UA126403C2 - Склади пролонгованої дії - Google Patents
Склади пролонгованої дії Download PDFInfo
- Publication number
- UA126403C2 UA126403C2 UAA202000901A UAA202000901A UA126403C2 UA 126403 C2 UA126403 C2 UA 126403C2 UA A202000901 A UAA202000901 A UA A202000901A UA A202000901 A UAA202000901 A UA A202000901A UA 126403 C2 UA126403 C2 UA 126403C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- bedaquiline
- administration
- months
- dose
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 136
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 26
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 claims abstract description 173
- 229960000508 bedaquiline Drugs 0.000 claims abstract description 167
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 56
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 72
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 claims description 15
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003082 abrasive agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 59
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 54
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 54
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 38
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 37
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 37
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 34
- -1 bedaquiline compound Chemical class 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 11
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010065048 Latent tuberculosis Diseases 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 3
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033353 latent tuberculosis infection Diseases 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 3
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126565 ATP-synthase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 101000764357 Homo sapiens Protein Tob1 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026881 Protein Tob1 Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGARKCZEKJVYID-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-3-methyl-6-propan-2-ylbenzene-1,4-diol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(Br)=C(C)C(O)=C1Br PGARKCZEKJVYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTSINFCZHUVLI-UHFFFAOYSA-M 4-methyl-1-tetradecylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=C(C)C=C1 ZCTSINFCZHUVLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101100313377 Caenorhabditis elegans stip-1 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101100313382 Dictyostelium discoideum stip-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100369915 Drosophila melanogaster stas gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000013379 Mitochondrial Proton-Translocating ATPases Human genes 0.000 description 1
- 108010026155 Mitochondrial Proton-Translocating ATPases Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100516335 Rattus norvegicus Necab1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150059016 TFIP11 gene Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- ZLVSPMRFRHMMOY-WWCCMVHESA-N bedaquiline fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 ZLVSPMRFRHMMOY-WWCCMVHESA-N 0.000 description 1
- 229960001137 bedaquiline fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- NEHJSLSNVXHZQQ-UHFFFAOYSA-M decyl-heptyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCC NEHJSLSNVXHZQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000182 glucono-delta-lactone Substances 0.000 description 1
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000011860 particles by size Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-2-sulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)(O)S([O-])(=O)=O YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N zirconium(iv) silicate Chemical compound [Zr+4].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, які містять мікро- або наночастинки сполуки бедаквіліну, застосовуваної для лікування TB, суспендовані у водному фармацевтично прийнятному носії, та застосування таких фармацевтичних композицій у лікуванні та профілактиці інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія.
Description
(57) Реферат:
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, які містять мікро- або наночастинки сполуки бедаквіліну, застосовуваної для лікування ТВ, суспендовані у водному фармацевтично прийнятному носії та застосування таких фармацевтичних композицій у лікуванні та профілактиці інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія.
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, які містять мікро- або наночастинки сполуки, що являє собою інгібітор АТФ-синтази, бедаквіліну (представленого на ринку у вигляді бійгоФ), де бедаквілін наявний у формі його фумаратної солі), суспендованого у водному фармацевтично прийнятному носії, та застосування таких фармацевтичних композицій у лікуванні бактеріальних інфекцій, наприклад туберкульозу тощо.
Передумови до створення винаходу
Бедаквілін являє собою відомий лікарський засіб проти туберкульозу, застосовуваний у різних комбінаціях. Він може бути складений у формі фармацевтично прийнятної солі, як, наприклад, у формі бедаквіліну фумарату, представленого на ринку як 5ігигоФ. Вважається, що він діє як інгібітор АТФ-синтази, який має індекс селективності, що становить більш ніж 20000 щодо мікобактеріальної АТФ-синтази порівняно з еукаріотичною мітохондріальною АТФф- синтазою.
Уже повідомлялося, що бедаквілін застосовний у лікуванні мікобактеріальних інфекцій, а також застосовний у знищенні латентних, персистувальних мікобактерій, що перебувають у стані спокою, зокрема Мусобасіегішт їшбегсціов5і5, і, відповідно, може застосовуватися для лікування латентної форми ТВ. Таке застосування бедаквіліну було описано в декількох публікаціях, включаючи міжнародні патентні документи М/О 2004/011436 та УМО 2006/067048.
Також відомо, що бедаквілін демонструє бактерицидну дію проти мікобактерії лепри, наприклад, як описано в "Васієгіа! Асіїмціев5 ої Н207910 апа оїНег Апіїтісторіа! Адепів адаіпві Мусобасієгійт
Іергає іп Місе", Апіїтісторіа! адепіз апа СпетоїНегару, Арії! 2006, р 1558, і "Те ОіагуІдціпоЇопе
ВН207910 і5 Васієгісіда! адаіпвї Мусобасіепйт Іергає іп тісе апа а ом розе Аатіпівієгей
ІптептШепну", Апіїтістобріа! адепів апа СпетоїНегару, Зері 2009, р3989.
Метою складів пролонгованої дії може бути зниження навантаження лікарським засобом. Це особливо важливо для схем лікування, які можуть тривати декілька місяців.
Кількість та/або об'єм лікарських форм, які необхідно вводити, зазвичай називають "тягар таблеток". Великий "тягар, таблеток" є небажаним через багато причин, таких як частота приймання, яка часто поєднується з незручністю, що полягає в необхідності ковтання великої
Зо кількості лікарських форм, а також необхідністю зберігання та транспортування великої кількості або об'єму таблеток. Великий "тягар таблеток" підвищує ризик того, що пацієнти не будуть приймати свою повну дозу, через що не будуть дотримуватися передбаченої схеми приймання препарату. Окрім зниження ефективності лікування це також може призводити до появи стійкості (у випадку бедаквіліну, наприклад, до бактеріальної стійкості).
Перспективним було б забезпечити терапію, що передбачає введення лікарських форм через тривалі інтервали часу, такі як один тиждень або довше або навіть один місяць або довше.
У рівні техніки відомі різні склади, включаючи склади пролонгованої дії. Наприклад, відома технологія мікро- та наносуспензій для одержання складів пролонгованої дії в галузі лікарських засобів проти ВІЛ, наприклад, які описані в міжнародних заявках на патенти УМО 2007/147882 та
УМО 2012/140220. Крім того, наночастинки, відомі з попереднього рівня техніки, були описані, наприклад, в ЕР-А-0499299. Такі частинки характеризуються середнім розміром частинок у субмікронному діапазоні та складаються з частинок кристалічної лікарської речовини, яка має модифікатор поверхні, адсорбований на їхній поверхні. Наночастинки також використовувалися для складання слаборозчинних у воді активних інгредієнтів.
На теперішній час описані склади пролонгованої дії на основі лікарського засобу проти туберкульозу, бедаквіліну. Тепер було виявлено, що сполуку бедаквіліну можна складати у вигляді мікро- або наночастинок та такі склади можна застосовувати як склади пролонгованої дії (або депо), які можна застосовувати в лікуванні різних бактеріальних інфекцій, включаючи, наприклад, туберкульоз.
Вважалося, що у таких складів мають існувати проблеми, виходячи з фармакокінетичних (РК) властивостей лікарських засобів проти туберкульозу, включаючи бедаквілін, і необхідно підтримувати рівні у плазмі крові вище від мінімального рівня, враховуючи ці властивості РК.
Середній кінцевий період напіввиведення бедаквіліну та метаболіту М-монодесметилу (також відомого як метаболіт М2) становить приблизно 5,5 місяця. Ця тривала кінцева фаза виведення, ймовірно, відображає повільне вивільнення бедаквіліну та М2 з периферичних тканин. У жовтні 2016 року на конференції ОМІОМ у Ліверпулі Сьюзан Суінделлс із медичного центру університету Небраски презентувала доповідь "Ехрегіепсе їот І опд-Асіїпу НІМ Огид
РемеІортепі", в якій було стисло викладено, що наявні лікарські засоби проти туберкульозу не є 60 ідеальними кандидатами (для пролонгованої дії) та відсутні надійні моделі фармакодинаміки.
Даний винахід, крім того, стосується періодичного введення таких складів на основі мікро- або наночастинок через інтервали часу, які становлять один тиждень або більше, що зумовлює рівні в плазмі крові, які можуть бути достатніми для пригнічення росту мікобактерій, які спричиняють інфекцію. Цим передбачається знижене число введень, що, таким чином, є сприятливим щодо "тягаря таблеток" і дотримання пацієнтом схеми приймання лікарських засобів. Отже, склади на основі мікро- або наночастинок бедаквіліну за даним винаходом можуть бути застосовні у тривалому лікуванні мікобактеріальних інфекцій (наприклад, туберкульозу, включаючи латентну форму туберкульозу, та лепри).
Періодичне введення складів на основі мікро- або наночастинок бедаквіліну через інтервали часу, що становлять один тиждень або більше, крім того, зумовлює рівні в плазмі крові, які можуть бути достатніми для забезпечення запобігання передавання мікобактеріальної інфекції.
У цьому разі також потрібно знижене число введень, що знову ж таки є вигідним щодо "тягаря таблеток" і дотримання індивідуумом, який піддається ризику зараження, схеми приймання лікарських засобів.
Стислий опис винаходу
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції що містить терапевтично ефективну кількість бедаквіліну або його фармацевтично прийнятної солі у формі суспензії мікро- або наночастинок, яка містить: (а) бедаквілін або його фармацевтично прийнятну сіль у формі мікро- або наночастинок і модифікатор поверхні та (б) фармацевтично прийнятний водний носій, при цьому така композиція може позначатися в даному документі як "композиція(композиції) за даним винаходом".
Композиція за даним винаходом являє собою суспензію, під цим автори даного винаходу передбачають, що активний інгредієнт бедаквілін є суспендованим у фармацевтично прийнятному водному носії.
Композиція за даним винаходом (тобто суспензія) містить модифікатор поверхні, який може бути адсорбованим на поверхні активного інгредієнта бедаквіліну.
Зо Отже, в одному варіанті здійснення даний винахід може стосуватися фармацевтичної композиції для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, що містить терапевтично ефективну кількість бедаквіліну або його фармацевтично прийнятної солі у формі суспензії мікро- або наночастинок, яка містить: (а) бедаквілін або його фармацевтично прийнятну сіль у формі мікро- або наночастинок і модифікатор поверхні, адсорбований на їхній поверхні; і (Б) фармацевтично прийнятний водний носій; де активний інгредієнт бедаквілін є суспендованим.
Даний винахід додатково стосується способу лікування суб'єкта, зараженого патогенною мікобактерією, такою як Мусобасіетішт їибрегсціовів, М. ромів, М. Іергає, М. аміит та М. тагіпит.
В одному варіанті здійснення мікобактерія являє собою Мусобасієтійт Шшрегсціо5зі5 (включаючи латентну форму або форму, що перебуває у стані спокою) або Мусоврасіепит Іергає. Композиції за даним винаходом можуть бути особливо придатними для лікування Мусобасіегішт Іергає та латентної форми або форми, що перебуває у стані спокою, Мусобасіегішт (ибегсиціо5і5. Це пов'язане з тим, що у випадку лікування цих конкретних інфекцій проти такої інфекції може бути ефективна більш низька концентрація бедаквіліну в плазмі крові, наприклад, як описано в
Апіїтістобіа! Адепі5 апа СпетоїНегару, зері 2009, р. 3989-3991 від Нобег СівІрег, Коеп Апагіє5 еї а! (вміст якого включений таким чином у даний документ за допомогою посилання та в якому фактично зазначено, що періодичне введення низької дози бедаквіліну є перспективним для пацієнтів із лепрою; при цьому мінімальна доза, яка знищує 99 95 бацил, у випадку М.
Імрегсціов5іх становить 30 мг/кг/тижд., у випадку М. Іерга вона становить «5,0 мг/кг/тижд., та, отже, введення дози один раз на місяць може бути настільки ж ефективним, як і 5 днів на тиждень; інші публікації щодо впливу бедаквіліну на Мусобасіегішт Іергае у мишей включають
Апіїтісторіа! Адепі5 апа СпетоїНегару, Аргії 2006, р. 1558-1560 від Ваопопоа «і, Коеп Апагієз еї аї - вміст якого також таким чином включений за допомогою посилання). Отже, композиції за даним винаходом можуть бути особливо придатними у способі лікування суб'єкта, зараженого
Мусобрасіегішт Іергае або латентною формою/формою, що перебуває в стані спокою,
Мусобасіегішт Тирегсціо5іх. Такі способи лікування суб'єкта зараженого патогенною мікобактерією, включають введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції терапевтично ефективної кількості рФрармацевтичної композиції, визначеної в даному документі бо вище або далі. Або, як альтернатива, даний винахід стосується застосування фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі вище або далі, для виготовлення лікарського препарату, призначеного для лікування інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія (або для застосування такого лікарського препарату в конкретній схемі лікування, описаної в даному документі). В одному варіанті здійснення композиція призначена для тривалого лікування інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія. В одному варіанті здійснення інфекція, яку спричиняє патогенна мікобактерія, може бути такою, як описана в даному документі вище або далі, такою як інфекція, яка потребує тривалого лікування (у додатковому варіанті здійснення інфекція, яка, крім того, може піддаватися лікуванню за відносно низьких рівнів концентрації бедаквіліну або його активного метаболіту в плазмі крові, наприклад, яку спричиняє
Мусобрасіегішт їиБрегсціоб5ії, що є латентною/перебуває у стані спокою, або в конкретному варіанті здійснення Мусобасіегішт Іергає).
В іншому аспекті представлений спосіб тривалого лікування суб'єкта, зараженого патогенною мікобактерією, такою як Мусобасіегішт їшрегсціо5і5, М. ромі5, М. Іергає, М. амічт та
М. тагіпит, при цьому вказаний спосіб включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі вище або далі, для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції; де композицію вводять або вона підлягає введенню періодично з інтервалом часу, який перебуває в діапазоні від одного тижня до одного року або від одного тижня до двох років. Або, як альтернатива, даний винахід стосується застосування фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі вище або далі, для виготовлення лікарського препарату, призначеного для тривалого лікування суб'єкта, зараженого патогенною мікобактерією, такою як Мусобасіегішт іирегсціов5ів5, М. ромі5, М. Іергає, М. амічт та М. тагіпит, для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, де композицію вводять або вона підлягає введенню періодично з інтервалом часу, який перебуває в діапазоні від одного тижня до одного року або від одного тижня до двох років. Отже, буде зрозуміло, що термін "тривале лікування" стосується лікування, за якого одна доза або одне введення (наприклад, шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції) здійснюватимуть стійкий терапевтичний ефект протягом періоду часу, описаного в даному документі, наприклад, стійкий терапевтичний ефект протягом декількох годин, тижнів або місяців (наприклад, в одному варіанті здійснення протягом періоду щонайменше або не більше одного місяця, трьох місяців або шести місяців);
Зо див. приклади. Інакше кажучи, тривале лікування може стосуватися, у випадку більше ніж однієї дози/введення, тривалого періоду часу (описаного в даному документі) між дозами/введеннями, тобто інтервали являють собою тривалий період часу, описаний в даному документі.
В іншому аспекті представлений спосіб тривалого лікування суб'єкта, зараженого патогенною мікобактерією (наприклад, що належить до будь-якого з типів, описаних в даному документі), описаною в даному документі (наприклад, вище), де одна доза або введення (наприклад, у кількості, описаній у даному документі, наприклад, у даному документі далі) є передбаченими/потрібними (та мають стійкий ефект, наприклад, протягом періоду часу, описаного в даному документі). В іншому аспекті представлена така схема тривалого лікування, за якої дві такі дози або введення є передбаченими/необхідними, при цьому ці дози/введення надають із інтервалами, де інтервал періоду часу є таким, як описано в даному документі, наприклад, період, що становить щонайменше або не більше одного місяця, трьох місяців або шести місяців - наприклад, протягом періоду часу, за якого триває стійкий терапевтичний ефект). У додатковому варіанті здійснення представлена така схема тривалого лікування, за якої три такі дози або введення є передбаченими/необхідними із такими інтервалами, описаними в даному документі. У ще одному додатковому варіанті здійснення представлена схема тривалого лікування, описана у даному документі, але якій передує початкова фаза лікування (яка не є схемою тривалого лікування, наприклад, являє собою курсом введення один раз на день, який триває протягом одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів або одного місяця).
Даний винахід додатково стосується способу попередження інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, в суб'єкта, який піддається ризику зараження інфекцією, яку спричиняє патогенна мікобактерія, при цьому вказаний спосіб включає введення вказаному суб'єкту кількості фармацевтичної композиції, вказаної вище або додатково вказаної в даному документі далі, що є ефективною для попередження інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія. Або, як альтернатива, даний винахід стосується застосування фармацевтичної композиції, визначеної в даному документі вище або додатково визначеної в даному документі далі, для виготовлення лікарського препарату, призначеного для попередження інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, у суб'єкта, який піддається ризику зараження інфекцією, яку спричиняє патогенна мікобактерія.
В іншому аспекті даний винахід стосується способу тривалого попередження інфекції, яку бо спричиняє патогенна мікобактерія, у суб'єкта, який піддається ризику зараження інфекцією, яку спричиняє патогенна мікобактерія, при цьому вказаний спосіб включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості фармацевтичної композиції, визначеної вище або додатково визначеної в даному документі далі, де композицію вводять або вона підлягає введенню періодично з інтервалом часу, який перебуває в діапазоні від одного тижня до одного року або від одного тижня до двох років.
Даний винахід додатково стосується застосування фармацевтичної композиції, визначеної вище або додатково визначеної далі в даному документі, для виготовлення лікарського препарату, призначеного для тривалого попередження інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, у суб'єкта, який піддається ризику зараження інфекцією, яку спричиняє патогенна мікобактерія, де композицію вводять або вона підлягає введенню періодично з інтервалом часу, який перебуває в діапазоні від одного тижня до одного року або від одного тижня до двох років.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується застосування або способу, визначених в даному документі, де фармацевтичну композицію вводять або вона підлягає введенню з інтервалом часу, який перебуває в діапазоні від одного тижня до одного місяця, або в діапазоні від одного місяця до трьох місяців, або в діапазоні від трьох місяців до шести місяців, або в діапазоні від шести місяців до дванадцяти місяців, або в діапазоні від 12 місяців до 24 місяців.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується застосування або способу, визначених в даному документі, де фармацевтичну композицію вводять або вона підлягає введенню один раз на два тижні, або один раз на місяць, або один раз на три місяці.
Додаткові фармацевтичні композиції, способи лікування або попередження, а також шляхи застосування для виготовлення лікарських препаратів на основі таких композицій будуть описані в даному документі далі та вважаються такими, що є частиною даного винаходу.
Даний винахід також описаний за допомогою посилання на наступні фігури.
Фігура 1. "Кінетика ТМС207 (бедаквілін; ВОО) і М2 (метаболіт бедаквіліну; див. у даному документі) у плазмі крові миші після введення однократної дози, що становить 30 мг/кг".
Фігура 2. "Кінетика ТМСОС207 у плазмі крові миші у разі ІМ або 5С введення складів із концентрацією 200 мг/мл (конкретно, складів із прикладів ТА та 18, тобто нано- та мікросуспензії відповідно) у дозі, що становить 160 мг/кг" (ТМСОС207 позначений на цій фігурі як "О0").
Зо Фігура 3. "Кінетика М2 у плазмі крові миші у разі ІМ або 5С введення складів із концентрацією 200 мг/мл (конкретно, складів із прикладів ТА та 18, тобто нано- та мікросуспензії відповідно) у дозі, що становить 160 мг/кг" (М2 позначений на цій фігурі як "теї").
Фігура 4. "Кінетика ТМСОС207 у плазмі крові миші у разі ІМ або 5С введення складів із концентрацією 100 мг/мл (конкретно, складів із прикладів 1С та 10, тобто нано- та мікросуспензії відповідно) у дозі, що становить 80 мг/кг" (ТМСОС207 позначений на цій фігурі як "000".
Фігура 5. "Кінетика М2 у плазмі крові у миші у разі ІМ або 5С введення складів із концентрацією 100 мг/мл (конкретно складів із прикладів 1С та 10, тобто нано- та мікросуспензії відповідно) у дозі, що становить 80 мг/кг" (М2 позначений на цій фігурі як "теї").
Фігура 6. "Кінетика ТМОС207 у плазмі крові самців щурів у разі ІМ або 5С введення мікроскладу з концентрацією 200 мг/мл (див. приклад 1, склад 18, тобто мікросуспензії) у дозі, що становить 40 мг/кг" та "Кінетика ТМС207 у плазмі крові самців щурів у разі ІМ або 5С введення наноскладу з концентрацією 200 мг/мл (див. приклад 1, склад ТА, тобто наносуспензії) у дозі, що становить 40 мг/кг".
Фігура 7. "Кінетика ТМСОС207 у плазмі крові псів породи бігль у разі ІМ або 5С введення мікроскладу з концентрацією 200 мг/мл (див. приклад 1, склад 18) у дозі, що становить 40 мг/кг" та "Кінетика ТМСОС207 у плазмі крові псів породи бігль у разі введення ІМ або 5С наноскладу з концентрацією 200 мг/мл (див. приклад 1, склад 1А) у дозі, що становить 40 мг/кг".
Детальний опис винаходу
Сполука, застосовувана в даному винаході, являє собою сполуку ТМС207, яка також позначається як бедаквілін.
Бедаквілін можна застосовувати в його несольовій формі або як відповідну форму фармацевтично прийнятної солі, таку як форма солі приєднання кислоти або форма солі приєднання основи. В одному варіанті здійснення бедаквілін міститься в композиціях за даним винаходом у своїй несольовій формі.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти визначаються як такі, що містять терапевтично активні нетоксичні форми солі приєднання кислоти, які може утворювати бедаквілін. Вказані солі приєднання кислоти можна одержувати шляхом обробки вільної форми бедаквіліну придатними кислотами, наприклад неорганічними кислотами, наприклад 60 галогеноводневою кислотою, зокрема хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою та фосфорною кислотою; органічними кислотами, наприклад оцтовою кислотою, гідроксиоцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, молочною кислотою, піровиноградною кислотою, щавлевою кислотою, малоновою кислотою, бурштиновою кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, яблучною кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, пара-толуолсульфоновою кислотою, цикламіновою кислотою, саліциловою кислотою, пара-аміносаліциловою кислотою та памовою кислотою.
Зокрема, розглядається фумаратна сіль, враховуючи те, що ця форма використовується в уже представленому на ринку продукті 5ігіигоФф).
Можливі терапевтично активні нетоксичні форми солі приєднання основи можуть бути одержані шляхом обробки придатними органічними та неорганічними основами. Придатні основні сольові форми включають, наприклад, солі амонію, солі лужних і лужноземельних металів, зокрема солі літію, натрію, калію, магнію та кальцію, солі з органічними основами, наприклад бензатинову, М-метил-О-глюкамінову, гідрабамінову солі, та солі з амінокислотами, наприклад аргініном та лізином.
Ї навпаки, згадані форми солі приєднання кислоти або основи можна перетворити на вільні форми шляхом обробки відповідною основою або кислотою.
Термін "сіль приєднання", використовуваний у рамках даної заявки, також охоплює сольвати, які може утворювати бедаквілін, а також його солі. Такими сольватами є, наприклад, гідрати та алкоголяти.
Щоразу, коли в даному документі є посилання на бедаквілін (або ТМСОС207), воно стосується однієї стереоїзомерної форми, яка використовується в представленому на ринку продукті
БінигоФ та яка розкрита у МЛО2004/011436 як засіб проти мікобактерій.
Було виявлено, що фізико-хімічні властивості бедаквіліну дозволяють виготовляти суспензії з мікро- або наночастинок, які мають унікальні фармакокінетичні властивості, внаслідок чого їх можна застосовувати для тривалого лікування інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, а також для тривалого попередження інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, при цьому для забезпечення цього потрібно лише невелике число введень лікарського засобу. Це є сприятливим щодо "тягаря таблеток", а також дотримання пацієнтом передбаченої схеми
Зо приймання препарату.
Застосовуваний у даному документі термін "лікування інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія" стосується лікування суб'єкта, зараженого інфекцією, яку спричиняє патогенна мікобактерія.
Термін "попередження інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія" стосується попередження зараження суб'єкта інфекцією, яку спричиняє патогенна мікобактерія, або запобігання йому. Джерело інфекції може бути різним, наприклад, матеріал, що містить патогенну мікобактерію, що спричиняє інфекцію.
Терміни "терапевтично ефективна кількість", "кількість ефективна для попередження інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія" та подібні терміни стосуються кількостей або концентрацій композицій за даним винаходом (або кількостей/концентрацій активного інгредієнта бедаквіліну в таких композиціях), які зумовлюють ефективні рівні в плазмі крові. Під "ефективними рівнями у плазмі крові" мають на увазі такі рівні бедаквіліну в плазмі крові, які забезпечують ефективне лікування або ефективне попередження інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія. Це пов'язане з тим, що дані кількість/доза/введення можуть бути пов'язані з необхідними рівнями впливу або необхідними рівнями у плазмі крові для ефективного лікування/попередження, наприклад, як описано в даному документі (див., наприклад, приклади).
Термін "суб'єкт", зокрема, стосується людини.
Термін "мікро- або наночастинки" стосується частинок з розміром у мікрометровому або нанометровому діапазоні. Розмір частинок має бути нижчим від максимального розміру, вище від якого введення шляхом підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції стає ускладненим або навіть неможливим. Указаний максимальний розмір залежить, наприклад, від обмежень, що зумовлені діаметром голки або несприятливими реакціями організму на великі частинки, або тим й іншим. В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції за даним винаходом містять бедаквілін у формі мікрочастинок. В іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції за даним винаходом містять бедаквілін у формі наночастинок.
Середній ефективний розмір частинок для мікро- або наночастинок за даним винаходом може становити менше ніж приблизно 50 мкм, або менше ніж приблизно 20 мкм, або менше ніж приблизно 10 мкм, або менше ніж приблизно 1000 нм, або менше ніж приблизно 500 нм, або 60 менше ніж приблизно 400 нм, або менше ніж приблизно 300 нм, або менше ніж приблизно 200 нм. Нижня межа середнього ефективного розміру частинок може бути низькою, наприклад, становити до приблизно 100 нм або до приблизно 50 нм. В одному варіанті здійснення середній ефективний розмір частинок перебуває в діапазоні від приблизно 50 нм до приблизно 50 мкм, або від приблизно 50 нм до приблизно 20 мкм, або від приблизно 50 нм до приблизно 10 мкм, або від приблизно 50 нм до приблизно 1000 нм, від приблизно 50 нм до приблизно 500 нм, або від приблизно 50 нм до приблизно 400 нм, або від приблизно 50 нм до приблизно 300 нм, або від приблизно 50 нм до приблизно 250 нм, або від приблизно 100 нм до приблизно 250 нм, або від приблизно 150 нм до приблизно 220 нм, або 100-200 нм, або від приблизно 150 нм до приблизно 200 нм, наприклад, приблизно 130 нм або приблизно 150 нм. Наприклад, як після одержання, так і після періоду часу, що становить не більше ніж З місяці (наприклад, під час зберігання за температур, що становлять приблизно 5 "С, 25 "С і 40 "С), загалом: - в одному варіанті здійснення мікросуспензії можуть характеризуватися 090, що становить від приблизно З до 10 мкм (наприклад, приблизно 3,5, 4 або 5 мкм), та О50, що становить від приблизно 2 до 4 мкм (наприклад, приблизно З мкм), - в одному варіанті здійснення наносуспензії можуть характеризуватися 090, що становить від приблизно 0,5 до 1,5 мкм (наприклад, приблизно або менше ніж 1 мкм або приблизно або менше ніж приблизно 1000 нм), і 050, що становить від приблизно 0,1 до 0,5 мкм (наприклад, приблизно або менше ніж приблизно 0,3 мкм або менше ніж приблизно 300 нм).
В одному варіанті здійснення застосовують мікрочастинки, де середній ефективний розмір частинок, виміряний за допомогою 010, 050 та/або 090 (в одному варіанті здійснення виміряний за допомогою 050) становить менше ніж приблизно 50 мкм або менше ніж приблизно 20 мкм та більше ніж приблизно 0,1 мкм (100 нм). В одному варіанті здійснення діапазон розмірів таких мікрочастинок, застосовуваних у композиціях за даним винаходом, становить від приблизно 20 мкм до приблизно 0,1 мкм (у додатковому варіанті здійснення від приблизно 15 мкм до більше ніж приблизно 0,2 мкм (200 нм), а в додатковому варіанті здійснення від приблизно 10 мкм до більше ніж 0,5 мкм (500 нм), наприклад, від приблизно 10 мкм до більше ніж 1 мкм, або менше ніж приблизно 1000 нм, або менше ніж приблизно 500 нм, або менше ніж приблизно 400 нм, або менше ніж приблизно 300 нм, або менше ніж приблизно 200 нм.
Вищезгадані значення стосуються вимірювань після одержання. Однак в одному варіанті
Зо здійснення вони можуть також стосуватися вимірювань після періоду часу, що становить не більше ніж З місяці (наприклад, після 5 днів, одного тижня, двох тижнів, одного місяця, двох місяці або трьох місяців), та зберігання за різних температур (наприклад, за температур, що становлять приблизно 5 "С, 25 "С та 40 С).
Застосовуваний у даному документі термін "середній ефективний розмір частинок" має його загальноприйняте значення, відоме фахівцю в даній галузі, та він може вимірюватися за допомогою відомих у даній галузі техніки методик вимірювання розміру частинок, таких як, наприклад, седиментаційне проточне фракціонування в силовому полі, фотон-кореляційна спектроскопія, лазерна дифракція або центрифугування на дисковій центрифузі. Середні ефективні розміри частинок, згадані в даному документі, можуть бути пов'язані з об'ємними розподілами частинок. У такому разі "середній ефективний розмір частинок, що становить менше ніж приблизно 50 мкм" означає, що щонайменше 50 95 частинок за об'ємом мають розмір частинки, менший від ефективного середнього розміру, що становить 50 мкм, і те саме стосується інших згаданих ефективних розмірів частинок. Аналогічно середні ефективні розміри частинок можуть бути пов'язані з розподілом частинок за вагою, але зазвичай вони даватимуть ті самі або приблизно ті самі значення середнього ефективного розміру частинок.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом забезпечують вивільнення активного інгредієнта бедаквіліну протягом тривалого періоду часу, й, отже, вони також можуть позначатися як композиції з уповільненим або відкладеним вивільненням. Після введення композиції за даним винаходом залишаються в організмі та забезпечують безперервне вивільнення бедаквіліну, підтримуючи такі рівні цього активного інгредієнта в системі пацієнта протягом тривалого періоду часу, внаслідок чого протягом вказаного періоду забезпечується відповідне лікування або попередження інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія. У зв'язку з тим, що фармацевтичні композиції за даним винаходом залишаються в організмі та забезпечують безперервне вивільнення бедаквіліну (та його активного метаболіту, що позначається в даному документі як М2; метилзаміщений метаболіт. див. далі в даному документі), вони можуть позначатися як фармацевтичні композиції, придатні як склади пролонгованої дії (або депо).
Використовуваний у даному документі вираз "тривалий період часу" означає термін (або період часу), який може перебувати в діапазоні від одного тижня до одного року або до двох 60 років, або термін у діапазоні від одного до двох тижнів, або від двох до трьох тижнів, або від трьох до чотирьох тижнів, або термін у діапазоні від одного до двох місяців, або від двох до трьох місяців, або від трьох до чотирьох місяців, або від трьох до шести місяців, або від шести місяців до 12 місяців, або від 12 місяців до 24 місяців, або термін, який перебуває в діапазоні декількох днів, наприклад 7, 10 або 12 днів, або декількох тижнів, наприклад 2, З або 4 тижнів, або одного місяця, або декількох місяців, наприклад 2, 3, 4, 5 або шести місяців, або навіть довше, наприклад 7, 8, 9 або 12 місяців.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна застосовувати у тривалому лікуванні або тривалому попередженні інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, або, інакше кажучи, їх можна застосовувати в лікуванні інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, або в попередженні інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, протягом тривалого періоду часу. Композиції за даним винаходом є ефективними в лікуванні або попередженні інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, протягом тривалого періоду часу, наприклад, протягом щонайменше приблизно одного тижня або довше або протягом приблизно 1 місяця або довше.
Фраза "ефективний протягом щонайменше приблизно одного тижня або довше" означає, що рівень активного інгредієнта бедаквіліну (та/"або його активного метаболіту М2) у плазмі крові має бути вищим від порогової величини. У разі терапевтичного застосування вказана порогова величина являє собою найнижчий рівень у плазмі крові, за якого бедаквілін (та/або його активний метаболіт М2) забезпечує ефективне лікування інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія. У разі застосування в попередженні інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, вказана порогова величина являє собою найнижчий рівень у плазмі крові, за якого бедаквілін (та/або його активний метаболіт М2) є ефективним у попередженні передаванні інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія. "Тривалий", наприклад, як використовується щодо "тривалого попередження інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія", або "тривалого лікування інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія", або подібної термінології, означає терміни, які можуть перебувати в діапазоні від одного тижня до одного року, або до двох років, або довше, наприклад до п'яти або 10 років.
Зокрема, у разі лікування інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, такі терміни будуть тривалими, близько одного або декількох місяців, одного року або більше. Такі терміни також можуть бути порівняно короткими, зокрема, у разі попередження. Більш короткі терміни являть собою такі, які становлять декілька днів, наприклад 7, 10 або 12 днів, або декілька тижнів, наприклад 2, З або 4 тижні, або один місяць, або декілька місяців, наприклад 2, 3, 4, 5 або шість місяців, або навіть довше, наприклад 7, 8, 9 або 12 місяців. В одному варіанті здійснення способи та шляхи застосування згідно з даним винаходом призначені для попередження інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, протягом одного місяця або декількох місяців, наприклад 2, 3, 4, 5 або шести місяців, або навіть довше, наприклад 7, 8, 9 або 12 місяців.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити через різні інтервали часу.
Під час застосування в попередженні інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити лише один раз або обмежене число разів, як, наприклад, два рази, три, чотири, п'ять або шість разів або більше. Це можна рекомендувати в тих випадках, коли попередження необхідне протягом обмеженого періоду часу, такого як період, протягом якого існує ризик зараження.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити через згадані вище інтервали часу, такі як інтервал часу, який перебуває в діапазоні від одного тижня до одного місяця, або в діапазоні від одного місяця до трьох місяців, або в діапазоні від трьох місяців до шести місяців, або в діапазоні від шести місяців до дванадцяти місяців. В одному варіанті здійснення фармацевтичну композицію можна вводити один раз на два тижні, або один раз на місяць, або один раз на три місяці. В іншому варіанті здійснення інтервал часу перебуває в діапазоні від одного до двох тижнів, або від двох до трьох тижнів, або від трьох до чотирьох тижнів, або інтервал часу перебуває в діапазоні від одного до двох місяців, або від двох до трьох місяців, або від трьох до чотирьох місяців, або від трьох до шести місяців, або від шести місяців до 12 місяців, або від 12 місяців до 24 місяців. Інтервал часу може становити щонайменше один тиждень, але також може становити декілька тижнів, наприклад 2, 3, 4, 5 або 6 тижнів, або інтервали часу, що становлять один місяць або декілька місяців, наприклад 2, 3, 4, 5 або 6 місяців, або навіть довше, наприклад 7, 8, 9 або 12 місяців. В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції за даним винаходом вводять через інтервал часу, що становить один, два або три місяці. Такі триваліші періоди між кожним введенням фармацевтичних композицій за даним винаходом забезпечують додаткові поліпшення щодо "тягаря таблеток" і дотримання терапевтичних рекомендацій. Щоб додатково поліпшити дотримання терапевтичних рекомендацій, пацієнтів можна проінструктувати приймати бо медикамент у певний день тижня, якщо композицію вводять за щотижневим графіком, або в певний день місяця у випадку щомісячного графіка.
Тривалість інтервалів часу між кожним введенням композиції за даним винаходом може змінюватися. Наприклад, указані інтервали часу можна вибирати залежно від рівнів у плазмі крові. Інтервали можуть бути коротші, якщо рівні бедаквіліну (та/або його активного метаболіту
М2) у плазмі крові вважають занадто низькими, наприклад, якщо вони наближуються до мінімального рівня у плазмі крові, визначеного в даному документі нижче. Інтервали можуть бути тривалішими, якщо рівні бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові вважають занадто високими. В одному варіанті здійснення композиції за даним винаходом вводять через рівні інтервали часу. Композиції можна вводити без будь-яких проміжних додаткових введень або, інакше кажучи, композиції можна вводити в конкретні моменти часу, відокремлені один від одного періодом часу перемінної або однакової тривалості, наприклад періодом часу, що становить щонайменше один тиждень, або будь-яким іншим періодом часу, визначеним у даному документі, під час якого додатковий бедаквілін не вводять. Однакова тривалість інтервалів часу має перевагу в тому, що графік введення є простим, наприклад, введення відбувається в однаковий день тижня або однаковий день місяця. Отже, така схема введення зумовлює обмежений "тягар таблеток", що добре впливає на дотримання пацієнтом передбаченої схеми приймання препарату.
Концентрацію (або "С") бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові суб'єкта, який піддається лікуванню за допомогою нього, зазвичай виражають у вигляді маси на одиницю об'єму, зазвичай у нанограмах на мілілітр (нг/мл). Для зручності ця концентрація в даному документі може позначатися як "концентрація лікарського засобу в плазмі крові" або "концентрація в плазмі крові".
Доза (або кількість) бедаквіліну, що вводиться, залежить від кількості бедаквіліну у фармацевтичних композиціях за даним винаходом або від кількості вказаної композиції, яка вводиться. Якщо необхідні вищі рівні в плазмі крові, можна або вводити композицію з вищою концентрацією бедаквіліну, або вводити більшу кількість указаної композиції, або ж застосовувати й те, й інше. Якщо в плазмі крові потрібні нижчі рівні, діють навпаки. Також, щоб досягти певних необхідних рівнів у плазмі крові можна вибирати комбінацію перемінних інтервалів часу і перемінного дозування.
Доза (або кількість) бедаквіліну, що вводиться, також залежить від частоти введень (тобто інтервалу часу між кожним введенням). Зазвичай доза буде вищою, якщо введення є менш частими. Усі ці параметри можна застосовувати для того, щоб рівні у плазмі крові досягли необхідних значень.
Схема введення дози також залежить від того, чи передбачається попередження або лікування інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія. У разі терапії дозу бедаквіліну, що вводиться, або частоту введення дози, або й те й інше вибирають так, щоб підтримувати концентрацію бедаквіліну у плазмі крові вище від мінімального рівня у плазмі крові. Термін "мінімальний рівень у плазмі крові" (або Стіп) у даному контексті стосується рівня бедаквіліну (та/"або його активного метаболіту М2) в плазмі крові, який забезпечує ефективне лікування інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія. Зокрема, рівень бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові підтримують на рівні вище від мінімального рівня у плазмі крові, що становить приблизно 10 нг/мг, або вище від приблизно 15 нг/мл, або вище від приблизно 20 нг/мл, або вище від приблизно 40 нг/мл. Рівень бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові можна підтримувати вище від мінімального рівня в плазмі крові, який більш високим, наприклад, вище від приблизно 50 нг/мл, або вище від приблизно 90 нг/мл, або вище від приблизно 270 нг/мл, або вище від приблизно 540 нг/мл. В одному варіанті здійснення рівень бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові підтримують вище від рівня, що становить приблизно 13,5 нг/мл, або підтримують вище від рівня, що становить приблизно 20 нг/мл. Або ж рівень бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові можна підтримувати в межах певних діапазонів, зокрема діапазонів, що починаються від мінімального рівня в плазмі крові, вибраного зі згаданих вище рівнів, і закінчуються на більш високих рівнях у плазмі крові, вибраних зі згаданих вище рівнів і вибраних із 500 нг/мл та 1000 нг/мл (наприклад, від 10 до 15, від 10 до 20, від 10 до 40 тощо, або від 15 до 20, або від 15 до 40, або від 15 до 90 тощо, або від 20 до 40, від 20 до 90, або від 20 до 270 тощо, або від 40 до 90, від 40 до 270, або від 40 до 540 тощо, причому щоразу від приблизно вказаної величини в нг/мл до приблизно вказаної величини в нг/мл). В одному варіанті здійснення вказаний діапазон становить від приблизно 10 до приблизно 20, від приблизно 20 до приблизно 90, від 90 до 270, від 270 до 540, від 540 до 1000, причому щоразу від приблизно вказаної величини в нг/мл до приблизно вказаної величини в нг/мл. бо Рівні бедаквіліну (талабо його активного метаболіту М2) у плазмі крові слід підтримувати вище від вищезгаданих мінімальних рівнів у плазмі крові, оскільки за більш низьких рівнів бактерія вже не може пригнічуватися на достатньому рівні, так що вона може розмножуватися з додатковим ризиком виникнення мутацій.
У разі попередження термін "мінімальний рівень у плазмі крові" (або Стій) стосується найбільш низького рівня бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові, який забезпечує ефективне лікування/попередження інфекції.
Зокрема, у разі попередження рівень бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові можна підтримувати на рівні вище від згаданого вище мінімального рівня у плазмі крові у зв'язку з терапією. Однак у разі попередження рівень бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові можна підтримувати на більш низькому рівні, наприклад на рівні вище від приблизно 4 нг/мл, або приблизно 5 нг/мл, або приблизно 8 нг/мл. Рівні бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові переважно слід підтримувати вище від таких мінімальних рівнів у плазмі крові, оскільки за більш низьких рівнів лікарський засіб може вже не бути ефективним, внаслідок чого ризик передавання інфекції збільшується. Рівні бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові можна підтримувати за дещо вищих рівнів, щоб мати резерв безпеки. Такі вищі рівні починаються від приблизно 50 нг/мл або більше. Рівень бедаквіліну (талабо його активного метаболіту М2) у плазмі крові можна підтримувати на рівні, який перебуває в діапазонах, указаних вище у зв'язку з терапією, але де нижні межі включають рівні у плазмі крові, що становлять приблизно 4 нг/мл, або приблизно 5 нг/мл, або приблизно 8 нг/мл.
Перевагою бедаквіліну (тал"або його активного метаболіту М2) є те, що його можна застосовувати до забезпечення порівняно високих рівнів у плазмі крові без жодних значних побічних ефектів. Концентрації бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові можуть сягати порівняно високих рівнів, але, як і у випадку будь-якого лікарського засобу, мають не перевищувати максимальний рівень у плазмі крові (або Стах), який являє собою рівень у плазмі крові, за якого бедаквілін (та/або його активний метаболіт М2) викликає значні побічні ефекти. Крім того, слід враховувати вивільнення сполуки із тканини, яке не враховується в межах рівнів у плазмі крові. Використовуваний у даному документі термін "значні побічні ефекти" означає, що у відповідній популяції пацієнтів наявні побічні ефекти в такому ступені, що
Зо побічні ефекти впливають на нормальне функціонування організму пацієнтів. В одному варіанті здійснення кількість і частота введень бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2), що підлягає введенню, вибрані так, щоб концентрації у плазмі крові підтримувалися протягом тривалого часу на рівні в діапазоні від максимального рівня в плазмі крові (або Стах, визначеного вище) до мінімального рівня у плазмі крові (або Стіп, визначеного вище).
У деяких випадках може бути бажано підтримувати рівні бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові за порівняно низьких рівнів, наприклад якомога ближче до мінімальних рівнів у плазмі крові, визначених у даному документі. Це дозволить знизити частоту введень та/або кількість бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2), що вводиться, під час кожного введення. Це також дозволить уникнути небажаних побічних ефектів, що буде сприяти прийнятності лікарських форм для більшості груп цільової популяції, представники якої є здоровими людьми, що піддаються ризику зараження та, отже, менш схильні переносити побічні ефекти. Рівні бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові можна підтримувати за порівняно низьких рівнів у разі попередження. Один варіант здійснення стосується шляхів застосування або способів попередження інфекції, визначеної вище або далі в даному документі, де мінімальний рівень бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові є таким, як визначено в даному документі, а максимальний рівень у плазмі крові приблизно дорівнює найнижчому рівню в плазмі крові, який забезпечує терапевтичну дію активного інгредієнта, як також визначено в даному документі.
В інших варіантах здійснення рівень бедаквіліну (та/"або його активного метаболіту М2) у плазмі крові підтримують на рівні нижче від нижнього максимального рівня у плазмі крові, що становить приблизно 10 нг/мл, більш конкретно приблизно 15 нг/мл, ще більш конкретно приблизно 20 нг/мл, ще більш конкретно приблизно 40 нг/мл. У конкретному варіанті здійснення рівень бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові підтримують нижче від рівня, що становить приблизно 13,5 нг/мл. В одному варіанті здійснення рівень бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові підтримують в інтервалі від нижнього максимального рівня в крові, визначеного вище, до мінімальних рівнів у плазмі крові, згаданих у зв'язку з попередженням. Наприклад, рівні бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові підтримують нижче від приблизно 10 нг/мл та вище від мінімального рівня, що становить приблизно 4 нг/мл. бо В інших випадках може бути доцільно підтримувати рівні бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові за порівняно більш високих рівнів, наприклад, якщо наявний високий ризик зараження, а більш часті та/або більш високі дози не являють собою проблему. У таких випадках мінімальний рівень у плазмі крові може дорівнювати найнижчому рівню бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові, який забезпечує ефективне лікування інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, такому як конкретні рівні, згадані в даному документі.
У разі попередження дозу, що підлягає введенню, слід розраховувати, виходячи з дози від приблизно 0,2 мг/доба до приблизно 50 мг/доба, або 0,5 мг/доба до приблизно 50 мг/доба, або від приблизно 1 мг/доба до приблизно 10 мг/доба, або від приблизно 2 мг/доба до приблизно 5 мг/доба, наприклад приблизно З мг/доба. Це відповідає щотижневій дозі від приблизно 1,5 мг до приблизно 350 мг, зокрема від приблизно 3,5 мг до приблизно 350 мг, зокрема від приблизно 7 мг до приблизно 70 мг, або приблизно 14 мг до приблизно 35 мг, наприклад приблизно 35 мг, або щомісячній дозі від 6 мг до приблизно 3000 мг, зокрема приблизно від 15 мг до приблизно 1500 мг, більш конкретно від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг, або від приблизно 60 мг до приблизно 150 мг, наприклад приблизно 150 мг. Дози для інших схем введення дози можна легко розрахувати шляхом множення щоденної дози на число днів між кожним введенням.
У випадку терапії доза, що підлягає введенню, має бути дещо вищою, та її слід розраховувати, виходячи з дози приблизно 1 мг/доба до приблизно 150 мг/доба, або від приблизно 2 мг/доба до приблизно 100 мг/доба, або від приблизно 5 мг/доба до приблизно 50 мг/доба, або від приблизно 10 мг/доба до приблизно 25 мг/доба, наприклад приблизно 15 мг/доба. Відповідні щотижневі або щомісячні дози можна розраховувати, як викладено вище. У разі способів застосування в попередженні дози можуть бути нижчими, хоча можна застосовувати такі самі дози, що і для терапевтичних способів застосування. В одному варіанті здійснення дозу/введення призначають із інтервалами в один місяць або інтервалами в три місяці або шість місяців, при цьому загальна тривалість лікування становить три, шість або 12 місяців. У випадках, якщо доза/введення призначені один раз на місяць, один раз на три місяці або один раз на шість місяців, в одному варіанті здійснення призначену (наприклад, суб'єктам- людям) дозу розраховують, виходячи з добової дози 400 мг, що призначається протягом 2 тижнів. Отже, загальна кількість бедаквіліну, призначеного на дозу, може становити приблизно 5600 мг (наприклад, у діапазоні від 3000 до 8000 мг), але вона може становити не до однієї п'ятої від такої кількості (наприклад, у діапазоні від 500 до 2000 мг, наприклад від приблизно 1000 до 1500 мг).
В іншому варіанті здійснення у разі попередження або, зокрема, терапії дози також можуть бути виражені в мг/кг. Наприклад, у прикладах певні дози можна вводити на основі ваги (наприклад, ссавця та, як показано в прикладах у даному документі, миші) та, отже, можна застосовувати дози від 1 мг/кг до 1000 мг/кг (наприклад, можна застосовувати дози 40 мг/кг, 80 мг/кг, 160 мг/кг, 320 мг/кг або 480 мг/кг), і такі дози можуть залишатися ефективними протягом періоду, що становить 4 тижні, 8 тижнів або 12 тижнів (наприклад, як показано в прикладах).
Наприклад, одну дозу можна приймати один раз на 4 тижні (що фактично розглядається як 12- тижнева схема лікування, тобто загалом три дози) або можна прийняти одну однократну дозу, яка ефективно забезпечує достатнє лікування (наприклад, як визначається за зниженням СР, див. приклади), що може бути підтверджено шляхом відслідковування протягом 12-тижневого періоду. Отже, в одному аспекті для лікування бактеріальної інфекції можна приймати одну дозу (наприклад, від 1 мг/кг до 1000 мг/кг, наприклад від 2 мг/кг до 500 мг/кг) або одну таку дозу можна приймати один раз на 4 тижні (наприклад, можна прийняти дві або три такі дози). Така доза залежить від бактеріальної інфекції, що підлягає лікуванню. Наприклад, під час лікування латентного туберкульозу або лепри можуть бути необхідні більш низькі дози (порівняно, наприклад, із туберкульозом із множинною лікарською стійкістю), враховуючи те, що для контролю бактерій необхідна більш низька кількість бедаквіліну. Приклад цього описаний у даному документі далі (приклад 3), де визначено, що для мишей одна доза, що становить 160 мг/кг, може достатньо знижувати кількість СРО в мишачій моделі латентної туберкульозної інфекції - також було видно, що дві або три дози, що становлять 160 мг/кг (друга та третя дози, введені на 4 та 8 тижнях відповідно), також були ефективними в даній моделі.
Було виявлено, що після однократного введення рівні бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові є білош або менш стабільними, тобто вони коливаються в окреслених межах. Як було виявлено, рівні у плазмі крові більш або менш досягають режиму стабільного стану або більш або менш наближаються до швидкості вивільнення нульового порядку упродовж тривалого періоду часу. "Стабільний стан" означає таку ситуацію, за якої кількість лікарського засобу, наявного у плазмі крові суб'єкта, залишається на більш або менш бо однаковому рівні протягом тривалого періоду часу. Рівні бедаквіліну (та/або його активного метаболіту М2) у плазмі крові зазвичай не виявляють будь-яких падінь нижче від мінімального рівня у плазмі крові, за якого лікарський засіб є ефективним. Термін "залишається на більш або менш однаковому рівні" не виключає того, що можуть бути невеликі коливання концентрацій у плазмі крові в межах прийнятного діапазону, наприклад, коливання в діапазоні приблизно х30 до, або приблизно ж20 95, або приблизно х10 95, або приблизно «10 905.
У деяких випадках після введення може спостерігатися початкова пікова концентрація у плазмі крові, після чого рівні у плазмі крові сягають "стабільного стану", як згадується в даному документі нижче.
Композиції за даним винаходом демонструють добру місцеву стерпність і легкість введення.
Добра місцева стерпність стосується мінімального подразнення та запалення в місці ін'єкції; легкість введення стосується розміру голки та проміжку часу, необхідного для введення дози конкретного лікарського складу. Крім того, композиції за даним винаходом виявляють добру стабільність і характеризуються прийнятним терміном зберігання.
Мікро- або наночастинки за даним винаходом мають модифікатор поверхні, адсорбований на їхній поверхні. Функція модифікатора поверхні полягає в тому, щоб діяти як змочувальний засіб, а також як стабілізатор колоїдної суспензії.
В одному варіанті здійснення мікро- або наночастинки в композиціях за даним винаходом переважно містять кристалічний бедаквілін або його сіль; і модифікатор поверхні, сукупна кількість яких може становити щонайменше приблизно 50 95, або щонайменше приблизно 80 95, або щонайменше приблизно 90 95, або щонайменше приблизно 95 95, або щонайменше приблизно 99 95 мікро- або наночастинок. Як визначено в даному документі, в одному варіанті здійснення бедаквілін перебуває у своїй несольовій формі (або у своїй "вільній формі"), а в додатковому варіанті здійснення він перебуває в кристалічній несольовій (або вільній) формі.
Для цього, як згадується в даному документі, бедаквілін може бути одержаний як такий із застосуванням процедур, описаних у міжнародній заявці на патент УМО 2004/011436 (або в УУО 2006/125769, в якій описане оптичне розділення за допомогою хірального реагенту). Згідно з такою процедурою бедаквілін одержують шляхом осадження з толуолу/етанолу та визначається те, що продукт кристалізується. Така форма бедаквіліну може застосовуватися для одержання композицій за даним винаходом, і, крім того, така форма може являти собою монокристалічний
Зо поліморф із такими характерними ознаками: () ендотермою плавлення за 181,5 "С (початок ендотерми) та кривою ОС, що вказує на плавлення продукту за приблизно 182,5 "С (із подальшим негайним розкладанням; що виміряно за допомогою диференційної сканувальної калориметрії (05С) шляхом перенесення приблизно
З мг сполуки в стандартну алюмінієву кювету для зразків ТА-Іпзігитепі, при цьому кювету для зразків закривали відповідною кришкою, а криву О5С реєстрували на ТА-Іпвігитепів 02000
МТО5С, оснащеному охолоджувальним вузлом КС5, із застосуванням наступних параметрів: вихідна температура 25 "С; діапазон нагрівання 10 "С/хв.; кінцева температура 300 "С, потік азоту 50 мл/хв.); (і) піками інфрачервоного (ІБ) спектра, що становлять, зокрема, приблизно 1600 см", приблизно 1450 см", приблизно 1400 см", приблизно 1340 см" та приблизно 1250 см" (якщо зразок аналізують із застосуванням придатного пристосування тісгоАТЕК, що здійснює розгортання 32 сканограм, роздільної здатності 1 см", спектрометра Тпегто Мехи5 670 ЕТІВ, ртТОЗ із детектором вікон КВг, се на світлорозділювачі КВг та пристосування тісгтоАТЕК (Нагтіск оріїї Реа з кристалом 5і); та/або (ії) порошковою рентгенівською дифракцією (ХКРО) із характеристичними піками зі значеннями приблизно 11,25" 2-тета, приблизно 18" 2-тета, приблизно 18,5" 2-тета, приблизно 197 2-тета, приблизно 20,25" 2-тета, приблизно 21,257 2-тета, приблизно 22,25" 2-тета, приблизно 24,57 2-тета та приблизно 27" 2-тета, що вказує на дифракційні піки без наявності гало, визначаючи кристалічність продукту (при цьому аналіз проводили на дифрактометрі
РАМаїуїса! (Рпйїр5) Х'РеПРЕКО МР, та прилад був оснащений рентгенівською трубкою Си І ЕЕ, і сполуку наносили на тримач зразка з нульовим фоном; параметри приладу були наступними: напруга генератора - 45 кВ; струм генератора - 40 мА; геометрія - Брегг-Брентано; столик - столик з обертанням; режим сканування - безперервне; діапазон сканування 3-50" 26; величина кроку 0,02"/крок; час відліку ЗО с/крок; час одного оберту обертача - 1 с; тип випромінення
Сика).
Отже, в одному варіанті здійснення бедаквілін, застосовуваний згідно зі способом одержання композицій за даним винаходом (тобто до перетворення на мікро-/наночастинки), перебуває у кристалічній формі (наприклад, специфічній формі, охарактеризованій вище). У додатковому варіанті здійснення даного винаходу бедаквілін, застосовуваний у композиціях за 60 даним винаходом (тобто після перетворення на мікро-/наночастинки, наприклад, шляхом розмелювання), також перебуває у кристалічній формі (наприклад, специфічній формі, охарактеризованій вище).
У додатковому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, що містить терапевтично ефективну кількість бедаквіліну або його фармацевтично прийнятної солі у формі суспензії частинок, що практично складається з (1) бедаквіліну або його фармацевтично прийнятної солі у формі мікро- або наночастинок і модифікатора поверхні, адсорбованого на їхній поверхні; і (2) фармацевтично прийнятного водного носія, де суспендований активний інгредієнт.
Придатні модифікатори поверхні можуть бути вибрані з відомих органічних і неорганічних фармацевтичних допоміжних речовин, включаючи різні полімери, низькомолекулярні олігомери, природні продукти та поверхнево-активні речовини. Конкретні модифікатори поверхні включають неіїоногенні та аніоногенні поверхнево-активні речовини. Типові приклади модифікаторів поверхні включають желатин, казеїн, лецитин, солі негативно заряджених фосфоліпідів або їхню кислотну форму (такі як фосфатидилгліцерин, фосфатидилінозит, фосфатидилсерин, фосфатидна кислота та їхні солі, такі як солі лужних металів, наприклад їхні натрієві солі, наприклад яєчний фосфатидилгліцерин натрію, такий як продукт, доступний під торговельною назвою Ііроіїд"М ЕРС), гуміарабік, стеаринову кислоту, хлорид бензалконію, поліоксіетиленалкілові етери, наприклад етери макроголу, такі як цетомакрогол 1000, похідні поліоксіетиленрицинової - олії; поліоксіетиленстеарати, колоїдний діоксид кремнію, додецилсульфат натрію, натрійкарбоксиметилцелюлозу, солі жовчних кислот, такі як таурохолат натрію, дезокситаурохолат натрію, дезоксихолат натрію; метилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, алюмосилікат магнію, полівініловий спирт (РМА), полоксамери, такі як Ріигопіс"М Е68, Е108 та Е127, які є блок- співполімерами етиленоксиду та пропіленоксиду; тилоксапол; вітамін Е-ТОРБ5 (сукцинат а- токоферилполіетиленгліколю, зокрема сукцинат са-токоферилполіетиленгліколю 1000); полоксаміни, такі як Теїгопіс"М 908 (Т908), який являє собою тетрафункціональний блок- співполімер, одержаний внаслідок послідовного додавання етиленоксиду та пропіленоксиду до етилендіаміну; декстран; лецитин; натрієву сіль діоктилового естеру сульфосукцинової кислоти,
Зо таку як продукти, що реалізуються під торговельною назвою Аегозої ОТ"М (АОТ); лаурилсульфат натрію (Юиропо!"М Р); алкіларилполіетерсульфонат, доступний під торговельною назвою ТІйоп'"М Х-200; естери поліоксіетиленсорбітану і жирних кислот (Тмееп'м 20, 40, 60 та 80); естери сорбітану і жирних кислот (Зрап М 20, 40, 60 і 80 або Апасе!ї"М 20, 40, 60 і 80); поліетиленгліколі (такі як реалізуються під торговельною назвою Сагромжах"М 3550 і 934); суміші стеарату сахарози та дистеарату сахарози, такі як продукт, доступний під торговельною назвою Сгодевіа"М Е110 або Сгодевіа"М 51-40; хлорид гексилдецилтриметиламонію (СТАС); полівінілпліролідон (РМР). За необхідності два або більше модифікаторів поверхні можуть використовуватися в комбінації.
Конкретні модифікатори поверхні вибирають із полоксамерів, сукцинатів /-а- токоферилполіетиленгліколю, естерів поліоксіетиленсорбітану і жирних кислот, а також солей негативно заряджених фосфоліпідів або їхньої кислотної форми. Більш конкретно, модифікатори поверхні вибирають із Ріогопіс"М Е108, вітаміну Е-ТОРБ5, Тмееп"М 80 ї Гіроїатм
ЕРО (і в конкретному варіанті здійснення він являє собою вітамін Е-ТРО5). Можна застосовувати один або декілька таких модифікаторів поверхні. Ріпгопіс!М Е108 відповідає полоксамеру 338 та являє собою блок-співполімер поліоксіетилену та поліоксипропілену, який загалом відповідає формулі НО-ІСНа.СНгО-|ІСН(СНз)СНгОу-|СНаСН2О|.-Н, в якій середні значення х, у та 7 являють собою 128, 54 та 128 відповідно. юІншими комерційними назвами полоксамеру 338 є Нодад Мопіопісїм 1108-Є та Бупрегопіс"М РЕ/Р108. В одному варіанті здійснення модифікатор поверхні містить комбінацію естеру поліоксіетиленсорбітану і жирної кислоти та солі фосфатидилгліцерину (зокрема, яєчний фосфатидилгліцерин натрію).
Оптимальна відносна кількість бедаквіліну до модифікатора поверхні залежить від вибраного модифікатора поверхні, питомої площі поверхні суспензії бедаквіліну, яка визначається середнім ефективним розміром частинок та концентрацією бедаквіліну, критичною концентрації міцел модифікатора поверхні, якщо він утворює міцели, тощо. Відносна кількість (вага/вага) бедаквіліну до модифікатора поверхні переважно перебуває в діапазоні від 1:22 до приблизно 20 : 1, зокрема, перебуває в діапазоні від 1 : 1 до приблизно 10 : 1, наприклад, становить приблизно 4: 1.
Частинки за даним винаходом можна одержувати шляхом мікронізації/зменшення розміру частинок/наноіонізації за допомогою механічних засобів та за допомогою контрольованого 60 осадження з перенасиченого розчину або із застосуванням надкритичних рідин, таких як у методиці СА5 ("газ-антирозчинник"), або будь-якої комбінації таких методик. В одному варіанті здійснення застосовують спосіб, що включає стадії диспергування бедаквіліну в рідкому дисперсійному середовищі та застосування механічних засобів у присутності абразивного матеріалу для зменшення розміру частинки бедаквіліну до середнього ефективного розміру частинок, що становить менше ніж приблизно 50 мкм, зокрема менше ніж приблизно 1000 нм.
Розмір частинок може бути зменшений у присутності наявності модифікатора поверхні.
Загальна процедура одержання частинок за даним винаходом включає: (а) одержання бедаквіліну в мікронізованій формі; (р) додавання мікронізованого бедаквіліну до рідкого середовища з утворенням попередньої суміші/попередньої дисперсії та (с) оброблення попередньої суміші механічними засобами у присутності абразивного матеріалу для зменшення середнього ефективного розміру частинок.
Бедаквілін у мікронізованій формі одержують із застосуванням методик, відомих із рівня техніки. Переважним є, щоб середній ефективний розмір частинок активного засобу бедаквіліну в попередній дисперсії становив менше ніж приблизно 100 мкм, як визначено за допомогою гранулометричного аналізу. Коли середній ефективний розмір частинок мікронізованого бедаквіліну перевищує приблизно 100 мкм, переважним є, щоб частинки сполуки бедаквіліну були зменшені в розмірі до менш ніж 100 мкм (наприклад, до розміру або діапазону розмірів, описаних у даному документі).
Потім мікронізований бедаквілін можна додавати до рідкого середовища, в якому він практично не розчиняється, з утворенням попередньої дисперсії. Концентрація бедаквіліну в рідкому середовищі (відсоток вага/вага) може варіюватися в широких межах та залежить від вибраного модифікатора поверхні й інших факторів. Придатні концентрації бедаквіліну в композиціях варіюються від приблизно 0,1 95 до приблизно 60 95, або від приблизно 1 95 до приблизно 60 95, або від приблизно 10 95 до приблизно 50 95, або від приблизно 10 95 до приблизно 30 95, наприклад, становлять приблизно 10 95, 20 95 або 30 95 (кожний частка в 95 у даному абзаці стосується частки вага/об'єм).
Попередню суміш можна використовувати безпосередньо шляхом оброблення її механічними засобами для зменшення ефективного середнього розміру частинок у дисперсії до
Зо менше ніж 2000 нм. Переважним є, щоб попередню суміш застосовували безпосередньо, у разі застосовування кульового млина для стирання. Як альтернатива, бедаквілін і необов'язково модифікатор поверхні можна диспергувати у рідкому середовищі із застосуванням придатного засобу перемішування, такого як, наприклад, валковий млин, до одержання однорідної дисперсії.
Для зручності механічні засоби, застосовувані для зменшення ефективного середнього розміру частинок бедаквіліну, можуть мати форму млина для одержання дисперсії. Придатні млини для одержання дисперсії включають кульовий млин, подрібнювач/дисковий млин, вібраційний млин, планетарний млин, млини з абразивом, такі як пісковий млин і бісерний млин.
Млин з абразивом є переважним через порівняно коротший час розмелювання, необхідний для забезпечення необхідного зменшення розміру частинок. Гранули переважно є гранулами 2гО».
Наприклад, під час одержання наночастинок ідеальний розмір гранул становить приблизно 0,5 мм, а під час одержання мікрочастинок ідеальний розмір гранул становить приблизно 2 мм.
Абразивні матеріали для стадії зменшення розміру частинок можуть бути вибрані з жорсткого матеріалу, переважно у формі сфер або частинок, що мають середній розмір менше ніж З мм і більш переважно менше ніж 1 мм (гранули не більше ніж 200 мкм). Бажано, щоб такий матеріал міг забезпечувати частинки за даним винаходом із більш коротким часом обробки та спричиняв менше зношення розмелювального обладнання. Прикладом абразивного матеріалу
Є 2гО», такий як 95 95 2гО», стабілізований оксидом магнію або стабілізований ітрієм, силікат цирконію, абразивний матеріал на основі скла, полімерні гранули, неіржавна сталь, діоксид титану, оксид алюмінію тощо. Переважний абразивний матеріал характеризується щільністю, що становить більше ніж 2,5 г/см"У, і являє собою 95 95 7гО», стабілізований оксидом магнію, та полімерні гранули.
Час стирання може варіюватися в широких межах і залежить, насамперед, від конкретних механічних засобів і вибраних умов обробки. Валкові млини можуть потребувати часу обробки, що становить до двох днів або більше.
Розмір частинок слід зменшувати за температури, яка не спричиняє значне розкладання сполуки бедаквіліну. Зазвичай переважними є температури обробки, що становлять менш ніж 30-40 "С. За необхідності обладнання для обробки може охолоджуватися за допомогою традиційного обладнання для охолодження. Спосіб зручно здійснювати за умов температури 60 навколишнього середовища та за тиску під час обробки, які є безпечними та ефективними для процесу розмелювання.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом містять водний носій, який переважно є фармацевтично прийнятним. Указаний водний носій включає стерильну воду, необов'язково в суміші з іншими фармацевтично прийнятними інгредієнтами. Останні включають будь-які інгредієнти для застосування в ін'єкційних складах. Такі інгредієнти є необов'язковими. Ці інгредієнти можуть бути вибрані з одного або декількох із суспендувального засобу, буфера, засобу, що регулює рН, консерванта, засобу для забезпечення ізотонічності та подібних інгредієнтів. В одному варіанті здійснення вказані інгредієнти вибрані з одного або декількох із суспендувального засобу, буфера, засобу, що регулює рН, і необов'язково консерванта та засобу для забезпечення ізотонічності. Конкретні інгредієнти можуть виконувати функції двох або більше з цих засобів одночасно, наприклад, функціонують подібно до консерванта та буфера або функціонують подібно до буфера та засобу для забезпечення ізотонічності.
Придатні необов'язкові буферні засоби та засоби, що регулюють рнН, слід застосовувати в кількості, достатній для забезпечення рівня кислотності дисперсії від нейтрального до дуже слабколужного (до рН 8,5), переважно в діапазоні рН 7-7,5. Конкретні буфери являють собою солі слабких кислот. Буферні засоби та засоби, що регулюють рн, які можна додавати, можуть бути вибрані з винної кислоти, малеїнової кислоти, гліцину, лактату натрію/молочної кислоти, аскорбінової кислоти, цитратів натрію/лимонної кислоти, ацетату натрію/оцтової кислоти, бікарбонату натрію/вугільної кислоти, сукцинату натрію/бурштинової кислоти, бензоату натрію/бензойної кислоти, фосфатів натрію, трис(гідроксиметил)амінометану, бікарбонату натрію/карбонату натрію, гідроксиду амонію, бензолсульфонової кислоти, бензоату натрію/кислоти, діетаноламіну, глюконо-дельта-лактону, хлороводневої кислоти, бромиду водню, лізину, метансульфонової кислоти, моноетаноламіну, гідроксиду натрію, трометаміну, глюконової, гліцеринової, глутарової, глутамінової, етилендіамінтетраоцтової (ЕЮОТА) кислот, триетаноламіну, включаючи їх суміші. В одному варіанті здійснення композиції за даним винаходом не містять буферний засіб.
Придатні необов'язкові консерванти включають протимікробні засоби та антиоксиданти, які можуть бути вибирані з групи, що складається з бензойної кислоти, бензилового спирту, бутильованого гідроксианізолу (ВНА), бутильованого гідрокситолуолу (ВНТ), хлорбутолу,
Зо галату, гідроксибензоату, ЕОТА, фенолу, хлоркрезолу, метакрезолу, хлориду бензетонію, хлориду міристил-у-піколінію, ацетату фенілртуті та тимеросалу. Поглиначі радикалів включають ВНА, ВНТ, вітамін Е та аскорбілпальмітат, а також їх суміші. Поглиначі кисню включають аскорбат натрію, сульфіт натрію, І-цистеїн, ацетилцистеїн, метіонін, тіогліцерин, ацетонбісульфіт натрію, ізоаскорбінову кислоту, гідроксипропілциклодекстрин. Хелатні засоби включають цитрат натрію, ЕОТА натрію та яблучну кислоту. В одному варіанті здійснення даного винаходу композиції за даним винаходом не містять консерванта.
Засіб для забезпечення ізотонічності або добавка для забезпечення ізотонічності можуть бути наявні для забезпечення ізотонічності фармацевтичних композицій за даним винаходом, і вони включають цукри, такі як глюкоза, декстроза, сахароза, фруктоза, трегалоза, лактоза; багатоатомні цукрові спирти, переважно трьохатомні цукрові спирти або спирти з більшою кількістю гідроксильних груп, такі як гліцерин, еритрит, арабіт, ксиліт, сорбіт і маніт. Як альтернатива, для надання розчинам ізотонічності можна застосовувати хлорид натрію, сульфат натрію або інші придатні неорганічні солі. Ці добавки для забезпечення ізотонічності можна застосовувати окремо або в комбінації. Для зручності суспензії містять від О до 10 95 (вага/об'єм), зокрема від 0 до 6 95, засобу для забезпечення ізотонічності. Особливий інтерес становлять неійонні добавки для забезпечення ізотонічності, наприклад глюкоза, оскільки електроліти можуть впливати на стабільність колоїду. В одному варіанті здійснення даного винаходу композиції за даним винаходом містять засіб для забезпечення ізотонічності або добавку для забезпечення ізотонічності, яка в додатковому варіанті здійснення являє собою неіоногенну добавку для забезпечення ізотонічності, таку як придатний цукор, наприклад маніт.
Необхідною ознакою для фармацевтичної композиції за даним винаходом є легкість введення. В'язкість фармацевтичних композицій за даним винаходом має бути достатньо низькою, щоб забезпечити введення шляхом ін'єкції. Зокрема, їх слід розробляти в такий спосіб, щоб їх можна було легко набирати в шприц (наприклад, із флакона), ін'єктувати через тонку голку (наприклад, через голку 20 с 15,21 65 15,22 5 2 або 22 б 175) протягом не надто тривалого проміжку часу. В одному варіанті здійснення в'язкість композицій за даним винаходом становить менше ніж приблизно 75 мПа:с або менше ніж 60 мПа-: с. Водні суспензії з такою або нижчою в'язкістю зазвичай відповідають вищезгаданим критеріям.
В ідеальному випадку водні суспензії згідно з даним винаходом будуть містити стільки 60 бедаквіліну (або його фармацевтично прийнятної солі), скільки може бути допустимо, щоб мінімізувати ін'єктований об'єм, зокрема від З до 70 95 (вага/об'єм), або від З до 60 95 (вага/об'єм), або від З до 40 95 (вага/об'єм), або від 10 до 40 95 (вага/об'єм) бедаквіліну (або його фармацевтично прийнятної солі). В одному варіанті здійснення водні суспензії за даним винаходом містять приблизно 50-70 95 (вага/об'єм) бедаквіліну (або його фармацевтично прийнятної солі), або приблизно 40-60 95 (вага/об'єм) бедаквіліну (або його фармацевтично прийнятної солі), або приблизно 30-50 95 (вага/об'єм) бедаквіліну (або його фармацевтично прийнятної солі).
В одному варіанті здійснення водні суспензії можуть містити за вагою в перерахунку на загальний об'єм композиції: (а) від 10 95 до 70 95 (вага/об'єм), або від 20 95 до 60 95 (вага/об'єм), або від 20 95 до 50 95 (вага/об'єм), або від 20 95 до 40 95 (вага/об'єм) бедаквіліну (або його фармацевтично прийнятної солі); (б) від 0,5 95 до 20 95, або від 2 95 до 15 95 або 20 95 (вага/об'єм), або від 5 95 до 15 95 (вага/об'єм) змочувального засобу; (с) від О 95 до 10 95, або від 0 95 до 5 95, або від 0 95 до 2 95, або від 0 95 до 1 95 одного або декількох буферних засобів; (8) від О 95 до 20 95, або від 2 95 до 15 95 або 20 95 (вага/об'єм), або від 5 95 до 15 95 (вага/об'єм) засобу для забезпечення ізотонічності; (є) від О 95 до 2 95 (вага/об'єм) консервантів і (І) воду для ін'єкції в достатній кількості до 100 90.
В одному варіанті здійснення водні суспензії можуть містити за вагою в перерахунку на загальний об'єм композиції: (а) від З 95 до 50 95 (вага/об'єм), або від 10 95 до 40 95 (вага/об'єм), або від 10 95 до 30 95 (вага/об'єм) бедаквіліну (або його фармацевтично прийнятної солі); (Б) від 0,5 95 до 10 95 або від 0,5 95 до 2 95 (вага/об'єм) змочувального засобу; (с) від О 95 до 10 95, або від 0 95 до 5 95, або від 0 95 до 2 95, або від 0 95 до 1 95 одного або декількох буферних засобів; (а) від О 95 до 10 95 або від 0 95 до 6 95 (вага/об'єм) засобу для забезпечення ізотонічності; (є) від О 95 до 2 95 (вага/об'єм) консервантів і (І) воду для ін'єкції в достатній кількості до 100 90.
До суспензій необов'язково можна додавати деяку кількість кислоти або основи, щоб довести рН до значення рН приблизно 7. До придатних кислот або основ належать будь-які, що є фізіологічно прийнятними, наприклад НОСІЇ, НВг, сірчана кислота, гідроксиди лужних металів, такі як Маон. В одному варіанті здійснення таку кислоту або основу не потрібно додавати до композиції за даним винаходом.
Введення бедаквіліну (або його фармацевтично прийнятної солі), як у даному винаході, може бути достатнім для лікування інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, хоча в низці випадків може рекомендуватися спільне введення інших лікарських засобів проти ТВ.
У деяких випадках лікування інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія, може обмежуватися тільки введенням композиції на основі бедаквіліну (та/або його метаболіту) згідно з даним винаходом, тобто у вигляді монотерапії без спільного введення додаткових лікарських засобів проти ТВ. Цей варіант може бути рекомендований, наприклад, у випадку певних мікобактеріальних інфекцій, якщо низька концентрація активного інгредієнта може забезпечувати лікування інфекції, яку спричиняють бактерії (наприклад, бактерії ТВ, що є латентними/перебувають у стані спокою, або Мусобасієтіит Іергає).
У додатковому аспекті даний винахід стосується застосування фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість бедаквіліну або його фармацевтично прийнятної солі, згідно з даним винаходом для виготовлення лікарського препарату для підтримувальної терапії суб'єкта, зараженого інфекцією, яку спричиняє патогенна мікобактерія, де композиція вводиться або вона підлягає введенню періодично з інтервалом часу, який перебуває в діапазоні від одного тижня до одного року або від одного тижня до двох років.
Таким чином, у додатковому аспекті даного винаходу передбачений спосіб тривалого лікування пацієнта, зараженого інфекцією, яку спричиняє патогенна мікобактерія, при цьому вказаний спосіб включає: () здійснення лікування вказаного пацієнта за допомогою комбінації лікарських засобів проти ТВ, за яким настає (і) періодичне введення фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість бедаквіліну або його фармацевтично прийнятної солі, згідно з даним винаходом, де композицію вводять з інтервалом часу, що становить щонайменше один тиждень. бо Якщо лікування спрямоване на Мусобрасіегішт Іергає, то схема лікування знову може надаватися як монотерапія або в комбінації з наявними лікарськими засобами, застосовними для лікування Мусобрасіегішт Іергае (наприклад, рифапентином). Композицію за даним винаходом можна вводити шляхом ін'єкції один раз або не більш ніж три рази, наприклад, із місячними інтервалами. Переваги асоційовані із дотриманням схеми приймання, відсутністю резистентності через відмову від дапсону, відсутністю упереджень через відмову від клофазиміну.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, описаної в даному документі вище, для застосування як лікарського препарату в лікуванні або профілактиці інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія.
Крім того, даний винахід стосується застосування фармацевтичної композиції, описаної в даному документі, для одержання лікарського препарату для профілактики або лікування інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія.
Даний винахід додатково стосується способу лікування суб'єкта, зараженого інфекцією, яку спричиняє патогенна мікобактерія, при цьому вказаний спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, описаної в даному документі.
Використовуване в даному документі слово "фактично" не виключає "повністю", наприклад, композиція, яка "фактично не містить" М, може зовсім не містити У. За необхідності слово "фактично" може бути пропущено у визначенні за даним винаходом. Передбачається, що вираз "приблизно" у поєднанні з числовим значенням має його традиційне значення у контексті числового значення. За необхідності слово "приблизно" може бути заміщеним числовим значенням «-10 95, або 5 95, або ж2 95, або -1 905.
Усі документи, згадані в даному документі, включені за допомогою посилання в усій своїй повноті.
Подальші приклади призначені для ілюстрації даного винаходу та не мають тлумачитися як такі, що обмежують даний винахід.
Приклад 1. Одержання мікро- та наносуспензій
Активний інгредієнт бедаквілін може застосовуватися як такий або може бути перетворений на його фармацевтично прийнятну сіль, таку як фумаратна сіль (наприклад, форма, яка застосовується в представленому на ринку продукті БіпйигоФ). У разі згадування в даному
Зо документі бедаквілін застосовують у його несольовій формі, якщо не вказано інше.
Прототип складу на основі бедаквіліну є таким.
Одержання нано- та мікросуспензій із концентрацією 200 і 100 мг/мл.
Використовувані матеріали: цирконієві гранули 0,5 мм (для полегшення процесу), стерильна вода для ін'єкцій (мМіайо), бедаквілін (не розмелений/розмелений), сукцинат токоферил-РЕСІ 1000 - допоміжна речовина, цирконієві гранули 2 мм (для полегшення процесу), маніт (парентеральний) - допоміжна речовина.
Скляні флакони та гранули 2тО» (або 0,5 мм, або 2 мм залежно від необхідності отримання нано- або мікросуспензій), застосовувані як абразивний матеріал, стерилізували в автоклаві. В скляний флакон поміщали лікарську речовину (кількість залежно від складу, який слід одержувати; див., наприклад, склад/суспензію нижче), а також розчин сукцинату токоферил-
РЕС 1000 у воді для ін'єкції (кількість залежно від потрібної/необхідної концентрації; див., наприклад, склад/суспензію нижче). Додавали гранули 24гО:» із середнім розміром частинок, що становить 500 мкм або 2 мм (залежно від того, чи потрібно/необхідно отримання мікро- або наносуспензії). Флакон поміщали на валковий млин. Суспензію піддавали мікронізації/нанонізації за 100 об/хв протягом періоду часу не більше ніж 72 години. Наприклад, мікронізацію могли проводити за 100 об/хв протягом періоду, що становить З години (або не більше ніж З години), а нанонізацію могли проводити за 100 об/хв протягом періоду, що становить не більше ніж 46 годин (наприклад, приблизно 40 годин). Наприкінці процесу розмелювання концентровану мікро- або наносуспензію видаляли за допомогою шприца та заповнювали нею флакони. Одержані склади (на основі наносуспензії та мікросуспензії) описані в наступних таблицях. Визначення концентрації проводили за допомогою НРІС/ОМ. За необхідності здійснювали розведення до кінцевої концентрації, що становить 200 мг/мл активного інгредієнта бедаквіліну. Одержану суспензію захищали від світла. Також одержували та тестували інші концентрації, включаючи нано- та мікросклади з концентрацією 300 мг/мл і 100 мг/мл.
Такі склади вводилися (та вводитимуться) як внутрішньом'язова та підшкірна доза тваринам бо для дослідження РК, щоб вивчити можливий пролонгований ефект (наприклад, у лікуванні лепри).
Після дослідження фізичної стабільності суспензій буде відбуватися вимірювання розміру частинок після зберігання за різних умов.
Деякі варіанти здійснення складу(складів) мають такі ознаки: - мікросуспензія під час застосування 2 мм гранул гг; - розмелювання за 200 мг/мл (інакше концентрація може бути надто високою, наприклад 300 мг/мл); - більш тривале розмелювання, що веде до отримання наносуспензії; - придатний модифікатор поверхні, вибраний, наприклад, на основі фізичної стабільності, наприклад, в одному варіанті здійснення він являє собою ТРО, а в іншому варіанті здійснення він являє собою Тугеєп.
Приклади мікро- та наносуспензій на основі бедаквіліну
Нано- та мікросуспензії з концентрацією 200 мг/мл, позначені в даному документі як приклад 1А (наносуспензія) і приклад 1В (мікросуспензія) нІ?н5ИИСВЬОООООТДЛТДЛДЛДЛДЛДЛДТДЛОЛМІІВІИІОВІЛІТИТТТОТТВООООВТИОСТИВТОМОИОВОТТТТТ НИ
Нано- та мікросуспензії з концентрацією 100 мг/мл, позначені в даному документі як приклад 1С (наносуспензія) та приклад 10 (мікросуспензія) нІн"ИСИОТОИТМОООЦВОООВОЛОЛОЛООЛВОЛВОВЛВОВОЛВОВОВЛООВВВВВ ТТ ЛЯ
Розподіл частинок за розмірами (РО) в указаних вище складах
У відповідних випадках, МО - не визначено
РБО для мікросуспензії з концентрацією 200 мг/мл (приклад 18)
Б оБ 40
РБО для наносуспензії з концентрацією 200 мг/мл (приклад 1А)
Б оБ
РБО для мікросуспензії з концентрацією 100 мг/мл (приклад 10)
Б оБ 40
РБО для наносуспензії з концентрацією 100 мг/мл (приклад 1С)
Б оБ 40
Приклад 2. Фармакокінетичні дослідження
Дослідження А - фармакокінетичний профіль у мишей
Однократну дозу бедаквіліну вводили миші перорально і кінетику бедаквіліну як такого (що також позначається як ""ТМС207") та його основного метаболіту, М-монодесметилу (що також позначається як "М2"), у плазмі крові вимірювали протягом періоду, що становить 168 годин.
Вважається, що М2 є активним метаболітом, і його утворення після введення бедаквіліну (ТМОС207) спостерігається у щонайменше таких видів: миша, щур/собака та людина (його утворення є найбільшим у миші та найменшим у людини).
Результати описані на фігурі 1: "Кінетика ТМОС207 ії М2 у плазмі крові миші після введення однократної дози, що становить 30 мг/кг".
Можна побачити, що:
- кінетика ТМСОС207 та М2 у плазмі крові є повільною; утворення М2 також є повільним; - показник впливу М2 у плазмі крові (АОС) є більшим, ніж показник впливу ТМС207; - концентрація М2 у легенях набагато вища, ніж концентрація ТМС207 у легенях; - після періоду часу 168 годин концентрація ТМС207 у плазмі крові становить приблизно 0,01 мкг/мл, а концентрація М2 становить приблизно 0,1 мкг/мл.
Як описано в прикладі 1, мікро- та наносуспензії з концентрацією 200 мг/мл і 100 мг/мл (приклади 1А, 18, 1С та 10) тестували на мишах, де миші одержували одне з: - дози, що становить 80 мг/кг (у такому разі застосовували суспензії з концентрацією 100 мг/мл, тобто приклади 1С та 10) або 160 мг/кг (у такому разі застосовували суспензії з концентрацією 200 мг/мл, тобто приклади ТА та 18); - яку вводили внутрішньом'язово (ІМ) або підшкірно (ЗМ).
Кожний із складів 1А, 18, 1С та 10 тестували в аналізі суспензії АРІ перед введенням мишам та визначили, що АРІ перебуває в діапазоні 75-142 95 (незвичайно широкий діапазон).
Однак після введення таких складів рівні бедаквіліну та його метаболіту у плазмі крові мишей все ще можна було виміряти та оцінити.
Фаза 1 результатів - до 672 годин
Фігура 2. "Кінетика ТМС207 у плазмі крові миші у разі ІМ або 5С введення складів із концентрацією 200 мг/мл (конкретно, складів із прикладів ТА та 18, тобто нано- та мікросуспензії відповідно) у дозі, що становить 160 мг/кг" (ТМСОС207 позначений на цій фігурі як "О0").
Фігура 3. "Кінетика М2 у плазмі крові миші у разі ІМ або 5С введення складів із концентрацією 200 мг/мл (конкретно, складів із прикладів ТА та 18, тобто нано- та мікросуспензії відповідно) у дозі, що становить 160 мг/кг" (М2 позначений на цій фігурі як ""теї")
Загалом можна побачити, що: - що стосується концентрацій ТМС207, С тах перебуває в діапазоні від приблизно 3000 нг/мл (найвище значення у разі ІМ введення дози мікросуспензії) до приблизно 100 нг/мл (найнижче значення у разі С введення мікросуспензії); - через 672 години все ще зберігалася вимірювана концентрація ТМС207 в діапазоні від приблизно 200 нг/мл (найвище значення у разі ІМ введення дози мікросуспензії) до приблизно 50 нг/мл (найнижче значення у разі 5С введення дози мікросуспензії);
Зо - що стосується концентрацій М2, Стах перебуває в діапазоні від приблизно 3000 нг/мл (найвище значення у разі ІМ введення дози мікросуспензії) до приблизно 300 нг/мл (найнижче значення у разі ЗС введення дози мікросуспензії); - через 672 години все ще зберігалася вимірювана концентрація М2 в діапазоні від приблизно 1000 нг/мл (найвище значення у разі ІМ введення мікросуспензії) до приблизно 200 нг/мл (найнижче значення у разі 5С введення мікросуспензії).
Фігура 4. "Кінетика ТМС207 у плазмі крові миші у разі ІМ або 5С введення складів із концентрацією 100 мг/мл (конкретно, складів із прикладів 1С та 10, тобто нано- та мікросуспензії відповідно) у дозі, що становить 80 мг/кг" (ТМСОС207 позначений на цій фігурі як "000".
Фігура 5. "Кінетика М2 у плазмі крові миші у разі ІМ або 5С введення складів із концентрацією 100 мг/мл (конкретно, складів із прикладів 1С та 10, тобто нано- та мікросуспензії відповідно) у дозі, що становить 80 мг/кг" (М2 позначений на цій фігурі як "теї").
Загалом можна побачити, що: - що стосується концентрацій ТМС207, С тах перебуває в діапазоні від приблизно 2000 нг/мл (найвище значення у разі ІМ введення дози наносуспензії) до приблизно 400 нг/мл (найнижче значення у разі 5С введення дози нано- та мікросуспензії); - через 672 години все ще зберігалася вимірювана концентрація ТМС207 в діапазоні від приблизно 100 нг/мл (найвище значення у разі ІМ введення мікросуспензії) до приблизно 30 нг/мл (найнижче значення у разі ЗС введення мікросуспензії); - що стосується концентрацій М2, Стах перебуває в діапазоні від приблизно 2000 нг/мл (найвище значення у разі ІМ введення наносуспензії) до приблизно 300 нг/мл (найнижче значення у разі С введення мікросуспензії); - через 672 години все ще зберігалася вимірювана концентрація М2 в діапазоні від приблизно 500 нг/мл (найвище значення у разі ІМ введення мікросуспензії) до приблизно 100 нг/мл (найнижче значення у разі 5С введення мікросуспензії).
Фаза 2 результатів - до 2184 годин
Мишей у цих дослідженнях додатково відслідковували до 2184 годин, що дало такі результати: -що стосується складу ТА, тобто наносуспензії з концентрацією 200 мг/мл, та 5С введення 60 дози 160 мг/кг (ЗІШЮем - стандартне відхилення) та ІМ введення дози 160 мг/кг:
Концентрація бедаквіліну (ВО) або його метаболіту (М2) у плазмі крові 777777.7.7юИю7. 17 .врОо | 5Юєм | м2 |50ех| вро |ЗЮбем| Мм2 | 5Юех 7336 | 7138. | 66 | 759 | 282 | 990 | 332 | 597 | З01 840 | 700,86 | 425 | 1960 | 765 | 696 / 585 | 1192 | 603 пе І я ПНЯ ПНЯ ПО ПО КО КОХ
Ттах(од) | 424 | | 168 | | 14 | | 24 (нг"год./мл) (нг"год./мл) - що стосується складу 1С, тобто наносуспензії з концентрацією 100 мг/мл, та 5С введення дози 80 мг/кг та ІМ введення дози 80 мг/кг:
Концентрація бедаквіліну (ВО) або його метаболіту (М2) у плазмі крові 777.7ю | вро |5Юех| Ме |5йбех! вро |5Юеє| м2 | 50ех 7271. 261 | 66 | 220 | 3,5 | 1515 | 568 | 177 | 51 336 | 425 | 21,5 | 192 | 122 | 890 23 | 609 | з42 284 | 129 | 68 | 241 | 143 | 728 | | 183 | 142 недо І п ПНЯ ПОН ПОЛЯ КОНЯ КОНЯ ОХ
Ттах(юод) | 47 | | 24 | | 17 | | 24
АШсіаві (нг"год./мл - що стосується складу 18, тобто мікросуспензії з концентрацією 200 мг/мл, та 5С введення дози 160 мг/кг (ЗІШЮем - стандартне відхилення) та ІМ введення дози 160 мг/кг:
Концентрація бедаквіліну (ВО) або його метаболіту (М2) у плазмі крові 7777.7юрюмю7ю юю | вро |8дбех| Ма | 5ШЮех | вро | 5Шех | Ме | 5ЄЮех 2184 1 30,7 | 104 | 609 | 219 | 515 | 261 | 112 | 62 нео я Я ПНЯ ПОЛЯ ПОЛЯ ПОЛЯ ПО КОХ
Ттах(од) 124 | |168672| | 14 | (| 24168 - що стосується складу 10, тобто мікросуспензії з концентрацією 100 мг/мл, та 5С введення дози 80 мг/кг (ЗІШЮем - стандартне відхилення) та ІМ введення дози 80 мг/кг:
Концентрація бедаквіліну (ВОО) або його метаболіту (М2) у плазмі крові 7777.7юиюмюмю 7. 1 вро | 5Юем | М2 | 5Шех | вро |Зйбех| Мм2 | 5Юем 11111171 133 | 114 | 60 | .-./ДюЮо0 о 463 | 186 | 29,7 | 121 777.1 950 | 412 | 232 | 310 | 850 | 200 | 459 | 60 336 | 28,7 | 68 | 107 | 35 | 112 | 12 | 547 | 150 50 | 282 | 08 | 109 | 27 | 78 | 17,5 | 398 | 121 8401 259 | 68 | 563 | 229 | 709 | 19,6 | 130 | з6 1512 | 202 | 69 | 421 | 164 | зі | 95 | 688 | 268 1848. | 196 | 80 | 31,5 | 14,7 | 240 | 70 | 43,7 | 152 нео І По ПНЯ По КОХ ПО КОН КОХ
Ттах(од) | 424 | - |24168| - | 47 | | 247168 (нг"год./мл) (нг"год./мл)
Дослідження В - фармакокінетичний профіль у щурів і собак породи бігль
У даному дослідженні застосовували обидва склади з концентрацією 200 мг/мл, наносуспензію (склад 1А) і мікросуспензію (склад 18), як зображено вище в прикладі 1 (тобто із застосування на додаток до мікро- та наночастинок (активного бедаквіліну) з концентрацією 200 мг/мл, ТРОБ (4:1 бедаквілін : ТРОБ) та маніту з концентрацією 50 мг/мл у УМГ! (вода для ін'єкцій)).
Ці дослідження демонструють, що склади, описані в прикладі 1 (конкретно, нано- та мікросклади ТА та 18), зумовлюють стабільні рівні в плазмі крові самців щурів та псів породи бігль протягом тривалого періоду часу у разі підшкірного (ЗС) та внутрішньом'язового (ІМ) введення.
Самці щурів
Перший експеримент проводили на самцях щурів, де кожну придатну наносуспензію та мікросуспензію з концентрацією 200 мг/мл, що були визначені вище, вводили підшкірно (55) та внутрішньом'язово (ІМ) за концентрації 40 мг/кг (0,2 мл/кг). Проміжний аналіз проводили через З місяці, а результати контролювали через 6 місяців. У дослідженні застосовували дванадцять щурів. Шести щурам дозу вводили внутрішньом'язово (ІМ), трьом із цих щурів вводили наносуспензію з концентрацією 200 мг/мл (див. приклад 1, склад 1А вище), а трьом іншим щурам вводили мікросуспензію з концентрацією 200 мг/мл (див. приклад 1, склад 1В вище).
Шести щурам дозу вводили підшкірно (5С), трьом із цих щурів вводили наносуспензію з концентрацією 200 мг/мл (див. склад ТА вище), а трьом іншим щурам вводили мікросуспензію з концентрацією 200 мг/мл (див. склад 18 вище).
Фаза 1 результатів - до 2200 годин
Фігура 6. "Кінетика ТМОС207 у плазмі крові самців щурів у разі ІМ або 5С введення мікроскладу з концентрацією 200 мг/мл (див. приклад 1, склад 18, тобто мікросуспензії) у дозі, що становить 40 мг/кг" та "Кінетика ТМС207 у плазмі крові самців щурів у разі ІМ або 5С введення наноскладу з концентрацією 200 мг/мл (див. приклад 1, склад ТА, тобто наносуспензії) у дозі, що становить 40 мг/кг".
Для ТМО207 розраховували такі параметри (див. фігуру 6): - (ЕМ пет пихи | ших. (форма 18), 5С (форма 18), ІМ (форма 1А), 5С (форма 1А), ІМ
І 24,00 - 24,00 7,00 - 24,00 24,00 - 24,00 1,00 - 24,00
З міс. (год.) 2184 - 2184 2184 - 2184 2184 - 2184 2184 - 2184
АШОСо-2184 год. (З (нг.год./мл) там, де це є застосовним, представлені середні значення (зі значеннями тіп - тах в дужках)
Загалом можна побачити, що: - після введення мікросуспензії значення АОС є вищим (у 2,6 разу) після ІМ введення, ніж після ЗС введення. Після введення наносуспензії значення ЛОС були аналогічними після 5С
Ко) або ІМ введення; - за критерієм біологічної доступності (порівняння з ІМ введенням 5 мг/кг) найнижче значення (мікросуспензія, С) - 56 905, З інші 2100 95; - М2, який не вказаний на графіках на фігурі 6, має такі самі профілі, що й ТМСО207, за винятком того, що їЇтлах Є ПізЗнішим, Значення АОС для Ма є у 1,5-2 рази нижчим ніж для ТМСОС207; загалом це співвідношення є порівнянним із РО шляхом введення.
Також проводили порівняння з пероральним (РО) введенням щурам, яке також можна вважати 13-тижневим дослідженням токсичності, при цьому спостерігали такий результат. - Показники впливу (Стах та ЛОС) через З місяці після однократного ІМ або ЗС введення для обох складів є значно нижчими, ніж показник загального впливу після РО введення за максимальної дози у 13-тижневому дослідженні: ІМ/5С 34500-91500 нг.год./мл порівняно із показником загального впливу за РО введення- 2385383 нг.год./мл протягом того самого періоду часу (З місяці); - щодо М2 див. вище.
Пси породи бігль
Другий експеримент проводили на псах породи бігль, де кожну придатну наносуспензію та мікросуспензію з концентрацією 200 мг/мл, що були визначені вище, вводили підшкірно (55) та внутрішньом'язово (ІМ) за концентрації 40 мг/кг (0,2 мл/кг). Проміжний аналіз проводили через З місяці, а результати контролювали через 6 місяців. Застосовували дванадцять (12) здорових псів породи бігль із вагою тіла у діапазоні від 8 до 16 кг на початку дослідження. Кожного собаку ідентифікували за допомогою тату з номером на вухах. Шести собакам дозу вводили внутрішньом'язово (ІМ) в лівий і правий т. Бісерб Тетогіх, трьом із цих собак вводили наносуспензію з концентрацією 200 мг/мл (див. приклад 1, склад 1А вище), а трьом іншим вводили мікросуспензію з концентрацією 200 мг/мл (див. приклад 1, склад 18 вище). Шести собакам дозу вводили підшкірно (ЗС) у лівий і правий бік грудної зони, трьом із цих собак вводили наносуспензію з концентрацією 200 мг/мл (див. склад ТА вище), а трьом іншим вводили мікросуспензію з концентрацією 200 мг/мл (див. склад 1В вище).
Зразки крові об'ємом З мл збирали з лівої яремної вени у всіх собак у день 0 о 0 год. (перед введенням), через 20 хв., 1 год., З год., 8 год. та 24 год. після введення та додатково у дні 2, 3, б, 8, 10, 13, 16, 20, 23, 27, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78, 85 та 92 о приблизно 8 ранку. Зразки крові поміщали в ЕОТА, ЕОТА МасициенНе Сгеїіпег, кат. Мо 454086, Сгеїіпег І арогпесппік М.М.). Не пізніше ніж 2 год. після взяття крові зразки центрифугували за кімнатної температури за приблизно 1900 х д протягом 10 хвилин для забезпечення відділення плазми крові. Плазму крові негайно переносили у другу пробірку та зберігали в морозильній камері не довше ніж 2 години після початку центрифугування. Зразки плазми крові аналізували окремо щодо ТМС207 та щодо його метаболіту М2 за допомогою валідованого способу І С-М5/М5.
Фігура 7. "Кінетика ТМСОС207 у плазмі крові псів породи бігль у разі ІМ або 5С введення мікроскладу з концентрацією 200 мг/мл (див. приклад 1, склад 18) у дозі, що становить 40 мг/кг" та "Кінетика ТМСОС207 у плазмі крові псів породи бігль у разі ІМ або 5С введення наноскладу з концентрацією 200 мг/мл (див. приклад 1, склад 14А) у дозі, що становить 40 мг/кг".
Для ТМО207 розраховували такі параметри (див. фігуру 7): - Же | шоп; жене | НК (форма 18), 5С (форма 18), ІМ (форма 1А), 5С (форма 18), ІМ
І 168,00 - 840,00 1,00 - 7,00 168,00 - 168,00 1,00 - 4,00
З міс. (год.) 2184 - 2184 2184 - 2184 2184 - 2184 2184 - 2184 (нг.год./мл) там, де це є застосовним, представлені середні значення (зі значеннями тіп - тах в дужках)
Загалом можна побачити, що: - після введення мікросуспензії значення АОС є вищим (у 2 рази) після ІМ введення, ніж після 5С введення. - після введення наносуспензії значення ЛОС були аналогічними після 5С або ІМ введення; - за критерієм Стах для обох складів значення було вищим після ІМ введення, ніж після 5С введення; - за критерієм біологічної доступності (порівняння з ІМ введенням 1 мг/кг) значення 2100 95; - М2 має такі самі профілі, що й ТМСОС207, за винятком того, що їЇлах Є пізнішим, значення АОС є у 3-4 рази нижчим, ніж для ТМОС207; загалом це співвідношення є порівнянним із РО шляхом введення.
Також проводили порівняння з пероральним (РО) введенням щурам, яке можна вважати 13- тижневим дослідженням токсичності, при цьому спостерігали такий результат: - найвище значення Стах після М введення наносуспензії є аналогічним значенню Стах після
РО введення за 18 мг/кг;за критерієм показника впливу показник загального впливу після РО введення є значно вищим порівняно з ІМ/5С введенням: ІМ/5С 268000-549000 нг.год./мл порівняно із показником загального впливу за РО введення - 13988520 нг.год./мл протягом того самого періоду часу; - щодо М2 див. вище.
На основі проміжних результатів за З місяці наявні такі висновки.
Після ІМ/5С введення наносуспензії/мікросуспензії: - у щурів, значення АОС: ІМ введення мікросуспензіїї » 5С введення наносуспензії х-- ІМ введення наносуспензії (більш швидке зниження) » ЗС введення мікросуспензії; - у собак, значення АОС: ІМ введення мікросуспензії » ЗС введення наносуспензії х- ІМ введення наносуспензії » 5С введення мікросуспензії (аналогічне зниження для 4 профілів).
Після ІМ/5С. введення наносуспензії/мікросуспензії за дози 40 мг/кг значення Стах та АОС для ТМСОС207/М2 охоплюються дослідженнями пероральної токсичності обох молекул, окрім значення Стах для ТМС207 у собак після ІМ введення наносуспензії, яке є аналогічним для РО та ІМ введення.
Фаза 2 результатів - до 4400 годин
У всіх випадках концентрація ВОО або М2 у плазмі крові розраховується як середнє значення для трьох тварин (щурів або собак) у відповідному дослідженні.
Дослідження на щурах: що стосується складу 18, тобто мікросуспензії з концентрацією 200 мг/мл, та ЗС введення дози 40 мг/кг (ЗІШем - стандартне відхилення) та ІМ введення дози 40 мг/кг.
Концентрація бедаквіліну (ВО) або його метаболіту (М2) у плазмі крові і 777иЙюЙ 1 вро | Б5Юем| ма | 5бех | вро | Бех | м? | 5Юех 8864 6,69 | 0,794 | 3,95 / 0866 | 590 | 221 | 500 | 253 пл и Я Я ПО ПОЛЯ ПОЛ КОНЯ НО
Ттах(од)/ 24 | | 24 |1ЙЬТ | 18 | (| ї2го0 | 83
Тіазі(год) | 4200 | | 4200 |....юЮИ | 4200 | - | 4200 (нг"год./мл) (нг"год./мл) сетдме| МО) | ке | 000 пою асо | еввоо | сввоо (нг"год./мл)
Дослідження на щурах: що стосується складу 1А, тобто наносуспензії з концентрацією 200 мг/мл, та ЗС введення дози 40 мг/кг (ЗІШем - стандартне відхилення) та ІМ введення дози 40 мг/кг «у цьому разі для розрахунку підсумкової змінної застосовували невелику кількість зразків)
Концентрація бедаквіліну (ВСО) або його метаболіту (М2) у плазмі крові
Час (год.) пд і я я Я ПО ПО ПО КОХ
Ттах(од)! 24 | | 24 | | 16 | | 24 сюме | 387 05ло | ла | сов) воб вве о зво (нг/мл) (нг"год./мл) (нг"год./мл) (нг"год./мл)
МС - не розраховано
ВО г - нижче від межі кількісного визначення (0,75 нг/мл або 1,5 нг/мл)
Дослідження на собаках: що стосується складу 18, тобто мікросуспензії з концентрацією 200 мг/мл, та ЗС введення дози 40 мг/кг (ЗІШем - стандартне відхилення) та ІМ введення дози 40 мг/кг.
Концентрація бедаквіліну (ВО) або його метаболіту (М2) у плазмі крові і 777ЙюЙЛл 7 1 вро | 5беу | м2 | 5Шех | вро | 5Збех | м2 | 5Ю0ех
Концентрація бедаквіліну (ВО) або його метаболіту (М2) у плазмі крові 7.77 | вро | 5Юбех | М2 | Бех | вро | 5йбем | М2 | 5ЄЮех 672 | 123 | 109 | 462 | 431 | 284 | 378 | 906 | 169 3528 | 591 | 343 | 203 | 134 | 540 | 172 | 18.9 | 660 не п Я Я ПНЯ ПОЛЯ ПОЛ КОНЯ НО
Ттах(год)| 620 | 390 | 780 | 260 | 30 | | 620 | 260
Тіаві(тод) | 4200 |... | 4200 | -: | 4200, | -( | 4200 (нг"год./мл)
Ме! ж 1 11 ін юю (нг"год./мл)
МС - не розраховано
Дослідження на собаках: що стосується складу ТА, тобто наносуспензії з концентрацією 200 мг/мл, та ЗС введення дози 40 мг/кг (ЗІШем - стандартне відхилення) та ІМ введення дози 40 мг/кг «у цьому разі для розрахунку підсумкової змінної застосовують невелику кількість зразків)
Концентрація бедаквіліну (ВО) або його метаболіту (М2) у плазмі крові 77.7юИ 1 вро | 8Юбех| ме | 5Шех | вро | 5йбех | Мм2 | 5Юех
Час (год) Концентрація бедаквіліну (ВСО) або його метаболіту (М2) у плазмі крові д. ЗО за дози 40 мг/кг ІМ за дози 40 мг/кг 7... | вро | 8Юбем| Ме | 5зШех | вро | 5бем | Мм2 | 5Юех 2520 2856 3192 3528 3864 4200 12-170 мо -79 12 - 30 не п я НЯ ПНЯ ПОЛЯ ПОЛОН ПОН КОХ
Ттах(год)| 168 | | 280 | 97 | з | 20 | 280 | 97
Тіаві(год.) | 4200 | - | 4200, | - | 4200, | | 4200
АОСіаві БвО000 | 82500 | 186000 | 8740 | 641000 | 27700 | 174000) 32900 (нг"год./мл)
Осій Те Мсо | 2іБО0О | мс | 677000 | 24800 | 193000) 32200 (нг"год./мл)
МС - не розраховано
ВО г - нижче від межі кількісного визначення (0,75 нг/мл)
Приклад З
Оцінка ін'єкційного складу на основі бедаквіліну пролонгованої дії на мишачій моделі олігобацилярної форми латентної туберкульозної інфекції
Метою даного дослідження було застосування мишачої моделі олігобацилярної форми латентної туберкульозної інфекції (сТВІ) для порівняння бактерицидної активності складу на основі бедаквіліну пролонгованої дії (Від), що вводиться кожні 4 тижні у загальній кількості 1, 2 або З дози, з активністю у разі щоденного (5 днів на тиждень) перорального введення дози В за стандартної дози 25 мг/кг або більш низьких доз, що відповідають загальним дозам лікарського засобу, що вводиться як Віл. Оригінальна схема дослідження наведена в таблиці 1. Від, застосовуваний у даному дослідженні, є таким, як описано вище в прикладі 1В, тобто являє собою мікросуспензію з концентрацією 200 мг/мл. Первинним результатом є зниження кількості
СР Мусобрасіегішт їшрегсціо5і5 у легенях під час обробки.
Таблиця 1
Оригінальна схема дослідження для оцінки бактерицидної активності Віл у мишачій моделі олігобацилярної форми І ТВІ
Кількість мишей, яких умертвляли для підрахунку СРО в загальна легенях у такі моменти часу:
Схема - - Загальна, доза В й Імунізація | Зараження Початок й т. лікування все МІ обробки Під час обробки кількість| протягом
І ТВ т р мишей | 12 тижнів
Тиждень - | Тиждень - День 0 Тиждень| Тиждень) Тиждень (мг/кг) 12 (5) 4 8 12
Без обробки
Ве(5/7) | 7 77777771 1715 | 5 | 5 | 15 |па /:(УА
РН (1/7) | 7777 17777171 Ї11715 | 5 | 5 | 15 |па
В»ж(5/7) | 77777777 Ї17175 ЇЇ 5 | 5 | 15 |Юю ?жл1500
В» (5/7 15115115 171115 | 480
Везз(5/7) | С 77717171 175 | 5 | 5 | 15 | зго
Ваєг(і/7) ЇЇ 77777111 1175 | 5 | 5 | 15 | 160 х З ха2 легенях у такі моменти часу:
Схема - - Загальна, доза В й Імунізація | Зараження Початок й т.
І ТВ вс Мб. обробки мишей | 12 тижнів 12 б 4 8 12
Ес ННЯ НОЯ ВОНО ННЯ НО НОЯ НАС ВАК НО
Загальна кількість 5 5 5 40 45 50 150 мишей "Р, рифампін; Р, рифапентин; Н, ізоніазид; В, бедаквілін; Віл, склад на основі бедаквіліну пролонгованої дії. Усі дози лікарського засобу в мг/кг указані за допомогою нижнього індексу.
Дроби в дужках вказують частоту введення доз в днях. Віл вводили шляхом внутрішньом'язової ін'єкції; всі інші лікарські засоби вводили за допомогою зонда. па, не є застосовним.
Обгрунтування схем - Необроблених мишей застосовували для визначення рівня та стабільності олігобацилярної інфекції. - Віто (5/7) являє собою альтернативну схему лікування ЇТВІ в США та Канаді, за якої введення здійснюють протягом 4 місяців. Її застосовували в даному документі як контроль, щоб перевірити модель. - Рі5Н5о (1/7) являє собою альтернативну схему лікування ЇТВІ в США, за якої введення здійснюють один раз на тиждень протягом З місяців (12 доз). Вона виявилася щонайменше такою ж ефективною, як і 9-місячне лікування ізоніазидом. Вона являє собою схему з найтривалішими проміжками із рекомендованих на сьогодні схем і слугує як другий контроль. - Во5 (5/7) являє собою схему зі щоденним введення В за еквівалентної дози для людини, яку раніше досліджували на олігобацилярній моделі. Вона передбачає загальну дозу 500 мг/кг протягом кожних 28 днів. - Вв (5/7) являє собою схему зі щоденним введенням В за дози, яка є зниженою для забезпечення такої самої загальної дози (480 мг/кг), що й доза складу Від (тобто 160 мг/кг), яку вводять із розрахунку кожні 28 днів х З дози. - В5зз (5/7) являє собою схему зі щоденним введенням В за дози, яка є зниженою для забезпечення такої самої загальної дози (320 мг/кг), що й доза складу Від (тобто 160 мг/кг), яку вводять із розрахунку кожні 28 днів х 2 дози. - В2в7 (5/7) являє собою схему зі щоденним введенням В за дози, яка є зниженою для забезпечення такої самої загальної дози (160 мг/кг), що й доза складу Від (тобто 160 мг/кг), яку вводять однократно. - Ві д-тво (1/28)х3 являє собою схему зі складом Від, який вводять за дози 160 мг/кг кожні 28
Ко) днів, загалом З дози. Таким чином, загальна доза В буде відповідати такій у групі Вв (5/7) у кожному 28-денному інтервалі. - Ві д-іво (1/28)х2 являє собою схему зі складом Від, який вводять за дози 160 мг/кг кожні 28 днів, загалом 2 дози, починаючи з дня 0. Таким чином, загальна доза В, що введена на момент 12 тижня (320 мг/кг), буде такою самою, як і в групі В5»зз (5/7). - Від-іво (1/28)х1 являє собою схему зі складом Віл, який вводять за дози 160 мг/кг лише однократно в день 0. Таким чином, загальна доза В, що введена на момент 12 тижня (160 мг/кг), буде такою самою, як і в групі В2,в? (5/7).
КІНЦЕВІ РЕЗУЛЬТАТИ
Усі дані кількості СЕЮО остаточно затверджені та наведені нижче в таблиці 2. Унаслідок затримки затвердження інституційних договорів та одержання поставки Віл обробку не розпочинали до приблизно 13 тижня після контрольного зараження М. їшбегсиціов5ів5 , і графік часу в таблиці 2 був відкоригований відповідним чином. Для порівняння між різними групами обробки статистичну значущість оцінювали із застосуванням однофакторного АМОМА, відкоригованого за допомогою критерію множинного порівняння Бонферроні.
Таблиця 2
Кінцеві дані кількості СРО М. їибегсшов5ів у легенях
Загальна лікування ва М.. обробки протягом
ІТВвг Тиждень - Тиждень | Тиждень | Тиждень | 12 тижнів
Вою(5/7) ЇЇ 77771777 8339(0,46)2,74(0,62)1,27(085) па
РіеНю(/7) | ЮЛ 1267(0,2530,79(0,80)0,28(041) па
Вж(5//). | 77771771 3,01(0,45)0,62(0,49)0,07(0,093 1500
Вв(5/7). | 77717717 во (0и2)е42(026)0,69(043) 480
Ввза(5/7). | .ЮюЮюЮюЮюЮюЮЇ7777171717171717Ї171717171717171711183,83(0,25)3и5(047)198(017) 320
Ваєт(5/7). | ..ЮюЮюЙБМЩ8еС1717ю7їЇ |1.р.юИДИ8396(0,35)83,52(0,38)316(0,24) 160
Родін ННЯ НОЯ НОЯ ПОН НО З ВЕСНИ
Розі ННЯ НОЯ НАННЯ ПОН У т ВОЄН мет 1001 рвезфровоуююм ж "В, рифампін; Р, рифапентин; Н, ізоніазид; В, бедаквілін, Віл, склад на основі бедаквіліну пролонгованої дії. Усі дози лікарського засобу в мг/кг указані за допомогою нижнього індексу.
Дроби в дужках вказують частоту введення доз в днях. 50, стандартне відхилення. па, не є застосовним.
Імунізація ВСО. Сто п'ятдесят самиць мишей ВАГВ/с заражали шляхом аерозольного розпилювання гВСО30 М. Бромі5. Культуральну суспензію з ОЮвоо0, що становила 1,03, розбавляли в 10 разів, а потім використовували для аерозольного зараження. Концентрація бактеріальної суспензії становила 6,88 Іодіо СЕМ/мл, що зумовило середній показник імплантації 3,05 (50 0,10) Ісдіо СЕО/легеня. Через шість тижнів під час контрольного зараження
М. ішбрегсціо5і5 середнє навантаження ВСО у легенях мишей становило 4,95 (50 0,11) Іодіо СЕ.
У день 0 навантаження ВСОС зменшилося та стабілізувалося на рівні 3,27 (50 0,45) Іод'о
СЕОиМ/легеня, при цьому аналогічні навантаження спостерігалися в легені у необроблених мишей на тижнях 4, 8 та 12. Таким чином, у легенях цих мишей, як й очікувалося, був встановлений низький рівень стабільної інфекції ВСО.
Зараження М. ішбегсціо5і5. Через шість тижнів імунізації ВСО мишей інфікували за допомогою аерозольного розпилювання НЗ7Ку М. їшрегсціо5і5. Культуральну суспензію з ОЮбвоо, що становила 0,850, розбавляли в «100 разів, а потім використовували для аерозольного зараження. Концентрація бактеріальної суспензії становила 4,73 дію СЕШО/мл, що зумовило середній показник імплантації 2,11 (50 0,09) Іосдіо СЕО/легеня. Ця імплантація на приблизно 1
Ісдіо СРО перевищувала таку, що передбачалася. У день 0 навантаження М. їшбегсцо5і5 стабілізувалося на рівні близько 4,8 ІЮДдіо СЕМО/легеня, при цьому аналогічні навантаження спостерігаються в легені у необроблених мишей на тижнях 4, 8 та 12. Таким чином, незважаючи на вищий показник імплантації, у легенях цих мишей була встановлена стабільна інфекція М. їшибегсцо5і5, при цьому стабілізоване навантаження СЕ в легенях, відповідно, на майже 1 Іодто
СР перевищувало спостережуване у попередніх експериментах (1-3).
Оцінка бактерицидної активності (таблиця 2). Порівняно з кількостями СЕР М. ішрегсціо5і5 у легенях необроблених мишей контрольна схема В'о (5/7) забезпечувала зниження середньої
Зо кількості СРО на приблизно 1, 2 та З Ібюдіо СЕШ/легеня через 4, 8 та 12 тижнів обробки відповідно. Контрольна схема Р'і5Нб5о (1/7) зумовлювала зниження на приблизно 2, З та 4,5 Іод'о
СРШ після 4, 8 та 12 тижнів обробки відповідно. Відносні величини зниження кількості СРО в легенях для обох контрольних схем відповідають очікуванням на основі попередніх досліджень (1,2). Во (5/7) зумовило зниження на приблизно 1,7, 4,0 та 4,9 Ісдіо СЕШО/легеня після 4, 8 та 12 тижнів обробки, ці результати також очікувалися на основі попередніх досліджень (1-2). Таким чином, вищі показник імплантації та кількість СРО в день 0 не впливали на відносну активність лікарських засобів проти цієї стабілізованої бактеріальної популяції в легенях мишей.
У разі всіх досліджуваних схем з В активність збільшувалася зі збільшенням дози, що спостерігалося на тижнях 4, 8 та 12. Що стосується мишей, які одержували одну або дві дози
Від-іво (1/28), зменшення кількості СЕЮО в легенях порівняно з необробленими мишами було еквівалентним зменшенню в мишей, які одержували таку саму загальну дозу, що вводилася перорально у щоденній схемі, Вв (5/7), протягом 4 або 8 тижнів відповідно (р » 0,05 в обидва моменти часу). Одна доза Від-ією, що доставляє 160 мг/кг у день 0, зумовлювала зниження на приблизно 1,3 І0діо СЕШ/легеня, а чотири тижні застосування Врв (5/7) зумовлювали зниження на приблизно 1,5 Іодіо СЕО/легеня. Після двох доз ВіА-1во (1/28) або 8 тижнів Вв (5/7) кількість СРО у легенях додатково зменшувалася на 1 Іод:іо у мишей, які одержували будь-яку з цих схем. Після 12 тижнів обробки кількість СРО у легенях була нижчою в мишей, які одержали одну дозу Від-1во, ніж у мишей, які одержали таку саму загальну дозу бедаквіліну (160 мг/кг) за допомогою щоденного введення дози Вг2гев; (5/7) (р - 0,0002), при цьому перша схема зумовлювала зниження на приблизно З Іодіо СЕШ/легеня, а друга схема зумовлювала зниження на 1,7 Іод'о
СЕиМ/легеня порівняно з кількістю у легенях необроблених контрольних мишей. У мишей, які одержували загальну дозу бедаквіліну, що становить 320 мг/кг, або за допомогою двох доз Від- їє, або за допомогою щоденного введення дози В»5»зз (5/7), зниження кількості СРО у легенях було однаковим, при цьому становило приблизно З Іодіо СЕШО/легеня (р » 0,05). Що стосується мишей, які одержали загальну дозу бедаквіліну, що становить 480 мг/кг, за допомогою трьох доз
Від-іво (1/28), кількості СРО в легенях були вищими, ніж у мишей, які одержали еквівалентну загальну дозу за допомогою щоденного введення Вв (5/7), хоча відмінність не була статистично значущою.
Після 12 тижнів обробки майже всі досліджувані схеми характеризувалися бактерицидною активністю, що була еквівалентна такій у контрольної схеми Ко (5/7), при цьому тільки схема
Вег,в7 (5/7) демонструвала значно меншу бактерицидну активність, ніж цей контроль (р «0,0001).
Досліджувана схема Вв (5/7) демонструвала бактерицидну активність, еквівалентну такій в обох контрольних схем, Рі5Нбо (1/7) і Ве» (5/7), у той час як всі інші досліджувані схеми забезпечували значно меншу бактерицидну активність, ніж будь-яка із цих контрольних схем на тижні 12. Однак дані СРО, зареєстровані у момент часу тиждень 12, можуть не відображати загальну ефективність схем введення бедаквіліну пролонгованої дії. У мишей, які одержали однократну дозу Від-іво у день 0, знищення бактерій все ще спостерігалося через 12 тижнів після введення.
Зо Таким чином, можна припустити, що бактеріальне навантаження в легенях мишей, які одержали 2 та З дози Від-івєї, ще буде додатково зменшуватися протягом щонайменше 12 тижнів після введення останньої дози (якщо не довше). Також становить інтерес, що, очевидно, однократна доза Від-ієє здійснює більшу бактерицидну активність із 1 до 4 тижня і з 9 до 12 тижня порівняно з проміжком з 5 до 8 тижня після введення, що вказує на можливість двофазної кінетики вивільнення В із середовища-носія складів пролонгованої дії. вионОВвКки - Незважаючи на вищий показник бактеріальної імплантації, ніж передбачалося, у мишей
ВАГ В/с була встановлена стабільна інфекція М. їшрегсціо5і5 , яка була придатною для оцінки схем лікування ГІ ТВІ. - Після 12 тижнів обробки введення дози один раз на місяць за допомогою Від-16о продемонструвало кращу або еквівалентну бактерицидну активність порівняно з щоденним введенням бедаквіліну із загальними дозами, що становлять 160 або 320 та 480 мг/кг відповідно. - Бактерицидна активність, спостережувана після введення однократної дози Від-іво, була виражена протягом щонайменше 12 тижнів після введення, та, ймовірно, кількість СЕ продовжувала б знижуватися в легенях мишей, які б одержали 2 та З дози. Разом із вищим, ніж очікувалося, вихідним бактеріальним навантаженням у даному експерименті, ці результати вказують на те, що вилікування після 2 або З ін'єкцій може бути можливим. Таким чином, буде вкрай важливо оцінити стерилізувальну активність таких схем введення Від протягом більш тривалих періодів часу, щоб дійсно зрозуміти їхній потенціал для застосування в лікуванні І ТВІ.
Джерела інформації: 1) 7напо, Т., Гі, 5., ММШіатв, К., Апагіев, К., Миептбегодег, Е. 2011. 5поп-сошвзе спетоїпегару мій ТМо207 апа гіарепіїпе іп а тигіпе тоавбеї! ої Іаїепі їшбрегсціовів іп'есіоп. Ат. У Незріг. Стії.
Саге Меа. 184:732-737. 2) Іапоїх, 9У.Р., Веїоца|і, Е., Миептрегдег, Е. 2014. Моме! гедітепе5 ідепійєй іп тісе ог ї'єеаїйтепі ої Іаїепі їшбрегсціов5іб іптесіоп іп сопіасібє ої тиакид-гевівїапі Шрегсиціо5і5 сазев.
Апіітістор. Адепі5 СпетоїНег. 58:2316-2321.
З) 7папо, Т., М. 2папо, І. М. Розепіпнаї, у). Н. Стоввеї, апа Е. І. Миептбрегдег. 2009. Зпоп- соцгве Шегару м/ййп дайу гптарепіпе іп а тигіпе тодеї! ої Іаїепі їшбрегсціовів іптесіоп. Ат.) 60 Везріг.Стії Саге Мей. 180:1151-1157.
Зо
Claims (14)
1. Фармацевтична композиція для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, що містить терапевтично ефективну кількість бедаквіліну або його фармацевтично прийнятної солі у формі суспензії мікро- або наночастинок, яка містить: (а) бедаквілін або його фармацевтично прийнятну сіль у формі мікро- або наночастинок і модифікатор поверхні; та (рБ) фармацевтично прийнятний водний носій.
2. Композиція за п. 1, де модифікатор поверхні вибраний із групи полоксамерів, сукцинатів а- токоферилполіеєтиленгліколю, естерів поліоксіетиленсорбітану та жирних кислот і солей негативно заряджених фосфоліпідів.
3. Композиція за п. 1 або 2, де бедаквілін знаходиться у своїй несольовій формі або у вільній формі, або у формі фумаратної солі.
4. Композиція за будь-яким із пп. 1-3, де модифікатор поверхні вибраний із Ріийгопіс"М Е108, вітаміну Е ТОР5, Тжееп"М 80 та Гіроїд'"М ЕРО.
5. Композиція за будь-яким із пп. 1-4, де середній ефективний розмір частинок мікро- або наночастинок бедаквіліну або його фармацевтично прийнятної солі становить менше ніж приблизно 50 мкм, зокрема менше ніж приблизно 200 нм.
6. Композиція за будь-яким із пп. 1-4, де середній ефективний розмір частинок мікро- або наночастинок бедаквіліну або його фармацевтично прийнятної солі становить приблизно 130 нм.
7. Композиція за п. 1 або 2, яка містить за вагою в перерахунку на загальний об'єм композиції: (а) від 10 до 70 95 (вага/об'єм) або від 20 до 60 95 (вага/об'єм), або від 20 до 50 95 (вага/об'єм), або від 20 до 40 95 (вага/об'єм) бедаквіліну (або його фармацевтично прийнятної солі; але при цьому частка вага/об'єм розрахована з урахуванням його несольової форми); (Б) від 0,5 до 2095 або від 2до 15 або 2095 (вага/об'єм), або від 5 до 15 95 (вага/об'єм) змочувального засобу; (с) від О до 10 95 або від 0 до 5 95, або від О до 2 95, або від 0 95 до 1 95 одного або декількох Зо буферних засобів; (9) від О до 20 95 або від 2 до 15 або 20 95 (вага/об'єм), або від 5 до 15 95 (вага/об'єм) засобу для забезпечення ізотонічності; (є) від 0 до 2 95 (вага/об'єм) консервантів; і (І) воду для ін'єкції в достатній кількості до 100 95.
8. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 1-7 для виготовлення лікарського препарату, призначеного для лікування інфекції, яку спричиняє патогенна мікобактерія.
9. Застосування за п. 8, де лікарський препарат призначений для тривалого лікування Мусобасіегішт їшрегсціов5і5 (такої як латентна форма/форма, що знаходиться в стані спокою) або Мусобасіегішт Іергає.
10. Застосування за п. 8, де лікарський препарат призначений для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції при цьому композиція вводиться періодично з інтервалом часу, що становить від одного тижня до двох років.
11. Застосування за п. 8, де фармацевтична композиція вводиться з інтервалом, що становить від щонайменше одного місяця до одного року.
12. Застосування за п. 8, де фармацевтична композиція вводиться з інтервалом часу, який знаходиться в діапазоні від одного тижня до одного місяця або в діапазоні від одного до трьох місяців, або в діапазоні від трьох до шести місяців, або в діапазоні від шести до дванадцяти місяців, або в діапазоні від дванадцяти до двадцяти чотирьох місяців.
13. Застосування за п. 8, де фармацевтична композиція вводиться один раз на два тижні або один раз на місяць, або один раз на три місяці.
14. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 1-7, який включає: (а) одержання бедаквіліну або його фармацевтично прийнятної солі в мікронізованій формі; (б) додавання мікронізованого бедаквіліну або його фармацевтично прийнятної солі до рідкого середовища з утворенням попередньої суміші/попередньої дисперсії; і (с) оброблення попередньої суміші механічними засобами у присутності абразивного матеріалу для зменшення середнього ефективного розміру частинок.
. 10: пен ТМ? : з тей Мдесметня КМЄС (вволяли лозу МС) . вх. осОО1 4 тання, ! їх Ко сну СЕ ша | а я сктнн ! он: : о а 48 2 че 120 14 ї68 : Час (ов. ХлахкакааАААААААААААААААААКАААААААААААААААААААААААААКАААКАКААААААКАКААКАКАКААААААКАААКАКАААААААААААКААААААААААААААКААААААКАКАААААКААААААКААААААКАААААКААААКААААААКАКААААКАКААААКАКАААААААААААААААААКАААААААААААААААААКАНАЙ
Фіг. 1 Ї ще. жу, : ї ве : ше Ох : нн Й й вив вимя: Е як ї Под нц, дл Пенн і а шо те піджйтья : Е : ЖУК тяжкі в а и а : що сенс ЕК МК двднж хЕ Я в :
Я в. : Ж : : ше ! А МОЖ Ж ту Же ЗК ЗК КО ХВ ХАЙ МЖЯ МУ ЗХ КО М МК ХВ КО Я ОК НК ХО КИ Я БІВ УТ : : ак й :
Фіг. 2
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17181354 | 2017-07-14 | ||
EP18167463 | 2018-04-16 | ||
PCT/EP2018/069066 WO2019012100A1 (en) | 2017-07-14 | 2018-07-13 | EXTENDED ACTION FORMULATIONS |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA126403C2 true UA126403C2 (uk) | 2022-09-28 |
Family
ID=62874924
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA202000901A UA126403C2 (uk) | 2017-07-14 | 2018-07-13 | Склади пролонгованої дії |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11141384B2 (uk) |
EP (2) | EP3651736B1 (uk) |
JP (3) | JP7102500B2 (uk) |
CN (2) | CN110869004B (uk) |
AU (1) | AU2018298855A1 (uk) |
BR (1) | BR112020000687A2 (uk) |
CA (1) | CA3069069A1 (uk) |
CO (1) | CO2020000328A2 (uk) |
CY (1) | CY1124782T1 (uk) |
DK (2) | DK3651736T3 (uk) |
ES (2) | ES2970801T3 (uk) |
FI (1) | FI3943070T3 (uk) |
HR (2) | HRP20240058T1 (uk) |
HU (2) | HUE055762T2 (uk) |
JO (1) | JOP20200004B1 (uk) |
LT (2) | LT3943070T (uk) |
MD (1) | MD3651736T2 (uk) |
PE (1) | PE20200336A1 (uk) |
PH (1) | PH12020500076A1 (uk) |
PL (2) | PL3651736T3 (uk) |
RS (2) | RS65207B1 (uk) |
SA (1) | SA520410975B1 (uk) |
SI (2) | SI3651736T1 (uk) |
UA (1) | UA126403C2 (uk) |
WO (1) | WO2019012100A1 (uk) |
ZA (1) | ZA202000215B (uk) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20220023282A1 (en) * | 2018-12-13 | 2022-01-27 | Mannkind Corporation | Compositions of Bedaquiline, Combinations Comprising Them, Processes for Their Preparation, Uses and Methods of Treatment Comprising Them |
JP2023532981A (ja) | 2020-07-09 | 2023-08-01 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 長時間作用型配合物 |
US20230241051A1 (en) | 2020-07-09 | 2023-08-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Long-acting formulations |
JP2023532982A (ja) | 2020-07-09 | 2023-08-01 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 長時間作用型配合物 |
US11793808B2 (en) | 2021-02-22 | 2023-10-24 | Mannkind Corp. | Compositions of clofazimine, combinations comprising them, processes for their preparation, uses and methods comprising them |
WO2024068699A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Long-acting formulations |
WO2024068693A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Long-acting formulations |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
PL222801B1 (pl) * | 2002-07-25 | 2016-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodne chinoliny, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca je |
EE05394B1 (et) | 2004-12-24 | 2011-04-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis |
JP5410749B2 (ja) | 2005-05-25 | 2014-02-05 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | (アルファs,ベータr)−6−ブロモ−アルファ−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−アルファ−1−ナフタレニル−ベータ−フェニル−3−キノリンエタノールの製造方法 |
UA97641C2 (en) | 2006-06-23 | 2012-03-12 | Тиботек Фармасьютикелз Лтд. | Aqueous suspensions of tmc278 |
SI2696848T1 (sl) | 2011-04-15 | 2020-10-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Liofilizirane zdravilne nanosuspenzije |
AU2016212116B2 (en) * | 2015-01-27 | 2021-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dispersible compositions |
WO2016179231A1 (en) * | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Compositions and methods for inhibiting bacterial growth |
EP3366676B1 (en) * | 2015-10-20 | 2021-05-26 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd | Crystalline forms of bedaquiline fumarate and preparation methods therefor |
WO2018226512A1 (en) | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Long-action implant for treatment of infectious diseases |
-
2018
- 2018-07-13 WO PCT/EP2018/069066 patent/WO2019012100A1/en unknown
- 2018-07-13 US US16/630,676 patent/US11141384B2/en active Active
- 2018-07-13 AU AU2018298855A patent/AU2018298855A1/en active Pending
- 2018-07-13 UA UAA202000901A patent/UA126403C2/uk unknown
- 2018-07-13 JP JP2020501137A patent/JP7102500B2/ja active Active
- 2018-07-13 CA CA3069069A patent/CA3069069A1/en active Pending
- 2018-07-13 PL PL18739856T patent/PL3651736T3/pl unknown
- 2018-07-13 HU HUE18739856A patent/HUE055762T2/hu unknown
- 2018-07-13 CN CN201880046696.8A patent/CN110869004B/zh active Active
- 2018-07-13 HR HRP20240058TT patent/HRP20240058T1/hr unknown
- 2018-07-13 JO JOP/2020/0004A patent/JOP20200004B1/ar active
- 2018-07-13 PL PL21178526.6T patent/PL3943070T3/pl unknown
- 2018-07-13 DK DK18739856.5T patent/DK3651736T3/da active
- 2018-07-13 FI FIEP21178526.6T patent/FI3943070T3/fi active
- 2018-07-13 ES ES21178526T patent/ES2970801T3/es active Active
- 2018-07-13 EP EP18739856.5A patent/EP3651736B1/en active Active
- 2018-07-13 DK DK21178526.6T patent/DK3943070T3/da active
- 2018-07-13 CN CN202210671005.1A patent/CN115252548A/zh active Pending
- 2018-07-13 RS RS20240102A patent/RS65207B1/sr unknown
- 2018-07-13 SI SI201830409T patent/SI3651736T1/sl unknown
- 2018-07-13 RS RS20211178A patent/RS62362B1/sr unknown
- 2018-07-13 LT LTEP21178526.6T patent/LT3943070T/lt unknown
- 2018-07-13 EP EP21178526.6A patent/EP3943070B1/en active Active
- 2018-07-13 MD MDE20200530T patent/MD3651736T2/ro unknown
- 2018-07-13 ES ES18739856T patent/ES2891976T3/es active Active
- 2018-07-13 SI SI201930692T patent/SI3943070T1/sl unknown
- 2018-07-13 HU HUE21178526A patent/HUE064651T2/hu unknown
- 2018-07-13 PE PE2020000033A patent/PE20200336A1/es unknown
- 2018-07-13 BR BR112020000687-4A patent/BR112020000687A2/pt unknown
- 2018-07-13 LT LTEPPCT/EP2018/069066T patent/LT3651736T/lt unknown
- 2018-07-13 HR HRP20211450TT patent/HRP20211450T1/hr unknown
-
2020
- 2020-01-06 SA SA520410975A patent/SA520410975B1/ar unknown
- 2020-01-09 PH PH12020500076A patent/PH12020500076A1/en unknown
- 2020-01-13 ZA ZA2020/00215A patent/ZA202000215B/en unknown
- 2020-01-14 CO CONC2020/0000328A patent/CO2020000328A2/es unknown
-
2021
- 2021-09-08 US US17/469,021 patent/US20220047522A1/en active Pending
- 2021-09-23 CY CY20211100837T patent/CY1124782T1/el unknown
-
2022
- 2022-07-06 JP JP2022108846A patent/JP7441276B2/ja active Active
-
2023
- 2023-12-22 JP JP2023216574A patent/JP2024038043A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA126403C2 (uk) | Склади пролонгованої дії | |
TWI413521B (zh) | Tmc278之水性懸浮液 | |
US8551530B2 (en) | Nanoparticle isoflavone compositions and methods of making and using the same | |
US20230355606A1 (en) | Long-acting formulations | |
US20230241051A1 (en) | Long-acting formulations | |
KR102679979B1 (ko) | 장기 작용 제형 | |
EP4178540A1 (en) | Long-acting formulations | |
EA042188B1 (ru) | Состав пролонгированного действия | |
KR20240108542A (ko) | 장기 작용 제형 | |
OA19392A (en) | Long-acting formulations. | |
WO2024068699A1 (en) | Long-acting formulations | |
WO2024068693A1 (en) | Long-acting formulations | |
OA21079A (en) | Long-Acting Formulations. |