UA126869C2 - Застосування композиції для контрольованої стимуляції яєчників - Google Patents
Застосування композиції для контрольованої стимуляції яєчників Download PDFInfo
- Publication number
- UA126869C2 UA126869C2 UAA202002175A UAA202002175A UA126869C2 UA 126869 C2 UA126869 C2 UA 126869C2 UA A202002175 A UAA202002175 A UA A202002175A UA A202002175 A UAA202002175 A UA A202002175A UA 126869 C2 UA126869 C2 UA 126869C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amh
- pmol
- dose
- patient
- body weight
- Prior art date
Links
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 title description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 59
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 title description 45
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 106
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 91
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims abstract description 65
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims abstract description 64
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 41
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 41
- 230000004044 response Effects 0.000 description 36
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 29
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 15
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 14
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 14
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 10
- 108010023230 follitropin delta Proteins 0.000 description 10
- 229950000848 follitropin delta Drugs 0.000 description 10
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 10
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 10
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 9
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 9
- 108010006578 follitropin alfa Proteins 0.000 description 9
- 229960005210 follitropin alfa Drugs 0.000 description 9
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 9
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 9
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 8
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 8
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 102000003838 Sialyltransferases Human genes 0.000 description 7
- 108090000141 Sialyltransferases Proteins 0.000 description 7
- -1 and the like) Substances 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 6
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 6
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 6
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 6
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 6
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 5
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 108010081934 follitropin beta Proteins 0.000 description 4
- 229960002907 follitropin beta Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 4
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 description 3
- HORYNJCIACQHGZ-BHVWUGLYSA-N 1-[(3R,4R,5S,6R)-3-amino-2,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)C1(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO HORYNJCIACQHGZ-BHVWUGLYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 101000573451 Homo sapiens Msx2-interacting protein Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100026285 Msx2-interacting protein Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 208000037063 Thinness Diseases 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 2
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 208000034213 recurrent susceptibility to 1 pregnancy loss Diseases 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- OITDPRAMDXERDT-DOFZRALJSA-N (5Z,8Z,11Z,14Z)-N-(3-nitrophenyl)icosa-5,8,11,14-tetraenamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OITDPRAMDXERDT-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical group N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBUWTGCATVNMJE-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylheptanal Chemical compound CC(C)(C)CCCCC=O CBUWTGCATVNMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037068 Abnormal Karyotype Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100478173 Drosophila melanogaster spen gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 101000964746 Homo sapiens Zinc finger protein 69 Proteins 0.000 description 1
- 241000762515 Hydrosalpinx Species 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 101100081970 Mus musculus Otog gene Proteins 0.000 description 1
- 101100513476 Mus musculus Spen gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 210000002593 Y chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 102100040717 Zinc finger protein 69 Human genes 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 201000003511 ectopic pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 102000045442 glycosyltransferase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000030843 hydrosalpinx Diseases 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується застосування рекомбінантного FSH для лікуванні безпліддя у пацієнтів, які мають високий рівень AMH та низьку масу тіла. 1 ПМ-8787/Х
Description
Представлений винахід стосується композицій та фармацевтичних продуктів для лікування безплідності.
Методики допоміжної репродуктивної технології (АКТ), такі як екстракорпоральне запліднення (МЕ) є добре відомими. Дані методики АКТ, як правило, вимагають стадію контрольованої стимуляції яєчників (СО5), на якій когорта фолікулів стимулюється до повної зрілості. Стандартні схеми СО5 включають введення гонадотропінів, таких як фолікулостимулюючий гормон (Е5Н), самостійно або в поєднанні з активністю лютеїнізуючого гормону (ІН) для стимулювання розвитку фолікулів, як правило, із введенням аналога СПЕН перед та/або під час стимуляції для того, щоб запобігти передчасним коливанням ІН.
Фармацевтичні композиції, які зазвичай використовуються для СО5 включають рекомбінантний фолікулостимулюючий гормон (ТЗН), включаючи КекКомеїПефт та Сопаї Е, отриманий із сечі Е5Н, препарати рекомбінантного ЕЗНАЇН, отриманий із сечі менотрофін |людський менопаузальний гонадотропін (пМС)| та високоочищений людський менопаузальний гонадотропін (НР-НМа). ІМЕ може бути пов'язаний з ризиком виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників (ОНЗ5), який у важких випадках може бути небезпечним для життя.
Можливість прогнозувати потенціал відповіді у жінок на контрольовану стимуляцію яєчників (СО5) може дозволити розробляти індивідуалізовані протоколи СО5. Такі індивідуалізовані протоколи можуть, наприклад, знизити ризик виникнення ОН5З5 у жінок, за якими прогнозується надмірна відповідь на стимуляцію, та/"або покращення результатів вагітності у жінок, які класифікуються як погані відповіді. Зараз концентрація анти-мюллерового гормону в сироватці крові (АМН) є встановленою як надійний маркер резерву яєчників. Зниження рівнів АМН корелює зі зниженою реакцією яєчників на гонадотропіни під час СО5. Крім того, високі рівні
АМН являють собою гарний показник надмірної відповіді яєчників, а також індикатор ризику
ОН5Б5.
В попередньому дослідженні жінок до 35 років, які проходили АКТ, алгоритм дозування
СОМБОКТ (включаючи базовий Е5Н, ВМІ, вік та АБС) використовували для прогнозування оптимальної початкової дози Е5Н для СОЗ5 у жінок, які мають ризик розвитку ОНЗ5 (ОїЇїмеппе5 еї. аї,, 2009). Індивідуалізація дози призвела до адекватного виходу яйцеклітин та гарного показника вагітності. Однак, у групі з низькою дозою (75 МО Е5Н) були високі показники
Зо послаблення через неадекватну реакцію, та ОН55 траплявся у значної частки пацієнтів.
Існує, таким чином, потреба в індивідуалізованих СО5 протоколах, які забезпечують адекватну відповідь на стимуляцію, та/або зниження ризику розвитку ОН55.
Як зазначено вище, стандартні протоколи СО5 можуть включати введення ЕН. ЕН природним чином секретується передньою долею гіпофізу та функціонує для підтримки розвитку фолікулів та овуляції. ЕЗН містить 92 амінокислотну альфа-суб-одиницю, також загальноприйняту для інших глікопротеїнових гормонів ІН та Со, та 111 амінокислотну бета суб-одиницю, унікальну для ЕЗН, який надає біологічну специфічність гормону (Ріегсе апа
Рагхоп5, 1981). Кожна суб-одиниця піддається посттрансляційній модифікації шляхом додавання складних вуглеводних залишків. Обидві суб-одиниці містять 2 сайти для М-зв'язаного гліканового приєднання, альфа суб-одиницю в амінокислотах 52 та 78 та бета суб-одиницю амінокислотних залишках 7 та 24 (Каййпат апа Захепа, 1975, Захепа апа Ваїйпат, 1976). Е5Н, таким чином, є глікозильованим до приблизно 30 95 за масою (Оіа5 апа Мап Коеу. 2001. Рох єї а!. 2001).
Е5Н очищений від людської сечі після менопаузи вже багато років застосовується для лікування безпліддя; як для сприяння овуляції в природному розмноженні, так і для забезпечення ооцитів за технологіями допоміжного репродукування. До недавнього часу єдині затверджені продукти рекомбінантного ЕН (ГТЕ5ЗН) для стимуляції яєчників, такі як фолітропін альфа (СОМАЇ -Р, МегеК Зегопо / ЕМО Зегопо) та фолітропін бета (РОКЕСОМ / РОГ ІЗТІМ,
М50 / Зспетпіпа-Ріочодп), були отримані з клітинної лінії яєчника китайського хом'яка (СНО).
Існує значна гетерогенність, пов'язана з препаратами Е5Н, що стосується відмінностей в кількостях присутніх різних ізоформ. Окремі ізоформи БЕН демонструють ідентичні амінокислотні послідовності, але відрізняються тим, наскільки вони є посттрансляційно модифікованими; конкретні ізоформи характеризуються гетерогенністю вуглеводних розгалужених структур та різною кількістю вбудовування сіалової кислоти (термінального цукру), обидві з яких впливають на специфічну біоактивність ізоформ.
Глікозилювання природного ЕН є дуже складним. Глікани в гіпофізному ЕЗН природного походження можуть містити широкий спектр структур, які можуть включати комбінації моно-, бі-, три- та тетра-антенальних гліканів (Ріегсе апа Рагзоп5, 1981. Куап еї а!., 1987. Ваеплідег апа
Сгееп, 1988). Глікани можуть нести додаткові модифікації: фукозилювання ядра, роздрібнення бо глюкозаміну, розширені ацетиллактозаміном ланцюги, часткове або повне сіалілювання,
сіалілювання з а2,3 та а2,6 зв'язками, та сульфатований галактозамін, заміщений галактозою (ОаІрамтавдо еї аї., 2006). Крім того, існують відмінності між розподілом гліканових структур на окремих сайтах глікозилювання. Співставимий рівень гліканової складності був виявлений у
ЕН, отриманому із сироватки людей та із сечі жінок у постменопаузі (У/іде еї а!., 2007).
Глікозилювання рекомбінантних продуктів ЕЗН відображає діапазон глікозил-трансфераз, присутніх у клітинній лінії господаря. Комерційно доступні продукти гЕ5Н, отримані із сконструйованих клітин яєчників китайського хом'ячка (клітини СНО), мають більш обмежений діапазон гліканових модифікацій, ніж ті, що зустрічаються в природних продуктах. Приклади зниженої гліканової гетерогенності, виявлені у ГЕЗН, отриманого з клітини СНО, включають відсутність глюкозаміну, який ділиться на дві частини, та зменшений вміст основного фукозилювання та розширення ацетил-лактозаміну (Нага еї аї., 1990). Крім того, клітини СНО здатні тільки додавати сіалову кислоту, використовуючи са2,3-зв'язок (Кадамжа еї аї, 1988,
Такешсні еї аї, 1988, Змепззоп еї аї., 1990); ТЕН, отриманий з клітини СНО, включає тільки а2,3- зв'язану сіалову кислоту та не включає а2,6-зв'язану сіалову кислоту.
Таким чином, Е5Н, отриманий з клітини СНО, відрізняється від природно виробленого ЕЗН (наприклад, людського гіпофізарного/ сироваткового/сечового ЕН), який містить глікани в суміші із с2,3- та «2,6-зв'язаною сіаловою кислотою, причому переважним є перше.
Автори представленої заявки розробили рекомбінантний Е5Н, який отримують із людської клітинної лінії яка являє собою об'єкт винаходу за міжнародною патентною заявкою Мо.
РСТ/582009/000978, опублікованою як УМО2009/127826А. Рекомбінантний Е5Н із сумішшю як а2,3-, так ії а2,6-зв'язаної сіалової кислоти був виготовлений шляхом конструювання людської клітинної лінії для того, щоб експресувати як гЕ5Н, так і «2,3 сіалілтрансферазу. Експресований продукт є висококислотним та несе суміш з як а2,3-, так і а2,6-зв'язаних сіалових кислот; останні забезпечуються активністю ендогенної сіалілтрансферази. Було встановлено, що тип зв'язку сіалової кислоти, а2,3- або а2,6-, може мати драматичний вплив на біологічний кліренс Е5Н.
Рекомбінантний Е5Н із сумішшю як аг,3-, так і 42,6-зв'язаної сіалової кислоти, має дві переваги в порівнянні з ГЕЗН, експресованим в звичайних клітинах СНО: по-перше, матеріал є більш високо сіалільованим завдяки комбінованим активностям двох сіалілтрансфераз; та, по-друге, матеріал з великою точністю має подібність до природного ЕН. Це, ймовірно, є більш
Зо біологічно доцільним в порівнянні з рекомбінантними продуктами, отриманими з клітини СНО, які виробляють тільки а2,3- зв'язану сіалову кислоту (Кадама еї аї, 1988, ТаКеишснпі еї аї, 1988,
Зуепзв5оп еї аї., 1990) та знижують вміст сіалової кислоти (Шіоа-Адиіте єї аї. 1995., Ападегзеп єї а!. 2004).
Амінокислотна послідовність рекомбінантного Е5Н, отриманий з людської клітинної лінії, яка являє собою об'єкт винаходу за міжнародною патентною заявкою Мо. РСТ/ЗВ2009/000978, опублікованою як УМО2009/127826А, представляє собою нативну послідовність та є ідентичною до природного людського ЕН та існуючих ГЕЗН продуктів, отриманих з СНО. Однак, автори представленої заявки виявили, що людського походження рекомбінантні ЕЗН продукти (тобто рекомбінантний ЕЗН, який продукується або експресується в людській клітинній лінії, наприклад, зробленої шляхом конструювання людської клітинної лінії), які мають суміш як з а2,3-, так і а2,6-зв'язаної сіалової кислоти, можуть бути особливо ефективними при використанні в (наприклад, індивідуалізованих) протоколах СО5. 13 грудня 2016 року Європейська Комісія (ЄК) надала дозвіл на реалізацію препарату
КЕКОМЕЦГ ЕФ (фолітропін дельта, також відомий як РЕ999049), отриманий з людської клітинної лінії рекомбінантний фолікулостимулюючий гормон (людський ГЕН), для використання в контрольованій стимуляції яєчників для розвитку множинних фолікулів у жінок, які піддаються допоміжним репродуктивним технологіям (АКТ), таким як екстракорпоральне запліднення (ІМЕ) або цикл внутрішньоцитоплазматичних ін'єкцій сперми (ІС5І). ВЕКОМЕП Е? представляє собою перший гЕ5Н, отриманий з людської клітинної лінії. Продукт КЕКОМЕЇ ГЕ? (фолітропін дельта) отримують за способами, розкритими в міжнародній патентній заявці Мо. РСТ/ЗВ2009/000978.
Дві рандомізовані, контрольовані, сліпі для оцінки експерта, з паралельними групами, багатоцентрові фази 2, стратифіковані за антимюллеровським гормоном (АМН) клінічні дослідження були проведені у пацієнтів з ІМЕ/ЛС5І, одне в Європі та одне в Японії, з метою визначення залежності доза-відповідь РЕ 999049 та кількості отриманих ооцитів. В обох клінічних дослідженнях, рандомізація була стратифікована відповідно до рівнів АМН під час скринінгу; низький рівень АМН (5,0-14,9 пмоль/л) або високий рівень АМН (15,0-44,9 пмоль/л). У європейському клінічному дослідженні фази 2 залежності доза-відповідь, було досліджено п'ять доз РЕ 999049, які знаходяться в діапазоні від 5,2 мкг/день до 12,1 мкг/день, та також було включено референтну групу зі схваленим продуктом (й5Н (СЗОМАЇ-Е, 150 Мо/день). В 60 японському клінічному дослідженні фази 2 залежності доза-відповідь, було досліджено три дози
ЕЕ 999049 (6 мкг/день, 9 мкг/день та 12 мкг/день) та також було включено стандартну терапію зі схваленим продуктом ГЕН (РОГ ІЗТІМ, 150 МоО/день). В даний час фолітропін бета (РОПИЗТІМ) представляє собою єдиний лікарський засіб, затверджений в Японії для контрольованої стимуляції яєчників в ІМЕ/ЛС5І циклах.
В європейських та японських клінічних дослідженнях фази 2, добову дозу фіксували протягом усього періоду стимуляції. В обох клінічних дослідженнях, статистично значуще співвідношення співвідношення відповіді до дози для РЕ 999049 стосовно кількості отриманих ооцитів спостерігалося для загальної популяції та для кожного прошарку рандомізації АМН.
Прийнятні показники вагітності були досягнуті із всіма дозами РЕ 999049. Крім того, профіль доза РЕ 999049-відповідь, який спостерігався був подібний у європейському та японському клінічному дослідженні.
Дана робота дозволила розробити індивідуалізовані протоколи СО5З для дозування продукту КЕКОМЕЧІ ЕФ (фолітропін дельта, ЕЕ999049).
Заявники встановили, що, як правило, необхідним є отримати дев'ять ооцитів в ділянці для того, щоб дозволити відбір двох високоякісних яйцеклітин для перенесення.
Заявники виявили, що для суб'єктів, які мають низький АМН (АМН « 15 пмоль/л на літр), необхідною є обгрунтовано висока доза фолітропіну-дельта (наприклад, 12 мкг) для досягнення ефекту. В даній дозі від 60 95 суб'єктів із низьким рівнем АМН отримають від 8 до 14 ооцитів. Це є несподіваним та значним покращенням щодо лікування суб'єктів із низьким рівнем АМН, яких лікували 150 МО Сопаї!-ї, при якому тільки у 33 95 суб'єктів було отримано від 8 до 14 ооцитів.
Заявники виявили, що не є потрібним коригувати дану дозу відповідно до маси тіла пацієнта.
Однак, 60 95 населення (та 80 95 жінок до 30 років, яких лікували від безпліддя) мають високий рівень АМН (тобто АМН 215 пмоль/л).
Для даних суб'єктів, як правило, досить просто отримати середнє значення від 9 до 11 ооцитів; проблема з протоколами стимуляції представляє собою ризик виникнення ОНЗ5.
Заявники виявили, що у пацієнтів, які дозовано отримують низькі дози фолітропіну-дельта, існує взаємозв'язок між отриманими ооцитами та масою тіла суб'єкта. Це означає, що може виникнути ризик, пов'язаний з лікуванням фіксованою дозою ЕН (що є загальноприйнятим в даній галузі техніки). Автори представленої заявки встановили взаємозв'язок між дозою ЕН та
Зо рівнем АМН та масою суб'єкта, що забезпечує покращений профіль безпеки (знижений ризик виникнення ОН5З5) з прийнятним або покращеним вилученням ооцита в порівнянні з відомими протоколами лікування.
Режим дозування КЕКОМЕЇ ГЕ є індивідуалізованим для кожного пацієнта та має на меті отримати відповідь яєчників, яка є пов'язаною зі сприятливим профілем безпеки/ефективності, тобто має на меті досягти достатньої кількості отриманих ооцитів та зменшити втручання для запобігання синдрому гіперстимуляції яєчників (ОНЗ5). КЕКОМЕЇ ГЕ дозується в мікрограмах.
Для першого циклу лікування індивідуальна добова доза визначатиметься на основі концентрації антимюллеровського гормону (АМН) у сироватці крові та її маси тіла. Доза повинна грунтуватися на нещодавньому визначенні АМН (протягом останніх 12 місяців), виміряному за допомогою наступного діагностичного тесту Роше: імуноаналіз ЕЕГ ЕС5У5 АМН Рісйз.
Індивідуальну добову дозу слід підтримувати протягом періоду стимуляції.
Для жінок з АМН «15 пмоль/л добова доза КЕКОМЕЇЇЕ становить 12 мікрограмів, незалежно від маси тіла.
Для жінок з АМН 215 пмоль/л добова доза КЕКОМЕЇЇЕ зменшується з 0,19 до 0,10 мікрограмів/кг за рахунок збільшення концентрації АМН (Таблиця 1 нижче).
Дозу слід округлити до найближчих 0,33 мкг, щоб відповідати шкалі дозування на шприці- ручці для ін'єкцій. Максимальна добова доза для першого циклу лікування становить 12 мікрограмів. Для розрахунку дози КЕКОМЕЇЇЕ, слід визначати масу тіла без взуття та верхнього одягу безпосередньо перед початком стимуляції.
Таблиця А
Режим дозування. «тюль | 5 156) 17 ле 1920 отог|2аоя ово |2вз2|зазеіо -15 |15-16 17 18 19-20 | 21-22 | 23-24 | 25-27 | 28-32 | 33-39 | 240 (пмоль/л) добова доза ії2о0 | оле | ов | 047 | об | ом 0 014 из | 02 | от | оо
ВЕКОМЕІЕ МГ мкг/кг | мкг/кг | мкг/кг | мкг/кг | мкг/кг | мкг/кг | мкг/кг | мкг/кг | мкг/кг | мкг/кг
Концентрація АМН повинна бути виражена в пмоль/л та повинна бути округлена до найближчого цілого числа. Якщо концентрація АМН становить нг/мл, концентрацію слід перетворити на пмоль/л, помноживши на 7,14 (нг/мл х 7,14 - пмоль/л) перед використанням.
Лікування препаратом КЕКОМЕЇЇЕ слід розпочинати на 2 або З день після початку менструальної кровотечі та продовжувати до тих пір, поки не буде досягнуто належного розвитку фолікулів (23 фолікулів 217 мм), що в середньому становить дев'ятий день лікування (діапазон від 5 до 20 днів). Разова ін'єкція 250 мікрограмів рекомбінантного людського хоріонічного гонадотропіну (ПСО) або 5 000 МО пСО вводиться для індукування остаточного дозрівання фолікулів. У пацієнтів із надмірним фолікулярним розвитком (225 фолікулів 212 мм), лікування препаратом КЕКОМЕЇЇЕ слід припинити та не слід проводити ініціювання остаточного дозрівання фолікулів з використанням ПСО.
Для наступних циклів лікування добову дозу препарату КЕКОМЕЇ ГЕ слід підтримувати або змінювати відповідно до відповіді яєчника пацієнта в попередньому циклі. Якщо пацієнт мав адекватну відповідь яєчників у попередньому циклі без розвитку ОН55, слід застосовувати таку саму добову дозу. У випадку гіпо-відповіді яєчників у попередньому циклі, добову дозу в наступному циклі слід збільшити на 2595 або 5095, відповідно до ступеня відповідь, яка спостерігається. У випадку гіпер-відповіді яєчників у попередньому циклі, добову дозу в наступному циклі слід зменшити на 2095 або 3395 відповідно до ступеня відповіді, яка спостерігається. У пацієнтів, у яких у попередньому циклі розвинулася ОН5З або були в групі ризику ОН55З у попередньому циклі, добова доза наступного циклу становила на 33 95 нижче, ніж доза циклу, при якій відбувалися ОНЗ5 або ризик ОН5З5. Максимальна добова доза становить 24 мікрограмів.
Ефективність та безпека індивідуального режиму дозування РЕ 999049, який грунтується на рівні АМН в сироватці крові та масі тіла жінки, підтверджується в фазі З великого клінічного дослідження, ЕЗБТНЕК-1 (докази, які грунтуються на результатах клінічного дослідження стимуляції із людським гЕ5Н в Європі та решті світу), проведеного в 11 країнах, включаючи
Європу, Північну Америку та Латинську Америку. Клінічне дослідження ЕЗТНЕК-1 проводили на
Зо 1 326 пацієнтах із ІМЕ/СЗ5І, які були рандомізовані 1:1 до контрольованої стимуляції яєчників за допомогою одного з таких способів лікування: 1) РЕ 999049 в його індивідуалізованому режимі дозування із добовою дозою, встановленою протягом моделювання, або 2) схвалений отриманий з СНО продукт ТЕЗН (фолітропін альфа, СОМАГ-Е) у стандартній початковій дозі 150
МоО/день з подальшим коригуванням дози на основі фолікулярної відповіді суб'єкта під час стимуляції. ЕЕ 999049 в своєму індивідуалізованому режимі дозування, як було продемонстровано, не поступається фолітропіну-альфа стосується коефіцієнта триваючої вагітності (30,7 95 по відношенню до 31,6 95) та триваючої частоти імплантації ембріона (35,2 95 по відношенню до 35,8 95). Для загальної популяції, не існувало значущої різниці між групами лікування за кількістю отриманих ооцитів, в середньому 10,0 для БЕ 999049 та 10,4 для фолітропіну альфа. Тим не менш, індивідуалізований режим дозування РЕ 999049 в порівнянні з фолітропіном-альфа призвів до статистично достовірно більшої кількості ооцитів, отриманих серед пацієнтів з АМН «15 пмоль/л (популяція з ризиком гіпо-відповіді), в середньому 8,0 по відношенню до 7,0 та статистично достовірно меншої кількості ооцитів, отриманих серед пацієнтів 3 АМН 215 пмоль/л (популяція з ризиком гіпер-відповіді), в середньому 11,6 по відношенню до 13,3. Безпосередня клінічна значимість даного зміщення відповіді яєчників на терапію РЕ 999049 була реалізована як статистично достовірно менша кількість пацієнтів з екстремальною відповіддю яєчників в порівнянні з фолітропіном-альфа, тобто «4 ооцитів серед пацієнтів 3 АМН «15 пмоль/л (12 95 по відношенню до 18 95) та 215 або 220 ооцитів серед пацієнтів з АМН 215 пмоль/л (28 95 по відношенню до 35 905, та 10 9о по відношенню до 16 95).
Відсоток пацієнтів з відповідною відповіддю яєчників, визначений для ЕЕ 999049 як 8-14 ооцитів, був досягнутий статистично достовірно більшою кількістю пацієнтів, які отримували лікування РЕ 999049 в порівнянні з фолітропіном-альфа, тобто 43 95 по відношенню до 38 95, незважаючи на реалізацію коригування м під час стимуляція для 37 905 пацієнтів в групі фолітропіну-альфа на відміну від режиму індивідуалізованого дозування фіксованою дозою БЕ 999049. Статистично достовірно нижча загальна доза гонадотропіну в групі ЕЕ 999049 в порівнянні з групою ГЕЗН продукта, отриманого з СНО, розглядалась в середньому 90 мкг та 104 мкг, відповідно.
Найбільш серйозний ризик, пов'язаний з лікуванням гонадотропіном представляє собою синдром гіпер-стимуляції яєчників (ОН5З5). Загалом, в клінічних дослідженнях фази З ЕБТНЕК- 1, ОН5З5 та/або профілактичні заходи на ранніх ОН55 відбувалися у 4,4 95 циклів РЕ 999049 та 6,5 95 циклів фолітропіну-альфа. Помірні/тяжкі ОНЗ5 та/або профілактичні заходи на ранніх
ОН5З5 спостерігалися з частотою випадків 3,3 9о та 5,695 циклів лікування БЕ 999049 та фолітропіном-альфа, відповідно.
Попередні дослідження повідомляли про показники ОН5З5 у японських пацієнтів від 5 95 до 28,3 965. В клінічному дослідженні фази 2 ЕЕ 999049 в Японії, частота випадків раннього помірноголляжкого ОНОЗ становила 19,5 95 для суб'єктів групи РОЇ І5ТІМ. Незважаючи на відмінність в частоті випадків ОН, що повідомляються, висока частота випадків ОНЗ5 у японських пацієнтів із ІМЕ/ЛС5І ілюструє явну потребу в Японії щодо варіанту лікування з більш безпечним профілем ОН5ЗЗ5. На основі більше, ніж 1 300 циклів в клінічному дослідженні фази З
Е5ТНЕВ-Ї1, індивідуалізований режим дозування РЕ 999049 був пов'язаний із статистично достовірним зменшенням у співвідношенні суб'єктів із раннім ОНЗ5 та/або профілактичними заходами на ранніх ОН55 в порівнянні зі стандартними режимами лікування отриманим із СНО
ГЕЗН продуктом, із частотою випадків 4,7 9о в групі ЕЕ 999049 та 6,2 95 в групі фолітропіну- альфа.
В багатьох азіатських групах населення (наприклад, в Японії, Китаї, Південній Кореї та Індії), багато жінок мають низьку масу тіла, в порівнянні з жінками в США та Західній Європі. Тому існує ризик, що введення фіксованої дози, прийнятної для загальної популяції населення в
Європі, азіатським/японським пацієнтам, може призвести до того, що дані більш легкі пацієнти,
Зо які отримують дозу ЕН, яка є надмірно високою стосовно доза/кг маса тіла. Це, в свою чергу, може призвести до ризику надмірної відповідь та ОН55 у даних пацієнтів. Традиційні протоколи
Е5Н з "фіксованою дозою" можуть являти собою чинник в деяких високих ОН5З5 у Японії, про які повідомлялось.
Протокол дози, представлений в таблиці А, певним чином дозволяє зменшити даний ризик, оскільки пацієнти отримують дозу відповідно до маси тіла. Однак, дуже низькі дози гонадотропінів потенційно пов'язуються з невідповідним фолікулярним відновленням та поганою відповіддю яєчників. Тому існує ризик, що дозування відповідно до протоколу з Таблиці
А може призвести до того, що дуже легкі пацієнти з високим АМН, які отримують дозу ЕН, яка може бути недостатньо оптимальною з точки зору ефективності. Тому існує потреба щодо ефективного дозування у більш легких пацієнтів (маса « бОкг) з високим рівнем АМН, одночасно знижуючи ризик надмірної стимуляції та ОН55З у даних пацієнтів (які можуть бути більш схильними до даного ризику, оскільки вони мають високий АМН та низьку масу тіла).
Автори представленої заявки ідентифікували пацієнтів у японському клінічному дослідженні фази 2, зазначеному вище (дивіться також Приклад 2 нижче), які (на основі АМН та маса тіла) будуть отримувати «6 мкг РЕ 999049 відповідно до індивідуалізованого режиму дозування ЕЕ 999049, представленого в таблиці А, але насправді отримували або б мкг РЕ 999049 або 150
МО РОГГІЗТІМ на рандомізацію. Це була тільки дуже обмежена кількість пацієнтів (5 пацієнтів у групі з 6 мкг РЕ 999049 та З пацієнти у групі 150 МО БОГ ІЗТІМ). Неочікувано, відповідь яєчників з 15 ооцитів або більше не спостерігалася у жодного з 5 пацієнтів в групі б мкг РЕ 999049, але у 2 3 З пацієнтів (66,7 90) у групі 150 МО РОМЦІІ5ТІМ. Крім того, неочікувано, надмірний фолікулярний розвиток, який вимагає ініціювання агоністом СпПЕН, не спостерігався у жодного з 5 пацієнтів в групі б мкг РЕ 999049, але у 1 з З пацієнтів (33,3 95) в групі 150 МО БОГГІЗТІМ.
Повідомлялося про ранній ОН5З для 1 з 5 пацієнтів (20,0 95) в групі 6 мкг РЕ 999049 та для 1 з З пацієнтів (33,3 96) в групі 150 МО РОМГІЗТІМ. Ці дані підтверджують безпечне та ефективне використання 6 мкг РЕ 999049 у японських пацієнтів ІМЕ/С5І, включаючи пацієнтів із масою тіла «60 кг та АМН 215 пмоль/л.
Заявники неочікувано виявили, що можливим є встановити мінімальну дозу б мкг для приведення у відповідність 3 меншою масою тіла населення Японії, маючи намір уникнути недостатнього дозування у японських пацієнтів із низькою масою тіла, та, тим самим, бо підтримувати ефективність у даних пацієнти, при цьому уникаючи побічних ефектів, таких як
ОНЗ5БЗ5. Слід зазначити, що даний технічний ефект стосується будь-якого азіатського населення, або взагалі будь-якої популяції, яка включає пацієнтів із низькою масою тіла та високим рівнем
АМН, незалежно від етнічного походження пацієнта.
Відповідно до представленого винаходу в першому аспекті передбаченою є композиція (наприклад, фармацевтична композиція) для застосування в лікуванні безпліддя у пацієнта (наприклад, пацієнта-жінки), яка має АМН 2 15 пмоль/л (наприклад, АМН 2 16 пмоль/л, наприклад, АМН 2 19 пмоль/л, наприклад, АМН 2 26 пмоль/л, наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л), та масу тіла « 60 кг, композиція, яка містить добову дозу, або еквівалент добової дози, від б до 8 мкг рекомбінантного Е2Н. Переважно, композиція містить добову дозу від б до 8 мкг рекомбінантного ЕЗН. Більш переважно, композиція містить добову дозу 6 мкг рекомбінантного ЕЗН.
Лікування безпліддя може включати стадію (або стадії) визначення рівня АМН у сироватці та маси тіла пацієнта. Лікування безпліддя може включати стадію введення дози пацієнту, який має визначений рівень АМН у сироватці крові та масу тіла. Наприклад, лікування безпліддя може включати стадію (або стадії) визначення рівня АМН у сироватці крові та маси тіла пацієнта, та стадію введення дози пацієнту, який має АМН 2 15 пмоль/л (наприклад, АМН 2 16 пмоль/л, наприклад, АМН 2 19 пмоль/л, наприклад, АМН 2 26 пмоль/л, наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л) та масу тіла « 60 кг наприклад, масу тіла « 55 кг, наприклад, « 52кг, наприклад, х 50 кг, наприклад, «45 кг|.
Стадія визначення рівня АМН у сироватці крові пацієнта може відбуватися за дванадцять місяців до першого введення дози пацієнту. Переважно, рівень АМН у сироватці крові пацієнта визначається (вимірюється) з використанням імуноферментного аналізу ЕГЕС5ЗУ5 АМН Рій (доступний від Коспе, Зм/йгепапа, дивіться млачу оспе.сот). Стадія визначення маси тіла пацієнта може відбуватися безпосередньо перед тим, як (наприклад, за від 0 до 2 днів до) доза вперше вводиться пацієнту. Стадія визначення маси тіла пацієнта може використовувати шкалу зважування, яка є добре відомою.
Композиція (наприклад, фармацевтична композиція) може застосовуватися для лікування безпліддя у пацієнта, який має масу тіла « 59 кг, наприклад, « 5бкг, наприклад, « 55КГг, наприклад, « 52кг, наприклад, « 50 кг, наприклад, «45 кг, наприклад, « 42 кг, наприклад, «х 31,5
Зо кг. Композиція (наприклад фармацевтичних композиція) може застосовуватися для лікування безпліддя у пацієнта, який має масу тіла від 40 до 59,9 кг, наприклад, для лікування безпліддя у пацієнта, який має масу тіла від 45 до 55 кг. Композиція може застосовуватися для лікування безпліддя у пацієнта, який має АМН г 16 пмоль/л, наприклад, АМН 2 19 пмоль/л, наприклад,
АМН 2 26 пмоль/л, наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН 2 30 пмоль/л, наприклад,
АМН 2 40 пмоль/л.
Переважно, композиція (наприклад, фармацевтична композиція) застосовується для лікування безпліддя у пацієнта, який має масу тіла « 52кг (наприклад, « 50 кг, наприклад, «45 кг) та який має АМН 2 26 пмоль/л (наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН 2 30 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л). В даному прикладі лікування безпліддя може включати стадію визначення рівня АМН у сироватці крові та маси тіла пацієнта, та стадію введення дози пацієнту, який має АМН 2 26 пмоль/л та масу тіла « 52КГг.
Відповідно до представленого винаходу в наступному аспекті передбаченою є композиція (наприклад, фармацевтична композиція) для застосування в лікуванні безпліддя у пацієнта (наприклад, пацієнта-жінки), ідентифікованого (перед лікуванням) як такий, який має АМН 2 15 пмоль/л (наприклад, АМН 2 16 пмоль/л, наприклад, АМН 2 19 пмоль/л, наприклад, АМН 2 26 пмоль/л, наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л), та ідентифікованого (перед лікуванням) як такий, який має масу тіла « 60 кг, при цьому композиція містить добову дозу, або еквівалент добової дози, від 6 до 8 мкг рекомбінантного ЕЗН. Переважно, композиція містить добову дозу від 6 до 8 мкг рекомбінантного Е5Н. Більш переважно, композиція містить добову дозу 6 мкг рекомбінантного ЕЗН.
Лікування безпліддя може включати стадію ідентифікування пацієнта (перед лікуванням) на основі рівня АМН у сироватці крові та маси тіла пацієнта. Лікування безпліддя може включати стадію введення дози пацієнту, ідентифікованому як такий, який має визначений рівень АМН у сироватці крові та масу тіла. Наприклад, лікування безпліддя може включати стадію ідентифікування пацієнта (перед лікуванням) на основі рівня АМН у сироватці крові та маси тіла пацієнта, та стадію введення дози пацієнту, ідентифікованому (перед лікуванням) як такий, який має АМН 2 15 пмоль/л (наприклад, АМН 2 16 пмоль/л, наприклад, АМН 2 19 пмоль/л, наприклад, АМН 2 26 пмоль/л, наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л), та ідентифікованому (перед лікуванням) як такий, який має маса тіла « 60 кг |наприклад, масу тіла 60 « 55 кг, наприклад, « 52кг, наприклад, « 50 кг, наприклад, «45 кг|.
Стадія ідентифікування пацієнта (перед лікуванням) на основі рівня АМН у сироватці крові та маси тіла пацієнта може відбуватися безпосередньо перед тим, як (наприклад за від 0 до 2 днів до) доза вперше вводиться пацієнту. Стадія ідентифікування пацієнта може бути на основі попередньо визначеного рівня АМН у сироватці крові (наприклад, рівень АМН у сироватці крові, визначений за дванадцять місяців до того, як доза вперше вводиться пацієнту). Переважно рівень АМН у сироватці крові пацієнта визначається (вимірюється) з використанням імуноферментного аналізу ЕГЕС5БУ5 АМН Ріи5 (доступного від Коспе, Зм/й7епапа, дивіться
Ул госпесопт). Стадія ідентифікування пацієнта може бути на основі маси тіла пацієнта, визначеної безпосередньо перед тим, як (наприклад, за від 0 до 2 днів перед тим, як) доза вперше вводиться пацієнту. Стадія визначення маси тіла пацієнта може використовувати шкалу зважування, яка є добре відомою.
Композиція (наприклад, фармацевтична композиція) може застосовуватися для лікування безпліддя у пацієнта, ідентифікованого (перед лікуванням) як такий, який має масу тіла « 59 кг, наприклад, « 56кг, наприклад, « 55кг, наприклад, « 52кг, наприклад, « 50 кг, наприклад, «45 кг, наприклад, « 42 кг, наприклад, « 31,5 кг. Композиція (наприклад, фармацевтична композиція) може застосовуватися для лікування безпліддя у пацієнта, ідентифікованого (перед лікуванням) як такий, який має масу тіла від 40 до 59,9 кг, наприклад для лікування безпліддя у пацієнта, який має масу тіла від 45 до 55 кг. Композиція може застосовуватися для лікування безпліддя у пацієнта, ідентифікованого (перед лікуванням) як такий, який має АМН 2 16 пмоль/л, наприклад,
АМН г 19 пмоль/л, наприклад, АМН 2 26 пмоль/л, наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад,
АМН 2 30 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л.
Переважно, композиція (наприклад фармацевтичних композиція) застосовується для лікування безпліддя у пацієнта, ідентифікованого (перед лікуванням) як такий, який має масу тіла « 52кг (наприклад « 50 кг, наприклад «45 кг), та ідентифікованого (перед лікуванням) як такий, який має АМН 2 26 пмоль/л (наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН 2 30 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л). В даному прикладі лікування безпліддя може включати стадію ідентифікування пацієнта (перед лікуванням) на основі рівня АМН у сироватці крові та маси тіла пацієнта, та стадію введення дози пацієнту, ідентифікованому (перед лікуванням) як такий, який має АМН 2 26 пмоль/л, та ідентифікованому (перед лікуванням) як такий, який має
Зо масу тіла « 52Кг.
Переважно ЕЗН представляє собою рекомбінантний ЕЗН (Т5Н). Переважно тгЕ5Нн (наприклад, рекомбінантний Е5Н, отриманий з людської клітинної лінії, ) включає а2,3- та а2,6- сіалілювання. ЕН (ТЕН) для застосування відповідно до винаходу може мати від 1 95 до 99 95 від загального сіалілювання, яке представляє собою а2,3-сіалілювання. ЕЗН (ТЕ5ЗН) відповідно до винаходу може мати від 1 95 до 99 95 від загального сіалілювання, яке представляє собою а2,6-сіалілювання. Переважно, від 80 до 95 95, наприклад, від 80 до 90 95, наприклад, від 82 до 8995, наприклад, від 85 до 8995 від загального сіалілювання представляє собою аг2,3- сіалілювання. Переважно, від 5 до 20 95, наприклад, від 10 до 20 95, наприклад, від 11 до 18 95, наприклад, від 11 до 15 95, від загального сіалілювання представляє собою а2,6- сіалілювання.
Під сіалілювання мається на увазі кількість сіалових залишків, присутніх у вуглеводних структурах ЕН. а2,3-сіалілювання означає сіалілювання в положенні 2,3 (як є добре відомим в даній галузі), та «2,6 сіалілювання в положенні 2,6 (також є добре відомим в даній галузі). Таким чином, "95 від загального сіалілювання може представляти собою са 2,3 сіалілювання" стосується 96 від загальної кількості залишків сіалової кислоти, присутніх в ЕН, які є сіалільованими в положенні 2,3. Термін "95 від загального сіалілювання, яке представляє собою а2,6-сіалілювання" стосується 90 від загальної кількості залишків сіалової кислоти, присутніх в
Е5Н, які є сіалільованими в положенні 2,6. ГЕН може бути присутнім як окрема ізоформа або як суміш ізоформ.
Композиція може застосовуватися для лікування безпліддя у азіатського пацієнта (наприклад, японського, китайського, корейського, індійського пацієнта, наприклад, пацієнта, наприклад, пацієнта хань, ямато або корейської етнічної приналежності).
Відповідно до представленого винаходу в наступному аспекті передбаченим є лікарський засіб для лікування безпліддя у азіатського (наприклад, японського, китайського, корейського, індійського) пацієнта, який містить фолікулостимулюючий гормон (ЕН), переважно рекомбінантний ЕЗН; при цьому лікарський засіб вводиться азіатському (наприклад, японському, китайському, корейському, індійському) пацієнту, ідентифікованому (перед лікуванням) як такий, який має рівень АМН у сироватці крові 215 пмоль/л (наприклад, АМН 2 16 пмоль/л, наприклад, АМН 2 19пмоль/л, наприклад, АМН 2 28пмоль/л) та ідентифікованому (перед лікуванням) як такий, який має масу тіла менше, ніж 60 кг; та при цьому лікарський засіб 60 вводиться в добовій дозі, або в еквіваленті добової дози, від 6 до 8 мкг рекомбінантного ЕЗН.
Переважно, добова доза становить від б до 8 мкг рекомбінантного ЕЗН. Більш переважно, добова доза становить 6 мкг рекомбінантного Е5Н.
Лікування безпліддя може включати стадію ідентифікування пацієнта (перед лікуванням) на основі рівня АМН у сироватці крові та маси тіла пацієнта. Лікування безпліддя може включати стадію введення дози пацієнту, ідентифікованому як такий, який має визначений рівень АМН у сироватці крові та масу тіла. Наприклад, лікування безпліддя може включати стадію ідентифікування пацієнта (перед лікуванням) на основі рівня АМН у сироватці крові та маси тіла пацієнта, та стадію введення дози пацієнту, ідентифікованому (перед лікуванням) як такий, який має АМН 2 15 пмоль/л (наприклад, АМН 2 16 пмоль/л, наприклад, АМН 2 19 пмоль/л, наприклад, АМН 2 26 пмоль/л, наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л), та ідентифікованому (перед лікуванням) як такий, який має масу тіла « 60 кг |наприклад, масу тіла « 55 кг, наприклад, « 52кг, наприклад, « 50 кг, наприклад, «45 кг.
Стадія ідентифікування пацієнта (перед лікуванням) на основі рівня АМН у сироватці крові та маси тіла пацієнта може відбуватися безпосередньо перед тим, як (наприклад, за від 0 до 2 днів перед тим, як) доза вперше вводиться пацієнту. Стадія ідентифікування пацієнта може бути на основі попередньо визначеного рівня АМН у сироватці крові (наприклад, рівень АМН у сироватці крові, визначений за дванадцять місяців до того, як доза вперше вводиться пацієнту).
Переважно рівень АМН у сироватці крові пацієнта визначається (вимірюється) з використанням імуноферментного аналізу ЕГЕС5БУ5 АМН Ріи5 (доступного від Коспе, Зм/й7епапа, дивіться мумуму.госпе.сот). Стадія ідентифікування пацієнта може бути на основі маси тіла пацієнта, визначеної безпосередньо перед тим, як (наприклад, за від 0 до 2 днів перед тим, як) доза вперше вводиться пацієнту. Стадія визначення маси тіла пацієнта може використовувати шкалу зважування, яка є добре відомою.
В даному документі, "перший день лікування", який також називають як "перший день стимуляції", стосується першого дня, коли доза (наприклад, рекомбінантного) ЕЗН вводиться пацієнту. Перший день лікування (стимуляції) може відбуватися на 1, 2 або З день, переважно 2-ий день або 3-ий день, менструального циклу пацієнта. Іншими словами, перший день лікування (стимуляції) може бути першим, другим або третім днями, переважно другим або третім днями, після того, як у пацієнта починається менструальна кровотеча, як є добре відомим в даній галузі.
Доза Е5Н починається на перший день лікування та може тривати протягом від двох до двадцяти днів, наприклад, тривати протягом 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, або 20 днів. Доза Е5Н починається на перший день лікування та може тривати протягом від семи до тринадцяти днів, наприклад, від дев'яти до тринадцяти днів, наприклад, від 10 до 13 днів, наприклад, від 10 до 11 днів. Доза ЕЗН може вводитись в еквіваленті дози до добових доз, зазначених вище. Наприклад, композиція може бути для введення в дозі 18 мкг ЕЗН кожні три дні (наприклад, для введення на 1, 4, 7 день тощо).
Композиція (наприклад, фармацевтична композиція) або лікарський засіб може вводитись після попереднього лікування пацієнта (іншою) фармацевтичною композицією, яка пригнічує продукування ендогенного гонадотропіну до першого дня лікування ЕЗН (наприклад, після того, як суб'єкт пройшов (попереднє)лікування стероїдом, агоністом СпПЕН, антагоністом СПКН тощо).
В даному документі, термін "попередньо лікований" або "попереднє лікування" стосується введення фармацевтичної композиції, яка пригнічує продукування ендогенного гонадотропіну до першого дня лікування ЕЗН та пСО. Це є добре відомим в даній галузі. Таким чином, композиція (наприклад, фармацевтична композиція) або лікарський засіб можуть бути призначені для введення через від 12 до 16, наприклад, через від 13 до 15, наприклад, через 14 днів після введення (наприклад, після початку введення, наприклад, після початку щоденного введення) агоніста СпПКН (наприклад, бупаге!І, Гиргоп, ЮОесареріу). Препарат може бути призначений для введення з агоністом СпПЕНн.
В інших прикладах, композиція (наприклад, фармацевтична композиція) або лікарський засіб можуть бути призначені для введення перед введенням антагоніста спкН (наприклад, ганіреліксу, цетрореліксу), наприклад, для введення за п'ять або шість днів перед введенням антагоніста СПЕН. Препарат може бути призначений для введення з антагоністом спЕн.
Переважно композиція (наприклад, фармацевтична композиція) або лікарський засіб є призначеним для введення перед введенням високої (овуляторної) дози ПСО (наприклад, від 4 000 до 11 000 МО ПСО, наприклад, 5 000 МО пс, 10 000 МО пСО тощо; або від 150 до 350 мікрограм рекомбінантного ПСО, наприклад, 250 мікрограм рекомбінантна СС) для індукування остаточного дозрівання фолікулів.
Дози, наведені вище, можуть бути призначені для лікування безпліддя в першому протоколі бо стимуляції пацієнта (суб'єкта). Зрозуміло, що для подальших циклів стимуляції, дози можуть бути скориговані відповідно до фактичної відповіді яєчників у першому циклі.
Заявники розробили "індивідуалізовані" протоколи СО5, в яких конкретні дози рекомбінантного ЕЗН, який має специфічні характеристики, використовуються для лікування пацієнтів на основі їх специфічних рівнів АМН, тим самим, збільшуючи ймовірність адекватної відповіді на стимуляцію (наприклад, у пацієнтів, які мають низький потенціал відповіді), та/або знижений ризик виникнення ОН5З5 (наприклад, у пацієнтів, які класифікуються як пацієнт, який високо або надмірно відповідає на лікування).
Рівень АМН у сироватці крові може бути визначений (наприклад, виміряний) будь-яким способом, відомим в даній галузі. Рівень АМН у сироватці крові може вимірюватися з використанням твердофазного імуноферментного аналізу АМН сСеп-ІІ, набору (Весктап СошкКег,
Іпс., МУереіег, Теха5). Даний аналіз дозволяє виявити концентрації АМН більші, ніж 0,57 пмоль/л з мінімальним обмеженням кількісного визначення 1,1 пмоль/л. Рівень АМН у сироватці крові може вимірюватися з використанням автоматизованого аналізу АМН АССЕ55 (ВесКтап СоикКег,
Іпс., УМерегег, Техаз). Переважно, рівень АМН у сироватці крові вимірюється з використанням аналізу ЕіесзузФ АМН від Коспе Оіадповіїс5. Використаними можуть бути інші аналізи.
В даному документі, значення АМН у сироватці крові, як правило, визначаються в одиницях пмоль/л. Це може бути перетворено в нг/мл з використанням рівняння перетворення 1 нг/мл
АМНА?7,1 пмоль/л АМН.
В даному документі терміни "пацієнт" та "суб'єкт" використовуються взаємозамінно.
В даному документі термін "лікування безпліддя" включає лікування безпліддя шляхом контрольованої стимуляції яєчників (СО5) або за способами, які включають стадію або етап контрольованої стимуляції яєчників (СО5), наприклад, внутрішньоутробне осіменіння матки (ШІ), екстракорпоральне запліднення (МЕ), або внутрішньоцитоплазматична ін'єкція сперматозоїда (ІС5І). Термін "лікування безпліддя" включає лікування безпліддя шляхом індукування овуляції (ОЇ) або за способами, які включають стадію або етап індукування овуляції (ОЇ). Термін "лікування безпліддя" включає лікування безпліддя у суб'єкта, який має трубне або невідомої етіології безпліддя, включаючи лікування безпліддя у суб'єкта, який має ендометріоз, наприклад, ендометріоз стадії І або стадії ІІ, та/(або у суб'єкта, який має ановуляторне безпліддя, наприклад, ановуляторне безпліддя типу ІЇ за ВООЗ, та/або у суб'єкта з партнером із
Зо безпліддям чоловічого фактора. Препарат (або композиція) може бути призначений для (застосовуватися в) лікування безпліддя (та/або для контрольованої стимуляція яєчників) у суб'єкта, який має ендометріоз, наприклад у суб'єкта, який має ендометріоз стадії І або стадії ІІ, як визначено за системою класифікації Те Атегісап 5осієїу ог Кергодисіїме Меаїісіпе (АБЕМ) для різних стадій ендометріозу, (стадія ІМ найбільш тяжка; стадія | найменш тяжка) (Атегісап
З5 Босієїу ог Вергодисіїме Меадісіпе. ВНемізвед Атегсап Босієїу їог Вергодисіме Меадісіпе сіаззітісайоп ої епдотеїгіовів: 1996. Репії еїегії 1997; 67,817 821.
Композиція або лікарський засіб можуть бути призначені для (застосовуватися в) лікування безпліддя (та/або для контрольованої стимуляції яєчників) у суб'єкта, який має нормальний рівень Е5Н у сироватці крові від ї до 16 МоО/л, наприклад, від 17 до 12 МоО/л, в ранній фолікулярній фазі.
Композиція або лікарський засіб можуть бути призначені для (застосовуватися в) лікування безпліддя (та/або для контрольованої стимуляції яєчників) у суб'єкта віком від 18 до 42 років, наприклад, від 25 до 37 років. Препарат може бути призначений для (застосовуватися в) лікування безпліддя (та/або для контрольованої стимуляції яєчників) у суб'єкта, який має ВМІ 21 та ВМІ « 35 кг/м, наприклад, у суб'єкта, який має ВМІ »18 та ВМІ « 25 кг/м-, наприклад, у суб'єкта, який має ВМІ »20 та ВМІ « 25 кг/м.
ГРЗН може продукуватися або експресуватися в людській клітинній лінії, наприклад, клітинній лінії Рег.Сб, клітинній лінії НЕК293, клітинній лінії НТ1080 тощо. Це може спростити (та зробити більш ефективним) спосіб виробництва, оскільки маніпулювання та контроль, наприклад, середовища клітинного росту для збереження сіалілювання, може бути менш критичним, ніж у відомих процесах. Спосіб може бути також більш ефективним, оскільки виробляється мало основного ГЕЗН в порівнянні з продукуванням відомих продуктів ГЕЗН; більш кислий ГЕН продукується, та відокремлення/видалення основного БЕ5Н є менш проблематичним. ТЕЗН може продукуватися або експресуватися в клітинній лінії РЕК.СбФ), похідній клітинній лінії РЕК.СбФ або модифікованій клітинній лінії РЕК.СбФ. ГЕН, який продукується або експресується в людській клітинній лінії (наприклад, клітинній лінії РЕК.СбФ), клітинній лінії НЕК293, клітинній лінії НТ1080 тощо), буде включати деякі а2,6-зв'язані сіалові кислоти (02,6 сіалілювання), які забезпечуються завдяки ендогенній сіалілтрансферазній активності (клітинної лінії, та буде включати деякі са2,3-зв'язані сіалові кислоти (а2,3 бо сіалілювання), які забезпечуються завдяки ендогенній сіалілтрансферазній активності. Клітинна лінія може бути модифікованою з використанням а2,3-сіалілтрансферази. Клітинна лінія може бути модифікованою з використанням са2,6-сіалілтрансферази. Альтернативно або додатково,
ГР5Н може включати а2,6-зв'язані сіалові кислоти (02,6 сіалілювання), які забезпечуються завдяки ендогенній сіалілтрансферазній активності Іклітинної лініїЇ. В даному документі, термін "людського походження рекомбінантний ЕЗН" означає рекомбінантний ЕЗН, який продукується або експресується в людській клітинній лінії (наприклад, рекомбінантний ЕЗН, зроблений шляхом конструювання людської клітинної лінії). гЕЗН може бути опродукований з використанням а2,3- та/або а2,6-сіалілтрансферази. У прикладі, "ЕЗН продукується з використанням а2,3- сіалілтрансферази. гЕеЗН може включати са2,6-зв'язані сіалові кислоти (02,6 сіалілювання), які забезпечуються завдяки ендогенній сіалілтрансферазній активності.
Композиція може представляти собою фармацевтичну композицію. Фармацевтична композиція є призначеною для лікування безпліддя. Лікування безпліддя може включати допоміжні репродуктивні технології (АКТ), індукування овуляції або внутрішньоматкове осіменіння (ШІ). Фармацевтична композиція може використовуватися, наприклад, за медичними показаннями, при цьому використовуються відомі препарати ЕН.
Композиція або лікарський засіб можуть бути сформульовані в добре відомі композиції для будь-якого способу введення лікарського засобу, наприклад, перорального, ректального, парентерального, трансдермального (наприклад, пластирна технологія), внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного, внутрішньосудинного, інтравагінального, внутрішньочеревного, місцевого (порошки, мазі або краплі) або у вигляді букального або назального спрею. Типова композиція містить фармацевтично прийнятний носій, такий як водний розчин, нетоксичні допоміжні речовини, включаючи солі та консерванти, буфери тощо, як описано у п'ятнадцятому виданні Кетіпдіоп'є РІагтасешіса! Зсіепсез5 (Май Рибії5піпд
Сотрапу, 1975), на сторінках з 1405 по 1412 та 1461 - 87, та в чотирнадцятому виданні національного формуляру ХІМ (Атегісап Ріпагтасеціїса! Аззосіайоп, 1975), серед інших.
Приклади прийнятних водних та неводних фармацевтичних носіїв, розріджувачів, розчинників або наповнювачів включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та подібні), карбоксиметилцелюлозу та прийнятні їх суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія), та ін'єкційноприйнятні органічні складні ефіри, такі як
Зо етилолеат. Композиції або лікарські засоби за представленим винаходом також можуть містити добавки, такі як, але не обмежуючись ними, консерванти, зволожуючі агенти, емульгуючі агенти, поверхнево-активні речовини та диспергуючі агенти. Антибактеріальні та протигрибкові засоби можуть бути включені для запобігання росту мікробів та включають, наприклад, м-крезол, бензиловий спирт, парабен, хлоробутанол, фенол, сорбінову кислоту та подібні. Якщо консервант є включеним, переважним є бензиловий спирт, фенол та/або м-крезол; однак консервант жодним чином не обмежується даними прикладами. Крім того, може бути бажаним включити ізотонічні агенти, такі як цукри, хлорид натрію та подібні. Композиція або лікарський засіб може додатково включати сіль, яка містить фармацевтично прийнятний катіон лужного металу, вибраний з групи, яка складається з Ма"- або К"- солей, або їх комбінації. Переважно сіль представляє собою Мачк- сіль, наприклад, масі або Маг250».
Переважно композиція або лікарський засіб містить рекомбінантний Е5Н та один або більше з полісорбату 20, І -метіоніну, фенолу, динатрію сульфату та натрію фосфатного буфера.
В деяких випадках, для здійснення тривалої дії бажаним є уповільнити всмоктування Е5Н (та інших активних інгредієнтів, якщо присутні) з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції... Це може бути досягнуто за рахунок використання рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу з поганою розчинністю у воді. Швидкість всмоктування ЕН тоді залежить від швидкості його розчинення, яка, в свою чергу, може залежати від розміру кристала та кристалічної форми. Альтернативно, уповільнене всмоктування парентерально введеної форми комбінації ЕЗН здійснюється за рахунок розчинення або суспендування комбінації ЕЗН в олійному носії. Ін'єкційноприйнятні депо-форми можуть бути виготовлені шляхом формування матриць мікрокапсули ЕН (та інших агентів, якщо вони присутні) в здатних до біорозкладання полімерах, таких як полілактид-полігліколід. В залежності від співвідношення ЕН до полімеру та природи конкретного використовуваного полімеру, швидкість вивільнення ЕЗН може бути контрольованою. Приклади інших здатних до біорозкладання полімерів включають полівінілпіролідон, полі(орто складні ефіри), полі(ангідриди) тощо. Ін'єкційноприйнятні препарати - депо також виготовляються шляхом включення Е5Н в ліпосоми або мікроемульсії, які є сумісними з тканинами організму.
Ін'єкційноприйнятні препарати можуть бути стерилізовані, наприклад, шляхом фільтрування через фільтр, який утримує бактерії, або шляхом включення стерилізуючих агентів у вигляді бо стерильних твердих композицій, які можуть бути розчиненими або диспергованими у стерильній воді або іншому стерильному ін'єкційноприйнятному середовищі безпосередньо перед використанням. Ін'єкційноприйнятні препарати можуть поставлятися в будь-якому відповідному контейнері, наприклад, флаконі, попередньо наповненому шприці, картриджі для ін'єкцій та подібному.
Композиція або лікарський засіб можуть бути сформульовані для одноразового застосування або для багаторазового застосування (багаторазова доза). Якщо композиція або лікарський засіб є сформульованими для багаторазового застосування, переважним є те, що включеним є консервант. Якщо консервант є включеним, переважним є бензиловий спирт, фенол та/або м-крезол; однак, консервант жодним чином не обмежується даними прикладами.
Композиція або лікарський засіб, сформульована для одноразового застосування або для багаторазового застосування може додатково включати сіль, яка містить фармацевтично прийнятний катіон лужного металу, вибраний з групи, яка складається з Ма"- або К-- солей, або їх комбінації. Переважно сіль представляє собою Мак- сіль, наприклад, Масі або Маг5Оа.
Композиція або лікарський засіб може бути завантаженою в контейнер, такий як флакон, попередньо заповнений картридж (наприклад, для одноразового введення або багаторазового застосування) або ін'єкційний пристрій, такий як "ручка" для, наприклад, введення багаторазових доз.
Композиція або лікарський засіб може представляти собою препарат (наприклад, ін'єкційноприйнятний препарат), який включає ЕЗН (необов'язково з ПСО, ІН, ІН активністю тощо). Активність ІН, якщо присутній, може походити з ЇН або людського хоріонічного гонадотропіну, ПСО. Якщо існує більше, ніж один активний інгредієнт (тобто ЕН та, наприклад,
ПСО або ІН), вони можуть бути прийнятними для введення самостійно або разом. Якщо вводити самостійно, введення може бути послідовним. Композиція або лікарський засіб можуть поставлятися в будь-якій відповідній упаковці. Наприклад, композиція або лікарський засіб може включати низку контейнерів (наприклад, попередньо наповнених шприців або флаконів), які містять або ЕЗН або по, або комбінацію (або комбінації) з обох Е5Н та ПСО. ПСО може представляти собою рекомбінантний ПСО або сечовий ПСО. Якщо композиція або лікарський засіб включає низку контейнерів (наприклад, попередньо наповнених шприців або флаконів), які містять ЕЗН, наприклад рекомбінантний ЕЗН, при цьому кожен контейнер може включати
Зо однакову кількість ЕЗН. Один або більше контейнерів можуть включати різні кількості ЕН.
Шприці або флакони можуть бути упаковані в блістерну упаковку або інші засоби для підтримки стерильності. Будь-яка композиція або лікарський засіб можуть додатково містити інструкції щодо застосування препаратів ЕН (та, наприклад, ПСО, якщо присутні). рН точна концентрація різних компонентів фармацевтичної композиції регулюються відповідно до звичайної практики в
З5 даній галузі Дивіться СООЮОМАМ апа сп МАМ» ТНЕ РНАВМАСОГОСІСАЇ ВАБІ5 БєОВ
ТНЕВАРЕЦШТІСЕЗ5, 7" еа. В переважному варіанті здійснення, композиція або лікарський засіб за винаходом поставляються у вигляді композицій для парентерального введення. Загальні способи одержання парентеральних препарат є відомими в даній галузі техніки та є описаними в КЕМІМОТОМ; ТНЕ 5БСІЕМСЕ АМО РКАСТІСЕ ОЕЄ РНАКМАСУ, вище, на сторінках 780-820.
Парентеральні композиції можуть поставлятися у вигляді рідкого препарату або у вигляді твердої речовини, яка буде змішуватися зі стерильним ін'єкційноприйнятним середовищем безпосередньо перед введенням. В особливо переважному варіанті здійснення, парентеральні композиції поставляються у вигляді дозованої одиничної форми для зручності введення та рівномірності дозування.
Відповідно до представленого винаходу в наступному аспекті передбаченим є спосіб лікування безпліддя, який включає: стадію введення добової дози, або еквівалент добової дози, від 6 до 8 мкг рекомбінантного ЕН, пацієнту (наприклад, пацієнту-жінці), який має АМН 2 15 пмоль/л (наприклад, АМН 2 16 пмоль/л, наприклад, АМН 2 19 пмоль/л, наприклад, АМН 2 26 пмоль/л, наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л) та масу тіла « 60 кг
Інаприклад, масу тіла « 55 кг, наприклад, « 52кг, наприклад, « 50 кг, наприклад, «45 кг, наприклад, « 42 кг, наприклад, « 31,5 кг). Переважно, добова доза становить від б до 8 мкг рекомбінантного ЕЗН. Більш переважно, добова доза становить 6 мкг рекомбінантного Е5Н.
Спосіб може включати стадію визначення рівня АМН у сироватці крові та маси тіла пацієнта.
Спосіб може включати стадію введення дози пацієнту, який має визначений рівень АМН у сироватці крові та масу тіла. Наприклад, спосіб може включати стадію визначення рівня АМН у сироватці крові та маси тіла пацієнта, та стадію введення дози пацієнту, який має АМН г 15 пмоль/л (наприклад, АМН 2 16 пмоль/л, наприклад, АМН 2 19 пмоль/л, наприклад, АМН 2 26 пмоль/л, наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л) та масу тіла « 60 кг (наприклад, масу тіла « 55 кг, наприклад, « 52кг, наприклад, « 50 кг, наприклад, «45 кг, 60 наприклад, « 42 кг, наприклад, « 31,5 кг).
Відповідно до представленого винаходу в наступному аспекті передбаченим є спосіб лікування безпліддя, який включає стадію введення добової дози, або еквівалента добової дози, від 6 до 8 мкг рекомбінантного Е5Н пацієнту (наприклад, пацієнту-жінці), ідентифікованому (перед лікуванням) як такий, який має АМН 2 15 пмоль/л (наприклад, АМН 2 16 пмоль/л, наприклад, АМН 2 19 пмоль/л, наприклад, АМН 2 26 пмоль/л, наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л) та ідентифікованому (перед лікуванням) як такий, який має масу тіла « 60 кг (наприклад, масу тіла « 55 кг, наприклад, « 52кг, наприклад, « 50 кг, наприклад, « 45 кг). Переважно, добова доза становить від 6 до 8 мкг рекомбінантного Е5Н. Більш переважно, добова доза становить 6 мкг рекомбінантного Е5Н.
Спосіб може включати стадію ідентифікування пацієнта (перед лікуванням) на основі рівня
АМН у сироватці крові та маси тіла пацієнта. Спосіб може включати стадію введення дози пацієнту, ідентифікованому як такий, який має визначений рівень АМН у сироватці крові та масу тіла. Наприклад, спосіб може включати стадію ідентифікування пацієнта (перед лікуванням) на основі рівня АМН у сироватці крові та маси тіла пацієнта, та стадію введення дози пацієнту, ідентифікованому (перед лікуванням) як такий, який має АМН 2 15 пмоль/л (наприклад, АМН 2 16 пмоль/л, наприклад, АМН г 19 пмоль/л, наприклад, АМН 2 26 пмоль/л, наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л), та ідентифікованому (перед лікуванням) як такий, який має масу тіла « 60 кг (наприклад, масу тіла « 55 кг, наприклад, «х 52кг, наприклад, « 50 кг, наприклад, « 45 кгі.
Спосіб може застосовуватися для лікування безпліддя у азіатського (наприклад, японського, китайського, корейського, індійського) пацієнта.
Переважно, пацієнт має (є ідентифікований як такий, який має) масу тіла « 52кг (наприклад, «- 50 кг, наприклад, « 45 кг) та має (є ідентифікований як такий, який має) АМН 2 26 пмоль/л (наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН 2 30 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л).
Переважно ЕЗН представляє собою рекомбінантний Е5БН (гЗН). Переважно ГЕН (наприклад рекомбінантний ЕЗН, отриманий з людської клітинної лінії, ) включає а2,3- та а2,6- сіалілювання. ЕН (ТЕ5Н) для застосування відповідно до винаходу може мати від 1 95 до 99 95 від загального сіалілювання, яке представляє собою а2,3-сіалілювання. ЕЗН (ТЕ5ЗН) відповідно до винаходу може мати від 1 95 до 99 95 від загального сіалілювання, яке представляє собою а2,6-сіалілювання. Переважно, від 80 до 95 95, наприклад, від 80 до 90 95, наприклад, від 82 до 8995, наприклад, від 85 до 8995 від загального сіалілювання представляє собою аг2,3- сіалілювання. Переважно від 5 до 20 95, наприклад, від 10 до 20 95, наприклад, від 11 до 18 95, наприклад, від 11 до 15 95, від загального сіалілювання представляє собою а2,6- сіалілювання.
Під сіалілювання мається на увазі кількість сіалових залишків, присутніх у вуглеводних структурах ЕЗН. а2,3-сіалілювання означає сіалілювання в положенні 2,3 (як є добре відомим в даній галузі), та «2,6 сіалілювання в положенні 2,6 (також є добре відомим в даній галузі). Таким чином, "95 від загального сіалілювання може представляти собою са 2,3 сіалілювання" стосується 96 від загальної кількості залишків сіалової кислоти, присутніх в ЕН, які є сіалільованими в положенні 2,3. Термін "95 від загального сіалілювання, яке представляє собою а2,6-сіалілювання" стосується 90 від загальної кількості залишків сіалової кислоти, присутніх в
Е5Н, які є сіалільованими в положенні 2,6. ГЕЗН може бути присутнім як окрема ізоформа або як суміш ізоформ.
Відповідно до представленого винаходу в аспекті передбаченою є композиція для застосування в лікуванні безпліддя у пацієнта, який має АМН 2 26 пмоль/л та масу тіла « 52 кг, при цьому композиція містить добову дозу від б до 8 мкг рекомбінантного Е5Н. Переважно, пацієнт має (є ідентифікований як такий, який має) масу тіла « 52кг (наприклад, « 50 кг, наприклад, «45 кг) та має (є ідентифікований як такий, який має) АМН 2 26 пмоль/л (наприклад,
АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН 2 30 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л).
Відповідно до представленого винаходу в іншому аспекті передбаченою є композиція для застосування в лікуванні безпліддя у пацієнта, який має АМН 2 26 пмоль/л та масу тіла « 61 кг, при цьому композиція містить добову дозу, або еквівалент добової дози, від б до 8 мкг рекомбінантного ЕЗН. Переважно, пацієнт має (є ідентифікований як такий, який має) масу тіла « 52кг (наприклад, « 50 кг, наприклад, «45 кг) та має (є ідентифікований як такий, який має) АМН 2 26 пмоль/л (наприклад, АМН 2 28 пмоль/л, наприклад, АМН г 30 пмоль/л, наприклад, АМН 2 40 пмоль/л).
Детальний опис винаходу
Представлений винахід зараз буде описано більш докладно з посиланням на наступні приклади та фігуру 1, де представлено масу тіла та АМН всіх пацієнтів в японському клінічному випробуванні фази Ії, що обговорювалось в ретроспективному аналізі прикладу 3, та вказує, чи бо протокол дозування, представлений в таблиці А вище, буде визначати дозу « бмкг КеКомеїПет
(ромби) або 2 бмкг КеКомеїе.
Приклад 1-НекКкомеїЇІе
КекомеПйеФ представляє собою рекомбінантний Е5Н, який експресується в клітинній лінії
РЕК.СбФ), сконструйованій за способами, описаними в УМО2013/020996 та УМО2009/127826А.
Власник реєстраційного сертифіката для КеКомеПе Ф являє собою Регїгтіпд Рпаптасецшііса!ї5
А/5 від Кау РізКег5 Ріааз 11, 2300 Сореппадеп 5, Оепітагк, та є доступним в ШК від Реїтіпд
Рпагтасеціїса!І5 ої Огауюп НаїІ, Спитсй Роад, У/езі Огауїп, ОВ7 7РБ5, ОК.
Активна речовина в КекомеПеф представляє собою фолітропін-дельта (ГЕ999049). КеКомеїе є високо сіалільованим та включає аг2,3- та а2,6- сіалілювання, з приблизно від 85 95 до 90 95 від загального сіалілювання, яке представляє собою а2,3-сіалілювання, та приблизно від 10 95 до 95 від загального сіалілювання, яке представляє собою а2,6-сіалілювання.
ЕЕКОМЕЇ ГЕ представляє собою прозорий та безбарвний розчин для ін'єкцій (ін'єкції). Він є доступним в упаковках із 1 картридж та З голок ручок-шприців. Кожен багатодозовий картридж містить 12 мікрограмів фолітропіну-дельта дельта в 0,36 мілілітрах розчину. Один мілілітр 15 розчину містить 33,3 мікрограмів фолітропіну-дельта в кожному мілілітрі розчину. Інші інгредієнти представляють собою фенол, полісорбат 20, І-метіонін, натрію сульфату декагідрат, динатрію фосфатного додекагідрат, концентровану фосфорну кислоту, натрію гідроксид та воду для ін'єкцій.
Приклад 2 - Рандомізовані, сліпі для оцінки експерта, (АМН)-стратифіковані, доза-відповідь клінічне дослідження у японських ІМЕ/ЛСЗ5І пацієнтів, яких піддавали контрольованій стимуляції яєчників фолітропіном-дельта
Рандомізовані, контрольовані, сліпі для оцінки експерта, з паралельними групами, багатоцентрові стратифіковані за антимюллеровським гормоном (АМН) клінічні дослідження фази 2 проводили на пацієнтах ІММЕ/СЗ5І в Японії, з метою визначення залежності доза-відповідь
ЕЕ 999049 та кількість отриманих ооцитів. Рандомізація стратифікована відповідно до рівнів
АМН під час скринінгу; низький АМН (5,0-14,9 пмоль/л) або стратифікована АМН (15,0-44,9 пмоль/л).
Було 158 пацієнтів, віком від 20 до 39 років (середній вік 33,7 років), які піддавалися СО5 з трьома рівнями дози РЕ 999049, фолітропіну-дельта (Реїгтіпд Рпагптасешііса!І5). Дози РЕ 999049 становили 6 мкг/день, 9 мкг/день та 12 мкг/день та стандартна терапія затвердженого продукта
ТОН (РОІЗТІМ, М5О, 150 МоО/день) також була включеною як контроль. В даний час, фолітропін-бета (ГО ІЗТІМ) представляє собою єдиний лікарський засіб, затверджений в
Японії для контрольованої стимуляції яєчників в ІМЕ/ЛС5І циклах.
Пацієнти були рандомізовані щодо фіксованих доз 6 мкг/день, 9 мкг/день та 12 мкг/день ЕЕ 999049 (п-117) або 150 МО фолітропіну-бета (п-41). Рандомізація була стратифікована відповідно до рівня АМН низький АМН - від 5,0 до 14,9 пмоль/л; високий АМН - від 15,0 до 44,9 пмоль/л; ЕІесзузФ АМН, Коспе Оіадпобвііїс5). Гонадотропін розпочинався на 2-3 день менструального циклу. Ссапгеїїх 0,25 мг/добу, який додається з 6 дня стимуляції, та який ініціює ої остаточне дозрівання фолікулів, проводили в той день, коли спостерігається 23 фолікулів з діаметром 217 мм. ОН55 оцінювали, використовуючи класифікацію Голана.
Добова доза була зафіксована протягом усього періоду стимуляції. Статистично достовірне співвідношення відповіді до дози для ЕЕ 999049 стосовно кількості отриманих ооцитів спостерігалося для загальної популяції та для кожного прошарку рандомізації АМН. Прийнятний показники вагітності були досягнуті із всіма дозами РЕ 999049.
Пацієнти не отримували дозу відповідно до маси тіла в даному клінічному дослідженні, та жоден пацієнт не отримав дозу нижче 6 мкг/день РЕ 999049. Жоден пацієнт в даному клінічному дослідженні не був ідентифікований перед лікуванням відповідно до комбінації з АМН та маси тіла.
Приклад 3. Ретро-аналіз клінічних досліджень фази ЇЇ
В багатьох азіатських країнах (наприклад, Японії, Китаї, Південній Кореї та Індії), багато жінок мають низьку масу тіла, в порівнянні з жінками у США та Західній Європі. Таким чином, існує ризик, що введення фіксованої дози, прийнятної для широкої популяції в Європі, для азіатських/японських пацієнтів, може призвести до того, що пацієнти з низькою масою отримують дозу Е5Н, яка є високою з точки зору доза/кг маси тіла. Це, в свою чергу, може призвести до ризику надмірної відповіді та ОН55 у даних пацієнтів. Традиційні протоколи Е5Н з "фіксованою дозою" можуть бути чинником деяких високих показників ОН5З у Японії, про які повідомлялось.
Протокол дозування, представлений в таблиці А, наведеній вище, певним чином зменшує такий ризик, оскільки пацієнти отримують дозу відповідно до маси тіла. Однак, дуже низькі дози бо гонадотропінів є потенційно пов'язаними з невідповідним фолікулярним відновленням та поганою відповіддю яєчників. Тому, існує ризик, що дозування відповідно до протоколу за
Таблицею А може призвести до того, що дуже легкі пацієнти з високим АМН отримують дозу
ЕН, яка може бути недостатньо оптимальною з точки зору ефективності. Тому існує потреба в ефективному дозуванні більш легких пацієнтів (маса « бОкг) з високим АМН, при цьому знижуючи ризик надмірної стимуляції та ОНЗЗ у цих пацієнтів (які можуть бути більш схильними до цього ризику, оскільки вони мають високий АМН та низьку масу тіла).
Загалом у японському клінічному дослідженні фази 2, не існувало жодних проблем щодо безпеки при застосуванні дози БЕ 999049 б мкг. Профіль безпеки пацієнтів у японському клінічному дослідженні фази 2, які мали масу тіла «60 кг, був досліджений ретроспективно. У контексті спостережень в групі із б мкг РЕ 999049, також відображаються дані групи референтної терапії з РОЇ ГІ5ТІМ. Таблиця 1 демонструє параметри безпеки, які стосуються відповіді яєчників.
Таблиця 1
Порівняння параметрів безпеки відповіді яєчників для суб'єктів «60 кг, які отримували 6 мкг РЕ 999049 або 150 МО РГОГІ5ТІМ -загальне
ЕЕ 999049 ЕОГИ5ТІМ б мкг 150 МО
М-29 М-3З3
РаннійОНВУ ////7777777171111717171717171111141 | 13,896 | 8 | 24295
Ініціюванняагоніста СИВН.О////7777717ї71111111111Ї11111111111Ї111111 111306 (Відновлення хт20 ооцитів. 71111112 |1блт
Серед пацієнтів із масою тіла « 60 кг, загальна кількість пацієнтів з раннім ОН55 становила 4 (13,8 95) в групі із б мкг РЕ 999049 та 8 (24,2 Ус) в групі із 150 МО РОГІЗТІМ. Про ранній помірний/тяжкий ОНЗ5 повідомлялося для З (10,3 90) пацієнтів та 7 (21,2 9о) пацієнтів в групах із б мкг РЕ 999049 та 150 МО БОГ ГІЗТІМ, відповідно. Крім того, вихід ооцитів, вище відповідної відповіді 8-14 ооцитів, спостерігався тільки у 1 (3.4 95) пацієнта в групі із б мкг РЕ 999049 на відміну від 7 (21,2 Фо) пацієнтів в групі із 150 МО РОГГІ5ЗТІМ. Надмірний фолікулярний розвиток, до такого ступеня, що є необхідним для ініціювання агоніста СПРЕН, не спостерігався у жодного з пацієнтів в групі із б мкг РЕ 999049, але траплявся у 1 пацієнта з групи 150 МО БОГ ГІЗТІМ.
Таким чином, профіль безпеки відповіді яєчників у пацієнтів з масою « 60 кг здається покращеним із б мкг РЕ 999049 в порівнянні з 150 МО РОГІ5ЗТІМ. Таблиця 1 охоплює всіх пацієнтів із масою тіла « 60 кг, незалежно від рівня АМН. Всі пацієнти з АМН « 15 пмоль/л будуть отримувати 12 мкг РЕ 999049. Отже, ситуація, коли пацієнт може мати розраховану дозу « 6 мкг, але будуть отримувати 6 мкг, тому застосовується тільки для пацієнтів з АМН 2 15 пмоль/л. Дані про пацієнтів в японському клінічному дослідженні фази 2, які мали масу тіла « 60 кг та АМН 2 15 пмоль/л є представленими в Таблиці 2.
Таблиця 2
Порівняння параметрів безпеки відповіді яєчників для суб'єктів « 60 кг, які отримують 6 мкг ЕЕ 999049 або 150 МО РОГПІ5ТІМ - високий прошарок АМН
ЕЕ 999049 ЕОГИ5ТІМ б мкг 150 МО
М-18 М-22
Раннійпомірний/тяжкий ОН 1773 | 167 | 6 | 27396
Ініціюванняагоніста СИН. ///777777117111111111Ї1111111111Ї1111 1145 (Відновлення »-20ооцитів. 77777111 2
Серед пацієнтів із масою тіла « 60 кг та АМН 2 15 пмоль/л, загальна кількість пацієнтів із раннім ОН55 становила 4 (22,2 95) в групі із б мкг РЕ 999049 та 7 (31,8 95) в групі із 150 МО
ЕОГИЇ5ТІМ. Помірний/тяжкий ОНЗ5 був найпоширенішим ступенем тяжкості серед ранніх випадків ОНО5, та повідомлялося про З (16,7 95) пацієнтів в групі із б мкг ЕЕ 999049 та 6 (27,3 Фо) пацієнтів в групі із 150 МО РОГІ5ТІМ. Хоча тільки у 1 (5,6 Фо) пацієнта в групі із б мкг
ЕЕ 999049 відновилося 15-19 ооцитів, це було у випадку 4 (18,2 95) пацієнтів в групі із 150 МО
ЕОГИІ5ТІМ, де додатково 2 (9,1 9о) пацієнти мали 220 ооцитів. Ініціювання агоністом спек через надмірний фолікулярний розвиток не був необхідний в групі із б мкг РЕ 999049, але був необхідний для 1 пацієнта в групі із 150 МО РОГ ІІ5ТІМ. Таким чином, контрольована стимуляція яєчників б мкг РЕ 999049 у пацієнтів з масою « 60 кг та з АМН 2 15 пмоль/л була пов'язана з меншим ризиком раннього ОН5З5 та меншим ризиком надмірної відповіді яєчників, ніж контрольована стимуляція яєчників із 150 МО БОГ ІЗТІМ.
Стосовно профілю побічних подій у пацієнтів із масою тіла « 60 кг, частота побічних подій, на думку дослідника, є пов'язаною з лікарським засобом, який застосовується для контрольованої стимуляції яєчників, становила 20,7 95 в групі із б мкг РЕ 999049 та 33,3 905 в групі із 150 МО БОГ ІЗ5ТІМ. Серед пацієнтів із масою тіла « 60 кг та АМН 215 пмоль/л, частота пов'язаних з ними побічних подій становила 27,8 95 в групі із 6 мкг РЕ 999049 та 36,4 95 в групі із 150 МО ГОГГІ5ТІМ.
З точки зору ефективності, клінічна частота вагітності за цикл із підсадкою у пацієнтів із масою тіла « 60 кг становила 40,0 9о в групі із б мкг РЕ 999049 та 21,7 95 в групі стандартної терапії. Для пацієнтів із масою тіла « 60 кг та АМН 2 15 пмоль/л, клінічний показник вагітності за цикл із підсадкою становив 38,5 9о та 20,0 Фо в групі із б мкг РЕ 999049 та в групі стандартної терапії, відповідно.
Нарешті, Реїтіпду (Феррінг) ідентифікував пацієнтів у японському клінічному дослідженні фази 2, які на основі АМН та маси тіла повинні були отримувати « б мкг РЕ 999049 відповідно до індивідуалізованого режиму дозування РЕ 999049 (Таблиця А, наведена вище), але в даному клінічному дослідженні отримували або б мкг РЕ 999049 або 150 МО РОМГІЗТІМ відповідно до рандомізації. Це було тільки дуже обмеженою кількістю пацієнтів (5 пацієнтів в групі із б мкг ЕЕ 999049, та З пацієнти в групі із 150 МО РОЇ ГІЗТІМ), однак дані щодо безпеки відповіді яєчників відповідали тим, які були представлені раніше. Відповідь яєчників з 15 ооцитів або більше не спостерігалась у жодного з 5 пацієнтів в групі із б мкг РЕ 999049, але спостерігалась у 2 із З пацієнтів (66,7 9о) в групі із 150 МО БОГ ГІ5ТІМ. Надмірний фолікулярний розвиток, який вимагає ініціювання агоністом СпПКН, не спостерігався у жодного з 5 пацієнтів в групі із б мкг РЕ 999049, але спостерігався у 1 з З пацієнтів (33,3 95) в групі із 150 МО ЄОГГІ5ТІМ. Повідомлялося про ранній ОН5З5 для 1 з 5 пацієнтів (20,0 Ос) в групі із б мкг РЕ 999049 та для 1 з З пацієнтів (33,3 Уо) в групі із 150 МО РГОГГІ5ТІМ.
Іншими словами, заявники неочікувано виявили, що можливим є встановити мінімальну дозу б мкг для приведення у відповідність з меншою масою тіла населення Японії, маючи намір уникнути недостатнього дозування у японських пацієнтів із низькою масою тіла, та, тим самим, підтримувати ефективність у даних пацієнти, при цьому уникаючи побічних ефектів, таких як
ОоНн5Б5.
На додаток до даних про безпеку та ефективність із б мкг РЕ 999049 в японському клінічному дослідженні фази 2, яке підтверджує доцільність цієї дози, моделювання проводили з використанням моделі доза-відповідь, яка була оцінена з японського клінічного дослідження фази 2. Мета даних моделювань полягає в тому, щоб оцінити очікувану різницю в кількості ооцитів із запропонованим режимом дозування, який становить б мкг як найменша доза в порівнянні з режимом дозування з дозами, які можуть становити « 6 мкг. На основі маси тіла та рівнів АМН всіх 158 рандомізованих пацієнтів в японському клінічному дослідженні фази 2, 18 (11 95) повинні були б отримувати за запропонованою схемою дозування дозу б мкг замість розрахованої дози « б мкг. Всі з даних пацієнтів мали масу тіла нижче 52 кг та АМН, який перевищував 26 пмоль/л, як проілюстровано на фігурі 1, на якій представлено масу тіла та АМН всіх пацієнтів в клінічному дослідженні. Фігура 1 показує цих 18 пацієнтів у вигляді маленьких ромбів (а не квадратами) в нижній правій частині фігури.
У 18 пацієнтів із розрахованою дозою « 6 мкг, середня розрахована доза становить 5,33 мкг, та запропонований режим дозування, таким чином, є на 13956 вищим за середню дозу в порівнянні із режимом без мінімальної (середня доза 6,0 мкг замість 5,33 мкг).
Очікується, що відповідь яєчників сприятливо впливатиме при застосуванні б мкг як мінімальної дози. У пацієнтів із розрахованою дозою « б мкг очікується, що більше пацієнтів досягне цілі із 8-14 ооцитів, отриманих за запропонованим режимом дозування, в якому б мкг 60 представляє собою мінімальну дозу (48,0 95 пацієнтів по відношенню до 44,8 95 із режимом без мінімальної дози), як показано в таблиці 3.
Таблиця 1
Прогнозований результат у японських пацієнтів із розрахованою дозою « 6 мкг РЕ 999049
Реуливтяювантлттвооюю | ло ММУО вени
Результат лікування для РЕ 999049 дози не Різниця доза 6 мкг встановлено
Таким чином, на додаток до даних спостережень з японського клінічного дослідження фази 2, модельні прогнозування відповіді яєчників м/ за запропонованим режимом дозування додатково підтверджує доцільність мінімальної дози 6 мкг.
На завершення, запропонований режим дозування РЕ 999049, який включає реалізацію 6 мкг як мінімальної дози, є безпечним та ефективним, та пропонує це для клінічного дослідження фази З в Японії. Дані фази З щодо японських пацієнтів із розрахованою дозою « 6 мкг будуть проаналізовані спеціально з метою огляду РМОА для підтвердження ефективності та безпеки 6 мкг РЕ 999049 у цих пацієнтів.
Приклад 10 - Клінічні дослідження фази З в Японії.
Методологія
Це буде рандомізоване, сліпе для оцінки експерта, контрольоване, з паралельними групами, багатоцентрове клінічне дослідження, яке оцінює ефективність та безпеку ЕЕ 999049 в його індивідуалізованому режимі дозування, коли використовується у японських пацієнтів першого циклу у віці 20-40 років, які отримують контрольовану стимуляцію яєчників для ІМЕ/ЛС5І дотримуючись протоколу антагоніста гонадотропін-вивільняючого гормону (СПК). Клінічне дослідження було розроблено з метою продемонструвати не меншу ефективність РЕ 999049 по відношенню до препарату гЕ5Н, затвердженого в Японії, тобто ЕОЇГІ5ТІМ, стосовно кількості отриманих ооцитів.
Суб'єктів будуть обстежені протягом 60 днів перед початком стимуляції щодо відповідності критеріям включення та виключення. На 2-3 день менструального циклу, суб'єкти будуть рандомізовані у співвідношенні 1:11 контрольованої стимуляції яєчників БЕ 999049 або
ЕОЦИ5ТІМ. Рандомізація буде стратифікованою центром та відповідно до рівнів АМН під час скринінгу (« 15 пмоль/л та 2 15 пмоль/л).
Суб'єкти, рандомізовані до РЕ 999049, будуть мати свою індивідуальну дозу ЕЕ 999049, визначену на основі їх рівня АМН під час скринінгу та їх маси тіла на початку стимуляції (дивіться нижче). Щоденна доза РЕ 999049 буде зафіксована протягом усього періоду стимуляції. Для суб'єктів з АМН «15 пмоль/л, щоденна доза РЕ 999049 становить 12 мкг, незалежно від маси тіла. Для суб'єктів з АМН 215 пмоль/л щоденна доза РЕ 999049 знаходиться в безперервній шкалі в діапазоні від 0,19 до 0,10 мкг/кг, тобто в залежності від фактичного АМН та маси тіла. Це представлено в Таблиці нижче. Мінімально дозволена щоденна доза РЕ 999049 становить 6 мкг, та максимально дозволена щоденна доза РЕ 999049 становить 12 мкг. Суб'єкти можуть отримувати лікування РЕ 999049 протягом максимум 20 днів, та відстрочка стимуляції овуляції не дозволяється.
Для суб'єктів, рандомізованих до РОЇГІЗТІМ, режим дозування знаходиться в межах маркування (дивіться нижче). Початкова доза БОГ І5ТІМ становить 150 МО та фіксується протягом перших п'яти днів стимуляції, після чого вона може бути скоригована на 75 МО в залежності від індивідуальної відповіді. Максимальна дозволена добова доза РОГІЗТІМ становить 375 МО. Суб'єкти можуть отримувати лікування препаратом ЕОГІ5ТІМ протягом максимально 20 днів, та відстрочка стимуляції овуляції не дозволяється.
Під час стимуляції суб'єкти будуть контролюватися з використанням трансвагінального ультразвукового дослідження в 1-ий та 6б-ий день стимуляції та далі в даному документі, принаймні, кожен другий день. Якщо спостерігаються З фолікули розміром 2 15 мм, відвідування необхідно проводити щодня. Для запобігання передчасного сплеску лютеїнізуючого гормону (ІН), антагоніст СпПЕН буде ініційований на б-ий день стимуляції із добовою дозою 0,25 мг та продовжується протягом усього періоду стимуляції. Ініціювання остаточного дозрівання фолікулів буде здійснено з використанням 5 000 МО сечового людського хоріонічного гонадотропіну (ПСО) в день, коли спостерігається 2 З фолікулів з діаметром 2 17 мм. У випадку надмірного фолікулярного розвитку, визначеного як 2 25 фолікулів з діаметром 2 12 мм, цикл слід відмінити (звертаємо увагу: у випадку 25-35 фолікулів з діаметром 2 12 мм, агоніст ЗПКН може вводитись як ініціювання для остаточного дозрівання фолікулів). У випадку поганого розвитку фолікулів, визначеного як такий, дослідником, який вважає, що 2 З фолікулів з діаметром 2 17 мм не може бути досягнуто на 20-ий день, цикл слід відмінити.
Вилучення ооцита буде відбуватися через 36 год. (ж 2 год.) після ініціювання остаточного дозрівання фолікулів, та ооцити можуть бути запліднені шляхом ІМЕ або ІС5І. Запліднення та розвиток ембріона будуть оцінюватися за вилученням ооцита до дня підсадки. Один бластоцист найкращої якості, який буде доступний, буде підсаджуватися на 5 день після отримання ооцита тоді як бластоцисти, які залишилися, можуть бути кріоконсервовані. Для суб'єктів, які піддавалися ініціюванню остаточного дозрівання фолікулів з агоністом СпЕнН, ніякої підсадки відбуватися не буде, та бластоцисти можуть натомість бути кріо-законсервованими на 5 днів.
Всі кріоконсервовані бластоцисти можуть використовуватися суб'єктом після завершення клінічного дослідження, відповідно до декларації Японії товариство акушерства та гінекології (50).
Вагінальні прогестеронові таблетки (ГОТІМО5, Реїтіпд Рпаптасеціїса!5) 100 мг тричі на день будуть надаватися для підтримування лютеїнової фази з дня після вилучення ооцита до дня відвідування з приводу клінічної вагітності. Підтримування лютеїнової фази буде надаватися лише суб'єктам, які планують пройти підсадку, та може бути припинена раніше у випадку відсутності підсадки або негативного тесту на ВАСО. Тест ВИСО проводиться через 13-15 днів після підсадки з подальшим трансвагінальним ультразвуковим дослідженням через 5-6 тижнів після підсадки для того, щоб зробити оцінку клінічної та життєво важливої вагітності.
Зразки крові будуть взяті під час клінічного дослідження з метою оцінки ендокринного профілю, а також клінічних хімічних та гематологічних параметрів. Ендокринні параметри вимірюються під час скринінгу, на 1-ий день стимуляції, на б-ий день стимуляції та на завершення стимуляції. Клінічні хімічні та гематологічні параметри оцінюють під час скринінгу, на завершення стимуляції та в кінці клінічного дослідження. Місцева переносимість РЕ 999049 після підшкірного введення буде оцінюватися суб'єктами тричі на день: негайно, через 30 хвилин та через 24 години після ін'єкції. Оцінка реакцій в місці ін'єкції проводитиметься протягом періоду стимуляції та записуватиметься суб'єктами у щоденник.
Зо Якщо процедури та/або оцінювання клінічних досліджень повинні проводитись у неділю, державні свята або поза робочим часом клініки, процедури та/або оцінювання можуть бути перенесені на наступний будній день (максимум на один день після початкового графіку відвідування) або скасовані, якщо це доречно.
Як обов'язкове спостереження, будуть збиратися дані про перебіг вагітності та результати для суб'єктів з життєво важливою вагітністю. Дані будуть збиратися про триваючу вагітність (10- 11 тижнів після підсадки) та результат вагітності, а також стан здоров'я новонародженого(ої) при народженні та через 4 тижні після народження. Спостереження за вагітністю не включає втручання, а тільки збір даних. Дані щодо спостереження за вагітністю грунтуватимуться на звітах, отриманих від гінеколога/акушера суб'єкта, та щоденником суб'єкта щодо здоров'я матері та дитини. Дані будуть отримуватися на сайті клінічного дослідження, або через гінеколога/акушера суб'єкта, самого суб'єкта, або інших джерел, якщо це застосовується.
Феррінг (Реїгтіпду) має намір подати .)-МОА після завершення основної частини клінічного дослідження (тобто до відвідування з приводу клінічної вагітності), а також включити дані спостереження за вагітністю, доступні на той час у 9У-МОА. Дані щодо спостереження вагітності можуть надаватися після її завершення.
Кількість суб'єктів
Приблизно 328 суб'єктів будуть рандомізовані в співвідношенні 1:11 РЕ 999049 та ЕОГ І5ТІМ.
Критерії включення / виключення
Жінки, які мають право на лікування ІМЕ та/або ІС5І, проходили свій перший цикл ІМЕ/ЛСЗ5І,
БО та у них діагностували трубне безпліддя, невідомої етіології безпліддя, безпліддя пов'язане з ендометріозом стадія ІЛІ, або з партнерами, у яких діагностовано безпліддя чоловічого фактора, будуть включені в дане клінічне дослідження. Суб'єкти будуть віком від 20 до 40 років, з індексом маси тіла (ВМІ) 17,5-32,0 кг/м2.
Жінки з ендометріозом стадії ШШИМ, в анамнезі з повторним викиднем або з протипоказаннями до контрольованої стимуляції яєчників гонадотропінами будуть виключені з участі в даному клінічному дослідженні.
Повний перелік критеріїв включення та виключення, наводиться нижче.
Критерії включення 1. Документи стосовно інформованої згоди, підписані до будь-яких процедур, пов'язаних з 60 клінічним дослідженням.
2. В гарному фізичному та психічному здоров'ї. 3. Японські жінки у віці від 20 до 40 років. Суб'єкти повинні бути віком щонайменше 20 років (включаючи 20-ий день народження), коли вони підписують документи стосовно інформованої згоди та віком не більше, ніж 40 років (аж до 41-го дня народження) на момент рандомізації. 4. Безплідні жінки, у яких діагностовано трубне безпліддя, невідомої етіології безпліддя, ендометріоз стадії ІЛІ (визначений за переглянутою класифікацією Атегісап Босіеїу ог
Вергодисіїме Медісіпе (АБЕМ)) або з партнерами, діагностованими з чоловічим фактором безпліддя, мають право на лікування з використанням екстракорпорального запліднення (ІМЕ) та/або інтрацитоплазматичної ін'єкції сперматозоїда (ІС5І) з використанням еякульованої сперми від партнера чоловічої статі. 5. Безпліддя протягом принаймні 1 року до рандомізації (не застосовується у випадку трубного безпліддя або тяжкого з чоловічим фактором безпліддя). 6. Цикл клінічного дослідження буде представляти собою перший цикл контрольованої стимуляція яєчників для ІМЕ/ЛС5І суб'єктів. 7. Регулярні менструальні цикли 24-35 днів (обидва включені), які вважаються овуляторними. 8. Гістеросальпінгографія, гістероскопія, сонографія з інфузією сольового розчину або трансвагінальне ультразвукове дослідження, які документально підтверджують, що матка відповідає очікуваній нормальній функції (наприклад, відсутні дані про клінічні втручання з приводу фіброми матки, визначених як підслизові або внутрішньом'язові фіброми більші, ніж З см ії діаметрі, відсутність поліпів та відсутність вроджених структурних порушень зі зниженою ймовірністю вагітності) протягом 1 року до скринінгу. Також включеними є жінки, у яких діагностовано будь-який із зазначених вище медичних станів, але мали їх хірургічно виправлити за 1 рік до скринінгу. 9. Трансвагінальне ультразвукове дослідження, яке документально підтверджує присутність та адекватну візуалізацію обох яєчників, з відсутністю доказів щодо значної патології (наприклад, відсутність ендометріоми більшої, ніж З см або збільшені яєчники, що служило б протипоказанням стосовно застосування гонадотропінів), та маткових труб, та навколишньої тканини з відсутністю доказів щодо значної патології (наприклад, відсутність гідросальпінксу) за
Зо 1 рік до скринінгу. Обидва яєчники повинні бути доступними для вилучення ооцита. 10. Рання фолікулярна фаза (2-4 день циклу) рівні Е5Н у сироватці крові від 1 до 15 МО/л (результати отримують за З місяці до скринінгу). 11. Негативний поверхневий антиген гепатиту В у сироватці крові (НВ5АО), гепатиту вірусу С (НСУ) та негативні тести на антитіла до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) протягом 1 року до скринінгу. 12. Індекс маси тіла (ВМІ) від 17,5 до 32,0 кг/м2 (обидва включені) під час скринінгу. 13. Готовність прийняти підсадку однієї бластоцисти.
Критерії виключення: 1. Відомий ендометріоз стадії П-ІМ (визначений за переглянутою класифікацією АБКМ). 2. Один або більше з фолікулів 10 мм (включаючи кісти), які спостерігаються під час трансвагінального ультразвукового дослідження до початку стимуляції або на 1-ий день стимуляції (дозволеною є пункція кісти до рандомізації).
З. Відомий в анамнезі повторний викидень (визначений як три послідовні втрати після ультразвукове підтвердження вагітності (за виключенням позаматкової вагітності) та до 24-ого тижня вагітності). 4. Відомий ненормальний каріотип суб'єкта або її партнера. У випадку, коли продукування сперми є сильно порушеним (концентрація « 1 мільйон/мл), нормальний каріотип, включаючи відсутність мікроделеції У-хромосоми, що повинно бути задокументованим. 5. Активна артеріальна, або венозна тромбоемболія, або важкий тромбофлебіт, або дані події присутні в анамнезі. 6. Відома порфірія. 7. Будь-яке відоме клінічно достовірне системне захворювання (наприклад, інсулінозалежний діабет). 8. Відоме спадкове або набуте захворювання на тромбофілію. 9. Будь-які відомі ендокринні або метаболічні порушення (гіпофіз, наднирники, підшлункова залоза, печінка або нирка), що може поставити під загрозу участь у клінічному дослідженні за винятком контрольованої захворювання щитовидної залози. 10. Відома присутність анти-Е5Н антитіл (на основі інформації, наявної в медичних записах суб'єкта). 60 11. Відомі пухлини яєчника, молочної залози, матки, надниркових залоз, гіпофіза або гіпоталамуса, що послужило б протипоказанням щодо застосування гонадотропінів. 12. Будь-яке ненормальне виявлення клінічних хімічних, гематологічних або життєво важливих ознак під час скринінгу, що оцінюється дослідником як клінічно важлива. 13. Відомі помірне або тяжке порушення функції нирок або печінки. 14. В даний час грудне годування. 15. Недіагностована вагінальна кровотеча. 16. Відома ненормальна цитологія шийки матки, яка має клінічне значення, спостерігалася за З роки до проведення скринінгу (якщо клінічна значимість не була вирішеною). 17. Результати, отримані з лабораторних аналізів під час скринінгу, які виключають можливість стимуляції гонадотропіном. 18. Результати, отримані при гінекологічному огляді під час скринінгу, які виключають можливість стимуляції гонадотропіном. 19. Результати, отримані при гінекологічному огляді під час скринінгу, які є пов'язаними зі зниженим шансом настання вагітності, наприклад, спадкові/вроджені патологічні зміни матки або внутрішньоматковий пристрій, який залишився. 20. Вагітність (повинна бути підтверджена негативними сечовими тестами на вагітність під час скринінгу та до рандомізація) або протипоказання до вагітності. 21. Відоме поточне активне запальне захворювання таза. 22. Використання гормональних препаратів (за виключенням лікарських засобів щитовидної залози) або модифікаторів фертильності протягом останнього менструального циклу перед скринінгом, включаючи дегідроепіаандростерон (ОНЕА), метформін та програмування циклу з пероральними контрацептивами, препаратами прогестоген або естрогену. 23. Відома з анамнезу хіміотерапія (за виключенням гестаційних станів) або променева терапія. 24. Поточне або в минулому (за 1 рік до рандомізації) зловживання алкоголем або наркотиками та / або поточне (за минулий місяць) споживання більше 14 одиниць алкоголю на тиждень. 25. Поточна або в минулому (за З місяці до рандомізації) звичка курити більше, ніж 10 сигарет на день.
Зо 26. Підвищена чутливість до будь-якої лікарської речовини або допоміжних речовин у лікарських засобах, які застосовуються в клінічному досліджені. 27. Підвищена чутливість до будь-якої лікарської речовини або допоміжних речовин в СПК або будь-якому аналізі /похідному СПЕН. 28. Попередня участь в клінічному дослідженні. 29. Поточна участь в іншому клінічному дослідженні, включаючи період спостереження. 30. Застосування будь-яких незареєстрованих досліджуваних лікарських засобів протягом останніх З місяців перед скринінгом.
На 2-3 день менструального циклу, суб'єкти будуть рандомізовані у співвідношенні 1:1 для лікування або з РЕ 999049 або РБоїївіт, та буде ініційована контрольована стимуляція яєчників.
Режим дозування РЕ 999049
Суб'єкти, рандомізовані до РЕ 999049 будуть мати свою індивідуальну дозу, визначену на основі їх рівня АМН під час скринінгу та їх маси тіла на момент рандомізації. Для суб'єктів із
АМН «15 пмоль/л щоденна доза РЕ 999049 становить 12 мкг, незалежно від маси тіла. Для суб'єктів із АМН 215 пмоль/л щоденна доза ГЕ 999049 становить за безперервною шкалою в діапазоні від 0,19 до 0,10 мкг/кг, тобто в залежності від фактичного АМН та маси тіла.
Щоденна доза РЕ 999049 буде зафіксована протягом усього періоду стимуляції. Мінімально дозволена щоденна доза РЕ 999049 становить 6 мкг. Максимально дозволена щоденна доза БЕ 999049 становить 12 мкг. Дозування триватиме до тих пір, поки не буде відповідати критерію ініціювання остаточного дозрівання фолікулів. Суб'єкти можуть отримувати лікування РЕ 999049 протягом максимум 20 днів. Відтермінування стимуляції овуляції не дозволяється.
Повний режим дозування РЕ 999049 є докладно представленим в наступній таблиці:
. Концентрація АМН зафіксована Мінімальна Максимальна
Група лікування (пмоль/л) протягом щоденна доза щоденна доза стимуляції
ГЕ 999049
Концентрація АМН буде округлюватися до цілих чисел.
Суб'єкти можуть отримувати лікування протягом максимум 20 днів.
Препарат РЕ 999049 вводиться у вигляді однієї щоденної підшкірної ін'єкції в область живота. Дозу не слід розділяти на дві ін'єкції. Для мінімізації місцевих реакцій в місці ін'єкції, доцільним є регулярно змінювати місце ін'єкції.
Перша ін'єкція ЕЕ 999049 буде здійснена в клініці та буде виконуватися або медичним представником клінічного дослідження, або суб'єктом, який знаходиться під наглядом медичного представника клінічного дослідження. Подальші ін'єкції можуть робитися вдома або в клінічних умовах. Медичний представник клінічного дослідження буде надавати суб'єкту інструкції щодо введення РЕ 999049.
Розрахунок дози РЕ 999049 та встановлення дози в попередньо наповненому шприці-ручці
ЕЕ 999049
Концентрація АМН у сироватці крові суб'єкта буде доступною із зразка крові, взятого під час скринінгу та проаналізованого центральною лабораторією з використанням аналізу АМН
ЕІесзузО від Коспе Оіадповіїс5. Концентрація АМН буде надаватися з центральної лабораторії безпосередньо до ескКЕ. Маса тіла суб'єкта буде вимірюватися при рандомізації з використанням каліброваної шкали та здійснюватися без взуття та верхнього одягу. Результат щодо маси тіла буде занесений до ескКЕ. Алгоритм дозування РЕ 999049 запрограмовується в есте, який обчислює дозу РЕ 999049 на основі АМН та маси тіла суб'єкта.
Попередньо наповнена РЕ 999049 ручка-шприць для ін'єкцій є призначеною для підшкірного введення РЕ 999049. Ручка-шприць представляє собою нестерильний одноразовий пристрій на основі голки з вбудованим незмінним З мл картриджем, який містить рідкий продукт лікарського засобу РЕ 999049. Кожен картридж містить декілька доз, розмір яких регулюється користувачем.
Можливим є встановити дози від 0,33 мкг до 20,0 мкг з кроком 0,33 мкг. Попередньо наповнена
ЕЕ 999049 ручка-шприць для ін'єкцій має шкалу дозування, пронумеровану від О до 20 мкг.
Кожне число є розділеним двома рядками, де кожен рядок представляє 0,33 мкг. Попередньо наповнена ручка-шприць для ін'єкцій може бути встановлена так, щоб вона ділила дози
Зо округлено до найближчих 0,33 мкг. Округлення обчисленої дози може бути необхідним, як в даному прикладі суб'єкта, який має масу 75,0 кг із рівнем АМН 35 пмоль/л для якого розрахована доза становить 8,25 мкг (0,11 мкг/кг " 75,0 кг), яка потім буде округлена до 8,33 мкг, тобто 8 мкг ж 1 рядок на ручці. ес буде забезпечувати розраховану дозу на виході, який відповідає числам та рядкам на попередньо наповненій ручці-шприці для ін'єкцій; тобто будь- яке округлення буде здійснюватися автоматично перед надання розрахункової дози для суб'єкта.
Медичний представник клінічного дослідження буде проінструктований та навчений правильному використанню попередньо наповненої ручки-шприця для ін'єкцій, таким чином, що правильні інструкції можуть бути надані суб'єкту. 5.1.2 Режим дозування РЕоївійт
Для суб'єктів, рандомізованих до РОЇ ІЗТІМ, режим дозування знаходиться в межах маркування. Початкова доза БОЇ ГІ5ТІМ становить 150 МО та фіксується протягом перших п'яти днів стимуляції, після чого вона може бути скоригована до 75 МО в залежності від індивідуальної відповіді. Максимальна дозволена щоденна доза БОЇ І5ТІМ становить 375 МО.
Дозування триватиме до тих пір, поки не буде відповідати критерію ініціювання остаточного дозрівання фолікулів. Суб'єкти можуть отримувати лікування РОЇ ГІЗТІМ протягом не більше 20 днів. Відтермінування стимуляції овуляції не дозволяється. Режим дозування БОЇ ГІЗТІМ є детально показаний у наступній таблиці.
Група лікування| початкової дози день стимуляції та ке : щоденна доза | щоденна доза стимуляції наступні
Регулювання до 75 МО,
ЕОШІЄТІМ 150 МО дозволене в залежності 75 МО 375 МО від індивідуальної відповіді
Суб'єкти можуть отримувати лікування протягом максимум 20 днів.
Посилання
Апаегзеп СУ, М/езівегодаага І С, апа мап У/еІу М. (2004). Е5Н ізотогт сотрозйоп ої соттегсіаї допадоїгорніп ргерагаїййопе: а педієсієд азресі? Вергод Віотеєа Опіїпе. 9(2), 231-236.
Агеу ВУ, Бієміз РЕ, Оєеспег ОС, Зпеп Е5, Егаї ОЕ, Медго-Міїаг А, апа Горе Р). (1997)
Іпдисійїоп ої рготізсиоив Сї ргоїєїп соиріїйу ої Ше оїїсіє-5іїтиіанйтпо Ппоптопе (ЕН) гесеріог а поме! теспапівт ог ігапзаисіпу рівіоїгоріс асіїопв ої ЕЗН ізоїоптв. Мої Епадостіпо!. 11(5), 517-526.
Ваєпгідег УО апа Стеєп ЕО. (1988). Рішйагу діусоргоїєїп поптопе оїїдозасснагідев: вігисішге, 5упіпевзіє апа їМпсіоп ої Ше абзрагадіпе-йнКей оїїдозасспагідеб5 оп Іштгоріп, ТоПйторіп апа
Шугоїгоріп. Віоспіт Віорпуз Асіа. 947(2), 287-306.
Ваззей ВМ, апа Огіерегдеп В. (2005). Сопіїпиєйд ітргометепів іп їйе диаїйу апа сопвівієпсу ої то Пгоріп ага, гесотбріпапі питап ЕН. Нергоа Віотеа Опіїпе. 10(2), 169-177.
Ратіап-Маїзитига Р, 2ада М, МаїІдопадо А, Запспе7-Негпапае? С, Тітов55і С, апа ОПоа-
Адціїте А. (1999). Оеєзвігодепв гедшціаїе рішіагу аірпаг,З-віаІунгапетегазе теззепдег гірописієїс асіа
Іеме!5 іп Те Тетаїе гаї. У Мої Епадостіпої. 23(2), 153-165. р'Аптогпіо М., Во!теїїї Е., Оайіа А., Виссі В., Мазсіа М., РоПена Р., Різсіїеїїї О., апа Рароїап В. (1999) Віоіодіса! спагасієгігайноп ої гесотбріпапі питап оїїсіє вітшиіацпд погтопе ізоїогптв5. Нитап
Вергодисіоп 14, 1160-1167
ОаїІраїнадо 05, Ігипди У, бо ЕР, Вишїпем МУ, Мопоп К, Воизвіїєїй СВ, апа Оезаїге Н. (2006).
Сотрагаїме діусотісв ої Ше аіусоргоївїіп оїЇїсіє віїтшиайпуд Ппогтопе: діусореріїде апаїувів ої івоЇасгев їтот їмо таттаїап 5ресіев. Віоспетівігу. 45(28), 8665-8673. Мо сору
Оіаз ЗА, Мап Роєу Р. (2001). Зіпистига! Біоїоду ої питап оїПгоріп апа її гесеріог. Агсп Мей
Вевз. 32(6), 510-519
Еіаадев, У. б. апа Сосдтап, Н. М. (1979) Івоїайіоп, сіопіпа апа зедиепсе апаїувзів ої Ше сОМА
Зо Тог Іїйе аірпа-зирипії ої питап спогіопіс допадоїгоріп. Маїшиге, 281, 351-356.
Наск, М.В., Веппеї, А.Р., Егоепіїси, У. Апавії, УМ апа Мізшіа, В. (1994). Іпстєазей Біоіодіса! асіїмпу дие о Бабвіс ізоїоптв іп тгесотбвіпапі питап оїІїсІе-5іїтиіайпод погтопе ргодисеай іп а питап сеї іпе. У. Сіїп. Епдостіпої. Меїаб., 79, 756-760 ох КМ, Оіа5 ЧА, апа Мап Ноєу Р. (2001). ТНгее-дітепвзіопа! віписішге ої питап оїІсіе- вітшайпо поптопе. Мої Еподостіпої. 15(3), 378-89
Старепногві Е, Нойтапп А, Міті2 М, 2ейцтеівві с, апа Сопгаді Н5. (1995). Сопвігисійп ої еіабіє ВНК-21 сеї соехргезвзіпд питап з5естгеїйогу аіусоргоїєїпо апа питап Са|(Беїа 1-4)сісМАс-А аірна 2,6-віазуйгапвтегазе аірна 2,6-ПпКей МецАс ів ргеїегепіїайу айасней їю Ше Са((реїа 1- 4)сісМАс(рета 1-2)Мап(аї|рна 1-3)-Бгапсий ої аіапівєппагу оїЇїдозасснагде5 їйот зестеїєй гесотбіпапі Беїа-їгасе ргоївіп. Єшиг / Віоспет. 232(3), 718-25.
Стееп ЕО апа Ваєпгідег У0. (1988). Азрагадіпе-ІїпКейа оїїдозассНагідев оп Ішторіп, тоПкоріп, апа Шугоїгоріп. Ії. Рівтіршіоп5 ої зиМаїєай апа в5іауїаїєд оЇїдозасспагіде5 оп Броміпе, оміпе, апа пПитап рішйагу аіусоргоївїп Ногтопев. У Віої Снет. 263(1), 36-44.
Сптпадтапп, Ш., Мепісн, б., Веїп, Т. апа 7еШтвів5іІ, с. (1990). ботрієї6е СОМА 5едиєпсе епсодіпд питап Беїа-даЇіасіозіде аірпа-2,6-віаізунгапвтегазе. С Мисівїс Асіадв Рез. 18 (3), 667
Ном/ез, С.М. (1996). Сепеїйс епдіпеейпа ої пПитап Е5Н (Сопа!-Е). Нит Вергоа. Орааїе, 2,172- 191.
Кадаужа У, ТаКказакі 5, Шівиті У, Нової К, 5Нітіги Н, Коспіре М, апа Кобаїа А. (1988).
Сотрагаїйме 5ішау ої Те азрагадіпе-ІїпКей зидаг спаінв ої пашта! Нитап іпіепегоп-реїа 1 апа гесотбріпапі питап іпіепегоп-бейа 1 ргоодисед Бу ійгее адійегепі таттаїййап сеїІв. ) Віо!ї Снет. 263(33), 17508-17515.
Кеєпе, 9.Ї., Маї2гикК, М.М., Оїапі, Т., Райизег, В, С, У, М., Самау, А.В., Нецейп, А.М. апа
Воїте, І. (1989). Ехргеввіоп ої Віоіодіса|у асіїме Нитап Роїйгоріп іп Спіпезе Натвієг Омагу СеїЇв.
Тпе уошгпаї ої Віоіодіса! Спетівігу, 264(9), 4769-4775.
Кіїадама, Н. апа Рапізоп, У.О (1994) СіІопіпд ої а помеї аіІрна 2,3-віаізуНнгапвтегавзе ІНаї зіауїаїев5 діусоргоївїп апа діусоїїріа сагронуагаїе дгоирзв. у. Віої. Снет. 269(2), 1394-1401.
Ї ее Е, Воїй У), апа Рацізоп УС (1989) АПегаїйоп ої їептіпаї! діусозуіайоп зеднепсез оп М-ІйпКеа оїЇїдозассНнагіде5 ої Спіпезе НпПатвієг омагу сеї Бу ехргезвіоп ої Беїа-даіасіозіде аіІрна 2,6- віаІзуйкапвіегазе. / Віої Спет. 264(23), 13848-13855. де І ееиму, А., Миїдегв, у)., Моопйтап, С. Котроші, Р. Оатт, у). апа Кіоовіетоег", І. (1996) зЗігистиге-Ттипсійоп геїайопепір ої гесотбіпапі ТоїЇЇйсіє 5ійтиайпу погптопе (Ригтедоп). Мої. Нит.
Вергоа., 2, 361-369.
Гомту ОН, Возебгоцдпи МУ, Раїт АГ, Вапааї! НУ. (1951) Ргоївіп теазигетепі м/їй Ше РЕоїїп рпепої геадепі. У Віої Спет. 193(1), 265-75.
Гомлу, РУ, Мсі вап, С, допе5 ВІ апа Заїдипазіпдат М. (1976) Ринітісайоп ої апієтіог рішнагу апа пуроїнаіатіс погтопез Сіїп Раїйої Зиррі (Авзос Сіїп Раїпої). 7, 16-21.
ОЇїмеппе5 Е, НоулЛез5 СМ, Вогіпі А, Септопа М, Тгтем С, М/іКІапа М, 7едетв-Носизсенпій РЕ,
Зайпаегв Н (2009) Іпаїмідцаїїгіпа Е5Н дозе ог аззівівйд гергодисійп ивіпу а помеї! аідопййнт: Ше
СОМ5ОНТ 5щау. Нергоа Віотеа Опіїпе. 2009 Реб;18(2):195-204.
Рієтсе Ус, апа Рагзоп5 ТЕ (1981) СПусоргоїєїп поптопев: вігисійге апа їшпсіоп Аппи Вехм
Віоспет. 50, 465-495.
Ргісег М/Е г, апа Авзпмеї! с. (1971). ТНе Біпаїпуд ої аезіауїаїєд діусоргоїєїпе Бу ріазта тетрбгапез ої гаї Іїмег. У Віої Спет. 246(15), 4825-33.
Ваййпат Р, апа Захепа ВВ. (1975). Ріїтагу атіпо асійа зедиепсе ої гоїІїсів-5ійтшиайпуд погптопе їот питап рішіїагу діапав. І. аЇрна зибипії. У Віої Спет.:;250(17):6735-6746.
Ведоєсгі Е, Оераппе МТ, Найоп МС, апа Ко) А. (1978) ЕїшІтіпайоп ої авіаіоїеїціп апа авзіагюогозотисоїй Бу Ше іпіасі гаї. Оцапійавнйме авзресів ої Ше Пераїйс сівагапсе теспапівт.
Віоспіт Віорпуз Асіа. 541(3), 372-84.
Воуїе І, Вадсійе СМ, ЮОжек ВА апа Нида РМ (2006) Меїподзв іп МоїІесшаг Віоіоду, ей
ВгосКпайзеп-5спиї2басі (Нитапа Ргезвз), 347: СПусобіоіоаду ргоїосоїв, 125-144.
Вуап В/), Кештапп НТ, Спапезжопй МС, МеСоптіск 0, Міїи5 ВАР, Само РО апа Мшуамапісн
Т. (1987). Бігистште-тшпеїоп геїІайопеПірзв ої допадоїгоріп5. Весепі Ргоа Ногт Нез.;:43,:383-429.
Зо Захепа ВВ апа Ваїйпат Р. (1976) Атіпо асій зедиепсе ої пе Ббеїа зирипії ої гоїІїсіє -5іїїтшаййпд
Ппоптопе їот питап ріїийагу діапав. У Віої Спет. 251(4), 993-1005
Зіеєїтап 51, апа Ропієу ЕМ. (1953) Авзау ої Ше поїЇїсіє війтшайпуд погптопе Базей оп їйе апдтепіайоп мїй питап спогіопіс допадоїоріп. Епдостіпоіоду. 53(6), 604-616.
Зієег Су, апа АвПпмеї! сх. (1980) 5Бішаіе5 оп а таттаїйап Пераїїйс Бріпаїпу ргоївїп зресіїйс Тог азіаіодіусоргоївїп5. Емідепсе ог гесеріог гесусіїпа іп ізоїаїєд гаї Нераїосуїез. / Віої Снет. 255(7), 3008-13.
Зуеп55оп ЕС, бЗогеднап В, апа Рацібоп 90. (1990) Огдапігайноп ої Те реїа-даїасіозіде аірна 2,6-5іаізунгапвтегазе депе. Емідепсе ог Ше ігапзосгіріопа! геашайоп ої їегтіпа! діусозуїайоп. У Віої!
Спет. 265(34):20863-20868.
ТаКеиспі М, ТаКазакі 5, Міуагакі Н, Ка Т, Новпі 5, Коспіре М, апіа Кораїа А (1988).
Сотрагаїме зішау ої Те азрагадіпе-ІпКей зидаг спаінв ої питап егуїпгороїеїіпв ригійеа їот шгіпе апа Ше сийиге теадіит ої гесотріпапі Спіпезе Натвівг омагу сеїЇ5. / Віої Спет. 263(8), 3657-3663.
Тітов5і СМ, Вагіо5 ае Топтаві у), 2атьгапо Е, Соплаіез К, ШПоа-Адиціте А. (1998). А пайшгаПу оссигтіпуд Базісайу снагдей питап оїїсів-віїтшайтпуд погптопе (ЕН) маїапі іппібй5 ЕЗН-іпдисєй апдгодеп о аготаїйгайоп ап їїзие-їуре ріабтіподеп асіїмайт оеплуте асіїмйу іп міо.
Мешйгоепаостіпоіоду. 67(3), 153-163.
Тітовзві СМ, Ва!тіоз-де-Тотаві У, соплаІе;-5цаге Е, Аітап2 МС, Радтапабнап МУ, Сопп РМ, апа ШОПоа-Адиціте А. (2000). ОШегепіа!І епесіб ої Ше спагде магіапіб ої питап оїІїсІе-5іїтиайтд
Ппоптопе. У Епоостіпої. 165(2), 193-205.
ШПоа-Адціте, А., Евріпога, В., Оатіап-Маїзитига, Р. апа Спарреї, 5.0. (1988) Іттипоіодісаї апа Бріоіодіса! роїепсієв ої пе діпйегепі тоїесшіаг зресієвз ої допадоїгорпіп5. Нит. ВНергод. 3, 491- 501.
Шпоа-Адниігте, А., Сгаміоїю, А., Оатіап-Маїзитига, Р. дітепе7, М, 7атрьгапо, Е апа Оіа?- запспел, М. (1992) Віоіодіса! спагасієгігайоп ої Те паїшгайПу оссипіпуд апаіодиев ої іпігарйийагу
Ппитап оїїїсіє віїтшайпуд поптопе. Нит. Нергаа. 7, 23-30.
ШПоа-Адціте А, Міддієу АВ г, Вейіп5 ІЛ, апа Радтапаврнап М. (1995). РоПсіІе-5ійтиіайтпа івопогтопев: спагасівгігайоп апа рпузіоіодіса! геіємапсе. Епдосг Нем.16(6), 765-787.
ШПоа-Адиіге А, Маідопадо А, Сатіап-Маїзитига Р, апа Тітовзві С (2001). Епдостіпе гтедшайоп ої допадоїгоріп діусозуїайоп. Агсп Меса Нез. З2(6), 520-532. 60 ШПоа-Адціте А, Тітовві С, Ватіоз-де-Тотаві У, Маідопадо А, апа Маушйди Р. (2003). Ітрасі ої сатбопуагаїе Пеїегодепейу іп їмпсйоп ої тоїЇІсІе-вітиіайпуд погтопе: зішаїе5 дегімей їот іп міто апа іп мімо тодве!5. Віо! Нергод. 69(2), 379-389.
Мап Гепівп Ї, апа А5Нпмеї! с (1972) Те бБіпаїпуд ої адевзіауїаївй діусоргоївіп5 Бу ріазта тетьгапез ої гаї Імег. Оємеіортепі ої а диапійаїйме іппірйіоп аззау. / Віої Снет. 247(14), 4633- 40.
Му/іде, І. апа АІрепззоп-М/іКіапа, К. (1990) Спапде іп еіесігорпогеїїйс тобіїйу ої питап оїЇїсІе- війтиайпу Ппогптопе іп 5егит айег адйтіпівігайоп ої допадоїгоріп-теієавіпу поптопе. У. Сіп.
Епадостіпої. Меїаб. 70, 271-276.
М/іде, С. апа ВакКов, 0. (1993). Моге Бавіс Топт5 ої роїй питап оїЇїсіІе-віїтиайпу погтопе апа
Ішеїпігіпд поптопе іп вегит аї тідсусіє сотрагей м/йй Ше тоПсшаг ог Ішієа! рпазе. у. Сііп.
Епаостіпої. Меїаб., 76, 885-889.
Уміде Ї, Маеззеп Т, Зипазігот-Роготаа І, ЕпКб55зоп К. (2007) З!йПопаїйоп апа віаіуїайоп ої допадоїгоріп5 іп жотеп дигіпуд Ше тепвігиа! сусіє, айег тепораийзе, апа Умій роїусувіїс омаглап зупаготе апа іп теп. У Сіїп Епаосгіпо! Меїаб.;92(11), 4410-4417. гатьгапо Е, 7агійап Т, Оїїмаге5 А, Вагіо5-де-Тотаві У, апа Шіоа-Адціте А. (1999). Весерюг
Біпаїпуд асіїмйу апа іп міо Біоіодіса! асіїмпу ої Ше питап ЕН спагодє ізоїогтв5 аз аїзсіозед ру
Пеїегоїодои5 апа потоіодоив5 аззау зубвіетв: ітріїсайопв5 ог Ше 5ігисіиге-Типсійоп геіанйопепір ої
Ше ЕН маїапів. Епдостіпе. 10(2), 113-121. 7папд Х, ГоК 5Н, апа Коп ОЇ (1998) єїаріє ехргезвіоп ої питап аїІрна-2,6-5іаІ|унгапвіегавзе іп
СНіпезе патвієг омагу сеїЇв: їпсіпа! сопзедиепсев ог Нпитап егуїпгороїівїїп ехргезвіоп апа
Біоасіїміу. Віоспіт Віорпуз Асіа. 1425(3), 441-452.
Claims (5)
1. Застосування фармацевтичної композиції для щоденного введення в лікуванні безпліддя у пацієнта, який має рівень АМН»215 пмоль/л та масу тіла «60 кг, при цьому фармацевтична композиція містить від 6 до 8 мкг рекомбінантного ЕЗН та ексципієнти.
2. Застосування за пунктом 1 для лікування пацієнта, який має або є ідентифікований як такий, який має масу тіла «59 кг, наприклад «56, наприклад «55, наприклад «52, наприклад «50, наприклад «45, наприклад «42, наприклад «31,5.
3. Застосування за будь-яким одним з попередніх пунктів для лікування пацієнта, який має або є ідентифікований як такий, який має АМН216 пмоль/л, наприклад АМН219, наприклад АМН226, наприклад АМН228, наприклад АМН2З30, наприклад АМН240.
4. Застосування за будь-яким одним з попередніх пунктів, де фармацевтична композиція містить рекомбінантний Е5Н, при цьому рекомбінантний Е5Н включає а2,3- та о2,6- сіалілування.
5. Застосування фармацевтичної композиції для лікування безпліддя у пацієнта, який має АМН226 пмоль/л та масу тіла «52 кг, при цьому фармацевтична композиція містить добову дозу 6 мкг рекомбінантного ЕЗН та ексципієнти.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17189119 | 2017-09-01 | ||
| PCT/EP2018/073442 WO2019043143A1 (en) | 2017-09-01 | 2018-08-31 | COMPOSITION FOR CONTROLLED OVARIAN STIMULATION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126869C2 true UA126869C2 (uk) | 2023-02-15 |
Family
ID=59772482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202002175A UA126869C2 (uk) | 2017-09-01 | 2018-08-31 | Застосування композиції для контрольованої стимуляції яєчників |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11744879B2 (uk) |
| EP (2) | EP3973982A1 (uk) |
| JP (2) | JP6856819B2 (uk) |
| KR (1) | KR20200045543A (uk) |
| CN (1) | CN111050787A (uk) |
| AR (1) | AR112541A1 (uk) |
| AU (1) | AU2018326556A1 (uk) |
| BR (1) | BR112020003379A2 (uk) |
| CA (1) | CA3073624A1 (uk) |
| CL (1) | CL2020000482A1 (uk) |
| DK (1) | DK3675894T3 (uk) |
| EA (1) | EA202090480A1 (uk) |
| ES (1) | ES2904787T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20211802T1 (uk) |
| HU (1) | HUE056726T2 (uk) |
| IL (1) | IL272763B2 (uk) |
| JO (1) | JOP20200034A1 (uk) |
| LT (1) | LT3675894T (uk) |
| MA (2) | MA56224A (uk) |
| MD (1) | MD3675894T2 (uk) |
| MX (1) | MX2020002235A (uk) |
| PH (1) | PH12020500404A1 (uk) |
| PL (1) | PL3675894T3 (uk) |
| PT (1) | PT3675894T (uk) |
| RS (1) | RS62810B1 (uk) |
| SG (1) | SG11202003840QA (uk) |
| SI (1) | SI3675894T1 (uk) |
| TW (1) | TWI749255B (uk) |
| UA (1) | UA126869C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019043143A1 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202237173A (zh) * | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 荷蘭商菲林公司 | 用於受控的卵巢刺激之組成物及方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230833B1 (hu) * | 2000-01-27 | 2018-07-30 | Laboratoires Serono Sa | FSH alkalmazása terméketlenség kezelésére |
| US20040248784A1 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Marco Filicori | Unitary combinations of FSH and hCG |
| ES2494928T3 (es) * | 2007-09-21 | 2014-09-16 | Pharmabrand S.A. | Composición que comprende polisacáridos mucilaginosos derivados de Aloe barbadensis combinados con liposomas, procedimiento para la obtención de los mismos y su uso como protector solar, un agente antiacné, un regenerador epidérmico y un hidratante |
| TWI488640B (zh) | 2008-04-16 | 2015-06-21 | Ferring Int Ct Sa | 藥學製劑 |
| EP2526111A2 (en) * | 2010-01-21 | 2012-11-28 | Ramot at Tel Aviv University, Ltd. | Aloe-emodin derivatives and use thereof for the treatment of cancer |
| EP2842567A1 (en) | 2010-09-29 | 2015-03-04 | Ferring B.V. | Composition for controlled ovarian stimulation |
| EP2717904A1 (en) | 2011-06-06 | 2014-04-16 | Ferring BV | Pharmaceutical preparation comprising recombinant fsh |
| JO3092B1 (ar) | 2011-08-08 | 2017-03-15 | Ferring Bv | مركب لتحفيز مسيطر عليه للمبيض |
| MX2016013449A (es) * | 2014-04-18 | 2017-05-04 | Glycotope Gmbh | Hiperestimulacion ovarica controlada con la hormona estimuladora folicular humana recombinante mejorada. |
| SI3261661T1 (sl) | 2015-02-26 | 2024-03-29 | Ferring B.V. | Menotropin za zdravljenje neplodnosti |
| RU2704252C2 (ru) * | 2015-04-17 | 2019-10-25 | Ферринг Б.В. | Композиция для лечения бесплодия |
| DK3286209T3 (da) | 2015-04-24 | 2020-12-21 | Ferring Bv | Fremgangsmåde til fremstilling af gonadotrophin |
| MY179524A (en) | 2015-06-26 | 2020-11-10 | Ferring Bv | Methods of purification and/or viral inactivation |
| EP3787667A1 (en) | 2018-04-30 | 2021-03-10 | Ferring B.V. | Composition for controlled ovarian stimulation |
| TW202027780A (zh) | 2018-10-17 | 2020-08-01 | 荷蘭商菲林公司 | 用於控制性卵巢刺激之組成物及方法 |
-
2018
- 2018-08-31 CA CA3073624A patent/CA3073624A1/en active Pending
- 2018-08-31 LT LTEPPCT/EP2018/073442T patent/LT3675894T/lt unknown
- 2018-08-31 MA MA056224A patent/MA56224A/fr unknown
- 2018-08-31 WO PCT/EP2018/073442 patent/WO2019043143A1/en unknown
- 2018-08-31 MX MX2020002235A patent/MX2020002235A/es unknown
- 2018-08-31 MA MA50034A patent/MA50034B1/fr unknown
- 2018-08-31 US US16/642,777 patent/US11744879B2/en active Active
- 2018-08-31 EP EP21196378.0A patent/EP3973982A1/en active Pending
- 2018-08-31 SG SG11202003840QA patent/SG11202003840QA/en unknown
- 2018-08-31 BR BR112020003379-0A patent/BR112020003379A2/pt unknown
- 2018-08-31 PL PL18768795T patent/PL3675894T3/pl unknown
- 2018-08-31 AR ARP180102492 patent/AR112541A1/es unknown
- 2018-08-31 EP EP18768795.9A patent/EP3675894B1/en active Active
- 2018-08-31 AU AU2018326556A patent/AU2018326556A1/en active Pending
- 2018-08-31 JO JOP/2020/0034A patent/JOP20200034A1/ar unknown
- 2018-08-31 RS RS20220042A patent/RS62810B1/sr unknown
- 2018-08-31 KR KR1020207009105A patent/KR20200045543A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-08-31 EA EA202090480A patent/EA202090480A1/ru unknown
- 2018-08-31 MD MDE20200700T patent/MD3675894T2/ro unknown
- 2018-08-31 SI SI201830484T patent/SI3675894T1/sl unknown
- 2018-08-31 HR HRP20211802TT patent/HRP20211802T1/hr unknown
- 2018-08-31 UA UAA202002175A patent/UA126869C2/uk unknown
- 2018-08-31 JP JP2020512546A patent/JP6856819B2/ja active Active
- 2018-08-31 ES ES18768795T patent/ES2904787T3/es active Active
- 2018-08-31 CN CN201880055934.1A patent/CN111050787A/zh active Pending
- 2018-08-31 TW TW107130683A patent/TWI749255B/zh active
- 2018-08-31 IL IL272763A patent/IL272763B2/en unknown
- 2018-08-31 PT PT187687959T patent/PT3675894T/pt unknown
- 2018-08-31 DK DK18768795.9T patent/DK3675894T3/da active
- 2018-08-31 HU HUE18768795A patent/HUE056726T2/hu unknown
-
2020
- 2020-02-27 CL CL2020000482A patent/CL2020000482A1/es unknown
- 2020-02-28 PH PH12020500404A patent/PH12020500404A1/en unknown
- 2020-10-30 JP JP2020182295A patent/JP7373479B2/ja active Active
-
2023
- 2023-07-25 US US18/226,206 patent/US20240024424A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2024056722A (ja) | 制御された卵巣刺激のための組成物 | |
| US20240024424A1 (en) | Composition for controlled ovarian stimulation | |
| DK2621517T3 (en) | A composition for use in the treatment of infertility | |
| WO2020079127A1 (en) | Compositions and methods for controlled ovarian stimulation | |
| EA046202B1 (ru) | Композиция для контролируемой стимуляции яичников | |
| CA3197742A1 (en) | Compositions and methods for controlled ovarian stimulation | |
| EA046396B1 (ru) | Композиции и способы для контролируемой стимуляции яичников | |
| CN117042790A (zh) | 用于受控的卵巢刺激的组合物和方法 |