UA126450C2 - Швидкодіюча композиція інсуліну - Google Patents
Швидкодіюча композиція інсуліну Download PDFInfo
- Publication number
- UA126450C2 UA126450C2 UAA201911304A UAA201911304A UA126450C2 UA 126450 C2 UA126450 C2 UA 126450C2 UA A201911304 A UAA201911304 A UA A201911304A UA A201911304 A UAA201911304 A UA A201911304A UA 126450 C2 UA126450 C2 UA 126450C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- insulin
- pharmaceutical composition
- composition according
- concentration
- triphosphate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 89
- 229940123452 Rapid-acting insulin Drugs 0.000 title 1
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 title 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 190
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 95
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 95
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 92
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 claims description 56
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 claims description 55
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 46
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 claims description 38
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 claims description 37
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 claims description 37
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 20
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 18
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 18
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 17
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 10
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 claims description 10
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 claims description 10
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 claims description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 claims description 3
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 10
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 39
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 25
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 23
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 23
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 14
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 13
- WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 6
- -1 hexose saccharide Chemical class 0.000 description 6
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 6
- YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H [oxido-[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl]oxyphosphoryl] phosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- AZSFNUJOCKMOGB-UHFFFAOYSA-K cyclotriphosphate(3-) Chemical compound [O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 AZSFNUJOCKMOGB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 5
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 4
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 4
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 3
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- XZTWHWHGBBCSMX-UHFFFAOYSA-J dimagnesium;phosphonato phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XZTWHWHGBBCSMX-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000849798 Nita Species 0.000 description 1
- 241001590553 Nomis Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229910004856 P—O—P Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000021258 carbohydrate absorption Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- JLESVLCTIOAHPT-UHFFFAOYSA-N mmai Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC2=C1CC(N)C2 JLESVLCTIOAHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I pentasodium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Цей винахід являє собою композицію інсуліну або аналога інсуліну, яка має більш швидку фармакокінетичну дію, ніж наявні у продажу композиції зі швидкодіючих продуктів-аналогів інсуліну.
Description
Цей винахід має відношення до призначеної для парентеральної ін'єкції фармацевтичної композиції інсуліну для протидії прандіальним та постпрандіальним екскурсіям глюкози в крові.
Ця композиція містить інсулін і поліфосфатну сполуку і забезпечує більш швидке поглинання інсуліну з місць ін'єкції, ніж композиції інсуліну, які наявні у продажу. Згадана композиція придатна для швидкого забезпечення дії інсуліну, коли цей інсулін потрібен, наприклад, при споживанні їжі.
Цукровий діабет являє собою хронічне захворювання, яке характеризується гіперглікемією внаслідок порушень секреції інсуліну, дії інсуліну або обох. Цукровий діабет першого типу характеризується незначною або повною відсутністю здатності до секретування інсуліну, і пацієнтам із цукровим діабетом 1 типу потрібен інсулін для виживання. При цукровому діабеті 2 типу комбінований вплив порушеної секреції інсуліну та інсулінорезистентності призводить до підвищених рівнів глюкози в крові. Щонайменше у третини пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу захворювання прогресує до безумовної потреби в інсулінотерапії.
Часовий профіль дії інсуліну має важливе значення для регулювання постпрандіального рівня глюкози в крові. У здорових індивідів підшлункова залоза здійснює інсуліновий спайк у відповідь на поглинуту їжу, що призводить до підвищення рівня інсуліну в крові в межах декількох хвилин. Індивідам з діабетом 1 типу та певним індивідам із діабетом другого типу необхідно вводити інсулін. Однак введений інсулін надходить у кров повільніше, ніж ендогенно секретований інсулін, і повільний початок може спричинити гіперглікемію протягом ранньої фази постпрандіального періоду.
Занадто тривала дія може призвести до надмірного рівня інсуліну між прийомами їжі, що призводить до пізньої фази постпрандіальної гіпоглікемії та/або збільшення маси тіла.
Раніше були спроби прискорення у часі дії інсулінових продуктів. "Швидкодіючі" аналоги інсуліну стали доступними у 1990-х та на початку 2000-х років. Навіть з так званими "швидкодіючими" аналогами інсуліну, такими як інсулін лізпро (НОМАГ ОС), інсулін аспарт (МОМОГ ОС) та інсулін глулізин (АРІОВАЄ), максимальна концентрація циркулюючого інсуліну досягається не раніше 50-90 хв після ін'єкції Це недостатньо швидко для узгодження з профілями поглинання вуглеводів.
Останнім часом проводились дослідження з метою розробки продукту з більш швидким
Зо часовим профілем дії, ніж описані вище. Наприклад, у 052014/0378383 розкривають композиції інсуліну, які містять комбінацію заміщеної аніонної сполуки, що складається з сахаридного каркасу, утвореного 1-38 одиницями сахариду гексози, що мають карбоксильні функціональні групи, частково заміщені поліаніонною сполукою, і стверджується, що така комбінація надає можливість прискорення проходження інсуліну в кров. Аналогічно, у И52015/0231160 розкривають композиції інсуліну, які містять комбінацію олігосахариду та поліаніонної сполуки, і стверджується, що ця комбінація дозволяє значно скоротити час до початку дії композиції швидкодіючого аналогу інсуліну. Кожен з цих патентів описує множину поліаніонних сполук, в тому числі поліфосфорні кислоти, наприклад, трифосфат, але не описує композиції, які містять трифосфат, але також не містять ані заміщеної аніонної сполуки, такої як цей термін вжитий в 052014/0378373, ані олігосахариду, як описано в О0О52015/0231160, і вони не наводять дані щодо фармакокінетики або фармакодинаміки композицій, які містять трифосфат або будь-яку іншу поліфосфорну кислоту. У О52014357554 та О52015273022 описані композиції, які згадані як такі, що забезпечують швидкий початок дії інсуліну, та містять ЕОТА (етилендіамінтетраоцтова кислота), цитрат та магнійвмісні сполуки, одним з прикладів яких є пірофосфат магнію. Стверджується, що згадана сполука магнію мінімізує подразнення місця введення, "але не змінює швидкість підшкірної абсорбції"? і не наводиться даних щодо композицій, які містять пірофосфат магнію.
Залишається потреба у композиціях інсуліну, призначених для вживання під час їжі, які забезпечують більш швидке поглинання інсуліну з місця ін'єкції та білош швидкий початок дії, ніж наявні у продажу інсулінові продукти.
Цей винахід спрямований на задоволення згаданих потреб шляхом надання фармацевтично прийнятних композицій інсуліну, які забезпечують більш швидке надходження інсуліну в кров і більш швидкий початок дії, аніж наявні у продажу інсулінові продукти.
За першим аспектом цього винаходу надана фармацевтична композиція, яка містить інсулін та поліфосфатну сполуку, вибрану з групи, яку складають пірофосфат, триметафосфат, трифосфат та тетрафосфат, за умови, що ця композиція не містить ані сахаридного мультимера, ані ЕОТА.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу концентрація поліфосфату становить від приблизно 5 мМ до приблизно 50 мМ. В деяких варіантах здійснення цього винаходу бо концентрація поліфосфату становить від приблизно 10 мМ до приблизно 30 мМ. В деяких варіантах здійснення цього винаходу концентрація поліфосфату становить від приблизно 20 мМ до приблизно 25 мМ. В деяких варіантах здійснення цього винаходу концентрацію поліфосфату вибирають із групи, яку складають 5 мМ, 10 мМ, 15 мМ, 20 мМ, 25 мм або 30 мм.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу згадана композиція також містить цинк. В деяких варіантах здійснення цього винаходу концентрація цинку становить від приблизно 0,2
ММ до приблизно 5 мМ.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу згадана композиція крім того містить засіб, який регулює тонічність. В деяких варіантах здійснення цього винаходу засобом, який регулює тонічність, є гліцерин.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу згадана композиція крім того містить один або декілька консервантів. В деяких варіантах здійснення цього винаходу згадані один або декілька консервантів вибирають з групи, яку складають фенол, метакрезол та бензиловий спирт.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу інсулін вибирають з групи, яку складають людський інсулін, інсулін лізпро, інсулін аспарт та інсулін глулізин. В деяких варіантах здійснення цього винаходу концентрація інсуліну становить від приблизно 40 МО/мл до приблизно 500 МО/мл. В деяких варіантах здійснення цього винаходу концентрація інсуліну становить від приблизно 100 МО/мл до приблизно 200 МО/мл.
За іншим аспектом цього винаходу наданий спосіб лікування діабету, який включає введення людині, яка потребує цього, ефективної дози однієї з описаних вище композицій.
За іншим аспектом цього винаходу надана одна з вищеописаних композицій для застосування як лікарський засіб.
За іншим аспектом цього винаходу надана одна з вищеописаних композицій для застосування при лікуванні діабету.
За іншим аспектом цього винаходу наданий готовий виріб, що вміщує одну з вищеописаних композицій. В деяких варіантах здійснення цього винаходу згаданий готовий виріб являє собою багаторазовий флакон. В деяких варіантах здійснення цього винаходу згаданий готовий виріб являє собою попередньо заповнену одноразову шприц-ручку. В деяких варіантах здійснення цього винаходу згаданий готовий виріб являє собою шприц-ручку багаторазового використання.
Зо В деяких варіантах здійснення цього винаходу згаданий готовий виріб являє собою автоін'єктор.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу згаданий готовий виріб являє собою насос для безперервної підшкірної інфузії інсуліну (СБ).
У разі вживання у цьому описі, термін "сахаридний мультимер" означає будь-яку сполуку, яка містить більше однієї сахаридної одиниці, пов'язаних між собою, в тому числі, наприклад, заміщені аніонні сполуки, описані в ИШ52014/0378383, і олігосахариди, описані в
О52О15/0231160.
У разі вживання у цьому описі, словосполучення "не містить сахаридного мультимеру або
ЕОТА" означає, що композиція не містить сахаридних мультимерів або ЕОТА, або містить лише мінімальну кількість сахаридних мультимерів або ЕОТА, завдяки чому це не впливає на часовий профіль дії інсуліну.
У разі вживання у цьому описі, термін "інсулін" означає людський інсулін або структурний варіант, мутант чи аналог людського інсуліну, який має функціональну активність людського інсуліну. Аналоги людського інсуліну охоплюють, але не обмежуються ними, інсулін лізпро, інсулін аспарт та інсулін глулізин, або інші "швидкодіючі" аналоги інсуліну. Інсулін для наданих у продаж продуктів може бути вироблений методами рекомбінантних ДНК або хімічним синтезом.
Рекомбінантні методи є добре відомими, і їм віддається значна перевага. Молекула людського інсуліну (СА Мо 11061-68-0) складається з двох амінокислотних ланцюгів, А і В, послідовності яких добре відомі. Ланцюги з'єднані двома дисульфідними зв'язками: СузА7-СузВ7 і СувАг20О-
СузВ19. Ланцюг А має внутрішньоланцюговий дисульфідний зв'язок СузАб-СувзА11.
Ланцюг А людського інсуліну має таку амінокислотну послідовність:
Сту Іе Ма! Спи Сіп Суз ТНг бег Пе Суз 5егіІ єи Туг Сп Гей Авзп Туг Сув Авп (ЗЕОІЮМО: 1)
Ланцюг В людського інсуліну має таку амінокислотну послідовність:
Рне Маї Авп ап Нів І єи Сув Спіу Зег Ні І єи Ма! Спи Аа І єи Туг Гей Ма! Сув Сіу СІ Агу Сіу
Ре РнНе Туг Тнг Рго Гуз ТНг (ЗЕО ІО МО: 2).
Показано, що інсулін лізпро (СА Мо 133107-64-9), лікарська речовина в складі НОМАЇГ ОС, з урахуванням молярності має однаковий ступінь активності з людським інсуліном, але його дія після підшкірної ін'єкції є більш швидкою і більш короткою, ніж у ін'єктовного розчинного людського інсуліну. У інсуліна лізпро, порівняно з людським інсуліном, спостерігалась прийнятна кінетична характеристика з меншим Ттах та періодом напіввиведення і з більшою бо Стах. Інсулін лізпро є біологічно еквівалентним інсуліну в декількох тестах іп міо, в тому числі зв'язування рецепторів інсуліну в культивованих лімфоцитах, плаценті людини та печінці людини, а також транспорт глюкози в адипоцитах. НОМАГЇ ОС містить м-крезол як консервант і стабілізатор, модифікатор тонічності (гліцерин), буферний засіб (двоосновний фосфат натрію), стабілізатор (оксид цинку) та регулятор рН для носія.
Молекула інсуліну лізпро складається з ланцюга А людського інсуліну, перехресно зшитого з ланцюгом В інсуліну лізпро, амінокислотна послідовність якого представлена нижче послідовністю 5ЕО ІЮО МО: З:
Рпє Маї Авп ап Нізв І еи Сув Спу бег Ніз І єи Маї Си Аїа І єи Туг І ви Ма! Сувз Сіу Сіи Ага Спу
Рпе Ре Туг Тиг Гуз Рго ТНг (БЕО ІО МО: 3).
Одна одиниця інсуліну лізпро еквівалентна 0,0347 мг інсуліну лізпро.
Інсулін аспарт (СА Мо 116094-23-6), лікарська речовина в складі МОМОГ ОС, є ще одним швидкодіючим аналогом інсуліну. Його структура складається з ланцюга А людського інсуліну та аналогу ланцюга В, що відображено в наведеній нижче амінокислотній послідовності:
Рне Маї Авп ап Нів І єи Сувз Спіу Зег Ні І єи Ма! Спи Аа І єи Туг Гей Ма! Сув Сіу СІи Агу Спіу
Рпе Ре Туг Тиг Авр Гуз ТНг (З5ЕО ІО МО: 4).
Одна одиниця інсуліну аспарт відповідає б нмоль, що відповідає 0,035 мг безсольового безводного інсуліну аспарт.
Інсулін глулізин (СА Мо 207748-29-6), лікарська речовина в складі АРІОВА?Є, є ще одним швидкодіючим аналогом інсуліну. Молекула інсуліну глулізин складається з ланцюга А людського інсуліну та модифікованого, порівняно з людським інсуліном, ланцюга В, як це відображено у наведеній нижче амінокислотній послідовності:
Рпє Ммаї Гуз Сп Нів Геи Сув Спу 5ег Ніз І єи Маї Спи Аа І єи Туг Геи Ма! Сув Спу Спи Ага Спу
Рпе Ріє РнНе Туг Тниг Рго Сім ТАг (ЗЕО ІО МО: 5).
Одна одиниця інсуліну глулізин відповідає приблизно 0,0349 мг інсуліну глулізин.
Композиції за цим винаходом мають концентрацію інсуліну у межах від 0,24 мМ до З мМ (40- 500 Мо/мл; 1,4 мг/мл-17,5 мг/мл). Композиції за цим винаходом можуть, мати конкретні концентрації інсуліну А0ОМО/мл, ЮОМО/мл, 200МО/мл, 300 МО/мл, 400МО/мл та 500 МО/мл (1,4мг/мл, 3,5 мг/мл, 7 мг/мл, 10,5 мг/мл, 14мг/мл та 17,5 мг/мл). Перевагу віддають концентраціям, які становлять 100 МО/мл і 200 МО/мл.
Зо Поліфосфати є неорганічними багатозарядними полівалентними аніонами, що складаються з 2 або декількох фосфатних груп, ковалентно пов'язаних через зв'язки Р-О-Р. Вони широко застосовуються в миючих засобах, харчових продуктах, косметиці та біомедичних засобах як хелатоутворювачі буфери та речовини, що спричинюють утворення поперечних зв'язків, серед іншого. Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими препаратами, США (авВАБ", США) вважає ряд поліфосфатів "загалом безпечними" для вживання в харчових продуктах, в тому числі, наприклад, перелічені в наведеній нижче Таблиці 1.
Таблиця 1
Приклади поліфосфатів СВА5Б. маса правил, розділ 21
Трифосфат застосовують як речовину, що спричинює утворення міжмолекулярних зв'язків у наноносіях на основі полімерів, особливо у наноносіях на основі хітозану, для пероральної, назальної, парентеральної або трансдермальної доставки великого спектру медично важливих корисних навантажень, таких як антигени, протиракові лікарські засоби, генетичні матеріали та білки, в тому числі інсуліни. Коиснак, еї аї!., "ЕНесі ої аіїйетепі тоїІесшцаг умеїднів ої спіюзап оп ргерагайоп апа сНагасієгігайноп ої іпзип Іоадей папорапісіеєз Бу іоп деїайоп теїнод, " 4 Іпіеттаї
У. Огна Оєм. в Вев. 271 (2012). Однак, на відміну від цього винаходу, такі носії не націлені на прискорення часового профілю дії введеного інсуліну.
Поліфосфатами, які показані у цьому описі як придатні для підвищення швидкості всмоктування інсуліну з місць ін'єкції, є пірофосфат (дифосфат, (Оз-Р-О-Р-Оз|", РгО;) та трифосфат (ФОз-Р-О-(РОг)-О-Р-Оз|", РзО:їо). Вважається, що вплив на поглинання інсуліну справляється цими поліфосфатами, а також триметафосфатом (РзОз) та тетрафосфатом (РаОїз5). Конкретною застосованою поліфосфатною сполукою може бути кисла форма або різні сольові форми, особливо солі лужних металів (наприклад, натрію та калію). У цьому винаході можуть бути застосовані пірофосфат, трифосфат, триметафосфат і тетрафосфат та їх різні солі, особливо їх солі лужних металів (наприклад, натрію та калію) та солі лужноземельних металів (наприклад, кальцію та магнію). З їх числа перевагу надають трифосфату та його солям. Концентрація поліфосфату в композиціях становить від 5 мМ до 50 мМ, зокрема 5 мМ, 10 мМ, 15 мм, 20 мМ, 25 мМ, 30 мМ, 35 мМ, 40 мМ або 50 мм. Окремі композиції мають концентрацію поліфосфатів у межах від 10 мМ до 30 мМ. Окремі композиції мають концентрацію поліфосфатів у межах від 15 мМ до 25 мМ.
Наявні у продажу інсулінові композиції містять приблизно 2,4 атома цинку на шість молекул інсуліну (НОМИС ІМе А 0-500), а деякі містять приблизно 3,0 атоми цинку на шість молекул інсуліну (ННОМАГОС, МОМОГ ОС). Деякі варіанти здійснення цього винаходу містять цинк у концентрації, достатній для надання приблизно 2-4 атомів цинку на шість молекул інсуліну. Інші варіанти здійснення цього винаходу містять цинк в концентрації приблизно до 5 мМ. В деяких варіантах здійснення цього винаходу концентрація цинку становить від приблизно 0,2 мМ до приблизно 5 мМ. В деяких варіантах здійснення цього винаходу концентрація цинку становить від приблизно 0,5 мМ до приблизно 2 мМ. В деяких варіантах здійснення цього винаходу концентрацію цинку вибирають із групи, яку складають 0,2 мМ, 0,3 мМ, 0,4 мМ, 0,5 мм, 0,6 мм, 0,7 мМ, 0,8 мМ, 0,9 мМ, 1 мм, 1,3 мМ і 2 мМ.
Вихідні виготовлені композиції є стерильними. У разі надання у багаторазовому флаконі або картриджі, антимікробний консервант або суміш сполук, сумісна з іншими компонентами рецептури, зазвичай додається у достатній кількості для забезпечення відповідності нормативним та фармакопейним вимогам щодо антимікробних консервантів. Дивись Ш.5.
Рпагтасореїа Моподгарнв. Іпвиїп Іїврго іпівесіоп. О5Р29-МЕ24; Вії! Рпапгтасореїа Моподгарнх 2008 Моїште ПІ: Іпвшїп азрап іпіесіоп; 0.5. Рнаптасореїа Мопоагарнз. Іпзиййп аззаувз; та Ш.5.
Зо Ріпаптасореїа депега! спарієтв. О5Р29-МЕ24. ВосКміе, МО: 0.5. Рнаптасореїа! Сопмепііоп; 2005.
Апіїтістобріа! епесіїмепезв5 Іевііпд; рр. 2499-2500. Переважними консервантами є арилові кислоти та фенольні сполуки або суміші таких сполук. Консервантами, які найчастіше використовуються в інсулінових продуктах, є фенол, м-крезол та бензиловий спирт. Ефективні концентрації можуть бути легко забезпечені із застосуванням вищенаведених методів. Сучасні наявні у продажу композиції, наприклад, містять 3,15мг/мл м-крезолу (НОМАГОСЕ та АРІОВАЗ), 1,72мг/мл м-крезолу та 1,50мг/мл фенолу (МОМОЇ ОС), та 2,5 мг/мл м-крезолу (НОМИОГІМе А О- 500). рН композицій інсуліну за цим винаходом зазвичай становить 7,0-7,8, і регулюється за допомогою фізіологічно відповідних кислот та основ, як правило, хлористоводневої кислоти 1095 та гідроксиду натрію 1095. рН для наданих у продаж композицій інсуліну зазвичай знаходиться в межах 7,2-7,6, при загальноприйнятому цільовому рН 7,4:50,1.
При введені композицій бажано приблизно відповідати тонічності (тобто осмоляльності) загалом рідини в організмі на місці ін'єкції якомога точніше, оскільки розчини, які не є приблизно ізотонічними із загалом рідини в організмі, при введенні можуть викликати хворобливе відчуття печії або гострого болю. Таким чином, бажано, щоб згадані композиції були приблизно ізотонічними із загалом рідини в організмі в місцях введення. У разі, якщо осмоляльність згаданої композиції за відсутності засобу, який регулює тонічність, є значно меншою за осмоляльність тканини (для крові приблизно 300 мосмоль/кг; осмоляльність, за вимогою європейської фармакопеї, становить »240 мосмоль/кг), то зазвичай слід додавати засіб, який регулює тонічність, для підвищення ізотонічності згаданої композиції приблизно до 300 мосмоль/кг. Типовими засобами, які регулюють тонічність, є гліцерин та хлорид натрію. Кількість засобу, який регулює тонічність, для додання легко визначається із застосуванням стандартних методик. Ветіпдіюоп: ТНе 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, Оаміа В. Тгоу апа Рашці Вегіпдег, єдв.,
Прріпсой УМШіатв 4 УМіЇКіп5, 2006, рр. 257-259; Нетіпдіоп: Ез5зепіда!І5 ої Рпаптасеціїсв, І іпада Еа
Еепоп, Рпагтасецшіїса! Ргев5, 2013, рр. 277-300.
Композиції за цим винаходом зазвичай вводять підшкірно, або у вигляді багаторазових щоденних ін'єкцій (МОЇ) їз попередньо наповненої одноразової шприц-ручки, шприц-ручки для багаторазового використання, автоін'єктора, багаторазового флакона або насоса для С5ІЇ.
До інших варіантів здійснення цього винаходу належать ті, що описані нижче.
1. Фармацевтична композиція, яка містить інсулін та поліфосфатну сполуку, вибрану з групи, яку складають пірофосфат, трифосфат, триметафосфат та тетрафосфат. 2. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка відрізняється тим, що ця композиція не містить ні сахаридного мультимера, ні
ЕОТА.
З. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка відрізняється тим, що поліфосфатною сполукою є трифосфат. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка відрізняється тим, що поліфосфатною сполукою є пірофосфат. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка відрізняється тим, що концентрація поліфосфату становить від приблизно 5 мМ до приблизно 50 мМ. б. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка відрізняється тим, що концентрація поліфосфату становить від приблизно 10 мМ до приблизно 50 мМ. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка відрізняється тим, що концентрація поліфосфату вибирається із групи, яку складають 5 мМ, 10 мМ, 15 мМ, 20 мМ, 25 мМ, 30 мМ, 35 мМ, 40 мМ і 50 мм. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка крім того містить цинк. 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, де концентрація цинку становить від приблизно 0,2 мМ до приблизно 5мМ. 10. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка відрізняється тим, що концентрація цинку становить від приблизно 0,5 мМ до приблизно 2 мМ. 11. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка відрізняється тим, що концентрація цинку вибирається із групи, яку складають 0,2
ММ, 0,3 ММ, 0,4 мМ, 0,5 мМ, 0,6 мм, 0,7 мМ, 0,8 мМ, 0,9 мМ, 1 мм, 1,3 мМ, 2 мМ і 5 мМ. 12. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього
Зо винаходу, яка крім того містить засіб, який регулює тонічність. 13. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка крім того містить засіб, який регулює тонічність, яким є гліцерин. 14. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка крім того містить один або декілька консервантів. 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, де один або декілька консервантів вибирають з групи, яку складають фенол, метакрезол та бензиловий спирт. 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка відрізняється тим, що інсулін вибирають із групи, яку складають людський інсулін, інсулін лізпро, інсулін аспарт та інсулін глулізин. 17. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка відрізняється тим, що концентрація інсуліну становить від приблизно 40 МО/мл до приблизно 500 МО/мл. 18. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка відрізняється тим, що концентрація інсуліну становить від приблизно 100 МО/мл до приблизно 200 МО/мл. 19. Спосіб лікування діабету, що включає введення людині, яка потребує цього, ефективної дози фармацевтичної композиції за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу. 20. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу для застосування як лікарський засіб. 21. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу для застосування при лікуванні діабету. 22. Фармацевтична композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення цього винаходу, яка містить суміш двох або декількох поліфосфатних сполук, вибраних із групи, яку складають пірофосфат, трифосфат, триметафосфат та тетрафосфат. 23. Готовий виріб, який містить будь-яку з описаних вище фармацевтичних композицій. 24. Багаторазовий флакон, який вміщує будь-яку з описаних вище фармацевтичних композицій.
25. Шприц-ручка, придатна для повторного використання, яка вміщує будь-яку з описаних вище фармацевтичних композицій. 26. Попередньо заповнена одноразова шприц-ручка, яка вміщує будь-яку з описаних вище фармацевтичних композицій. 27. Автоматична шприц-ручка, яка вміщує будь-яку з вищеописаних фармацевтичних композицій. 28. Насос для С5ІЇ, який вміщує будь-яку з описаних вище фармацевтичних композицій.
Фармакокінетичні (РК) та фармакодинамічні (РО) дослідження
Етап 1. 25 мМ пірофосфату або 25 мМ трифосфату
Використовують п'ятнадцять діабетичних (діабет індуковано алоксаном (аїЇохап)) кастрованих самців юкатанських міні-свиней (середній вік 17 місяців і середня маса тіла 40 кілограмів) з попередньо встановленими портами судинного доступу. Тварини-діабетики розміщаються окремо і мають аа Іїб доступ до питної води на весь час. Вони поїдають двічі на добу їжу за спеціально розробленим раціоном 5-9, і отримують відповідний підтримувальний базальний та прандіальний інсулін двічі на день для регулювання їх діабетичного стану.
Виготовляють досліджувані вироби (Композиція А і композиція В), які протягом ночі відправляють у охолоджених упаковках до місця дослідження. Вони зберігаються в холодильнику до моменту дозування, і після завершення дозування всім тваринам знову повертаються в холодильник. Протягом періоду дозування досліджувані вироби залишаються в ізольованій камері, доки не будуть винуті з неї. Контрольний інсулін НОМАГОС? походить з наявного у продажу флакона.
Таблиця 2
Композиції досліджуваних та контрольних виробів.
Інсулін лізпро, 3,5 мг/мл
Фосфат натрію, 7 мМ
Цинк, 0,3 мМ
НОМАГов м-крезол, 3,15 мг/мл
Гліцерин, 16 мг/мл рн,
Інсулін лізпро, 92 Од/мл (3,2 мг/мл)
Фосфат натрію, 7 мМ
Інсулін лізпро ж пірофосфат, 25 Цинк, 0,3 ММ
ММ (Композиція А) м-крезол, 3,15 мг/мл
Гліцерин, 6,33 мг/мл
Пірофосфат натрію, 25 мМ рн,
Інсулін лізпро, 94 Од/мл (3,3 мг/мл)
Фосфат натрію, 7 мМ
Інсулін лізпро ж трифосфат, 25 Цинк, 0,3 мМ
ММ (Композиція В) м-крезол, 3,15 мг/мл
Гліцерин, 4,49 мг/мл
Трифосфат натрію, 25 мМ рн,
Дослідження розроблено за трифакторним "переверненим" планом. Цей план дозволяє кожній окремій тварині одержувати кожен з трьох досліджуваних виробів шляхом дозування по одному досліджуваному виробу на кожну дату дослідження (З дати з інтервалом 7 днів). За день до проведення дослідження тваринам згодовують половину добового раціону, і вводять 0,2
ОД/кг інсуліну Нитаїод Міх 75/25 у вигляді ранкової підтримувальної ін'єкції. Усі досліджувані тварини голодують протягом ночі, і не одержують вечірньої дози інсуліну або їжі до введення
Зо лікарського препарату в день дослідження.
На ранок проведення дослідження усіх тварин поміщають у підтримувальні пов'язки для обмеження рухової активності, забезпечують доступ до портів судинного доступу (обладнаних для забору крові) та перевіряють на стан розкритості судин. Тварин довільним чином розподіляють до досліджуваних груп (З групи при п--5 на групу дає п-15 на обробку).
Після збору двох базових проб крові (-30 хв та -20 хв) тварин повертають до їх загончиків, і згодовують їм «300 г раціону 5-9. Через двадцять хвилин після повного споживання раціону тваринам підшкірним шляхом у бік (0 хв) інсуліновим шприцем Тегито (0,5 мл, голка 1/27(0,45 мм)) впорскують досліджуваний виріб. Дозування передбачає одноразове введення інсуліну у дозі 0,2 ОД/кг. Усі досліджувані тварини мають ай Ірішт доступ до чистої питної води протягом решти проміжку часу для забору крові.
Послідовні зразки крові (по 2,0 мл кожен) відбирають у кожної тварини в такі моменти часу: - 30 хв, -20 хв (з подальшим негайним годуванням), 0 хв (безпосередньо перед введенням дози), 5 хв, 10 хв, 15 хв, 30 хв, 45 хв, 60 хв, 75 хв, 90 хв, 105 хв, 120 хв, 150 хв, 180 хв, 240 хв і 360 хв після введення дози підшкірним шляхом. Для уможливлення згортання зразки крові (антикоагулянт: відсутній (сироватка)) витримують при температурі навколишнього середовища протягом щонайменше 30 хв, але не більше 2 год. Після цього сироватку відокремлюють центрифугуванням, поділяють на дві аліквоти, і зберігають замороженою при температурі приблизно -70 "С.
Концентрації глюкози в сироватці крові визначають з використанням автоматизованого клінічного біохімічного аналізатора Сора5 с311 (Косне Оіадповіїс5, Індіанополіс). Двох тварин виключили із групи лікування Нитаї!о9, унаслідок чого у групі для цього досліджуваного виробу залишається п-13. Одну тварину виключили через те, що вона не відповідає критеріям базового рівня глюкози »200 мг/дл, а інша тварина не брала участь через проблеми прохідності портів. Концентрації глюкози в сироватці крові (мг/дл) після обробки композиціями, які містять інсулін лізпро (0,2 ОД/кг в момент часу 0), представлені в наведеній нижче Таблиці 3.
Таблиця З
Концентрації глюкози в сироватці крові (мг/дл).
Композиція А (п--15) Композиція В (п-15) 00001 мотасотия | профорфаровмМ 0 ТрифосфагдвмМ
Середнє Середнє Середнє
Час (хв) Середнє квадратичне | Середнє | квадратичне | Середнє | квадратичне відхилення відхилення відхилення 770.1 322 | 52 | 304 | ...ю48 | 306 | 45 715 | 285 | 60 | 201 |ЮюЮюк 47 | 189 | 53 30 | 216 | 80 4 щ| 133 | (56 | 708 | 56 45 | 165 | 80 2 | 99 | 63 | 70 | 5 60 | 131 | 87 | 70 1юЮюжКряЯЄ 45 | 52 | 54 775 | 104 | 802 25 ДЮщ| 57 | Юющ 939 | 44 | 52 790 | 83 | 7 | 44 | 35 | 35 | 4 7105 | 68 | 62 | 40 | 933 | 34 | 36 240 | 69 | 44 | 70 1Ююжк 7 | 74 | 59
Концентрації інсуліну в сироватці крові визначають із застосуванням конкурентного радіоїмуноаналізу (ВІА). У ВІА, який вимірює як ендогенний свинячий інсулін, так і екзогенний інсулін, сироватковий інсулін витіснив 1251-інсулін для зв'язування з антипацючим інсуліном морської свинки. Комплекс антитіл осаджують козячим сироватковим реагентом проти Ід морських свинок. Верхня та нижня межі кількісного визначення НІА становлять 5000 пМ та 20
ПМ, відповідно, у термічно обробленій сироватці, десорбованій деревним вугіллям.
Некомпартменталізоване фармакокінетичне дослідження проводять із застосуванням Рпоепіх
ММіпМопі іп 6.3. Для розрахунків значенням нижче нижньої межі кількісного визначення
Зо задається значення 20 пМ. Зразки, що перевищують верхню межу кількісного визначення, розбавляють, і повторно аналізують, або їх ігнорують. Як було зазначено вище, одна тварина, яку обробляли НОМАГ ОС, не брала участі в дослідженні через проблеми з прохідністю порту, унаслідок чого у випробуванні цього досліджуваного виробу приймало участь п-14 тварин.
Таблиця 4
Фармакокінетичні дані. Скорочення - Ттах - час при максимальній концентрації, Стах - максимальна концентрація, АОСІМЕ - площа під кривою від 0 до нескінченності, СІ /Е - кліренс/біодоступність. ше | ен | чом | жна | злнн середня 61,1-11,1 1,30-0,25 141521,2 12,1-41,97
Нита!од(п-14) помилка
Середнєх
Пірофосфат, 25 мМ помилка
Середнєх
Композиція В /((п-15) середня 14,3--1,88 2,930,34 22031,4 6,8850,764
Трифосфат, 25 мМ помилка
Дані з фармакокінетики/фармакодинаміки демонструють, що пірофосфат або трифосфат прискорює у часі дію і зменшує Ттах інсуліну порівняно з НОМАГ ОС. Композиція А з пірофосфатом мала Ттах, яке було на 47 95 більш швидким, ніж у НОМАГ ОС (533 95 більш швидке за медіанним Ттах), і мала порівнянне з НОМАГОС середнє значення Стах.
Композиція В з трифосфатом мала на 77 95 більш швидке середнє Ттах, ніж НОМАГ а (67 90 більш швидке за медіанним Ттах), і на -125 95 вищу Стах, ніж у НОМАГ ба. Композиції, що містять 25 мМ пірофосфату або 25 мМ трифосфату, мали більш швидке Т тах і більш високу
Стах порівняно з НОМАЇ ОД.
Дослідження 2. Вплив концентрації трифосфатів на фармакокінетику/фармакодинаміку
Використовують чотирнадцять діабетичних (діабет індуковано алоксаном (аїїохап)) кастрованих самців юкатанських міні-свиней (середній вік 14 місяців і середня маса тіла 35 кілограмів) з попередньо встановленими портами для судинного доступу. Тварини-діабетики розміщаються окремо і мають аа Іїб доступ до питної води на весь час. Вони поїдають двічі на добу їжу за спеціально розробленим раціоном 5-9, і отримують відповідний підтримувальний базальний та прандіальний інсулін двічі на день для регулювання їх діабетичного стану.
Виготовляють досліджувані вироби, які протягом ночі відправляють у охолоджених упаковках. Вони зберігаються в холодильнику до моменту дозування і після завершення дозування всіх тварин знову повертаються в холодильник. Протягом періоду дозування досліджувані вироби залишаються в ізольованій камері, доки не будуть винуті з неї.
Контрольний інсулін НОМАГ ОСІ походить з наявного у продажу флакона.
Таблиця 5
Склад експериментальних та контрольних виробів.
НОМАГОС
Композиція С:Інсулін лізпро ж Цинк, 03 ММ сс трифосфат, 5мМ трифосфат, 10 мМ
Композиція ЕсІнсулін лізпро ж Цинк, 003 ММ сс трифосфат, 20 мМ
Дослідження розроблено за чотирифакторним "переверненим" планом, який дозволяє кожній окремій тварині одержувати кожен з трьох досліджуваних виробів, і регулювання шляхом дозування по одному досліджуваному досліджуваного виробу на кожну дату дослідження (4 дати кожна з інтервалом 7 днів).
За день до проведення дослідження тваринам згодовують половину добового раціону, і вводять 0,2 ОД/кг інсуліну НитаїоЯ Міх 75/25 у вигляді ранкової підтримувальної ін'єкції. Усі досліджувані тварини голодують протягом ночі, і не одержують вечірньої дози інсуліну або їжі до введення лікарського препарату в день дослідження.
На ранок проведення дослідження усіх тварин поміщають у підтримувальні пов'язки для обмеження рухової активності, забезпечують доступ до портів судинного доступу (обладнаних для забору крові) та перевіряють на стан розкритості судин. Тварин довільним чином розподіляють до досліджуваних груп (4 групи при п--3-4 на групу дає п-14 на обробку). Дві свині навіть не були включені до дослідження, оскільки вони перебували під наглядом ветеринара, унаслідок чого загальна кількість п-14 була скорочена до п-12 до будь-яких інших виключень.
Одну тварину виключили з групи НОМАЇ ОС, а дві тварини виключили із групи інсулін лізпро трифосфат 10 мм тому, що вони не відповідали критеріям включення, унаслідок чого кількість тварин у вказаних групах становила п-11 та п-10, відповідно.
Після збору двох базових проб крові (-30 хв та -20 хв) тварин повертають до їх загончиків, і згодовують їм «300 г раціону 5-9. Через двадцять хвилин після повного споживання раціону тваринам підшкірним шляхом у бік (0 хв) інсуліновим шприцем Тегито (0,5 мл, голка 1/2") впорскують досліджуваний виріб. Усі досліджувані тварини мають ай Ібішт доступ до чистої питної води протягом решти проміжку часу для забору крові.
Послідовні зразки крові (по 2,0 мл кожен) відбирають у кожної тварини в такі моменти часу: - хв, -20 хв (з подальшим негайним годуванням), 0 хв (безпосередньо перед введенням дози), 5 хв, 10 хв, 15 хв, 30 хв, 45 хв, 60 хв, 75 хв, 90 хв, 105 хв, 120 хв, 15О0хв, 180 хв, 240 хв і 360 хв після введення дози підшкірним шляхом. Для уможливлення згортання зразки крові (антикоагулянт: відсутній (сироватка)) витримують при температурі навколишнього середовища протягом щонайменше 30 хв, але не більше 2 год. Після цього сироватку відокремлюють
Зо центрифугуванням, поділяють на дві аліквоти, і зберігають замороженою при температурі приблизно -70 "С. Аліквоти на твердій вуглекислоті відправляють терміновою службою доставки.
Концентрації інсуліну в сироватці крові визначають із застосуванням конкурентного радіоїмуноаналізу (НВІА), як описано вище. Дані аналізують із застосуванням некомпартменталізованого фармакокінетичного дослідження із застосуванням Рпоепіх
ММіпМопі іп 6.3, як описано вище. Концентрації глюкози в сироватці крові визначають з використанням автоматизованого клінічного біохімічного аналізатора Сораз с311 (Восне
Оіадпозіїйсв, Іпаіапароїї5, штат Індіана).
Результати визначення концентрації глюкози в сироватці крові (мг/дл)у представлені у наведеній нижче Таблиці 6.
Таблиця 6
Результати визначення концентрації глюкози в сироватці крові (мг/дл).
Композиція С Інсулін Композиція Ю Композиція Е Інсулін
НОМАГ Ос лізпро - трифосфат, Інсулін лізпро - | лізпро ї- трифосфат, 5ММ трифосфат, 10 мм 20 мМ
Середнє
Час Середнє Середнє квад-ра- Середнє (хв) Середнє | квадратичне| Середнє | квадратичне Середнє! тично | Середнє | квадратичне відхилення відхилення евід-хи- відхилення ленн я 01 306 | 65 | 280 | 54 | 294 | 43 | 299 | 43 60 246 | 74 | 126 | 64 | 126 | 60 | 99 | 6 751 219 | 73 | з | 63 | їз | 60 | 96 | 63 / 801 183 | 76 | 106 | 73 | 102 | 57 | 92 | 63 ло 160 | 71 | 95 | 63 | 99 | 57 | 96 | 63 / 1201 140 | 72 | 82 | 60 | 94 | 55 | 93 | 60 1501 117 | 72 2 щ| 77 | 52 | 81 | 51 | 96 | 58 / 801 ло | 80 | 77 | 59 | 72 | 48 | 06 | 7л 2401 133 | 93 | 5 | 83 | 99 | 67 | 163 | 1
Фармакокінетичні параметри як функція концентрації трифосфату надані у наведеній нижче
Таблиці 7.
Таблиця 7
Фармакокінетичні дані. Скорочення - Ттах-час при максимальній концентрації інсуліну, Стах - максимальна концентрація інсуліну, АОСімеє - площа під кривою від 0 до нескінченності, Сі /Е - кліренс/біодоступність. . АШМсСіме СУБ стах (нм) (млі)
Нитаї!сод 58,8-6,0 | 0,8950,098 127-412 10,3-0,89
МА1о помилка
Медіаннеї 1/7 60171703 1777119 | лоб
Композиція. С середневсередня 52,5113,0 | 1,0530,093.. 132425 11,851,5 інсулін лізпро Ж помилка ами
Композиція. о, Середнековредня 2804106 |) 1,235015 | 127529 12,021,5 інсулін лізпро Ж помилка кетнм
Композиція. С. середнекоередня | 12,9ж2,5 | 1,67ж0,14 116-413 11,821,2 інсулін лізпро Ж помилка кер
Трифосфат при 5 мМ, 10 мм або 20 мМ у композиціях, подібних до НОМАГ ОС, прискорював у часі дію, зменшував Ттах, збільшував Стах порівняно з НОМАГОСе, і робив це дозозалежним чином.
Дослідження 3. Вплив на різні наявні у продажу інсуліни
П'ятнадцять діабетичних (діабет індуковано алоксаном) кастрованих самців юкатанських міні-свиней з попередньо встановленими портами для судинного доступу були застосовані для дослідження впливу трифосфату на рівні глюкози у сироватці крові та часові профілі дії інсуліну у сироватці крові різних наявних у продажу інсулінів. Розміщення та харчування тварин, транспортування та зберігання досліджуваних та контрольних виробів відповідає опису, наведеному вище у Дослідженні 1 та Дослідженні 2.
Досліджувані вироби (Композиції Е, сої Н у таблиці нижче) одержують додаванням достатньої кількості трифосфату до інсуліну з наявних у продажу флаконів НОМИС ІМ-В2,
МОМОГ ОС та АРІОВА?Є для досягнення концентрації трифосфату 20 мм. Слід звернути увагу на те, що концентрації інших інгредієнтів, надані в таблиці, наведеній нижче, відображають концентрації цих інгредієнтів у наявних у продажу флаконах цих продуктів; згадані концентрації не були скориговані для врахування незначного розведення в результаті додавання трифосфату.
Таблиця 8
Склад експериментальних та контрольних виробів.
НОМАГОС
Композиція го Моуоіос збенелбомімл 77777777 трифосфат, 20 мМ
Композиція С: АРІОВА он Трометамінбб мг/мл. 77777771 трифосфат, 20 мМ
Композиція но номом з ліцеринїбмомло 92777777 трифосфат, 20 мМ
Дослідження розроблено за чотирифакторним "переверненим" планом, який дозволяє кожній окремій тварині одержувати кожен з трьох досліджуваних виробів і регулювання шляхом дозування по одному досліджуваному виробу на кожну дату дослідження (4 дати кожна з інтервалом 7 днів). Тварин для дослідження готують відповідно до опису, наведеного вище стосовно Дослідження 1 і Дослідження 2.
Тварин довільним чином розподіляють до досліджуваних груп (4 групи при п-3-4 на групу дає п-15 на обробку). По одній тварині виключили з груп НОМШСІМ А ж трифосфат, 20 мМ, і
МОМОГ ба ж трифосфат, 20 мМ, з причини непрохідності порту, унаслідок чого кількість тварин у цих досліджуваних групах становила п-14. Одну тварину виключили з групи НОМАГОС з причини непрохідності порту, і одну тварину виключили з групи НОМАГОСІ тому, що вона не відповідала критеріям включення, унаслідок чого кількість тварин у цій групі становила п-13.
Збирання базових проб крові, впорскування досліджуваних виробів, збирання проб крові та підготовка, транспортування і вимірювання зразків крові і сироватки здійснюють відповідно до опису, наведеного вище стосовно Дослідження 1 і Дослідження 2.
Концентрації глюкози в сироватці крові визначають з використанням автоматизованого клінічного біохімічного аналізатора АЦ480 (ВесКтап Соцег). Результати визначення концентрації глюкози в сироватці крові (мг/дл) представлені у наведеній нижче Таблиці 9.
Таблиця 9
Результати визначення концентрації глюкози в сироватці крові (мг/дл). ов, Композиція (1: Композиція Н: нОМАгОос з трифосфат, 20 щу АРІОВА з МОМОГ ОС з р ' трифосфат,20 ММ | трифосфат, 20 мМ
Середнє Середнє Середнє с ереднє
Час с квадратич | Серед | квадратич | Серед | квадратич | Серед ереднє квадратич не (хв) не не не не не не - . . . відхилення відхилення відхилення відхилення 0 | 372 | 43 | 368 | 61 | 366 | 42 | 367 | 48 бо | 190 | 90 184 | 101 | 143 | 76 | 8 | 67 90 | 150 | 77 | 175 | 115 | 4 | 67 | 105 | 82 120 | 129 | 68 | 164 | 124 | 102 | 68 | 102 | 82 150 | 116 | 67 | 145 | 7123 | 94 | 68 | 94 | 78 240 | 131 | 80 | 120 | 708 | 107 | 65 | 103 | 74 збо | 174 | 101 | 116 | 1711 | 149 | 86 | 149 | 88
Концентрації інсуліну в сироватці крові визначають із застосуванням конкурентного радіоїмуноаналізу (НІА), як описано вище стосовно Дослідження 1 і Дослідження 2. Дані аналізують із застосуванням некомпартменталізованого фармакокінетичного дослідження із застосуванням Ріоеєпіх УміпМопі іп. Фармакокінетичні параметри, як функція концентрації трифосфату, представлені у наведеній нижче Таблиці 10.
Таблиця 10
Фармакокінетичні дані. Скорочення - Ттах-час при максимальній концентрації інсуліну, Стах - максимальна концентрація інсуліну, АОСімеє - площа під кривою від 0 до нескінченності, Сі /Е - кліренс/біодоступність. . АШОсСіме СУБ
НОМАГ Ос 58,817,49 | 1,12-0,176 | 12959,27 9,88:0,669
МТЗ Медіанне | 601771 7.00 | 7120 | 999
Композиція Р|Середнежсередня 35 Буд 55 | 14550,230 1732414,6 | 7,4840,527
НОМОСІМ щ помилка
АРІОВА т помилка оте пенаенненни | суенов | лоюти| пит | тпеюлвк
Дані з фармакокінетики/фармакодинаміки демонструють, що використання трифосфату у композиціях різних наявних у продажу інсулінів прискорює у часі дію і зменшує Ттах порівняно з
НИОМАГОС без трифосфату. Усі композиції, що містили 20 мМ трифосфату, спричинювали більш швидкий Ттах, порівняно з самим НОМАГОС. Композиції, що включали АРІОВА та
НОМШІМ з 20 мМ трифосфату, спричинювали більш високу Стах, порівняно з самим
НОИОМАГ ОО.
Клінічне дослідження
Клінічне дослідження проводиться для вивчення фармакокінетичних та фармакодинамічних впливів композицій за цим винаходом. Дослідження розроблено як 5- періодне "перевернене " дослідження для порівняння результатів після підшкірних (502) доз 4 композицій, які містять різні кількості трифосфату, з інсуліном лізпро, порівняно з композицією інсуліну лізпро, яка не містить трифосфату. Досліджувані вироби одержують шляхом додавання достатньої кількості трифосфату та хлориду магнію до наявної у продажу композиції 0200 інсуліну лізпро для досягнення концентрацій, представлених у наведеній нижче Таблиці 11.
Таблиця 11
Склад досліджуваних та контрольних виробів. Окрім інсуліну лізпро, композиція 0О-200
НОИМАГ ОС, до якої додають трифосфат та МодсСі:2 для одержання досліджуваних виробів, містить також трометамін, 5 мг/мл, гліцерин, 16 мг/мл, .м-крезол, 3,15 мг/мл, та 7п2-, 0,046 мг/мл.
Інсулін лізпро, 100 ОД/мл Натрію фосфат, 7 мм 7п, 0,3 мМ
НИОМАГОб Гліцерин, 16 мг/мл м-крезол, 3,15 мг/мл
До дослідження залучають здорових суб'єктів, і кожному суб'єкту довільно призначається послідовність обробки, що включає 15 одноразових доз (50) лише інсуліну лізпро та 15 одноразових доз (50) кожної з досліджуваних композицій. Для будь-якого окремого суб'єкту потрібно мінімум З дні між введенням дози.
Зразки крові збирають у декількох часових точках для визначення концентрацій інсуліну лізпро у сироватці з перебігом часу. Концентрації інсуліну лізпро у сироватці визначають за допомогою придатного у даному випадку твердофазного імуноферментного аналізу, специфічного для інсуліну лізпро. Фармакокінетичні дослідження проводять із застосуванням звичайних некомпартменталізованих методів дослідження з використанням РНоєпіх? версії 7.0 (або вище) та програми 5-РІ 52 (версія 8.2). Для обчислення фармакокінетичних параметрів використовують концентрації вільного інсуліну лізпро в сироватці крові. Результати надані у наведеній нижче Таблиці 12.
Зо
Таблиця 12
Фармакокінетичні дані. Скорочення: І 5 - метод найменших квадратів, СІ - довірчий інтервал,
Топвеї - Час до початку появи інсуліну, єапу 50 95 Ттах - час до ранньої фази напівмаксимальної концентрації лікарського препарату, АОСуо-івхв) - площа під кривою від нуля до 15 хв, АОС (о-зохв) - площа під кривою від нуля до 30 хв, Іаїе 50 95 Їтах - час до пізньої фази напівмаксимальної концентрації лікарського препарату. Р-значення для усіх експериментальних виробів порівняно з контрольним Нитаїсоа «0,0001.
Середнє за методом Співвідношення
Обробка найменших Досліджувана: Еталонна (95 95 СІ) квадратів
Нитаюа.ї /77777717171117111111И811111
Тотее (ХВ)
КомпозицяК 7777/0009 777777 005(0,03,0,07)...:К:Ж
Нитаюда 77777171 19067177111111111111111111111111111С о бв) 000000 Композиця) 7071... 5041 2 02602308)
Нитаюа //777771717171117111111198711111111111111111
КО овка (пмоль"год./л) ВІ ; ; тд
Нитаюа //77777171717111711111120007. 17111111
АС озохв) (пмольчодул)
Нитаюд 77771711 71682811111111111111с1С
Іаїе 50 оітає(хв)Композиція!/ 820 177777 049(042,0,57) Щщ Крч«лш
Результати показують, що композиції, які містять трифосфати, мають прискорені фармакокінетичні параметри порівняно з контролем, який не містить трифосфатів.
Крім того, 5-годинну еуглікемічну фіксацію рівня глюкози проводять протягом кожного періоду для здійснення оцінки глюкодинамічної відповіді на кожну обробку. У цьому оцінюванні швидкість вливання глюкози (СІВ) з перебігом часу використовується як показник впливу інсуліну. Функція локально-зваженого згладжування (ГОЕ55) застосовується до всіх окремих
СІВ залежно від часових профілів у кожній досліджуваній групі талабо проміжку часу, із застосуванням програми 5-РІ 059 версії 8.2. Підігнані дані для кожного суб'єкта використовуються для обчислення глюкодинамічних параметрів.
Аналізи даних показують, що композиції, які містять трифосфати, мають покращені фармакодинамічні параметри порівняно з контролем, який не містить трифосфатів.
Вищеописані дослідження показують, що додавання невеликих кількостей певних поліфосфатів, таких як пірофосфат або трифосфат, до композицій інсуліну може спричинити більш ранню фазу Ттах та більш високу Стах у фармакокінетичному профілі інсуліну.
Послідовності
Ланцюг А людського інсуліну
Спіу Пе Маї Спи Сій Суб Суз ТНиг Зег Пе Су 5ег І и Туг Сіп Ї еи Сіи Авп Туг Сув Азп (ЗЕО ІО
МО-1)
Ланцюг В людського інсуліну
РНе Маї Авп ап Ніз І єи Сув Спу 5ег Ніз І єи МаїЇ Спи Аа Гей Туг Гей Ма! Суз Спу сій Ага Спіу Рпе РНе Туг Тнг Рго Гуз ТНг (ЗЕО ІО МО: 2).
Ланцюг В інсуліну лізпро
РНе Маї Авп ап Ніз І єи Суз Спу 5ег Нів І єи Маї Спи Аа І єи Туг І єи Ма! Сув СПУ сій Ага Спіу Рпе Ре Туг Тниг Гуз Рго ТНг (ЗЕО ІО МО: 3).
Ланцюг В інсуліну аспарт
РНе Маї Авп аіп Нів І єи Суз Спу 5ег Ніз І єи Маї Спи Аа І єи Туг І єи Ма! Сув СПУ
Сім Ага Сіу Рне РНе Туг Тиг Авр Гуз Тиг (ЗЕО ІЮ МО: 4).
Ланцюг В інсуліну глулізин
Рпє маї Гуз Сіп Нів І еи Суз СПу 5ег Нів І єи Маї Спи Аа І еи Туг І єи Ма! Сув Спу сій Ага Спіу Рпе Ре Туг Тнг Рго Спи ТНг (5ЕО ІО МО: 5).
ПЕРЕЛІК ПЕЮЛІДОВНОСТЕМ
«МО» Елі Ліллі зд Компаві «15028 ЩЕМИКОДІЮЧІ КОМПОЗИМТІ ТПУЛІНУ «150з ха сОВ1 «ЇВ» ув оче, Ба «ЕМ дор «502 вет піВл ОВУ «15» 8018-05-51 «іо» 5 «ЩО» Бакепсіїів Уузкзісв 3.5 «ВМ У чиїх й тез РАТ «ЕаіЗ» Мово зарієйн «аб 3 ші їїж Уві бід пів беж Сув ТтБЖж Бах тів Суд Бак о Бяеч бух Піт без ї 5 ії МУ іч о Ави Кук Суз дз 20 «дій киіхМ хтІЗУ Нет зарієнпав ва Уві Ай йіб Ніє ев Сук ЗЛУ Бз»х ніш Меп зві іш Аїв їж о тук ї З іс хо іжи Уаіф Суб Бі 10 Аг білу Ме спе Тук ТВжЖ Бус Бу ТЕХ йо о 30 «то «тії 50 «кій БЕ «від» шесеучна послідзевість «ПЗ» пмітетичний генно-інжемоюрнма конструкція я «пох 5 пе чаї Аз бій о Вів зем Сув сіУу Заеї Біз їжа Маї біз АЗЯ Без ТУХ 1 5 10 їх ев Уві Суз Бі бій Ак о біу Бпбе Ве Тех ТВк о Буш БЕО ТВЕ 0 ТЕ 3 «І» а скії 50 сків РИТ «ВіЗ» шШеУЧчНА пОоСНідСВвнНість «ве «ві» Синтетична Беннючзінженерня конструкнія «Зах я
Кпе баї дев бів пів Без Сув біу Бек Нів Без Уві біз Дів Тед тТух ї З 18 15 їжа Уві буз біУу біз Дха БіУ Бе Ве ТУкК ТЕХ АБ був ТВЕ ке кії3 ве «рій 5 «и» «їз ВТ «13 Штучна послідовність «ЕМ «ТЗ» Синтетична гГенносінженерна конструкція «Ох 5 ра Чаї Був сів Мія ей був йпіу бек Ні без Уві бі лів без Тух ів» жаї Су б1іу ЗБ Ако сіу Бе ВБе ТуУук Ту ко Зі ТвЕ 2 й зо
Claims (16)
1. Фармацевтична композиція, яка містить інсулін та трифосфат в концентрації від приблизно 10 ММ до приблизно 30 мМ, за умови, що ця композиція не містить ані сахаридного мультимера, ані ЕОТА.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що концентрація трифосфату становить від приблизно 20 мМ до приблизно 25 мМ.
3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що концентрація трифосфату становить приблизно 20 мМ.
4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка також містить цинк.
5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що концентрація цинку становить від приблизно 0,2 мМ до приблизно 5 мМ.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що також містить засіб, який регулює тонічність.
7. Фармацевтична композиція за п. б, яка відрізняється тим, що засобом, який регулює тонічність, є гліцерин.
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що також містить один або декілька консервантів.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що вказані один або декілька консервантів вибрані із групи, яку складають фенол, метакрезол та бензиловий спирт.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що інсулін вибираний із групи, яку складають людський інсулін, інсулін лізпро, інсулін аспарт та інсулін глулізин.
11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-10, яка відрізняється тим, що концентрація інсуліну становить від приблизно 40 МО/мл до приблизно 500 МО/мл.
12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що концентрація інсуліну становить від приблизно 100 МО/мл до приблизно 200 МО/мл.
13. Спосіб лікування діабету, який включає введення людині, яка потребує цього, ефективної дози фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-12.
14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-12 для застосування як лікарського засобу.
15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-12 для застосування при лікуванні діабету.
16. Готовий виріб, який вміщує будь-яку з фармацевтичних композицій за пп. 1-12, який відрізняється тим, що він вибраний з групи, яку складають багаторазовий флакон, шприц- ручка багаторазового використання, попередньо заповнений одноразовий шприц-ручка, автоін'єктор або насос для С5ІЇ. 00000000 КомпютернаверсткаО. Рябко 00000000 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762513645P | 2017-06-01 | 2017-06-01 | |
| PCT/US2018/035261 WO2018222787A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-05-31 | Rapid-acting insulin compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126450C2 true UA126450C2 (uk) | 2022-10-05 |
Family
ID=62779004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201911304A UA126450C2 (uk) | 2017-06-01 | 2018-05-31 | Швидкодіюча композиція інсуліну |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11207384B2 (uk) |
| EP (1) | EP3630166B1 (uk) |
| JP (1) | JP6920471B2 (uk) |
| KR (2) | KR20190140048A (uk) |
| CN (1) | CN110662551B (uk) |
| AU (1) | AU2018275545B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019022212A2 (uk) |
| CA (1) | CA3065308C (uk) |
| CL (1) | CL2019003336A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019013251A2 (uk) |
| CR (1) | CR20190522A (uk) |
| DO (1) | DOP2019000300A (uk) |
| EA (1) | EA201992351A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP19085451A (uk) |
| ES (1) | ES2912162T3 (uk) |
| IL (1) | IL270975B2 (uk) |
| JO (1) | JOP20190277B1 (uk) |
| MA (1) | MA50496A (uk) |
| MX (1) | MX2019014195A (uk) |
| NZ (1) | NZ758298A (uk) |
| PE (1) | PE20200017A1 (uk) |
| PH (1) | PH12019502677A1 (uk) |
| SA (1) | SA519410672B1 (uk) |
| UA (1) | UA126450C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018222787A1 (uk) |
Family Cites Families (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0018609B1 (de) | 1979-04-30 | 1983-09-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| FI78616C (fi) | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
| PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| DE10075034I1 (de) | 1987-02-25 | 2001-05-23 | Novo Nordisk As | Insulinderivate |
| HUT56857A (en) | 1988-12-23 | 1991-10-28 | Novo Nordisk As | Human insulin analogues |
| US5716927A (en) | 1988-12-23 | 1998-02-10 | Novo Nordisk A/S | Insulin analogs having a modified B-chain |
| US5547942A (en) | 1994-01-04 | 1996-08-20 | Rapaport; Eliezer | Method of treatment of diabetes mellitus by administration of adenosine 5'-t |
| US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5912014A (en) | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
| US5866538A (en) | 1996-06-20 | 1999-02-02 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing NaCl |
| AUPO066096A0 (en) | 1996-06-26 | 1996-07-18 | Peptide Delivery Systems Pty Ltd | Oral delivery of peptides |
| ATE290877T1 (de) | 1998-01-09 | 2005-04-15 | Novo Nordisk As | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
| DE60000288T2 (de) | 1999-01-26 | 2003-01-16 | Lilly Co Eli | Monodisperse formulierungen, die hexamere acylierte insulinanaloge enthalten |
| CN1284522C (zh) | 1999-11-15 | 2006-11-15 | 哈纳曼阿迪，T.·甘加尔 | 用于静脉输注的葡萄糖和胰岛素液体组合物 |
| US7084126B1 (en) | 2000-05-01 | 2006-08-01 | Healthpartners Research Foundation | Methods and compositions for enhancing cellular function through protection of tissue components |
| US20020141946A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| DE10351594A1 (de) * | 2003-11-05 | 2005-06-16 | Tecpharma Licensing Ag | Vorrichtung für die Verabreichung eines injizierbaren Produkts |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| EP2319500B1 (en) | 2004-03-12 | 2012-10-24 | Biodel, Inc. | Rapid acting drug delivery compositions |
| WO2007041481A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
| US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| AU2008259768B2 (en) | 2007-06-05 | 2013-08-29 | Paka Pulmonary Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering medicaments into the lungs, uses thereof |
| EP2167032B1 (en) | 2007-06-13 | 2019-08-07 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative |
| TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| FR2943538B1 (fr) | 2009-03-27 | 2011-05-20 | Adocia | Formulation a action rapide d'insuline recombinante humaine |
| US20120094902A1 (en) * | 2009-03-27 | 2012-04-19 | Adocia | Fast-acting insulin formulation |
| EP2590667A4 (en) | 2010-07-07 | 2013-11-27 | Biodel Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE MODULATION OF PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMIC INSULIN |
| BR112013032265A2 (pt) | 2011-06-17 | 2016-12-20 | Halozyme Inc | métodos de infusão de insulina subcutânea contínua com uma enzima de degradação do hialuronano |
| US9993529B2 (en) | 2011-06-17 | 2018-06-12 | Halozyme, Inc. | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
| US20130231281A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-09-05 | Adocia | Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide |
| JP6067746B2 (ja) | 2011-12-30 | 2017-01-25 | ハロザイム インコーポレイテッド | Ｐｈ２０ポリペプチド変異体、その製剤および使用 |
| US9399065B2 (en) | 2012-04-16 | 2016-07-26 | Biodel Inc. | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and injection site pain of insulin |
| US9381247B2 (en) | 2012-04-16 | 2016-07-05 | Biodel Inc. | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin and insulin analogs, and injection site pain |
| AU2013346624B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-08-09 | Adocia | Quick-acting insulin formulation including a substituted anionic compound |
| WO2015031709A1 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Perosphere, Inc. | Rapid acting injectable formulations comprising a peptide and a vasodilatory agent |
| CN106102763A (zh) | 2014-01-13 | 2016-11-09 | 塞尔玛琳糖尿病有限责任公司 | 速效胰岛素制剂和药物递送系统 |
| WO2015120457A1 (en) | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Biodel Inc. | Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations |
| JO3624B1 (ar) | 2014-05-08 | 2020-08-27 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| US9795678B2 (en) * | 2014-05-14 | 2017-10-24 | Adocia | Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound |
| TW201630622A (zh) * | 2014-12-16 | 2016-09-01 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
| EP3328388B1 (en) | 2015-07-28 | 2023-12-27 | Eli Lilly and Company | A pharmaceutical preparation for improving absorption and postprandial hypoglycemic action of insulin |
| JO3749B1 (ar) * | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| US11247996B2 (en) | 2016-07-29 | 2022-02-15 | University Of Massachusetts | Small molecule inhibitors for transcription factors |
| GB201707189D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| GB201707188D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
-
2018
- 2018-05-31 WO PCT/US2018/035261 patent/WO2018222787A1/en active Application Filing
- 2018-05-31 KR KR1020197035033A patent/KR20190140048A/ko active Application Filing
- 2018-05-31 IL IL270975A patent/IL270975B2/en unknown
- 2018-05-31 CR CR20190522A patent/CR20190522A/es unknown
- 2018-05-31 UA UAA201911304A patent/UA126450C2/uk unknown
- 2018-05-31 MX MX2019014195A patent/MX2019014195A/es unknown
- 2018-05-31 ES ES18735017T patent/ES2912162T3/es active Active
- 2018-05-31 JO JOP/2019/0277A patent/JOP20190277B1/ar active
- 2018-05-31 CA CA3065308A patent/CA3065308C/en active Active
- 2018-05-31 MA MA050496A patent/MA50496A/fr unknown
- 2018-05-31 BR BR112019022212-0A patent/BR112019022212A2/pt unknown
- 2018-05-31 EP EP18735017.8A patent/EP3630166B1/en active Active
- 2018-05-31 JP JP2019564109A patent/JP6920471B2/ja active Active
- 2018-05-31 NZ NZ758298A patent/NZ758298A/en unknown
- 2018-05-31 CN CN201880035963.1A patent/CN110662551B/zh active Active
- 2018-05-31 AU AU2018275545A patent/AU2018275545B2/en active Active
- 2018-05-31 EA EA201992351A patent/EA201992351A1/ru unknown
- 2018-05-31 US US16/615,894 patent/US11207384B2/en active Active
- 2018-05-31 KR KR1020217026363A patent/KR102342865B1/ko active IP Right Grant
- 2018-05-31 PE PE2019002463A patent/PE20200017A1/es unknown
-
2019
- 2019-11-20 CL CL2019003336A patent/CL2019003336A1/es unknown
- 2019-11-26 CO CONC2019/0013251A patent/CO2019013251A2/es unknown
- 2019-11-27 PH PH12019502677A patent/PH12019502677A1/en unknown
- 2019-11-28 SA SA519410672A patent/SA519410672B1/ar unknown
- 2019-11-29 DO DO2019000300A patent/DOP2019000300A/es unknown
- 2019-11-29 EC ECSENADI201985451A patent/ECSP19085451A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7159277B2 (ja) | 即効型インスリン組成物 | |
| RU2225221C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Эритропоэтина | |
| EP3140008B1 (en) | Rapid-acting insulin compositions | |
| ES2928664T3 (es) | Composiciones de insulina de acción rápida | |
| JP6525987B2 (ja) | インスリングルリジンの安定製剤 | |
| CN113490745A (zh) | 神经周施用树脂毒素治疗适应不良性疼痛 | |
| UA126450C2 (uk) | Швидкодіюча композиція інсуліну | |
| CA2484396A1 (en) | Method for control of depression using c terminal growth hormone (gh) fragment | |
| EA042403B1 (ru) | Быстродействующая композиция инсулина | |
| JP5860406B2 (ja) | 徐放性医薬組成物 | |
| Shimoda et al. | Nonlinear pharmacokinetics of intravenous sulphadimethoxine and its dosage regimen in pigs | |
| WO2016040342A1 (en) | Early lactation administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs to increase whole-lactation milk yield | |
| Bystroń et al. | Glucagon—new formulations as a chance for more effective treatment of severe hypoglycaemia | |
| Walker et al. | Induction of experimental thyroid dysfunction in rats with implantable pellets of thyroxine or propylthiouracil | |
| AU2003223252A1 (en) | Method for control of depression using c terminal growth hormone (gh) fragment |