KR20210106029A - 신속-작용 인슐린 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신속-개시 인슐린 유사체 생성물의 상업적 제형보다 더 빠른 약동학 작용을 갖는 인슐린 또는 인슐린 유사체의 조성물이다.
Description
본 발명은 식사 및 식사후 혈당 폭주를 방지하기 위한 비경구 주사용 제약 인슐린 조성물이다. 조성물은 인슐린 및 폴리포스페이트 화합물을 포함하고, 기존의 상업적 인슐린 조성물보다 주사 부위로부터 인슐린의 흡수가 더 빠르다. 조성물은 인슐린이 필요할 때, 예컨대 음식을 먹을 때 인슐린 활성을 신속하게 제공하는데 유용하다.
당뇨병은 인슐린 분비, 인슐린 작용 또는 둘 다의 결함으로 인한 고혈당을 특징으로 하는 만성 장애이다. 1형 당뇨병은 인슐린 분비 능력이 거의 또는 전혀 없는 것을 특징으로 하고, 1형 당뇨병을 갖는 환자는 생존을 위해 인슐린을 필요로 한다. 2형 당뇨병에서, 손상된 인슐린 분비 및 인슐린 내성의 조합 효과는 혈당 수준을 상승시킨다. 2형 당뇨병을 갖는 환자의 적어도 1/3에서, 질환은 인슐린 요법이 절대적으로 필요하게 진행된다.
인슐린의 시간-작용 프로파일은 식사후 혈당 수준을 조절하는데 중요하다. 건강한 개체에서, 췌장은 흡수된 음식에 반응하여 인슐린 분비를 급증시켜 수분 내에 혈액 인슐린 수준이 증가한다. 1형 당뇨병을 갖는 개체 및 2형 당뇨병을 갖는 특정 개체에서, 인슐린이 투여되어야 한다. 그러나, 투여된 인슐린은 내인적으로 분비되는 인슐린보다 더 느리게 혈액으로 들어가고, 느린 개시로 인해 초기 식사후 기간 동안 고혈당이 될 수 있다. 너무 오랜 작용 지속기간은 식사 사이에 과다한 인슐린을 야기하여 연장된 식사후 저혈당 및/또는 체중 증가가 발생할 수 있다.
인슐린 제품의 시간-작용을 가속화시키기 위한 이전 시도가 있었다. "신속-작용" 인슐린 유사체는 1990년대와 2000년대 초기에 이용가능하게 되었다. 소위 "신속-작용" 인슐린 유사체, 예컨대 인슐린 리스프로 (후말로그 (HUMALOG)®), 인슐린 아스파르트 (노볼로그 (NOVOLOG)®) 및 인슐린 글루리신 (아피드라 (APIDRA)®)을 사용하더라도, 최대 순환 인슐린 농도는 주사 후 50-90분까지 도달하지 못한다. 이는 탄수화물 흡수 프로파일과 일치하기에 충분히 신속하지 않다.
보다 최근에 상기 기재된 것보다 더 신속한 시간 작용 프로파일을 갖는 제품을 개발하기 위해 연구가 진행되어 왔다. 예컨대, US2014/0378383은 부분적으로 치환된 카복실 작용기를 갖는 1 내지 8개의 헥소스 사카라이드 단위로부터 형성된 사카라이드 골격으로 이루어진 치환된 음이온성 화합물과 폴리음이온성 화합물의 조합을 함유하는 인슐린 조성물을 개시하며, 이러한 조합이 인슐린의 혈액으로의 통과를 가속화시킬 수 있다고 기술한다. 유사하게, US2015/0231160은 올리고사카라이드 및 폴리음이온성 화합물의 조합을 함유하는 인슐린 조성물을 개시하며, 이 조합이 신속-작용 인슐린 유사체 제형의 작용 개시를 위한 시간을 상당히 감소시킨다고 기술한다. 이들 개시 각각은 폴리인산, 예컨대 트리포스페이트를 포함하는 일 무리의 폴리음이온성 화합물은 기재하지만, 트리포스페이트는 함유하나 치환된 음이온성 화합물 (이 용어는 US2014/0378373에서 사용됨) 또는 올리고사카라이드 (US2015/0231160에서 기재됨)는 함유하지 않는 조성물은 기재하지 않으며, 트리포스페이트 또는 임의의 다른 폴리인산을 함유하는 조성물의 약동학 또는 약력학에 대한 데이터가 제공되지 않는다. US2014357554 및 US2015273022는 EDTA, 시트레이트 및 마그네슘 함유 화합물 (이의 한 예가 마그네슘 피로포스페이트임)을 함유하는 신속한 인슐린 작용 개시를 갖는다고 하는 조성물을 기재한다. 마그네슘 화합물은 주사 부위 자극을 최소화하지만 "피하 흡수의 속도를 변화시키지는 않는다"고 기술되어 있으며, 마그네슘 피로포스페이트를 함유하는 조성물에 대한 데이터가 기재되어 있지 않다.
기존의 상업적 인슐린 제품보다 주사 부위로부터 더 신속한 인슐린 흡수 및 더 신속한 작용 개시를 갖는 식사-시간에 사용하기 위한 인슐린 조성물이 여전히 필요하다.
본 발명은 기존의 상업적 인슐린 제품보다 혈액으로 더 신속한 인슐린 흡수 및 더 신속한 작용 개시를 갖는 제약상-허용되는 인슐린 제형을 제공함으로써 이들 요구를 충족시키려는 것이다.
본 발명의 제1 측면에 따라, 인슐린, 및 피로포스페이트, 트리메타포스페이트, 트리포스페이트 및 테트라포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리포스페이트 화합물을 포함하고, 단 사카라이드 다량체 또는 EDTA는 함유하지 않는, 제약 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 폴리포스페이트의 농도는 약 5 내지 약 50 mM이다. 특정 실시양태에서, 폴리포스페이트의 농도는 약 10 내지 약 30 mM이다. 특정 실시양태에서, 폴리포스페이트의 농도는 약 20 내지 약 25 mM이다. 특정 실시양태에서, 폴리포스페이트의 농도는 5, 10, 15, 20, 25 또는 30 mM로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 아연을 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 아연 농도는 약 0.2 내지 약 5 mM이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 긴장성 작용제를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 긴장성 작용제는 글리세롤이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 보존제를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 보존제는 페놀, 메타-크레졸 및 벤질 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 인슐린은 인간 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 및 인슐린 글루리신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 인슐린 농도는 약 40 내지 약 500 IU/mL이다. 특정 실시양태에서, 인슐린 농도는 약 100 내지 약 200 IU/mL이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 당뇨병 치료가 필요한 인간에게 유효 용량의 상기-기재된 조성물 중 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 의약으로서 사용하기 위한 상기-기재된 조성물 중 하나가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 당뇨병 치료에 사용하기 위한 상기-기재된 조성물 중 하나가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기-기재된 조성물 중 하나를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 특정 실시양태에서, 제조 물품은 다중-사용 바이알이다. 특정 실시양태에서, 제조 물품은 미리-충전된 일회용 펜이다. 특정 실시양태에서, 제조 물품은 재-사용가능한 펜이다. 특정 실시양태에서, 제조 물품은 자동주입기이다. 특정 실시양태에서, 제조 물품은 연속 피하 인슐린 주입 (CSII)을 위한 펌프이다.
본원에 사용된 "사카라이드 다량체"는, 예컨대 US2014/0378383에 기재된 치환된 음이온성 화합물 및 US2015/0231160에 기재된 올리고사카라이드를 포함하여, 서로 결합된 하나 초과의 사카라이드 단위를 함유하는 임의의 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "사카라이드 다량체 또는 EDTA를 함유하지 않는"은 조성물이 사카라이드 다량체 또는 EDTA를 함유하지 않거나, 인슐린의 시간 작용 프로파일이 영향을 받지 않도록 최소량의 사카라이드 다량체 또는 EDTA만을 함유하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "인슐린"은 인간 인슐린, 또는 인간 인슐린의 기능적 활성을 갖는 인간 인슐린의 구조적 변이체, 돌연변이체 또는 유사체를 의미한다. 인간 인슐린의 유사체는 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 및 인슐린 글루리신, 또는 다른 "신속-작용" 인슐린 유사체를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 상업적 제품을 위한 인슐린은 재조합 DNA 방법을 이용하거나 화학적 합성에 의해 생성될 수 있다. 재조합 방법은 널리-공지되어 있고 강력히 선호된다. 인간 인슐린 분자 (CAS 번호 11061-68-0)는 서열이 널리-공지된 2개의 아미노산 쇄인 A쇄 및 B쇄로 이루어진다. 쇄들은 2개의 디술파이드 결합에 의해 연결된다: CysA7-CysB7 및 CysA20-CysB19. A-쇄는 CysA6-CysA11에서 쇄-간 디술파이드 결합을 갖는다.
인간 인슐린 A-쇄는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Asn Tyr Cys Asn (서열식별번호 (SEQ ID NO): 1)
인간 인슐린 B-쇄는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr (서열식별번호: 2).
후말로그®의 약물 물질인 인슐린 리스프로 (CAS 번호 133107-64-9)는 몰 (molar) 기준으로 인간 인슐린과 효력은 동등하나 피하 주사 후 이의 효과는 주사된 가용성 인간 인슐린의 것보다 더 신속하고 지속기간이 더 짧다. 더 짧은 Tmax 및 및 반감기를 갖고 더 높은 Cmax를 갖는 일관된 동력학 패턴이 인간 인슐린과 비교하여 인슐린 리스프로에서 관찰되었다. 인슐린 리스프로는, 배양된 림프구, 인간 태반 및 인간 간에서의 인슐린 수용체 결합 및 지방세포에서의 글루코스 수송을 포함하여, 몇몇 시험관내 시험에서 인슐린과 생물학적으로 동등하다. 후말로그®는 비히클에 대해 보존제로서 m-크레졸 및 안정화제, 긴장성 조정제 (글리세린), 완충제 (이염기성 인산나트륨), 안정화제 (산화아연) 및 pH 조절제를 함유한다.
인슐린 리스프로 분자는 아미노산 서열이 하기 서열식별번호: 3에 의해 제공되는 인슐린 리스프로 B-쇄와 가교-결합된 인간 인슐린 A-쇄로 이루어진다:
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Lys Pro Thr (서열식별번호: 3).
인슐린 리스프로의 1 단위는 0.0347mg의 인슐린 리스프로에 해당한다.
노볼로그®의 약물 물질인 인슐린 아스파르트 (CAS 번호 116094-23-6)는 또 다른 신속-개시 인슐린 유사체이다. 이는 인간 인슐린의 A-쇄 및 하기 아미노산 서열에 반영된 B-쇄 유사체로 이루어진다:
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr (서열식별번호: 4).
인슐린 아스파르트의 1 단위는 6 nmol에 해당하며, 0.035 mg의 염이 없는 무수 인슐린 아스파르트에 해당한다.
아피드라®의 약물 물질인 인슐린 글루리신 (CAS 번호 207748-29-6)은 또 다른 신속-개시 인슐린 유사체이다. 인슐린 글루리신 분자는 인간 인슐린 A-쇄 및 하기 아미노산 서열에 반영된 인간 인슐린과 비교되는 변형된 B-쇄로 이루어진다:
Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr (서열식별번호: 5).
인슐린 글루리신의 1 단위는 약 0.0349 mg의 인슐린 글루리신에 해당한다.
본 발명의 조성물은 0.24 내지 3 mM (40 - 500 IU/mL; 1.4 mg/mL - 17.5 mg/mL)의 인슐린 농도를 갖는다. 본 발명의 조성물은 40, 100, 200, 300, 400 및 500 IU/mL (1.4, 3.5, 7, 10.5, 14 및 17.5 mg/mL)의 특정 농도를 가질 수 있다. 바람직한 농도는 100 및 200 IU/mL이다.
폴리포스페이트는 P-O-P 결합을 통해 공유 결합된 2개 이상의 포스페이트기로 이루어진 무기의 다중-하전된 다가 음이온이다. 이들은 세제, 식품, 화장품 및 생의약 적용에서 다른 용도들 중에서 킬레이트제, 완충제 및 가교-결합제로 널리 사용된다. 다수의 폴리포스페이트는, 예컨대 하기 표 1에 열거된 것들을 포함하여, 식품에서 사용하기 위해 미국 식품의약국에 의해 "일반적으로 안전한 것으로 간주된다" ("GRAS").
<표 1>
트리포스페이트는 광범위한 의학적으로-중요한 페이로드, 예컨대 항원, 항-암 약물, 유전자 물질 및 인슐린을 포함하는 단백질의 경구, 비강, 비경구 또는 경피 전달을 위한 중합체-기반 나노캐리어, 특히 키토산-기반 나노캐리어에서 가교-결합제로 사용되어 왔다 (Kouchak, et al., "Effect of different molecular weights of chitosan on preparation and characterization of insulin loaded nanoparticles by ion gelation method," 4 Internat'l J. Drug Dev. & Res. 271 (2012)). 그러나, 본 발명과 달리, 이러한 캐리어는 투여된 인슐린의 시간 작용 프로파일을 가속화시키는 것에 관한 것이 아니다.
주사 부위로부터 인슐린 흡수 속도를 증가시키는데 유용한 본원에 나타낸 폴리포스페이트는 피로포스페이트 (디포스페이트, [O3-P-O-P-O3]-4, P2O7) 및 트리포스페이트 ([O3-P-O-(PO2)-O-P-O3]-5, P3O10)이다. 인슐린 흡수에 대한 영향은 이들 폴리포스페이트 뿐만 아니라 트리메타포스페이트 (P3O9)- 및 테트라포스페이트 (P4O13 -6)에 의해 제공되는 것으로 여겨진다. 사용되는 특정 폴리포스페이트 화합물은 산성 형태 또는 다양한 염 형태, 특히 알칼리 (예컨대, 나트륨 및 칼륨) 염일 수 있다. 피로포스페이트, 트리포스페이트, 트리메타포스페이트 및 테트라포스페이트, 및 그들의 다양한 염, 특히 이들의 알칼리 (예컨대, 나트륨 및 칼륨) 및 알칼리토금속 (예컨대, 칼슘 및 마그네슘) 염이 본 발명에 사용될 수 있다. 이들 중, 트리포스페이트 및 이의 염이 바람직하다. 조성물 중 폴리포스페이트의 농도는 5 mM 내지 50 mM 범위, 특히 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 50 mM이다. 특정 조성물은 10 mM 내지 30 mM 범위의 폴리포스페이트 농도를 갖는다. 특정 조성물은 15 mM 내지 25 mM 범위의 폴리포스페이트 농도를 갖는다.
상업적 인슐린 조성물은 6개의 인슐린 분자당 약 2.4개의 아연 원자를 갖고 (후물린 (HUMULIN)® R U-500), 일부는 6개의 인슐린 분자당 약 3.0개의 아연 원자를 갖는다 (후말로그®, 노볼로그®). 본 발명의 특정 실시양태는 6개의 인슐린 분자당 약 2-4개의 아연 원자를 제공하기에 충분한 농도로 아연을 포함한다. 다른 실시양태는 약 5 mM 이하의 농도로 아연을 포함한다. 특정 실시양태에서, 아연 농도는 약 0.2 내지 약 5 mM의 범위이다. 특정 실시양태에서, 아연 농도는 약 0.5 내지 약 2 mM의 범위이다. 특정 실시양태에서, 아연 농도는 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.3 및 2 mM로 이루어진 군으로부터 선택된다.
조성물은 처음 생성될 때 무균이다. 다중-사용 바이알 또는 카트리지에 제공되는 경우, 제형의 다른 성분과 적합한 항-미생물성 보존제 화합물 또는 화합물의 혼합물이 전형적으로 규제 및 약전 항-미생물성 보존제 기준을 충족시키기에 충분한 농도로 첨가된다. 문헌 (U.S. Pharmacopeia Monographs. Insulin lispro injection. USP29-NF24; British Pharmacopeia Monographs 2008 Volume III: Insulin aspart injection; U.S. Pharmacopeia Monographs. Insulin assays; and U.S. Pharmacopeia general chapters. USP29-NF24. Rockville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention; 2005. Antimicrobial effectiveness testing; pp. 2499-2500)을 참조한다. 바람직한 보존제는 아릴 산 및 페놀성 화합물, 또는 이러한 화합물의 혼합물이다. 인슐린 제품에 가장 일반적으로 사용되는 보존제는 페놀, m-크레졸 및 벤질 알콜이다. 유효 농도는 상기 참조된 방법을 이용하여 용이하게 확인될 수 있다. 현재의 상업적 조성물은, 예컨대 3.15 mg/mL m-크레졸 (후말로그® 및 아피드라®), 1.72 mg/mL m-크레졸 및 1.50 mg/mL 페놀 (노볼로그®), 및 2.5 mg/mL m-크레졸 (후물린® R U-500)을 함유한다.
본 발명의 인슐린 조성물의 pH는 전형적으로 7.0 내지 7.8이고, 이는 생리학적으로 적합한 산 및 염기, 전형적으로 염산 10% 및 수산화나트륨 10%를 사용하여 조정된다. 상업적 인슐린 제형의 pH는 보통 7.2 내지 7.6 범위이고, 7.4 ± 0.1이 일반적인 표적 pH이다.
체액과 거의 등장성이 아닌 용액은 투여 시 아픈 찌르는 감각을 야기할 수 있으므로, 조성물 투여 시 주사 부위에서 체액의 긴장성 (즉, 삼투질농도)과 가능한 한 가깝게 거의 일치시키는 것이 바람직하다. 따라서, 조성물은 주사 부위에서 체액과 거의 등장성인 것이 바람직하다. 긴장성 작용제의 부재 하에서 조성물의 삼투질농도가 조직의 삼투질농도보다 충분히 낮은 경우 (혈액에 대해, 약 300 mOsmol/kg; 삼투질농도에 대한 유럽 약전 요건은 > 240 mOsm/kg임), 긴장성 작용제가 일반적으로 조성물의 긴장성을 약 300 mOsmol/kg으로 높이기 위해 첨가되어야 한다. 전형적인 긴장성 작용제는 글리세롤 (글리세린) 및 염화나트륨이다. 첨가될 긴장성 작용제의 예는 표준 기술을 이용하여 쉽게 결정된다 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, David B. Troy and Paul Beringer, eds., Lippincott Williams & Wilkins, 2006, pp. 257-259; Remington: Essentials of Pharmaceutics, Linda Ed Felton, Pharmaceutical Press, 2013, pp. 277-300).
본 발명의 조성물은 전형적으로 미리-충전된 일회용 펜, 재사용가능한 펜, 자동 펜 주입기, 다중-사용 바이알 또는 CSII를 위한 펌프로부터 다중 1일 주사 (MDI)로 피하 투여된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기에 기재되는 것들을 포함한다:
1. 인슐린, 및 피로포스페이트, 트리포스페이트, 트리메타포스페이트 및 테트라포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리포스페이트 화합물을 포함하는 제약 조성물.
2.
상기 실시양태에 있어서, 조성물이 사카라이드 다량체 또는 EDTA를 함유하지 않는 것인 제약 조성물.
3. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 폴리포스페이트 화합물이 트리포스페이트인 제약 조성물.
4.
상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 폴리포스페이트 화합물이 피로포스페이트인 제약 조성물.
5.
상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 폴리포스페이트의 농도가 약 5 내지 약 50 mM인 제약 조성물.
6. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 폴리포스페이트의 농도가 약 10 내지 약 30 mM인 제약 조성물.
7.
상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 폴리포스페이트의 농도가 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 및 50 mM로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
8.
상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아연을 더 포함하는 제약 조성물.
9. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아연 농도가 약 0.2 내지 약 5 mM인 제약 조성물.
10. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아연 농도가 약 0.5 내지 약 2 mM의 범위인 제약 조성물.
11. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아연 농도가 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.3, 2 및 5 mM로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
12. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 긴장성 작용제를 더 포함하는 제약 조성물.
13. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 글리세롤인 긴장성 작용제를 더 포함하는 제약 조성물.
14. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하나 이상의 보존제를 더 포함하는 제약 조성물.
15. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하나 이상의 보존제가 페놀, 메타-크레졸 및 벤질 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
16. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인슐린이 인간 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 및 인슐린 글루리신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
17. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인슐린 농도가 약 40 내지 약 500 IU/mL인 제약 조성물.
18. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인슐린 농도가 약 100 내지 약 200 IU/mL인 제약 조성물.
19. 당뇨병 치료가 필요한 인간에게 유효 용량의 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병을 치료하는 방법.
20. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물.
21. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 당뇨병 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
22. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 피로포스페이트, 트리포스페이트, 트리메타포스페이트 및 테트라포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 폴리포스페이트 화합물의 혼합물을 포함하는 제약 조성물.
23. 상기-기재된 제약 조성물 중 어느 하나를 포함하는 제조 물품.
24. 상기-기재된 제약 조성물 중 어느 하나를 함유하는 다중-사용 바이알.
25. 상기-기재된 제약 조성물 중 어느 하나를 함유하는 재-사용가능한 펜 주입기.
26. 상기-기재된 제약 조성물 중 어느 하나를 함유하는 미리-충전된 일회용 펜 주입기.
27. 상기-기재된 제약 조성물 중 어느 하나를 함유하는 자동 펜 주입기.
28. 상기-기재된 제약 조성물 중 어느 하나를 함유하는 CSII를 위한 펌프.
약동학 (PK) 및 약력학 (PD) 연구
연구 1. 25 mM 피로포스페이트 또는 25 mM 트리포스페이트
이전에 장착된 혈관 접근 포트를 갖는 15마리의 당뇨병에 걸린 (알록산 유도됨) 거세된 수컷 유카탄 (Yucatan) 소형 돼지 (평균 연령 17개월 및 평균 체중 40 kg)를 사용한다. 당뇨병 동물은 개별적으로 수용되고, 항상 신선한 물에 대해 무제한 접근을 갖는다. 그들은 하루에 두 끼의 하우스 식이 S-9를 제공받고, 그들의 당뇨 상태를 관리하기 위해 하루에 2번 적절한 유지 기저 및 식사 인슐린을 받는다.
시험 물품 (제형 A 및 B)을 제형화하고, 밤새 냉각 팩 상에서 연구 위치로 운반한다. 그들을 투여 시간까지 냉장 저장한 후, 모든 동물의 투여가 완료된 후 냉장고에 다시 보관한다. 투여 기간 동안, 시험 물품은 인출하지 않을 때는 절연된 박스에 둔다. 후말로그® 인슐린 대조군은 상업적 바이알로부터의 것이다.
<표 2>
연구는 3-방향 교차 설계로 설계된다. 이 설계는 각각의 연구 날짜 (7일 간격으로 각각 3개의 날짜)에 하나의 시험 물품을 투여함으로써 각각의 개별 동물이 3개의 시험 물품 각각을 받을 수 있게 한다. 연구 전날, 동물은 그들의 1일 배급량의 절반을 제공받고, 그들의 아침 유지 투여 시 0.2 U/kg의 후말로그 믹스 75/25 인슐린을 받는다. 모든 연구 동물은 밤새 금식되고 연구일에 약물 투여 전 그들의 저녁 인슐린 또는 식사를 받지 않는다.
연구 아침에, 모든 동물을 구속을 위해 슬링에 배치하고, 그들의 혈관 접근 포트에 접근하고 (혈액 샘플링을 위해 구비됨), 개방을 점검한다. 동물을 처리 그룹으로 무작위로 배치한다 (그룹당 n=5의 3개 그룹은 처리당 n=15를 산출함).
2개의 기선 혈액 샘플을 수집한 후 (-30 및 -20분), 동물을 그들의 펜으로 돌려보내고, ~300 g의 S-9 식이를 제공한다. 식사를 완전히 먹었다고 표현한지 20분 후, 동물에게 시험 물품을 테루모 (Terumo) 인슐린 주사기 (0.5 ml 1/2" 바늘)로 옆구리에 (0분) 피하 주사한다. 투여는 0.2 U/kg의 인슐린 활성의 단일 주사를 포함한다. 모든 연구 동물은 남은 혈액 수집 기간 내내 깨끗하고 신선한 물에 무제한 접근을 갖는다.
하기 시점에 각각의 동물로부터 일련의 혈액 샘플 (각각 2.0 mL)을 수집한다: -30, -20 (이어 즉시 급식), 0 (투여 직전), SC 투여 후 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240 및 360분. 혈액 샘플 (항응고제: 없음 [혈청])을 응고할 수 있도록 주위 온도에서 적어도 30분 그러나 2시간 이하 동안 유지시킨다. 이어서, 혈청을 원심분리에 의해 분리시키고, 2개의 분취물로 나누고, 약 -70 ℃에서 냉동 저장한다.
혈청 글루코스 농도를 자동 코바스 c311 임상 화학 분석기 (Cobas c311 Clinical Chemistry Analyzer) (로슈 다이아그노스틱스 (Roche Diagnostics), 인디아나폴리스)를 사용하여 결정한다. 2마리의 동물은 후말로그 처리 그룹으로부터 배제되어 그 시험 물품에 대해 n=13을 산출한다. 1마리의 동물은 > 200 mg/dL의 기선 글루코스에 대한 기준을 충족시키지 않아 배제되고, 또 다른 동물은 포트 개방 문제로 인해 참여하지 못했다. 인슐린 리스프로-함유 제형 (0시간에 0.2 U/kg)으로 처리한 후의 혈청 글루코스 농도 (mg/dL)가 하기 표 3에 제공된다.
<표 3>
혈청 인슐린 농도를 경쟁적 방사성면역검정 (RIA)을 이용하여 결정한다. 내인성 피그 인슐린 및 외인성 인슐린 둘 다를 측정하는 RIA에서, 혈청 인슐린은 기니아 피그 항-래트 인슐린에 결합하기 위해 125I-인슐린을 대체하였다. 항체 복합체를 염소 항-기니아 피그 IgG 혈청 시약으로 침전시킨다. RIA의 정량의 상한 및 하한은 열-처리되고 숯-스트리핑된 혈청에서 각각 5000 및 20 pM이다. 비-구획 약동학 분석을 포에닉스 윈논린 6.3 (Phoenix WinNonLin 6.3)을 사용하여 수행한다. 정량의 하한 미만의 값에는 계산을 위해 20 pM의 값이 할당된다. 정량의 상한 초과의 샘플은 희석되고 재분석되거나 무시된다. 상기 주목되는 바와 같이, 후말로그 처리로부터의 1마리의 동물은 포트 개방 문제로 인해 연구에 참여되지 못했으며, 그 시험 물품에 대해 n=14를 산출한다.
<표 4>
PK/PD 데이터는 피로포스페이트 또는 트리포스페이트가 후말로그와 비교하여 시간-작용을 가속화시키고, Tmax를 감소시켰음을 입증한다. 피로포스페이트를 갖는 제형 A는 후말로그보다 ~47% 더 빠른 Tmax를 가졌고 (중앙값 Tmax에 의해서는 ~33% 더 빠름), 후말로그에 필적하는 평균 Cmax를 가졌다. 트리포스페이트를 갖는 제형 B는 후말로그보다 ~77% 더 빠른 평균 Tmax를 가졌고 (중앙값 Tmax로는 ~67% 더 빠름), 후말로그보다 ~125% 더 높은 Cmax를 가졌다. 25 mM 피로포스페이트 또는 25 mM 트리포스페이트를 함유하는 제형은 후말로그와 비교하여 더 빠른 Tmax 및 더 높은 Cmax를 유발하였다.
연구 2. PK/PD에 대한 트리포스페이트 농도의 영향
이전에 장착된 혈관 접근 포트를 갖는 14마리의 당뇨병에 걸린 (알록산 유도됨) 거세된 수컷 유카탄 소형 돼지 (평균 연령 14개월 및 평균 체중 35 kg)를 사용한다. 당뇨병 동물은 개별적으로 수용되고, 항상 신선한 물에 대해 무제한 접근을 갖는다. 그들은 하루에 두 끼의 하우스 식이 S-9를 제공받고, 그들의 당뇨 상태를 관리하기 위해 하루에 2번 적절한 유지 기저 및 식사 인슐린을 받는다.
시험 물품을 제형화하고, 밤새 냉각 팩 상에서 운반한다. 그들을 투여 시간까지 냉장 저장한 후, 모든 동물의 투여가 완료된 후 냉장고에 다시 보관한다. 투여 기간 동안, 시험 물품은 인출하지 않을 때는 절연된 박스에 두었다. 후말로그 대조군은 상업적 바이알이다.
<표 5>
연구는 각각의 연구 날짜 (7일 간격으로 각각 4개의 날짜)에 하나의 시험 물품을 투여함으로써 각각의 개별 동물이 3개의 시험 물품 각각 및 대조군을 받을 수 있게 하는 4-방향 교차 설계로 설계된다.
연구 전날, 동물은 그들의 1일 배급량의 절반을 제공받고, 그들의 아침 유지 투여 시 0.2 U/kg의 후말로그 믹스 75/25 인슐린을 받는다. 모든 연구 동물은 밤새 금식되고 연구일에 약물 투여 전 그들의 저녁 인슐린 또는 식사를 받지 않는다.
연구 아침에, 모든 동물을 구속을 위해 슬링에 배치하고, 그들의 혈관 접근 포트에 접근하고 (혈액 샘플링을 위해 구비됨), 개방을 점검한다. 동물을 처리 그룹으로 무작위로 배치한다 (그룹당 n=3-4의 4개 그룹은 처리당 n=14를 산출함). 2마리의 피그는 수의사 관찰로 인해 연구되지 않고, 이는 임의의 다른 제외 전 총 n=14를 n=12로 감소시켰다. 1마리의 동물은 후말로그 그룹으로부터 배제되고, 2마리의 동물은 포함 기준을 충족시키지 못해 인슐린 리스프로 + 트리포스페이트 10 mM 그룹으로부터 배제됨으로써 이들 그룹에 대해 각각 n=11 및 n=10을 산출한다.
2개의 기선 혈액 샘플을 수집한 후 (-30분 및 -20분), 동물을 그들의 펜으로 돌려보내고, ~300 g의 S-9 식이를 제공한다. 식사를 완전히 먹었다고 표현한지 20분 후, 동물에게 시험 물품을 테루모 인슐린 주사기 (0.5 mL 1/2" 바늘)로 옆구리에 (0분) 피하 주사한다. 모든 연구 동물은 남은 혈액 수집 기간 내내 깨끗하고 신선한 물에 무제한 접근을 갖는다.
하기 시점에 각각의 동물로부터 일련의 혈액 샘플 (각각 2.0 mL)을 수집한다: -30, -20 (이어 즉시 급식), 0 (투여 직전), SC 투여 후 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240 및 360분. 혈액 샘플 (항응고제: 없음 [혈청])을 응고할 수 있도록 주위 온도에서 적어도 30분 그러나 2시간 이하 동안 유지시켰다. 이어서, 혈청을 원심분리에 의해 분리시키고, 2개의 분취물로 나누고, 약 -70 ℃에서 냉동 저장한다. 분취물을 다음날 운반 서비스에 의해 드라이 아이스 상에서 운반한다.
혈청 인슐린 농도를 상기 기재된 바와 같이 경쟁적 방사성면역검정 (RIA)을 이용하여 결정한다. 데이터를 상기 기재된 바와 같이 포에닉스 윈논린 6.3을 사용하는 비-구획 약동학 분석을 이용하여 분석한다. 혈청 글루코스 농도를 자동 코바스 c311 임상 화학 분석기 (로슈 다이아그노스틱스, 인디아나주 인디아나폴리스)를 사용하여 결정한다.
혈청 글루코스 결과 (mg/dL)가 하기 표 6에 제공된다.
<표 6>
트리포스페이트 농도의 함수로서의 PK 파라미터가 하기 표 7에 제공된다.
<표 7>
후말로그와 유사한 제형에서 5, 10 또는 20 mM의 트리포스페이트는 후말로그®와 비교하여 작용 시간을 가속화시키고 Tmax를 감소시키고 Cmax를 증가시켰으며 용량-의존적 방식으로 그러하였다.
연구 3. 상이한 상업적 인슐린에 대한 영향
상이한 상업적 인슐린의 혈청 글루코스 및 혈청 인슐린 시간 작용 프로파일에 대한 트리포스페이트의 영향을 연구하기 위해 이전에 장착된 혈관 접근 포트를 갖는 15마리의 당뇨병에 걸린 (알록산 유도됨) 거세된 수컷 유카탄 소형 돼지를 사용한다. 동물의 주거 및 영양 및 시험 및 대조군 물품의 운반 및 저장은 연구 1 및 2에서 상기 기재된 바와 같다.
시험 물품 (하기 표에서 제형 F, G 및 H)은 20 mM 트리포스페이트의 농도에 도달하도록 충분한 트리포스페이트를 후물린-R®, 노볼로그® 및 아피드라®의 상업적 바이알에 첨가함으로써 제형화한다. 하기 표에 열거된 다른 성분의 농도는 그들 제품의 상업적 바이알에서 그들 성분의 농도를 반영한다; 트리포스페이트 첨가로 인한 약간의 희석을 설명하기 위해 농도가 조정되지 않았다.
<표 8>
연구는 각각의 연구 날짜 (7일 간격으로 가각 4개의 날짜)에 하나의 시험 물품을 투여함으로써 각각의 개별 동물이 3개의 시험 물품 각각 및 대조군을 받을 수 있게 하는 4-방향 교차 설계이다. 동물은 연구 1 및 2에 대해 상기 기재된 바와 같이 연구를 위해 준비된다.
동물은 처리 그룹으로 무작위로 배치된다 (그룹당 n=3-4의 4개 그룹은 처리당 n=15를 산출함). 1마리의 동물은 포트 고장으로 인해 후물린 R+ 20mM 트리포스페이트 및 노볼로그+20 mM 트리포스페이트 그룹으로부터 제외되어, 그들 처리 그룹에 대해 n=14를 산출한다. 1마리의 동물은 포트 고장으로 인해 후말로그 그룹으로부터 배제되고, 1마리의 동물은 포함 기준을 충족하지 않아 후말로그 그룹으로부터 배제되어 그 그룹에 대해 n=13을 산출한다.
기선 혈액 샘플의 수집, 시험 물품으로의 주사, 혈액 샘플 및 제제의 수집, 혈액 및 혈청 샘플의 운반 및 측정을 연구 1 및 2에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행한다.
혈청 글루코스 농도를 자동 AU480 임상 화학 분석기 (베크만 코울터 (Beckman Coulter))를 사용하여 결정한다. 혈청 글루코스 결과 (mg/dL)가 하기 표 9에 제공된다.
<표 9>
혈청 인슐린 농도를 연구 1 및 2에 대해 상기 기재된 바와 같이 경쟁적 방사성면역검정 (RIA)을 이용하여 결정한다. 데이터를 포에닉스 윈논린을 사용하는 비-구획 약동학 분석을 이용하여 분석한다. 트리포스페이트 농도의 함수로서의 약동학 파라미터가 하기 표 10에 제공된다.
<표 10>
PK/PD 데이터는 다양한 상업적 인슐린 제형에 트리포스페이트의 사용이 트리포스페이트가 없는 후말로그와 비교하여 작용-시간을 가속화시키고 Tmax를 감소시켰음을 입증한다. 20 mM 트리포스페이트를 함유하는 모든 제형은 후말로그 단독과 비교하여 더 빠른 Tmax를 유발하였다. 20 mM 트리포스페이트를 갖는 아피드라 및 후물린을 함유하는 제형은 후말로그 단독과 비교하여 더 높은 Cmax를 유발하였다.
임상 연구
본 발명의 조성물의 약동학 및 약력학 효과를 연구하기 위해 임상 연구를 수행한다. 연구는, 트리포스페이트를 함유하지 않는 인슐린 리스프로의 제형과 비교하여, 인슐린 리스프로와 함께 상이한 농도의 트리포스페이트를 함유하는 4개의 제형의 피하 (SC) 투여 후의 효과를 비교하기 위해 5-기간 교차 연구로 설계된다. 시험 물품은 하기 표 11에 나타낸 농도에 도달하도록 충분량의 트리포스페이트 및 염화마그네슘을 인슐린 리스프로의 U200 상업적 제형에 첨가함으로써 제형화된다:
<표 11>
건강한 대상체가 등록되고, 각각의 대상체는 단일 15 단위 SC 용량의 인슐린 리스프로 단독 및 단일 15 인슐린 단위 SC 용량의 각각의 시험 제형을 포함하는 처리 순서로 무작위로 분류된다. 개별 대상체에 대한 투여 시점 사이에 최소 3일이 필요하다.
혈액 샘플을 시간 경과에 따른 인슐린 리스프로의 혈청 농도를 결정하기 위해 다중 시점에서 수집한다. 인슐린 리스프로의 혈청 농도는 인슐린 리스프로에 특이적인 검증된 효소-결합된 면역흡착 검정법을 이용하여 측정한다. 약동학 분석은 포에닉스® 버젼 7.0 (또는 그 초과) 및 S-PLUS® 소프트웨어 (버젼 8.2)를 사용하여 표준 비구획 분석 방법을 이용하여 수행한다. 유리 혈청 인슐린 리스프로 농도를 약동학 파라미터를 계산하는데 사용한다. 결과가 하기 표 12에 제공된다.
<표 12>
결과는 트리포스페이트-함유 제형이 비-트리포스페이트-함유 대조군과 비교하여 가속된 약동학 파라미터를 갖는다는 것을 나타낸다.
또한, 각각의 처리에 대한 글루코다이나믹 반응을 평가할 수 있도록 각각의 기간에 5-시간 정상혈당 (euglycemic) 글루코스 클램프를 수행한다. 이 평가에서 시간 경과에 따른 글루코스 주입 속도 (GIR)가 인슐린 효과의 척도로서 사용된다. 로컬 가중 산점도 스무딩 (locally weighted scatterplot smoothing: LOESS) 기능을 S-PLUS 소프트웨어 버젼 8.2를 사용하여 각각의 처리 그룹 및/또는 기간에서 모든 개별 GIR 대 시간 프로파일에 적용한다. 각각의 대상체에 대해 피팅된 데이터를 사용하여 글루코다이나믹 파라미터를 계산한다.
데이터의 분석은 트리포스페이트-함유 제형이 비-트리포스페이트-함유 대조군과 비교하여 개선된 약력학 파라미터를 갖는다는 것을 나타낸다. 상기 기재된 연구는 인슐린 제형에 소량의 특정 폴리포스페이트, 예컨대 피로포스페이트 또는 트리포스페이트의 첨가가 인슐린 약동학 프로파일에서 더 이른 Tmax 및 더 높은 Cmax를 유발할 수 있음을 입증한다.
서열
인간 인슐린 A-쇄
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn (서열식별번호: 1)
인간 인슐린 B-쇄
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr (서열식별번호: 2).
인슐린 리스프로 B-쇄
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Lys Pro Thr (서열식별번호: 3).
인슐린 아스파르트 B-쇄
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr (서열식별번호: 4).
인슐린 글루리신 B-쇄
Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr (서열식별번호: 5).
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1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Lys Pro Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic construct
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Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr
20 25 30
Claims (15)
- 인슐린 및 10 내지 30 mM 농도의 트리포스페이트를 포함하고, 단 비-사카라이드 구조의 치환된 음이온성 화합물, 사카라이드 다량체 및 EDTA 중 어느 것도 함유하지 않는 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 트리포스페이트의 농도가 20 내지 25 mM인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 트리포스페이트의 농도가 20 mM인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아연을 더 포함하는 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 아연 농도가 0.2 내지 5 mM인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 긴장성 작용제를 더 포함하는 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 긴장성 작용제가 글리세롤인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 보존제를 더 포함하는 제약 조성물.
- 제8항에 있어서, 하나 이상의 보존제가 페놀, 메타-크레졸 및 벤질 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린이 인간 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 및 인슐린 글루리신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 농도가 40 내지 500 IU/mL인 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 인슐린 농도가 100 내지 200 IU/mL인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 제조 물품이며, 다중-사용 바이알, 재-사용가능한 펜 주입기, 미리-충전된 일회용 펜, 자동주입기, 또는 CSII를 위한 펌프로부터 선택되는 제조 물품.
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