RS62362B1 - Formulacije sa dugotrajnim dejstvom - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Pronalazak se bavi farmaceutskim kompozicijama za primenu putem intramuskularne ili supkutane injekcije, koje sadrže mikro ili nanočestice inhibitorskog jedinjenja ATP sintaze, bedakvilina (koji se prodaje kao Sirturo®, gde je bedakvilin u obliku soli fumarata), suspendovane u vodenom farmaceutski prihvatljivom nosaču, i primenom takvih farmaceutskih kompozicija u lečenju bakterijskih infekcija, npr. tuberkuloze, i slično.

Osnova pronalaska

[0002] Bedakvilin je poznat lek protiv tuberkuloze koji se koristi u različitim kombinacijama. On može biti formulisan u obliku farmaceutski prihvatljive soli, recimo u obliku bedakvilin fumarata, koji se prodaje kao Sirturo®. Smatra se da deluje kao inhibitor ATP sintaze, sa indeksom selektivnosti većim od 20000 za mikobakterijsku ATP sintazu u odnosu na eukariotsku mitohondrijsku ATP sintazu.

[0003] Već je otkriveno da je bedakvilin koristan u lečenju mikrobakterijskih infekcija, kao i da je koristan u ubijanju uspavanih, latentnih, upornih mikobakterija, naročito Mycobacterium tuberculosis, pa usled toga može da se koristi za lečenje latentne tuberkuloze. Takva upotreba bedakvilina je opisana u nekoliko publikacija, uključujući međunarodne patentne dokumente WO 2004/011436 i WO 2006/067048. Takođe je poznato da je bedakvilin baktericidan za mycobacterium leprae, na primer, kako je opisano u "Bacterial Activities of R207910 and other Antimicrobial Agents against Mycobacterium leprae in Mice", Antimicrobial agents and Chemotherapy, April 2006, str.1558, i "The Diarylquinolone R207910 is Bactericidal against Mycobacterium leprae in mice and at Low Dose Administered Intermittently", Antimicrobial agents and Chemotherapy, Sept 2009, str.

3989. Jary et al. opisuju lipidne nanočestice napunjene bedakvilinom sa smanjenom citotoksičnošću (URL:http://winterhalter.user.jacobs-university.de/wpcontent/uploads/2016/05/talk_Jary.pdf).

[0004] Svrha korišćenja formulacije sa dugotrajnim dejstvom je da se smanji opterećenje lekom. To je naročito korisno u režimima lečenja koji mogu trajati nekoliko meseci.

[0005] Broj i/ili zapremina doznih oblika koji treba da se primene uobičajeno se nazivaju „dnevni unos pilula“. Veliki dnevni unos pilula je nepoželjan iz više razloga, kao što je učestalost unosa, često u kombinaciji sa nepogodnostima vezanim za gutanje velikih doznih oblika, kao i potreba za skladištenjem i transportom velikog broja ili zapremine pilula. Veliki dnevni unos pilula povećava rizik da pacijenti ne uzmu celu dozu, čime ne ispunjavaju prepisani dozni režim. Osim smanjenja delotvornosti lečenja, to može dovesti i do pojave otpornosti (npr. u slučaju bedakvilina, bakterijske otpornosti).

[0006] Bilo bi korisno da se obezbedi terapija koja obuhvata primenu doznih oblika u dugačkim intervalima, recimo od nedelju dana ili više, ili čak od mesec dana ili više.

[0007] U struci su poznate različite formulacije, uključujući one sa dugotrajnim dejstvom. Na primer, poznata je tehnologija mikro i nanosuspenzije za dobijanje formulacija sa dugotrajnim dejstvom u oblasti lekova za HIV, na primer, kako je opisano u međunarodnim patentnim prijavama WO 2007/147882 i WO 2012/140220. Nadalje, nanočestice koje su poznate u prethodnom stanju struke opisane su, na primer, u EP-A-0499 299. Takve čestice imaju prosečnu veličinu čestice u submikronskom rasponu, i sastoje se od čestica kristalne supstance leka koje na površini imaju adsorbovan modifikator površine. Nanočestice su takođe korišćene za formulisanje aktivnih sastojaka koji su slabo rastvorljivi u vodi.

[0008] Sada su opisane formulacije sa dugotrajnim dejstvom leka protiv tuberkuloze bedakvilina. Sada je otkriveno da jedinjenje bedakvilin može da se formuliše u mikro ili nanočesticama, i da takve formulacije mogu da se koriste kao formulacije sa dugotrajnim dejstvom (ili depo formulacije), koje mogu naći primenu u lečenju različitih bakterijskih infekcija, uključujući, npr. tuberkulozu.

[0009] Smatralo se da problemi sa takvim formulacijama postoje na osnovu farmakokinetičkih (PK) svojstava lekova za tuberkulozu, uključujući bedakvilin, i potrebe da se nivoi u plazmi održavaju iznad minimalnog nivoa imajući u vidu ta PK svojstva. Srednji terminalni poluživot eliminacije bedakvilina i N-monodezmetil metabolita (poznat i kao M2 metabolit) približno je 5,5 meseci. Ova duga terminalna faza eliminacije verovatno je odraz sporog otpuštanja bedakvilina i M2 iz perifernih tkiva. U oktobru 2016. godine, na konferenciji UNION u Liverpulu, Suzan Svindels iz Medicinskog centra Univerziteta Nebraske predstavila je „Iskustvo iz razvoja leka za HIV sa dugotrajnim

dejstvom“ ("Experience from Long-Acting HIV Drug Development") gde je rezimirano da postojeći lekovi za tuberkulozu nisu idealni kandidati (sa dugotrajnim dejstvom), i postojao je nedostatak pouzdanih farmakodinamičkih modela.

[0010] Pronalazak se dalje odnosi na povremenu primenu ovih formulacija mikro i nanočestica u vremenskim intervalima od nedelju dana ili više, koja dovodi do nivoa u plazmi koji mogu biti dovoljni za potiskivanje rasta mikobakterijske infekcije. To omogućava smanjeni broj primena, čime se ostvaruju koristi u pogledu dnevnog unosa pilula i pacijentovog pridržavanja unosa leka. Formulacije mikro ili nanočestica bedakvilina iz pronalaska stoga mogu biti korisne u dugoročnom lečenju mikobakterijskih infekcija (npr. tuberkuloze, uključujući latentnu tuberkulozu, i lepre).

[0011] Povremena primena formulacija mikro i nanočestica bedakvilina u vremenskim intervalima od nedelju dana ili više dalje dovodi do nivoa u plazmi koji mogu biti dovoljni za prevenciju prenosa mikobakterijske infekcije. U ovom slučaju je takođe potreban manji broj primena, što je ponovo korisno u pogledu dnevnog unosa pilula i pridržavanja pojedinca, koji je pod rizikom od infekcije, unosa leka.

Sažetak pronalaska

[0012] Predmetni pronalazak se bavi farmaceutskom kompozicijom za primenu intramuskularnom ili supkutanom injekcijom, koja sadrži terapeutski delotvornu dozu bedakvilina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku suspenzije mikro ili nanočestica koja sadrži:

(a) bedakvilin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u obliku mikro ili nanočestica, i modifikator površine; i

(b) farmaceutski prihvatljiv vodeni nosač,

pri čemu takva kompozicija ovde može da se naziva „kompozicija iz pronalaska“.

[0013] Kompozicija iz pronalaska je suspenzija, što znači da je aktivni sastojak bedakvilin suspendovan u farmaceutski prihvatljivom vodenom nosaču.

[0014] Kompozicija iz pronalaska (tj. suspenzija) sadrži modifikator površine, koji može biti adsorbovan na površini aktivnog sastojka bedakvilina.

[0015] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak stoga može da se bavi farmaceutskom kompozicijom za primenu intramuskularnom ili supkutanom injekcijom, koja sadrži terapeutski delotvornu dozu bedakvilina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku suspenzije mikro ili nanočestica koja sadrži:

(a) bedakvilin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u obliku mikro ili nanočestica, sa modifikatorom površine adsorbovanim na njegovoj površini; i

(b) farmaceutski prihvatljiv vodeni nosač; pri čemu je aktivni sastojak bedakvilin suspendovan.

[0016] Pronalazak se dalje bavi postupkom za lečenje ispitanika inficiranog patogenim mikobakterijama, kao što su Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium i M. marinum. U jednom otelotvorenju, mikobakterija je Mycobacterium tuberculosis (uključujući latentni ili uspavani oblik) ili Mycobacterium leprae. Kompozicije iz pronalaska mogu biti naročito pogodne za lečenje Mycobacterium leprae i latentnog ili uspavanog oblika Mycobacterium tuberculosis. To je zato što u lečenju ovih specifičnih infekcija manja koncentracija bedakvilina u plazmi može biti delotvorna protiv takve infekcije, na primer, kako je opisano u Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Sept 2009, str.3989-3991 čiji su autori Robert Gelber, Koen Andries et al (gde je u suštini objavljeno da je malo i povremeno doziranje bedakvilina obećavajuće kod pacijenata sa leprom; pri čemu je minimalna doza koja ubija 99% bacila za M. tuberculosis 30 mg/kg/nedeljno, za M. lepra je < 5,0 mg/kg/nedeljno, te stoga doziranje jednom mesečno može biti podjednako delotvorno kao 5 dana nedeljno; druge publikacije o dejstvu bedakvilina na Mycobacterium leprae kod miševa uključuju Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April 2006, str.1558-1560 čiji su autori Baohong Ji, Koen Andries et al). Stoga, kompozicije iz pronalaska mogu biti naročito pogodne u postupku lečenja ispitanika inficiranog sa Mycobacterium leprae ili latentnim/uspavanim oblikom Mycobacterium tuberculosis. Takvi postupci za lečenje ispitanika inficiranog patogenim mikobakterijama obuhvataju primenu, putem intramuskularne ili supkutane injekcije, terapeutski delotvorne količine farmaceutske kompozicije, kako je navedeno prethodno ili u nastavku. Pronalazak se alternativno bavi upotrebom farmaceutske kompozicije, kako je navedeno prethodno ili u nastavku, za proizvodnju leka za lečenje infekcije patogenim mikobakterijama (ili za upotrebu takvog leka u određenom režimu lečenja, kako je ovde opisano). U jednom otelotvorenju, kompozicija je za dugotrajno lečenje infekcije patogenim mikobakterijama. U jednom otelotvorenju, infekcija patogenim mikobakterijama može biti kao što je opisano prethodno ili u nastavku, kao što je infekcija koja zahteva dugotrajno lečenje (u daljem otelotvorenju, infekcija koja dalje može da se leči relativno malim nivoima koncentracije bedakvilina ili njegovog aktivnog metabolita u plazmi, na primer latentna/uspavana Mycobacterium tuberculosis ili, u određenom otelotvorenju, Mycobacterium leprae).

[0017] U drugom aspektu, obezbeđen je postupak za dugotrajno lečenje ispitanika inficiranog patogenim mikobakterijama, kao što je Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium i M. marinum, pri čemu pomenuti postupak obuhvata primenu delotvorne količine farmaceutske kompozicije kao što je opisano prethodno ili u nastavku, za primenu putem intramuskularne ili supkutane injekcije; pri čemu se kompozicija primenjuje, ili će se primenjivati, povremeno u vremenskom intervalu u opsegu od jedne nedelje do jedne godine, ili od jedne nedelje do dve godine. Ili, alternativno, pronalazak se odnosi na primenu farmaceutske kompozicije kao što je opisano prethodno ili u nastavku, za proizvodnju leka za dugotrajno lečenje ispitanika inficiranog patogenim mikobakterijama, kao što je Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium i M. marinum, za primenu putem intramuskularne ili supkutane injekcije, pri čemu se kompozicija primenjuje, ili će se primenjivati, povremeno u vremenskom intervalu u opsegu od jedne nedelje do jedne godine, ili od jedne nedelje do dve godine. Zato se podrazumeva da se termin „dugotrajno lečenje“ odnosi na lečenje u kome će jedna doza ili jedna primena (npr. putem intramuskularne ili supkutane injekcije) imati trajno terapeutsko dejstvo tokom vremenskog perioda, kako je ovde opisano, na primer, trajno terapeutsko dejstvo tokom nekoliko sati, nedelja ili meseci (npr. u jednom otelotvorenju, tokom perioda od najmanje jednog meseca, tri meseca ili šest meseci); vidite primere. Drugim rečima, dugotrajno lečenje, kada ima više od jedne doze/primene, može da se odnosi na dugačak vremenski period (kako je ovde opisano) između doza/primena, tj. intervali predstavljaju dugačak vremenski period, kako je ovde opisano.

[0018] U drugom aspektu, obezbeđen je postupak za dugotrajno lečenje ispitanika inficiranog patogenim mikobakterijama (npr. bilo koje vrste kako je ovde opisano), kako je ovde opisano (npr. iznad), pri čemu je obezbeđena (i ima trajan efekat, npr. tokom vremenskog perioda koji je ovde opisan) jedna doza ili primena (npr. količine koja je ovde opisana, npr. u nastavku). U drugom aspektu, obezbeđen je takav režim dugotrajnog lečenja, gde su obezbeđene/potrebne dve takve doze ili primene, i te doze/primene se daju u intervalima, pri čemu je period intervala kako je ovde opisano, npr. period od najmanje ili najviše jednog meseca, tri meseca ili šest meseci - na primer, vremenski period u kome se zadržava trajni terapeutski efekat). U dodatnom otelotvorenju, obezbeđen je takav režim dugotrajnog lečenja, u kome su obezbeđene/potrebne tri takve doze ili primene u takvim intervalima kako je ovde opisano. U još daljem otelotvorenju, obezbeđen je takav režim dugotrajnog lečenja kako je ovde opisano, ali kome prethodi uvodna faza lečenja (koja nije režim dugotrajnog lečenja, npr. primena jednom dnevno, koja traje jednu nedelju, dve nedelje, tri nedelje ili jedan mesec).

[0019] Pronalazak se dalje bavi postupkom za prevenciju infekcije patogenim mikobakterijama kod ispitanika koji je pod rizikom od infekcije patogenim mikobakterijama, pri čemu navedeni postupak obuhvata primenu na ispitaniku određene količine, delotvorne u prevenciji infekcije patogenim mikobakterijama, farmaceutske kompozicije kako je navedeno prethodno ili je dalje navedeno u nastavku. Ili, alternativno, pronalazak se bavi upotrebom farmaceutske kompozicije, kako je prethodno navedeno ili je dalje navedeno u nastavku, u proizvodnji leka za prevenciju infekcije patogenim mikobakterijama kod ispitanika koji ima rizik od infekcije patogenim mikobakterijama.

[0020] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak za dugoročnu prevenciju infekcije patogenim mikobakterijama kod ispitanika koji ima rizik od infekcije patogenim mikobakterijama, pri čemu navedeni postupak obuhvata primenu na navedenom ispitaniku delotvorne količine farmaceutske kompozicije kako je prethodno navedeno ili je dalje navedeno u nastavku, pri čemu se kompozicija primenjuje, ili će se primenjivati, povremeno u vremenskom intervalu u opsegu od jedne nedelje do jedne godine, ili od jedne nedelje do dve godine.

[0021] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na primenu farmaceutske kompozicije, kako je prethodno navedeno ili je dalje navedeno u nastavku, u proizvodnji leka za dugoročnu prevenciju infekcije patogenim mikobakterijama kod ispitanika koji ima rizik od infekcije patogenim mikobakterijama, pri čemu se kompozicija primenjuje, ili će se primenjivati, povremeno u vremenskom intervalu u opsegu od jedne nedelje do jedne godine, ili od jedne nedelje do dve godine.

[0022] U jednom otelotvorenju, pronalazak se bavi primenom ili postupkom kako je ovde navedeno, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje, ili će se primenjivati, u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jednog meseca, ili u rasponu od jednog meseca do tri meseca, ili u rasponu od tri meseca do šest meseci, ili u rasponu od šest meseci do dvanaest meseci, ili u rasponu od 12 meseci do 24 meseca.

[0023] U drugom otelotvorenju, pronalazak se bavi primenom ili postupkom kako je ovde navedeno, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje, ili će se primenjivati, jednom na svake dve nedelje, ili jednom mesečno, ili jednom na svaka tri meseca.

[0024] Dalje farmaceutske kompozicije, postupci za lečenje ili prevenciju, kao i primena u proizvodnji lekova na osnovu ovih kompozicija, biće opisane u nastavku, i predviđeno je da budu deo predmetnog pronalaska.

[0025] Pronalazak je takođe opisan pomoću sledećih slika:

Slika 1: „Kinetika TMC207 (bedakvilin, BDQ) i M2 (metabolit bedakvilina; vidite ovde) u plazmi miša, nakon jedne doze od 30 mg/kg“

Slika 2: „Kinetika TMC207 u plazmi miša prilikom i.m. ili s.c. primene u formulacijama od 200 mg/ml (specifično, formulacije iz primera 1A i 1B, tj. nano-, odnosno mikrosuspenzija) u dozi od 160 mg/kg“ (TMC207 se na slici naziva „UD“) Slika 3: „Kinetika M2 u plazmi miša prilikom i.m. ili s.c. primene u formulacijama od 200 mg/ml (specifično, formulacije iz primera 1A i 1B, tj. nano-, odnosno mikrosuspenzija) u dozi od 160 mg/kg“ (M2 se na slici naziva „met“)

Slika 4: „Kinetika TMC207 u plazmi miša prilikom i.m. ili s.c. primene u formulacijama od 100 mg/ml (specifično, formulacije iz primera 1C i 1D, tj. nano-, odnosno mikrosuspenzija) u dozi od 80 mg/kg“ (TMC207 se na slici naziva „UD“)

Slika 5: „Kinetika M2 u plazmi miša prilikom i.m. ili s.c. primene u formulacijama od 100 mg/ml (specifično, formulacije iz primera 1C i 1D, tj. nano-, odnosno mikrosuspenzija) u dozi od 80 mg/kg“ (M2 se na slici naziva „met“)

Slika 6: „Kinetika TMC207 u plazmi mužjaka pacova prilikom i.m. ili s.c. primene u mikroformulaciji od 200 mg/ml (vidite Primer 1, formulacija 1B, tj. mikrosuspenzija) u dozi od 40 mg/kg“ i „Kinetika TMC207 u plazmi mužjaka pacova prilikom i.m. ili s.c. primene u nanoformulaciji od 200 mg/ml (vidite Primer 1, formulacija 1A, tj. nanosuspenzija) u dozi od 40 mg/kg“

Slika 7: „Kinetika TMC207 u plazmi mužjaka bigla prilikom i.m. ili s.c. primene u mikroformulaciji od 200 mg/ml (vidite Primer 1, formulacija 1B) u dozi od 40 mg/kg“ i „Kinetika TMC207 u plazmi mužjaka bigla prilikom i.m. ili s.c. primene u nanoformulaciji od 200 mg/ml (vidite Primer 1, formulacija 1A) u dozi od 40 mg/kg“

Detaljan opis pronalaska

[0026] Jedinjenje koje se koristi u pronalasku je jedinjenje TMC207, koje se naziva i bedakvilin.

[0027] Bedakvilin može da se koristi u obliku koji nije so, ili kao farmaceutski prihvatljiv oblik soli, kao što je oblik kisele adicione soli ili oblik bazne adicione soli. U jednom otelotvorenju, bedikvilin je u kompozicijama iz pronalaska u obliku koji nije so.

[0028] Definisano je da farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli sadrže terapeutski aktivne netoksične oblike kiselih adicionih soli koje bedakvilin može da gradi. Takve kisele adicione soli mogu da se dobiju tretiranjem slobodnog oblika bedakvilina odgovarajućim kiselinama, na primer, neorganskim kiselinama, na primer, halogenovodoničnom kiselinom, naročito hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom i fosfornom kiselinom; organskim kiselinama, na primer, sirćetnom kiselinom, hidroksisirćetnom kiselinom, propionskom kiselinom, mlečnom kiselinom, piruvinskom kiselinom, oksalnom kiselinom, malonskom kiselinom, sukcinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, fumarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, vinskom kiselinom, limunskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, etansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom, ciklaminskom kiselinom, salicilnom kiselinom, p-aminosalicilnom kiselinom i pamoinskom kiselinom. Naročito se razmatra so fumarat, pošto je to oblik koji se koristi u proizvodu Sirturo® koji je već dostupan na tržištu.

[0029] Mogući terapeutski aktivni netoksični oblici baznih adicionih soli mogu da se pripreme tretiranjem odgovarajućim organskim i neorganskim bazama. Odgovarajući oblici baznih soli obuhvataju, na primer, soli amonijaka, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, naročito soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma i kalcijuma, soli sa organskim bazama, npr. benzatin, N-metil-D-glukamin, soli hibramina i soli sa aminokiselinama, na primer, argininom i lizinom.

[0030] Obrnuto, navedeni oblici kiselih ili baznih adicionih soli mogu da se konvertuju u slobodne oblike tretiranjem odgovarajućom bazom ili kiselinom.

[0031] Termin adiciona so, kako se koristi u okviru ove prijave, takođe obuhvata solvate koje bedakvilin, kao i njegove soli, mogu da grade. Takvi solvati su, na primer, hidrati i alkoholati.

[0032] Svaki put kada se u ovom tekstu pomene bedakvilin (ili TMC207), misli se na jedan stereoizomerni oblik koji se koristi u proizvodu Sirturo® koji je dostupan na tržištu, i koji je otkriven u WO2004/011436 kao antimikobakterijski agens.

1

[0033] Nađeno je da fizičko-hemijska svojstva bedakvilina omogućavaju proizvodnju suspenzija mikro ili nanočestica koje imaju jedinstvena farmakokinetička svojstva po tome što mogu da se koriste u dugoročnom lečenju infekcije patogenim mikobakterijama, kao i u dugoročnoj prevenciji infekcije patogenim mikobakterijama, i u tu svrhu je potreban samo ograničeni broj primena leka. To je korisno u pogledu dnevnog unosa pilula, kao i pacijentovog pridržavanja prepisanog doznog režima.

[0034] Kako se ovde koristi, termin „lečenje infekcije patogenim mikobakterijama“ odnosi se na lečenje ispitanika koji je inficiran patogenim mikobakterijama.

[0035] Termin „prevencija infekcije patogenim mikobakterijama“ odnosi se na prevenciju ili izbegavanje da ispitanik postane inficiran patogenim mikobakterijama. Izvori infekcije mogu biti različiti, na primer, supstanca koja sadrži infekciju patogenim mikobakterijama.

[0036] Termini „terapeutski delotvorna količina“, „količina koja je delotvorna u prevenciji infekcije patogenim mikobakterijama“ i slični termini odnose se na količine ili koncentracije kompozicija iz pronalaska (ili količine/koncentracije aktivnog sastojka bedakvilina u takvim kompozicijama) koje dovode do efikasnih nivoa u plazmi. Pod „efikasnim nivoima u plazmi“ podrazumevaju se oni nivoi bedakvilina u plazmi koji obezbeđuju delotvorno lečenje ili delotvornu prevenciju infekcije patogenim mikobakterijama. To je zato što data količina/doza/primena može biti povezana sa željenim nivoima izloženosti ili željenim nivoima u plazmi za delotvorno lečenje/prevenciju, na primer kako je ovde opisano (vidite, npr. primere).

[0037] Termin „ispitanik“ naročito se odnosi na ljudsko biće.

[0038] Termin „mikro ili nanočestice“ odnosi se na čestice u mikrometarskom ili nanometarskom rasponu. Veličina čestica treba da bude manja od maksimalne veličine iznad koje primena supkutanom ili intramuskularnom injekcijom postaje otežana, ili čak nemoguća. Navedena maksimalna veličina, na primer, zavisi od ograničenja koja nameću prečnik igle ili neželjene reakcije organizma na velike čestice, ili oba. U jednom otelotvorenju, farmaceutske kompozicije iz pronalaska sadrže bedakvilin u obliku mikročestica. U drugom otelotvorenju, farmaceutske kompozicije iz pronalaska sadrže bedakvilin u obliku nanočestica.

[0039] Prosečna delotvorna veličina čestica za mikro ili nanočestice iz predmetnog pronalaska može biti manja od oko 50 µm, ili manja od oko 20 µm, ili manja od oko 10 µm, ili manja od oko 1000 nm, ili manja od oko 500 nm, ili manja od oko 400 nm, ili manja od oko 300 nm, ili manja od oko 200 nm. Donja granica za prosečnu delotvornu veličinu čestica može biti niska, npr. već oko 100 nm ili već oko 50 nm. U jednom otelotvorenju, prosečna delotvorna veličina čestica je u rasponu od oko 50 nm do oko 50 µm, ili oko 50 nm do oko 20 µm, ili oko 50 nm do oko 10 µm, ili oko 50 nm do oko 1000 nm, ili oko 50 nm do oko 500 nm, ili oko 50 nm do oko 400 nm, ili oko 50 nm do oko 300 nm, ili oko 50 nm do oko 250 nm, ili oko 100 nm do oko 250 nm, ili oko 150 nm do oko 220 nm, ili 100 do 200 nm, ili oko 150 nm do oko 200 nm, npr. oko 130 nm, ili oko 150 nm. Na primer, uopšteno, nakon pripreme i nakon perioda do 3 meseca (npr. prilikom skladištenja na temperaturi od oko 5°C, 25°C i 40°C):

• mikrosuspenzije mogu imati, u jednom otelotvorenju, D90 od oko 3 do 10 µm (npr.

oko 3,5, 4 ili 5 µm) i D50 od oko 2 do 4 µm (npr. oko 3 µm)

• nanosuspenzije mogu imati, u jednom otelotvorenju, D90 od oko 0,5 do 1,5 µm (npr.

oko, ili manje od 1 µm, ili oko, ili manje od oko 1000 nm) i D50 od oko 0,1 do 0,5 µm (npr. oko, ili manje od oko 0,3 µm, ili manje od oko 300 nm).

[0040] U jednom otelotvorenju, koriste se mikročestice, pri čemu je prosečna delotvorna veličina čestica, izmerena pomoću D10, D50 i/ili D90 (u otelotvorenju izmerena pomoću D50) manja od oko 50 µm, ili manja od oko 20 µm, i veća od oko 0,1 µm (100 nm). U jednom otelotvorenju, raspon za takve mikročestice koje se koriste u kompozicijama iz pronalaska je od oko 20 µm do oko 0,1 µm (u daljem otelotvorenju, od oko 15 µm, i iznad oko 0,2 µm (200 nm), a u daljem otelotvorenju, od oko 10 µm, i iznad oko 0,5 µm (500 nm), na primer, od oko 10 µm, i iznad oko 1 µm ili ispod oko 1000 nm, ili ispod oko 500 nm, ili ispod oko 400 nm, ili ispod oko 300 nm, ili ispod oko 200 nm. Prethodne vrednosti se odnose na merenja posle pripreme. One takođe mogu, u jednom otelotvorenju, da se odnose na merenja nakon vremenskog perioda do 3 meseca (npr. nakon 5 dana, jedne nedelje, dve nedelje, jednog meseca, dva meseca ili tri meseca) i skladištenja na različitim temperaturama (npr. na temperaturi oko 5°C, 25°C i 40°C).

[0041] Kako se ovde koristi, termin prosečna delotvorna veličina čestice ima svoje uobičajeno značenje koje je poznato stručnjaku, i može da se izmeri tehnikama za merenje veličine čestica koje su poznate u struci, kao što su, na primer, centrifugalna separacija, spektroskopija korelacije fotona, laserska difrakcija ili disk centrifugiranje. Prosečne delotvorne veličine čestica koje se ovde pominju mogu da se odnose na raspodelu zapremine čestica. U tom slučaju, pod „delotvornom prosečnom veličinom čestica manjom od oko 50 µm“ podrazumeva se da najmanje 50% zapremine čestica ima veličinu čestice koja je manja od delotvornog proseka od 50 µm, a isto važi i za ostale izmerene delotvorne veličine čestica. Slično tome, prosečna delotvorna veličina čestica može da se odnosi na raspodelu težine čestica, ali to će obično dovesti do iste ili približne vrednosti za prosečnu delotvornu veličinu čestica.

[0042] Farmaceutske kompozicije iz predmetnog pronalaska obezbeđuju otpuštanje aktivnog agensa bedakvilina u dužem vremenskom periodu, te stoga mogu da se nazivaju i kompozicijama sa produženim ili odloženim otpuštanjem. Nakon primene, kompozicije iz pronalaska ostaju u telu i postepeno otpuštaju bedakvilin, održavajući takve nivoe ovog aktivnog sastojka u pacijentovom sistemu u dužem vremenskom periodu, čime se u navedenom periodu pruža odgovarajuće lečenje ili prevencija infekcije patogenim mikobakterijama. Usled činjenice da farmaceutske kompozicije iz pronalaska ostaju u organizmu i postepeno otpuštaju bedakvilin (i njegov aktivni metabolit, koji se ovde naziva M2; u nastavku vidite metil-supstituisani metabolit), one mogu da se označe kao farmaceutske kompozicije pogodne za formulacije sa dugotrajnim dejstvom (ili depo formulacije).

[0043] Kako se ovde koristi, izraz „produženi vremenski period“ označava termin (ili vremenski period) koje može biti u rasponu od jedne nedelje do jedne godine ili do dve godine, ili termin u rasponu od jedne do dve nedelje, ili dve do tri nedelje, ili tri do četiri nedelje, ili termin u rasponu od jednog do dva meseca, ili dva do tri meseca, ili tri do četiri meseca, ili tri do šest meseci, ili šest meseci do 12 meseci, ili 12 meseci do 24 meseca, ili termin u rasponu od nekoliko dana, npr.7, 10 ili 12 dana, ili nekoliko nedelja, npr.2, 3 ili 4 nedelje, ili jednog meseca ili nekoliko meseci, npr. 2, 3, 4, 5 ili šest meseci ili još duže, npr.

7, 8, 9 ili 12 meseci.

1

[0044] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se primenjuju u dugoročnom lečenju ili dugoročnoj prevenciji infekcije patogenim mikobakterijama, ili, drugim rečima, mogu da se koriste u lečenju infekcije patogenim mikobakterijama ili u prevenciji infekcije patogenim mikobakterijama, u dužem vremenskom periodu. Kompozicije iz pronalaska su delotvorne u lečenju ili prevenciji infekcije patogenim mikobakterijama u dužem vremenskom periodu, na primer, tokom najmanje oko jedne nedelje ili duže, ili oko 1 meseca ili duže. Pod izrazom „delotvoran tokom najmanje oko jedne nedelje ili duže“ podrazumeva se da nivoi aktivnog sastojka bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi treba da budu iznad granične vrednosti. U slučaju terapeutske primene, navedena granična vrednost je najniži nivo u plazmi pri kome bedakvilin (i/ili njegov aktivni metabolit M2) pruža delotvorno lečenje infekcije patogenim mikobakterijama. U slučaju primene u prevenciji infekcije patogenim mikobakterijama, navedena granična vrednost je najniži nivo u plazmi pri kome je bedakvilin (i/ili njegov aktivni metabolit M2) delotvoran u prevenciji prenošenja infekcije patogenim mikobakterijama.

[0045] Pod terminom „dugoročno“, na primer, kako se koristi u pogledu „dugoročne prevencije infekcije patogenim mikobakterijama“ ili „dugoročnog lečenja infekcije patogenim mikobakterijama“, ili sličnom terminologijom, podrazumevaju se termini koji mogu biti u rasponu od jedne nedelje do jedne godine ili do dve godine, ili duže, recimo pet ili 10 godina. Naročito u slučaju lečenja infekcije patogenim mikobakterijama, takvi termini mogu biti dugi, od jednog do nekoliko meseci, jedne godine ili duže. Takvi termini takođe mogu biti relativno kratki, naročito u slučaju prevencije. Kraći termini su oni od nekoliko dana, npr.7, 10 ili 12 dana, ili nekoliko nedelja, npr.2, 3 ili 4 nedelje, ili jednog meseca, ili nekoliko meseci, npr.2, 3, 4, 5 ili šest meseci ili čak i više, npr.7, 8, 9 ili 12 meseci. U jednom otelotvorenju, postupci i primene prema predmetnom pronalasku su za prevenciju infekcije patogenim mikobakterijama tokom jednog meseca, ili nekoliko meseci, npr.2, 3, 4, 5 ili šest meseci ili čak i više, npr.7, 8, 9 ili 12 meseci.

[0046] Farmaceutske kompozicije iz predmetnog pronalaska mogu da se primenjuju u različitim vremenskim intervalima. Kada se koriste u prevenciji infekcije patogenim mikobakterijama, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se primenjuju samo jednom ili ograničeni broj puta, recimo dva, tri, četiri, pet ili šest puta, ili više. To može biti preporučljivo kada je prevencija potrebna u ograničenom vremenskom periodu, kao što je period tokom kojeg postoji rizik od infekcije.

[0047] Farmaceutske kompozicije iz predmetnog pronalaska mogu da se primenjuju u prethodno pomenutim vremenskim intervalima, kao što je vremenski interval koji je u rasponu od jedne nedelje do jednog meseca, ili u rasponu od jednog meseca do tri meseca, ili u rasponu od tri meseca do šest meseci, ili u rasponu od šest meseci do dvanaest meseci. U jednom otelotvorenju, farmaceutska kompozicija može da se primenjuje jednom na svake dve nedelje, ili jednom mesečno, ili jednom na svaka tri meseca. U drugom otelotvorenju, vremenski interval je u rasponu od jedne do dve nedelje, ili dve do tri nedelje, ili tri do četiri nedelje, ili je vremenski interval u rasponu od jednog do dva meseca, ili dva do tri meseca, ili tri do četiri meseca, ili tri do šest meseci, ili šest meseci do 12 meseci, ili 12 meseci do 24 meseca. Vremenski interval može biti najmanje jedna nedelja, ali takođe može biti nekoliko nedelja, npr.2, 3, 4, 5 ili 6 nedelja, ili u vremenskim intervalima od jednog meseca, ili nekoliko meseci, npr.2, 3, 4, 5 ili 6 meseci ili čak i više, npr. 7, 8, 9 ili 12 meseci. U jednom otelotvorenju, farmaceutske kompozicije iz predmetnog pronalaska se primenjuju u vremenskom intervalu od jednog, dva ili tri meseca. Ti duži periodi između svake primene farmaceutskih kompozicija iz pronalaska obezbeđuju dalje poboljšanje u pogledu dnevnog unosa pilula i komplijanse. Da bi se dalje poboljšala komplijansa, pacijentima može biti naloženo da uzimaju lek određenim danima u nedelji, kada se kompozicija primenjuje na nedeljnom nivou, ili određenim danima u mesecu u slučaju mesečnog rasporeda.

[0048] Dužina vremenskih intervala između svake primene kompozicije iz predmetnog pronalaska može da se razlikuje. Na primer, navedeni vremenski intervali mogu biti izabrani u zavisnosti od nivoa u plazmi. Intervali mogu biti kraći kada se proceni da su nivoi bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi previše niski, npr. kada se približe minimalnom nivou u plazmi navedenom u nastavku. Intervali mogu biti duži kada se proceni da su nivoi bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi previše visoki. U jednom otelotvorenju, kompozicije iz pronalaska se primenjuju u jednakim vremenskim intervalima. Kompozicije mogu da se primenjuju bez bilo koje dodatne povezane primene, ili, drugim rečima, kompozicije mogu da se primenjuju u određenim terminima koji su međusobno razdvojeni vremenskim periodima različite ili jednake dužine, npr. vremenskim periodom od najmanje jedne nedelje, ili bilo kojim drugim ovde navedenim vremenskim periodom, tokom koga nema dodatne primene bedakvilina. Prednost postojanja vremenskih intervala iste dužine je što je raspored primene jednostavan, npr. primena se obavlja istog dana u nedelji, ili istog dana u mesecu. Takav raspored primene stoga uključuje

1

ograničen „dnevni unos pilula“ što povoljno doprinosi pacijentovom pridržavanju prepisanog doznog režima.

[0049] Koncentracija (ili bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi ispitanika koji je njime lečen obično se izražava kao masa po jedinici zapremine, obično kao nanogrami po mililitru (ng/ml). Zarad jednostavnosti, ova koncentracija može u ovom tekstu da se označava kao „koncentracija leka u plazmi“ ili „koncentracija u plazmi“.

[0050] Primenjena doza (ili količina) bedakvilina zavisi od količine bedakvilina u farmaceutskim kompozicijama iz pronalaska, ili od količine date kompozicije koja se primenjuje. Kada su poželjni viši nivoi u plazmi, može da se primeni kompozicija sa većom koncentracijom bedakvilina, ili veća količina date kompozicije, ili obe varijante. Obrnuto važi kada su poželjni niži nivoi u plazmi. Takođe može da se izabere kombinacija promenljivih vremenskih intervala i promenljivog doziranja kako bi se ostvarili željeni nivoi u plazmi.

[0051] Primenjena doza (ili količina) bedakvilina takođe zavisi od učestalosti primene (tj. vremenskog intervala između svake primene). Doza će obično biti veća kada je primena ređa. Svi ovi parametri mogu da se koriste za usmeravanje nivoa u plazmi do željenih vrednosti

[0052] Dozni režim takođe zavisi od toga da li je predviđena prevencija ili lečenje infekcije patogenim mikobakterijama. U slučaju terapije, bira se doza primenjenog bedakvilina ili učestalost doziranja, ili oba, tako da koncentracija bedakvilina u plazmi bude iznad minimalnog nivoa u plazmi. Termin „minimalni nivo u plazmi“ (ili Cmin) u ovom kontekstu odnosi se na nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi koji obezbeđuje delotvorno lečenje infekcije patogenim mikobakterijama. Naročito, nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi održava se na nivou iznad minimalnog nivoa u plazmi od oko 10 ng/ml, ili iznad oko 15 ng/ml, ili iznad oko 20 ng/ml, ili iznad oko 40 ng/ml. Nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi može da se održava iznad minimalnog nivoa u plazmi koji je veći, na primer, iznad oko 50 ng/ml, ili iznad oko 90 ng/ml, ili iznad oko 270 ng/ml, ili iznad oko 540 ng/ml. U jednom otelotvorenju, nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi održava se na nivou od oko 13,5 ng/ml, ili se održava iznad nivoa od oko 20 ng/ml. Ili nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi može da se održava u određenom rasponu,

1

konkretno u rasponu koji počinje od minimalnog nivoa u plazmi koji je izabran od prethodno pomenutih i završava se sa većim nivoima u plazmi koji su izabrani od prethodno pomenutih, i izabrani su od 500 ng/ml i 1000 ng/ml (npr. od 10 do 15, 10 do 20, 10 do 40, itd., ili od 15 do 20, ili 15 do 40, ili 15 do 90, itd., ili 20 do 40, 20 do 90, ili 20 do 270, itd., ili 40 do 90, 40 do 270, ili 40-540, itd. svaki put od oko naznačene vrednosti u ng/ml do oko naznačene vrednosti u ng/ml). U jednom otelotvorenju, navedeni raspon je od oko 10 do oko 20, od oko 20 do oko 90, od oko 90 do 270, od 270 do 540, od 540 do 1000, svaki put od oko naznačene vrednosti u ng/ml do oko naznačene vrednosti u ng/ml.

[0053] Nivoi bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi treba da se održavaju iznad prethodno pomenutih minimalnih nivoa u plazmi, pošto pri nižim nivoima bakterije možda nisu dovoljno potisnute, tako da mogu da se umnožavaju, uz dodatni rizik od pojave mutacija.

[0054] U slučaju prevencije, termin „minimalni nivo u plazmi“ (ili Cmin) odnosi se na najniži nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi koji obezbeđuje delotvorno lečenje/prevenciju infekcije.

[0055] Naročito, u slučaju prevencije, nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi može da se održava na nivou iznad minimalnog nivoa u plazmi koji je prethodno pomenut kada se govorilo o terapiji. Međutim, kod prevencije, nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi može da se održava na nižem nivou, na primer, na nivou iznad oko 4 ng/ml, ili oko 5 ng/ml, ili oko 8 ng/ml. Nivoi bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi treba poželjno da se održavaju iznad ovih minimalnih nivoa u plazmi, pošto pri nižim nivoima lek možda više nije delotvoran, čime se povećava rizik od prenošenja infekcije. Nivoi bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi mogu da se održavaju na nešto višim nivoima kako bi postojala bezbednosna rezerva. Takvi viši nivoi počinju od oko 50 ng/ml ili više. Nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi može da se održava na nivou koji je u prethodno pomenutim rasponima kada se govori o terapiji, ali gde donje granice uključuju nivoe u plazmi od oko 4 ng/ml, ili oko 5 ng/ml, ili oko 8 ng/ml.

[0056] Prednost bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) je što može da se koristi do relativno visokog nivoa u plazmi bez značajnih neželjenih dejstava. Koncentracija

1

bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi može da dostigne relativno visok nivo, ali, kao i kod svakog leka, ne treba da prekorači maksimalni nivo u plazmi (ili Cmax), što je nivo u plazmi na kome bedakvilin (i/ili njegov aktivni metabolit M2) uzrokuje značajna neželjena dejstva. Pored toga, treba uzeti u obzir i otpuštanje jedinjenja iz tkiva, što se ne razmatra u okviru nivoa u plazmi. Kako se ovde koristi, termin „značajna neželjena dejstva“ znači da su neželjena dejstva prisutna u relevantnoj populaciji pacijenata u tolikoj meri da neželjena dejstva utiču na pacijentovo normalno funkcionisanje. U jednom otelotvorenju, količina i učestalost primene bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) koje će se primenjivati biraju se tako da se koncentracija u plazmi u dugom roku održava na nivou od maksimalnog nivoa u plazmi (ili Cmax, kako je prethodno navedeno) do minimalnog nivoa u plazmi (ili Cmin, kako je prethodno navedeno).

[0057] U određenim slučajevima može biti poželjno da se nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi održava na relativno niskom nivou, npr. što je bliže moguće ovde navedenim minimalnim nivoima u plazmi. To će omogućiti smanjenje učestalosti primene i/ili količine bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) koja će se davati prilikom svake primene. Takođe će pomoći da se izbegnu neželjena dejstva, što doprinosi prihvatanju doznih oblika u većini grupa ciljne populacije u koje spadaju zdrave osobe koje su pod rizikom od infekcije, i stoga su manje sklone da tolerišu neželjena dejstva. Nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi može da se održava na relativno niskom nivou u slučaju prevencije. Jedno otelotvorenje se bavi primenom ili postupcima za prevenciju infekcije, kako je navedeno prethodno ili u nastavku, pri čemu je minimalni nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi kako je ovde navedeno, i maksimalni nivo u plazmi je približno jednak najnižem nivou u plazmi koji izaziva da aktivni sastojak deluje terapeutski, takođe kako je ovde navedeno.

[0058] U drugim otelotvorenjima, nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi održava se na nivou ispod nižeg maksimalnog nivoa u plazmi od oko 10 ng/ml, konkretnije oko 15 ng/ml, još konkretnije oko 20 ng/ml, još konkretnije oko 40 ng/ml. U posebnom otelotvorenju, nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi održava se ispod nivoa od oko 13,5 ng/ml. U jednom otelotvorenju, nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi održava se u intervalu prethodno navedenog nižeg maksimalnog nivoa u krvi, i minimalnih nivoa u plazmi koji su navedeni kada se radi o

1

prevenciji. Na primer, nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi održava se ispod oko 10 ng/ml i iznad minimalnog nivoa od oko 4 ng/ml.

[0059] U drugim slučajevima može biti poželjno da se nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi održava na relativno visokom nivou, na primer kada postoji veliki rizik od infekcije, i učestalije i/ili veće doze ne predstavljaju problem. U ovim slučajevima, minimalni nivo u plazmi može biti jednak najnižem nivou bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi koji obezbeđuje delotvorno lečenje infekcije patogenim mikobakterijama, kao što su ovde navedeni specifični nivoi.

[0060] U slučaju prevencije, doza koja će se primenjivati treba da se izračuna na bazi od oko 0,2 mg/dan do oko 50 mg/dan, ili 0,5 mg/dan do oko 50 mg/dan, ili oko 1 mg/dan do oko 10 mg/dan, ili oko 2 mg/dan do oko 5 mg/dan, npr. oko 3 mg/dan. To odgovara nedeljnoj dozi od oko 1,5 mg do oko 350 mg, naročito od oko 3,5 mg do oko 350 mg, naročito od oko 7 mg do oko 70 mg, ili oko 14 mg do oko 35 mg, npr. oko 35 mg, ili mesečnoj dozi od 6 mg do oko 3000 mg, naročito oko 15 mg do oko 1500 mg, konkretnije od oko 30 mg do oko 300 mg, ili oko 60 mg do oko 150 mg, npr. oko 150 mg. Doze za druge dozne režime lako mogu da se izračunaju množenjem dnevne doze sa brojem dana između svake primene.

[0061] U slučaju terapije, doza koja će se primenjivati treba da bude nešto veća, i treba da se izračuna na bazi od oko 1 mg/dan do oko 150 mg/dan, ili oko 2 mg/dan do oko 100 mg/dan, ili oko 5 mg/dan do oko 50 mg/dan, ili oko 10 mg/dan do oko 25 mg/dan, npr. oko 15 mg/dan. Odgovarajuće nedeljne ili mesečne doze mogu da se izračunaju kako je prethodno prikazano. Kod primene u prevenciji, doze mogu biti manje, mada može da se koristi isto doziranje kao za terapeutske primene. U jednom otelotvorenju, doza/primena se daje u mesečnim intervalima ili tromesečnim ili šestomesečnim intervalima, sa ukupnim trajanjem lečenja od tri, šest ili 12 meseci. U jednom otelotvorenju, u slučaju da je doza/primena mesečna, tromesečna ili šestomesečna, data doza (npr. ljudskim ispitanicima) izračunata je na bazi dnevne doze od 400 mg koja se daje tokom 2 nedelje. Stoga, ukupna količina bedakvilina data po dozi može biti oko 5600 mg (npr. u rasponu od 3000 i 8000 mg), ali može biti do jedne petine te količine (npr. u rasponu od 500 do 2000 mg, npr. od oko 1000 do 1500 mg).

1

[0062] U drugom otelotvorenju, u slučaju prevencije ili u konkretnoj terapiji, doze mogu da se izraze i u mg/kg. Na primer, određene doze u primerima mogu da se primene na osnovu težine (npr. sisara, i kao što je ovde prikazano u primerima, miša), te stoga mogu da se koriste doze od 1 mg/kg do 1000 mg/kg (npr. može da se koristi 40 mg/kg, 80 mg/kg, 160 mg/kg, 320 mg/kg ili 480 mg/kg), i takve doze mogu da ostanu delotvorne u periodu od 4 nedelje, 8 nedelja ili 12 nedelja (na primer, kako je prikazano u primerima). Na primer, jedna doza može da se uzima na svake 4 nedelje (delotvorno kao 12-nedeljni režim lečenja, tj. ukupno tri doze), ili može da se uzme samo jedna doza, koja delotvorno obezbeđuje dovoljno lečenje (npr. kako je definisano smanjenjem CFU, vidite primere) kao što se vidi praćenjem u 12-nedeljnom periodu. Stoga, u jednom aspektu, može da se uzme jedna doza kako bi se lečila bakterijska infekcija (npr. od 1 mg/kg do 1000 mg/kg, na primer od 2 mg/kg do 500 mg/kg), ili jedna takva doza može da se uzme na svake 4 nedelje (npr. mogu se uzeti dve ili tri takve doze). Takva doza zavisi od bakterijske infekcije koja će se lečiti. Na primer, kod lečenja latentne tuberkuloze ili lepre mogu biti potrebne manje doze (npr., u poređenju sa tuberkulozom otpornom na više lekova), imajući u vidu da je manja količina bedakvilina potrebna za kontrolu bakterija. Primer za to je opisan u nastavku (Primer 3), pri čemu je naznačeno da kod miševa jedna doza od 160 mg/kg može dovoljno smanjiti CFU na mišjem modelu infekcije latentnom tuberkulozom. Takođe je zapaženo da su dve ili tri doze od 160 mg/kg (druga i treća doza primenjene nakon 4, odnosno 8 nedelja) takođe delotvorne na tom modelu.

[0063] Otkriveno je da je, nakon primene, nivo bedakvilina (i/ili njegovog aktivnog metabolita M2) u plazmi manje-više stabilan, tj. fluktuira u ograničenoj meri. Otkriveno je da se nivo u plazmi približava režimu manje-više stacionarnog stanja, ili je približan manje-više otpuštanju nultog reda tokom dužeg vremenskog perioda. Pod „stacionarnim stanjem“ misli se na stanje kada količina leka koja je prisutna u plazmi ispitanika ostaje na manje-više istom nivou u dužem vremenskom periodu. Nivo bedakvilina (i/ili njegovog metabolita M2) u plazmi obično ne pokazuje nikakav pad ispod minimalnog nivoa u plazmi pri kome je lek delotvoran. Termin „ostaje na manje-više istom nivou“ ne isključuje mogućnost malih fluktuacija koncentracije u plazmi u prihvatljivom rasponu, npr. fluktuacija u rasponu od oko ± 30%, ili oko ± 20%, ili oko ± 10%, ili oko ± 10%.

2

[0064] U nekim slučajevima, može postojati inicijalni pik koncentracije u plazmi nakon primene, nakon čega nivo u plazmi dostiže „stacionarno stanje“, kako je prethodno pomenuto.

[0065] Kompozicije iz pronalaska pokazuju dobru lokalnu podnošljivost i lakoću primene. Dobra lokalna podnošljivost se odnosi na minimalnu iritaciju i inflamaciju na mestu injekcije. Lakoća primene se odnosi na veličinu igle i vreme koje je potrebno za primenu doze konkretne formulacije leka. Pored toga, kompozicije iz pronalaska pokazuju dobru stabilnost i imaju prihvatljiv rok trajanja.

[0066] Mikro ili nanočestice iz predmetnog pronalaska imaju modifikator površine adsorbovan na površini. Funkcija modifikatora površine je da deluje kao kvašljivac, i kao stabilizator koloidne suspenzije.

[0067] U jednom otelotvorenju, mikro ili nanočestice u kompozicijama iz pronalaska uglavnom sadrže kristalni bedakvilin ili njegovu so, i modifikator površine, čija ukupna količina može da sadrži najmanje oko 50%, ili najmanje oko 80%, ili najmanje oko 90%, ili najmanje oko 95%, ili najmanje oko 99% mikro ili nanočestica. Kako je ovde naznačeno, u jednom otelotvorenju, bedakvilin je u svom obliku koji nije so (ili u svom „slobodnom obliku“), a u daljem otelotvorenju je u kristalnom obliku koji nije so (ili slobodnom obliku). U tom pogledu, kako je ovde pomenuto, takav bedakvilin može da se pripremi koristeći procedure koje su opisane u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2004/011436 (ili u WO 2006/125769, koja opisuje optičku rezoluciju sa hiralnim reagensom). Nakon takve procedure, bedakvilin se dobija taloženjem iz toluena/etanola, i navedeno je da proizvod kristališe. Takav oblik bedakvilina može da se koristi u pripremi kompozicija iz pronalaska, i takav oblik nadalje može biti pojedinačni kristalni polimorf sa sledećim karakternim svojstvima:

(i) endoterma topljenja na 181,5°C (početak endoterme) i DSC kriva koja pokazuje topljenje proizvoda na oko 182,5°C (odmah nakon čega sledi dekompozicija; izmereno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) prenosom oko 3 mg jedinjenja u standardni aluminijumski sud za uzorak TA-Instrument, sud za uzorak je zatvoren odgovarajućim poklopcem i DSC kriva je zabeležena na TA-Instruments Q2000 MTDSC opremljenim RCS jedinicom za hlađenje koristeći sledeće parametre - inicijalna temperatura 25°C, raspon zagrevanja 10°C/min, finalna temperatura 300°C, protok azota 50 ml/min);

(ii) pikovi infracrvenog (IR) spektra između ostalog, na oko 1600 cm<-1>, oko 1450 cm<-1>, oko 1400 cm<-1>, oko 1340 cm<-1>i oko 1250 cm<-1>(kada je uzorak analiziran koristeći odgovarajuću prateću opremu za mikro ATR primenom 32 skeniranja, rezolucija 1 cm<-1>, spektrometar Thermo Nexus 670 FTIR, DTGS sa detektorom KBr prozora, Ge na KBr razbijač zraka i prateća oprema za mikro ATR (Harrick Split Pea sa Si kristalom); i/ili

(iii) rendgenska difrakcija praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na oko 11,25° 2-teta, oko 18° 2-teta, oko 18,5° 2-teta, oko 19° 2-teta, oko 20,25° 2-teta, oko 21,25° 2-teta, oko 22,25° 2-teta, oko 24,5° 2-teta i oko 27° 2-teta, koja pokazuje pikove difrakcije bez prisustva oreola koji nagoveštava kristaliničnost proizvoda (kada je analiza obavljena na PANalytical (Philips) X'PertPRO MPD difraktometru, a instrument je opremljen Cu LFF rendgenskom cevi i jedinjenje je naneto na držač za uzorke sa nultom pozadinom; parametri instrumenta su bili: napon generatora - 45 kV; jačina struje generatora - 40 mA; geometrija - Brag-Brentano; faza - faza obrtača; režim skeniranja - kontinualni; raspon skeniranja 3 do 50° 2θ; veličina koraka 0,02°/koraku; vreme brojanja 30 s/koraku; vreme okreta obrtača - 1 s; vrsta radijacije CuKα).

[0068] Stoga, u jednom otelotvorenju, bedakvilin se koristi u procesu za pripremu kompozicija iz pronalaska (tj. pre konverzije u mikro/nanočestice) u kristalnom obliku (npr. specifični oblik koji je prethodno okarakterisan). U daljem otelotvorenju pronalaska, bedakvilin koji se koristi u kompozicijama iz pronalaska (tj. nakon konverzije u mikro/nanočestice, na primer mlevenjem) takođe je u kristalnom obliku (npr. specifični oblik koji je prethodno okarakterisan).

[0069] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se bavi farmaceutskom kompozicijom za primenu intramuskularnom ili supkutanom injekcijom, koja sadrži terapeutski delotvornu dozu bedakvilina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku suspenzije čestica koje se suštinski sastoje od:

(1) bedakvilina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku mikro ili nanočestica, sa modifikatorom površine adsorbovanim na njegovoj površini; i

(2) farmaceutski prihvatljivog vodenog nosača; pri čemu je aktivni sastojak suspendovan.

[0070] Odgovarajući modifikatori površine mogu da se izaberu od poznatih organskih i neorganskih farmaceutskih ekscipijenasa, uključujući različite polimere, oligomere male molekulske mase, prirodne proizvode i surfaktante. Konkretni modifikatori površine uključuju nejonske i anjonske surfaktante. Reprezentativni primeri za modifikatore površine uključuju želatin, kazein, lecitin, soli negativno naelektrisanih fosfolipida ili njihov kiseli oblik (kao što je fosfatidil glicerol, fosfatidil inozit, fosfatidil serin, fosfatidinska kiselina i njihove soli, kao što su soli alkalnih metala, npr. njihove natrijumove soli, na primer natrijum fosfatidil glicerol iz jajeta, kao što je proizvod dostupan pod trgovačkim imenom Lipoid™ EPG), akacija gumu, stearinsku kiselinu, benzalkonijum hlorid, polioksietilen alkil etre, npr. makrogol etre kao što je cetomakrogol 1000, derivate polioksietilen ricinusovog ulja; polioksietilen stearate, koloidni silicijum dioksid, natrijum dodecilsulfat, natrijum karboksimetil celulozu, soli žučne kiseline, kao što su natrijum tauroholat, natrijum dezoksitauroholat, natrijum dezoksiholat; metil celulozu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, magnezijum aluminat silikat, polivinil alkohol (PVA), poloksamere, poput Pluronic™ F68, F108 i F127 koji su blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida; tiloksapol; vitamin E-TGPS (a-tokoferil polietilen glikol sukcinat, naročito α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat); poloksamine, poput Tetronic™ 908 (T908) koji je tetrafunkcionalni blok kopolimer dobijen rednim dodavanjem etilen oksida i propilen oksida u etilendiamin; dekstran; lecitin; dioktil estar natrijum sulfosukcinske kiseline, kao što su proizvodi koji se prodaju pod trgovačkim imenom Aerosol OT™ (AOT); natrijum lauril sulfat (Duponol™ P); alkil aril polietar sulfonat dostupan pod trgovačkim imenom Triton™ X-200; polioksietilen sorbitan estre masne kiseline (Tweens™ 20, 40, 60 i 80); sorbitan estre masnih kiselina (Span™ 20, 40, 60 i 80 ili Arlacel™ 20, 40, 60 i 80); polietilen glikole (kao što su oni koji se prodaju pod trgovačkim imenom Carbowax™ 3550 i 934); smeše saharoza stearata i saharoza distearata, kao što je proizvod koji je dostupan pod trgovačkim imenom Crodesta™ F110 ili Crodesta™ SL-40; heksildecil trimetil amonijum hlorid (CTAC); polivinilpirolidon (PVP). Po želji, može se koristiti kombinacija od dva ili više modifikatora površine.

2

[0071] Konkretni modifikatori površine su izabrani od poloksamera, α-tokoferil polietilen glikol sukcinata, polioksietilen sorbitan estara masnih kiselina, i soli negativno naelektrisanih fosfolipida ili njihovog kiselog oblika. Konkretnije, modifikatori površine su izabrani od Pluronic™ F108, vitamina E TGPS, Tween™ 80 i Lipoid™ EPG (a, u naročitom otelotvorenju, to je vitamin E TPGS). Može da se koristi jedan ili više modifikatora površine. Pluronic™ F108 odgovara poloksameru 338 i on je polioksietilen, polioksipropilen blok kopolimer koji generalno odgovara formuli HO-[CH2CH2O]x-[CH(CH3)CH2O]y-[CH2CH2O]z-H u kojoj su prosečne vrednosti x, y i z 128, 54, odnosno 128. Drugi komercijalni nazivi za poloksamer 338 su Hodag Nonionic™ 1108-F i Synperonic™ PE/F108. U jednom otelotvorenju, modifikator površine sadrži kombinaciju polioksietilen sorbitan estra masne kiseline i soli fosfatidil glicerola (naročito natrijum fosfatidil glicerol iz jajeta).

[0072] Optimalna relativna količina bedakvilina u odnosu na modifikator površine zavisi od izabranog modifikatora površine, specifične površine oblasti suspenzije bedakvilina koja je određena prosečnom delotvornom veličinom čestice i koncentracijom bedakvilina, kritične koncentracije micele modifikatora površine ako on gradi micele, itd. Relativna količina (m/m) bedakvilina u odnosu na modifikator površine poželjno je u rasponu od 1: 2 do oko 20: 1, naročito u rasponu od 1: 1 do oko 10: 1, npr. oko 4: 1.

[0073] Čestice iz ovog pronalaska mogu da se pripreme putem mikronizacije/smanjenja veličine čestica/nanonizacije mehaničkim sredstvima i kontrolisanim taloženjem iz superzasićenog rastvora, ili koristeći superkritične tečnosti kao u GAS tehnici („gas antirastvarač“), ili bilo kojom kombinacijom takvih tehnika. U jednom otelotvorenju, koristi se postupak koji obuhvata korake dispergovanja bedakvilina u tečnom disperzionom medijumu i primenu mehaničkih sredstava u prisustvu medijuma za mlevenje, kako bi se smanjila veličina čestica bedakvilina do prosečne delotvorne veličine čestice manje od oko 50 µm, naročito manje od oko 1000 nm. Veličina čestica može da se smanji u prisustvu modifikatora površine.

[0074] Opšti postupak za pripremu čestica iz ovog pronalaska obuhvata

(a) dobijanje bedakvilina u mikronizovanom obliku;

(b) dodavanje mikronizovanog bedakvilina u tečni medijum radi dobijanja predsmeše/preddisperzije; i

(c) podvrgavanje predsmeše mehaničkim sredstvima u prisustvu medijuma za mlevenje kako bi se smanjila prosečna delotvorna veličina čestice.

[0075] Bedakvilin se u mikronizovanom obliku priprema koristeći tehnike koje su poznate u struci. Poželjno je da prosečna delotvorna veličina čestica aktivnog agensa bedakvilina u preddisperziji bude manja od oko 100 µm, kako je određeno sitanjem. Kada je prosečna delotvorna veličina čestica mikronizovanog bedakvilina veća od oko 100 µm, poželjno je da čestice jedinjenja bedakvilina budu smanjene na manje od 100 µm (na primer, do veličine ili raspona veličina koji su ovde opisani).

[0076] Mikronizovani bedakvilin onda može da se doda u tečni medijum u kome je suštinski nerastvorljiv kako bi nastala preddisperzija. Koncentracija bedakvilina u tečnom medijumu (procenat ukupne mase) može u velikoj meri da varira, i zavisi od izabranog modifikatora površine i drugih faktora. Pogodne koncentracije bedakvilina u kompozicijama variraju od oko 0,1% do oko 60%, ili od oko 1% do oko 60%, ili od oko 10% do oko 50%, ili od oko 10% do oko 30%, npr. oko 10%, 20% ili 30% (svaki procenat u ovom paragrafu se odnosi na m/V).

[0077] Predsmeša može da se koristi direktno, podvrgavanjem mehaničkim sredstvima za smanjenje delotvorne prosečne veličine čestice u disperziji na manje od 2000 nm. Poželjno je da se predsmeša koristi direktno kada se za mlevenje koristi kuglični mlin. Bedakvilin, i opciono modifikator površine, alternativno mogu da se disperguju u tečnom medijumu koristeći odgovarajuće mešanje poput, na primer, valjkastog mlina, sve dok se ne dobije homogena disperzija.

[0078] Mehaničko sredstvo koje se koristi da se smanji delotvorna prosečna veličina čestice bedakvilina pogodno može biti u obliku disperzionog mlina. Pogodni disperzioni mlinovi uključuju kuglični mlin, atritor/atricioni mlin, vibracioni mlin, planetarni mlin, medijumske mlinove, kao što je peščani mlin i mlin sa perlicama. Medijumski mlin je poželjan usled relativno kraćeg trajanja mlevenja koje je potrebno za dobijanje željenog smanjenja veličine

2

čestica. Perlice su poželjno perlice ZrO2. Na primer, za nanočestice, idealna veličina perlice je oko 0,5 mm, a za mikročestice, idealna veličina perlice je oko 2 mm.

[0079] Medijumi za mlevenje za korak smanjenja veličine čestica mogu da se izaberu od čvrstih medijuma, poželjno sfernog ili čestičnog oblika sa prosečnom veličinom manjom od 3 mm, a, poželjnije, manjom od 1 mm (perlice male veličine i do 200 µm). Takvi medijumi poželjno mogu da obezbede čestice iz pronalaska sa kraćim vremenom obrade i daju manje habanje opreme za mlevenje. Primeri medijuma za mlevenje su ZrO2, kao što je 95% ZrO2stabilizovan magnezijumom ili stabilizovan itrijumom, cirkonijum silikat, stakleni medijumi za mlevenje, polimerne perlice, nerđajući čelik, titanijum, aluminijum, i slično. Poželjni medijumi za mlevenje imaju gustinu veću od 2,5 g/cm<3>i uključuju 95% ZrO2stabilizovan magnezijumom i polimerne perlice.

[0080] Vreme mlevenja može da varira u velikoj meri, i pretežno zavisi od konkretnog mehaničkog sredstva i uslova obrade koji su izabrani. Za kuglične mlinove može biti potrebno vreme obrade do dva dana ili duže.

[0081] Veličina čestica treba da se smanji na temperaturi na kojoj se jedinjenje bedakvilin značajno ne razgrađuje. Obično su poželjne temperature obrade manje od 30 do 40°C. Po želji, oprema za obradu može da se hladi uobičajenom opremom za hlađenje. Postupak se pogodno obavlja u uslovima ambijentalne temperature i pod pritiskom obrade, što je bezbedno i delotvorno za proces mlevenja.

[0082] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrže vodeni nosač koji je poželjno farmaceutski prihvatljiv. Takav vodeni nosač sadrži sterilnu vodu opciono u smeši sa drugim farmaceutski prihvatljivim sastojcima. Potonje obuhvata bilo koje sastojke za upotrebu u injektabilnim formulacijama. Takvi sastojci su opcioni. Ti sastojci mogu biti izabrani od jednog ili više agensa za suspendovanje, pufera, agensa za podešavanje pH, konzervansa, izotoničnog agensa, i sličnih sastojaka. U jednom otelotvorenju, navedeni sastojci su izabrani od jednog ili više od suspendujućih agensa, pufera, agensa za podešavanje pH i, opciono, konzervansa ili izotoničnog agensa. Konkretni sastojci mogu da deluju kao dva ili više ovih agensa istovremeno, npr. da se ponašaju kao konzervans i pufer, ili da se ponašaju kao pufer i izotonični agens.

2

[0083] Odgovarajući opcioni puferujući agensi i agensi za podešavanje pH treba da se koriste u količini koja je dovoljna da suspenzija postane neutralna ili veoma blago bazna (do pH 8,5), poželjno u opsegu pH od 7 do 7,5. Konkretni puferi su soli slabih kiselina. Agensi za puferovanje i podešavanje pH koji mogu da se dodaju mogu se izabrati od vinske kiseline, maleinske kiseline, glicina, natrijum laktata/mlečne kiseline, askorbinske kiseline, natrijum citrata/limunske kiseline, natrijum acetata/sirćetne kiseline, natrijum bikarbonata/ugljene kiseline, natrijum sukcinata/sukcinske kiseline, natrijum benzoata/benzojeve kiseline, natrijum fosfata, tris(hidroksimetil)aminometana, natrijum bikarbonata/natrijum karbonata, amonijum hidroksida, benzen sulfonske kiseline, natrijum benzoata/kiseline, dietanolamina, glukono delta laktona, hlorovodonične kiseline, vodonik bromida, lizina, metansulfonske kiseline, monoetanolamina, natrijum hidroksida, trometamina, glukonske, glicerinske, glutarne, glutaminske, etilen diamin tetrasirćetne (EDTA), trietanolamina, uključujući njihove smeše. U jednom otelotvorenju, kompozicije iz pronalaska ne sadrže puferujući agens.

[0084] Odgovarajući opcioni konzervansi obuhvataju antimikrobne agense i antioksidanse koji mogu da se izaberu iz grupe koja se sastoji od benzojeve kiseline, benzil alkohola, butilovanog hidroksianizola (BHA), butilovanog hidroksitoluena (BHT), hlorbutola, galata, hidroksibenzoata, EDTA, fenola, hlorokrezola, metakrezola, benzetonijum hlorida, miristil-γpikolinijum hlorida, fenil merkuri acetata i timerozala. Čistači radikala uključuju BHA, BHT, vitamin E i askorbil palmitat, i njihove smeše. Čistači kiseonika uključuju natrijum askorbat, natrijum sulfit, L-cistein, acetilcistein, metionin, tioglicerol, aceton natrijum bisulfit, izoaskorbinsku kiselinu, hidroksipropil ciklodekstrin. Helirajući agensi uključuju natrijum citrat, natrijum EDTA i jabučnu kiselinu. U jednom otelotvorenju pronalaska, kompozicije iz pronalaska ne sadrže konzervans.

[0085] Izotonični agens ili izotonifikator može biti prisutan kako bi se osigurala izotoničnost farmaceutskih kompozicija iz predmetnog pronalaska, i uključuje šećere kao što su glukoza, dekstroza, saharoza, fruktoza, trehaloza, laktoza; polihidrilne šećerne alkohole, poželjno trihidrilne ili više šećerne alkohole, kao što su glicerin, eritritol, arabitol, ksilitol, sorbitol i manitol. Alternativno, natrijum hlorid, natrijum sulfit ili druge odgovarajuće neorganske soli mogu da se koriste da se rastvori načine izotoničnim. Ovi izotonifikatori mogu da se koriste samostalno ili u kombinaciji. Suspenzije pogodno sadrže od 0 do 10% (m/V), naročito 0 do 6% izotoničnog agensa. Od interesa su nejonski izotonifikatori, npr. glukoza, pošto elektroliti

2

mogu da utiču na koloidnu stabilnost. U jednom otelotvorenju pronalaska, kompozicije iz pronalaska sadrže izotonični agens ili izotonifikator, koji je u daljem otelotvorenju nejonski izotonifikator, kao što je odgovarajući šećer poput manitola.

[0086] Poželjno svojstvo za farmaceutsku kompoziciju iz pronalaska odnosi se na lakoću primene. Viskozitet farmaceutskih kompozicija iz pronalaska treba da bude dovoljno nizak da omogući laku primenu injekcijom. Naročito treba da budu osmišljene tako da mogu lako da se unesu u špric (npr. iz bočice), i da se injektuju kroz finu iglu (npr. igla 20 G 11⁄2, 21 G 11⁄2, 22 G 2 ili 22 G 11⁄4) u relativno kratkom vremenskom periodu. U jednom otelotvorenju, viskozitet kompozicija iz pronalaska je ispod oko 75 mPa·s, ili ispod 60 mPa·s. Vodene suspenzije koje imaju takav ili manji viskozitet ispunjavaju prethodno pomenute kriterijume.

[0087] Vodena suspenzija prema predmetnom pronalasku idealno sadrži onoliko bedakvilina (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) koliko može da se toleriše a da injektovana zapremina ostane minimalna, naročito od 3 do 70% (m/V), ili od 3 do 60% (m/V), ili od 3 do 40% (m/V), ili od 10 do 40% (m/V) bedakvilina (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli). U jednom otelotvorenju, vodene suspenzije iz pronalaska sadrže oko 50%-70% (m/V) bedakvilina (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), ili oko 40%-60% (m/V) bedakvilina (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), ili oko 30%-50% (m/V) bedakvilina (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli).

[0088] U jednom otelotvorenju, vodena suspenzija može da sadrži, težinski, na osnovu ukupne zapremine kompozicije:

(a) od 10% do 70% (m/V), ili od 20% do 60% (m/V), ili od 20% do 50% (m/V), ili od 20% do 40% (m/V) bedakvilina (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli);

(b) od 0,5% do 20%, ili od 2% do 15% ili 20% (m/V), ili od 5% do 15% (m/V) kvašljivca;

(c) od 0% do 10%, ili od 0% do 5%, ili od 0% do 2%, ili od 0% do 1% jednog ili više puferujućih agensa;

2

(d) od 0% do 20%, ili od 2% do 15% ili 20% (m/V), ili od 5% do 15% (m/V) izotoničnog agensa

(e) od 0% do 2% (m/V) konzervansa; i

(f) vodu za injekciju koliko je potrebno do 100%.

[0089] U jednom otelotvorenju, vodena suspenzija može da sadrži, težinski, na osnovu ukupne zapremine kompozicije:

(a) od 3% do 50% (m/V), ili od 10% do 40% (m/V), ili od 10% do 30% (m/V) bedakvilina (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli);

(b) od 0,5% do 10%, ili od 0,5% do 2% (m/V) kvašljivca;

(c) od 0% do 10%, ili od 0% do 5%, ili od 0% do 2%, ili od 0% do 1% jednog ili više puferujućih agensa;

(d) od 0% do 10%, ili od 0% do 6% (m/V) izotoničnog agensa

(e) od 0% do 2% (m/V) konzervansa; i

(f) vodu za injekciju koliko je potrebno do 100%.

[0090] U suspenziju opciono može da se doda količina kiseline ili baze za dobijanje pH vrednosti do oko pH 7. Odgovarajuće kiseline ili baze su bilo koje fiziološki prihvatljive, npr. HCl, HBr, sumporna kiselina, hidroksidi alkalnih metala poput NaOH. U jednom otelotvorenju, takva kiselina ili baza ne mora da se doda u kompozicije iz pronalaska.

[0091] Primena bedakvilina (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) kao u predmetnom pronalasku može biti dovoljna za lečenje infekcije patogenim mikobakterijama, mada u brojnim slučajevima može biti preporučljivo da se zajedno primenjuju drugi anti-TBC lekovi.

2

[0092] U određenim slučajevima, lečenje infekcije patogenim mikobakterijama može biti ograničeno samo na primenu kompozicije bedakvilina (i/ili njegovog metabolita) u skladu sa ovim pronalaskom, tj. u vidu monoterapije bez zajedničke primene ili dodatnih anti-TBC lekova. Ova opcija može biti preporučena, na primer, za određene infekcije mikobakterijama kada mala koncentracija aktivnog agensa može da leči bakterije (npr. za latentnu/uspavanu TBC ili za Mycobacterium leprae).

[0093] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutske kompozicije koja sadrži delotvornu količinu bedakvilina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u skladu sa predmetnim pronalaskom, za proizvodnju leka za terapiju održavanja ispitanika koji je inficiran patogenim mikobakterijama, pri čemu se kompozicija primenjuje, ili će se primenjivati, povremeno u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jedne godine, ili jedne nedelje do dve godine.

[0094] Tako, u daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za dugoročno lečenje pacijenta koji je inficiran patogenim mikobakterijama, pri čemu navedeni postupak obuhvata

(i) lečenje navedenog pacijenta kombinacijom anti-TBC lekova; nakon čega sledi

(ii) povremena primena farmaceutske kompozicije koja sadrži delotvornu količinu bedakvilina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u skladu sa predmetnim pronalaskom, pri čemu se kompozicija primenjuje u vremenskom intervalu od najmanje jedne nedelje.

[0095] Kada je lečenje usmereno na Mycobacterium leprae, režim lečenja onda može da se primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa postojećim lekovima koji su korisni za lečenje Mycobacterium leprae (npr. rifapentin). Kompozicija iz pronalaska može da se primenjuje injekcijom jednom, ili do tri puta, npr. u mesečnim intervalima. Prednosti koje su povezane sa komplijansom su što nema rezistentnosti usled izbegavanja dapzona, nema stigme usled izbegavanja klofazimina.

[0096] Predmetni pronalazak se takođe bavi farmaceutskim kompozicijama, kako su ovde prethodno opisane, za upotrebu kao lek u lečenju ili profilaksi infekcije patogenim mikobakterijama.

[0097] Pored toga, predmetni pronalazak se bavi upotrebom farmaceutske kompozicije, kako je ovde opisana, za pripremu leka za profilaksu ili lečenje infekcije patogenim mikobakterijama.

[0098] Predmetni pronalazak se dalje bavi postupkom za lečenje ispitanika inficiranog patogenim mikobakterijama, pri čemu navedeni postupak obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano.

[0099] Kako se ovde koristi, izraz „suštinski“ ne isključuje „u potpunosti“, npr. kompozicija koja je „suštinski“ Y može biti u potpunosti bez Y. Kada je neophodno, izraz „suštinski“ može da se izostavi iz definicije iz pronalaska. Termin „oko“, kada se odnosi na numeričku vrednost, treba da ima svoje uobičajeno značenje u kontekstu numeričke vrednosti. Kada je to neophodno, reč „oko“ može da se zameni numeričkom vrednošću ±10%, ili ±5%, ili ±2%, ili ±1%.

[0100] Sledeći primeri treba da ilustruju predmetni pronalazak, i ne treba ih tumačiti kao ograničenje pronalaska na koji se odnose.

Primer 1: priprema mikro i nanosuspenzija

[0101] Aktivni sastojak bedakvilin može da se koristi kao takav, ili može da se konvertuje u farmaceutski prihvatljiv oblik, kao što je so fumarat (na primer, oblik koji se koristi u proizvodu Sirturo® koji je dostupan na tržištu). Kada se ovde pominje, bedakvilin se koristi u svom obliku koji nije so, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0102] Prototip formulacije bedakvilina je sledeći:

Priprema nano i mikrosuspenzija od 200 i 100 mg/ml.

Supstance koje se koriste:

1

Cirkonijumske perlice 0,5 mm (za pospešivanje procesa)

Sterilna voda za injekciju (Viaflo)

Bedakvilin (nemleven/samleven)

Tokoferil PEG 1000 sukcinat - ekscipijens

Cirkonijumske perlice 2 mm (za pospešivanje procesa)

Manitol (matični) - ekscipijens

[0103] Staklene boce i perlice ZrO2(0,5 mm ili 2 mm, u zavisnosti od željenih nano ili mikrosuspenzija), korišćene kao medijum za mlevenje, sterilisane su u autoklavu. Lekovita supstanca (količina zavisi od formulacije koja se priprema; vidite, npr. formulaciju/suspenziju u nastavku) stavljena je u staklenu bocu, kao i rastvor tokoferil PEG 1000 sukcinata u vodi (količina zavisi od potrebne/željene koncentracije; vidite, npr. formulaciju/suspenziju u nastavku) za injekciju. Dodate su perlice ZrO2sa prosečnom veličinom čestica od 500 µm ili 2 mm (u zavisnosti od toga da li je potrebna/poželjna mikro ili nanosuspenzija). Boca je stavljena na valjkasti mlin. Suspenzija je mikronizovana/nanonizovana pri 100 o/min u periodu do 72 sata. Na primer, mikronizacija može da se obavi pri 100 o/min u periodu od 3 sata (ili do 3 sata), a nanonizacija može da se obavi pri 100 o/min u periodu do 46 sati (npr. oko 40 sati). Na kraju procesa mlevenja, koncentrovana mikro ili nanosuspenzija je uklonjena špricem i napunjena u bočice. Dobijene formulacije (na bazi nanosuspenzije i mikrosuspenzije) opisane su u sledećim tabelama. Određivanje koncentracije je obavljeno pomoću HPLC/UV. Po potrebi, obavljeno je razblaživanje do finalne koncentracije od 200 mg/ml aktivnog sastojka bedakvilina. Dobijena suspenzija je zaštićena od svetlosti. I druge koncentracije su napravljene i testirane, uključujući nano i mikroformulacije od 300 mg/ml i 100 mg/ml.

[0104] Takve formulacije su bile (i biće) dozirane intramuskularno i supkutano životinjama radi PK studije za ispitivanje potencijalnog dugotrajnog dejstva (npr. u lečenju lepre). Fizička

2

stabilnost suspenzija će biti praćena merenjem veličine čestica nakon različitih uslova skladištenja.

[0105] Određena otelotvorenja formulacija imaju sledeća svojstva:

• Mikrosuspenzija koristeći perlice Zr od 2 mm

• Mlevenje na 200 mg/ml (inače koncentracija može biti prevelika, npr. sa 300 ng/ml)

• Duže mlevenje, što daje nanosuspenziju

• Odgovarajući modifikator površine, na primer izabran na osnovu fizičke stabilnosti, npr. u jednom otelotvorenju je to TPGS, a u drugom otelotvorenju je to Tween

Primeri za mikro i nanosuspenzija bedakvilina

Nano i mikrosuspenzije od 200 mg/ml ovde označene kao primer 1A (nano) i primer 1B (mikro)

[0106]

Nano i mikrosuspenzije od 100 mg/ml ovde označene kao primer 1C (nano) i primer 1D (mikro)

[0107]

Raspodela veličine čestica (PSD) za prethodne formulacije [0108] Kada je to primenljivo, ND = nije određeno

PSD za mikrosuspenziju od 200 mg/ml (primer 1B)

[0109]

4

PSD za nanosuspenziju od 200 mg/ml (primer 1A)

[0110]

PSD za mikrosuspenziju od 100 mg/ml (primer 1D)

[0111]

PSD za nanosuspenziju od 100 mg/ml (primer 1C)

[0112]

Primer 2: farmakokinetičke studije

Studija A - farmakokinetički profil kod miševa

[0113] Jedna doza bedakvilina je oralno primenjena na mišu, i kinetika bedakvilina (naziva se i „TMC207“) i njegovog glavnog metabolita, N-monodezmetila (naziva se i „M2“) u plazmi merena je u periodu od 168 sati. Izgleda da je M2 aktivni metabolit, i njegov nastanak, nakon primene bedakvilina (TMC207), uočen je barem kod sledećih vrsta: miša, pacova/psa i čoveka (najviše se formira kod miša, a najmanje kod ljudi).

[0114] Rezultati su kao što je opisano na Slici 1: „Kinetika TMC207 i M2 u plazmi miša, nakon jedne doze od 30 mg/kg“

[0115] Može se videti da je:

• Kinetika TMC207 i M2 u plazmi spora; nastanak M2 je takođe spor

• Izloženost M2 u plazmi (AUC) veća je nego izloženost TMC207

• Koncentracija M2 u plućima je dosta veća nego koncentracija TMC207 u plućima

• Nakon perioda od 168 sati, koncentracija TMC207 u plazmi je oko 0,01 µg/ml, a M2 je oko 0,1 µg/ml

[0116] Kao što je opisano u Primeru 1, mikro i nanosuspenzije od 200 mg/ml i 100 mg/ml (primeri 1A, 1B, 1C i 1D) testirane su na miševima, kada su miševi dobijali:

• dozu od 80 mg/kg (u kom slučaju su korišćene suspenzije od 100 mg/ml, tj. primer 1C i 1D) ili 160 mg/kg (u kom slučaju su korišćene suspenzije od 200 mg/ml, tj. primer 1A i 1B)

• dozirane su intramuskularno (i.m.) ili supkutano (s.c.)

[0117] Svaka od formulacija 1A, 1B, 1C i 1D je testirana u testu suspenzije API pre primene na miševima, i utvrđeno je da je API bio u opsegu od 75-142% (neobično širok raspon). Međutim, kod miševa nivoi bedakvilina i njegovog metabolita u plazmi i dalje mogu da se mere i procenjuju nakon primene takvih formulacija.

Faza 1 rezultata - do 672 sata

[0118] Slika 2 „Kinetika TMC207 u plazmi miša prilikom i.m. ili s.c. primene u formulacijama od 200 mg/ml (specifično, formulacije iz primera 1A i 1B, tj. nano, odnosno mikrosuspenzija) u dozi od 160 mg/kg“ (TMC207 se na slici naziva „UD“)

[0119] Slika 3 „Kinetika M2 u plazmi miša prilikom i.m. ili s.c. primene u formulacijama od 200 mg/ml (specifično, formulacije iz primera 1A i 1B, tj. nano, odnosno mikrosuspenzija) u dozi od 160 mg/kg“ (M2 se na slici naziva „met“)

[0120] Generalno može da se uoči sledeće:

• za koncentracije TMC207, Cmaxje u rasponu od oko 3000 ng/ml (najveća za mikrosuspenziju doziranu i.m.) do oko 100 ng/ml (najmanja je za mikrosuspenziju doziranu s.c.)

• nakon 672 sata, i dalje je postojala merljiva koncentracija TMC207 u rasponu od oko 200 ng/ml (najveća za mikrosuspenziju doziranu i.m.) do oko 50 ng/ml (najmanja za mikrosuspenziju doziranu s.c.)

• za koncentracije M2, Cmaxje u rasponu od oko 3000 ng/ml (najveća za mikrosuspenziju doziranu i.m.) do oko 300 ng/ml (najmanja za mikrosuspenziju doziranu s.c.)

• nakon 672 sata, i dalje je postojala merljiva koncentracija M2 u rasponu od oko 1000 ng/ml (najveća za mikrosuspenziju doziranu i.m.) do oko 200 ng/ml (najmanja za mikrosuspenziju doziranu s.c.)

[0121] Slika 4 „Kinetika TMC207 u plazmi miša prilikom i.m. ili s.c. primene u formulacijama od 100 mg/ml (specifično, formulacije iz primera 1C i 1D, tj. nano, odnosno mikrosuspenzija) u dozi od 80 mg/kg“ (TMC207 se na slici naziva „UD“)

[0122] Slika 5 „Kinetika M2 u plazmi miša prilikom i.m. ili s.c. primene u formulacijama od 100 mg/ml (specifično, formulacije iz primera 1C i 1D, tj. nano, odnosno mikrosuspenzija) u dozi od 80 mg/kg“ (M2 se na slici naziva „met“)

[0123] Generalno može da se uoči sledeće:

• za koncentracije TMC207, Cmaxje u rasponu od oko 2000 ng/ml (najveća za nanosuspenziju doziranu i.m.) do oko 400 ng/ml (najmanja je za nanosuspenziju doziranu s.c.)

• nakon 672 sata, i dalje je postojala merljiva koncentracija TMC207 u rasponu od oko 100 ng/ml (najveća za mikrosuspenziju doziranu i.m.) do oko 30 ng/ml (najmanja za mikrosuspenziju doziranu s.c.)

• za koncentracije M2, Cmaxje u rasponu od oko 2000 ng/ml (najveća za nanosuspenziju doziranu i.m.) do oko 300 ng/ml (najmanja za nanosuspenziju doziranu s.c.)

• nakon 672 sata, i dalje je postojala merljiva koncentracija M2 u rasponu od oko 500 ng/ml (najveća za mikrosuspenziju doziranu i.m.) do oko 100 ng/ml (najmanja za mikrosuspenziju doziranu s.c.)

Faza 2 rezultata - do 2184 sata

[0124] Miševi iz ovih studija su dalje praćeni do 2184 sata, što je dalo sledeće rezultate:

- za formulaciju 1A, tj. nanosuspenziju sa koncentracijom od 200 mg/ml, i doziranu s.c. sa 160 mg/kg (StDev = standardna devijacija) i i.m. sa 160 mg/kg

4

Vreme (h) Koncentracija bedakvilina (BDQ) ili njegovog metabolita (M2) u

- za formulaciju 1C, tj. nanosuspenziju sa koncentracijom od 100 mg/ml, i doziranu s.c. sa 80 mg/kg i i.m. sa 80 mg/kg

- za formulaciju 1B, tj. mikrosuspenziju sa koncentracijom od 200 mg/ml, i doziranu s.c. sa 160 mg/kg (StDev = standardna devijacija) i i.m. sa 160 mg/kg

Vreme (h) Koncentracija bedakvilina (BDQ) ili njegovog metabolita (M2) u

4 - za formulaciju 1D, tj. mikrosuspenziju sa koncentracijom od 100 mg/ml, i doziranu s.c. sa 80 mg/kg (StDev = standardna devijacija) i i.m. sa 80 mg/kg

Studija B- farmakokinetički profil kod pacova i biglova

[0125] U ovoj studiji su korišćene formulacije sa koncentracijom od 200 mg/ml, i nanosuspenzija (formulacija 1A) i mikrosuspenzija (formulacija 1B), kako je prethodno prikazano u Primeru 1 (tj., koristeći, pored koncentracije od 200 mg/ml mikro i nanočestica (aktivnog bedakvilina), TPGS (4:1 bedakvilin: TPGS) i 50 mg/ml manitola u WFI (vodi za injekciju)).

[0126] Ove studije pokazuju da formulacije opisane u Primeru 1 (specifično nano i mikroformulacije 1A i 1B) dovode do stabilnih nivoa u plazmi u dužem vremenskom periodu kod mužjaka pacova i mužjaka bigla, kada se primenjuju supkutano (s.c.) i intramuskularno (i.m.).

Mužjaci pacova

[0127] Prvi eksperiment je obavljen na mužjacima pacova, gde je svaka prethodno navedena relevantna nanosuspenzija i mikrosuspenzija od 200 mg/ml primenjena supkutano (s.c.) i intramuskularno (i.m.) u koncentraciji od 40 mg/kg (0,2 ml/kg). Međuanaliza je obavljena nakon 3 meseca, i rezultati su provereni nakon 6 meseci. U studiji je korišćeno dvanaest pacova. Šest pacova je dozirano intramuskularno (i.m.), od toga tri pacova nanosuspenzijom od 200 mg/ml (vidite Primer 1, formulacija 1A gore), a preostala tri mikrosuspenzijom od 200 mg/ml (vidite Primer 1, formulacija 1B gore). Šest pacova je dozirano supkutano (s.c.), tri pacova nanosuspenzijom od 200 mg/ml (vidite formulaciju 1A gore), a preostala tri mikrosuspenzijom od 200 mg/ml (vidite formulaciju 1B gore).

4

Faza 1 rezultata - do 2200 sati

[0128] Slika 6 „Kinetika TMC207 u plazmi mužjaka pacova prilikom i.m. ili s.c. primene u mikroformulaciji od 200 mg/ml (vidite Primer 1, formulacija 1B, tj. mikrosuspenzija) u dozi od 40 mg/kg“ i „Kinetika TMC207 u plazmi mužjaka pacova prilikom i.m. ili s.c. primene u nanoformulaciji od 200 mg/ml (vidite Primer 1, formulacija 1A, tj. nanosuspenzija) u dozi od 40 mg/kg“

[0129] Za TMC207 su izračunati sledeći parametri (v. Sliku 6):

gde su date primenljive srednje vrednosti (sa min → max u zagradi)

[0130] Generalno može da se uoči sledeće:

• nakon primene mikrosuspenzije, veća (2,6 puta) AUC nakon i.m. u odnosu na s.c.

Nakon primene nanosuspenzije, slična AUC nakon s.c. ili i.m.

• u pogledu bioraspoloživost (poređenje sa i.v.5 mg/kg), za najmanju (mikrosuspenzija s.c.) = 56%, za preostale 3 > 100%

4

• M2, koji nije naznačen na grafikonima na Slici 6, ima iste profile kao TMC207, osim što je tmaxkasnije, AUC M2 je 1,5 do 2 puta manja nego TMC207; ovaj odnos je uopšteno uporediv sa oralnom primenom

[0131] Takođe je načinjeno poređenje sa oralnom (p.o.) primenom kod pacova, koja takođe može da se smatra 13-nedeljnom studijom toksičnosti, kada je uočen sledeći rezultat:

• Izloženost (Cmaxi AUC) nakon 3 meseca nakon jedne i.m. ili s.c. za obe formulacije značajno je manja nego ukupna izloženost nakon p.o. primene sa najvišom dozom 13-nedeljne studije: i.m./s.c.34.500-91.500 ng.h/ml u odnosu na p.o. ukupna izloženost = 2 385 383 ng.h/ml u istom periodu (3 meseca)

• za M2 vidite prethodno

Mužjaci bigla

[0132] Drugi eksperiment je obavljen na mužjacima bigla, gde je svaka prethodno navedena relevantna nanosuspenzija i mikrosuspenzija od 200 mg/ml primenjena supkutano (s.c.) i intramuskularno (i.m.) u koncentraciji od 40 mg/kg (0,2 ml/kg). Međuanaliza je obavljena nakon 3 meseca, i rezultati su provereni nakon 6 meseci. Korišćeno je dvanaest (12) zdravih mužjaka bigla telesne težine u rasponu od 8 do 16 kg na početku studije. Svaki pas je raspoznavan na osnovu tetoviranog broja na uhu. Šest pasa je dozirano intramuskularno (i.m.) u levi i u desni dvoglavi bedreni mišić, tri psa nanosuspenzijom od 200 mg/ml (vidite Primer 1, formulacija 1A gore), a preostala tri mikrosuspenzijom od 200 mg/ml (vidite Primer 1, formulacija 1B). Šest pasa je dozirano supkutano (s.c.) u levi i desni torakalni region, tri psa nanosuspenzijom od 200 mg/ml (vidite formulaciju 1A gore), a preostala tri mikrosuspenzijom od 200 mg/ml (vidite formulaciju 1B gore).

[0133] Uzorci krvi od 3 ml su uzeti iz leve jugularne vene od svih pasa 0. sata 0. dana (pre doze), 20 min, 1 h, 3 h, 8 h i 24 h nakon doze i kasnije 2, 3, 6, 8, 10, 13, 16, 20, 23, 27, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78, 85. i 92. dana oko 8 ujutru.

[0134] Uzorci krvi su stavljeni na EDTA, EDTA Vacuette Greiner, kat. br.454086, Greiner Labortechnik N.V.). U roku od 2 h od uzimanja uzoraka krvi, uzorci su centrifugirani na

4

sobnoj temperaturi na oko 1900x g tokom 10 minuta kako bi se omogućilo razdvajanje plazme. Plazma je smesta prebačena u drugu epruvetu i skladištena u zamrzivaču u roku od 2 sata od početka centrifugiranja. Uzorci plazme su pojedinačno analizirani na TMC207, i na njegov metabolit M2, pomoću validiranog postupka LC-MS/MS.

[0135] Slika 7 „Kinetika TMC207 u plazmi mužjaka bigla prilikom i.m. ili s.c. primene u mikroformulaciji od 200 mg/ml (vidite Primer 1, formulacija 1B) u dozi od 40 mg/kg“ i „Kinetika TMC207 u plazmi mužjaka bigla prilikom i.m. ili s.c. primene u nanoformulaciji od 200 mg/ml (vidite Primer 1, formulacija 1A) u dozi od 40 mg/kg“

[0136] Za TMC207 su izračunati sledeći parametri (v. Sliku 7):

gde su date primenljive srednje vrednosti (sa min → max u zagradi)

[0137] Generalno može da se uoči sledeće:

• nakon primene mikrosuspenzije, veća (2 puta) AUC nakon i.m. u odnosu na s.c.

• nakon primene nanosuspenzije, slična AUC nakon s.c. ili i.m.

• u pogledu Cmaxveća nakon i.m. u odnosu na s.c. za obe formulacije

4

• u pogledu bioraspoloživosti (poređenje sa i.v.1 mg/kg) > 100%

• M2 ima iste profile kao TMC207, osim što je tmaxkasnije, AUC je 3 do 4 puta manja nego TMC207; ovaj odnos je uopšteno uporediv sa oralnom primenom

[0138] Takođe je načinjeno poređenje sa oralnom (p.o.) primenom kod pacova, koja može da se smatra 13-nedeljnom studijom toksičnosti, kada je uočen sledeći rezultat:

• Najveća Cmaxnakon i.m. nanosuspenzije slična Cmaxnakon p.o. sa 18 mg/kg; u pogledu izloženosti, mnogo veća ukupna izloženost nakon p.o. u odnosu na i.m./s.c.: i.m./s.c. 268 000-549 000 ng.h/ml u odnosu na p.o. ukupna izloženost = 13988 520 ng.h/ml u istom vremenskom periodu

• Za M2 vidite gore

[0139] Na osnovu 3-mesečnih međurezultata, imamo sledeće zaključke:

Nakon i.m./s.c. nanosuspenzije/mikrosuspenzije:

• Kod pacova, AUC: i.m. mikro>s.c. nano ∼= i.m. nano (brže opadanje) > s.c. mikro

• Kod pasa, AUC: i.m. mikro > s.c. nano ∼= i.m. nano > s.c. mikro (slično opadanje za 4 profila)

Sa 40 mg/kg nakon i.m./s.c. nanosuspenzije/mikrosuspenzije, Cmaxi AUC TMC207/M2 su pokriveni studijama oralne toksičnosti kod obe vrste, osim CmaxTMC207 kod pasa nakon i.m. nanosuspenzije koja je slična između p.o. i i.m.

Faza 2 rezultata - do 4400 sati

[0140] U svim slučajevima, koncentracija BDQ ili M2 u plazmi je izračunata kao srednja vrednost za tri životinje (pacova ili psa) u relevantnoj studiji.

4

[0141] Studija kod pacova: za formulaciju 1B, tj. mikrosuspenziju sa koncentracijom od 200 mg/ml, i doziranu s.c. sa 40 mg/kg (StDev = standardna devijacija) i i.m. sa 40 mg/kg Koncentracija bedakvilina (BDQ) ili njegovog metabolita (M2) Vreme (h)

Koncentracija bedakvilina (BDQ) ili njegovog metabolita (M2) Vreme (h)

[0142] Studija na pacovima: za formulaciju 1A, tj. nanosuspenziju sa koncentracijom od 200 mg/ml, i doziranu s.c. sa 40 mg/kg (StDev = standardna devijacija) i i.m. sa 40 mg/kg (u ovom slučaju, mala veličina uzorka se odnosila na izračunavanje zbirne promenljive)

1

Vreme (h) Koncentracija bedakvilina (BDQ) ili njegovog metabolita (M2) u plazmi

2

[0143] Studija na psima: za formulaciju 1B, tj. mikrosuspenziju sa koncentracijom od 200 mg/ml, i doziranu s.c. sa 40 mg/kg (StDev = standardna devijacija) i i.m. sa 40 mg/kg.

4

[0144] Studija na psima: za formulaciju 1A, tj. nanosuspenziju sa koncentracijom od 200 mg/ml, i doziranu s.c. sa 40 mg/kg (StDev = standardna devijacija) i i.m. sa 40 mg/kg (u ovom slučaju, mala veličina uzorka se odnosila na izračunavanje zbirne promenljive)

Vreme (h) Koncentracija bedakvilina (BDQ) ili njegovog metabolita (M2) u plazmi

s.c. sa 40 mg/kg i.m. sa 40 mg/kg

BDQ StDev M2 StDev BDQ StDev M2 StDev

≈ CV% 12-170 NC-79 2-38 12-30

T max (h) 168 280 97 3 2.0 280 97

Cmax

(ng/ml) 692 217 140 42.8 4150 1290 121 21.7

T last (h) 4200 4200 4200 4200

AUClast

(ng<∗>h/ml) 580000 82500 186000 8740 641000 27700 174000 32900

AUCinf

(ng<∗>h/ml) NC NC 215000 NC 677000 24800 193000 32200

NC = nije izračunato (not calculated)

BOL<a>= ispod granice kvantifikacije (0,75 ng/ml)

Primer 3

Procena injektabilne formulacije bedakvilina sa dugotrajnim dejstvom na modelu infekcije latentnom tuberkulozom kod paucibacilarnih miševa

[0145] Cilj ove studije je da se koristi paucibacilarni mišji model infekcije latentnom tuberkulozom (LTBI) da se uporedi baktericidna aktivnost formulacije bedakvilina sa dugotrajnim dejstvom (BLA) koja se primenjuje na svake 4 nedelje za ukupno 1, 2 ili 3 doze sa aktivnošću dnevnog (5 dana nedeljno) oralnog doziranja B sa standardnom dozom od 25 mg/kg ili manjim dozama koje odgovaraju ukupnim dozama leka primenjenog kao BLA. Originalna studijska šema je prikazana u Tabeli 1. BLAkoji je korišćen za ovu studiju prethodno je opisan u primeru 1B, tj. mikrosuspenzija sa koncentracijom od 200 mg/ml. Primarni ishod je bio opadanje broja CFU Mycobacterium tuberculosis u plućima tokom lečenja.

Tabela 1. Originalna studijska šema za procenu baktericidne aktivnosti BLAna mišjem modelu paucibacilarne LTBI.

Obrazloženje režima

[0146]

∘ Netretirani miševi su korišćeni da se odredi nivo i stabilnost paucibacilarne infekcije.

∘ R10(5/7) je alternativni režim za lečenje LTBI u SAD i Kanadi koji se primenjuje 4 meseca. Ovde je korišćen kao kontrola za kvalifikaciju modela.

∘ P15H50(1/7) je alternativni režim lečenja LTBI u SAD, koji se primenjuje jednom nedeljno tokom 3 meseca (12 doza). Pokazao se barem podjednako delotvoran kao 9 meseci izoniazida. To je najviše isprekidan od trenutno preporučenih režima, i služi kao druga kontrola.

∘ B25(5/7) je dnevni B sa ekvivalentnom ljudskom dozom koja je prethodno proučavana na paucibacilarnom modelu. On pruža ukupnu dozu od 500 mg/kg na svakih 28 dana.

∘ B8(5/7) je dnevni B u dozi koja je smanjena kako bi se dobila ista ukupna doza (480 mg/kg) kao doza BLAformulacije (tj.160 mg/kg) primenjene na svakih 28 dana × 3 doze.

∘ B5,33(5/7) je dnevni B u dozi koja je smanjena kako bi se dobila ista ukupna doza (320 mg/kg) kao doza BLAformulacije (tj.160 mg/kg) primenjene na svakih 28 dana × 2 doze.

∘ B2,67(5/7) je dnevni B u dozi koja je smanjena kako bi se dobila ista ukupna doza (160 mg/kg) kao doza BLAformulacije (tj.160 mg/kg) primenjene jednom.

∘ BLA-160(1/28) × 3 je BLAformulacija primenjena sa 160 mg/kg na svakih 28 dana za ukupno 3 doze. Tako, ukupna doza B će se podudarati sa B8(5/7) u svakom 28-dnevnom intervalu.

∘ BLA-160(1/28) × 2 je BLAformulacija primenjena sa 160 mg/kg na svakih 28 dana za ukupno 2 doze, počevši od 0. dana. Tako, ukupna doza B primenjena do 12. nedelje (320 mg/kg) biće ista kao doza B5.33(5/7) grupe.

∘ BLA-160(1/28) × 1 je BLAformulacija primenjena sa 160 mg/kg samo jednom 0. dana. Tako, ukupna doza B primenjena do 12. nedelje (160 mg/kg) biće ista kao doza B2.67(5/7) grupe.

KRAJNJI REZULTATI

[0147] Svi podaci o brojevima CFU su završeni i predstavljeni u nastavku u Tabeli 2. Usled kašnjenja u finalizaciji institucionalnih sporazuma i dobijanju zaliha BLA, lečenje nije započeto sve do oko 13 nedelja nakon izazova infekcijom M. tuberculosis, i vremenska linija u Tabeli 2 je prikladno prilagođena. Za poređenje između različitih grupa lečenja, statistička značajnost je procenjena koristeći jednostranu ANOVA prilagođenu Bonferonijevim testom višestrukih poređenja.

Tabela 2. Finalni podaci o broju CFU M. tuberculosis u plućima.

1

[0148] BCG imunizacija. Sto pedeset ženki BALB/c miševa je putem aerosola inficirano sa M. bovis rBCG30. Kultura suspenzije sa OD600od 1,03 je razblažena 10-struko i zatim korišćena za aerosolnu infekciju. Koncentracija bakterijske suspenzije je bila 6,88 log10CFU/ml, što je dovelo do srednje implantacije od 3,05 (SD 0,10) log10CFU/pluća. Šest nedelja kasnije, u vreme izazova infekcijom M. tuberculosis, srednje BCG opterećenje u plućima miša je bilo 4,95 (SD 0,11) log10CFU. Do 0. dana, BCG opterećenje se smanjilo i stabilizovalo na 3,27 (SD 0,45) log10CFU/pluća, sa sličnim opterećenjem pluća uočenim kod netretiranih miševa 4, 8. i 12. nedelje. Tako, stabilna BCG infekcija malog nivoa je uspostavljena u plućima ovih miševa, kao što je i očekivano.

[0149] Izazov sa M. tuberculosis. Šest nedelja nakon BCG imunizacije, miševi su inficirani putem aerosola sa M. tuberculosis H37Rv. Kultura suspenzije sa OD600od 0,850 je razblažena ∼100-struko i zatim korišćena za aerosolnu infekciju. Koncentracija bakterijske suspenzije je bila 4,73 log10CFU/ml, što je dovelo do srednje implantacije od 2,11 (SD 0,09) log10CFU/pluća. Implantacija je bila približno 1 log10CFU veća od nameravane. Do 0. dana, opterećenje M. tuberculosis se stabilizovalo na oko 4,8 log10CFU/pluća, sa sličnim opterećenjem pluća uočenim kod netretiranih miševa 4, 8. i 12. nedelje. Tako, uprkos većoj implantaciji, stabilna infekcija M. tuberculosis je uspostavljena u plućima ovih miševa, sa stabilizovanim CFU opterećenjem pluća koje je odgovarajuće skoro 1 log10CFU veće nego što je uočeno u prethodnim eksperimentima (1-3).

2

[0150] Procena baktericidne aktivnosti (Tabela 2). Poređenje sa brojem CFU M. tuberculosis u plućima netretiranih miševa, R10(5/7) kontrolni režim je smanjio prosečni broj CFU za približno 1, 2 i 3 log10CFU/pluća nakon 4, 8, odnosno 12 nedelja lečenja. P15H50(1/7) kontrolni režim je doveo do smanjenja od oko 2, 3 i 4,5 log10CFU nakon 4, 8, odnosno 12 nedelja lečenja. Relativni obim smanjenja broja CFU u plućima za oba kontrolna režima je u skladu sa očekivanim na osnovu prethodnih studija (1,2). B25(5/7) je doveo do smanjenja od oko 1,7, 4,0 i 4,9 log10CFU/pluća nakon 4, 8 i 12 nedelja lečenja, što su rezultati koji su takođe bili očekivani na osnovu prethodnih studija (1-2). Tako, veća implantacija i broj CFU na 0. dan nisu uticali na relativnu aktivnost lekova na ovu stabilizovanu bakterijsku populaciju u plućima miša.

[0151] Za sve testirane režime B, postojala je rastuća aktivnost sa rastom doze uočena 4, 8. i 12. nedelje. Kod miševa koji su dobili jednu ili dve doze BLA-160(1/28), smanjenje broja CFU u plućima u odnosu na netretirane miševe bilo je jednako smanjenju kod miševa koji su dobili istu ukupnu dozu primenjenu kao oralni režim, B8(5/7), tokom 4, odnosno 8 nedelja (p > 0,05 u oba termina). Jedna doza BLA-160, koja isporučuje 160 mg/kg 0. dana, dovela je do smanjenja od oko 1,3 log10CFU/pluća, a četiri nedelje B8(5/7) dovele su do smanjenja od oko 1,5 log10CFU/pluća. Nakon dve doze BLA-160(1/28) ili 8 nedelja B8(5/7), broj CFU u plućima je smanjen za dodatnih 1 log10kod miševa koji su primili bilo koji od ova dva režima. Nakon 12 nedelja lečenja, broj CFU u plućima je bio manji kod miševa koji su primili jednu dozu BLA-160nego kod miševa koji su primili istu ukupnu dozu bedakvilina (160 mg/kg) putem dnevnog doziranja sa B2.67(5/7) (p = 0,0002), pri čemu prvi režim dovodi do smanjenja od oko 3 log10CFU/pluća, a drugi dovodi do smanjenja od 1,7 log10CFU/pluća, u poređenju sa brojem u plućima kod netretiranih kontrolnih miševa. Kod miševa koji su primili ukupnu dozu bedakvilina od 320 mg/kg, bilo kao dve doze BLA-160ili dnevnim doziranjem B5.33(5/7), smanjenje broja CFU u plućima je bilo isto na oko 3 log10CFU/pluća (p > 0,05). Kod miševa koji su primili ukupnu dozu bedakvilina od 480 mg/kg putem tri doze BLA-160(1/28), broj CFU u plućima je bio veći nego kod miševa koji su primili jednaku ukupnu dozu putem dnevnog doziranja sa B8(5/7), mada razlika nije bila statistički značajna.

[0152] Nakon 12 nedelja lečenja, skoro svi testirani režimi su imali jednaku baktericidnu aktivnost kao R10(5/7) kontrolni režim, pri čemu je samo B2.67(5/7) režim bio znatno manje baktericidan nego ta kontrola (p < 0,0001). Testirani režim B8(5/7) je pokazao jednaku baktericidnu aktivnost kao kontrolni režimi P15H50(1/7) i B25(5/7), dok su svi ostali testirani režimi bili znatno manje baktericidni nego bilo koji od ova dva kontrolna režima nakon 12 nedelja. Međutim, podaci o CFU zabeleženi u terminu 12. nedelja ne moraju da odražavaju sveukupnu delotvornost režima bedakvilina sa dugotrajnim dejstvom. Kod miševa koji su primili jednu dozu BLA-1600. dana, bakterijsko ubijanje je i dalje uočeno 12 nedelja nakon primene. Tako, moguće je da će se bakterijsko opterećenje u plućima miševa koji su primili 2 i 3 doze BLA-160dalje smanjivati još najmanje 12 nedelja nakon primene poslednje doze (ako ne i duže). Takođe je zanimljivo što jedna doza BLA-160vrši veću baktericidnu aktivnost od 1. do 4. nedelje i od 9. do 12. nedelje, u poređenju sa 5. do 8. nedeljom nakon primene, što ukazuje na mogućnost kinetike dvofaznog otpuštanja B iz vehikuluma sa dugotrajnim dejstvom.

ZAKLJUČCI

[0153]

o Uprkos bakterijskoj implantaciji koja je bila veća od očekivane, stabilna infekcija M. tuberculosis je uspostavljena kod BALB/c miševa, i ona je bila pogodna za procenu režima lečenja LTBI.

∘ Nakon 12 nedelja lečenja, doziranje BLA-160jednom mesečno je pokazalo bolju ili jednaku baktericidnu aktivnost u poređenju sa dnevnim doziranjem za ukupnu dozu bedakvilina od 160 ili 320, odnosno 480 mg/kg.

∘ Baktericidna aktivnost uočena od jedne doze BLA-160bila je očigledna tokom najmanje 12 nedelja nakon primene, i verovatno je da bi broj CFU nastavio da se smanjuje u plućima miševa koji su primili 2 i 3 doze. Zajedno sa početnim bakterijskim opterećenjem koje je bilo veće od očekivanog u ovom eksperimentu, ova otkrića ukazuju na to da je izlečenje nakon 2 ili 3 injekcije možda moguće. Tako, biće ključno da se proceni sterilišuća aktivnost ovih BLArežima u dužim vremenskim periodima kako bi se zaista razumeo njihov potencijal u lečenju LTBI.

4

REFERENCE

[0154]

1) Zhang, T., Li, S., Williams, K., Andries, K., Nuermberger, E.2011. Short-course chemotherapy with TMC207 and rifapentine in a murine model of latent tuberculosis infection. Am. J Respir. Crit. Care Med.184:732-737.

2) Lanoix, J.P., Betoudji, F., Nuermberger, E.2014. Novel regimens identified in mice for treatment of latent tuberculosis infection in contacts of multidrug-resistant tuberculosis cases. Antimicrob. Agents Chemother. 58:2316-2321.

3) Zhang, T., M. Zhang, I. M. Rosenthal, J. H. Grosset, i E. L. Nuermberger.2009. Shortcourse therapy with daily rifapentine in a murine model of latent tuberculosis infection. Am.J Respir.Crit Care Med.180:1151-1157.

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija za primenu intramuskularnom ili supkutanom injekcijom, koja sadrži terapeutski delotvornu količinu bedakvilina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku suspenzije mikro ili nanočestica koja sadrži:

(a) bedakvilin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u obliku mikro ili nanočestica, i modifikator površine; i

(b) farmaceutski prihvatljiv vodeni nosač.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je modifikator površine izabran iz grupe poloksamera, α-tokoferil polietilen glikol sukcinata, polioksietilen sorbitan estara masnih kiselina i soli negativno naelektrisanih fosfolipida.

3. Kompozicija prema zahtevima 1 ili 2, pri čemu je bedakvilin u obliku koji nije so ili u slobodnom obliku ili u obliku soli fumarata.

4. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu je modifikator površine izabran od poloksamera Pluronic™ F108, vitamina E TGPS, polioksietilen sorbitan estra masnih kiselina Tween™ 80 i fosfatidil glicerola iz jajeta Lipoid™ EPG.

5. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu je prosečna delotvorna veličina mikro ili nanočestica bedakvilina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli manja od 50 µm, naročito manja od 200 nm.

6. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu je prosečna delotvorna veličina mikro ili nanočestica bedakvilina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli 130 nm.

7. Kompozicija prema zahtevima 1 ili 2 koja težinski sadrži, na osnovu ukupne zapremine kompozicije:

(a) od 10% do 70% (m/V), ili od 20% do 60% (m/V), ili od 20% do 50% (m/V), ili od 20% do 40% (m/V) bedakvilina (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ali gde se m/V izračunava na osnovu njegovog oblika koji nije so);

(b) od 0,5% do 20%, ili od 2% do 15% ili 20% (m/V), ili od 5% do 15% (m/V) kvašljivca; (c) od 0% do 10%, ili od 0% do 5%, ili od 0% do 2%, ili od 0% do 1% jednog ili više puferujućih agensa;

(d) od 0% do 20%, ili od 2% do 15% ili 20% (m/V), ili od 5% do 15% (m/V) izotoničnog agensa

(e) od 0% do 2% (m/V) konzervansa; i

(f) vodu za injekciju koliko je potrebno do 100%.

8. Farmaceutska kompozicija, kako je definisana u bilo kom od zahteva 1 do 7, za upotrebu u lečenju infekcije patogenim mikobakterijama.

9. Jedinjenja za upotrebu iz zahteva 8, pri čemu se radi o dugoročnom lečenju Mycobacterium tuberculosis ili Mycobacterium leprae.

10. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 8, pri čemu je za upotrebu intramuskularnom ili supkutanom injekcijom; pri čemu se kompozicija primenjuje povremeno u vremenskom intervalu od jedne nedelje do dve godine.

11. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 8, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje u intervalu od najmanje jednog meseca do jedne godine.

12. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 8, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jednog meseca, ili u rasponu od jednog meseca do tri meseca, ili u rasponu od tri meseca do šest meseci, ili u rasponu od šest meseci do dvanaest meseci, ili u rasponu od 12 meseci do 24 meseca.

13. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 8, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje jednom na svake dve nedelje, ili jednom mesečno, ili jednom na svaka tri meseca.

14. Proces za pripremu farmaceutske kompozicije kako je definisana u bilo kom od zahteva 1 do 7, koji obuhvata

(a) dobijanje bedakvilina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u mikronizovanom obliku; (b) dodavanje mikronizovanog bedakvilina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u tečni medijum radi dobijanja predsmeše/preddisperzije; i

(c) podvrgavanje predsmeše mehaničkim sredstvima u prisustvu medijuma za mlevenje kako bi se smanjila prosečna delotvorna veličina čestice.