KR20200045543A - 조절된 난소 자극용 조성물 - Google Patents
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Abstract
AMH 수치가 높은 저-체중 환자에서 불임을 치료하는데 사용하기 위한 FSH, 예를 들어 재조합 FSH를 포함하는 제제.
Description
본 발명은 불임 치료를 위한 조성물 및 약학 제품에 관한 것이다.
시험관내 수정 (IVF)과 같은 보조 생식술 (assisted reproduction technology, ART) 기법들이 잘 알려져 있다. 이들 ART 기법들은, 일반적으로, 난포 코호트 (cohort)가 완전히 성숙하도록 자극하는 과배란 유도 (COS: controlled ovarian stimulation) 단계가 필요하다. 표준 COS 용법은, 황체 형성 호르몬 (LH)의 조기 급등을 방지하기 위해 자극 전 및/또는 자극시 통상적으로 GnRH 유사체의 투여와 더불어, 난포 발달을 자극하기 위한 난포 자극 호르몬 (FSH)과 같은 고나도트로핀을 단독으로 또는 LH 활성과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. COS를 위해 일반적으로 사용되는 약학적 조성물은 Rekovelle® 및 Gonal F 등의 재조합 난포 자극 호르몬 (rFSH), 뇨 유래 FSH, 재조합 FSH + LH 제제, 뇨 유래 메노트로핀 [인간 폐경기 고나도트로핀 (hMG)] 및 고도로 정제된 인간 폐경기 고나도트로핀 (HP-hMG)을 포함한다. IVF는 심각할 경우 생명을 위협할 수 있는 난소 과자극 증후군 (OHSS) 발생 위험과 연관될 수 있다.
여성에서 과배란 유도 (COS)에 대한 반응 가능성을 예측하는 예측력은 맞춤형 (individualised) COS 프로토콜 개발을 가능케 할 수 있다. 이러한 맞춤형 프로토콜은, 예를 들어, 과도한 자극 반응을 나타낼 것으로 예측되는 여성에서는 OHSS 발생 위험을 낮출 수 있거나, 및/또는 불량 반응자로서 분류되는 여성에서는 임신 가능성을 향상할 수 있다. 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 농도가 현재 난소 예비력 (ovarian reserve)에 대한 신뢰성있는 마커로서 확립되어 있다. AMH 농도 감소는 COS 시술시 고나도트로핀에 대한 난소 반응성 저하와 연관되어 있다. 나아가, 고 농도의 AMH는 과잉 난소 반응에 대한 양호한 예측인자로서, OHSS 발생 위험을 나타내는 지표이다.
ART 시술 중인 35세 미만 여성에 대한 예비 실험에서, CONSORT 투약 알고리즘 (dosing algorithm) (기저 FSH, BMI, 연령 및 AFC 통합)을 이용해 OHSS 발생 위험이 있는 여성에서 COS를 위한 FSH의 최적 개시 용량을 예측하였다 (Olivennes et. al., 2009). 용량 맞춤 방식은 적절한 난모세포 수율과 양호한 임신율로 이어졌다. 그러나, 저 용량군 (75 IU FSH)은 부적절한 반응성으로 인해 실패율이 높았으며, 상당수의 환자들에서 OHSS가 발생하였다.
이에, 자극에 대해 적절한 반응을 제공하거나, 및/또는 OHSS 발생 위험이 낮은, 맞춤형 COS 프로토콜이 요구되고 있다.
전술한 바와 같이, 표준 COS 프로토콜은 FSH의 투여를 포함할 수 있다. FSH는 천연적으로 뇌하수체 전엽에서 분비되어, 난포 발달과 배란을 지원하는 기능을 한다. FSH는, 다른 당단백질 호르몬 LH 및 CG에서도 공통적인 92개의 아미노산 α 서브유닛과, 호르몬에 생물학적 특이성을 부여하는 FSH에 고유한 111개의 아미노산 β 서브유닛으로 구성되어 있다 (Pierce and Parsons, 1981). 각각의 서브유닛은 컴플렉스 탄수화물 잔기의 부가에 의해 번역 후 수정된다. 이들 서브유닛 둘다 N-연결되는 글리칸 결합부 2곳을 가지고 있는데, α 서브유닛은 아미노산 52번 및 78번 위치에, β 서브유닛은 아미노산 7번 및 24번 위치에 결합부가 존재한다 (Rathnam and Saxena, 1975, Saxena and Rathnam, 1976). 그래서, FSH는 약 30 중량%까지 당화된다 (Dias and Van Roey. 2001. Fox et al. 2001).
폐경기 이후의 인간 뇨로부터 정제된 FSH는, 자연 임신에서 배란을 촉진하고, 보조 생식술을 위한 난모세포를 제공하기 위해, 다년간 불임 치료에 사용되고 있다. 최근까지 유일하게 허가된 난소 자극용 재조합 FSH (rFSH) 제품, 예를 들어 폴리트로핀 α (follitropin alfa) (GONAL-F, Merck Serono / EMD Serono) 및 폴리트로핀 β (follitropin beta) (PUREGON / FOLLISTIM, MSD / Schering-Plough)는, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포주로부터 유래된 것이다.
FSH 제제에는 존재하는 다양한 이소형들 간의 양적 차이와 관련한 상당한 이질성 (heterogeneity)이 존재한다. 개개 FSH 이소형은 아미노산 서열은 동일하지만, 번역 후 수정되는 정도에 차이가 있어, 개개 이소형은 탄수화물 분지 구조체의 이질성과 부가된 시알산 (말단의 당)의 양적 차이에 의해 특정되며, 이러한 2가지 특성 모두 특정 이소형의 생활성에 영향을 미치는 것으로 보인다.
천연 FSH의 당화는 매우 복잡하다. 천연적으로 유래된 뇌하수체 FSH에 존재하는 글리칸은 모노-, 바이-, 트리- 및 테트라-안테나형 글리칸 (antennary glycan)들의 조합을 포함할 수 있는 매우 다양한 범위의 구조체들을 함유할 수 있다 (Pierce and Parsons, 1981. Ryan et al., 1987. Baenziger and Green, 1988). 글리칸은 또 다른 변형, 즉 코어 푸코실화 (fucosylation), 바이섹팅 글루코사민 (bisecting glucosamine), 아세틸 락토스아민을 이용한 체인 연장, 부분 또는 전체 시알릴화 (sialylation), α2,3 및 α2,6 연결들을 이용한 시알릴화, 및 갈락토스가 치환된 황산화 갈락토사민을 포함할 수 있다 (Dalpathado et al., 2006). 아울러, 각 당화 부위에는 글리칸 구조체의 분포 차이가 존재한다. 개체의 혈청으로부터 유래된 FSH와 폐경기 여성의 뇨로부터 유래된 FSH에서 비슷한 수준의 글리칸 복합성이 확인된 바 있다 (Wide et al., 2007).
재조합 FSH 산물의 당화는 숙주 세포주에 존재하는 글리코실-전이효소의 타입을 반영한다. 유전자 조작된 중국 햄스터 난소 세포 (CHO 세포)로부터 유래된 상업적으로 이용가능한 rFSH 제품들은, 글리칸 변형 정도가 천연 산물에서 확인되는 것보다 더 제한적이다. CHO 세포 유래 rFSH에서 확인되는 글리칸 이질성 저하의 예로는 바이섹팅 글루코사민의 결핍, 그리고 코어 푸코실화 및 아세틸 락토스아민 연장의 양적 감소 등이 있다 (Hard et al., 1990). 아울러, CHO 세포는 오직 α2,3 연결을 통해서만 시알산을 부가할 수 있어 (Kagawa et al, 1988, Takeuchi et al, 1988, Svensson et al., 1990); CHO 세포 유래 rFSH에는 오직 α2,3-연결된 시알산만 함유되어 있을 뿐, α2,6-연결된 시알산은 없다.
따라서, CHO 세포 유래 FSH는, α2,3-연결된 시알산 및 α2,6-연결된 시알산이 혼재하며 특히 α2,3-연결이 지배적인 글리칸을 함유한 천연적으로 생성되는 FSH (예, 인간 뇌하수체/혈청/뇨 FSH)와는, 차이가 있다.
본 출원인은 WO2009/127826A로 공개된 국제 특허 출원 번호 PCT/GB2009/000978의 내용인 인간 세포주 유래 재조합 FSH를 개발한 바 있다. 이 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-연결된 2가지 시알산들이 혼재된 형태로서, rFSH와 α2,3 시알릴 전이효소를 모두 발현하도록 인간 세포주를 조작하여, 제조된 것이다. 발현 산물은 강 산성을 띠며, α2,3- 및 α2,6-연결된 시알산들이 혼재되어 있고, 이중 후자는 내인성 시알릴 전이효소 활성에 의해 제공된다. 시알산 연결 타입, 즉, α2,3- 또는 α2,6-는 FSH의 생물학적 소거에 상당한 영향을 미칠 수 있는 것으로 확인되었다. α2,3 및 α2,6-연결된 시알산들이 혼재된 재조합 FSH는 기존 CHO 세포에서 발현된 rFSH에 비해 2가지 장점을 가지고 있는데, 첫번째는 시알릴 전이효소 2종의 조합 활성으로 인해 보다 고도로 시알릴화된다는 것이고, 2번째는 이들 물질이 천연 FSH에 매우 가깝다는 것이다. 따라서, 이는, α2,3 연결된 시알산만 만들어지고 (Kagawa et al, 1988, Takeuchi et al, 1988, Svensson et al., 1990) 시알산 함유율이 낮은 (Ulloa-Aguirre et al. 1995., Andersen et al. 2004) CHO 세포 유래의 재조합 산물에 비해, 생물학적으로 더 적합할 것임은 자명하다.
WO2009/127826A로 공개된 국제 특허 출원 번호 PCT/GB2009/000978의 내용인 인간 세포주 유래 재조합 FSH의 아미노산 서열은 천연 서열로서, 천연 인간 FSH 및 기존 CHO-유래 rFSH 산물과 동일하다. 그러나, 본 출원인은, α2,3 및 α2,6-연결된 시알산이 혼재된 인간 유래 재조합 FSH 제품 (즉, 인간 세포주를 조작하여 만든 인간 세포주로부터 생산 또는 발현되는 재조합 FSH)이, (예, 개별 맞춤형) COS 프로토콜에 사용하였을 때 특히 효과적일 수 있다는 것을 알게 되었다.
2016년 12월 13일, 유럽 연합 (EC)에서는 시험관내 수정 (IVF) 또는 세포질내 정자 주입 (ICSI) 사이클과 같은 보조 생식술 (ART)을 시술받는 여성에서, 복수의 난포를 발달시키기 위한 용도로 인간 세포주 유래 재조합 난포 자극 호르몬 (인간 rFSH) REKOVELLE® (폴리트로핀 δ, FE999049로도 알려짐)의 판매 허가를 승인하였다. REKOVELLE®는 인간 세포주로부터 유래된 첫번째 rFSH이다. REKOVELLE® (폴리트로핀 δ) 제품은 국제 특허 출원번호 PCT/GB2009/000978에 개시된 방법에 의해 제조된다.
무작위, 대조군 대비, 평가자-맹검의 2개의 병렬 군을 이용한 다기관 2상 항-뮐러 호르몬 (AMH)-층화 실험이 IVF/ICSI 환자를 대상으로 유럽 한곳과 일본 한곳에서 수행되었으며, 그 목적은 FE 999049와 난모세포 회수 개수에 대한 용량-반응 상관성을 확인하기 위한 것이었다. 양쪽 실험에서, 무작위화 (randomisation)는 스크리닝 단계에서 AMH 농도에 따라 층화하였다; AMH 저 농도 (5.0-14.9 pmol/L) 또는 AMH 고 농도 (15.0-44.9 pmol/L). 유럽에서의 용량-반응 2상 실험에서는, FE 999049를 5.2 ㎍/day 내지 12.1 ㎍/day의 5가지 용량으로 시험하였으며, 대조군으로서 허가된 rFSH 제품 (GONAL-F, 150 IU/day)이 포함되었다. 일본에서의 용량-반응 2상 실험에서는, FE 999049를 3가지 용량 (6 ㎍/day, 9 ㎍/day 및 12 ㎍/day)으로 시험하였으며, 표준 요법으로서 허가된 rFSH 제품 (FOLLISTIM, 150 IU/day)이 포함되었다. 현재, 폴리트로핀 β (FOLLISTIM)는 IVF/ICSI 사이클에서 과배란을 유도하기 위한 용도로 일본에서 유일하게 허가된 의약품이다.
유럽 및 일본에서의 2상 실험에서, 자극 기간 내내 1일 용량 (daily dose)은 고정되었다. 이들 실험에서, FE 999049의 경우 회수되는 난모세포의 수와 관련하여 통계학적으로 유의한 용량-반응 상관성이 전체 집단 및 각 AMH 무작위 계층에서 관찰되었다. FE 999049의 모든 용량에서 허용가능한 임신율이 달성되었다. 또한, 관찰된 FE 999049 용량-반응 프로파일은 유럽 실험과 일본 실험에서 비슷하였다.
이 작업으로 REKOVELLE® (폴리트로핀 δ, FE999049) 제품에 대한 맞춤형 COS 투약 프로토콜의 개발이 가능해졌다.
본 출원인은, 이식용으로 고 품질의 난모세포 2개를 선별할 수 있도록 하기 위해서는, 일반적으로 난모세포 9개 정도를 회수하여야 한다는 것을, 알게 되었다.
본 출원인은, AMH 저 농도 개체 (AMH < 15 pmol/L)의 경우, 이를 달성하기 위해서는, 폴리트로핀 δ가 합리적으로 고 용량 (예, 12 ㎍)으로 필요하다는 것을 알게 되었다. 이 용량에서, AMH 저 농도 개체들 중 60%에서 난모세포 8 - 14개가 회수된다. 이는, AMH 저 농도 개체에 150 IU Gonal-f를 처치하였을 때 개체의 33%에서만 난모세포 8 - 14개가 회수되는 것에 비해, 예상치 못한 상당한 개선이다. 본 출원인은 환자의 체중에 따른 용량 조정이 필요없다는 것을 알게 되었다.
그러나, 집단의 60% (및 불임 치료를 받은 30세 미만 여성의 80%)는 AMH 농도가 높다 (즉, AMH가 ≥15 pmol/L임). 이들 집단에서, 난모세포를 평균 9 - 11개 회수하는 것은 일반적으로 매우 쉬운 일이지만; 자극 프로토콜과 관련된 문제로서 OHSS 발생 위험이 있다. 본 출원인은, 폴리트로핀 δ를 저 용량으로 투여받은 환자들의 경우, 회수되는 난모세포와 개체의 체중 간에 상관성이 있다는 것을 확인하였다. 이는, (당해 기술 분야에서 통상적인) 고정 용량의 FSH의 처치와 관련된 위험이 존재할 수 있다는 것을 의미한다. 이에, 본 출원인은, 공지의 처치 프로토콜과 비교해, 허용가능한 또는 개선된 난모세포 회수율 외에도, 개선된 안전성 프로파일 (OHSS 발생 위험 감소)을 제공하는, FSH 용량과 개체의 AMH 농도 및 체중 간의 상관성을 확립하였다.
REKOVELLE의 약용량학 (posology)은 각각의 환자에 맞춤 설계되며, 유리한 안전성/효능 프로파일이 조합된 난소 반응을 달성하는 것을 목적으로 하며, 즉 난모세포를 적절한 개수로 회수하고, 난소 과자극 증후군 (OHSS)을 방지하기 위한 개입을 줄이는 것을 목적으로 한다. REKOVELLE는 마이크로그램으로 투여된다.
1차 처치 사이클에서는, 여성의 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 및 체중에 따라 개별 1일 용량이 결정된다. 이 용량은 Roche 사의 진단 검사: ELECSYS AMH Plus immunoassay에 의해 측정된 최근 (즉, 12개월 이내) AMH 측정치를 토대로 하여야 한다. 개별 1일 용량은 자극 기간 내내 유지된다.
AMH <15 pmol/L인 여성의 경우, REKOVELLE 1일 용량은 체중과 무관하게 12 ㎍이다.
AMH ≥15 pmol/L인 여성의 경우, REKOVELLE 1일 용량은 AMH 농도 증가에 따라 0.19에서부터 0.10 ㎍/ kg까지 감소된다 (아래 표 1).
용량은 주사 펜에서의 투여량과 일치하도록 가장 가까운 0.33 ㎍으로 반올림된다. 1차 처치 사이클에서 1일 최고 용량은 12 ㎍이다. REKOVELLE 용량을 계산하기 위해, 자극 개시 직전에 외투와 신발을 벗고 체중을 측정하여야 한다.
표 A 투약 용법
AMH 농도는 pmol/L로 표시되며, 가장 근접한 정수로 반올림한다. AMH 농도가 ng/mL 수준이면, 농도는 사용전 7.14를 곱하여 (ng/mL x 7.14 = pmol/L), pmol/L로 변환한다.
REKOVELLE 처치는 생리 시작 후 2일 또는 3일부터 시작하여, 충분한 난포 발달 (≥17 mm 크기의 난포 ≥3개)이 달성될 때까지 지속되며, 평균적으로 처치 9일차 (5-20일)까지이다. 250 ㎍ 재조합 인간 융모성 고나도트로핀 (hCG) 또는 5,000 IU hCG를 1회 주사하여, 최종 난포 성숙화를 유도한다. 난포 과잉 발달 환자 (≥12 mm인 난포 ≥25개)의 경우, REKOVELLE 처치를 중단하여야 하며, hCG를 이용한 최종 난포 성숙화 촉진 역시 수행하지 않아야 한다.
후속 처치 사이클에서는, 이전 사이클에서의 환자의 난소 반응에 따라 REKOVELLE 1일 용량을 유지하거나 또는 수정하여야 한다. 환자에서 이전 사이클에서 OHSS 발생없이 적절한 난소 반응이 관찰되었다면, 동일한 1일 용량을 사용한다. 이전 사이클에서 난소 반응성이 좋지 않은 (hypo-response) 경우에는, 후속 사이클에서는 1일 용량을 관찰된 반응 정도에 따라 25% 또는 50%까지 높여야 한다. 이전 사이클에서 난소 과잉-반응이 관찰된 경우에는, 후속 사이클의 1일 용량은 관찰된 반응 정도에 따라 20% 내지 33%까지 줄여야 한다. 이전 사이클에서 OHSS가 발생하였거나 또는 OHSS 발생 위험이 있었던 환자의 경우, 후속 사이클의 1일 용량은 OHSS가 발생했거나 또는 OHSS 발생 위험이 있었던 사이클의 용량보다 33% 낮춘다.
여성의 혈청 AMH 및 체중에 기반한 FE 999049 맞춤형 투약 용법의 효능 및 안전성이, 유럽, 북아메리카 및 라틴 아메리카 등의 11개국에서 수행된 대규모 3상 실험, ESTHER-1 (유럽 및 나머지 국가들에서 인간 rFSH를 이용한 자극 실험에 기반한 증거)에서 검증되었다. ESTHER-1 실험은 다음과 같은 처치 중 한가지를 이용한 과배란 유도로 1:1 비율로 무작위 할당한 IVF/ICSI 환자 1,326명을 대상으로 수행되었다: 1) 맞춤형 FE 999049 투약 용법, 자극 기간 내내 1일 용량, 또는 2) 허가된 CHO-유래 rFSH 제품 (폴리트로핀 α, GONAL-F), 표준 시작 용량 150 IU/day로 투여한 다음 자극 기간 동안 개체의 난포 반응에 따라 용량 조정. FE 999049 맞춤형 투약 용법은 지속 임신율 (30.7% 대 31.6%) 및 지속 착상율 (ongoing implantation rate) (35.2% 대 35.8%) 측면에서 폴리트로핀 α보다 열등하지 않다는 것이 입증되었다. 전체 집단에서, 난모세포 회수 개수 측면에서는 처치 군들 간에 통계학적으로 유의한 차이는 없었으며, FE 999049의 경우 평균 10.0개, 폴리트로핀 α의 경우 10.4개였다. 그럼에도 불구하고, FE 999049 맞춤형 투약 용법이, 폴리트로핀 α와 비교해, AMH <15 pmol/L 환자들 (저-반응성 위험 집단)에서 통계학적으로 더 많은 수의 난모세포가 회수되어, 평균적으로 8.0개 대 7.0개였으며, AMH ≥15 pmol/L 환자들 (고-반응성 위험 집단)에서는 통계학적으로 유의하게 더 적은 수의 난모세포가 회수되어, 평균적으로 11.6개 대 13.3개였다. FE 999049 용법의 이러한 난소 반응에 대한 직접적인 임상 반응 차이는, 폴리트로핀 α와 비교해, 극단적인 난소 반응을 보인 환자 수가 통계학적으로 유의하게 적은 것으로서, 달성되었으며, 즉 AMH <15 pmol/L 환자들에서 난모세포가 <4개인 경우 (12% 대 18%) 및 AMH ≥15 pmol/L 환자들에서 난모세포가 ≥15개 또는 ≥20개인 경우 (28% 대 35%, 및 10% 대 16%)가 적었다. FE 999049에서 난모세포 8-14개로 정의되는 적절한 난소 반응을 보이는 환자의 %는, 폴리트로핀 α 군의 경우 환자들 중 37%가 자극 기간 동안 용량을 조정하였지만 FE 999049의 경우에는 고정-용량의 맞춤형 투약 용법을 수행하였음에도 불구하고, FE 999049 처치군이 폴리트로핀 α와 비교해 통계학적으로 더 유의하게 높았으며, 즉 43% 대 38%였다. FE 999049 군의, CHO-유래 rFSH 제품 군 대비, 통계학적으로 유의하게 낮은 고나도트로핀 총 용량이 관찰되었으며, 각각 90 ㎍ 및 104 ㎍이었다.
고나도트로핀 처치와 관련된 가장 심각한 위험은 난소 과자극 증후군 (OHSS)이다. 전체적으로, ESTHER-1 3상 실험에서, OHSS 및/또는 초기 OHSS (early OHSS)에 대해 예방적 개입이 수행된 경우는, FE 999049 사이클의 경우 4.4%, 폴리트로핀 α 사이클의 경우 6.5%였다. 중등도/중증의 OHSS 및/또는 초기 OHSS에 대한 예방적 개입은 FE 999049 및 폴리트로핀 α를 이용한 처치 사이클에서 각각 발생률 3.3% 및 5.6%로 관찰되었다.
이전 실험에서 일본인 환자들에서 5% 내지 28.3%의 OHSS 발생률이 보고되었다. FE 999049 일본 2상 실험에서, 초기 중등도/중증도의 OHSS 발생률은 FOLLISTIM 군의 경우 개체들에서 19.5%였다. OHSS 발생률에 편차도 보고되었지만, IVF/ICSI 일본인 환자들에서 OHSS의 높은 발생률은 더 안전한 OHSS 프로파일을 가진 치료 옵션이 일본에 명백하게 필요하다는 것을 보여준다. ESTHER-1 3상 실험에서 1,300회 이상의 사이클에 따르면, FE 999049 맞춤형 투약 용법은, 환자에서 초기 OHSS 및/또는 초기 OHSS에 대한 예방적 개입 발생률의, CHO-유래 rFSH 제품의 표준 용법 대비, 통계학적으로 유의한 감소와 연관되어 있었으며, 발생률은 FE 999049 군이 4.7%, 폴리트로핀 α 군이 6.2%였다.
많은 아시아인 집단 (예, 일본, 중국, 한국 및 인도)의 경우, 다수 여성들이 미국 및 서유럽 여성보다 체중이 적게 나간다. 따라서, 유럽에서 일반 대중에 적합한 고정 용량을 아시아/일본 환자에 투여하면, 체중이 적게 나가는 환자가 체중 kg 당 과도하게 높은 FSH 용량을 투여받게 될 수 있는 위험이 존재한다. 그래서, 이들 환자에서 과-반응 및 OHSS 위험을 유발할 수 있다. 전통적인 "고정 용량" FSH 프로토콜이 일본에서 일부 보고된 높은 HOSS 발생률의 요인일 수 있다.
표 A에 기술된 용량 프로토콜은, 환자에게 체중에 따라 투여되기 때문에, 이러한 위험성을 완화하는데 도움이 된다. 그러나, 매우 저 용량의 고나도트로핀은 불충분한 난포 모집 및 난소 반응성 불량과 잠재적으로 연관되어 있다. 따라서, 표 A 프로토콜에 따른 투약은, AMH 농도가 높은 저 체중 환자에게, 효능 측면에서 차선일 수 있는 용량으로 FSH를 투여하게 되는 위험성이 존재한다. 따라서, 저 체중 환자 (체중 <60 kg)에서 과자극 및 OHSS 발생 위험이 낮은 효과적인 투약 용법이 요구되고 있다 (이들 환자는 AMH 농도가 높고 체중은 낮기 때문에 이러한 위험성이 더 높을 수 있음).
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본 출원인은, 전술한 일본 2상 실험에서, 표 A에 열거된 FE 999049 맞춤형 투약 용법에 따라 (AMH 및 체중을 기준으로) FE 999049 <6 ㎍을 투여하였지만, 실제로는 무작위 군 당 6 ㎍ FE 999049 또는 150 IU FOLLISTIM을 투여받은, 환자들을 파악하였다 (아래 실시예 2 참조). 이는 매우 한정적인 일부 환자에 불과하였다 (6 ㎍ FE 999049 군 5명, 150 IU FOLLISTIM 군 3명). 놀랍게도, 난모세포 15개 이상의 난소 반응은 이러한 6 ㎍ FE 999049 군 환자 5명 모두에서 관찰되지 않았지만, 150 IU FOLLISTIM 군의 경우에는 이들 환자 3명 중 2명에서 관찰되었다 (66.7%). 또한, 놀랍게도, GnRH 작용제를 이용한 촉발이 필요한 과잉 난포 발달 역시, 6 ㎍ FE 999049 군의 이들 환자 5명 모두에서 관찰되지 않았지만, 150 IU FOLLISTIM 군의 경우 환자 3명 중 1명에서 관찰되었다 (33.3%). 초기 OHSS는 6 ㎍ FE 999049 군 환자 5명 중 1명 (20.0%)에서, 그리고 150 IU FOLLISTIM 군의 경우 환자 3명 중 1명 (33.3%)에서 보고되었다. 이들 데이터는, 체중 <60 kg 및 AMH ≥15 pmol/L인 환자를 포함하여 IVF/ICSI 일본인 환자에서 안전하고 효과적인 6 ㎍ FE 999049의 사용을 뒷받침해준다.
본 출원인은, 놀랍게도, 체중이 적게 나가는 일본인 환자에게 용량 미만으로의 투여 (underdosing)되는 것을 방지하여 이들 환자에서 효능은 유지하면서도 OHSS와 같은 부작용을 회피하기 위한 의도로, 일본인 집단에서 저 체중을 고려하기 위해 최소 용량 6 ㎍을 명시할 수 있다는 것을, 알게 되었다. 이러한 기술적인 효과는 임의의 아시아인 집단 또는 환자의 인종 배경과 무관하게 저 체중 및 AMH 고 농도 환자를 포함한 임의 집단에도 적용됨을 알 수 있을 것이다.
본 발명은, 제1 측면에서, 재조합 FSH를 6 - 8 ㎍의 1일 용량 또는 이와 등가의 1일 용량으로 포함하는, AMH ≥15 pmol/L (예, AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥26 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L) 및 체중 <60 kg인 환자 (예, 여성 환자)에서 불임 치료에 사용하기 위한 조성물 (예, 약학적 조성물)을 제공한다. 바람직하게는, 조성물은 재조합 FSH 6 - 8 ㎍을 1일 용량으로 포함한다. 더 바람직하게는, 조성물은 재조합 FSH 6 ㎍을 1일 용량으로 포함한다.
불임 치료는 환자의 혈청내 AMH 농도 및 환자 체중을 결정하는 단계 (또는 단계들)을 포함할 수 있다. 불임 치료는 지정된 혈청내 AMH 농도 및 체중을 가진 환자에게 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 불임 치료는 환자의 혈청내 AMH 농도 및 환자 체중을 결정하는 단계 (또는 단계들), 및 AMH ≥15 pmol/L (예, AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥26 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L) 및 체중 <60 kg [예, 체중 <55 kg, 예를 들어 <52 kg, 예를 들어 <50 kg, 예를 들어 <45 kg]인 환자에게 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
환자의 혈청내 AMH 농도를 결정하는 단계는, 환자에게 용량을 1차 투여하기 최대 12개월 전에 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 환자의 혈청내 AMH 농도는 ELECSYS AMH Plus immunoassay (스위스 로슈 사에서 구입가능, www.roche.com 참조)에 의해 결정(측정)된다. 환자의 체중을 결정하는 단계는 환자에게 용량을 1차 투여하기 직전 (예, 0-2일전)에 수행될 수 있다. 환자의 체중을 결정하는 단계는 잘 알려진 바와 같이 체중계를 사용할 수 있다.
조성물 (예, 약학적 조성물)은 체중 <59 kg, 예를 들어 <56 kg, 예를 들어 <55 kg, 예를 들어 <52 kg, 예를 들어 <50 kg, 예를 들어 <45 kg, 예를 들어 <42 kg, 예를 들어 < 31.5 kg인 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 조성물 (예, 약학적 조성물)은 체중 40 - 59.9 kg의 환자, 예를 들어 체중 45 - 55 kg의 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 조성물은 AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥26 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥30 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L의 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
바람직하게는, 조성물 (예, 약학적 조성물)은 체중 <52 kg (예, <50 kg, 예를 들어 <45 kg) 및 AMH ≥26 pmol/L (예, AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥30 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L)인 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 것이다. 이러한 예에서, 불임 치료는 환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 결정하는 단계, 및 AMH ≥26 pmol/L 및 체중 <52 kg인 환자에게 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은, 추가적인 측면에서, 재조합 FSH를 6 내지 8 ㎍의 1일 용량으로 또는 이와 등가의 1일 용량으로 포함하는, (처치 전) AMH ≥15 pmol/L (예, AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥26 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L)인 것으로 식별되고 (처치 전) 체중 <60 kg으로 식별되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 조성물 (예, 약학적 조성물)을 제공한다. 바람직하게는, 조성물은 재조합 FSH 6 내지 8 ㎍을 1일 용량으로 포함한다. 더 바람직하게는, 조성물은 재조합 FSH 6 ㎍을 1일 용량으로 포함한다.
불임 치료는 (처치 전) 환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 토대로 환자를 식별하는 단계를 포함할 수 있다. 불임 치료는 지정된 혈청내 AMH 농도 및 체중을 가진 것으로 식별된 환자에게 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 불임 치료는 (처치 전) 환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 토대로 환자를 식별하는 단계, 및 (처치 전) AMH ≥15 pmol/L (예, AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥26 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L)이고 (처치 전) 체중 <60 kg [예, 체중 <55 kg, 예를 들어 <52 kg, 예를 들어 <50 kg, 예를 들어 <45 kg]인 것으로 식별된 환자에게 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 토대로 (처치 전) 환자를 식별하는 단계는, 용량을 환자에게 1차 투여하기 직전 (예, 0-2일전)에 수행될 수 있다. 환자를 식별하는 단계는 이전에 결정된 혈청내 AMH 농도 (예, 용량을 환자에게 1차 투여하기 최대 12개월 이내에 결정된 혈청내 AMH 농도)를 토대로 할 수 있다. 바람직하게는, 환자의 혈청내 AMH 농도는 ELECSYS AMH Plus immunoassay (스위스 로슈 사에서 구입가능, www.roche.com 참조)에 의해 결정(측정)된다. 환자를 식별하는 단계는 용량을 환자에게 1차 투여하기 직전 (예, 0-2일전)에 결정된 환자의 체중을 토대로 할 수 있다. 환자의 체중을 결정하는 단계는 잘 알려진 바와 같이 체중계를 사용할 수 있다.
조성물 (예, 약학적 조성물)은, 체중 <59 kg, 예를 들어 <56 kg, 예를 들어 <55 kg, 예를 들어 <52 kg, 예를 들어 <50 kg, 예를 들어 <45 kg, 예를 들어 <42 kg, 예를 들어 < 31.5 kg인 것으로 식별되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 조성물 (예, 약학적 조성물)은 (처치 전) 체중 40 내지 59.9 kg인 것으로 식별되는 환자, 예를 들어 체중 45 내지 55 kg인 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 조성물은 (처치 전) AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥26 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥30 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L인 것으로 식별되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
바람직하게는, 조성물 (예, 약학적 조성물)은 (처치 전) 체중 <52 kg (예, <50 kg, 예를 들어 <45 kg)이고 (처치 전) AMH ≥26 pmol/L (예, AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥30 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L)인 것으로 식별되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 것이다. 이러한 예에서, 불임 치료는 환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 토대로 (처치 전) 환자를 식별하는 단계, 및 (처치 전) AMH ≥26 pmol/L 및 (처치 전) 체중 <52 kg인 것으로 식별된 환자에게 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
바람직하게는, FSH는 재조합 FSH (rFSH)이다. 바람직하게는, rFSH (예, 인간 세포주 유래 재조합 FSH)는 α2,3-시알릴화 및 α2,6-시알릴화를 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 FSH (rFSH)는 총 시알릴화가 1% - 99%이고 이는 α2,3-시알릴화일 수 있다. 본 발명에 따른 FSH (rFSH)는 총 시알릴화가 1% - 99%이고 이는 α2,6-시알릴화일 수 있다. 바람직하게는, 총 시알릴화의 80 - 95%, 예를 들어 80 - 90%, 예를 들어 82 - 89%, 예를 들어 85 - 89%가 α2,3-시알릴화이다. 바람직하게는, 총 시알릴화의 5 - 20%, 예를 들어 10 - 20 %, 예를 들어 11 - 18%, 예를 들어 11 - 15%가 α2,6-시알릴화이다. 시알릴화는 FSH 탄수화물 구조에 존재하는 시알 잔기의 양을 의미한다. α2,3-시알릴화는 (당해 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이) 2,3 위치에서의 시알릴화를 의미하고, α2,6 시알릴화는 (당해 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이) 2,6 위치에서의 시알릴화를 의미한다. "총 시알릴화의 %가 α2,3 시알릴화일 수 있다"는 것은 2,3 위치에 시알릴화된 FSH에 존재하는 시알릴산의 총 수의 %를 의미한다. "총 시알릴화의 %가 α2,6 시알릴화일 수 있다"는 것은 2,6 위치에 시알릴화된 FSH에 존재하는 시알릴산의 총 수의 %를 의미한다. rFSH는 단일 이소형 또는 이소형들의 혼합으로서 존재할 수 있다.
조성물은 아시아인 환자 (예, 일본, 중국, 한국, 인도 환자, 예, 한족, 야마토 민족 또는 한민족)에서 불임 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명은, 추가적인 측면에서, 난포 자극 호르몬 (FSH), 바람직하게는, 재조합 FSH를 포함하는 아시아인 (예, 일본, 중국, 한국, 인도) 환자에서 불임 치료용 의약제를 제공하며; 의약제는 (처치 전) 혈청내 AMH 농도가 ≥15 pmol/L (예, AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L)인 것으로 식별되고 (처치 전) 체중 60 kg 미만인 것으로 식별되는 아시아인 (예, 일본, 중국, 한국, 인도) 환자에게 투여되며; 의약제는 재조합 FSH를 6 내지 8 ㎍의 1일 용량으로 또는 이와 등가의 1일 용량으로 투여된다. 바람직하게는, 1일 용량은 재조합 FSH 6 내지 8 ㎍이다. 더 바람직하게는, 1일 용량은 재조합 FSH 6 ㎍이다.
불임 치료는 환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 토대로 (처치 전) 환자를 식별하는 단계를 포함할 수 있다. 불임 치료는 지정된 혈청내 AMH 농도 및 체중을 가진 것으로 식별된 환자에게 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 불임 치료는 환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 토대로 (처치 전) 환자를 식별하는 단계, 및 (처치 전) AMH ≥15 pmol/L (예, AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥26 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L)인 것으로 식별되고 (처치 전) 체중 <60 kg [예, 체중 <55 kg, 예를 들어 <52 kg, 예를 들어 <50 kg, 예를 들어 <45 kg]인 것으로 식별된 환자에게 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중에 기반하여 (처치 전) 환자를 식별하는 단계는 환자에게 용량을 1차 투여하기 직전 (예, 0-2일전)에 수행될 수 있다. 환자를 식별하는 단계는 이전에 결정된 혈청내 AMH 농도 (예, 용량을 환자에게 1차 투여하기 최대 12개월 이내에 결정된 혈청내 AMH 농도)에 기반할 수 있다. 바람직하게는, 환자의 혈청내 AMH 농도는 ELECSYS AMH Plus immunoassay (스위스 로슈 사에서 구입가능, www.roche.com 참조)에 의해 결정(측정)된다. 환자를 식별하는 단계는 용량을 환자에게 1차 투여하기 직전 (예, 0-2일전)에 결정된 환자의 체중을 토대로 할 수 있다. 환자의 체중을 결정하는 단계는 잘 알려진 바와 같이 체중계를 사용할 수 있다.
본원에서, "처치 1일"은 또한 "자극 1일"이라고도 하며, (예, 재조합) FSH의 용량을 환자에게 투여하는 첫번째 날을 지칭한다. 1일 처치 (자극)는 환자 생리 주기의 1일, 2일 또는 3일, 바람직하게는 2일 또는 3일에 이루어질 수 있다. 다시 말해, 처치 (자극) 1일은 당해 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이 환자의 생리 시작 후 1일, 2일 또는 3일째, 바람직하게는 2일째 또는 3일째일 수 있다.
FSH의 투여는 처치 1일에 시작하며, 2일 내지 20일간, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일간 지속할 수 있다. FSH 투여는 처치 1일에 시작하며, 7일 내지 13일간, 예를 들어 9일 내지 13일간, 예를 들어 10 내지 13일간, 예를 들어 10일 내지 11일간 지속할 수 있다. FSH의 투여는 전술한 1일 용량과 등가의 용량으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 조성물은 3일 간격으로 (예, 1일, 4일, 7일 등에 투여) FSH 18 ㎍을 용량으로 투여하기 위한 것일 수 있다.
조성물 (예, 약학적 조성물) 또는 의약제는, (예, 개체에 스테로이드, GnRH 작용제, GnRH 길항제 등을 (전-)처리한 후) FSH 처치 1일 이전에 내인성 고나도트로핀 생산을 억제하는 (다른) 약학적 조성물이 환자에게 전-처리된 후, 투여할 수 있다. 본원에서, 용어 "전-처리된다" 또는 "전-처리"는 FSH 및 hCG 처리 1일 이전에 내인성 고나도트로핀 생산을 억제하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 이는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 즉, 조성물 (예, 약학적 조성물) 또는 의약제는 GnRH 작용제 (예, 신나렐 (Synarel), 루프론 (Lupron), 데카펩틸 (Decapeptyl)) 투여 후 (예, 투여 개시 후 또는 매일 투여의 개시 후) 12일 내지 16일, 예를 들어, 13일 내지 15일, 예를 들어 14일 동안 투여하기 위한 것일 수 있다. 제품은 GnRH 작용제와 함께 투여하기 위한 것일 수 있다.
다른 예로, 조성물 (예, 약학적 조성물) 또는 의약제는 GnRH 길항제 (예, 가니렐릭스, 세트로렐릭스)를 투여하기 전에 투여하기 위한 것일 수 있으며, 예를 들어 투여하기 전 5일 또는 6일간 투여하기 위한 것일 수 있다.
바람직하게는, 조성물 (예, 약학적 조성물) 또는 의약제는, 최종 난포 성숙화를 유도하기 위한 hCG의 고 (배란) 용량 (예, 4,000 - 11,000 IU hCG, 예컨대 5,000 IU hCG, 10,000 IU hCG 등; 또는 150 - 350 ㎍ 재조합 hCG, 예를 들어 250 ㎍ 재조합 hCG) 투여 전에, 투여하기 위한 것이다.
상기한 용량은 환자의 (개체의) 1차 자극 프로토콜에서 불임을 치료하기 위한 것일 수 있다. 추가적인 자극 사이클 동안에, 용량은 제1 사이클에서의 실제 난소 반응에 따라 조정될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 출원인은, 특정 특징을 가진 재조합 FSH의 특정 용량을 환자의 구체적인 AMH 농도에 따라 환자를 치료하는데 사용하여, (예, 반응 가능성이 낮은 환자에서) 자극에 대해 적절한 반응 가능성을 높이거나, 및/또는 (예, 고 또는 과잉 반응자로서 분류되는 환자에서) OHSS 발생 위험성을 감소시킨다.
혈청내 AMH 농도는 당해 기술 분야에 공지된 임의 방법에 의해 결정 (예, 측정)될 수 있다. 혈청내 AMH 농도는 AMH Gen-II 효소 연계된 면역흡착 분석 키트 (Beckman Coulter, Inc., Webster, Texas)를 사용해 측정할 수 있다. 이러한 분석은 AMH 농도 >0.57 pmol/L를 검출할 수 있으며, 최소 정량 한계는 1.1 pmol/L이다. 혈청내 AMH 농도는 자동화된 AMH ACCESS 분석 (Beckman Coulter, Inc., Webster, Texas)으로 측정할 수 있다. 바람직하게는, 혈청내 AMH 농도는 Roche Diagnostics 사의 Elecsys® AMH 분석으로 측정한다.
본원에서, 혈청내 AMH 농도는 일반적으로 pmol/L 수준으로 표시된다. 이는 변환식 1 ng/ml AMH = 7.1 pmol/L AMH를 사용해 ng/mL로 변환할 수 있다.
본원에서, 용어 "환자" 및 "개체"는 상호 호환적으로 사용된다.
본원에서, 용어 "불임 치료"는 과배란 유도 (COS)에 의한 불임 치료 또는 과배란 유도 (COS) 단계 또는 기간 (stage)을 포함하는 방법, 예를 들어 인공 수정 (Intra Uterine Insemination, IUI), 시험관내 수정 (IVF) 또는 세포질내 정자 주입 (ICSI)을 포함한다. 용어 "불임 치료"는 배란 유도 (OI)에 의한 불임 치료 또는 배란 유도 (OI) 단계 또는 기간을 포함하는 방법에 의한 불임 치료를 포함한다. 용어 "불임 치료"는 자궁내막증을 앓고 있는 개체, 예컨대 1기 또는 2기 자궁내막증을 앓고 있는 개체, 및/또는 무배란성 불임, 예컨대 WHO II형 무배란성 불임을 앓고 있는 개체, 및/또는 파트너가 남성 요인의 불임인 개체에서의 불임 치료를 비롯하여, 난관 불임 또는 이유 불명의 불임을 가진 개체에서의 불임 치료를 포함한다. 본 제품 (또는 조성물)은, 자궁내막증을 앓고 있는 개체, 미국 생식 의학회 (ASRM)의 자궁내막증의 다양한 단계 분류 체계에 따라 정의되는 바와 같이, 예컨대 1기 또는 2기 자궁내막증을 앓고 있는 개체에서의 불임 치료 (및/또는 과배란 유도)를 (에 사용하기) 위한 것일 수 있다 (4기 가장 심각; 1기 가장 약한 심각도) [American Society for Reproductive Medicine. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril 1997; 67,817 821].
본 조성물 또는 의약제는, 초기 난포기에 혈청내 FSH 수준이 1 - 16 IU/L, 예컨대 1 - 12 IU/L로서 정상 개체에서의 불임 치료 (및/또는 과배란 유도)를 (사용하기) 위한 것일 수 있다.
본 조성물 또는 의약제는 18-42세, 예컨대 25-37세 개체에서의 불임 치료 (및/또는 과배란 유도)를 (사용하기) 위한 것일 수 있다. 본 제품은 1 < BMI < 35 kg/m2인 개체, 예컨대, 18 < BMI < 25 kg/m2인 개체, 예컨대, 20 < BMI < 25 kg/m2인 개체에서의 불임 치료 (및/또는 과배란 유도)를 (사용하기) 위한 것일 수 있다.
rFSH는 인간 세포주, 예를 들어 Per.C6 세포주, HEK293 세포주, HT1080 세포주 등에서 생산 또는 발현될 수 있다. 이로써 생산 방법을 단순화 (및 보다 효율적이게)할 수 있는데, 그 이유는 예를 들어, 시알릴화를 유지하기 위해 세포 배양 배지의 조작 및 통제가 공지된 프로세스에 비해 덜 중요할 수 있기 때문이다. 본 방법은 또한 공지된 rFSH 제품과 비교해 덜 염기성인 rFSH가 생산되므로, 더욱 효율적일 수 있으며; 산성 rFSH가 더 많이 생산되므로 염기성 FSH의 분리/제거는 그다지 문제되지 않는다. rFSH는 PER.C6® 세포주, PER.C6® 유래 세포주 또는 변형된 PER.C6® 세포주에서 생산 또는 발현될 수 있다. 인간 세포주 (예, PER.C6® 세포주, HEK293 세포주, HT1080 세포주 등)에서 생산 또는 발현되는 rFSH는 [세포주의] 내인성 시알릴 전이효소 활성에 의해 제공되는 일부 α2,6-연결된 시알산 (α2,6 시알릴화)을 포함할 것이며, 내인성 시알릴 전이효소 활성에 의해 제공되는 일부 α2,3-연결된 시알산 (α2,3 시알릴화)을 포함할 것이다. 세포주는 α2,3-시알릴 전이효소를 이용해 변형될 수도 있다. 세포주는 α2,6-시알릴 전이효소를 이용해 변형될 수도 있다. 다른 예로 또는 부가적으로, rFSH는 [세포주의] 내인성 시알릴 전이효소 활성에 의해 제공되는 α2,6-연결된 시알산 (α2,6 시알릴화)을 포함할 수 있다. 본원에서, 용어 "인간 유래 재조합 FSH"는, 인간 세포주에서 발현 또는 생산되는 재조합 FSH (예, 인간 세포주를 조작함으로써 제조되는 재조합 FSH)를 의미한다.
rFSH는 α2,3- 및/또는 α2,6-시알릴 전이효소를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, rFSH는 α2,3-시알릴 전이효소를 이용하여 제조된다. rFSH는 내인성 시알릴 전이효소 활성에 의해 제공되는 α2,6-연결된 시알산 (α2,6 시알릴화)을 포함할 수 있다.
본 조성물은 약학적 조성물일 수 있다. 약학적 조성물은 불임 치료를 위한 것이다. 불임 치료는 보조 생식술 (ART), 배란 유도 또는 인공 수정 (IUI)을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 예를 들어 공지의 FSH 제제가 사용되는 의학적 적응증들에 사용될 수도 있다.
본 조성물 또는 의약제는 임의의 약물 투여 경로용으로 잘 알려진 조성물로, 예를 들어, 경구, 직장, 비경구, 경피 (예, 패치 기술), 정맥내, 근육내, 피하, 흉골내 (intrasusternal), 질내, 복막내, 국소 (산제, 연고제 또는 점적제) 투여용으로 또는 볼 또는 코 스프레이제로서 제형화될 수 있다. 전형적인 조성물은, 특히 Remington's Pharmaceutical Sciences fifteenth edition (Matt Publishing Company, 1975), at pages 1405 - 1412 and 1461 - 87, 및 the national formulary XIV fourteenth edition (American Pharmaceutical Association, 1975)에 기술된 바와 같이, 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 수성 용액, 무-독성 부형제, 예로, 염 및 보존제, 완충제 등을 포함한다.
적합한 수성 및 비-수성 약제학적 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로스 및 이들의 적정 혼합물, 식물성 오일 (예, 올리브 오일) 및 에틸 올리에이트 등의 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물 또는 의약제는, 비-제한적인 예로, 보존제, 습윤제, 유화제, 계면활성제 및 분산화제 등의 첨가제를 포함할 수 있다. 항세균제 및 항진균제도 미생물 증식을 방지하기 위해 포함될 수 있으며, 예를 들어, m-크레졸, 벤질 알코올, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등이 있다. 보존제가 포함되는 경우, 벤질 알코올, 페놀 및/또는 m-크레졸이 바람직하지만, 보존제가 이들 예들로 제한되는 것은 아니다. 아울러, 당, 소듐 클로라이드 등의 등장화제가 적합할 수도 있다.
조성물 또는 의약제는 Na+-염, K+-염 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 알칼리 금속 양이온을 포함하는 염을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 염은 Na+-염, 예를 들어 NaCl 또는 Na2SO4이다.
바람직하게는, 조성물 또는 의약제는 재조합 FSH와, 폴리소르베이트 20, L-메티오닌, 페놀, 다이소듐 설페이트 및 소듐 포스페이트 완충액 중 하나 이상을 포함한다.
일부 경우에, 작용을 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주입으로부터 FSH (및 존재하는 경우 기타 활성 성분들)의 흡수를 서행시키는 것이 바람직하다. 이는 수 난용성 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성할 수 있다. 그러면, FSH의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 결정되는데, 용해 속도는 결정의 크기와 결정 형태에 따라 결정될 수 있다. 다른 예로, 비경구 투여된 FSH 조합물 형태 (combination form)는, 오일 비히클에 FSH 조합물을 용해 또는 현탁함으로써, 흡수를 지연시킬 수 있다. 주사가능한 데포 형태 (depot form)는 폴리락티드-폴리글리콜리드 등의 생분해성 폴리머 내에 FSH (및 존재하는 경우 기타 물질)의 마이크로캡슐 매트릭스 (microencapsule matrices)를 형성함으로써 제조할 수 있다. FSH 대 폴리머의 비율과 사용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, FSH의 방출 속도를 조절할 수 있다. 그외 생분해성 폴리머의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리(오르토에스테르), 폴리(무수물) 등이 있다. 또한, 주사가능한 데포 제형은 신체 조직에 친화적인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 FSH를 포획함으로써 제조된다.
주사가능한 제형은, 예를 들어, 박테리아-체류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 무균 수 (sterile water) 또는 기타 주사용 무균 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 무균성 고체 조성물 형태로 살균제 (sterilizing agent)를 투입함으로써, 살균 처리할 수 있다. 주사가능한 제형은 임의의 적절한 용기, 예를 들어 바이얼, 사전 충전된 주사기, 주입 카트리지 등에 수용된 형태로 공급될 수 있다.
조성물 또는 의약제는 1회 사용 또는 다회 사용 (다중 용량) 용도로 제형화될 수 있다. 조성물 또는 의약제가 다회 사용 용도로 제형화된다면, 보존제가 포함되는 것이 바람직하다. 보존제가 포함되는 경우, 벤질 알코올, 페놀 및/또는 m-크레졸이 바람직하지만, 보존제가 이들 예로 한정되는 것은 아니다. 1회 사용 또는 다회 사용 용도로 제형화된 조성물 또는 의약제는 Na+-염, K+-염 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 알칼리 금속 양이온을 포함하는 염을 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 염은 Na+-염, 예를 들어 NaCl 또는 Na2SO4이다.
조성물 또는 의약제는 바이얼, 사전 충전형 카트리지 (예, 1회 투여 또는 다회 사용 용도) 등의 용기 또는 예를 들어 다중 용량을 투여하기 위한 "펜 (pen)" 등의 주사 기구 내에 수용될 수 있다.
조성물 또는 의약제는 FSH (선택적으로, hCG, LH, LH 활성 등과 더불어)를 포함하는 제형 (예, 주사가능한 제형)일 수 있다. LH 활성은, 존재하는 경우, LH 또는 인간 융모성 고나도트로핀 hCG로부터 기원할 수 있다. 활성 성분이 2종 이상 (즉, FSH 및 예를 들어 hCG 또는 LH)이라면, 이는 분리하여 또는 함께 투여하는 것이 적합할 수 있다. 분리 투여하는 경우, 투여는 순차적일 수 있다. 조성물 또는 의약제는 임의의 적절한 패키지 형태로 공급될 수 있다. 예를 들어, 조성물 또는 의약제는 FSH 또는 hCG 중 하나 또는 FSH 및 hCG의 조합 (또는 조합)이 수용된, 복수의 용기들 (예, 사전 충전된 주사기들 또는 바이얼들)을 포함할 수 있다. hCG는 재조합 hCG 또는 뇨 hCG일 수 있다. 조성물 또는 의약제가 FSH, 예를 들어 재조합 FSH가 든 복수의 용기 (예, 사전 충전된 주사기들 또는 바이얼들)를 포함한다면, 각각의 용기는 FSH를 동량으로 포함할 수 있다. 하나 이상의 용기는 FSH를 서로 다른 양으로 포함할 수도 있다. 시린지 또는 바이얼은 블리스터 패키지 또는 그외 무균성을 유지하기 위한 수단으로 포장될 수 있다. 임의의 조성물 또는 의약제는, 선택적으로, FSH (및, 존재한다면, 예컨대 hCG) 제형의 사용 설명서를 포함할 수 있다. 약학적 조성물의 다양한 성분들의 실제 농도 및 pH는 당해 기술 분야의 일상적인 실무에 따라 조정된다. GOODMAN and GILMAN's THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICES, 7th ed을 참조한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 의약제는 비경구 투여용 조성물로서 제공된다. 비경구 제형의 일반적인 제조 방법들은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 상기한 REMINGTON; THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, at pages 780-820에 기술되어 있다. 비경구 조성물은 액체 제형 형태로 또는 투여 직전에 무균 주사 매질에 혼합되는 고체로서 제공될 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 비경구 조성물은 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 단위 투약 형태 (dosage unit form)로 제공된다.
본 발명은, 추가적인 측면에서, AMH ≥15 pmol/L (예, AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥26 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L) 및 체중 <60 kg [예, 체중 <55 kg, 예를 들어 <52 kg, 예를 들어 <50 kg, 예를 들어 <45 kg, 예를 들어 <42 kg, 예를 들어 <31.5 kg]인 환자 (예, 여성 환자)에게, 재조합 FSH를 6 내지 8 ㎍의 1일 용량으로 또는 이와 등가의 1일 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 불임 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 1일 용량은 재조합 FSH 6 내지 8 ㎍이다. 더 바람직하게는, 1일 용량은 재조합 FSH 6 ㎍이다.
본 방법은 환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 지정된 혈청내 AMH 농도 및 체중을 가진 환자에게 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 방법은 환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 결정하는 단계, 및 AMH ≥15 pmol/L (예, AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥26 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L) 및 체중 <60 kg (예, 체중 <55 kg, 예를 들어 <52 kg, 예를 들어 <50 kg, 예를 들어 <45 kg, 예를 들어 <42 kg, 예를 들어 <31.5 kg)인 환자에게 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은, 추가적인 측면에서, (처치 전) AMH ≥15 pmol/L (예, AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥26 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L)인 것으로 식별되고 (처치 전) 체중 <60 kg (예, 체중 <55 kg, 예를 들어 <52 kg, 예를 들어 <50 kg, 예를 들어 <45 kg)인 것으로 식별된 환자 (예, 여성 환자)에게, 재조합 FSH를 6 내지 8 ㎍의 1일 용량으로 또는 이와 등가의 1일 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 불임 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 1일 용량은 재조합 FSH 6 내지 8 ㎍이다. 더 바람직하게는, 1일 용량은 재조합 FSH 6 ㎍이다.
본 방법은 환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 토대로 (처치 전) 환자를 식별하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 지정된 혈청내 AMH 농도 및 체중을 가진 것으로 식별된 환자에게 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 토대로 (처치 전) 환자를 식별하는 단계, 및 (처치 전) AMH ≥15 pmol/L (예, AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥26 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L)인 것으로 식별되고 (처치 전) 체중 <60 kg [예, 체중 <55 kg, 예를 들어 <52 kg, 예를 들어 <50 kg, 예를 들어 <45 kg]인 것으로 식별된 환자에게 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 방법은 아시아 (예, 일본, 중국, 한국, 인도) 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
바람직하게는, 환자는 체중 <52 kg (예, <50 kg, 예를 들어 <45 kg)이고 (인 것으로 식별되고), AMH ≥26 pmol/L (예, AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥30 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L)를 가진다 (가진 것으로 식별된다).
바람직하게는, FSH는 재조합 FSH (rFSH)이다. 바람직하게는, rFSH (예, 인간 세포주 유래의 재조합 FSH)는 α2,3-시알릴화 및 α2,6-시알릴화를 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 FSH (rFSH)는 총 시알릴화의 1% 내지 99%가 α2,3-시알릴화일 수 있다. 본 발명에 따른 FSH (rFSH)는 총 시알릴화의 1% 내지 99%가 α2,6-시알릴화일 수 있다. 바람직하게는, 총 시알릴화의 80 - 95%, 예를 들어 80 - 90%, 예를 들어 82 - 89%, 예를 들어 85 - 89%가 α2,3-시알릴화이다. 바람직하게는, 총 시알릴화의 5 - 20%, 예를 들어 10 - 20%, 예를 들어 11 - 18%, 예를 들어 11 - 15%가 α2,6- 시알릴화이다. 시알릴화는 FSH 탄수화물 구조체 존재하는 시알릴 잔기의 양을 의미한다. α2,3-시알릴화는 (당해 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이) 2,3 위치에서의 시알릴화를 의미하고, α2,6-시알릴화는 (당해 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이) 2,6 위치에서의 시알릴화를 의미한다. 즉, "총 시알화의 %가 α2,3-시알릴화일 수 있다"는, FSH에 존재하는 시알산 잔기들 전체 수들 중 %가 2,3 위치에서 시알릴화되는 것을 의미한다. 용어 "총 시알화의 %가 α2,6-시알릴화이라"는 것은, FSH에 존재하는 시알산 잔기들 전체 수들 중 %가 2,6 위치에서 시알릴화되는 것을 의미한다. rFSH는 단일 이소형으로서 또는 이소형들의 혼합으로서 존재할 수 있다.
본 발명은, 일 측면에서, AMH ≥26 pmol/L 및 체중 <52 kg인 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한, 재조합 FSH 6 내지 8 ㎍을 1일 용량으로 포함하는, 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 환자는 체중 <52 kg (예, <50 kg, 예를 들어 <45 kg)이고 (인 것으로 식별되고), AMH ≥26 pmol/L (예, AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥30 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L)를 가진다 (가진 것으로 식별된다).
본 발명은, 다른 측면에서, AMH ≥26 pmol/L 및 체중 <61 kg인 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한, 재조합 FSH 6 내지 8 ㎍을 1일 용량으로 또는 이와 등가의 1일 용량으로 포함하는, 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 환자는 체중 <52 kg (예, <50 kg, 예를 들어 <45 kg)이고 (인 것으로 식별되고), AMH ≥26 pmol/L (예, AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥30 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L)를 가진다 (가진 것으로 식별된다).
도 1. 환자들의 체중 및 AMH 농도.
이제 본 발명은 하기 실시예 및 실시예 3의 후향적 분석에서 논의된 일본 2상 임상 실험의 모든 환자들의 체중 및 AMH를 나타낸 도 1을 참조하여 보다 상세히 기술될 것이며, 상기 표 A에 기술된 용량 프로토콜이 Rekovelle® 용량 <6 ㎍ (◆) 또는 ≥6 ㎍을 명시하는 지를 설명한다.
실시예
1 -
Rekovelle
Rekovelle®은 WO2013/020996 및 WO2009/127826A에 기술된 방법에 의해 조작된 PER.C6® 세포주에서 발현된 재조합 FSH이다.
Rekovelle®의 마케팅 허가받은 업체는 덴마크 2300 코펜하겐 S 케이 피스커 플라츠 11에 소재한 페링 파마슈티컬스 A/S이며, 영국에서는 영국 UB7 7PS 웨스트 드레이턴 톤 처치 로드 드레이턴 홀에 소재한 페링 파마슈티컬스로부터 구입가능하다.
Rekovelle®에서 활성 물질은 폴리트로핀 δ (FE999049)이다. Rekovelle은 고도로 시알릴화된 형태로서, α2,3-시알릴화 및 α2,6-시알릴화를 포함하며, 총 시알릴화의 약 85% 내지 90%가 α2,3-시알릴화이고, 총 시알릴화의 약 10% 내지 15%는 α2,6-시알릴화이다.
REKOVELLE은 투명한 무색의 주사 용액 (주사액)이다. 이는 카트리지 1개와 펜 주사 바늘 3개로 구성된 팩으로 구입가능하다. 각각의 다중 용량 카트리지는 폴리트로핀 δ 12 ㎍을 0.36 mL 용액 중에 포함한다. 용액 1 mL는 용액 1 mL 당 폴리트로핀 δ 33.3 ㎍을 포함한다. 기타 성분은 페놀, 폴리소르베이트 20, L-메티오닌, 소듐 설페이트 10수화물, 다이소듐 포스페이트 12수화물, 농축 인산, 소듐 하이드록사이드 및 주사용 물이다.
실시예
2 -
폴리트로핀
δ를 이용한
과배란
유도 시술받는 일본
IVF
/
ICSI
환자들을 대상으로 한 무작위, 평가자-맹검의, (AMH)-층화된, 용량 반응 실험
무작위, 대조군, 평가자-맹검의, 병렬 군, 다기관 2상 항-뮐러 호르몬 (AMH)-층화된 임상 실험을 일본에서 IVF/ICSI 환자를 대상으로 수행하였으며, 목적은 FE 999049와 난모세포 회수 개수 간의 용량-반응 상관성을 확인하고자 하는 것이었다. 스크리닝시 AMH 농도에 따라 무작위 층화하였다; AMH 저 농도 (5.0-14.9 pmol/L) 또는 AMH 고 농도 (15.0-44.9 pmol/L).
환자는 158명으로, 20-39세 (평균 33.7세)이며, FE 999049, 폴리트로핀 δ (Ferring Pharmaceuticals)를 3가지 용량으로 사용하였으며, COS를 시술받았다. FE 999049 용량은 6 ㎍/day, 9 ㎍/day 및 12 ㎍/day이고, 또한 허가된 rFSH 제품 (FOLLISTIM, MSD, 150 IU/day)을 이용한 표준 요법도 대조군으로 포함되었다. 현재, 폴리트로핀 β (FOLLISTIM)는 IVF/ICSI 사이클에서 과배란 유도 용도로 일본에서 허가받은 유일한 의약품이다.
환자들을 고정 용량 6 ㎍/day, 9 ㎍/day 및 12 ㎍/day FE 999049 (n=117) 또는 150 IU 폴리트로핀 β (n=41)로 무작위 할당하였다. 무작위 할당은 AMH 농도 [AMH 저 농도 = 5.0-14.9 pmol/L; AMH 고 농도 = 15.0 - 44.9 pmol/L; Elecsys ® AMH, Roche Diagnostics)에 따라 층화하였다. 고나도트로핀을 생리 주기 2-3일째에 개시하였다. 자극 6일부터 간렐릭스 (Ganrelix)를 0.25 mg/day로 추가하였으며, 직경 크기가 ≥17 mm인 난포가 관찰된 당일에 최종 난포 성숙화 촉발을 수행하였다. 골란 분류 (Golan's classification)를 이용해 OHSS를 평가하였다.
자극 기간 내내 1일 용량을 고정하였다. 난모세포의 회수 개수에 대한 FE 999049의 통계학적으로 유의한 용량-반응 상관성이 전체 집단 및 각 AMH 무작위 계층군 (randomisation stratum)에서 관찰되었다. 허용가능한 임신율이 모든 FE 999049 용량군에서 달성되었다.
본 실험에서는 환자에게 체중에 따라 투여하지 않았으며, FE 999049가 6 ㎍/day 미만의 용량으로 투여된 환자는 없었다. 본 실험에서 환자는 처치 전 AMH와 체중에 따라 식별하지 않았다.
실시예
3 임상
2상
실험의
레트로
-분석
많은 아시아 국가 (예, 일본, 중국, 한국 및 인도)들에서 다수 여성들이 미국 및 서유럽 여성에 비해 체중이 적게 나간다. 따라서, 유럽의 일반 집단에게 적합한 고정 용량을 아시아/일본의 환자들에게 투여하는 것은, 저-체중 환자에게 체중 kg 당 FSH가 고 용량으로 투여될 위험성이 있다. 이는 이들 환자에서 과-반응 및 OHSS 위험을 유발할 수 있다. 전통적인 "고정 용량" FSH 프로토콜은 일본 실험에서 일부 높게 보고된 OHSS 발생률의 요인일 수 있다.
상기 표 A에 열거된 용량 프로토콜은, 환자에게 체중에 따라 투여하기 때문에, 이러한 위험성을 줄이는데 도움이 된다. 그러나, 극히 저 용량의 고나도트로핀은 불충분한 난포 모집 (follicular recruitment) 및 난소 반응 불량과 잠재적으로 연관되어 있다. 따라서, 표 A 프로토콜에 따른 투여는, AMH 농도가 높은 매우 저 체중 환자에게, 효능 관점에서 최적 수준에 미치지 못할 수 있는 용량으로 FSH를 투여하게 될 위험이 있다. 따라서, AMH 농도가 높으면서 체중이 적게 나가는 환자 (체중 <60 kg)의 경우, (AMH 고 농도 및 저 체중으로 인해 위험에 더 취약할 수 있는) 이들 환자에서 과자극 및 OHSS 발생 위험성을 줄이면서도 효과적인 투약 (effective dosing)이 필요하다.
종합적으로, 일본에서의 임상 2상 실험에서, FE 999049 용량 6 ㎍과 관련한 안전성 문제는 발생하지 않았다. 일본 임상 2상 실험에서 체중이 <60 kg인 환자의 안전성 프로파일을 후향적으로 조사하였다. 6 ㎍ FE 999049 군에서의 관찰 결과와 관련하여, FOLLISTIM을 이용한 기준 요법 군의 데이터도 나타내었다. 표 1은 난소 반응과 관련된 안전성 파라미터를 표시한다.
표 1.
6 ㎍ FE 999049 또는
150 IU
FOLLISTIM에
노출된 <
60 kg
개체에서의 난소 반응 안전성 파라미터 비교 - 종합
| FE 999049 6 ㎍ (N=29) |
FOLLISTIM 150 IU (N=33) |
|
| n % | n % | |
| 초기 OHSS | 4 13.8% | 8 24.2% |
| 초기 중등도/중증도 OHSS | 3 10.3% | 7 21.2% |
| GnRH 작용제 촉발 | 1 3.0% | |
| 난모세포 회수 개수 15-19 | 1 3.4% | 5 15.2% |
| 난모세포 회수 개수 ≥20 | 2 6.1% |
체중 <60 kg인 환자들 중에서, 초기 OHSS 발병 환자의 총 수는 6 ㎍ FE 999049 군이 4명 (13.8%), 150 IU FOLLISTIM 군이 8명 (24.2%)이었다. 초기 중등도/중증도 OHSS는 6 ㎍ FE 999049 군 및 150 IU FOLLISTIM 군에서 각각 3명 (10.3%) 및 7명 (21.2%)으로 보고되었다. 또한, 난모세포 8-14개의 적정 반응 보다 높은 난모세포 수율이 6 ㎍ FE 999049 군에서 환자 1명 (3.4%)에서만 관찰된데 반해, 150 IU FOLLISTIM 군에서는 환자 7명 (21.2%)에서 관찰되었다. GnRH 작용제 촉발이 필요한 정도까지의 과잉 난포 발달은 6 ㎍ FE 999049 군의 경우 어떠한 환자들에서도 관찰되지 않았지만, 150 IU FOLLISTIM 군의 경우에는 환자 1명에서 발생하였다. 따라서, 체중이 <60 kg인 환자에서의 안전한 난소 반응은 150 IU FOLLISTIM 군과 비교해 6 ㎍ FE 999049 군에서 개선되는 것으로 보인다.
표 1은 AMH 농도와 관계없이 체중 <60 kg인 환자 전체를 나타낸 것이다. AMH <15 pmol/L 환자들에는 모두 12 ㎍ FE 999049를 투여하였다. 환자에서 계산된 용량이 <6 ㎍일 수 있지만 6 ㎍을 투여하게 되는 상황은 AMH ≥15 pmol/L 환자에게만 적용되었다. 일본 2상 실험에서 체중 <60 kg 및 AMH ≥15 pmol/L인 환자의 데이터를 표 2에 나타내었다.
표 2. 6 ㎍ FE 999049 또는 150 IU FOLLISTIM에 노출된 체중 <60 kg 개체에 대한 난소 반응 안전성 파라미터 비교 - AMH 고 농도 계층군
| FE 999049 6 ㎍ (N=18) |
FOLLISTIM 150 IU (N=22) |
|
| n % | n % | |
| 초기 OHSS | 4 22.2 | 7 31.8% |
| 초기 중등도/중증도 OHSS | 3 16.7% | 6 27.3% |
| GnRH 작용제 촉발 | 1 4.5% | |
| 난모세포 회수 개수 15-19 | 1 5.6% | 4 18.2% |
| 난모세포 회수 개수 ≥20 | 2 9.1% |
체중 <60 kg 및 AMH ≥15 pmol/L인 환자들 중에서, 초기 OHSS 발병 환자의 총 수는 6 ㎍ FE 999049 군이 4명 (22.2%), 150 IU FOLLISTIM 군이 7 (31.8%)이었다. 중등도/중증도 OHSS는 초기 OHSS 사례들에서 가장 일반적인 심각한 병례로서, 6 ㎍ FE 999049 군에서는 환자 3명 (16.7%)이, 150 IU FOLLISTIM 군에서는 환자 6명 (27.3%)이 보고되었다. 또한, 6 ㎍ FE 999049 군에서 환자 단 1명 (5.6%)에서만 난모세포 15-19개가 회수된 반면, 150 IU FOLLISTIM 군에서는 환자 4명 (18.2%)에서 회수되었으며, 아울러 환자 2명 (9.1%)은 난모세포의 수가 ≥20개였다. 과잉 난포 발달로 인한 GnRH 작용제를 이용한 촉발은 6 ㎍ FE 999049 군에서는 필요하지 않았지만, 150 IU FOLLISTIM 군의 경우에는 환자 1명에게 필요하였다. 따라서, 체중 <60 kg 및 AMH ≥15 pmol/L인 환자들에서 6 ㎍ FE 999049를 이용한 과배란 유도는, 150 IU FOLLISTIM을 이용한 과배란 유도와 비교해, 낮은 초기 OHSS 발생 위험성 및 낮은 과잉 난소 반응 위험성과 연관되어 있었다.
체중이 <60 kg인 환자들에서 부작용 프로파일과 관련하여, 조사자가 과배란 유도를 위해 사용한 약물과 관련있다고 판단한 부작용 빈도는 6 ㎍ FE 999049 군이 20.7%, 150 IU FOLLISTIM 군이 33.3%이었다. 체중 <60 kg 및 AMH ≥15 pmol/L인 환자들 중에서, 관련 부작용 빈도는 6 ㎍ FE 999049 군이 27.8%, 150 IU FOLLISTIM 군이 36.4%였다.
효능 관점에서, 체중 <60 kg 환자에서 이식 사이클 당 임상 임신율은 6 ㎍ FE 999049 군이 40.0%, 표준 요법 군이 21.7%이었다. 체중 <60 kg 및 AMH ≥15 pmol/L인 환자의 경우, 이식 사이클 당 임상 임신율은 각각 6 ㎍ FE 999049 군이 38.5%, 표준 요법 군이 20.0%였다.
마지막으로, 페링에서는, 일본 2상 실험에서 AMH 및 체중에 기반하여 맞춤형 FE 999049 투약 용법 (상기 표 A)에 따라 FE 999049 <6 ㎍이 투여될 환자를, 본 실험에서는 무작위 당 6 ㎍ FE 999049 또는 150 IU FOLLISTIM이 투여되도록 식별하였다. 이는 매우 제한된 수였지만 (6 ㎍ FE 999049 군의 경우 5명, 150 IU FOLLISTIM 군의 경우 3명), 난소 반응 안전성 데이터는 이전에 제시된 결과와 일치하였다. 난모세포 15개 이상의 난소 반응은 6 ㎍ FE 999049 군 환자 5명에서는 관찰되지 않았지만, 150 IU FOLLISTIM 군의 경우에는 환자 3명 중 2명에서 관찰되었다 (66.7%). GnRH 작용제를 이용한 촉발이 필요한 과잉 난포 발달은 6 ㎍ FE 999049 군 환자 5명 모두에서 관찰되지 않았지만, 150 IU FOLLISTIM 군에서는 환자 3명 중 1명에서 관찰되었다 (33.3%). 초기 OHSS는 6 ㎍ FE 999049 군 환자 5명 중 1명 (20.0%)에서 보고되었으며, 150 IU FOLLISTIM 군의 경우 환자 3명 중 1명 (33.3%)에서 보고되었다.
다시 말해, 본 출원인은, 놀랍게도, 체중이 적게 나가는 일본 환자에서 용량 미만으로의 투여 (underdosing)를 방지하여 이들 환자에서 효능은 유지하면서도 OHSS와 같은 부작용을 회피하기 위한 의도로, 일본 집단에서 저 체중을 고려하기 위해 최소 용량 6 ㎍을 명시할 수 있다는 것을, 알게 되었다.
이 용량의 적절성 (appropriateness)을 뒷받침하는 일본 2상 실험에서 6 ㎍ FE 999049를 이용한 안전성 및 효능 데이터와 더불어, 일본 2상 실험으로부터 추정된 용량-반응 모델을 이용해 시뮬레이션을 수행하였다. 시뮬레이션의 목적은, <6 ㎍이 허용되는 용량을 이용한 투약 용법과 비교해, 최저 용량으로 6 ㎍을 이용하는 제안된 투약 용법에 의한 난모세포의 예상되는 수적 차이를 평가하기 위한 것이다. 일본 2상 실험에서 무작위 할당한 환자 총 158명의 체중 및 AMH 농도를 토대로, 계산된 용량 <6 ㎍ 대신 제안된 투약 용법에 따라 용량 6 ㎍이 18명에게 투여될 것이다 (11%). 이들 환자들 모두, 실험에서 전체 환자들의 체중 및 AMH를 나타낸 도 1에 예시된 바와 같이, 체중이 52 kg 미만이었고, AMH > 26 pmol/L이었다. 도 1에서 이들 환자 18명은 (사각형 기호가 아닌) 작은 다이아몬드 기호로 도면의 좌 하단에 표시된다.
계산된 용량이 <6 ㎍인 환자 18명에서, 평균 계산된 용량은 5.33 ㎍이므로, 제안된 투약 용법은 최소 용량이 없는 용법과 비교해 평균 용량이 13% 더 높다 (평균 용량 6.0 ㎍ 대 5.33 ㎍).
난소 반응은 최소 용량으로 6 ㎍의 사용에 의해 유익하게 영향을 받을 것으로 예상되었다. 계산된 용량이 <6 ㎍인 환자의 경우, 표 3에 나타낸 바와 같이, 더 많은 환자들에서 6 ㎍이 최소 용량인 제안된 투약 용법으로 난모세포 회수 개수 8-14개 목표를 달성할 것으로 예상되었다 (환자 48.0% 대 최소 용량이 없는 용법의 경우 44.8%).
표 3. FE 999049의 계산된 용량 <6 ㎍을 이용한 일본 환자에서 예측되는 결과
| FE 999049의 처치 성과 | 최소 용량이 설정 안됨 | 최소 용량 6 ㎍ | 차이 |
| 난모세포 8-14개가 회수되는 환자 | 44.8% | 48.0% | +3.2% |
따라서, 일본 2상 실험에서 관찰된 데이터와 더불어, 제안된 투약 용법을 이용한 난소 반응의 모델 예측은 최소 용량 6 ㎍이 적절하다는 것을 추가적으로 뒷받침해준다.
결론적으로, 최소 용량으로서 6 ㎍의 사용을 포함하는 제안된 FE 999049 투약 용법은 안전하고 효과적이며, 일본에서 이에 대한 3상 실험이 제안 중에 있다. 일본인 환자를 대상으로 계산 용량 <6 ㎍을 이용한 3상 실험은 이들 환자에서 6 ㎍ FE 999049의 효능 및 안전성을 뒷받침하기 위한 PMDA 검토 목적으로 구체적으로 분석될 것이다.
실시예
10 - 일본에서의 임상
3상
실험
방법
본 실험은 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 길항제 프로토콜 다음으로 IVF/ICSI 목적으로 과배란 유도를 시술받는 20-40세 일본인 환자를 대상으로 한 1차 사이클로서 사용되는 경우에, 맞춤형 투약 용법에서의 FE 999049의 효능 및 안전성을 평가하는 무작위, 평가자-맹검의, 대조군 대비, 병렬 군, 다기관 실험이다. 본 실험은 일본에서 허가된 rFSH 제품, 즉 FOLLISTIM과 비교하여 회수되는 난모세포 개수 측면에서의 FE 999049의 비-열등성을 입증하기 위해 설계되었다.
개체는 포함 및 제외 기준을 준수하기 위해 자극 개시 전 60일 이내에 스크리닝된다. 생리 주기 2-3일째에, 개체들을 FE 999049 또는 FOLLISTIM을 이용한 과배란 유도로 1:1 비율로 무작위 할당한다. 무작위 할당은 기관에서 스크리닝 시점에서의 AMH 농도에 따라 계층화 (<15 pmol/L 및 ≥15 pmol/L)한다
FE 999049로 무작위 할당된 개체들은 스크리닝시의 AMH 농도 및 자극 개시시점의 체중을 기준으로 결정된 개별 FE 999049 용량을 복용한다 (하기 참조). 1일 FE 999049 용량은 자극 기간 내내 고정된다. AMH <15 pmol/L 개체는 체중과 상관없이 1일 FE 999049 용량이 12 ㎍이다. AMH ≥15 pmol/L 개체는 0.19 내지 0.10 ㎍/ kg 범위의 연속적인 척도이며, 즉 실제 AMH 농도 및 체중에 따라 결정된다. 이는 아래 표에 기술되어 있다. FE 999049의 1일 최소 허용 용량은 6 ㎍이며, 1일 최고 허용 용량은 12 ㎍이다. 최대 20일간 FE 999049를 개체에 처치할 수 있으며, 코스팅 (coasting)은 허용되지 않는다.
FOLLISTIM으로 무작위 할당된 개체의 경우, 투약 용법은 라벨링에 기술되어 있다 (아래 참조). FOLLISTIM의 시작 용량은 150 IU이고, 처음 자극 5일간 용량은 고정되며, 이후 개체의 반응에 따라 75 IU까지 조정될 수 있다. FOLLISTIM의 1일 최고 용량은 375 IU이다. 최대 20일간 FOLLISTIM을 개체에 처치할 수 있으며, 코스팅 (coasting)은 허용되지 않는다.
자극시, 자극 1일 및 6일, 그리고 이후 적어도 2일 간격으로, 질 경유 초음파를 통해 개체를 모니터링한다. ≥15 mm 난포 3개가 관찰되면, 매일 진찰한다. 황체형성 호르몬 (LH)의 조기 서지를 방지하기 위해, GnRH 길항제를 자극 6일차에 1일 용량 0.25 mg으로 투여하기 시작해, 자극 기간 내내 계속 투여한다. 직경이 ≥17 mm인 난포가 3개 이상 관찰된 당일에는 5,000 IU 뇨 인간 융모성 고나도트로핀 (hCG)을 사용해 최종 난포 성숙화를 촉발한다. 직경이 ≥12 mm인 난포 25개 이상으로 정의되는 과잉 난포 발달 경우에는, 사이클을 중단하여야 한다 (주의: 직경의 크기가 12 mm 이상인 난포가 25-35개인 경우에는, 최종 난포 성숙화를 촉발하기 위해 GnRH 작용제가 투여될 수 있음). 조사자의 판단에 따라 20일까지 직경이 ≥17 mm인 난포 3개 이상이 발달되지 않는 것으로 정의되는 난포 발달이 충분하지 않은 경우에는, 사이클을 취소한다.
난모세포 회수는 최종 난포 성숙화 촉발 후 6h (± 2h)에 이루어지며, 난모세포는 IVF 또는 ICSI에 의해 수정될 수 있다. 난모세포 회수시부터 이식일까지 수정 및 배아 발달을 분석한다. 이용가능한 최상 품질의 배반포 1개를 난모세포 회수 후 5일차에 이식하고, 나머지 배반포는 동결보존할 수 있다. GnRH 작용제를 이용한 최종 난포 성숙화 촉발을 시술받은 개체의 경우, 이식을 수행하지 않고, 대신 5일차에 배반포를 동결보존할 수 있다. 일본 산부인과 학회 (Japan Society of Obstetrics and Gynaecology, JSOG)의 공표에 따라, 동결보존된 배반포들은 모두 실험 종료 후 개체에 사용될 수 있다.
난모세포를 회수한 후부터 임상 임신 방문일까지 황체기를 유지하기 위해 프로게스테론 질 정제 (LUTINUS, Ferring Pharmaceuticals) 100 mg을 1일 3회 투여로 제공된다. 황체기 유지는 이식 시술이 계획된 개체에만 제공되며, βhCG 검사에서 음성이거나 이식하지 않을 경우에는 좀더 일찍 종료할 수 있다. βhCG 검사는 이식 후 13-15일에 수행하고, 이식 후 5-6주에 질 경유 초음파에 의해 임상 및 생명 임신 (vital pregnancy)을 평가한다.
엔도크린 프로파일뿐 아니라 임상 화학 및 혈액학적 파라미터를 조사하기 위한 목적으로 실험 동안에 혈액 샘플을 채취한다. 엔도크린 파라미터는 스크리닝시, 자극 1일, 자극 6일 및 자극 종료일에 측정한다. 임상 화학 및 혈액학적 파라미터는 스크리닝시, 자극 종료시 및 실험 종료시 평가한다. FE 999049의 피하 투여 후 국소 관용성 (local tolerability)을 매일 3회, 즉 주사 즉시, 30분 후 및 24시간 후 피험자가 평가한다. 주사 부위 반응에 대한 평가를 자극 기간 내내 수행하고, 피험자 일기로 기록한다.
시험 절차 및/또는 평가가 일요일, 공휴일 또는 클리닉 개원 시간 이외에 수행하여야 할 경우, 이러한 공정 및/또는 평가는 적절한 경우 그 다음 평일 (지정된 방문 계획에서 최대 1일 경과)로 연기하거나 또는 취소할 수 있다.
의무적인 추적으로서, 임신 진행 및 결과 데이터를 생명 임신한 개체에서 수집한다. 데이터는 임신 중에 (이식 후 10-11주), 임신 결과뿐 아니라 출산 및 출산 후 4주 경과시 신생아의 건강 상태에 대해 수집한다. 임신 추적시 어떠한 개입도 하지 않으며, 오직 데이터만 수집한다. 임신 추적 데이터는 피험자의 산부인과 전문의/산부인과 의사 및 피험자의 모자 건강 수첩으로부터 입수한 기록을 토대로 한다. 데이터는 개체의 산부인과 전문의/산부인과 의사를 통해, 환자 자신 또는 기타 소스를 통해 시험 기관에 제출된다. 페링 사는 시험의 주요 파트를 완료한 후 J-NDA를 제출하고, J-NDA에 그 시점에 입수가능한 임신 추적 데이터를 포함시킬 계획이다. 임신 추적 데이터는 완료 후 제출할 수 있다.
개체의 수
개체 약 328명을 1:1 비율로 FE 999049 및 FOLLISTIM으로 무작위 할당한다.
포함/제외 기준
IVF 및/또는 ICSI 처치에 적합하며, IVF/ICSI 1차 사이클 중이며, 난관 불임, 이유 불명의 불임, 1기 또는 2기 자궁내막증으로 인한 불임 또는 파트너가 남성 요인의 불임으로 진단된 경우의 불임으로 진단된 여성이 본 실험에 포함된다. 개체의 연령은 20-40세이며, 체질량 지수 (BMI)는 17.5-32.0 kg/m2이다.
3기 또는 4기 자궁내막증을 가지고 있으며, 재발성 유산 병력이 있거나 또는 고나도트로핀을 이용한 과배란 유도가 금지된 여성은 본 실험 참여에 제외된다.
전체 포함 및 제외 기준을 아래에 제시한다.
포함 기준
1. 임의의 실험-관련 절차에 앞서 사전 동의 문서에 사인.
2. 신체 및 건강 상태 양호.
3. 20-40세의 일본인 여성. 대상은 사전 동의 문서에 사인한 시점에 20세 이상 (20번째 생일 포함)이어야 하며, 무작위 할당시 40세 이하 (41번째 생일 최대 하루 전)이어야 한다.
4. 난관 불임, 이유 불명 불임, 1기 또는 2기 자궁내막증 (개정된 ASRM (American Society for Reproductive Medicine)에 의해 규정됨)으로 진단되거나 또는 파트너가 남성 요인의 불임으로 진단되고, 남성 파트너로부터 사정된 정자를 이용한 시험관내 수정 (IVF) 및/또는 세포질내 정자 주입 (ICSI) 처치에 적합한, 불임 여성.
5. 무작위 할당 전 적어도 1년간 불임 (난관 불임 또는 중증 남성 요인 불임의 경우에는 해당되지 않음).
6. 시험 사이클은 개체의 IVF/ICSI를 위한 1차 제어된 과배란 유도 사이클이어야 함.
7. 배란성일 것으로 추정되는, 24-35일 (둘다 포함)의 규칙적인 생리 주기.
8. 스크리닝하기 1년 이내에, 자궁관 조영술, 자궁경검사, 식염수 주입 초음파검사 또는 질 경유 초음파 검사에서, 예상되는 정상적인 기능에 부합되는 자궁 확인 (예, 직경 >3 cm의 점막하 또는 근층내 섬유증으로서 정의되는 임상적으로 방해되는 자궁 섬유증이 없음, 용종 없음 및 임신 가능성 저하와 관련된 선천적인 구조 이상 없음). 이는 또한 상기한 의학적인 어떤 상태로 진단되었지만, 스크리닝하기 전 1년 이내에 외과적으로 교정받은 여성을 포함함.
9. 스크리닝하기 전 1년 이내에, 양쪽 난소의 존재 및 적절한 시각적 확인, 심각한 이상이 없으며 (예, >3 cm 크기의 자궁내막종 또는 고나도트로핀의 사용을 금하는 난소 비대증이 없음), 자궁관 및 주변 조직에 심각한 이상 (예, 난관수종)이 없다는 것을 입증하는 질 경유 초음파 결과. 양쪽 난소는 난모세포 회수를 위해 접근가능하여야 한다.
10. 초기 난포기 (사이클 2-4일차) 혈청내 FSH 농도: 1 내지 15 IU/L (스크리닝하기 3달 이내에 수득한 결과).
11. 스크리닝하기 전 1년 이내에, 혈청내 B형 간염 표면 항원 (HBsAg), C형 간염 바이러스 (HCV) 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 항체 검사에서 음성.
12. 스크리닝시, 체질량 지수 (BMI): 17.5 - 32.0 kg/m2 (양쪽 포함).
13. 배반포 1개 이식 동의.
제외 기준
1. 확인된 3기-4기 자궁내막증 (개정된 ASRM 분류에 의거).
2. 자극 1일에 자극 개시 전, 질 경유 초음파에서 >10 mm 크기의 난포 (낭종 포함) 1개 이상 관찰 (무작위 할당 전 낭종 천자 (puncture) 허용).
3. 재발성 유산 병력 확인 (초음파로 임신 확인 후 (자궁외 임신 제외) 임신 24주차 전까지 3번 이상의 연속 유산으로 정의됨).
4. 대상 또는 대상자의 파트너에서 비정상적인 핵형 확인. 정자 생산이 심각하게 손상된 경우 (농도 <백만개/mL), Y-염색체 미세결손 (microdeletion)을 포함하지 않는 정상 핵형이 입증되어야 함.
5. 활성 동맥 또는 정맥 혈전색전증 또는 중증 혈전정맥염 또는 이러한 질병 병력.
6. 알려진 포르피린증 (porphyria).
7. 알려진 임상적으로 유의한 전신 질환 (예, 인슐린-의존형 당뇨병).
8. 알려진 선천성 또는 후천성 혈전성향증 (thrombophilia) 질병.
9. 통제되는 갑상선 기능 질환을 제외한, 시험 참여에 영향을 줄 수 있는 임의의 알려진 엔도크린 또는 대사 이상 (뇌하수체, 부신, 췌장, 간 또는 신장).
10. (개체의 의료 기록에서 이용가능한 정보에 입각하여) 항-FSH 항체가 존재하는 것으로 확인됨.
11. 고나도트로핀 사용을 금지하는 난소, 유방, 자궁, 부신, 뇌하수체 또는 시상하부에 종양 확인.
12. 스크리닝시, 임상 화학, 혈액 또는 활력 징후에서 조사자가 임상적으로 관련있는 것으로 판단한 어떠한 이상 확인.
13. 신장 또는 간 기능의 중등도 또는 중증도의 손상 존재.
14. 현재 모유 수유중.
15. 진단되지 않은 질 출혈.
16. 스크리닝하기 전 3년 이내에 임상적으로 유의한 비정상적인 경부 조직 확인 (임상적인 유의성이 해결되지 않은 경우).
17. 스크리닝시, 고나도트로핀 자극을 배제하는 실험 분석 결과 확인.
18. 스크리닝시 고나도트로핀 자극을 배제하는 부인과 검사 결과 확인.
19. 스크리닝시 임신 가능성 저하와 관련있는 부인과 검사 결과, 예를 들어 선천적인 자궁 이상 또는 자궁내 체류 장치 확인.
20. 임신 (스크리닝시 및 무작위 할당 이전에 뇨 임신 검사에서 음성으로 확인되어야 함) 또는 임신 금지.
21. 현재 활성 골반 염증성 질환 확인.
22. 스크리닝하기 전 마지막 생리 주기 중에, 데하이드로에피안드로스테론 (DHEA), 메트포르민 (metformin), 및 경구 피임제, 프로게스토겐 또는 에스트로겐 제제를 이용한 주기 프로그래밍 등의, 호르몬 제제 (갑상선 약물 제외)나 생식 조절제 사용.
23. 확인된 화학요법 (임신 상태 제외) 또는 방사선 요법 병력.
24. 현재 또는 과거 (무작위 할당 1년 전) 알코올 또는 약물 중독, 및/또는 현재 (지난달) 주당 알코올 >14 unit 섭취.
25. 현재 또는 과거 (무작위 할당 3개월 전) 1일 >10개 수준의 흡연.
26. 시험에 사용되는 의약품에 함유된 임의의 약물 성분 또는 부형제에 대한 과민증.
27. GnRH 또는 임의의 GnRH 유사체/유도체에 함유된 임의의 약물 성분 또는 부형제에 대한 과민증.
28. 이전에 시험에 참여한 경우.
29. 추적 기간을 포함하여 다른 시험에 현재 참여 중인 경우.
30. 스크리닝하기 전 마지막 3개월 동안 임의의 비-인증된 시험 약물을 사용한 경우.
생리 주기 2-3일차에, 개체를 1:1 비율로 FE 999049 또는 FOLLISTIM으로 무작위 할당하고, 과배란 유도를 개시한다.
FE 999049 투약 용법
FE 999049로 무작위 할당된 개체들은 스크리닝시의 AMH 농도 및 무작위 할당시의 체중을 기준으로 결정된 개별 용량을 복용한다. AMH <15 pmol/L 개체는 체중과 상관없이 1일 FE 999049 용량은 12 ㎍이다. AMH ≥15 pmol/L 개체는 0.19 내지 0.10 ㎍/ kg 범위의 연속적인 척도이며, 즉 실제 AMH 농도 및 체중에 따라 결정된다.
1일 FE 999049 용량은 자극 기간 내내 고정된다. FE 999049의 1일 최소 허용 용량은 6 ㎍이다. FE 999049의 1일 최고 허용 용량은 12 ㎍이다. 투약은 최종 난포 성숙화 촉발 기준에 부합될 때까지 계속 수행한다. 최대 20일간 FE 999049를 개체에 처치할 수 있다. 코스팅 (coasting)은 허용되지 않는다.
전체 FE 999049 투약 용법을 아래 표에 상세히 정리하여 나타낸다:
| 처치군 | AMH 농도 (pmol/L) | 자극 기간 동안의 1일 고정 용량 | 1일 최소 용량 | 1일 최고 용량 |
| FE999049 | <15 | 12 ㎍ | - | 12 ㎍ |
| 15-16 | 0.19 ㎍/ kg | 6 ㎍ | 12 ㎍ | |
| 17 | 0.18 ㎍/ kg | 6 ㎍ | 12 ㎍ | |
| 18 | 0.17 ㎍/ kg | 6 ㎍ | 12 ㎍ | |
| 19-20 | 0.16 ㎍/ kg | 6 ㎍ | 12 ㎍ | |
| 21-22 | 0.15 ㎍/ kg | 6 ㎍ | 12 ㎍ | |
| 23-24 | 0.14 ㎍/ kg | 6 ㎍ | 12 ㎍ | |
| 25-27 | 0.13 ㎍/ kg | 6 ㎍ | 12 ㎍ | |
| 28-32 | 0.12 ㎍/ kg | 6 ㎍ | 12 ㎍ | |
| 33-39 | 0.11 ㎍/ kg | 6 ㎍ | 12 ㎍ | |
| ≥40 | 0.10 ㎍/ kg | 6 ㎍ | 12 ㎍ | |
| AMH 농도는 정수로 반올림함 개체는 최대 20일간 처치받을 수 있음 |
||||
FE 999049 제제는 복부에 1일 1회 피하 주사로서 투여한다. 용량은 2회 주사로 분할할 수 없다. 국소 주사 부위 반응을 최소화하기 위해, 주사 부위를 주기적으로 바꿀 것이 권고된다.
FE 999049 1차 주사는 클리닉에서 이루어지며, 시험 약물 대리인에 의해 또는 시험 약물 대리인의 감독 하에 피험자에 의해 수행된다. 이후 주사는 집 또는 클리닉에서 수행할 수 있다. 시험 약물 대리인은 FE 999049 투여 방법에 대한 설명을 피험자에게 제공한다.
FE 999049 충전형 펜에서의 FE 999049 용량 계산 및 용량 설정
개체의 혈청내 AMH 농도는 스크리닝시 채혈하여, Roche Diagnostics 사의 Elecsys® AMH 분석을 이용해 중앙 실험실에서 분석한 혈액 샘플로부터 입수가능하다. AMH 농도는 중앙 실험실에서 eCRF로 바로 제공된다. 개체의 체중은 교정된 저울을 사용해 무작위 할당시 측정하고, 신발과 외투는 벗고 측정한다. 체중 결과는 eCRF에 입력한다. FE 999049 투약 알고리즘은 eCRF에서 프로그래밍되며, 개체의 AMH 및 체중을 토대로 FE 999049 용량을 계산한다.
FE 999049 사전-충전형 주사 펜 (pre-filled injection pen)은 FE 999049를 피하 투여하기 위한 것이다. 이것은 FE 999049 액체 약물 제품이 수용된 교체불가한 일체형 3 mL 카트리지가 구비된 비-살균 바늘형 일회용 장치 (non-sterile needle-based disposable device)이다. 각 카트리지는 다중 용량을 수용하고 있으며, 그 양은 사용자에 의해 조정가능하다. 용량은 0.33 ㎍ 단위로 0.33 ㎍에서 20.0 ㎍까지 설정할 수 있다. FE 999049 사전-충전형 주사 펜에는 0 - 20 ㎍의 숫자가 매겨진 용량 스케일이 표시되어 있다. 각 숫자는 2개의 라인에 의해 분리되어 있으며, 각 라인이 0.33 ㎍이다. 사전-충전형 주사 펜은 가장 가까운 0.33 ㎍으로 반올림된 용량을 전달하도록 설정될 수 있다. 계산된 용량을 반올림하여야 할 수 있으며, 예를 들어, 체중 75.0 kg 및 AMH 농도 35 pmol/L인 개체의 경우, 계산된 용량은 8.25 ㎍ (0.11 ㎍/ kg * 75.0 kg)인데, 이는 8.33 ㎍으로 반올림되며, 즉 8 ㎍ + 펜에서 라인 1개이다. eCRF는 사전-충전형 주사 펜의 숫자 및 라인에 일치하는 아웃풋으로 계산된 용량을 제공하며; 즉, 개체의 계산된 용량을 제공하기 전에 자동적으로 반올림 처리된다.
시험 약물 대리인은, 올바른 지침을 개체에게 제공할 수 있도록, 사전-충전형 주사 펜의 올바른 사용에 대해 설명하고 훈련한다.
5.1.2
FOLLISTIM
투약 용법
FOLLISTIM으로 무작위 할당된 개체의 경우, 투약 용법은 라벨링에 기술되어 있다. FOLLISTIM의 시작 용량은 150 IU이고, 처음 자극 5일간 용량은 고정되며, 이후 개체의 반응에 따라 75 IU까지 조정할 수 있다. FOLLISTIM의 1일 최고 용량은 375 IU이다. 투약은 최종 난포 성숙화 촉발을 위한 기준에 부합될 때까지 계속 수행한다. 최대 20일간 FOLLISTIM을 개체에게 처치할 수 있다. 코스팅 (coasting)은 허용되지 않는다. FOLLISTIM 투약 용법은 아래 표에 상세히 나타낸다.
| 처치군 | 시작 용량, 자극 1-5일 | 자극 6일 및 이후 1일 용량 | 1일 최소 용량 | 1일 최고 용량 |
| FOLLISTIM | 150 IU | 개체의 반응에 따라 75 IU로 조정 | 75 IU | 375 IU |
| 최대 20일간 개체에 처치할 수 있음 | ||||
Claims (17)
- 재조합 FSH를 6 - 8 ㎍의 1일 용량 (daily dose) 또는 이와 등가의 1일 용량으로 포함하는, AMH ≥15 pmol/L 및 체중 <60 kg인 환자의 불임 치료에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 불임 치료가 환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 결정하는 단계를 포함하는, 조성물. - 재조합 FSH를 6 - 8 ㎍의 1일 용량 또는 이와 등가의 1일 용량으로 포함하는, AMH ≥15 pmol/L 및 체중 <60 kg인 것으로 식별되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 조성물.
- 제3항에 있어서,
상기 불임 치료는 환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 토대로 환자를 식별하는 단계를 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
체중이 <59 kg, 예를 들어 <56 kg, 예를 들어 <55 kg, 예를 들어 <52 kg, 예를 들어 <50 kg, 예를 들어 <45 kg, 예를 들어 <42 kg, 예를 들어 <31.5 kg이거나, 또는 체중이 <59 kg, 예를 들어 <56 kg, 예를 들어 <55 kg, 예를 들어 <52 kg, 예를 들어 <50 kg, 예를 들어 <45 kg, 예를 들어 <42 kg, 예를 들어 <31.5 kg인 것으로 식별된 환자를 치료하기 위한 것인, 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥26 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥30 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L이거나, 또는 AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥26 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥30 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L인 것으로 식별된 환자를 치료하기 위한 것인, 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
체중 <52 kg 및 AMH ≥26 pmol/L인 것으로 식별된 환자를 치료하기 위한 것인, 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 불임 치료가 환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 토대로 환자를 식별하는 단계 및 AMH ≥26 pmol/L 및 체중 <52 kg인 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
아시아인 환자에서 불임을 치료하기 위한 것인, 조성물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
재조합 FSH 6 ㎍을 1일 용량으로 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 FSH가 재조합 FSH인, 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 재조합 FSH가 α2,3-시알릴화 (sialylation) 및 α2,6-시알릴화를 포함하는, 조성물. - 재조합 난포 자극 호르몬 (FSH)을 포함하는 아시아인 (예, 일본) 환자에서의 불임 치료용 의약제로서,
상기 의약제는 혈청내 AMH 농도 ≥15 pmol/L 및 체중 <60 kg인 것으로 식별된 아시아인 (예, 일본) 환자에게 투여되며,
상기 의약제는 재조합 FSH 6 - 8 ㎍을 1일 용량 또는 이와 등가의 1일 용량으로 투여하는, 의약제. - 제13항에 있어서,
불임 치료가 환자의 혈청내 AMH 농도 및 체중을 결정하는 단계 및 지정된 혈청내 AMH 농도 및 체중을 가진 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 의약제. - 재조합 FSH 6 내지 8 ㎍을 1일 용량으로 또는 이와 등가의 1일 용량으로, AMH ≥15 pmol/L (예, AMH ≥16 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥19 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥26 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥28 pmol/L, 예를 들어 AMH ≥40 pmol/L) 및 체중 <60 kg (예, 체중 <55 kg, 예를 들어 <52 kg, 예를 들어 <50 kg, 예를 들어 <45 kg)인 것으로 식별되는 환자 (예, 여성 환자)에게 투여하는 단계를 포함하는, 불임 치료 방법.
- 재조합 FSH 6 내지 8 ㎍을 1일 용량으로 포함하는, AMH ≥26 pmol/L 및 체중 <52 kg인 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 조성물.
- 재조합 FSH 6 내지 8 ㎍을 1일 용량으로 또는 이의 등가의 1일 용량으로 포함하는, AMH ≥26 pmol/L 및 체중 <61 kg인 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 조성물.
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