BR112020003379A2 - usos de hormônio folículo-estimulante recombinante (fsh) para estimulação ovariana controlada - Google Patents
usos de hormônio folículo-estimulante recombinante (fsh) para estimulação ovariana controlada Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção refere-se a preparações incluindo FSH, por exemplo, FSH recombinante, para uso no tratamento de infertilidade em pacientes com AMH alto e baixo peso corporal.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USOS DE HORMÔNIO FOLÍCULO-ESTIMULANTE RECOMBINANTE (FSH) PARA ESTIMULAÇÃO OVARIANA CONTROLADA".
[0001] A presente invenção refere-se a composições e produtos farmacêuticos para o tratamento da infertilidade.
[0002] As técnicas de tecnologia de reprodução assistida (TRA) como a fertilização in vitro (FIV) são bem conhecidas. Estas técnicas de TRA geralmente requerem uma etapa de estimulação ovariana con- trolada (EOC), em que uma coorte de folículos é estimulada para ma- turidade plena. Regimes de EOC padrão incluem administração de gonadotrofinas, como o hormônio folículo-estimulante (FSH), sozinho ou em combinação com a atividade do hormônio luteinizante (LH) para estimular o desenvolvimento folicular, normalmente com a administra- ção de um análogo de GnRH antes e/ou durante o estímulo para evitar o aumento prematuro do LH. As composições farmacêuticas geral- mente usadas para EOC incluem hormônio folículo-estimulante re- combinante (rFSH) incluindo Rekovelle® e Gonal F, FSH derivado da urina, preparações de FSH + LH recombinante, menotrofina derivada da urina [gonadotrofina da menopausa humana (hMG)] e gonadotrofi- na menopáusica humana altamente purificada (HP-hMG). FIV pode ser associada com um risco de síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO), que pode ser de risco à vida nos casos graves.
[0003] A capacidade de predizer o potencial da resposta das mu- lheres para estimulação ovariana controlada (EOC) podem permitir o desenvolvimento de protocolos individualizados de EOC. Tais protoco- los individualizados, por exemplo, poderiam reduzir o risco de SHO em mulheres que possam ter um excesso de resposta à estimulação, e/ou melhorar os resultados da gravidez em mulheres classificadas como de resposta baixa. A concentração sérica do hormônio anti-Mülleriano (AMH) está agora estabelecida como um marcador confiável de reser-
va ovariana. Níveis decrescentes de AMH são correlacionados com diminuição na resposta ovariana a gonadotrofinas durante EOC. Além disso, altos níveis de AMH são um bom preditor de resposta ovariana excessiva, e um indicador de risco de SHO.
[0004] Em um estudo preliminar de mulheres com menos de 35 anos de idade submetidas a TRA, o algoritmo de dosagem CONSORT (incorporando FSH basal, IMC, idade e AFC) foi usado para predizer a dose inicial ideal de FSH para EOC em mulheres com risco de desen- volver SHO (Olivennes et. al., 2009). Individualizar a dose levou a pro- dução de ovócitos adequada e boa taxa de gravidez. No entanto, hou- ve altas taxas de invalidação no grupo de dose baixa (75 UI de FSH) devido à resposta inadequada, e a SHO não ocorreu em uma propor- ção significativa de pacientes.
[0005] Há, portanto, necessidade de protocolos de EOC individua- lizados que fornecem resposta adequada à estimulação, e/ou diminui- ção do risco de SHO.
[0006] Como indicado acima, os protocolos padrão de EOC podem incluir a administração de FSH. FSH é naturalmente secretado pela hipófise anterior e funciona para apoiar o desenvolvimento folicular e a ovulação. FSH compreende uma subunidade alfa de 92 aminoácidos, também comum a outros hormônios glicoproteína LH e CG, e uma su- bunidade beta de 111 aminoácido exclusiva para FSH que confere a especificidade biológica do hormônio (Pierce e Parsons, 1981). Cada subunidade é pós translacional modificada pela adição de resíduos de carboidratos complexos. Ambas as subunidades transportam 2 sítios para a anexação de glicano ligado a N, a subunidade alfa nos aminoá- cidos 52 e 78 e a subunidade beta nos resíduos de aminoácidos 7 e 24 (Rathnam e Saxena, 1975, Saxena e Rathnam, 1976). FSH é, as- sim, glicosilado a cerca de 30% em massa (Dias e Van Roey. 2001. Fox et al. 2001).
[0007] FSH purificado da urina humana pós-menopausa tem sido usado por muitos anos em tratamento de infertilidade; tanto para pro- mover a ovulação em reprodução natural como para fornecer ovócitos para tecnologias de reprodução assistida. Até recentemente, os únicos produtos FSH recombinante (rFSH) aprovados para estimulação ova- riana, como folitropina alfa (GONAL-F, Merck Serono / EMD Serono) e folitropina beta (PUREGON / FOLLISTIM, MSD / Schering-plough), foram derivados de uma linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO).
[0008] Existe uma heterogeneidade considerável associada com preparações de FSH, que diz respeito a diferenças nas quantidades de diferentes isoformas presentes. Isoformas de FSH individuais apresen- tam sequências de aminoácidos idênticas, mas diferem na medida em que elas são pós-traducional modificadas; isoformas especiais são ca- racterizadas pela heterogeneidade das estruturas de ramificação de carboidratos e quantidades diferentes de incorporação de ácido siálico (um terminal de açúcar), que parecem influenciar a bioatividade da iso- forma específica.
[0009] A glicosilação de FSH natural é altamente complexa. Os glicanos no FSH hipofisário de origem natural podem conter uma grande variedade de estruturas que podem incluir combinações de gli- canos mono, bi, tri e tetra-antenário (Pierce e Parsons, 1981. Ryan et al., 1987. Baenziger and Green, 1988). Os glicanos podem transportar outras modificações: fucosilação de núcleo, glicosamina bisectada, cadeias estendidas com acetil-lactosamina, sialilação parcial ou com- pleta, sialilação com ligações α2,3 e α2,6, e galactosamina sulfatada substituída pela galactose (Dalpathado et al., 2006). Além disso, exis- tem diferenças entre as distribuições das estruturas do glicano nos sí- tios de glicosilação individuais. Um nível comparável da complexidade do glicano tem sido encontrado em FSH derivado do soro de indiví-
duos e da urina de mulheres pós-menopausa (Wide et al., 2007).
[0010] A glicosilação de produtos FSH recombinantes reflete a va- riedade de glicosil-transferase presente na linhagem celular hospedei- ra. Produtos rFSH comercialmente disponíveis derivados de células de ovário de hamster chinês (CHO) modificadas têm uma gama mais limi- tada de modificações do glicano do que aqueles encontrados em pro- dutos naturais. Exemplos de redução da heterogeneidade do glicano encontrada em rFSH derivado de células de CHO incluem uma falta de glicosamina bisectada e um teor reduzido de fucosilação de núcleo e extensões de acetil-lactosamina (Hard et al., 1990). Além disso, célu- las de CHO só são capazes de adicionar ácido siálico usando a liga- ção α2,3 (Kagawa et al, 1988, Takeuchi et al, 1988, Svensson et al., 1990), rFSH derivado de células de CHO inclui apenas ácido siálico ligado a α2,3 e não inclui ácido siálico ligado a α2,6.
[0011] Assim, FSH derivado de células de CHO é diferente do FSH produzido naturalmente (por exemplo, FSH da hipófise humana/ sérico / urinário) que contém glicanos, com uma mistura de ácido siáli- co ligado a α2,3 e α2,6, com predomínio do primeiro.
[0012] Os presentes requerentes desenvolveram um FSH recom- binante derivado da linhagem celular humana que é objeto do pedido de patente internacional PCT/GB2009/000978, publicado como WO2009/127826A. FSH recombinante com uma mistura de ambos ácidos siálicos ligados a α2,3 e α2,6 foi feito pela engenharia de uma linhagem celular humana para expressar tanto rFSH como sialiltransfe- rase α2,3. O produto expressado é altamente ácido e leva uma mistura de ambos ácidos siálicos ligados a α2,3 e α2,6; o último fornecido pela atividade de sialil transferase endógena. Verificou-se que o tipo de acoplamento de ácido siálico, α2,3- ou α2,6-, pode ter uma influência dramática sobre a depuração de FSH. FSH recombinante com uma mistura de ambos ácidos siálicos ligados a α2,3 e α2,6 tem duas van-
tagens sobre rFSH expressado em células de CHO convencionais: primeiro, o material é muito mais sialilado devido às atividades combi- nadas das duas sialiltransferases; e, em segundo lugar, o material se assemelha mais ao FSH natural. É provável que este seja biologica- mente mais adequado em comparação com produtos recombinantes derivados de células de CHO que produzem apenas ácido siálico liga- do a α2,3 (Kagawa et al, 1988, Takeuchi et al, 1988, Svensson et al., 1990) e tem teor de ácido siálico diminuído (Ulloa-Aguirre et al. 1995., Andersen et al. 2004).
[0013] A sequência de aminoácidos do FSH recombinante deriva- do da linhagem celular humana é objeto do pedido de patente interna- cional PCT/GB2009/000978, publicado como WO2009/127826, é a sequência nativa e é idêntica ao FSH humano natural e produtos de rFSH derivados de CHO existente. No entanto, os presentes requeren- tes descobriram que produtos de FSH recombinante derivado de hu- mano (ou seja, FSH recombinante produzido ou expressado em uma linhagem celular humana, por exemplo, feitas pela engenharia de uma linhagem celular humana) que têm uma mistura de ambos os ácidos siálicos ligados a α2,3 e α2,6 podem ser particularmente eficazes quando usados em protocolos de EOC (por exemplo, individualizados).
[0014] Em 13 de dezembro de 2016, a Comissão Europeia (CE) concedeu autorização de comercialização para REKOVELLE® (folitropi- na delta, também conhecido como FE999049), um hormônio folículo- es- timulante humano recombinante (rFSH) derivado da linhagem celular humana, para uso na estimulação ovariana controlada para o desenvol- vimento de múltiplos folículos em mulheres submetidas à tecnologias de reprodução assistida (TRA), como ciclo de fertilização in vitro (FIV) ou de injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). REKOVELLE ® é o primeiro rFSH a ser derivado de uma linhagem celular humana. O produto REKOVELLE® (folitropina delta) é produzido pelos métodos divulgadas no pedido de patente internacional PCT/GB2009/000978.
[0015] Dois estudos estratificados, randomizados, controlados, de avaliadores-cego, de grupos paralelos, multicêntricos de 2 fase hor- mônio anti-Mülleriano (AMH) foram conduzidos em pacientes FIV/ICSI, um na Europa e um no Japão, com o objetivo de determinar a relação dose-resposta de FE 999049 e o número de ovócitos recuperados. Em ambos os ensaios, a randomização foi estratificada de acordo com os níveis AMH na triagem; AMH baixo (5,0 a 14,9 pmol/L) ou AMH alto (15,0 a 44,9 pmol/L). No estudo de fase 2 europeu de resposta à dose, cinco doses de FE 999049 variando de 5,2 μg/dia a 12,1 μg/dia foram investigadas e um grupo de referência de um produto rFSH aprovado (GONAL-F, 150 UI/dia) também foi incluído. No estudo de fase 2 japo- nês de resposta à dose, três doses de FE 999049 (6 μg/dia, 9 μg/dia e 12 μg/dia) foram investigadas e uma terapia padrão do produto rFSH aprovada (FOLLISTIM, 150 UI/dia) também foi incluída. Atualmente, folitropina beta (FOLLISTIM) é o único medicamento aprovado no Ja- pão para a estimulação ovariana controlada em ciclos FIV/ICSI.
[0016] Nos estudos de fase 2 europeu e japonês, a dose diária foi fixada ao longo de todo o período de estimulação. Em ambos os estu- dos, uma relação de resposta à dose estatisticamente significativa pa- ra FE 999049 em relação ao número de ovócitos recuperados foi ob- servada para a população total e para cada estrato de randomização AMH. Taxas aceitáveis de gravidez foram alcançadas com todas as doses FE 999049. Além disso, o perfil de resposta à dose FE 999049 observado foi semelhante no estudo europeu e no estudo japonês.
[0017] Este trabalho permitiu o desenvolvimento de protocolos in- dividualizados de EOC para dosagem do produto REKOVELLE® (foli- tropina delta, FE999049).
[0018] Os requerentes concluíram que é geralmente necessário recuperar na região de nove ovócitos a fim de permitir a seleção de dois ovócitos de alta qualidade para a transferência.
[0019] Os requerentes concluíram que para indivíduos com AMH baixo (AMH < 15 pmol/L por litro) uma dose alta razoavelmente de foli- tropina delta é necessária (por exemplo, 12 µg) para atingir este objeti- vo. Nesta dose, 8 a 14 ovócitos serão recuperados em 60% dos indiví- duos com AMH baixo. Esta é uma melhoria inesperada e significativa sobre o tratamento de indivíduos com AMH baixo tratados com 150 UI de Gonal-f, onde 8 a 14 ovócitos são recuperados a partir de apenas 33% dos indivíduos. Os requerentes descobriram que não é necessá- rio ajustar a dose de acordo com o peso corporal do paciente.
[0020] No entanto, 60 % da população (e 80% das mulheres com menos de 30 tratamento para infertilidade) têm AMH alto (isto é, AMH de ≥15 pmol/L). Para esses indivíduos é geralmente bastante simples recuperar uma média de 9 a 11 ovócitos; o problema com os protoco- los de estimulação é o risco de SHO. Os requerentes descobriram que em pacientes administrados em doses baixas de folitropina delta há uma relação entre ovócitos recuperados e o peso corporal do indiví- duo. Isso significa que pode haver um risco associado com o tratamen- to com uma dose fixa de FSH (o que é habitual na técnica). Os presen- tes requerentes têm estabelecido uma relação entre a dose de FSH e o nível de AMH e o peso do indivíduo que fornece um maior perfil de segurança (risco reduzido de SHO) com recuperação de ovócitos acei- tável ou melhorada em comparação com os conhecidos protocolos de tratamento.
[0021] A posologia de REKOVELLE é individualizada para cada paciente e visa obter uma resposta ovariana, que é associada a um perfil de segurança/eficácia favorável, ou seja, visa alcançar um ade- quado número de ovócitos recuperados e reduzir as intervenções para prevenir a síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO). REKO- VELLE é dosado em microgramas.
[0022] Para o primeiro ciclo de tratamento, a dose diária individual será determinada com base na concentração de hormônio anti- Mülleriano no soro da mulher (AMH) e o seu peso corporal. A dose de- ve ser baseada em uma recente determinação do AMH (ou seja, nos últimos 12 meses) medido pelo seguinte teste de diagnóstico da Ro- che: ELECSYS AMH Plus immunoassay. A dose diária individual deve ser mantida durante todo o período de estimulação.
[0023] Para as mulheres com AMH <15 pmol/L, a dose diária de REKOVELLE é de 12 microgramas, independentemente do peso cor- poral.
[0024] Para as mulheres com AMH ≥15 pmol/L, a dose diária de REKOVELLE diminui de 0,19 para 0,10 microgramas/kg, aumentando a concentração de AMH (Tabela 1, abaixo).
[0025] A dose deve ser arredondada para o 0,33 microgramas mais próximos para coincidir com a escala de dosagem da caneta de injeção. A dose diária máxima para o primeiro ciclo de tratamento é de 12 microgramas. Para o cálculo da dose de REKOVELLE, o peso cor- poral é para ser medido sem sapatos e casaco pouco antes do início da estimulação. Tabela A Regimes de dosagem AMH (pmol/L) <15 15-16 17 18 19-20 21-22 Dose diária fixa 12,0 0,19 0,18 0,17 0,16 0,15 de REKOVELLE mcg mcg/kg mcg/kg mcg/kg mcg/kg mcg/kg Tabela A -continuação- AMH (pmol/L) 23-24 25-27 28-32 33-39 ≥40 Dose diária fixa 0,14 0,13 0,12 0,11 0,10 de REKOVELLE mcg/kg mcg/kg mcg/kg mcg/kg mcg/kg mcg: microgramas
[0026] A concentração de AMH é para ser expressada em pmol/L e deve ser arredondada para o número inteiro mais próximo. Se a concentração de AMH é em ng/mL, a concentração deve ser converti- da para pmol/L multiplicando com 7,14 (ng/mL x 7,14 = pmol/L) antes do uso.
[0027] O tratamento com REKOVELLE deve ser iniciado com 2 ou 3 dias após o início do sangramento menstrual, e continuar até que o desenvolvimento folicular adequado (≥ 3 folículos ≥17 mm) seja alcan- çado, que é em média no nono dia de tratamento (intervalo de 5 a 20 dias). Uma única injeção de 250 microgramas de gonadotrofina coriô- nica humana (hCG) recombinantes ou 5.000 UI de hCG é administrada para induzir a maturação folicular final. Em pacientes com desenvolvi- mento folicular excessivo (de ≥25 folículos ≥12 mm), o tratamento com REKOVELLE deve ser parado e desencadeamento de maturação foli- cular final com hCG não deve ser realizado.
[0028] Para os ciclos de tratamento subsequente, a dose diária de REKOVELLE deve ser mantida ou modificada de acordo com a res- posta do ovário da paciente no ciclo anterior. Se a paciente teve res- posta ovariana adequada no ciclo anterior sem desenvolver SHO, a mesma dose diária deve ser usada. Em caso de hipo resposta ovaria- na no ciclo anterior, a dose diária no ciclo subsequente deve ser au- mentada em 25% ou 50%, de acordo com a extensão da resposta ob- servada. Em caso de hiper resposta ovariana no ciclo anterior, a dose diária no ciclo subsequente deve ser diminuída em 20% ou 33%, de acordo com a extensão da resposta observada. Nas pacientes que de- senvolveram SHO ou estavam em risco de SHO em um ciclo anterior, a dose diária para o ciclo subsequente é 33% menor do que a dose no ciclo onde SHO ou risco de SHO ocorreu. A dose diária máxima é de 24 microgramas.
[0029] A eficácia e a segurança do regime de dosagem individuali- zada de FE 999049 com base no AMH da soro da mulher e peso cor- poral foi confirmada em um grande estudo de fase 3, ESTHER-1 (es-
tudo de estimulação baseados em evidências com rFSH humana na Europa e no Resto do Mundo), realizado em 11 países, incluindo Eu- ropa, América do Norte e América Latina.
O estudo ESTHER-1 foi conduzido em 1.326 pacientes FIV/ICSI que foram randomizadas 1:1 para estimulação ovariana controlada com um dos seguintes tratamen- tos: 1) FE 999049 no seu regimes de dosagem individualizado com a dose diária fixada em toda a simulação, ou 2) um produto rFSH deri- vado de CHO (folitropina alfa, GONAL-F) com uma dose inicial padrão de 150 UI/dia, seguido de ajustes de dose baseados na resposta foli- cular do indivíduo durante a estimulação.
FE 999049 no seu regime de dosagem individualizado foi demonstrado como sendo não inferior a folitropina alfa em relação à taxa de gravidez em curso (30,7% versus 31,6%) e taxa de implantação em curso (35,2% versus 35,8%). Para a população em geral, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento em termos de número de ovócitos recu- perados, com uma média de 10,0 para FE 999049 e 10,4 para folitro- pina alfa.
No entanto, o regimes de dosagem de FE999049 individuali- zado em comparação a folitropina alfa levou a mais ovócitos estatisti- camente significante recuperados entre as pacientes com AMH <15 pmol/L (população em risco de hipo resposta) com uma média de 8,0 versus 7,0 e menos ovócitos estatisticamente significante entre pacien- tes com AMH ≥15 pmol/L (população em risco de hiper resposta) com uma média de 11,6 contra 13,3. A relevância clínica imediata desta mudança na resposta ovariana com terapia FE 999049 foi realizada como menos pacientes estatisticamente significante com resposta ova- riana extrema comparado a folitropina alfa, ou seja, <4 ovócitos entre pacientes com AMH <15 pmol/L (12% versus 18%) e ≥15 ou 20 ≥ ovó- citos entre pacientes com AMH ≥15 pmol/L (28% versus 35% e 10% versus 16%). A porcentagem de pacientes com uma resposta ovariana adequada, definida para FE 999049 como 8-14 ovócitos, foi alcançada por mais pacientes estatisticamente significante tratados com FE 999049 comparado a folitropina alfa, ou seja, 43% versus 38%, apesar de a implementação de ajustes de dose durante a estimulação de 37% dos pacientes do grupo folitropina alfa, em contraste com o regime de dosagem individualizado de dose fixa para FE 999049. Uma dose de gonadotrofina total menor estatisticamente significante no grupo FE 999049 comparado com o grupo de produto rFSH derivado de CHO foi observada com uma média de 90 μg e 104 μg, respectivamente.
[0030] O risco mais grave associado com o tratamento de gonado- trofina é a síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO). Em geral, no estudo de fase 3 de ESTHER-1, SHO e/ou intervenções preventivas de SHO precoce ocorreu em 4,4% dos ciclos FE 999049 e 6,5% dos ciclos de folitropina alfa. SHO moderada/grave e/ou intervenções pre- ventivas para SHO precoce foram observadas em uma incidência de 3,3% e 5,6% dos ciclos de tratamento com FE 999049 e folitropina al- fa, respectivamente.
[0031] Estudos anteriores relataram taxas de SHO em pacientes japoneses entre 5% e 28,3%. No estudo de fase 2 de FE 999049 no Japão, a incidência de SHO precoce moderada/grave foi de 19,5% pa- ra indivíduos do grupo FOLLISTIM. Apesar da variação no relato de incidência de SHO, a incidência alta de SHO em pacientes japoneses FIV/ICSI ilustra uma clara necessidade no Japão para uma opção de tratamento com um perfil mais seguro de SHO. Com base em mais de
1.300 ciclos do estudo de fase 3 de ESTHER-1, o regime de dosagem individualizado de FE 999049 foi associado com uma redução estatis- ticamente significativa na proporção de indivíduos com SHO precoce e/ou intervenções preventivas para SHO precoce em comparação com o regime padrão do produto rFSH derivado de CHO, com uma incidên- cia de 4,7% no grupo FE 999049 e 6,2% no grupo folitropina alfa.
[0032] Em muitas populações asiáticas (por exemplo, Japão, Chi-
na, Coréia do Sul e Índia), muitas mulheres têm um baixo peso corpo- ral, em comparação com as mulheres nos EUA e na Europa Ocidental. Existe, portanto, um risco que a administração de uma dose fixa, ade- quada para a população em geral na Europa, a pacientes asiáticos/ japoneses, pode levar a estes pacientes mais leves receberem uma dose de FSH que é excessivamente elevada em termos de dose/kg de peso corporal. Este, por sua vez, pode levar a riscos de sobre- resposta e SHO nestes pacientes. Os protocolos de FSH tradicionais de "dose fixa" podem ser um fator em algumas altas taxas de SHO re- latadas no Japão.
[0033] O protocolo de dose estabelecido na tabela A vai de algu- ma forma mitigar este risco, pois os pacientes são administrados pelo peso corporal. No entanto, doses muito baixas de gonadotropinas são potencialmente associadas com o recrutamento folicular insuficiente e má resposta ovariana. Existe, portanto, um risco que, a dosagem de acordo com o protocolo da Tabela A possa levar a pacientes muito le- ves com AMH alto recebendo uma dose de FSH, que pode ser sub- ótimo a partir de uma perspectiva de eficácia. Há, portanto, uma ne- cessidade de uma dosagem eficaz de pacientes mais leves (peso < 60 kg) com AMH alto enquanto reduz risco de superestimulação e SHO nestes pacientes (que podem ser mais propensos a este risco, porque eles têm AMH alto e massa corporal baixa).
[0034] Os presentes requerentes identificaram pacientes no estu- do de fase 2 japonês mencionado acima (ver também o Exemplo 2 abaixo), que (com base no AMH e peso corporal) teriam recebido <6 µg FE 999049 de acordo com o regime de dosagem de FE 999049 in- dividualizado definido na Tabela A, mas, na verdade, receberam 6 µg FE 999049 ou 150 UI FOLLISTIM como por randomização. Este foi apenas um número muito limitado de pacientes (5 pacientes no grupo 6 µg FE 999049, e 3 pacientes no grupo 150 UI FOLLISTIM). Surpre-
endentemente, a resposta ovariana de 15 ou mais ovócitos não foi ob- servada em nenhum dos 5 pacientes no grupo de 6 µg FE 999049, mas em 2 de 3 pacientes (66,7%) no grupo 150 UI FOLLISTIM. Além disso, surpreendentemente, o desenvolvimento folicular excessivo exi- gindo o desencadeamento com agonista GnRH não foi observado em nenhum dos 5 pacientes no grupo de 6 µg FE 999049, mas em 1 de 3 pacientes (33,3%) no grupo 150 UI FOLLISTIM. SHO precoce foi rela- tada por 1 de 5 pacientes (20,0%) no grupo 6 µg FE 999049 e 1 de 3 pacientes (33,3%) no grupo 150 UI FOLLISTIM. Esses dados apoiam o uso seguro e eficaz de 6 µg FE 999049 em pacientes japoneses FIV/ICSI, incluindo aqueles com peso corporal <60 kg e AMH ≥15 pmol/L.
[0035] Os requerentes descobriram surpreendentemente que é possível especificar uma dose mínima de 6 µg para compensar o me- nor peso corporal na população japonesa, com a intenção de evitar a subdosagem de pacientes japoneses com baixo peso corporal e, as- sim, manter a eficácia destes pacientes, evitando efeitos colaterais como SHO. Será apreciado que este efeito técnico se aplica a qual- quer população asiática, ou mesmo qualquer população que inclui pa- cientes com baixo peso corporal e AMH alto, independentemente da origem étnica do paciente.
[0036] De acordo com a presente invenção, em um primeiro as- pecto, é fornecida uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) para o uso no tratamento de infertilidade em um pacien- te (por exemplo, um paciente do sexo feminino) tendo AMH ≥ 15 pmol/L (por exemplo, AMH ≥ 16 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 19 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 26 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L) e peso corporal < 60 kg, a composição compreendendo uma dose diária de, ou uma dose diária equivalente a, 6 a 8 µg de FSH recombinante. De preferência, a com-
posição compreende uma dose diária de 6 a 8 µg de FSH recombinan- te. Mais de preferência, a composição compreende uma dose diária de 6 µg de FSH recombinante.
[0037] O tratamento da infertilidade pode incluir uma etapa (ou etapas) para determinação do nível sérico de AMH e peso corporal do paciente. O tratamento da infertilidade pode incluir uma etapa de ad- ministração da dose para o paciente tendo definido o nível sérico de AMH e peso corporal definido. Por exemplo, o tratamento de infertili- dade pode incluir uma etapa (ou etapas) de determinação do nível sé- rico de AMH e peso corporal do paciente, e uma etapa de administra- ção da dose para o paciente tendo AMH ≥ 15 pmol/L (por exemplo, AMH ≥ 16 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 19 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 26 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L) e de massa corporal < 60 kg [por exemplo, peso < 55 kg, por exemplo, < 52kg, por exemplo, < 50 kg, por exemplo, <45 kg].
[0038] A etapa de determinação do nível sérico de AMH do paci- ente pode acorrer até doze meses antes da primeira dose ser adminis- trada ao paciente. De preferência, o nível sérico de AMH do paciente é determinado (medido) pelo imunoensaio ELECSYS AMH Plus (dispo- nível do grupo Roche, da Suíça, consultar www.roche.com). A etapa de determinação do peso corporal do paciente pode ocorrer imediata- mente antes (p.ex., 0 a 2 dias antes) da primeira dose ser administra- da ao paciente. A etapa de determinação do peso corporal do paciente pode usar balanças, como são bem conhecidas.
[0039] A composição (por exemplo, composição farmacêutica) po- de ser para o uso do tratamento de infertilidade em um paciente com peso corporal < 59 kg, por exemplo, < 56kg, por exemplo, < 55kg, por exemplo, < 52kg, por exemplo < 50 kg, por exemplo, <45 kg, por exemplo, < 42 kg, por exemplo, < 31,5 kg. A composição (por exem- plo, composição farmacêutica) pode ser para o uso do tratamento de infertilidade em um paciente com peso corporal de 40 a 59,9 kg, por exemplo, para tratamento de infertilidade em um paciente com peso corporal de 45 a 55 kg. A composição pode ser para o uso do trata- mento de infertilidade em um paciente tendo AMH ≥ 16 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 19 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 26 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 30 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L.
[0040] Preferencialmente, a composição (por exemplo, composi- ção farmacêutica) é para uso no tratamento de infertilidade em um pa- ciente com peso < 52 kg (por exemplo, < 50 kg, por exemplo, <45 kg) e tendo AMH ≥ 26 pmol/L (por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exem- plo, AMH ≥ 30 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L). Neste exem- plo, o tratamento de infertilidade pode incluir uma etapa de determina- ção do nível sérico de AMH e do peso corporal do paciente, e uma etapa de administração da dose para o paciente tendo AMH ≥ 26 pmol/L e peso corporal < 52kg.
[0041] De acordo com a presente invenção, em um outro aspecto é fornecida uma composição (por exemplo, uma indústria farmacêuti- ca, composição) para uso no tratamento de infertilidade em um pacien- te (por exemplo, um paciente do sexo feminino) identificado (antes do tratamento) como tendo AMH ≥ 15 pmol/l (por exemplo, AMH ≥ 16 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 19 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 26 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L) e identificado (antes do tratamento) como tendo peso corporal < 60 kg, a composição compreendendo uma dose diária de, ou uma dose diária equivalente a, 6 a 8 µg de FSH recombinante. De prefe- rência, a composição compreende uma dose diária de 6 a 8 µg de FSH recombinante. Mais de preferência, a composição compreende uma dose diária de 6 µg de FSH recombinante.
[0042] O tratamento da infertilidade pode incluir uma etapa de identificação do paciente (antes do tratamento) com base no nível sé- rico de AMH e peso corporal do paciente. O tratamento da infertilidade pode incluir uma etapa de administração da dose para o paciente iden- tificado como tendo nível sérico de AMH e peso corporal definido. Por exemplo, o tratamento de infertilidade pode incluir uma etapa de identi- ficação do paciente (antes do tratamento) com base no nível sérico de AMH e peso corporal do paciente, e uma etapa de administração da dose ao paciente identificado (antes do tratamento) como tendo AMH ≥ 15 pmol/L (por exemplo, AMH ≥ 16 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 19 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 26 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L) e identificado (antes do trata- mento) como tendo peso corporal < 60 kg [por exemplo, < 55 kg, por exemplo, < 52kg, por exemplo, < 50 kg, por exemplo, <45 kg].
[0043] A etapa de identificação do paciente (antes do tratamento) com base no nível sérico de AMH e peso corporal do paciente pode ocorrer imediatamente antes (p.ex. 0 a 2 dias antes) da primeira dose ser administrada ao paciente. A etapa de identificação do paciente po- de ser baseada em um nível sérico de AMH determinado anteriormen- te (por exemplo, um nível sérico de AMH determinado até doze meses antes da primeira dose ser administrada ao paciente). De preferência, o nível sérico de AMH do paciente é determinado (medido) pelo imu- noensaio ELECSYS AMH Plus (disponível a partir da Roche, da Suíça, consultar www.roche.com). A etapa de identificação do paciente pode ser baseada no peso corporal do paciente determinado pouco antes (p.ex. 0 a 2 dias antes) da primeira dose ser administrada ao paciente. A etapa de determinação do peso corporal do paciente pode usar ba- lanças, como são bem conhecidas.
[0044] A composição (por exemplo, composição farmacêutica) po- de ser para o uso do tratamento de infertilidade em um paciente identi- ficado (antes do tratamento) como tendo peso corporal < 59 kg, por exemplo, < 56kg, por exemplo, < 55kg, por exemplo, < 52kg, por exemplo, < 50 kg, por exemplo, <45 kg, por exemplo, < 42 kg, por exemplo, < 31,5 kg. A composição (por exemplo, composição farma- cêutica) pode ser para o uso do tratamento de infertilidade em um pa- ciente identificado (antes do tratamento) com peso corporal de 40 a 59,9 kg, por exemplo, para tratamento de infertilidade em um paciente com peso corporal de 45 a 55 kg. A composição pode ser para o uso do tratamento de infertilidade em um paciente identificado (antes do tratamento) como tendo AMH ≥ 16 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 19 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 26 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 30 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L.
[0045] Preferencialmente, a composição (por exemplo, composi- ção farmacêutica) é para uso no tratamento de infertilidade em um pa- ciente identificado (antes do tratamento) como tendo peso corporal < 52 kg (por exemplo, < 50 kg, por exemplo, <45 kg) e identificado (an- tes do tratamento) como tendo AMH ≥ 26 pmol/L (por exemplo AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 30 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L). Neste exemplo, o tratamento de infertilidade pode incluir uma etapa de identificação do paciente (antes do tratamento) com base no nível sérico de AMH e peso corporal do paciente, e uma etapa de ad- ministração da dose ao paciente identificado (antes do tratamento) como tendo AMH ≥ 26 pmol/L, e identificado (antes do tratamento) como tendo peso corporal < 52 kg.
[0046] De preferência, o FSH é um FSH recombinante (rFSH). De preferência, o rFSH (por exemplo, linhagem celular humana derivada de FSH recombinante) inclui sialilação α2,3 e α2,6. O FSH (rFSH) para uso de acordo com a invenção pode ter 1% a 99% da sialilação total, sendo sialilação α2,3. O FSH (rFSH) de acordo com a invenção pode ter 1% a 99% da sialilação total, sendo sialilação α2,6. De preferência,
80 a 95%, por exemplo, 80 a 90%, por exemplo, 82 a 89%, por exem- plo, 85 a 89% da sialilação total é sialilação α2,3. De preferência 5 a 20%, por exemplo, 10 a 20 %, por exemplo, 11 a 18%, por exemplo, 11 a 15%, da sialilação total é sialilação α2,6. Sialilação significa a quantidade de resíduos siálicos presentes nas estruturas de carboidra- tos de FSH. Α sialilação α2,3 significa a sialilação na posição 2,3 (co- mo é bem conhecido na técnica) e a sialilação α2,6 na posição 2,6 (também bem conhecido na técnica). Assim, "% da sialilação total po- de ser sialilação α 2,3" refere-se a % do número total de resíduos de ácido siálico presente no FSH que são sialilados na posição 2,3. O termo "% da sialilação total sendo sialilação α2,6" refere-se a % do número total de resíduos de ácido siálico presentes no FSH que são sialilados na posição 2,6. O rFSH pode estar presente como uma iso- forma única ou como uma mistura de isoformas.
[0047] A composição pode ser para uso no tratamento de infertili- dade em um paciente asiático (por exemplo, um paciente japonês, chi- nês, coreano, indiano, por exemplo, um paciente da etnia Han, Yamato ou coreano).
[0048] De acordo com a presente invenção, em um aspecto adici- onal é fornecido um medicamento para o tratamento da infertilidade de um paciente asiático (por ex. japonês, chinês, coreano, indiano) com hormônio folículo estimulante (FSH), de preferência FSH recombinan- te; em que o medicamento é administrado a um paciente asiático (por ex. japonês, chinês, coreano, indiano) identificado (antes do tratamen- to) como tendo nível sérico de AMH de ≥15 pmol/L (por exemplo, AMH ≥ 16 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 19 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L) e identificado (antes do tratamento) com peso corporal inferior a 60 kg; e em que o medicamento é administrado em uma dose diária de, ou dose diária equivalente de 6 a 8 µg de FSH recombinante. De preferência, a dose diária é de 6 a 8 µg de FSH recombinante. Com mais preferência, a dose diária é de 6 µg de FSH recombinante.
[0049] O tratamento da infertilidade pode incluir uma etapa de identificação do paciente (antes do tratamento) com base no nível sé- rico de AMH e peso corporal do paciente. O tratamento da infertilidade pode incluir uma etapa de administração da dose para o paciente iden- tificado como tendo nível sérico de AMH e peso corporal definido. Por exemplo, o tratamento de infertilidade pode incluir uma etapa de identi- ficação do paciente (antes do tratamento) com base no nível sérico de AMH e peso corporal do paciente, e uma etapa de administração da dose ao paciente identificado (antes do tratamento) como tendo AMH ≥ 15 pmol/L (por exemplo, AMH ≥ 16 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 19 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 26 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L) e identificado (antes do trata- mento) como tendo peso corporal < 60 kg [por exemplo, < 55 kg, por exemplo, < 52kg, por exemplo, < 50 kg, por exemplo, <45 kg].
[0050] A etapa de identificação do paciente (antes do tratamento) com base no nível sérico de AMH e peso corporal do paciente pode ocorrer imediatamente antes (p.ex. 0 a 2 dias antes) da primeira dose ser administrada ao paciente. A etapa de identificação do paciente po- de ser baseada em um nível sérico de AMH determinado anteriormen- te (por exemplo, um nível sérico de AMH determinado até doze meses antes da primeira dose ser administrada ao paciente). De preferência, o nível sérico de AMH do paciente é determinado (medido) pelo imu- noensaio ELECSYS AMH Plus (disponível a partir da Roche, da Suíça, consultar www.roche.com). A etapa de identificação do paciente pode ser baseada no peso corporal do paciente determinado pouco antes (p.ex. 0 a 2 dias antes) da primeira dose ser administrada ao paciente. A etapa de determinação do peso corporal do paciente pode usar ba- lanças, como são bem conhecidas.
[0051] Neste documento, "dia um de tratamento", também referido como "o primeiro dia de estimulação", refere-se ao primeiro dia em que a dose de FSH (por exemplo, recombinante) é administrada ao pacien- te. O primeiro dia de tratamento (estimulação) pode ocorrer no dia 1, 2 ou 3, de preferência dia 2 ou dia 3, do ciclo menstrual do paciente. Em outras palavras, o primeiro dia de tratamento (estimulação) pode ser um, dois ou três dias, de preferência dois ou três dias, depois que o paciente começa a menstruação, como é bem conhecido na técnica.
[0052] A dose de FSH começa no primeiro dia de tratamento e po- de continuar por 2 a 20 dias, por exemplo, continuar por 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 dias. A dose de FSH começa no primeiro dia de tratamento e pode continuar por sete a 13 dias, por exemplo, nove a 13 dias, por exemplo, 10 a 13 dias, por exemplo, 10 a 11 dias. A dose de FSH pode ser administrada na dose equivalente a doses diárias mencionadas acima. Por exemplo, a com- posição pode ser para a administração de uma dose de 18 µg de FSH a cada três dias (por exemplo, para administração nos dias 1, 4, 7 e assim por diante).
[0053] A composição (por exemplo, composição farmacêutica) ou medicamento pode ser administrado após pré-tratamento do paciente com uma composição farmacêutica (diferente), que suprime a produ- ção de gonadotrofinas endógenas, um dia antes do tratamento com FSH (por exemplo, depois de o indivíduo ter sido (pré-)tratado com um esteroide, um agonista de GnRH, um antagonista de GnRH etc). Na presente invenção, o termo "pré-tratado" ou "pré-tratamento" refere-se à administração da composição farmacêutica que suprime a produção de gonadotrofinas endógenas, um dia antes do tratamento com FSH e hCG. Isto é bem conhecido na técnica. Assim, a composição (por exemplo, composição farmacêutica) ou medicamento, pode ser para administração 12 a 16, por exemplo, 13 a 15, por exemplo, 14 dias após a administração de (por exemplo, após o início da administração de, por exemplo, após o início da administração diária de) um agonista de GnRH (p.ex. Synarel, Lupron, Decapeptyl). O produto pode ser pa- ra a administração com um agonista de GnRH.
[0054] Em outros exemplos, a composição (por exemplo, compo- sição farmacêutica) ou medicamento pode ser para administração an- tes da administração de um antagonista de GnRH (por exemplo, ga- nirelix, cetrorelix), por exemplo, para administração de cinco ou seis dias antes da administração de um antagonista de GnRH. O produto pode ser para a administração com um antagonista de GnRH.
[0055] De preferência a composição (por exemplo, composição farmacêutica) ou o medicamento é para administração antes da admi- nistração de uma dose alta (ovulação) de hCG (por exemplo, 4.000 a
11.000 UI de hCG, por exemplo, 5.000 UI de hCG, 10.000 UI de hCG etc; ou de 150 a 350 microgramas de hCG recombinante, por exemplo, 250 microgramas de hCG recombinante) para induzir a maturação foli- cular final.
[0056] As doses acima podem ser para o tratamento da infertilida- de no primeiro protocolo de estimulação paciente (do indivíduo). Será entendido que para mais ciclos de estimulação, as doses podem ser ajustadas de acordo com a resposta do ovário atual no primeiro ciclo.
[0057] Os requerentes criaram protocolos de EOC "individualiza- dos" onde as doses específicas de FSH recombinante tendo caracte- rísticas específicas são usadas para tratar pacientes com base em seus níveis específicos de AMH, aumentando assim a probabilidade de resposta adequada à estimulação (por exemplo, em pacientes com baixo potencial de resposta), e/ou diminuição do risco de SHO (por exemplo, em pacientes classificados como respondedores altos ou ex- cessivos).
[0058] O nível sérico de AMH pode ser determinado (por exemplo, medido) por qualquer método conhecido na técnica. O nível sérico de
AMH pode ser medido usando o ensaio de imunoabsorção enzimática do tipo enzima Gen-II de AMH, um kit (Beckman Coulter, Inc., Webster, Texas). Este ensaio pode detectar concentrações de AMH superiores a 0,57 pmol/L com um limite mínimo de quantificação de 1,1 pmol/L. O ní- vel sérico de AMH pode ser medido usando o ensaio ACCESS automati- zado de AMH (Beckman Coulter, Inc., Webster, Texas). De preferência, o nível sérico de AMH é medido usando o ensaio de AMH Elecsys® da Roche Diagnostics. Outros ensaios podem ser usados.
[0059] Neste documento, os valores séricos de AMH geralmente são recitados em termos de pmol/L. Este pode ser convertido em ng/mL, usando a equação de conversão de 1ng/ml AMH = 7,1 pmol/L AMH.
[0060] Neste documento, os termos "paciente" e "indivíduo" são usados intercambiavelmente.
[0061] Neste documento o termo "tratamento de infertilidade" inclui tratamento de infertilidade por estimulação ovariana controlada (EOC) ou métodos que incluem uma etapa ou fase de estimulação ovariana controlada (EOC), por exemplo, Inseminação Intra Uterina (IUI), fertili- zação in vitro (FIV), ou injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). O termo "tratamento de infertilidade" inclui tratamento de inferti- lidade por indução da ovulação (IO) ou por métodos que incluem uma etapa ou fase de indução da ovulação (IO). O termo "tratamento de infertilidade" inclui tratamento de infertilidade em um indivíduo tendo infertilidade tubária ou inexplicável, incluindo o tratamento de infertili- dade em um indivíduo com endometriose, por exemplo, endometriose de fase I ou fase II, e/ou em um indivíduo com infertilidade anovulató- rioa, por exemplo, infertilidade anovulatória tipo II WHO, e/ou de um indivíduo com um parceiro com fator de infertilidade masculina. O pro- duto (ou composição) pode ser para (o uso) no tratamento de infertili- dade (e/ou para a estimulação ovariana controlada) em um indivíduo com endometriose, por exemplo, em um indivíduo tendo endometriose de fase I ou fase II, conforme definido pelo sistema de classificação da Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva (ASRM) para as várias fases de endometriose, (fase IV mais grave; fase I menos grave) [So- ciedade Americana de Medicina Reprodutiva. Sociedade Americana Revista de Classificação de Medicina Reprodutiva de endometriose:
1996. Fertil Steril 1997; 67,817 821.].
[0062] A composição ou o medicamento pode ser para (o uso) no tratamento de infertilidade (e/ou para a estimulação ovariana controla- da) em um indivíduo com nível sérico de FSH normal de 1 a 16 UI/L, por exemplo, 1 a 12 UI/L, no início da fase folicular.
[0063] A composição ou o medicamento pode ser para (o uso) no tratamento de infertilidade (e/ou para a estimulação ovariana controlada) em indivíduo com idade entre 18 a 42 anos, por exemplo, 25 a 37 anos. O produto pode ser para (o uso) no tratamento de infertilidade (e/ou para a estimulação ovariana controlada) em um indivíduo com IMC >1 e IMC < 35 kg/m2, por exemplo, um indivíduo com IMC >18 e IMC < 25 kg/m2, por exemplo, um indivíduo com IMC >20 e IMC < 25 kg/m2.
[0064] O rFSH pode ser produzido ou expressado em uma linha- gem celular humana, por exemplo, uma linhagem celular Per.C6, uma linhagem celular HEK293, uma linhagem celular HT1080, etc. Isso po- de simplificar (e tornar mais eficiente) o método de produção porque a manipulação e o controle de, por exemplo, o meio de crescimento da célula para manter a sialilação podem ser menos críticos do que com os processos conhecidos. O método também pode ser mais eficiente porque há pouco rFSH básico produzido em comparação com a pro- dução de produtos rFSH conhecidos; mais rFSH ácido é produzido e a separação/remoção de FSH é menos problemática. O rFSH pode ser produzido ou expressado em uma linhagem celular PER.C6®, uma linhagem celular derivada de PER.C6® ou uma linhagem celular PER.C6® modificada. rFSH que é produzida ou expressada em uma linhagem celular humana (p.ex. linhagem celular PER.C6®, linhagem celular HEK293, linhagem celular HT1080, etc) irá incluir alguns ácidos siálicos ligados a α2,6 (sialilação α2,6) fornecidos pela atividade da sialil transferase endógena [da linhagem celular] e irá incluir alguns ácidos siálicos ligados a α2,3 (sialilação α2,3) fornecidos pela atividade da sialil transferase endógena. A linhagem celular pode ser modificada usando α2,3-sialiltransferase. A linhagem celular pode ser modificada usando α2,6-sialiltransferase. Como alternativa ou adicionalmente, o rFSH pode incluir ácidos siálicos ligados a α2,6 (sialilação α2,6) forne- cido pela atividade da sialil transferase endógena [da linhagem celu- lar]. Neste documento, o termo "FSH recombinante derivado humano” significa FSH recombinante que é produzido ou expressado em uma linhagem celular humana (por exemplo, FSH recombinante feito por uma linhagem celular humana). O rFSH pode ser produzido usando α2,3 e/ou α2,6-sialiltransferase. Em um exemplo, o rFSH é produzido usando α2,3- sialiltransferase. O rFSH pode incluir ácidos siálico liga- dos a α2,6 (sialilação α2,6) fornecido pela atividade da sialil transfera- se endógena.
[0065] A composição pode ser uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica é para o tratamento da infertilidade. O trata- mento da infertilidade pode incluir tecnologias de reprodução assistida (TRA), indução de ovulação ou inseminação intra-uterina (IUI). A com- posição farmacêutica pode ser usada, por exemplo, em indicações médicas quando preparações de FSH conhecidas são usadas.
[0066] A composição ou o medicamento pode ser formulado em composições bem conhecidas por qualquer via de administração de medicamentos, por exemplo, por via oral, retal, parenteral, trandérmica (por exemplo, tecnologia de patch), intravenosa, intramuscular, subcutâ- nea, intrasusternal, intravaginal, intraperitoneal, local (pós, pomadas ou gotas) ou como um spray nasal ou bucal. Uma composição típica com-
preende um veículo farmaceuticamente aceitável, como, por exemplo, solução aquosa, excipientes não tóxicos, incluindo sais e conservan- tes, tampões e similares, como descrito em Remington's Pharmaceuti- cal Sciences 15ª edição (Matt Publishing Company, 1975), nas pági- nas 1405 a 1412 e 1461 - 87, e o National Formulary XIV 14ª edição (American Pharmaceutical Association, 1975), entre outros.
[0067] Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos farmacêuticos aquosos e não aquosos incluem água, etanol, poliois (como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares), carboxime- tilcelulose e suas misturas adequadas, óleos vegetais (como o azeite) e ésteres orgânicos injetáveis como oleato de etila.
[0068] As composições ou os medicamentos da presente invenção também podem conter aditivos como, mas não limitado a, conservan- tes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, tensoativos e agen- tes dispersantes. Agentes antibacterianos e antifúngicos podem ser incluídos para impedir o crescimento de micróbios e inclui, por exem- plo, m-cresol, álcool benzílico, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Se um conservante for incluído, o álcool benzílico, fenol e/ou m-cresol são preferidos; no entanto, o conservante não é limitado a estes exemplos. Além disso, pode ser desejável incluir agentes isotônicos como açúcares, cloreto de sódio e similares.
[0069] A composição ou o medicamento pode incluir ainda um sal compreendendo um cátion de metais alcalinos aceitável selecionado do grupo consistindo de sais Na+ e K+, ou uma combinação destes. De preferência, o sal é um sal Na+, por exemplo, NaCl e Na2SO4.
[0070] De preferência a composição ou o medicamento compre- ende FSH recombinante e um ou mais de polisorbato 20, L-metionina, fenol, sulfato dissódico e tampão de fosfato de sódio.
[0071] Em alguns casos, para efeitos de ação prolongada, é dese- jável retardar a absorção de FSH (e outros ingredientes ativos, se houver) a partir da injeção intramuscular ou subcutânea. Isto pode ser feito com o uso de uma suspensão líquida de material amorfo ou cris- talino com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do FSH, então, depende de sua taxa de dissolução, que, por sua vez, pode de- pender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção atrasada de uma forma de combinação de FSH administrado por via parenteral é obtida pela dissolução ou suspensão da combina- ção de FSH em um veículo oleoso. Formas de depósito injetável po- dem ser feitas por meio de formação de matrizes microencapsuladas de FSH (e outros agentes, se houver) em polímeros biodegradáveis como polilactida-poliglicolídeo. Dependendo da razão do FSH para po- límero e da natureza do polímero específico utilizado, a taxa de libera- ção de FSH pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros bio- degradáveis incluem polivinilpirrolidona, poli(ortoésteres), poli(anidri- dos), etc. Formulações injetáveis de depósito também são preparadas por emprisionamento do FSH em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo.
[0072] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela incorporação de agentes de esterilização sob a forma de compo- sições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso. Formulações injetáveis podem ser fornecidas em qualquer recipiente adequado, como, por exemplo, frasco, seringa pré-cheia, cartuchos de injeção, e similares.
[0073] A composição ou o medicamento podem ser formulados para uso único ou para uso múltiplo (dose múltipla). Se a composição ou o medicamento for formulado para uso múltiplo, é preferível que um conservante esteja incluído. Se um conservante for incluído, o álcool benzílico, fenol e/ou m-cresol são preferidos; no entanto, o conservan- te não é limitado a estes exemplos. A composição ou o medicamento formulado para uso único ou uso múltiplo pode ainda incluir um sal compreendendo um cátion de metal alcalino farmaceuticamente acei- tável selecionado do grupo consistindo em sais Na+ e K+, ou uma combinação destes. De preferência, o sal é um sal Na+, por exemplo, NaCl e Na2SO4.
[0074] A composição ou o medicamento podem ser incluídos em um recipiente como um frasco, cartucho pré-cheio (por exemplo, para administração única ou uso múltiplo) ou um dispositivo de injeção como uma "caneta", por exemplo, para a administração de doses múltiplas.
[0075] A composição ou o medicamento podem ser uma formula- ção (por exemplo, formulação injetável) incluindo FSH (opcionalmente com atividade hCG, LH, HL, etc). A atividade LH, se presente, pode ser originária de LH ou gonadotrofina coriônica humana, hCG. Se houver mais de um ingrediente ativo (i.e. FSH e p.ex, hCG ou LH), es- tes podem ser adequados para administração separadamente ou em conjunto. Se administrada separadamente, a administração pode ser sequencial. A composição ou o medicamento pode ser fornecido em qualquer embalagem adequada. Por exemplo, uma composição ou medicamento pode incluir um número de recipientes (por ex. seringas pré-cheias ou frascos) contendo FSH ou hCG, ou uma combinação (ou combinação) de ambos FSH e hCG. O hCG pode ser hCG recombi- nante ou hCG urinário. Se a composição ou o medicamento inclui um número de recipientes (por ex. seringas pré-cheias ou frascos) con- tendo FSH, por exemplo, FSH recombinante, cada recipiente pode in- cluir a mesma quantidade de FSH. Um ou mais recipientes podem in- cluir quantidades diferentes de FSH. As seringas ou os frascos podem ser embalados em um pacote blister ou outros meios para manter a esterilidade. Qualquer composição ou medicamento pode opcional- mente incluir instruções para usar as formulações de FSH (e, por exemplo, hCG, se houver). O pH e a concentração exata dos vários componentes da composição farmacêutica são ajustados de acordo com a prática rotineira neste campo. Ver GOODMAN and GILMAN’s THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICES, 7ª ed. Em uma modalidade preferencial, a composição ou o medicamento da in- venção são fornecidos como composições para administração paren- teral. Métodos gerais para a preparação das formulações parenterais são conhecidos na técnica e são descritos em REMINGTON; THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, supra, nas páginas 780-
820. As composições parenterais podem ser fornecidas em formulação líquida ou como um sólido que será misturado com um meio injetável estéril apenas antes da administração. Em uma modalidade especial- mente preferencial, as composições parentais são fornecidas em for- ma de unidade de dosagem para facilidade de administração e a uni- formidade da dosagem.
[0076] De acordo com a presente invenção, em outro aspecto é fornecido um método de tratamento da infertilidade compreendendo: uma etapa de administração de uma dose diária de, ou uma dose diá- ria equivalente a, 6 a 8 µg de FSH recombinante, para um paciente (por exemplo, um paciente do sexo feminino) tendo AMH ≥ 15 pmol/L (por exemplo, AMH ≥ 16 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 19 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 26 pmol//L, por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L) e massa corporal < 60 kg [por exemplo, peso corporal < 55 kg, por exemplo < 52kg, por exemplo, < 50 kg, por exemplo, <45 kg, por exemplo, < 42 kg, por exemplo, < 31,5 kg]. De preferência, a dose diária é de 6 a 8 µg de FSH recombinante. Com mais preferência, a dose diária é de 6 µg de FSH recombinante.
[0077] O método pode incluir uma etapa de determinação do nível sérico de AMH e peso corporal do paciente. O método pode incluir uma etapa de administração da dose para o paciente tendo o nível sé- rico de AMH e peso corporal definidos. Por exemplo, o método pode incluir uma etapa de determinação do nível sérico de AMH e peso cor- poral do paciente, e uma etapa de administração da dose para o paci- ente tendo AMH ≥ 15 pmol/L (por exemplo, AMH ≥ 16 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 19 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 26 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L) e < 60 kg de peso corporal (por exemplo, < 55 kg de peso corporal, por exemplo, < 52kg, por exemplo, < 50 kg, por exemplo, <45 kg, por exemplo, < 42 kg, por exemplo, < 31,5 kg).
[0078] De acordo com a presente invenção em outro aspecto é fornecido um método de tratamento da infertilidade, compreendendo uma etapa de administração de uma dose diária de, ou uma dose diá- ria equivalente a, 6 a 8 µg de FSH recombinante a um paciente (por exemplo, um paciente do sexo feminino) identificado (antes do trata- mento) como tendo AMH ≥ 15 pmol/L (por exemplo, AMH ≥ 16 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 19 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 26 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L) e identifi- cado (antes do tratamento) como tendo peso corporal < 60 kg (por exemplo, peso corporal < 55 kg, por exemplo, < 52kg, por exemplo, < 50 kg, por exemplo, <45 kg). De preferência, a dose diária é de 6 a 8 µg de FSH recombinante. Com mais preferência, a dose diária é de 6 µg de FSH recombinante.
[0079] O método pode incluir uma etapa de identificação do paci- ente (antes do tratamento) com base no nível sérico de AMH e peso corporal do paciente. O método pode incluir uma etapa de administra- ção da dose a um paciente identificado como tendo o nível sérico de AMH e peso corporal definidos. Por exemplo, o método pode incluir uma etapa de identificação do paciente (antes do tratamento) com ba- se no nível sérico de AMH e peso corporal do paciente, e uma etapa de administração da dose para o paciente identificado (antes do trata- mento) como tendo AMH ≥ 15 pmol/L (por exemplo AMH ≥ 16 pmol/l,
por exemplo, AMH ≥ 19 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 26 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L) e identifi- cado (antes do tratamento) como tendo peso corporal < 60 kg [por exemplo, peso corporal < 55 kg, por exemplo, < 52kg, por exemplo, < 50 kg, por exemplo, <45 kg].
[0080] O método pode ser para o uso do tratamento de infertilida- de em um paciente asiático (por exemplo, japonês, chinês, coreano, indiano).
[0081] De preferência, o paciente tem (é identificado como tendo) peso corporal < 52kg (por exemplo, < 50 kg, por exemplo, <45 kg) e tem (é identificado como tendo) AMH ≥ 26 pmol/L (por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 30 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L).
[0082] De preferência, o FSH é um FSH recombinante (rFSH). De preferência, o rFSH (por exemplo, linhagem celular humana derivada de FSH recombinante) inclui sialilação α2,3 e α2,6. O FSH (rFSH) para uso de acordo com a invenção pode ter 1% a 99% da sialilação total, sendo sialilação α2,3. O FSH (rFSH) de acordo com a invenção pode ter 1% a 99% da sialilação total, sendo sialilação α2,6. De preferência, 80 a 95%, por exemplo, 80 a 90%, por exemplo, 82 a 89%, por exem- plo, 85 a 89% da sialilação total é sialilação α2,3. De preferência 5 a 20%, por exemplo, 10 a 20 %, por exemplo, 11 a 18%, por exemplo, 11 a 15%, da sialilação total é sialilação α2,6. Sialilação significa a quantidade de resíduos siálicos presentes nas estruturas de carboidra- tos FSH. Sialilação α2,3 significa sialilação na posição 2,3 (como é co- nhecido na técnica) e sialilação α2,6 na posição 2,6 (também conheci- do na técnica). Assim, "% da sialilação total pode ser sialilação α 2,3" refere-se a % do número total de resíduos de ácido siálico presente no FSH que são sialilados na posição 2,3. O termo "% da sialilação total sendo sialilação α2,6" refere-se a % do número total de resíduos de ácido siálico presentes no FSH que são sialilados na posição 2,6. O rFSH pode estar presente como uma isoforma única ou como uma mistura de isoformas.
[0083] De acordo com a presente invenção, em um aspecto, é for- necida uma composição para uso no tratamento de infertilidade em um paciente tendo AMH ≥ 26 pmol/L e peso < 52 kg, a composição com- preendendo uma dose diária de 6 a 8 µg de FSH recombinante. De preferência, o paciente tem (é identificado como tendo) peso corporal < 52kg (por exemplo, < 50 kg, por exemplo, <45 kg) e tem (é identifi- cado como tendo) AMH ≥ 26 pmol/L (por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 30 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L).
[0084] De acordo com a presente invenção em um outro aspecto é fornecida uma composição para uso no tratamento de infertilidade em um paciente tendo AMH ≥ 26 pmol/L e peso corporal < 61 kg, a com- posição compreendendo uma dose diária de, ou uma dose diária equi- valente a, 6 a 8 µg de FSH recombinante. De preferência, o paciente tem (é identificado como tendo) peso corporal < 52kg (por exemplo, < 50 kg, por exemplo, <45 kg) e tem (é identificado como tendo) AMH ≥ 26 pmol/L (por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 30 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L). Descrição Detalhada da Invenção
[0085] A presente invenção será agora descrita em detalhe com referência aos seguintes exemplos e a Figura 1 que apresenta o peso corporal e AMH de todos os pacientes no estudo clínico de Fase II ja- ponês discutido na análise retrospectiva do Exemplo 3, e indica se o protocolo de dose estabelecido na Tabela A acima especificaria uma dose de < 6 µg de Rekovelle® (losangos) ou Rekovelle ≥ 6 µg. EXEMPLO 1 - Rekovelle
[0086] Rekovelle® é um FSH recombinante expressado em uma linhagem celular PER.C6® modificada pelos métodos revelados em
WO2013/020996 e WO2009/127826A.
[0087] O titular da Autorização de Introdução no Mercado para Rekovelle® é Ferring Pharmaceuticals A/S de Kay Fiskers Plads 11, 2300 Copenhagen S, Dinamarca, e está disponível no Reino Unido a partir de Ferring Pharmaceuticals of Drayton Hall, Church Road, West Drayton, UB7 7PS, UK.
[0088] A substância ativa no Rekovelle ® é a folitropina delta (FE999049). Rekovelle é altamente sialilada e inclui sialilação α2,3 e α2,6, com cerca de 85% a 90% da sialilação total sendo sialilação α2,3 e cerca de 10% a 15% doa sialilação total, sendo sialilação α2,6.
[0089] REKOVELLE é uma solução límpida e incolor para injeção (injeção). Ele está disponível em embalagens de 1 cartucho e 3 agu- lhas de injeção de caneta. Cada cartucho multidose contém 12 micro- gramas de folitropina delta em 0,36 ml de solução. Um mililitro da so- lução contém 33,3 microgramas de folitropina delta em cada mililitro de solução. Os outros ingredientes são o fenol, polisorbato 20, L-metio- nina, deca-hidrato de sulfato de sódio, dodeca-hidratado de fosfato dissódico, ácido fosfórico concentrado, hidróxido de sódio e água para injeções. Exemplo 2 - Um estudo de resposta de dose, randomizado, avaliador- cego, (AMH)-estratificado em pacientes japoneses FIV/ICSI submeti- dos à estimulação ovariana controlada com folitropina delta
[0090] Um estudo de Fase 2 randomizado, controlado, avaliador- cego, de grupos paralelos, multicêntrico de hormônio anti-Mülleriano (AMH) estratificado foi realizado em pacientes de FIV/ICSI no Japão, com o objetivo de determinar a relação dose-resposta de FE 999049 e o número de ovócitos recuperados. A randomização foi estratificada segundo os níveis de AMH na triagem; AMH baixo (5,0-14,9 pmol/L) ou AMH alto (15,0-44,9 pmol/L).
[0091] Havia 158 pacientes, de 20 a 39 anos (média de idade 33,7 anos) submetidos a EOC com três níveis de doses de FE 999049, foli- tropina delta (Ferring Pharmaceuticals). As doses de FE 999049 foram 6 μg/dia, 9 μg/dia e 12 μg/dia e uma terapia padrão do produto rFSH aprovada (FOLLISTIM, MSD, 150 UI/dia) também foi incluída como controle. Atualmente, folitropina beta (FOLLISTIM) é o único medica- mento aprovado no Japão para a estimulação ovariana controlada em ciclos FIV/ICSI.
[0092] Os pacientes foram randomizados para doses fixas de 6 μg/dia, 9 μg/dia e 12 μg/dia FE 999049 (n=117) ou 150 UI de folitropi- na beta (n=41). A randomização foi estratificada de acordo com nível de AMH [AMH baixo = 5,0-14,9 pmol/L; AMH alto = 15,0 a 44,9 pmol/L; Elecsys® AMH, Roche Diagnostics). Gonadotropina ws iniciou no dia 2-3 do ciclo menstrual. Ganrelix 0,25 mg/dia adicionado a partir do dia 6 de estimulação e desencadeamento de maturação folicular final foi feito no dia quando ≥3 folículos com um diâmetro ≥17 mm são obser- vados. SHO foi avaliada com a classificação de Golan.
[0093] A dose diária foi fixada ao longo de todo o período de esti- mulação. Uma relação de resposta à dose estatisticamente significati- va para FE 999049 no que diz respeito ao número de ovócitos recupe- rados foi observada para a população total e para cada estrato de ran- domização AMH. Taxas aceitáveis de gravidez foram alcançadas com todas as doses FE 999049.
[0094] Os pacientes não foram dosados pelo peso corporal neste estudo e nenhum paciente recebeu uma dose abaixo de 6 μg/dia FE
999049. Nenhum paciente deste estudo foi identificado antes do tra- tamento pela combinação de AMH e peso corporal. Exemplo 3 Retroanálise do estudo de Fase II
[0095] Em muitos países asiáticos (por exemplo, Japão, China, Coréia do Sul e Índia), muitas mulheres têm um baixo peso corporal, em comparação com as mulheres nos EUA e na Europa Ocidental.
Existe, portanto, um risco que a administração de uma dose fixa, ade- quada para a população em geral na Europa, para pacientes asiáti- cos/japoneses, poderia levar a pacientes com baixo peso corporal que receberam uma dose de FSH que é alta em termos de dose/kg de pe- so corporal. Este, por sua vez, pode levar a riscos de sobre-resposta e SHO nestes pacientes. Os protocolos tradicionais de FSH para "dose fixa" podem ser um fator em algumas taxas relatadas como alta de SHO em estudos japoneses.
[0096] O protocolo de dose estabelecido na Tabela A acima vai de alguma forma mitigar este risco, pois os pacientes são dosados pelo peso corporal. No entanto, doses muito baixas de gonadotropinas são potencialmente associadas com o recrutamento folicular insuficiente e má resposta ovariana. Existe, portanto, um risco que, a dosagem de acordo com o protocolo da Tabela A possa levar a pacientes muito le- ves com AMH alto recebendo uma dose de FSH, que pode ser sub- ótimo a partir de uma perspectiva de eficácia. Há, portanto, uma ne- cessidade de uma dosagem eficaz de pacientes mais leves (peso < 60 kg) com AMH alto enquanto reduz risco de superestimulação e SHO nestes pacientes (que podem ser mais propensos a este risco, porque eles têm AMH alto e massa corporal baixa).
[0097] No geral, no estudo de Fase 2 fase japonês, não havia pre- ocupações de segurança com a dose FE 999049 de 6 µg. O perfil de segurança de pacientes no estudo de Fase 2 japonês que tinham um peso corporal <60 kg tem sido investigado retrospectivamente. Como contexto para as observações no grupo FE 999049 de 6 µg, os dados do grupo de terapia de referência com FOLLISTIM também são exibi- dos. A Tabela 1 apresenta os parâmetros de segurança relevantes pa- ra a resposta ovariana.
[0098] Tabela 1 Comparação dos parâmetros de segurança para a resposta ovariana para indivíduos <60 kg expostos a 6 µg FE
999049 ou 150 UI FOLLISTIM - total ______________________________________________________ FE 999049 FOLLISTIM 6 ug 150 IU (N=29) (N=33) _____________ _____________ n % n % _______________________________________________________ SHO precoce 4 13,8% 8 24,2% SHO precoce moderada / grave 3 10,3% 7 21,2% Disparo de agonista GnRH 1 3,0% 15 - 19 ovócitos recuperados 1 3,4% 5 15,2% >=20 ovócitos recuperados 2 6,1% ______________________________________________________
[0099] Entre os pacientes com peso corporal <60 kg, o número total de pacientes com SHO precoce foi de 4 (13,8%) no grupo 6 µg FE 999049 e 8 (24,2%) no grupo 150 UI FOLLISTIM. SHO precoce moderada/grave foi relatada por 3 (10,3%) pacientes e 7 (21,2%) paci- entes nos grupos 6 µg FE 999049 e 150 UI FOLLISTIM, respectiva- mente. Além disso, a produtividade de ovócitos acima da resposta apropriada de 8-14 ovócitos foi observada apenas em 1 (3,4%) pacien-
te do grupo 6 µg FE 999049 em contraste com 7 (21,2%) pacientes no grupo 150 UI FOLLISTIM. Desenvolvimento folicular excessivo na me- dida em que e desencadeamento do agonista de GnRH foi necessário não foi observado em nenhum paciente no grupo 6 µg FE 999049, mas não ocorreu para 1 paciente no grupo 150 UI FOLLISTIM. Assim, o perfil de segurança de resposta ovariana em pacientes com peso <60 kg parece ser melhorado com 6 µg FE 999049 comparado a 150 UI FOLLISTIM.
[00100] A Tabela 1 abrange todos os pacientes com peso corporal <60 kg, independentemente do nível de AMH. Todos os pacientes com AMH <15 pmol/L receberão 12 µg FE 999049. A situação em que um paciente pode ter uma dose calculada <6 µg, mas receberá 6 µg é, portanto, aplicável somente aos pacientes com AMH ≥15 pmol/L. Da- dos sobre pacientes no estudo de fase 2 japonês que tinham peso <60 kg e AMH ≥15 pmol/L são apresentados na Tabela 2.
[00101] Tabela 2 Comparação dos parâmetros de segurança da resposta ovariana para indivíduos <60 kg expostos a 6 µg FE 999049 ou 150 UI FOLLISTIM - Estrato AMH Alto ________________________________________________________ _________ FE 999049 FOLLISTIM 6 ug 150 IU (N=18) (N=22) _____________ _____________ n % n % ________________________________________________________ _________ SHO precoce 4 22,2% 7 31,8%
SHO precoce moderada / grave 3 16,7% 6 27,3% Desencadeamento do agonista de GnRH 1 4,5% 15 - 19 ovócitos recuperados 1 5,6% 4 18,2% >=20 ovócitos recuperados 2 9,1% ________________________________________________________ _________
[00102] Entre os pacientes com peso corporal <60 kg e AMH ≥15 pmol/L, o número total de pacientes com SHO precoce foi de 4 (22,2%) no grupo 6 µg FE 999049 e 7 (31,8%) no grupo 150 UI FOL- LISTIM. SHO moderada/grave foi a gravidade mais comum entre os casos de SHO precoce e foi relatada por 3 (16,7%) pacientes no grupo 6 µg FE 999049 e 6 (27,3%) pacientes no grupo 150 UI FOLLISTIM. Enquanto apenas 1 (5,6%) paciente no grupo 6 µg FE 999049 tinha de 15 a 19 ovócitos recuperados, este foi o caso dos 4 (18,2%) pacientes no grupo 150 UI FOLLISTIM onde adicionalmente 2 (9,1%) pacientes apresentaram ≥20 ovócitos. Desencadeamento com agonista de GnRH devido ao excesso de desenvolvimento folicular não foi neces- sário no grupo 6 µg FE 999049, mas foi necessário para 1 paciente no grupo 150 UI FOLLISTIM. Assim, a estimulação ovariana controlada com 6 µg FE 999049 em pacientes com peso <60 kg e com AMH ≥15 pmol/L foi associada com menor risco de SHO precoce e menor risco de excesso de resposta ovariana do que estimulação ovariana contro- lada com 150 UI FOLLISTIM.
[00103] Sobre o perfil de eventos adversos em pacientes com peso corporal <60 kg, a frequência de eventos adversos julgados pelo inves- tigador para estar relacionada ao fármaco usado para estimulação ovariana controlada foi de 20,7% no grupo 6 µg FE 999049 e 33,3% no grupo 150 UI FOLLISTIM. Entre os pacientes com peso corporal <60 kg e AMH ≥15 pmol/L, a frequência de eventos adversos relacionados foi de 27,8% no grupo 6 µg FE 999049 e 36,4% no grupo 150 UI FOL- LISTIM.
[00104] A partir de uma perspectiva de eficácia, a taxa de gravidez clínica por ciclo com transferência de pacientes com peso corporal <60 kg foi de 40,0% no grupo 6 µg FE 999049 e 21,7% no grupo de terapia padrão. Para pacientes com peso corporal <60 kg e AMH ≥15 pmol/L, a taxa de gravidez clínica por ciclo com transferência foi 38,5% e 20,0% nos grupos 6 µg FE 999049 e de terapia padrão, respectiva- mente.
[00105] Finalmente, Ferring identificou os pacientes no estudo de fase 2 japonês que foi baseado em AMH e o peso corporal teria rece- bido <6 µg FE 999049 de acordo com o regime de dosagem de FE 999049 individualizado (Tabela A acima), mas nesse estudo recebeu 6 µg FE 999049 ou 150 UI FOLLISTIM como por randomização. Este foi apenas um número muito limitado de pacientes (5 pacientes no grupo 6 µg FE 999049 e 3 pacientes do grupo 150 UI FOLLISTIM), mas os dados de segurança da resposta ovariana foram de acordo com os apresentados anteriormente. A resposta ovariana de 15 ovócitos ou mais não foi observada em nenhum dos 5 pacientes do grupo 6 µg FE 999049, mas em 2 dos 3 pacientes (66,7%) no grupo 150 UI FOLLIS-
TIM. Desenvolvimento folicular excessivo exigindo o desencadeamen- to com agonista GnRH não foi observado em nenhum dos 5 pacientes do grupo 6 µg FE 999049 mas em 1 dos 3 pacientes (33,3%) no grupo 150 UI FOLLISTIM. SHO precoce foi relatada por 1 de 5 pacientes (20,0%) no grupo 6 µg FE 999049 e 1 de 3 pacientes (33,3%) no grupo 150 UI FOLLISTIM.
[00106] Em outras palavras, os requerentes surpreendentemente descobriram que é possível especificar uma dose mínima de 6 µg para explicar o menor peso corporal na população japonesa, com a inten- ção de evitar a subdosagem de pacientes japoneses com baixo peso corporal e, assim, manter a eficácia destes pacientes, evitando efeitos colaterais como SHO.
[00107] Além dos dados de segurança e eficácia com 6 µg FE 999049 no estudo de fase 2 japonês suportando a adequação desta dose, foram realizadas simulações usando o modelo de resposta à do- se, que foi estimado a partir do estudo de fase 2 japonês. A finalidade destas simulações é avaliar a diferença prevista no número de ovóci- tos com o regime de dosagem proposto com 6 µg como a menor dose em comparação a um regime de dosagem com doses permitidas para ser <6 µg. Com base no peso corporal e níveis de AMH de todos os 158 pacientes randomizados no estudo de fase 2 japonês, 18 (11%) poderiam receber regime de dosagem proposto com a dose de 6 µg, em vez de uma dose calculada <6 µg. Todos esses pacientes tinham um peso corporal abaixo de 52 kg e uma AMH superior a 26 pmol/L, conforme ilustrado na Figura 1, que apresenta o peso corporal e AMH de todos os pacientes no estudo. A Figura 1 mostra esses 18 pacien- tes com pequenos losangos (ao invés de quadrados) no canto inferior direito da figura.
[00108] Nos 18 pacientes com uma dose calculada <6 µg, a média da dose calculada é de 5,33 µg e as quantidades de regime de dosa-
gem proposto assim a uma dose média 13% maior em comparação com o regime sem um mínimo (dose média 6,0 µg em vez de 5,33 µg).
[00109] A resposta ovariana é esperada para ser beneficamente influenciada pela aplicação de 6 µg, como a dose mínima. Em pacien- tes com uma dose calculada <6 µg, mais pacientes estão previstos para atingir o alvo de 8-14 ovócitos recuperados com o regime de do- sagem proposto onde 6 µg é a dose mínima (48,0% dos pacientes, versus 44,8% com o regime sem uma dose mínima), como mostrado na Tabela 3. Tabela 3 Resultado previsto em pacientes japoneses com a dose calculada <6 µg FE 999049 Resultado do tratamento Nenhuma dose mínima Dose mínima Diferença para FE 999049 estabelecida de 6 µg Pacientes com 8-14 ovócitos 44,8% 48,0% +3,2% recuperados
[00110] Assim, além dos dados observados a partir do estudo de fase 2 japonês, predições do modelo da resposta ovariana com o re- gime de dosagem proposto apoio ainda à adequação de uma dose mínima de 6 µg.
[00111] Em conclusão, o regime de dosagem proposto de FE 999049, incluindo a implementação de 6 µg, como a dose mínima, é seguro e eficaz, e está propondo isso para o estudo de fase 3 japonês Os dados da fase 3 em pacientes japoneses com uma dose calculada <6 µg serão analisados especificamente com a finalidade de revisão de PMDA para suportar a eficácia e segurança de 6 µg FE 999049 nesses pacientes. Exemplo 10 - Estudo Clínico de Fase 3 no Japão.
[00112] Este vai ser um estudo randomizado, avaliador-cego, con- trolado, de grupos paralelos, multicêntrico, para avaliar a eficácia e se- gurança do FE 999049 no seu regime de dosagem individualizado quando usado no primeiro ciclo em pacientes japoneses com idade entre 20-40 anos, submetidos a estimulação ovariana controlada para FIV/ICSI após um protocolo antagonista do hormônio de liberação de gonadotrofina (GnRH). O estudo foi concebido para demonstrar a não inferioridade do FE 999049 versus um produto rFSH aprovado no Ja- pão, ou seja, FOLLISTIM, com relação ao número de ovócitos recupe- rados.
[00113] Os indivíduos serão triados dentro de 60 dias antes do iní- cio do estímulo para a conformidade com os critérios de inclusão e ex- clusão. No dia 2-3 do ciclo menstrual, os indivíduos serão randomiza- dos em uma razão de 1:1 para estimulação ovariana controlada com FE 999049 ou FOLLISTIM. A randomização será estratificada pelo centro e de acordo com os níveis de triagem de AMH (<15 pmol/L e ≥15 pmol/L).
[00114] Os indivíduos randomizados para FE 999049 terão sua do- se individual de FE 999049 determinada com base no seu nível de AMH na triagem e seu peso corporal no início de estimulação (ver abaixo). A dose diária de FE 999049 será fixa durante todo o período de estimulação. Para indivíduos com AMH <15 pmol/L, a dose diária de FE 999049 é de 12 μg, independentemente do peso corporal. Para indivíduos com AMH ≥15 pmol/L, a dose diária de FE 999049 está em uma escala contínua variando de 0,19 a 0,10 μg/kg, ou seja, depen- dente de AMH real e peso corporal. Isto é definido na Tabela abaixo. A dose diária mínima permitida de FE 999049 é de 6 μg e a dose diária máxima permitida de FE 999049 é 12 μg. Os indivíduos podem ser tra- tados com FE 999049 para um máximo de 20 dias, e coasting (reten- ção de gonadotrofinas) não é permitido.
[00115] Para indivíduos randomizados para FOLLISTIM, o regime de dosagem está dentro da avaliação (ver abaixo). A dose inicial de FOLLISTIM é de 150 UI e é fixada para os primeiros cinco dias após de estimulação, depois disso pode ser ajustada por 75 UI baseado na resposta individual. A dose máxima diária de FOLLISTIM permitida é de 375 UI. Os indivíduos podem ser tratados com FOLLISTIM para um máximo de 20 dias, e coasting (retenção de gonadotrofinas) não é permitido.
[00116] Durante a estimulação, os indivíduos serão monitorados por ultra-sonografia transvaginal no dia 1 e 6 de estimulação e depois pelo menos a cada segundo dia. Quando 3 folículos de ≥15 mm são obser- vados, as visitas devem ser realizadas diariamente. Para evitar um aumento prematuro do hormônio luteinizante (LH), um antagonista de GnRH será iniciado no dia 6 de estimulação a uma dose diária de 0,25 mg e continuado durante o período de estimulação. O desencadea- mento da maturação folicular final será feito com 5.000 UI de gonado- trofina coriônica humana (hCG) urinária no dia quando ≥3 folículos com diâmetro 17 mm ≥são observados. No caso de excesso de de- senvolvimento folicular, definido como ≥25 folículos com diâmetro ≥12 mm, o ciclo deve ser cancelado (nota: no caso de 25-35 folículos com um diâmetro ≥12 mm, um agonista de GnRH pode ser administrado como desencadeamento final de maturação folicular). Em caso de de- senvolvimento folicular fraco, definido como o investigador julgar que ≥3 folículos com diâmetro um ≥17 mm não podem ser alcançados até o dia 20, o ciclo deve ser cancelado.
[00117] Recuperação de ovócitos ocorrerá 36h (± 2h) após o de- sencadeamento final de maturação folicular e os ovócitos podem ser inseminados por FIV ou ICSI. A fertilização e o desenvolvimento em- brionário serão avaliados a partir da recuperação de ovócitos a partir do dia da transferência. Um blastocisto da melhor qualidade disponível será transferido no dia 5 após a recuperação de ovócitos, enquanto os blastocistos restantes podem ser criopreservados. Para os indivíduos que foram submetidos ao desencadeamento da maturação folicular final com agonista de GnRH, não ocorrerá a transferência e blastocis- tos podem ser em vez disso criopreservados no dia 5. Todos os blas- tocistos criopreservados podem ser usados pelo indivíduo após a con- clusão do estudo, de acordo com a declaração pelo Sociedade de Obstetrícia e Ginecologia do Japão (JSOG).
[00118] Comprimidos de progesterona vaginal (LUTINUS, Ferring Pharmaceuticals) 100 mg três vezes ao dia serão fornecidos para su- porte de fase lútea a partir do dia após a recuperação de ovócitos até o dia da visita de gravidez clínica. Suportes de fase lútea só serão for- necidos aos indivíduos planejados para realização de transferência e podem ser interrompidos mais cedo, em caso de não transferir ou um teste negativo de βhCG. Um teste de βhCG é realizado 13-15 dias após a transferência, seguido de uma ultrassonografia transvaginal 5-6 semanas após a transferência para avaliar a gravidez clínica e vital.
[00119] As amostras de sangue serão coletadas durante o estudo, com a finalidade de avaliar o perfil endócrino, bem como parâmetros clínicos de química e hematologia. Parâmetros endócrinos são medi- dos na triagem, no dia 1 de estimulação, no sia 6 de estimulação e no fim da estimulação. Parâmetros clínicos de química e hematologia são avaliados na triagem, fim da estimulação e fim do estudo. A tolerabili- dade local de FE 999049 após administração subcutânea será avalia- da pelos indivíduos, três vezes ao dia: imediatamente, 30 minutos e 24 horas após a injeção. A avaliação das reações do local da injeção será feita durante o período de estimulação e gravada pelos indivíduos em um diário.
[00120] Se os procedimentos do estudo e/ou as avaliações forem realizados aos domingos, feriados ou fora do horário de funcionamento da clínica, os procedimentos e/ou as avaliações podem ser adiados para o próximo dia útil (no máximo um dia após a programação da visi- ta inicial) ou cancelados, se for o caso.
[00121] Como acompanhamento obrigatório, o progresso da gravi- dez e os dados do resultado serão reunidos para indivíduos com uma gravidez vital. Os dados serão coletados em gravidez em andamento (10-11 semanas após a transferência) e o resultado da gravidez, bem como a saúde neonatal no nascimento e em 4 semanas após o nasci- mento. O acompanhamento da gravidez não inclui intervenções, mas apenas a coleta de dados. Os dados de acompanhamento da gravidez serão baseados em relatórios obtidos a partir do ginecologista / obste- tra do indivíduo e do Manual de Saúde Materna e Infantil. Os dados serão recuperados pelo centro de estudo, quer através do ginecologis- ta / obstetra do indivíduo, do indivíduo em si, ou de outras fontes, con- forme aplicável. Ferring pretende apresentar o J-NDA após a conclu- são da parte principal do estudo (ou seja, para a visita de gravidez clí- nica), e incluir os dados do acompanhamento da gravidez disponíveis naquele tempo no J-NDA. Os dados de acompanhamento da gravidez podem ser apresentados após a conclusão.
[00122] Cerca de 328 indivíduos serão randomizados em uma ra- zão de 1:1 para FE 999049 e FOLLISTIM. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO / EXCLUSÃO
[00123] Mulheres elegíveis para o tratamento de FIV e/ou ICSI, sendo submetidas em seu primeiro ciclo de FIV/ICSI e diagnosticadas com infertilidade tubária, infertilidade sem causa aparente, infertilidade relacionada a endometriose de fase I/II ou com parceiros diagnostica- dos com infertilidade por fator masculino serão incluídos neste estudo. Indivíduos terão de 20 a 40 anos de idade, com um índice de massa corporal (IMC) de 17,5-32,0 kg/m2.
[00124] Mulheres com endometriose de estágio III/IV, história de aborto espontâneo recorrente ou com contraindicações para estimula- ção ovariana controlada com gonadotropinas serão excluídas da parti-
cipação neste estudo.
[00125] A lista completa dos critérios de inclusão e exclusão é for- necida abaixo. Critérios de inclusão
[00126] 1. Documentos de consentimento informado assinados an- tes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.
[00127] 2. Em boa saúde física e mental.
[00128] 3. Mulheres japonesas entre as idades de 20 e 40 anos. Esses indivíduos devem ter de, pelo menos, 20 anos (incluindo o 20º aniversário) quando assinam os documentos de consentimento infor- mado e não mais do que 40 anos (até o dia antes do 41º aniversário) no momento da randomização.
[00129] 4. As mulheres inférteis com diagnóstico de infertilidade tu- bária, infertilidade sem causa aparente, endometriose de estágio I/II (definido pela classificação revisada da Sociedade Americana de Me- dicina Reprodutiva (ASRM)) ou com parceiros diagnosticados com in- fertilidade de fator masculino, elegíveis para a fertilização in vitro (FIV) e/ou tratamento com injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) usando espermatozoides ejaculados do parceiro masculino.
[00130] 5. Infertilidade por pelo menos 1 ano antes da randomiza- ção (não aplicável no caso de infertilidade tubária ou grave de fator de masculina).
[00131] 6. O ciclo do estudo será o primeiro ciclo de estimulação ovariana controlada do indivíduo para FIV/ICSI.
[00132] 7. Os ciclos menstruais regulares de 24-35 dias (ambos in- clusive), presumivelmente como sendo ovulatório.
[00133] 8. Histerossalpingografia, histeroscopia, sonografia para infusão salina ou ultrassonografia transvaginal documentando um úte- ro compatível com função normal esperada (por exemplo, nenhuma evidência de fibroides uterinos interferentes clinicamente definidos como fibroides intramural ou submucoso maiores do que 3 cm de diâ- metro, sem pólipos e sem anormalidades estruturais congênitas que estão associados a uma menor chance de gravidez) dentro de 1 ano antes de triagem. Isso também inclui as mulheres que têm sido diag- nosticadas com qualquer uma das condições médicas, mas que tive- ram elas corrigidas cirurgicamente dentro de 1 ano antes da triagem.
[00134] 9. Ultrassonografia transvaginal documentando a presença e a visualização adequada de ambos os ovários, sem evidência de anormalidades significativas (por exemplo, sem endometrioma maior que 3 cm ou ovários alargados que contraindicariam o uso de gonado- trofinas) e trompas de falópio e tecido circundante sem evidência de anormalidade significativa (por exemplo, sem hidrossalpinge) dentro de 1 ano antes da triagem. Ambos os ovários devem ser acessíveis para recuperação de ovócitos.
[00135] 10. Os níveis séricos fase folicular precoce (ciclo dia 2-4) de FSH entre 1 e 15 UI/L (resultados obtidos dentro de 3 meses antes da triagem).
[00136] 11. Antígeno da superfície da hepatite B sérico negativo (HBsAg), vírus da hepatite C (HCV) e testes de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV), dentro de 1 ano antes da triagem.
[00137] 12. Índice de massa corporal (IMC) entre 17,5 e 32,0 kg/m2 (ambos inclusivos) na triagem.
[00138] 13. Dispostos a aceitar a transferência de um blastocisto. Critérios de exclusão
[00139] 1. Endometriose conhecida de estágio III-IV (definida pela classificação revisada da ASRM).
[00140] 2. Um ou mais folículos >10 mm (incluindo cistos) observa- dos na ultrassonografia transvaginal antes do início da estimulação no dia 1 de estimulação (furo de cistos antes da randomização é permiti- do).
[00141] 3. História conhecida de aborto espontâneo recorrente (de- finido como três perdas consecutivas após a confirmação de ultra-som da gravidez (excl. gravidez ectópica) e antes da semana 24 de gravi- dez).
[00142] 4. Cariótipo anormal conhecido do indivíduo ou de seu par- ceiro. No caso de a produção de espermatozoide ser severamente prejudicada (concentração <1 milhões/mL), o cariótipo normal, incluin- do microdeleção no cromossomo Y, deve ser documentado.
[00143] 5. Tromboembolismo arterial ou venoso ativo ou trombofle- bite grave, ou um histórico desses eventos.
[00144] 6. Porfiria conhecida.
[00145] 7. Qualquer doença sistêmica clinicamente significativa (por exemplo, diabetes insulinodependente).
[00146] 8. Doença trombofilia herdada ou adquirida conhecida.
[00147] 9. Quaisquer anormalidades metabólicas ou endócrinas (pi- tuitária, adrenal, pâncreas, fígado ou de rim) que podem comprometer a participação no estudo, com exceção de doença controlada da fun- ção da tireoide.
[00148] 10. Presença conhecida de anticorpos anti-FSH (com base nas informações disponíveis nos prontuários do indivíduo).
[00149] 11. Conhecidos tumores de ovário, mama, útero, glândula adrenal, hipófise ou hipotálamo que contraindicariam o uso de gonado- trofinas.
[00150] 12. Qualquer achado anormal da química clínica, hemato- logia ou dos sinais vitais na seleção, que é julgado clinicamente rele- vante pelo investigador.
[00151] 13. Conhecido comprometimento moderado ou grave da função renal ou hepática.
[00152] 14. Atualmente amamentando.
[00153] 15. Hemorragia vaginal não diagnosticada.
[00154] 16. Conhecida citologia cervical anormal de significância clínica observada dentro de 3 anos antes da triagem (a menos que o significado clínico tenha sido resolvido).
[00155] 17. Os achados da análise laboratorial da triagem em que excluem estimulação de gonadotropina.
[00156] 18. Achados no exame ginecológico na triagem que impe- dem a estimulação de gonadotrofinas.
[00157] 19. Achados no exame ginecológico na triagem que estão associados a uma menor chance de gravidez, por exemplo, anomalias uterinas congênitas ou dispositivo intrauterino retido.
[00158] 20. Gravidez (deve ser confirmada por testes de gravidez urinário negativo na triagem e antes da randomização) ou contraindi- cação para a gravidez.
[00159] 21. Doença inflamatória pélvica ativa atual conhecida.
[00160] 22. Uso de preparações hormonais (exceto para o medica- mento da tireoide) ou modificadores de fertilidade durante o último ci- clo menstrual antes de triagem, incluindo dehidroepiandrosterona (DHEA), metformina e programação de ciclo com contraceptivos orais, progestogênio ou preparações de estrogênio.
[00161] 23. História conhecida de quimioterapia (exceto para condi- ções de gestação) ou radioterapia.
[00162] 24. Abuso de álcool ou drogas atual ou passado (1 ano an- tes da randomização) e/ou atual ingestão (último mês) de mais de 14 unidades de álcool por semana.
[00163] 25. Hábito de fumar atual ou passado (3 meses antes da randomização) de mais de 10 cigarros por dia.
[00164] 26. Hipersensibilidade a qualquer substância do fármaco ou excipientes nos medicamentos usados no estudo.
[00165] 27. Hipersensibilidade a qualquer substância ou excipientes do fármaco em um GnRH ou qualquer análogo / derivado de GnRH.
[00166] 28. Participação anterior no estudo.
[00167] 29. Participação atual em outro estudo, incluindo período de acompanhamento.
[00168] 30. Uso de quaisquer fármacos experimentais ainda não registrados durante os últimos 3 meses antes da triagem.
[00169] No dia 2-3 do ciclo menstrual, os indivíduos serão randomi- zados em uma razão de 1:1 para o tratamento com FE 999049 ou FOLLISTIM, e estimulação ovariana controlada será iniciada. Regime de Dosagem de FE 999049
[00170] Indivíduos randomizados para FE 999049 terão sua dose individual determinada com base no seu nível de AMH na triagem e seu peso corporal na randomização. Para indivíduos com AMH <15 pmol/L a dose diária de FE 999049 é de 12 μg, independentemente do peso corporal. Para indivíduos com AMH ≥15 pmol/L, a dose diária de FE 999049 está em uma escala contínua variando de 0,19 a 0,10 μg/kg, ou seja, dependente de AMH real e peso corporal.
[00171] A dose diária de FE 999049 será fixa durante todo o perío- do de estimulação. A dose diária mínima permitida FE 999049 é de 6 μg. A dose diária máxima permitida de FE 999049 é de 12 μg. A dosa- gem irá continuar até que o critério para o desencadeamento da matu- ração folicular final for cumprida. Indivíduos podem ser tratados com FE 999049 por um máximo de 20 dias. Coasting (retenção de gonado- trofinas) não é permitido.
[00172] O regime de dosagem de FE 999049 completo está tabula- do em detalhes na Tabela a seguir: Grupo de tra- Concentração de Dose diária fixada atra- Dose diária Dose diária tamento AMH (pmol/L) vés de estimulação mínima máxima FE 9990-49 <15 12 μg - 12 μg 15-16 0,19 μg/kg 6 μg 12 μg 17 0,18 μg/kg 6 μg 12 μg 18 0,17 μg/kg 6 μg 12 μg 19-20 0,16 μg/kg 6 μg 12 μg
Grupo de tra- Concentração de Dose diária fixada atra- Dose diária Dose diária tamento AMH (pmol/L) vés de estimulação mínima máxima 21-22 0,15 μg/kg 6 μg 12 μg 23-24 0,14 μg/kg 6 μg 12 μg 25-27 0,13 μg/kg 6 μg 12 μg 28-32 0,12 μg/kg 6 μg 12 μg 33-39 0,11 μg/kg 6 μg 12 μg ≥40 0,10 μg/kg 6 μg 12 μg
[00173] A concentração de AMH será arredondada para inteiros.
[00174] Indivíduos podem ser tratados por um máximo de 20 dias.
[00175] A preparação de FE 999049 é administrada como uma úni- ca injeção subcutânea diária no abdômen. A dose não deve ser dividi- da em duas injeções. Para minimizar as reações nos locais de injeção, é aconselhável mudar o local da injeção com regularidade.
[00176] A primeira injeção de FE 999049 ocorrerá na clínica e será realizada pelo delegado da medicação experimental ou o indivíduo sob a supervisão do delegado da medicação experimental. Injeções sub- sequentes podem ser feitas em casa ou na clínica. O delegado da me- dicação experimental vai dar instruções para o indivíduo de como ad- ministrar FE 999049. Cálculo da dose de FE 999049 e definição da dose na caneta pré- cheia com FE 999049
[00177] A concentração sérica de AMH do indivíduo estará disponí- vel a partir da amostra de sangue colhida na triagem e analisada por um laboratório central usando o ensaio de AMH Elecsys® da Roche Diagnostics. A concentração de AMH será fornecida a partir do labora- tório central diretamente para o eCRF. O peso corporal do indivíduo será medido na randomização usando uma balança calibrada e reali- zada sem sapatos e casaco. O resultado do peso corporal será inseri- do no eCRF. O algoritmo de dosagem de FE 999049 foi programado no eCRF, que calcula a dose de FE 999049 com base no AMH do in- divíduo e peso corporal.
[00178] A caneta de injeção pré-cheia com FE 999049 é destinada para administração subcutânea de FE 999049. Trata-se de um disposi- tivo descartável baseado em agulha não estéril com cartucho integra- do não substituível de 3 mL contendo o produto líquido do medicamen- to FE 999049. Cada cartucho contém doses múltiplas, cujo tamanho é ajustável pelo usuário. É possível definir doses de 0,33 μg a 20,0 μg em incrementos de 0,33 μg. A caneta de injeção pré-cheia com FE 999049 tem uma escala de dosagem numerada de 0 a 20 μg. Cada número é separado por duas linhas, cada linha representando 0,33 μg. A caneta de injeção pré-cheia pode ser ajustada para administrar do- ses arredondados a 0,33 μg mais próximo. O arredondamento da dose calculada pode ser necessário, como neste exemplo de um indivíduo pesando 75,0 kg com um nível de AMH de 35 pmol/L, para o qual a dose calculada é de 8,25 μg (0,11 μg/kg * 75,0 kg), que depois será arredondado para 8,33 μg, ou seja, 8 μg + 1 linha sobre a caneta. O eCRF irá fornecer a dose calculada em uma saída que corresponde a números e linhas na caneta de injeção pré-cheia; ou seja, qualquer arredondamento será feito automaticamente antes de fornecer a dose calculada ao indivíduo.
[00179] O delegado da medicação experimental será instruído e treinado no uso correto da caneta de injeção pré-cheia, para que ins- truções corretas possam ser fornecidas ao indivíduo.
5.1.2 Regime de dosagem do FOLLISTIM
[00180] Para indivíduos randomizados para FOLLISTIM, o regime de dosagem está dentro da rotulagem. A dose inicial de FOLLISTIM é 150 UI e fixada para os primeiros cinco dias de estimulação, após os quais pode ser adaptada por 75 UI baseado na resposta individual. A dose máxima diária de FOLLISTIM permitida é de 375 UI. A dosagem irá continuar até que o critério para o desencadeamento da maturação folicular final for cumprida. Os indivíduos podem ser tratados com
FOLLISTIM por um máximo de 20 dias. Coasting (retenção de gonado- trofinas) não é permitido. O regime de dosagem de FOLLISTIM é mos- trado em detalhes na Tabela a seguir. Grupo de Dia 1-5 de estimula- Dia 6 de estimulação da Dose diária Dose diária tratamento ção da dose inicial dose diária e em diante mínima máxima FOLLISTIM 150 IU Ajustes de 75 IU permi- 75 IU 375 IU tidos para a resposta individual
[00181] Os indivíduos podem ser tratados por um mínimo de 20 di- as. Referências
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Claims (14)
1. Uso de hormônio folículo-estimulante recombinante (FSH), caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamen- to para o tratamento da infertilidade em um paciente com AMH ≥ 26 pmol/L e peso corporal < 52 kg, em que o FSH recombinante é para administração em uma dose diária de 6 a 8 µg de FSH recombinante.
2. Uso do hormônio folículo-estimulante recombinante (FSH), caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamen- to para o tratamento de infertilidade em um paciente tendo AMH ≥ 15 pmol/L e peso corporal < 60 kg, em que o FSH recombinante é para administração em uma dose diária de 6 a 8 µg de FSH recombinante.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o tratamento da infertilidade inclui a determinação do nível sérico de AMH e peso corporal do paciente.
4. Uso de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de um paciente tendo peso corporal < 59 kg, por exemplo, < 56kg, por exemplo, < 55kg, por exemplo, < 52kg, por exemplo, < 50 kg, por exemplo, <45 kg, por exemplo, < 42 kg, por exemplo, < 31,5 kg.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de ser para tratamento de um paciente tendo AMH ≥ 16 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 19 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 26 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 28 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 30 pmol/L, por exemplo, AMH ≥ 40 pmol/L.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de ser para tratamento de um paciente tendo peso corporal < 52 kg e AMH ≥ 26 pmol/L.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o tratamento da infertilidade inclui uma etapa para identifi- car o paciente com base no nível sérico de AMH e peso corporal do paciente e uma etapa para a administração da dose ao paciente tendo AMH ≥ 26 pmol/L e peso corporal < 52kg.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento da infertilidade em um paciente asiático.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o FSH recombinante é para adminis- tração em uma dose diária de 6 µg de FSH recombinante.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o FSH é FSH recombinante.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o FSH recombinante inclui sialila- ção α2,3 e α2,6.
12. Uso de FSH recombinante, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento da infertilida- de de um paciente asiático (por exemplo, japonês),; em que o medi- camento é administrado a um paciente asiático (por exemplo, japonês) identificado como tendo nível sérico de AMH de ≥15 pmol/L e peso in- ferior a 60 kg; e em que o medicamento é administrado em uma dose diária de 6 a 8 µg de FSH recombinante.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o tratamento da infertilidade inclui uma etapa para de- terminar o nível sérico de AMH e o peso corporal do paciente e uma etapa para a administração da dose ao paciente tendo nível sérico de AMH e peso corporal definidos.
14. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revela- da ou ilustrada no pedido de patente.
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