JP2020526538A - 長時間作用型配合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)マイクロ又はナノ粒子形態のベダキリン、又はその薬学的に許容可能な塩、及び表面改質剤と、
(b)薬学的に許容可能な水性担体と、を含む医薬組成物に関し、
こうした組成物は、本明細書では「本発明の組成物」と称され得る。
(a)その表面に表面改質剤を吸着させたマイクロ又はナノ粒子形態のベダキリン、又はその薬学的に許容可能な塩と、
(b)薬学的に許容可能な水性担体と、を含み、ベダキリン活性成分は懸濁されている、医薬組成物に関する。
マイクロ懸濁液は、一実施形態では、約3〜10μm(例えば3.5、4、又は5μm)のD90と、約2〜4μm(例えば3μm)のD50と、を有してもよい。
ナノ懸濁液は、一実施形態では、約0.5〜1.5μm(例えば、約1μm以下、又は約1000nm以下)のD90と、約0.1〜0.5μm(例えば、約0.3μm以下、又は約300nm未満)のD50と、を有してもよい。
(i)181.5℃の溶解吸熱(吸熱開始)、及び約182.5℃で生成物が溶解することを示すDSC曲線(その直後に分解が生じる;示差走査熱量測定法(DSC)によって、約3mgの化合物を標準アルミニウムのTA−Instrument製試料皿に移動させることにより測定し、試料皿は適切なコア(coer)で覆い、RCS冷却ユニットを備えたTA−Instruments Q2000 MTDSCでDSC曲線を記録し、以下のパラメータを用いる:初期温度25℃、加熱範囲10℃/分、最終温度300℃、窒素流50mL/分);
(ii)とりわけ約1600cm−1、約1450cm−1、約1400cm−1、約1340cm−1、及び約1250cm−1における赤外線(IR)スペクトルのピーク(試料は、走査数数32、分解能1cm−1を導入した好適なマイクロATRアクセサリ、Thermo Nexus670 FTIR分光計、KBr窓を伴うDTGS検出器、KBr上Geビームスプリッタ、及びマイクロATRアクセサリ(Si結晶を伴うHarrick Split Pea)を用いて解析される);並びに/又は
(iii)生成物の結晶化度を示すハロの存在しない回折ピークを示す、約11.25°2−θ、約18°2−θ、約18.5°2−θ、約19°2−θ、約20.25°2−θ、約21.25°2−θ、約22.25°2−θ、約24.5°2−θ、及び約27°2−θの特性ピークを備えるX線粉末回析(分析がPANalytical(Philips)X’PertPRO MPD回折計上で実施され、装置がCu LFF X線管を備え、化合物がゼロバックグラウンド試料ホルダ上に広げられた場合、装置のパラメータは次の通りであった:発生装置電圧:45kV、発生装置アンペア数:40mA、形状:Bragg−Brentano、ステージ:スピナーステージ、走査モード:連続、走査範囲:3〜50°2θ、ステップサイズ:0.02°/ステップ、計数時間:30秒/ステップ、スピナー回転時間:1秒、放射線タイプ:CuKα)。
(1)その表面に表面改質剤を吸着させたマイクロ又はナノ粒子形態のベダキリン、又はその薬学的に許容可能な塩と、
(2)薬学的に許容可能な水性担体と、から本質的になり、活性成分は懸濁されている、医薬組成物に関する。
(a)マイクロ粒子化形態のベダキリンを得ることと;
(b)マイクロ粒子化されたベダキリンを液状媒体に添加して予備混合体/予備分散体を形成することと;
(c)予備混合体を粉砕媒体の存在下で機械的手段に供して平均有効粒径を低下させることと;
を含む。
(a)10〜70%(w/v)、若しくは20〜60%(w/v)、若しくは20〜50%(w/v)、若しくは20〜40%(w/v)のベダキリン(又はその薬学的に許容可能な塩);
(b)0.5〜20%、又は2〜15%若しくは20%(w/v)、又は5〜15%(w/v)の湿潤剤;
(c)0%〜10%、又は0%〜5%、又は0%〜2%、又は0%〜1%の1種類以上の緩衝剤;
(d)0〜20%、又は2〜15%若しくは20%(w/v)、又は5〜15%(w/v)の等張化剤;
(e)0%〜2%(w/v)の保存剤;及び
(f)全体で100%とするための適量の注射用水;を含み得る。
(a)3〜50%(w/v)、又は10〜40%(w/v)、又は10〜30%(w/v)のベダキリン(又はその薬学的に許容可能な塩);
(b)0.5%〜10%、又は0.5%〜2%(w/v)の湿潤剤;
(c)0%〜10%、又は0%〜5%、又は0%〜2%、又は0%〜1%の1種類以上の緩衝剤;
(d)0%〜10%、又は0%〜6%(w/v)の等張化剤;
(e)0%〜2%(w/v)の保存剤;及び
(f)全体で100%とするための適量の注射用水;を含み得る。
(i)抗TB薬を併用した上記の患者の治療;及びそれに続いて
(ii)本発明による治療有効量のベダキリン、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の間欠投与であって、組成物は少なくとも1週間の時間間隔で投与される、間欠投与を含む、方法を提供する。
活性成分のベダキリンは、そのままで用いてもよく、或いはフマル酸塩などのその薬学的に許容可能な塩(例えば市販製品Sirturo(登録商標)で用いられる形態)に変換してもよい。本明細書で引用される場合、別途明記されない限り、ベダキリンはその非塩形態で用いられる。
200mg/mL及び100mg/mLのナノ及びマイクロ懸濁液の調製。
使用される材料:
0.5mmジルコニウムビーズ(プロセスを補助するため)
注入用滅菌水(Viaflo)
ベダキリン(非ミリング/非粉砕)
トコフェリルPEG1000スクシネート−賦形剤
2mmジルコニウムビーズ(プロセスを補助するため)
マンニトール(非経口)−賦形剤
様々な貯蔵条件後に粒径を測定することにより、懸濁液の物理的安定性を追跡調査する。
2mmのZrビーズを用いることによるマイクロ懸濁液
200mg/mLのミリング(そうでない場合、例えば300mg/mLでは濃度が高くなりすぎる場合がある)
ナノ懸濁液を得るより長時間のミリング
例えば物理的安定性に基づいて選択される好適な表面改質剤は、例えば一実施形態ではTPGSであり、別の実施形態ではTweenである。
本明細書では実施例1A(ナノ)及び実施例1B(マイクロ)と称される200mg/mLのナノ及びマイクロ懸濁液
適用可能な場合、ND=測定せず
研究A−マウスにおける薬物動態学的プロファイル
ベダキリンの単一用量をマウスに経口投与し、ベダキリン自体(「TMC207」とも称される)及びその主代謝物であるN−モノデスメチル(「M2」とも称される)の血漿中動態を、168時間にわたって測定した。M2は活性代謝物であるように思われ、ベダキリン(TMC207)投与時のその形成は、少なくとも以下の種で見られる:マウス、ラット/イヌ、及びヒト(その形成は、マウスにおいて最大であり、ヒトにおいて最小である)。
TMC207及びM2の血漿中動態は低速であり、M2の形成も低速である
M2の血漿曝露(AUC)はTMC207の曝露よりも高い
M2の肺濃度は、TMC207の肺濃度よりもはるかに高い
168時間の期間後、血漿中のTMC207濃度は約0.01μg/mLであり、M2は約0.1μg/mLである
80mg/kg(この場合、100mg/mLの懸濁液が用いられた(すなわち実施例1C及び1D))又は160mg/kg(この場合、200mg/mLの懸濁液が用いられた(すなわち実施例1A及び1B))の用量
が筋肉内に(IM)又は皮下に(SM)投与された
図2「200mg/mL配合物(具体的には、実施例1A及び1Bの配合物、すなわち、それぞれナノ及びマイクロ懸濁液)を160mg/kgの用量でIM又はSC投与した場合のマウスにおけるTMC207の血漿中動態」(TMC207は図中「UD」として参照される)
TMC207濃度に関して、Cmax範囲は、約3000ng/mL(マイクロ懸濁液投与IMの最大値)〜約100ng/mL(マイクロ懸濁液投与SCの最小値)の範囲である
672時間では、約200ng/mL(マイクロ懸濁液投与IMの最大値)〜約50ng/mL(マイクロ懸濁液投与SCの最小値)の範囲で、依然として測定可能なTMC207濃度が存在した
M2濃度に関して、Cmax範囲は、約3000ng/mL(マイクロ懸濁液投与IMの最大値)〜約300ng/mL(マイクロ懸濁液投与SCの最小値)の範囲である
672時間では、約1000ng/mL(マイクロ懸濁液投与IMの最大値)〜約200ng/mL(マイクロ懸濁液投与SCの最小値)の範囲で、依然として測定可能なM2濃度が存在した
TMC207濃度に関して、Cmax範囲は、約2000ng/mL(ナノ懸濁液投与IMの最大値)〜約400ng/mL(ナノ及びマイクロ懸濁液投与SCの最小値)の範囲である
672時間では、約100ng/mL(マイクロ懸濁液投与IMの最大値)〜約30ng/mL(マイクロ懸濁液投与SCの最小値)の範囲で、依然として測定可能なTMC207濃度が存在したM2濃度に関して、Cmax範囲は、約2000ng/mL(ナノ懸濁液投与IMの最大値)〜約300ng/mL(マイクロ懸濁液投与SCの最小値)の範囲である
672時間では、約500ng/mL(マイクロ懸濁液投与IMの最大値)〜約100ng/mL(マイクロ懸濁液投与SCの最小値)の範囲で、依然として測定可能なM2濃度が存在した
これらの研究のマウスを2184時間まで更に監視して、以下の結果を得た:
配合物1A、すなわち濃度200mg/mLのナノ懸濁液を、160mg/kgでSC(StDev=標準偏差)、及び160mg/kgでIM投与した場合
本研究では、どちらも上記の図1で示されるナノ懸濁液(配合物1A)及びマイクロ懸濁液(配合物1B)である、濃度200mg/mLの濃度の配合物を使用した(すなわち、濃度200mg/mLのマイクロ及びナノ粒子(活性ベダキリンの)に加えて、TPGS(4:1ベダキリン:TPGS)及び50mg/mLのマンニトールをWFI(注入用水)中で用いた)。
第1の実験は雄ラット上で実施され、ここでは上記で参照された各該当する200mg/mLナノ懸濁液及びマイクロ懸濁液が、40mg/kg(0.2mL/kg)の濃度で皮下(SC)及び筋肉内(IM)投与された。3ヶ月で中間分析を実施して、その結果を6ヶ月目に追跡調査した。研究には12匹のラットを使用した。6匹のラットに筋肉内(IM)投与を施し、これらのラットのうち3匹には200mg/mLのナノ懸濁液(上記の実施例1、配合物1Aを参照)を、他の3匹には200mg/mLのマイクロ懸濁液(上記の実施例1、配合物1Bを参照)を投与した。6匹のラットに皮下(SC)投与を施し、これらのラットのうち3匹には200mg/mLのナノ懸濁液(上記の配合物1Aを参照)を、他の3匹には200mg/mLのマイクロ懸濁液(上記の配合物1Bを参照)を投与した。
図6「200mg/mLマイクロ配合物(例えば実施例1の配合物1B、すなわちマイクロ懸濁液を参照)を40mg/kgの用量でIM又はSC投与した場合の雄ラットにおけるTMC207の血漿中動態」及び「200mg/mLナノ配合物(例えば実施例1の配合物1A、すなわちナノ懸濁液を参照)を40mg/kgの用量でIM又はSC投与した場合の雄ラットにおけるTMC207の血漿中動態」
マイクロ懸濁液の投与後、IM後ではSC後よりも高い(2.6倍)AUC。ナノ懸濁液の投与後、SC又はIM後に同様のAUC
バイオアベイラビリティ(5mg/kgのIVとの比較)は、最小(マイクロ懸濁液SC)=56%、他の3つ>100%
図6のグラフに示されていないM2は、tmaxがより後であり、M2のAUCがTMC207よりも1.5〜2倍低いことを除いては、TMC207と同じプロファイルを有し、一般に、この比はPO経路に匹敵する
両方の配合物の単一IM又はSC後3ヶ月における暴露量(Cmax及びAUC)は、13週間研究の最大用量でのPO投与後の合計暴露量よりもはるかに少ない;同じ期間(3ヶ月)中で、IM/SCが34500〜91500ng.h/mLであるのに対し、POの合計暴露量=2,385,383ng.h/mL
M2に関しては上記を参照されたい
第2の実験は雄ビーグル種イヌ上で実施され、ここでは上記で参照された各該当する200mg/mLナノ懸濁液及びマイクロ懸濁液が、40mg/kg(0.2mL/kg)の濃度で皮下(SC)及び筋肉内(IM)投与された。3ヶ月で中間分析を実施して、その結果を6ヶ月目に追跡調査した。研究開始時の体重が8〜16kgの範囲の、12匹の健康な雄ビーグル種イヌを用いた。各イヌは耳に入れ墨した番号によって識別された。6匹のイヌの左右の大腿二頭筋に筋肉内(IM)投与を施し、これらのイヌトのうち3匹には200mg/mLのナノ懸濁液(上記の実施例1、配合物1Aを参照)を、他の3匹には200mg/mLのマイクロ懸濁液(実施例1、配合物1Bを参照)を投与した。6匹のイヌの左右の大腿二頭筋に皮下(SC)投与を施し、これらのイヌのうち3匹には200mg/mLのナノ懸濁液(上記の配合物1Aを参照)を、他の3匹には200mg/mLのマイクロ懸濁液(上記の配合物1Bを参照)を投与した。
マイクロ懸濁液の投与後、IM後はSC後よりも高い(2倍)AUC
ナノ懸濁液の投与後、SC又はIM後に同様のAUC
Cmaxは、両方の配合物に関してIM後はSC後よりも高い
バイオアベイラビリティ(1mg/kgのIVとの比較)は、>100%
M2は、tmaxがより後であり、AUCがTMC207よりも3〜4倍低いことを除いては、TMC207と同じプロファイルを有し、一般に、この比はPO経路に匹敵する
IMナノ懸濁液後に、18mg/kgでのPO後のCmaxに類似した最大のCmax;暴露は、PO後にIM/SC後よりも遥かに高い合計暴露:同じ期間で、IM/SCが268000〜549000ng.h/mLであるのに対し、POの合計暴露量=13,988,520ng.h/mL
M2に関しては上記を参照されたい
ナノ懸濁液/マイクロ懸濁液のIM/SC後:
ラットにおけるAUC:IMマイクロ>SCナノ〜=IMナノ(より急激な低下)>SCマイクロ
イヌにおけるAUC:IMマイクロ>SCナノ〜=IMナノ>SCマイクロ(4つのプロファイルで同様の低下)
全てのケースで、BDQ又はM2の血漿中濃度が、関連研究における3体の動物(ラット又はイヌ)の平均値として計算される。
潜伏性結核感染症の少菌型マウスモデル(paucibacillary mouse model)における注入式長時間作用型ベダキリン配合物の評価
本研究の目的は、少菌型の潜伏性結核感染症(LTBI)のマウスモデルを用いて、4週間毎に合計1、2、又は3回用量を投与した長時間作用型ベダキリン(BLA)配合物の殺菌活性作用と、標準の25mg/kg用量、又はBLAとして投与された合計薬剤用量と一致するより低い用量での毎日(1週間に5日)経口投与したBの活性と、を比較することであった。最初の研究スキームを表1に示す。本研究に用いられたBLAは上記の実施例1Bに記載されるもの、すなわち濃度200mg/mLのマイクロ懸濁液である。主要な成果は、治療中のマイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)肺CFU計数の低下であった。
未治療のマウスを用いて、少菌型感染のレベル及び安定性を決定した。
R10(5/7)は、米国及びカナダ国におけるLTBI治療のための代替的レジメンであり、4ヶ月間投与される。本明細書では、これはモデルを適格にするための対照として用いられた。
P15H50(1/7)は、米国におけるLTBI治療のための代替的レジメンであり、3ヶ月間、1週間に1回投与される(12回投薬)。これは、少なくとも9ヶ月間のイソニアジドと同じ効果があることが証明された。これは、現在推奨されるレジメンで最も間欠的であり、第2の対照としての役割を果たす。
B25(5/7)は、少菌型モデルで従来研究されているヒト等価用量での1日1回のBである。これは、28日毎に500mg/kgの合計用量を提供する。
B8(5/7)は、28日毎に3用量を投与されて、BLA配合物用量(すなわち160mg/kg)と同じ合計用量(480mg/kg)を提供するように低減された用量の1日1回のBである。
B5.33(5/7)は、28日毎に2用量を投与されて、BLA配合物用量(すなわち160mg/kg)と同じ合計用量(320mg/kg)を提供するように低減された用量の1日1回のBである。
B2.67(5/7)は、1回投与されて、BLA配合物用量(すなわち160mg/kg)と同じ合計用量(160mg/kg)を提供するように低減された用量の1日1回のBである。
BLA−160(1/28)×3は、160mg/kgとして28日毎に合計3用量投与されるBLA配合物である。したがって、合計B用量は、各28日間隔でのB8(5/7)群のそれと一致する。
BLA−160(1/28)×2は、0日目から開始して、160mg/kgとして28日毎に合計2用量投与されるBLA配合物である。したがって、週12(320mg/kg)までに投与される合計B用量は、B5.33(5/7)群のそれと同じになる。
BLA−160(1/28)×1は、160mg/kgとして0日目に1回だけ投与されるBLA配合物である。したがって、週12(160mg/kg)までに投与される合計B用量は、B2.67(5/7)群のそれと同じになる。
全てのCFU計数データを最終決定して下記の表2に示す。研究機関の合意を最終決定してBLAの供給物を得ることが遅れたために、治療はM.ツベルクローシス(M.tuberculosis)の攻撃感染から約13週間後まで開始されず、表2の時間線はそれに合わせて調整されている。異なる治療群間で比較するため、ボンフェローニの多重比較検定によって調整した一元配置分散分析(one−way ANOVA)を用いて統計的有意性を評価した。
予想されるより高い細菌着床にも関わらず、BALB/cマウスにおいて安定したM.ツベルクローシス(M.tuberculosis)の感染が確立され、これはLTBI治療レジメンの評価に好適であった。
12週間の治療後、BLA−160の1ヶ月の1回の投薬は、1日1回でそれぞれ160又は320又は及び480mg/kgの合計ベダキリン用量の投薬と比較して、より優れた、又は同等な殺菌活性作用を示した。
単一用量のBLA−160から観察された殺菌活性作用は、投与後少なくとも12週間は明白であり、おそらく、2及び3回の用量を受けたマウスの肺内でCFU計数は低下し続けるものと思われる。本実験における予期されるよりも高いベースライン細菌負荷と共に考えると、これらの発見は、2又は3回の注入後の治癒が可能であり得ることを示唆する。したがって、より長い期間にわたりこれらのBLAレジメンの殺菌活性作用を評価することは、LTBI治療で使用するためのその潜在力を真に理解する上で極めて重要となる。
1)Zhang,T.,Li,S.,Williams,K.,Andries,K.,Nuermberger,E.2011.Short−course chemotherapy with TMC207 and rifapentine in a murine model of latent tuberculosis infection.Am.J Respir.Crit.Care Med.184:732−737.
2)Lanoix,J.P.,Betoudji,F.,Nuermberger,E.2014.Novel regimens identified in mice for treatment of latent tuberculosis infection in contacts of multidrug−resistant tuberculosis cases.Antimicrob.Agents Chemother.58:2316−2321.
3)Zhang,T.,M.Zhang,I.M.Rosenthal,J.H.Grosset,and E.L.Nuermberger.2009.Short−course therapy with daily rifapentine in a murine model of latent tuberculosis infection.Am.J Respir.Crit Care Med.180:1151−1157.
Claims (14)
- 治療有効量のベダキリン、又はその薬学的に許容可能な塩をマイクロ又はナノ粒子の懸濁液形態で含む、筋肉注射又は皮下注射によって投与するための医薬組成物であって、前記マイクロ又はナノ粒子の懸濁液が、
(a)マイクロ又はナノ粒子形態のベダキリン、又はその薬学的に許容可能な塩、及び表面改質剤と、
(b)薬学的に許容可能な水性担体と、を含む、医薬組成物。 - 前記表面改質剤は、ポロキサマー、α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及び負荷電リン脂質の塩の群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- ベダキリンはその非塩形態若しくは遊離形態にあるか、又はフマル酸塩形態にある、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記表面改質剤は、Pluronic(商標)F108、ビタミンE TGPS、Tween(商標)80、及びLipoid(商標)EPGから選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- マイクロ又はナノ粒子であるベダキリン又はその薬学的に許容可能な塩の平均有効粒径は、約50μm未満、具体的には約200nm未満である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- マイクロ又はナノ粒子であるベダキリン又はその薬学的に許容可能な塩の平均有効粒径は、約130nmである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の全体積に対して重量で:
(a)10〜70%(w/v)、若しくは20〜60%(w/v)、若しくは20〜50%(w/v)、若しくは20〜40%(w/v)のベダキリン(又はその薬学的に許容可能な塩であるが、前記w/vはその非塩形態に基づいて計算される);
(b)0.5〜20%、又は2〜15%若しくは20%(w/v)、又は5〜15%(w/v)の湿潤剤;
(c)0%〜10%、又は0%〜5%、又は0%〜2%、又は0%〜1%の1種類以上の緩衝剤;
(d)0〜20%、又は2〜15%若しくは20%(w/v)、又は5〜15%(w/v)の等張化剤;
(e)0%〜2%(w/v)の保存剤;及び
(f)全体で100%とするための適量の注射用水;
を含む、請求項1又は2に記載の組成物。 - 病原性マイコバクテリア感染症を治療するための薬剤を製造するための、請求項1〜7のいずれか一項で定義される医薬組成物の使用。
- 前記薬剤は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)(潜伏/休眠形態などの)又はマイコバクテリウム・レプレ(Mycobacterium leprae)の長期的治療のためである、請求項8に記載の使用。
- 前記薬剤は、筋肉注射又は皮下注射によって投与するためであり、前記組成物は、1週間〜2年間の時間間隔で間欠的に投与される、請求項8に記載の使用。
- 前記医薬組成物は、少なくとも1ヶ月〜1年間の間隔で投与される、請求項8に記載の使用。
- 前記医薬組成物は、1週間〜1ヶ月の範囲、又は1ヶ月〜3ヶ月の範囲、又は3ヶ月〜6ヶ月の範囲、又は6ヶ月〜12ヶ月の範囲、又は12ヶ月〜24ヶ月の範囲の時間間隔で投与される、請求項8に記載の使用。
- 前記医薬組成物は、2週間に1回、又は1ヶ月に1回、又は3ヶ月に1回投与される、請求項8に記載の使用。
- (a)マイクロ粒子化形態のベダキリン、又はその薬学的に許容可能な塩を得ることと;
(b)前記マイクロ粒子化されたベダキリン又はその薬学的に許容可能な塩を液状媒体に添加して予備混合体/予備分散体を形成することと;
(c)前記予備混合体を粉砕媒体の存在下で機械的手段に供して平均有効粒径を低下させることと;
を含む、請求項1〜7のいずれか一項で定義される医薬組成物を調製する方法。
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