CN114980917A - 杜拉鲁肽的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗、预防或延迟患者中的与认知有关的障碍，诸如认知减退、认知损害或痴呆的方法。具体地，所述方法包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽。还公开了用于在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法，其包括施用治疗有效量的杜拉鲁肽以降低患者经历认知减退的风险。

Description

杜拉鲁肽的治疗用途
本发明涉及医学领域。更具体地说，本发明涉及治疗、预防或延迟与认知有关的障碍（诸如认知减退、认知损害或痴呆）的方法。
具有2型糖尿病（T2DM）的患者经常患有多种并存病，包括认知问题诸如认知减退、认知损害或痴呆。糖尿病患者经历认知减退、轻微认知损害或痴呆的可能性是非糖尿病患者的1.5到2倍。这种关系独立于认知功能障碍的其他风险因素，在65-74岁的糖尿病患者中患病率为13%，且在75岁或以上的糖尿病患者中患病率为24%。尚未确定糖尿病患者中认知功能障碍的高风险的单一原因。已经提出某些糖尿病治疗（包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂）可能对认知功能有益的可能性并正在进行研究。参见，例如，GD Femminella等人, Evaluating the effects of the novel GLP-1 analogue liraglutide in Alzheimer’s disease: study protocol for a randomized controlled trial (ELAD study), 20 Trials 191 (2019)。然而，仍然需要治疗、预防或延迟认知减退、认知损害或痴呆（包括在T2DM患者中）的疗法。
因此，本发明提供一种治疗、预防患者中的认知障碍或延迟患者中的认知障碍的发展的方法，其包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽（dulaglutide）。
在另一个方面，本发明提供一种预防或延迟患者中的认知减退的方法，其包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽。
在另一个方面，本发明提供一种在2型糖尿病患者中改善血糖控制和治疗、预防或延迟患者中的认知减退的方法，其包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽。
在另一个方面，本发明提供一种在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法，其包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽，其中所述方法导致患者经历认知减退的风险降低。
在另一个方面，本发明提供杜拉鲁肽，其用于治疗、预防患者中的认知障碍或延迟患者中的认知障碍的发展，包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽。
在另一个方面，本发明提供杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防患者中的认知障碍或延迟患者中的认知障碍的发展，包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽。
杜拉鲁肽是一种人GLP-1受体激动剂，其包含在其C-端通过肽接头与免疫球蛋白的Fc部分的类似物的N-端融合的GLP-l类似物的二聚体，并通过CAS登记号923950-08-7来鉴别，该登记号提供了下述化学名称：7-37-胰高血糖素样肽I [8-甘氨酸,22-谷氨酸,36-甘氨酸] (合成的人的)，与肽(合成的16-氨基酸接头)的融合蛋白，与免疫球蛋白G4 (合成的人Fc片段)的融合蛋白, 二聚体。杜拉鲁肽的每个单体具有SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列:
Figure 533444DEST_PATH_IMAGE001
(SEQ ID NO:1)。
两个单体通过在SEQ ID NO:1的位置55和58处的半胱氨酸残基之间的二硫键连接以形成二聚体。杜拉鲁肽的结构、功能、生产和在治疗T2DM中的用途更详细地描述于美国7,452,966和美国专利申请公开号US20100196405。当在本文中使用时，术语“杜拉鲁肽”是指两个具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的单体的任何GLP-1受体激动剂蛋白二聚体，包括作为寻求GLP-1受体激动剂产品批准的监管提交主题的任何蛋白，所述产品全部或部分依赖于Eli Lilly and Company提交给监管机构的与杜拉鲁肽有关的数据，无论寻求所述蛋白批准的一方是否实际将该蛋白鉴定为杜拉鲁肽或使用一些其他术语。杜拉鲁肽激动GLP-1受体，从而刺激胰岛素合成和分泌，并已被证明在T2DM患者中提供改善的血糖控制。
本申请涉及杜拉鲁肽能够延迟或预防认知减退的最近发现。
认知减退的发展或进展可反映在通过实施认知状态测量（诸如蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）和数字符号替换测验（Digit SymbolSubstitution Test，DSST））所产生的评分中。
MoCA是一种认知筛查测验，其已在轻度认知损害的背景中得到验证，并随后在众多临床背景中采用。该测验包含1页30项的问卷调查，其被设计为使用经验证的译文以参与者的母语在大约10分钟内实施。它评估了七个认知领域，包括短期记忆、视觉空间能力、执行功能、注意力、专注、工作记忆和语言。参见，例如，Nasreddine ZS等人. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J. Am. Geriatr. Soc. 2005; 53(4): 695-9; Pendlebury ST等人,Underestimation of cognitive impairment by Mini-Mental State Examination versus the Montreal Cognitive Assessment in patients with transient ischemic attack and stroke: a population-based study. Stroke 2010; 41(6): 1290-3。MoCA评分等于正确回答的30项中的项数，如果个体报告≤12年的教育，则额外加1分。认知正常个体的对照验证研究已经报告了27.4的平均MoCA评分，标准差为2.2。然而，假定无认知缺陷的人群的基于群体的研究报告了低得多的平均评分。参见，例如，Rossetti HC等人,Normative data for the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) in a population- based sample. Neurology 2011; 77(13): 1272-5。
DSST是Wechsler成人智力量表(第3版)的一个子测验，并评估了广泛的认知领域，包括视动速度和协调能力、学习能力、注意力、专注和短期记忆。参见Wechsler D, Manual for the Wechsler Adult Intelligence scale. NY, NY. (1955); D W. The Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised. NY, NY: The Psychological Corporation(1981)。它由9行随机排列的符号组成，在符号下面有一个空白正方形，在页面顶部有一个将每个符号与一个数字配对的检索表（key）。受调查者在2分钟的时段内尽可能快速地用相应的数字填写每个符号下的空白区。评分是在2分钟内正确完成的连续数字-符号对的数目，最大可能评分为135。其已被广泛用于测量患有和不患有糖尿病的无认知缺陷个体的认知功能，并且验证研究已经证实，其可预测将来的认知功能障碍和障碍（disability）；相对容易实施；非特定语言的；并且其评分与身体功能和将来的认知减退的测量相关。参见，例如，Rosano C等人, Association Between Lower Digit Symbol Substitution Test Score and Slower Gait and Greater Risk of Mortality and of Developing Incident Disability in Well-Functioning Older Adults, J. Am. Geriatr. Soc.(2008); Knopman D等人, Cardiovascular risk factors and cognitive decline in middle-aged adults. Neurology. 56(1):42-8 (2001)。当将DSST用于涉及具有血糖代谢障碍的无认知缺陷人群的随机对照试验时，平均基线评分为36至52。参见Cukierman-YaffeT等人, Effects of basal insulin glargine and omega-3 fatty acid on cognitive decline and probable cognitive impairment in people with dysglycaemia: a substudy of the ORIGIN trial. The lancet Diabetes & endocrinology 2014; 2(7):562-72; Launer LJ等人. Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (ACCORD MIND): a randomised open-label substudy. Lancet Neurol. (2011); 10(11): 969-77。
先前的研究已经表明，认知测验评分的正常范围可能因国家而异。Rossetti HC等人, Normative data for the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) in a population-based sample. Neurology 2011; 77(13): 1272-5; Thomann AE等人. The Montreal Cognitive Assessment: Normative Data from a German-Speaking Cohort and Comparison with International Normative Samples. J. Alzheimer’s Dis.2018; 64(2): 643-55。因此，当评估包括来自多个国家的个体的群体中的实质性减退时，可能合乎需要的是，将每名个体在每个时间点的评分标准化为在其国家内获得的值的平均基线评分和标准差，而不是整个群体的平均值和标准差。
以前的研究也已经注意到，认知测验评分在中年个体组中随着时间的推移非常缓慢地下降，但有些个体经历比其他人更快的下降。参见Cukierman-Yaffe T等人. Effects of basal insulin glargine and omega-3 fatty acid on cognitive decline and probable cognitive impairment in people with dysglycaemia: a substudy of the ORIGIN trial. The lancet Diabetes & endocrinology 2014; 2(7): 562-72; Proust-Lima C等人, Sensitivity of four psychometric tests to measure cognitive changes in brain aging-population-based studies. Am. J. Epidemiol. 2007; 165(3): 344-50。这些和其他研究支持使用与基线相比下降1.5个标准差或更大的基于阈值的定义。也参见Group SR等人. Effect of Intensive vs Standard Blood Pressure Control on Probable Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 321(6):553-61; Group SR. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood- Pressure Control. N. Engl. J. Med. 2015; Biessels GJ等人. Rationale and design of the CAROLINA(R) - cognition substudy: a randomised controlled trial on cognitive outcomes of linagliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus. BMC Neurol. 2018; 18(1): 7。
当在本文中使用时，术语“认知障碍”是指涉及人的认知功能损害的任何病症，诸如记忆、学习新事物、专注能力和/或影响个人日常生活的决策的困难。这样的损害范围从轻度认知损害(MCI)到轻度、中度和重度痴呆。MCI是指与衰老一致的预期认知变化和轻度痴呆之间的认知损害阶段，并且其特征可能在于认知能力（包括记忆和思维技能）的轻微但可注意到的和可测量的下降，但不丧失进行日常活动的能力。更严重的损害或痴呆与进行日常活动的能力的丧失有关，并取决于严重程度，与读、写和/或理解事物的含义或重要性的能力的丧失有关。
当在本文中使用时，术语“实质性认知减退”或“SCD”是指受试者在标准化认知评估中的评分显著下降，诸如MoCA或DSST的1.5个标准差或更大。
当在本文中使用时，术语“国家标准化”、“国家标准化的”等是指通过以下方式使认知功能评分标准化：计算每个国家内评分的基线平均值和标准差；和使用这些基线平均值和标准差计算每个参与者在每个时间点的标准化MoCA和DSST评分，计算方法是从每名个体在该时间点的评分中减去国家特异性的基线平均值评分，并且将差值除以国家特异性的基线标准差。
本文提供的方法可能对处于相对较高的经历认知减退的风险中的患者最有效。在某些实施方案中，这样的患者是具有以下一种或多种的患者：T2DM；高血压；升高的胆固醇和/或肥胖。
在某些实施方案中，这样的患者具有确定的心血管疾病；和/或主要不良心血管事件的一种或多种风险因素。
当在本文中使用时，术语“主要不良心血管事件”是指心血管死亡、非致死性心肌梗塞和非致死性中风。这些事件有时也被称作MACE或MACE 3事件。这些事件中任一个的首次发生是在CVOT中经常使用的复合端点。
当在本文中涉及主要不良心血管事件使用时，术语“风险因素”是指被理解为增加其主要不良心血管事件风险的T2DM患者的特征。这样的风险因素尤其包括以下任一种：当前烟草使用(任何形式的烟草)；在过去6个月内使用至少一种经批准的调脂疗法(例如，他汀类诸如阿托伐他汀、罗舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀；PCSK9抑制剂，诸如依洛尤单抗或阿莫罗布单抗；和依折麦布（ezetimibe）)来治疗高胆固醇血症或有记录的未治疗的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.4 mmol/L (130 mg/dL)；在过去6个月内有记录的治疗的或未治疗的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) <1.0 mmol/L (40mg/dL)（对于男性）和<1.3 mmol/L (50 mg/dL)（对于女性）或甘油三酯≥2.3 mmol/L (200mg/dL)；使用至少一种血压药物来治疗高血压(例如，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、噻嗪样利尿剂和二氢吡啶钙通道阻滞剂)或未治疗的收缩压(SBP)≥140 mm Hg或舒张压(DBP)≥95 mmHg；测量的腰臀比>1.0（对于男性）和>0.8（对于女性）。
当在本文中使用时，术语“治疗”等意在包括减慢或减弱疾病、病症或障碍的进展。这些术语也包括减轻、改善、减弱、消除或减少障碍或病症的一种或多种症状，即使所述障碍或病症没有实际上消除，且即使所述障碍或病症的进展本身没有减慢或逆转。当在本文中使用时，术语“预防”等意在包括避免疾病、病症、障碍或症状的发作。当在本文中使用时，术语“延迟”等意在包括增加在疾病、病症、障碍或症状的发作之前存在的持续时间。
当在本文中与多个结果相关使用时，术语“复合（composite）”表示任一结果的首次发生。
当在本文中使用时，术语“风险比（hazard ratio）”是指与对照组相比进展到终点的相对速率的量度。在基于结果的临床试验中，与对照组相比试验组的风险比下降表明试验组中使用的疗法降低了终点（在本文所述研究的情况下为主要不良心血管事件）的风险。
“治疗有效量”是指用于本发明的方法和用途的杜拉鲁肽或用于本发明的方法和用途的包含杜拉鲁肽的药物组合物的量，所述量会引起研究人员、医生或其他临床医师所寻求的患者的生物学或医学反应或对患者的期望的治疗效果。杜拉鲁肽的有效量可根据诸如以下因素而变化：个体的疾病状态、年龄、性别和体重，以及杜拉鲁肽在个体中引起期望反应的能力。有效量也是其中治疗有益效果超过任何有毒或有害作用的量。在某些实施方案中，用于本文所述的方法的杜拉鲁肽的治疗有效量选自1.5、3.0和4.5 mg。在某些实施方案中，杜拉鲁肽的治疗有效量是3.0 mg。在某些实施方案中，杜拉鲁肽的治疗有效量是4.5mg。在优选的实施方案中，杜拉鲁肽的治疗有效量是1.5 mg。
在下面描述了本发明的另外的实施方案：
一种治疗、预防患者中的认知障碍或延迟患者中的认知障碍的发展的方法，其包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽。在一个实施方案中，所述认知障碍选自MCI和痴呆。
一种预防或延迟患者中的认知减退的方法，其包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽。
一种在2型糖尿病患者中改善血糖控制和治疗、预防或延迟患者中的认知减退的方法，其包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽。
在一个实施方案中，所述方法导致患者经历认知减退的风险降低。
一种在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法，其包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽，其中所述方法导致患者经历认知减退的风险降低。
以上实施方案中的任一个的方法，其中所述患者具有2型糖尿病。
以上实施方案中的任一个的方法，其中所述患者具有以下一种或多种：T2DM；高血压；升高的胆固醇和肥胖。
在一个实施方案中，所述患者具有：多种心血管风险因素，但没有确定的心血管疾病；或确定的心血管疾病。
在一个实施方案中，心血管疾病的风险因素选自：当前烟草使用(任何形式的烟草)；在过去6个月内使用至少一种经批准的调脂疗法来治疗高胆固醇血症或有记录的未治疗的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.4 mmol/L (130 mg/dL)；在过去6个月内有记录的治疗的或未治疗的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) <1.0 mmol/L (40 mg/dL)（对于男性）和<1.3 mmol/L (50 mg/dL)（对于女性）或甘油三酯≥2.3 mmol/L (200 mg/dL)；使用至少一种血压药物来治疗高血压或未治疗的收缩压(SBP)≥140 mm Hg或舒张压(DBP)≥95 mmHg；测量的腰臀比>1.0（对于男性）和>0.8（对于女性）。
在一个实施方案中，所述认知障碍选自MCI和痴呆。
在一个实施方案中，所述患者的认知减退风险降低至少约14%。
在一个实施方案中，所述主要不良心血管事件的风险降低至少约10%。
在一个实施方案中，所述主要不良心血管事件的风险降低至少约11%。
在一个实施方案中，所述主要不良心血管事件的风险降低约12%。
在一个实施方案中，以下结果复合发生的风险降低：认知减退或死亡。
在一个实施方案中，以下结果复合发生的风险降低：认知减退或中风。
在一个实施方案中，以下结果复合发生的风险降低：认知减退、中风或短暂性脑缺血发作。
在一个实施方案中，以下结果复合发生的风险降低：认知减退、中风、短暂性脑缺血发作或死亡。
在一个实施方案中，心血管死亡的风险较低。
在一个实施方案中，非致死性中风的风险较低。
在一个实施方案中，非致死性心肌梗塞的风险较低。
在一个实施方案中，以下结果复合发生的风险降低：需要激光、抗-VEGF疗法或玻璃体切割术的糖尿病性视网膜病变；临床蛋白尿；eGFR的30%下降；或慢性肾脏替代疗法。
在一个实施方案中，杜拉鲁肽的量选自约1.5 mg、约3.0 mg和约4.5 mg。
在一个实施方案中，杜拉鲁肽的量是约1.5 mg。
在一个实施方案中，杜拉鲁肽的量是约3.0 mg。
在一个实施方案中，杜拉鲁肽的量是约4.5 mg。
在一个实施方案中，杜拉鲁肽的每周1次施用持续至少2年。
在一个实施方案中，杜拉鲁肽的每周1次施用持续至少3年。
在一个实施方案中，杜拉鲁肽的每周1次施用持续至少4年。
在一个实施方案中，杜拉鲁肽的每周1次施用持续大约5年。
在一个实施方案中，杜拉鲁肽的每周1次施用持续至少5.4年。
在一个实施方案中，还给所述患者施用标准护理以降低主要不良心血管事件的风险。
在一个实施方案中，还给所述患者施用最大耐受剂量的ACE抑制剂。
在一个实施方案中，还给所述患者施用最大耐受剂量的ARB。
在一个实施方案中，还给所述患者施用β阻滞剂。
在一个实施方案中，还给所述患者施用钙通道阻滞剂。
在一个实施方案中，还给所述患者施用利尿剂。
在一个实施方案中，还给所述患者施用抗血栓形成剂。
在一个实施方案中，还给所述患者施用阿司匹林。
在一个实施方案中，还给所述患者施用他汀类。
杜拉鲁肽，其用于以上实施方案中的任一个。
杜拉鲁肽在制备药物中的用途，所述药物用于以上实施方案中的任一个。
其它实施方案描述于以下实施例，所述实施例不应当解释为限制性的。
实施例
一项名为“Researching Cardiovascular Events with a Weekly INcretin inDiabetes (REWIND)”的3期临床研究旨在评估，当加入处于心血管事件的高风险中的2型糖尿病患者的现有抗高血糖方案中时，与安慰剂相比杜拉鲁肽的每周一次施用对主要不良心血管事件的影响。在下表1中列出的招募标准旨在包括与在典型糖尿病实践中所见患者相似的参与者，他们有不同的心血管风险因素或确定的心血管疾病：
关键纳入标准
具有HbA1c≤9.5%的T2DM
0、1或2种口服降糖药物±基础胰岛素的稳定剂量≥3个月
BMI≥23 kg/m<sup>2</sup>
如果年龄≥50岁，以下至少1项：先前的MI；先前的缺血性中风；≥2年前的冠状动脉血管重建；≥2个月前的颈动脉或周围血管重建；不稳定型心绞痛住院治疗；经影像学证实的心肌缺血；或经皮冠状动脉介入治疗
如果年龄≥55岁，以上任一项或以下至少1项：通过应力测试或成像记录的心肌缺血；>50% 冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄；踝臂指数<0.9；eGFR持续 <60 mL/min/1.73 m2；高血压伴左心室肥大；或持续性蛋白尿
如果年龄≥60岁，以上任一项或以下至少2项：任何烟草使用；在过去6个月内使用调脂疗法或有记录的未治疗的LDL胆固醇≥3.4 mmol/L (130 mg/dL)；在过去6个月内HDL胆固醇<1.0 mmol/L(40 mg/dL)（对于男性）和<1.3 mmol/L (50 mg/dL)（对于女性）或甘油三酯≥2.3 mmol/L (200mg/dL)；使用≥1种血压药物或未治疗的收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥95 mm Hg；或腰臀比>1.0(男性)和>0.8 (女性)
表1. 招募标准。
该研究设计为由筛选访问和随后的单盲3周安慰剂导入期（single-blind 3-weekplacebo run-in period）组成。然后，将患者随机分配至杜拉鲁肽1.5 mg或安慰剂，并以大约6个月的间隔随访。对患者进行随访，直到约1200名患者经历主要终点事件，并据此作出判定。
主要效力量度是心血管原因死亡、非致死性心肌梗塞(MI)或非致死性中风的复合终点的首次发生（随机化后）的时间。次要结果包括：主要复合心血管结果的每个组成部分，包括视网膜或肾脏疾病的复合临床微血管结果，因不稳定型心绞痛而住院治疗，需要住院治疗或紧急心力衰竭就诊的心力衰竭，以及全因死亡率。
探索性分析包括评估杜拉鲁肽对认知减退的影响，如通过施用两种不同的认知工具MoCA和DSST在基线时以及在2年、5年和研究结束访问时测量的。在上面更详细地描述了MoCA和DSST方法。
主要认知结果是国家标准化的实质性认知减退（SCD），其被定义为在参与者所在国家的基线平均评分以下≥1.5个标准差的MoCA或DSST评分的下降。通过首先计算每个国家内的MoCA和DSST评分的基线平均值和标准差来完成国家标准化。然后使用这些基线平均值和标准差计算每个参与者在每个时间点的标准化MoCA和DSST评分。这如下完成：从个体在该时间点的评分中减去国家特异性的基线平均评分，并将差值除以国家特异性的基线标准差。另外的认知结果包括SCD与死亡、中风、中风或TIA、和中风、TIA或死亡的复合，以及标准化MoCA和DSST评分随时间的变化。
这些认知分析限于具有基线MoCA或DSST评分以及至少1个相同类型的随访评分的那些参与者。
将连续变量使用平均值和标准差进行汇总，并将二进制变量使用计数和百分比进行汇总。将Cox比例风险模型用于在考虑每名个体的基线标准化MoCA和DSST评分之前和之后估计使用杜拉鲁肽相对于安慰剂的SCD和基于SCD的复合结果的风险。通过使用离散时间比例优势逻辑模型重复主要分析，评估Cox模型对由认知测验的间歇实施导致的结果的离散性质的敏感性。在指出的情况下，Cox模型考虑了死亡的竞争风险。参见Fine JP, GrayRJ. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk.Journal of the American Statistical Association 1999; 94: 496-509。通过在模型中包括亚组和亚组-治疗相互作用项，探索亚组内的效应差异。最后，重复测量线性混合效应模型估计杜拉鲁肽对标准化MoCA和DSST评分的最小二乘均值差的影响，其中标准化基线评分作为协变量，参与者作为随机效应，以及治疗、访问和治疗-访问相互作用的固定效应。参见Senn S. Change from baseline and analysis of covariance revisited. Stat Med 2006; 25(24): 4334-44。
所有报告的p-值均为双侧的，并使用0.05的标称显著性水平。所有统计分析均使用SAS软件（9.4版）完成。
筛选了12,137名个体，将位于24个国家的370个地点的9901名个体随机分配至杜拉鲁肽或安慰剂。第一名参与者于2011年8月随机化，且招募于2013年8月结束。对患者进行随访，直至2018年8月。在包含51,820人年的5.4年（四分位距5.1, 5.9）的中位随访期间，在9610名患者中已知最终复合结果状态。
8828名具有基线MoCA或DSST评分以及至少1个相同类型的随访评分的参与者可获得结果。这些参与者的特征提供在下表2中。
特征 所有参与者N=8828 杜拉鲁肽N=4456 安慰剂N=4372
年龄(岁) -平均值(SD) 66 (6.4) 66 (6.4) 66 (6.4)
女性- N (%) 4108 (46.5) 2081 (46.7) 2027 (46.4)
白种人- N (%) 6742 (76.4) 3421 (76.8) 3321 (76.0)
教育≤12年- N (%) 5350 (60.6) 2717 (61.0) 2633 (60.2)
当前烟草使用- N (%) 1241 (14.1) 616 (13.8) 625 (14.3)
心血管疾病- N (%)<sup>a</sup> 2724 (30.9) 1373 (30.8) 1351 (30.9)
先前的中风或TIA - N (%) 781 (8.8) 388 (8.7) 393 (9.0)
高血压- N (%) 8216 (93.1) 4150 (93.1) 4066 (93.0)
心房颤动- N (%) 561 (6.4) 293 (6.6) 268 (6.1%)
心力衰竭- N (%) 755 (8.6) 374 (8.4) 381 (8.7)
糖尿病持续时间(年) -平均值 10.4 (7.1) 10.3 (7.1) 10.4 (7.1)
糖尿病性视网膜病变- N (%) 801 (9.1) 406 (9.1) 395 (9.0)
蛋白尿<sup>b</sup>- N (%) 2992 (33.9) 1491 (33.5) 1501 (34.3)
身体质量指数(kg/m<sup>2</sup>) - 32.4 (5.7) 32.4 (5.7) 32.4 (5.7)
收缩BP (mm Hg) -平均值 137.0 (16.7) 136.9 (16.5) 137.2 (17.0)
舒张BP (mm Hg) -平均值 78.5 (9.8) 78.4 (9.8) 78.6 (9.9)
HbA1c (%) -平均值(SD) 7.3 (1.1) 7.3 (1.1) 7.3 (1.0)
eGFR (ml/min/1.73m<sup>2</sup>) -平均值 77.4 (22.5) 77.7 (22.5) 77.2 (22.6)
LDL胆固醇(mmol/L) - 2.6 (1.0) 2.6 (1.0) 2.5 (1.0)
MoCA平均值(SD) 24.6 (4.2) 24.6 (4.1) 24.6 (4.3)
MoCA中位值(IQR) 25.0 (22.0, 28.0) 25.0 (22.0, 25.0 (22.0,
标准化MoCA平均值(SD) 0.0 (1.0) -0.0 (1.0) 0.0 (1.0)
DSST平均值(SD) 38.3 (19.6) 38.0 (19.5) 38.6 (19.8)
DSST中位值(IQR) 37.0 (25.0, 49.0) 37.0 (25.0, 37.0 (25.0,
标准化DSST平均值(SD) 0.0 (1.0) -0.0 (1.0) 0.0 (1.0)
表2：认知研究参与者的基线临床特征。a心肌梗塞，缺血性中风，心电图改变的不稳定型心绞痛，成像或应力测试证实的心肌缺血，或冠状动脉、颈动脉或周围血管重建；b白蛋白/肌酐≥3.39 mg/mmol。
国家标准化的SCD的总发病率以及根据基线MoCA和DSST评分的三分之一定义的亚组中杜拉鲁肽的影响的分析显示在下表3中。如在表3中所见，在随机分配至杜拉鲁肽和安慰剂的人中，国家标准化的SCD的总发病率分别为4.05和4.34/100人年(HR 0.93，95% CI0.85，1.02；p=0.11)。根据基线MoCA和DSST评分的三分之一定义的亚组中杜拉鲁肽的影响表明在具有最低基线评分的人群中影响更大且是统计上显著的（异质性P分别为0.004和0.028）。
Figure 653846DEST_PATH_IMAGE002
表3：对于总体人群和根据每个测定的三分位数定义的各自的最低、中间和最高三分之一定义的基线评分范围，杜拉鲁肽对国家标准化的实质性认知减退的影响。
根据每名个体的基线MoCA和DSST评分调整了随后的分析。结果提供在下表4中。
量度 HR (95% CI) P
针对基线评分调整的SCD 0.86 (0.79, 0.95) 0.002
针对基线评分和年龄调整的SCD 0.86 (0.78, 0.94) 0.001
针对基线评分、年龄、种族、教育调整的SCD 0.87 (0.79, 0.95) 0.003
针对基线评分和死亡竞争风险调整的SCD 0.87 (0.79, 0.96) 0.003
针对基线评分调整的SCD或死亡的复合 0.88 (0.81, 0.95) 0.001
针对基线评分调整的SCD或中风的复合 0.85 (0.77, 0.92) <0.001
针对基线评分调整的SCD、中风或TIA的复合 0.85 (0.78, 0.92) <0.001
针对基线评分调整的SCD、中风、TIA或死亡的复合 0.87 (0.80, 0.94) <0.001
表4. 缩写：SCD = 实质性认知减退；HR = 风险比；TIA = 短暂性脑缺血发作。
如表4所示，在这种调整后，杜拉鲁肽组中的人的SCD风险比安慰剂组中的人低14%(HR 0.86，95% CI 0.79，0.95；p=0.002)。在针对年龄、教育、种族或死亡竞争风险的额外调整以后，以及在将SCD纳入各种复合结果中以后，观察到类似的效应估计。
此外，在基于年龄(≤70岁)、教育(≤12年)、先前的心血管疾病、先前的中风或TIA、标准化基线MoCA评分(≤1单位)、HbA1c (≤0.081%)、白蛋白:肌酐比率的自然对数(≤-0.062；-.062至1.35；和> 1.35)和eGFR (< 60 mL/min/1.73m2)定义的亚组中，与安慰剂组相比，对于杜拉鲁肽组的人也观察到类似的有益效果(对于全部，P相互作用> 0.07)。
序列表
<110> Eli Lilly and Company
<120> 杜拉鲁肽的治疗用途
<130> X22668
<150> US 62/967790
<151> 2020-01-30
<160> 1
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu
35 40 45
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
50 55 60
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
65 70 75 80
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
85 90 95
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
100 105 110
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
115 120 125
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
130 135 140
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
145 150 155 160
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
165 170 175
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
180 185 190
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
195 200 205
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
210 215 220
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
225 230 235 240
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
245 250 255
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
260 265 270
Ser Leu Gly
275

Claims (13)

1.治疗、预防患者中的认知障碍或延迟患者中的认知障碍的发展的方法，其包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽。
2.权利要求1所述的方法，其中所述认知障碍选自MCI和痴呆。
3.预防或延迟患者中的认知减退的方法，其包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽。
4.以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有2型糖尿病。
5.在2型糖尿病患者中改善血糖控制和预防或延迟患者中的认知减退的方法，其包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述方法导致患者经历认知减退的风险降低。
7.在2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法，其包括每周1次给患者施用治疗有效量的杜拉鲁肽，其中所述方法导致患者经历认知减退的风险降低。
8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述患者的认知减退风险降低约14%。
9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述患者的发生以下结果的复合的风险降低：认知减退、中风、短暂性脑缺血发作或死亡。
10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述杜拉鲁肽的治疗有效量选自约1.5mg、约3.0 mg和约4.5 mg。
11.权利要求10所述的方法，其中所述杜拉鲁肽的治疗有效量是约1.5 mg。
12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中杜拉鲁肽的每周1次施用持续至少2年。
13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述患者具有：多种心血管风险因素，但没有确定的心血管疾病；或确定的心血管疾病。
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