UA127588C2 - Methods of using and compositions containing dulaglutide - Google Patents
Methods of using and compositions containing dulaglutide Download PDFInfo
- Publication number
- UA127588C2 UA127588C2 UAA202002355A UAA202002355A UA127588C2 UA 127588 C2 UA127588 C2 UA 127588C2 UA A202002355 A UAA202002355 A UA A202002355A UA A202002355 A UAA202002355 A UA A202002355A UA 127588 C2 UA127588 C2 UA 127588C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dulaglutide
- dose
- subject
- weeks
- once
- Prior art date
Links
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 title claims abstract description 318
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 title claims abstract description 317
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 34
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 95
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 claims description 87
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 34
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 45
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 19
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 19
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 19
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 19
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 15
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 15
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 14
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 14
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 14
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 13
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- 101000671676 Homo sapiens U3 small nucleolar RNA-associated protein 4 homolog Proteins 0.000 description 4
- 102100040072 U3 small nucleolar RNA-associated protein 4 homolog Human genes 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 238000000342 Monte Carlo simulation Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 2
- 230000037221 weight management Effects 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGFSKNCUIRVDA-UHFFFAOYSA-N 1-[methyl(nitroso)amino]butyl acetate Chemical compound CCCC(OC(C)=O)N(C)N=O VCGFSKNCUIRVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000478345 Afer Species 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108010033104 M-81 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012008 microflow imaging Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Description
а) введення згаданому суб'єкту початкової дози, яка становить 0,75 мг дулаглутиду, один раз на тиждень; р) збільшення дози до 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень; с) збільшення дози до 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень після як мінімум 4 тижнів введення згаданої 1,5 мг дози; та а) збільшення дози до 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень після як мінімум 4 тижнів введення згаданої 3,0 мг дози.a) administering to said subject an initial dose of 0.75 mg dulaglutide once a week; p) increasing the dose to 1.5 mg dulaglutide once a week; c) increasing the dose to 3.0 mg of dulaglutide once a week after at least 4 weeks of administration of the mentioned 1.5 mg dose; and a) increasing the dose to 4.5 mg of dulaglutide once weekly after at least 4 weeks of administration of said 3.0 mg dose.
Цей винахід стосується медицини. Більш конкретно, цей винахід стосується способів застосування нових доз дулаглутиду та композицій, які містять такі більш високі дози дулаглутиду.This invention relates to medicine. More particularly, the present invention relates to methods of administration of new doses of dulaglutide and compositions containing such higher doses of dulaglutide.
Дулаглутид, активний інгредієнт препарату Ттгаїїсйує, є агоністом рецепторів (СІ Р-1 ВА) глюкагоноподібного пептиду (а Р-1), схваленим для застосування як доповнення до дієти та фізичних вправ для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (Т20). Дві дози дулаглутиду (0,75 мг та 1,5 мг) один раз на тиждень досліджували у Фазі З програми розробки, і одержали схвалення регулятивних органів у Сполучених Штатах (США),Dulaglutide, the active ingredient in Ttgaiisyue, is a glucagon-like peptide (α P-1) receptor (CI P-1 VA) agonist approved for use as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes (T20). . Two doses of dulaglutide (0.75 mg and 1.5 mg) once weekly were studied in a Phase C development program and received regulatory approval in the United States (US).
Європейському Союзі та інших юрисдикціях у 2014 році. З моменту їх схвалення у 2014 році ці дві дози дулаглутиду застосовували для лікування багатьох пацієнтів з Т2О, що призводило до значного зниження рівня НБЬАЇс з низьким ризиком гіпоглікемії, та до зниження маси тіла.European Union and other jurisdictions in 2014. Since their approval in 2014, these two doses of dulaglutide have been used to treat many patients with T2O, resulting in significant reductions in NBAIs with low risk of hypoglycemia and weight loss.
Незважаючи на те, що терапія схваленими на цей час дозами дулаглутиду дала можливість більшості пацієнтів, включених у програму Фази 3, досягти своїх цілей глікемічного стану (із застосуванням або без застосування інших супутніх препаратів для Т20), значна кількість пацієнтів, які на сьогоднішній день одержують схвалені лікарські препарати, в тому числі дулаглутид, не досягають цілей глікемічного контролю (дивись, наприклад, єїаїкК Сазаагапає єї аІ. Те ргемаІепсе ої тееїіпо АїІе, ріоса ргеззиге, апа ГО. доаІі5 атопад реоріє м/п аіареїез, 1988- 2010. Оіареїез Саге. 2013; 36(8):2271-2279). Отже, залишається важлива медична потреба забезпечити підвищену ефективність фармацевтичних препаратів з одночасним збереженням загальноприйнятного профілю користь/ризик.Although therapy with the currently approved doses of dulaglutide enabled the majority of patients enrolled in the Phase 3 program to achieve their glycemic goals (with or without other concomitant T20 agents), a significant number of patients currently receiving approved drugs, including dulaglutide, do not achieve the goals of glycemic control (see, for example, EiaikK Sazaagapae eyi aI. Te rgemaIepse oi teeiipo AiIe, riosa rgezzige, apa GO. doaIi5 atopad reorie m/p aiareiez, 1988- 2010. Oiareiez Sage 2013; 36(8):2271-2279). Consequently, there remains an important medical need to ensure increased efficacy of pharmaceuticals while maintaining a generally accepted benefit/risk profile.
Дози, способи та композиції, які відповідають цьому винаходу, мають задовольнити цю потребу. Переваги цього винаходу охоплюють надання додаткового глікемічного контролю, що підтверджується, наприклад, подальшим зниженням рівня НЬАїЇс, та/або втрату маси у порівнянні зі схваленими на цей час дозами дулаглутиду. Більше того, цей винахід надає такі переваги з одночасним збереженням прийнятного профілю ризиків щодо безпеки та побічних явищ.The dosages, methods, and compositions of this invention should meet this need. The advantages of the present invention include the provision of additional glycemic control, which is confirmed, for example, by a further decrease in the level of NAAIs, and/or weight loss compared to currently approved doses of dulaglutide. Moreover, the present invention provides such benefits while maintaining an acceptable safety and side effect risk profile.
Відповідно, цим винаходом наданий спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає:Accordingly, the present invention provides a method of improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) and in need of additional glycemic control, which includes:
Зо а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю;Zo a) identification of a subject who suffers from T20 and who needs additional glycemic control;
Б) введення згаданому суб'єкту першої дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; і с) збільшення згаданої першої дози до другої дози, при цьому згадану першу дозу вибирають з групи, яка складається з 1,5 мг та 3,0 мг один раз на тиждень, і другу дозу вибирають з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень.B) administration to said subject of the first dose of dulaglutide once a week for at least four weeks; and c) increasing said first dose to a second dose, wherein said first dose is selected from the group consisting of 1.5 mg and 3.0 mg once weekly, and said second dose is selected from the group consisting of 3.0 mg and 4.5 mg once a week.
В одному з аспектів цим винаходом наданий спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю; р) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; с) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та а) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг один раз на тиждень.In one aspect, the present invention provides a method of improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) and in need of additional glycemic control, comprising: a) identifying the subject suffering from T20, and which requires additional glycemic control; p) administration to said subject of 0.75 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; c) administering to said subject 1.5 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; and a) administering to said subject 3.0 mg once weekly.
У деяких варіантах здійснення цього винаходу цей спосіб додатково включає збільшення дози 3,0 мг до 4,5 мг один раз на тиждень, після того як суб'єкта піддавали лікуванню дозою 3,0 мг протягом як мінімум чотирьох тижнів.In some embodiments of the present invention, this method additionally includes increasing the dose from 3.0 mg to 4.5 mg once a week, after the subject has been treated with a dose of 3.0 mg for at least four weeks.
У іншому аспекті цим винаходом наданий спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і якого піддають лікуванню 1,5 мг дозою дулаглутиду один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає збільшення дози дулаглутиду, яку вводять, до 3,0 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides a method of improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) who is being treated with a 1.5 mg dose of dulaglutide once weekly, but who requires additional glycemic control that includes increasing the dose of dulaglutide administered to 3.0 mg once weekly.
У іншому аспекті цим винаходом наданий спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і якого піддають лікуванню 3,0 мг дозою дулаглутиду один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає збільшення дози дулаглутиду, яку вводять, до 4,5 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides a method of improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) who is being treated with a 3.0 mg dose of dulaglutide once weekly, but who requires additional glycemic control that includes increasing the dose of dulaglutide administered to 4.5 mg once weekly.
У іншому аспекті цим винаходом наданий поліпшений спосіб введення дулаглутиду суб'єкту, бо який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю, при цьому згадане поліпшення включає введення 1,5 мг дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів з подальшим збільшенням дози до 3,0 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides an improved method of administering dulaglutide to a subject suffering from T20 and requiring additional glycemic control, said improvement comprising administering a 1.5 mg dose of dulaglutide once weekly for at least four weeks followed by increasing the dose to 3.0 mg once a week.
У іншому аспекті цим винаходом наданий поліпшений спосіб введення дулаглутиду суб'єкту, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю, при цьому згадане поліпшення включає введення 0,75 мг дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів, потім збільшення згаданої дози до 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів, потім збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides an improved method of administering dulaglutide to a subject suffering from T20 and in need of additional glycemic control, said improvement comprising administering a 0.75 mg dose of dulaglutide once weekly for at least four weeks, then increasing mentioned dose to 1.5 mg dulaglutide once weekly for at least four weeks, then increasing the dose to 3.0 mg once weekly.
У іншому аспекті цим винаходом наданий поліпшений спосіб введення дулаглутиду суб'єкту, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю, при цьому згадане поліпшення включає: а) введення 3,0 мг дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; і р) збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides an improved method of administering dulaglutide to a subject suffering from T20 and in need of additional glycemic control, said improvement comprising: a) administering a 3.0 mg dose of dulaglutide once weekly for at least four weeks ; and p) increasing the dose to 4.5 mg once a week.
У іншому аспекті цим винаходом наданий спосіб забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; р) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides a method of providing permanent weight control to a subject in need thereof, which includes: a) administering to said subject 0.75 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; p) administration to said subject of 1.5 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; and c) increasing the dose to 3.0 mg once weekly.
У іншому аспекті цим винаходом наданий спосіб забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував 1,5 мг дозу дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та р) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides a method of providing continuous weight control to a subject in need thereof, which includes: a) identifying a subject who has previously received a 1.5 mg dose of dulaglutide once weekly for at least four weeks; and p) increasing the dose to 3.0 mg once a week.
У іншому аспекті цим винаходом наданий спосіб забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував 3,0 мг дозу дулаглутиду один раз наIn another aspect, the present invention provides a method of providing continuous weight control in a subject in need thereof, comprising: a) identifying a subject who has previously received a 3.0 mg dose of dulaglutide once per
Зо тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; і р) збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень.A week for at least four weeks; and p) increasing the dose to 4.5 mg once a week.
У іншому аспекті цим винаходом надана стабільна фармацевтична композиція, яка містить: а) дулаглутид у концентрації, вибраній із групи, яка складається з 6,0 мг/мл або 9,0 мг/мл; р) маніт у концентрації 46,4 мг/мл; с) тринатрійцитрат у концентрації 2,74 мг/мл; і а) полісорбат 80 у концентрації 0,25 мг/мл.In another aspect, the present invention provides a stable pharmaceutical composition comprising: a) dulaglutide at a concentration selected from the group consisting of 6.0 mg/ml or 9.0 mg/ml; p) mannitol in a concentration of 46.4 mg/ml; c) trisodium citrate in a concentration of 2.74 mg/ml; and a) polysorbate 80 at a concentration of 0.25 mg/ml.
У іншому аспекті цим винаходом наданий дулаглутид для застосування у поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, що включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю;In another aspect, the present invention provides dulaglutide for use in improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) and in need of additional glycemic control, comprising: a) identifying the subject suffering from T20 , and which requires additional glycemic control;
Б) введення згаданому суб'єкту першої дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення згаданої першої дози до другої дози, при цьому згадану першу дозу вибирають з групи, яка складається з 1,5 мг та 3,0 мг один раз на тиждень, та другу дозу вибирають з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень.B) administration to said subject of the first dose of dulaglutide once a week for at least four weeks; and c) increasing said first dose to a second dose, wherein said first dose is selected from the group consisting of 1.5 mg and 3.0 mg once weekly, and said second dose is selected from the group consisting of 3.0 mg and 4.5 mg once a week.
У іншому аспекті цим винаходом наданий дулаглутид для застосування у поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, що включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю; р) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; с) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та а) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides dulaglutide for use in improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) and in need of additional glycemic control, comprising: a) identifying the subject suffering from T20 , and which requires additional glycemic control; p) administration to said subject of 0.75 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; c) administering to said subject 1.5 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; and a) administering to said subject 3.0 mg once weekly.
У іншому аспекті цим винаходом наданий дулаглутид для застосування у поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), їі якого 60 піддають лікуванню дозою 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, що включає збільшення дози дулаглутиду, яку вводять, до 3,0 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides dulaglutide for use in improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) who is being treated with 1.5 mg of dulaglutide once weekly but who requires additional glycemic control. control involving increasing the dose of dulaglutide administered to 3.0 mg once weekly.
У іншому аспекті цим винаходом наданий дулаглутид для застосування у поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), їі якого піддають лікуванню дозою 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, що включає збільшення дози дулаглутиду, яку вводять, до 4,5 мгодин раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides dulaglutide for use in improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) who is being treated with 3.0 mg of dulaglutide once weekly, but who requires additional glycemic control , which includes increasing the dose of dulaglutide administered to 4.5 mg once a week.
У іншому аспекті цим винаходом наданий дулаглутид для застосування у забезпеченні постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, яке включає: а) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; р) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides dulaglutide for use in providing ongoing weight control in a subject in need thereof, comprising: a) administering to said subject 0.75 mg of dulaglutide once per week for at least four weeks; p) administration to said subject of 1.5 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; and c) increasing the dose to 3.0 mg once weekly.
У іншому аспекті цим винаходом наданий дулаглутид для застосування у забезпеченні постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував дозу 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; і р) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides dulaglutide for use in providing ongoing weight control in a subject in need thereof, comprising: a) identifying a subject who has previously received a dose of 1.5 mg of dulaglutide once weekly for at least four weeks; and p) increasing the dose to 3.0 mg once a week.
У іншому аспекті цим винаходом наданий дулаглутид для застосування у забезпеченні постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував дозу 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та р) збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides dulaglutide for use in providing ongoing weight control in a subject in need thereof, comprising: a) identifying a subject who has previously received a dose of 3.0 mg of dulaglutide once weekly for at least four weeks; and p) increasing the dose to 4.5 mg once a week.
У іншому аспекті цим винаходом надане застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, що включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю;In another aspect, the present invention provides the use of dulaglutide for the manufacture of a medicament for improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) and in need of additional glycemic control, comprising: a) identifying a subject who suffering from T20 and who needs additional glycemic control;
Зо Б) введення згаданому суб'єкту першої дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення згаданої першої дози до другої дози, при цьому згадану першу дозу вибирають з групи, яка складається з 1,5 мг та 3,0 мг один раз на тиждень, та другу дозу вибирають з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень.Zo B) administration to said subject of the first dose of dulaglutide once a week for at least four weeks; and c) increasing said first dose to a second dose, wherein said first dose is selected from the group consisting of 1.5 mg and 3.0 mg once weekly, and said second dose is selected from the group consisting of 3.0 mg and 4.5 mg once a week.
У іншому аспекті цим винаходом надане застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, що включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю;In another aspect, the present invention provides the use of dulaglutide for the manufacture of a medicament for improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) and in need of additional glycemic control, comprising: a) identifying a subject who suffering from T20 and who needs additional glycemic control;
Б) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; с) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та а) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг один раз на тиждень.B) administration to said subject of 0.75 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; c) administering to said subject 1.5 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; and a) administering to said subject 3.0 mg once weekly.
У іншому аспекті цим винаходом надане застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і якого піддають лікуванню дозою 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: збільшення дози дулаглутиду, яку вводять, до 3,0 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides the use of dulaglutide for the manufacture of a medicament for improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) who is being treated with 1.5 mg of dulaglutide once weekly, but who requires additional glycemic control, which includes: increasing the dose of dulaglutide administered to 3.0 mg once a week.
У іншому аспекті цим винаходом надане застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і якого піддають лікуванню дозою 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: збільшення дози дулаглутиду, яку вводять, до 4,5 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides the use of dulaglutide for the manufacture of a medicament for improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) who is being treated with a dose of 3.0 mg of dulaglutide once weekly, but who requires additional glycemic control, which includes: increasing the dose of dulaglutide administered to 4.5 mg once a week.
У іншому аспекті цим винаходом надане застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів;In another aspect, the present invention provides the use of dulaglutide for the manufacture of a medicament for providing continuous weight control to a subject in need thereof, comprising: a) administering to said subject 0.75 mg of dulaglutide once weekly for at least four weeks ;
р) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень.p) administration to said subject of 1.5 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; and c) increasing the dose to 3.0 mg once weekly.
У іншому аспекті цим винаходом надане застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував дозу 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та р) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides the use of dulaglutide for the manufacture of a medicament for providing continuous weight control in a subject in need thereof, comprising: a) identifying a subject who has previously received a dose of 1.5 mg of dulaglutide once weekly for at least four weeks; and p) increasing the dose to 3.0 mg once a week.
У іншому аспекті цим винаходом надані застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував дозу 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та р) збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень.In another aspect, the present invention provides the use of dulaglutide for the manufacture of a medicament for providing continuous weight control in a subject in need thereof, comprising: a) identifying a subject who has previously received a dose of 3.0 mg of dulaglutide once weekly for at least four weeks; and p) increasing the dose to 4.5 mg once a week.
Дулаглутид являє собою людський СІ Р-1 ВА, який включає димер аналога 1 Р-1, злитого на його С-кінці через пептидний лінкер з М-кінцем аналога Ес-ділянки імуноглобуліну, і ідентифікується реєстраційним номером СА 923950-08-7. Кожен мономер дулаглутиду має амінокислотну послідовність, відображену послідовністю 5ЕО 10 МО: 1: 10 2о 30 «о 5О во ноБОотЕТаВувВУБеВОДАКЕК ТАН КОСОВО БАБОКХОРРСРРСВА 78 во 25 190 110 120Dulaglutide is a human CI P-1 BA, which includes a dimer of analogue 1 P-1, fused at its C-terminus through a peptide linker with the M-terminus of an analogue of the E-region of immunoglobulin, and is identified by the registration number CA 923950-08-7. Each monomer of dulaglutide has an amino acid sequence represented by the sequence 5EO 10 MO: 1: 10 2о 30 «о 5О vo noBOOTETAvuvVUBeVODAKEK TAN KOSOVO BABOKHORRSRSVA 78 vo 25 190 110 120
РЕАДАСОРЕМЕЦЕРРЕРКОТЬМІБВБВТРЕУТСУУУВУВОВОРЕЧМОЕМИУ УПОУВУННМНАКТКАЕREADASOREMETSERRERKOTMIBVBVTREUTSUUUVUVOVORECHMOEMIU UPOUVUNNMNAKTKAE
130 159 кивя 160 170 180130 159 nod 160 170 180
КеЕВОКМОТУКУУВЧМУМНОрММОКкЕУКСКУаМКСсСРОБІЕКТІВКАКООВКАРОМУТЬ 150 а 210 2. 230 280KeEVOKMOTUKUUVCHMUMNorMMOKkEUKSKUaMKSsSROBIEKTIVKAKOOVKAROMUT 150 a 210 2. 230 280
РРБОБЕМТКНОУВОТОССУаКУРЕООХАУВЧЕВМООРЕММІКТТвеУТОВОСОКЕІВиУТ 250 а ЗОRRBOBEMTKNOUVOTOSSUaKUREOOHAUVCHEVMOOREMMIKTTveUTOVOSOKEIVyUT 250 a ZO
УДКеВМОБОМУВВОВУМНЕАСНМИНУТОКВОВЬЯ ГО (ЗЕОІЮО МО: 1).UDKEVMOBOMUVVOVUMNEASNMMINUTOKVOVYA GO (ZEOIIUO MO: 1).
Два мономери сполучені дисульфідними зв'язками для утворення димеру. Структура, функціонування, виготовлення та застосування дулаглутиду в лікуванні Т2О0 більш докладно описано в патенті США Мо 7,452,966 та публікації патентної заявки США Мо 20100196405. У значенні, вживаному у цьому описі, термін "дулаглутид" означає будь-який димерний білок СІ Р- 1 ВА з двох мономерів, який має амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 1, в тому числі будь- який білок, який є предметом подання до регуляторного органу, що вимагає схвалення продуктуTwo monomers are joined by disulfide bonds to form a dimer. The structure, function, manufacture and use of dulaglutide in the treatment of T2O0 are described in more detail in US Patent No. 7,452,966 and US Patent Application Publication No. 20100196405. of two monomers that has the amino acid sequence FEO IU MO: 1, including any protein that is the subject of a regulatory submission requiring product approval
Зо СІ Р-1 ВА, яке повністю або частково спирається на дані, подані Еїї (Шу апа Сотрапу до регуляторного агентства щодо дулаглутиду, незалежно від того, чи сторона, яка шукає схвалення згаданого білка, фактично ідентифікує згаданий білок як дулаглутид або використовує якийсь інший термін.From CI R-1 VA that relies in whole or in part on data submitted by Eia (Shu apa Sotrapu) to the regulatory agency for dulaglutide, regardless of whether the party seeking approval of said protein actually identifies said protein as dulaglutide or uses some other term.
Дулаглутид стимулює синтез та секрецію інсуліну, і було показано, що він забезпечує покращення глікемічного контролю у хворих на Т20О0 у порівнянні з плацебо, у разі введення обох у комбінації з метформіном. Як було зазначено вище, вибрані для реєстраційних досліджень Фази 3 дози дулаглутиду, 0,75 мг та 1,5 мг, були подані для схвалення регуляторним органом, затверджені в 2014 році, і з цього часу їх застосовували для забезпечення глікемічного контролю у тисяч хворих на Т20. Однак, як також було зазначено вище, багато пацієнтів з Т2О у всьому світі продовжують невдало намагатися досягти своїх цілей щодо НБАЇСс і у боротьбі за регулювання маси тіла, тому необхідні нові лікарські засоби, здатні надати додатковий глікемічний контроль та/або втрату маси.Dulaglutide stimulates insulin synthesis and secretion and has been shown to improve glycemic control in T20O0 patients compared to placebo when both are administered in combination with metformin. As noted above, the doses of dulaglutide selected for Phase 3 registration studies, 0.75 mg and 1.5 mg, were submitted for regulatory approval in 2014 and have since been used to provide glycemic control in thousands of patients with T20. However, as also noted above, many patients with T2O worldwide continue to fail to achieve their NBAISs goals and in the struggle to control body weight, and new drugs capable of providing additional glycemic control and/or weight loss are needed.
Незважаючи на те, що збільшення дози лікарського засобу в деяких випадках може забезпечити досягнення підвищеної ефективності, згадане збільшення дози лікарського засобу також несе ризик посилення побічних ефектів. Наприклад, відомо, що введення Сі Р-1 ВА спричинює ризик виникнення нудоти, діареї та блювання (дивись, наприклад, інформацію щодо призначення ТАШІ ІСІТМ), ії у 33 пацієнтів, які одержували дози дулаглутиду 3,0 мг або вище у дослідженні дозування Фази 1 та в частині дослідження з визначення дози Фази 2/3 кількість випадків шлунково-кишкових (СІ) побічних явищ (АЕ), які зазвичай є пов'язаними з лікуваннямDespite the fact that increasing the dose of the drug in some cases can ensure the achievement of increased effectiveness, the mentioned increase in the dose of the drug also carries the risk of increasing side effects. For example, the administration of CiR-1 VA is known to carry a risk of nausea, diarrhea, and vomiting (see, for example, the TASHI ISITM prescribing information), and in 33 patients who received dulaglutide doses of 3.0 mg or higher in a Phase 1 dosing study 1 and in the dose-finding portion of the Phase 2/3 study, the number of generally treatment-related gastrointestinal (GI) adverse events (AEs)
СІ Р-1 ВА, наприклад, нудота (17 пацієнтів, 52 95) та блювання (9 пацієнтів, 27 95), виявилась більшою, аніж кількість випадків, про яку повідомляли для схвалених на цей час доз під час проведення реєстраційних випробувань Фази З (дивись, наприклад, Вагтіпдіоп єї аіЇ. А 5-меекК вішау ої Ше рпагтасокіпеїйс5 апа рнаппасодупатісв ої І М2189265, а помеї, Іопд-асіїпуд діисадоп-CIs of R-1 VA, such as nausea (17 patients, 52 95) and vomiting (9 patients, 27 95), appeared to be greater than the number of events reported for the currently approved doses during Phase 3 registrational trials ( see, for example, Vagtipdiop eyi aiY.
ІКе рерііїде-1 апаіодие, іп райепів м/йй їуре 2 аіареїез. Оіабеїе5 Обез Меїар. 2011; 13(5):426-433;IKe reriiide-1 apaiodie, ip rayepiv m/y іure 2 aiareiez. Oiabeiie5 Obez Meiyar. 2011; 13(5):426-433;
ЗКгїмапек єї а). бозе-їіпаіпуд гезийв5 іп ап адаріїме, зєатієвв5, гапдотіей іа! ої опсе-уеекіІу ашадішіде сотбріпед м/йй тейогтіп іп їуре 2 адіареїез раїєпів (АМАНО-5). Оіареїез Орез. Меїаб. 2014; 16(8):748-756); Уепаїе єї аІ. ЕпПісасу апа з5аїеїу ашадішіае іп їНе гєаїтепі ої їуре 2 аіареїев: а сотргепепвіме гемівєм ої Те ашадішіае сіїпіса! даїа тосивзіпд оп Ше АУМ/АНО рпНавзе З сіїпіса! ма! ргодгат. Ріареїе5 Меїаб. Не5. Нем. 2016; 32(8):776-790). П'ять із 33 пацієнтів (15 У5) фактично припинили лікування на ранніх стадіях з приводу СІ АЕ. На додаток до проблем стерпності СІ, результати попередніх досліджень підвищених доз також дозволяють зробити припущення про те, що збільшення дози також може нести ризик спричинення неприйнятного підвищення частоти серцевих скорочень (дивись, наприклад, 5Кіїмапек 2014). Дійсно, після декількох розглядів незакритих проміжних даних в одному з вищезгаданих досліджень, яке спочатку включало сім доз у діапазоні від 0,25 мг до 3,0 мг, Комітет з моніторингу даних (Оаїа МопійгіпаZKgimapek eyi a). boze-yipaipud geziyv5 ip ap adariime, zeatievv5, hapdotiei ia! Oi opse-ueekiIu ashadishide sotbriped m/y teyogtip ip іure 2 adiareiez raiepiv (AMANO-5). Oiareiez Orez. Meiab. 2014; 16(8):748-756); Uepaie eyi aI. EpPisasu apa z5aieiu ashadishiae ip iNe geaitepi oi iure 2 aiareieev: a sotrgepepvime hemivyem oi Te ashadishiae siipisa! daya tosivzipd op She AUM/ANO rpNavze Z siipisa! ma! rgodgat Riareie5 Meiab. No5. German 2016; 32(8):776-790). Five of the 33 patients (15 U5) actually stopped treatment in the early stages due to SI AE. In addition to the tolerability issues of SI, the results of previous studies with increased doses also suggest that increasing the dose may also carry the risk of causing an unacceptable increase in heart rate (see, for example, 5Kiimapek 2014). Indeed, after several reviews of unblinded interim data in one of the aforementioned studies, which initially included seven doses ranging from 0.25 mg to 3.0 mg, the Data Monitoring Committee (Oaia Mopiygipa
Соттійеє, ОМС) рекомендував припинити рандомізацію пацієнтів до досліджуваних груп з введенням 3,0 мг дози через збільшену кількість випадків перевищення верхньої межі норми (ПМ) показниками ферментів підшлункової залози, збільшення частоти серцевих скорочень (НЕ) та підвищену кількість випадків побічних явищ (СІ (дивись, наприклад, 5Кімапек 2014).Sottieye, OMS) recommended stopping randomization of patients to the 3.0 mg dose study group due to an increased number of cases of exceeding the upper limit of normal (UL) of pancreatic enzymes, increased heart rate (HR), and an increased number of adverse events (SI ( see, for example, 5Kimapek 2014).
Таким чином, будь-яке збільшення дози має забезпечити баланс між достатньо підвищеною ефективністю без одночасного приведення до неприйнятних проблем безпеки або стерпності.Thus, any dose increase must strike a balance between sufficiently increasing efficacy without simultaneously leading to unacceptable safety or tolerability concerns.
Було виявлено, що підвищені дози 3,0 мг або 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень здатні забезпечити підвищену ефективність у порівнянні з доступними на цей час дозами 0,75 мг та 1,5 мг, ії можуть бути застосовані з прийнятними профілями безпеки та стерпності, якщо перед їх введенням застосовували схему титрування дози у бік збільшення. Таким чином, цим винаходом запропоновано введення дулаглутиду у дозах 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень, а також схему титрування доз, що призводить до прийнятного профілю безпеки та стерпності при введенні доз 3,0 мг та 4,5 мг. У суб'єктів, для яких лікування дулаглутидом розпочинається вперше, схема титрування дози включає початок лікування дозою 0,75 мг один раз на тиждень, потім підвищення дози до 1,5 мг один раз на тиждень, потім підвищення дози до 3,0 мг один раз на тиждень, потім факультативно підвищення дози до 4,5 мг один раз на тиждень. Однак у суб'єктів, яким дулаглутид вже вводять, але які потребують додаткового глікемічного контролю, схема титрування дози не потребує зменшення поточної дози суб'єкта. Наприклад, у суб'єкта, який отримує 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень, але потребує додаткового глікемічного контролю, згадана схема не потребує зменшення дози до 0,75 мг, а натомість передбачає збільшення дози до 3,0 мг, а потім факультативно - до 4,5 мг. Аналогічно, у суб'єкта, який отримував 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень, але потребує додаткового глікемічного контролю, згадана схема не вимагає зменшення дози до 0,75 мг або 1,5 мг один раз на тиждень, а замість цього передбачає збільшення дози до 4,5 мг. Однак у будь-якому з описаних вище варіантів схеми титрування дози згадану дозу переважно не збільшують до наступної підвищеної дози доти, доки діюча доза не буде введена протягом як мінімум чотирьох тижнів.Increased doses of 3.0 mg or 4.5 mg dulaglutide once weekly have been shown to provide increased efficacy compared to currently available doses of 0.75 mg and 1.5 mg and can be used with acceptable safety profiles and tolerability, if an upward dose titration scheme was used before their introduction. Thus, the present invention provides a once-weekly administration of dulaglutide at doses of 3.0 mg and 4.5 mg, and a dose-titration regimen that results in an acceptable safety and tolerability profile at doses of 3.0 mg and 4.5 mg. . In subjects new to dulaglutide treatment, the dose titration regimen includes initiating treatment at a dose of 0.75 mg once weekly, then increasing the dose to 1.5 mg once weekly, then increasing the dose to 3.0 mg once once a week, then optionally increasing the dose to 4.5 mg once a week. However, in subjects who are already receiving dulaglutide but who require additional glycemic control, the dose titration scheme does not require a reduction in the subject's current dose. For example, in a subject receiving 1.5 mg of dulaglutide once weekly but requiring additional glycemic control, this regimen does not require a dose reduction to 0.75 mg, but instead involves increasing the dose to 3.0 mg and then optional - up to 4.5 mg. Similarly, in a subject receiving 3.0 mg dulaglutide once weekly but requiring additional glycemic control, the regimen does not require a dose reduction to 0.75 mg or 1.5 mg once weekly, but instead provides increasing the dose to 4.5 mg. However, in any of the dose titration schemes described above, said dose is preferably not increased to the next increased dose until the effective dose has been administered for at least four weeks.
Однак було також виявлено, що підвищення концентрації дулаглутиду вимагає також інших модифікацій наявних у продажу композицій, тому цим винаходом також надані нові композиції, які забезпечують те, що композиції, які містять збільшені дози дулаглутиду, залишатимуться хімічно та фізично стійкими - і відповідатимуть поточним специфікаціям продукту - протягом періоду зберігання в холодильнику тривалістю 2 роки та періоду застосування тривалістю 14 днів.However, it has also been found that increasing the concentration of dulaglutide also requires other modifications to the commercially available compositions, so the present invention also provides new compositions that ensure that compositions containing increased doses of dulaglutide will remain chemically and physically stable - and meet current product specifications - during the period of storage in the refrigerator lasting 2 years and the period of use lasting 14 days.
Схвалені на цей час продукти, які містять дулаглутид, надаються у вигляді 0,5 мл водних розчинів, які містять 0,75 мг або 1,5 мг дулаглутиду, а також такі наповнювачі: лимонну кислоту безводну (0,07 мг), маніт (23,2 мг), полісорбат 80 (РБВ8О) (0,10 мг) і дигідрат тринатрійцитрату (1,37 мг) (Основні положення інформації щодо призначення ТАШІІСІТУ2). РБ8О введений до складу композиції для сприяння забезпеченню захисту від фізичного стресу та для забезпечення того, щоб білок дулаглутиду залишався фізично стійким протягом тривалості терміну зберігання продукту, 2 роки у режимі охолодження, і протягом максимального терміну бо використання до 14 днів при кімнатній температурі. Таким чином, специфікація продукту дулаглутиду включає нижню межу концентрації РО8О, вище якої концентрація РО8О має зберігатись протягом усього терміну зберігання та періоду застосування. Для забезпечення зберігання концентрації РО8ВО вище нижньої межі специфікації протягом терміну зберігання та періоду застосування, схвалені на цей час продукти дулаглутиду містять після виготовленняCurrently approved products containing dulaglutide are supplied as 0.5 mL aqueous solutions containing 0.75 mg or 1.5 mg of dulaglutide, as well as the following excipients: anhydrous citric acid (0.07 mg), mannitol ( 23.2 mg), polysorbate 80 (RBV8O) (0.10 mg) and trisodium citrate dihydrate (1.37 mg) (Main provisions of information on the appointment of TASHIISITU2). RB8O is included in the formulation to help provide protection against physical stress and to ensure that the dulaglutide protein remains physically stable for the product's shelf life of 2 years refrigerated, and for a maximum shelf life of up to 14 days at room temperature. Thus, the dulaglutide product specification includes a lower PO8O concentration limit above which the PO8O concentration must be maintained throughout the shelf life and application period. To ensure that PO8VO concentrations are maintained above the lower specification limit during the shelf life and period of use, currently approved dulaglutide products contain post-manufacture
РБ80 з концентрацією, яка становить 0,1 мг/0,5 мл (0,02 95 у відношенні маси до об'єму).RB80 with a concentration that is 0.1 mg/0.5 ml (0.02 95 in the ratio of mass to volume).
Якщо концентрацію дулаглутиду збільшували до більш високих доз, передбачених у способах за цим винаходом, то концентрацію РБ8О зменшували до більш низької, ніж у схвалених на цей час композиціях через посилений гідроліз, і знадобились зміни в складі композиції для забезпечення кількості РО8О, достатньої для забезпечення відповідності специфікаціям продукту та фізичної стабільності. Як більш докладно описано у наведених нижче Прикладах, було визначено, що збільшення концентрації РО8О до 0,025 95 забезпечить досягнення межі, встановленої специфікацією для Р5О80О, протягом усього терміну зберігання та застосування з більш високими дозами дулаглутиду, передбаченими способами за цим винаходом, але вона не буде настільки високою, щоб утворювати неприйнятні видимі частинки, які є наслідком гідролізу РО80, або іншим чином чинити будь-який небажаний вплив на хімічну або фізичну стійкість композицій. Таким чином, у деяких варіантах здійснення цього винаходу способи здійснюють шляхом введення збільшених доз дулаглутиду по 0,5 мл водного розчину, які містять 3,0 мг або 4,5 мг дулаглутиду, безводну лимонну кислоту (0,07 мг), маніт (23,2 мг/г), дигідрат тринатрійцитрату (1,37 мг) та полісорбат 80 (РБЗ80) (0,125 мг). У деяких варіантах здійснення цього винаходу способи здійснюють шляхом введення збільшених доз дулаглутиду в розчини будь-якого об'єму, які містять 6,0 мг/мл або 9,0 мг/мл дулаглутиду, 0,14 мг/мл безводної лимонної кислоти, 46,4 мг/мл маніту, 2,74 мг/мл дигідрату тринатрійцитрату та 0,25 мг/мл полісорбату 80 (РЗ80О).If the concentration of dulaglutide was increased to the higher doses provided in the methods of the present invention, the concentration of РО8О was reduced to a lower level than in the currently approved compositions due to increased hydrolysis, and changes in the composition of the composition were required to provide an amount of РО8О sufficient to ensure compliance product specifications and physical stability. As described in more detail in the Examples below, it has been determined that increasing the concentration of PO80 to 0.025 95 will ensure that the specification limit for PO800 is reached throughout the shelf life and use with higher doses of dulaglutide provided by the methods of this invention, but it will not high enough to form unacceptable visible particles resulting from the hydrolysis of PO80, or otherwise to have any undesirable effect on the chemical or physical stability of the compositions. Thus, in some variants of the implementation of the present invention, the methods are carried out by introducing increased doses of dulaglutide in 0.5 ml of an aqueous solution containing 3.0 mg or 4.5 mg of dulaglutide, anhydrous citric acid (0.07 mg), mannitol (23 .2 mg/g), trisodium citrate dihydrate (1.37 mg) and polysorbate 80 (RBZ80) (0.125 mg). In some variants of the implementation of the present invention, the methods are carried out by introducing increased doses of dulaglutide into solutions of any volume containing 6.0 mg/ml or 9.0 mg/ml dulaglutide, 0.14 mg/ml anhydrous citric acid, 46 .4 mg/ml of mannitol, 2.74 mg/ml of trisodium citrate dihydrate and 0.25 mg/ml of polysorbate 80 (RZ80O).
У значенні, вживаному у цьому описі, терміни "лікування", "лікувати", "курс лікування" тощо можуть означати уповільнення або послаблення прогресування захворювання або розладу. Ці терміни також охоплюють полегшення, покращення, ослаблення, усунення або зменшення одного або декількох симптомів розладу або стану, навіть якщо розлад або стан фактично не усунено, і навіть якщо прогресування розладу або стану само по собі не сповільнено або не змінено на протилежний напрямок розвитку.As used herein, the terms "treatment," "treat," "course of treatment," and the like may refer to slowing or attenuating the progression of a disease or disorder. These terms also include the alleviation, amelioration, attenuation, elimination, or reduction of one or more symptoms of the disorder or condition, even if the disorder or condition is not actually eliminated, and even if the progression of the disorder or condition is not itself slowed or reversed.
Зо Термін "суб'єкт" стосується ссавця, переважно людини, із захворюванням, розладом або станом, для якого було б корисним лікування збільшеною дозою дулаглутиду.The term "subject" refers to a mammal, preferably a human, having a disease, disorder or condition that would benefit from treatment with an increased dose of dulaglutide.
Термін "глікемічний контроль" означає підтримання або зменшення рівнів НЬАЇс у суб'єкта; термін "поліпшення" гліксемічного контролю означає зниження рівня НБЬБАЇСс; і термін "потребує додаткового" глікемічного контролю означає потребу у зниженні рівня НбрАЇс.The term "glycemic control" refers to maintaining or reducing the levels of NAIS in a subject; the term "improvement" of glycemic control means a decrease in the level of NBBAISs; and the term "requires additional" glycemic control means the need to reduce the level of NbrAIS.
Термін "постійне регулювання маси тіла" означає зменшення маси тіла.The term "permanent weight management" means a reduction in body weight.
Термін "НЬБАїЇс" стосується рівня глікозильованого гемоглобіну, який утворюється, коли гемоглобін приєднується до глюкози в крові. Рівень НЬАЇс є загальноприйнятим показником глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом, а зниження рівня НрАЇс загалом вказує на поліпшення глікемічного контролю. Що стосується способів за цим винаходом, то способи за цим винаходом призводять до зниження рівня НЬАїс. У деяких варіантах здійснення цього винаходу зниження рівня НЬрАЇїс відбувається у порівнянні з рівнями НбБАЇс, що є результатом лікування схваленими на цей час дозами дулаглутиду 0,75 мг та 1,5 мг.The term "HBB" refers to the level of glycosylated hemoglobin, which is formed when hemoglobin attaches to glucose in the blood. The level of NAPIS is a generally accepted indicator of glycemic control in patients with diabetes, and a decrease in the level of NAPIS generally indicates an improvement in glycemic control. With respect to the methods of the present invention, the methods of the present invention result in a reduction in the level of NAIs. In some embodiments of the present invention, a decrease in the level of HbAIIs occurs in comparison with the levels of NbBAIs, which is the result of treatment with currently approved doses of dulaglutide 0.75 mg and 1.5 mg.
У деяких варіантах здійснення цього винаходу дози дулаглутиду та схеми прийому лікарського засобу, розкриті у цьому описі, призначені для лікування ожиріння, постійного регулювання маси тіла та/або нетерапевтичної втрати маси у суб'єктів, які потребують цього. У деяких варіантах здійснення цього винаходу суб'єкт має індекс маси тіла (ВМІ), який перевищує приблизно 25 кг/м-. У деяких варіантах здійснення цього винаходу суб'єкт має індекс маси тіла (ВМІ), який перевищує приблизно 26 кг/м7. У деяких варіантах здійснення цього винаходу суб'єкт має індекс маси тіла (ВМІ), який перевищує приблизно 27 кг/м". У деяких варіантах здійснення цього винаходу суб'єкт також має один або декілька супровідних хворобливих станів, пов'язаних з вагою, таких як Т20, артеріальна гіпертензія та/або дисліпідемія.In some embodiments of the present invention, the dulaglutide dosages and regimens disclosed herein are for the treatment of obesity, permanent weight management, and/or non-therapeutic weight loss in subjects in need thereof. In some embodiments of the present invention, the subject has a body mass index (BMI) greater than approximately 25 kg/m-. In some embodiments of the present invention, the subject has a body mass index (BMI) greater than approximately 26 kg/m7. In some embodiments of the present invention, the subject has a body mass index (BMI) greater than about 27 kg/m". In some embodiments of the present invention, the subject also has one or more comorbid conditions related to weight, such as T20, hypertension and/or dyslipidemia.
У деяких варіантах здійснення цього винаходу дози та схеми прийому лікарського засобу, розкриті в цьому описі, призначені для лікування інших захворювань або станів, таких як жирова хвороба печінки (РІ 0), неалкогольний стеатогепатит (МАН) або хронічна хвороба нирок (СКОБ).In some embodiments of the present invention, the dosages and regimens disclosed herein are for the treatment of other diseases or conditions, such as fatty liver disease (FAD), nonalcoholic steatohepatitis (NAH), or chronic kidney disease (CKD).
У деяких варіантах здійснення цього винаходу дози та схеми прийому дулаглутиду, розкриті в цьому описі, призначені для профілактики та/або лікування когнітивних розладів та/або нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та/або розсіяний склероз.In some embodiments of the present invention, the doses and regimens of dulaglutide disclosed herein are for the prevention and/or treatment of cognitive disorders and/or neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and/or multiple sclerosis.
Способи лікування та застосування, розкриті в цьому описі, можуть бути здійснені в 60 комбінації з іншими способами лікування Т20 одночасно або послідовно, включаючи способи лікування пероральними препаратами для лікування Т20, такими як метформін, та/або іншими лікарськими засобами для ін'єкцій, в тому числі швидкодіючими або базальними інсулінами.The methods of treatment and administration disclosed herein may be performed in 60 combination with other T20 treatment methods simultaneously or sequentially, including methods of treatment with oral T20 treatment drugs such as metformin and/or other injectable drugs, in including fast-acting or basal insulins.
Додаткові варіанти здійснення цього винаходу описані нижче: 1. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, що страждає на цукровий діабет другого типу (Т20), який включає введення згаданому суб'єкту підвищеної дози дулаглутиду один раз на тиждень, при цьому згадану підвищену дозу вибирають з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. 2. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20)), та який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: а) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень; таAdditional embodiments of the present invention are described below: 1. A method of improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20), which includes administering to said subject an increased dose of dulaglutide once a week, while said increased dose selected from the group consisting of 3.0 mg and 4.5 mg dulaglutide once weekly. 2. A method of improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20)) and requiring additional glycemic control, which includes: a) administering to said subject 1.5 mg dulaglutide once a week; and
Б) введення згаданому суб'єкту підвищеної дози дулаглутиду один раз на тиждень, при цьому згадану підвищену дозу вибирають з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. 3. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, що страждає на цукровий діабет другого типу (Т20О), який включає: а) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого р) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого с) введення згаданому суб'єкту підвищеної дози дулаглутиду один раз на тиждень. 4. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20)), та який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше був підданий лікуванню дозой 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого р) введення збільшеної дози дулаглутиду один раз на тиждень. 5. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-4, в якому 1,5 мг дулаглутиду вводять один раз на тиждень протягом двох або більше тижнів перед введенням збільшеної дози дулаглутиду. б. Спосіб будь-яким з варіантів здійснення 1-5, який відрізняється тим, що 1,5 мг дулаглутиду вводять один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів перед введенням збільшеної дози дулаглутиду.B) administering to said subject an increased dose of dulaglutide once per week, wherein said increased dose is selected from the group consisting of 3.0 mg and 4.5 mg of dulaglutide once per week. 3. A method of improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20O), which includes: a) administration of 0.75 mg of dulaglutide to said subject once a week; after which p) administration to said subject of 1.5 mg of dulaglutide once a week; followed by c) administering to said subject an increased dose of dulaglutide once a week. 4. A method of improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20)) and requiring additional glycemic control, comprising: a) identifying a subject who has previously been treated with a dose of 1.5 mg dulaglutide once a week; after which p) administration of an increased dose of dulaglutide once a week. 5. The method according to any one of embodiments 1-4, in which 1.5 mg of dulaglutide is administered once a week for two or more weeks before the administration of an increased dose of dulaglutide. b. The method according to any of the implementation options 1-5, which is characterized by the fact that 1.5 mg of dulaglutide is administered once a week for at least four weeks before the introduction of an increased dose of dulaglutide.
Зо 7. Вдосконалений спосіб введення дулаглутиду суб'єкту, який страждає на цукровий діабет другого типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, при цьому поліпшення включає введення підвищеної дози дулаглутиду, вибраної з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг, один раз на тиждень. 8. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20)), та який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: а) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого р) введення згаданому суб'єкту 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. 9. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, що страждає на цукровий діабет другого типу (Т20), який включає: а) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого р) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого с) введення згаданому суб'єкту 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. 10. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), та який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: а) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого р) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого с) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого а) введення згаданому суб'єкту 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. 11. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20)), та який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше був підданий лікуванню дозой 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого р) введення 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. 12. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, в якому кожну дозу дулаглутиду вводять один раз на тиждень протягом двох або більше тижнів перед введенням збільшеної дози дулаглутиду. 13. Спосіб за будь-яким з перелічених вище варіантів здійснення, в якому кожну ідентифіковану дозу дулаглутиду вводять протягом як мінімум чотирьох тижнів перед введенням наступної підвищеної дози дулаглутиду.7. An improved method of administering dulaglutide to a subject suffering from type 2 diabetes (T20) in need of additional glycemic control, the improvement comprising administering an increased dose of dulaglutide selected from the group consisting of 3.0 mg and 4.5 mg, once a week. 8. A method of improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20)) and requiring additional glycemic control, which includes: a) administering to said subject 3.0 mg dulaglutide once a week; after which p) administration to said subject of 4.5 mg dulaglutide once a week. 9. A method of improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20), which includes: a) administration to said subject of 1.5 mg dulaglutide once a week; after which p) administering to said subject 3.0 mg dulaglutide once a week; followed by c) administering to said subject 4.5 mg dulaglutide once weekly. 10. A method of improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) and requiring additional glycemic control, which includes: a) administering to said subject 0.75 mg dulaglutide once a week; after which p) administration to said subject of 1.5 mg of dulaglutide once a week; followed by c) administering to said subject 3.0 mg dulaglutide once a week; followed by a) administering to said subject 4.5 mg of dulaglutide once a week. 11. A method of improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20)) and in need of additional glycemic control, comprising: a) identifying a subject who has previously been treated with a dose of 3.0 mg dulaglutide once a week; after which p) introduction of 4.5 mg of dulaglutide once a week. 12. The method according to any of the above-mentioned embodiments, in which each dose of dulaglutide is administered once a week for two or more weeks before the administration of an increased dose of dulaglutide. 13. The method according to any of the above embodiments, in which each identified dose of dulaglutide is administered for at least four weeks before the administration of the next increased dose of dulaglutide.
14. Поліпшений спосіб введення дулаглутиду суб'єкту, який страждає на цукровий діабет другого типу (Т20)), та якому вводять першу дозу дулаглутиду, але який потребує додаткового глікемічного контролю, при цьому поліпшення включає введення збільшеної дози дулаглутиду.14. An improved method of administering dulaglutide to a subject suffering from type 2 diabetes (T20)) and receiving a first dose of dulaglutide but requiring additional glycemic control, wherein the improvement includes administering an increased dose of dulaglutide.
15. Поліпшений спосіб за варіантом здійснення 14, в якому перша доза дулаглутиду становить 1,5 мг, і друга доза дулаглутиду становить 3,0 мг.15. The improved method of embodiment 14, wherein the first dose of dulaglutide is 1.5 mg and the second dose of dulaglutide is 3.0 mg.
16. Поліпшений спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 14-15, в якому першу дозу дулаглутиду вводять протягом двох або більше тижнів перед введенням другої дози дулаглутиду.16. An improved method according to any of embodiments 14-15, in which the first dose of dulaglutide is administered for two or more weeks before the administration of the second dose of dulaglutide.
17. Поліпшений спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 14-15, в якому першу дозу дулаглутиду вводять протягом як мінімум чотирьох тижнів перед введенням другої дози дулаглутиду.17. The improved method according to any of embodiments 14-15, in which the first dose of dulaglutide is administered for at least four weeks before the administration of the second dose of dulaglutide.
18. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження рівня НрАЇс.18. The method according to any of the above-mentioned variants of implementation, where the mentioned method leads to a decrease in the level of HpAIs.
19. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження рівня НЬБАЇс на більше ніж приблизно 0,195 у порівнянні з лікуванням 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.19. The method of any one of the above embodiments, wherein said method results in a reduction in NBAIS levels of more than about 0.195 compared to treatment with 1.5 mg dulaglutide once weekly.
20. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження рівня НЬАЇс на більше ніж приблизно 0,2 95 у порівнянні з лікуванням 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.20. The method of any one of the above embodiments, wherein said method results in a reduction in NAIC levels of more than about 0.2 95 compared to treatment with 1.5 mg dulaglutide once weekly.
21. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження рівня НЬАЇс на більше ніж приблизно 0,3 95 у порівнянні з лікуванням 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.21. The method of any one of the above embodiments, wherein said method results in a reduction in NAIC levels of more than about 0.3 95 compared to treatment with 1.5 mg of dulaglutide once weekly.
22. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження рівня НЬАЇс на більше ніж приблизно 0,595 у порівнянні з лікуванням 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.22. The method of any one of the above embodiments, wherein said method results in a reduction in NAIC levels of more than about 0.595 compared to treatment with 1.5 mg of dulaglutide once weekly.
23. Спосіб забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, який потребує цього, який включає введення згаданому суб'єкту дулаглутиду у кількостях за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення.23. A method of providing permanent weight control to a subject in need thereof, comprising administering to said subject dulaglutide in amounts according to any of the above embodiments.
24. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження маси тіла.24. The method according to any of the above-mentioned variants of implementation, where the mentioned method leads to a decrease in body weight.
25. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження маси тіла на щонайменше приблизно 1 кг у порівнянні з лікуванням дозою 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.25. The method of any of the above embodiments, wherein said method results in a reduction in body weight of at least approximately 1 kg compared to treatment with a dose of 1.5 mg of dulaglutide once per week.
26. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження маси тіла на щонайменше приблизно 1,3 кг у порівнянні з лікуванням 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.26. The method of any of the above embodiments, wherein said method results in a reduction in body weight of at least about 1.3 kg compared to treatment with 1.5 mg dulaglutide once weekly.
27. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження маси тіла на щонайменше приблизно 1,5 кг у порівнянні з лікуванням 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.27. The method of any of the above embodiments, wherein said method results in a reduction in body weight of at least about 1.5 kg compared to treatment with 1.5 mg dulaglutide once weekly.
28. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження маси тіла на щонайменше приблизно 2 кг у порівнянні з лікуванням 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.28. The method of any of the above embodiments, wherein said method results in a reduction in body weight of at least about 2 kg compared to treatment with 1.5 mg dulaglutide once weekly.
29. Спосіб лікування МАБН у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення згаданому суб'єкту дулаглутиду у кількостях за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення.29. A method of treating MABN in a subject in need thereof, comprising administering to said subject an amount of dulaglutide according to any of the above embodiments.
30. Спосіб лікування порушення обміну речовин у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення згаданому суб'єкту дулаглутиду у кількостях за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення.30. A method of treating a metabolic disorder in a subject in need thereof, comprising administering to said subject dulaglutide in amounts according to any of the above embodiments.
31. Спосіб лікування СКО у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення згаданому суб'єкту дулаглутиду у кількостях за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення.31. A method of treating SCO in a subject in need thereof, comprising administering to said subject an amount of dulaglutide according to any of the above embodiments.
32. Спосіб лікування хвороби Альцгеймера у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення згаданому суб'єкту дулаглутиду у кількостях за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення.32. A method of treating Alzheimer's disease in a subject in need thereof, comprising administering to said subject dulaglutide in amounts according to any of the above embodiments.
33. Спосіб лікування хвороби Паркінсона у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення згаданому суб'єкту дулаглутиду у кількостях за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення.33. A method of treating Parkinson's disease in a subject in need thereof, comprising administering to said subject dulaglutide in amounts according to any of the above embodiments.
34. Спосіб лікування розсіяного склерозу у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення згаданому суб'єкту дулаглутиду у кількостях за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення.34. A method of treating multiple sclerosis in a subject in need thereof, comprising administering to said subject dulaglutide in amounts according to any of the above embodiments.
35. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, в якому введення дулаглутиду бо не призводить до неприйнятної стерпності 01.35. The method according to any of the above-mentioned variants of implementation, in which the administration of dulaglutide does not lead to unacceptable tolerability of 01.
36. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, в якому введення дулаглутиду не призводить до неприйнятного збільшення частоти пульсу. 37. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, в якому підвищену дозу дулаглутиду вводять у 0,5 мл водної композиції, яка містить: а) 0,07 мг лимонної кислоти;36. The method according to any of the aforementioned embodiments, in which the introduction of dulaglutide does not lead to an unacceptable increase in heart rate. 37. The method according to any of the above-mentioned variants of implementation, in which an increased dose of dulaglutide is introduced into 0.5 ml of an aqueous composition containing: a) 0.07 mg of citric acid;
Б) 23,2 мг маніту; с) 1,37 мг тринатрійцитрату; і а) від приблизно 0,125 мг до приблизно 0,25 мг полісорбату 80. 38. Спосіб за варіантом здійснення 37, в якому кількість полісорбату 80 у композиції становить приблизно 0,125 мг. 39. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 37-38, в якому композиція залишається хімічно та фізично стабільною протягом 2 років при температурі 2-8 76. 40. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 37-39, в якому композиція залишається хімічно та фізично стабільною протягом 14 днів при температурі 30 "С. 41. Стабільна фармацевтична композиція, яка містить: а) дулаглутид у концентрації, вибраній із групи, яка складається з 6,0 мг/мл або 9,0 мг/мл; р) маніт у концентрації 46,4 мг/мл; с) тринатрійцитрат у концентрації 2,74 мг/мл; і а) полісорбат 80 у концентрації від приблизно 0,25 мг/мл до приблизно 0,5 мг/мл. 42. Стабільна фармацевтична композиція за варіантом здійснення 41, яка відрізняється тим, що концентрація полісорбату 80 становить приблизно 0,25 мг/мл. 43. Стабільна фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 41 або 42, в якій концентрація дулаглутиду становить 6,0 мг/мл. 44. Стабільна фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 41 або 42, в якій концентрація дулаглутиду становить 9,0 мг/мл. 45. Стабільна фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 41 або 42, де згадана композиція залишається хімічно та фізично стабільною протягом 2 років при 2-8 "С. 46. Стабільна фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 41, 42 або 45, де згадана композиція залишається хімічно та фізично стабільною протягом 14 днів при 30 "С.B) 23.2 mg of mannitol; c) 1.37 mg of trisodium citrate; and a) from about 0.125 mg to about 0.25 mg of polysorbate 80. 38. The method of embodiment 37, wherein the amount of polysorbate 80 in the composition is about 0.125 mg. 39. The method according to any of the variants of implementation 37-38, in which the composition remains chemically and physically stable for 2 years at a temperature of 2-8 76. 40. The method according to any of the variants of implementation 37-39, in which the composition remains chemically and physically stable for 14 days at a temperature of 30 "C. 41. A stable pharmaceutical composition that contains: a) dulaglutide in a concentration selected from the group consisting of 6.0 mg/ml or 9.0 mg/ml; p ) mannitol at a concentration of 46.4 mg/ml; c) trisodium citrate at a concentration of 2.74 mg/ml; and a) polysorbate 80 at a concentration of about 0.25 mg/ml to about 0.5 mg/ml 42. Stable the pharmaceutical composition of embodiment 41, wherein the concentration of polysorbate 80 is about 0.25 mg/mL 43. The stable pharmaceutical composition of any one of embodiments 41 or 42, wherein the concentration of dulaglutide is 6.0 mg/mL ml 44. The stable pharmaceutical composition according to any one of embodiments 41 or 42, in which the concentration of dulaglutide is 9.0 mg/ml. 45. A stable pharmaceutical composition according to any of embodiments 41 or 42, wherein said composition remains chemically and physically stable for 2 years at 2-8 "C. 46. A stable pharmaceutical composition according to any of embodiments 41, 42 or 45, where said composition remains chemically and physically stable for 14 days at 30 "C.
Зо 47. Аутоін'єктор, який вміщує стабільну фармацевтичну композицію за будь-яким з варіантів здійснення 41-46. 48. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20)3), який включає введення згаданому суб'єкту 0,5 мл стабільної фармацевтичної композиції за будь-яким з варіантів здійснення 41-44. 49. Дулаглутид для застосування в поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20)), та який потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю;Zo 47. An autoinjector containing a stable pharmaceutical composition according to any of embodiments 41-46. 48. A method of improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20)3), which includes administering to said subject 0.5 ml of a stable pharmaceutical composition according to any of embodiments 41-44. 49. Dulaglutide for use in improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes mellitus (T20)) and in need of additional glycemic control comprising: a) identifying a subject suffering from T20 and which requires additional glycemic control;
Б) введення згаданому суб'єкту першої дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення згаданої першої дози до другої дози, при цьому згадану першу дозу вибирають з групи, яка складається з 1,5 мг та 3,0 мг один раз на тиждень, та другу дозу вибирають з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень. 50. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 49, де згадана перша доза становить 1,5 мг, і згадана друга доза становить 3,0 мг. 51. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 49, де згаданий суб'єкт був підданий лікуванню дозою дулаглутиду 0,75 мг протягом як мінімум чотирьох тижнів перед введенням дози 1,5 мг. 52. Дулаглутид для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 50 або 51, яке додатково включає збільшення дози 3,0 мг до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню дозою 3,0 мг протягом як мінімум чотирьох тижнів. 53. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 49, де згадана перша доза становить 3,0 мг, і згадана друга доза становить 4,5 мг. 54. Застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет другого типу (Т20), та який потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного 6о0 контролю;B) administration to said subject of the first dose of dulaglutide once a week for at least four weeks; and c) increasing said first dose to a second dose, wherein said first dose is selected from the group consisting of 1.5 mg and 3.0 mg once weekly, and said second dose is selected from the group consisting of 3.0 mg and 4.5 mg once a week. 50. Dulaglutide for use in embodiment 49, wherein said first dose is 1.5 mg and said second dose is 3.0 mg. 51. Dulaglutide for use according to embodiment 49, wherein said subject has been treated with a dose of dulaglutide 0.75 mg for at least four weeks prior to administration of a dose of 1.5 mg. 52. Dulaglutide for use according to any one of embodiments 50 or 51, which further comprises increasing the dose from 3.0 mg to 4.5 mg once weekly after said subject has been treated with a dose of 3.0 mg for at least four weeks. 53. Dulaglutide for use in embodiment 49, wherein said first dose is 3.0 mg and said second dose is 4.5 mg. 54. Use of dulaglutide for the manufacture of a medicament for improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) and requiring additional glycemic control, which includes: a) identifying a subject suffering from T20, and which requires additional glycemic control;
р) введення згаданому суб'єкту першої дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення згаданої першої дози до другої дози, при цьому згадану першу дозу вибирають з групи, яка складається з 1,5 мг та 3,0 мг один раз на тиждень, та другу дозу вибирають з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень. 55. Застосування за варіантом здійснення 54, де згадана перша доза становить 1,5 мг, і згадана друга доза становить 3,0 мг. 56. Застосування за варіантом здійснення 55, де суб'єкта піддають лікуванню 0,75 мг дозою дулаглутиду протягом як мінімум чотирьох тижнів перед введенням дози 1,5 мг. 57. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 54-56, яке додатково включає збільшення дози 3,0 мг до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню дозою 3,0 мг протягом як мінімум чотирьох тижнів. 58. Застосування за варіантом здійснення 54, де згадана перша доза становить 3,0 мг, і згадана друга доза становить 4,5 мг. 59. Дулаглутид для застосування в поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю; р) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; с) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та а) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг один раз на тиждень. 60. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 59, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 61. Застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшенняp) administration to said subject of the first dose of dulaglutide once a week for at least four weeks; and c) increasing said first dose to a second dose, wherein said first dose is selected from the group consisting of 1.5 mg and 3.0 mg once weekly, and said second dose is selected from the group consisting of 3.0 mg and 4.5 mg once a week. 55. The use of embodiment 54, wherein said first dose is 1.5 mg and said second dose is 3.0 mg. 56. The use of embodiment 55, wherein the subject is treated with a 0.75 mg dose of dulaglutide for at least four weeks prior to administration of the 1.5 mg dose. 57. The use of any one of embodiments 54-56, further comprising increasing the dose from 3.0 mg to 4.5 mg once weekly after said subject has been treated with a dose of 3.0 mg for a minimum of four weeks. 58. The use of embodiment 54, wherein said first dose is 3.0 mg and said second dose is 4.5 mg. 59. Dulaglutide for use in improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) in need of additional glycemic control comprising: a) identifying a subject suffering from T20 in need additional glycemic control; p) administration to said subject of 0.75 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; c) administering to said subject 1.5 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; and a) administering to said subject 3.0 mg once weekly. 60. Dulaglutide for use according to embodiment 59, further comprising increasing the dose to 4.5 mg once weekly after said subject has been treated with a dose of 3.0 mg once weekly for at least four weeks . 61. Use of dulaglutide for the manufacture of a medicinal product for improvement
Зо глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет другого типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю; р) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; с) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та а) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг один раз на тиждень. 62. Застосування за варіантом здійснення 61, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 63. Дулаглутид для застосування у поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2-го типу (Т20), та якого піддають лікуванню дозою дулаглутиду 1,5 мг один раз на тиждень, але потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає збільшення дози дулаглутиду, який вводять, до 3,0 мг один раз на тиждень. 64. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 61, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 65. Застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет другого типу (Т20)), та якого піддають лікуванню дозою дулаглутиду 1,5 мг один раз на тиждень, але потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає збільшення дози дулаглутиду, яку вводять, до 3,0 мг один раз на тиждень. 66. Застосування за варіантом здійснення 65, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 67. Дулаглутид для застосування у поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2-го типу (Т20), і якого піддають лікуванню дозою дулаглутиду 3,0 мг один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає 60 збільшення дози дулаглутиду, який вводять, до 4,5 мг один раз на тиждень.From glycemic control in a subject who suffers from type 2 diabetes (T20) and who needs additional glycemic control, which includes: a) identification of a subject who suffers from T20 and who needs additional glycemic control; p) administration to said subject of 0.75 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; c) administering to said subject 1.5 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; and a) administering to said subject 3.0 mg once weekly. 62. The use of embodiment 61, further comprising increasing the dose to 4.5 mg once weekly after said subject has been treated with a dose of 3.0 mg once weekly for at least four weeks. 63. Dulaglutide for use in improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) who is being treated with dulaglutide 1.5 mg once weekly but requires additional glycemic control that includes increasing the dose of dulaglutide administered to 3.0 mg once weekly. 64. Dulaglutide for use according to embodiment 61, further comprising increasing the dose to 4.5 mg once weekly after said subject has been treated with a dose of 3.0 mg once weekly for at least four weeks . 65. Use of dulaglutide for the manufacture of a medicament for improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20)) who is being treated with dulaglutide 1.5 mg once weekly but requires additional glycemic control, which includes increasing the dose of dulaglutide administered to 3.0 mg once weekly. 66. The use of embodiment 65, further comprising increasing the dose to 4.5 mg once weekly after said subject has been treated with a dose of 3.0 mg dulaglutide once weekly for at least four weeks. 67. Dulaglutide for use in improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (T20) who is being treated with dulaglutide 3.0 mg once weekly but who requires additional glycemic control which includes 60 dose increases of dulaglutide administered to 4.5 mg once weekly.
68. Дулаглутид для застосування у забезпеченні постійного контролю за динамікою маси тіла суб'єкта, що потребує цього, яке включає: а) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів;68. Dulaglutide for use in providing continuous monitoring of body weight dynamics in a subject in need thereof, which includes: a) administering to said subject 0.75 mg of dulaglutide once a week for at least four weeks;
Б) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень. 69. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 68, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 70. Дулаглутид для застосування у забезпеченні постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував 1,5 мг дозу дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та р) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень. 71. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 70, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 72. Дулаглутид для застосування у забезпеченні постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував 3,0 мг дозу дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та б) збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень. 73. Застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2-го типу (120), ї якого піддають лікуванню дозою дулаглутиду 3,0 мг один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає збільшення дози дулаглутиду, який вводять, до 4,5 мгодин раз на тиждень. 74. Застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для забезпеченняB) administering to said subject 1.5 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; and c) increasing the dose to 3.0 mg once weekly. 69. Dulaglutide for use according to embodiment 68, further comprising increasing the dose to 4.5 mg once weekly after said subject has been treated with a dose of 3.0 mg once weekly for at least four weeks . 70. Dulaglutide for use in providing ongoing weight control in a subject in need thereof, which includes: a) identifying a subject who has previously received a 1.5 mg dose of dulaglutide once weekly for at least four weeks; and p) increasing the dose to 3.0 mg once a week. 71. Dulaglutide for use according to embodiment 70, further comprising increasing the dose to 4.5 mg once weekly after said subject has been treated with a dose of 3.0 mg once weekly for at least four weeks . 72. Dulaglutide for use in providing ongoing weight control in a subject in need thereof, which includes: a) identifying a subject who has previously received a 3.0 mg dose of dulaglutide once weekly for at least four weeks; and b) increasing the dose to 4.5 mg once weekly. 73. Use of dulaglutide for the manufacture of a medicament for improving glycemic control in a subject suffering from type 2 diabetes (120) who is being treated with dulaglutide 3.0 mg once weekly but who requires additional glycemic control control, which includes an increase in the dose of dulaglutide, which is administered, to 4.5 mg once a week. 74. Use of dulaglutide for the manufacture of a medicinal product to provide
Зо постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; р) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень. 75. Застосування за варіантом здійснення 74, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 76. Застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше був підданий лікуванню введенням дози 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та р) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень. 71. Застосування за варіантом здійснення 76, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 78. Застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та р) збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень. 79. Дулаглутид для застосування за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де дозу 3,0 мг або дозу 4,5 мг дулаглутиду вводять у 0,5 мл водної композиції, яка містить: а) 0,07 мг лимонної кислоти;For the continuous regulation of body weight of a subject in need thereof, which includes: a) administration to said subject of 0.75 mg of dulaglutide once a week for at least four weeks; p) administration to said subject of 1.5 mg dulaglutide once a week for at least four weeks; and c) increasing the dose to 3.0 mg once weekly. 75. The use of embodiment 74, further comprising increasing the dose to 4.5 mg once weekly after said subject has been treated with a dose of 3.0 mg dulaglutide once weekly for at least four weeks. 76. Use of dulaglutide for the manufacture of a medicament for providing continuous weight control of a subject in need thereof, comprising: a) identifying a subject who has previously been treated with a dose of 1.5 mg of dulaglutide once a week for a minimum of four weeks; and p) increasing the dose to 3.0 mg once a week. 71. The use of embodiment 76, further comprising increasing the dose to 4.5 mg once weekly after said subject has been treated with a dose of 3.0 mg dulaglutide once weekly for at least four weeks. 78. Use of dulaglutide for the manufacture of a medicament for providing continuous weight control in a subject in need thereof, comprising: a) identifying a subject who has previously been treated with a dose of 3.0 mg of dulaglutide once a week for a minimum of four weeks; and p) increasing the dose to 4.5 mg once a week. 79. Dulaglutide for use according to any of the aforementioned embodiments, where a dose of 3.0 mg or a dose of 4.5 mg of dulaglutide is administered in 0.5 ml of an aqueous composition containing: a) 0.07 mg of citric acid;
Б) 23,2 мг маніту; с) 1,37 мг тринатрійцитрату; і а) полісорбат 80 у кількості від 0,125 мг до 0,25 мг. 80. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 79, де кількість полісорбату становить 0,125 мг.B) 23.2 mg of mannitol; c) 1.37 mg of trisodium citrate; and a) polysorbate 80 in an amount from 0.125 mg to 0.25 mg. 80. Dulaglutide for use according to embodiment 79, wherein the amount of polysorbate is 0.125 mg.
81. Дулаглутид для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 79-80, де згадана композиція залишається хімічно та фізично стабільною протягом 24 місяців при 2-8 С. 82. Дулаглутид для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 79-81, де композиція залишається хімічно та фізично стабільною протягом 14 днів при 30 "С. 83. Дулаглутид для застосування за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де введення підвищеної дози дулаглутиду не призводить до неприйнятної стерпності. 84. Дулаглутид для застосування за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де рівень НЬАЇСс суб'єкта знижується. 85. Дулаглутид для застосування за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де маса тіла суб'єкта зменшується.81. Dulaglutide for use according to any of embodiments 79-80, wherein said composition remains chemically and physically stable for 24 months at 2-8 C. 82. Dulaglutide for use according to any of embodiments 79-81, wherein the composition remains chemically and physically stable for 14 days at 30 "C. 83. Dulaglutide for use according to any of the above-mentioned embodiments, where the administration of an increased dose of dulaglutide does not lead to unacceptable tolerability. 84. Dulaglutide for use according to any of the above-mentioned embodiments, wherein the subject's level of NAICs is reduced 85. Dulaglutide for use according to any of the above embodiments, wherein the subject's body weight is reduced.
Цей винахід додатково ілюстрований наведеними нижче прикладами, які не мають бути витлумачені як обмежувальні.This invention is further illustrated by the following examples, which should not be construed as limiting.
ПРИКЛАДИEXAMPLES
Клінічне дослідження Фази 2Phase 2 clinical trial
Клінічне дослідження Фази 2 призначене для оцінювання безпеки та ефективності застосування дулаглутиду у дозі 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень, яку вводять за одним із двох алгоритмів титрування дози, у порівнянні з плацебо, у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (Т20), яких піддають монотерапії метформіном. Це дослідження також розроблено так, щоб включати дослідницькі порівняння доз 3,0 мг та 4,5 мг з дозою 1,5 мг дулаглутиду (найвища доза, схвалена регуляторними органами). Це дослідження призначене для прогнозування, чи забезпечать вказані підвищені дози поліпшені клінічні переваги, в тому числі більше зниження рівня НЬАЇс та більше зниження маси тіла, разом з прийнятним профілем безпеки та стерпності.The Phase 2 clinical trial was designed to evaluate the safety and efficacy of dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg once weekly administered in one of two dose-titration schedules, compared to placebo, in patients with type 2 diabetes (T20), who are subjected to metformin monotherapy. This study was also designed to include exploratory comparisons of the 3.0 mg and 4.5 mg doses with a 1.5 mg dose of dulaglutide (the highest dose approved by the regulatory authorities). This study is designed to predict whether the indicated increased doses will provide improved clinical benefits, including greater reductions in NAIs and greater body weight reduction, along with an acceptable safety and tolerability profile.
Дослідження розроблено як багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе паралельногрупове плацебо-контрольоване дослідження з З періодами дослідження (початковий, лікування та подальше визначення безпеки) у пацієнтів, які страждають на Т20, з неадекватним глікемічним контролем при застосуванні лише метформіну.The study was designed as a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial with three study periods (baseline, treatment, and safety follow-up) in T20 patients with inadequate glycemic control on metformin alone.
Після скринінгу та початкового періоду пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1:1:1 для щотижневих ін'єкцій дулаглутиду у дозі 4,5 мг, 3,0 мг або 1,5 мг, або плацебо у поєднанні зі стабільними дозами метформіну. У межах групи, яка одержувала кожну досліджувану дозу дулаглутиду (3,0 мг та 4,5 мг), пацієнтів випадковим чином призначали у співвідношенні 1:1 до одного з двох алгоритмів титрування дози дулаглутиду, і учасників протягом 18 тижнів після рандомізації піддавали лікуванню подвійним сліпим способом, який включав б-тижневу фазу титрування та 12-тижневу фазу підтримуючого лікування кінцевою дозою. Під час фази титрування у групах, які одержували дози 3,0 мг та 4,5 мг дулаглутиду, дозу дулаглутиду збільшували протягом 6 тижнів відповідно до одного з двох алгоритмів: (1) пацієнти отримували дулаглутид у дозі 1,5 мг один раз на тиждень протягом перших 4 тижнів (тиждень 1-4) з подальшим введенням дулаглутиду у дозі 3,0 мг один раз на тиждень протягом наступних 2 тижнів (тиждень 5-6) (далі "Алгоритм 1" або "А1"); або (2) пацієнти отримували дулаглутид у дозі 0,75 мг один раз на тиждень протягом перших 2 тижнів (тиждень 1-2) з подальшим введенням дулаглутиду у дозі 1,5 мг один раз на тиждень протягом наступних 4 тижнів (тижнів 3-6) (далі "Алгоритм 2" або "А2"). Ці 2 алгоритми титрування вибирали на основі моделювання та імітування, включаючи дані з декількох випробувань Фази 2 та Фази 3, щоб оцінити потенційний "пом'якшувальний" вплив подвоєного збільшення титрованих доз (тобто Алгоритм 1) у зіставленні з більш тривалим впливом при менших дозах титрування (тобто Алгоритм 2).After screening and a baseline period, patients were randomized in a 1:1:1:1 ratio to weekly injections of dulaglutide at a dose of 4.5 mg, 3.0 mg, or 1.5 mg, or placebo in combination with stable doses of metformin. Within the arm receiving each study dose of dulaglutide (3.0 mg and 4.5 mg), patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to one of two dulaglutide dose titration algorithms, and participants were treated for 18 weeks after randomization with double in a blinded manner, which included a b-week titration phase and a 12-week phase of maintenance treatment with the final dose. During the titration phase in the 3.0 mg and 4.5 mg dulaglutide groups, the dulaglutide dose was escalated over 6 weeks according to one of two algorithms: (1) patients received dulaglutide 1.5 mg once weekly during the first 4 weeks (weeks 1-4) followed by dulaglutide at a dose of 3.0 mg once a week for the next 2 weeks (weeks 5-6) (hereinafter "Algorithm 1" or "A1"); or (2) patients received dulaglutide 0.75 mg once weekly for the first 2 weeks (weeks 1-2) followed by dulaglutide 1.5 mg once weekly for the next 4 weeks (weeks 3-6 ) (hereinafter "Algorithm 2" or "A2"). These 2 titration algorithms were chosen based on modeling and simulation, including data from multiple Phase 2 and Phase 3 trials, to assess the potential "mitigating" effect of doubling titrated doses (ie, Algorithm 1) versus longer exposure at lower titrating doses (ie, Algorithm 2).
Скринінгу піддавали загалом 505 пацієнтів, і 318 пацієнтів рандомізували в досліджувані групи, які одержували: плацебо, 82; дулаглутид 1,5 мг, 81; дулаглутид 3,0 мг, 79; дулаглутид 4,5 мг, 76. Один пацієнт, рандомізований в групу плацебо, відкликав згоду на участь у дослідженні під час 4 візиту і не отримував жодної дози досліджуваного препарату, тому 317 пацієнтів отримали щонайменше 1 дозу досліджуваного препарату і увійшли до складу ІТТ популяції (популяція пацієнтів, що підлягають лікуванню): плацебо, 81; дулаглутид 1,5 мг, 81; дулаглутид 3,0 мг, 79; дулаглутид 4,5 мг, 76.A total of 505 patients were screened, and 318 patients were randomized to study groups that received: placebo, 82; dulaglutide 1.5 mg, 81; dulaglutide 3.0 mg, 79; dulaglutide 4.5 mg, 76. One patient randomized to placebo withdrew consent to participate in the study at visit 4 and did not receive any dose of study drug, so 317 patients received at least 1 dose of study drug and were included in the ITT population ( treatment population): placebo, 81; dulaglutide 1.5 mg, 81; dulaglutide 3.0 mg, 79; dulaglutide 4.5 mg, 76.
Підсумок змін рівня НБЬБАЇс (95) та маси тіла (кг) відносно базових показників на 18-му тижні серед ІТТ популяції, за винятком даних, зібраних після надання невідкладної допомоги (пацієнти, які мали високий рівень глюкози в крові, потребували невідкладної допомоги із застосуванням іншої терапії) та припинення прийому досліджуваних лікарських засобів після дослідження, подані у наведеній нижче Таблиці 1. Дані стосовно НЬБАЇсС також виключають результати для пацієнтів, які демонстрували великі незрозумілі перепади НбАЇСс, які вважалися фізіологічно неправдоподібними та не відповідали іншій наявній клінічній інформації. 60Summary of changes in NBBAIc (95) and body weight (kg) from baseline at week 18 in the ITT population, excluding data collected after emergency care (patients who had high blood glucose requiring emergency care with other therapy) and study drug discontinuations after the study are presented in Table 1 below. Data on NbAICs also exclude results for patients who showed large unexplained changes in NbAICs that were considered physiologically implausible and inconsistent with other available clinical information. 60
Таблиця 1Table 1
Зміна рівня НбрАЇСс (95) та маси тіла (кг) на 18-му тижні, ІТТ популяція, за винятком даних після невідкладної допомоги або після припинення прийому досліджуваних лікарських засобів після дослідження араметр | з вихідним рівнем (середня квадратична . - значення різниці помилка) (пChange in NbrAIss level (95) and body weight (kg) at week 18, ITT population, excluding data after emergency care or after discontinuation of study drugs after study arameter | with the initial level (mean squared . - value of the difference error) (p
Оша1,5- | Оша 3,0 - Оша 4,5 - рю рн ввосо оовах | ід. | боево | баOsha 1.5- | Osha 3.0 - Osha 4.5 - ryu rn vvoso oovah | id. | combat | ba
Зміна НЬАІС (097) (009 4) я 097) яв | ово -0,22 -0,26 (Ус) 66 72 67 (0,101) (581/(-1,08, -0,56) | (-0,48, 0,03) | (-0,52, 0,00)Change NAIIS (097) (009 4) i 097) yav | ovo -0.22 -0.26 (Us) 66 72 67 (0.101) (581/(-1.08, -0.56) | (-0.48, 0.03) | (-0.52, 0.00)
Зміна маси (о, Й) ває | де сад || ді 15 тіла (кг) 66 (0,40) Т711К0,41) (681) (0,43) (59) 0,2) (-2,4, -0,2) (-2,6, -0,3)The change in mass (o, Y) is | where the garden || di 15 body (kg) 66 (0.40) T711K0.41) (681) (0.43) (59) 0.2) (-2.4, -0.2) (-2.6, -0 ,3)
Скорочення: СІ - довірчий інтервал; 5 середнє значення - середнє значення за методом найменших квадратів; РВО - плацебо. "Р-значення для порівняння дулаглутиду та плацебо «0,05. "«р-значення для порівняння дулаглутиду та плацебо «0,001.Abbreviations: CI - confidence interval; 5 average value - average value according to the method of least squares; RVO - placebo. "P-value for the comparison of dulaglutide and placebo "0.05. ""p-value for the comparison of dulaglutide and placebo "0.001.
Ї Р-значення для порівняння дулаглутиду та 1,5 мг дулаглутиду «0,05.The P-value for the comparison of dulaglutide and 1.5 mg of dulaglutide is 0.05.
Примітки: ЮОшіа Х,Х означає Х,Х міліграмів дулаглутиду, що вводять один раз на тиждень.Notes: UOshia X,X means X,X milligrams of dulaglutide administered once weekly.
На 18 тижні всі три дози дулаглутиду значно знизили НбАЇс від вихідного рівня у порівнянні з плацебо та значно знизили масу тіла від початкового рівня у порівнянні з плацебо. Рівень НЬАЇс знизився в середньому на -1,24 95 у групі пацієнтів, які отримували 1,5 мг дулаглутиду, у порівнянні з -1,47 9о у групі пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду (середня різниця в лікуванні за методом найменших квадратів, -0,22 95; 95 95 СІ -0,48 Фо, 0,03 90), та -1,50 95 у групі пацієнтів, які отримували 4,5 мг дулаглутиду (середня різниця в лікуванні за методом найменших квадратів -0,26 95; 95 95 СІ -0,52 Фо, 0,00 95). Маса тіла зменшилася в середньому на -2,9 кг у групі пацієнтів, які отримували 1,5 мг дулаглутиду, у порівнянні з 4,2 кг у групі пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду (середня різниця в лікуванні, -1,3 кг; 95 95 СІ 2,4, 0,2), та -4,4 кг у групі пацієнтів, які отримували 4,5 мг дулаглутиду (середня різниця в лікуванні за методом найменших квадратів, -1,5 кг; 95 95 СІ -2,6, -0,3). Додаткова ефективність зниження НБЬАЇс обома підвищеними дозами відносно 1,5 мг дулаглутиду була більшою у підгрупах пацієнтів із вищим базовим рівнем НбБАЇс.At week 18, all three doses of dulaglutide significantly reduced NbAi from baseline compared to placebo and significantly reduced body weight from baseline compared to placebo. The level of NAIS decreased on average by -1.24 95 in the group of patients receiving 1.5 mg dulaglutide, compared to -1.47 9o in the group of patients receiving 3.0 mg dulaglutide (mean treatment difference by the method of least squares, -0.22 95; 95 95 CI -0.48 Fo, 0.03 90), and -1.50 95 in the group of patients who received 4.5 mg of dulaglutide (the mean treatment difference according to the method of least squares - 0.26 95; 95 95 SI -0.52 Fo, 0.00 95). Body weight decreased by an average of -2.9 kg in the dulaglutide 1.5 mg group compared with 4.2 kg in the dulaglutide 3.0 mg group (mean treatment difference, -1, 3 kg; 95 95 CI 2.4, 0.2), and -4.4 kg in the dulaglutide 4.5 mg group (least squares mean treatment difference, -1.5 kg; 95 95 SI -2.6, -0.3). The additional efficacy in reducing NbAICs with both increased doses relative to 1.5 mg dulaglutide was greater in subgroups of patients with higher baseline NbAICs.
У Таблиці 2 підсумована кількість випадків нудоти, блювання та діареї при лікуванні, виміряна за розповсюдженням (будь-який пацієнт, який мав нове або триваюче явище протягом періоду часу), захворюваністю (будь-який пацієнт, у якого явище почалась протягом періоду часу) та першим нападом (будь-який пацієнт, який мав перше явище цього типу протягом періоду часу) явищ протягом З періодів часу (тижні 0-6 (період титрування), тижні 6-10 (перші 4 тижні після завершення титрування для пацієнтів у групах пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду та 4,5 мг дулаглутиду), та тижні 0-18 (період лікування|).Table 2 summarizes treatment-emergent occurrences of nausea, vomiting, and diarrhea, measured by prevalence (any patient who had a new or ongoing event during the time period), incidence (any patient who had an event onset during the time period), and first attack (any patient who had a first event of this type during the time period) events during C time periods (weeks 0-6 (titration period), weeks 6-10 (first 4 weeks after completion of titration for patients in patient groups, who received 3.0 mg dulaglutide and 4.5 mg dulaglutide), and weeks 0-18 (treatment period|).
Таблиця 2Table 2
Підсумкові дані з розповсюдження, кількості та першого виникнення нудоти, блювання та діареї під час лікування та періоду часу серед ІТТ популяціїSummary data on the prevalence, number and first occurrence of nausea, vomiting and diarrhea during treatment and time period in the ITT population
Період часу т/М (Фо М-81) т/М (95) 1 | (М-79) т/М (90) 1 | (М-76) т/М (95) 1Time period t/M (Fo M-81) t/M (95) 1 | (M-79) t/M (90) 1 | (M-76) t/M (95) 1
Таблиця 2Table 2
Підсумкові дані з розповсюдження, кількості та першого виникнення нудоти, блювання та діареї під час лікування та періоду часу серед ІТТ популяціїSummary data on the prevalence, number and first occurrence of nausea, vomiting and diarrhea during treatment and time period in the ITT population
Абревіатури: т - кількість пацієнтів з явищем протягом періоду часу;Abbreviations: t - number of patients with the phenomenon during the time period;
М - кількість пацієнтів з даними протягом цього періоду часу;M - the number of patients with data during this time period;
М - кількість пацієнтів, рандомізованих та пролікованих.M is the number of patients randomized and treated.
Частота явищ нудоти та блювання була вищою у всіх трьох групах дулаглутиду у порівнянні з плацебо протягом усіх З періодів часу. В цілому була відзначена дозозалежна частота явищ нудоти (тижні 0-18) у групах дулаглутиду, з найбільшою частотою в 4,5 мг групі дулаглутиду (30,3 95). У кожній групі пацієнтів, яких лікували дулаглутидом, нудота була найчастішою в період титрування (тиждень 0-6) і зменшувалась, починаючи з тижнів 6-10 і далі.The incidence of nausea and vomiting was higher in all three dulaglutide groups compared to placebo at all time points. In general, a dose-dependent frequency of nausea phenomena (weeks 0-18) was noted in the dulaglutide groups, with the highest frequency in the 4.5 mg dulaglutide group (30.3 95). In each group of patients treated with dulaglutide, nausea was most frequent during the titration period (weeks 0-6) and decreased from weeks 6-10 onwards.
Розповсюдження блювання становило від 6,6 95 до 8,995 у групах пацієнтів, яких лікували дулаглутидом, протягом періоду титрування та зменшувалась протягом 6-10 тижнів. Протягом усіх З періодів часу частота діареї була загалом однаковою у групах пацієнтів, які отримували плацебо та 1,5 мг дулаглутиду, і більш високою у групах пацієнтів, які отримували більшу дозу.The prevalence of vomiting ranged from 6.6 95 to 8.995 in the dulaglutide-treated patient groups during the titration period and decreased over 6 to 10 weeks. Across all time periods, the incidence of diarrhea was generally similar in the placebo and 1.5 mg dulaglutide groups and higher in the higher dose group.
Більш часті повідомлення про діарею в групах пацієнтів, яких лікували 3,0 мг та 4,5 мг дулаглутиду, тривали протягом перших 6 тижнів періоду 6-10 тижнів, і згодом зменшувалися.More frequent reports of diarrhea in the 3.0 mg and 4.5 mg dulaglutide groups persisted for the first 6 weeks of the 6- to 10-week period and subsequently decreased.
Частота діареї була більшою у групах пацієнтів, яких лікували більшою дозою, у порівнянні групою пацієнтів, яких лікували 1,5 мг дозою, протягом періоду титрування, раніше ніж пацієнти отримували 3,0 мг або 4,5 мг дози; отже, виявляється, що відмінності не були цілком пов'язані з дозою. За кількістю випадків сильної нудоти, діареї та блювання мало хто з пацієнтів мав якісь тяжкі явища, а кількість випадків була загалом однаковою у всіх чотирьох досліджуваних групах.The incidence of diarrhea was greater in the higher dose group compared with the 1.5 mg dose group during the titration period, earlier than in the 3.0 mg or 4.5 mg dose group; therefore, it appears that the differences were not entirely related to dose. In terms of the number of cases of severe nausea, diarrhea and vomiting, few patients had any severe events, and the number of cases was generally the same in all four study groups.
Незважаючи на те, що кількість випадків нудоти, блювання та діареї збільшувалася у пацієнтів, які отримували дулаглутид, дозозалежним чином, і частка пацієнтів, які припинили досліджуване лікування через побічні явища, була вищою у порівнянні з групою пацієнтів, які отримували 1,5 мг дулаглутиду, різниця за кількістю випадків пацієнтів, які отримували високу дозу та дозу 1,5 мг, була помірною, а кількість відповідних СІ явищ та припинення лікування була нижчою, ніж та, що спостерігалась протягом випробувань дулаглутиду меншої тривалості, що включали пацієнтів, які отримували нетитровані дози »3,0 мг, що вказувало на те, що алгоритми титрування А! і А2 мали сприятливий вплив.Although the incidence of nausea, vomiting, and diarrhea increased in patients treated with dulaglutide in a dose-dependent manner, and the proportion of patients who discontinued study treatment due to adverse events was higher compared with patients treated with dulaglutide 1.5 mg , the difference in the number of events between high-dose and 1.5-mg patients was modest, and the number of relevant SI events and discontinuations was lower than that seen in the shorter duration dulaglutide trials that included patients treated with untitrated doses »3.0 mg, which indicated that the titration algorithms A! and A2 had a beneficial effect.
Кількість пацієнтів, рандомізованих за алгоритмом титрування в групи пацієнтів, які отримували 3,0 мг та 4,5 мг дулаглутиду, становила: дулаглутид 3,0 мг А1, 41; дулаглутид 3,0 мгThe number of patients randomized according to the titration algorithm to the groups of patients receiving 3.0 mg and 4.5 mg dulaglutide was: dulaglutide 3.0 mg A1, 41; dulaglutide 3.0 mg
А2, 38; дулаглутид 4,5 мг А1, 39; дулаглутид 4,5 мг А2, 37. У Таблиці З наведені підсумкові дані з кількості випадків нудоти, блювання та діареї за дозою та алгоритмом титрування для 2 груп з підвищеними дозами, визначені за розповсюдженням, кількістю випадків та першим початком явища протягом З ключових періодів часу (тижні 0-6 (період титрування), тижні 6-10 та тижні 0- 18 (період лікування)|).A2, 38; dulaglutide 4.5 mg A1, 39; dulaglutide 4.5 mg A2, 37. Table C summarizes the number of nausea, vomiting, and diarrhea events by dose and titration algorithm for the 2 dose escalation groups, defined by prevalence, number of events, and first onset during C key time periods (weeks 0-6 (titration period), weeks 6-10 and weeks 0-18 (treatment period)|).
Таблиця ЗTable C
Підсумкові дані з розповсюдження, кількості та першого виникнення нудоти, блювання та діареї у залежності від дози, алгоритму титрування (Дулаглутид 3,0 мг та Дулаглутид 4,5 мг) та періоду часу серед ІТТ популяціїSummary data on the prevalence, number and first occurrence of nausea, vomiting and diarrhea by dose, titration algorithm (Dulaglutide 3.0 mg and Dulaglutide 4.5 mg) and time period among the ITT population
Досліджувані групи/"Алгоритм Групи за алгоритмомResearched groups/"Algorithm Groups according to the algorithm
Явище/ Параметр/ 3,0 А! 3,0 А2 4,5 А! 4,5 А! щ Ш . Її й с - А1 (М-80)| А2 (М-75)Phenomenon/ Parameter/ 3.0 A! 3.0 A2 4.5 A! 4.5 A! sh Sh. Her and c - A1 (M-80)| A2 (M-75)
Період часу (М т т/М | (М Зв) т/М (М-в) т/М | (М 3 т/М т/М (96) |. т/М (96) 11/41 (26,8) 5/38 (13,2) | 7/39 (17,9) | 10/37 (27,0) рих рTime period (M t t/M | (M Sv) t/M (M-in) t/M | (M 3 t/M t/M (96) |. t/M (96) 11/41 (26 .8) 5/38 (13.2) | 7/39 (17.9) | 10/37 (27.0)
Тижні 6-10 в/40(12,5) | 3/38(7,9) | 6/38(15,8) | 8/37(21,6)| 4 47Weeks 6-10 in/40(12.5) | 3/38(7,9) | 6/38(15.8) | 8/37(21.6)| 4 47
Тижні 0-18 12/41 (29,3) | 7/38 (18,4) | 11/39 (28,2) | 12/37 (32,4) свв вв 11/41 (26,8) 5/38 (13,2) | 7/39 (17,9) | 10/37 (27,0) рих рWeeks 0-18 12/41 (29.3) | 7/38 (18.4) | 11/39 (28.2) | 12/37 (32.4) svv vv 11/41 (26.8) 5/38 (13.2) | 7/39 (17.9) | 10/37 (27.0) rykh r
Тижні 6-10 2/40 (5,0 3/38 (7,9) | 6/38 (15,8) | 4/37 (10,8) І 68/78 (10,3) | 7/75 (9,3Weeks 6-10 2/40 (5.0 3/38 (7.9) | 6/38 (15.8) | 4/37 (10.8) AND 68/78 (10.3) | 7/75 (9.3
Тижні 0-18 12/41 (29,3) | 7/38 (18,4) | 11/39 (28,2) | 12/37 (32,4) свв вв 11/41 (26,8) 5/38 (13,2) | 7/39 (17,9) | 10/37 (27,0) рих рWeeks 0-18 12/41 (29.3) | 7/38 (18.4) | 11/39 (28.2) | 12/37 (32.4) svv vv 11/41 (26.8) 5/38 (13.2) | 7/39 (17.9) | 10/37 (27.0) rykh r
Тижні 6-10 1/40 (2,5 2/38 (5,3 3/38 (7,9 2/37 (5,4) | 4/78 (5,1) | 4/75 (5,3Weeks 6-10 1/40 (2.5 2/38 (5.3 3/38 (7.9 2/37 (5.4) | 4/78 (5.1) | 4/75 (5.3
Тижні 0-18 12/41 (29,3) | 7/38 (18,4) | 11/39 (28,2) | 12/37 (32,4) свв вв б/41 (14,6 1/38 (2,6 3/39 (7,7 2/37 (5,4). 19/80 (11,5)| 3/75 (4,0Weeks 0-18 12/41 (29.3) | 7/38 (18.4) | 11/39 (28.2) | 12/37 (32.4) svv vv b/41 (14.6 1/38 (2.6 3/39 (7.7 2/37 (5.4)). 19/80 (11.5) | 3 /75 (4.0
Тижні 6-10 1/40 (2,5 1/38 (2,6 0/38 4/37 (10,8) | 1/78 (1,3) | 5/75 (6,7Weeks 6-10 1/40 (2.5 1/38 (2.6 0/38 4/37 (10.8) | 1/78 (1.3) | 5/75 (6.7
Тижні 0-18 в/41 (14,6) | 2/38(5,3) | 4/39 (10,3) | 6/37 (162) ов 8В/75 (10,7) 6/41 (14,6) | 1/38(2,6) | 3/39 (7,7) | 2/37 (5,4). 19/80 (11,3) | 3/75 (4,0Weeks 0-18 in/41 (14.6) | 2/38(5,3) | 4/39 (10.3) | 6/37 (162) ov 8B/75 (10.7) 6/41 (14.6) | 1/38(2.6) | 3/39 (7.7) | 2/37 (5.4). 19/80 (11.3) | 3/75 (4.0
Тижні 6-10 1/40 (2,5 1/38 (2,6 0/38 3/37 (8,1 1/78 (1,5) | 4/75 (5,3Weeks 6-10 1/40 (2.5 1/38 (2.6 0/38 3/37 (8.1 1/78 (1.5) | 4/75 (5.3
Тижні 0-18 в/41 (14,6) | 2/38(5,3) | 4/39 (10,3) | 6/37 (162) ов 8В/75 (10,7) б/41 (14,6 1/38 (2,6 3/39 (7,7 2/37 (5,4). 19/80 (11,5)| 3/75 (4,0Weeks 0-18 in/41 (14.6) | 2/38(5,3) | 4/39 (10.3) | 6/37 (162) ov 8V/75 (10.7) b/41 (14.6 1/38 (2.6 3/39 (7.7 2/37 (5.4)). 19/80 (11 .5) | 3/75 (4.0
Таблиця ЗTable C
Підсумкові дані з розповсюдження, кількості та першого виникнення нудоти, блювання та діареї у залежності від дози, алгоритму титрування (Дулаглутид 3,0 мг та Дулаглутид 4,5 мг) та періоду часу серед ІТТ популяціїSummary data on the prevalence, number and first occurrence of nausea, vomiting and diarrhea by dose, titration algorithm (Dulaglutide 3.0 mg and Dulaglutide 4.5 mg) and time period among the ITT population
Тижні 6-10 0/40 (2,5 1/38 (2,6 0/38 3/37 (8,1 1/78 (1,5) | 4/75 (5,3Weeks 6-10 0/40 (2.5 1/38 (2.6 0/38 3/37 (8.1 1/78 (1.5) | 4/75 (5.3
Тижні 0-18 в/дт (146) | 2/38 (5,3) | 4/39(10,3) | 6/37(16,2)| 950 8/75 10,7) т/лл (17) а/зв (10,5) | 6/39 (7,7) |. 3/37 (ВИ) р 7/175 (9,3)Weeks 0-18 in/dt (146) | 2/38 (5.3) | 4/39(10,3) | 6/37(16,2)| 950 8/75 10.7) t/ll (17) a/zv (10.5) | 6/39 (7.7) |. 3/37 (YU) r 7/175 (9.3)
Тижні 6-10 4/40 (10,0) | 6/38 (15,8) | 5/38 (13,2) | 4/37 (10,8) | 9/78 (11,5) пWeeks 6-10 4/40 (10.0) | 6/38 (15.8) | 5/38 (13.2) | 4/37 (10.8) | 9/78 (11.5) p
Тижні 0-18 в/дт (19,5) | 11/38 (28,9) | 9/39 (23,1) | 6/37(162)| 9510027 тал ати) | м/зв (10,5) | в/39 (15,4) | 3/37(8и) | 6007/7593)Weeks 0-18 in/dt (19.5) | 11/38 (28.9) | 9/39 (23.1) | 6/37(162)| 9510027 tal aty) | m/zv (10.5) | v/39 (15.4) | 3/37(8y) | 6007/7593)
Тижні 6-10 0/40 5/38 (13,2) | 5/38 (19,2) | 2/37 (5,4) | 5/78 (6,4) | 7/75 (9,3Weeks 6-10 0/40 5/38 (13.2) | 5/38 (19.2) | 2/37 (5.4) | 5/78 (6.4) | 7/75 (9.3
Тижні 0-18 в/дт (19,5) | 11/38 (28,9) | 9/39 (23,1) | 6/37(16,2)| 15510027 тал ати) | м/зв (10,5) | в/39 (15,4) | 3/37(8и) | 6007/7593)Weeks 0-18 in/dt (19.5) | 11/38 (28.9) | 9/39 (23.1) | 6/37(16,2)| 15510027 tal aty) | m/zv (10.5) | v/39 (15.4) | 3/37(8y) | 6007/7593)
Тижні 6-10 0/40 5/38 (13,2) | з3/38 (7,9 2/37 (5,4) | 3/78 (3,8) | 7/75 (9,3Weeks 6-10 0/40 5/38 (13.2) | with3/38 (7.9 2/37 (5.4) | 3/78 (3.8) | 7/75 (9.3
Тижні 0-18 в/41 (19,5). | 11/38 (28,9)) 9/39 (231) | 6/37(16,2)| 18011778 21,3 22,7Weeks 0-18 in/41 (19.5). | 11/38 (28.9)) 9/39 (231) | 6/37(16,2)| 18011778 21.3 22.7
Абревіатури: А1 - алгоритм 1;Abbreviations: A1 - algorithm 1;
А2 - алгоритм 2; т - кількість пацієнтів з явищем протягом періоду часу;A2 - algorithm 2; t - the number of patients with the phenomenon during the time period;
М - кількість пацієнтів з даними протягом періоду часу;M - number of patients with data during the time period;
М - кількість пацієнтів, рандомізованих та пролікованих.M is the number of patients randomized and treated.
Дані з розповсюдження враховують будь-якого пацієнта, у якого протягом періоду часу спостерігалось нове або триваюче явище. Дані з кількості випадків враховують будь-якого пацієнта, у якого явище почалось протягом періоду часу. Дані з початку враховують будь-якого пацієнта, у якого перше явище цього виникло протягом періоду часу.Prevalence data includes any patient with a new or ongoing event during the time period. Case count data includes any patient who developed an event during the time period. Data from onset includes any patient with the first occurrence of this during the time period.
Кількість випадків нудоти взагалі є аналогічною для А! і А2; є різниця в групі пацієнтів, які отримували 3,0 мг, з меншою кількістю випадків в підгрупі А2 у порівнянні з підгрупою Ат, але ця різниця вважається малоймовірно пов'язаною з алгоритмами титрування, як припускають подібні кількості в межах підгруп А! і А2 групи пацієнтів, які отримували 4,5 мг. Більшість явищ нудоти траплялися в період титрування; про декілька нових явищ повідомлялось при подальшому титруванні до кінцевих доз (тижні 6-10).The number of cases of nausea in general is similar for A! and A2; there is a difference in the 3.0 mg group with fewer cases in the A2 subgroup compared to the At subgroup, but this difference is considered unlikely to be related to the titration algorithms, as suggested by the similar numbers within the A subgroups! and A2 groups of patients who received 4.5 mg. Most nausea events occurred during the titration period; several new phenomena were reported during further titration to final doses (weeks 6-10).
Кількість випадків блювання взагалі є аналогічною для А! і А2; більше пацієнтів підгрупи А1 у порівнянні з підгрупою Аг, мали явища в групі пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду, і більше пацієнтів мали явища в підгрупі А2 у порівнянні з підгрупою АТ, у групі пацієнтів, які отримували 4,5 мг дулаглутиду, але ці відмінності, подібно до нудоти, як описано вище, вважаються такими, що не пов'язані з алгоритмами титрування, оскільки відмінності між підгрупами АТ та А2 у групах пацієнтів, які отримували 3,0 мг та 4,5 мг, мають протилежний напрямок. Більшість явищ блювання у разі АТ трапляються під час періоду титрування; про декілька нових явищ повідомлялось при подальшому титруванні до кінцевих доз (тижні 6-10). У разі А2, частота блювання була нижчою протягом періоду титрування, залишалася на схожих рівнях протягом періоду 6-10 тижнів, почала знижуватися після 10 тижня і залишалася нижчою до 18 тижня.The number of cases of vomiting is generally similar to A! and A2; more patients in subgroup A1 compared with subgroup Ag had events in the group of patients receiving 3.0 mg dulaglutide, and more patients had events in subgroup A2 compared with subgroup AT in the group of patients receiving 4.5 mg dulaglutide, but these differences, like nausea as described above, are thought to be unrelated to the titration algorithms, as the differences between the AT and A2 subgroups in the 3.0 mg and 4.5 mg groups are in the opposite direction . Most vomiting events in the case of BP occur during the titration period; several new phenomena were reported during further titration to final doses (weeks 6-10). In case A2, the frequency of emesis was lower during the titration period, remained at similar levels during the 6-10 week period, began to decrease after week 10 and remained lower until week 18.
Розповсюдження та кількість випадків діареї протягом періоду титрування (тижні 0-6) були вищими у підгрупах пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду А! та 4,5 мг дулаглутиду А, і нижчими у підгрупах пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду А2 та 4,5 мг дулаглутиду Аг.The prevalence and incidence of diarrhea during the titration period (weeks 0-6) were higher in the subgroups of patients treated with 3.0 mg dulaglutide A! and 4.5 mg dulaglutide A, and lower in subgroups of patients receiving 3.0 mg dulaglutide A2 and 4.5 mg dulaglutide Ag.
Протягом тижнів 6-10 розповсюдження та кількість випадків були нижчими у підгрупах пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду А! та 4,5 мг дулаглутиду Аг, і вищими у підгрупах пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду А?2 та 4,5 мг дулаглутиду Аг.During weeks 6-10, the prevalence and number of events were lower in the subgroups of patients receiving 3.0 mg dulaglutide A! and 4.5 mg dulaglutide Ag, and higher in subgroups of patients receiving 3.0 mg dulaglutide A?2 and 4.5 mg dulaglutide Ag.
Зазначена закономірність кількості випадків цих явищ в групах пацієнтів, які отримували А1, у порівнянні з групами пацієнтів, які отримували Аг, свідчить про те, що, починаючи з меншої дози дулаглутиду (0,75 мг дулаглутиду Ізастосовується в Аг порівняно з 1,5 мг дулаглутидуThe specified regularity of the number of cases of these phenomena in the groups of patients who received A1, in comparison with the groups of patients who received Ag, indicates that, starting with a lower dose of dulaglutide (0.75 mg dulaglutide is used in Ag compared to 1.5 mg dulaglutide
Ізастосовується в АТ), явища СІ стерпності можуть зменшуватись в період титрування. Більш повільне зменшення частоти цих явищ у групі А2 порівняно з групою АЇї під час останньої фази титрування з підвищенням (тижні 6-10) може свідчити про необхідність більш тривалого періоду титрування, що надало б можливість розвинення тахіфілаксії щодо (3 побічних ефектів дулаглутиду.It is used in BP), SI tolerability phenomena may decrease during the titration period. A slower decrease in the frequency of these phenomena in the A2 group compared to the AII group during the last up-titration phase (weeks 6-10) may indicate the need for a longer titration period, which would allow the development of tachyphylaxis to (3) side effects of dulaglutide.
Як було зазначено вище, попередні дослідження дози 3,0 мг і більше призводили до збільшення частоти пульсу, що частково сприяло видаленню 3,0 мг етапу в попередньому дослідженні. Таким чином, в цьому дослідженні були також визначені зміни частоти пульсу, а зібрані дані показані в наведеній нижче Таблиці 4.As noted above, previous studies of doses of 3.0 mg and above resulted in increased heart rate, which partially contributed to the removal of the 3.0 mg phase in the previous study. Therefore, changes in heart rate were also determined in this study, and the data collected are shown in Table 4 below.
Таблиця 4Table 4
Зміна частоти серцевих скорочень від базової лінії при лікуванні ІТТ популяціїChange in heart rate from baseline in the ITT treatment population
Час Середнє значення зміни частоти пульсу (РЕА) за методом найменших квадратів (І 5), (тижні, удари/хв. (95 9о СІ) пTime The average value of the change in pulse frequency (PRE) by the method of least squares (I 5), (weeks, beats/min. (95 9o CI) p
МК) во 597 (-3,71, -0,23) (761) 0,52 (-1,22, 2,27) |77| 2,07 (0,27, 3,687) (74) 8 1-0,06 (1,90, 1,79) (76) | 1,83 (-0,03, 3,68) (761,86 (-0,00, 3,73) 76), 4,70 (2,78, 6,62) |(72 9 10.04(-1,86, 1,77) (76) 10,79 (-1,04, 2,62) (752.28 (0,44, 4.11) І761/ 3,85 (1,96, 5,75) (711 -1,40 (-3,20, 0,41) Г751|-0,71 (-2,55, 1,12) 721 0,70 (-1,18,2,58) І70ІMK) in 597 (-3.71, -0.23) (761) 0.52 (-1.22, 2.27) |77| 2.07 (0.27, 3.687) (74) 8 1-0.06 (1.90, 1.79) (76) | 1.83 (-0.03, 3.68) (761.86 (-0.00, 3.73) 76), 4.70 (2.78, 6.62) |(72 9 10.04(-1 .86, 1.77) (76) 10.79 (-1.04, 2.62) (752.28 (0.44, 4.11) I761/ 3.85 (1.96, 5.75) (711 -1 .40 (-3.20, 0.41) G751|-0.71 (-2.55, 1.12) 721 0.70 (-1.18,2.58) I70I
Скорочення: І 5 - метод найменших квадратів;Abbreviations: And 5 - method of least squares;
РЕ - частота пульсу;RE - pulse rate;
М/К5 - тижні;M/K5 - weeks;
СІ -довірчий інтервал; п - розмір вибірки.CI - confidence interval; n - sample size.
Як зазначено в наведеній вище Таблиці 4, середні зміни частоти пульсу в групах дулаглутиду були однаковими протягом усього періоду лікування і були однаковими в кінці дослідження.As shown in Table 4 above, the mean changes in heart rate in the dulaglutide groups were similar throughout the treatment period and were similar at the end of the study.
З точки зору визначення оптимальної стратегії титрування дози, у пацієнтів, які розпочали лікування 0,75 мг дулаглутиду (протягом 2 тижнів, Ат), спочатку було менше проблем із С, аніж у пацієнтів, які почали лікування з 1,5 мг дулаглутиду (протягом 4 тижнів, Аг), але ці відмінності не зберіглися при подальшому дозуванні до 1,5 мг з А1. Відмічалися також відмінності між А1 таIn terms of determining the optimal dose titration strategy, patients who started treatment with 0.75 mg dulaglutide (for 2 weeks, At) initially had fewer C problems than patients who started treatment with 1.5 mg dulaglutide (for 4 weeks, Ag), but these differences did not persist with further dosing up to 1.5 mg with A1. Differences between A1 and
Аг у групі пацієнтів, які одержували 4,5 мг дулаглутиду, після того як ці пацієнти зазнавали підвищення до своїх кінцевих доз (у групі А! від 3,0 мг до 4,5 мг; у групі А2 від 1,5 мг до 4,5 мг) зі стерпністю дещо гіршою у пацієнтів в групі А2. Ці результати говорять про те, що подальше коригування алгоритмів може виявитись таким, що уможливить оптимізацію титрування дулаглутиду з більш високими дозами щодо тривалості титрування та рівнів доз, необхідних дляAg in the group of patients who received 4.5 mg of dulaglutide after these patients underwent escalation to their final doses (group A! from 3.0 mg to 4.5 mg; group A2 from 1.5 mg to 4 .5 mg) with slightly worse tolerability in patients in group A2. These results suggest that further adjustment of the algorithms may prove to allow the optimization of titration of dulaglutide with higher doses with respect to the duration of titration and the dose levels required to
Зо подальшої мінімізації ризику проблем стерпності.To further minimize the risk of tolerability problems.
Дослідження Фази ЗResearch of Phase Z
Дослідження Фази З розроблено як багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе паралельногрупове дослідження з З періодами дослідження (початковим, лікування та подальше визначення безпеки) у пацієнтів, які страждають на Т20 з неадекватним глікемічним контролем при застосуванні лише метформіну; тривалість періоду лікування у цьому дослідженні становить 52 тижні з первинною кінцевою точкою на 3б тижні. Дослідження призначене для оцінювання ефективності та безпеки лікування дулаглутидом у дозі 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень у порівнянні з 1,5 мг дозою дулаглутиду один раз на тиждень.The Phase C study was designed as a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group study with three study periods (baseline, treatment, and safety follow-up) in T20 patients with inadequate glycemic control on metformin alone; the duration of the treatment period in this study is 52 weeks with a primary endpoint at week 3b. The study was designed to evaluate the efficacy and safety of treatment with dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg once weekly compared with dulaglutide 1.5 mg once weekly.
Мінімальний розмір вибірки становить приблизно 1800 залучених (рандомізованих) пацієнтів (з ймовірним 15 95 рівнем відмов), щоб одержати на 36-му тижні приблизно 510 пацієнтів на групу, які витримали до кінця дослідження. Під час З візиту пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1:1 для щотижневих ін'єкцій дулаглутиду у дозі 4,5 мг, 3,0 мг або 1,5 мг у поєднанні з незмінними дозами метформіну.The minimum sample size is approximately 1,800 enrolled (randomized) patients (with a probable 15 95 failure rate) to yield approximately 510 patients per arm at week 36 who survived to the end of the study. At Visit C, patients were randomized 1:1:1 to weekly dulaglutide injections of 4.5 mg, 3.0 mg, or 1.5 mg in combination with fixed doses of metformin.
Досліджувані 4,5 мг та 3,0 мг дози вводили за алгоритмом титрування, розробленим на основі фармакокінетичного/фармакодинамічного моделювання явищ нудоти та блювання з описаного вище дослідження Фази 2, з метою подальшого полегшення шлунково-кишкових несприятливих явищ. Моделювання залежності між фармакокінетичною/фармакодинамічною експозицією та відповіддю за даними дослідження Фази 2 також передбачає, що добова кількість виникнення явищ нудоти та блювання при більш високих дозах дулаглутиду буде найнижчою в алгоритмах, починаючи з дози 0,75 мг, із більш повільним збільшенням дози протягом 8 тижнів, надаючи достатній час для розвитку стерпності. Виходячи із цих висновків, пацієнтів у цьому дослідженні титрували на подальші періоди лікування тривалістю 4 тижні, починаючи з 0,75 мг один раз на тиждень з подальшими 1,5 мг один раз на тиждень. На 8-му тижні пацієнти, рандомізовані до групи пацієнтів, які одержували 1,5 мг дулаглутиду, продовжували одержувати цю дозу протягом залишку періоду лікування. Пацієнтам, рандомізованим до групи пацієнтів, які одержували 3,0 мг дулаглутиду, дозу на 8-му тижні підвищували до 3,0 мг один раз на тиждень, і вони продовжуватимуть одержувати цю дозу протягом залишку періоду лікування. Пацієнтам, рандомізованим до групи пацієнтів, які одержували 4,5 мг дулаглутиду, дозу на 8-му тижні підвищували до 3,0 мг один раз на тиждень протягом 4 тижнів, з подальшим збільшенням їх кінцевої дози на 12-му тижні до 4,5 мг один раз на тиждень. Учасників дослідження піддавали лікуванню протягом 52 тижнів з оцінюванням основних цілей на 36 тижні. Ця поступова поетапна стратегія титрування дози призначена для подальшого покращення (3 стерпності у дозах 3,0 мг та 4,5 мг у порівнянні з тими, які спостерігались у вищеописаному дослідженні Фази 2.The study 4.5 mg and 3.0 mg doses were administered using a titration algorithm developed based on pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of nausea and vomiting from the Phase 2 study described above, with the goal of further alleviating gastrointestinal adverse events. Pharmacokinetic/pharmacodynamic exposure–response modeling from the Phase 2 study also predicts that the daily incidence of nausea and vomiting at higher doses of dulaglutide will be lowest in algorithms starting at 0.75 mg with slower dose escalation over 8 weeks, allowing sufficient time for tolerance to develop. Based on these findings, patients in this study were titrated to further 4-week treatment periods starting at 0.75 mg once weekly followed by 1.5 mg once weekly. At week 8, patients randomized to receive dulaglutide 1.5 mg continued to receive this dose for the remainder of the treatment period. Patients randomized to the 3.0 mg dulaglutide arm were titrated to 3.0 mg once weekly at week 8 and will continue to receive this dose for the remainder of the treatment period. Patients randomized to receive 4.5 mg of dulaglutide were dose-escalated at week 8 to 3.0 mg once weekly for 4 weeks, followed by an increase in their final dose at week 12 to 4.5 mg once a week. Study participants were treated for 52 weeks with primary endpoints assessed at 36 weeks. This stepwise stepwise dose titration strategy is intended to further improve (3) tolerability at the 3.0 mg and 4.5 mg doses compared to that seen in the Phase 2 study described above.
Дослідження стабільності композиційStudy of composition stability
Зо Підготовляли демонстраційну партію, яка містить різні концентрації дулаглутиду у композиції, яку застосували для схвалених на цей час доз дулаглутиду, і зразками заповнювали наявну у продажу первинну упаковку для дулаглутиду, як зазначено в наведеній нижчеA demonstration batch containing various concentrations of dulaglutide in the formulation used for the currently approved doses of dulaglutide was prepared and samples were filled into the commercially available primary packaging for dulaglutide as indicated below
Таблиці 5.Tables 5.
Таблиця 5Table 5
Демонстраційна партія композиції 1 мл шприц з голююю ВО Сеп 2, плунжер безDemonstration batch of the composition 1 ml syringe with a bare VO Sep 2, plunger without
Зразки перевіряли на стабільність протягом періоду часу тривалістю до 24 місяців. Однак через З місяці дослідження було припинено через спостережуване зниження рівня РБ580. Дані, одержані щодо концентрацій РО8О, аналізували із застосуванням програми МР 12.1.0 для прогнозування вмісту РЗ80 в умовах тривалого 24-місячного зберігання. Енергію активації (Еа) деградації РО8О обчислювали і використовували для прогнозування вмісту РО8О при тривалому зберіганні. На основі поліноміальної моделі другого ступеня точкова оцінка енергії активації, Еа, становила 15,24 ккал/"моль, а нижня межа 9595 довірчого інтервалу дорівнювала 12,85 ккал/моль. Виходячи з цього аналізу, з початковим рівнем РБ8О 0,02 95 (у відношенні маси до об'єму), 24-місячний прогностичний рівень РО8О для композиції дулаглутиду 12 мг/мл буде нижчим за межу специфікації для наявного у продажу дулаглутиду. Прогностичний 24-місячний рівень РБЗ80 для 9 мг/мл композиції дулаглутиду також буде близьким до межі специфікації.The samples were tested for stability over a time period of up to 24 months. However, after 3 months, the study was stopped due to an observed decrease in the level of RB580. The data obtained regarding the concentrations of РО8О were analyzed using the MP 12.1.0 program to predict the content of РЗ80 in conditions of long-term 24-month storage. The activation energy (Ea) of PO8O degradation was calculated and used to predict the PO8O content during long-term storage. Based on the second degree polynomial model, the point estimate of the activation energy, Ea, was 15.24 kcal/"mol, and the lower limit of the 9595 confidence interval was 12.85 kcal/mol. Based on this analysis, with an initial level of РБ8О 0.02 95 ( weight-to-volume ratio), the 24-month predicted PO8O level for the 12 mg/mL dulaglutide formulation would be below the specification limit for commercially available dulaglutide. The predicted 24-month RBZ80 level for the 9 mg/mL dulaglutide formulation would also be close to specification limits.
Для того, щоб оцінити ризик виходу вмісту РО8О за межі специфікації (005) протягом довгострокового зберігання тривалістю 24 місяці, із застосуванням програми В 3.4.0 проводили моделювання методом Монте-Карло, використовуючи історичні дані щодо дулаглутиду. РизикиIn order to assess the risk of PO8O content exceeding specification (005) during long-term storage of 24 months, Monte Carlo simulations were performed using the historical dulaglutide data using the B 3.4.0 program. Risks
ОО5, пов'язані з кожним рівнем високої концентрації, узагальнені в наведеній нижче Таблиці 6.The OO5 associated with each high concentration level are summarized in Table 6 below.
Таблиця 6Table 6
Результати моделювання методом Монте-Карло ризику 005 протягом 24-місячного зберігання РО8О . Ймовірність ОО5 Р5ВО 95 (у відношенні маси до об'єму) після 24- делаглутиду місячного збер р ратурResults of Monte Carlo simulation of risk 005 during 24-month storage of РО8О. Probability of ОО5 Р5ВО 95 (in the ratio of mass to volume) after 24-delaglutide monthly collection of rature
Результати моделювання методом Монте-Карло показали надмірну деградацію із застосуванням нижньої асимптотичної межі довірчого інтервалу і, таким чином, високий рівень ризику 005 при зберіганні. РОВО наявний у складі дулаглутиду для забезпечення захисту від фізичного стресу, а нижня межа специфікації РО8ВО була визначена так, щоб забезпечити достатню наявність РОВ8О протягом максимально можливого терміну зберігання та застосування для забезпечення вказаного фізичного захисту.Monte Carlo simulation results showed excessive degradation using the lower asymptotic limit of the confidence interval and thus a high level of 005 risk in storage. РОВО is present in dulaglutide to provide protection against physical stress, and the lower limit of the РО8ВО specification was determined to ensure sufficient availability of РОВ8О during the maximum possible shelf life and use to provide the specified physical protection.
З огляду на попередній аналіз даних із дослідження стабільності розвитку, що вказує на збільшення гідролізу полісорбату-80 у композиціях дулаглутиду більш високої концентрації, було вирішено дослідити модифікації композиції. Підвищення рівня полісорбату-80 у композиції може призвести до адекватного вмісту інтактного полісорбату-80 в кінці терміну придатності, але гідроліз більшої кількості полісорбату-80 може призвести до появи видимих частинок. Отже, було розпочато дослідження діапазону вмісту поверхнево-активних речовин (ПАР) для оцінювання впливу різного рівня ПАР на стабільність.Given the preliminary analysis of data from the developmental stability study indicating increased hydrolysis of polysorbate-80 in higher concentration dulaglutide formulations, it was decided to investigate formulation modifications. Increasing the level of polysorbate-80 in the formulation may result in adequate levels of intact polysorbate-80 at the end of shelf life, but hydrolysis of more polysorbate-80 may result in visible particles. Consequently, a range of surfactant (surfactant) content studies were initiated to assess the effect of different levels of surfactant on stability.
Виготовлені зразки, які містили дулаглутид з концентрацією З мг/мл, 6 мг/мл, 9 мг/мл і 12 мг/мл, 10 мМ цитратного буфера, 46,4 мг/мл маніту та РБ8О з концентрацією від 0,002 95 до 0,05 956, заливали у флакони, і витримували для перевірки на стабільність при температурі 30 "С. Зразки відбирали на 0 день, 12 день, 25 день, 35 день, 46 день та 74 день, і перевіряли на вміст вільної олеїнової кислоти (ЕОА) - продукт гідролізу РО8О - і твердих речовин. Дані показали підвищення вмісту РОА зі збільшенням показників для композицій дулаглутиду більш високої концентрації. При однаковій концентрації дулаглутиду підвищення вмісту ЕОА було однаковим для композицій, які мали 0,02 95 та 0,05 95 початкові рівні полісорбату-80. Вміст твердих частинок, визначений методом візуалізації мікропотоку (МЕЇ), був еквівалентним для всіх композицій, незалежно від рівня дулаглутиду або полісорбату-80. Результати підтвердили можливість збільшення початкових рівнів полісорбату-80 на 0,05 95 без погіршення стабільності дулаглутиду.Samples containing dulaglutide at concentrations of 3 mg/mL, 6 mg/mL, 9 mg/mL, and 12 mg/mL, 10 mM citrate buffer, 46.4 mg/mL mannitol, and RB8O at concentrations ranging from 0.002 95 to 0, were prepared. 05 956, poured into vials, and kept to check for stability at a temperature of 30 "C. Samples were taken on day 0, day 12, day 25, day 35, day 46 and day 74, and checked for the content of free oleic acid (EOA) - the hydrolysis product of PO8O - and solids. The data showed an increase in POA content with increasing values for the higher concentration dulaglutide formulations. At the same concentration of dulaglutide, the increase in EOA content was the same for compositions that had 0.02 95 and 0.05 95 initial levels of polysorbate -80. The particulate matter content determined by microflow imaging (FIM) was equivalent for all formulations, regardless of the level of dulaglutide or polysorbate-80. The results confirmed the possibility of increasing the initial levels of polysorbate-80 by 0.05 95 without compromising the stability of dulaglutide.
Зо На основі результатів дослідження стабільності розвитку та дослідження поверхнево- активних речовин всі доступні дані піддавали докладному статистичному аналізу. За результатами аналізу був зроблений висновок, що вихідний рівень полісорбату-80 у композиції з концентрацією 6,0 мг/мл та 9,0 мг/мл має бути збільшений з 0,02 95 до 0,025 95 (у відношенні маси до об'єму). Цей підвищений рівень вибирали для забезпечення високої ймовірності того, що навіть при закінченні терміну придатності вміст полісорбату-80 буде достатнім для того, щоб відповідати поточним схваленим специфікаціям на наявний у продажу продукт.On the basis of the results of the study of the stability of development and the study of surface-active substances, all available data were subjected to a detailed statistical analysis. Based on the results of the analysis, it was concluded that the initial level of polysorbate-80 in the composition with a concentration of 6.0 mg/ml and 9.0 mg/ml should be increased from 0.02 95 to 0.025 95 (in the ratio of mass to volume) . This increased level was chosen to ensure a high probability that, even at the expiration date, the polysorbate-80 content would be sufficient to meet the current approved specifications for the product available for sale.
Готували другу демонстраційну партію, яка містила такі самі концентрації, що і перша демонстраційна партія, описана вище, за винятком збільшення концентрації РО8О, як зазначено в наведеній нижче Таблиці 7.A second demonstration batch was prepared containing the same concentrations as the first demonstration batch described above, except for the increased concentration of PO8O as indicated in Table 7 below.
Таблиця 7Table 7
Параметри другої демонстраційної партіїParameters of the second demo batch
Концентрація дулаглутиду 3,0 мг/мл, 6,0 мг/мл, 9,0 мг/мл та 12,0 мг/млDulaglutide concentration 3.0 mg/ml, 6.0 mg/ml, 9.0 mg/ml and 12.0 mg/ml
Натрію цитрат 2,74 мг/мл 0,13 мг/мл 46,4 мг/млSodium citrate 2.74 mg/ml 0.13 mg/ml 46.4 mg/ml
Полісорбат-80 0,025 90Polysorbate-80 0.025 90
Первинна упаковка покриття (М/езі Рпнагтасеціїса! бегмісевThe primary packaging of the coating (M/ezi Rpnagtaseciisa! begmisev
Зразки витримували для визначення стабільності при температурі 5"С, 250 і 3076.The samples were kept to determine stability at temperatures of 5"C, 250 and 3076.
Результати, продемонстровані зразками, які зберігалися до шести місяців при температурі 5 "Сі 2570 і один місяць при температурі 30 "С, свідчили про те, що концентровані композиції є хімічно і фізично стабільними, і концентрація РО8О залишатиметься вище нижньої межі специфікації протягом усього терміну зберігання.The results demonstrated by samples stored for up to six months at 5 °C 2570 and one month at 30 °C indicated that the concentrated formulations are chemically and physically stable and the PO8O concentration will remain above the lower specification limit throughout the shelf life .
сет вир ох Як дк урниset vyr oh How dk urny
ПЕрРЕК ПОСЛІД пий А ух ух ї ххх. почи ть як еБОз БяЗ Бех ех ЗМИВУ гритое Кок уки х ШЕ М А мив воша Ук жі ж век ую иа нн ай НИКОМ ОВСТОСУВАННЯ ТА БСОМПОЗНИХ, ЯКЕ МІСТИТЬ трак иеPERREK AFTER drink A uh uh y xxx. start as eBOz BYAZ Beh eh WASHING gritoe Kok uky h SHE M A miv vosha Uk zhi z vek uyu ian nn ay NO COMPLAINTS AND BSOMPOS, WHICH CONTAINS trak ie
ДУЛАСНУТИХDULASNUTYKH
Я жа ее МІХ «Я, вс Хе Ск жа ж КЕ - 2. «КТ афер шк 5, «каабх чек» ТВI zha ee MIH "I, vs He Sk zha z KE - 2. "KT afer shk 5, "kaabh check" TV
М зх «ак ВЕЖ «ЯїЯх щееУчна послідовніM zh "ak TOWER "YaiYah shcheeUchna consecutive
Ех те вх у. сна є. - не г с нал кт 55 «ший свисетнчна сина інженерна консти ж ек. с ж. «цк яю и ку ж ЖЖ Ж ож г жу ух о х. айс У. о ЖК, -6 Же сУує є, КЗ КкOh, that's it. there is sleep - not g s nal kt 55 "shy svisetnchna son engineering consty same ek. with same "tsk yayu i ku zh ЖЖ Ж ож g zh uh o kh. ays U. o ZhK, -6 Zhe suUye is, KZ Kk
Кі і 03 бі ЖвЖ Бе ТБу Беж Ав уві ех бек Ббу ем бій 3 3 щ жо ї5Ki i 03 bi ЖвЖ Be TBu Bezh Av uv eh bek Bbu em bij 3 3 sh zho i5
То ою Ж Ж шко Жак жо СК а хе гляди же с оЖАк кю ЖЖ ди КВ ки КЗ хх спав Афе вів дув М: Бе жі вів Тхш без Уві без (У ББЖ іх ЗДУTo oyu Ж Ж shko Жак жо SC a he look at s oЖak kyu ЖЖ di KV ki KZ xx sleep Afe viv duv M: Be zhi viv Thsh without Uvi without (In BBZH ih ZDU
З ся за ні Кок ШЕ Собак УЖ. ЕЛ ву З си: З ки соч хо дому ххZ sya za ni Kok SHE Dogs already. EL vu Z sy: Z ki soch ho domu xx
Пат сі іт аж лу ОХ» ім сбіу бек Зі ші пів сі» йеУ дтїа Бі я акPat si it azh lu OH" im sbiu bek Zi shi piv si" yeU dtia Bi i ak
Зроби ШИК о, тож Фукжече шк г зе дих др жан ее КОЖ шо Жан и я 5 век ву БУЄ Бі вхо го був ВЗ КО Су БО вів БК ЗіБ Аза лійMake a SHIK o, so Fukzheche shk g zedih dr zan ee KOJZ sho Zhan i I 5 century vu BUYE Bi vho ho was VZ KO Su BO viv BC ZiB Azaliy
Б Ж ВОB Z VO
Ко УЖ ке Мих Краю 25. ЖИ сх пи: божа офуелає токах Б дахи Мк : піт Зі ЗО бек УВІ БВБе бе) бе Бо бує ув РУ Бує Зере К їм чо т я мес іє дак дух тн БВКОо бій Уві ТЕ Суд Уві Уві бі яв Мі бдех ож век ду ямЖ що Омар Уа ж суд те УВІ ВА ЛЕЮ УЩА Ве щ5 К ща аг Мокін ж с фрско у дж ж з жук. х; ї х мес пе, Катя. ка хв - ща і: дав БЕо Зла Уа зів Бе Ач те» ТУ Уві дав ші У ЗІKo UZH ke Mykh Krayu 25. ЖХ ш пы: божа офуелае токах B roofs Mk: pit Z ZO bek UVI BVBe be) be Bo buye uv RU Buye Zere K im cho t ya mes ie dak duh tn BVKOo bij Uvi TE Sud Uvi Uvi bi yav Mi bdeh ож век du ямЖ that Omar Ua ї sud te UVI VA ЛЕЮ УзХА Ve щ5 K ща ag Mokin ж s frsko ю ж ж з жук. x; I'm sorry, Katya. ka hv - shcha i: dav BEo Zla Ua ziv Be Ach te" TU Uvi dav shi U ZI
ВІ ТОБ КЕWE TOB KE
УВА ніш же ів Бу ТМ Був го дю Б СЕ Ав бе вав вк тТВЕUVA nish ze iv Bu TM Buv go du B SE Av be wav vk tTVE
М їкО Кі я и ня Же Вб са Тк ЖЕ Я ле В. т Мхжху го КЖ тТУК АЖ ва Ві -еж аж Бе ТМК Уві ев мів сі дя СК їз Ав 33 ха авМико Ки я и ня Zhe Vb sa Tk ZHE Ya le V. t Mkhzhhu ho KZH tTUK AJ va Vi -ezh aj Be TMK Uviev miv sdia SK iz Av 33 ha av
Зі У П3й ТЕЖ БУВ Су пу даї Беж Аза був Зі їео Бко дех ех хів зіМм Був ТйЖ їіє Жех Мув йіз цув бі вій вЕО АЕЧ ЗМ ВЕЖ ФУЙ їх Ето 175Z U P3y TOO WAS Su pu dai Bezh Aza was Z yeo Bko deh eh khiv ziMm Was TJJ yiye Zheh Muv yiz tsuv bi viy veo AECH ZM VEZH FUJ ih Eto 175
Уві їжтк їх йев Кхо КЕ Бек бів оЗіз Зіб Меб Ск Був ба ВМ УВІ чек ео ТОЖ Сув ев чаї Був піу Рі Теж Вує Беж АВ ті Аз 3Uvi izhtk ih yev Kho KE Bek biv oZiz Zib Meb Sk Buv ba VM UVI chek eo TOJ Suv ev chai Buv piu Ri Tej Vue Bej AV ti Az 3
Зі. тхр Бім Бек Ави Зі Зіп Бко біз Авпойшиа ТУ Шу ТЕ таж РКО хо Заі Зам) Ар леж Авробіу Беж Бе бБе беб Тук бек ка ії ТВКWith. thr Bim Bek Avi Zi Zip Bko biz Avpoishia TU Shu TE tazh RKO ho Zai Zam) Ar lej Avrobiu Bej Be bBe beb Tuk bek ka ii TVK
ЗВ Вер їв Бек дже тур Зі біз біт дез Мі бе Бех був бах УвіZV Ver yiv Bek je tour Zi biz bit dez Mi be Beh was bah Uvi
Меї Ні піз Лів їсв Пів леп о Нів ТуУую ТрВж Чіп був йех бе дек беоMei Ni piz Liv izv Piv lep o Niv TuUuyu TrVzh Chip was yeh be dec beo
Бех пев ЗіBeh pev Zi
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762589244P | 2017-11-21 | 2017-11-21 | |
| PCT/US2018/060716 WO2019103875A2 (en) | 2017-11-21 | 2018-11-13 | Methods of using and compositions containing dulaglutide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127588C2 true UA127588C2 (en) | 2023-10-25 |
Family
ID=64572530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202002355A UA127588C2 (en) | 2017-11-21 | 2018-11-13 | Methods of using and compositions containing dulaglutide |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11576950B2 (en) |
| EP (1) | EP3713593A2 (en) |
| JP (3) | JP7221956B2 (en) |
| KR (2) | KR20220146656A (en) |
| CN (1) | CN111356472A (en) |
| AU (2) | AU2018372709B2 (en) |
| BR (1) | BR112020007817A2 (en) |
| CA (1) | CA3082625A1 (en) |
| CL (1) | CL2020001252A1 (en) |
| CR (1) | CR20200202A (en) |
| DO (1) | DOP2020000104A (en) |
| EA (1) | EA202090971A1 (en) |
| EC (1) | ECSP20026436A (en) |
| IL (1) | IL274563B2 (en) |
| JO (1) | JOP20200126A1 (en) |
| MA (1) | MA50798A (en) |
| MX (1) | MX2020005231A (en) |
| SG (1) | SG11202003687RA (en) |
| UA (1) | UA127588C2 (en) |
| WO (1) | WO2019103875A2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2021213682A1 (en) * | 2020-01-30 | 2022-08-25 | Eli Lilly And Company | Therapeutic uses of dulaglutide |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2311560T3 (en) | 2000-12-07 | 2009-02-16 | Eli Lilly And Company | GLP-1 FUSION PROTEINS. |
| AU2004251145C1 (en) | 2003-06-12 | 2011-04-14 | Eli Lilly And Company | GLP-1 analog fusion proteins |
| DE602005015257D1 (en) | 2004-12-22 | 2009-08-13 | Lilly Co Eli | |
| BRPI0813699B1 (en) * | 2007-07-10 | 2021-06-22 | Eli Lilly And Company | GLP-1-FC FUSION PROTEIN FORMULATION |
| AR100639A1 (en) * | 2014-05-29 | 2016-10-19 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | COMPOSITION TO TREAT DIABETES THAT INCLUDES CONJUGATES OF PROLONGED INSULIN ANALOGS AND CONJUGATES OF PROLONGED INSULINOTROPIC PEPTIDES |
| WO2016168388A2 (en) * | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Palatin Technologies, Inc. | Therapies for obesity, diabetes and related indications |
| US20200171129A1 (en) | 2017-06-01 | 2020-06-04 | Eli Lilly And Company | Therapeutic uses of dulaglutide |
-
2018
- 2018-11-13 KR KR1020227035115A patent/KR20220146656A/en not_active Application Discontinuation
- 2018-11-13 JP JP2020525974A patent/JP7221956B2/en active Active
- 2018-11-13 EP EP18812499.4A patent/EP3713593A2/en active Pending
- 2018-11-13 EA EA202090971A patent/EA202090971A1/en unknown
- 2018-11-13 AU AU2018372709A patent/AU2018372709B2/en active Active
- 2018-11-13 MX MX2020005231A patent/MX2020005231A/en unknown
- 2018-11-13 MA MA050798A patent/MA50798A/en unknown
- 2018-11-13 JO JOP/2020/0126A patent/JOP20200126A1/en unknown
- 2018-11-13 CR CR20200202A patent/CR20200202A/en unknown
- 2018-11-13 KR KR1020207014456A patent/KR102589234B1/en active IP Right Grant
- 2018-11-13 US US16/763,269 patent/US11576950B2/en active Active
- 2018-11-13 CN CN201880075369.5A patent/CN111356472A/en active Pending
- 2018-11-13 CA CA3082625A patent/CA3082625A1/en active Pending
- 2018-11-13 WO PCT/US2018/060716 patent/WO2019103875A2/en unknown
- 2018-11-13 IL IL274563A patent/IL274563B2/en unknown
- 2018-11-13 BR BR112020007817-4A patent/BR112020007817A2/en unknown
- 2018-11-13 UA UAA202002355A patent/UA127588C2/en unknown
- 2018-11-13 SG SG11202003687RA patent/SG11202003687RA/en unknown
-
2020
- 2020-05-12 CL CL2020001252A patent/CL2020001252A1/en unknown
- 2020-05-20 EC ECSENADI202026436A patent/ECSP20026436A/en unknown
- 2020-06-01 DO DO2020000104A patent/DOP2020000104A/en unknown
-
2022
- 2022-02-01 JP JP2022014339A patent/JP2022062153A/en active Pending
- 2022-05-18 AU AU2022203372A patent/AU2022203372A1/en active Pending
-
2023
- 2023-01-04 US US18/149,982 patent/US20240189394A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-16 JP JP2024021637A patent/JP2024056908A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2018372709A1 (en) | 2020-05-14 |
| US20240189394A1 (en) | 2024-06-13 |
| KR20220146656A (en) | 2022-11-01 |
| JP7221956B2 (en) | 2023-02-14 |
| JP2024056908A (en) | 2024-04-23 |
| IL274563A (en) | 2020-06-30 |
| MX2020005231A (en) | 2020-08-24 |
| NZ763815A (en) | 2023-11-24 |
| SG11202003687RA (en) | 2020-06-29 |
| KR20200076705A (en) | 2020-06-29 |
| US11576950B2 (en) | 2023-02-14 |
| MA50798A (en) | 2020-09-30 |
| CA3082625A1 (en) | 2019-05-31 |
| JP2022062153A (en) | 2022-04-19 |
| IL274563B2 (en) | 2023-12-01 |
| EP3713593A2 (en) | 2020-09-30 |
| IL274563B1 (en) | 2023-08-01 |
| WO2019103875A2 (en) | 2019-05-31 |
| ECSP20026436A (en) | 2020-06-30 |
| DOP2020000104A (en) | 2020-08-31 |
| CN111356472A (en) | 2020-06-30 |
| KR102589234B1 (en) | 2023-10-16 |
| JP2021502379A (en) | 2021-01-28 |
| BR112020007817A2 (en) | 2020-10-06 |
| AU2022203372A1 (en) | 2022-06-09 |
| AU2018372709B2 (en) | 2022-04-28 |
| CR20200202A (en) | 2020-08-20 |
| EA202090971A1 (en) | 2020-08-07 |
| CL2020001252A1 (en) | 2020-10-30 |
| US20200330558A1 (en) | 2020-10-22 |
| WO2019103875A3 (en) | 2019-07-25 |
| JOP20200126A1 (en) | 2020-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11896567B2 (en) | Combination composition | |
| JP2024056908A (en) | Methods of Using Dulaglutide and Compositions Containing Dulaglutide | |
| JP2019501886A5 (en) | ||
| US20110218206A1 (en) | Individual and combination of mdivi-1 and nutlin-3 for topical or intravitreal ophthalmic use | |
| US20240027478A1 (en) | Treatment of hemophilia with fitusiran | |
| WO2022120291A1 (en) | Treatment of hemophilia with fitusiran | |
| JP6912875B2 (en) | How to treat diseases mediated by ErbB4 + inflammatory macrophages | |
| CN109562149A (en) | The pharmaceutical preparation of c1 esterase inhibitor | |
| EA041605B1 (en) | APPLICATIONS AND COMPOSITIONS CONTAINING DULAGLUTIDE | |
| WO2021255438A1 (en) | Combination of dexamethasone and a mineralocorticoid receptor antagonist for use in the treatment of acute respiratory distress syndrome | |
| EP3258935B1 (en) | Iloperidone for the treatment of schizophrenia | |
| Gras | Berotralstat. Plasma kallikrein (KLKB1) inhibitor, Treatment of hereditary angioedema attacks | |
| Audhya et al. | Agreement between improvements in patient global impression of change and other measures of improvement and attack resolution observed in a phase 2 trial with KVD900 in patients with hereditary angioedema | |
| Patch | FDA Drug Approvals | |
| Danial | New Drugs Approved by the FDA/New Dosage Forms and Indications Approved by the FDA/New Drug/Biologics License Applications Filed by Manufacturer/Significant Labeling Changes or “Dear Health Professional” Letters Related to Safety | |
| Baker | Current FDA-Related Drug Information-New Drugs Approved by the FDA; New Dosage Forms and Indications Approved by the FDA; New Drug/Biologics License Applications Filed by Manufacturer; Significant Labeling Changes or'Dear Health Professional'Letters Related to Safety |