UA123688C2 - 2,4,5-тризаміщені 1,2,4-триазолони, прийнятні як інгібітори dhodh - Google Patents
2,4,5-тризаміщені 1,2,4-триазолони, прийнятні як інгібітори dhodh Download PDFInfo
- Publication number
- UA123688C2 UA123688C2 UAA201905676A UAA201905676A UA123688C2 UA 123688 C2 UA123688 C2 UA 123688C2 UA A201905676 A UAA201905676 A UA A201905676A UA A201905676 A UAA201905676 A UA A201905676A UA 123688 C2 UA123688 C2 UA 123688C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- fluoro
- oxo
- dihydro
- Prior art date
Links
- -1 2,4,5-trisubstituted 1,2,4-triazolones Chemical class 0.000 title claims abstract description 689
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 101150102768 Dhodh gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 343
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 775
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 544
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 458
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 394
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 377
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 265
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 264
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 191
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 180
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 145
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 137
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 134
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 131
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 115
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 111
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 98
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 93
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 91
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 86
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 75
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 74
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 73
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 73
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 73
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 67
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 64
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 63
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 54
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 50
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 39
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 35
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 29
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 28
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 28
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 14
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 13
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 13
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 12
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 8
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000004537 indazol-5-yl group Chemical group N1N=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 3
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LEUAASFKULZBID-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethyl-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazol-1-yl)-5-fluoro-N-pentan-3-yl-2-(1-phenylethoxy)benzamide Chemical compound C(C)C1=NN(C(N1C)=O)C1=CC(=C(C(=O)NC(CC)CC)C=C1F)OC(C)C1=CC=CC=C1 LEUAASFKULZBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims 1
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 claims 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000008717 T-cell large granular lymphocyte leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 208000002409 gliosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims 1
- 201000000062 kidney sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 claims 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 78
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 27
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 23
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 14
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 3
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 3
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052167 Dihydroorotate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102100032823 Dihydroorotate dehydrogenase (quinone), mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N a1010_sial Chemical compound O=[As]O[As]=O IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UHSGPDMIQQYNAX-UHFFFAOYSA-N protoporphyrinogen Chemical compound C1C(=C(C=2C=C)C)NC=2CC(=C(C=2CCC(O)=O)C)NC=2CC(N2)=C(CCC(O)=O)C(C)=C2CC2=C(C)C(C=C)=C1N2 UHSGPDMIQQYNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- HFCYZXMHUIHAQI-UHFFFAOYSA-N Thidiazuron Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1=CN=NS1 HFCYZXMHUIHAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003865 brosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004410 cyclooctyloxy group Chemical group C1(CCCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002837 defoliant Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004609 dihydroquinazolinyl group Chemical group N1(CN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005475 oxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000006238 prop-1-en-1-yl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 1
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Представлений винахід належить до триазолононових сполук загальної формули (I): , (I) в яких R1, R2, R3, R4 та R5 є такими самими, як визначено в даному документі, способи отримання зазначених сполук, проміжних сполук, прийнятних для отримання зазначених сполук, фармацевтичні композиції та комбінації, які включають зазначені сполуки та застосування зазначених сполук для виробництва фармацевтичних композицій для лікування або профілактики захворювань, зокрема гіперпроліферативних розладів, як самостійного агента або в комбінації з іншими активними інгредієнтами.
Description
н Є Нз р З о ок 1
Кк
Н ДЖ
М А
20 Л-К
Кк Му
Кк ; (І) в' яких К', В, ВЗ, Вл та КК? є такими самими, як визначено в даному документі, способи отримання зазначених сполук, проміжних сполук, прийнятних для отримання зазначених сполук, фармацевтичні композиції та комбінації, які включають зазначені сполуки та застосування зазначених сполук для виробництва фармацевтичних композицій для лікування або профілактики захворювань, зокрема гіперпроліферативних розладів, як самостійного агента або в комбінації з іншими активними інгредієнтами.
Представлений винахід передбачає 2,4,5-тризаміщені 1,2,4-триазолононові сполуки загальної формули (І), як описано та визначено в даному документі, способи отримання зазначених сполук, проміжних сполук, прийнятних для отримання зазначених сполук, фармацевтичних композицій та комбінацій, які містять зазначені сполуки, та застосування зазначених сполук для виробництва фармацевтичних композицій для лікування або профілактики захворювань, зокрема гіперпроліферативних та/або запальних розладів, як самостійний агент або в комбінації з іншими активними інгредієнтами.
Передумови створення винаходу
Представлений винахід передбачає 2,4,5-тризаміщені 1,2,4-триазолононові сполуки загальної формули (І), які інгібують дигідрооротатдегідрогеназу (ОНООН).
Гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ) є найбільш поширеною гострою лейкемією у людей з 5- річною виживаністю лише приблизно 30 95. АМІ. представляє собою злоякісність мієлоїдної лінії клітин крові. Показники захворюваності та шанси на лікування дуже залежать від віку. Стандарт хіміотерапії для лікування АМІ. істотно не змінився протягом останніх десятиліть, підкреслюючи необхідність нових методів лікування Основною відмітною ознакою АМІі є диференціація затримки лейкозних клітин на ранніх стадіях клітинної диференціації. Ефективність терапії лейкемічної диференціації може простежуватися з успіхом АТКА або триоксиду миш'яку, який індукує диференціацію при гострій промієлоцитарній лейкемії (АРІ). Приблизно 10 95 АМІ. належать до підтипу АРІ, в якому лейкемічні клітини містять хромосомну транслокацію, яка в результаті призводить до злиття онкопротеїнів із залученням рецептора ретиноєвої кислоти. У той же час як лікування АТРА або триоксидом миш'яку призводить до різкого підвищення виживаності пацієнтів, загальний показник виживаності яких перевищує 70 95, на жаль, відсутня порівняльна терапія диференціації для не-АРІ АМІ (тактика лікування гострого промієлоцитарного лейкоза: рекомендації експертної групи від імені Еигореап ЛейкозМеї, Зап
М.А. еї аї, Віоса 2009, 113(9), 1875-1891). Тому нові види терапії, які викликають диференціацію клітин АМІ,, представляють високу зацікавленість та потребують медичної допомоги.
Дигідрооротатдегідрогеназа (0ОНОБН) рнобрнН розташовується в мітохондріях та ферменті, який відповідає за 4-ий та швидкість, яка обмежує стадію в синтезі піримідину де помо, перетворюючи дигідрооротати в оротати (Оіпуайгоогоїаї-ибідпіпопе охідогедисіабе ПиК5 тіоспопайа іп Ше бБіозупіпеві5 ої ругітідіпе писіеоїідев, І бМЩШег М. еї аЇ, Моїесшаг апа СеїІшаг Віоспетівігу 1997, 174, 125-129).
Оскільки продукування піримдина є суттєвим для синтезу ДНК та РНК, ОНООН є дуже важливим для клітинної проліферації. Фермент вважається привабливою мішенню для лікарського засобу для лікування раку, імунологічних, паразитарних та вірусних захворювань, та також низькомолекулярні інгібітори ОНООН, такі як лефлуномід/терифлуномід та бреквінар, були схвалені для клінічного застосування при ревматоїдному артриті та розсіяному склерозі.
Крім того, доклінічні дослідження вказують на те, що інгібітори ОНООН можуть бути корисні для лікування симптомів гематологічного раку, для лікування солідних пухлин (наприклад, нейробластоми, меланоми, пухлини товстої кишки, пухлини молочної залози та пухлини легенів), для лікування паразитарних захворювань (наприклад, малярії), та для терапії вірусних захворювань. 5 6444613 В1 відноситься до галузі дефоліантів, зокрема сумішей, які містять тидіазурон, та стосується їх застосування у сільськогосподарських культур бавовни. Дані суміші включають серед інших 2,4,5-тризаміщені 1,2,4-триазолононові сполуки як гербіциди, які інгібують фермент протопорфіриноген-(ІХ) оксидазу (інгібітори РРО).
УМО0199802422 описує заміщені ароматичні карбонільні сполуки, серед інших 2,4,5- тризаміщені 1,2,4-триазолононові сполуки, як гербіциди.
З СМ106543139 деякі триазолононові сполуки є відомими як агрохімікати. 05 2016/0251341 А1 описує триазольні сполуки як інгібітори серинпротеази, корисні для інгібування тромбіну та/або каллікреїну.
МУО2010/077686 Аї описує сиртуїн-модулюючі сполуки, наприклад, ізоіндолінон та споріднені сполуки, таі способи їх застосування. Сиртуїн-модулюючі сполуки можуть використовуватися для збільшення тривалості життя клітини, та для лікування та/або запобігання широкому різноманіттю захворювань та розладів, включаючи, наприклад, захворювання або розлади, пов'язані зі старінням або стресом, діабет, ожиріння, нейродегенеративні захворювання, серцево-судинні захворювання, розлади згортання крові, запалення, рак, та/або гіперемію, а також захворювання або розлади, які виграли б від підвищення мітохондріальної активності.
МО 2013/186692 Аї1 описує триазолононові сполуки як інгібітори тРОЕБ-1, корисні в 10) лікуванні болю та/або запалення від різних захворювань або станів, таких як астма,
остеоартрит, ревматоїдний артрит, гострий або хронічний біль та нейродегенеративні захворювання.
Однак, попередній рівень техніки не описує конкретні 2,4,5-тризаміщені 1,2,4-триазолононові сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом, як описано та визначено в даному документі.
Опис винаходу
В даний час було знайдено, та це частково становить основу представленого винаходу, що сполуки за представленим винаходом (наприклад, сполуки загальної формули (І)) мають неочікувані та переважні властивості.
Зокрема, сполуки за представленим винаходом, як було неочікувано виявлено, ефективно інгібують ОНОБДН та можуть, таким чином, використовуватись для лікування або профілактики гіперпроліферативних та/або запальних розладів, таких як, наприклад, рак.
У відповідності 3 одним з аспектів, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І)
СН по і (6) (9) Кк па о й А
А
2 М М-К в Ме в (І), в якій
В" представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи,
С2-Св-галогеналкільної групи,
С4-Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -М(А7(Р8), та де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу,
С-С.-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
Сі-Св-алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою,
С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціано групою, гідрокси групою, Сз-Св- гетероциклоалкільною групою, або фенільною групою,
Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною- або біциклічною гетероарильною групою, (С2-Се-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкіл)- групи, -(Сз-Св-алкіл)-М(В")(Р8) групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А7)(НАУ) групи, -(Сз-Св-алкіл)-«С(-О)М(АЛ(ВЯ) групи, 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, 5-7-членної гетероциклоалкенільної групи, при цьому зазначена 4-7-членна гетероциклоалкільна група та зазначена 5-7-членна гетероциклоалкенільна група аге є зв'язаною із залишком молекули через атом вуглецю, та, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -С(-0)(С1-Св- алкілу), -С(-О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (-0), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, С1-
Св-галогеналкілу, С2-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, арилу, -(С:1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св- алкілу), гідрокси, ціано, С1-Се-гідроксіалкілу, С-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), С1-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(-0)0ОН8, -С(-О)М(А (ВУ), -
М(А7АВ), -(С1-Св-алкіл)У-"М(А"ХАВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-0)0ОН86, -(С1-Св-алкіл)-С(-ОХМ(А7ХАВ), -0-
С(-0)-(С1-Св-алкілу)-, -ЗН, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2Щ(А (ВВ), -5(-0)2(С1-Св- алкілу), -5(-0)2-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)(-МА")(С1-Сз-алкілу), -М(О)2, -Р(-ОХСі1-Сз-алкілу)г та
ЗЕ, або при цьому два віцинальних замісника можуть утворювати разом 5- або б-членне, необов'язково гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з -М-, -МН-, -Щ(А7)-, -О-, -5-, та, яке необов'язково містить
С(-О) групу, та при цьому, таким чином, утворене кільце є необов'язково заміщеним один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Се-галогеналкілу, Сг-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, С.-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(ООН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -2(-0)2(С1-Св-алкілу), -М(О)»2, та -М(А"ХАВ) біциклічної арильної групи, частково насиченої моно- або біциклічної арильної або гетероарильної групи, та моноциклічної - або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил- (С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-галогеналкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сз-
Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, С(-ФО)ОР, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -5(-0)2-(С2-Св-алкенілу), -М(О)», та -Щ(А"ХАУ),
В2 представляє собою атом водню або атом галогену,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з,
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою або МК"ВАЗ групою,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
С1-Св-галогеналкільної групи, С1-Св-гідроксіалкільної групи,
Зо С2-Св-алкенільної групи,
С2-Св-алкінільної групи, С4-Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-М(А7)АЗ групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-7-членної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи, при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, та яка є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та фенільною групою, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(ООН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -5(-0)2-(С2-Св-алкенілу),-М(О)», та -Щ(А"Х(НАВ);
В?" представляє собою групу, вибрану з,
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(-О)ОНУ, гідрокси, -ЗН, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), 5(20)2(С1-Св-алкілу), -5(-0)2-(С2-Св-алкенілу),-М(О)», та - ААУ);
С2-Св-алкенільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
С2-Св-галогеналкільної групи, Сг-Се-гідроксіалкільної групи, а-(С2-Св-алкіл)-М(В (Р) групи, -
С(-ООН групи, -С(-О)МА"А8 групи, та -5Х-0)1-МА")(С1-Сз-алкільної) групи,
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С.-Св-алкільної групи, 60 Сз-Св-циклоалкільної групи,
С1-Св-галогеналкільної групи, С1-Св-гідроксіалкільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В")(Р8) групи, -(С1-Св-алкіл)-О-(С1-Св-алкільної) групи,
С2-Св-алкенільної групи,
С2-Св-алкінільної групи,
С.-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, та -МЩ(А"ХРАУ) групи, -Б(-ФО)ОН групи, -б(-О)М(В"Х РУ) групи, --ОЩ-МА")(С:-Сз-алкільної) групи, та фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, С2-Св- алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, С1- Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), С1-Свє-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(-О0)ОНЄ, гідрокси, -ЗН, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), 5(-0)2(С1-Св-алкілу), - 8(-0)2-(С2-Св-алкенілу), -М(О)2, та -Щ(А" (НАВ);
ВУ представляє собою атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи та бензильної групи,
В' та ВЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, С2-Се-гідроксіалкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, та -(С2-Св- алкіл)-М(А2ХВА 9) групи, або
В" та ВВ разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-і-ленну гетероциклоалкільну групу, яку є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С:-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -
С(-0)О(С:1-Са-алкілу),
В? та В'Є представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, або
ВУ та Ко разом з азотом, до якого вони є приєднаними представляють собою азот-вмісну 4- 7-і-ленну гетероциклоалкільну групу,
В" представляє собою атом водню або групу, вибрану з ціано групи та -С(-0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, або її таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомеру або сіль М-оксиду.
Детальний опис
Визначення
Термін "заміщений" означає, що один або декілька атомів водню на призначеному атомі або групі є заміщеним на вибраний із зазначеної групи, за умови, що нормальна валентність призначеного атома при існуючих обставинах не перевищується. Можливими є комбінації замісників та/або змінних.
Термін "необов'язково заміщений" означає, що кількість замісників може дорівнювати або відрізнятися від нуля. Якщо не зазначено інше, можливим є те, що необов'язково заміщені групи є заміщеними стількома необов'язковими замісниками, скільки може бути розміщено шляхом заміщення атома водню на неводневий замісник на будь-якому доступному атомі вуглецю або азоту. Загалом, можливим є те, що кількість необов'язкових замісників, коли присутні, становить 1, 2, 3, 4 або 5, зокрема 1, 2 або 3.
Як використовується в даному документі, термін "один або декілька", наприклад, при визначенні замісників в сполуках загальної формули (І) за представленим винаходом, означає "1, 2, 3, 4 або 5, зокрема 1, 2, З або 4, більш конкретно 1, 2 або 3, ще більш конкретно 1 або 2".
Як використовується в даному документі, оксо замісник представляє собою атом кисню, який є зв'язаним з атомом вуглецю або з атомом сірки за рахунок подвійного зв'язку.
Термін "кільцевий замісник замісник" означає замісник, приєднаний до ароматичного або неароматичного кільця, який заміщує доступний атом водню в кільці.
Комбінований замісник повинен складатися з більше ніж однієї частини, наприклад, (С1-Сз- алкоксі)-(С1-Св-алкіл)-, можливим є те, що положення наданої частини може знаходитись в будь-якому прийнятному положенні зазначеного комбінованого замісника, тобто, Сі-Сз-алкокси частина може бути приєднаною до будь-якого атому вуглецю з Сі-Св-алкільної частини бО зазначеної (С1-Сз-алкоксі)-(С1-Св-алкільної)- групи. Дефіс на початку або наприкінці такого комбінованого замісника вказує точку приєднання зазначеного комбінованого замісника до залишкової молекули. Кільце, яке містить атоми вуглецю та необов'язково один або декілька гетероатомів, таких як атоми азоту, кисню або сірки наприклад, повинно бути заміщене замісником, можливим Є те, що зазначений замісник буде приєднаним в будь-якому прийнятному положенні зазначеного кільця, він буде зв'язаним з прийнятним атомом вуглецю та/або з прийнятним гетероатомом.
Термін "який містить", коли використовується в описі, включає "яка складається з".
Якщо в межах представленого тексту будь-який пункт зазначається виразом "як зазначено в даному документі", це означає, що він може бути зазначеним будь-де в представленому тексті.
Терміни, як зазначено в представленому тексті, мають наступні значення:
Термін "атом галогена" означає атом фтору, хлору, брому або йоду, зокрема атом фтору, хлору або брому.
Термін "С1-Св-алкіл" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, яка містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, метильну, етильну, пропільну, ізопропільну, бутильну, втор-бутильну, ізобутильну, трет-бутильну, пентильну, ізопентильну, 2- метилбутильну, 1-метилбутильну, 1-етилпропільну, 1,2-диметилпропільну, нео-пентильну, 1,1- диметилпропільну, гексильну, 1-метилпентильну, 2-метилпентильну, З-метилпентильну, 4- метилпентильну, 1-етилбутильну, 2-етилбутильну, 1,1-диметилбутильну, 2,2-диметилбутильну,
З,З-диметилбутильну, 2,3-диметилбутильну, 1,2-диметилбутильну, 1,3-диметилбутильну, гептильну або октильну групу, або її ізомер. Конкретно, зазначена група містить 1, 2, 3, 4, 5 або б атомів вуглецю ("Сі-Св-алкіл"), наприклад, метильна, етильна, пропільна, ізопропільна, бутильна, втор-бутильна, ізобутильна, трет-бутильна, пентильна, ізопентильна, 2- метилбутильна, 1-метилбутильна, 1-етилпропільна, 1,2-диметилпропільна, нео-пентильна, 1,1- диметилпропільна, гексильна, 1-метилпентильна, 2-метилпентильна, З-метилпентильна, 4- метилпентильна, 1-етилбутильна, 2-етилбутильна, 1,1-диметилбутильна, 2,2-диметилбутильна,
З,З-диметилбутильна, 2,3-диметилбутильна, 1,2-диметилбутильна або 1,3-диметилбутильна група. Конкретно, зазначена група містить 1, 2, З або 4 атомів вуглецю ("С:і-Са4-алкіл"), наприклад, метильна, етильна, пропільна, ізопропільна, бутильна, втор-бутильна, ізобутильна, або трет-бутильна група, більш конкретно - 1, 2 або З атомів вуглецю ("С1-Сз-алкіл"), наприклад, метильна, етильна, п-пропільна або ізопропільна група.
Термін "Сі-Св-гідроксіалкіл" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, причому термін "Сі-Св-алкіл" є таким, як визначено вище, та в якій 1 або 2 атомів водню є заміщеним на гідрокси групу, наприклад, гідроксиметильну, 1-гідроксіетильну, 2- гідроксіетильну, 1,2-дигідроксіетильну, З-гідроксипропільну, 2-гідроксипропільну, 1- гідроксипропільну, 1-гідроксипропан-2-ільну, 2-гідроксипропан-2-ільну, 2,3-дигідроксипропільну, 1,3-дигідроксипропан-2-ільну, З-гідрокси-2-метилпропільну, 2-гідрокси-2-метилпропільну, 1- гідрокси-2-метилпропільну групу. Конкретно, зазначена група містить 1, 2 або З атомів вуглецю ("С1-Сз-гідроксіалкіл"), наприклад, гідроксиметильна, 1-гідроксіетильнуа, 2-гідроксіетильна, 1,2- дигідроксіетильна, З-гідроксипропільна, 2-гідроксипропільна, 1-гідроксипропільна, 1- гідроксипропан-2-ільна, 2-гідроксипропан-2-ільна, 2,3-дигідроксипропільна, 1,3- дигідроксипропан-2-ільна група.
Термін "Сі-Св-ціаноалкіл" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, причому термін "Сі-Св-алкіл" є таким, як визначено вище, та в якій 1 або 2 атомів водню є заміщеним на ціано групу, наприклад, ціанометильну, 1-ціаноетильну, 2- ціаноетильну, 1,2-диціаноетильну, З-ціанопропільну, 2-ціанопропільну, 1-ціанопропільну, 1- гідроксипропан-2-ільну, 2-ціанопропан-2-ільну, 2,3-диціанопропільну, 1,3-диціанопропан-2-ільну,
З-ціано-2-метилпропільну, 2-ціано-2-метил-пропільну, 1-ціано-2-метил-пропільну група.
Конкретно, зазначена група містить 1, 2 або З атомів вуглецю ("С1-Сз-ціаноалкіл"), наприклад, ціанометильна, 1-ціаноетильна, 2-ціаноетильна, 1,2-диціаноетильна, З-ціанопропільна, 2- ціанопропільна, 1-ціанопропільна, 1-ці«анопропан-2-ільна, 2-ціанопропан-2-ільна, -2,3- диціанопропільна або 1,3-диціанопропан-2-ільна група, більш конкретно, зазначена група містить 1, 2 або З атомів вуглецю ("С1-Сз-ціаноалкіл"), наприклад, ціанометильна, 1- ціаноетильна, 2-ціаноетильна, З-ціанопропільна, 2-ціанопропільна, 1-ціанопропільна, 1- ціанопропан-2-ільна або 2-ціанопропан-2-ільна група.
Термін "Сі-Св-алкілсульфаніл" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну групу формули (С:-Св-алкіл)-5-, причому термін "Сі-Св-алкіл" є таким, як визначено вище, наприклад, метилсульфанільну, етилсульфанільну, пропілсульфанільну, ізопропілсульфанільну, бутилсульфанільну, втор-бутилсульфанільну, ізобутилсульфанільну, трет-бутилсульфанільну, пентилсульфанільну, ізопентилсульфанільну, гексилсульфанільну (610) групу.
Термін "С2-Св-галогеналкіл" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, причому термін "Сг-Св-алкіл" є таким, як визначено вище, та в якій один або декілька атомів водню є заміщеним на, ідентичні або різні, атоми галогену. Конкретно, зазначений атом галогену представляє собою атом фтору. Зазначена С2-Св-галогеналкільна група представляє собою, наприклад, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, 3,3,3-трифторпропіл або 1,3-дифторпропан-2-іл. Конкретно, зазначена група містить 2, 3, 4 5 або 6 атомів вуглецю ("С2-Св-галогеналкіл").
Термін "Сі-Св-галогеналкіл" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, причому термін "С1-Св-алкіл" є таким, як визначено вище, та в якій один або декілька атомів водню є заміщеними на, ідентичні або різні, атоми галогену. Конкретно, зазначений атом галогену представляє собою атом фтору. Зазначена С:-Св-галогеналкільна група представляє собою, наприклад, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, 3,3,3-трифторпропіл або 1,3- дифторпропан-2-іл. Конкретно, зазначена група містить 1, 2, З або 4 атомів вуглецю ("С1-С4- галогеналкіл"), більш конкретно 1, 2 або 3 атомів вуглецю ("Сі-Сз-галогеналкіл"), наприклад, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, 3,3,3-трифторпропіл або 1,3-дифторпропан-2-іл.
Для будь-якої алкільної групи, яка є заміщеною, положення замісника може являти собою незалежно будь-яке положення алкільної групи, при цьому будь-яка алкільна група є визначеною як "алкільна група, яка заміщена Ізамісником Х|" або " (замісник Х|-С1-Св-алкільною" групоюа.
Термін "Сі-Св-алкокси" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну група формули (С:-Св-алкіл)-О-, причому термін "Сі-Св-алкіл" є таким, як визначено вище, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентилокси, ізопентилокси або н-гексилокси групу, або її ізомер. Конкретно, зазначена група містить 1, 2 або З атомів вуглецю ("С1-Сз-алкокси"), наприклад, метокси, етокси, н-пропокси або ізопропокси група.
Термін "Сі-Св-галогеналкокси" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну С1-
Св-алкокси групу, як визначено вище, в якій один або декілька атомів водню є заміщеними на, ідентичні або різні, атоми галогену. Конкретно, зазначений атом галогену представляє собою атом фтору. Зазначена Сі-Св-галогеналкокси група представляє собою, наприклад, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або пентафторетокси.
Конкретно, зазначена група містить 1, 2 або З атомів вуглецю ("С-і-Сз-галогеналкокси"), наприклад, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або пентафторетокси група.
Термін "С2-Св-алкеніл" означає лінійну або розгалужену, одновалентну вуглеводневу групу, яка містить один подвійний зв'язок, та яка містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, зокрема, 2 або
З атомів вуглецю ("С2-Сз-алкеніл"), при цьому мається на увазі, що у випадку, в якому зазначена алкенільна група містить більше, ніж один подвійний зв'язок, тоді можливим є для зазначених подвійних зв'язків бути відокремленими від, або кон'юЮгованими, один з одним. Зазначена алкенільна група представляє собою, наприклад, етенільну (або "вінільну"), проп-2-ен-1-ільну (або "алільну"), проп-1-ен-1-ільну, бут-3-енільну, бут-2-енільну, бут-1-енільну, пент-4-енільну, пент-З-енільну, пент-2-енільну, пент-1-енільну, гексо-5-енільну, гекс-4-енільну, гекс-3-енільну, геко-2-енільну, геко-1-енільну, проп-1-ен-2-ільну (або "ізопропенільну"), 2-метилпроп-2-енільну, 1-метилпроп-2-енільну, 2-метилпроп-1-енільну, 1-метилпроп-1-енільну, З-метилбут-3-енільну, 2- метилбут-3-енільну, 1-метилбут-3-енільну, З-метилбут-2-енільну, 2-метилбут-2-енільну, 1- метилбут-2-енільну, З-метилбут-1-енільну, 2-метилбут-1-енільну, 1-метилбут-1-енільну, 1,1- диметилпроп-2-енільну, 1-етилпроп-1-енільну, 1-пропілвінільну, 1-ізопропілвінільну, ш4- метилпент-4-енільну, З-метилпент-4-енільну, 2-метилпент-4-енільну, 1-метилпент-4-енільну, 4- метилпент-3-енільну, З-метилпент-3-енільну, 2-метилпент-3-енільну, 1-метилпент-3-енільну, 4- метилпент-2-енільну, З-метилпент-2-енільну, 2-метилпент-2-енільну, 1-метилпент-2-енільну, 4- метилпент-1-енільну, З-метилпент-1-енільну, 2-метилпент-1-енільну, 1-метилпент-1-енільну, 3- етилбут-3-енільну, 2-етилбут-3-енільну, 1-етилбут-3-енільну, З-етилбут-2-енільну, 2-етилбут-2- енільну, 1-етилбут-2-енільну, З-етилбут-1-енільну, 2-етилбут-1-енільну, 1-етилбут-1-енільну, 2- пропілпроп-2-енільну, 1-пропілпроп-2-енільну, 2-ізопропілпроп-2-енільну, 1-ізопропілпроп-2- енільну, 2-пропілпроп-1І-енільну, 1-пропілпроп-1-енільну, 2-ізопропілпроп-1-енільну, -1- ізопропілпроп-1-енільну, 3,З-диметилпроп-1-енільну, або 1-(1,1-диметилетил)етенільну групу.
Конкретно, зазначена група представляє собою аліл.
Термін "Сг-Св-алкініл" означає лінійну або розгалужену, одновалентну вуглеводневу групу, 10) яка містить один потрійний зв'язок, та яка містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, конкретно 2 або З атомів вуглецю ("С2-Сз-алкініл"). Зазначена С2-Св-алкінільна група представляє собою, наприклад, етинільну, проп-1-інільну, проп-2-инільну (або "пропаргільну"), бут-1-инільну, бут-2- инільну, бут-З-инільну, пент-1-инільну, пент-2-инільну, пент-З-инільну, пент-4-инільну, гекс-1- инільну, геко-2-инільну, геко-3-инільну, геко-4-инільну, геко-5-инільну, 1-метилпроп-2-инільну, 2- метилбут-З-инільну, 1-метилбут-З-инільну, 1-метилбут-2-инільну, З-метилбут-1-инільну, 1- етилпроп-2-инільну, З-метилпент-4-инільну, 2-метилпент-4-инільну, 1-метилпент-4-инільну, 2- метилпент-З-инільну, 1-метилпент-З-инільну, 4-метилпент-2-инільну, 1-метилпент-2-инільну, 4- метилпент-1-инільну, З-метилпент-1-инільну, 2-етилбут-З-инільну, 1-етилбут-З-инільну, 1- етилбут-2-инільну, 1-пропілпроп-2-інільну, 1-ізопропілпроп-2-інільну, 2,2-диметилбут-З3-инільну, 1,1-диметилбут-З-инільну, 1,1-диметилбут-2-инільну або 3,3-диметилбут-1-инільну групу.
Термін "біциклічна арильна група" означає ароматичну кільцеву систему, вибрану з нафтилу, інденілу.
Термін "частково насичений моно- або біциклічний арил- або гетероарил" включає дигідрофеніл, тетрагідрофеніл, 5-7--ленний гетероциклоалкеніл (як додатково визначається нижче), інданіл, тетралоніл, тетралініл, дигідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, дигідрохіназолініл, тетрагідрохіназолініл, дигідроізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, дигідроцинолініл, тетрагідроцинолініл, дигідрофталазиніл, тетрагідрофталазиніл, дигідрохіноксалініл, тетрагідрохіноксалініл, дигідрортеридиніл або тетрагідрортеридиніл, дигідроіндоліл, дигідробензофураніл, дигідробензотієніл, дигідробензімідазоліл, дигідробензоксазоліл, дигідробензізоксазоліл, дигідробензімідазоліл, дигідробензотіазоліл, дигідробензотриазоліл, дигідроіндазоліл, дигідроізоіндоліл, дигідроіндолізиніл або дигідропуриніл.
Термін "Сз-Св-циклоалкіл" означає насичене, одновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю ("Сз-Св-циклоалкіл").
Зазначена Сз-Св-циклоалкільна група представляє собою, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, циклогексильну, циклогептильну або циклооктильну групу, або біциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, біцикло|4.2.0|октил або октагідропенталеніл. Конкретно, зазначена група містить 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю ("Сз-С6-циклоалкіл"), наприклад, циклопропільна, циклобутильна, циклопентильна або циклогексильна група. Конкретно, зазначена група містить 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю ("С4-Св-циклоалкіл"), наприклад, циклобутильна, циклопентильна, циклогексильна, циклогептильна або циклооктильна група.
Термін "С4-Св-циклоалкеніл" означає одновалентну, моно- або біциклічною вуглеводневе кільце, яке містить 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю та один подвійний зв'язок. Конкретно, зазначене кільце містить 4, 5 або 6 атомів вуглецю ("С4-Св-циклоалкеніл"). Зазначена С4-Св- циклоалкенільна група представляє собою, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, циклобутенільну, циклопентенільну, циклогексенільну, циклогептенільну або циклооктенільну групу, або біциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, біцикло(|2.2.1|гепт-2-еніл або біцикло|2.2.2|ост-2-еніл.
Термін "Сз-Св-циклоалкокси" означає насичену, одновалентну, моно- або біциклічну групу формули (Сз-Св-циклоалкіл)-О-, яка містить 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, причому термін "Сз-Св-циклоалкіл" є таким, як визначено вище, наприклад, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси або циклооктилокси група. Конкретно, зазначена група містить 3, 4, 5 або б атомів вуглецю ("Сз-Св-циклоалкокси"), наприклад, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси або циклогексилокси група.
Терміни "4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл" та "4-6--ленний гетероциклоалкіл" означає моноциклічний, насичений гетероцикл з 4, 5, 6 або 7 або, відповідно, 4, 5 або 6 кільцевими атомами загалом, який містить один або два ідентичних або різних кільцевих гетероатома з серії М, О та 5, причому можливим є те, що зазначена гетероциклоалкільна група є приєднаною до залишку молекули за рахунок будь-якого одного з атомів вуглецю або, якщо присутній та не виключених за інших обставин, атома азоту.
Зазначена гетероциклоалкільна група, без будь-якого її обмеження, може представляти собою 4-членне кільце, таке як, наприклад, азетидиніл, оксетаніл або тієтаніл; або 5-ч-ленне кільце, таке як, наприклад, тетрагідрофураніл, оксоланіл, 1,3-діоксоланіл, тіоланіл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 1,1-діоксидотіоланіл, 1,2-оксазолідиніл, 1,3-оксазолідиніл, або 1,3-тіазолідиніл; або б-членне кільце, таке як, наприклад, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл або 1,2-оксазинаніл; або 7-ч-ленне кільце, таке як, наприклад, азепаніл, 1,4-діазепаніл або 1,4-оксазепаніл.
Терміни "4-7--ленний азот-вмісний гетероциклоалкіл" та "4-6б--ленний азот-вмісний (610) гетероциклоалкіл" означають моноциклічний, насичений гетероцикл з 4, 5, б або 7 або,
відповідно, 4, 5 або 6 кільцевими атомами, загалом, який містить один кільцевий атом азоту та необов'язково один додатковий кільцевий гетероатом із серії: М, О, 5 атома.
Зазначена азот-вмісна гетероциклоалкільна група, без будь-якого її обмеження, може представляти собою 4-членне кільце, таке як, наприклад, азетидиніл; або 5-членне кільце, таке як, наприклад, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 1,2-оксазолідиніл, 1,3-оксазолідиніл, або 1,3-тіазолідиніл; або б-членне кільце, таке як, наприклад, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл або 1,2-оксазинаніл; або 7-членне кільце, таке як, наприклад, азепаніл, 1,4-діазепаніл або 1,4-оксазепаніл.
Термін "5-7--ленний гетероциклоалкеніл" означає моноциклічний, ненасичений, неароматичний гетероцикл 5, 6 або 7 кільцевими атомами, загалом, який містить один або два подвійних зв'язки, та один або два кільцевих гетероатома, незалежно вибрані із серії: М, О, 5.
Зазначена гетероциклоалкенільна група представляє собою, наприклад, 4Н-піраніл, 2ІН- піраніл, 2,5-дигідро-1Н-піроліл, (|1,3З|діоксоліл, 4Н-(1,3,4)гіаліазиніл, 2,5-дигідрофураніл, 2,3- дигідрофураніл, 2,5-дигідротіофеніл, 2,З-дигідротіофеніл, 4,5-дигідрооксазоліл або 4н-
П.Я тіазиніл.
Термін "4-7--ленна, необов'язково ненасичена, гетероциклічна група" включає терміни "4-7- членний гетероциклоалкіл" та "5-7-ч-ленний гетероциклоалкеніл".
Термін "арил" означає феніл та нафтил.
Термін "фенільні групи, два віцинальних замісники яких можуть утворювати разом 5- або 6- членне, необов'язково ароматичне або неароматичне кільце, та яке необов'язково містить
С(-О) групу" включає нафталініл, інданіл та тетралініл.
Термін "гетероарил" означає одновалентне, моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, яке містить 5, 6, 8, 9 або 10 кільцевих атомів ("5-10--ленна гетероарильна" група), конкретно 5, 6, 9 або 10 кільцевих атомів, яке містить щонайменше один кільцевий гетероатом, та необов'язково один, два або три додаткових кільцевих гетероатомів із серії: М, О та/або 5, та який є зв'язаним через кільцевий вуглецевий атом або необов'язково через кільцевий азотний атом (якщо дозволяється валентністю).
Зазначена гетероарильна група може представляти собою 5-членну гетероарильну групу, таку як, наприклад, тієніл, фураніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл або тетразоліл; або б-ч-ленну гетероарильну групу, таку як, наприклад, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл або триазиніл; або 9- членну гетероарильну групу, таку як, наприклад, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензотриазоліл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, індолізиніл або пуриніл; або 10-членну гетероарильну групу, таку як, наприклад, хінолініл, хіназолініл, ізохінолініл, цинолініл, фталазиніл, хіноксалініл або птеридиніл.
Загалом, та якщо не зазначено інше, гетероарильна або гетероариленільна групи включають всі можливі її ізомерні форми, наприклад: таутомери та розййопа! ізомери по відношенню до точки приєднання із залишком молекули. Таким чином, для деяких ілюстративних необмежуючих прикладів, термін піридиніл включає піридин-2-іл, піридин-З-іл та піридин-4-іл; або термін тієніл включає тієн-2-іл та тієн-3-іл.
Термін "Сі-Сє, як використовується в представленому тексті, наприклад, в контексті визначення "С:і-Св-алкіл", "С1-Св-галогеналкіл", "Сі-Св-гідроксіалкіл", "Сі-Св-алкокси" або "С1-Св- галогеналкокси" означає алкільну групу, яка містить визначену кількість атомів вуглецю від 1 до б, тобто 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю.
Крім того, як використовується в даному документі, термін "Сз-Ся, як використовується в представленому тексті, наприклад, в контексті визначення "Сз-Св-циклоалкіл", означає циклоалкільну групу, яка містить визначену кількість атомів вуглецю від З до 8, тобто 3, 4, 5,6, 7 або 8 атомів вуглецю.
Коли надається діапазон значень, зазначений діапазон охоплює кожне значення та під- діапазон в межах зазначеного діапазону.
Наприклад: "Сі-Св" охоплює Сі, С2, Сз, Са, Св, Св, С7, Св, С1-Св, С1-С7, С1-Св, С1-Св, С1-С4, С1-Сз, С1-Ог,
С2-Св, Со-С7, Сбо-Св, Со-Св, Сбо-Ся, бо-Оз, Сбз-Св, С3-С7, Сз-Св, С3-О5, бз-С4, Сба-Св, Сба-О7, Сба-Ов, Са-
Св, Св-Св, С5-С7, С5-Св, Св-Св, Св-С7 та С7-Св; "С1-Св" охоплює Сі, С2, Сз, Ся, Св, Св, С1-Св, С1-С5, С1-С4, С1-Сз, С1-С2, Сб2-Св, С2-Св, С2-Ся, Со-
Сз, Сз-Св, Сз-Св5, Сз-С4, Са-Св, Са-Св5, та Св-Св; "Сі-б4" охоплює Сі, Сг, Сз, Са, С1-Ся, С1-Сз, С1-О2, С2-Ся, Сбо-Оз та Сз-Са; "С1-Сз" охоплює Сі, Сг, Сз, С1-Сз, С1-СО2 та С2-Сз; "С2-Св" охоплює Се, Сз, Са, Св, Св, С2-Св, Со-Св, Сбо-С4, бо-Сз, Сбз-Св, Сз-Св, С3-С4, Сба-Св, Са-Св, бО /0/ота С5-Св;
"Сз-Св" охоплює Сз, Са, Св, Св, С7, Св, Сбз-Св, Сбз-С7, Сба-Св, бз-Ов, бз-С4, бл-Ов, б4-О7, ба-Ов, Са-
С, С5-Св, С5-С7, С5-Св, Св-Св, Св-С7 та С7-Св; "Сз-Св" охоплює Сз, Са, Св, Св, Сз-Св, Сз-С5, Сз-С4, Сба-Ов, Са-Св, та С5-Св; "Са-Св" охоплює Са, Св, Св, С7, Св, Са-Св, Са-С7, Са-Св, Сба-О5, С5-Св, С5-С7, О5-О6, Св-Св, Св-С7 та сС;-Св; "бС4-С7" охоплює Са, С5, Св, С7, Сба-С7, Са-Св, Са-Св, С5-С7, С5-Св та Св-Су; "Са-Св" охоплює Са, С5, Св, Са-Св, Са-О5 та С5-Св; "С5-Сто" охоплює Св, Св, С7, Св, Се, Сто, С5-Ст10, С5-Со, Сб5-Св, С5-С7, С5-Св, Сбв-С10, Св-Се, Св-Св,
Св-С7, С7-Сто, С7-Се, С7-Св, Св-С1о, Св-Се та Се-Счо; "Св-Сто" охоплює Св, С7, Св, Се, Сто, Св-Сто, Св-Со, Св-Св, Св-С7, С7-С10, С7-Се, С7-Св, Св-Сто,
Св-Се та Се-Со.
Як використовується в даному документі, термін "як визначено вище" означає визначений будь-де в описв та формулі винаходу.
Як використовується в даному документі, термін "група, яка відщеплюється" означає атом або групу атомів, яка заміщається в хімічній реакції, як стабільний вид, який забирає з ним зв'язані електрони. Зокрема, така група, яка віддеплюється, є вибраною з групи, які містять: галогенід, зокрема, фторид, хлорид, бромід або йодид, (метилсульфоніл)окси,
Ктрифторметил)сульфоніліокси, Кнонафторбутил)сульфонілі|окси, (фенілсульфоніл)окси, (4-метилфеніл)сульфоніл|окси, (4-бромфеніл)сульфоніл|окси, К4-нітрофеніл)сульфонілі|окси,
К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, ((4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, (2,4,6-триізопропілфеніл)сульфоніліокси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніліокси, (4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси та (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси.
Термін "замісник" стосується групи, на яку "заміщується", наприклад, алкільної, галогеналкільної, циклоалкільної, гетероциклільної, гетероциклоалкенільної, циклоалкенільної, арильної, або гетероарильної групи, при будь-якому атомі такої групи, де відбувається заміщення одного або декількох атоми атомів водню. В одному з аспектів, замісник(и) на групі незалежно представляють собою будь-який один окремий, або будь-яку комбінацію з двох або більше можливих атомів або груп атомів зображених для такого замісника. В іншому аспекті, замісник може сам по собі бути заміщеним будь-яким одним із зазначених вище замісників. Крім того, як використовується в даному документі, вираз "необов'язково заміщений" означає незаміщений (наприклад, заміщений на Н) або заміщений.
Зрозуміло, що опис сполук в даному документі є обмеженим принципами хімічного зв'язку, відомими кваліфікованим фахівцям в даній галузі. Відповідно, коли група може бути заміщена одним або декількома з низки замісниками, такі заміщення вибираються таким чином, щоб відповідати принципам хімічного зв'язку у відповідності з валентністю тощо. Наприклад, будь- який вуглецевий атом буде зв'язаний з двома, трьома або чотирма іншими атомами, що відповідає чотирьом валентним електронам вуглецю.
Під "суб'єктом" мається на увазі ссавець, включаючи, але не обмежуючись цим, ссавець- людина або ссавець-не-людина, наприклад, велика рогата худоба, кінь, собака, овечка, гризун або кіт.
Можливим є те, що сполуки загальної формули (І) існують як ізотопні варіанти. Винахід, таким чином, включає один або декілька ізотопний(их) варіант(ів) сполук загальної формули (І), зокрема сполуки загальної формули (І), які містять дейтерій.
Термін "ізотопний варіант" сполуки або реагента визначається як сполука, яка демонструє неприродний відсоток одного або декількох ізотопів, які складають таку сполуку.
Термін "ізотопний варіант сполуки загальної формули (І)" визначається як сполука загальної формули (І), яка демонструє неприродний відсоток одного або декількох ізотопів, які складають таку сполуку.
Вираз "неприродний відсоток" по відношенню до ізотопа означає відсоток такого ізотопу, який є більш високим, ніж той, що зустрічається в природі. Поширеності в природі ізотопів, які застосовуються в даному контексті, описуються в "Івоїоріс Сотрозйоп5 ої Ше ЕІетепів 1997",
Риге Аррі. Спет., 70(1), 217-235, 1998.
Приклади таких ізотопів включають стабільні та радіоактивні ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому та йоду, такі як "Н (дейтерій), ЗН (тритій), "0, 196, 140, 15М, 170,80, гр, зр, 335 345 355 зв т8р, з6(|, 82Ву, 129), 124), 125), 129) та 191, відповідно.
Що стосується лікування та/або попередження розладів, зазначених в даному документі, ізотопний(і) варіант(и) сполук загальної формули (І) переважно містять дейтерій ("сполуки загальної формули (1)", які містять дейтерій). Ізотопні варіанти сполук загальної формули (І), в які включені один або декілька радіоактивних ізотопів, таких як УН або "С, є корисними, (610) наприклад, в дослідженнях розподілення лікарського засобу та/або субстрату в тканинах. Дані ізотопи є особливо переважними завдяки зручності їх включення та виявлення. Ізотопи, які випускають позитрон, такі як "ЗЕ або "С, можуть бути включеними в сполуку загальної формули (І). Дані ізотопні варіанти сполук загальної формули (І) є корисними в застосуваннях щодо візуалізації іп мімо. Дейтерій-вмісні та "Зб-вмісні сполуки загальної формули (І) можуть використовуватися в мас-спектрометричних аналізах в контексті доклінічних або клінічних досліджень.
Ізотопні варіанти сполук загальної формули (І) зазвичай можуть бути одержані за способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, такими, як ті, які описані на схемах та/або в прикладах в даному документі, шляхом заміни реагента на ізотопний варіант зазначеного реагента, переважно на дейтерій-вмісний реагент. В залежності від бажаних місць дейтерування, в деяких випадках дейтерій із 02О може бути включений або безпосередньо в сполуки, або в реагенти, які є корисними для синтезу таких сполук. Газоподібний дейтерій також є прийнятним реагентом для включення дейтерію в молекули. Каталітичне дейтерування олефінових зв'язків та ацетиленових зв'язків Є швидким шляхом включення дейтерію. Металеві каталізатори (тобто Ра, Рі та КИ) в присутності газоподібного дейтерію можуть використовуватися для безпосереднього обміну дейтерію на водень у функціональних групах, які містяться у вуглеводнів. Різноманітні дейтеровані реагенти та синтетичні білдинг-блоки є комерційно доступними від таких компаній, як, наприклад, С/0/М Ізоїоре5, Оцерес, Сапада;
Сатьгідде Ізоїорез І арогайогієв5 Іпс., Апдомег, МА, О5А; та СотріРпоз Саїаїувів, Іпс., Рііпсейоп,
МУ, О5А.
Термін "сполука загальної формули (І), яка містить дейтерій" визначається, як сполука загальної формули (І), в якій один або декілька атом(ів) водню є заміненим(ими) на один або декілька атом(ів) дейтерію, та в якій вміст дейтерію в кожному дейтерированому положенні сполуки загальної формули (І) є вищим, ніж природний вміст дейтерію, який становить приблизно 0,015 95. Зокрема, в сполуці загальної формули (І), яка містить дейтерій, вміст дейтерію в кожному дейтерированому положенні сполуки загальної формули (І) є вищим, ніж 10 9, 20 Фо, 30 Зо, 40 Фо, 50 95, 60 о, 70 95 або 80 95, переважно вищим, ніж 90 95, 95 95, 96 95 або 97 95, навіть більш переважно вище, ніж 9895 або 9995 в зазначеному(их) положенні(ях).
Мається на увазі, що вміст дейтерію в кожному дейтерированому положенні не залежить від вмісту дейтерію в іншому(их) дейтерованому(их) положеннісях).
Селективне включення одного або більше атомай(ів) дейтерію в сполуку загальної формули (Ї) може змінювати фізико-хімічні властивості (наприклад, кислотність |С. І. Регтіп, єї а!., У. Ат.
Спет. 5ос., 2007, 129, 4490), основність (С. І. Ретгтіп еї аї., ). Ат. Спет. 5ос., 2005, 127, 96411, ліпофільність ІВ. Тевіа еї аї., Іпії. У. Ріпагт., 1984, 19(3), 2711) талабо метаболічний профіль молекули та може в результаті призводити до зміни співвідношення вихідної сполуки до метаболітів або кількості утворених метаболітів. Такі зміни можуть в результаті призвести до певних терапевтичних переваг та, отже, можуть бути переважними в деяких випадках.
Повідомлялося про зниження швидкості метаболізму та метаболічних перемикань, де співвідношення метаболітів змінюється (А. Е. Ми еї аї., Тохісої. Аррі. Рнаптасої!., 2000, 169, 102). Дані зміни впливу вихідного лікарського засобу та метаболітів можуть мати важливі наслідки щодо фармакодинаміки, переносимості та ефективності дейтеріє-вмісних сполук загальної формули (І). В деяких випадках заміщення на дейтерій знижує або усуває утворення небажаного або токсичного метаболіту та посилює утворення бажаного метаболіту (наприклад,
Мемігаріпе: А. М. 5Нагта еї аї., Снет. Вез. Тохісої!., 2013, 26, 410; ЕГамігеп: А. Е. МІЛЬ еї аї.,
Тохісої. Аррі. Рнпнаптасої., 2000, 169, 102). В інших випадках основним ефектом дейтерування є зниження швидкості системного кліренсу. В результаті біологічний період напів-виведення сполуки збільшується. Потенційні клінічні переваги включають здатність підтримувати подібну системну експозицію зі зниженими піковими рівнями та підвищеними найнижчими рівнями. Це може в результаті призвести до зниження побічних ефектів та підвищення ефективності в залежності від співвідношення фармакокінетичних/рармакодинамічних показників конкретної сполуки. МІ -337 (С. 9). Мепійиг еї аї., У. Мед. Спет., 2013, 56, 5208) та оданакатиб (К. Каззапип еї аі,. МО2012/112363) являють собою приклади цього ефекту дейтерію. В інших випадках повідомлялося про те, що знижені показники метаболізму в результаті призводять до збільшення експозиції лікарського засобу без зміни швидкості системного виведення (наприклад, Вогесохір: Р. 5сНпеїдег еї а!., Аг2гпеїіт. Еогзсп. / Огид. Вез., 2006, 56, 295; ТеїІаргемії:
Е. Маїйаїз вї аї., 9). Мед. Спет., 2009, 52, 7993). Дейтеровані лікарські засоби, які демонструють цей ефект, можуть мати знижені вимоги щодо дозування (наприклад, меншу кількість доз або більш низьку дозу для досягнення бажаного ефекту) тал"або можуть викликати більш низькі метаболітні навантаження. (610) Сполука загальної формули (І) може мати декілька потенційних місць нападу для метаболізму. Для оптимізації вищеописаного впливу на фізико-хімічні властивості та метаболічний профіль, можуть бути відібрані дейтерій-вмісні сполуки загальної формули (І), які мають певну структуру одного або декількох дейтерій-водневого(их) обміну(ів). Зокрема, атом(и) дейтерію дейтерій-вмісної(их) сполуки(0) загальної формули (І) є приєднаним(ими) до атома вуглецю та/або є розташованим(ими) в тих положеннях сполуки загальної формули (1), які представляють собою ділянки атакування ферментів для метаболізму, таких як, наприклад цитохром Рахо.
В іншому варіанті здійснення представлений винахід стосується дейтерій-вмісної сполуки загальної формули (І), яка має 1, 2, З або 4 атомів дейтерію, конкретно 1, 2 або З атомів дейтерію.
Коли в даному документі використовується слово в формі множини: сполуки, солі, поліморфи, гідрати, сольвати тощо, то мається на увазі також дане в однині: сполука, сіль, поліморф, ізомер, гідрат, сольват або подібне.
Під "стабільною сполукою" або "стабільною структурою" мається на увазі сполука, яка є достатньо стійкою, щоб витримувати виділення до прийнятного ступеня чистоти з реакційної суміші, та бути сформульованою в ефективний терапевтичний агент.
Сполуки за представленим винаходом необов'язково містять один або декілька асиметричних центрів, в залежності від розташування та природи різних бажаних замісників.
Можливим є те, що один або декілька асиметричних атомів вуглецю є присутніми в (Р) або (5) конфігурації що може в результаті призводити до рацемічних сумішей у випадку одного асиметричного центру, та до діастереомерних сумішей у випадку декількох асиметричних центрів. В певних випадках, можливим є те, що асиметрія також є присутньою через обмежене обертання навколо даного зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, який прилягає до двох заміщених ароматичних кілець зазначених сполук.
Переважні ізомери представляють собою ті ізомери, які продукують більшу бажану біологічну активність. Дані розділені, чисті або частково очищені ізомери або рацемічні суміші сполук за даним винаходом також є включеними в межі обсягу представленого винаходу.
Очищення та розділення таких речовин може бути здійсненим за стандартними способами, відомими в даній галузі з рівня техніки.
Оптичні ізомери можуть бути отримані шляхом розділення рацемічних сумішей відповідно до традиційних способів, наприклад, шляхом утворення діастереомерних солей з використанням оптично активної кислоти або основи або утворення ковалентних діастереомерів. Приклади відповідних кислот включають винну, діацетилвинну, дитолуоїлвинну та камфорсульфонову кислоту. Суміші діастереоіїзомерів можуть бути розділені на їх окремі діастереомери на основі їх фізичних та/або хімічних відмінностей за способами, відомими в даній галузі, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації. Оптично активні основи або кислоти потім вивільняються з розділених діастереомерних солей. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів включає застосування хіральної хроматографії (наприклад, колонок ВЕРХ з використанням хіральної фази), з або без звичайної дериватизації, оптимально вибраної для максимізації розділення енантіомерів. Прийнятні колонки ВЕРХ з використанням хіральної фази є комерційно доступними, такі як ті, що виробляються компанією Оаїсеї, наприклад, СПпігасєї ОО та СНігасє! 0), наприклад, серед багатьох інших, які всі звичайно можуть вибрати. Ферментативні розділення, з або без дериватизації, також є корисними.
Оптично активні сполуки за представленим винаходом також можуть бути отримані шляхом хірального синтезу з використанням оптично активних вихідних речовин.
Для того, щоб відрізнити різні типи ізомерів один від одного, робиться посилання на правила
ІОРАС, розділ Е (Чистий Аррі Снпет 45, 11-30, 1976).
Виділення окремого стереоіїзомера, наприклад, окремого енантіомера або окремого діастереомера, сполука за представленим винаходом досягається будь-яким прийнятним з рівня техніки способом, таким як, наприклад, хроматографія, зокрема хіральна хроматографія.
Крім того, можливим є те, що сполуки за представленим винаходом існують у вигляді таутомерів. Наприклад, будь-яка сполука за представленим винаходом, яка містить імідазопіридиновий фрагмент у вигляді гетероарильної групи, наприклад, може існувати як 1Н таутомер, або ЗН таутомер, або навіть суміші в будь-якій кількості з двох таутомерів, а саме:
нн ! : і ! Е й - дк в М си
Мета Миття н 1Н таутомер ЗА таутомер
Представлений винахід включає всі можливі таутомери сполук за представленим винаходом, як окремі таутомери, або як будь-яку суміш із зазначених таутомерів, у будь-якому співвідношенні.
Крім того, сполуки за представленим винаходом можуть існувати у вигляді М-оксидів, які визначаються тим, що щонайменше один азот зі сполук за представленим винаходом є окисненим. Представлений винахід включає всі такі можливі М-оксиди.
Представлений винахід також охоплює прийнятні форми сполук за представленим винаходом, такі як метаболіти, гідрати, сольвати, проліки, солі, зокрема, фармацевтично прийнятні солі, та/або спів-осади.
Сполуки за представленим винаходом можуть існувати у вигляді гідрату, або у вигляді сольвату, в якому сполуки за представленим винаходом містять полярні розчинники, зокрема воду, метанол або етанол, наприклад, як структурний елемент кристалічної гратки сполук.
Можливим є те, що кількість полярних розчинників, зокрема, води, знаходиться в стехіометричному або нестехіометричному співвідношенні. У випадку стехіометричних сольватів, можливими є, наприклад, гідрат, гемі-, (напів-), моно-, сескві-, ді-, три-, тетра-, пента-, тощо, сольвати або гідрати, відповідно. Представлений винахід включає всі такі гідрати або сольвати.
Крім того, можливим є те, що сполуки за представленим винаходом існують у вільній формі, наприклад, у вигляді вільної основи, або у вигляді вільної кислоти, або у вигляді цвітеріону, або існують у вигляді солі. Зазначена сіль може представляти собою будь-яку сіль, або органічну або неорганічну адитивну сіль, зокрема, будь-яку фармацевтично прийнятну органічну або неорганічну адитивну сіль, яка традиційно використовується у фармації, або яка використовується, наприклад, для виділення або очистки сполук за представленим винаходом.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується неорганічної або органічної кислотно- адитивної солі сполуки за представленим винаходом. Наприклад, дивіться 5. М. Вегде, еї аї. "Рпагтасеціїса! Сіль», "У. Рпапгт. зсі. 1977, 66, 1-19.
Відповідна фармацевтично прийнятна сіль сполуки за представленим винаходом може представляти собою, наприклад, кислотно-адитивну сіль сполуки за представленим винаходом, яка містить атом азоту, у ланцюзі або в кільці, наприклад, яка є достатньо основним, така як кислотно-адитивна сіль з неорганічною кислотою, або "мінеральною кислотою", такою як, наприклад, хлористоводнева, бромістоводнева, йодистоводнева, сірчана, сульфамінова, дисульфатна, фосфорна або азотна кислота, наприклад, або з органічною кислотою, такою як, наприклад, мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, масляна, гексанова, гептанова, ундекановая, лауринова, бензойна, саліцилова, 2-(4- гідроксибензоїл)-бензойна, камфорна, корична, циклопентанпропіонова, диглюконова, 3- гідрокси-2-нафтоєва, нікотинова, памоїнова, пектинова, З-фенилпропіонова, півалова, 2- гідроксіетансульфонова, ітаконова, трифторометансульфонова, додецилсірчана, етансульфонова, бензолсульфонова, пара-толуолсульфонова, метансульфонова, -2- нафталінсульфонова, нафталіндисульфонова, камфоросульфонова кислота, лимонна, винна, стеаринова, молочна, щавлева, малонова, бурштинова, яблучна, адипінова, альгінова, малеїнова, фумарова, О-глюконова, манделева, аскорбінова, глюкогептанова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова або тіоціанова кислота.
Крім того, інша відповідна фармацевтично прийнятна сіль сполуки за представленим винаходом, яка є достатньо кислотною, представляє осбою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію, магнію або стронцію, або сіль алюмінію або цинку, або сіль амонію, отримана з аміаку або з органічного первинного, вторинного або третинного аміну, який містить від 1 до 20 атомів вуглецю, такого як етиламін, діеєетиламін, триетиламін, етилдіїзопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, діетиламіноетанол, три(гідроксиметил)амінометан, прокаїн, дибензиламін, М-метилморфолін, аргінін, лізин, 1,2- етилендіамін, М-метилпіперидин, М-метил-глюкамін, М, М-диметил-глюкамін, М-етил-глюкамін, 1,6-гександіамін, глюкозамін, саркозин, серинол, 2-аміно-1,3-пропандіол, З-аміно-1,2- пропандіол, 4-аміно-1,2,3-бутантріол, або сіль з четвертинним іоном амонію, який має від 1 до
20 атомів вуглецю, такий як тетраметиламоній, тетраєтиламоній, тетра(н-пропіл)амоній, тетра(н-бутил)амоній, М-бензил-М, М, М-триметиламоній, холін або бензалконій.
Кваліфіковані фахівці в даній галузі також будуть визнавати, що можливим є отримувати кислотно-адитивні солі заявлених сполук за реакцією сполук з відповідною неорганічною або органічною кислотою з використанням будь-якого з багатьох відомих способів. Альтернативно, солі лужних та лужноземельних металів з кислотними сполуками за представленим винаходом отримують шляхом взаємодії сполук за представленим винаходом з відповідною основою з використанням різних відомих способів.
Представлений винахід включає всі можливі солі сполук за представленим винаходом, у вигляді окремих солей, або у вигляді будь-якої суміші із зазначених солей, в будь-якому співвідношенні.
Одним з аспектів винаходу є таутомери, М-оксиди, або їх сіль, та сіль таутомера або М- оксида.
Представлений винахід включає діастереомери, рацемати, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати, та солі сполук за представленим винаходом, та їх суміші.
В представленому тексті, зокрема в експериментальній частині, для синтезу проміжних сполук та прикладів за представленим винаходом, коли сполука зазначається як сольова форма з відповідною основою або кислотою, точний стехіометричний склад зазначеної сольової форми, яку отримують за відповідним способом отримання та/або очистки, є, в більшості випадків, невідомим.
Якщо не зазначено інше, суфікси в хімічних назвах або структурних формулах, які відносяться до солей, таких як "гідрохлорид", ""рифтороацетат", "натрієва сіль", або "х НС", "х
СЕЗСООН", "х Ма"", наприклад, означають сольову форму, причому стехіометрія такої сольової форми не є вказаними.
Це застосовується аналогічним чином до випадків, в яких були отримані проміжні сполуки синтезу або приклади сполук або їх солі, описані способи отримання та/або очищення, як сольвати, такі як гідрати, з (якщо визначено) невідомим стехіометричним складом.
Крім того, представлений винахід включає всі можливі кристалічні форми або поліморфи сполук за представленим винаходом, або як окремий поліморф, або як суміш з більше, ніж одного поліморфа в будь-якому співвідношенні.
Більш того, представлений винахід також включає проліки сполук відповідно до винаходу.
Термін "проліки" в даному документі позначає сполуки, які самі по собі можуть бути біологічно активними або неактивними, але перетворюються (наприклад, метаболічно або гідролітично) у сполуки відповідно до винаходу протягом часу їх перебування в організмі.
У відповідності з деякими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких
В" представляє собою групу, вибрану з
С4-Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -Щ(А (АВ), та де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу,
С-С.-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А7)(НАУ) групи, 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, 5-7-членної гетероциклоалкенільної групи, при цьому зазначена 4-7-членна гетероциклоалкільна група та зазначена 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є зв'язаною із залишком молекули через атом вуглецю, та, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -С(-0)(С1-Св- алкілу), -(-0О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (50), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з 60 С-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сг-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -
(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С:-Св-алкілу), гідрокси, ціано, Сі-Св-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, -
О(С2-Св-алкенілу), С1-Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, - с(-ФОНе8, -С(-О)М(АЛ (ВУ), -ЩАЛ (ВУ), -(С1-Св-алкіл)-М(А (АВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-О0)ОН86, -(С1-Св- алкіл)-С(-О)М(АЛ(АВ), -О-С(-0)-(С1-Св-алкіл)-, -ЗН, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), - 5(-О2М(АЛ (АВ), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -5(-0)2-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)(-МА"(С1-Сз-алкілу), -
М(О)», -Р(-О)(С1-Сз-алкіл)» та ЗЕ, або при цьому два віцинальних замісника можуть утворювати разом 5- або б-членне, необов'язково гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з -М-, -МН-, -Щ(В7)-, -О-, -5-, та яке необов'язково містить
С(-О) групу, та при цьому, таким чином, утворене кільце є необов'язково заміщеним один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Се-галогеналкілу, Сг-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, С.-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(ООН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -МЩ(О)», та -(А"7(ВА8) та біциклічної арильної групи, частково насиченої моно- або біциклічної арильної або гетероарильної групи, моноциклічної - або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил- (С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-галогеналкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сз- Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, С(І-ФО)ОР, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -5(-0)2-(С2-Св-алкенілу), -М(О)», та -ЩА" (АВ),
В? представляє собою атом водню або атом галогену,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з,
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою або МК"ВАЗ групою,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
С1-Св-галогеналкільної групи, С1-Св-гідроксіалкільної групи,
С2-Св-алкенільної групи,
С2-Св-алкінільної групи, С--Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-М(А7)АЗ групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-7-членної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи, при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи та яка є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та фенільною групою, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(ООН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -5(-0)2-(С2-Св-алкенілу),-М(О)», та -Щ(А"Х(НАВ);
В?" представляє собою групу, вибрану з,
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(-ФО)ОНе, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), 5(20)2(С1-Св-алкілу), -5(-0)2-(С2-Св-алкенілу), -М(О)», та -Щ(А7 (ВВ)
С2-Св-алкенільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
С2-Св-галогеналкільної групи, Сг-Св-гідроксіалкільної групи, а-(С2-Св-алкіл)-М(А"ХАВ8) групи, (610) В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С.-Св-алкільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
Сі-Св-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою, С1-Св- гідроксіалкільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В"(Р8) групи, -(С1-Св-алкіл)-О-(С1-Св-алкільної) групи,
С2-Св-алкенільної групи,
С2-Св-алкінільної групи,
С.-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, та -МЖА"ХАУ) групи, -Б(-0О0ОНе групи, -б(-О)М(В"Х РУ) групи, --ОЩ-МА")(С:-Сз-алкільної) групи, та фенільної групи яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, С2-Св- алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, С1-
Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), С1-Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(-О0)ОНЄ, гідрокси, -ЗН, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), 5(-0)2(С1-Св-алкілу), - 20. 5(-0)2-(С2-Св-алкенілу),-М(О)»2, та -«Щ(А"ХАВ),
ВУ представляє собою атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи та бензильної групи,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, С2-Се-гідроксіалкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, та -(С2-Св- алкіл)-М(АУХ(В'"2) групи, або
В' та ЕКЗ разом з азотом, до якого вони є приєднаними представляють собою азот-вмісну 4- 7-членну гетероциклоалкільну групу,
Зо яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з Сі-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -
С(-0)О(С1-Са-алкілу),
В? та "9 представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, або
ВУ та Ко разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-членну гетероциклоалкільну групу,
В" представляє собою атом водню або групу, вибрану з ціано групи та -С(-0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з деякими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, ,9 о в" о 4
У й й ве
Кк (), в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С4-Св-циклоалкільної групи, С1-Св- алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціано групою або фенільною групою, Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною - або біциклічною гетероарильною групою, С2-Св-гідроксіалкільною групою, (С2-
Се-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкіл)- групою, -(Сз-Св-алкіл)-М(А7(А?) групою, -(Сз-Св-циклоалкіл)-
МАУ) групою, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А" ВАЗУ) групою, 4-7-членної, необов'язково ненасиченої, гетероциклічної групи, фенільної групи, та моноциклічної - або біциклічної гетероарильної групи,
при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -Щ(А (АВ), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група та 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є необов'язково заміщеними один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6-членного гетероарилу, -
С(-0)0(С:-Са-алкілу), -С(-0)(С1-Св-алкілу),, -С(-0)(Сз-Сев-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (50), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна, необов'язково ненасичена, гетероциклічна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-
Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св-алкілу), Сі1-Сев-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), С1-
Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, -С(-О)ОН, -
С(-ОМ(АЛ(ВВ), -М(АЛ(ВВ), -(С1-Св-алкіл)-Щ(АЛ (АВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-0)ОНЄ, -«(С1-Св-алкіл)-
С(-ОМ(АЛ(ВВ) -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу),, -- 5(-0)2М(АЛ (ВУ), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0(-МА")(С1-Сз-алкілу), -М(О)2, -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та 5Е5, або при цьому два віцинальних замісника зазначених фенільних груп можуть утворювати разом 5- або б-членне, необов'язково гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з -М-, -МН-, -М(В87)-, -О-, -5-, та яке необов'язково містить С(-О) групу, та при цьому, таким чином, утворене кільце є необов'язково заміщеним один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Се-галогеналкілу, Сг-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, С.-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -М(О)», та -(АХ РУ), та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил- (С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-галогеналкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сз-
Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -М(О)», та -Ж(В" (НВ),
В2 представляє собою атом водню або атом галогену,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, С2о-Св-алкенільної групи, Со-Св-алкінільної групи, С--Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-Ж(АЛ А групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-7-ч-ленної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною С1-Сз-алкільною групою, та (610) при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(ООН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -МЩ(О)», та -(А"7(ВА8)
В" представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- гідроксіалкільної групи та а-(С2-Св-алкіл)-М(А"ХРУ) групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(ООН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -М(О)», та -(АХ РУ),
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкіл)- групи, С2-Св-алкенільної групи, С2-Св- алкінільної групи, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В87)(АВ8) групи та -Щ(А(Р8) групи,
Ве представляє собою атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи та бензильної групи,
В" та З представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, С2-Сев-гідроксіалкільної групи та -(С2-Св-алкіл)-М(ВУ)(В"2) групи, зо або
В' та РЕ8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-членну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-7-ч-ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С.і-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С:-Са-алкілу),
В? та "9 представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, або
В" та В"? разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-членну гетероциклоалкільну групу,
А" представляє собою атом водню або групу, вибрану з ціано групу та -С(-0)(С1-Сз- галогеналкіл) групу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з деякими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С4-Св-циклоалкільної групи, С1-Св- алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціано групою або фенільною групою, Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою,
С2-Св-гідроксіалкільної групи, (С2-Св-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкіл)- групи, -(Сз-Св-алкіл)-
М(А7(ВУ). групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(В7 (ВУ) групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А7(ВУ) групи, 4-7- членної гетероциклоалкільної групи, 5-7-членної гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, та моноциклічної - або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -М(А7(Р8), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, бо та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група та 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є необов'язково заміщеними один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі1-Сз-алкілу, 5-6-членного гетероарилу, -
С(-0)0(С:-Са-алкілу), -С(-0)(С1-Св-алкілу),, -С(-0)(Сз-Сев-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (50), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна, необов'язково ненасичена, гетероциклічна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-
Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св-алкілу), Сі1-Сев-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), С1-
Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, -С(-О)ОН, -
С(-ОМ(АЛ(ВВ), -М(АЛ(ВВ), -(С1-Св-алкіл)-Щ(АЛ (АВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-0)ОНЄ, -«(С1-Св-алкіл)-
Фб(-ОМ(А (НВ), -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)», -5(-0)2МЩ(А"ХАУ), -55-0)2(С1-
Сз-алкілу), -Щ(-ОХ-МА")(С1-Сз-алкілу), -М(О)2, -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)г та 5Е5, або при цьому два віцинальних замісника зазначених фенільних груп можуть утворювати разом 5- або б-членне, необов'язково гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з -М-, -МН-, -Щ(В7)-, -О-, -5-, та, яке необов'язково містить С(-О) групу, та при цьому, таким чином, утворене кільце є необов'язково заміщеним один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Се-галогеналкілу, Сг-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, /0/-арил-(С:-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, С.-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -2(-0)2(С1-Св-алкілу), -М(О)»2, та -М(А"ХАВ) та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил- (С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-галогеналкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сз-
Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -МЩ(О)», та -(А"ХРВУ),
В? представляє собою атом водню або атом галогену,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, С2о-Св-алкенільної групи, Со-Св-алкінільної групи, С--Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-М(ААЗ групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-7-членної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, та при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- (210) галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -СХООН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-
алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -2(-0)2(С1-Св-алкілу), -МЩ(О)», та -Щ(А"ХАВ),
В? представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- гідроксіалкільної групи та а-(С2-Св-алкіл)-Ж(А (РУ) групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С:-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(ООН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -2(-0)2(С1-Св-алкілу), -МЩ(О)», та -Щ(А"ХАВ),
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- тгідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкіл)- групи, С2-Св-алкенільної групи, С2-Св- алкінільної групи, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В7(В8) групи та -ЖА (НАУ) групи,
ВУ представляє собою атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи та бензильної групи,
В' та ВЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, С2-Сев-гідроксіалкільної групи та -(С2-Св-алкіл)-М(ВУ)(В'З) групи, або
В" та 8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-7-ч-ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С.і-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С:1-Са-алкілу),
В? та В"? представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, зо або
В" та В"? разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-членну гетероциклоалкільну групу,
В" представляє собою атом водню або групу, вибрану з ціано групи та -С(-0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з деякими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С2о-Св-галогеналкільної групи, С--Св-циклоалкільної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -Щ(А (АВ), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
Сі-Св-алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою,
С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціано групою, гідрокси групою або фенільною групою,
Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною - або біциклічною гетероарильною групою, (С2-Се-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкіл)- групи, -(Сз-Св-алкіл)-М(АЛ(АУ) групи, /-«(Сз-Св- циклоалкіл)-М(В7) (88) групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-ОМ(А7НАУ) групи, 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -
С(-0)(С1-Св-алкілу), -С(-0О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з (210) С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
та при цьому зазначена 4-7-членна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, 5-7-членної гетероциклоалкенільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -
С(-0)(С1-Св-алкілу), -С(-О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 5-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сі-Сев-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)ОН88, -С(-О)М(АЛ (ВА), -ЩА РУ), - (С1-Св-алкіл)-МЖ(А"ХНАУ), -(С1-Св-алкіл)-С(-О)ОНе, -(С1-Св-алкіл)-С(-О)М(АЛ(ВУ), -5(-0)2М(А (НАУ), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0(-МА"ХС1-Сз-алкілу), -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та ЗЕ», або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн--М(ВН)-Сне-, -СН»-О-СнНе-, -0-СНа-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, інданільної групи, тетралінільної групи, при цьому зазначена інданільна або тетралінільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ), та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -МЩ(В7(АВ),
В2 представляє собою атом водню або атом галогену,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою або МК"ВАЗ групою,
Сз-Св-циклоалкільної групи, Сі-Св-галогеналкільної групи, С1-Сев-гідроксіалкільної групи, Со-
Св-алкенільної групи, С2-Св-алкінільної групи, С4-Св-циклоалкенільної групи, (С.1-Св-алкіл)-
МАЛА група, -(С1-Св-алкіл)-(4-7-членної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною С.-Сз-алкільної групи, та при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В" представляє собою групу, вибрану з
С2-Св-алкіленільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, Сг2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- гідроксіалкільної групи та а-(С2-Св-алкіл)-Ж(А (РУ) групи,
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з бо С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С.-Св-алкільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
С1-Св-галогеналкільної групи,
Сі-Св-гідроксіалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкіл)- групи, Со-Св-алкенільної групи, С2-Св-алкінільної групи,
Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В"(Р8) групи, -МЩ(А"ХАВ) групи, -С(-0О)ОНВ групи, -Ф-ОМЖ(А НУ) групи, та -5І-0)1-МА")(С:1-Сз-алкільної) групи,
ВУ представляє собою атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи та бензильної групи,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, С2-Сев-гідроксіалкільної групи, -(С2-Св-алкіл)-М(ВУ) (ВУ) групи, та Сз-Св-циклоалкільної групи або
В' та РЕ8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-7-ч-ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С.і-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С:-Са-алкілу),
В? та "9 представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, або
В" та В"? разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-і-ленну гетероциклоалкільну групу,
А" представляє собою атом водню або групу, вибрану з ціано групи та -С(-0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з деякими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких
В' представляє собою групу, вибрану з
С4-Св-циклоалкільної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -Щ(А (АВ), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А (НАУ) групи, 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), - 45. С(-0)(С1-Св-алкілу), -0(-0О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, 5-7-членної гетероциклоалкенільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -
С(-0)(С1-Св-алкілу), -С(-О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з (210) С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
та при цьому зазначена 5-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сі-Сев-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)ОН88, -С(-О)М(АЛ (ВА), -ЩА РУ), - (С1-Св-алкіл)-МЩ(А"ХНАВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-О)ОН, -(С1-Св-алкіл)-С(-О)М(АЛНАВ), -55-0)2М(А ВУ), 10. -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0)(-МА")(С1-Сз-алкілу), -«Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та 5Е5, або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн--М(ВН)-Сне-, -СН»-О-СнНе-, -0-СНа-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, інданільної групи, тетралінільної групи при цьому зазначена інданільна або тетралінільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ), та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А"ХАВ),
В2 представляє собою атом водню або атом галогену,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою або МК"ВАЗ групою,
Сз-Св-циклоалкільної групи, Сі-Св-галогеналкільної групи, Сі-Сев-гідроксіалкільної групи, Се-
З0 Св-алкенільної групи, С2-Св-алкінільної групи, С4-Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-
МАЛА групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-7-членної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В" представляє собою групу, вибрану з
С2-Св-алкіленільної група, Сз-Св-циклоалкільної групи, Сго-Св-галогеналкільної групи, Сг2г-Св- гідроксіалкільної групи та а-(С2-Св-алкіл)-М(А"ХРУ) групи,
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С.-Св-алкільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
С1-Св-галогеналкільної групи,
Сі-Св-гідроксіалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкіл)- групи, Со-Св-алкенільної групи, С2-Св-алкінільної групи,
Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В")(Р8) групи, -МЩ(А"ХАВ) групи, -Б(-0О0ОНе групи, 60 -Ф-ОМЖ(А НУ) групи, та -5І-0)1-МА")(С:1-Сз-алкільної) групи,
ВУ представляє собою атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи та бензильної групи,
В" та З представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, С2-Сев-гідроксіалкільної групи, -(С2-Св-алкіл)-М(ВУ) (ВУ) групи, та Сз-Св-циклоалкільної групи або
В' та РЕ8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-і-ленну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С.і-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С:-Са-алкілу),
В? та В"? представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, або
В" та В"? разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-і-ленну гетероциклоалкільну групу,
А" представляє собою атом водню або групу, вибрану з ціано групою та -С(-0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з деякими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи,
С2-Св-галогеналкільної групи,
С4-Св-циклоалкільної групи,
Сі-Св-алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою,
С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціано групою або фенільною групою,
Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою, С2-Сев-гідроксіалкільною групою, (С2-Се-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкіл)- групою,
Зо -(Сз-Св-алкіл)-М(В" (Р) групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(В") (НАУ) групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А НАУ) групи, 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, 5-7-членної гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, інданільної групи, тетралінільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -М(А7(Р8), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група та 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є необов'язково заміщеними один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6-членного гетероарилу, -
С(-0)0(С:-Са-алкілу), -С(-0)(С1-Св-алкілу),, -С(-0)(Сз-Сев-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (50), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група та 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є зв'язаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сі-Сев-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)ОН86, -С(-О)М(А7 (ВАВ), -Щ(А НВ), - (С1-Св-алкіл)-МЩ(А"ХНАВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-О)ОН, -(С1-Св-алкіл)-С(-О)М(АЛНАВ), -55-0)2М(А ВУ), 60 0 -54(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0-МА")(С1-Сз-алкілу), -Р(-О)(С1-Сз-алкіл)» та 5Е5,
або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн-АМ(В-СнНе-, -СНа-О-СНе-, -0-СНо-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, та при цьому зазначена інданільна або тетралінільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А"ХАВ), та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ),
В? представляє собою атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, С2о-Св-алкенільної групи, Со-Св-алкінільної групи, С--Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-Ж(АЛА: групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-7-членної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, та при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, зо та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В? представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- гідроксіалкільної групи та а-(С2-Св-алкіл)-М(А"ХРУ) групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкіл)- групи, С2-Св-алкенільної групи, С2-Св- алкінільної групи, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(А7) (ВВ) групи та -Щ(А(Р8) групи,
ВУ представляє собою атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи та бензильної групи,
В" та З представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, С2-Сев-гідроксіалкільної групи та -(С2-Св-алкіл)-М(ВУ)(В"2) групи, або
В' та РЕ8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-і-ленну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С.і-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С:-Са-алкілу),
В? та "9 представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, або 10) ВУ та Ко разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4-
7-і-ленну гетероциклоалкільну групу,
В" представляє собою атом водню або групу, вибрану з ціано групи та -С(-0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, або таутомер, М-оксид, або їх сіль, та сіль таутомера або М-оксида.
У відповідності з деякими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С4-Св-циклоалкільної групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А(А8) групи, 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, 5-7--ленної гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, інданільної групи, тетралінільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -М(А7(Р8), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група та 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є необов'язково заміщеними один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі1-Сз-алкілу, 5-6-членного гетероарилу, -
С(-0)0(С:-Са-алкілу), -С(-0)(С1-Св-алкілу),, -С(-0)(Сз-Сев-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (50), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група та 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є зв'язаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сі-Сев-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)ОНе, -С(-О)М(АЛ (ВВ), -М(В"ХНУ), - (С1-Св-алкіл)-МЩ(А"ХНАВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-О)ОН, -(С1-Св-алкіл)-С(-О)М(АЛНАВ), -55-0)2М(А ВУ), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0)(-МА"(С1-Сз-алкілу), -Р(-О0)(С1-Сз-алкіл)» та 5ЗЕ5, або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн-АМ(В-СнНе-, -СНа-О-СНе-, -0-СНо-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, та при цьому зазначена інданільна або тетралінільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, С:і-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А"ХАВ), та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ),
В? представляє собою атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, С2о-Св-алкенільної групи, Со-Св-алкінільної групи, С--Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-М(ААЗ групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-7-членної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільної групи є необов'язково заміщеною /Сз-Св- (610) циклоалкільною групою,
та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В? представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- гідроксіалкільної групи та (С2-Св-алкіл)-М(В")(Р8) групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкіл)- групи, С2-Св-алкенільної групи, С2-Св- алкінільної групи, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В87)(АВ8) групи та -Щ(А(Р8) групи,
ВУ представляє собою атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи та бензильної групи,
В" та З представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, С2-Сев-гідроксіалкільної групи та -(С2-Св-алкіл)-М(ВУ)(В"2) групи, або
В' та РЕ8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-і-ленну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-7-ч-ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С.і-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С:-Са-алкілу),
В? та "9 представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільної групи, або
ВУ та Ко разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-і-ленну гетероциклоалкільну групу,
А" представляє собою атом водню або групу, вибрану з ціано групи та -С(-0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, або таутомер, М-оксид, або їх сіль, та сіль таутомера або М-оксида.
У відповідності з деякими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С2о-Св-галогеналкільної групи, С--Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -М(А7(Р8), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
С1-Сз-алкільної групи, яка є заміщеною Сз-С6-циклоалкільною групою,
С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціано групою, гідрокси групою або фенільною групою,
Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою, (Сг2-Сз-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкіл)- групою, -(Сз-Св-алкіл)-М(В7(А?) групи, -(Сз-Св- циклоалкіл)-М(В7)(А8) групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-ОМ(А" (НАВ) групи, 4-6-членної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно бО вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -
С(-0)(С1-Сз-алкілу), -С(-0О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначена 5-6--ленна гетероарилуьна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю або атом азоту зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, 5-6-членної гетероциклоалкенільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -
С(-0)(С1-Сз-алкілу), -С(-О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначена 5-6--ленна гетероарилуьна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, при цьому зазначена 5-6-ч-ленна гетероциклоалкенільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю або атом азоту зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Са-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, С1-
Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)ОН85, -С(-О(А (ВВ), -М(А7 (ВВ), -(С1-Сз-алкіл)-М(А7 (ВАВ), -(С1-Сз-алкіл)- Ф-ФООН, -(С1-Сз-алкіл)-С(-О)М(А"ХРУ), -(-02М(А Р), --0)4(С1-Сз-алкілу), - 5(-0-МА"(С1-Сз-алкілу), -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та 5Е5, або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з зо -бн-АМ(В-СнНе-, -СНа-О-СНе-, -0-СНо-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, інданільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -МЩ(В7(АВ), тетралінільної групи та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ), моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -МЩ(В7(АВ),
В2 представляє собою атом водню або атом галогену,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, Сг-Св-алкенільної групи, Сг-Св-алкінільної групи, С--Све-циклоалкенільної групи, (Сі-Св-алкіл)-М(А7АЗ групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-6-членної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою або МЕ"А? групою, та при цьому зазначена 4-6--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-б--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, бо та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В" представляє собою групу, вибрану з
С2-Св-алкіленільної групи, Сз-Се-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- гідроксіалкільної групи та -(Сг-Св-алкіл)-М(А) (РУ) групи,
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С.-Св-алкільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
С1-Св-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою,
Сі-Св-гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкіл)- групи, Со-Св-алкенільної групи, С2-Св-алкінільної групи,
Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В"(Р8) групи, -МЩ(А"ХАВ) групи, -Б(-0О0ОНе групи, -Ф(-ОМ(А НУ) групи, та -5-0)-МА"(С1-Сз-алкільної) групи
ВУ представляє собою атом водню або групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи та бензильної групи,
В" та З представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Сз-алкільної групи, Сг-Сз-гідроксіалкільної групи, -(С2-Сз-алкіл)-М(В2)(В'2) групи та Сз-Св- циклоалкільної групи, зо або
В' та РЕ8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-6--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С.і-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С:-Са-алкілу),
В? та "9 представляють собою, ідентичні або різні, атом водню або С.1-Сз-алкільну групу, або
ВУ та Ко разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу,
А" представляє собою атом водню або групу, вибрану з ціано групи та -С(-0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з деякими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С4-Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -М(А7(Р8), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, -(Сз-Све-циклоалкіл)-М(АЛ (ВАЗ) групи, /-«(Сз-Св-алкіл)"С(-О)М(А7(АУ) групи, 4-6-членної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -
С(-0)(С1-Сз-алкілу), -С(-0О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначена 5-6--ленна гетероарилуьна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з (210) С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю або атом азоту зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, 5-6-членної гетероциклоалкенільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -
С(-0)(С1-Сз-алкілу), -С(-О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначена 5-6--ленна гетероарилуьна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, при цьому зазначена 5-6-ч-ленна гетероциклоалкенільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю або атом азоту зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Са-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, С1-
Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)О88, -С(-О)М(В7(В8), -М(А7 (ВЗ), -(С1-Сз-алкіл)-М(В7(В88), -(С1-Сз-алкіл)-
Фф-0ООН, -(С1-Сз-алкіл)-С(-ОЖ(А (НУ), -(-0)2МЩ(А (ВВ), --0)4(С1-Сз-алкілу), - 5(-0-МА"(С1-Сз-алкілу), -Р(-О)(С1-Сз-алкіл)» та 5Е5, або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн--М(ВН)-Сне-, -СН»-О-СнНе-, -0-СНа-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, інданільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ), тетралінільної групи та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -МЩ(В7(АВ), моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ),
В? представляє собою атом водню або атом галогену,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, С2о-Св-алкенільної групи, Со-Св-алкінільної групи, С--Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-Ж(ААЗ групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-6-членної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою або МА"ВЗ групою, та при цьому зазначена 4-6--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-б--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В? представляє собою групу, вибрану з 60 С2-Св-алкіленільної групи, Сз-Се-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св-
гідроксіалкільної групи та -(С2-Св-алкіл)-М(А"ХАУ) групи,
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С.-Св-алкільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
С1-Св-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою,
Сі-Св-гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкіл)- групи, Со-Св-алкенільної групи, С2-Св-алкінільної групи,
Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В"(Р8) групи, -МЩ(А"ХРАУ) групи, -Б(-ФО)ОН групи, -ФЩ-ОМ(А РУ) групи, та -5(-0)-МА")(С1-Сз-алкільної) групи
ВУ представляє собою атом водню або групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи та бензильної групи,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Сз-алкільної групи, Сг-Сз-гідроксіалкільної групи, -(С2-Сз-алкіл)-М(В2)(В'2) групи та Сз-Св- циклоалкільної групи, або
В' та РЕ8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-6--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С.і-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С:-Са-алкілу),
В" та В" представляють собою, ідентичні або різні, атом водню або С.і-Сз-алкільну групу, або
ВУ та Ко разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу,
В" представляє собою атом водню або групу, вибрану з ціано групи та -С(-0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з деякими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С4-Св-циклоалкільної групи, С1-Сз- алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Све-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціано групою або фенільною групою, Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою, С2-Св-гідроксіалкільною групою, (С2-
Сз-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкіл)- групою, -(Сз-Св-алкіл)-М(АЛ (ВУ) групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-
МАВ) групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А (НУ) групи, 4-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, 5- б-ч-ленної гетероциклоалкенільної групи, фенільною групою, інданільної групи, тетралінільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -Щ(А) (РУ), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-6-ч-ленна гетероциклоалкільна група та зазначена 5-6б-ч-ленна гетероциклоалкенільна група є необов'язково заміщеними один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6-членного гетероарилу, -
С(-0)0(С:-Са-алкілу), -С(-0)(С1-Сз-алкілу),, -С(-0О)(Сз-Сев-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та оксо (50), (610) при цьому зазначена 5-6--ленна гетероарилуьна група є необов'язково заміщеною, один,
Зо два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-6-ч-ленна гетероциклоалкільна група та зазначена 5-6б-ч-ленна гетероциклоалкенільна група є зв'язаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Са-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, С1-Сз- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)ОН86, -С(-О)М(А7 (ВАВ), -Щ(А НВ), - (С1-Сз-алкіл)-Щ(А"ХНАВ), -(С1-Сз-алкіл)-С(-О)ОН, -(С1-Сз-алкіл)-С(-О)М(АЛНАВ), -55-0)2М(А ВУ), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0)(-МА"(С1-Сз-алкілу), -Р(-О0)(С1-Сз-алкіл)» та 5ЗЕ5, або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн-АМ(В-СнНе-, -СНа-О-СНе-, -0-СНо-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, та при цьому зазначена інданільна або тетралінільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А"ХАВ), та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ),
В? представляє собою атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, С2о-Св-алкенільної групи, Со-Св-алкінільної групи, С--Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-Ж(ААЗ групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-6-членної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, та при цьому зазначена 4-6--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною С:1-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-б--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В? представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- гідроксіалкільної групи та -(Сг-Св-алкіл)-М(А) (РУ) групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкіл)- групи, С2-Св-алкенільної групи, С2-Св- алкінільної групи, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В87)(АВ8) (610) групи та -Щ(А(Р8) групи,
ВУ представляє собою атом водню або групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи та бензильної групи,
В" та З представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Сз-алкільної групи, С2-Сз-гідроксіалкільної групи та -(С2-Сз-алкіл)-М(ВУ)(В"2) групи, або
В' та РЕ8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-6--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С1-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С1-Са-алкілу),
В? та "9 представляють собою, ідентичні або різні, атом водню або С:-Сз-алкільної групи, або
ВУ та Ко разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу,
А" представляє собою атом водню або групу, вибрану з ціано групою та -С(-0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з деякими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
АВ! представляє собою групу, вибрану з
С4-Св-циклоалкільної групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А") (АВ) групи, 4-6-членної гетероциклоалкільної групи, 5-б--ленної гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, інданільної групи, тетралінільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -Щ(А (АВ), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, зо та при цьому зазначена 4-6-ч-ленна гетероциклоалкільна група та зазначена 5-6б-ч-ленна гетероциклоалкенільна група є необов'язково заміщеними один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6-членного гетероарилу, -
С(-0)0(С:-Са-алкілу), -С(-0)(С1-Сз-алкілу),, -С(-0О)(Сз-Сев-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначена 5-6--ленна гетероарилуьна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-6-ч-ленна гетероциклоалкільна група та зазначена 5-6б-ч-ленна гетероциклоалкенільна група є зв'язаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Са-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, С1-Сз- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)ОН86, -С(-О)М(А7 (ВАВ), -Щ(А НВ), - (С1-Сз-алкіл)-Щ(А"ЛХАВ), -(С1-Сз-алкіл)-С(-О0)ОН, -(С1-Сз-алкіл)-С(-О)М(АЛ(ВАВ), -5(-0)2М(АВУ), 0 -54(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0-МА")(С1-Сз-алкілу), -Р(-О)(С1-Сз-алкіл)» та 5Е5, або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн-АМ(В-СнНе-, -СНа-О-СНе-, -0-СНо-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, та при цьому зазначена інданільна або тетралінільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А"ХАВ), бо та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ),
В? представляє собою атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, С2о-Св-алкенільної групи, Со-Св-алкінільної групи, С--Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-Ж(ААЗ групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-6-членної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільною групою, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, та при цьому зазначена 4-6--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-б--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В? представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- гідроксіалкільної групи та -(Сг-Св-алкіл)-М(А) (РУ) групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкіл)- групи, С2-Св-алкенільної групи, С2-Св- алкінільної групи, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(А7) (ВВ) групи та -Щ(А(Р8) групи,
ВУ представляє собою атом водню або групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи та бензильної групи,
В" та З представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Сз-алкільної групи, С2-Сз-гідроксіалкільної групи та -(С2-Сз-алкіл)-М(ВУ)(В"2) групи, або
В" та 8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-6--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С.і-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С:-Са-алкілу),
В? та "9 представляють собою, ідентичні або різні, атом водню або С.1-Сз-алкільну групу, або
В" та В"? разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу,
А" представляє собою атом водню або групу, вибрану з ціано групи та -С(-0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С--Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, фенільною групою, де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при (610) цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену,
С1-Сз-алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Све-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною гідрокси групою або фенільною групою, Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою, -(Сз-Св-алкіл)-Щ(А(ВАУ) групою, -(Сз-
Св-алкіл)-С(-ОМ(А (РУ) групою, 4-6-членної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з Сі-Сз-алкільної групи, та яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три або чотири рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-С4-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу,
С-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-0)ОН88, - -С(-О)М(АЛ(АВ), М(А7 (ВУ), -(С1-Сз- алкіл)-М(А"ХАВ), -0-0(-0)-(С1-Сл-алкілу), -5-01-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), - 5(-0-МА"(С1-Сз-алкілу) та -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)», інданільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси,
В? представляє собою атом водню або атом галогену,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С:-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільної групи є необов'язково заміщеною /Сз-Св- циклоалкільною групою або МА"ВЗ групою,
В? представляє собою групу, вибрану з
С2-Св-алкенільної групи, Сз-С6-циклоалкільної групи та Сг-Се-гідроксіалкільної групи,
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з Сз-Свє-циклоалкілу та фенілу,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С.-Св-алкільної групи,
Зо Сз-Св-циклоалкільної групи,
Сі-Св-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою, С1-Св- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкільної)-групи,
С.-Св-алкокси групи,
С1і-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В")(Р8) групи, -МЩ(А"ХАВ) групи, -Б(-ФО)ОН групи, -ФЩ-ОМ(А РУ) групи, та -5(-0)-МА")(С1-Сз-алкільної) групи
ВУ представляє собою атом водню або С:1-С4-алкільної групи,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу або циклопропільну групу,
В" представляє собою атом водню, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С4-Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, фенільною групою, де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену, 4-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з Сі-Сз-алкільної групи, та яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три або чотири рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-С4-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу,
С-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-0)ОН86, - -С(-О)М(АЛ(АВ), М(А7 (ВУ), -(С1-Сз- 60 /алкіл)-Щ(А"ХАВ), -0-0(-0)-(С1-Сл-алкілу), -5-01-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -
5(-0-МА"(С1-Сз-алкілу) та -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)», інданільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси,
В? представляє собою атом водню або атом галогену,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.і-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою або МА"В8 групаою,
В? представляє собою групу, вибрану з
С2-Св-алкенільної групи, Сз-С6-циклоалкільної групи та Сг-Се-гідроксіалкільної групи,
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з Сз-Свє-циклоалкілу та фенілу,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С.-Св-алкільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
Сі-Св-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою, С1-Св- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкільної)-групи,
С.-Св-алкокси групаи,
С1і-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В")(Р8) групи, -МЖА"ХАУ) групи, -Б(-ФО)ОН групи, -ФЩ-ОМ(А РУ) групи, та -5(-0)-МА")(С1-Сз-алкільної) групи
ВУ представляє собою атом водню або С:1-С4-алкільної групи,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу або циклопропільну групу,
А" представляє собою атом водню, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С4-Св-циклоалкільної групи, С1-Сз-алкільної групи, яка є заміщеною
Сз-Св-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною фенільною групою, Сз-Св- алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою, Сг2-
Св-гідроксіалкільною групою, -(Сз-Св-алкіл)-М(А) (ВУ) групою, -(Сз-Св-алкіл)-С(-ОМ(А (НАУ) групи, 4-6-членної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, інданільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, фенільною групою, де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену, та при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з С.1-Сз-алкільної групи, та при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три або чотири рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-С4- алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-О0)ОН, -Щ(А7 (АВ), -(С1-Сз-алкіл)-М(АЛ(В8), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу),8 -5(-0(-МА")(С1-Сз-алкілу) та -Р(І-ОХС1-Сз- алкілу)», та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково (610) заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси,
В? представляє собою атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.і-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою,
В? представляє собою групу, вибрану з
С1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи та С2-Се-гідроксіалкільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу,
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- тгідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкільної)-групи, Сі-Св-алкокси групи, Сі1-Св- алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В(АУ) групи та -М(А (РУ) групи,
ВУ представляє собою атом водню або С:1-С--алкільну групу,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу,
А" представляє собою атом водню, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з бС4-Св-циклоалкільної групи, 4-6-членної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, інданільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, фенільною групою, де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену, та при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з С.1-Сз-алкільної групи, та при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три або чотири рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-С4- алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-0)ОН88, -Щ(А АВ), -(С1-Сз-алкіл)-М(АЛ(В8), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу),8 -5(-0(-МА")(С1-Сз-алкілу) та -Р(І-ОХС1-Сз- алкілу)», та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси,
В2 представляє собою атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.і-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою,
В" представляє собою групу, вибрану з
С1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи та С2-Сев-гідроксіалкільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу,
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.і-Св-галогеналкільної групи, С:1-Св- 60 гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкільної)-групи, Сі-Св-алкокси групи, С1-Св-
Зб алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(ВР8) групи та -М(А(Р8) групи,
ВУ представляє собою атом водню або Сі1-С4-алкільну групу,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу,
А" представляє собою атом водню, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з іншими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-СУ-алкільної групи, С5-СУ-циклоалкільної групи, Сі-Сго-алкільної групи, яка є заміщеною
С5-С7-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною фенільною групою, С2-Св- гідроксіалкільної групи, -(Сз-Св-алкіл)-М(А (АВ) групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А7 (НВ) групи, 5-6-членної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз- алкокси, гідрокси, -С(-0)ОН865, -С(-ОМ(А (ВВ), -М(А7 (АВ), -(С1-Сз-алкіл)-М(А7) (В), -0-С(-0)-(С1-
Са-алкілу), -5-С1-Сз-алкілу, -5(-0)2-С1-Сз-алкілу, -5(-0-МН)(Сі-Сз-алкілу) та інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси,
В? представляє собою атом водню або атом галогену,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.і-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною циклопропільною групою або МА"В8 групаою,
В? представляє собою групу, вибрану з
С2-С4-алкенільної групи, Сз-С6-циклоалкільної групи та Сг-Сз-гідроксіалкільної групи,
С.-Св5-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
С1-Сз-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою, С1-Сз- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкіл)-О-(С1-Сз-алкільної)-групи,
С1-С4-алкокси групи,
С1-Сз-алкілсульфанільної групи, -(С1-Сз-алкіл)-М(В")(Р8) групи, -МЩ(А"ХАВ) групи, -Б(-0О0ОНе групи, -ФЩ-ОМ(А РУ) групи, та -5(-0)-МА")(С1-Сз-алкільної) групи
ВУ представляє собою атом водню або С:-Сз-алкільної групи,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу або циклопропільну групу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з іншими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-С7-циклоалкільної групи, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та (610) яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю,
фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз- алкокси, гідрокси, -С(-0)О85, -С(-ОМ(АЛ (ВУ), -М(А (АВ), -(С1-Сз-алкіл)-МЩ(А (ВЗ), -0-С(-0)-(С1- Са-алкілу), -5-С1-Сз-алкілу, -5(-0)2-С1-Сз-алкілу, -2(-0)(-МН)(С:1-Сз-алкілу) та інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси,
В2 представляє собою атом водню або атом галогену,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.і-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною циклопропільною групою або МА"АЗ групою,
В" представляє собою групу, вибрану з
С2-С4-алкенільної групи, Сз-С6-циклоалкільної групи та Сі-Сз-гідроксіалкільної групи,
С.-Св5-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу,
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи,
Сз-С5-циклоалкільної групи,
С1-Сз-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою, С1-Сз- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкіл)-О-(С1-Сз-алкільної)-групи,
С1-С4-алкокси група,
С1-Сз-алкілсульфанільної групи, -(С1-Сз-алкіл)-М(В"ХР8) група,
ВУ представляє собою атом водню або С:-Сз-алкільної групи,
В' та ВЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню, або С1-Сз- алкільну групу, або циклопропільну групу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з іншими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-СУ-алкільної групи, С5-СУ-циклоалкільної групи, Сі-Сго-алкільної групи, яка є заміщеною б5-СУ-циклоалкільною групою, С2-С5-гідроксіалкільної групи, -(Сз-С5-алкіл)-М(В7 (НАУ) групи, -(Сз-
Св5-алкіл)-С(-О)М(АЛ(АУ) групи, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, причому 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-С.-алкілу,
С1-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-0)ОН2, -Ж(В(НАУ) та -(С1-Сз-алкіл)-МЩ(АХАВ), та при цьому моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси,
В? представляє собою атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.і-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною циклопропільною групою, (610) В" представляє собою групу, вибрану з
С1-С5-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи та С2-Сз-гідроксіалкільної групи, при цьому зазначена Сі-С4-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Са-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С:-Сз-галогеналкільної групи, С1-Сз- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкіл)-О -(С1-Сз-алкільної)-групи, Сі-Сл-алкокси групи, С1-Сз- алкілсульфанільної групи, -(С1-Сз-алкіл)-М(В(АУ) групи та -М(А (РУ) групи,
ВУ представляє собою атом водню або С:1-Сз-алкільну групу,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з іншими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-С7-циклоалкільної групи, 5-6-членної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, причому 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-С.-алкілу,
Сбі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси, гідрокси, -С(/-0)ОНе, -М(А7) (НВ) та -(С1-Сз-алкіл)-МЩ(АХ(АВ), та при цьому моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси,
В? представляє собою атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.і-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільної групи є необов'язково заміщеною циклопропільною групою,
В? представляє собою групу, вибрану з
С1-С5-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи та С2-Сз-гідроксіалкільної групи, при цьому зазначена Сі-С--алкільної групи є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Са-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С:-Сз-галогеналкільної групи, С1-Сз- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкіл)-О -(С1-Сз-алкільної)-групи, Сі-Сл-алкокси групи, С1-Сз- алкілсульфанільної групи, -(С1-Сз-алкіл)-М(ВР8) групи та -М(А(Р8) групи,
ВУ представляє собою атом водню або Сі-Сз-алкільної групи,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
АВ! представляє собою групу, вибрану з
С5-СУ-алкільної групи, С5-СУ-циклоалкільної групи, Сі-Сго-алкільної групи, яка є заміщеною
С5-Св-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною фенільною групою, С2-С4- гідроксіалкільної групи, -(Сз-Са-алкіл)-М(В7(ВАУ) групи, СНзСН.СнН-С(-О)МН» групи, 5-6-членної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно бО вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С.1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-
алкокси, гідрокси, -С(-0)0Н6. -С(-О)М(АЛ(Н8), -М(АЛ(В8), -0О-С(-0)-(С1-Са-алкілу), -5-01-Оз- алкілу, -5(-0)2-С1-Сз-алкілу, -5(-0)(-МН)(С1-Сз-алкілу) та -(С1-Сз-алкіл)-М(А"Х(НАВ), інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси,
В? представляє собою атом водню або атом галогену,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Сз-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною циклопропільною групою або МЩ(К)(Р8) групою,
В? представляє собою групу, вибрану з
С2-С-алкенільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
С1-Сз-гідроксіалкільної групи,
С1-С4-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи,
Сз-С5-циклоалкільної групи,
С1-Сз-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою, С1-Сз- гідроксіалкільної групи,
СНзО-(С1-С2-алкільної)-групи,
С1-Сз-алкокси групи, а метилсульфанільної групи, -(С1-Сг-алкіл)-М(В"Х(Р8) групи, -МЩ(А"ХРАУ) групи, -Б(-ФО)ОН групи,
Зо -ФЩ-ОМ(А (РУ) групи, та -Щ-О3Ц-МА")(С1-Сз-алкільної) групи
ВУ представляє собою атом водню або метильну групу,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню, або С1-Сз- алкільну групу, або циклопропільну групу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С5-С7-циклоалкільної групи, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз- алкокси, гідрокси, -С(-0)0Н6. -С(-О)М(АЛ(Н8), -М(АЛ(В8), -0О-С(-0)-(С1-Са-алкілу), -5-01-Оз- алкілу, -5(-0)2-С1-Сз-алкілу, -5(-0)(-МН)(С1-Сз-алкілу) та -(С1-Сз-алкіл)-М(А"Х(НАВ), інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси,
В? представляє собою атом водню або атом галогену,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Сз-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною циклопропільною групою або МЩ(К)(Р8) групою,
В? представляє собою групу, вибрану з
С2-С-алкенільної групи, 60 Сз-Св-циклоалкільної групи,
С1-Сз-гідроксіалкільної групи,
С1-С4-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи,
Сз-С5-циклоалкільної групи,
С1-Сз-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою, С1-Сз- гідроксіалкільної групи,
СНзО-(С1-С2-алкільної)-групи,
С1-Сз-алкокси групи, а метилсульфанільної групи, -(С1-Сг-алкіл)-ЖА")(НАУ) групи, -МЩ(А"ХАВ) групи, -Б(-0О0ОНе групи, -ФЩ-ОМА НУ) групи, та -Щ-О3Ц-МА")(С1-Сз-алкільної) групи
ВУ представляє собою атом водню або метильну групу,
В' та ВЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню, або С1-Сз- алкільну групу, або циклопропільну групу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-СУ-алкільної групи, С5-СУ-циклоалкільної групи, Сі-Сго-алкільної групи, яка є заміщеною
С5-Св-циклоалкільною групою, Сз-С4-гідроксіалкільної групи, -(Сз-С4а-алкіл)-М(В7(АУ) групи,
СНазСНнгСН-С(-О)МН: групи, 5-6-членної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначена 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, зо та при цьому зазначена 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-С.-алкілу,
С1-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-0)ОНе, -М(В7) (НВ) та -(С1-Сз-алкіл)-М(АХ(АВ), та при цьому зазначена моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси,
В? представляє собою атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.і-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною циклопропільною групою,
В" представляє собою групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи, Сз-С5-циклоалкільної групи та С2-Сз-гідроксіалкільної групи, при цьому зазначена Сі-С4-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Са-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С--галогеналкільної групи, Сі1-Сз- гідроксіалкільної групи, метоксі-(С1-Сг-алкільної)-групи, Сі-Сз-алкокси групи, а метилсульфанільної групи, -(С1-Сг-алкіл)-М(А (РУ) групи та -Щ(А(АУ) групи,
Ве представляє собою атом водню або метильну групу,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, або таутомер, М-оксид, або їх сіль, та сіль таутомера або М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає (610) сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-С7-циклоалкільної групи, 5-6-членної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначена 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-С.-алкілу,
С1-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-алкокси, гідрокси, -«С(-0)ОНе, -М(В7) (НВ) та -(С1-Сз-алкіл)-М(АХ(АВ), та при цьому зазначена моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси,
В? представляє собою атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.і-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільної групи є необов'язково заміщеною циклопропільною групою,
В? представляє собою групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи, Сз-С5-циклоалкільної групи та С2-Сз-гідроксіалкільної групи, при цьому зазначена Сі-С4-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Са-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С--галогеналкільної групи, Сі1-Сз- гідроксіалкільної групи, метоксі-(С1-Сг-алкільної)-групи, С1-Сз-алкокси група,
З0 метилсульфанільної групи, -(С1-Сг-алкіл)-М(А(АУ) групи та -Щ(А (РУ) групи,
В? представляє собою атом водню або метильну групу,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільної групи, та або таутомер, М-оксид, або їх сіль, та сіль таутомера або М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-СУ-алкільної групи, С5-СУ-циклоалкільної групи, Сі-Сго-алкільної групи, яка є заміщеною
С5-Св-циклоалкільною групою, Сз-Са-гідроксіалкільної групи, -(Сз-Са-алкіл)-М(В87(АУ) групи, СНаСнНоСнН-С(-О)МН: групи, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групої, при цьому зазначена 5-6-ч-ленна гетероциклоалкільна група є вибраною з тетрагідрофуранілу, тетрагідро-2Н-піранілу та піперидинілу, причому 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-С.-алкілу,
С1-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-0)ОН2, -Ж(В(НАУ) та -(С1-Сз-алкіл)-МЩ(АХАВ), та при цьому зазначена моноциклічна гетероарильна група є вибраною з оксазолілу, піразолілу, піридинілу та піримідинілу, при цьому моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси,
В2 представляє собою атом водню або атом фтору, (610) ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.і-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною циклопропільною групою,
В" представляє собою групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи, Сз-С5-циклоалкільної групи та С2-Сз-гідроксіалкільної групи, при цьому зазначена Сі-С4-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу,
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Са-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С--галогеналкільної групи, Сі1-Сз- гідроксіалкільної групи, метоксі-(С1-Сг-алкільної)-групи, С1-Сз-алкокси групи, метилсульфанільної групи, -(С1-Сг-алкіл)-М(А"ХРУ) групи та -М(А"Х(РУ) групи,
ВУ представляє собою атом водню або метильну групу,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
З-пентилу, 2,2-диметилпропілу, 4-гептилу, 4-фторфенілциклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклопентилметилу, циклогексилметилу, 1-циклогексилетилу, 1- гідроксипропан-2-ілу, 2-гідроксипропілу, 1-гідроксибутан-2-ілу, 1-ціанобутан-2-ілу, 1-фенілбутан- 2-ілу, 1-аміно-2-пропілу, 1-аміно-2-бутилу, 1-аміно-1-оксобутан-2-ілу, індан-2-ілу, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є вибраною з тетрагідрофуран-3-ілу, тетрагідро- 2Н-піран-4-ілу та піперидин-4-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази метильною групою, фенільною групою, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома фтору або атома хлору або групи, вибраної з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, метокси, /-0-С(-0)-1,1- диметилетилу, гідрокси, -С(-0)ОСНз, -С(-О)МН-циклопропілу, аміно, метиламіно, амінометилу, -5-СНз, -5(-0)2СНз, та -5(-ОХМН)СН», та моноциклічної гетероарильної групи, яка є вибраною з оксазол-2-ілу, піразол-З-ілу, піразол-б-ілу, піридин-2-ілу, піридин-З-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2-ілу, піримідин-4-ілу, холін-5-ілу, індазол-5-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з метилу та метокси,
В2 представляє собою атом водню, або атом фтору або атом хлору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, 2-метилпропілу, З-пентилу, циклопропілметилу, циклопропілу, циклопропілметилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, дифторметилу, трифторметилу, 1,1-дифторетилу, проп-2-ен-1-ілу, 2-метил-проп-1-ен-1-ілу, М, М-диметиламіноетилу, та фенілу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, проп-2-ен-1-ілу, циклопропілметилу, бензилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, 2-гідроксіетилу,
В? представляє собою атому хлору або групу, вибрану із метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, трифторметилу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, 1- хлоретилу, 1-гідрокси-2,2,2-трифторетилу, 1-метоксіетилу, метокси, ізопропокси, метилсульфанілу, амінометилу, (метиламіно)метилу, (диметиламіно)метилу, 1-аміноетилу, 2- аміноетилу, метиламіно та етил(метил)аміно, -С(-О)ОН, -С(-О0)ОСН»з, -С(-О)МН», -С(-О)МНеОНз, -Б(5О)МНциклопропілу, -С(-О)М(СНз)», та -5(-0)(-МН)СНз, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В представляє собою групу, вибрану з 4-фторфенілциклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклогексилметилу, 1- індан-2-ілу, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є вибраною з тетрагідрофуран-3-ілу, тетрагідро- 2Н-піран-4-ілу та піперидин-4-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази (610) метильною групою,
фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним атома фтору, або атома хлору, або групи, вибраної з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, метокси, -0-0(-0)-1,1-диметилетилу, гідрокси, -С(-0)ОСН»з, -С(-0О)МН-циклопропілу, аміно, метиламіно, амінометилу, -5-СНЗз, - 00 5(-0)2СН»з, та -5І--О0ХХМН)СН», та моноциклічної гетероарильної групи, яка є вибраною з оксазол-2-ілу, піразол-З-ілу, піразол-б-ілу, піридин-2-ілу, піридин-З-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2-ілу, піримідин-4-ілу, холін-5-ілу, індазол-5-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з метилу та метокси,
В2 представляє собою атом водню, або атом фтору, або атом хлору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, 2-метилпропілу, З-пентилу, циклопропілметилу, циклопропілу, циклопропілметилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, дифторметилу, трифторметилу, 1,1-дифторетилу, проп-2-ен-1-ілу, 2-метил-проп-1-ен-1-ілу, М, М-диметиламіноетилу, та фенілу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, проп-2-ен-1-ілу, циклопропілметилу, бензилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, 2-гідроксіетилу,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, трифторметилу, гідроксиметилу, гідрокси(стрифторметил)метилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, 1-хлоретилу, 1-гідрокси-2,2,2-трифторетилу, 1-метоксіетилу, метокси, ізопропокси, метилсульфанілу, амінометилу, (метиламіно)метилу, (диметиламіно)метилу, 1- аміноетилу, 2-аміноетилу, метиламіно та етил(метил)аміно, -С(-О)ОН, -С(-0)ОсСНз, -С(-О)МН», 25. -5(«-О)МНеОН», -С(-О)МНциклопропілу, -С(-О)М(СнНз)», та -5(-0)(-МН)СНз, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
З-пентилу, 2,2-диметилпропілу, 4-гептилу, 4-фторфенілциклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклопентилметилу, циклогексилметилу, 1-циклогексилетилу, 1- гідроксипропан-2-ілу, 2-гідроксипропілу, 1-гідроксибутан-2-ілу, 1-ціанобутан-2-ілу, 1-фенілбутан- 2-ілу, 1-аміно-2-пропілу, 1-аміно-2-бутилу, 1-аміно-1-оксобутан-2-ілу, індан-2-ілу, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є вибраною з тетрагідрофуран-3-ілу, тетрагідро- 2Н-піран-4-ілу та піперидин-4-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази метильною групою, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним атома фтору, або атома хлору, або групи, вибраної з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, метокси, -0-0(-0)-1,1-диметилетилу, гідрокси, -С(-0)ОСН»з, -С(-0О)МН-циклопропілу, аміно, метиламіно, амінометилу, -5-СНЗз, -
З(-0)2СНз, та -5-ОХМН)СН», та моноциклічної гетероарильної групи, яка є вибраною з оксазол-2-ілу, піразол-З-ілу, піразол-б-ілу, піридин-2-ілу, піридин-З-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2-ілу, піримідин-4-ілу, холін-5-ілу, індазол-5-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з метилу та метокси,
В2 представляє собою атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, 2-метилпропілу, З-пентилу, циклопропілметилу, циклопропілу, циклопропілметилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, дифторметилу, трифторметилу, 1,1-дифторетилу, проп-2-ен-1-ілу, 2-метил-проп-1-ен-1-ілу, М, М-диметиламіноетилу, та фенілу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, проп-2-ен-1-ілу, циклопропілметилу, бензилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, 2-гідроксіетилу, -С(-О)ОН, -С(-О0)ОСН», -«С(-О)МН», -
Й Ф(-О)МНеОН», -С(-О)МНциклопропілу, -С(-О)М(СнНз)», та -5(-0)(-МН)СНз,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, трифторметилу, гідроксиметилу, гідрокси(трифторметил)метилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, 1-хлоретилу, 1-гідрокси-2,2,2-трифторетилу, 1-метоксіетилу, метокси, (610) ізопропокси, метилсульфанілу, амінометилу, (метиламіно)метилу, (диметиламіно)метилу, 1-
аміноетилу, 2-аміноетилу, метиламіно та етил(метил)аміно, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
АВ! представляє собою групу, вибрану з 4-фторфенілциклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, індан-2-ілу, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є вибраною з тетрагідрофуран-3-ілу, тетрагідро- 2Н-піран-4-іл та піперидин-4-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази метильною групою, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним атома фтору, або атома хлору, або групи, вибраної з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, метокси, -0-0(-0)-1,1-диметилетилу, гідрокси, -С(-0)ОСН»з, -С(-0О)МН-циклопропілу, аміно, метиламіно, амінометилу, -5-СНЗз, -
З(-0)2СНз, та -5-ОХМН)СН», та моноциклічної гетероарильної групи, яка є вибраною з оксазол-2-ілу, піразол-З-ілу, піразол-б-ілу, піридин-2-ілу, піридин-З-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2-ілу, піримідин-4-ілу, холін-5-ілу, індазол-5-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з метилу та метокси,
В? представляє собою атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, 2-метилпропілу, З-пентилу, циклопропілметилу, циклопропілу, циклопропілметилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, дифторметилу, трифторметилу, 1,1-дифторетилу, проп-2-ен-1-ілу, 2-метил-проп-1-ен-1-ілу, М, М-диметиламіноетилу, та фенілу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, проп-2-ен-1-ілу, циклопропілметилу, бензилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, 2-гідроксіетилу,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, трифторметилу, гідроксиметилу, гідрокси(трифторметил)метилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, 1-хлоретилу, 1-гідрокси-2,2,2-трифторетилу, 1-метоксіетилу, метокси, ізопропокси, метилсульфанілу, амінометилу, (метиламіно)метилу, (диметиламіно)метилу, 1- аміноетилу, 2-аміноетилу, метиламіно та етил(метил)аміно, -С(-О)ОН, -С(-0)ОсСНз, -С(-О)МН», -Б(-О)МНеОНвз, -С(-О)МНциклопропілу, -С(-О)М(СНвз)», та -55-0Х-МН)СН 5», або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
З-пентилу, 2,2-диметилпропілу, 4-гептилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклопентилметилу, циклогексилметилу, 1-циклогексилетилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, -2- гідроксипропілу, 1-гідроксибутан-2-ілу, 1-аміно-2-пропілу, 1-аміно-2-бутилу, СНзСнНСнН-
С(-О)МН», 5-6-членної гетероциклоалкілу, фенілу, індан-2-іл та моноциклічного гетероарилу, при цьому зазначена 5-6-ч-ленна гетероциклоалкільна група є вибраною з тетрагідрофуран-3-ілу, тетрагідро-2Н-піран-4-іл та піперидин-4-ілу, причому 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, метильною групою, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним атома фтору, або атома хлору, або групи, вибраної з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, гідрокси, С(«О)ОСН», аміно, метиламіно та амінометилу, та при цьому зазначена моноциклічна гетероарильна група є вибраною з оксазол-2-ілу, піразол-З-ілу, піридин-2-ілу, піридин-З-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2-іл та піримідин-4-ілу, при цьому моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з метилу та метокси,
В2 представляє собою атом водню або атом фтору, (610) ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, 2-метилпропілу, З-пентилу, циклопропілметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, трифторметилу, алілу, 2-метил-проп-1-еніл та фенілу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, циклопропілметилу, бензилу, циклопропілу, циклопентил та 2-гідроксієтилу,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, трифторметилу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, 1- метоксіетилу, метокси, ізопропокси, метилсульфанілу, амінометилу, (метиламіно)метилу, (диметиламіно)метилу, 1-аміноетилу, 2-аміноетилу, метиламіно та етил(метил)аміно, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу,
СснзСнгСНн-С(-ОМН», 5-6-членного гетероциклоалкілу, фенілу, індан-2-ілу та моноциклічного гетероарилу, при цьому зазначена 5-6-ч-ленна гетероциклоалкільна група є вибраною з тетрагідрофуран-3-ілу, тетрагідро-2Н-піран-4-ілу та піперидин-4-ілу, причому 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, метильною групою, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома фтору, або атома хлору, або групи, вибраної з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, гідрокси, С(:О)ОСН», аміно, метиламіно та амінометилу, та при цьому зазначена моноциклічна гетероарильна група є вибраною з оксазол-2-ілу, піразол-З-ілу, піридин-2-ілу, піридин-З-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2-іл та піримідин-4-ілу, при цьому моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з метилу та метокси,
В2 представляє собою атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, 2-метилпропілу, З-пентилу, циклопропілметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, трифторметилу, алілу, 2-метил-проп-1-енілу та фенілу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, циклопропілметилу, бензилу, циклопропілу, циклопентил та 2-гідроксієтилу,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, трифторметилу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, 1- метоксіетилу, метокси, ізопропокси, метилсульфанілу, амінометилу, (метиламіно)метилу, (диметиламіно)метилу, 1-аміноетилу, 2-аміноетилу, метиламіно та етил(метил)аміно, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, вибрані із
Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метилфеніл)- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол- 1-ілІ-2-4(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(3- (трифторметил)феніл|-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|- 2-К15)-1-фенілетокси|бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К15)-1-фенілетокси|бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол- 1-іл|-2-К15)-1-фенілетокси|бензаміду,
Б-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-К15)-1- фенілетокси|-М-ІЗ-«(трифторметил)фенілі|бензаміду,
Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метилфеніл)- 2-К15)-1-фенілетокси|бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол- 1-ілі-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метилфеніл)- 2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-пентан-2- ілокси|-М-(З-(трифторметил)фенілі|бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|- 2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-метилфеніл)-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-б-метилфеніл)- 2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2-(25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-
М-(З-«трифторметил)феніл|бензаміду, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(4-метоксифеніл)-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-
М-(4-(трифторметил)феніл|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-
М-(2-(трифторметил)феніл|бензаміду,
М-(З-аміно-2-метилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор- 2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(2-ціано-6-метилфеніл)-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор- 2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(З-метилфеніл)-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(2,2-диметилпропіл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-циклогептил-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-гідроксифеніл)-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(циклогексилметил)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(1-циклогексилетил)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, суміш стереоізомерів,
М-(2,4-диметилфеніл)-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-(метиламіно)феніл|- 2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-метоксифеніл)-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(З-метоксифеніл)-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2-етилфеніл)-5-фтор-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-
М-(2-(пропан-2-іл)феніл|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-
М-(2-пропілфеніл)бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(4-етилфеніл)-5-фтор-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-
М-(4-(пропан-2-іл)феніл|бензаміду,
М-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(циклопентилметил)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(4-метилфеніл)-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(4-аміно-2,6-диметилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(2-аміно-4,6-диметилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(4-«амінометил)-3З-метилфеніл)|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-
Б-фтор-2-(пентан-2-ілокси)бензаміду, 4-(З-циклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(З-циклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(З-циклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(3-циклобутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(3-циклобутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(3-циклобутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(З-циклопропіл-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(З-циклопропіл-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(З-циклопропіл-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(4-циклопропіл-З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(4-циклопропіл-З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(4-циклопропіл-З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(трифторметил)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-3-«трифторметил)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-3-«трифторметил)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- ілІ-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(4-циклопропіл-3-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(4-циклопропіл-3-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(4-циклопропіл-З-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол- 1-ілІ-2-4(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-б-метилфеніл)- 2-К15)-1-фенілетокси|бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
МК15)-1-фенілетокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2-(Щ(25)- 1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксидбензаміду, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-б-метилфеніл)- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(4-фтор-2-метилфеніл)- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-4-13-К15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-К28)-1-гідроксипропан-2-іл|-4-(А-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-М-(2В)-1-гідроксибутан-2-іл|-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-К2А)-1-аміно-1-оксобутан-2-іл|-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-М-(гептан-4-іл)-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,4-диметилфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|Ібсензаміду, суміш стереоізомерів,
М-(2-аміно-б6-метилфеніл)-2-(1-циклогексилетокси)-5-фтор-4-|3- (1-гідроксіетил)-4-метил-5- оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|бензаміду, суміш стереоізомерів,
М-(4-аміно-2-метилфеніл)-2-(1-циклогексилетокси)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5- оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|бензаміду, суміш стереоізомерів, 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,6-диметилфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|Ібсензаміду, суміш стереоізомерів,
Б-фтор-4-13-К15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метилфеніл)-2-(пентан-2-ілокси)бензаміду, суміш стереоізомерів,
М-(2-аміно-б6-метилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор- 2-(пент-4-ен-2-ілокси)бензаміду, суміш стереоізомерів,
М-(2,6-диметилфеніл)-5-фтор-4-13-(1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-(2А)-пентан-2-ілокси|бензаміду, суміш стереоізомерів,
М-(4-аміно-2-метилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор- 2-Д(пент-4-ен-2-ілокси|бензаміду, суміш стереоізомерів,
Б-фтор-4-(4-метил-3-((метиламіно)метил|-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілу-М-(пентан-
З-іл)-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,6-диметилфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|Ібсензаміду, суміш стереоізомерів, 4-(ІЗ--амінометил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-М-(2- метилфеніл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(4-аміно-2-«трифторметил)феніл)|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)-5-фтор-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(2-(амінометил)-б-метилфеніл)|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-
Б-фтор-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-13-К1 8)-1-аміноетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(4-аміно-2- метилфеніл)- 2-(1-циклогексилетокси)-5-фторбензаміду, суміш стереоізомерів, 4-(4-циклопентил-З3-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-4-13-(етил(метил)аміно|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)я,5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, окремий стереомер,
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-4-І3-(диметиламіно)метил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-ілу-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксирбензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-3-(метилсульфаніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(3-(2-аміноетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-3-(метиламіно)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол- 1-ілІ-2-4(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(З-трет-бутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(З-хлор-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(4-(циклопропілметил)-З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2,6- дифторфеніл)-5-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-4-ІЗ-етил-4-(2-гідроксіетил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(3,4-діетил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-2-(25)- 1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксидбензаміду, 4-(4-циклопропіл-З-метоксі-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(З-хлор-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(З3-циклопентил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(Д-(бутан-2-іл)-3-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксирфензаміду, суміш стереоізомерів, 4-ІЗ-(бутан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксирфензаміду, суміш стереоізомерів,
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-3-(«метилсульфаніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-
Б-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-метоксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, суміш стереоізомерів,
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-5-оксо-3-(пропан-2-ілокси)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-
Б-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(4-бензил-3-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-«гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-
Б-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-73-((1 5)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метокси-4- метилпіридин-3-іл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-М-(2-метокси-4- метилпіридин-3-іл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2- метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-4-13-К15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)у-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дихлорфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду,
М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-«гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-73-((1 5)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метокси-4- метилпіридин-3-іл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-4-13-К15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2- метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-ілу-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(пентан-3-іл)- 2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М- (пентан-З3-іл)-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(25)- 1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксидбензаміду,
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів,
Б-фтор-М-К28)-1-гідроксипропан-2-іл|-4-(А-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(1 Н-піразол-З3-іл)бензаміду,
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піридин-2-іл)бензаміду,
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піридин-4-іл)бензаміду,
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)бензаміду,
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)бензаміду,
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піримідин-4-іл)бензаміду,
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(1,3-оксазол-2-іл)бензаміду,
Б-фтор-М-(2В)-1-гідроксибутан-2-іл|-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензаміду,
М-циклопентил-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2- ((25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензаміду,
М-циклогексил-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)|-2- ((25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-гідроксипропіл)-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл|-2-1(25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензаміду, суміш стереоізомерів,
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-фенілбензаміду,
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піримідин-2-іл)бензаміду,
М-К2Н)-1-амінопропан-2-іл|-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензаміду,
М-К2А)-1-амінобутан-2-іл|-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піперидин-4-іл)бензаміду, 2-(1-циклогексилетокси)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-
М-(пентан-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів, 2-((1-циклопропілпропан-2-іл)оксі|-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)-5-фтор-М-(пентан-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів, 2-(1-циклопентилетокси)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-
М-(пентан-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів, 2-(1-циклопропілетокси)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-
М-(пентан-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів, 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(пентан-3-іл)-2-(1- фенілетокси)бензаміду, суміш стереоізомерів, 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(З-етилпентан-2-іл)окси|-5- фтор-М-(пентан-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(4-метилпент-3-ен-2- іл)уокси|-М-(пентан-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(пентан-3-іл)-2-(пент-4- ен-2-ілокси)бензаміду, суміш стереоізомерів, 2-(1-циклобутилетокси)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М- (пентан-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів,
Б-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(пентан-3-іл)- 2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, суміш стереоізомерів, та
Б-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2- метилфеніл)-2-(пентан-2-ілокси)бензаміду, суміш стереоізомерів, або таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль її М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, вибрані із
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-11,1-дифторпропан-2-іл|окси)-4-ІЗ-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-
Б-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|рсензаміду (Рацемічний)
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-111,1-дифторпропан-2-іл|окси)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|бсензаміду (Рацемічний)
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-циклопропіл-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І3З-«гідроксиметил)-5-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-циклобутил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І3З-(«гідроксиметил)-5-оксо-4-(проп-2-ен-1-іл)-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-1І3,3-дифторбутан-2-іл|окси)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5о-фторбензаміду (Рацемічний),
Б-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-5-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метокси- 4-метилпіридин-3-іл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-
З-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-3-фтор-4-І(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іокси)бензаміду
М-(б-хлор-2-фтор-3-метоксифеніл)-4-І(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(б-хлор-2-фтор-3-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду
М-(б-хлор-2-фтор-3-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
З-хлор-4-(4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамідо)-5-фторфеніл 2,2-диметилпропаноату,
М-(2-хлор-6-фтор-4-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фтор-3-метоксифеніл)-4-І(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фтор-3-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 2-К15)-1-циклогексилетокси|-М-(1,4-диметил-1Н-піразол-З3-іл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фторбензаміду, 2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(1-(4-фторфеніл)циклопропіл|бензаміду 2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(оксан-4-іл)бензаміду 2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(1-фенілбутан-2-іл)бензаміду 2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(3З-(метансульфоніл)феніл|бензаміду, 2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(4-(метилсульфаніл)феніл|бензаміду, 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(4-метилпіридин-3-іл)-2-
МК15)-1-фенілетокси|бензаміду, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-метилхінолін-5-іл)-2-
МК15)-1-фенілетокси|бензаміду,
М-(З-"(циклопропілкарбамоїл)феніл|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)-5-фтор-2-К15)-1-фенілетокси|бензаміду,
М-(2-(дифторметил)феніл)|-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К15)-1-фенілетокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(6-метил-1 Н-індазол-5- іл)-2-К15)-1-фенілетокси|бензаміду,
М-(1-ціанобутан-2-іл)-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
МК15)-1-фенілетокси|бензаміду, 2-Щ(25)-1-(диметиламіно)пропан-2-іл|оксі)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)бензаміду,
2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(4-(5-метансульфонімідоїл)феніл|бензаміду (суміш стереоізомерів),
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-3-(5-метансульфонімідоїл)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксирбензаміду (Суміш стереоізомерів), 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-3-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-етил-5- оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-3-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-етил-5- оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 4-етил-1-(2-фтор-4-(2-фтор-6-метилфеніл)карбамоїл|-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2- іл|оксиуфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2,6-дихлорфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- етил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-3-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-3-11,1-дифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-етил-5-оксо- 4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти (Рацемічний), 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(2-фтор-4-К(2-фтор-6-метилфеніл)карбамоїл|-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-
Б-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїлц|-5-(ІЗ3,3-дифторбутан-2-іл|окси)-2-фторфеніл)-4-етил-5- оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти (рацемічний), 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-циклопропіл-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-
Б-оксо-4-(проп-2-ен-1-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-циклобутил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду,
М-циклопропіл-1-(4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2- іл|Іоксиуфеніл)-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду, 1-(А-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-(Ц(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-М, 4- диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- етил-М, М-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду,
Метил 1--А-К(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-(25)-1,1,1-трифторпропан-2- іл|Іоксиуфеніл)-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилату,
Б-фтор-4-13-І1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду (Суміш стереоізомерів) та 4-(4-етил-5-оксо-3-(15)-2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил|-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксирбензаміду (суміш стереоізомерів) або таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль її М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), зазначені вище, які є ілюстративними в експериментальній частині.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, будь-якою сполука вибрані із 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-метилфеніл)-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-б-метилфеніл)- 2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-циклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(З-циклопропіл-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-б-метилфеніл)- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-«гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-
Б-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дихлорфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іокси)бензаміду,
М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-«гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-73-((1 5)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-ілу-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І3З-«гідроксиметил)-5-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-циклобутил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-«гідроксиметил)-5-оксо-4-(проп-2-ен-1-іл)-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(б-хлор-2-фтор-3-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фтор-4-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фтор-3-метоксифеніл)-4-І(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фтор-3-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-3-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-етил-
Б-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-3-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-етил-5- оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 4-етил-1-(2-фтор-4-(2-фтор-6-метилфеніл)карбамоїл|-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2- іл|оксиуфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2,6-дихлорфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- етил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-
Б-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїлц|-5-(ІЗ3,3-дифторбутан-2-іл|окси)-2-фторфеніл)-4-етил-5- оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти (рацемічний), 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-
Б5-оксо-4-(проп-2-ен-1-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, та 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду, або таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль її М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, де будь-яка сполука є вибраною із
Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метилфеніл)- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол- 1-ілІ-2-4(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)ббензаміду
Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксирбензаміду
Б-фтор-4-13-К15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксирбензаміду, окремий стереомер
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксирбензаміду
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксирбензаміду
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифензаміду
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-«гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-
Б-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-73-((1 5)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксирфбензаміду
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксирбензаміду 4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)у-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксирбензаміду
М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дихлорфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду,
М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І3З-«гідроксиметил)-5-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(б-хлор-2-фтор-3-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,
М-(2-хлор-6-фтор-4-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, та
М-(2-хлор-6-фтор-3-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, або таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль її М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, де будь-яка сполука є вибраною із
Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метилфеніл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду та
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, або її таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В іншому варіанті здійснення, представлений винахід передбачає сполуку формули (1), зазначену вище, яка являє собою
Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метилфеніл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід або його таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль його М-оксида.
В іншому варіанті здійснення, представлений винахід передбачає сполуку формули (1), зазначену вище, яка являє собою
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду та або його таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль його М-оксида.
В іншому варіанті здійснення, представлений винахід передбачає сполуку формули (1), зазначену вище, яка являє собою
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, або його таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль його М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, вибрані із
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи,
С2-Св-галогеналкільної групи,
С4-Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -М(А7(Р8), та де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу,
С-С.-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
Сі-Св-алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою,
С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціано групою, гідрокси групою, Сз-Св- гетероциклоалкільною групою або фенільною групою,
Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою, (С2-Се-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкільної)-групи, -(Сз-Св-алкіл)-М(В" (Р) групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А (НАУ) групи, -(Сз-Св-алкіл)-«С(-О)М(АЛ(ВЯ) групи, 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, 5-7-членної гетероциклоалкенільної групи, при цьому зазначена 4-7-членна гетероциклоалкільна група та зазначена 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є зв'язаною із залишком молекули через атом вуглецю, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С:1-Са-алкілу), -С(-0)(С1-Св-алкілу), -
С(-0)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним,
З0 один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, С1-
Св-галогеналкілу, Сг2-Св-алкенілу, Сг2-Св-алкінілу, арилу, -(С:1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св- алкілу), гідрокси, ціано, С1-Се-гідроксіалкілу, С.-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), С1-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(-0)0ОН8, -С(-О)М(АЛ (ВУ), -
МАЛА), -(С1-Св-алкіл)-Щ(А(АВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-0)ОН6, -(С1-Св-алкіл)-С(-ОМ(АЛ(ВУ), -О- 40. Ф(-0)-(С1-Св-алкілу)-, -ЗН, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2Щ(А) (ВВ), -5(-0)2(С1-Св- алкілу), -5(-0)2-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)(-МА")(С1-Сз-алкілу), -М(О)2, -Р(-ОХСі1-Сз-алкілу)г та
ЗЕ, або при цьому два віцинальних замісника можуть утворювати разом 5- або б-членне, необов'язково гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з -М-, -МН-, -Щ(В7)-, -О-, -5-, та яке необов'язково містить
С(-О) групу, та при цьому, таким чином, утворене кільце є необов'язково заміщеним один або два рази, причому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С:-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(ООН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -МЩ(О)», та -(А"7(ВА8) та біциклічної арильної групи, частково насиченої моно- або біциклічної арильної або гетероарильної групи, моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил- 60 (С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сз-
Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, С(-ФО)ОР, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -5(-0)2-(С2-Св-алкенілу), -М(О)», та -Щ(А"ХАУ), або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С4-Св-циклоалкільної групи, С1-Св- алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціано групою або фенільною групою, Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною - або біциклічною гетероарильною групою, С2-Св-гідроксіалкільною групою, (С2-
Св-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкільною)-групою, -(Сз-Св-алкіл)-М(А" (АВ) групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-
МАВ) групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А (НАУ) групи, 4-7-членної, необов'язково ненасиченої, гетероциклічної групи, фенільної групи, та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -Щ(А (АВ), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група та 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є необов'язково заміщеними один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, 5-6-членного гетероарилу, -
С(-0)0(С1-Са-алкілу), -С(-0)(С1-Св-алкілу),, -С(-0)(Сз-Сев-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (50), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, зо та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна, необов'язково ненасичена, гетероциклічна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-
Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св-алкілу), Сі1-Сев-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), С1-
Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, -С(-О)ОН, -
С(-ОМ(АЛ(ВВ), -М(АЛ(ВВ), -(С1-Св-алкіл)-Щ(АЛ (АВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-0)ОНЄ, -«(С1-Св-алкіл)-
С(-0ОМ(АЛ(АВ), -5Н, 0 -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -- 5(-0)2М(АЛ (ВУ), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0(-МА")(С1-Сз-алкілу), -М(О)2, -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та 5Е5, або при цьому два віцинальних замісника зазначених фенільних груп можуть утворювати разом 5- або б-ч-ленне, необов'язково гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з -М-, -МН-, -М(В87)-, -О-, -5-, та яке необов'язково містить С(-О) групу, та при цьому, таким чином, утворене кільце є необов'язково заміщеним один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Се-галогеналкілу, Сг-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алюкокси, С:і-Свє-галогеналюкокси, // Сз-Св- циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -М(О)», та -А7(А8) та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил- (С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-галогеналкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сз-
Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- 60 алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -М(О)»2, та -Щ(А" (НУ),
та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (ЇЇ), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С2о-Св-галогеналкільної групи, С--Св-циклоалкільної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -Щ(А (АВ), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
Сі-Св-алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціано групою, гідрокси групою або фенільною групою, Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною - або біциклічною гетероарильною групою,
С2-Св-ціаноалкільної групи, -(С2-Св-алкіл)уфенільної групи, (С2-Св-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св- алкільної)-групи, -(Сз-Св-алкіл)-М(ВЛ(АУ) групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А7(АЯ) групи, -(Сз-Св- алкіл)-С(-О(А (НУ) групи, 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), - 20. Ф(-0)(С1-Св-алкілу), -С(-0О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, 5-7-членної гетероциклоалкенільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(/-0)О(С1-С4-алкілу), -
С(-0)(С1-Св-алкілу), -С(-0О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 5-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, С1-Св-гідроксіалкілу, С1-
Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)0ОН85, «-
С(-ОМ(АЛ(В) -М(АЛ(АВ), -(С1-Св-алкіл)-МЩ(АЛ(АВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-0)ОН85, -(С1-Св-алкіл)-
С(-О)М(АЛ(АВ), -55-0)2МЖ(А (НВ), -55-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0)(-МА")(С1-Сз-алкілу), -Р(-ОХС- Сз-алкілу)» та 5Е5, або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн-АМ(В-СнНе-, -СНа-О-СНе-, -0-СНо-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, інданільної групи, тетралінільної групи, при цьому зазначена інданільна або тетралінільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А(АЗУ), та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, (210) Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -МЩ(В7(АВ), бо або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С4-Св-циклоалкільної групи, С1-Св- алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціано групою або фенільною групою, Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною - або біциклічною гетероарильною групою, С2-Св-гідроксіалкільною групою, (С2-
Св-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкільною)-групою, -(Сз-Св-алкіл)-М(А" (А) групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-
МАВ) групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А (РУ) групи, 4-7-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, 5- 7-ч-ленної гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, інданільної групи, тетралінільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -Щ(А) (РУ), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7/--ленна гетероциклоалкільна група та 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є необов'язково заміщеними один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, 5-6-членного гетероарилу, -
С(-0)0(С1-Са-алкілу), -С(-0)(С1-Св-алкілу),, -С(-0)(Сз-Сев-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (50), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7-членна гетероциклоалкільна група та зазначена 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є зв'язаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сі-Сев-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)ОН86, -С(-О)М(А7 (ВАВ), -Щ(А НВ), - (С1-Св-алкіл)-Щ(А"ХАВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-О0)ОН, -(С1-Св-алкіл)-С(-О)М(АЛ(ВАВ), -5(-0)2М(АВУ), -Щ(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0-МА")(С1-Сз-алкілу), -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та 5Е5, або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн--М(ВН)-Сне-, -СН»-О-СнНе-, -0-СНа-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, та при цьому зазначена інданільна або тетралінільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А"ХАВ), та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ), та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С2о-Св-галогеналкільної групи, С--Св-циклоалкільної групи, (610) яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -М(А7(Р8), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
С1-Сз-алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Све-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціано групою, гідрокси групою або фенільною групою, Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою, С2-Св-ціаноалкільною групою, -(С2-Св-алкіл)уфенільної групи, (С2-Сз-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкільної)-групи, -(Сз-Св- алкіл)-Ж(А" (НВ) групи, -(Сз-Све-циклоалкіл)-М(А7)(А8) групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А"НУ). групи, 4-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -
С(-0)(С1-Сз-алкілу), -С(-0О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначена 5-6--ленна гетероарилуьна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю або атом азоту зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, 5-6-членної гетероциклоалкенільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), - 25... Ф(-0)(С1-Сз-алкілу), -С(-0О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначена 5-6--ленна гетероарилуьна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, при цьому зазначена 5-6-ч-ленна гетероциклоалкенільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю або атом азоту зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Са-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, С1-
Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)ОН85, -С(-О(А (ВВ), -М(А7 (ВВ), -(С1-Сз-алкіл)-М(А7 (ВАВ), -(С1-Сз-алкіл)- с(-ФООН5, -(С1-Сз-алкіл)-С(-ОЖКА (НУ), -(-0)2МЩ(А (ВВ), --0)4(С1-Сз-алкілу), - 5(-0-МА"(С1-Сз-алкілу), -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та 5Е5, або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн--М(ВН)-Сне-, -СН»-О-СнНе-, -0-СНа-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, інданільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А"ХАВ), тетралінільної групи та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ), моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А"ХАВ), або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида. (610) В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1),
зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С4-Св-циклоалкільної групи, С1-Сз- алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Све-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціано групою або фенільною групою, Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою, С2-Св-гідроксіалкільною групою, (С2-
Сз-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкільною)-групою, -(Сз-Св-алкіл)-М(В"ХАУ) групи, -(Сз-Се-циклоалкіл)-
МАЛА) групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А (РУ) групи, 4-6-членної гетероциклоалкільної групи, 5- б-членної гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, інданільної групи, тетралінільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -М(А7(Р8), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група та 5-6б-ч-ленна гетероциклоалкенільна група є необов'язково заміщеними один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, 5-6-членного гетероарилу, -
С(-0)0(С1-Са-алкілу), -С(-0)(С1-Сз-алкілу),, -С(-0О)(Сз-Сев-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та оксо (50), при цьому зазначена 5-6--ленна гетероарилуьна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група та 5-6б-членна гетероциклоалкенільна група є зв'язаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Са-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, С1-Сз- галогеналкокси, Сз-Свє-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)ОНе, -С(-О)М(АЛ (ВВ), -М(В"ХНУ), - (С1-Сз-алкіл)-Щ(А"ХНАВ), -(С1-Сз-алкіл)-С(-О)ОН, -(С1-Сз-алкіл)-С(-О)М(АЛНАВ), -55-0)2М(А ВУ), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0(-МА"ХС1-Сз-алкілу), -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та ЗЕ», або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн-АМ(В-СнНе-, -СНа-О-СНе-, -0-СНо-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, та при цьому зазначена інданільна або тетралінільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С1і-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, С:і-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А"ХАВ), та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ), та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С--Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, фенільною групою, де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при (610) цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену,
С1-Сз-алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Све-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною гідрокси групою або фенільною групою, Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою, С2-Св-ціаноалкільною групою, -(С2-Св- алкіл)уфенільної групи, -(Сз-Св-алкіл)-Щ(А(А8) групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-ОМ(АЛ (АВ) групи, 4-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з Сі-Сз-алкільної групи, та яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три або чотири рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-С4-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу,
С-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-0)ОН88, - -С(-О)М(АЛ(АВ), М(А7 (ВУ), -(С1-Сз- алкіл)-М(А"ХАВ), -0-0(-0)-(С1-Сл-алкілу), -5-01-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), - 15. 5(-ОХ-МА")(С1-Сз-алкілу) та -Р(-ОХС1-Сз-алкілу)», інданільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, які є необов'язково заміщеними один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С4-Св-циклоалкільної групи, С1-Сз-алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною фенільною групою, Сз-Св- алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою, Сг2-
Се-гідроксіалкільною групою, -(Сз-Св-алкіл)-М(А"(ВУ) групою, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А (ВЗ) групи, 4-6-членної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, інданільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, фенільною групою, де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену, та при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з С.1-Сз-алкільної групи, та при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три або чотири рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-С4- алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, гідрокси, -0(-0)О85, -М(А"ХРУ), -(С1-Сз-алкіл)-М(АЛ(В8), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу),8 -5(-0(-МА")(С1-Сз-алкілу) та -Р(І-ОХС1-Сз- алкілу)», та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С5-СУ-алкільної групи, С5-СУ-циклоалкільної групи, Сі-Сго-алкільної групи, яка є заміщеною
С5-С7-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціано групою гідрокси групою або фенільною групою, -(Сз-Св-алкіл)-М(А (АВ) групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А7 (НВ) групи, 5-6-членної гетероциклоалкільної групи, 10) яка є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою,
та яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз- алкокси, гідрокси, -С(-0)О85, -С(-ОМ(АЛ (ВУ), -М(А (АВ), -(С1-Сз-алкіл)-МЩ(А (ВЗ), -0-С(-0)-(С1-
Са-алкілу), -5-С1-Сз-алкілу, -5(-0)2-С1-Сз-алкілу, -5(-0-МН)(Сі-Сз-алкілу) та інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
АВ! представляє собою групу, вибрану з
С5-СУ-алкільної групи, С5-СУ-циклоалкільної групи, Сі-Сго-алкільної групи, яка є заміщеною б5-СУ-циклоалкільною групою, С2-С5-гідроксіалкільної групи, -(Сз-С5-алкіл)-М(В7 (НАУ) групи, -(Сз-
Св5-алкіл)-С(-О)М(АЛ(АЯУ) групи, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, причому 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-С.-алкілу,
С1-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-0)ОНе2, -Ж(В(НАУ) та -(С1-Сз-алкіл)-МЩ(АХАВ), та при цьому моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу та Сі-Сз- алкокси, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-СУ-алкільної групи, С5-СУ-циклоалкільної групи, Сі-Сго-алкільної групи, яка є заміщеною
С5-Св-циклоалкільною групою, Сз-Са-гідроксіалкільної групи, Сз-С4-фенілалкільної групи, -(Сз-Са4- алкіл)-МЖ(А7(АУ) групи, СНЗСНгСН-С(-О)МН» групи, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз- алкокси, гідрокси, -С(-0)0Н6. -С(-О)М(АЛ(Н8), -М(АЛ(В8), -0О-С(-0)-(С1-Са-алкілу), -5-01-Оз- алкілу, -5(-0)2-С1-Сз-алкілу, -5(-0)(-МН)(С1-Сз-алкілу) та -(С1-Сз-алкіл)-М(А"Х(НАВ), інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В представляє собою групу, вибрану з
С5-СУ-алкільної групи, С5-СУ-циклоалкільної групи, Сі-Сго-алкільної групи, яка є заміщеною
С5-Св-циклоалкільною групою, Сз-С.-гідроксіалкільної групи, -(Сз-С--алкіл)-М(А (РУ) групи,
СНазСНнгСН-С(-О)МН: групи, 5-6-членної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, (610) при цьому зазначена 5-6-ч-ленна гетероциклоалкільна група є вибраною з тетрагідрофуранілу, тетрагідро-2Н-піранілу та піперидинілу, причому 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-С4-алкілу,
Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-0)ОНе, -М(В7) (НВ) та -(С1-Сз-алкіл)-МЩ(АХ(АВ), та при цьому зазначена моноциклічна гетероарильна група є вибраною з оксазолілу, піразолілу, піридинілу та піримідинілу, при цьому моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
АВ! представляє собою групу, вибрану з
З-пентилу, 2,2-диметилпропілу, 4-гептилу, 4-фторфенілциклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклопентилметилу, циклогексилметилу, 1-циклогексилетилу, 1- гідроксипропан-2-ілу, 2-гідроксипропілу, 1-гідроксибутан-2-ілу, 1-ціанобутан-2-ілу, 1-фенілбутан- 2-ілу, 1-аміно-2-пропілу, 1-аміно-2-бутилу, 1-аміно-1-оксобутан-2-ілу, індан-2-ілу, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є вибраною з тетрагідрофуран-3-ілу, тетрагідро- 2Н-піран-4-ілу та піперидин-4-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази метильною групою, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним атома фтору, або атома хлору, або групи, вибраної з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, метокси, -0-0(-0)-1,1-диметилетилу, гідрокси, -С(-0)ОСН»з, -С(-0О)МН-циклопропілу, аміно, метиламіно, амінометилу, -5-СНЗз, -
З(-0)2СНз, та -5-ОХМН)СН», та моноциклічної гетероарильної групи, яка є вибраною з оксазол-2-ілу, піразол-З-ілу, піразол-б-ілу, піридин-2-ілу, піридин-З-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2-ілу, піримідин-4-ілу, холін-5-ілу, індазол-5-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з метилу та метокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
З-пентилу, 2,2-диметилпропілу, 4-гептилу, 4-фторфенілциклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклопентилметилу, циклогексилметилу, 1-циклогексилетилу, 1- гідроксипропан-2-ілу, 2-гідроксипропілу, 1-гідроксибутан-2-ілу, 1-фенілбутан-2-ілу, 1-аміно-2- пропілу, 1-аміно-2-бутилу, 1-аміно-1-оксобутан-2-ілу, індан-2-ілу, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є вибраною з тетрагідрофуран-3-ілу, тетрагідро- 2Н-піран-4-ілу та піперидин-4-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази метильною групою, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним атома фтору, або атома хлору, або групи, вибраної з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, метокси, -0-0(-0)-1,1-диметилетилу, гідрокси, -С(-0)ОСН»з, -С(-0О)МН-циклопропілу, аміно, метиламіно, амінометилу, -5-СНЗз, -
З(-0)2СНз, та -5-ОХМН)СН», та моноциклічної гетероарильної групи, яка є вибраною з оксазол-2-ілу, піразол-З-ілу, піразол-б-ілу, піридин-2-ілу, піридин-З-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2-ілу, піримідин-4-ілу, холін-5-ілу, індазол-5-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з метилу та метокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида. (610) В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1),
зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
З-пентилу, 2,2-диметилпропілу, 4-гептилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклопентилметилу, циклогексилметилу, 1-циклогексилетилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, 2- гідроксипропілу, 1-гідроксибутан-2-ілу, 1-аміно-2-пропілу, 1-аміно-2-бутилу, СНзСнНСнН-
С(-О)МН», 5-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, фенілу, інданілу та моноциклічного гетероарилу, при цьому зазначена 5-6-ч-ленна гетероциклоалкільна група є вибраною з тетрагідрофуранілу, тетрагідро-2Н-піранілу та піперидинілу, причому 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, метильною групою, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним атома фтору, або атома хлору, або групи, вибраної з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, гідрокси, С(-О)ОСН», аміно, метиламіно та амінометилу, та при цьому зазначена моноциклічна гетероарильна група є вибраною з оксазолілу, піразолілу, піридинілу та піримідинілу, при цьому моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з метилу та метокси, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В представляє собою групу, вибрану з
З-пентилу, 2,2-диметилпропілу, 4-гептилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклопентилметилу, циклогексилметилу, 1-циклогексилетилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, 2- гідроксипропілу, 1-гідроксибутан-2-ілу, 1-аміно-2-пропілу, 1-аміно-2-бутилу, СНзСнНСнН-
С(-О)МН», 5-6-членної гетероциклоалкілу, фенілу, індан-2-ілу та моноциклічного гетероарилу, при цьому зазначена 5-6-ч-ленна гетероциклоалкільна група є вибраною з тетрагідрофуран-з3-ілу, тетрагідро-2Н-піран-4-ілу та піперидин-4-ілу, причому 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, метильною групою, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним атома фтору, або атома хлору, або групи, вибраної з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, гідрокси, С(«О)ОСН», аміно, метиламіно та амінометилу, та при цьому зазначена моноциклічна гетероарильна група є вибраною з оксазол-2-ілу, піразол-З3-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2-ілу та піримідин-4-ілу, при цьому моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з метилу та метокси, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
АВ' представляє собою фенільну групу, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, С1-Св-галогеналкілу, С1-Св-гідроксіалкілу, С1-Св- алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-О)ОН5, -С(-ОМ(А (НУ), -МАЛ(ВАУВ), -(С1-Св-алкіл)-М(А7(В8), -(С1-Св-алкіл)-С(-О0)ОН85, -(С1-Св-алкіл)-С(-О)М(АЛ(АВ), - 5(-02М(АЛ (ВУ), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0ОХ-МА 7) (С1-Сз-алкілу), -«Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та 5Е5, або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн--М(ВН)-Сне-, -СН»-О-СнНе-, -0-СНа-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів. 10) У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій КЕ" представляє собою фенільну групу, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з гідрокси групи, атома фтору, атома хлору та метильної групи та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
В' представляє собою фенільну групу, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома фтору, атома хлору та метильної групи.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
В' представляє собою С.4-Св-циклоалкільну групу або -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А"ХНАЗ) групу, які є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -Щ(А (Р), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, С1-
С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
В представляє собою 4-7--ленну гетероциклоалкільну групу або 5-7-членну гетероциклоалкенільну групу, при цьому зазначена 4-7-членна гетероциклоалкільна група та 5- 7--ленна гетероциклоалкенільна група є необов'язково заміщеними один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, -С(-0)О(С:1-Са-алкілу), -С(-О0)(С1-Св-алкілу), -«С(-О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-
Св-алкілу) та оксо (0), та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група та 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є зв'язаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій В' представляє собою інданільну групу, тетралінільну групу та моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу при цьому зазначена інданільна або тетралінільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А7ХАВ), при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(В7)(АЗ) та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (ЇЇ), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи,
С2-Св-галогеналкільної групи,
С4-Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -Щ(А (АВ), та де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу,
С-С.-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А (НАУ) групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(АЛ(АУ) групи, 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, 5-7-членної гетероциклоалкенільної групи, при цьому зазначена 4-7-членна гетероциклоалкільна група та зазначена 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є зв'язаною із залишком молекули через атом вуглецю, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -С(-0)(С1-Св- б0О /алкілу), -(-О0)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (-0),
при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, С1-
Св-галогеналкілу, Сг2-Св-алкенілу, Сг2-Св-алкінілу, арилу, -(С:1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св- алкілу), гідрокси, С1-Сев-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(-0)ОН86, -С(-0О)МЩ(А7(АВ), -МЩ(АЛ(ВАВ), -(С1-Св- алкіл)-М(А"ХНУ), -(С1-Св-алкіл)-С(-О)ОНе, -(С1-Св-алкіл)-С(-О)М(А" НУ), -0О-С(-0)-(С1-Св-алкіл)-, -БН, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2МЖ(А) (ВВ), -5(-0)2(С1-Св-алкілу),. -5(-0)2-(С2-
Св-алкенілу), -5(-0Х-МА)(С1-Сз-алкілу), -М(О)»2, -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та 5Е5, або при цьому два віцинальних замісника можуть утворювати разом 5- або б-членне, необов'язково гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з -М-, -МІН-, -Щ(В7-, -О-, -5-, та яке необов'язково містить
С(-О) групу, та при цьому, таким чином, утворене кільце є необов'язково заміщеним один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -2(-0)2(С1-Св-алкілу), -М(О)»2, та -М(А"ХАВ) та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил- (С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-галогеналкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сз-
З0 / Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, С(І-ФО)ОР, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -5(-0)2-(С2-Св-алкенілу), -М(О)», та -ЩА" (АВ), та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В представляє собою групу, вибрану з
С5-Св-алкільної групи, С4-Св-циклоалкільної групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(В7)(А8) групи, 4-7- членної, необов'язково ненасиченої, гетероциклічної групи, фенільної групи, та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, феніл та -Щ(А (РАВ), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група та 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є необов'язково заміщеними один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, 5-6-членного гетероарилу, -
С(-0)0(С1-Са-алкілу), -С(-0)(С1-Св-алкілу),, -С(-0)(Сз-Сев-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна, необов'язково ненасичена, гетероциклічна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три, чотири або (610) п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-
Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св-алкілу), Сі1-Сев-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), С1-
Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, -С(-О)ОН, -
С(-ОМ(АЛ(ВВ), -М(АЛ(ВВ), -(С1-Св-алкіл)-Щ(АЛ (АВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-0)ОНЄ, -«(С1-Св-алкіл)-
Фб(-0ОМ(АЛ(АВ, 0-5Н, -5-(С01-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу),, -- 5(-0)2М(АЛ (ВУ), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0(-МА")(С1-Сз-алкілу), -М(О)2, -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та 5Е5, або при цьому два віцинальних замісника зазначених фенільних груп можуть утворювати разом 5- або б-ч-ленне, необов'язково гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з -М-, -МН-, -М(В87)-, -О-, -5-, та яке необов'язково містить С(-О) групу, та при цьому, таким чином, утворене кільце є необов'язково заміщеним один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Се-галогеналкілу, Сг-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С:-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, С.-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -МЩ(О)», та -(А"7(ВА8) та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил- (С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-галогеналкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сз-
Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -М(О)2, та -Щ(А"Х(РУ), та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (ЇЇ), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
Зо С5-Св-алкільної групи, С4-Св-циклоалкільної групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(В7)(АУ) групи, 4-7- членної, необов'язково ненасиченої, гетероциклічної групи, фенільної групи, та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -МЩ(А"ХАВ), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7/--ленна гетероциклоалкільна група та 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є необов'язково заміщеними один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6-членного гетероарилу, -
С(-0)О(С1-Са-алкілу), -С(-О0)(С1-Св-алкілу), -С(-О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0О)» та оксо (0), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна, необов'язково ненасичена, гетероциклічна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-
Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св-алкілу), Сі-Св-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), С1-
Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, -С(-О)ОН, -
С(-ОМ(АЛ(В) -М(АЛ(АВ), -(С1-Св-алкіл)-МЩ(АЛ(АВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-0)ОН85, -(С1-Св-алкіл)-
С(-О)М(АЛ(НВ) 0-5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу),, --
З-О)2М(АНУ), -5(-0)2, -5(-О-МА"(С:-Сз-алкілу), -М(О)»2, -РІ-О)(С1-Сз-алкілу)» та ЗЕ, (610) або при цьому два віцинальних замісника зазначених фенільних груп можуть утворювати разом 5- або б-ч-ленне, необов'язково гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з -М-, -МН-, -М(В87)-, -О-, -5-, та яке необов'язково містить С(-О) групу, та при цьому, таким чином, утворене кільце є необов'язково заміщеним один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Се-галогеналкілу, Сг-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, С.-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2, -МЩ(О)», та -Щ(А7 (8) та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил- (С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-галогеналкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сз-
Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2, -Щ(О)», та -(А"ХАУ), та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (ЇЇ), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С4-Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -МЩ(А"ХАВ), та де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу,
С-С.-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А (НАУ) групи, 4-7--ленної гетероциклоалкільної групи, 5-7-ч-ленної гетероциклоалкенільної групи, при цьому зазначена 4-7-членна гетероциклоалкільна група та зазначена 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є зв'язаною із залишком молекули через атом вуглецю, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -С(-0)(С1-Св- алкілу), -0(-О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, С1-
Св-галогеналкілу, Сг2-Св-алкенілу, Сг2-Св-алкінілу, арилу, -(С:1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св- алкілу), гідрокси, С1-Сев-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(-0)ОН86, -С(-О)МЩ(А7(АВ), -МЩ(А(ВВ), -(С1-Св- алкіл)-М(А"ХНУ), -(С1-Св-алкіл)-С(-О)ОНе, -(С1-Св-алкіл)-С(-О)М(А" НУ), -0О-С(-0)-(С1-Св-алкіл)-, -БН, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2МЖ(А) (ВВ), -5(-0)2(С1-Св-алкілу),. -5(-0)2-(С2-
Св-алкенілу), -5(-0Х-МА)(С1-Сз-алкілу), -М(О)»2, -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та 5Е5, або при цьому два віцинальних замісника можуть утворювати разом 5- або б-членне, необов'язково гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з -М-, -МІН-, -Щ(В7-, -О-, -5-, та яке необов'язково містить
С(-О) групу, та при цьому, таким чином, утворене кільце є необов'язково заміщеним один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -2(-0)2(С1-Св-алкілу), -М(О)», та -М(А"ХАВ) та (610) моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи,
яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил- (С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-галогеналкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сз-
Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, С(І-ФО)ОР, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -5(-0)2-(С2-Св-алкенілу), -М(О)», та -ЩА" (АВ), та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких
В представляє собою групу, вибрану з
С4-Св-циклоалкільної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -М(А7(Р8), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А (НАУ) групи, 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(/-0)О(С1-С4-алкілу), -
С(-0)(С1-Св-алкілу), -С(-0О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7-членна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, 5-7-членної гетероциклоалкенільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -
С(-0)(С1-Св-алкілу), -С(-0О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 5-7-ч-ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, С1-
Св-галогеналкілу, Сі-Се-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)ОН85, -С(-О(А (ВВ), -М(ВА7 (АВ), -(С1-Св-алкіл)-МЖ(А7 (ВАВ), -(С1-Св-алкіл)- Ф(-ФООН, -(С1-Св-алкіл)-С(-О)М(А"ХРУ), -(-02М(А Р), --0)4(С1-Сз-алкілу), - 5(-0-МА"(С1-Сз-алкілу), -Р(-О)(С1-Сз-алкіл)» та 5Е5, або в якій два замісники зазначеної фенільної групи, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн-АМ(В-СнНе-, -СНа-О-СНе-, -0-СНо-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, інданільної групи, тетралінільної групи при цьому зазначена інданільна або тетралінільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -МЩ(В7(АВ), та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, (210) Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -МЩ(В7(АВ),
та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких
В" представляє собою групу, вибрану з
С4-Св-циклоалкільної групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А(А8) групи, 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, 5-7--ленної гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, інданільної групи, тетралінільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -МЩ(А"ХАЗ), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7/--ленна гетероциклоалкільна група та 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є необов'язково заміщеними один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, 5-6-членного гетероарилу, -
С(-0)0(С:-Са-алкілу), -С(-0)(С1-Св-алкілу),, -С(-0)(Сз-Сев-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (50), при цьому зазначений 5-6-членний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7/--ленна гетероциклоалкільна група та 5-7-членна гетероциклоалкенільна група є зв'язаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сі-Сев-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)ОН86, -С(-О)М(А7 (ВАВ), -Щ(А НВ), - (С1-Св-алкіл)-МЩ(А"ХНАВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-О)ОН, -(С1-Св-алкіл)-С(-О)М(АЛНАВ), -55-0)2М(А ВУ), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0(-МА"ХС1-Сз-алкілу), -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та ЗЕ», або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн-АМ(В-СнНе-, -СНа-О-СНе-, -0-СНо-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, та при цьому зазначена інданільна або тетралінільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А"ХАВ), та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ), та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С4-Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -М(А7(Р8), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з (210) С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси,
-(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А") РУ) групи, 4-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -
С(-0)(С1-Сз-алкілу), -С(-0О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначена 5-6--ленна гетероарилуьна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю або атом азоту зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, 5-6-членної гетероциклоалкенільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), - 15. С(-0)(С1-Сз-алкілу), -0(-0)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначена 5-6--ленна гетероарилуьна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, при цьому зазначена 5-6-ч-ленна гетероциклоалкенільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Са-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, С1-
Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)О88, -С(-О)М(В7(В8), -М(А7 (ВЗ), -(С1-Сз-алкіл)-М(В7(В88), -(С1-Сз-алкіл)- с(-ФООН5, -(С1-Сз-алкіл)-С(-ОЖКА (НУ), -(-0)2МЩ(А (ВВ), --0)4(С1-Сз-алкілу), - 5(-0-МА"(С1-Сз-алкілу), -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та 5Е5, або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн--М(ВН)-Сне-, -СН»-О-СнНе-, -0-СНа-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, інданільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ), тетралінільної групи та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А"ХАВ), моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А7ХАВ), або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С4-Св-циклоалкільної групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-МЩ(А(А8) групи, 4-6-членної гетероциклоалкільної групи, 5-б--ленної гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, інданільної групи, тетралінільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -М(А7(Р8), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при (610) цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група та 5-6б-членна гетероциклоалкенільна група є необов'язково заміщеними один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, 5-6-членного гетероарилу, -
С(-0)0(С1-Са-алкілу), -С(-0)(С1-Сз-алкілу),, -С(-0О)(Сз-Сев-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та оксо (50), при цьому зазначена 5-6--ленна гетероарилуьна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група та 5-6б-членна гетероциклоалкенільна група є зв'язаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
Сі-Са-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, С1-Сз- галогеналкокси, Сз-Свє-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)ОН8е, -С(-О)МЩ(АЛ(ВВ), -МЩ(А"ХАУ), - (С1-Сз-алкіл)-Щ(А"ХНАВ), -(С1-Сз-алкіл)-С(-О)ОН, -(С1-Сз-алкіл)-С(-О)М(АЛНАВ), -55-0)2М(А ВУ), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0(-МА"ХС1-Сз-алкілу), -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та ЗЕ», або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з -бн-АМ(В-СнНе-, -СНа-О-СНе-, -0-СНо-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, та при цьому зазначена інданільна або тетралінільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С1і-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ), та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси,
Сз-Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А"ХАВ), та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С4-Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, фенільною групою, де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену, 4-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з Сі-Сз-алкільної групи, та яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три або чотири рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-С4-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу,
С-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-О0)ОН88, - -(-О)М(АЛ(АВ), МАЛА), -(С1-Сз- алкіл)-М(А"ХАУ), -0-0(-0)-(С1-Сл-алкілу), -5-01-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -
Й 5(-0ОХ-МА")(С1-Сз-алкілу) та -Р(І-О)(С1-Сз-алкілу)», інданільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, які є необов'язково заміщеними один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси, 10) та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з бС4-Св-циклоалкільної групи, 4-6-членної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, інданільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, фенільною групою, де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену, та при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з С.1-Сз-алкільної групи, та при цьому зазначена 4-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два, три або чотири рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-С4- алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-0)ОН88, -Щ(А АВ), 20. -(01-Сз-алкіл)-М(АЛ(АЗ), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0)(-МА)(С1-Сз-алкілу) та -Р(І-ОХС1-Сз- алкілу)», та при цьому зазначена моноциклічна або біциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
АВ! представляє собою групу, вибрану з
С5-С7-циклоалкільної групи, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз- алкокси, гідрокси, -С(-0)О85, -С(-ОМ(АЛ (ВУ), -М(А (АВ), -(С1-Сз-алкіл)-МЩ(А (ВЗ), -0-С(-0)-(С1-
Са-алкілу), -5-С1-Сз-алкілу, -5(-0)2-С1-Сз-алкілу, -5(-0-МН)(Сі-Сз-алкілу) та інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
С5-С7-циклоалкільної групи, 5-6--ленної гетероциклоалкільної групи, фенільною групою, інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, причому 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-С.-алкілу,
С1-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-0)ОНе, -М(В7) (НВ) та -(С1-Сз-алкіл)-М(АХ(АВ), та (610) при цьому моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу та Сі-Сз- алкокси, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С5-С7-циклоалкільної групи, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю, фенільною групою, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз- алкокси, гідрокси, -С(-0)0Н6. -С(-О)М(АЛ(Н8), -М(АЛ(В8), -0О-С(-0)-(С1-Са-алкілу), -5-01-Оз- алкілу, -5(-0)2-С1-Сз-алкілу, -5(-0)(-МН)(С1-Сз-алкілу) та -(С1-Сз-алкіл)-М(А"Х(НАВ), інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз- алкокси, гідрокси, -С(-0)ОН8, -С(-ОМ(АЛ(НУ), -М(АЛ (АВ), -0О-С(-0)-(С1-Са-алкілу), -5-01-Сз3- алкілу, -5(-0)2-С1-Сз-алкілу, -5(-0)(-МН)(С1-Сз-алкілу) та -(С1-Сз-алкіл)-М(А"ХАУ), або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В ще наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз- алкокси, гідрокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В інших варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси, гідрокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В інших варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С5-С7-циклоалкільної групи, 5-6-членної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, при цьому зазначена 5-6-ч-ленна гетероциклоалкільна група є вибраною з тетрагідрофуранілу, тетрагідро-2Н-піранілу та піперидинілу, причому 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, бо та при цьому зазначена 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-С.-алкілу,
С1-Сз-галогеналкілу, С1-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-0)ОН2, -Ж(В(НАУ) та -(С1-Сз-алкіл)-МЩ(АХАВ), та при цьому зазначена моноциклічна гетероарильна група є вибраною з оксазолілу, піразолілу, піридинілу та піримідинілу, при цьому моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з 4-фторфенілциклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, індан-2-ілу, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є вибраною з тетрагідрофуран-3-ілу, тетрагідро- 2Н-піран-4-ілу та піперидин-4-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази метильною групою, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним атома фтору, або атома хлору, або групи, вибраної з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, метокси, -0-0(-0)-1,1-диметилетилу, гідрокси, -С(-0)ОСН»з, -С(-0О)МН-циклопропілу, аміно, метиламіно, амінометилу, -5-СНЗз, - 25. 5(-0)2СН»з, та -5І-0ОХМН)СН», та моноциклічної гетероарильної групи, яка є вибраною з оксазолілу, піразолілу, піридинілу, піримідинілу, холінілу, індазолілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з метилу та метокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, 5-6-членної гетероциклоалкілу, фенілу, індан-2- ілу та моноциклічного гетероарилу, при цьому зазначена 5-6-ч-ленна гетероциклоалкільна група є вибраною з тетрагідрофуран-3-ілу, тетрагідро-2Н-піран-4-ілу та піперидин-4-ілу, причому 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, метильною групою, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним атома фтору, або атома хлору, або групи, вибраної з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, гідрокси, С(хО)ОСН», аміно, метиламіно та амінометилу, та при цьому зазначена моноциклічна гетероарильна група є вибраною з оксазолілу, піразолілу, піридиніл та піримідинілу, при цьому моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з метил та метокси, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з 4-фторфенілциклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, індан-2-ілу, 5-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є вибраною з тетрагідрофуран-3-ілу, тетрагідро- 2Н-піран-4-ілу та піперидин-4-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази метильною групою, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник (610) є незалежно вибраним атома фтору, або атома хлору, або групи, вибраної з метилу, етилу,
пропілу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, метокси, -0-0(-0)-1,1-диметилетилу, гідрокси, -С(-0)ОСН»з, -С(-0О)МН-циклопропілу, аміно, метиламіно, амінометилу, -5-СНЗз, -
З(-0)2СНз, та -5-ОХМН)СН», та моноциклічної гетероарильної групи, яка є вибраною з оксазол-2-ілу, піразол-З-ілу, піразол-б-ілу, піридин-2-ілу, піридин-З-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2-ілу, піримідин-4-ілу, холін-5-ілу, індазол-5-ілу, та яка є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з метилу та метокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, 5-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, фенілу, індан- 2-ілу та моноциклічного гетероарилу, при цьому зазначена 5-6-ч-ленна гетероциклоалкільна група є вибраною з тетрагідрофуран-3-ілу, тетрагідро-2Н-піран-4-ілу та піперидин-4-ілу, причому 5-6--ленна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною один або два рази, метильною групою, та при цьому зазначені фенільні групи є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним атома фтору, або атома хлору, або групи, вибраної з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, гідрокси, С(хО)ОСН», аміно, метиламіно та амінометилу, та при цьому зазначена моноциклічна гетероарильна група є вибраною з оксазол-2-ілу, піразол-З3-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2-ілу та піримідин-4-ілу, при цьому моноциклічна гетероарильна група є необов'язково заміщеною один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з метилу та метокси, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В2 представляє собою атом водню або атом фтору, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом водню або атом галогену, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом водню або атом фтору, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В2 представляє собою атом водню, атом фтору або атом хлору, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (Ї), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом фтору або атом хлору, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом фтору, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В2 представляє собою атом водню, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів. (610) В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1),
зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, С2о-Св-алкенільної групи, Со-Св-алкінільної групи, С--Св-циклоалкенільної групи, (Сі-Св-алкіл)-Щ(А7АЗ групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-7-членної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, та при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Свє-галогеналкокси, // Сз-Св- циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -М(О)», та -Щ(А"7(А8) або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (Ї), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, С2о-Св-алкенільної групи, Со-Св-алкінільної групи, С--Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-Ж(АЛ А групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-7-ч-ленної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Свє-галогеналкокси, // Сз-Св- циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2, -М(О)», та -«МЖ(А"(АВ) та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, С2о-Св-алкенільної групи, Со-Св-алкінільної групи, С--Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-Ж(АЛ А групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-7-ч-ленної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з (610) алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи,
та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, С2о-Св-алкенільної групи, Со-Св-алкінільної групи, С--Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-Ж(ААЗ групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-6-членної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, та при цьому зазначена 4-6--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-б--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.і-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.і-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною циклопропільною групою, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
С-Сз-алкільної групи, Сз-Све-циклоалкільної групи, Сі-Сз-галогеналкільної групи, та С2-Сз- алкенільної групи або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
С.-Сз-алкільної групи, Сі-Сз-галогеналкільної групи, та Со-Сз-алкенільної групи або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Сз-алкільної групи, та Сі-Сз-галогеналкільної групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких: (610) ВЗ представляє собою групу, вибрану з
С.-Сз-алкільної групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
С1-Сз-галогеналкільної групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, 2-метилпропілу, З-пентилу, циклопропілметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, трифторметилу, алілу, 2-метил-проп-1-енілу та фенілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з,
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(-О)ОНУ, гідрокси, -ЗН, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), 5(-0)2(С1-Св-алкілу), -5(-0)2-(С2-Св-алкенілу),-М(О)2, та -Щ(В8"Х(А8)
С2-Св-алкенільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св-гідроксіалкільної групи, а-(С2-Св-алкіл)-М(А (РУ) групи, -
С(-ФООНВ групи, -С(-О)МВ'"А групи, та -5(-0Х-МА 7) (С1-Сз-алкільної) групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- гідроксіалкільної групи та (С2-Св-алкіл)-М(В")(Р8) групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільної групи є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Свє-галогеналкокси, // Сз-Св- циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -М(О)», та -Щ(А"7(А8)
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- гідроксіалкільної групи та (С2-Св-алкіл)-М(В")(Р8) групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна групи є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Свє-галогеналкокси, // Сз-Св- циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -М(О)», та -Щ(А"7(А8) або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких: (610) В" представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- гідроксіалкільної групи та (С2-Св-алкіл)-М(В")(Р8) групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Свє-галогеналкокси, // Сз-Св- циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(-0)2, -ЩО)», та -А7 (НВ) та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з
С2-Св-алкіленільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, -
С(-ФОВ група, С(ІО)МК"ВУ група, -5(-0)-МА"(С:1-Сз-алкільної) групи, Сг-Св-гідроксіалкільної групи та а-(Сг-Св-алкіл)-Ж(А (НАУ) групи,
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- гідроксіалкільної групи та а-(С2-Св-алкіл)-Ж(А (РУ) групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С2-Св-алкіленільної групи, Сз-Свє-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, -
С(-Ф00ОВ5 групи, С(ІХО)МАК"ВУ групи, -5(-0)(-МА")(С1-Сз-алкільної) групи, Сг-Се-гідроксіалкільної групи та -(С2-Св-алкіл)-М(В(АУ) групи,
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С.-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Св- гідроксіалкільної групи та -(Сг-Св-алкіл)-М(А) (РУ) групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів. (610) В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1),
зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з
С2-Св-алкенільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи та С2-Св-гідроксіалкільної групи, , -
С(-ФОВ група, С(І-О)МА "ВУ група, -5(-0)(-МА")(С1-Сз-алкільної) групи,
С.-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з Сз-Свє-циклоалкіл та фенілу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи та С2-Се-гідроксіалкільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з
Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С2-С4-алкенільної групи, Сз-Свє-циклоалкільної групи та С2-Сз-гідроксіалкільної групи, -
С(-ФОВ групи, С(І-О)МА "ВУ групи, -5(-0)(-МН)(С:1-Сз-алкільної) групи,
С.-Св5-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С1-С5-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи та С2-Сз-гідроксіалкільної групи, при цьому зазначена Сі-С4-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з
С2-Сз-алкенільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи та С2-Сз-гідроксіалкільної групи, - С(-0)ОВ5 групи, СІ-О)МА" ВУ групи, -5Х-0Х-МН)(С1-Сз-алкільної)групи, та
С1-Са-алкільної групи, зазначена алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С2-С-алкенільної групи,
Сз-С5-циклоалкільної групи,
С1-Сз-гідроксіалкільної групи,
С1-С4-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи, Сз-С5-циклоалкільної групи та Сі-Сз-гідроксіалкільної групи, при цьому зазначена Сі-С4-алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи, Сз-С5-циклоалкільної групи та С2-Сз-гідроксіалкільної групи, при цьому зазначена С1-С4- алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з (610) циклопропілу та фенілу,
та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою С1-С4-алкільну групу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, проп-2-ен-1-ілу, циклопропілметилу, бензилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, 2-гідроксіетилу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, проп-2-ен-1-ілу, циклопропілметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, 2-гідроксіетилу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, проп-2-ен-1-ілу, циклопропілметилу, 2- гідроксіетилу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, проп-2-ен-1-ілу або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з бензилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, циклопропілметилу, бензилу, циклопропілу, циклопентил та 2-гідроксіетилу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з бензилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та -5(-0Х3-МН)СНзв, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида. (610) В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1),
зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С.-Св-алкільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
Сі-Св-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою, С1-Св- гідроксіалкільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В"(Р8) групи, -(С1-Св-алкіл)-О-(С1-Св-алкільної) групи,
С2-Св-алкенільної групи,
С2-Св-алкінільної групи,
С.-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, та -МЩ(А"ХАВ) групи, -Б(-0О0ОНе групи, -б(-О)М(В"Х РУ) групи, -Щ-О3Ц-МА"(С1-Сз-алкільної) групи, та фенільної групи яка є необов'язково заміщеною один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сг2-Св- алкенілу, С2-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, С1-
Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Свє-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(-0)ОНе, гідрокси, -ЗН, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), 5(20)2(С1-Св-алкілу), - 5(-0)2-(С2-Св-алкенілу),-М(О)2, та -Щ(В87(А8) або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкоксі)-(С1-Св-алкільної)-групи, Сг-Св-алкенільної групи, С2-Св- алкінільної групи, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В7(В8)
З0 групи та - КАРУ) групи, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С.-Св-алкільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
С1-Св-галогеналкільної групи,
Сі-Св-гідроксіалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкільної)-групи, Сг-Св-алкенільної групи, Со-Св-алкінільної групи,
Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В"(Р8) групи, -М(А"ХРАУ) групи, -Б(-0О0ОНе групи, -Ф-ОМЖ(А НУ) групи, та -5І-0)1-МА")(С:1-Сз-алкільної) групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С.-Св-алкільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
С1-Св-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою,
Сі-Св-гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкоксі)-(С1-Св-алкільної)-групи, Со-Св-алкенільної групи, Сг-Св-алкінільної групи,
Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В")(Р8) групи, -МЩ(А"ХАВ) групи, -Б(-0О0ОНе групи, -Ф(-ОМ(А НУ) групи, та -5-0)(-МА"(С:1-Сз-алкільної) групи або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида. (610) В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1),
зазначені вище, в яких:
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С.-Св-алкільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
Сі-Св-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою, С1-Св- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкокси)-(С1-Св-алкільної)-групи,
С.-Св-алкокси групи,
С1і-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В")(Р8) групи, -МЩ(А"ХАВ) групи, -Б(-0О0ОНе групи, -Ф(-ОМ(А НУ) групи, та -5-0)-МА"(С1-Сз-алкільної) групи або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкокси)-(Сі-Св-алкільної)-групи, Сі-Св-алкокси групи, С1-Св- алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(А7 (А) групи та -ЩА (НАУ) групи, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи,
Сз-Св-циклоалкільної групи,
С1-Сз-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою, С1-Сз- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкіл)-О-(С1-Сз-алкільної)-групи, зо С1-С4-алкокси групи,
С1-Сз-алкілсульфанільної групи, -(С1-Сз-алкіл)-М(В")(Р8) групи, -МЩ(А"ХАВ) групи, -Б(-0О0ОНе групи, -Ф(-ОМ(А НУ) групи, та -5-0)(-МА"(С:1-Сз-алкільної) групи або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Са-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С:-Сз-галогеналкільної групи, С1-Сз- гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкіл)-О-(С1-Сз-алкільної)-групи, Сі-Сл--алкокси групи, С1-Сз- алкілсульфанільної групи, -(С1-Сз-алкіл)-М(В(АУ) групи та -М(А (РУ) групи, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В» представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Са-алкільної групи, Сз-Свє-циклоалкільної групи, С--Сз-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідрокси групою, С1-Сз-гідроксіалкільної групи, СНзО-(С1-С2-алкільної)- групи, Сі-Сз-алкокси групи, метилсульфанільної групи, -(С1-Сг-алкіл)-М(АЛ(АУ) групи та -
МАУ) групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Са-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С--галогеналкільної групи, Сі1-Сз- гідроксіалкільної групи, метоксі-(С1-Сг-алкільної)-групи, С1-Сз-алкокси групи, метилсульфанільної групи, -(С1-Сг-алкіл)-М(А"ХРУ) групи та -М(А"Х(РУ) групи, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), 10) зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, трифторметилу, гідроксиметилу, гідрокси(стрифторметил)метилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, 1-хлоретилу, 1-гідрокси-2,2,2-трифторетилу, 1-метоксіетилу, метокси, ізопропокси, метилсульфанілу, амінометилу, (метиламіно)метилу, (диметиламіно)метилу, 1- аміноетилу, 2-аміноетилу, метиламіно та етил(метил)аміно, -С(-О)ОН, -С(-0)ОсСНз, -С(-О)МН», -Б(-О)МНеОНвз, -С(-О)МНциклопропілу, -С(-О)М(СНвз)», та -55-0Х-МН)СН 5», або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, трифторметилу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, 1- метоксіетилу, метокси, ізопропокси, метилсульфанілу, амінометилу, (метиламіно)метилу, (диметиламіно)метилу, 1-аміноетилу, 2-аміноетилу, метиламіно та етил(метил)аміно, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, трифторметилу, гідроксиметилу, гідрокси(стрифторметил)метилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, 1-метоксіетилу, метокси, ізопропокси, метилсульфанілу, амінометилу, (метиламіно)метилу, (диметиламіно)метилу, 1-аміноетилу, 2-аміноетилу, метиламіно та етил(метил)аміно, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з -(-ФОН, -Ф(-0)ОсСнН», -С(-О)МН», -С(-О)МНеОН»з, -С(-О)МНциклопропілу, -С(-О)М(СнНвЗз)», та 0 -5(-0-МН)СН»5», або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, трет-бутилу, трифторметилу, гідроксиметилу, гідрокси(трифторметил)метилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, 1-метоксіетилу, метокси, ізопропокси, амінометилу, (метиламіно)метилу, (диметиламіно)метилу, 1-аміноетилу, 2-аміноетилу, метиламіно та етил(метил)аміно, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, трет-бутилу, трифторметилу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, 1-метоксіетилу, метокси, ізопропокси або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з трифторметилу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, 1-метоксіетилу, метокси, ізопропокси або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, трет-бутилу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з (610) трифторметилу,
або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, 1-метоксіетилу, метокси, ізопропокси або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з
С.-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси та Сі-Сз-алкоксі-(С1-Сз)алкілу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з
С.-Св-гідроксіалкіл та Сі-С5-алкокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою С.1-Св-гідроксіалкільної групи або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з
Сі-Са-гідроксіалкіл та Сі-С--алкокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою С1-Са-гідроксіалкільну групу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою Сі-С4-алкокси група, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з
С.-Сз-гідроксіалкілу та Сі-Сз-алкокси, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою С.1-Сз-гідроксіалкільну групу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з гідроксиметилу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з 1-гідроксіетилу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), 10) зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з 2-гідроксипропан-2г-ілу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою групу, вибрану з 1-метоксіетилу, метокси, ізопропокси або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВУ представляє собою атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи та бензильної групи, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (ЇЇ), зазначені вище, в яких:
ВУ представляє собою атом водню або групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи та бензильної групи, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВУ представляє собою атом водню або С1-С4-алкільної групи, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВУ представляє собою атом водню або С.1-Сз-алкільної групи, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом водню або метильну групу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, С2-Се-гідроксіалкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, та -(С2-Св- алкіл)-М(А?ХА 9) групи, або
В' та РЕ8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-і-ленну гетероциклоалкільну групу, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з Сі-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -
С(-0)О(С1-Са-алкілу), або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, С2-Сев-гідроксіалкільної групи та -(С2-Св-алкіл)-М(ВУ)(В'З) групи, або
В' та РЕ8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-7-ч-ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С.і-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С:-Са-алкілу), та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (Її), зазначені вище, в яких:
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, С2-Се-гідроксіалкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, та -(С2-Св- алкіл)-М(А?ХА 9) групи, 10) або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" та З представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, С2-Сев-гідроксіалкільної групи та -(С2-Св-алкіл)-М(ВУ)(В"2) групи, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" та 8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-7-ч-ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С.і-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С:-Са-алкілу), та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" та З представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з Сі-Сз-алкільної групи, С2-Сз-гідроксіалкільної групи, -(С2г-Сз-алкіл)-М(ВУ)(В'2) групи та
Сз-Св-циклоалкільної групи, або
В' та РЕ8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-6--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С.і-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С:-Са-алкілу), або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
В" та З представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Сз-алкільної групи, С2-Сз-гідроксіалкільної групи та -(С2-Сз-алкіл)-М(ВУ)(В"2) групи, зо або
В' та РЕ8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-6--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С.і-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С:-Са-алкілу), та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" та З представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з Сі-Сз-алкільної групи, С2-Сз-гідроксіалкільної групи, -(С2г-Сз-алкіл)-М(ВУ)(В'2) групи та
Сз-Св-циклоалкільної групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з
Сі-Сз-алкільної групи, С2-Сз-гідроксіалкільної групи та -(С2-Сз-алкіл)-М(ВУ)(В'З) групи, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В' та РЕ8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-6--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з С.і-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С:-Са-алкілу), та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу або циклопропільну групу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида. (610) В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1),
зазначені вище, в яких:
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? та В"? представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, або
ВУ та Ко разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? та В"? представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" та В"? разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? та "9 представляють собою, ідентичні або різні, атом водню або С.1-Сз-алкільну групу, або
В" та В"? разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
ВУ та Ко разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою атом водню або групу, вибрану з ціано групи та -С(-0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
А" представляє собою атом водню, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (Іа),
Ж і дз в) (6) Кк жк М ІФ) ї го А 4 2 СМ-В е Ме в? (Іа) в якій К2-В"! мають такі значення, як в будь-якому з пунктів 1-6 якщо не зазначено інше нижче та К" та КИ" є незалежно вибраними з атома галогену або група, вибрана з С.-Св-алкілу,
Сз-Св-циклоалкілу, С1-Св-галогеналкілу, С2-Св-алкенілу, Сг2г-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)- арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), С1-Се-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), С1-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, -С(-Ф0ОН5, -
С(-ОМ(АЛ(В) -М(АЛ(АВ) -(С1-Св-алкіл)-МЩ(АЛ(АВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-О0)ОН85, -(С1-Св-алкіл)-
С(-О)М(АЛ(НВ), -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу),, -- 5(-0)2М(АЛ (ВУ), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0(-МА")(С1-Сз-алкілу), -М(О)2, -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та 5Е5, або, де, у випадку, коли ЕК" та Е" знаходяться у віцинальному положенні в фенільній групі, вони можуть утворювати разом 5- або б-ч-ленне, необов'язково гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з -М-, -МН- ;-М(В-, -О-, -5-, та яке необов'язково містить С(:О) групу, та при цьому, таким чином, утворене кільце є необов'язково заміщеним один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, С2-Св- алкенілу, С2-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, С1-
Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -ЗН, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -М(О)», та -Щ(В8"ХР8) та
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, С2о-Св-алкенільної групи, Со-Св-алкінільної групи, С--Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-Ж(АЛ А групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-7-ч-ленної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(ООН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -2(-0)2(С1-Св-алкілу), -МЩ(О)», та -Щ(А"ХАВ), причому, більш конкретно, ЕЗ представляє собою С1-Св-алкільну групу, Сз-Св-циклоалкільну групу, Сі-Св-галогеналкільу групу, Сге-Св-алкенільну групу, фенільну групу, яка є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, ще більш конкретно КЗ представляє собою СЕз групу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (Іа), " (он! й до з т о осв гом
Кк
А в й й во
Кк (Іа) в якій Б2-ВД'! мають значення як в пункті 1, якщо не зазначено інше нижче та КЕ" та К- є незалежно вибраними з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу,
С-Св-галогеналкілу, С2о-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св- алкілу), Сі-Св-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св-галогеналкокси, Сз-Св- циклоалкокси, гідрокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, -С(-О0)ОНе, -С(-О(АВУВ), -ЩААУ), -(С1-Св-алкіл)-ЖА(НВВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-О)ОНе, -(С1-Св-алкіл)-С(-О)М(АЛ(НАУВ),, -ЗН, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -5(-0)2МЩ(АЛ (ВУ), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0)(-МА")(С1-Сз-алкілу), -МЖ(О)», -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)» та ЗЕ5, або, де, у випадку, коли ЕК" та ЕЕ" знаходяться у віцинальному положенні в фенільній групі, вони можуть утворювати разом 5- або б-ч-ленне, необов'язково гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з -М-, -МН- «-М(А87-, -О-, -5-, та яке необов'язково містить С(-О) групу, та при цьому, таким чином, утворене кільце є необов'язково заміщеним один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сг2-Св- алкенілу, Со-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, С1-
Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -ЗН, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -М(О)»2, та -(АХ (РУ), та
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
Сі-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С.-Св-галогеналкільної групи, С1-Св- гідроксіалкільної групи, С2о-Св-алкенільної групи, Со-Св-алкінільної групи, С--Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-М(ААЗ групи, -(С1-Св-алкіл)-(4-7-членної азот-вмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, та при цьому зазначена 4-7-ч-ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною Сі-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-7--ленна азот-вмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з
С-Св-алкілу, Сі--Се-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(ООН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св- алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), -МЩ(О)2, та -Щ(А7 (ВУ), причому, більш конкретно, ЕЗ представляє собою С1-Св-алкільну групу, Сз-Св-циклоалкільну групу, Сі-Св-галогеналкільну групу, Со-Св-алкенільну групу, фенільну групу, яка є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, ще більш конкретно ЕЗ представляє собою СЕз групу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
В' представляє собою фенільну групу, причому фенільна група є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену, Сі-Сз-алкільної групи, трифторметильної групи, аміно групи або -МН(С:1-Сз-алкільної) групи, або, більш конкретно, вибрані із атома фтору, атома хлору, метильної групи, етильної групи, пропільної групи, пропан-2-ільної групи, трифторметильної групи, аміно групи, -МН(СНз) групи, або, ще більш конкретно, вибрані із атома фтору, атома хлору та метильної групи, та ЕЗ представляє собою трифторметильну групу та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
В' представляє собою фенільну групу, причому фенільна група є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену, Сі-Сз-алкільної групи, трифторметильної групи, аміно групи або -МН(С:1-Сз-алкільної) групи, або, більш конкретно, вибрані із атома фтору, атома хлору, метильної групи, етильної групи, пропільної групи, пропан-2-ільної групи, трифторметильної групи, аміно групи, -МН(СНз) групи, або, ще більш конкретно, вибрані із атома фтору, атома хлору та метильної групи, та В? представляє собою атом водню або атом фтору та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій (610) В' представляє собою фенільну групу,
причому фенільна група є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену, Сі-Сз-алкільної групи, трифторметильної групи, аміно групи або -МН(С:1-Сз-алкільної) групи, або, більш конкретно, вибрані із атома фтору, атома хлору, метильної групи, етильної групи, пропільної групи, пропан-2-ільної групи, трифторметильної групи, аміно групи, -МН(СНз) групи, або, ще більш конкретно вибрані із атома фтору, атома хлору та метильної групи, та В? представляє собою атом фтору та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
В' представляє собою фенільну групу, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену, Сі-Сз-алкільної групи, трифторметильної групи, або, більш конкретно, вибрані із атома фтору, атома хлору, метильної групи, етильної групи, пропільної групи, пропан-2-ільної групи, трифторметильної групи,
В? представляє собою атом водню, атом фтору, або атому хлору, більш конкретно атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, 2-метилпропілу, З-пентилу, циклопропілметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, дифторметилу, трифторметилу, алілу, 2-метил-проп-1-енілу
В? представляє собою групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи, Сз-С5-циклоалкільної групи та С2-Сз-гідроксіалкільної групи, при цьому зазначена Сі-С--алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Са-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С:-Сз-галогеналкільної групи, С1-Сз- гідроксіалкільної групи, СНзО-(С1-С2-алкільної)-групи, Сі-Сз-алкокси групи, метилсульфанільної групи, -(С1-Сг-алкіл)-М(А(АУ) групи та -ЖА (НАУ) групи,
ВУ представляє собою атом водню або С:1-Сз-алкільну групу,
В' та ВЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з Сі-Сз-алкільної групи, С2-Сз-гідроксіалкільної групи, -(С2г-Сз-алкіл)-М(ВУ)(В'2) групи та
Сз-Св-циклоалкільної групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
В' представляє собою фенільну групу, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену, гідрокси групи, С1-Сз- алкільної групи, трифторметильної групи, або, більш конкретно, вибрані із гідрокси групи, атома фтору, атома хлору, метильної групи, етильної групи, пропільної групи, пропан-2-ільної групи, трифторметильної групи,
В? представляє собою атом водню, атом фтору, або атом хлору, більш конкретно атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, 2-метилпропілу, З-пентилу, циклопропілметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, дифторметилу, трифторметилу, алілу, 2-метил-проп-1-енілу
В? представляє собою групу, вибрану з
Сі-Са-алкільної групи, С2-Сз-алкенільної групи, Сз-Се-циклоалкільної групи та С2-Сз- гідроксіалкільної групи, при цьому зазначена Сі-С--алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Са-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С:-Сз-галогеналкільної групи, С1-Сз- гідроксіалкільної групи, СНзО-(С1-Сг-алкільної)-групи, Сі-Сз-алкокси групи, а метилсульфанільної групи, -(С1-Сг-алкіл)-М(А"ХАВ) групи, -ЩА"ХАВ) групи, С(І-ФО)ОК групи та
С(-О)МА"Аг групи,
ВУ представляє собою атом водню або Сі-Сз-алкільну групу,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з С1-Сз-алкільної групи, С2-Сз-гідроксіалкільної групи, -(С2-Сз-алкіл)-М(ВУХВ'У) групи та 60 0/0 Сз-Се-циклоалкільної групи,
або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
А" представляє собою фенільну групу, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з гідрокси групи, атома фтору, атома хлору, метильної групи, етильної групи, пропільної групи, пропан-2-ільної групи, трифторметильної групи,
В2 представляє собою атом водню або атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, 2-метилпропілу, З-пентилу, дифторметилу, трифторметилу, алілу, 2-метил-проп-1-енілу,
В? представляє собою групу, вибрану з
Сі-Са-алкільної групи, С2-Сз-алкенільної групи, Сз-Се-циклоалкільної групи та С2-Сз- гідроксіалкільної групи, при цьому зазначена Сі-С--алкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу,
В? представляє собою атом галогену або групу, вибрану з
Сі-Са-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С:-Сз-галогеналкільної групи, С1-Сз- гідроксіалкільної групи, СНзО-(С1-С2-алкільної)-групи, Сі-Сз-алкокси групи, метилсульфанільної групи, -(С1-Сго-алкіл)-Ж(А) (ВУ) групи, -М(А (РУ) групи, С(І-О)ОР групи та С(І:О)МАК"В групи,
ВУ представляє собою атом водню або Сі1-Сз-алкільну групу,
В' та ВЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з С1-Сз-алкільної групи, С2-Сз-гідроксіалкільної групи, -(С2-Сз-алкіл)-М(ВУХВ'У) групи та
Сз-Св-циклоалкільної групи, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
В' представляє собою фенільну групу, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з гідрокси групи, атома фтору, атома хлору, метильної групи,
В2 представляє собою атом фтору,
ВЗ представляє собою трифторметильну групу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, та ізопропілу,
А? представляє собою групу, вибрану з метилу, гідроксиметилу, гідроксієетилу, гідроксипропілу, С(-О)ОНМ групи та С(І-О)МАК "ВВ групи,
ВУ представляє собою атом водню або Сі1-Сз-алкільну групу,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
В' представляє собою фенільну групу, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома фтору, атома хлору, метильної групи,
В2 представляє собою атом фтору,
ВЗ представляє собою трифторметильну групу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу,
АВ? представляє собою групу, вибрану з метилу, гідроксиметилу, гідроксіетилу, гідроксипропілу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І),
9 о в й; Д - у.
А в й й ве
Кк (), в якій
В" представляє собою групу, вибрану з
Сз-Св-алкілу, Св-Св-циклоалкілу, піридильної групи, яка є заміщеною метилом та/або метокси, або фенілу який є заміщеним один або декілька разів групою, незалежно вибраною з атома фтору, атома хлору, С1і-Сз-алкільної групи, трифторметильної групи, аміно група або--
МН(С:-Сз-алкільної) групи.
В2 представляє собою атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропільної групи, циклобутильної групи, трифторметильної групи, алільної групи та фенільної групи,
В? представляє собою групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи та циклопропільної групи,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з
С-Сз-алкілу, С--Све-циклоалкілу, трифторметилу, С1-Сз-гідроксіалкілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), ,9 о в о 4
У й й ве
Кк (), в якій
В' представляє собою групу, вибрану з
З-пентилу, циклогептилу, 2-метокси-4-метилпіридин-3-ілу, 2,6-дихлорфенілу, 2-хлор-6- фторфенілу, 2,6-дифторфенілу, 2-фтор-6-метилфенілу, 4-фтор-2-метилфенілу, 2-метилфенілу, 2г-етилфенілу, 2-пропілфенілу, 2-(пропан-2-іл)фенілу, 2-«(трифторметил)фенілу, 2- (метиламіно)фенілу та З-аміно-2-метилфенілу,
В? представляє собою атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, циклобутилу, трифторметилу, алілу та фенілу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу та циклопропілу,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з метилу, етилу, ізопропілу, циклопропілу, циклобутилу, трифторметилу, гідроксиметилу, 1- гідроксіетилу та 2-гідроксипропан-2-ілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І),
сн ще і (; (0) Кк й; Д - у.
А в й й ве
Кк (), в якій
В" представляє собою групу, вибрану з 2,6-дихлорфенілу, 2-хлор-6-фторфенілу, 2-фтор-6-метилфенілу та 2-метилфенілу,
В? представляє собою атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу та трифторметилу,
В? представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу та пропілу,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з етилу, ізопропілу, циклопропілу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетил та 2-гідроксипропан-2-ілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), сн
Но в і (6) (0) Кк о
А
Я й й ве
Кк (І), в якій
В" представляє собою групу, вибрану з 2,6-дихлорфенілу, 2-хлор-6-фторфенілу, 2-фтор-б-метилфенілу, 2,6-дифторфенілу, 2-хлор- б-фтор-5-гідроксифенілу, 2-хлор-6-фтор-4-гідроксифенілу, 2-хлор-6-фтор-3-гідроксифенілу, 2- хлор-6-фтор-3-метоксифенілу та 2-метилфенілу,
В2 представляє собою атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу та трифторметилу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, 2-пропенілу та циклобутилу,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з етилу, ізопропілу, циклопропілу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу та 2-гідроксипропан-2-ілу,
СООН, СОМА" НУ, та
В" та З представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з С1-Сз-алкільної групи, С2-Сз-гідроксіалкільної групи, -(С2-Сз-алкіл)-М(ВУХВ'У) групи та
Сз-Св-циклоалкільної групи
В? та "9 представляють собою, ідентичні або різні, атом водню або С.1-Сз-алкільну групу, або
ВУ та Ко разом з азотом, до якого вони є приєднаними, представляють собою азот-вмісну 4- б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
А' представляє собою фенільну групу, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену, С1-Сз-алкільної групи та С.-
Сз-алкокси група,
В2 представляє собою атом фтору або атом хлору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з
С1-С4-алкільної групи або Сі-С4-галогеналкільної групи,
В" представляє собою групу, вибрану з
Сі-С4-алкільної групи, Со-Сз-алкенільної групи та С--С5-циклоалкільної групи
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з
Сі-Са-алкільної групи, Сз-С5 циклоалкільної групи, циклопропілу, С1-С4-гідроксіалкільної групи, СООН, та СОМЕ"НУ,
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з С1-Сз-алкільної групи, С2-Сз-гідроксіалкільної групи, -(С2-Сз-алкіл)-М(ВУХВ'У) групи та
Сз-Св-циклоалкільної групи або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
В' представляє собою фенільну групу, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома фтору, атома хлору, метильної групи та метокси групи,
В? представляє собою атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу та трифторметилу,
В? представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, 2-пропенілу та циклобутилу,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з етилу, ізопропілу, циклопропілу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу та 2-гідроксипропан-2-ілу,
СООН, СОМА" НУ, та
В" та З представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з Сі-Сз-алкільної групи, С2-Сз-гідроксіалкільної групи, -(С2г-Сз-алкіл)-М(ВУ)(В'2) групи та
Сз-Св-циклоалкільної групи або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
В' представляє собою фенільну групу, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома фтору, атома хлору, метильної групи та метокси група,
В2 представляє собою атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу та трифторметилу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, 2-пропенілу та циклобутилу,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з етилу, ізопропілу, циклопропілу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу та 2-гідроксипропан-2-ілу,
СООН, СОМА" НВ, та
В' та КЗ представляють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С1-Сз- алкільну групу або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), сн мо
З і (6) (9) Кк па о й АД 4 2 ЛИ См-я
Кк Ме в (І), в якій
В' представляє собою фенільну групу, причому фенільна група є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома фтору, атома хлору та метильної групи,
В? представляє собою атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу та трифторметилу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу та пропілу,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з етилу, ізопропілу, циклопропілу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу та 2-гідроксипропан-2-ілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), сн мо щ я З ! о (Ф) Кк па о й Д4 . 2 М М-К
Кк Ме о в якій
В" представляє собою фенільну групу, причому фенільна група є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома фтору, атома хлору та метильної групи,
В? представляє собою атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу та трифторметилу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу та пропілу,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з етилу, ізопропілу, циклопропілу та Сі-Сз-гідроксіалкілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
А" представляє собою фенільну групу, причому фенільна група є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з гідрокси групи, атома фтору, атома хлору та метильної групи,
В2 представляє собою атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу та трифторметилу,
В? представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу та пропілу,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з етилу, ізопропілу, циклопропілу та Сі-Сз-гідроксіалкілу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), в якій
В' представляє собою фенільну групу, причому фенільна група є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з гідрокси групи, атома фтору, атома хлору та метильної групи,
В2 представляє собою атом фтору або атом хлору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу та трифторметилу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу та пропілу,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з етилу, ізопропілу, циклопропілу та Сі-Сз-гідроксіалкілу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), ,9 о в" о 4
У й й ве
Кк (), в якій
В' представляє собою групу, вибрану з циклогептилу, 2-метокси-4-метилпіридин-3-ілу, 2,6-дихлорфенілу, 2-хлор-6-фторфенілу, 2,6- дифторфенілу, 2-фтор-6-метилфенілу, 4-фтор-2-метилфенілу, 2-метилфенілу, 2-етилфенілу, 2- пропілфенілу, 2-(пропан-2-іл)уфенілу, 2-"'трифторметил)фенілу, 2-(метиламіно)фенілу та 3-аміно- 2-метилфенілу,
В2 представляє собою атом фтору,
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, трифторметилу, алілу та фенілу,
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу та циклопропілу,
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з метилу, етилу, ізопропілу, циклопропілу, циклобутилу, трифторметилу, гідроксиметилу, 1- гідроксіетилу та 2-гідроксипропан-2-ілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з
З-пентилу, циклогептилу, 2-метокси-4-метилпіридин-3-ілу, 2,6-дихлорфенілу, 2-хлор-6- фторфенілу, 2,6-дифторфенілу, 2-фтор-6-метилфенілу, 4-фтор-2-метилфенілу, 2-метилфенілу, 2г-етилфенілу, 2-пропілфенілу, 2-(пропан-2-іл)фенілу, 2-«(трифторметил)фенілу, 2- (метиламіно)фенілу та 3З-аміно-2-метилфенілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І),
В' представляє собою групу, вибрану з циклогептилу, 2-метокси-4-метилпіридин-3-ілу, 2,6-дихлорфенілу, 2-хлор-6-фторфенілу, 2,6- дифторфенілу, 2-фтор-6-метилфенілу, 4-фтор-2-метилфенілу, 2-метилфенілу, 2-етилфенілу, 2- пропілфенілу, 2-(пропан-2-іл)фенілу, 2-"-трифторметил)фенілу, 2-(метиламіно)фенілу та 3З-аміно- 2-метилфенілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, циклобутилу, трифторметилу, алілу та фенілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, трифторметилу, алілу та фенілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу та циклопропілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І),
зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з метилу, етилу, ізопропілу, циклопропілу, циклобутилу, трифторметилу, гідроксиметилу, 1- гідроксіетилу та 2-гідроксипропан-2-ілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою фенільну групу, причому фенільна група є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома фтору, атома хлору та метильної групи, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В' представляє собою групу, вибрану з 2,6-дихлорфенілу, 2-хлор-6-фторфенілу, 2-фтор-6-метилфенілу та 2-метилфенілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу та трифторметилу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою групу, вибрану з пропілу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (1), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою трифторметильну групу, або їх таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомера або сіль М-оксида.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В" представляє собою групу, вибрану з метилу, етилу та пропілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з етилу, ізопропілу, циклопропілу та Сі-Сз-гідроксіалкілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою С.1-Св-гідроксіалкільну групу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В» представляє собою С1-Са-гідроксіалкільну групу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
ВЗ представляє собою С.1-Сз-гідроксіалкільну групу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
В наступних варіантах здійснення, представлений винахід передбачає сполуки формули (І), зазначені вище, в яких:
В? представляє собою атом хлору або групу, вибрану з етилу, ізопропілу, циклопропілу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу та 2-гідроксипропан-2г-ілу, та їх таутомери, М-оксиди, та солі, та солі таутомерів або М-оксидів.
Представлений винахід передбачає будь-яку під-комбінацію сполук загальної формули (1), зазначених вище, в межах будь-якого варіанта здійснення або аспекта представленого винаходу.
Представлений винахід передбачає будь-якою під-комбінацію проміжних сполук загальної (610) формул (ІМ), (МІ), (МІ), (ІХ), (Х), (ХМ), (ХМІП), (ХІХ), (Х) та (ХХІ) в межах будь-якого варіанта здійснення або аспекта представленого винаходу.
Представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), які є розкритими в розділі приклади даного текста, нижче.
Сполуки відповідно до винаходу загальної формули (І) можуть бути отриманими відповідно до схем 1, 2, 3, 4 та 5. Схеми та процедури, описані нижче, ілюструють шляхи синтезу сполук загальної формули (І) за винаходом та не є призначеними для обмеження. Кваліфікованому фахівцю в даній галузі зрозуміло, що порядок перетворень, як проілюстровано на схемах 1, 2, 3, 4 та 5, може бути модифікований різними способами. Порядок перетворень, який ілюструється в даних схемах, таким чином, не є призначеним для обмеження. Крім того, взаємоперетворення будь-якого із замісників, АВ", 82, ВЗ, В? або ВА» може бути досягнуто перед та/або після проілюстрованих перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металювання, заміщення або інші реакції, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Дані перетворення включають ті, які вводять функціональність, яка дозволяє здійснювати подальше взаємоперетворення замісників. Відповідні захисні групи та їх введення та відщеплення є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі (дивіться, наприклад,
Т.М. Сгеєпе апа Р.С.М. МУУшів іп Ргоїесіїме Сгоире5 іп Огдапіс Синтез, 39 єайіоп, У/їеу 1999).
Конкретні приклади є описаними в наступних параграфах.
Способи синтезу
П'ять способів отримання сполук загальної формули (І) є описаними на схемах 1, 2, 3, 4 та 5.
Спосіб синтезу 1
Ге) 4
М-- сСНЗО 0 є
О ЕЕ СНО 0 во Н с. З
Нзс| (М З но Нзет о (о)
Е М 4 2 Е це ц М-к
Кк во ве (І) (Ії) (У) сн НА з
НИЗ «з НИЗ «Д з снзо осв о з но Кк Нзо| о о Е: (М) Нзс7 То (о) - - » А » но о т М-йя ДЖ 4 2 М в Ме 2000 М-К
Б І Ме (МІ) Кк Б (МІ) в
СНз 1 сн о от (х) о от вк
М (9) -- ----
Н Д СІ Ге)
М й А 4 в М й 2 Мок-я ее Ми ве що () (їх) Кк
Схема 1: Спосіб отримання сполук загальної формули (І), в якій ЕК", В-, ВУ, В" та Е? мають значення такі, як надані для загальної формули (І), вище.
Сполуки загальних формул (ІІ), (ІМ), (МІ) та (Х) є або комерційно доступними, або можуть бути отримані відповідно до процедур, доступних з відкритих джерел, як є зрозумілим кваліфікованому фахівцю в даній галузі Конкретні приклади є описаними в експериментальному розділі. (1) - «І: трет-Бутил бензоати загальної формули (ІІ) можуть бути отримані з похідних бензойної кислоти загальної формули (ІІ) відповідно до процедур, доступних з відкритих джерел, як є зрозумілим кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
В частині, що стосується способу за винаходом, застосування ди-трет-бутил-дикарбонату в трет-бутанолі було переважним.
Альтернативно, трет-бутил бензоати загальної формули (ІІ) можуть бути отримані з похідних бензойної кислоти загальної формули (Ії) шляхом іп 5йи утворення відповідних хлорангідридів кислот та наступної взаємодії з трет-бутанолом.
Іп з5йш утворення хлорангідридів кислот з бензойних кислот загальної формулиг (І) може здійснюватися, наприклад, шляхом застосування оксалілхлориду або тіонілхлориду, обидва реагента використовуються в присутності каталітичної кількості М, М-диметилформаміду. (ІП) - (ІМ) - (М):
Утворення трет-бутилбензоатів загальної формули (М) може здійснюватися шляхом взаємодії триазолінонів загальної формули (ІМ) з трет-бутилбензоатами загальної формули (І) в присутності основи. В частині, що стосується способу за винаходом, застосування 1,8- діазабіцикло/5.4.ФО)ундек-7-ена як органічної основи в ацетонітрилі при 80 "С було переважним. (М) 4- (МІ) - (МІ) - (МІП):
Утворення бензойних кислот загальної формули (МіІїї) може здійснюватися шляхом взаємодії трет-бутилбензоатів загальної формули (М) зі спиртами загальної формули (МІ) в присутності основи, та з наступним омиленням отриманого в результаті складного ефіру загальної формули (МІ).
Основи, які можуть використовуватись для взаємодії з трет-бутилбензоатами загальної формули (М) зі спиртами загальної формули (МІ) представляють собою, наприклад, натрію гідрид, натрію трет-бутанолат, калію трет-бутанолат, або цезію карбонат. В частині, що стосується способу за винаходом, розчин калію гексаметилдисилазиду в тетрагідрофурані переважно використовувався як органічна основа.
Розчинники, які можуть використовуватись для взаємодій трет-бутилбензоатів загальної формули (М) зі спиртами загальної формули (МІ) представляють собою, наприклад, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид та М, М-диметилформамід. В частині, що стосується способу відповідно до винаходу тетрагідрофуран переважно використовувався як розчинник.
Температури реакцій для взаємодій трет-бутилбензоатів загальної формули (УМ) зі спиртами загальної формули (МІ) знаходяться, наприклад, в діапазоні від кімнатної температури до 130 "С. Охолодження реакційної суміші є необов'язково необхідним при додаванні реагентів або основи. В частині, що стосується способу за винаходом, охолодження реакційної суміші до - 10"С перед додаванням розчину калію гексаметилдисилазиду в тетрагідрофурані та з наступним перебігом реакції при кімнатній температурі було переважним.
Прийнятний час реакції для взаємодії трет-бутилбензоатів загальної формули (М) зі спиртами загальної формули (МІ) знаходиться в діапазоні від 1 год. до декількох днів.
Реакція трет-бутилбензоатів загальної формули (М) зі спиртами загальної формули (МІ) також в результаті може призводити до переетерифікації, такої як трет-бутоксидний фрагмент трет-бутилбензоатів загальної формули (МУ) може бути заміщений на алюкоксидний ВЗСН(СНз)О фрагмент спиртів загальної формули (МІ). Для того, щоб отримати бензойні кислоти загальної формули (МІ), далі необхідним є гідроліз складного ефіру.
Гідроліз складного ефіру може бути досягнутий різними способами, які є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, наприклад, шляхом обробки складних ефірів літію гідроксиду, натрію гідроксиду або калію гідроксиду, в розчинниках, таких як, наприклад, вода, 1,4-діоксан, етанол або тетрагідрофуран або їх суміші. Реакції можуть проводитись при температурах, які знаходяться в діапазонах від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника або суміші розчинників.
В частині, що стосується способу за винаходом, застосування літію гідроксиду у воді/діоксан було переважним. (МІ) - (ІХ), (МИОІХ) ж (Х) -- (1):
Сполуки загальної формули (І) можуть бути отримані шляхом взаємодії бензойних кислот загальної формули (МІ) з амінами загальної формули (Х) або шляхом - іп 5йи утворення відповідних хлорангідридів кислот загальної формули (ІХ) та наступної взаємодії амінів загальної формули (Х), бо або шляхом
- амідного сполучення бензойних кислот загальної формули (МІ) з амінами загальної формули (Х).
Іп зйши утворення хлорангідридів кислот загальної формули (ІХ) з бензойних кислот загальної формулиг (МІ) може здійснюватися, наприклад шляхом застосування оксалілхлориду або тіонілхлориду, обидва реагента використовуються в присутності каталітичної кількості М, М- диметилформаміду. В частині, що стосується способу відповідно до винаходу, оксалілхлориду переважно використовується в присутності М, М-диметилформаміду.
Прийнятні розчинники для іп 5йи утворення хлорангідридів кислот загальної формули (ІХ) з бензойних кислот загальної формули (МІ) включають апротонні неполярні розчинники, такі як наприклад дихлорметан або толуол. В частині, що стосується способу відповідно до винаходу, дихлорметан переважно використовується як розчинник.
Прийнятні температури реакцій для іп 5йи утворення хлорангідридів кислот загальної формули (ІХ) з бензойних кислот загальної формули (МІ) в основному відображають температуру кипіння розчинників, які використовуються в реакції. В частині, що стосується способу відповідно до винаходу, додавання оксалілхлориду відбувалося при 0 "С, та реакційній суміші потім давали нагрітися до кімнатної температури.
Подальші реакції іп зи утворених хлорангідридів кислот загальної формули (ІХ) з амінами загальної формули (Х) можуть проводитись в присутності органічної основи. Прийнятний органічні основи представляють собою, наприклад, триєтиламін, піридин або М-етил-М, М- діізопропіламін. В частині, що стосується способу відповідно до винаходу, триетиламін переважно використовувався як органічна основа.
Прийнятні розчинники для взаємодії з хлорангідридів кислот загальної формули (ІХ) з амінами загальної формули (Х) включають апротонні полярні розчинники, такі як наприклад ацетонітрил, М, М-диметилформамід, або апротонні неполярні розчинники, такі як дихлорметан.
В частині, що стосується способу відповідно до винаходу дихлорметан використовувався як розчинник.
Прийнятні реагенти сполучення для взаємодії бензойних кислот загальної формули (МІ!) з амінами загальної формули (Х) представляють собою, наприклад, О-(7-аза-1Н-бензотриазол-1- іл)-М, М, ММ -тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТІ), дициклогексилкарбодіїмід або комбінацію з 1 Н-бензотриа-Толу та 1-етил-3-(З-(діметиламінопропіліІкарбодіїмід гідрохлорид.
Прийнятні органічні основи для амідного сполучення бензойних кислот загальної формули (МІ) з амінами загальної формули (Х) представляють собою, наприклад, 4- (диметиламіно)піридин, М-етил-М, М-діїзопропіламін або триетиламін.
Прийнятні розчинники для амідного сполучення бензойних кислот загальної формули (МІ!) з амінами загальної формули (Х) представляють собою, наприклад, М, М-диметилформамід, дихлорметан або тетрагідрофуран.
Для утворення амідного зв'язку, інші способи, які є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі також є прийнятними, такі як конденсація між аміном та кислотою, використовуючи ангідрид пропанфосфонової кислоти (ТЗР), як реагент сполучення.
В частині, що стосується способу, утворення сполук відповідно до винаходу загальної формули (І) переважно відбувалося за рахунок іп 5йи утворення хлорангідридів кислот загальної формули (ІХ) з бензойних кислот загальної формули (МІ), та наступної взаємодії амінів загальної формули (Х).
Спосіб синтезу 2 сн не з АД й нд,
М Я ної м. 7 о осв хх хх (М) х сл 7, но в я в: (ХІ) (ХІЇ) (ХІЇ) сн ЇЇ сн /
З 4 З на й ню ня на з в'-мн,. н.д, о от М о ов со о ов
В о во В
Н Д (М Н --- - 2 - Фо
М су -- 5 А А ся Ме в ве 5 () Кк (ХУ) (ХІМ)
Схема 2: Спосіб отримання сполук загальної формули (І) в якій В', В, ВЗ, В" та ЕЕ? мають значення такі, як надано для загальної формули (І), вище, та А представляє собою атом хлору, 5 брому або йоду.
Сполуки загальних формул (ХІ), (ІМ), (МІ) та (Х) є або комерційно доступними, або можуть бути отримані відповідно до процедур, доступних з відкритих джерел, як є зрозумілим кваліфікованому фахівцю в даній галузі Конкретні приклади є описаними в експериментальному розділі. (ХІ) я- (МІ) - (ХІЇ):
Нітрили загальної формули (ХІЇ) можуть бути отримані з нітрилів загальної формули (ХІ) та зі спиртів загальної формули (МІ) відповідно до процедур, доступних з відкритих джерел, як є зрозумілим кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
В частині, що стосується способу за винаходом, застосування натрію гідриду в ДМФ було переважним.
Альтернативно, для спиртів з достатньо високою кислотністю застосування калію карбонату було переважним. (ХІЇ) - (ХП):
Утворення бензоатів загальної формули (ХІЇЇ) може здійснюватися шляхом гідролізу нітрилів загальної формули ХІЇ, використовуючи сильні кислоти або основи.
В частині, що стосується способу за винаходом, застосування натрію гідроксиду в етанолі при 90 "С було переважним. (ХП) - (ХІМ) 4 (Х) - (ХМ):
Сполуки загальної формули (ХУ) можуть бути отримані шляхом взаємодії бензойних кислот загальної формули (ХІІ) з амінами загальної формули (Х) або шляхом - іп 5йи утворення відповідних хлорангідридів кислот загальної формули (ХІМ) та наступної взаємодії амінів загальної формули (Х), або шляхом - амідного сполучення бензойних кислот загальної формули (ХМ) з амінами загальної формули (Х). іп 5йи утворення хлорангідридів кислот загальної формули (ХІМ) з бензойних кислот загальної формулиг (ХІІІ) може здійснюватися, наприклад шляхом застосування оксалілхлориду або тіонілхлориду, обидва реагента використовуються в присутності каталітичної кількості М, М- диметилформаміду. В частині, що стосується способу відповідно до винаходу, оксалілхлорид переважно використовується в присутності М, М-диметилформаміду.
Прийнятні розчинники для утворення іп 5йи хлорангідридів кислот загальної формули (ХІМ) з бензойних кислот загальної формули (ХІІІ) включають апротонні неполярні розчинники, такі як, наприклад, дихлорметан або толуол. В частині, що стосується способу відповідно до винаходу, дихлорметан переважно використовується як розчинник.
Прийнятні температури реакцій для утворення іп 5йи хлорангідридів кислот загальної формули (ХІМ) з бензойних кислот загальної формули (Хі) в основному відображають температуру кипіння розчинників, які використовуються в реакції. В частині, що стосується способу відповідно до винаходу, додавання оксалілхлориду відбувалося при 0 "С, та реакційній суміші потім давали нагрітися до кімнатної температури.
Подальші реакції іп 5їйи утворених хлорангідридів кислот загальної формули (ХІМ) з амінами загальної формули (Х) можуть проводитись в присутності органічної основи. Прийнятні органічні основи представляють собою, наприклад, триетиламін, піридин або М-етил-М, /М- діізопропіламін. В частині, що стосується способу відповідно до винаходу, триетиламін переважно використовувався, як органічна основа.
Прийнятні розчинники для взаємодії хлорангідридів кислот загальної формули (ХІМ) з амінами загальної формули (Х) включають апротонні полярні розчинники, такі як наприклад, ацетонітрил, М, М-диметилформамід, або апротонні неполярні розчинники, такі як дихлорметан.
В частині, що стосується способу відповідно до винаходу дихлорметан використовувався як розчинник.
Прийнятні реагенти сполучення для взаємодії бензойних кислот загальної формули (ХІЇ) з амінами загальної формули (Х) представляють собою, наприклад, О-(7-аза-1Н-бензотриазол-1- іл)-М, М, ММ -тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТІ), дициклогексилкарбодіїмід або комбінацію з 1 Н-бензотриа-1-олу та 1-етил-3-ІЗ-(діметиламінопропілікарбодіїміду гідрохлориду.
Прийнятні органічні основи для амідного сполучення бензойних кислот загальної формули (ХП) оз оамінами загальної формули (Х) представляють собою, наприклад, 4- (диметиламіно)піридин, М-етил-М, М-діїзопропіламін або триетиламін.
Прийнятні розчинники для амідного сполучення бензойних кислот загальної формули (ХІЇ) з амінами загальної формули (Х) представляють собою, наприклад, М, М-диметилформамід, дихлорметан або тетрагідрофуран.
Для утворення амідного зв'язку, інші способи, які є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, також є прийнятними, такі як конденсація між аміном та кислотою, використовуючи ангідрид пропанфосфонової кислоти (ТЗР), як реагент сполучення.
В частині, що стосується способу, утворення сполук відповідно до винаходу загальної формули (ХМ) переважно відбувалося за рахунок іп 5йи утворення хлорангідридів кислот загальної формули (ХІМ) з бензойних кислот загальної формули (ХІЇЇ), та наступної взаємодії амінів загальної формули (Х). (ХМ) -- (ІМ) -- (І):
Сполуки відповідно до винаходу загальної формули (І) можуть бути отримані з галогенідів загальної формули (ХУ) та з триазолонів загальної формули (ІМ), використовуючи перехідні метали як каталізатори.
Проміжні сполуки загальної формули (ХМ) може піддаватися взаємодії з прийнятним триазолоном загальної формули (ІМ), таким як, наприклад З3-етил-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол- 5(4Н)-он, в присутності прийнятної основи, такої як, наприклад цезію карбонат, та прийнятний паладієвого каталізатора, такого як, наприклад, (1Е, 4Е)-1,5-дифенілпента-1,4-дієн-3-он- паладій, в присутності прийнятного ліганда, такого як, наприклад, (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5- діїл)бісідифенілфосфін), в прийнятній системі розчинників, такій як, наприклад, діоксан, в температурному діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинник, переважно реакцію проводять при від 100 "С до заданої сполуки загальної формули (І). Альтернативно, наступні паладієві каталізатори можуть використовуватись: димер алілпаладію хлориду, дихлорбіс(бензонітрил)паладій (ІІ), паладію (Ії) ацетат, паладію (ІЇ) хлорид, тетра(трифенілфосфін)паладій (0), три(дибензиліденацетон)дипаладій (0), хлор(2'- аміно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладій(Ії) димер, (2'-аміно-1,1"-біфеніл-2-ілуметансульфонатопаладій(і) димер, транс-ди(н-ацетато)бісіо-(ди-о-толілфосфіно)бензил|дипаладій(І!) І(саїаСХіштФ С, алілхлор|1,3-біс(2,4,6-триметилфеніл)імідазол-2-іліден|Іпаладій(І), алілхлор(1,3-біс(2,6- діізопропілфеніл)імідазол-2-іліден|Іпаладій(І|), хлор((1,3-димезитилімідазол-|(1,3-біс(2,4,6- триметилфеніл)-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-іліден|(хлор)2-К(диметиламіно)метиліфеніл)паладій, хлорІ(1,2,3-М)-3-феніл-2-пропенілі|(1,3-біс(2,6-ди-ізо-пропілфеніл)імідазол-2-іліден|Іпаладій(ІІ), (2- (ацетиламіно)фенілі(1,3-біс(2,6-ди(пропан-2-іл)уфенілі|-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2- іліден)ухлорпаладій, 41,3-біс(2,б-ди(пропан-2-ілуфеніл|-1,З-дигідро-2Н-імідазол-2-іліденхлор)(2-
Кдиметиламіно)метиліфеніл) паладій, 11,3-біс(2,6-ди(пропан-2-іл)уфеніл|-2,3-дигідро-1 Н- імідазол-2-ілудихлор)(3З-хлорпіридин-каппам)паладій, (1,3-біс(2,6-діїізопропілфеніл) імідазол-2- ілідені(З-хлорпіридил)паладій(ІЇ) дихлорид, (2-«ацетиламіно)-4-метоксифенілі(1,3-біс(2,6- ди(пропан-2-іл)феніл|-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-іліден)хлорпаладій, 11,3-біс(2,6-ди(пропан-2- (610) іл)/уфеніл|-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-іліденухлор)2-К(диметиламіно)метилі-3,5-
диметоксифеніл)паладій, дихлор(1,3-біс(2,6-ди-3-пентилфеніл)імідазол-2-іліден|(З-хлорпіридил) паладій(ІЇ), дихлор(ди-н-хлор)біс|1,3-біс(2,6-ди-ізо-пропілфеніл). імідазол-2-іліден|дипаладій(І), 2-(2'-ди-трет-бутилфосфін)біфенілпаладій(І!) ацетат, хлорідициклогексил(2",6'- диметоксибіфеніл-2-іл)у-лямбдаб5-фосфанілі|(2-(феніл-каппаС2)етанамінато-каппаМм|паладій, (2- (2-аміноетил)феніл|(хлор)паладій - ди-трет-бутил(2'46'-три(пропан-2-іл)біфеніл-2-іл|фосфан,
Ідициклогексилі2',4"6'-три(пропан-2-іл)біфеніл-2-ілІ|росфанн2-(2-(метилазанідил- каппаМм)етил|феніл-каппас паладій, хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",б'-диметокси-1,1"- біфеніл)(2'-аміно-1,1"-біфеніл-2-іл) паладій), (2,6'-біс(пропан-2-ілокси)біфеніл-2- іл дициклогексилуфосфан - (2-(2-аміноетил)феніл|(хлор)паладій, (2-(2- аміноетил)феніл|(хлор)дициклогексилі(2",4",6'-три(пропан-2-іл)біфеніл-2-іл|-лямбда5- фосфаніліден)паладій, 2'"-(дициклогексилфосфаніл)-М, М, М'М'-тетраметилбіфеніл-2,6-діамін - (2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладій, хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-ди-ізо-пропокси-1,1'- біфеніл)(2-аміно-1,1-біфеніл-2-іл)упаладій(І!), (2'-«(азанідил-каппам)біфеніл-2-іл- каппаСг|(хлор)(дициклогексил (2',4",6'-три(пропан-2-іл)біфеніл-2-іл|-лямбда5-фосфаніл)паладій, (2'-амінобі-феніл-2-ілууметансульфонато-каппаО)паладій - ди-трет-бутилі2'4"6'-три(пропан-2- іл)біфеніл-2-ілфосфан, (2'-амінобіфеніл-2-іл)паладій(1 кю) метансульфонат - ди-трет- бутилі2',4",6'-три(пропан-2-іл)біфеніл-2-ілфосфан, дициклогексиліЗ,б-диметокси-2",24,6'- три(пропан-2-іл)біфеніл-2-ілфосфан - (2-(2-аміноетил) феніл|(хлор)паладій, (2'-амінобіфеніл-2- ілупаладій(1 5) метансульфонат - 2'-(дициклогексилфосфаніл)-М, М, М'/М'-тетраметилбіфеніл-2,6- діамін, натрію 2'-(дициклогексилфосфаніл)-2,6-диметоксибіфеніл-3-сульфонат - (2- амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладій, хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",2,6'-три-ізо-пропіл-1,1"- біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(І), (2'-амінобіфеніл-2-іл)ух(метан-сульфонато- каппаО)паладій ((- 0/0 (26-біс(пропан-2-ілокси)біфеніл-2-іл|Ідициклогексил) фосфан, (2- амінобіфеніл-2-ілууметансульфонато-каппаО)паладій - дициклогексил(|2'4"6'-три(пропан-2- іл)/біфеніл-2-ілфосфан, (2'-амінобіфеніл-2-іл)упаладій(1 кю) метансульфонат - дициклогексилі2',4",6'-три(пропан-2-іл)біфеніл-2-ілфосфан, дициклогексил|З,б-диметокси- 24,6 -три(пропан-2-іл)біфеніл-2-ілІфросфан - (2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладій, (2- амінобіфеніл-2-ілууметансульфонато-каппаО)паладій - ди-трет-бутиліІЗ,б-диметокси-2'4,6'- три(пропан-2-іл)біфеніл-2-ілфосфан, (2'-амінобіфеніл-2-ілууметансульфонато-каппаО)паладій - дициклогексилі|ІЗ,б-диметокси-2",4",6'-три(пропан-2-іл)біфеніл-2-ілфосфан або наступні ліганди: рацемічний-2,2'"-бісбідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил, гас-ВІМАР, 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен, біс(2-дифенілфосфінофеніловий)простий ефір, ди-трет- бутилметилфосфонію тетрафторборат, 2-(ди-трет-бутилфосфіно)біфеніл, три-трет- бутилфосфонію тетрафторборат, три-2-фурилфосфін, три(2,4-ди-трет-бутилфеніл)фосфіт, три- о-толілфосфін, (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-діїл)/бісідифенілфосфін), дициклогексил(2",4",6'- триїзопропіл-3,6-диметоксибіфеніл-2-іл)уфосфін, ди-трет-бутил (24,6-триїзопропіл-3,6- диметоксибіфеніл-2-іл)уфосфін, ди-трет-бутил(2',4",6'-триізо-пропілбіфеніл-2-ілуфосфін, дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілу фосфін, ди-трет-бутил(2',4",6'-триізопропіл-3- метокси-6-метилбіфеніл-2-іл)фосфін, ди-трет-бутил(2',4",6'-триізопропіл-3,4,5,6- тетраметилбіфеніл-2-ілуфосфін, адамантан-1-іл(адамантан-2-іл)(2',4,6'-триізопропіл-3,6- диметоксибіфеніл-2-іл) фосфін, дициклогексил/(2',6'-диметоксибіфеніл-2-іл)уфосфін, дициклогексил(2",6'-дізопропоксибіфеніл-2-іл)уфосфін, 2-(дициклогексилфосфіно)-М, М-диметил- біфеніл-2-амін, 2'-(ди-трет-бутилфосфіно)-М, М-диметилбіфеніл-2-амін, 2'-(ди-фенілфосфіно)-М,
М, М',М'-тетраметилбіфеніл-2,б-діамін, ди-трет-бутил(2",4",6'-тіциклогексил-3,6- диметоксибіфеніл-2-ілуфосфін, бісІ3,5-біс(трифторметил)рпе-пуї| (22,6-триіїзопропіл-З,6- диметоксибіфеніл-2-іл)уфосфін, біфеніл-2-іл(ди-трет-бутил)фосфін, дициклогексил(2'- метилбіфеніл-2-ілуфосфін, біфеніл-2-іл (дициклогексил)уфосфін, 2'-(дициклогексилфосфіно)-Мм,
М-диметилбіфеніл-2-амін, 2'-(дициклогексилфосфіно)-М, М, М',М'-тетраметилбіфеніл-2,б-діамін, натрію 2-(дициклогексилфосфіно)-2,6-діізопропілбіфеніл-4-сульфонат, натрію 2- (дициклогексилфосфіно)-2,6-диметоксибіфеніл-3-сульфонат, 1,1"-бінафтален-2-іл(ди-трет- бутил)фосфін, 1,3-біс(2,4,6-триметилфеніл)-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-іліден, 1,3-біс(2,6- ди(пропан-2-ілуфеніл|-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-іліден.
Спосіб синтезу З (о) 4 ня м- Е О г
М й їй М
Ж (М о но о з» --- -«ттЬ м 4 «Хе
Е я М-- М-пк я Ме су ве 5 (ХМ) (ХМ) (ХМ) сн сн 1 пЛШЯ ще з п з
В--МНа В нот о ок
М 1 (Х) Н 19) (М) ло --- - -юяь «Хе ---я--жь«ь Н А в Ме 2 М м-ї8- до Кк Ме (ХІХ) () во
Схема 3: Спосіб отримання сполук загальної формули (І), в якій ЕК", В, ВУ, В" та Е? мають значення такі, як надано для загальної формули (І), вище.
Сполуки загальних формул (ХМІ), (ІМ), (МІ) та (Х) є або комерційно доступними, або можуть бути отримані відповідно до процедур, доступних з відкритих джерел, як є зрозумілим кваліфікованому фахівцю в даній галузі Конкретні приклади є описаними в експериментальному розділі.
Нітрили загальної формули (ХМІЇ) можуть бути отримані з нітрилів загальної формули (ХМІ) та триазолінонів загальної формули (ІМ) в присутності основи. В частині, що стосується способу за винаходом, застосування калію карбонату, як основи, в ацетонітрилі при 807 було переважним.
Утворення бензоатів загальної формули (ХМІІЇ) може здійснюватися шляхом гідролізу нітрилів загальної формули ХМІІ, використовуючи сильні кислоти або основи. В частині, що стосується способу за винаходом, застосування натрію гідроксиду в етанолі при 85 "С було переважним.
Сполуки загальної формули (ХІХ) можуть бути отримані шляхом взаємодії бензойних кислот загальної формули (ХМІЇЇ) з амінами загальної формули (Х) шляхом амідного сполучення.
Прийнятні реагенти сполучення для взаємодії бензойних кислот загальної формули (ХМІЇЇ) з амінами загальної формули (Х) представляють собою, наприклад, О-(7-аза-1Н-бензотриазол-1- іл)-М, М, ММ -тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТІ)), дициклогексилкарбодіїмід або комбінацію з 1 Н-бензотриа-1-олу та 1-етил-3-ІЗ-(діметиламінопропілікарбодіїміду гідрохлориду.
Прийнятні органічні основи для амідного сполучення бензойних кислот загальної формули (ХМ) з оамінами загальної формули (Х) представляють собою, наприклад, 4- (диметиламіно)піридин, М-етил-М, М-діїзопропіламін, М-метилпіролідин, або триетиламін.
Прийнятні розчинники для амідного сполучення бензойних кислот загальної формули (ХМ) з амінами загальної формули (Х) представляють собою, наприклад, М, М-диметилформамід, дихлорметан або тетрагідрофуран.
Для утворення амідного зв'язку, інші способи, які є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, також є прийнятними, такі як конденсація між аміном та кислотою, використовуючи ангідрид пропанфосфонової кислоти (ТЗР), як реагент сполучення, або перетворення бензойних кислот загальної формули (ХМІЇЇ) в їх відповідні хлорангідриди кислот, та наступної взаємодії амінів загальної формули (Х), як описується вище.
В частині, що стосується способу, утворення сполук загальної формули (ХІХ) переважно відбувалося за рахунок опосередкованого НАТО амідного сполучення бензойних кислот загальної формули (ХМІЇ) та амінів загальної формули (Х).
Утворення сполук загальної формули (І) може здійснюватися шляхом взаємодії амідів загальної формули (ХІХ) та спиртів загальної формули (МІ) в присутності основи. Основи, які можуть використовуватись для взаємодії з амідами загальної формули (ХІХ) зі спиртами загальної формули (МІ) представляють собою, наприклад, натрію гідрид, натрію трет-бутанолат, калію трет-бутанолат, або цезію карбонат. В частині, що стосується способу за винаходом, як органічна основа переважно використовувався натрію гідрид.
Розчинники, які можуть використовуватись для взаємодій трет-бутилбензоатів загальної формули (М) зі спиртами загальної формули (МІ) представляють собою, наприклад, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид та М, М-диметилформамід. В частині, що стосується способу відповідно до винаходу М, М-диметилформамід переважно використовувався як розчинник.
Температури реакцій для взаємодій трет-бутилбензоатів загальної формули (УМ) зі спиртами загальної формули (МІ) знаходяться, наприклад, в діапазоні від кімнатної температури до 80 "с.
В частині, що стосується способу за винаходом, реакція спиртів загальної формули (МІ) з натрію гідридом переважно здійснюється при кімнатній температурі протягом 1 год. перед додаванням амідів формули (ХІХ), та наступним нагріванням реакційної суміші до 80 "С.
Прийнятний час реакції для взаємодії трет-бутилбензоатів загальної формули (М) зі спиртами загальної формули (МІ) знаходяться в діапазоні від З год. до декількох днів.
Спосіб синтезу 4 (в) ния
О ЕЕ м- О ЕЕ
О ЕЕ в--мн» в! у В 0 М (М М (в) но 7 7уУ, Н 71» щі ЖД йо пої М ч-ВИ
УТ це я Мещ/ в до (ХІХ) (Ії) (ХХ)
СН сНз
Н, н, ноб ;9 обо (М) ко о «Кн
ВМ ве
Ф) й
Схема 4: Спосіб отримання сполук загальної формули (І) в якій К", г, ВУ, В? та ЕЕ» мають значення такі, як надано для загальної формули (І), вище.
Сполуки загальних формул (ІІ), (ІМ), (МІ) та (Х) є або комерційно доступними, або можуть бути отримані відповідно до процедур, доступних з відкритих джерел, як є зрозумілим кваліфікованому фахівцю в даній галузі Конкретні приклади є описаними в експериментальному розділі.
Аміди загальної формули (ХХ) можуть бути отримані шляхом взаємодії бензойних кислот загальної формули (ІЇ) з амінами загальної формули (Х) шляхом амідного сполучення.
Прийнятні реагенти сполучення для взаємодії з бензойних кислот загальної формули (ІЇ) з амінами загальної формули (Х) представляють собою, наприклад, О-(7-аза-1Н-бензотриазол-1- іл)-М, М, М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТ), дициклогексилкарбодіїмід або комбінацію з 1 Н-бензотриа-1-олу та 1-етил-3-ІЗ-(діметиламінопропілікарбодіїміду гідрохлориду.
Прийнятні органічні основи для амідного сполучення бензойних кислот загальної формули (І) з оамінами загальної формули (Х) представляють собою, наприклад, ш 4- (диметиламіно)піридин, М-етил-М, М-діїзопропіламін, М-метилпіролідин, або триетиламін.
Прийнятні розчинники для амідного сполучення бензойних кислот загальної формули (ІІ) з амінами загальної формули (Х) представляють собою, наприклад, М, М-диметилформамід, дихлорметан або тетрагідрофуран.
Для утворення амідного зв'язку, інші способи, які є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, також є прийнятними, такі як конденсація між аміном та кислотою, використовуючи ангідрид пропанфосфонової кислоти (ТЗР), як реагент сполучення, або перетворення бензойних кислот загальної формули (Ії) в їх відповідні хлорангідриди кислот, та наступної взаємодії амінів загальної формули (Х), як описується вище.
В частині, що стосується способу, утворення сполук загальної формули (ХХ) переважно відбувалося за рахунок опосередкованого НАТО амідного сполучення бензойних кислот загальної формули (Ії) та амінів загальної формули (Х).
Альтернативно, аміди загальної формули (ХХ) можуть бути отримані з похідних бензойної кислоти загальної формули (ІІ) за рахунок утворення іп 5йи відповідних хлорангідридів кислот та наступної взаємодії з амінами загальної формули (Х).
Іп з5йш утворення хлорангідридів кислот з бензойних кислот загальної формулиг (І) може здійснюватися, наприклад шляхом застосування оксалілхлориду або тіонілхлориду, обидва реагента використовуються в присутності каталітичної кількості М, М-диметилформаміду. (ХХ) -- (ІМ) - (ХІХ):
Утворення сполук загальної формули (ХІХ) може здійснюватися шляхом взаємодії триазолінонів загальної формули (ІМ) з амідами загальної формули (ХХ) в присутності основи, таких як калію карбонат. В частині, що стосується способу за винаходом, застосування 1,8- діазабіцикло|5.4.Ф)ундек-7-ену, як органічної основи, в ацетонітрилі при 80 "С було переважним.
Утворення сполук загальної формули (І) може здійснюватися шляхом взаємодії амідів загальної формули (ХІХ) та спиртів загальної формули (МІ) в присутності основи. Основи, які можуть використовуватись для взаємодії амідів загальної формули (ХІХ) зі спиртами загальної формули (МІ) представляють собою, наприклад, натрію гідрид, натрію трет-бутанолат, калію трет-бутанолат, або цезію карбонат. В частині, що стосується способу за винаходом, натрію гідрид переважно використовувався, як органічна основа.
Розчинники, які можуть використовуватись для взаємодій амідів загальної формули (ХІХ) зі спиртами загальної формули (МІ) представляють собою, наприклад, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид та М, М-диметилформамід. В частині, що стосується способу відповідно до винаходу М, М-диметилформамід переважно використовувався, як розчинник.
Температури реакцій для взаємодій амідів загальної формули (ХІХ) зі спиртами загальної формули (МІ) знаходяться, наприклад, в діапазоні від кімнатної температури до 14076. В частині, що стосується способу за винаходом, реакція спиртів загальної формули (МІ) з натрію гідридом переважно здійснювалась при кімнатній температурі протягом 1 год. перед додаванням амідів формули (ХІХ), та наступним нагріванням реакційної суміші до 80 "С.
Прийнятний час реакції для взаємодії з амідів загальної формули (ХІХ) зі спиртами загальної формули (МІ) знаходиться в діапазоні від З год. до декількох днів.
Спосіб синтезу 5 (в)
А в нм СМ н ЄНз н ЄНз бНз м- Ж з Ж. з що 5 ом о ов ої Кк Мах
М (М й: за, й. ой па а
А я Ме я Ме і в в (ХІІ) (ХХІ) (МІП)
Схема 5: Альтернативний спосіб отримання сполук загальної формули (МІП), в якій К2, ВЗ, Ве та ЕЕ? мають значення такі, як надано для загальної формули (І), вище, та А представляє собою атом хлору, брому або йоду.
Альтернативний синтез сполук формули (МІЇІ) є описаним на схемі 5.
Сполуки загальної формули (ХХІ) можуть бути отримані з галогенідів загальної формули (ХІЇ) та з триазолонів загальної формули (ІМ), використовуючи перехідні метали як каталізатори.
Утворення бензоатів загальної формули (МІЇї) може здійснюватися шляхом гідролізу нітрилів загальної формули ХХІ, використовуючи сильні кислоти або основи. В частині, що стосується способу за винаходом, застосування сірчаної кислоти, оцтової кислоти та води при 120 "С було переважним.
Синтез сполук загальної формули (ХІЇ) та синтез сполук загальної формули (І) зі сполук загальної формули (МІ) є описаним вище.
Порядок перетворень, який ілюструється в даних схемах, таким чином, не є призначеним для обмеження. Крім того, взаємоперетворення будь-якого із замісників, А", В2, ВЗ, В? або Во може бути досягнуто перед та/або після проілюстрованих перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металювання, заміщення або інші реакції, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі Дані перетворення включають ті, які вводять функціональність, яка дозволяє здійснювати подальше взаємоперетворення замісників.
Відповідні захисні групи та їх введення та віддеплення є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі (дивіться, наприклад, Т.М. Сгеєпе апа Р.С.М. М/шїв іп Ргоїесіїме Стоирз іп
Огдапіс Синтез, З ейййоп, МуПеу 1999). Конкретні приклади є описаними в наступних параграфах.
Отримані в результаті сполуки загальної формули (І) необов'язково перетворюються з відповідними (ї) розчинниками та/або (її) основами або кислотами в їх сольвати, солі та/або сольвати солей, в яких НВ", В2, ВЗ, В" та А? мають значення такі, як надано для загальної формули (І), вище.
У відповідності з іншим аспектом, представлений винахід передбачає способи отримання сполук загальної формули (І), як визначено вище, де зазначені способи включають стадію, на якій проміжна сполука сполука загальної формули (МІП): сн в з (6) (в) Кк 4 2 М-В
Кк Ме 5
Кк (МІП), в якій 82, ВУ, В" та В? є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, може провзаємодіяти зі сполукою загальної формули (Х): 1 к--Мн. (Х), в якій В' є таким самим, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1):
СН
НД Кк (е,; (6) Кк
КІ
Н Ж
М 4 2 1 М-к
Кк Ме 5
Кк о, в якій В", В, ВУ, В" та В? є такими, як визначено вище.
У відповідності з деякими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає способи отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, де зазначені способи включають стадію, на якій проміжна сполука сполука загальної формули (ІХ): сн кв з (в) (Ф) Кк що її
Ж 4 2 100М-К
Кк Ме 5
Кк (ІХ), в якій 82, ВУ, В" та В? є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, може провзаємодіяти зі сполукою загальної формули (Х):
к--Мн. (Х), в якій В' є таким самим, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1):
СНз
НД З о о Кк
КІ
Н АД
М 4 2000М-К
Кк Ме 5 Кк (), в якій В", В, ВУ, В" та В? є такими, як визначено вище.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає способи отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, де зазначені способи включають стадію, на якій проміжна сполука сполука загальної формули (ХМ):
Н СН
Ж З о (е); Кк
Я
"М
Н
А
2
Кк (ХУ), в якій В", В: та ВЗ є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, та А представляє собою атом хлору, брому або йоду, може провзаємодіяти зі сполукою загальної формули (ІМ):
Ф)
Хе нм смй
М
5
КО (мМ, в якій В" та А» є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1): 7, з (6) (6) Кк
КІ
Н Ж
М 4 2000М-К е Ме 5
Кк (), в якій А", Ве, ВУ, ВД" та В: є такими, як визначено вище.
У відповідності з іншими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає способи отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, де зазначені способи включають стадію, на якій проміжна сполука сполука загальної формули (ХМ):
,; Е «о о єї 4 2 000М-К е Ме
Кк (ХМ), в якій В, В" та В: є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, може провзаємодіяти зі сполукою загальної формули (Х): 1
В--МН»о 2 (Х), в якій В' є таким самим, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (ХІХ): в) Е 1
Кк
М о
Н ДЖ
М 4 а200ОМ-К е Ме 5
Кк (ХІХ), в якій В", В, В" та В? є такими, як визначено вище.
У відповідності з іншими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає способи отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, де зазначені способи включають стадію, на якій проміжна сполука сполука загальної формули (ХХ): 1 (в) Е
Кк
М
Н
Е
2
Кк (ХХ), в якій В' та В? є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, може провзаємодіяти зі сполукою загальної формули (ІМ):
Ф)
Х в нм мА
М
5
Кк (ІМ), в якій В" та В» є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (ХІХ): (в) Е 1
Кк
Н Ж
М 4 2 100М-К е Ме 5
Кк (ХІХ), в якій В', Ве, В? та В» є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає способи отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, де зазначені способи включають стадію, на якій проміжна сполука сполука загальної формули (ХІХ): в) Е 1
Кк вет о
Н Ж
М 4 200ОМ-К
Кк Ме 5 Кк (ХІХ), в якій В", Ве, В" та В? є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, може провзаємодіяти зі сполукою загальної формули (МІ):
СН»
НД кі но Кк (МІ), в якій ВЗ є таким самим, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1):
СН
НД Кк (е,; (6) Кк
КІ
Н Ж
М 4 2000М-К е Ме 5
Кк (), в якій А", Ве, ВУ, ВД" та В: є такими, як визначено вище.
У відповідності з іншим аспектом, представлений винахід передбачає способи отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, причому зазначена способи включають стадію, на якій проміжна сполука загальної формули (МІП):
СНз
НД З о о Кк 4 2 00М-К е Ме 5
Кк (МІП), в якій В, ВЗ, В? та В» є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, може провзаємодіяти зі сполукою загальної формули (Х): 1 к--Мн. (Х), в якій В' є таким самим, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1):
СНз ох. г. З о о Кк
КІ
-
М в)
Н АД
М 4 2000М-К
Кк Ме
Кк Ф, в якій В", Ве, ВУ, ВД" та В: є такими, як визначено вище, потім необов'язково зазначену сполуку перетворюють в сольвати, солі та/або сольвати таких солей, використовуючи відповідні (ї) розчинники та/або (ії) основи або кислоти. 5 У відповідності з деякими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає способи отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, де зазначені способи включають стадію, на якій проміжна сполука сполука загальної формули (ІХ):
СНз о ' З в) о Кк що ( ще 2 1 М-к
Кк Ме 5
Кк (ІХ), в якій В, ВЗ, В? та В» є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, може провзаємодіяти зі сполукою загальної формули (Х): 1 к--Мн. ві 0, і в якій В' є таким самим, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1):
СНз о г. З о о Кк
КІ
-
М в)
Н АД
М 4 2000М-К
Кк Ме 5
Кк Ф, в якій А", Ве, ВУ, ВД" та В: є такими, як визначено вище, потім необов'язково зазначену сполуку перетворюють в сольвати, солі та/або сольвати таких солей використовуючи відповідні (ї) розчинники та/або (ії) основи або кислоти.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає способи отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, де зазначені способи включають стадію, на якій проміжна сполука сполука загальної формули (ХМ):
СН
НД кі в) (о); Кк 1 "М
Н
А
2
Кк (ХМ), в якій В", В? та ВЗ є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, та А представляє собою атом хлору, брому або йоду, може провзаємодіяти зі сполукою загальної формули (ІМ): (,;
Хе нм м-й
М
5 Кк (ІМ), в якій В? та Во є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1):
СН
НД З о (6) Кк
КІ
Н А
М 4 2000М-К е Ме 5
Кк (), в якій А", Ве, ВУ, ВД" та В: є такими, як визначено вище, потім необов'язково зазначену сполуку перетворюють в сольвати, солі та/або сольвати таких солей використовуючи відповідні (ї) розчинники та/або (ії) основи або кислоти.
У відповідності з іншими варіантами здійснення, представлений винахід передбачає способи отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, де зазначені способи включають стадію, на якій проміжна сполука сполука загальної формули (ХІХ): в) Е 1
Кк вет о
Н Ж
М 4 200ОМ-К е Ме 5
Кк (ХІХ), в якій В', Ве, В? та В» є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, може провзаємодіяти зі сполукою загальної формули (МІ):
СН»
НД кі но Кк (МІ), в якій ВЗ є таким самим, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1):
с Нз
НД К! (0) (6) Кк
КІ
Н АД
М 4 2 1 М-К е Ме
Кк (І), в якій А", Ве, ВУ, ВД" та В: є такими, як визначено вище, потім необов'язково зазначену сполуку перетворюють в сольвати, солі та/або сольвати таких солей використовуючи відповідні (ї) розчинники та/або (ії) основи або кислоти. 5 Представлений винахід передбачає способи отримання сполуки за представленим винаходом загальної формули (І), де зазначені способи включають стадії, які описані в експериментальному розділі в даному документі.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід передбачає проміжні сполуки, які є прийнятними для отримання сполук загальної формули (І), зазначених вище.
Конкретно, винахід передбачає проміжні сполуки загальної формули (ІМ): (е)
Х в нм м м- 5
КО (м, в якій В: та В: є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище.
Конкретно, винахід передбачає проміжні сполуки загальної формули (МІ): сн ни З ної в (МІ), в якій ВЗ є таким самим, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище.
Конкретно, винахід передбачає проміжні сполуки загальної формули (МПП):
СН н.ї З (я З (6) (в) Кк - 4 21 М-к в Ме 5
Кк (МІП), в якій В, ВУ, ДВ" та В? є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище.
Конкретно, винахід передбачає проміжні сполуки загальної формули (ІХ):
СН нн. г. З (в) (в) Кк що в) - 4 2 1 М-Кк в Ме 5
Кк (ІХ), в якій Н-, ВЗ, В? та В: є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище.
Конкретно, винахід передбачає проміжні сполуки загальної формули (ХМ): сн
М
Яка о (о); Кк
Я
"М
Н
А
2
Кк (ХМ), в якій В", В? та ВЗ є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, та А представляє собою атом хлору, брому або йоду.
Конкретно, винахід передбачає проміжні сполуки загальної формули (ХМ): ,; Е єї А 20М-К е Ме 5
Кк (ХМ), в якій Не, В" та В: є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище.
Конкретно, винахід передбачає проміжні сполуки загальної формули (ХІХ): в) Е 1
Кк
Н рі
М 4 2 00М-К е Ме
З
Кк (ХІХ), в якій В", Ве, ВДВ" та В: є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище.
Конкретно, винахід передбачає проміжні сполуки загальної формули (ХХІ): сн сої
Гя Кк
М о) Кк
З у)
АД 4 5 СМ-В8 і Ме 5
Кк (ХХІ), в якій В, ВУ, ДВ" та В? є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище.
У відповідності з іншим аспектом, представлений винахід передбачає застосування зазначених проміжних сполук для отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Конкретно, винахід передбачає застосування проміжних сполук загальної формули (ІМ): (,;
Х в нм смй м,
Кк (М), в якій В" та НА» є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, для отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Конкретно, винахід передбачає застосування проміжних сполук загальної формули (МІ):
сн н ної в? (МІ), в якій ВЗ є таким самим, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, для отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Конкретно, винахід передбачає застосування проміжних сполук загальної формули (МІП):
СН
НД Кк! (6) (в) Кк 4 2 ОМ-К е Ме 5 Кк (МІП), в якій Ве, ВУ, ВД" та В: є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, для отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Конкретно, винахід передбачає застосування проміжних сполук загальної формули (ІХ):
СН
Н.Г '. З (в) (в) Кк
Ж 4 2 1 М-Кк в Ме 5
Кк (ІХ), в якій В, ВУ, ВД" та В» є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, для отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Конкретно, винахід передбачає застосування проміжних сполук загальної формули (Х): 1
В--МН»о (Х), в якій В' є таким самим, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, для отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Конкретно, винахід передбачає застосування проміжних сполук загальної формули (ХМ): сн в з е) (Ф) КЕ
Е1
М
Н
А
2
Кк (ХУ), в якій В", В? та ВЗ є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, та А представляє собою атом хлору, брому або йоду, для отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Конкретно, винахід передбачає застосування проміжних сполук загальної формули (ХМ):
,; Е «о о єї 4 2 000М-К е Ме
Кк (ХМ), в якій В, В" та В? є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, для отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Конкретно, винахід передбачає застосування проміжних сполук загальної формули (ХІХ): в) Е 1
Кк вет о
Н ДЖ
М 4 а200ОМ-К е Ме 5 5 Кк (ХІХ), в якій В", В, В" та В: є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, для отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Конкретно, винахід передбачає застосування проміжних сполук загальної формули (ХХ): 1 (в) Е
Кк
М
Н
Е
2
Кк (ХХ), в якій В' та В? є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, для отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Конкретно, винахід передбачає застосування проміжних сполук загальної формули (ХХІ): сн по ' З
М (о); Кк
Зх (6)
Ж А
2 М-я
Кк Ме 5
Кк (ХХІ), в якій Ве, ВУ, ВД" та В: є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, для отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Представлений винахід передбачає застосування проміжних сполук загальної формули (ІМ), (МІ), (МП), (ІХ), (Х), (ХМ), (ХМ), (ХІХ) та (ХХІ), які є описаними в розділі Приклади даного тексту, нижче.
Представлений винахід передбачає проміжні сполуки, які є описаними в розділі Приклади даного тексту, нижче.
Представлений винахід передбачає проміжні сполуки загальної формули (ІМ), (МІ), (МІ), (ІХ), (Х), (ХМ), (ХМІЇ), (ХІХ) та (ХХІ), які є описаними в розділі Приклади даного тексту, нижче.
Представлений винахід передбачає будь-яку під-комбінацію проміжних сполук загальної формул (ІМ), (МІ), (МІП), (ІХ), (Х), (ХМ), (ХМ), (ХІХ), (Х) та (ХХІ), описаних вище, в межах будь- якого варіанта здійснення або аспекта представленого винаходу.
Сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом можуть бути перетворені в будь-яку сіль, переважно фармацевтично прийнятні солі, які описані в даному документі, за будь-яким способом, який є відомим кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Аналогічним чином, будь-яка сіль сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом, може бути перетворена у вільну сполуку, за будь-яким способом, який є відомим кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом демонструють цінний фармакологічний спектр дії, який неможливо було передбачити. Сполуки за представленим винаходом, як було неочікувано виявлено, ефективно інгібують ЮНОЮОН та, таким чином, можливим є що, що зазначені сполуки можуть використовуватись для лікування або профілактики захворювань, переважно гіперпроліферативних та/або запальних розладів у людей та тварин.
Сполуки за представленим винаходом можуть використовуватися для інгібування активності
РНООН. Даний спосіб включає введення ссавцю, який потребує цього, включаючи людину, ефективної кількості сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрат, сольват або складного ефіру, для лікування гіперпроліферативних та/або запальних розладів.
Інший аспект винаходу представляє собою спосіб інгібування проліферації клітин, який включає контактування клітини зі сполукою формули (1).
Гіперпроліферативні розлади включають, але не обмежуються цим, наприклад: псоріаз, келоїди та інші гіперплазії, які вражають шкіру, доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ВРН), солідні пухлини, такі як види раку молочної залози, дихальних шляхів, мозку, репродуктивних органів, травного тракту, сечовивідних шляхів, очей, печінки, шкіри, голови та шиї, щитоподібної залози, паращитоподібної залози та їх віддалених метастазів. Такі розладів також включають саркоми, та гематологічні злоякісні новоутворення, включаючи, але не обмежуючись ними, лейкози, лімфоми, множинні мієломи.
Один з аспектів винаходу стосується застосування сполук формули (І) для лікування раку, сполук формули (І) для застосування в лікуванні раку, а також способу лікування ракових захворювань, який включає введення специфічної кількості сполуки формули (1).
Приклади раку молочної залози включають, але не обмежуються ними, інвазивну протокову карциному, інвазивну лобулярну карциному, протокову карциному іп зйи та долеву карциному іп
Пи.
Приклади ракових захворювань дихальних шляхів включають, але не обмежуються ними, дрібноклітинну та недрібноклітинну карциному легенів, а також аденому бронхів та плевролегеневу бластому.
Приклади раку головного мозку включають, але не обмежуються цим, стовбурову та гіпофтальмічну гліому мозку, мозочкову та церебральну астроцитому, медуллобластому, епендимому, а також нейроектодермальну та шишкоподібну пухлину.
Пухлини чоловічих репродуктивних органів включають, але не обмежуються ними, рак передміхурової залози та яєчок.
Пухлини жіночих репродуктивних органів включають, але не обмежуються ними, рак ендометрія, шийки матки, яєчників, піхви та вульви, а також саркому матки.
Пухлини травного тракту включають, але не обмежуються ними, рак анального отвору, товстої кишки, товстої та прямої кишки, стравоходу, жовчного міхура, шлунку, підшлункової залози, прямої кишки, тонкої кишки та слинної залози.
Пухлини сечовивідних шляхів включають, але не обмежуються ними, рак сечового міхура, статевого члену, нирки, ниркової миски, сечоводу, сечовипускального каналу та папілярний нирковий рак людини.
Рак очей включає, але не обмежуючись ними, внутрішньоочну меланому та ретинобластому.
Приклади раку печінки включають, але не обмежуються ними, гепатоцелюлярну карциному (карциноми клітини печінки з фіброламеллярним варіантом або без нього), холангіокарциному (внутрішньопечінковий рак жовчних проток) та змішану гепатоцелюлярну холангіокарциному.
Ракові захворювання шкіри включають, але не обмежуються цим, плоскоклітинну карциному, саркому Капоші, злоякісну меланому, рак шкіри з клітин Меркеля та немеланомний рак шкіри.
Ракові захворювання голови та шиї включають, але не обмежуються ними, гортанний, гіпофарингеальний, носоглотковий, орофарингеальний рак, рак губ та порожнини рота та плоскоклітинний рак.
Лімфоми включають, але не обмежуються ними, пов'язану зі СНІДом лімфому, хронічну лімфоцитарну лімфому (СІ), неходжкінську лімфому (МНІ), Т-неходжкінську лімфому (Т-МНІ.), підтипи МНІ., такі як дифузна великоклітинна лімфома (І ВСІ), активована В-клітинна СІ ВСІ, (610) зародкова центральна В-клітинна лімфома І ВСІ, подвійно-уражена лімфома та подвійно-
експресорна лімфома; анапластичну великоклітинну лімфому, В-клітинну лімфому, шкірну Т- клітинну лімфому, лімфому Беркітта, фолікулярну лімфому, волосато-клітинну лімфому, захворювання Ходжкіна, лімфому клітин мантійної зони (МС), лімфому центральної нервової системи, дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому та хронічну лімфоцитарну лімфому та синдром
Сезарі.
Саркоми включають, але не обмежуються ними, саркому м'яких тканин, гліосаркому, остеосаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, лімфосаркому, та рабдоміосаркому.
Лейкоз включають, але не обмежуються ними гострий лімфобластний лейкозу, гострий мієлоїдний лейкоз, (гострий) Т-клітинний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ), гострий моноцитарний лейкоз (АМІ), гострий промієлоцитарний лейкоз (АРІ), бісфенотипічний В мієломоноцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз (СМІ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз(СММІ)), великий зернистий лімфоцитарний лейкоз, плазмаклітинний лейкоз, та також мієлодиспластичний синдром (МО5), який може перерости у гострий мієлоїдний лейкоз.
Інгіібування ЮОНОЮОН також може призвести до диференціювання клітин, які ініціюють пухлину, при гематологічних та солідних ракових захворюваннях, особливо лейкозах.
Представлений винахід також передбачає способи лікування ангіогенних розладів, включаючи захворювання, пов'язані з надмірним та/або аномальним ангіогенезом.
Невідповідна та ектопічна експресія ангіогенезу може бути шкідливою для організму. Низка патологічних станів є пов'язаною із ростом сторонніх кровоносних судин. До них відносяться, наприклад, діабетична ретинопатія, ішемічна оклюзія сітківки сітківки та ретинопатія недоношених |ЦАїеїю еї а!., Мем Епаї. У. Мед., 1994, 331, 1480; Реег евї аї., І аб. Іпмеві., 1995, 72, 638), вікова макулярна дегенерація (АМО) (І оре? евї аї., Іпмеві. Орійпіна!тої. Мів. Зсі., 1996, 37, 855), неоваскулярна глаукома, псоріаз, ретролентальна фіброплазія, ангіофіброма, запалення, ревматоїдний артрит (ВА), рестеноз, рестеноз в стентах, рестеноз судинних трансплантатів, тощо. Крім того, збільшення кровопостачання пов'язане з раковою та неопластичною тканиною, стимулює ріст, що призводить до швидкого розростання пухлини та метастазів. Більше того, ріст нових кровоносних та лімфатичних судин у пухлині забезпечує шлях втечі для ренегатних клітин, індукуючи метастази та наслідки поширення раку. Таким чином, сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом можуть використовуватись для лікування та/або попередження будь-якого з вищезазначених ангіогенезних розладів, наприклад, шляхом інгібування та/або зменшення утворення кровоносних судин; шляхом інгібування, блокування, зменшення, зменшення тощо проліферації ендотеліальних клітин або інших типів, які беруть участь в ангіогенезі, а також спричиняють загибель клітин або апоптоз таких типів клітин.
Інший аспект винаходу представляє собою спосіб контролювання раку (наприклад, шляхом лікування, профілактики, тощо) у суб'єкта (наприклад, людини, щура, тощо) шляхом введення ефективної кількості щонайменше однієї сполуки загальної формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрату, сольвату або складного ефіру суб'єкту.
В деяких варіантах здійснення, суб'єкту може вводитись лікарський засіб, який містить щонайменше одну сполуку загальної формули (І) за представленим винаходом та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, ексципієнтів та/або розріджувачів.
В деяких варіантах здійснення, спосіб лікування та/або профілактики гіперпроліферативного розладу у суб'єкта може включати введення суб'єкту ефективної кількості сполуки загальної формули (І). Гіперпроліферативний розлад може представляти собою, наприклад, рак (типи раку, як визначено вище, більш конкретно лейкоз, лімфому, солідні пухлини, такі як наприклад, карцинома товстої та прямої кишки, рак легені, рак яєчника, рак підшлункової залози, рак нирки, ще більш конкретно, наприклад, гострий мієлоїдний лейкоз, карцинома товстої та прямої кишки, лейкоз, рак легені, лімфома, множинна мієлома, рак яєчника, рак підшлункової залози та нирково-клітинна карцинома).
В деяких варіантах здійснення, спосіб лікування та/або профілактиці гіперпроліферативного розладу у суб'єкта може включати введення суб'єкту ефективної кількості сполуки загальної формули (І). Гіперпроліферативний розлад може представляти собою, наприклад, рак (наприклад, рак легені, гострий мієлоїдний лейкоз, гострий промієлоцитарний лейкоз (АРІ), лейкоз змішанного походження (МІ), хронічний мієлоїдний лейкоз (СМІ), мієлодиспластичний синдром (МО5), лімфому, гліобластому, рак передміхурової залози, або будь-якк інше зазначення раку, як визначено в даному документі).
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає застосування сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, (610) метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання.
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає застосування сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, для лікування раку, де рак є вибраним з гострого мієлоїдного лейкозу, карциноми товстої та прямої кишки, лейкозу, раку легені, лімфоми, множинної мієломи, раку яєчника, раку підшлункової залози та нирково-клітинної карциноми.
В іншому аспекті винахід передбачає способи лікування раку, які включають введення сполуки загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, де рак є вибраним з гострого мієлоїдного лейкозу, карциноми товстої та прямої кишки, лейкозу, раку легені, лімфоми, множинної мієломи, раку яєчника, раку підшлункової залози та нирково-клітинної карциноми.
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає застосування сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, для лікування раку, де рак є вибраним з гострого мієлоїдного лейкозу, раку молочної залози, карциноми товстої та прямої кишки, раку шлунка, гліосаркоми, раку голови та шиї, гепатоклітинної карциноми, лейкозу, раку легені, лімфоми, множинної мієломи, нейробластоми, раку яєчника, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, нирково-клітинної карциноми, та саркоми.
В іншому аспекті винахід передбачає способи для лікування раку, які включають введення сполуки загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, де рак є вибраним з гострого мієлоїдного лейкозу, раку молочної залози, карциноми товстої та прямої кишки, раку шлунка, гліосаркоми, раку голови та шиї, гепатоклітинної карциноми, лейкозу, раку легені, лімфоми, множинної мієломи, нейробластоми, раку яєчника, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, нирково- клітинної карциноми, та саркоми.
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає застосування сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, для лікування раку, , де рак є вибраним з гострого Т-клітинного лімфобластного лейкозу, гострого промієлоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, анапластичної великоклітинної лімфоми, біфенотипічного В мієломоноцитарного лейкозу, В-клітинної лімфоми, раку молочної залози, лімфоми Беркітта, хронічного мієлоїдного лейкозу, карциноми товстої та прямої кишки, раку шлунка, гліосаркоми, раку голови та шиї, гепатоклітинної карциноми, раку легені, множинної мієломи, нейробластоми, раку яєчника, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, нирково-клітинної карциноми, саркоми та Т-клітинної лімфоми. В іншому аспекті винахід передбачає способи лікування раку, які включають введення сполуки загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, де раку є вибраним з гострого Т-клітинного лімфобластного лейкозу, гострого промієлоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, анапластичної великоклітинної лімфоми, біфенотипічного В мієломоноцитарного лейкозу, В-клітинної лімфоми, раку молочної залози, лімфоми Беркітта, хронічного мієлоїдного лейкозу, карциноми товстої та прямої кишки, раку шлунка, гліосаркоми, раку голови та шиї, гепатоклітинної карциноми, раку легені, множинної мієломи, нейробластоми, раку яєчника, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, нирково-клітинної карциноми, саркоми та Т-клітинної лімфоми.
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає способи лікування раку, де рак є вибраним з раку легені, лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, гліосаркоми, карциноми товстої та прямої кишки, раку голови та шиї, гепатоклітинної карциноми, множинної мієломи, лімфоми, раку молочної залози, нейробластоми, раку яєчника, раку шлунка, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, нирково-клітинної карциноми, та саркоми.
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає застосування сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, для лікування раку, де рак є вибраним з раку легені, лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, гліосаркоми, карциноми товстої та прямої кишки, раку голови та шиї, гепатоклітинної карциноми, множинної мієломи, лімфоми, раку молочної залози, нейробластоми, раку яєчника, раку шлунка, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, нирково-клітинної карциноми, та саркоми.
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає застосування сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, (610) метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, для лікування раку, де рак є вибраним з лейкозів, лімфом, сарком та солідних пухлин.
В іншому аспекті винахід передбачає способи для лікування раку, які включають введення сполуки загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, де рак є вибраним з лейкозів, лімфом, сарком та солідних пухлин.
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає способи для застосування сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, для лікування раку, та способи лікування рак, де рак є вибраним з раку товстої та прямої кишки, лейкозу та лімфоми. В іншому аспекті винахід передбачає способи для лікування раку, які включають введення сполуки загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, де рак є вибраним з раку товстої та прямої кишки, лейкозу та лімфоми.
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає застосування сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, для лікування раку, та способи лікування рак, де рак є вибраним з раку товстої та прямої кишки, лейкозу та лімфоми. В іншому аспекті винахід передбачає способи лікування раку, які включають введення сполуки загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, де рак є вибраним з раку товстої та прямої кишки, лейкозу та лімфоми.
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає застосування сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, для лікування одного або декількох типів раку та способів лікування одного або декількох типів раку, де рак є вибраним з АГ, АМІ, АРІ,
СММІ, ПІ ВСІ, МОБ, МОГ, Т-МНІ,, раку товстої та прямої кишки, меланоми та раку яєчника.
В іншому аспекті винахід передбачає способи для лікування раку, які включають введення сполуки загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, де рак є вибраним з АЇЇ, АМІ, АРІ, СММІ, ОРІ ВСІ,
МО5, МОЇ, Т-МНІ, раку товстої та прямої кишки, меланоми та раку яєчника.
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає застосування сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфа, метаболіту, гідрата, сольвата або складного ефіру, для лікування одного або декількох типів раку, де рак є вибраним з лейкози, включаючи, але не обмежуючись цим, гострий лімфобластний лейкоз (АЇЇ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий Т-клітинний лейкоз, гострий моноцитарний лейкоз, гострий промієлоцитарний лейкоз (АРІ), бісфенотипічний В мієломоноцитарний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), великий зернистий лімфоцитарний лейкоз, та мієлодиспластичний синдром (МО5), який може перерости у гострий мієлоїдний лейкоз, лімфоми включаючи, але не обмежуючись цим, пов'язану зі СНІДом лімфому, хронічну лімфоцитарну лімфому, неходжкінську лімфому (МН), Т-неходжкінську лімфому(Т-МНІ), підтипів МНІ, таких як дифузна великоклітинна лімфома (0І ВСІ), активована В-клітинна
РІ ВСІ, зародкова центральна В-клітинна ОСІ ВСІ, подвійно-уражена лімфома та подвійно- експресорна лімфома; анапластичну великоклітинну лімфому, В-клітинної лімфому, шкірну Т- клітинну лімфому, лімфому Беркітта, фолікулярну лімфому, волосато-клітинну лімфому, захворювання Ходжкіна, лімфому клітин мантійної зони (МС), лімфому центральної нервової системи, дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому та хронічну лімфоцитарну лімфому; саркоми включаючи, але не обмежуючись цим, саркому м'яких тканин, гліосаркому, остеосаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, лімфосаркому, та рабдоміосаркому; та солідні пухлини включаючи, але не обмежуючись цим, рак молочної залози, карциному товстої та прямої кишки, рак шлунка, гліосаркому, рак голови та шиї, гепатоклітинну карциному, рак легені, множинну мієлому, нейробластому, рак яєчника, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, нирково-клітинну карциному та саркому.
В іншому аспекті винахід передбачає спосіб для лікування раку, який включає введення ефективної кількості сполуки загальної формули (І), де рак є вибраним з лейкозів, включаючи, але не обмежуючись цим, гострий лімфобластний лейкоз (АГ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий Т-клітинний лейкозу, гострий моноцитарний лейкоз, гострий промієлоцитарний лейкоз, бісфенотипічний В мієломоноцитарний лейкоз, хронічний (610) мієлогенний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, хронічний мієломоноцитарний лейкоз
(СММІ), великий зернистий лімфоцитарний лейкоз, та мієлодиспластичний синдром (МОБ), який може перерости у гострий мієлоїдний лейкоз, лімфом, включаючи, але не обмежуючись цим, пов'язану зі СНІДом лімфому, хронічну лімфоцитарну лімфому, неходжкінську лімфому (МНІ), Т-неходжкінську лімфому (Т-МНІ), підтипів МНІ, таких як дифузна великоклітинна лімфома (0І ВСІ), активована В-клітинна
РІ ВСІ, зародкова центральна В-клітинна ОСІ ВСІ, подвійно-уражена лімфома та подвійно- експресорна лімфома; анапластичну великоклітинну лімфому, В-клітинну лімфому, шкірну Т- клітинну лімфому, лімфому Беркітта, фолікулярну лімфому, волосато-клітинну лімфому, захворювання Ходжкіна, лімфому клітин мантійної зони (МС), лімфому центральної нервової системи, дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому та хронічну лімфоцитарну лімфому; сарком, включаючи, але не обмежуючись цим, саркома м'яких тканин, гліосаркома, остеосаркома, злоякісну фіброзну гістіоцитому, лімфосаркома, та рабдоміосаркома; та солідних пухлин включаючи, але не обмежуючись цим, рак молочної залози, карциному товстої та прямої кишки, рак шлунка, гліосаркому, рак голови та шиї, гепатоклітинну карциному, рак легені, множинну мієлому, нейробластому, рак яєчника, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, нирково-клітинну карциному та саркому.
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає спосіб інгібування клітинної проліферації або життєздатності у ракової клітини, де спосіб включає контактування клітини з будь-якою сполукою за будь-яким пунктом, аспектом або варіантом здійснення, розкритим в даному документі, таким чином, інгібуючи клітинну проліферацію або життєздатність.
В наступному аспекті представлений винахід передбачає спосіб інгібування ферментативної активності дигідрооротатдегідрогенази (ОНОЮН), де спосіб включає контактування ОНОЮН з будь-якою сполукою за будь-яким пунктом, аспектом або варіантом здійснення, розкритим в даному документі, таким чином, інгібуючи ОНООН ферментативної активності.
В ще наступному аспекті представлений винахід передбачає спосіб лікування лімфоми у суб'єкта, де спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості будь-якої сполуки за будь- яким пунктом, аспектом або варіантом здійснення розкритим в даному документі, таким чином, лікуючи лімфому.
В ще наступному аспекті представлений винахід передбачає спосіб лікування лімфоми, зазначений вище, у суб'єкта, при цьому лімфома є вибраною з групи пов'язаної зі СНІДом лімфоми, хронічної лімфоцитарної лімфоми (С1І13), неходжкінської лімфоми (МН), Т- неходжкінської лімфоми (Т-МНІ), підтипів МНІ, таких як дифузна великоклітинна лімфома (БІ ВСІ), активована В-клітинна ОСІ ВСІ, зародкова центральна В-клітинна 0І ВСІ, подвійно- уражена лімфома та подвійно-експресорна лімфома; анапластичної великоклітинної лімфоми,
В-клітинної лімфоми, шкірної Т-клітинної лімфоми, лімфоми Беркітта, фолікулярної лімфоми, волосато-клітинної лімфоми, захворювання Ходжкіна, лімфоми клітин мантійної зони (МС), лімфоми центральної нервової системи, дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми та хронічної лімфоцитарної лімфоми.
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає спосіб лікування лейкозу у суб'єкта, де спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості будь-якої сполуки за будь-яким пунктом, аспектом або варіантом здійснення розкритим в даному документі, таким чином, лікуючи лейкоз.
В ще наступному аспекті представлений винахід передбачає спосіб лікування лейкозу, зазначений вище, де лейкоз є вибраним з групи гострого лімфобластного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, (гострого) Т-клітинного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, гострого лімфоцитарного лейкозу, гострого моноцитарного лейкозу, гострого промієлоцитарного лейкозу, бісфенотипічного В мієломоноцитарного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, хронічного мієлогенного лейкозу, хронічного мієлоїдного лейкозу, хронічного мієломоноцитарного лейкозу, великого зернистого лімфоцитарного лейкозу, плазмаклітинного лейкозу, та також мієлодиспластичного синдрому, який може перерости у гострий мієлоїдний лейкоз.
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає способи лікування або попередження захворювання або стану пов'язаного із запаленням, метаболічним розладом, інфекційним або імунним захворюванням або станом, шляхом введення суб'єкту, який має такий стан або захворювання, терапевтично ефективної кількості сполуки або композиції за винаходом.
В наступних варіантах здійснення, захворювання або стани, які включають хронічні захворювання, людей або інших видів, можуть бути ліковані або попереджені шляхом інгібування ОНОЮН. Дані захворювання або стани включають (1) запальні або алергічні (610) захворювання, такі як системна анафілаксія та реакції гіперчутливості, алергію на лікарські засоби, алергію на комах та харчову алергію, (2) запальні захворювання кишечника, такі як хвороба Крона, виразковий коліт, ілеїт та ентерит, (3) вагініт, (4) псоріаз та запальні дерматози, такі як дерматит, екзема, атопічний дерматит, алергічний контактний дерматит та кропив'янка, (5) васкуліт, (6) спондилоартропатії, (7) склеродермію, (8) астму та респіраторно-алергічні захворювання, такі як алергічна астма, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, легеневих захворювань гіперчутливості, та подібні, та (9) аутоїмунні захворювання, такі як артрит (включаючи ревматоїдний та псоріатичний), системний червоний вовчак, діабет | типу, гломерулонефрит та подібні, (10) відторгнення трансплантата (включаючи відторгнення алотрансплантата та хворобу трансплантат-проти-господаря), (11) інші захворювання, при яких слід гальмувати небажані запальні реакції, наприклад, атеросклероз, міозит, неврологічні розлади, такі як інсульт, ішемічне реперфузійне пошкодження, травми головного мозку та закриті травми голови, нейродегенеративні захворювання (наприклад, хвороба Паркінсона), розсіяний склероз, хворобу Альцгеймера, енцефаліт, менінгіт, остеопороз, подагру, гепатит, нефрит, захворювання жовчного міхура, сепсис, саркоїдоз, кон'юнктивіт, отит, хронічне обструктивне захворювання легень, синусит та синдром Бехчета та (12) імунні захворювання або стани.
В іншому аспекті, представлений винахід передбачає способи лікування або попередження вірусних інфекцій у суб'єкта де способи включають введення суб'єкту, який має або знаходиться в групі ризику розвитку вірусної інфекції, терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом.
В ще іншому аспекті, представлений винахід передбачає способи лікування або попередження малярії, де спосіб включає введення суб'єкту, який має або знаходиться в групі ризику розвитку малярії, терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом.
Дані розлади були гарно охарактеризовані у людей, але також існують з подібною етіологією у інших ссавців та можуть лікуватися шляхом введення фармацевтичних композицій за представленим винаходом.
Якщо зазначено "попередження або лікування", або "лікування або профілактика", або подібне, то переважним є лікування/гтерапія.
Термін "лікувати" або "лікування", як використовується в представленому документі, використовується загальноприйнято, наприклад, для управління або догляду за суб'єктом з метою боротьби, полегшення, зменшення, послаблення, покращення стану захворювання або розладу, такого як карцинома.
Сполуки за представленим винаходом можуть використовуватись зокрема в терапії та попередженні, тобто профілактиці, росту пухлини та метастаз, особливо у солідних пухлин з всіма показаннями та стадіями без попереднього лікування росту пухлини.
Загалом, застосування хіміотерапевтичних агентів та/або протиракових агентів в комбінації зі сполукою або фармацевтичною композицією за представленим винаходом буде слугувати, щоб: 1. надати кращу ефективність для зменшення росту пухлини або навіть для усунення пухлини порівняно з введенням одного із агентів самостійно, 2. забезпечити введення меншої кількості введених хіміотерапевтичних засобів, 3. забезпечити хіміотерапевтичне лікування, яке добре переноситься пацієнтом з меншою кількістю шкідливих фармакологічних ускладнень, ніж які спостерігаються при хіміотерапії одним препаратом та певними іншими комбінованими методами терапії, 4. забезпечити лікування більш широкого спектру різних типів раку у ссавців, особливо людей, 5. забезпечити більш високий рівень відповіді серед пацієнтів, які отримують лікування, 6. забезпечити більший час виживання серед пацієнтів, які отримують лікування, в порівняні зі стандартними методами хіміотерапії, 7. забезпечити більш тривалий час щодо прогресування пухлини, та/або 8. надати результати щодо ефективності та толерантності щонайменше настільки ж гарні, як і у тих препаратів, які використовуються самостійно, в порівняні з відомими випадками, коли інші комбінації протиракових препаратів демонструють антагоністичний ефект.
Крім того, сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом також можуть використовуватись в комбінації з радіотерапією та/або хірургічним втручанням.
В наступному варіанті здійснення представленого винаходу, сполуки загальної формули (І) за представленим винаходом можуть використовуватись для сенсибілізації клітини до випромінювання, тобто обробка клітин сполукою за представленим винаходом перед променевою обробкою клітини робить клітину більш чутливою до пошкодження ДНК та загибелі (610) клітини, ніж клітину, у якої була б відсутня будь-якя обробка сполукою за представленим винаходом. В одному з аспектів, клітину обробляють щонайменше однією сполукою загальної формули (І) за представленим винаходом.
Таким чином, представлений винахід також передбачає спосіб знищення клітини, за яким клітині вводиться одна або декілька сполук за представленим винаходом в комбінації із загальноприйнятною радіаційною терапією.
Представлений винахід також передбачає спосіб надання клітині більш сприйнятливої до загибелі клітин, де клітину обробляють однією або декількома сполуками загальної формули (І) за представленим винаходом перед обробкою клітини для спричинення або індукування загибелі клітин. В одному з аспектів, після того, як клітину обробляють однією або декількома сполуками загальної формули (І) за представленим винаходом, клітину обробляють щонайменше однією сполукою, або щонайменше одним способом, або їх комбінацією, для того, щоб спричинити пошкодження ДНК з метою пригнічення функції нормальної клітини або знищення клітини.
В інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування раку, який включає контактування клітини з щонайменше одним агентом, який пошкоджує ДНК, та сполуки винаходу, тим самим лікуючи рак. В одному варіанті здійснення, агент, який пошкоджує ДНК, контактує з клітиною перед, під час, або одночасно зі сполукою винаходу. В іншому варіанті здійснення, контактування клітини з однією або декількома сполуками загальної формули (І) за представленим винаходом сенсибілізує клітину щодо клітинної загибелі.
В інших варіантах здійснення представленого винаходу, клітину знищують шляхом обробки клітини щонайменше одним агентом, який пошкоджує ДНК, тобто після обробки клітини однією або декількома сполуками загальної формули (І) за представленим винаходом для сенсибілізації клітини щодо клітинної загибелі, клітину обробляють щонайменше одним агентом, який пошкоджує ДНК, для знищення клітини. Агенти, які пошкоджують ДНК, корисні у представленому винаході включають, але не обмежуються ними, хіміотерапевтичні засоби (наприклад, цис-платина), іонізуюче випромінювання (рентгенівські промені, ультрафіолетове випромінювання), канцерогенні агенти та мутагенні агенти.
В інших варіантах здійснення, клітину знищують шляхом обробки клітини за щонайменше одним способом, щоб викликати або спричинити пошкодження ДНК. Такі способи включають, але не обмежуються цим, активацію сигнального шляху клітини, що в результаті призводить до пошкодження ДНК при активації шляху, інгібування сигнального шляху клітини, що в результаті призводить до пошкодження ДНК, коли шлях інгібується, та індукування біохімічної зміни в клітині, де зміна в результаті призводить до пошкодження ДНК. Як не обмежуючий приклад, шлях відновлення ДНК у клітині може бути загальмований, тим самим запобігаючи відновленню пошкодження ДНК та в результаті призводячи до аномального накопичення пошкодження ДНК у клітині.
В одному з аспектів винаходу, сполука загальної формули (І) за представленим винаходом вводиться в перед випромінюванням або іншим індукуванням пошкодження ДНК у клітині.
Таким чином, в інших варіантах здійснення винаходу винахід стосується способу лікування раку, у суб'єкта який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (І) перед, під час або одночасно з піддаванням суб'єкта дії випромінювання та/або введення агента, який пошкоджує ДНК.
В іншому аспекті винаходу, сполука загальної формули (І) за представленим винаходом вводиться в клітину одночасно з опромінюванням або індукуванням пошкодження ДНК у клітині.
В ще іншому аспекті винаходу, сполука загальної формули (І) за представленим винаходом вводиться в клітину безпосередньо після початку опромінювання або іншого індукування пошкодження ДНК в клітині.
В іншому аспекті, клітина існує іп міїго. В іншому варіанті здійснення, клітина існує іп мімо.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), як описується вище, або їх таутомери, М-оксиди, та солі, або солі таутомерів або
М-оксидів, конкретно їх фармацевтично прийнятні солі, або суміші з них, для застосування в лікуванні або профілактиці захворювань, зокрема гіперпроліферативних та/або запальних розладів.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), як описується вище, або їх таутомери, М-оксиди, та солі, або солі таутомерів або
М-оксидів, конкретно їх фармацевтично прийнятні солі, або суміші з них, для застосування в лікуванні або профілактиці захворювань, зокрема запальних розладів.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), як описується вище, або їх таутомери, М-оксиди, та солі, або солі таутомерів або (610) М-оксидів, для застосування в лікуванні або профілактиці захворювань, зокрема гіперпроліферативних розладів, конкретно доброякісних гіперпроліферативних розладів, більш конкретно раку.
Фармацевтична активність сполук відповідно до винаходу може пояснюватися їх активністю як інгібіторів ОНОЮН.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід передбачає застосування сполук загальної формули (І), як описується вище, або їх таутомерів, М-оксидів, та солей, або солей таутомерів або М-оксидів, конкретно їх фармацевтично прийнятних солей, або суміші з них, для лікування або профілактики захворювань, зокрема гіперпроліферативних та/або запальних розладів.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід передбачає застосування сполук загальної формули (І), як описується вище, або їх таутомерів, М-оксидів, та солей, або солей таутомерів або М-оксидів, конкретно їх фармацевтично прийнятних солей, або суміші з них, для лікування або профілактики захворювань, зокрема гіперпроліферативних розладів, конкретно доброякісних гіперпроліферативних розладів, більш конкретно раку.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід передбачає застосування сполук загальної формули (І), як описується вище, або їх таутомерів, М-оксидів, та солей, або солей таутомерів або М-оксидів, конкретно їх фармацевтично прийнятних солей, або суміші з них, в способі лікування або профілактики захворювань, зокрема гіперпроліферативних та/або запальних розладів, конкретно раку.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід передбачає застосування сполук загальної формули (І), як описується вище, або їх таутомерів, М-оксидів, та солей, або солей таутомерів або М-оксидів, конкретно їх фармацевтично прийнятних солей, або суміші з них, в способі лікування або профілактики захворювань, зокрема гіперпроліферативних розладів, конкретно доброякісних гіперпроліферативних розладів, більш конкретно раку.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід передбачає застосування сполуки загальної формули (І), як описується вище, або їх таутомерів, М-оксидів, та солей, або солей таутомерів або М-оксидів, конкретно їх фармацевтично прийнятних солей, або суміші з них, для отримання лікарського засобу, для профілактики або лікування захворювань, зокрема гіперпроліферативних розладів, конкретно доброякісних гіперпроліферативних розладів, більш конкретно раку.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід передбачає застосування сполуки загальної формули (І), як описується вище, або їх таутомерів, М-оксидів, та солей, або солей таутомерів або М-оксидів, конкретно їх фармацевтично прийнятних солей, або суміші з них, для отримання фармацевтичної композиції, для профілактики або лікування захворювань, зокрема гіперпроліферативних та/або запальних розладів.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід передбачає застосування сполуки загальної формули (І), як описується вище, або їх таутомерів, М-оксидів, та солей, або солей таутомерів або М-оксидів, конкретно їх фармацевтично прийнятних солей, або суміші з них, для отримання фармацевтичної композиції, переважно лікарського засобу, для профілактики або лікування захворювань, зокрема гіперпроліферативних розладів, конкретно доброякісних гіперпроліферативних розладів, більш конкретно раку.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід передбачає спосіб для лікування або профілактики захворювань, зокрема гіперпроліферативних та/або запальних розладів, який включає введення суб'єкту, який цього потребує ефективної кількості сполук загальної формули (І), як описується вище, або їх таутомерів, М-оксидів, та солей, або солей таутомерів або М-оксидів, конкретно їх фармацевтично прийнятних солей, або суміші з них.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід передбачає спосіб лікування або попередження захворювань, зокрема гіперпроліферативних розладів, конкретно, початку гіперпроліферативних розладів, більш конкретно раку, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, ефективної кількості сполуки загальної формули (І), як описується вище, або її таутомера, М-оксида, та солі, або солі таутомера або М-оксида, конкретно її фармацевтично прийнятної солі, або суміші з них.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід стосується фармацевтичних композицій, зокрема лікарських засобів, які містять сполуку загальної формули (І), як описано вище, або її таутомер, М-оксид та сіль, або сіль таутомера або М-оксида, зокрема, її фармацевтично прийнятних солей, або сумішей з них, та один або декілька ексципієнт(ів), зокрема один або декілька фармацевтично прийнятний(их) ексципієнт(ів). Використовуватись можуть загальноприйняті процедури отримання таких фармацевтичних композицій у відповідних лікарських формах. (610) Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичних композицій, зокрема лікарських засобів, які містять щонайменше одну сполуку відповідно до винаходу, традиційно разом із одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами, та їх застосування для зазначених вище цілей.
Можливим є те, що сполуки відповідно до винаходу мають системну та/або місцеву активність. Для даної мети, вони можуть вводитись прийнятним способом, таким як, наприклад, пероральним, парентеральним, легеневим, назальним, сублінгвальним, лінгвальним, букальним, ректальним, вагінальним, дермальним, трансдермальним, кон'юктивальним, вушним шляхом або як імплантат або стент.
Для таких шляхів введення, можливим є те, що сполуки відповідно до винаходу вводяться в прийнятних формах введення.
Для перорального введення, можливим є сформулювати сполуки відповідно до винаходу в лікарські форми, відомі в даній галузі, які доставляють сполуки за винаходом швидко та/або модифікованим способом, такі як, наприклад, таблетки (таблетки без покриття або таблетки з покриттям, наприклад, покриттями з ентеральним або контрольованим вивільненням, які розчиняються з затримкою або є нерозчинними), таблетки, які розпадаються в ротовій порожнині, плівки/пастилки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), таблетки з цукровим покриттям, гранули, пелети, жувальні пастилки (наприклад, м'які жувальні пастилки) порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. Можливим є те, що включеними є сполуки відповідно до винаходу в кристалічній, та/або аморфній, та/або розчиненій формі в зазначених лікарських формах.
Парентеральне введення може бути здійснене з уникненням стадії абсорбції (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньосерцеве, інтраспінальне або інтралюмбальне) або з включенням абсорбції (наприклад, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньошкірне, крізшкірне або внутрішньочеревне). Форми введення, які є прийнятними для парентерального введення, включають, серед іншого, препарати для ін'єкцій та інфузій у формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Приклади, які є прийнятними для інших шляхів введення, представляють собою фармацевтичні форми для інгаляції (зокрема, порошкові інгалятори, небулайзери)|, назальні краплі, назальні розчини, назальні спреї; таблетки/плівки/вафлі/капсули для лінгвального, сублінгвального або буккального введення; супозиторії; очні краплі, мазі для очей, ванни для очей, очні вставки, краплі для вух, спреї для вух, порошки для вух, вушні промивки, тампони для вух; вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, тіхішгає адіапаає), ліпофільні суспензії, емульсії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (такі як, наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, пудри, присипки, імплантати або стенти.
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути включені в зазначені форми введення. Це може бути здійснено за відомим способом, безпосередньо шляхом змішування з фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Фармацевтично прийнятні ексципієнтів включають, серед іншого, - наповнювачі та носії (наприклад, целюлозу, мікрокристалічну целюлозу (таку як, наприклад, Амісект), лактозу, маніт, крохмаль, фосфат кальцію (такий як, наприклад, бі-
Сатозвф))), - мазеві основи (наприклад, вазелін, парафіни, тригліцериди, воски, вовновий віск, вовнові воскові спирти, ланолін, гідрофільну мазь, поліетиленгліколі), - основи для супозиторіїв (наприклад, поліетиленгліколі, масло какао, твердий жир), - розчинники (наприклад, воду, етанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, середньоланцюгові тригліцериди жирних олій, рідкі поліетиленгліколі, парафіни), - поверхнево-активні речовини, емульгатори, диспергатори або змочуючі агенти (наприклад, натрію додецилсульфат), лецитин, фосфоліпіди, жирні спирти (такі як, наприклад, І апенетф), складні ефіри сорбітанових жирних кислот (такі як, наприклад, БЗрапфб), складні ефіри поліоксіетиленсорбітанових жирних кислот (такі як, наприклад, ТмуеепфФ), гліцериди поліоксіетиленових жирних кислот (такі як, наприклад, КремофорФф)), складні ефіри гліцеридів поліоксіетиленових жирних кислот, прості ефіри поліоксіетиленових жирних спиртів, складні ефіри гліцерину та жирних кислот, полоксамери (такі як, наприклад, Ріигопісфт), - буфери, кислоти та основи (наприклад, фосфати, карбонати, лимонну кислоту, оцтову кислоту, хлористоводневу кислоту, розчин гідроксиду натрію, карбонат амонію, трометамол, триетаноламін), - ізотонічні агенти (наприклад, глюкозу, хлорид натрію), - адсорбенти (наприклад, високодисперсні кремнеземи), - агенти, які підвищують в'язкість, гелеутворювачі, загусники та/або зв'язуючі речовини (610) (наприклад, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу,
гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу-натрію, крохмаль, карбомери, поліакрилові кислоти (такі як, наприклад, Сагророї!Ф)); альгінати, желатин), - розпушувачі (наприклад, модифікований крохмаль, карбоксиметилцелюлозу-натрію, натрієвий гліколят крохмалю (такий, як, наприклад, ЕхріоїарфтФ), перехресно-зшитий полівінілпіролідон, кроскармелозу-натрію (наприклад, Асрізок)), - регулятори текучості, змащуючі матеріали, ковзні речовини та змащуючі агенти для покращення вивільнення із прес-форми (наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, високодисперсні кремнеземи (такі як, наприклад, АеговіїФ)), - покривні матеріали (наприклад, цукор, шеллак) та плівкоутворювачі для плівок або дифузійних мембран, які швидко розчиняються або модифікуються (наприклад, полівінілпіролідони (такі як, наприклад, КопПіаопФ), полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлози фталат, ацетат целюлози, фталат-ацетат целюлози, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Ецпагадікв)), - матеріали для капсул (наприклад, желатин, гідроксипропілметилцелюлозу), - синтетичні полімери (наприклад, полілактиди, полігліколіди, поліакрилати, поліметакрилати (такі як, наприклад, Ецдгадікю), полівінілпіролідони (такі як, наприклад,
КопПідопФт)), полівінілові спирти, полівінілацетати, поліетиленоксиди, поліетиленгліколі та їх співполімери та блок-співполімери), - пластифікатори (наприклад, поліетиленгліколі, пропіленгліколь, гліцерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), - підсилювачі проникнення, - стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, аскорбат натрію, бутилгідроксіанизол, бутилгідрокситолуол, пропілгалат), - консерванти (наприклад, парабени, сорбінову кислоту, тіомерсал, хлорид бензалконію, ацетат хлоргексидину, бензоат натрію), - барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза, діоксид титану), - ароматизатори, підсолоджувачі, агенти для маскування аромату та/або запаху.
Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку відповідно до винаходу, традиційно разом з одним або декількома фармацевтично прийнятним(ими) ексципієнтом(ами), та їх застосування відповідно до представленого винаходу.
У відповідності з іншим аспектом, представлений винахід передбачає фармацевтичні комбінації, зокрема лікарських засобів, які включають щонайменше одну сполуку загальної формули (І) за представленим винаходом та щонайменше один або декілька додаткових активних інгредієнтів, зокрема для лікування та/або профілактики гіперпроліферативного розладу, конкретно раку.
Конкретно, представлений винахід передбачає фармацевтичну комбінацію, яка включає: - один або декілька перших активних інгредієнтів, зокрема, сполуки загальної формули (І), як визначено вище, та - один або декілька додаткових активних інгредієнтів, зокрема протиракових агентів.
Термін "комбінація" в представленому винаході використовується, як відомо кваліфікованим фахівцям в даній галузі, при цьому зазначена комбінація може представляти собою фіксовану комбінацію, нефіксовану комбінацію або набір-з-частин. "Фіксована комбінація" в представленому винаході використовується, як відомо кваліфікованим фахівцям в даній галузі, та визначається як комбінація, в якій, наприклад, перший активний інгредієнт, такий як одна або декілька сполук загальної формули (Ї) за представленим винаходом, та додатковий активний інгредієнт є присутніми разом в одній дозованій одиниці або в одній окремій структурній одиниці. Один з прикладів "фіксованої комбінації" представляє собою фармацевтичну композицію, в якій перший активний інгредієнт та додатковий активний інгредієнт є присутніми в суміші для одночасного введення, наприклад, у вигляді препарату. Інший приклад "фіксованої комбінації" представляє собою фармацевтичну комбінацію, в якій перший активний інгредієнт та додатковий активний інгредієнт є присутніми в одній одиниці, не перебуваючи в суміші.
Нефіксована комбінація або "набір-з-частин" в представленому винаході використовується, як відомо кваліфікованим фахівцям в даній галузі, та визначається як комбінація, в якій перший активний інгредієнт та додатковий активний інгредієнт є присутніми в більше ніж одній одиниці.
Один з прикладів нефіксованої комбінації або набору-з-частин представляє собою комбінацію, в (610) якій перший активний інгредієнт та додатковий активний інгредієнт є присутніми окремо.
Компоненти нефіксованої комбінації або набору-з-частин можуть вводитись окремо, послідовно, одночасно, паралельно або хронологічно по-шахово.
Сполуки за представленим винаходом можуть вводитись, як самостійний фармацевтичний агент або в комбінації з одним або декількома іншими фармацевтично активними інгредієнтами, за умови, що комбінація не викликає неприйнятних побічних ефектів. Представлений винахід також охоплює такі фармацевтичні комбінації. Наприклад, сполуки за представленим винаходом можуть комбінуватися з відомими протираковими агентами.
Приклади протиракових агентів включають: 1931І-СНТМТ, абарелікс, абіратерон, акларубіцин, адо-трастузумаб емтанзин, афатиніб, афліберсепт, алдеслейкін, алектиніб, алемтузумаб, алендронову кислоту, алітретіноїн, алтретамін, аміфостин, аміноглютетимід, гексил амінолевулінат, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, анцестим, анетола дитіолетіон, анетумаб равтазин, ангіотензин ІІ, антитромбін ПІ, апрепітант, арцитумомаб, арглабін, триоксид миш'яку, аспарагіназу, акситиніб, азацитидин, базиліксимаб, белотекан, бендамустин, бесілесомаб, беліностат, бевацизумаб, бексаротен, бікалутамід, бісантрен, блеоміцин, блінатумомаб, бортезоміб, бортезоміб, бузерелін, босутиніб, брентуксимаб ведотин, бусульфан, кабазитаксел, кабозантиніб, кальцитонін, кальцію фолінат, кальцію левофолінат, капецитабін, капромаб, карбоплатин, карбокун, карфілзоміб, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкін, церитиніб, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цидофовір, цинакальцет, цисплатин, кладрибін, клодронову кислоту, клофарабін, кобіметініб, копанлісіб, кризантаспаза, кризотиніб, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даратумумаб, дарбепоетін альфа, дабрафеніб, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денілейкін дифтитокс, деносумаб, депреотид, деслорелін, діангідрогалактитол, дексразоксан, диброспідію хлорид, діангідрогалактитол, диклофенак, динутуксимаб, доцетаксел, доласетрон, доксифлуридин, доксорубіцин, доксорубіцин ж естрон, дронабінол, екулізумаб, едреколомаб, елліптінія ацетат, елотузумаб, елтромбопаг, ендостатин, еноцитабін, ензалутамід, епірубіцин, епітіостанол, епоетин альфа, епоетин бета, епоетин дзета, ептаплатин, ерибулін, ерлотиніб, езомепразол, естрадіол, естрамустин, етинілестрадіол, етопозид, еверолімус, екземестан, фадрозол, фентаніл, філграстим, флюоксиместерон, флоксуридин, флударабін, фторурацил, флутамід, фолінову кислоту, форместан, фосапрепітант, фотемустин, фулвестрант, гадобутрол, гадотеридол, меглумін гадотеричної кислоти, гадоверсетамід, гадоксетову кислоту, галію нітрат, ганірелікс, гефітиніб, гемцитабін, гемтузумаб, глюкарпідазу, глютоксим, ЯМ-С5Е, гозерелін, гранісетрон, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, гістаміну дігідрохлорид, гістрелін, гідроксикарбамід, насіння І-125, лансопразол, ібандронову кислоту, ібритумомаб тіуксетан, іорутиніб, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іміквімод, імпросульфан, індисетрон, інкадронову кислоту, інгенолу мебутат, інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гамма, іобітридол, іобенгуан (1231), іомепрол, іпілімумаб, іринотекан, ітраконазол, іксабепілон, іксазоміб, ланреотид, лансопразол, лапатиніб, лазохолін, леналідомід, ленватиніб, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелін, левамізол, левоноргестрел, левотироксин натрію, лізурид, лобаплатин, ломустин, лонідамін, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, меларсопрол, мелфалан, мепітіостан, меркаптопурин, месна, метадон, метотрексат, метоксален, метиламінолевулінат, метилпреднізолон, метилтестостерон, метирозин, міфамуртид, мілтефозин, міриплатин, мітобронітол, мітогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, могамулізумаб, молграмостим, мопідамол, морфіну гідрохлорид, морфіну сульфат, набілон, набіксімолс, нафарелін, налоксон ж пентазоцин, налтрексон, нартограстим, нецитумумаб, недаплатин, неларабін, неридронову кислоту, нетупітант/палоносетрон, ніволумабпентетреотид, нілотиніб, нілутамід, німоразол, німотузумаб, німустин, нінтеданіб, нітракрин, ніволумаб, обінутузумаб, ооктреотид, офатумумаб, олапариб, омацетаксин мепесукцинат, омепразол, ондасетрон, опрелвекін, орготеїн, орилотимод, осимертиніб, оксаліплатин, оксикодон, оксиметолон, озогаміцин, генна терапія р53, паклітаксел, пальбоцикліб, паліфермін паладій-103 зерна, палоносетрон, памідронову кислоту, панітумумаб, панобіностат, пантопразол, пазопаніб, пегаспаргазу, ПЕГ-епоетин бет(метокси ПЕГ-епоетин бета), пембролізумаб, пегфільграстим, пегінтерферон альфа-260, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломіцин, перфлубутан, перфосфамід, пертузумаб, пікабаніл, пілокарпін, пірарубіцин, піксантрон, плериксафор, пликаміцин, поліглюсам, поліестрадіолу фосфат, полівінілпіролідон ж натрію гіалуронат, полівінілпіролідон ж гіалуронат натрію, полісахарид-К, помалідомид, понатиніб, порфімер натрію, пралатрексат, преднімустин, преднізон, прокарбазин, прокодазол, пропранолол, хінаголід, рабепразол, ракотумомаб, радію-223 хлорид, радотиніб, ралоксифен, ралтитрексед, рамосетрон, рамуцирумаб, ранімустин, расбуриказу, (610) разоксан, рефаметиніб, регорафеніб, ризедронову кислоту, ренію-186 етидронат, ритуксимаб,
ролапітант, ромідепсин, роміплостим, ромуртид, ронікліб, самарію (1535т) лексидронам, сарграмостим, сатумомаб, секретин, силтуксимаб, сипулеуцел-Т, сизофіран, собузоксан, натрію гліцидазол, сонідегіб, сорафеніб, станозолол, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфін, талімоген лагерпарепвек, тамібаротен, тамоксифен, тапентадол, тазонермін, тецелейкін, технецій (99тТс) нофетумомаб мерпентан, 99тТс-НУМІС-ПТукЗ|-октреотид, тегафур, тегафур х гімерацил ж- отерацил, темопорфін, темозоломід, темсіролімус, теніпозид, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тіотепу, тімалфазин, тиреотропін-альфа, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тозітумомаб, трабектедин, траметиніб, трамадол, трастузумаб, трастузумаб емтансін, треосульфан, третиноїн, трифлуридин - типірацил, трилостан, трипторелін, траметиніб, трофосфамід, тромбопоетин, триптофан, убенімекс, валатиніб, валрубіцин, вандетаніб, вапреотид, вемурафеніб, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлюнін, вінорелбін, вісмодегіб, вориностат, ворозол, мікросфери скляного ітрію-90, циностатин, циностатин стиноламер, золедронову кислоту, зорубіцин.
На основі стандартних лабораторних методик, відомих для оцінки сполук, прийнятних для лікування гіперпроліферативних та/або запальних розладів, з використанням стандартних досліджень на токсичність та стандартних фармакологічних аналізів для визначення лікування станів у ссавців, визначених вище, та порівняння даних результатів з результатами відомих активних інгредієнтів або лікарських препаратів, які використовуються для лікування даних станів, ефективне дозування сполук за представленим винаходом може бути легко визначеним для лікування кожного бажаного показання. Кількість активного інгредієнта, яку слід вводити при лікуванні одного з даних станів, може сильно варіювати відповідно до таких міркувань, як конкретна сполука та дозована одиниця, які застосовуються, спосіб введення, період лікування, вік та стать пацієнта, якого лікують, а також характер та ступінь стану, який лікується.
Загальна кількість активного інгредієнта, яка вводиться, буде загалом знаходитись в діапазоні від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла на день, та переважно від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на день. Клінічно корисні схеми дозування будуть знаходитись в діапазоні від одного до трьох разів на день дозування до 1 разу на чотири тижні. Крім того, можливими є "канікули лікарських препаратів", в яких пацієнт не приймає препарат протягом певного періоду часу, що є корисними для загального балансу між фармакологічним ефектом та переносимістю. Дозована одиниця може містити від приблизно 0,5 мг до приблизно 1500 мг (наприклад, від приблизно 0,5 мг до приблизно 5 мг, приблизно 5 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 50 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 500 мг до приблизно 1500 мг, тощо) активного інгредієнта, та може вводитись один або декілька разів на день або рідше, ніж один раз на день. Середня добова доза для введення шляхом ін'єкцій, включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні та парентеральні ін'єкції та використання методів інфузії, переважно, буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Середній добовий режим ректального дозування переважно становитиме від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Середній добовий режим вагінального дозування переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Середній добовий режим місцевого дозування переважно буде становити від 0,1 до 200 мг, які вводяться від одного до чотирьох разів на день. Трансдермальна концентрація переважно буде такою, яка потрібна для підтримки добової дози від 0,01 до 200 мг/кг. Середній добовий режим інгаляційного дозування переважно буде становити від 0,01 до 100 мг/кг загальної маси тіла.
В інших варіантах здійснення винаходу загальна кількість активного інгредієнта, яка вводиться, буде загалом знаходитись в діапазоні від 0,001 мг/кг до 200 мг/кг маси тіла на день, та переважно від 0,01 мг/кг до 20 мг/кг маси тіла на день. Клінічно корисні схеми дозування будуть знаходитись в діапазоні від одного до трьох разів на день дозування до одного разу дозування на кожні чотири тижні. Крім того, можливими є "канікули лікарських препаратів", в яких пацієнт не приймає препарат протягом певного періоду часу, що є корисними для загального балансу між фармакологічним ефектом та переносимістю. Дозована одиниця може містити від 0,5 мг до 1500 мг активного інгредієнта, та може вводитись один або декілька разів на день, або менше, ніж один раз на день.
Звичайно, конкретний початковий та постійний режим дозування для кожного пацієнта буде варіювати залежно від характеру та тяжкості стану, визначених лікуючим діагностом, активності конкретної використовуваної сполуки, віку та загального стану пацієнта, часу введення, способу введення, швидкості виведення лікарського засобу, комбінації лікарських засобів тощо.
Бажаний спосіб лікування та кількість доз сполук за представленим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру або композиція можуть бути визначені кваліфікованими фахівцями в даній галузі, використовуючи загальноприйняті дослідження для бо лікування.
Експериментальний розділ
Форми ЯМР піків встановлюються так, як вони з'являються в спектрах, можливий більш високий порядок ефектів не розглядається.
Дані ІН-ЯМР вибраних прикладів записуються у вигляді списків "Н-ЯМР-піків. Для кожного піка сигналу вказується значення б в м.ч., з наступним зазначенням інтенсивності сигналу в круглих дужках. Між парами значення б - інтенсивність сигналу ставлять крапку з комою як розділяючі знаки. Таким чином, перелік піків є описаним загальним виглядом: бі (інтенсивність); б2 (інтенсивністьг);.........; бі (Інтенсивність));......; Оп (Іінтенсивністьп).
Інтенсивність гострих сигналів корелює з висотою (в см) сигналів у друкованому вигляді спектру ЯМР. При порівнянні з іншими сигналами дані даїСап корелюють із реальними співвідношеннями інтенсивностей сигналу. У випадку широких сигналів, показаним є більше ніж один пік, або середина сигналу разом з їх відносною інтенсивністю у порівнянні з найбільш інтенсивним сигналом, представленим в спектрі. Переліки піків 1ТН-ЯМР є аналогічними до класичних 1Н-ЯМР відбитків, та містять, таким чином, як правило, всі піки, які є переліченими в класичній ЯМР-інтерпретації. Крім того, аналогічно до класичних ТН-ЯМР відбитків, переліки піків можуть показувати, сигнали розчинників, сигнали, отримані від стереоізомерів цільових сполук (які також є об'єктом винаходу), та/або піки домішок. Піки стереоізомерів цільових сполук та/або піки домішок зазвичай мають більш низьку інтенсивність середнього значення, ніж піки цільових сполук (наприклад, з чистотою » 90 95). Такі стереоїзомери та/(або домішки можуть бути типовими для конкретного способа отримання, та, таким чином, їх піки можуть допомогти розпізнати відтворення нашого способа отримання з використанням "відбитків пальців побічних продуктів". Експерт, який обчислює піки цільових сполук з використанням відомих способів (МезігеС, АСО-симуляція, або шляхом застосування емпірично оцінених очікуваних значень), може відокремити піки цільових сполук, якщо необхідно, необов'язково, використовуючи фільтри для додаткової інтенсивності. Така операція відокремлення було б подібним до відповідного вибору піку при класичній 1Н-ЯМР інтерпретації. Детальний опис представлення
ЯМР даних з переліками піків може бути знайдений в публікації "Сійайоп ої ММА Реакіїві Оаїа міїпіп Раїепі Арріїсайопв" (дивіться Незеагсі Оізсіозите Оаїаразе Митбег 605005, 2014, 01 Ацд 2014, або пЕр:/Лимли гезеагсНаівсіозите.сот/веагспіпа-дізсіовигев). При рутинному підборі піку, як описано в Незеагсіп Оізсіозиге Оаїаразе Митбрег 605005, параметр "Мінімальна висота" може бути скоригований між 1 95 та 4 95. В залежності від хімічної структури та/або в залежності від концентрації вимірюваної сполуки може бути доцільним встановити параметр "Мінімальна висота" «1 95.
Хімічні назви були створені з використанням програмного забезпечення АСО/Мате від
АСрлЛаре. В деяких випадках загальноприйняті назви комерційно доступних реагентів використовувались замість назв, згенерованих АСО/Мате.
У наведеній нижче таблиці 1 перераховані скорочення, які використовуються в даному параграфі та в розділі "Приклади", якщо вони не пояснюються в самому тексті. Інші скорочення мають власні значення, які є звичайними для кваліфікованого фахівця.
Таблиця 1
Скорочення до Їдублег//////////7777711111111111111111111111111111сС ддо 0000000 |дублеєдублету.ї////сСсСС дддо 0000000 |дублетдублевдублету.д/-:/ ее
ІдДМФ о 000000 |М.Модиметилформамдї////7777777777777111111111ССсСсС
Таблиця (продовження) екв. феквіваленто///////711111111111111сСсСС 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазоло|4,5-В|піридинію 3З-оксид гексафторфосфат о-бензотриазол-10-іл)-М, М, М';М, -сетраметилуронію гексафторфосфат мо 11111111 ф|мультиплетГ//////////771111111111111111111111111111111сС яе рев ктинннн яку ВЕЗТВИ
Хімічні зсуви корегувалися за розташуванням сигналу ДМСО до 2,50 м.ч., якщо не зазначено інше. во фквартет///////77111111111111111111111111111111111сС він 00 фквінтет//////77111111111111111111111111111С
Інші скороченняне мають свої значення загальноприйняті для кваліфікованого фахівця.
Різні аспекти та варіантах здійснення винаходу, описані в даній заявці є проілюстрованими наступними прикладами, які не є призначеними для того, щоб обмежити винахід будь-яким способом.
Приклади експериментів досліджень, описані в даному документі, служать для ілюстрації представленого винаходу, та винахід не обмежується представленими прикладами.
Експериментальний розділ - загальна частина
Всі реагенти, для яких синтез не є описаним в експериментальній частині, є або комерційно доступними, або є відомими сполуками, або можуть утворюватися з відомих сполук за способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Сполуки та проміжні сполуки, отримані відповідно до способів за винаходом можуть потребувати очищення. Очищення органічних сполук є добре відомим кваліфікованому фахівцю в даній галузі, та може існувати декілька способів очищення однієї і тієї самої сполуки. В деяких випадках, очищення не може бути необхідним. В деяких випадках, сполуки можуть бути очищені шляхом кристалізації. В деяких випадках, домішки можуть перемішуватися з використанням відповідного розчинника. В деяких випадках, сполуки можуть бути очищені з використанням хроматографії, зокрема, флеш колоночної хроматографії, з використанням, наприклад, попередньо запакованих силікагелевих картриджів, наприклад, Віоїаде 5МАР картриджів КР-БІЇЄ або КР-МН?У в комбінації з системою автоочищення Віоїаде (5Р492 або Ізоієта Еошпг) та елюентами, такими як градієнти гексан/«етилацетат або ДХМ/метанол. В деяких випадках, сполуки можуть бути очищені із застосуванням препаративної ВЕРХ, використовуючи, наприклад, автоочищувач Ууаїєт5, оснащений детектором на діодній матриці та/або он-лайн масс-спектрометром електроспрей-іонізації в комбінації з відповідною попередньо упакованою колонкою з оберненою фазою, та елюентами, такими як градієнти води та ацетонітрилу, які можуть містити добавки, такі як трифтороцтова кислота, мурашина кислота або водний аміак.
В деяких випадках способи очищення, як описано вище, можуть забезпечувати ті сполуки за представленим винаходом, які мають достатньо основну або кислотну функціональність у формі солі, такі як, у випадку сполук за представленим винаходом, які є достатньо основними, наприклад, трифторацетатна або форміатна сіль, або, у випадку сполук за представленим винаходом, які є достатньо кислотними, наприклад, сіль амонію. Сіль даного типу може бути або перетворена у його вільну основну або вільну кислотну форму, відповідно, різними способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, або бути використані як солі в подальших біологічних аналізах. Слід розуміти, що конкретна форма (наприклад, сіль, вільна основа та т.д.) сполук за представленим винаходом як виділена, та які описані в даному документі, не обов'язково є єдиною формою, в якій зазначена сполука може застосовуватися до біологічного аналізу для того, щоб кількісно оцінити специфічну біологічну активність.
УЕРХ-МС стандартні процедури
Аналітична УЕРХ-МС здійснювалась, як описується нижче. Маси (т/7) повідомляються від іонізації електроспреями в позитивному режимі, якщо не вказується негативний режим (ЕСІ-).
Спосіб (ВЕРХ-МС):
Інструмент: УУаїег5 Асдийу УЕРХ-МС 5іпдаІеОцай; Колонка: Асдийу УЕРХ ВЕН С18 1,7 мкм, 50 х 2,1мм; елюент А: вода ж 0,1 об.-96 мурашиної кислоти (99 95), елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0-1,6 хв. 1-99 95 В, 1,6-2,0 хв. 99 95 В; потік 0,8 мл/хв.; температура: 60 "С; БАО скан: 210-400 нм.
Спосіб В (ВЕРХ-МС):
Інструмент: УУаїег5 Асдийу УЕРХ-МС 5іпдаІеОцай; Колонка: Асдийу УЕРХ ВЕН С18 1,7 мкм, 50 х 2,мм; елюент А: вода «ж 0,2 об.-95 водн. аміаку (32 95), елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0- 1,6 хв. 1-99 95 В, 1,6-2,0 хв. 99 95 В; потік 0,8 мл/хв.; температура: 60 "С; БАЮ скан: 210-400 нм.
Експериментальний розділ - проміжні сполуки
Проміжна сполука 1 трет-бутил 2,4,5-трифторбензоат нс Ї
НзС (о;
Е
Е
До перемішуваного розчину 2,4,5-трифторбензойної кислоти (28,4 г, 161 ммоль, 1,00 екв.) в трет-бутанолі (806 мл, 0,20 моль/л) послідовно додавали ди-трет-бутил-дикарбонат (70,4 г, 323 ммоль, 2,00 екв.) та ОМАР (1,97 г, 16,1 ммоль, 0,10 екв.). Отриману в результаті суміш перемішували 30 "С протягом ночі та концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли етилацетатом та промивали водною 1,0 М гідрохлоридною кислотою (2х), насиченим водним розчином натрію бікарбонату (2х), насиченим сольовим розчином (2х), сушили (натрію сульфат) та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи колонкову хроматографію (гексани/етилацетат), отримуючи бажаний продукт (27,4 г, 73 Урв). "Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) 6 (м.ч.1 1,58 (с, 9Н), 6,91 - 7,02 (м, 1Н), 7,71 (ддд, 1Н).
Триазолонові проміжні сполуки (ІМ)
Триазолони отримували комерційно або синтезували відповідно до даних в літературі, якщо не зазначено інше нижче.
Наступні проміжні сполуки можуть бути синтезовані, використовуючи процедури, наведені в
Спетізсне Вегісніе (1969), 102(3), 755-66: З-хлор-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, 3-етил-4- метил-Т Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он,
Наступні проміжні сполуки раніше були описані в СПітіса асіа Тигсіс(1975), Мої. 2, Ів5це 3, раде 113: 4-метил-З-пропіл-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, З-етил-4-(2-гідроксіетил)-1 Н-1,2,4- триазол-5(4Н)-он
Наступні проміжні сполуки можуть бути синтезовані, використовуючи процедури, наведені в
ЕР 0422469 Аг (номера прикладів стосуються оригінальної публікації): 4-ізопропіл-З3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (Пр. 1І-5), З-циклопропіл-4-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5(4Н)-он (Пр. 1І-33), З-циклопропіл-4-етил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (Пр. 11-34), 4- циклопропіл-З-метил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (Пр. 1-18), 4-циклопропіл-3-етил-1 Н-1,2,4- триазол-5(4Н)-он (Пр. 1-24), З-ізопропіл-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (Пр. 1-13), 4- циклопентил-З-метил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (Пр. 11-46), З-циклобутил-4-метил-1 Н-1,2,4-
триазол-5(4Н)-он, З-трет-бутил-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, 4-циклопропілметил-3- метил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, 3,4-діетил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, З-циклопентил-4-метил- 1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, 4-бутан-2-іл-3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, З-бутан-2-іл-4- метил-Т Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он,
Наступні проміжні сполуки можуть бути синтезовані, використовуючи процедури, наведені в
ОЕ 3709574 Ат: З-диметиламіно-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (Ех 1М-1), З-
Ієтил(метил)аміно|-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он. 4-метил-3-метилсульфаніл-1 Н-1,2,4-триазол-5-он можуть бути синтезовані, використовуючи процедури, наведені в 05 4098896. 4-метил-5-(трифторметил)-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он можуть бути синтезовані, використовуючи процедури, наведені в 55508420. 4-метил-З3-метиламіно-1 Н-1,2,4-триазол-5-он можуть бути синтезовані, використовуючи процедури, наведені в СЕ 3916208.
Наступні проміжні сполуки можуть бути синтезовані, використовуючи процедури, наведені в
РЕ 3934081: З-метил-4-пропіл-1 Н-1,2,4-триазол-5-он, 4-циклопентил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он.
Наступні проміжні сполуки можуть бути синтезовані, використовуючи процедури, наведені в
ЕР 507171/ОЕ 4110795: 4-циклопропіл-З-метокси-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (Пр. 1І-5), 4-метил-3- фенокси-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (Пр. 11І-3),
З-хлор-4-етил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он можуть бути синтезовані, використовуючи процедури, наведені в ЕР 0425948/0Е 3936622 4-етил-3-метилсульфаніл-1 Н-1,2,4-триазол-5-он можуть бути синтезовані, використовуючи процедури, наведені в ЕР 431291 /ОЕ 3936623 4-етил-3-ізопропокси-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он можуть бути синтезовані, використовуючи процедури, наведені в ЕР 703224 /ОЕ 4433968
Проміжна сполука 2
Трет-бутил (1 2К)-1-(4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)етилІкарбамат у ;бНз
М
НК, ак це о Тан
Єрортрен снзуо СНз
Метил М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-аланінат (8,00 г, 39,4 ммоль) розчиняли в етанолі (10 мл), з наступним додаванням гідразину гідрату (20 мл, 410 ммоль). Суміш перемішували при 100 С протягом 30 хв. (Увага! Застосування відповідних заходів безпеки). Розчинник видаляли, отримуючи трет-бутил ((2А)-1-гідразиніл-1-оксопропан-2-ілІікарбамат (8,00 г, 39,4 ммоль).
Сиру проміжну сполуку розчиняли в дихлорметані (50 мл) та обробляли триетиламіном (7,6 мл, 54 ммоль), 1,1"-карбонілдімідазолом (8,40 г, 51,8 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш промивали водою, органічний розчинник сушили та концентрували, отримуючи трет-бутил І А)-1-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2- іл)етилікарбамат
Сиру проміжну сполуку розчиняли в розчині метиламіну (27 мл, 40 95 розчин у воді, 380 ммоль) та суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник видаляли, отримуючи трет-бутил /|((1Н8)-1-(4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уетилІкарбамат, який був достатньо чистий, щоб використовуватись в наступних реакціях.
Проміжна сполука З трет-бутил ((4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметилікарбамат 9 ;бНз
Хм
Нм, ХК м о. сн
СК,
СНз о сні
Синтезували з метилового складного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)-гліцину аналогічно до проміжної сполуки 2.
Проміжна сполука 4 5-11-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он
Ф) »ХНз
М
НИ ет о лен»
СНз СНз
Синтезували з етил 2-(1-етоксіетокси)пропаноату (Вийеїйп ої Те СНетіса! босієїу ої дарап, 1987, мої. 60, р. 2127 - 2138) аналогічно до проміжної сполуки 2.
Проміжна сполука 5 5Б-Кбензилокси)метил|-4-метил-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он
ОХ сна в ді нм Ж,
Ма -но
Синтезували з метил (бензилоксі)зацетату аналогічно до проміжної сполуки 2.
Проміжна сполука 6 4-етил-5-(гідроксиметил)-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он
Нзое но У ук
М Лео
М й 2-гідроксіацетогідразид (50,0 г, 555 ммоль) розчиняли у воді (125 мл) та охолоджували до 0 "С. Єтил ізоціанат (44 мл, 560 ммоль) додавали (сильна екзотерма!), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману в результаті суспензію обробляли розчином натрію гідроксиду (б4г, 50 мас.95 у воді) (екзотерма). Отриманий в результаті розчин нагрівали до 95 "С протягом ночі. Жовту реакційну суміш нейтралізували концентрованою гідрохлоридною кислотою та отриманий в результаті каламутний розчин концентрували насухо. Тверді речовини розтирали із сумішшю з дихлорметану та ізопропанолу (41, 750 мл), розчин фільтрували та концентрували насухо знову, отримуючи «78г сирого продукту. Продукт перекристалізовували з етилацетату, отримуючи бажаний продукт (56,2г, 71 95 вихід). "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,156 (6,88), 1,174 (16,00), 1,192 (7,02), 2,518 (0,48), 3,606 (2,02), 3,623 (6,84), 3,641 (6,79), 3,659 (1,96), 4,316 (4,51), 5,540 (0,94).
Проміжна сполука 7 3-(1-гідрокси-1-метил-етил)-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он
Нзс. Є Нз но сна лих!
М й
Гідразину гідрат (201г, 4,03 моль) додавали по краплям до метил 2-гідрокси-2- метилпропаноату (500,0 г, 4,03 моль) протягом 2 год. (екзотерма!)М. Швидкість додавання контролювали так, щоб підтримувати температуру 45-55 "С. Суміш повільно нагрівали до 80 2С, відганяючи метанол. Сирий гідразид розчиняли у воді (500 мл) та охолоджували до 0 "с.
Додавали метилізоціанат (230г, 4,03 моль) (сильна екзотерма!), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману в результаті суміш обробляли розчином натрію гідроксиду (480г, 50 мас. 95 у воді, 6 моль) (екзотерма). Отриманий в результаті розчин нагрівали до 95 "С протягом ночі. Жовту реакційну суміш нейтралізували концентрованою гідрохлоридною кислотою (716бг, 30,6 95, 6 моль). Отриманий в результаті каламутний розчин нагрівали до 80 "С, фільтрували гарячим, та охолоджували до кімнатної температури. Продукт кристалізувався безпосередньо з розчину, отримуючи 470г, 74 95 вихід).
Тпл. 186 20.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,43 (с, 6 Н) 3,28 (с, З Н) 5,47 (с, 1 Н) 11,45 (с, 1 Н).
Проміжна сполука 8
З-(гідроксиметил)-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-он но СНз ' ух
М. Лео
М
Н
Гідразину гідрат (150г, З моль) додавали по краплям до бутилгідроксіацетату (417 г, З моль) (екзотерма!)). Суміш повільно нагрівали до 50 оС протягом 1 год. н-Бутанол азеотропно дистилювали водою. Сирий гідразид розчиняли у воді (750 мл) та охолоджували до -10 "с.
Метилізоціанат (171г, З моль) додавали (сильна екзотерма!), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману в результаті суміш обробляли розчином натрію гідроксиду (3бОг, 50 мас. у воді, 4,5 моль) (екзотерма).
Отриманий в результаті розчин нагрівали до 95 б протягом ночі. Реакційну суміш нейтралізували концентрованою гідрохлоридною кислотою (555г, 30 95, 4,5 моль). Отриману в результаті суміш концентрували насухо та екстрагували ДМФ (1л). ДМФ видаляли в вакуумі, та продукт кристалізувався з етиленгліколю (700 мл), отримуючи 250Гг, 74 95 вихід).
Тпл. 144-145 96.
Проміжна сполука 9 3-К15)-1-гідроксіетил|-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он
СНьз
Л М
М мо
Н
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 7 з етил-(25)-гідроксипропаноату. Продукт кристалізувався безпосередньо з розчину, отримуючи 465г, який перекристалізовували знову з води (400 мл), отримуючи 438г продукту (який містив 8,5 о води, 70 9о вихід).
Тпл. 100-103 96.
Обертання площини поляризації (МеОнН) 18,87 ж/- 0,097.
І"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-аб) зсув - 11,47 (ш с, 1Н), 5,55 (ш д, У-5,6 Гц, 1Н), 4,61 (квін, У-6,2
Гу, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 1,38 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 10 5-Кдиметиламіно)метил|-4-метил-2,4-дигідро-ЗІН-1,2,4-триазол-3-он
Нзое
М сна
Нзое Л М
М мо
Н
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 7. Після нейтралізації водний розчин концентрували, та продукт екстрагували з отриманих в результаті твердих речовин етоксіетанолом. Розчинник видаляли, та продукт дистилювали. Продукт потім перекристалізовували з бутилацетату.
Тпл. 115 96.
Проміжна сполука 11 5-(1-метоксіетил)-4-метил-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он, суміш стереоізомерів нНзое СНз щі сна /
М мо нН
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 7. Після нейтралізації водний розчин концентрували, та продукт екстрагували з отриманих в результаті твердих речовин бутилацетатом та ізопропанолом. Розчинник видаляли, та продукт дистилювали. Продукт потім перекристалізовували з бутилацетату.
Проміжна сполука 12 5-К15)-1-(бензилоксі)етил|)|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он о
А Ам нс МН 9-5 в) (25)-2-(бензилокси)пропану гідразид (синтез описується в УУО02010/71813, 7,10 г, 36,6 ммоль) розчиняли в ТГФ (43 мл), додавали СО (7,11 г, 43,9 ммоль), та суміш охолоджували до 0 "С. Триетиламін (10 мл, 73 ммоль) додавали по краплям. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували та чистили, використовуючи силікагелеву хроматографію (ДХМ/МеОйнН 0-50 95), отримуючи бажану проміжну сполуку (6,94г, 86 95 вихід).
ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 1,46 (д, З Н), 4,34 (кв., 1 Н), 4,41-4,50 (м, 1 Н), 4,52- 4,60 (м, 1 Н), 7,17 (с, 1 Н), 7,19-7,31 (м, 4 Н).
Проміжна сполука 13 5-К15)-1-(бензилоксі)етил|-4-метил-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он о
КАМ к-
Нзс є) 5-К15)-1-(бензилоксі)етил/|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он (Проміжна сполука 12, 6,94 г, 31,5 ммоль) розчиняли в метиламіні (27 мл, 40 95 у воді, 380 ммоль) та перемішували при 100 20 протягом 5год. Суміш концентрували, отримуючи бажаний продукт достатньої чистоти (7,4г).
РХ-МС (Спосіб А): ВІ-0,85 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-234 МАНІ"
Проміжна сполука 14 трет-бутил 2,5-дифтор-4-(4-ізопропіл-3-метил-5-оксо-1,2,4-триазол-1-іл)бензоат сно Е нас З
Ннзо (е);
М
М
У-СНз (9)
У-с Нз
Нзс
До перемішуваного розчину трет-бутил 2,4,5-трифторбензоату (4,99 г, 21,5 ммоль, 1,00 екв.) та 4-ізопропіл-3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону (3,19 г, 22,6 ммоль, 1,05 екв.) в безводному ацетонітрилі (53,8 мл, 0,40 моль/л) додавали 1,8-діазабіцикло(/5,4,Ф)ундек-7-ен (3,89 мл, 25,8 ммоль, 1,20 екв.) Отриману в результаті суміш нагрівали при 80"С протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи колонкову хроматографію (гексани/етилацетат), отримуючи бажаний продукт (4,56 г, 60 Об).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСіз) б |м.ч.) 1,54 (д, 6Н), 1,59 (с, 9Н), 2,35 (с, ЗН), 4,32 (сеп, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,69 (дд, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-354 (М.Н).
Проміжна сполука 15 трет-бутил 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5-дифторбензоат снзо Е о й
Нзо (е, сн
М КІ
М У-
Е ра ох
СНз
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 14 з 3З-етил-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)- ону. Калію карбонат використовувався як основа замість 1,8-діазабіцикло|5,4, Ф)ундек-7-ену.
Проміжна сполука 16 трет-бутил 4-(3-циклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5- дифторбензоат снзо Е нзо нНзаС со у
М смМ-сна
Е де
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 14 з З-циклопропіл-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол- 5(4Н)-ону. Калію карбонат використовувався як основа замість 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундек-7- ену.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,29 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-352 (МАНІ.
Проміжна сполука 17 трет-бутил 4-(З-циклопропіл-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5- дифторбензоат снзо Е но.
Нзое (Фе) (Ф)
Ж осн»
ЩО
Е де
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 14 з З-циклопропіл-4-етил-1 Н-1,2,4-триазол- 5(4Н)-ону. Калію карбонат використовувався як основа замість 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундек-7- ену.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,37 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-366 (МАНІ.
Проміжна сполука 18 трет-бутил 4-(4-циклопропіл-З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5- дифторбензоат сно Е нас. З
Нзс (6) Ге! -
Е и
СН»
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 14 з 4-циклопропіл-З-метил-1 Н-1,2,4-триазол- 5(4Н)-ону. Калію карбонат використовувався як основа замість 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундек-7- ену.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,25 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-352 (МАНІ.
Проміжна сполука 19 трет-бутил 4-(4-циклопропіл-3-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5- дифторбензоат снзо Е нзо нНнзсе со Ге) а її М
Е Ше
СНз
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 14 з 4-циклопропіл-3-етил-1 Н-1,2,4-триазол- 5(4Н)-ону. Калію карбонат використовувався як основа замість 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундек-7- ену.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,32 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-366 (МАНІ.
Проміжна сполука 20 трет-бутил 4-(3-циклобутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5- дифторбензоат снзо Е зо нНз3с со у
Е у
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 14 з З-циклобутил-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол- 5(4Н)-ону. Калію карбонат використовувався як основа замість 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундек-7- ену.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,39 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-366 (МАНІ.
Проміжна сполука 21 трет-бутил 2,5-дифтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(трифторметил)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл|ІСензоат сно Е
Н зо З
Нзо (в) о
М М-снУ
Е М
Е
Е Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 14 з 4-метил-5-(трифторметил)-2,4-дигідро-
ЗІН-1,2,4-триазол-З-ону. Калію карбонат використовувався як основа замість 1,8- діазабіцикло(/5,4 ФОундек-7-ену.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,39 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-324 ІМАН-ІВИиГ.
Проміжна сполука 22 трет-бутил 2,5-дифтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл|ІСензоат сно Е зо нНз3с со Й
М с к-сна
Е М
СН»
Нзо
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 14 з З-ізопропіл-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол- 5(4Н)-ону. Калію карбонат використовувався як основа замість 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундек-7- ену.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,34 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-354 (МАНІ.
Проміжна сполука 23 трет-бутил 4-13-(15)-1-(бензилоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)- 2,5-дифторбензоат снзо Е
НзоД
Нзо (в) Л
М с м-сна
Е Ше
З СН» й
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 14 з проміжної сполуки 13. Калію карбонат використовувався як основа замість 1,8-діазабіцикло/5,4,ФІундек-7-ену. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 - 7,72 (дд, 9У-6,3, 10,6 ГЦ, 1Н), 7,43 (дд, 9У-5,8, 10,6 Гц, 1Н), 7,40-7,27 (м, 5Н), 4,63 (кв., У-6,8 Гц, 1Н), 4,59-4,48 (м, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 1,64 (д, У-6,8 Гц,
ЗН), 1,60 (с, 9Н).
Проміжна сполука 24 трет-бутил 4-73-(11-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5- дифторбензоат, суміш діастереомерів
Ге) СНз
Е УМ осн.
М. Х- сн
Нзс, о й о- ? нас Е я
НС о Ще
СН
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 14 з проміжної сполуки 4. Калію карбонат використовувався як основа замість 1,8-діазабіцикло/5,4,ФІундек-7-ену.
Проміжна сполука 25 трет-бутил 4-(3-(18)-1-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)-2,5-дифторбензоат
Е ії АХ Нз
Ум Н о М А що СНз ньс М Її вій "сн
З о сн. о Нзс й нзс-3- Е з
Нзо
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 14 з проміжної сполуки 2. Калію карбонат використовувався як основа замість 1,8-діазабіцикло/5,4,Ф1ундек-7-ену. ДМФ використовувався як розчинник замість ацетонітрилу.
Проміжна сполука 26 трет-бутил 4-3-Кбензилокси)метил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5- дифторбензоат (Ф) нзс Е У. мин нзс-У о М Ж о
Нзо М (6)
Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 14 з проміжної сполуки 5. Калію карбонат використовувався як основа замість 1,8-діазабіцикло/5,4,Ф1ундек-7-ену. ДМФ використовувався як розчинник замість ацетонітрилу.
Проміжна сполука 27 трет-бутил о 4-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)-2,5-дифторбензоат
Нзс Е (о, (ої п!
Нзс---о М ди Нз й й Км
Е Л "Кен. нНзс
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 14 з проміжної сполуки 3. Калію карбонат використовувався як основа замість 1,8-діазабіцикло/5,4,Ф1ундек-7-ену. ДМФ використовувався як розчинник замість ацетонітрилу.
Проміжна сполука 28 трет-бутил. 4-(3-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно|метил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)-2,5-дифторбензоат о снз
Е у-м
М А
Нзое о ве о! СН» нас" -К ж сна нзс о он сну трет-бутил о 4-(3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)-2,5-дифторбензоат (Проміжна сполука 27, 400 мг, 908 мкмоль) розчиняли в ДМФ (10 мл). Додавали натрію гідрид (60 9о в мінеральній олії, 54,5 мг, 1,36 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали метилйиодид (193 мг, 1,36 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Реакцію гасили насиченим сольовим розчином (20мл), екстрагували етилацетатом (2 х 20мл), промивали насиченим сольовим розчином (2 х 20мл), сушили та концентрували. Сполуку чистили, використовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (петролейний ефір: етилацетат 5:1), отримуючи бажану проміжну сполуку (15Омг, 36 95 вихід).
Проміжна сполука 29 трет-бутил 4-І3-К1Н)-1-аміноетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5- дифторбензоат, сіль з гідрохлоридною кислотою й о о ХМ сн
Нзс-Уо щи нас МАМ МН» х НСІ
З Е нзс трет-бутил 4-(3-(18)-1-К(трет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)-2,5-дифторбензоат (Проміжна сполука 25, 1,80 г, 3,96 ммоль) розчиняли в
ТГФ (30 мл). Газоподібний гідрохлорид барботували через розчин протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом інших 2 год. Суміш концентрували, отримуючи бажаний продукт достатньої чистоти (1,4г, 90 95 вихід).
Проміжна сполука 30 трет-бутил. 4-13-(1 8)-1-(дибензиламіно)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- ілі-2,5-дифторбензоат є о о) У иенз
Нзо М
Нзо у о М- М
Нзо Е
Нзо трет-бутил 4-І3-К1Н)-1-аміноетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5- дифторбензоату гідрохлорид (1:1) (Проміжна сполука 29, 1,40 г, 3,р58 ммоль) розчиняли в ДМФ (30 мл). Натрію гідрид (640 мг, 60 95 в мінеральній олії, 16,0 ммоль) додавали повільно. Суміш охолоджували до 0 С, та по краплям додавали бензилбромід (1,2 мл, 9,9 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, гасили розчином амонію хлориду (З00мл), та екстрагували етилацетатом (200мл). Органічний шар промивали 200мл насиченим сольовим розчином. Колонкова хроматографія (петролейний ефір:етилацетат 10:1) дає продукт (800 мг, 41 95 вихід).
Проміжна сполука 31 трет-бутил 4-(3-циклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензоат
Е во снзОо о "сн,
Нзо нз3се со Ге)
М с к-сна
Е о (25)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (520 мкл, 5,8 ммоль) розчиняли в ТГФ (5,8 мл) та охолоджували до -10 "С. Калію біс(триметилсиліл)амід (ІМ розчин в ТГФ, 3,2 мл, 3,2 ммоль) додавали по краплям, та суміш перемішували при -10 "С протягом 1 год. Додавали трет-бутил 4-(3-циклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5-дифторбензоат (Проміжна сполука 16, 926 мг, 2,64 ммоль) у вигляді розчину в ТГФ (2,6 мл). Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакцію гасили водою, та суміш екстрагували ДХМ. Водний шар екстрагували ще раз водою, та комбіновані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином. Отриманий в результаті розчин сушили над магнію сульфатом та концентрували отримуючи, бажаний продукт (888 мг, 76 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А.): Ві-1,40 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-446 (М.-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 0,000 (0,64), 1,384 (1,34), 1,400 (1,41), 1,479 (0,87), 1,500 (16,00), 3,303 (5,18), 3,322 (13,59), 7,563 (0,83), 7,588 (0,79).
Проміжна сполука 32 трет-бутил 4-(3-циклобутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензоат
СН»
Е н.с бнзо о Е ро. Е
Нз3се со ге)
М м-н
Е В
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 31 з проміжної сполуки 20 та (25)-1,1,1- трифторпропан-2-олу.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,47 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-460 (МАНІ.
Проміжна сполука 33 трет-бутил 4-(4-циклопропіл-З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензоат
Е в сно о "сну нзо нзе (в) Ге! а
Е мещі
СН»
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 31 з проміжної сполуки 18 та (25)-1,1,1- трифторпропан-2-олу.
Проміжна сполука 34 трет-бутил 4-(4-циклопропіл-З-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензоат
Е во снзОо о "сну нзо
Нзс (Ф) (Ф) а
І М
Е Ше
СНз
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 31 з проміжної сполуки 19 та (25)-1,1,1- трифторпропан-2-олу.
Проміжна сполука 35 трет-бутил 4-(З-циклопропіл-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензоат
Е во снзОо о "сну нос, нз3сС со Ге)
Ж осн»
ЩА
Е де
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 31 з проміжної сполуки 17 та (25)-1,1,1- трифторпропан-2-олу.
Проміжна сполука 36 трет-бутил. 5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(трифторметил)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензоат
СНз снзо об нас. З Е
Е нНзс (,; Ге)
Е М
Е
Е г
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 31 з проміжної сполуки 21 та (25)-1,1,1- трифторпропан-2-олу.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,49 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-418 М.-Н-ІВи. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,404 (1,48), 1,420 (1,48), 1,510 (16,00), 3,382 (2,80), 7,669 (0,85), 7,694 (0,84).
Проміжна сполука 37 трет-бутил 5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)|-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензоат
СНз
Е н.-с снзо (в) Е поч Е
Нзс (6) о
М смена
Е М
СН нзо
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 31 з проміжної сполуки 22 та (25)-1,1,1- трифторпропан-2-олу.
Сирий продукт розтирали з 1:11 сумішшю води та етанолу, промивали водою та сушили у вакуумній шафі.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,42 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-392 ІМ.-Н-ІВиГ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,239 (4,32), 1,256 (4,42), 1,401 (1,43), 1,417 (1,43), 1,514 (16,00), 1,546 (0,64), 3,261 (5,15), 7,587 (0,85), 7,613 (0,82).
Проміжна сполука 38 трет-бутил 4-13-(15)-1-(бензилоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-
Б-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензоат
Е
Е о 3-М СН ве о нНзс Е о о
Нзе
СНз
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 31 з проміжної сполуки 23 та (25)-1,1,1- трифторпропан-2-олу.
РХ-МС (Спосіб А): ВІ-1,52 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-540 (МАНІ.
Проміжна сполука 39
Б-фтор-4-(4-ізопропіл-3-метил-5-оксо-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(15)-2,2,2-трифтор-1-метил-
етокси|бензойна кислота
Е
- о о "сн, но о)
ДЖ сна м к-
Е Ме СН
СН»
До при -10 "С перемішуваного розчину (5)-1,1,1-трифторпропан-2-олу (702 мг, 6,15 ммоль, 2,05 екв.) в безводному ТГФф (6,15 мл, 1,00 моль/л) по краплям додавали 1,0 М розчин калію гексаметилдисилазиду в ТГФ (3,30 мл, 3,30 ммоль, 1,10 екв.). Суміш перемішували при -10 С протягом 1 год., після чого суміш по краплям додавали до при -10 "С перемішуваного розчину трет-бутил 2,5-дифтор-4-(4-ізопропіл-З3-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бензоату (1,06 г, 3,00 ммоль, 1,00 екв.). Розчин перемішували протягом 2 год. при -10 "С з наступним протягом 2 днів при кімнатній температурі, та потім концентрували при зниженому тиску. Після колонкової хроматографії (гексани/етилацетат), залишок знову суспендували в 4:1 суміші діоксан:вода (15,0 мл, 0,20 моль/л), та додавали літію гідроксиду (1,08 г, 45,0 ммоль, 15,0 екв.).
Отриману в результаті суспензію перемішували при 70 "С протягом 2 днів та охолоджували до кімнатної температури. Воду додавали до суміші та промивали дієтиловим ефіром (2х). Водний шар підкислювали до рН 2 1,0 М водним розчином гідрохлоридної кислоти та екстрагували діеєтиловим ефіром (3х). Комбіновані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили (магнію сульфат) та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи колонкову хроматографію (дихлорметан/метанол), отримуючи бажаний продукт (957 мг, 82 9б).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б |м.ч.| 1,56 (д, 6Н), 1,63 (д, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 4,32 (сеп, 1Н), 4,89 (кв., 1Н), 7,53 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-392 (М.Н).
Проміжна сполука 40 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-1(25)-1,1,1- трифторпропан-2-іл|іокси)дбензойна кислота
Е Е
2 о осн, «га о
М с м-сна
Е Ше
СН
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 39 з проміжної сполуки 15 та (5)-1,1,1- трифторпропан-2-олу.
РХ-МС (Спосіб А): В-0,93 хв.; МС (ЕСіІпоз.): тп/2-378,5 |МАНІ"..
Проміжна сполука 41
Б-фтор-4-(4-ізопропіл-3-метил-5-оксо-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(15)-1-фенілетокси|бензойна кислота о й "СНз но Ге) і СН
М к-
Е Ме сна сна
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 39 з проміжної сполуки 14 та (15)-1- фенілетанолу.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б |м.ч.| 1,53 (д, ЗН), 1,80 (д, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 4,30 (сеп, 1Н), 5,61 (кв., 1Н), 7,30 - 7,40 (м, 5Н), 7,45 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 11,1 (ш, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-400 (МАН).
Проміжна сполука 42
Б-фтор-4-(4-ізопропіл-3-метил-5-оксо-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(15)-1-метилбутокси|бензойна кислота
У о о "сн, но Ге)
Ж СН м к-
Е Ме СНз
СН
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 39 з проміжної сполуки 14 та (25)-пентан-2- олу.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б |м.ч.| 0,97 (т, ЗН), 1,37 - 1,54 (м, 2Н), 1,44 (д, ЗН), 1,55 (д, 6Н), 1,64 - 1,92 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 4,33 (сеп, 1Н), 4,64 - 4,77 (м, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 11,1 (ш, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-366 (М--Н)».
Проміжна сполука 43 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-(15)-1- фенілетокси|бензойна кислота о ; "СНз
М Ск-сна
Е Мо
СН
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 39 з проміжної сполуки 15 та (15)-1-
фенілетанолу.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,03 хв.
МС (ЕсСіпоз.): т/2-386 (М--НІ".
Проміжна сполука 44 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К15)-1-метилбутокси|бензойна кислота
У о о "сн, т М-СНз
Е це
СНз
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 39 з проміжної сполуки 15 та (25)-пентан-2- олу.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) б (м.ч.1 0,97 (т, ЗН), 1,35 (т, ЗН), 1,39 - 1,58 (м, 2Н), 1,43 (д, ЗН), 1,66 - 1,77 (м, 1Н), 1,79 - 1,91 (м, 1Н), 2,64 (кв., 2Н), 3,32 (с, ЗН), 4,64 - 4,73 (м, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 11,1 (ш, 1Н).
МС (ЕсСіІпоз.): т/2-352 (МАН).
Проміжна сполука 45 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К15)-1-метилбутокси|бензойна кислота
У о ог "сн.
М ск-сну
БЕ М
СН
Нзо
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 39 з проміжної сполуки 22 та (25)-пентан-2- олу, використовуючи натрію гідрид, як основу, та ДМФ, як розчинник.
Проміжна сполука 46 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-(25)-пент-4-ен-2- ілокси|Їбензойна кислота сн,
З о о "сн, «о о
М см-сну
Е не
СН»
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 39 з проміжної сполуки 15 та (25)-пент-4-ен-2- олу, використовуючи натрію гідрид, як основу, та ДМФ, як розчинник.
Проміжна сполука 47 2-(1-циклогексилетоксі)-4-13-(1-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілі-о-фторбензойна кислота, суміш стереоізомерів
У -С Нн 3 (Ф) де Н З о УМ о. /Нз
М. -ї ща (в) М (в) сна У но Е Нз
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 39 з проміжної сполуки 24 та 1- циклогексилетанолу, використовуючи натрію гідрид, як основу, та ДМФ, як розчинник.
Проміжна сполука 48 4--3-Кбензилокси)метил|)|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(1- циклогексилетокси)-5-фторбензойна кислота, суміш стереоізомерів сн зо (,; у ;бНз
М но
М ЖК о
М о Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 39 з проміжної сполуки 26 та 1- циклогексилетанолу, використовуючи натрію гідрид, як основу, та ДМФ, як розчинник.
Проміжна сполука 49 4-(3-4Ктрет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно|метил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)-5-фтор-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензойна кислота
СН збиту Нз б-к 2- СН»з (6) М щі (0; Н З но Е Нзо Ге) (Ф)
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 39 з проміжної сполуки 28 та (25)-пентан-2-ол використовуючи натрію гідрид, як основу, та ДМФ, як розчинник.
Проміжна сполука 50 4-3-((дибензиламіно)метил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензойна кислота
Нзо (Ф) в (е); но Д
У о
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 39 з проміжної сполуки 30 та (25)-пентан-2- олу, використовуючи натрію гідрид, як основу, та ДМФ, як розчинник.
М5: т/2-5953 (МАН).
Проміжна сполука 51 4-73-11-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензойна кислота, суміш стереоізомерів
Нзо ще; н З о 5 й З ' щ-М сНз о М.Й сну -
М о- но о
Е т о СН
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 39 з проміжної сполуки 24 та (25)-пентан-2- олу, використовуючи натрію гідрид, як основу, та ДМФ, як розчинник.
Проміжна сполука 52 2-(1-циклогексилетокси)-4-13-(1 В)-1-(дибензиламіно)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-ілі-5-фторбензойна кислота, суміш стереоізомерів с Нз (Ф) о У. ;бнз о М у у 2 М "М Ж но
Е сн трет-бутил 4-13-(18)-1-(дибензиламіно)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)-2,5-дифторбензоат (Проміжна сполука 30, 334 мг, 625 мкмоль) та (15)-1-циклогексилетанол (130 мг, 1,12 ммоль) розчиняли в ДМФ (10 мл), додавали натрію гідрид (45,0 мг, 60905 в мінеральній олії, 1,12 ммоль), та суміш перемішували при 100 "С протягом бгод. Розчинник видаляли, та продукт чистили, використовуючи преп. ТШХ, отримуючи 12Омг (60 95 вихід).
Проміжна сполука 53 4-(3-циклопропіл-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-(25)-1,1,1- трифторпропан-2-іл|окси)бензойна кислота
Е вої о о "сн. но Ге)
Ж осн
ЩОск-/
Е де трет-бутил 4-(З-циклопропіл-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензоат (Проміжна сполука 35, 3,84 г, 8,36 ммоль) розчиняли в дихлорметані (12 мл). Трифтороцтову кислоту (12 мл, 160 ммоль) додавали по краплям, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували, та сирий продукт чистили, застосовуючи колонкову хроматографію (дихлорметан/метанол), отримуючи бажаний продукт (2,02 г, 60 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,06 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-404 ІМ.-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 0,761 (0,65), 0,766 (0,71), 0,779 (0,69), 0,866 (0,78), 0,887 (2,00), 0,898 (4,51), 0,904 (5,19), 0,911 (4,78), 0,916 (4,67), 0,925 (1,99), 0,976 (1,92), 0,984 (4,42), 0,991 (3,32), 0,996 (2,93), 1,005 (4,74), 1,011 (3,26), 1,023 (1,17), 1,165 (1,17), 1,184 (2,45), 1,201 (1,21), 1,260 (7,20), 1,278 (16,00), 1,296 (7,20), 1,394 (12,36), 1,410 (12,63), 1,422 (1,25), 1,469 (0,96), 1,486 (0,95), 1,996 (0,78), 2,009 (1,52), 2,017 (1,65), 2,029 (2,86), 2,038 (1,16), 2,042 (1,56), 2,050 (1,36), 2,063 (0,62), 2,326 (0,75), 2,522 (2,24), 2,668 (0,79), 3,654 (1,12), 3,671 (1,09), 3,787 (2,10), 3,805 (6,60), 3,823 (6,47), 3,841 (1,95), 5,190 (0,84), 5,206 (2,04), 5,222 (2,61), 5,238 (1,94), 5,253 (0,87), 5,757 (0,82), 7,466 (4,81), 7,481 (4,73), 7,621 (5,56), 7,648 (5,36).
Проміжна сполука 54 4-(3-циклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1- трифторпропан-2-іл|іокси)дбензойна кислота
Е вої о о7"сн, но Ге! - ' М-СНз
Е У,
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 53 з проміжної сполуки 31.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,98 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-390 (М'-НІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 0,874 (1,67), 0,884 (5,75), 0,888 (6,08), 0,893 (5,75), 0,898 (6,38), 0,905 (2,85), 0,966 (2,38), 0,974 (6,11), 0,979 (4,77), 0,983 (3,45), 0,990 (6,25), 0,995 зо (4,79), 1,005 (1,73), 1,038 (2,63), 1,052 (5,18), 1,066 (2,47), 1,234 (1,15), 1,291 (1,86), 1,305 (3,84), 1,320 (1,73), 1,395 (15,07), 1,408 (16,00), 1,420 (0,93), 1,471 (0,74), 1,484 (0,71), 1,508 (0,88), 1,957 (1,10), 1,967 (2,05), 1,974 (2,30), 1,977 (1,23), 1,984 (4,03), 1,990 (1,40), 1,994 (1,97), 2,000 (2,03), 2,010 (0,93), 2,514 (7,45), 2,518 (6,08), 2,522 (4,52), 3,159 (1,01), 3,275 (0,682), 3,416 (0,99), 3,430 (2,88), 3,444 (2,77), 3,457 (0,93), 3,857 (2,96), 4,398 (0,58), 4,412 (1,42), 4,426 (1,34), 5,182 (0,93), 5,194 (2,27), 5,207 (3,10), 5,220 (2,19), 5,233 (0,85), 5,758 (2,14), 7,454 (6,19), 7,466 (6,19), 7,633 (7,34), 7,654 (6,99).
Проміжна сполука 55 4-(3-циклобутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-1(25)-1,1,1- трифторпропан-2-іл|окси)бензойна кислота
СН»
Е о о
Е
Е
«га о
Ту М-СНз
Е В
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 53 з проміжної сполуки 32.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,08 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-404 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,405 (4,83), 1,421 (4,84), 1,515 (0,81), 1,531 (4,45), 2,046 (0,89), 2,068 (0,80), 2,073 (0,81), 2,292 (2,66), 2,301 (1,18), 2,304 (1,38), 2,313 (3,23), 2,327 (1,01), 2,391 (1,15), 2,334 (1,16), 2,338 (0,93), 3,138 (16,00), 3,597 (0,80), 3,599 (0,84), 3,618 (1,18), 3,620 (1,26), 3,638 (0,74), 3,641 (0,79), 5,213 (0,89), 5,229 (1,13), 5,245 (0,83), 7,511 (2,12), 7,526 (2,10), 7,652 (2,70), 7,678 (2,58).
Проміжна сполука 56 4-(4-циклопропіл-З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1- трифторпропан-2-іл|окси)бензойна кислота
Е во о о "сн, но о а
Е Ме
СН
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 53 з проміжної сполуки 33.
РХ-МС (Спосіб А): В-0,95 хв.; МС (ЕСіІпоз.): птп/2-389 (МАНІ.
Проміжна сполука 57
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(трифторметил)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-((25)-1,1,1- трифторпропан-2-іл|окси)бензойна кислота
СНз
Е
(6) (6)
Е
Е
«га /е;
М с м-сна
Е Ме
Е
Е Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 53 з проміжної сполуки 36.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,11 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-418 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб) б |м.ч.|: 0,000 (1,09), 1,406 (8,28), 1,421 (8,32), 1,510 (0,82),
1,522 (3,20), 2,510 (1,29), 2,514 (0,89), 3,382 (16,00), 5,177 (0,57), 5,193 (1,41), 5,209 (1,84), 5,225 (1,33), 5,747 (0,96), 6,957 (1,06), 7,085 (1,16), 7,213 (1,05), 7,574 (3,58), 7,590 (3,55), 7,716 (4,50), 7,741 (4,39).
Проміжна сполука 58 4-(4-циклопропіл-З-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-(25)-1,1,1- трифторпропан-2-іл|окси)бензойна кислота
Е во о о "сн, но о «а
Е Ше
СН»
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 53 з проміжної сполуки 34.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,04 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-403 ІМ.--НІ".
Проміжна сполука 59
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1- трифторпропан-2-іл|іокси)дбензойна кислота
СНз
Е в) е)
Е
Е
М см-сна
Е що
СН» нзс
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 53 з проміжної сполуки 37.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,03 хв.; МС (ЕСіІпоз.): птп/2-392 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,171 (0,92), 1,224 (3,60), 1,232 (1,87), 1,237 (15,86), 1,249 (2,00), 1,254 (16,00), 1,403 (4,62), 1,418 (4,66), 1,735 (1,21), 1,986 (1,58), 2,083 (1,04), 3,015 (1,16), 3,032 (1,58), 3,050 (1,12), 3,254 (1,33), 5,204 (0,80), 5,220 (1,04), 5,237 (0,74), 5,756 (0,69), 7,492 (2,08), 7,507 (2,06), 7,648 (2,70), 7,674 (2,59), 8,132 (4,73).
Проміжна сполука 60 4-73-(15)-1-(бензилоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензойна кислота
Е Е
Те о ох сснз «ох о
М м-н
Е Ше
З СН в
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 53 з проміжної сполуки 38.
РХ-МС (Спосіб А): ВІ-1,21 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-484 |М--НІ-.
Проміжна сполука 61
Б-фтор-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-4(25)- 1,1,1-трифторпропан-2-іл|!окси)бензойна кислота
Е Е
Те о осн
Н бо о
Е Ше
З СНаз но 4-73-(15)-1-(бензилоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензойну кислоту (Проміжна сполука 60, 866 мг, 1,79 ммоль) розчиняли в етанолі (20 мл). Додавали паладій (10 95 на вугіллі, 191 мг, 179 мкмоль) та амонію форміат (1,69 г, 26,9 ммоль), та суміш перемішували при 80 "С протягом Згод. Суміш фільтрували та концентрували. Залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (ДХМ/МеОнН 0-90 95), отримуючи бажаний продукт (54Омг, 76 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): ВІ-0,80 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-394 |М--НІ-.
Проміжна сполука 62 4-бром-5-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензонітрил
Е в
М о7 "сна
КА
Вг
Е
До перемішуваної суспензії 4-бром-2,5-дифторбензонітрилу (91 г, 417 ммоль) та калію карбонату (173 г, 1,25 моль) в М, М-диметилформаміді (910 мл) по краплям додавали (5)-1,1,1- трифторпропанол ІСА5 3539-97-7)| (52,4 г, 460 ммоль). Отриману в результаті суміш нагрівали при 70 "С протягом 15 годин та охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували, та залишок розбавляли водою. Водний розчин екстрагували ДХМ (Зх).
Комбіновані органічні промивні промивали насиченим сольовим розчином, сушили над натрію сульфатом, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску, отримуючи олію (136,6 г).
Залишок розтирали із сумішшю з гексанів та толуолу (971, 200 мл) отримуючи бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини (90,3 г, 93 95 чистота, 64 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,29 хв.; МС (ЕСіпоз.): пп/2-312,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-а) 5 |м.ч.Ї. 1,511 (4,41), 1,531 (15,64), 1,533 (16,00), 1,548 (15,84), 1,550 (15,83), 4,566 (1,08), 4,581 (2,68), 4,597 (3,18), 4,612 (2,62), 4,626 (1,01), 7,194 (527), 7,207 (7,60), 7,220 (7,57).
Проміжна сполука 63 4-бром-5-фтор-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензонітрил
М о "сну
ЕХ
Вг
Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 62 з 4-бром-2,5-дифторбензонітрилу та (5)-2- пентанолу.
І"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-аб) 6 - 7,92 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,70 (скст, У-6,0
Гц, 1Н), 1,71-1,49 (м, 2Н), 1,46-1,31 (м, 2Н), 1,25 (д, 9У-5,8 Гц, ЗН), 0,90 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 64 4-бром-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензонітрил
Е во
М о "сну "о
Вг
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 62 з 4-бром-2-фторбензонітрилу та (5)-1,1,1- трифторпропанолу.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,27 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-294 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) 5 |м.ч.|: 1,368 (3,65), 1,415 (15,76), 1,427 (16,00), 1,428 (15,81), 1,984 (0,94), 4,525 (1,13), 4,538 (2,65), 4,550 (3,35), 4,562 (2,58), 4,574 (1,03), 7,019 (7,92), 25: 7,022 (8,28), 7,073 (9,59), 7,089 (5,49), 7,092 (5,57), 7,105 (7,20), 7,108 (6,95).
Проміжна сполука 65 4-бром-5-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензойна кислота
Е во о ог "сн, но
Вг
Е
До розчину 4-бром-5-фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензонітрилу (Проміжна сполука 62, 27,4 г, 87,9 ммоль) в етанолі (90 мл) додавали водний розчин натрію гідроксиду (2 н., 140 мл), та отриману в результаті суміш нагрівали до 90 "С протягом 20 годин. Отриманий в результаті розчин охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою, та екстрагували дихлорметаном. Водну фазу підкислювали 2 н. водним розчином гідрохлоридної кислоти (рн г) при цьому випадала в осад біла тверда речовина. Суспензію перемішували протягом додаткових 15 хвилин, тверду речовину відфільтровували, промивали водою та сушили в вакуумі, отримуючи майже білу тверду речовину (25,97 г, 89 95), яка використовувалась на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,16 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-331 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,396 (15,96), 1,411 (16,00), 1,469 (0,69), 1,484 (0,45), 10.2,518 (3,48), 2,523 (2,36), 5,288 (1,19), 5,304 (2,89), 5,320 (3,73), 5,336 (2,70), 5,352 (1,05), 7,612 (11,35), 7,634 (11,12), 7,743 (7,88), 7,757 (7,91).
Проміжна сполука 66 4-бром-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензойна кислота сна о г но
Вг
Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 65 з проміжної сполуки 63.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,33 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/7-303 М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 0,858 (6,86), 0,876 (16,00), 0,894 (8,19), 1,192 (14,64), 1,208 (14,81), 1,322 (0,52), 1,339 (1,03), 1,346 (0,95), 1,363 (2,02), 1,381 (2,40), 1,397 (2,08), 1,418 (1,35), 1,437 (0,69), 1,464 (0,71), 1,478 (0,92), 1,486 (0,48), 1,497 (1,30), 1,512 (1,59), 1,520 (1,07), 1,526 (1,00), 1,534 (1,18), 1,549 (0,63), 1,570 (0,87), 1,585 (1,27), 1,594 (0,98), 1,600 (1,20), 1,609 (1,21), 1,619 (0,91), 1,624 (0,96), 1,633 (0,59), 1,643 (0,65), 4,519 (1,19), 4,534 (2,20), 4,549 (2,18), 4,564 (1,14), 7,466 (4,77), 7,480 (4,70), 7,524 (5,49), 7,545 (5,40).
Проміжна сполука 67 4-бром-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензойна кислота
Е вої о о "сн. ер оБ Вг
До розчину 4-бром-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиїбензонітрилу (Проміжна сполука 64, 5,00 г, 17,0 ммоль) в етанолі (18 мл) додавали водний розчин натрію гідроксиду (2 н., 28 мл), та отриману в результаті суміш нагрівали до 90 "С протягом 21 годин. Отриманий в результаті розчин охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою, та екстрагували дихлорметаном. Водну фазу підкислювали 2 н. водним розчином гідрохлоридної кислоти (рн г), при цьому випадала в осад біла тверда речовина. Суспензію перемішували протягом додаткових 15 хвилин, тверду речовину відфільтровували, промивали водою та сушили в вакуумі, отримуючи білу тверду речовину 4,76 г (89 95), яка використовувалась на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,15 хв.; МС (ЕсСінег.): т/2-311 (М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,403 (15,87), 1,419 (16,00), 2,518 (2,74), 2,523 (1,80), 5,352 (1,13), 5,368 (2,86), 5,383 (3,71), 5,400 (2,72), 5,416 (1,03), 7,299 (6,49), 7,304 (6,51), 7,320 (6,97), 7,324 (7,05), 7,584 (13,85), 7,596 (8,97), 7,600 (8,84), 7,605 (12,52).
Проміжна сполука 68 4-бром-5-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензоїлхлорид
Е в о о "сн,
СІ
Вг
Е
До о орозчину / 4-бром-5-фтор-2-Ц(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензойної кислоти (Проміжна сполука 65, 15,0 г, 45,3 ммоль) в дихлорметані (230 мл) додавали М, М- диметилформамід (350 мкл), з наступним додаванням по краплям етандіоїлдихлориду (4,7 мл, 54 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години, та концентрували при зниженому тиску. Названу сполуку отримували у вигляді коричневої олії (15,84 г, кількісний), яка використовувалась на наступній стадії без очистки. Для аналітичних досліджень, невелику кількість продукту обробляли метанолом, отримуючи відповідний метиловий складний ефір, який детектували, застосовуючи РХ-МС.
РХ-МС (Спосіб А) |метиловий складний ефір): Не-1,36 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-345 МАНІ.
Проміжна сполука 69 4-бром-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензоїлхлорид
Е во о о "сн, «оо
Вг
До розчину 4-бром-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензойної кислоти (2,6 г, 8,3 ммоль) в дихлорметані (42 мл) додавали М, М-диметилформамід (870 мкл), з наступним додаванням по краплям етандіоїлдихлориду (870 мкл, 10 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години, та концентрували при зниженому тиску. Названу сполуку отримували у вигляді коричневої олії (15,84 г, кількісний), яка використовувалась на наступній стадії без очистки. Для аналітичних досліджень, невелику кількість продукту обробляли метанолом, отримуючи відповідний метиловий складний ефір, який детектували, застосовуючи РХ-МС.
РХ-МС (Спосіб А) |метиловий складний ефір): Ні-1,33 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-327 МАНІ".
Проміжна сполука 70 4-бром-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-2-Ц(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е ЩО о о "сн,
М
Е Н
Вг
Е
4-Бром-5-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензоїлхлорид (Проміжна сполука 68, 17,0 г, 48,6 ммоль) розчиняли в ДХМ (200 мл) та додавали до розчину 2,6-дифторанілін (5,8 мл, 54 ммоль) та триетиламін (7,5 мл, 54 ммоль) в ДХМ (350 мл).Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш концентрували, отримуючи 29,3г сирого продукту. Сирий продукт розчиняли в етанолі (150 мл), та повільно додавали воду (300 мл). Отриманий в результаті осад відфільтровували, тверді речовини промивали водою та сушили, отримуючи бажаний продукт (20,6 г, 96 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): В-1,40 хв.; МС (ЕсСінег.): т/2-440 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,147 (1,01), 1,165 (1,91), 1,184 (1,01), 1,339 (0,56), 1,356 (0,62), 1,394 (0,97), 1,411 (1,95), 1,430 (16,00), 1,446 (15,69), 1,486 (0,42), 2,331 (0,97), 002,518 (4,44), 2,522 (3,02), 2,673 (0,97), 5,366 (1,11), 5,383 (2,64), 5,399 (3,30), 5,415 (2,46), 5,430 (1,04), 7,183 (4,93), 7,203 (10,41), 7,224 (6,52), 7,367 (1,18), 7,382 (2,50), 7,403 (3,68), 7,419 (1,98), 7,424 (1,91), 7,440 (0,83), 7,555 (7,05), 7,576 (6,98), 7,808 (6,25), 7,822 (6,18), 9,886 (0,42), 9,918 (10,17).
Проміжна сполука 71 4-бром-М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
СІ ЩО о о "сн,
М
Е Н
Вг
Е
4-Бром-5-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензоїлхлорид (Проміжна сполука 68, 31,9 г, 91,3 ммоль) розчиняли в ДХМ (300 мл), та додавали до розчину 2-хлор-6-фтораніліну (14,6 г, 100,4 ммоль) та триетиламіну (14 мл, 100 ммоль) в ДХМ (400 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш концентрували, отримуючи 47,9г сирого продукту. Сирий продукт розчиняли в етанолі (250 мл), та повільно додавали воду (500 мл).
Отриманий в результаті осад відфільтровували, тверді речовини промивали водою та сушили, отримуючи бажаний продукт (39,3 г, 84,5 95 вихід).
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 70 з проміжної сполуки 68 та 2-хлор-6- фтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,44 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-458 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,343 (1,46), 1,359 (1,66), 1,387 (0,50), 1,437 (16,00), 1,452 (15,88), 1,475 (0,73), 1,495 (0,82), 1,513 (0,53), 1,907 (0,67), 2,332 (1,23), 2,518 (7,59), 2,523 (4,64), 2,673 (1,20), 5,400 (1,28), 5,416 (2,77), 5,432 (3,47), 5,448 (2,51), 5,464 (1,02), 7,323 (1,55), 7,328 (1,69), 7,347 (3,94), 7,354 (2,01), 7,363 (2,31), 7,371 (2,98), 7,383 (2,19), 7,395 (1,78), 7,402 (3,88), 7,416 (5,31), 7,425 (9,08), 7,431 (9,78), 7,445 (2,16), 7,481 (0,67), 7,502 (0,44), 7,528 (6,83), 7,549 (6,80), 7,665 (0,44), 7,680 (0,70), 7,694 (0,41), 7,820 (5,90), 7,833 (5,87), 9,977 (11,65).
Проміжна сполука 72 4-бром-5-фтор-М-(2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2- іл|оксирбензамід
Е
Е Е т Нз
М Ге) ЩІ
Хм сна Й
Вг
Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 70 з проміжної сполуки 68 та 2-метокси-4- метилпіридин-3-аміну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,38 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-451 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,446 (5,62), 1,462 (5,58), 2,200 (13,29), 3,850 (16,00), 5,449 (0,89), 5,465 (1,15), 5,481 (0,85), 6,924 (2,33), 6,937 (2,44), 7,546 (2,69), 7,568 (2,65), 7,799 (2,29), 7,813 (2,29), 7,962 (2,81), 7,975 (2,74), 9,581 (2,51).
Проміжна сполука 73 4-бром-5-фтор-М-(2-фтор-б-метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е ЩІ о о сну
М
Н сн
З Вг
Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 70 з проміжної сполуки 68 та 2-фтор-6- метиланіліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,43 хв.; МС (ЕСінег.): т/2-436 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,430 (6,96), 1,446 (6,97), 2,253 (16,00), 2,306 (0,44), 2,518 (1,84), 2,523 (1,21), 5,408 (0,47), 5,424 (1,14), 5,441 (1,50), 5,456 (1,11), 5,473 (0,45), 7,093 (0,94), 7,109 (2,52), 7,113 (2,43), 7,126 (2,63), 7,135 (1,55), 7,222 (1,09), 7,236 (1,25), 7,241 (1,61), 7,256 (1,27), 7,261 (0,81), 7,275 (0,64), 7,538 (4,25), 7,559 (4,17), 7,802 (3,13), 7,816 (3,11), 9,747 (3,41).
Проміжна сполука 74 4-бром-М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
СІ ЩО і, в) СН
М сі Н
Вг
Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 70 з проміжної сполуки 68 та 2,6- дихлораніліну. Продукт чистили, використовуючи хроматографію з оберненою фазою.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,47 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-473 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,435 (14,34), 1,451 (14,01), 2,084 (7,26), 2,323 (1,25), 2,327 (1,62), 2,332 (1,20), 2,518 (6,10), 2,523 (3,75), 2,665 (1,16), 2,669 (1,53), 2,673 (1,11), 5,421 (1,02), 5,437 (2,36), 5,453 (3,01), 5,469 (2,17), 5,485 (0,83), 7,376 (2,87), 7,397 (4,86), 7,417 (3,98), 7,497 (7,26), 7,518 (7,31), 7,572 (16,00), 7,592 (11,84), 7,818 (5,18), 7,832 (5,04), 10,140 (6,89).
Проміжна сполука 75 4-бром-М-(2,6-дифторфеніл)-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е а, і, о "сна
М
Е Н
Вг
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 70 з проміжної сполуки 69 та 2,6- дифтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,36 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-424 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,054 (0,42), 1,350 (0,40), 1,365 (0,42), 1,445 (16,00), 1,461 (15,92), 2,518 (4,30), 2,523 (2,73), 5,433 (1,17), 5,449 (2,71), 5,465 (3,50), 5,481 (2,57), 5,497 (1,09), 7,176 (4,91), 7,197 (10,19), 7,217 (6,29), 7,362 (4,96), 7,365 (4,80), 7,382 (7,32), 7,385 (6,93), 7,395 (4,03), 7,411 (2,04), 7,433 (0,82), 7,493 (7,91), 7,514 (5,84), 7,667 (8,70), 9,794 (12,87).
Проміжна сполука 76 4-бром-М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН в) о сну
М
Е Н
Вг
Е
4-бром-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|Їбензойну кислоту (Проміжна сполука 66, 1,16 г, 3,80 ммоль) суспендували в ДХМ (5 мл). Додавали 1-хлор-1-диметиламіно-2-метил-1-пропен (1,5 мл, 11 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Піридин (1,5 мл, 19 ммоль) та 2-хлор-6-фторанілін (830 мг, 5,70 ммоль) додавали у вигляді розчину в ДХМ (5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували та чистили, використовуючи колонкову хроматографію (гексани / етилацетат: 0- 70 у), отримуючи 1,31 г (98 95 чистота, 78 95 вихід) бажаного продукту.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,61 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/7-430 (М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б |м.ч.|: 0,863 (7,04), 0,882 (16,00), 0,900 (8,01), 1,291 (9,46), 1,307 (9,57), 1,345 (1,10), 1,369 (1,27), 1,386 (1,19), 1,402 (1,14), 1,420 (1,08), 1,437 (1,19), 1,455 (1,10), 1,472 (0,67), 1,488 (0,41), 1,542 (0,54), 1,556 (0,95), 1,578 (1,10), 1,590 (1,38), 1,602 (1,06), 1,614 (0,97), 1,629 (0,48), 1,720 (0,60), 1,736 (0,97), 1,752 (1,10), 1,795 (0,63), 2,327 (0,93), 2,669 (0,97), 4,724 (0,99), 4,738 (1,73), 4,753 (1,71), 4,767 (0,93), 7,327 (1,06), 7,348 (2,53), 7,372 (1,84), 15.7,379 (1,34), 7,399 (2,18), 7,413 (2,33), 7,433 (4,92), 7,454 (1,49), 7,631 (4,99), 7,640 (3,63), 7,653 (3,41), 9,784 (4,77).
Проміжна сполука 77 4-бром-5-фтор-М-(2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН т з
М ); чу
М
Н сн
З Вг
Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 76 з проміжної сполуки 66 та 2-метокси-4- метилпіридин-3-аміну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,56 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-423 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 0,876 (3,55), 0,894 (7,83), 0,913 (3,92), 1,172 (0,61), 1,298 (7,01), 1,313 (7,15), 1,363 (0,58), 1,387 (0,78), 1,405 (0,87), 1,422 (0,91), 1,445 (0,73), 1,464 (0,64), 1,483 (0,45), 1,578 (0,53), 1,597 (0,64), 1,612 (0,86), 1,621 (0,62), 1,636 (0,62), 1,722 (0,65), 1,737 (0,65), 1,746 (0,66), 1,988 (1,14), 2,188 (13,60), 2,327 (0,81), 2,669 (0,77), 3,867 (16,00), 4,757 (0,62), 4,773 (1,19), 4,788 (1,18), 4,803 (0,61), 6,935 (2,45), 6,948 (2,45), 7,628 (2,37), 7,642 (2,38), 7,660 (2,73), 7,683 (2,67), 7,960 (2,69), 7,973 (2,58), 9,587 (2,92).
Проміжна сполука 78 зо 4-бром-5-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СНз (6) о "СНУ
М
Н
(ої п!
З Вг
Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 76 з проміжної сполуки 6б та 2-фтор-6- метиланіліну.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,60 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-412 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 0,863 (4,41), 0,882 (9,67), 0,900 (4,96), 1,154 (0,51), 1,172 (1,00), 1,190 (0,52), 1,276 (8,57), 1,291 (8,62), 1,322 (0,59), 1,331 (0,67), 1,340 (0,78), 1,358 (0,83), 1,365 (0,92), 1,972 (0,79), 1,382 (0,96), 1,398 (0,92), 1,414 (0,84), 1,427 (0,92), 1,446 (0,87), 1,464 (0,48), 1,526 (0,42), 1,539 (0,71), 1,559 (0,80), 1,574 (1,06), 1,584 (0,78), 1,598 (0,77), 1,681 (0,50), 1,696 (0,77), 1,711 (0,82), 1,721 (0,80), 1,755 (0,47), 1,988 (1,85), 2,257 (16,00), 2,303 (0,44), 4,018 (0,45), 4,035 (0,45), 4,684 (0,76), 4,700 (1,44), 4,715 (1,41), 4,729 (0,74), 7,098 (1,05), 7,119 (3,75), 7,136 (3,06), 7,224 (1,05), 7,238 (1,32), 7,243 (1,63), 7,257 (1,32), 7,277 (0,61), 7,583 (5,97), 7,599 (3,30), 7,605 (3,58), 9,600 (3,47).
Проміжна сполука 79 4-бром-5-фтор-М-(пентан-3-іл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СНУ
З о о "сна
М
Н сн
З Вг
Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 76 з проміжної сполуки 66 та пентан-3-аміну.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,62 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-372 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б (|м.ч.|: 0,849 (6,80), 0,868 (16,00), 0,889 (13,47), 0,908 (4,47), 1,236 (7,73), 1,251 (7,64), 1,354 (1,75), 1,372 (2,45), 1,391 (2,90), 1,410 (2,75), 1,429 (1,79), 1,494 (0,58), 1,512 (1,53), 1,526 (2,19), 1,544 (2,51), 1,559 (2,27), 1,571 (1,81), 1,596 (1,55), 1,612 (1,25), 1,626 (0,97), 1,638 (0,97), 3,761 (1,08), 3,780 (1,28), 4,681 (0,79), 4,696 (1,44), 4,711 (1,42), 4,726 (0,75), 7,524 (2,62), 7,538 (2,63), 7,564 (2,68), 7,587 (2,65), 7,851 (1,45), 7,873 (1,44).
Проміжна сполука 80 2,5-дифтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|бензонітрил
Е (Ф)
У мо Нз
М- М,
М- СНз й й нзс 4-метил-5-(пропан-2-іл)-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он (2,91 г, 20,6 ммоль) та калію карбонат (5,70 г, 41,2 ммоль) суспендували в ацетонітрилі (50 мл). Додавали 2,4,5- трифторбензонітрил (2,4 мл, 21 ммоль), та суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш охолоджували, та осад відфільтровували. Тверді речовини промивали ацетонітрилом, та комбіновані промивні концентрували. Отриману в результаті тверду речовину промивали, розтирали з гексанами, та фільтрували. Тверді речовини промивали гексанами та сушили, отримуючи бажаний продукт (5,3г, 91 95 вихід).
Проміжна сполука 81
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|оксидбензонітрил нзс
СНз
Нзе
О сну (о); Хм
М ду Нз
Ме Ь
Е Нз
Натрію гідрид (115 мг, 60 9о чистота, 2,87 ммоль) суспендували в ацетонітрилі (10 мл).
Додавали (25)-4-метилпентан-2-ол (230 мкл, 1,8 ммоль) у вигляді розчину в ацетонітрилі (5 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали 2,5-дифтор-4-І|4- метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|Ірсензонітрил (Проміжна сполука 80, 400 мг, 1,44 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакцію гасили метанолом (5 мл) та водою (2 мл) та концентрували. Отриманий в результаті залишок розчиняли в етилацетаті, промивали водою (2х), сушили, та концентрували. Сирий продукт чистили, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою, отримуючи бажаний продукт (358 мг, 69 95 вихід).
Проміжна сполука 82
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|!оксидбензойна кислота сСНз СН» є) об сн, о о)
М см-снз
Е Ме
СНз нНзс
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)бензонітрил (Проміжна сполука 81, 328 мг, 910 мкмоль) розчиняли в етанолі (З мл). Додавали розчин натрію гідроксиду (22 9о у воді, З мл), та суміш перемішували при 90 Сб протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували.
Залишок розбавляли водою та екстрагували етилацетатом (3х). Водний шар підкислювали до рН 3, використовуючи Ін. гідрохлоридну кислоту. Водну фазу екстрагували етилацетатом (зх), та комбіновані органічні фракції сушили та концентрували. Препаративна хроматографія з оберненою фазою дає бажаний продукт (262 мг, 75 95 вихід).
Проміжна сполука 83 2,4,5-трифтор-М-(2-метилфеніл)бензамід в) Е м сн
З Е
Е
2,4,5-трифторбензойну кислоту (6,00 г, 34,1 ммоль) та 2-метиланілін (5,48 г, 51,1 ммоль) розчиняли в дихлорметан (100 мл). Додавали триєетиламін (6,88 г, 68,1 ммоль) та НАТИ (19,4 г, 51,1 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш промивали водною гідрохлоридною кислотою (1М), насиченим розчином натрію карбонату, та насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили та концентрували, отримуючи 7,бг бажаного продукту (84 95 вихід).
Проміжна сполука 84 2,4,5-трифтор-М-(пентан-3-іл)бензамід
Е у в Нзс о) Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 83, використовуючи 2,4,5-трифторбензойну кислоту та пентан-3-амін.
Проміжна сполука 85 4-13-(11-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5-дифтор-М- (пентан-3-іл)бензамід
СНЗ
Нзс не о (
М (6) нзс М. о-
М о Е сна
СНз 2,4,5-трифтор-М-(пентан-3-іл)бензамід (Проміжна сполука 84, 1,00 г, 4,08 ммоль) та 5-(1-(1- етоксієтоксі)етил|-4-метил-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он (Проміжна сполука 4, 1,00 г, 4,65 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (20мл). Додавали калію карбонат (1,00 г, 7,24 ммоль), та суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Суміш концентрували, суспендували у воді та екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили та концентрували. Сирий продукт чистили, використовуючи колонкову хроматографію, отримуючи бажаний продукт (300 мг, 16 95 вихід).
Проміжна сполука 86 4-13-(11-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5-дифтор-М- (2-метилфеніл)бензамід
Е 9) о; У дис нз
М,
М М- о нзЗо
СНз 39 НзС
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 83, та використовуючи проміжну сполуку 4.
Проміжна сполука 87 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5-дифтор-М-(пентан-3- іл)бензамід й о (е); нзс Ж аснз і і
М- нзс Н як
З Е
НзС
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 85, використовуючи проміжну сполуку 84 та 3- етил-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он.
Проміжна сполука 88 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5-дифторбензонітрил
Е
Ме (Ф) «нс
Е Шк
Нзе
Б-етил-4-метил-2,4-дигідро-3ЗІН-1,2,4-триазол-3-он (3,00 г, 23,6 ммоль) та калію карбонат (6,52 г, 47,2 ммоль) суспендували в ацетонітрилі (50 мл). Суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш фільтрували, та корж на фільтрі промивали ацетонітрилом. Розчинник концентрували, , та залишок розтирали з гексанами, отримуючи бажану проміжну сполуку.
РХ-МС (Спосіб А): В-0,93 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-265 МАНІ"
Проміжна сполука 89 4-бром-2-Ц1,1-дифторпропан-2-іл|окси)бензонітрил (Рацемічний) в
М в) СН йо
Вг
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 62 з 4-бром-2-фторбензонітрилу та 1,1- дифторпропан-2-олу.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,23 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-276 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,331 (16,00), 1,344 (9,60), 1,347 (15,75), 2,518 (2,46), 15.Й2,522 (1,72), 2,673 (0,49), 3,350 (3,94), 3,380 (4,43), 3,387 (1,48), 3,401 (1,35), 3,404 (1,72), 3,409 (0,49), 3,414 (0,49), 3,416 (0,49), 5,072 (0,74), 5,080 (0,86), 5,088 (0,86), 5,096 (0,98), 5,100 (1,48), 5,108 (1,60), 5,116 (1,48), 5,124 (1,60), 5,136 (0,86), 5,144 (0,74), 5,152 (0,62), 6,108 (2,58), 6,115 (2,46), 6,245 (4,80), 6,252 (4,92), 6,381 (2,22), 6,389 (2,34), 7,362 (8,25), 7,366 (7,51), 7,383 (8,12), 7,386 (8,86), 7,707 (15,14), 7,727 (13,54), 7,740 (9,60), 7,744 (9,48).
Проміжна сполука 90 4-бром-2-1І3,З3-дифторбутан-2-іл|окси)-5-фторбензонітрил (Рацемічний)
Е тр
М (в) СНз ех
Вг
Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 62 з 4-бром-2,5-дифторбензонітрилу та 3,3- дифторбутан-2-олу. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 1,343 (12,26), 1,359 (12,22), 1,665 (8,25), 1,692 (0,75), 1,714 (16,00), 1,763 (7,25), 2,518 (1,70), 2,522 (1,10), 2,727 (2,33), 2,888 (2,89), 3,318 (0,56), 3,347 (0,56), 5,009 (0,92), 5,016 (0,51), 5,025 (1,05), 5,031 (1,32), 5,040 (0,76), 5,047 (1,30), 5,055 (1,04), 5,062 (0,52), 5,071 (0,91), 5,756 (1,06), 7,896 (6,28), 7,910 (6,32), 7,972 (9,05), 7,993 (8,72), 8,149 (0,67), 8,162 (0,72), 8,166 (0,75), 8,170 (0,72), 8,179 (0,72), 8,184 (0,83), 8,186 (0,81), 8,200 (0,68).
Проміжна сполука 91 4-бром-3-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензонітрил
Е во
М о "сн йо
Вг
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 62 з 4-бром-2,3-дифторбензонітрилу та (5)- 1,1,1-трифторпропанолу. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,378 (1,16), 1,395 (1,13), 1,437 (1,13), 1,453 (1,16), 1,525 (15,67), 1,541 (16,00), 2,518 (1,82), 2,523 (1,27), 2,728 (4,04), 2,888 (4,76), 5,172 (1,31), 5,189 (3,21), 5,205 (4,23), 5,221 (3,08), 5,236 (1,19), 7,656 (4,97), 7,661 (5,29), 7,678 (9,93), 7,682 (11,32), 7,719 (9,88), 7,734 (9,24), 7,741 (5,13), 7,756 (4,79), 7,763 (0,86), 7,950 (0,58).
Проміжна сполука 92 2-Щ(25)-1-(диметиламіно)пропан-2-іл|оксі)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)-5-фторбензонітрил сн у
М о "сн,
За у
М ск-сну
Е Ше
СН
До розчину (25)-1-(диметиламіно)пропан-2-олу (234 мг, 2,27 ммоль) в ТГФ (16 мл, 200 ммоль), охолоджували до 0 "С, повільно додавали натрію гідрид (90,8 мг, 60 95 в мінеральній олії, 2,27 ммоль). 4-(3-Етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5- дифторбензонітрил (Проміжна сполука 88, 500 мг, 1,89 ммоль) додавали у вигляді розчину в
ТГФ (З мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., та нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Реакцію гасили насиченим сольовим розчином, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили над натрію сульфатом, фільтрували, та концентрували, отримуючи бажану проміжну сполуку (600 мг, 91 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): В-0,63 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-349 МАНІ"
Проміжна сполука 93 2-Щ(25)-1-(диметиламіно)пропан-2-іл|оксі)-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)-о-фторбензойна кислота г На о о "сну
М с м-сна
Е Ше
СН
До розчину 2-((25)-1-(диметиламіно)пропан-2-іл|оксі)-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро- 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фторбензонітрилу (Проміжна сполука 92, 600 мг, 1,73 ммоль) в етанолі
(20 мл) додавали водний розчин натрію гідроксиду (2 н., 20 мл), та отриману в результаті суміш нагрівали до 90"С протягом 2 годин. Отриманий в результаті розчин охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою. Водну фазу промивали етилацетатом, підкислювали гідрохлоридною кислотою (1 н.) та промивали дихлорметаном. Водну фазу концентрували та залишок чистили, використовуючи преп. ВЕРХ, отримуючи бажану проміжну сполуку (230 мг, 36 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): В-0,60 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-367 (М'-НІ"
Проміжна сполука 94 4-бром-2-Ц1,1-дифторпропан-2-іл|окси)бензойна кислота (рацемічна) в о осн,
Вг
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 65 з проміжної сполуки 89.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,09 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-295 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,281 (15,80), 1,297 (16,00), 2,518 (2,76), 2,523 (1,90), 4,864 (0,72), 4,873 (0,92), 4,880 (0,96), 4,892 (1,38), 4,901 (1,40), 4,909 (1,37), 4,918 (1,44), 4,928 (0,93), 4,936 (0,86), 4,944 (0,67), 6,017 (2,51), 6,026 (2,42), 6,155 (3,98), 6,163 (3,96), 6,292 (2,14), 6,300 (2,21), 7,252 (7,16), 7,256 (7,23), 7,272 (7,63), 7,277 (7,92), 7,517 (10,22), 7,521 (9,92), 7,559 (15,54), 7,580 (13,27).
Проміжна сполука 95 4-бром-2-1І3,З3-дифторбутан-2-іл|окси)-5-фторбензойна кислота (рацемічна)
Е тр (в) (0) СН» но
Вг
Р
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 65 з проміжної сполуки 90.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,16 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-327 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,282 (13,39), 1,298 (13,29), 1,346 (0,58), 1,362 (0,57), 1,644 (0,63), 1,654 (8,31), 1,693 (1,28), 1,703 (16,00), 1,751 (7,31), 2,518 (2,11), 2,522 (1,44), 4,847 (0,98), 4,854 (0,65), 4,863 (1,13), 4,870 (1,87), 4,878 (0,76), 4,886 (1,91), 4,893 (1,06), 4,901 (0,70), 4,908 (0,93), 7,587 (10,62), 7,610 (9,76), 7,670 (6,89), 7,684 (7,00), 7,751 (0,69), 7,766 (0,70), 7,772 (0,68), 7,788 (0,66), 7,866 (0,68), 7,880 (0,68), 7,890 (0,69), 7,904 (0,66).
Проміжна сполука 96 4-бром-3-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензойна кислота
Е в о о7"сна
Е но
Вг
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 65 з проміжної сполуки 91.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,20 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-329 (М-НІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,303 (0,76), 1,343 (1,08), 1,353 (1,37), 1,360 (1,30),
1,368 (1,19), 1,443 (15,98), 1,458 (16,00), 2,518 (2,59), 2,523 (1,81), 4,910 (1,21), 4,926 (3,04), 4,942 (3,93), 4,958 (2,92), 4,974 (1,23), 5,758 (1,44), 7,535 (4,20), 7,539 (4,02), 7,557 (8,36), 7,561 (10,33), 7,584 (8,25), 7,588 (1,84), 7,599 (7,64), 7,605 (3,10), 7,609 (0,89), 7,620 (3,90), 13,488 (0,63).
Проміжна сполука 97 4-бром-2-Ц1,1-дифторпропан-2-іл|Іокси)дбензоїлхлорид (рацемічний) во о о "сн,
Вг
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 68 з проміжної сполуки 94.
РХ-МС (Спосіб А) |метиловий складний ефір|: МС (ЕСіІпоз.): пп/27-308 МАНІ".
Проміжна сполука 98 4-бром-2-1І3,З3-дифторбутан-2-іл|окси)-5-фторбензоїлхлорид (рацемічний)
Е тр о осн,
СІ
Вг
Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 68 з проміжної сполуки 95.
РХ-МС (Спосіб А) |метиловий складний ефірі|: МС (ЕСіІпоз.): т/2-340 (М.-НІ".
Проміжна сполука 99 4-бром-3-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензоїлхлорид
Е во о о "сн,
Е
СІ
Вг
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 68 з проміжної сполуки 96.
РХ-МС (Спосіб А) |метиловий складний ефірі: МС (ЕСіпоз.): т/2-344 (МАНІ.
Проміжна сполука 100 4-бром-М-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е щ о о "сн.
М сіл
Вг
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 70 з проміжної сполуки 69 та 2-хлор-6-
фтораніліну
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,41 хв.; МС (ЕСіпоз.): пп/2-440 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,448 (6,01), 1,464 (6,02), 2,085 (16,00), 2,518 (1,99), 2,523 (1,32), 5,477 (0,92), 5,492 (1,19), 5,509 (0,89), 5,758 (5,07), 7,320 (0,62), 7,340 (1,42), 7,357 (0,90), 7,364 (1,25), 7,374 (2,05), 7,394 (3,12), 7,408 (1,65), 7,419 (2,92), 7,425 (3,65), 7,440 (0,76), 7,504 (2,49), 7,524 (1,85), 7,674 (2,93), 9,864 (4,29).
Проміжна сполука 101 4-бром-М-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-(1,1-дифторпропан-2-іл|окси)бензамід (рацемічний)
Е Е
Е Х
(в); (6) СН»
М сін
Вг
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 70 з проміжної сполуки 97 та 2-хлор-6- фтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,37 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-422 ІМ.--НІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 1,363 (16,00), 1,378 (16,00), 2,518 (7,70), 2,523 (5,05), 3,300 (0,84), 3,377 (0,60), 5,075 (1,92), 5,085 (1,86), 5,091 (1,86), 5,101 (1,92), 5,758 (1,50), 6,127 (1,92), 6,136 (1,86), 6,265 (3,61), 6,273 (3,67), 6,403 (1,80), 6,411 (1,80), 7,319 (1,86), 7,323 (2,17), 7,342 (9,50), 7,362 (7,76), 7,367 (9,08), 7,378 (2,59), 7,392 (2,11), 7,398 (4,63), 7,411 (4,93), 7,418 (4,03), 7,427 (9,26), 7,432 (10,89), 7,447 (2,59), 7,452 (2,05), 7,632 (12,15), 7,653 (7,34), 9,699 (11,49).
Проміжна сполука 102 4-бром-М-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-(ІЗ3,З-дифторбутан-2-іл|окси)-5-фторбензамід (рацемічний)
Е
Нзо Е
СІ
(в) о СН»
М
Е Н
Вг
Е
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 70 з проміжної сполуки 98 та 2-хлор-6- фтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,42 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-454 ІМ.-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,154 (4,72), 1,172 (9,81), 1,190 (4,75), 1,237 (1,07), 1,332 (12,43), 1,347 (12,37), 1,383 (0,42), 1,642 (8,41), 1,691 (16,00), 1,712 (0,70), 1,739 (7,28), 1,987 (15,66), 2,084 (11,61), 2,518 (7,06), 2,522 (4,84), 4,000 (1,15), 4,017 (3,46), 4,035 (3,49), 4,053 (1,15), 4,988 (0,84), 5,011 (1,60), 5,028 (1,60), 5,050 (0,76), 7,327 (1,21), 7,331 (1,32), 7,347 (2,53), 7,350 (3,15), 7,357 (1,57), 7,367 (1,91), 7,374 (2,36), 7,383 (1,55), 7,397 (1,29), 7,403 (2,98), 007,417 (3,37), 7,423 (3,04), 7,429 (6,16), 7,435 (8,69), 7,449 (1,74), 7,455 (1,27), 7,543 (5,01), 7,564 (5,06), 7,763 (4,44), 7,777 (4,44), 9,933 (5,48).
Проміжна сполука 103 4-бром-М-(2-хлор-6-фторфеніл)-3-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е щ о о "сн.
Е
М сін
Вг
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 70 з проміжної сполуки 99 та 2-хлор-6- фтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,43 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-458 ІМ.--НІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,053 (0,80), 1,330 (0,50), 1,348 (0,50), 1,363 (0,57), 1,378 (0,46), 1,418 (15,92), 1,434 (16,00), 2,518 (4,32), 2,523 (3,05), 4,945 (1,22), 4,961 (2,98), 4,977 (3,86), 4,993 (2,79), 5,010 (1,07), 7,345 (5,00), 7,348 (4,93), 7,365 (7,33), 7,369 (7,98), 7,376 (2,18), 7,385 (2,29), 7,393 (3,02), 7,400 (1,87), 7,414 (1,37), 7,421 (3,63), 7,434 (4,35), 7,443 (8,10), 7,450 (8,78), 7,464 (1,83), 7,469 (1,03), 7,660 (3,78), 7,675 (4,09), 7,681 (3,63), 7,696 (3,32), 10,345 (6,42).
Проміжна сполука 104 2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фторбензойна кислота о ; "СНУ
М см-сну
Е не
СНьз
Синтезували аналогічно до проміжної сполуки 39 з проміжної сполуки 15 та (15)-1- циклогексилетанолу.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,25 хв.; МС (ЕСіІпоз.): тп/2-392 (МАНІ.
Експериментальний розділ - приклади
Приклад 1 5Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е ер о ос снУ
М (в) о; Нз й м С Нз ' М-4
Е Му СнНз
СНз
До при 0"С перемішуваного розчину 5-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро- 1Н-1,2,4-триазол-1-ілІ|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензойної кислоти (Проміжна сполука 39, 98,0 мг, 0,25 ммоль, 1,00 екв.) та каталітичного ДМФ в безводному ДХМ (0,65 мл, 0,40 моль/л) по краплям додавали оксалілхлорид (34,9 мг, 0,28 ммоль, 1,10 екв.). Отриману в результаті суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 1 год. та концентрували при зниженому тиску. Розчин залишка в безводному ДХМ (0,83 мл, 0,30 моль/л) додавали по краплям до при 0 "С перемішуваного розчину о-толуідину (29,5 мг, 0,28 ммоль, 1,10 екв.) та триетиламіну (27,8 мг, 0,28 ммоль, 1,10 екв.) в безводному ДХМ (0,92 мл, 0,30 моль/л). Після завершення додавання, суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 год. Водний 1,0 М розчин гідрохлоридної кислоти додавали до суміші та екстрагували ДХМ (3х). Комбіновані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили (магнію сульфат) та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (гексани/етилацетат), отримуючи бажаний продукт (103 мг, 86 95).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б (м.ч.) 1,56 (д, 6Н), 1,62 (д, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 4,34 (сеп, 1Н), 4,83 - 4,98 (кв., 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,21 - 7,30 (м, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 9,03 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-481 (М.Н).
Приклад 2
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол- 1-ілІ-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
-
Е щу (е,; о СН
М о
Н
Е сн ну К)
Е Ме СН
СН»
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 39 та 2,6-дифтораніліну.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б |м.ч.| 1,56 (д, 6Н), 1,64 (д, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 4,34 (сеп, 1Н), 4,85 - 4,99 (м, 1Н), 6,94 - 7,05 (м, 2Н), 7,19 - 7,30 (м, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,98 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-503 (М.Н)».
Приклад З
Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
- о о" тсенУз
М (в,
Н
Е сн а К)
СН»
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 39 та 2-фтораніліну.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б |м.ч.| 1,56 (д, 6Н), 1,66 (д, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 4,34 (сеп, 1Н), 4,86 - 5,01 (м, 1Н), 7,04 - 7,23 (м, ЗН), 7,48 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,54 (тд, 1Н), 9,77 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-485 (М.Н).
Приклад 4
Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(3- (трифторметил)феніл|-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксирфбензамід
Е нер
ЕзС М ГФ) нН сн
Е Ме сн
СНз
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 39 та 3-«(трифторметил)аніліну.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б |м.ч.| 1,56 (д, 6Н), 1,66 (д, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 4,33 (сеп, 1Н), 4,88 - 5,01 (м, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,45- 7,52 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 9,62 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-535 (М.Н).
Приклад 5
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
-
Е у о о ссн,
М о
Н сн сн
Е Ме СН
СН»
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 39 та 2-фтор-б-метиланіліну. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б |м.ч.І 1,56 (д, 6Н), 1,64 (д, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 4,34 (сеп, 1Н), 4,87 - 5,00 (м, 1Н), 6,96 - 7,09 (м, 2Н), 7,19 (дд, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,87 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-499 (М.Н).
Приклад 6
Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|- 2-К15)-1-фенілетокси|бензамід
Е СУ
Фі о о з.
М о ві С Нз
М-
СН»
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 41 та 2-фтораніліну.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б (м.ч.) 1,52 (д, 6Н), 1,84 (д, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 4,30 (сеп, 1Н), 5,61 (кв., 1Н), 7,04 - 7,44 (м, 9Н), 8,11 (д, 1Н) 8,64 (д, 1Н), 10,5 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-493 (М.Н).
Приклад 7
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К15)-1-фенілетокси|бензамід
Е Ь о осн,
М о
Н сн сн !
Е Ме сна
СН»
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 41 та 2-фтор-б-метиланіліну. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б |м.ч.1 1,53 (д, 6Н), 1,78 (д, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 4,32 (сеп, 1Н), 5,61 (кв., 1Н), 6,97 - 7,08 (м, 2Н), 7,13 - 7,22 (м, 1Н), 7,28 - 7,45 (м, 6Н), 8,10 (д, 1Н), 9,59 (с, 1Нн).
МС (ЕсСінег.): т/2-505 (М-Н).
Приклад 8
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол- 1-ілі-2-К15)-1-фенілетокси|бензамід
Е й (6) о СН»
М о
Н
Е (ел! а К)
Е Ме сна
С Нз
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 41 та 2,6-дифтораніліну.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б |м.ч.| 1,53 (д, 6Н), 1,80 (д, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 4,31 (сеп, 1Н), 5,61 (кв., 1Н), 6,96 - 7,05 (м, 2Н), 7,17 - 7,46 (м, 7Н), 8,10 (д, 1Н) 9,72 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-511 (М.Н).
Приклад 9
Б-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-К15)-1- фенілетокси|-М-І(З-«(трифторметил)феніл|бензамід
УФ о о" з.
ЕзС М ІФ)
ДЖ с Нз
М М-
СН
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 41 та 3-«(трифторметил)аніліну.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б м.ч | 1,55 (д, 6Н), 1,86 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 4,33 (сеп, 1Н), 5,61 (кв., 1Н), 7,32 - 7,49 (м, 8Н), 7,64 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 10,2 (с, 1Н).
МС (ЕсСінег.): т/2-541 (М-Н).
Приклад 10
Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2- метилфеніл)-2-(15)-1-фенілетокси|бензаміду о о" з.
М (в,
Н сн сн
Е Ме СН
СН»
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 41 та 2-метиланіліну.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б (м.ч.) 1,53 (д, 6Н), 1,79 (д, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 4,32 (сеп, 1Н), 5,62 (кв., 1Н), 7,06 - 7,42 (м, 9Н), 8,02 (д, 1Н) 8,14 (д, 1Н), 9,64 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-489 (М.Н).
Приклад 11
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН
Е Ж
(в) Ф) СН
М о
Н сн СН
Е Ме СН сна
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 42 та 2-фтор-б-метиланіліну.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б |м.ч.| 0,95 (т, ЗН), 1,38 - 1,54 (м, 2Н), 1,43 (д, ЗН), 1,56 (д, 6Н), 1,62 - 1,76 (м, 1Н), 1,77 - 1,91 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 4,35 (сеп, 1Н), 4,61 - 4,71 (м, 1Н), 6,95 - 7,09 (м, 2Н), 7,17 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 9,56 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-473 (МАН).
Приклад 12
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол- 1-ілі-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН»
Е Ж
6) ,; СН
М (о)
Н
Е сн а К)
СН
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 42 та 2,6-дифтораніліну.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б |м.ч.| 0,96 (т, ЗН), 1,38 - 1,55 (м, 2Н), 1,43 (д, ЗН), 1,56 (д, 6Н), 1,62 - 1,77 (м, 1Н), 1,79 - 1,93 (м, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 4,35 (сеп, 1Н), 4,60 - 4,73 (м, 1Н), 6,95 - 7,04 (м, 2Н), 7,16 - 7,29 (м, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 9,69 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-477 (М--НУ.
Приклад 13
Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-
метилфеніл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід сна о оч сн»
М о
Н
СН СН
К у К
Е Ме сна
СНз
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 42 та 2-метиланіліну.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б |м.ч.| 0,94 (т, ЗН), 1,37 - 1,53 (м, 2Н), 1,42 (д, ЗН), 1,56 (д, 6Н), 1,60 - 1,74 (м, 1Н), 1,77 - 1,93 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 4,35 (сеп, 1Н), 4,59 - 4,72 (м, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,19 - 7,30 (м, 2Н), 7,39 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 9,66 (з 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-455 (М.Н).
Приклад 14
Б-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-пентан-2- ілокси|-М-(З-(трифторметил)феніл|бензамід
СнНз
ЕзС М Ге)
Н сн
З а '
Е Ме СНз
СН
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 42 та 3-«(трифторметил)аніліну.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) б |м.ч.)| 1,00 (т, ЗН), 1,41 - 1,61 (м, 2Н), 1,47 (д, ЗН), 1,55 (д, 6Н), 1,70 - 1,98 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 4,34 (сеп, 1Н), 4,61 - 4,74 (м, 1Н), 7,35 - 7,41 (м, 2Н), 7,48 (т, 1Н), 7,84 (д,1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 10,4 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-509 (М.Н).
Приклад 15
Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-І(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|- 2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН о оби Нз
М о)
Н
Е С Нз '
Е Ме СНз
СНз
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 42 та 2-фтораніліну.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б |м.ч.| 0,96 (т, ЗН), 1,35 - 1,53 (м, 2Н), 1,44 (д, ЗН), 1,56 (д, 6Н), 1,63 - 1,79 (м, 1Н), 1,86 - 2,01 (м, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 4,35 (сеп, 1Н), 4,61 - 4,73 (м, 1Н), 7,01 - 7,22 (м, ЗН), 7,38 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,62 (тд, 1Н), 10,5 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-457 (МАН).
Приклад 16 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-метилфеніл)-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН» о обо Нз м о сн
З ві 1 М-С Нз
Е ще
Нзс
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 2-метиланіліну. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б (|м.ч.1 0,94 (т, ЗН), 1,36 (т, ЗН), 1,40 - 1,54 (м, 2Н), 1,43 (д, ЗН), 1,60 - 1,74 (м, 1Н), 1,79 - 1,89 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,65 (кв., 2Н), 3,33 (с, ЗН), 4,59 - 4,70 (м, 1Н), 0711 (тд, 1Н), 7,20 - 7,30 (м, 2Н), 7,36 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 9,65 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-441 (МАН).
Приклад 17 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід сна
Е ЖА
6) (о); СНз
М (о)
Н сна в 1 М-с Нз
Е ще
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 2-фтор-б-метиланіліну.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б Гм.ч.| 0,95 (т, ЗН), 1,36 (т, ЗН), 1,43 (д, ЗН), 1,43 - 1,58 (м, 2Н), 1,62 - 1,75 (м, 1Н), 1,77 - 1,92 (м, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,65 (кв., 2Н), 3,33 (с, ЗН), 4,59 - 4,71 (м, 1Н), 6,95 - 7,09 (м, 2Н), 7,17 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 9,55 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-459 (М.Н).
Приклад 18
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СНз
Е ХА о о СН
М (в, "ж її ро М-СНУз
Е 7 нзе
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 2,6-дифтораніліну. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б |м.ч.1 0,92 (т, ЗН), 1,36 (т, ЗН), 1,38 - 1,59 (м, 2Н), 1,43 (д, ЗН), 1,63 - 1,77 (м, 1Н), 1,79 - 1,93 (м, 1Н), 2,65 (кв., 2Н), 3,32 (с, ЗН), 4,59 - 4,71 (м, 1Н), 6,94 - 7,05 (м, 2Н), 7,16 - 7,25 (м, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 9,68 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-463 (М.Н).
Приклад 19 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2-(25)- пентан-2-ілокси|бензамід
СНз о) обо Нз
М о) вон м
ОО М-СсНз
Е ще
Нзое
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 2-фтораніліну.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б Гм.ч.І| 0,96 (т, ЗН), 1,36 (т, ЗН), 1,38 - 1,59 (м, 2Н), 1,45 (д, ЗН), 1,64 - 1,78 (м, 1Н), 1,86 - 2,01 (м, 1Н), 2,65 (кв., 2Н), 3,33 (с, ЗН), 4,59 - 4,72 (м, 1Н), 7,02 - 7,22 (м, ЗН), 7,35 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,62 (тд, 1Н), 10,5 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-445 (МАН).
Приклад 20 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-
М-(З-«трифторметил)феніл|бензамід
СнаЗ
ЕзС М ГФ) н Ж
М М-С Нз
Е 7 нзо
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 3-«(трифторметил)аніліну. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б |м.ч.1 0,99 (т, ЗН), 1,36 (т, ЗН), 1,40 - 1,64 (м, 2Н), 1,47 (д, ЗН), 1,70 - 1,99 (м, 2Н), 2,65 (кв., 2Н), 3,33 (с, ЗН), 4,60 - 4,72 (м, 1Н), 7,34 - 7,41 (м, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 7,85 (д, 1Н),7,93 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 10,3 (с, 1Н).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-495 (М.Н).
Приклад 21 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(4-метоксифеніл)-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН» нНзс Фі о 0 сна
М о)
Н Ж
М см-снз
Е 7
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 4-метоксіаніліну.
Приклад 22 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-
М-(4-(трифторметил)феніл|бензамід
Е Сн й ХА
М в)
Н А
М ск-сну
Е 7
Ннзс
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 4-«трифторметил)аніліну.
Приклад 23 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-
М-(2-(трифторметил)феніл|бензамід
СН о) обитчо На
М о в----е М -
Е ро М-АСН»з
Е ще
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 2-(«трифторметил)аніліну.
Приклад 24
М-(З-аміно-2-метилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- 10. фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН о) обо Нз
НьЬМ М Ге)
Н
СН» М іо М-СНУз
Е 7 нзе
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 2-метилбензол-1,3-діаміну.
Приклад 25
М-(2-ціано-6-метилфеніл)-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- 15. фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СНз сна АХА (е,; (в) СН»
М о)
Н Ж у М м-н
Е 7
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 2-аміно-3- метилбензонітрилу.
Приклад 26 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(З-метилфеніл)-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН»
Н Ж
М см-снз
Е 7 нзе
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та м-толуідину.
Приклад 27
М-(2,2-диметилпропіл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН о) оби На нзе нас Й о 37 сна « ро М-СН»з
Е ще нзе
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 2,2-диметилпропан-1- аміну.
Приклад 28
М-циклогептил-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензамід
СН
Фі Її оте Нз
М в)
Н А
М см-сну
Е 7 нзс
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та циклогептанаміну.
Приклад 29 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-гідроксифеніл)-2-
К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН» о) оби На
М о он" Ж і М-СН»з
Е Ще
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 2-амінофенолу.
Приклад 30
М-(циклогексилметил)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН» о) обо На
М (в)
Н і
М скАсНУ
Е 7
Нзе
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 1-циклогексилметанаміну.
Приклад 31
М-(1-циклогексилетил)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
К25)-пентан-2-ілокси|бензамід, суміш стереоізомерів
СН снзо обитчо На
М в)
Н рі
М см-сну
Е що
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 1-циклогексилетанаміну.
Приклад 32
М-(2,4-диметилфеніл)-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН»
З о о сна
М о ро МАСН»
Е 7
Нзс
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 2,4-диметиланіліну.
Приклад 33 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-(метиламіно)феніл|- 10. 2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН о) обо На
М о)
З ро М-СНУз
Е 7
Нзе
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та М-метилбензол-1,2- діаміну.
Приклад 34 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-метоксифеніл)-2-
МК25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СНУ о оби На
М о) о. с н. «-
З 00 М-СН»з
Е 7
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 2-метоксіаніліну.
Приклад 35 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(З-метоксифеніл)-2-
К25)-пентан-2-ілокси|бензамід нзо зо сна
М (в,
Нн ДЖ
М ск-сна
Е 7
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та З-метоксіаніліну.
Приклад 36 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2-етилфеніл)-5-фтор-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензамід
СН» о) оби На
М о
Н ДЖ
СН М М-С Нз
Е Ще
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 2-етиланіліну.
Приклад 37 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-
М-(2-(пропан-2-іл)феніл|бензамід
СН» о оби На
М (в)
Н рі
Н з с Н З М М-сС Н З
Е ще нзе
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 2-ізопропіланіліну.
Приклад 38 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-
М-(2-пропілфеніл)бензамід
СН» о) оби На
М о
Н ДЖ
М см-снУ
СНз Е Ще
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 2-пропіланіліну.
Приклад 39 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(4-етилфеніл)-5-фтор-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензамід
СН
Н ж Її оте Нз
М о)
Н Ж
М с к-сну
Е 7
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 4-етиланіліну.
Приклад 40 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-
М-(4-(пропан-2-іл)феніл|бензамід
СН» СНУ
М в)
Н Ж
М см-сну
Е 7
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 4-ізопропіланіліну.
Приклад 41
М-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН»
Оу дея
М (о;
Н і
М м-н
Е ще
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та індан-2-аміну.
Приклад 42
М-(циклопентилметил)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН о) обо Нз
М о) н Ж
М с к-снуз
Е 7 нзе
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та 1-циклопентилметанаміну.
Приклад 43 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(4-метилфеніл)-2- 15. К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН»
М в)
Н А
М см-сну
Е 7 нзс
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та п-толуїдину.
Приклад 44
М-(4-аміно-2,6-диметилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СТАДІЯ А: трет-бутил І4-((4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-(25)- пентан-2-ілокси|бензоїл)аміно)-3,5-диметилфенілІкарбамат
СН
Н зС (в) М сн З ЖА
Ф) ) СН нас ВІЙ З сно
М о з М-СНуз
Е 7
Нзс
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 44 та трет-бутил (4-аміно-3,5- диметилфеніл)карбамату.
СТАДІЯ В:
М-(4-аміно-2,6-диметилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензамід ще СН (6) (6) СН»з
М (о, сна Й - і 00 М-СНз
Е 7
Нзо
Проміжну сполуку зі стадії А розчиняли в метанолі, та газоподібний гідрохлорид барботували через реакційну суміш протягом 20 хвилин. Розчинник випаровували, отримуючи чистий продукт.
Приклад 45
М-(2-аміно-4,6-диметилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СТАДІЯ А:
М-(2,4-диметил-б-пігофеніл)-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН
Нзо РН ЖА (в) (в) СН»
М о -о7хо й «- ро МОН
Е 7
Нзо 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2- ілокси|бензойну кислоту (Проміжна сполука 44, 100 мг, 285 мкмоль) та 2,4-диметил-б-нітроанілін (47,0 мг, 283 мкмоль) розчиняли в ТГФ (10 мл) та піридині (1Імл). Додавали фосфорилхлорид (500 мкл, 5,4 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, та сирий продукт чистили, використовуючи препаративну ТШХ, отримуючи бажану проміжну сполуку (70 мг, 49 95 вихід).
СТАДІЯ В:
М-(2-аміно-4,6-диметилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- 10. фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
Нзо
ХМ улеонз (Ф; Н 3 ГФ) о (6) нзе Х -сНн
Н мо
МН» Е о нзо
М-(2,4-диметил-б-нітрофеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|Їбензамід (Проміжна сполука зі стадії А, 70,0 мг, 140 мкмоль) розчиняли в метанолі (20 мл). Додавали нікель Ренея (10 мг), та суміш перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували та концентрували, та сирий продукт чистили, використовуючи препаративну ТШХ, отримуючи бажану проміжну сполуку (22 мг, 33 95 вихід).
Приклад 46
М-(4--(амінометил)-3-метилфеніл)|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)-5-фтор-2-(пентан-2-ілокси)бензамід
СТАДІЯ А:
М-(4-ціано-3-метилфеніл)-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензамід (0) (6)
Нзо (в) Х диснз
М
МЕ: М МК сна
Н Е
Синтезували аналогічно до приклада 45 (СТАДІЯ А) з проміжної сполуки 44 та 4-аміно-3- метилбензонітрилу.
СТАДІЯ В:
М-(4--(амінометил)-3-метилфеніл)|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)-5-фтор-2-(пентан-2-ілокси)бензамід
Ф)
Нзс о) (о; нм М М -щ 2 Н М СНз
Е
Синтезували аналогічно до приклада 45 (СТАДІЯ В) з проміжної сполуки 44.
Приклад 47 4-(З-циклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- // фтор-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е "и (Х о о7"сн,
М (о) го / й М
І М-С Нз
Е де
СТАДІЯ А: 4-(3-Диклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-1(25)-1,1,1- трифторпропан-2-іл|окси)бензойну кислоту (Проміжна сполука 54, 699 мг, 1,80 ммоль) розчиняли в ДХМ (9 мл). Додавали ДМФ (14 мкл, 180 мкмоль) з наступним додаванням оксалілхлориду (190 мкл, 2,2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2ггод. Реакційну суміш концентрували, отримуючи бажаний хлорангідрид кислоти (648 мг, 88 Об), який використовувався безпосередньо на наступній стадії.
СТАДІЯ В: 4-(3-Диклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-1(25)-1,1,1- трифторпропан-2-іл|окси)бензоїлхлорид (Проміжна сполука зі стадії А, 143 мг, 351 мкмоль) розчиняли в ДХМ (2 мл) та додавали до розчину 2,6-дифтораніліну (42 мкл, 390 мкмоль) та триетиламіну (54 мкл, 390 мкмоль) в ДХМ (3 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували та чистили, використовуючи препаративну хроматографію (вода - 0,195 мурашиної кислоти / ацетонітрил, градієнт), отримуючи бажаний продукт (63,5 мг, 97 95 чистота, 35 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,24 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-501 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 0,893 (1,75), 0,899 (1,96), 0,906 (1,85), 0,911 (1,88), 0,920 (0,81), 0,972 (0,81), 0,981 (1,83), 0,987 (1,37), 0,992 (1,24), 1,002 (1,96), 1,007 (1,37), 1,424 (3,81), 1,439 (3,78), 1,975 (0,61), 1,983 (0,69), 1,995 (1,17), 2,008 (0,63), 2,327 (0,71), 2,518 (3,02), 2,523 (2,03), 2,669 (0,74), 3,324 (16,00), 5,279 (0,61), 5,294 (0,81), 7,189 (1,14), 7,210 (2,39), 7,230 (1,50), 7,407 (0,81), 7,514 (1,45), 7,529 (1,47), 7,549 (1,63), 7,573 (1,57), 9,963 (3,50).
Приклад 48 4-(З-циклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6-
З0 / метилфеніл)-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е Ой о о сн,
М о) зо МОНУ
Е де
Синтезували з проміжної сполуки 54 та 2-фтор-б-метиланіліну.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,28 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-497 (МАНІ.
Приклад 49 4-(З-циклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е вої
М (в)
Н
Е йо
І М-С Нз
Е де
Синтезували з проміжної сполуки 54 та 2-фтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,25 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-483 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б Ім.ч.|: 0,990 (1,13), 0,996 (2,27), 0,999 (1,38), 1,002 (1,74), 1,006 (1,83), 1,010 (1,47), 1,015 (5,11), 1,018 (2,51), 1,186 (1,84), 1,499 (1,43), 1,581 (3,60), 1,596 (3,60), 1,657 (1,14), 3,359 (16,00), 7,030 (0,99), 7,039 (0,79), 7,044 (1,46), 7,071 (0,95), 7,341 (1,58), 7,354 (1,57), 8,059 (2,00), 8,088 (2,04), 8,465 (0,91), 8,470 (0,98).
Приклад 50 4-(3-циклобутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксидбензамід
СНУ
Е Е
(Х ЇЇ
Е
Е
М (в) і М-СНз
Е З
Синтезували з проміжної сполуки 55 та 2,6-дифтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,31 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-515 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Гм.ч.|: 1,232 (0,96), 1,434 (4,95), 1,450 (4,91), 1,914 (0,75), 2,034 (0,66), 2,055 (1,18), 2,078 (1,01), 2,083 (1,01), 2,105 (0,66), 2,280 (0,92), 2,285 (1,05), 2,296 (1,96), 2,304 (3,86), 2,317 (2,41), 2,325 (5,35), 2,337 (1,62), 2,346 (1,71), 2,518 (5,39), 2,523 (3,55),
2,665 (0,88), 2,669 (1,18), 2,674 (0,83), 3,152 (16,00), 3,613 (1,05), 3,634 (1,58), 3,654 (1,01), 5,300 (0,79), 5,317 (1,01), 5,332 (0,75), 7,191 (1,40), 7,212 (2,89), 7,232 (1,75), 7,407 (0,92), 7,568 (3,51), 7,583 (1,88), 7,592 (2,10), 9,982 (2,72).
Приклад 51 4-(3-циклобутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
СН»
Е Е
(Х Її
Е
Е
М о) ро МОНУ
Е В
Синтезували з проміжної сполуки 55 та 2-фтор-б-метиланіліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,30 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-511 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: 1,434 (4,63), 1,450 (4,60), 2,057 (0,89), 2,080 (0,80), 2,084 (0,80), 2,273 (11,08), 2,305 (2,80), 2,313 (1,22), 2,317 (1,56), 2,326 (4,06), 2,347 (1,13), 2,351 (0,90), 2,518 (2,48), 2,522 (1,65), 2,668 (0,69), 3,154 (16,00), 3,611 (0,78), 3,614 (0,81), 3,633 (1,19), 3,635 (1,16), 3,654 (0,77), 3,656 (0,75), 5,360 (0,96), 7,119 (1,50), 7,124 (1,44), 7,136 (1,64), 7,145 (0,92), 7,228 (0,75), 7,242 (0,80), 7,249 (1,05), 7,549 (2,62), 7,563 (2,05), 7,574 (3,13), 7,577 (2,32), 9,803 (2,69).
Приклад 52 4-(3-циклобутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
СНз
Е
Е
Е
М (о, ро МАСН»
Е В
Синтезували з проміжної сполуки 55 та 2-фтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,37 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-497 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 1,478 (4,55), 1,494 (4,51), 2,056 (1,02), 2,078 (0,88), 2,083 (0,88), 2,297 (1,08), 2,305 (3,20), 2,313 (1,47), 2,318 (1,84), 2,326 (4,39), 2,337 (1,09), 2,347 (1,91), 2,351 (1,01), 2,518 (2,20), 2,523 (1,41), 3,154 (16,00), 3,613 (0,88), 3,615 (0,91), 3,634 (1,26), 255МЙЮМ 3,636 (1,35), 3,655 (0,85), 3,658 (0,80), 5,432 (0,96), 7,211 (0,78), 7,216 (0,97), 7,219 (1,54), 7,223 (1,72), 7,226 (1,41), 7,230 (2,19), 7,238 (1,50), 7,244 (1,38), 7,299 (0,79), 7,305 (0,71), 7,326 (0,83), 7,617 (1,81), 7,631 (1,76), 7,738 (2,06), 7,765 (2,03), 8,083 (1,05), 8,088 (0,87), 10,021 (2,26).
Приклад 53 4-(З-циклопропіл-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- 00 фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е щи о ог "сн.
М о) вл її сна ' М--/
Е де
Синтезували з проміжної сполуки 53 та 2,6-дифтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,30 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-515 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: 0,897 (1,19), 0,909 (4,05), 0,915 (4,68), 0,922 (4,54), 0,927 (4,40), 0,936 (2,17), 0,985 (1,82), 0,994 (4,26), 1,000 (3,21), 1,005 (2,93), 1,015 (4,61), 1,021 (3,28), 1,033 (1,19), 1,272 (6,85), 1,290 (16,00), 1,308 (7,06), 1,425 (9,15), 1,440 (9,15), 2,009 (0,70), 2,022 (1,40), 2,030 (1,61), 2,035 (0,98), 2,042 (2,79), 2,050 (1,05), 2,055 (1,47), 2,063 (1,33), 2,332 (1,54), 2,336 (0,70), 2,518 (8,91), 2,523 (5,66), 3,800 (1,89), 3,818 (6,01), 3,836 (5,94), 3,854 (1,75), 5,295 (1,47), 5,311 (1,89), 5,326 (1,40), 7,190 (2,79), 7,210 (5,87), 7,230 (3,63), 7,386 (1,33), 7,407 (1,96), 7,423 (0,98), 7,428 (1,05), 7,533 (3,63), 7,546 (6,71), 7,571 (3,84), 9,958 (8,87).
Приклад 54 4-(З-циклопропіл-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е 2 в о о "сн,
М (о)
Н сна Ж сна ' МА-/
Е У,
Синтезували з проміжної сполуки 53 та 2-фтор-б-метиланіліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,33 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-511 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: 0,896 (0,75), 0,908 (2,62), 0,914 (2,86), 0,920 (2,62), 0,927 (2,78), 0,935 (1,23), 0,986 (1,11), 0,995 (2,60), 1,001 (1,90), 1,006 (1,75), 1,015 (2,78), 1,021 (1,98), 1,033 (0,75), 1,275 (4,37), 1,292 (10,11), 1,911 (4,40), 1,424 (6,95), 1,440 (6,95), 2,023 (0,90), 2,031 (1,00), 2,043 (1,77), 2,052 (0,64), 2,055 (0,95), 2,064 (0,87), 2,266 (16,00), 2,332 (1,11), 2,518 (6,61), 2,523 (4,22), 2,673 (1,13), 3,802 (1,16), 3,820 (3,83), 3,838 (3,78), 3,856 (1,08), 5,338 (1,08), 5,354 (1,41), 5,369 (1,03), 7,099 (0,87), 7,116 (2,32), 7,120 (2,24), 7,132 (2,47), 7,141 (1,41), 7,225 (1,05), 7,240 (1,16), 7,245 (1,59), 7,260 (1,18), 7,265 (0,80), 7,279 (0,64), 7,524 (3,83), 7,527 (4,78), 7,539 (3,04), 7,551 (3,70), 9,784 (4,09).
Приклад 55 4-(З-циклопропіл-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е во о о "сн,
М о) вл її сна ' МА-/
Е де
Синтезували з проміжної сполуки 53 та 2-фтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,40 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-497 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Гм.ч.|: 0,900 (1,23), 0,912 (4,19), 0,918 (4,67), 0,925 (4,36), 0,930 (4,44), 0,939 (1,94), 0,989 (1,86), 0,997 (4,24), 1,003 (3,15), 1,009 (2,89), 1,018 (4,58), 1,024 (3,18), 1,036 (1,16), 1,274 (7,04), 1,291 (16,00), 1,910 (7,11), 1,470 (9,74), 1,486 (9,70), 2,013 (0,75), 2,026 (1,44), 2,033 (1,61), 2,038 (0,94), 2,046 (2,82), 2,054 (1,05), 2,059 (1,49), 2,067 (1,932), 2,518 (3,16), 2,523 (2,19), 3,803 (1,92), 3,821 (6,23), 3,839 (6,06), 3,858 (1,79), 5,414 (1,57), 5,430 (2,03), 5,446 (1,48), 7,202 (1,36), 7,207 (1,61), 7,213 (2,02), 7,216 (3,19), 7,219 (3,64), 7,222 (3,01), 7,226 (4,64), 7,237 (3,22), 7,240 (3,13), 7,253 (0,84), 7,296 (1,68), 7,302 (1,52), 7,315 (1,21), 7,320 (1,52), 7,324 (1,79), 7,331 (1,02), 7,334 (1,02), 7,348 (1,03), 7,579 (3,85), 7,594 (3,81), 7,719 (4,45), 7,745 (4,44), 8,059 (1,25), 8,065 (1,13), 8,079 (2,23), 8,085 (1,83), 8,093 (1,08), 8,104 (1,08), 10,001 (4,27).
Приклад 56 4-(4-циклопропіл-З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- 15. фтор-2-Ч(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е чі їх о о "сн,
М (в) й М
І М-«
Е Ме
СН
Синтезували з проміжної сполуки 56 та 2,6-дифтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,21 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-501 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб) б |м.ч.|: 0,967 (1,74), 0,972 (3,20), 0,982 (3,59), 0,990 (8,16), 1,425 (4,50), 1,442 (4,51), 2,084 (1,22), 2,327 (1,22), 2,337 (16,00), 2,518 (2,48), 2,523 (1,66), 2,669 (0,61), 2,894 (0,78), 2,909 (1,37), 5,278 (0,73), 5,295 (0,95), 5,758 (1,12), 7,188 (1,41), 7,209 (2,92), 7,229 (1,81), 7,406 (0,99), 7,520 (1,75), 7,534 (1,78), 7,547 (2,01), 7,573 (1,90), 9,977 (4,24).
Приклад 57 4-(4-циклопропіл-З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е й (Х о о "сн,
М (9)
Н сна «
Е мні х
СН
Синтезували з проміжної сполуки 56 та 2-фтор-б-метиланіліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,25 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-497 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Ім.ч.|: 0,968 (1,57), 0,974 (3,00), 0,983 (3,36), 0,992 (7,39), 1,425 (5,20), 1,441 (5,20), 2,267 (11,89), 2,326 (1,03), 2,331 (1,55), 2,338 (16,00), 2,518 (2,46), 2,522 (1,62), 2,910 (1,28), 5,322 (0,83), 5,338 (1,08), 5,354 (0,77), 5,758 (0,60), 7,114 (1,82), 7,119 (1,72), 7,131 (1,89), 7,141 (1,06), 7,224 (0,79), 7,238 (0,87), 7,245 (1,15), 7,259 (0,91), 7,511 (2,15), 7,525 (2,46), 7,530 (2,96), 7,554 (2,57), 9,802 (3,10).
Приклад 58 4-(4-циклопропіл-З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е во
М (в)
Е о
І м-«3
Е Ме
СН»
Синтезували з проміжної сполуки 56 та 2-фтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,31 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-483 (М'-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Ім.ч.|: 0,970 (1,58), 0,975 (3,12), 0,984 (3,26), 0,992 (8,02), 1,469 (4,52), 1,484 (4,50), 2,340 (16,00), 2,912 (1,27), 5,411 (0,94), 7,215 (1,46), 7,219 (1,71), 7,226 (2,10), 7,234 (1,39), 7,236 (1,45), 7,239 (1,50), 7,294 (0,77), 7,322 (0,82), 7,565 (1,78), 7,580 (1,76), 7,116 (2,09), 7,743 (2,00), 8,072 (1,01), 8,078 (0,85), 10,017 (2,23).
Приклад 59
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(трифторметил)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
СНз
Е Е в ї
Е
Е
М (о, ро М-ОНз
Е М
Е
ЕЕ
Синтезували з проміжної сполуки 57 та 2,6-дифтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,33 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-527 |М-НІ.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Гм.ч.|: 1,439 (7,13), 1,454 (7,49), 2,323 (0,63), 2,327 (0,99), 2,332 (0,92), 2,523 (11,15), 2,665 (0,63), 2,669 (0,97), 2,673 (0,91), 3,406 (16,00), 5,267 (1,18), 5,283 (1,55), 5,299 (1,21), 7,193 (1,99), 7,214 (4,22), 7,234 (2,64), 7,392 (1,08), 7,408 (1,49), 7,428 (0,99), 7,637 (2,69), 7,646 (3,96), 7,651 (4,01), 7,670 (2,75), 10,084 (3,43).
Приклад 60
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-3-(трифторметил)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
СНьз
Е Е в о о
Е
Е
М в) ро МОН
Е Ме
Е
ЕЕ
Синтезували з проміжної сполуки 57 та 2-фтор-б-метиланіліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,31 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-525 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,439 (6,82), 1,455 (6,86), 2,278 (16,00), 2,518 (2,40), 2,522 (1,70), 3,408 (13,33), 5,292 (0,44), 5,309 (1,08), 5,324 (1,43), 5,340 (1,04), 5,356 (0,40), 7,104 (0,687), 7,120 (2,02), 7,126 (2,10), 7,137 (2,42), 7,147 (1,33), 7,231 (1,08), 7,245 (1,18), 7,250 (1,58), 7,265 (1,19), 7,270 (0,77), 7,284 (0,66), 7,631 (3,93), 7,637 (3,04), 7,652 (3,46), 7,655 (4,24), 9,891 (3,85).
Приклад 61
Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-3-«(трифторметил)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл|-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
СНз
Е
Е
Е
М о ро МАН
Е Ме
Е
ЕЕ
Синтезували з проміжної сполуки 57 та 2-фтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,38 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-511 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,470 (7,46), 1,486 (7,50), 2,518 (2,27), 2,523 (1,68), 3,408 (16,00), 5,331 (0,51), 5,347 (1,22), 5,363 (1,60), 5,379 (1,17), 5,395 (0,45), 7,212 (0,98), 7,222 (2,82), 7,229 (3,48), 7,237 (2,90), 7,240 (2,38), 7,246 (3,34), 7,258 (0,66), 7,295 (1,35), 7,302 (0,93), 7,311 (0,73), 7,314 (0,82), 7,322 (1,40), 7,331 (0,86), 7,336 (0,65), 7,340 (0,59), 7,347 (0,77), 7,666 (3,06), 7,681 (3,04), 7,784 (3,78), 7,810 (3,74), 8,014 (1,04), 8,019 (0,75), 8,022 (0,76), 8,034 (1,54), 8,039 (1,25), 8,048 (0,85), 8,059 (0,94), 10,097 (4,20).
Приклад 62 4-(4-циклопропіл-3-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6-
З0 / метилфеніл)-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е чі (Х о ог "сн,
М (в)
Н сна ' М-«
Е не
СН
Синтезували з проміжної сполуки 58 та 2-фтор-б-метиланіліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,32 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-511 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Гм.ч.|: 0,972 (2,01), 0,978 (3,38), 0,981 (2,92), 0,990 (5,04), 0,996 (7,00), 1,005 (1,83), 1,235 (5,68), 1,254 (12,83), 1,273 (5,66), 1,428 (7,03), 1,444 (7,04), 2,269 (16,00), 2,518 (2,22), 2,523 (1,55), 2,720 (1,66), 2,739 (5,55), 2,757 (5,26), 2,776 (1,52), 2,897 (0,91), 2,905 (0,85), 2,912 (1,74), 2,919 (0,84), 2,923 (0,89), 2,928 (0,77), 5,319 (1,10), 5,335 (1,44), 5,352 (1,03), 7,100 (0,91), 7,116 (2,37), 7,121 (2,25), 7,133 (2,54), 7,143 (1,44), 7,226 (1,12), 7,240 (1,21), 7,246 (1,59), 7,261 (1,24), 7,266 (0,78), 7,280 (0,66), 7,517 (2,99), 7,533 (6,26), 7,558 (3,68), 9,796 (4,21).
Приклад 63 4-(4-циклопропіл-3-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е що в о о "сну
М (в)
І М-«
Е Ше
СН
Синтезували з проміжної сполуки 58 та 2,6-дифтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,29 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-515 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб) б |м.ч.|: 0,971 (3,22), 0,977 (5,28), 0,980 (4,55), 0,989 (7,78), 0,995 (10,76), 1,234 (7,62), 1,252 (16,00), 1,271 (7,54), 1,429 (8,50), 1,444 (8,34), 2,331 (1,01), 2,518 (6,33), 2,523 (4,27), 2,674 (1,01), 2,719 (2,30), 2,737 (7,09), 2,756 (6,85), 2,775 (2,06), 2,896 (1,37), 2,903 (1,37), 2,911 (2,42), 2,922 (1,37), 2,926 (1,15), 5,275 (1,37), 5,292 (1,77), 5,308 (1,25), 7,191 (2,58), 7,211 (5,28), 7,231 (3,26), 7,388 (1,29), 7,408 (1,81), 7,424 (0,97), 7,429 (0,93), 7,526 (3,18), 7,541 (3,35), 7,551 (3,67), 7,576 (3,43), 9,972 (7,86).
Приклад 64 4-(4-циклопропіл-З-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2- 25: Щ25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е во
М в) й М
М-«
Е Ше ЧІ
СНз
Синтезували з проміжної сполуки 58 та 2-фтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,39 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-497 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Ім.ч.|: 0,973 (2,62), 0,979 (4,41), 0,982 (3,76), 0,990 (6,29), 0,997 (9,11), 1,004 (2,36), 1,234 (7,22), 1,253 (16,00), 1,271 (7,41), 1,471 (7,47), 1,487 (7,48), 2,518 (3,96), 2,522 (2,63), 2,721 (2,14), 2,739 (6,79), 2,758 (6,64), 2,777 (1,93), 2,898 (1,17), 2,906 (1,07), 2,913 (2,18), 2,921 (1,07), 2,924 (1,11), 2,928 (0,93), 5,391 (1,20), 5,407 (1,57), 5,423 (1,13), 7,202 (1,05), 7,208 (1,26), 7,214 (1,64), 7,216 (2,39), 7,220 (2,80), 7,223 (2,29), 7,227 (3,61), 7,235 (2,32), 7,238 (2,42), 7,241 (2,42), 7,296 (1,31), 7,302 (1,16), 7,315 (0,93), 7,320 (1,20), 7,324 (1,40), 7,334 (0,84), 7,348 (0,80), 7,571 (3,00), 7,585 (2,97), 7,721 (3,60), 7,747 (3,51), 8,056 (0,98), 8,075 (1,67), 8,082 (1,35), 8,101 (0,84), 10,010 (5,22).
Приклад 65
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол- 1-ілі-2--(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
СНз
Е Е в Ї
Е
Е
М (о) ро М-СНз
Е ще
СНз
Нзо
Синтезували з проміжної сполуки 59 та 2,6-дифтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,24 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-503 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,251 (15,90), 1,268 (16,00), 1,431 (3,86), 1,447 (3,84), 2,518 (1,83), 2,523 (1,932), 3,012 (0,42), 3,030 (1,12), 3,047 (1,52), 3,064 (1,09), 3,081 (0,41), 3,274 (14,97), 5,294 (0,63), 5,309 (0,81), 5,326 (0,60), 7,192 (1,14), 7,212 (2,41), 7,232 (1,51), 7,386 (0,55), 7,407 (0,80), 7,428 (0,42), 7,550 (1,45), 7,564 (2,76), 7,588 (1,59), 9,976 (2,43).
Приклад 66
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
СНз
Е Е в ї
Е
Е
М о)
СН» СО ро М-СНз
БЕ Ма
СНз нзЗзо
З
Синтезували з проміжної сполуки 59 та 2-фтор-б-метиланіліну.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,26 хв.; МС (ЕСіпоз.): пп/2-499 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,252 (15,82), 1,270 (16,00), 1,432 (4,75), 1,447 (4,76), 2,213 (11,02), 2,518 (1,09), 2,523 (0,75), 3,014 (0,42), 3,031 (1,15), 3,048 (1,53), 3,065 (1,08), 3,276 (15,10), 5,337 (0,75), 5,354 (0,97), 5,369 (0,71), 7,103 (0,61), 7,119 (1,55), 7,123 (1,52), 7,136 (1,70), 7,145 (0,94), 7,228 (0,73), 7,242 (0,80), 7,249 (1,07), 7,263 (0,83), 7,268 (0,52), 7,282 (0,44), 7,545 (4,28), 7,559 (2,07), 7,570 (2,55), 9,798 (2,78).
Приклад 67
Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|- 10. 2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
СНз
Е
Е
Е
М о ро М-СНЗз
Е М
СНз
Нзс
Синтезували з проміжної сполуки 59 та 2-фтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,34 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-485 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,251 (15,85), 1,268 (16,00), 1,475 (4,00), 1,491 (4,00), 2,518 (1,61), 2,523 (1,16), 3,015 (0,42), 3,032 (1,11), 3,050 (1,49), 3,067 (1,08), 3,277 (15,50), 5,408 (0,64), 5,424 (0,85), 5,440 (0,61), 7,205 (0,56), 7,211 (0,66), 7,219 (1,91), 7,223 (1,47), 7,226 (1,16), 7,230 (1,96), 7,238 (1,91), 7,244 (1,31), 7,299 (0,71), 7,304 (0,64), 7,317 (0,47), 7,326 (0,74), 7,333 (0,41), 7,336 (0,42), 7,350 (0,43), 7,596 (1,61), 7,611 (1,58), 7,734 (1,91), 7,759 (1,90), 8,061 (0,53), 8,066 (0,44), 8,080 (0,92), 8,086 (0,75), 8,092 (0,41), 8,105 (0,48), 10,016 (2,07).
Приклад 68 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-М15)-1-фенілетокси|бензамід
Е й в о о "сн,
М (9)
Н
! М-с Нз
Е Ше
СНз
Синтезували з проміжної сполуки 43 та 2-фтор-б-метиланіліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,33 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/27-492 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б Ім.ч.|: 1,313 (3,69), 1,331 (7,67), 1,350 (3,85), 1,591 (1,61), 1,790 (5,27), 1,806 (5,23), 2,309 (9,88), 2,583 (1,18), 2,602 (3,74), 2,621 (3,37), 2,639 (1,04), 3,292 (16,00), 5,593 (1,08), 5,609 (1,07), 7,024 (0,96), 7,082 (1,17), 7,181 (0,91), 7,195 (0,90), 7,285 (2,08), 7,301 (2,64), 7,319 (1,21), 7,345 (1,36), 7,360 (1,17), 7,364 (2,82), 7,381 (1,52), 7,385 (0,98), 07,А411 (2,32), 7,414 (2,60), 7,417 (1,20), 7,431 (1,57), 7,435 (1,03), 8,102 (2,23), 8,191 (2,22), 9,620 (1,35).
Приклад 69
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-
М15)-1-фенілетокси|бензамід
Е з, в о Є "СН
М в)
Н
Е го ! М-с Нз
Е не
СНз
Синтезували з проміжної сполуки 43 та 2,6-дифтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,30 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/27-495 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б Ім.ч.|: 1,312 (3,65), 1,331 (7,68), 1,350 (3,81), 1,574 (3,67), 1,803 (4,93), 1,819 (5,08), 2,582 (1,18), 2,601 (3,61), 2,620 (3,37), 2,639 (1,01), 3,291 (16,00), 5,590 (1,01), 5,606 (1,02), 7,003 (1,23), 7,023 (2,54), 7,043 (1,76), 7,242 (0,98), 7,299 (1,89), 7,302 (1,55), 7,313 (1,82), 7,321 (1,16), 7,349 (1,29), 7,364 (1,08), 7,368 (2,69), 7,386 (1,44), 7,388 (0,98), 7,417 (2,19), 7,419 (2,49), 7,423 (1,19), 7,437 (1,50), 7,441 (1,03), 8,100 (2,02), 8,129 (2,01), 9,743 (1,22).
Приклад 70 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2-(Щ(25)- 1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксирбензамід
Е Е й
М (9)
Й М
1 М-С Нз
Е Ше
СНз
Синтезували з проміжної сполуки 40 та 2-фтораніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,29 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-471 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б Ім.ч.|: 1,356 (3,69), 1,375 (7,75), 1,394 (3,90), 1,594 (1,02), 1,664 (3,49), 1,679 (3,50), 2,635 (1,21), 2,654 (3,71), 2,673 (3,46), 2,692 (1,05), 3,338 (16,00), 7,109 (1,02), 7,118 (0,80), 7,122 (1,44), 7,150 (0,92), 7,450 (1,55), 7,464 (1,56), 8,155 (2,04), 8,184 (2,00), 8,546 (0,94), 8,550 (0,98).
Приклад 71 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
КЕ ОЕ й
Е Ко (Х о осн,
М (в)
Н
СН пе, -СНз
Е о
СНз
Синтезували з проміжної сполуки 40 та 2-фтор-б-метиланіліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,21 хв.; МС (ЕСіпоз.): пп/2-486 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б Ім.ч.|: 1,357 (3,92), 1,376 (8,19), 1,394 (4,10), 1,592 (1,03), 1,644 (3,91), 1,660 (4,02), 2,912 (10,10), 2,637 (1,28), 2,656 (3,75), 2,675 (3,80), 2,694 (1,13), 3,339 (16,00), 4,929 (0,85), 7,011 (0,99), 7,081 (1,18), 7,188 (0,90), 7,202 (0,88), 7,434 (1,79), 7,448
(1,77), 8,144 (2,20), 8,172 (2,18), 8,872 (1,20).
Приклад 72 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(4-фтор-2- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е Е
Е
Е Кх о оте н,
М (в) 1 М-с Нз
Е Ше
СН»
Синтезували з проміжної сполуки 40 та 4-фтор-2-метиланіліну.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,26 хв.; МС (ЕСіпоз.): пп/2-486 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б Ім.ч.|: 1,356 (3,86), 1,375 (8,22), 1,394 (4,01), 1,625 (4,50), 1,642 (4,35), 2,297 (10,31), 2,637 (1,27), 2,656 (3,73), 2,675 (3,77), 2,694 (1,13), 3,339 (16,00), 4,909 (0,90), 6,953 (2,09), 6,974 (1,80), 7,428 (1,85), 7,442 (1,83), 8,128 (2,26), 8,157 (2,28), 8,962 (1,11).
Приклад 73
Б-фтор-4-13-К15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е Е й о о сен,а
М (в)
Н
СНз ві
І М-С Ну
Е Не
З СНз но
Б-фтор-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-4(25)- 11,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензойну кислоту (Проміжна сполука 61, 100 мг, 254 мкмоль) розчиняли в ДМФ (мл), додавали НАТИ (193 мг, 509 мкмоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали 2-метиланілін (54,5 мг, 509 мкмоль), з наступним додаванням М, М-діїзопропілетиламіну (130 мкл, 760 мкмоль). Суміш перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш чистили, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (Х-Вгідде Ргер С18 5мкм ОВО Розчинник: вода (-0,1 95 МНз) / АСМ Градієнт: 5 9о - 95 95 АСМ в 10хв. при ЗОмл/хв.), отримуючи бажаний продукт (48,0 мг (99 95 чистота, 39 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,15 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-483 (М'-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) 5 м.ч.|: 1,585 (2,22), 1,624 (4,48), 1,640 (4,47), 1,683 (7,65), 1,700 (7,81), 2,227 (0,60), 2,319 (10,89), 3,478 (16,00), 4,868 (0,43), 4,884 (1,10), 4,899 (1,45), 4,914 (1,05), 7,128 (0,49), 7,131 (0,51), 7,149 (1,29), 7,165 (0,97), 7,167 (0,92), 7,244 (1,58), 7,251 (1,02), 7,289 (0,56), 7,435 (1,73), 7,449 (1,71), 7,884 (1,38), 7,903 (1,20), 8,133 (2,28), 8,162 зо (2,25), 9,091 (1,27).
Приклад 74
Б-фтор-М-(2НА)-1-гідроксипропан-2-іл|-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілІ-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СНз снзо обичсна но. Ж
М (о)
Н Ж
М М-снУ
Е що
СНз
Нзо
Синтезували з проміжної сполуки 45 та (2Н)-2-амінопропан-1-олу.
Приклад 75
Б-фтор-М-(2В)-1-гідроксибутан-2-іл|-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- / триазол-1-ілІ-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН нНзо дея но
М М-С Нз
Е що
СНз
Нзо
Синтезували з проміжної сполуки 45 та (28)-2-амінобутан-1-олу.
Приклад 76
М-К2А)-1-аміно-1-оксобутан-2-іл|-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН»
З о о сна в)
М о мно Ж і М-СН»з
Е М
СН»
Нзо
Синтезували з проміжної сполуки 45 та (28)-2-амінобутанаміду.
Приклад 77
Б-фтор-М-(гептан-4-іл)-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2- 15. К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СНУ СН її Її обов,
Н А
М см-сну
Е м
СНз нзс
Синтезували з проміжної сполуки 45 та гептан-4-аміну.
Приклад 78 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,4-диметилфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|рензамід, суміш стереоізомерів
СТАДІЯ А: 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,4-диметилфеніл)-4-73-|1-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ілу-5-фторбензамід, суміш стереоізомерів (Ф) сна о у мо Нз
Н о СН
М М, ко -4 нзс М о о Е СНз ту
СнНз
Синтезували з проміжної сполуки 47 та 2,4-диметиланіліну.
СТАДІЯ В: 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,4-диметилфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|рензамід, суміш стереоізомерів
СН
СА сн в; он с) щи сНз Н СН
М
Е
)
Нзе 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,4-диметилфеніл)-4-73-11-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ілІі-5-фторбензамід (Проміжна сполука зі стадії А вище, 120 мг, 206 мкмоль) розчиняли в метанолі (5 мл). Додавали 5 крапель гідрохлоридної кислоти (0,Тн. у воді). Суміш перемішували при кімнатній температурі доки ТШХ не показала завершення перетворення. Додавали твердий натрію карбонат, та суміш концентрували. Продукт чистили, використовуючи колонкову хроматографію, отримуючи бажаний продукт у вигляді суміші діастереомерів.
Приклад 79
М-(2-аміно-6-метилфеніл)-2-(1-циклогексилетокси)-5-фтор-4-ІЗ3- (1-гідроксіетил)-4-метил-5- оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|рензамід, суміш стереоізомерів
СТАДІЯ А: трет-бутил 12-(2-(1-циклогексилетокси )-4-13-|1-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ілі-5-фторбензоїл)аміно|-З-метилфенілікарбамат, суміш стереоізомерів
0, сна (о; З о 9)
Н ке
Мн Е є) (Ф) сн ме нзс уз
Нзс-х У
Нзо сн нзс
Синтезували з проміжної сполуки 47 та трет-бутил (2-аміно-3-метилфеніл)карбамату.
СТАДІЯ В:
М-(2-аміно-6-метилфеніл)-2-(1-циклогексилетокси)-5-фтор-4-ІЗ3- (1-гідроксіетил)-4-метил-5- оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|рензамід, суміш стереоізомерів
І чн, /
Н ів) -
Е МІ М--с Нз он
Нзсе
Трет-бутил 12-М(2-(1-циклогексилетоксі)-4-13-(1-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ілу.5-фторбензоїл)аміно|-3-метилфенілікарбамат (160 мг, 234 мкмоль) розчиняли в ДХМ (5,0 мл). Додавали гідрохлоридну кислоту (0,4М, Імл), та суміш інтенсивно перемішували протягом ночі. Суміш концентрували та чистили, використовуючи препаративну ТШХ, отримуючи бажаний продукт у вигляді суміші стереоізомерів.
Приклад 80
М-(4-аміно-2-метилфеніл)-2-(1-циклогексилетокси)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5- оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|рензамід, суміш стереоізомерів
СТАДІЯ А: трет-бутил 14-(2-(1-циклогексилетокси )-4-13-|1-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ілі-5-фторбензоїл)аміно|-З-метилфенілікарбамат, суміш стереоізомерів
СН Н ура (в)
А С Нз одне; Е
Н сон М о 37 сні З М яд -ї (в)
Синтезували з проміжної сполуки 47 та трет-бутил (4-аміно-3-метилфеніл)карбамату.
СТАДІЯ В:
М-(4-аміно-2-метилфеніл)-2-(1-циклогексилетокси)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5- оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|рензамід, суміш стереоізомерів що (е) о) (о)
НОМ М М, ш- н неон
Е
СН Нзс
Синтезували аналогічно до приклада 79 з проміжної сполуки, зазначеної вище.
Приклад 81 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,6-диметилфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|рензамід, суміш стереоізомерів
СТАДІЯ А: 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,6-диметилфеніл)-4-73-11-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фторбензамід, суміш стереоізомерів с о (о)
НМ М
(де онов,
Нзс
Синтезували з проміжної сполуки 47 та 2,6-диметиланіліну.
СТАДІЯ В: 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,6-диметилфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|рензамід, суміш стереоізомерів
СН Но о Ф) (в)
М
ОА
СНз М--
Е он
Нзсе
Синтезували аналогічно до приклада 79 з проміжної сполуки, зазначеної вище. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) аена (м.ч.|: 1,002 (0,45), 1,063 (0,51), 1,087 (0,67), 1,125 (0,81), 1,148 (0,76), 1,179 (0,67), 1,231 (4,24), 1,247 (4,06), 1,355 (1,22), 1,455 (4,38), 1,471 (4,40), 1,606 (0,76), 1,628 (0,68), 1,695 (1,34), 1,720 (0,91), 1,898 (0,45), 1,928 (0,42), 2,241 (16,00), 2,368 (0,40), 3,312 (2,57), 4,354 (0,56), 4,369 (0,85), 4,384 (0,54), 4,764 (0,78), 4,780 (1,10), 4,796 (0,74), 5,799 (1,81), 5,814 (1,75), 7,120 (7,86), 7,301 (1,33), 7,316 (1,32), 7,558 (1,58), 7,584 (1,54), 9,554 (2,02).
Приклад 82
Б-фтор-4-13-К15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метилфеніл)-2-(пентан-2-ілокси)бензамід, суміш стереоізомерів
СТАДІЯ А: 4-73-(15)-1-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілу-5-фтор-М-
(2-метилфеніл)-2-(пентан-2-ілокси)бензамід, суміш стереоізомерів
Нзо
Сом о 0 сНз 4 УМ сну он ки сна
М о-
Е о- о сна
Синтезували з проміжної сполуки 51 та о-толуідину.
СТАДІЯ В:
Б-фтор-4-13-К15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метилфеніл)-2-(пентан-2-ілокси)бензамід, суміш стереоізомерів нзо с Н є (о: Н З о
З
(о) сн
Н Хм З
М
М, - с н 3
М о, Е он
Синтезували аналогічно до приклада 78 з проміжної сполуки, зазначеної вище.
Приклад 83
М-(2-аміно-б6-метилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-(пент-4-ен-2-ілокси)бензамід, суміш стереоізомерів
СТАДІЯ А: трет-бутил (2-(14-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-(пент-4- ен-2-ілокси)бензоїліаміно)-3-метилфенілікарбамат, суміш стереоізомерів
Се Ні х оомно г" о 72 сн нзс У (в) З ро
Нзо г в н К)
СН
Синтезували з проміжної сполуки 46 та трет-бутил (2-аміно-3-метилфеніл)карбамату.
СТАДІЯ В:
М-(2-аміно-б6-метилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-(пент-4-ен-2-ілокси)бензамід, суміш стереоізомерів
У Нз сну сн, є) М 7 5 -
СНз /
М-М о);
Е нзс 4 в)
Мне
Синтезували аналогічно до приклада 78 з проміжної сполуки, зазначеної вище.
Приклад 84
М-(2,6-диметилфеніл)-5-фтор-4-13-(1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-(2А)-пентан-2-ілокси|бензамід, суміш стереоізомерів
СТАДІЯ А:
М-(2,6-диметилфеніл)-4-(3-(1-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-ілу-5-фтор-2-К2В8)-пентан-2-ілокси|бензамід, суміш стереоізомерів о) Ух те; А й сна Йо о-х
М-М СНз в)
Е
Н
Ф)
СН»
Синтезували з проміжної сполуки 51 та 2,6-диметиланіліну.
СТАДІЯ В:
М-(2,6-диметилфеніл)-5-фтор-4-13-(1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-(2А)-пентан-2-ілокси|бензамід, суміш стереоізомерів
СН
/ сн нзо ГФ) У- З сна 5 он
М--М
Ф) нс Н Е
М
(в)
СН»
Синтезували аналогічно до приклада 78 з проміжної сполуки, зазначеної вище.
Приклад 85
М-(4-аміно-2-метилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-(пент-4-ен-2-ілокси|бензамід, суміш стереоізомерів
СТАДІЯ А: трет-бутил (4-(14-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-Іпент-4- ен-2-ілокси|бензоїл)аміно)-3-метилфенілікарбамат, суміш стереоізомерів
-сн. в) о М
Нзс-Х ме с На нНзс сна Е
Синтезували з проміжної сполуки 46 та трет-бутил (4-аміно-3-метилфеніл)карбамату.
СТАДІЯ В:
М-(4-аміно-2-метилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-І(Іпент-4-ен-2-ілокси|бензамід, суміш стереоізомерів -сн,о
С Нз й Нз но (о,
Нам М ХМ иснз
М
М, о меК с Нз
Е
Синтезували аналогічно до приклада 78 з проміжної сполуки, зазначеної вище. ТГФ використовувався замість метанолу.
Приклад 86
Б-фтор-4-(4-метил-3-|(метиламіно)метил|-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М- (пентан-3-іл)-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СТАДІЯ А: трет-бутил І(1-Т2-фтор-4-(пентан-3-ілкарбамоїл)-5-(25)-пентан-2-ілокси|феніл)-4-метил-5- оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметил|метилкарбамат
Нзс мСНнзу 00 УНз
ТУ щ-к о А
М Ж
Н "М М
Е
(6) нзс о
З Нзо-Ж і5 НзС сну
Синтезували з проміжної сполуки 49 та пентан-3-аміну.
СТАДІЯ В:
Б-фтор-4-(4-метил-3-|(метиламіно)метил|-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М- (пентан-3-іл)-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
Нзе учні (Ф. Н КІ
Нзо Н (Ф) о
Нзе М А м хо, М в) М сна й
Синтезували аналогічно до приклада 78 з проміжної сполуки, зазначеної вище.
Приклад 87 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,6-диметилфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|бензамід, суміш стереоізомерів
СТАДІЯ А: 4-3-Кбензилокси)метил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(1- циклогексилетокси)-М-(2,6-диметилфеніл)-5-фторбензамід, суміш стереоізомерів (Ф); ЦЯ з о снз У-
М-М (в)
Нзс Н Е
М
Ф);
СНьз
Синтезували з проміжної сполуки 48 та 2,6-диметиланіліну.
СТАДІЯ В: 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,6-диметилфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|рензамід, суміш стереоізомерів
Р Нз он
ОМ сн 5 ля -
М-- М (Ф);
Нзс Н
М Е
(е,;
СнНз 4-3-Кбензилокси)метил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(1- циклогексилетокси)-М-(2,6-диметилфеніл)-5-фторбензамід (Проміжна сполука, зазначена вище, 57,0 мг, 97,2 мкмоль) розчиняли в метанолі (10 мл). Ємність продували азотом, та додавали паладій (10 95 на вугіллі, 20 мг). Ємність продували воднем, та суміш перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Суміш фільтрували через шар целіту та концентрували. Колонкова хроматографія давала бажаний продукт (20 мг, 41 95 вихід).
Приклад 88 4-(ІЗ--амінометил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-М-(2- метилфеніл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СТАДІЯ А: 4-3-((дибензиламіно)метил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2- метилфеніл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН» нс
Оу сна о) Ум
М Е М
Су
СН»
Синтезували з проміжної сполуки 50 та о-толуідину.
СТАДІЯ В: 4-(ІЗ--амінометил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-М-(2- метилфеніл)-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СНз о оно Нз
М о
І М-С Нз
Е о
МН».
Синтезували аналогічно до приклада 87 з проміжної сполуки, зазначеної вище.
Приклад 89
М-(4-аміно-2-«(трифторметил)феніл)|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)-5-фтор-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СТАДІЯ А: 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(4-нітро-2- (трифторметил)феніл|-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід о СНз
М о7 о оби она
М (в; єАА-ЕЧ А
Е М см-снз
Е що
Нзсе
Синтезували з проміжної сполуки 44 та 4-нітро-2-«трифторметил/аніліну.
РХ-МС: т/2-540 (М.-НІ".
СТАДІЯ В:
М-(4-аміно-2-«трифторметил)феніл)|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)-5-фтор-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід сн оо о СН
М о вА---Е Н «
Е ро МАСН»з
Е 7
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 87 з проміжної сполуки, зазначеної вище.
Приклад 90
М-(2-(амінометил)-б-метилфеніл)|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)-5-фтор-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
НьЬМ СнН»з о) отче Нз
М (о, сна Й «
І М-С Нз
Е не
СН
М-(2-ціано-6-метилфеніл)-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензамід (Приклад 25, 50,0 мг, 107 мкмоль) розчиняли в метанолі (10 мл). Ємність продували азотом, та додавали нікель Ренея (5 мг). Ємність продували воднем, та суміш перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Суміш фільтрували через шар целіту та концентрували. Препаративна ТШХ давала бажаний продукт (8 мг, 19 95 вихід).
Приклад 91 4-13-К1 8)-1-аміноетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(4-аміно-2- метилфеніл)- 2-(1-циклогексилетокси)-5-фторбензамід, суміш стереоізомерів
СТАДІЯ А: трет-бутил о 14-(2-(1-циклогексилетокси)-4-13-(1 В)-1-(дибензиламіно)етил|-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ілу-5-фторбензоїл)аміно|-3-метилфеніл)карбамат, суміш стереоізомерів й Нз о о о ХМ ;/С Н Кі
Н мм
М х 0-4 -К- не урен
Е нзс-Х о сна нзс
Синтезували з проміжної сполуки 52 та трет-бутил (4-аміно-3-метилфеніл)карбамату.
СТАДІЯ В:
М-(4-аміно-2-метилфеніл)- 2-(1-циклогексилетокси)-4-13-(1 8)-1-(дибензиламіно)етил|-4- метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фторбензамід, суміш стереоізомерів у, Нз о о
НьЬМ у
Н М -і
СН Е М «ек
Нзе
Синтезували аналогічно до приклада 78 (СТАДІЯ В) з проміжної сполуки, зазначеної вище.
СТАДІЯ С: 4-Г3-(18)-1-аміноетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(4-аміно-2- метилфеніл)- 2-(1-циклогексилетокси)-5-фторбензамід, суміш стереоізомерів і о о (Ф)
Ж ренз
НьМ М М.
Н М МН»
Е
СНз Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 87 (СТАДІЯ В) з проміжної сполуки, зазначеної вище.
Приклад 92 4-(4-циклопентил-З3-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- 10. фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е чу о ог "сн.
М о
ЕН - --а
Е Ме
СНУ
4-бром-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-2-Ц(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід (Проміжна сполука 70, 100 мг, 226 мкмоль), 4-циклопентил-5-метил-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4- триазол-3З-он (56,7 мг, 339 мкмоль), три(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (20,7 мг, 22,6 мкмоль), 4,5-бісі(ідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (39,3 мг, 67,8 мкмоль), та цезію карбонат (147 мг, 452 мкмоль) завантажували в мікрохвильову ємність. Ємність продували аргоном, додавали діоксан (2 мл, дегазований), та ємність герметично закривали. Суміш перемішували протягом 17год. при 110 С, після чого РХ-МС показала повне перетворення. Отриману в результаті суспензію фільтрували через целіт, промивали етилацетатом та концентрували.
Мас-спрямована препаративна хроматографія давала бажаний продукт (88,0 мг, 66 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,35 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-529 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,426 (4,94), 1,442 (4,94), 1,581 (1,48), 1,594 (1,48), 1,610 (1,09), 1,643 (0,59), 1,810 (1,09), 1,822 (1,58), 1,828 (1,58), 1,843 (0,99), 1,861 (0,40), 1,919
(0,49), 1,947 (1,19), 1,968 (1,28), 2,030 (0,49), 2,048 (1,19), 2,069 (1,28), 2,078 (0,99), 2,099 (0,69), 2,171 (1,09), 2,330 (16,00), 2,518 (2,37), 2,522 (1,48), 2,668 (0,49), 3,310 (0,59), 3,31 7 (0,89), 3,321 (1,19), 3,326 (0,89), 3,332 (1,58), 3,337 (2,17), 3,344 (3,65), 3,350 (6,22), 3,352 (7,01), 3,367 (2,47), 3,391 (1,28), 3,394 (1,09), 3,399 (0,89), 3,404 (1,09), 4,346 (0,99), 4,367 (1,58), 4,389 (0,99), 5,304 (0,79), 5,320 (0,99), 5,336 (0,79), 7,188 (1,58), 7,208 (3,16), 7,228 (1,98), 7,337 (0,49), 7,345 (0,79), 7,369 (0,49), 7,384 (1,38), 7,391 (0,99), 7,406 (1,19), 7,422 (0,89), 7,426 (0,79), 7,438 (0,40), 7,459 (0,69), 7,463 (0,69), 7,476 (0,49), 7,548 (3,85), 7,564 (2,17), 7,572 (2,27), 9,977 (4,15).
Приклад 93
М-(2,6-дифторфеніл)-4-13-(етил(метил)аміно|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)я,5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е а в о ол "сн,
М (в)
Н
Е йо ' М-С Нз
Е Ме (б
СнНз
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та 3З-(етил(іметил)аміно|-4- метил-ТН-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,29 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-518 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,135 (3,49), 1,153 (7,77), 1,171 (3,60), 1,433 (3,84), 1,449 (3,86), 2,085 (16,00), 2,518 (4,47), 2,523 (2,85), 2,789 (14,49), 3,138 (1,00), 3,155 (3,02), 3,173 (3,04), 3,191 (1,23), 3,204 (13,66), 5,273 (0,63), 5,289 (0,82), 5,305 (0,61), 7,191 (1,20), 7,212 (2,46), 7,231 (1,55), 7,387 (0,72), 7,408 (0,88), 7,424 (0,49), 7,428 (0,49), 7,532 (1,61), 7,540 (2,09), 7,547 (1,77), 7,566 (1,59), 9,932 (3,65).
Приклад 94
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е щл в о о "сн,
М (о) й М
М-С Нз
Е Ше
СНз
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та З-етил-4-метил-1Н-1,2,4- триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): ВІ-1,20 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-489 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б |м.ч.І. 1,358 (3,49), 1,377 (8,19), 1,396 (3,72), 1,561 (5,96), 1,645 (3,60), 1,662 (3,62), 2,640 (1,14), 2,658 (3,70), 2,677 (3,49), 2,695 (1,02), 3,340 (16,00), 4,906 (0,57), 4,922 (0,72), 4,937 (0,55), 6,992 (1,24), 7,006 (0,80), 7,012 (2,38), 7,032 (1,69), 7,231 (0,60), 7,237 (0,44), 7,247 (0,40), 7,253 (1,06), 7,259 (0,52), 7,454 (1,56), 7,468 (1,52), 8,150 (1,65), 8,178 (1,63), 8,977 (1,03).
Приклад 95
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід, окремий стереомер
Е
Е Е
Е м в о о7"сн,
М о й М
І М-С Нз
Е Ме
СН но
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та З-етил-4-метил-1Н-1,2,4- триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): ВІ-1,08 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-505 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б |м.ч.Ї 1,573 (6,88), 1,650 (3,45), 1,666 (3,48), 1,689 (6,76), 1,706 (6,92), 2,109 (0,45), 2,125 (0,44), 3,487 (16,00), 4,891 (0,75), 4,906 (1,27), 4,922 (1,06), 4,937 (0,58), 6,994 (1,25), 7,006 (0,41), 7,015 (2,29), 7,034 (1,63), 7,236 (0,60), 7,242 (0,41), 7,257 (0,96), 7,278 (0,57), 7,460 (1,50), 7,474 (1,48), 8,150 (1,60), 8,178 (1,58), 8,974 (1,04).
Приклад 96
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е у в о о7"сн,
М (9)
Н
Е то 1 М-С На
Е Ше он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та проміжної сполуки 8.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,05 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-491 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,429 (4,59), 1,444 (4,56), 2,083 (7,38), 2,331 (0,53), 2,518 (3,16), 2,522 (2,11), 2,673 (0,53), 3,309 (16,00), 4,465 (4,29), 4,480 (4,29), 5,297 (0,75), 5,313 (0,98), 5,329 (0,72), 5,741 (1,36), 5,755 (2,97), 5,770 (1,24), 7,191 (1,43), 7,211 (2,90), 7,231 (1,81), 7,388 (0,72), 7,408 (0,98), 7,424 (0,56), 7,429 (0,56), 7,563 (1,81), 7,578 (3,61), 7,603 (1,92), 10,004 (4,07).
Приклад 97
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(3-(диметиламіно)метил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|і-5-фтор-2-(Ц(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е Ой ві о о "сн,
М (в)
Н
Е о
І М-С Нз
Е о сНз
М сСНЗз
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та проміжної сполуки 10.
РХ-МС (Спосіб А): В-0,91 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-516 (М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,433 (2,90), 1,448 (2,89), 2,084 (0,94), 2,240 (16,00), 002,518(2,15), 2,523 (1,43), 2,729 (0,95), 2,888 (1,16), 3,298 (10,16), 3,446 (4,62), 5,292 (0,46), 5,307 (0,60), 5,323 (0,45), 7,192 (0,88), 7,212 (1,85), 7,233 (1,15), 7,388 (0,44), 7,410 (0,63), 7,573 (1,70), 7,591 (1,92), 7,596 (1,42), 9,992 (2,69).
Приклад 98
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- 10. (К25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду
Е
Е Е
Е щ
Сх о о "сн,
М (о)
Н
Е о ! М-С Нз
Е ль
СН»з
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та 4-метил-3-пропіл-1 Н- 1,2,4-триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,28 хв.; МС (ЕСіІпоз.): птп/2-503 (М'-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Ім.ч.|: 0,979 (3,95), 0,997 (9,01), 1,016 (4,32), 1,137 (0,83), 1,232 (0,55), 1,429 (3,95), 1,445 (3,95), 1,660 (1,29), 1,678 (2,39), 1,696 (2,39), 1,715 (1,29), 2,331 (2,76), 2,337 (1,20), 2,518 (16,00), 2,523 (10,85), 2,602 (2,30), 2,621 (3,49), 2,639 (2,11), 2,674 (2,85), 2,678 (1,29), 3,233 (14,62), 5,288 (0,64), 5,304 (0,83), 5,320 (0,55), 7,190 (1,01), 7,210 (2,02), 7,231 (1,20), 7,407 (0,64), 7,541 (1,10), 7,561 (1,93), 7,586 (1,47), 9,977 (2,94).
Приклад 99
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-3-(метилсульфаніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е Ой в о о "сн,
М (в) й М 1 М-С Нз
Е Ме
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та 4-метил-3- метилсульфаніл-1 Н-1,2,4-триазол-5-ону.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,26 хв.; МС (ЕСіІпоз.): птп/2-507 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 1,435 (3,55), 1,451 (3,52), 2,458 (0,77), 2,518 (3,76), 2,523 (2,67), 2,593 (16,00), 2,674 (0,70), 2,888 (0,42), 3,207 (12,62), 5,278 (0,56), 5,294 (0,74), 5,310 (0,56), 7,192 (1,05), 7,212 (2,15), 7,232 (1,34), 7,387 (0,56), 7,408 (0,70), 7,425 (0,46), 7,582 (2,04), 7,601 (1,51), 7,606 (1,72), 9,986 (2,74).
Приклад 100 4-(3-(2-аміноетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е т, в о о "сн,
М в) й М 1 М-С Нз
Е З
МН»о
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та 5-(2-аміноетил)-4-метил- 2,А-дигідро-ЗІН-1,2,4-триазол-3-ону гідрохлориду.
РХ-МС (Спосіб А): В-0,90 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-504 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Гм.ч.|: 1,021 (0,44), 1,066 (1,47), 1,137 (0,59), 1,232 (0,81), 1,435 (10,86), 1,451 (10,57), 1,805 (1,69), 1,900 (0,51), 1,921 (1,32), 2,075 (1,10), 2,084 (16,00), 2,096 (0,44), 2,336 (1,25), 2,518 (15,49), 2,522 (11,08), 2,539 (1,61), 2,673 (3,16), 2,678 (1,54), 2,699 (0,37), 2,729 (0,59), 2,810 (2,79), 2,827 (6,09), 2,845 (3,60), 2,888 (0,88), 2,900 (0,59), 2,914 (0,81), 2,930 (0,51), 3,001 (3,52), 3,017 (5,58), 3,034 (2,72), 3,080 (1,69), 3,102 (2,64), 3,276 (3,74), 3,390 (2,50), 3,808 (0,59), 5,251 (0,73), 5,267 (1,61), 5,283 (2,13), 5,299 (1,61), 5,313 (0,73), 5,758 (1,10), 7,193 (3,52), 7,213 (7,41), 7,233 (4,70), 7,336 (0,51), 7,346 (0,44), 7,355 (0,81), 7,374 (0,95), 7,390 (1,683), 7,411 (2,57), 7,426 (1,83), 7,433 (1,76), 7,442 (0,81), 7,447 (0,73), 7,460 (0,44), 7,464 (0,44), 7,554 (3,96), 7,572 (6,09), 7,597 (4,40), 8,285 (6,31), 9,986 (1,47).
Приклад 101
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-3-(метиламіно )-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол- 1-ілі-2--(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е во
Е що в о ог "сн,
М (в)
Н
Е то ! М-С Нз
Е Ме
М-С Нз
Н
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та 4-метил-З-метиламіно- 1Н-1,2,4-триазол-5-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,12 хв.; МС (ЕСіпоз.): пп/2-490 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 1,433 (4,32), 1,449 (4,30), 2,085 (1,54), 2,518 (2,84), 2,523 (1,99), 2,737 (7,94), 2,749 (7,88), 2,938 (0,68), 3,095 (16,00), 5,267 (0,70), 5,282 (0,92), 5,298 (0,68), 5,759 (0,95), 6,556 (1,32), 6,568 (1,32), 6,579 (0,45), 7,189 (1,34), 7,210 (2,76), 7,231 (1,71), 7,386 (0,69), 7,406 (0,97), 7,427 (0,67), 7,516 (2,44), 7,526 (1,78), 7,542 (1,75), 9,894 (4,18).
Приклад 102 4-(З-трет-бутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е во
Е р в о о "сн,
М (в)
Н
Е со 1 М-С Нз і о
СНз
НзС сСНз
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та 5-трет-бутил-4-метил-2,4- дигідро-ЗІН-1 с лазол З ору.
РХ-МС (Спосіб А): Н-1,35 хв.; МС (ЕСіІпоз.): тп/2-:517 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,372 (16,00), 1,432 (1,55), 1,448 (1,53), 2,518 (1,06), 2,523 (0,73), 3,415 (5,48), 7,193 (0,47), 7,213 (0,97), 7,233 (0,60), 7,566 (1,20), 7,581 (0,62), 7,591 (0,68), 9,975 (1,30).
Приклад 103 4-(З-хлор-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е во
Е що ві о о "сн,
М (в)
Н
Е о ' М-С Нз
Е Ме
С
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та З-хлор-4-метил-1Н-1,2,4-
триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,24 хв.; МС (ЕСіпоз.): пп/2-495 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 1,432 (4,98), 1,447 (4,96), 1,646 (1,03), 2,084 (1,12), 2,518 (3,17), 2,522 (2,18), 3,262 (0,44), 3,283 (16,00), 5,280 (0,79), 5,296 (1,02), 5,912 (0,74), 7,192 (1,69), 7,212 (3,24), 7,232 (2,14), 7,367 (1,00), 7,384 (1,51), 7,395 (1,81), 7,410 (1,46), 7,431 (0,77), 7,446 (0,41), 7,582 (1,92), 7,597 (2,07), 7,604 (2,37), 7,629 (2,10), 10,033 (3,81).
Приклад 104 4-(4-(циклопропілметил)-3З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2,6- дифторфеніл)-5-фтор-2-Ц(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиїбензамід
Е
Е Е
Е Ой в о о "сн,
М (в) до | Ще й М
І М
Е Ме
СН
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та 4-циклопропілметил-3- метил-ТН-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,27 хв.; МС (ЕСінег.): т/2-513 (М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 0,362 (0,81), 0,373 (3,14), 0,386 (3,31), 0,399 (1,07), 15... щ0,500 (1,07), 0,511 (2,62), 0,514 (2,62), 0,520 (1,62), 0,530 (2,81), 0,546 (0,76), 1,146 (0,40), 1,158 (0,74), 1,165 (0,71), 1,177 (1,02), 1,188 (0,69), 1,196 (0,69), 1,425 (5,50), 1,441 (5,43), 2,318 (1,00), 2,323 (1,33), 2,327 (1,19), 2,345 (16,00), 2,518 (3,55), 2,535 (0,69), 2,660 (0,79), 2,665 (1,07), 2,669 (0,79), 3,550 (4,36), 3,568 (4,21), 5,318 (0,88), 5,335 (1,14), 5,351 (0,83), 7,187 (1,71), 7,207 (3,43), 7,228 (2,14), 7,367 (0,52), 7,383 (1,05), 7,404 (1,26), 7,420 (0,71), 7,559 (2,48), 7,568 (2,33), 7,583 (4,12), 9,975 (4,83).
Приклад 105
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е г, о о "сн. до (в)
Н
Е Ж СН
ДВ
Е Ме
СНз
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та З-метил-4-пропіл-1 Н- 1,2,4-триазол-5-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,25 хв.; МС (ЕСіІпоз.): тп/2-503 (М'-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб) б |м.ч.|: 0,891 (4,07), 0,909 (8,88), 0,928 (4,31), 1,429 (5,60), 1,444 (5,51), 1,629 (1,44), 1,648 (2,78), 1,666 (2,52), 1,684 (1,32), 2,313 (16,00), 2,326 (1,53), 2,539 зо (0,682), 2,669 (1,03), 3,603 (2,30), 3,621 (3,59), 3,640 (2,11), 5,295 (0,41), 5,311 (0,91), 5,327 (1,17), 5,343 (0,86), 7,191 (1,73), 7,211 (3,45), 7,231 (2,11), 7,370 (0,52), 7,387 (1,05), 7,408 (1,25), 7,424 (0,74), 7,560 (3,64), 7,577 (2,49), 7,583 (2,52), 9,979 (4,65).
Приклад 106
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-ілІ-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е с в о о "сн,
М (в)
Н
Е об ' М-С Нз
Е Ме
СНз
НО СН» 4-Бром-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід (Проміжна сполука 70, 100 мг, 226 мкмоль), 5-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-2,4-дигідро-ЗН- 1,2,4-триазол-3-он (Проміжна сполука 7, 53 МГ, 339 МКМОЛЬ), три(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (21 мг, 23 мкмоль), 4,5-бісбідифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен (39 мг, 68 мкмоль), та цезію карбонат (147 мг, 452 мкмоль) завантажували в мікрохвильову ємність. Ємність продували аргоном, додавали діоксан (2 мл, дегазований), та ємність герметично закривали. Суміш перемішували протягом 17год. при 110 "С протягом ночі.
Отриману в результаті суспензію фільтрували через целіт, промивали етилацетатом та концентрували. Мас-спрямована препаративна хроматографія давала бажаний продукт (56 мг, 46 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,16 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-519 (М.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,432 (2,83), 1,447 (2,81), 1,525 (16,00), 2,084 (1,68), 2,518 (1,87), 2,522 (1,28), 3,452 (9,33), 5,297 (0,45), 5,312 (0,58), 5,328 (0,42), 5,748 (4,50), 5,758 (0,55), 7,193 (0,85), 7,214 (1,77), 7,233 (1,12), 7,390 (0,43), 7,410 (0,61), 7,562 (1,11), 7,575 (1,96), 7,599 (1,17), 9,982 (2,69).
Приклад 107
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксидбензамід
Е
Е Е
Е щ (в) о СНУ
М (в)
Е СНз "у
Е Ше он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та проміжної сполуки 6.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,10 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-505 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,138 (0,94), 1,234 (0,65), 1,263 (7,12), 1,281 (16,00), 1,299 (7,00), 1,430 (10,06), 1,446 (10,00), 1,907 (0,53), 2,085 (2,12), 2,337 (0,94), 2,518 (10,88), 2,523 (7,71), 2,537 (0,47), 2,674 (2,06), 2,679 (0,88), 3,764 (1,88), 3,781 (6,00), 3,800 (5,94), 3,817 (1,76), 4,478 (9,24), 4,492 (9,29), 5,301 (0,65), 5,318 (1,59), 5,333 (2,06), 5,349 (1,53), 5,365 (0,65), 5,759 (3,12), 5,787 (3,12), 5,801 (7,24), 5,816 (2,88), 7,192 (3,12), 7,212 (6,47), 7,233 (4,06), 7,373 (0,71), 7,389 (1,59), 7,410 (2,18), 7,426 (1,18), 7,431 (1,29), 7,446 (0,53), 7,577 (7,29), 7,594 (4,35), 7,601 (4,65), 10,000 (9,41).
Приклад 108
М-(2,6-дифторфеніл)-4-ІЗ-етил-4-(2-гідроксіетил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е і в о о7"сн,.
М (в)
Ел Ж он
ДИВ
Е Ше
СнНз
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та З-етил-4-(2-гідроксіетил)- 1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,13 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-519 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,104 (0,43), 1,201 (7,34), 1,220 (16,00), 1,239 (7,60), 1,433 (8,50), 1,449 (8,45), 2,331 (0,73), 2,518 (4,21), 2,522 (2,93), 2,673 (0,83), 2,695 (2,27), 2,713 (6,98), 2,732 (6,68), 2,751 (2,06), 3,594 (1,33), 3,607 (4,09), 3,620 (4,85), 3,633 (2,13), 3,700 (3,97), 3,713 (5,49), 3,727 (2,27), 5,037 (2,35), 5,050 (5,35), 5,063 (2,27), 5,292 (0,57), 5,308 (1,37), 5,324 (1,77), 5,340 (1,28), 5,355 (0,50), 7,193 (2,60), 7,214 (5,42), 7,234 (3,39), 7,355 (0,50), 7,373 (0,62), 7,389 (1,932), 7,410 (1,85), 7,431 (1,11), 7,447 (0,47), 7,562 (4,03), 7,567 (4,69), 7,576 (3,55), 7,592 (3,58), 9,973 (8,24).
Приклад 109 4-(3,4-діетил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-2-(25)- 11,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е що в) о сна
М
Е н Ул Нз
М
ШО;
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та З3,4-діетил-1 Н-1,2,4- триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,26 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-503 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,213 (6,77), 1,232 (16,00), 1,251 (8,02), 1,432 (4,95), 1,448 (4,93), 2,323 (0,77), 2,327 (1,06), 2,331 (0,75), 2,518 (4,18), 2,523 (2,95), 2,665 (0,89), 2,669 (1,33), 2,674 (2,10), 2,692 (4,33), 2,711 (4,16), 2,729 (1,25), 3,676 (1,01), 3,694 (3,19), 3,712 (3,10), 3,730 (0,94), 5,307 (0,80), 5,323 (1,04), 5,339 (0,75), 7,193 (1,54), 7,214 (3,19), 7,234 (2,01), 7,373 (0,46), 7,389 (0,92), 7,395 (0,90), 7,410 (1,11), 7,431 (0,60), 7,564 (2,73), 7,583 (2,32), 7,588 (2,49), 9,974 (4,64).
Приклад 110 4-(4-циклопропіл-З-метоксі-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е ї
Фі о о "сн,
М (в)
Е доб, ' М-«3
Е Ме о нзе
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та 4-циклопропіл-З-метокси- 1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,27 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-517 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Гм.ч.|: 0,927 (8,00), 0,940 (7,45), 1,232 (0,82), 1,434 (3,56), 1,450 (3,49), 2,322 (2,94), 2,326 (3,97), 2,331 (2,80), 2,336 (1,23), 2,518 (16,00), 2,522 (10,67), 2,664 (3,01), 2,668 (4,03), 2,673 (2,87), 2,678 (1,30), 2,801 (1,03), 2,814 (1,37), 2,827 (0,96), 3,274 (0,82), 3,932 (1,09), 3,993 (14,70), 5,249 (0,55), 5,266 (0,68), 5,281 (0,55), 5,759 (1,78), 7,189 (1,03), 7,210 (2,05), 7,231 (1,23), 7,387 (0,48), 7,407 (0,68), 7,530 (1,23), 7,544 (2,53), 7,569 (1,44), 9,949 (3,01).
Приклад 111 4-(З-хлор-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е Ой (в) о "сна
М о) "і « сна ' МА-/
Е Ме (Фі
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та З-хлор-4-етил-1 Н-1,2,4- триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,30 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-509 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Гм.ч.|: 1,232 (0,55), 1,252 (2,69), 1,270 (6,14), 1,288 (2,69), 1,433 (3,38), 1,448 (3,38), 1,647 (0,48), 2,326 (4,21), 2,331 (2,97), 2,336 (1,91), 2,518 (16,00), 2,522 (10,76), 2,539 (4,90), 2,668 (4,14), 2,673 (2,97), 2,678 (1,91), 3,747 (0,76), 3,765 (2,28), 3,783 (2,28), 3,801 (0,69), 5,289 (0,55), 5,305 (0,69), 5,320 (0,55), 7,189 (0,83), 7,209 (1,52), 7,230 (0,90), 7,367 (0,48), 7,384 (0,83), 7,395 (0,76), 7,600 (1,52), 7,624 (1,72), 10,032 (2,07).
Приклад 112 4-(З3-циклопентил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е Ї в о о7"сн,
М о
Н
Е А пої ща
Е З
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та З-циклопентил-4-метил- 1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,36 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-527 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Гм.ч.|: 1,430 (4,79), 1,446 (4,74), 1,605 (0,52), 1,614 (0,84), 1,634 (1,50), 1,643 (1,45), 1,652 (1,64), 1,672 (1,22), 1,693 (1,36), 1,698 (1,91), 1,710 (1,41), 1,731 (0,99), 1,768 (0,56), 1,786 (0,89), 1,798 (1,03), 1,815 (1,36), 1,833 (0,94), 1,976 (0,56), 2,004 (1,41), 2,024 (1,13), 2,035 (0,80), 2,327 (0,75), 2,331 (0,56), 2,518 (3,24), 2,523 (2,21), 2,669 (0,75), 2,673 (0,52), 3,103 (0,42), 3,166 (1,17), 3,186 (1,64), 3,205 (1,08), 3,225 (0,42), 3,257 (16,00), 5,286 (0,75), 5,301 (0,99), 5,317 (0,70), 7,192 (1,50), 7,212 (3,05), 7,233 (1,92), 7,346 (0,66), 7,372 (0,52), 7,386 (1,91), 7,394 (0,94), 7,409 (1,13), 7,425 (0,66), 7,429 (0,66), 7,460 (0,70), 7,465 (0,70), 7,478 (0,47), 7,545 (1,88), 7,559 (3,66), 7,585 (1,92), 7,783 (0,42), 9,972 (4,04).
Приклад 113 4-І(Д-(бутан-2-іл)-3-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід, суміш стереоізомерів
Е
Е Е
Е що (6) о СНУ
М о вн Ж С Нз 0
Е Ме СН»
СН
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та 4-бутан-2-іл-3-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): ВІ-1,31 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-517 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 0,833 (3,02), 0,852 (6,79), 0,870 (3,25), 1,233 (0,75), 1,428 (10,34), 1,446 (10,26), 1,714 (0,60), 1,732 (0,91), 1,750 (0,68), 1,766 (0,45), 1,959 (0,45), 1,977 (0,53), 2,000 (0,53), 2,017 (0,45), 2,912 (13,21), 2,323 (3,09), 2,327 (4,00), 2,332 (2,79), 2,336 (1,28), 2,518 (16,00), 2,523 (11,09), 2,539 (2,57), 2,660 (1,21), 2,665 (2,72), 2,669 (3,85), 2,673 (2,72), 2,678 (1,21), 3,288 (0,45), 3,372 (0,53), 3,962 (0,45), 3,979 (0,68), 4,002 (0,60), 5,331 (0,60), 5,346 (0,75), 5,363 (0,60), 7,188 (0,91), 7,208 (1,74), 7,228 (1,06), 7,405 (0,60), 7,548 (1,58), 7,572 (2,19), 9,974 (2,04).
Приклад 114 4-ІЗ-(бутан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід, суміш стереоізомерів
Е
Е Е
Е м (в) о ен,
М (о,
ЕН і ро М-СН»з
Е дя
НзЄ сну
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та З-бутан-2-іл-4-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,33 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-517 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 0,920 (3,85), 0,939 (8,54), 0,957 (4,16), 1,228 (8,26), 1,246 (8,38), 1,432 (5,29), 1,448 (5,20), 1,517 (0,61), 1,534 (0,98), 1,552 (1,19), 1,569 (1,19), 1,587 (0,73), 1,646 (1,74), 1,737 (0,70), 1,753 (1,04), 1,771 (1,16), 1,789 (0,83), 1,806 (0,49), 2,323 (0,67), 2,327 (0,89), 2,331 (0,67), 2,665 (0,70), 2,669 (0,92), 2,840 (0,83), 2,857 (1,55), 2,874 (1,47), 2,891 (0,73), 3,112 (0,58), 3,265 (16,00), 5,290 (0,89), 5,306 (1,13), 5,322 (0,83), 7,193 (1,80), 7,214 (3,46), 7,234 (2,11), 7,339 (0,49), 7,350 (0,46), 7,367 (1,38), 7,384 (2,20), 7,395 (2,26), 7,410 (1,41), 7,426 (0,86), 7,549 (2,17), 7,564 (4,07), 7,588 (2,11), 9,975 (4,19).
Приклад 115
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-3-(метилсульфаніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-
Б-фтор-2-(Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е зи о о "сн,
М (в,
Н
Е і С Нз мкА
Е Ме 9-оНз
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та 4-етил-3- метилсульфаніл-1 Н-1,2,4-триазол-5-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,32 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-521 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,227 (2,93), 1,244 (6,69), 1,263 (2,90), 1,437 (3,81), 1,453 (3,78), 2,479 (1,22), 2,518 (2,19), 2,523 (1,52), 2,606 (16,00), 3,647 (0,78), 3,665 (2,50), 3,683 (2,45), 3,701 (0,74), 5,297 (0,60), 5,313 (0,79), 5,329 (0,59), 7,193 (1,16), 7,214 (2,43), 7,234 (1,53), 7,373 (0,47), 7,390 (0,65), 7,395 (0,63), 7,411 (0,86), 7,431 (0,52), 7,582 (1,62), 7,607 (1,95), 7,611 (1,74), 7,627 (1,43), 9,980 (3,30).
Приклад 116
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-метоксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід, суміш стереоізомерів
Е
Е Е
Е Т о ог "сн,
Е Ж
ЩО ск-сн»з
Е М,
З св о
СН
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та проміжної сполуки 11.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,23 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-519 ІМ.-НІ".
Приклад 117
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-5-оксо-3-(пропан-2-ілокси)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-
Б-фтор-2-(Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е ре (в) о "сн, м о)
Е С Нз па,
Е Ме сна 5-4 сСНз
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та 4-етил-3-ізопропокси-1 Н- 1,2,4-триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,40 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-533 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,193 (2,96), 1,211 (6,72), 1,229 (3,18), 1,396 (15,67), 1,411 (16,00), 1,437 (3,84), 1,453 (3,75), 2,518 (3,86), 2,523 (2,64), 3,558 (0,81), 3,575 (2,54), 3,594 (2,48), 3,611 (0,75), 4,976 (0,42), 4,991 (1,04), 5,007 (1,43), 5,022 (1,05), 5,283 (0,62), 5,299 (0,78), 5,315 (0,59), 7,191 (1,16), 7,211 (2,34), 7,231 (1,46), 7,386 (0,72), 7,407 (0,80), 7,428 (0,51), 7,549 (1,79), 7,556 (1,58), 7,573 (2,36), 9,939 (3,20).
Приклад 118 4-(4-бензил-3-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е ре в) о "сну
М (о,
Е а
Е Ме
СНз
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 70 та 4-бензил-3-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,36 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-551 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,433 (5,20), 1,449 (5,14), 2,229 (16,00), 2,327 (1,01), 2,331 (0,73), 2,518 (4,26), 2,523 (2,99), 2,669 (1,05), 2,673 (0,73), 4,933 (6,79), 5,324 (0,81), 5,340 (1,05), 5,356 (0,78), 7,195 (1,62), 7,215 (3,41), 7,235 (2,18), 7,324 (3,48), 7,344 (5,91), 7,358 (1,93),
7,360 (1,76), 7,374 (0,63), 7,396 (4,43), 7,402 (1,66), 7,414 (4,14), 7,417 (2,84), 7,433 (1,88), 7,581 (2,31), 7,606 (2,55), 7,613 (2,26), 7,628 (2,03), 10,001 (4,88).
Приклад 119
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І3-«гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- / триазол-1-іл|І-2-4(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е сі т ві о о "сн.
М е)
Н і со
І М-СНз
Е Ше он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 71 та проміжної сполуки 8.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,11 хв.; МС (ЕСіІпоз.): тп/2-507 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,435 (4,35), 1,451 (4,32), 2,084 (2,30), 2,332 (0,82), 2,518 (4,49), 2,522 (3,03), 2,539 (0,42), 2,673 (0,81), 3,311 (16,00), 4,467 (4,30), 4,482 (4,39), 5,328 (0,67), 5,344 (0,84), 5,360 (0,61), 5,739 (1,40), 5,753 (3,18), 5,758 (0,71), 5,768 (1,32), 7,332 (0,40), 7,336 (0,44), 7,355 (1,02), 7,372 (0,63), 7,380 (0,77), 7,388 (0,54), 7,402 (0,44), 7,409 (1,00), 7,422 (1,15), 7,433 (2,15), 7,439 (2,69), 7,453 (0,52), 7,553 (1,69), 7,577 (2,42), 7,588 (1,55), 10,065 (3,45).
Приклад 120
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-ілІ-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е вої
І 1,
Со о ог "сн,
М (о)
Н
Е доб со М-СНУз
Е М, он
НзС СНуз
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 71 та проміжної сполуки 7.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,22 хв.; МС (ЕСіпоз.): тп/2-535 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,437 (2,92), 1,453 (2,88), 1,526 (16,00), 2,084 (5,04), 2,322 (0,47), 2,326 (0,63), 2,331 (0,44), 2,518 (3,19), 2,522 (2,07), 2,664 (0,48), 2,668 (0,63), 2,673 (0,44), 3,299 (0,48), 3,453 (9,26), 5,326 (0,44), 5,342 (0,57), 5,358 (0,42), 5,750 (4,37), 7,355 (0,79), 7,374 (0,44), 7,382 (0,52), 7,410 (0,67), 7,424 (0,84), 7,435 (1,49), 7,441 (1,76), 7,549 (1,11), 7,573 (1,77), 7,586 (1,01), 10,046 (2,47).
Приклад 121
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл|-5-фтор-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
З, сі Її о ог сн,
Е сна «/
Е мо он 4-Бром-М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
(Проміжна сполука 71, 100 мг, 218 мкмоль), 4-етил-5-(гідроксиметил)-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4- триазол-3-он (Проміжна сполука 6, 46,8 мг, 327 мкмоль), три(дибензиліденацетон)дипаладій(о0) (20 мг, 22 мкмоль), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (38 мг, 65 мкмоль), та цезію карбонат (142 мг, 436 мкмоль) завантажували в мікрохвильову ємність. Ємність продували аргоном, додавали діоксан (2 мл, дегазований), та ємність герметично закривали. Суміш перемішували протягом 1 7год. при 110 "С. Отриману в результаті суспензію фільтрували через целіт, промивали етилацетатом та концентрували. Мас-спрямована препаративна хроматографія давала бажаний продукт (47,0 мг, 40 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,16 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-521 ІМ.-АНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,137 (0,43), 1,233 (0,49), 1,264 (6,16), 1,282 (13,73), 1,300 (6,05), 1,436 (9,08), 1,451 (8,92), 2,084 (8,00), 2,322 (2,38), 2,326 (3,08), 2,331 (2,22), 2,518 (16,00), 2,522 (10,27), 2,664 (2,43), 2,669 (3,14), 2,673 (2,27), 3,764 (1,73), 3,782 (5,24), 3,800 (5,08), 3,818 (1,51), 4,479 (8,00), 4,493 (8,00), 5,331 (0,59), 5,347 (1,41), 5,363 (1,78), 5,380 (1,24), 5,396 (0,49), 5,759 (1,24), 5,789 (2,65), 5,803 (5,89), 5,817 (2,38), 7,337 (0,97), 7,356 (2,16), 7,372 (1,35), 7,380 (1,62), 7,388 (1,14), 7,408 (2,00), 7,422 (2,43), 7,433 (4,54), 7,439 (5,08), 7,453 (1,14), 7,550 (3,41), 7,575 (3,57), 7,588 (3,19), 7,602 (2,92), 10,065 (7,03).
Приклад 122
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-73-((1 5)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-ілу-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
СІ ри фі о о7"сн,
М (в) й М
І М-С Нз
Е Ме он
Нзо
З
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 71 та проміжної сполуки 9.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,16 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-521 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,437 (0,84), 1,457 (1,55), 1,474 (1,20), 2,084 (0,41), 2,522 (0,55), 3,331 (16,00), 3,341 (2,70), 5,821 (0,52), 5,836 (0,51), 7,440 (0,44), 7,575 (0,40), 10,056 (0,62).
Приклад 123
Б-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метокси- 4-метилпіридин-3-іл)-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е сн
М (Ф) чі,
У о (6) СН» - М о ро М-УН»з
Е це он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 72 та проміжної сполуки 8.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,01 хв.; МС (ЕСіІпоз.): птп/2-500 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,444 (4,25), 1,460 (4,23), 2,084 (2,42), 2,220 (10,56), 2,331 (0,41), 2,518 (2,63), 2,522 (1,71), 2,539 (0,80), 2,669 (0,58), 2,673 (0,41), 3,912 (14,96), 3,321 (2,01), 3,860 (16,00), 4,468 (2,85), 4,482 (2,83), 5,363 (0,67), 5,378 (0,86), 5,395 (0,63), 5,742 (0,76), 5,756 (1,84), 5,770 (0,69), 6,932 (1,90), 6,946 (1,94), 7,552 (1,84), 7,569 (3,24), 7,594 (2,25), 7,968
(2,48), 7,981 (2,33), 9,663 (2,57).
Приклад 124 4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-М-(2-метокси-4- метилпіридин-З-іл)-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е т Нз
М (Ф) чи, ке (Ф) (,; СНз р М о
Н сн С Нз
Е це
Б он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 72 та проміжної сполуки 6.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,04 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-512 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,265 (2,79), 1,283 (6,36), 1,301 (2,76), 1,445 (4,67), 1,461 (4,64), 2,084 (1,75), 2,220 (11,39), 2,322 (0,54), 2,326 (0,72), 2,331 (0,50), 2,518 (3,15), 2,522 (2,07), 2,664 (0,55), 2,668 (0,73), 2,673 (0,53), 3,765 (0,77), 3,783 (2,39), 3,801 (2,36), 3,820 (0,83), 3,860 (16,00), 4,479 (3,13), 4,494 (3,09), 5,382 (0,72), 5,398 (0,94), 5,414 (0,68), 5,790 (0,86), 5,804 (2,02), 5,818 (0,80), 6,933 (2,05), 6,946 (2,10), 7,568 (4,64), 7,583 (2,02), 7,592 (2,39), 7,969 (2,59), 7,981 (2,48), 9,661 (2,82).
Приклад 125
Б-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2- метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е сн
М (Ф) чу ря М о сна Й ї 000 М-СНз
Е М он
Нзо (о: Нз
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 72 та проміжної сполуки 7.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,11 хв.; МС (ЕСіІпоз.): тп/2-528 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 6 |м.ч.|: 1,447 (3,41), 1,463 (3,40), 1,526 (16,00), 2,084 (2,52), 2,221 (8,01), 2,322 (0,45), 2,326 (0,59), 2,331 (0,42), 2,518 (2,97), 2,522 (1,92), 2,539 (1,85), 2,664 (0,45), 2,668 (0,60), 2,673 (0,43), 3,454 (9,56), 3,861 (10,42), 5,363 (0,52), 5,378 (0,68), 5,394 (0,49), 5,750 (3,64), 5,759 (0,75), 6,934 (1,46), 6,947 (1,49), 7,550 (1,40), 7,566 (2,80), 7,591 (1,59), 7,969 (1,78), 7,983 (1,66), 9,645 (2,04).
Приклад 126
Б-фтор-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е т з
М ,; чи хх о о сн; ря М о
Н
СНз її 1 М-С Нз
Е М он нзо
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 72 та проміжної сполуки 9.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,07 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-514 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб) б |м.ч.|: 1,447 (1,23), 1,458 (2,02), 1,462 (1,44), 1,475 (1,63), 2,084 (0,59), 2,221 (2,83), 2,518 (0,60), 3,331 (16,00), 3,342 (3,71), 5,822 (0,74), 5,836 (0,72), 6,934 (0,51), 6,947 (0,52), 7,547 (0,48), 7,562 (0,52), 7,568 (0,67), 7,593 (0,60), 7,969 (0,65), 7,982 (0,62), 9,653 (0,69).
Приклад 127
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-ілІ|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е бу в о о "сн,
М (9)
Н
! М-С Нз
Е Ше он 4-Бром-5-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксирбензамід (Проміжна сполука 73, 100 мг, 228 мкмоль), 5-(гідроксиметил)-4-метил-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4- триазол-3-он (Проміжна сполука 8, 44 мг, 342 мкмоль), три(дибензиліденацетон)дипаладій(о0) (21 мг, 23 мкмоль), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (40 мг, 68 мкмоль), та цезію карбонат (149 мг, 456 мкмоль) завантажували в мікрохвильову ємність. Ємність продували аргоном, додавали діоксан (2 мл, дегазований), та ємність герметично закривали. Суміш перемішували протягом 17год. при 110 С протягом ночі. Отриману в результаті суспензію фільтрували через целіт, промивали етилацетатом та концентрували. Мас-спрямована препаративна хроматографія давала бажаний продукт (75 мг, 67 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,10 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-487 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,429 (1,77), 1,444 (1,76), 2,084 (0,46), 2,272 (4,04), 2,518 (0,63), 2,522 (0,42), 3,912 (5,92), 3,331 (16,00), 4,467 (1,28), 4,482 (1,28), 5,755 (0,87), 7,117 (0,60), 7,121 (0,58), 7,134 (0,64), 7,247 (0,40), 7,557 (0,88), 7,561 (1,14), 7,572 (0,77), 7,586 (0,93), 9,825 (1,07).
Приклад 128 4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е б (в) о сну сна Ж о/снз
ЩОСк--/
Е Ше он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 73 та проміжної сполуки 6.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,15 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-501 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Ім.ч.|: 1,265 (4,21), 1,283 (9,63), 1,301 (4,15), 1,429 (7,02), 1,445 (6,97), 2,084 (3,62), 2,272 (16,00), 2,322 (0,49), 2,326 (0,63), 2,331 (0,45), 2,518 (2,93), 2,522 (1,84), 2,539 (0,57), 2,664 (0,49), 2,668 (0,64), 2,673 (0,45), 3,765 (1,15), 3,783 (3,62), 3,801 (3,50), 3,818 (1,04), 4,479 (4,44), 4,493 (4,41), 5,345 (0,45), 5,361 (1,10), 5,377 (1,41), 5,393 (1,03), 5,789 (1,19), 5,803 (2,91), 5,817 (1,10), 7,101 (0,95), 7,117 (2,38), 7,122 (2,32), 7,134 (2,57), 7,144 (1,44), 7,228 (1,11), 7,241 (1,24), 7,247 (1,61), 7,261 (1,24), 7,267 (0,79), 7,280 (0,67), 7,559 (3,84), 7,571 (3,09), 7,584 (5,27), 9,824 (4,24).
Приклад 129
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-ілІ-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е щи в о о "сн,
М (в)
Н
1 М-СНз
Е М он нзс СНУ
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 7З та проміжної сполуки 7.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,22 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-515 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 6 |м.ч.|: 1,431 (3,30), 1,447 (3,27), 1,526 (16,00), 2,084 (1,07), 2,272 (7,50), 2,518 (1,61), 2,522 (1,04), 3,454 (10,04), 3,566 (0,51), 5,341 (0,51), 5,357 (0,66), 5,373 (0,48), 5,750 (3,35), 7,103 (0,45), 7,119 (1,12), 7,123 (1,08), 7,136 (1,20), 7,145 (0,67), 7,228 (0,52), 20.7,242 (0,59), 7,248 (0,75), 7,262 (0,58), 7,555 (2,56), 7,568 (1,40), 7,580 (1,72), 9,805 (1,93).
Приклад 130
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е щи в о о "сн,
М (в)
Н
1 М-СНз
Е М он нзо
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 73 та проміжної сполуки 9.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,15 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-501 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,431 (1,09), 1,447 (1,14), 1,458 (1,53), 1,474 (1,49), 2,084 (0,64), 2,272 (2,44), 2,518 (0,53), 3,332 (16,00), 3,342 (3,43), 5,821 (0,66), 5,836 (0,63), 7,551 (0,49), 7,558 (0,64), 7,566 (0,47), 7,583 (0,56), 9,813 (0,65).
Приклад 131
М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-ІЗ3-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
СІ чу фі о о7"сн,
М (в)
Н
СІ о ' М-С Нз
Е Ше он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 74 та проміжної сполуки 8.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,14 хв.; МС (ЕСіІпоз.): птп/2-523 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,137 (0,85), 1,433 (3,02), 1,449 (2,96), 1,526 (1,59), 2,272 (0,80), 2,322 (2,56), 2,326 (3,42), 2,331 (2,39), 2,518 (16,00), 2,522 (10,19), 2,664 (2,56), юю 2,668 (3,42), 2,673 (2,45), 3,311 (11,79), 3,453 (1,02), 4,468 (1,99), 4,482 (2,05), 5,354 (0,40), 5,369 (0,51), 5,756 (0,97), 5,770 (0,46), 7,405 (0,57), 7,426 (0,46), 7,528 (1,48), 7,552 (1,71), 7,581 (1,99), 7,601 (1,25), 10,227 (1,91).
Приклад 132
М-(2,6-дихлорфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
СІ й (в) о СНУ до (о); сі Ж о сн
МскА/
Е Ше он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 74 та проміжної сполуки 6.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,18 хв.; МС (ЕСіІпоз.): тп/2-537 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,137 (0,53), 1,265 (7,31), 1,283 (16,00), 1,301 (7,10),
1,357 (0,46), 1,374 (0,40), 1,436 (12,55), 1,451 (12,45), 1,526 (0,53), 1,987 (0,51), 2,084 (9,22), 2,518 (6,57), 2,522 (4,25), 2,539 (0,68), 3,566 (2,01), 3,766 (2,03), 3,784 (6,24), 3,802 (6,13), 3,820 (1,88), 4,481 (8,03), 4,495 (7,97), 5,353 (0,82), 5,370 (1,92), 5,385 (2,49), 5,401 (1,80), 5,416 (0,72), 5,758 (2,13), 5,791 (2,03), 5,806 (4,14), 5,820 (1,90), 7,386 (3,02), 7,406 (4,92), 7,426 (4,21), 7,526 (5,85), 7,551 (5,81), 7,583 (15,94), 7,589 (5,81), 7,603 (15,87), 10,226 (7,55).
Приклад 133
М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
СІ чу ві о о "сн,
М (в)
Н
СІ об 1 М-С Нз
Е Ме он
НзС сСНз 4-Бром-М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід (Проміжна сполука 74, 200 мг, 421 мкмоль), 5-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-2,4-дигідро-ЗН- 1,2,4-триазол-3-он (Проміжна сполука 7, 99 МГ, 631 МКМОЛЬ), три(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (42 мг, 42 мкмоль), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен (73 мг, 126 мкмоль), та цезію карбонат (274 мг, 842 мкмоль) завантажували в мікрохвильову ємність. Ємність продували аргоном, додавали діоксан (4 мл, дегазований), та ємність герметично закривали. Суміш перемішували протягом 17год. при 110 "С протягом ночі.
Отриману в результаті суспензію фільтрували через целіт, промивали етилацетатом та концентрували. Препаративна хроматографія (вода ж 0,5 95 мурашиної кислоти / ацетонітрил градієнт) давала бажаний продукт (81 мг, 31 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,25 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-551 (М.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,390 (0,51), 1,405 (0,54), 1,439 (3,53), 1,455 (3,51), 1,527 (16,00), 2,084 (0,57), 3,455 (9,05), 5,350 (0,55), 5,366 (0,71), 5,382 (0,51), 5,751 (2,97), 7,388 (0,80), 7,408 (1,36), 7,428 (1,11), 7,526 (1,56), 7,550 (1,59), 7,572 (1,54), 7,585 (5,04), 7,605 (3,12), 10,207 (2,30).
Приклад 134
М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксирбензамід
Е
Е Е
СІ ря фі о о "сн.
М (в)
Н
СІ йо 1 М-СНз
Е М он нзо
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 74 та проміжної сполуки 9.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,18 хв.; МС (ЕСіІпоз.): тп/2-537 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,437 (1,52), 1,455 (1,87), 1,458 (2,15), 1,475 (1,80), 2,522 (0,41), 3,331 (16,00), 3,343 (3,88), 4,792 (0,45), 5,822 (0,81), 5,837 (0,76), 7,407 (0,55), 7,427 (0,44), 7,527 (0,64), 7,552 (0,66), 7,569 (0,61), 7,584 (2,15), 7,604 (1,24), 10,216 (0,92).
Приклад 135
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І3-«гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СНз сі г о ог "сн,
М о жі Д
Е М- но
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 76 та проміжної сполуки 8.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,22 хв.; МС (ЕсСінег.): т/2-479 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-4аб) б Ім.ч.|: 0,860 (3,52), 0,879 (8,40), 0,897 (3,94), 1,910 (4,20), 1,324 (4,23), 1,351 (0,50), 1,366 (0,45), 1,376 (0,53), 1,394 (0,47), 1,409 (0,49), 1,427 (0,42), 1,440 (0,44), 1,446 (0,46), 1,465 (0,46), 1,594 (0,44), 1,606 (0,56), 1,618 (0,44), 1,755 (0,40), 1,769 (0,43), 1,780 (0,45), 2,518 (1,71), 2,522 (1,17), 3,305 (16,00), 4,460 (4,12), 4,474 (4,10), 4,624 (0,72), 4,638 (0,73), 5,728 (1,22), 5,742 (2,79), 5,757 (1,12), 7,336 (0,45), 7,356 (1,12), 7,375 (0,75), 7,380 (0,89), 7,409 (1,65), 7,419 (1,61), 7,425 (1,94), 7,440 (2,05), 7,445 (1,93), 7,462 (0,68), 7,661 (1,39), 7,687 (1,37), 9,838 (3,19).
Приклад 136
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-73-((1 5)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН
СІ г (6) (6) СНз
М (е);
Н
Е
Е о
З СНз но
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 76 та проміжної сполуки 9.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,27 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-495 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: 0,864 (1,26), 0,882 (3,04), 0,901 (1,43), 1,915 (1,50), 1,330 (1,53), 1,453 (2,64), 1,470 (2,62), 2,518 (0,45), 3,333 (16,00), 3,337 (7,21), 4,765 (0,42), 4,781 (0,60), 4,797 (0,42), 5,806 (1,01), 5,820 (1,00), 7,358 (0,44), 7,382 (0,55), 7,407 (0,75), 7,421 (0,68), 7,442 (0,70), 7,447 (0,68), 7,665 (0,50), 7,691 (0,48), 9,831 (1,25).
Приклад 137
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід сна 6) (6) СНз
М в) вн Д
Е М-
СНз но сна
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 76 та проміжної сполуки 7.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,35 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-509 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: 0,867 (2,19), 0,885 (5,11), 0,903 (2,45), 1,918 (2,72), 1,333 (2,73), 1,521 (16,00), 2,522 (0,76), 3,448 (9,18), 4,627 (0,49), 4,642 (0,47), 5,734 (3,86), 7,357 (0,74), 7,377 (0,53), 7,382 (0,63), 7,406 (0,81), 7,419 (1,17), 7,430 (1,03), 7,442 (1,91), 7,447 (1,22), 7,463 (0,44), 7,665 (0,89), 7,691 (0,87), 9,824 (2,15).
Приклад 138
Б-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метокси- 4-метилпіридин-З-іл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН сн г
М (Ф) щи й | (Ф) (Ф) "с Нз
М о
Нн сн
Е М- но
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 77 та проміжної сполуки 8.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,13 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-474 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) 6 Ім.ч.|: 0,871 (3,46), 0,889 (7,84), 0,908 (3,93), 1,316 (6,96), 1,331 (7,02), 1,350 (0,46), 1,369 (0,56), 1,394 (0,72), 1,411 (0,79), 1,428 (0,79), 1,447 (0,67), 1,453 (0,64), 1,472 (0,63), 1,595 (0,50), 1,615 (0,58), 1,629 (0,78), 1,639 (0,56), 1,653 (0,61), 1,741 (0,58), 1,756 (0,59), 1,767 (0,62), 1,775 (0,53), 2,208 (15,26), 2,327 (0,51), 2,668 (0,50), 3,306 (15,25), 3,876 (16,00), 4,461 (4,18), 4,475 (4,27), 4,641 (0,59), 4,657 (1,16), 4,672 (1,14), 4,688 (0,58), 5,728 (1,18), 5,742 (2,53), 5,757 (1,14), 6,942 (2,40), 6,955 (2,46), 7,408 (2,20), 7,423 (2,20), 7,691 (2,61), 7,718 (2,55), 7,965 (2,82), 7,979 (2,68), 9,634 (3,42).
Приклад 139
Б-фтор-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН т з
М (Ф) ЩО - (в) (9) СНЗ жах о
Н сн
Е о
З СН но
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 77 та проміжної сполуки 9.
РХ-МС (Спосіб А): В-1,18 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-488 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 0,875 (3,28), 0,893 (7,60), 0,912 (3,66), 1,321 (6,50), 1,336 (6,60), 1,372 (0,50), 1,397 (0,68), 1,415 (0,79), 1,430 (0,84), 1,453 (7,23), 1,470 (7,04), 1,596 (0,46), 1,616 (0,51), 1,630 (0,72), 1,640 (0,48), 1,655 (0,54), 1,744 (0,54), 1,758 (0,50), 1,770 (0,53), 1,777 (0,45), 2,207 (12,32), 2,326 (0,55), 2,522 (1,74), 2,668 (0,57), 3,877 (16,00), 4,641 (0,54), 4,657 (1,03), 4,672 (1,02), 4,687 (0,51), 4,765 (1,07), 4,780 (1,55), 4,796 (1,05), 5,806 (2,38), 5,820 (2,32), 6,943 (2,22), 6,956 (2,29), 7,405 (2,00), 7,421 (1,98), 7,693 (2,49), 7,720 (2,41), 7,966 (2,72), 7,979 (2,61), 9,632 (3,13).
Приклад 140
Б-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2- метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН» з
М 6) чі - (6) (6) СН» - М о ро М-СНуз
Е М
СНз нзе он 4-Бром-5-фтор-М-(2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензамід (Проміжна сполука 77, 200 мг, 470 мкмоль), 5-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-2,4-дигідро-ЗН- 1,2,4-триазол-3-он (Проміжна сполука 7, 67 МГ, 427 МКМОЛЬ), три(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (39 мг, 43 мкмоль), 4,5-бісбідифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен (74 мг, 128 мкмоль), та цезію карбонат (278 мг, 855 мкмоль) завантажували в мікрохвильову ємність. Ємність продували аргоном, додавали діоксан (2 мл, дегазований), та ємність герметично закривали. Суміш перемішували протягом 17год. при 110 "С протягом ночі.
Отриману в результаті суспензію фільтрували через целіт, промивали етилацетатом та концентрували. Препаративна хроматографія (вода їт 0,1 956 мурашиної кислоти / ацетонітрил, градієнт) давала бажаний продукт (35,0 мг, 15 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,24 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-502 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 0,878 (2,20), 0,896 (4,86), 0,915 (2,44), 1,324 (4,31), 1,339 (4,36), 1,401 (0,51), 1,416 (0,62), 1,433 (0,61), 1,454 (0,54), 1,473 (0,49), 1,522 (16,00), 1,618 (0,42), 1,632 (0,54), 1,645 (0,42), 1,747 (0,43), 1,772 (0,44), 2,207 (8,28), 3,449 (8,687), 3,878 (9,62), 4,660 (0,77), 4,675 (0,75), 5,734 (3,35), 6,944 (1,52), 6,956 (1,55), 7,414 (1,37), 7,429 (1,37), 7,694 (1,55), 7,721 (1,52), 7,967 (1,70), 7,979 (1,65), 9,630 (2,22).
Приклад 141
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід сСНз о о "сн,
М (е)
Н
СНз «р-он»
Е - но
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 78 та проміжної сполуки 8.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,21 хв.; МС (ЕСіпоз.): пп/2-461 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-4аб) б |м.ч.|: 0,860 (3,66), 0,878 (8,27), 0,896 (4,12), 1,293 (7,16), 1,308 (7,30), 1,329 (0,45), 1,346 (0,60), 1,354 (0,53), 1,363 (0,62), 1,372 (0,71), 1,379 (0,59), 1,389 (0,69), 1,398 (0,55), 1,405 (0,62), 1,411 (0,61), 1,422 (0,63), 1,436 (0,66), 1,455 (0,64), 1,557 (0,56), 1,577 (0,62), 1,591 (0,82), 1,602 (0,60), 1,615 (0,59), 1,715 (0,59), 1,730 (0,63), 1,740 (0,62), 2,084 (1,98), 2,276 (13,44), 2,327 (0,41), 3,305 (16,00), 4,459 (4,21), 4,473 (4,23), 4,575 (0,62), 4,590 (1,18), 4,605 (1,16), 4,621 (0,59), 5,725 (1,16), 5,739 (2,58), 5,754 (1,09), 7,106 (0,86), 7,127 (3,02), 10.7,144 (2,49), 7,229 (0,90), 7,244 (1,07), 7,249 (1,34), 7,264 (1,06), 7,282 (0,50), 7,363 (2,31), 7,378 (2,28), 7,607 (2,66), 7,633 (2,62), 9,656 (3,60).
Приклад 142
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СНз (6) о он,
М (в);
Н сн
Е о р. СН»з но
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 78 та проміжної сполуки 9.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,27 хв.; МС (ЕСіІпоз.): тп/2-475 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Ім.ч.|: 0,863 (4,32), 0,881 (9,61), 0,899 (4,83), 1,297 (8,50), 1,912 (8,60), 1,332 (0,58), 1,350 (0,75), 1,375 (0,91), 1,392 (1,00), 1,411 (0,98), 1,453 (9,91), 1,469 (9,07), 1,544 (0,40), 1,558 (0,68), 1,578 (0,79), 1,591 (1,01), 1,602 (0,76), 1,616 (0,74), 1,647 (0,67), 1,703 (0,49), 1,717 (0,75), 1,733 (0,79), 1,744 (0,78), 1,777 (0,44), 2,084 (0,91), 2,276 (16,00), 2,327 (0,48), 2,670 (0,43), 4,575 (0,76), 4,590 (1,44), 4,605 (1,44), 4,620 (0,75), 4,764 (1,45), 4,779 (2,12), 4,795 (1,42), 5,803 (3,14), 5,818 (3,06), 7,108 (1,00), 7,127 (3,69), 7,145 (3,08), 7,230 (1,07), 7,245 (1,30), 7,250 (1,63), 7,264 (1,92), 7,284 (0,62), 7,360 (2,96), 7,375 (2,92), 7,393 (0,65), 7,608 (3,10), 7,634 (3,03), 9,647 (4,40).
Приклад 143
Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СНз (6) о "Сну
М (Ф)
Н сн
Е М-
СНз но сСнН»з
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 78 та проміжної сполуки 7.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,34 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/27-487 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб) б Г|м.ч.|: 0,666 (2,19), 0,884 (4,82), 0,903 (2,44), 1,300 (4,32), 1,315 (4,34), 1,353 (0,43), 1,360 (0,42), 1,378 (0,51), 1,395 (0,56), 1,411 (0,57), 1,436 (0,48), 1,455 (0,48), 1,520 (16,00), 1,559 (0,43), 1,579 (0,45), 1,593 (0,57), 1,603 (0,42), 1,647 (0,42), 1,720 (0,42), 1,736 (0,43), 1,745 (0,43), 2,275 (8,06), 3,447 (8,88), 4,593 (0,76), 4,608 (0,75), 5,730 (3,40), 7,108 (0,55), 7,128 (1,93), 7,146 (1,62), 7,231 (0,57), 7,250 (0,85), 7,264 (0,71), 7,367 (1,65), 7,383 (1,80), 7,608 (1,55), 7,634 (1,51), 9,640 (2,25).
Приклад 144
Б-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(пентан-3- іл)-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СНз
Нзс /є
З о ол "сн,
М (Ф);
Н
(он!
Е М- но
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 79 та проміжної сполуки 8.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,22 хв.; МС (ЕСіпоз.): пп/2-423 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 0,867 (7,77), 0,885 (16,00), 0,903 (8,54), 1,254 (6,10), 1,269 (6,10), 1,391 (1,79), 1,405 (2,17), 1,422 (2,18), 1,439 (1,52), 1,524 (1,20), 1,540 (1,79), 1,557 (2,08), 1,574 (1,86), 1,590 (1,60), 1,612 (1,00), 1,633 (0,89), 1,648 (0,79), 1,658 (0,77), 2,084 (0,91), 2,328 (0,59), 2,669 (0,58), 3,291 (12,37), 3,779 (0,87), 3,799 (0,87), 4,445 (3,36), 4,457 (3,37), 4,569 (0,62), 4,583 (1,13), 4,597 (1,12), 4,612 (0,61), 5,731 (1,69), 7,303 (2,01), 7,318 (1,97), 7,584 (2,05), 7,611 (2,04), 7,901 (1,46), 7,923 (1,42).
Приклад 145
Б-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М- (пентан-3-іл)-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід
СН
З о о "сн.
М (в)
Н сн
Е М-
СН
НО сСнНз
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 79 та проміжної сполуки 7.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,35 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-451 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 0,866 (3,28), 0,875 (3,04), 0,885 (7,22), 0,893 (5,83), 0,903 (3,83), 0,911 (2,71), 1,261 (4,33), 1,276 (4,33), 1,358 (0,43), 1,368 (0,70), 1,375 (0,63), 1,386 (0,93), 1,394 (0,77), 1,403 (1,03), 1,409 (1,03), 1,423 (1,07), 1,428 (1,04), 1,442 (0,79), 1,507 (16,00), 1,527 (0,83), 1,541 (0,97), 1,546 (0,89), 1,559 (1,07), 1,576 (0,93), 1,593 (0,80), 1,600 (0,54), 1,614 (0,50), 1,640 (0,47), 1,649 (0,41), 1,655 (0,40), 1,665 (0,45), 2,084 (2,21), 3,434 (9,28), 3,783 (0,46), 3,804 (0,46), 4,588 (0,65), 4,603 (0,65), 5,718 (3,35), 7,310 (1,36), 7,325 (1,34), 7,592 (1,62), 7,619 (1,58), 7,896 (0,88), 7,918 (0,86).
Приклад 146
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(Щ(25)- 11,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
ЕЕ що тон о З
Ро (о;
Хресна
С Й
Н т
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 75 та З-етил-4-метил-1Н-1,2,4- триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,27 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-471 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Гм.ч.|: 1,237 (4,30), 1,256 (9,64), 1,275 (4,45), 1,496 (3,45), 1,512 (3,43), 2,085 (1,81), 2,518 (1,43), 2,523 (0,98), 2,652 (1,28), 2,671 (4,17), 2,689 (3,89), 2,708 (1,12), 3,231 (16,00), 5,260 (0,57), 5,276 (0,74), 5,292 (0,55), 7,183 (1,03), 7,203 (2,12), 7,223 (1,29), 7,375 (0,58), 7,395 (0,90), 7,412 (0,44), 7,733 (4,45), 7,893 (1,89), 9,684 (3,29).
Приклад 147
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)бензамід, суміш стереоізомерів
СН» СНЗз о об ен з (6)
М (о,
Н ДЖ
М ск-сну
Е М
СН нзЗо
З
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)бензойну кислоту (Проміжна сполука 82, 150 мг, 395 мкмоль) та тетрагідрофуран-З-амін (44,0 мг, 505 мкмоль) розчиняли в дихлорметані (20 мл). Додавали триетиламін (167 мкл, 1,2 ммоль), з наступним додаванням НАТИ (190 мг, 499 мкмоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли, та суміш чистили, використовуючи препаративну ТШХ, отримуючи ббмг бажаного продукту (37 95 вихід).
Приклад 148
Б-фтор-М-К28)-1-гідроксипропан-2-іл|-4-(А-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-((25)-4-метилпентан-2-іл|оксирбензамід нзе о о (в) но Же н З ук й
М- сн
Нас н Е що КІ
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 147 з проміжної сполуки 82 та (2Н8)-2-амінопропан-1- олу.
Приклад 149
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(1 Н-піразол-3-іл)бензамід
СН» СНз пе (о, об сна
НМ, р
М М о
Н ДЖ
М ск-снУ
Е М
СН»
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 147 з проміжної сполуки 82 та 1Н-піразол-3-аміну.
Приклад 150
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піридин-2-іл)бензамід
СН» СНз сх о) об сн, -
М М Ге)
Н ві
М см-сну
Е М
СН
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 147 з проміжної сполуки 82 та піридин-2-аміну.
Приклад 151
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піридин-4-іл)/бензамід
СН» СН» - М о
Н ДЖ
М сМ-снз
Е шк
СНз
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 147 з проміжної сполуки 82 та піридин-4-аміну.
Приклад 152
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)бензамід сСН»з СНз нзс АХ
К! Фі о о СнНз
М м-н
Е м
СНз
Нзе
Синтезували аналогічно до приклада 147 з проміжної сполуки 82 та 1-метилпіперидин-4- аміну.
Приклад 153
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)бензамід сСНаз СНз
М М-С Нз
Е що сНаз нНзо
Синтезували аналогічно до приклада 147 з проміжної сполуки 82 та тетрагідро-2Н-піран-4- аміну.
Приклад 154
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піримідин-4-іл)/бензамід сСНьз СНУ нн о обо На ка о
М см-снз
Е я
СНз
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 147 з проміжної сполуки 82 та піримідин-4-аміну.
Приклад 155
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(1,3-оксазол-2-іл)бензамід
СНз СНз о о оби сну ве
М с к-снз
Е я сСНз
НзС
Синтезували аналогічно до приклада 147 з проміжної сполуки 82 та 1,3-оксазол-2-аміну.
Приклад 156
Б-фтор-М-(2В)-1-гідроксибутан-2-іл|-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-ілІ|-2-((25)-4-метилпентан-2-іл|Іоксирбензамід сна СН
Ннзе но М (о;
Нн КМ доє що
ЕОМ сн, нзое
Синтезували аналогічно до приклада 147 з проміжної сполуки 82 та (28)-2-амінобутан-1-олу.
Приклад 157
М-циклопентил-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|- 15. 2-((25)-4-метилпентан-2-іл|моксиббензамід
СНз сна фа Ге)
Н ЖД
М ск сну
Е МІ дя Н 3
Нзо
Синтезували аналогічно до приклада 147 з проміжної сполуки 82 та циклопентанаміну.
МС (ЕСіІпоз.): т/2-446 (МАНІ.
Приклад 158
М-циклогексил-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)|-2- ((25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензамід
СН» СНз о) обо Нз
М (в, ) го Д
М ск-сну
Е М
СН
Нзс
Синтезували аналогічно до приклада 147 з проміжної сполуки 82 та циклогексанаміну.
МС (ЕСІпоз.): т/2-460 (М.-АНІ.
Приклад 159
Б-фтор-М-(2-гідроксипропіл)-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол- 1-іл|-2-(25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензамід, суміш стереоізомерів
СНнз СНз о обо Нз нзЗзе
З ма; о он" і ро М-СН»з
Е Ме
СН»
Нзс
Синтезували аналогічно до приклада 147 з проміжної сполуки 82 та 1-амінопропан-2-олу.
Приклад 160
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси-М-фенілбензамід
СНнз СНз
С й ге»
М о) до 4
М М-снУз
Е М
СН
Нзое
Синтезували аналогічно до приклада 147 з проміжної сполуки 82 та аніліну.
МС (ЕсСінег.): т/2-453 |М-НІ.
Приклад 161
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піримідин-2-іл)/бензамід
СН» СНЗ се; об сн, и
М М Ге)
Н Ж
М см-снУ
Е що
СН»
Нзо
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)бензойну кислоту (Проміжна сполука 82, 150 мг, 395 мкмоль) розчиняли в дихлорметані (5 мл). Додавали оксалілхлорид (140 мкл, 1,6 ммоль), з наступним додаванням
ДМФ (30 мкл, 390 мкмоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод.
Суміш концентрували. Отриманий в результаті залишок суспендували в дихлорметані (5 мл), додавали піримідин-2-амін (60,0 мг, 631 мкмоль), та суміш перемішували протягом ночі.
Розчинник видаляли, та суміш чистили, застосовуючи колонкову хроматографію, отримуючи бажаний продукт (15 мг, 8 95 вихід).
Приклад 162
М-К2Н)-1-амінопропан-2-іл|-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-((25)-4-метилпентан-2-іл|оксирбензамід
СТАДІЯ А:
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|оксих-М-К2А)-1-оксопропан-2-іл|бензамід
Нзо збу уст» о 9) о Х о-- «СН -у5-0 і
М- сн нс Н є що З
Ннзо
Б-фтор-М-(2В)-1-гідроксипропан-2-іл|-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-((25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензамід (Приклад 148, 120 мг, 275 мкмоль) розчиняли в ДХМ. Додавали перйодинан Десса-Мартіна (1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2- бензіодоксол-З(1Н)-он, 233 мг, 550 мкмоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Суміш фільтрували, та розчин концентрували, отримуючи бажану проміжну сполуку, яка безпосередньо використовувалась на наступній стадії.
СТАДІЯ В:
М-К2Н)-1-амінопропан-2-іл|-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-ілІ|-2-((25)-4-метилпентан-2-іл|оксирбензамід
Нзо збу уутонь о о о Х
НьЬМ -СНз 2 50-х й
М- сн нз3с НН є що з
Нзе
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4-
метилпентан-2-іл|окси)-М-К2А)-1-оксопропан-2-іл|бензамід (Проміжна сполука, зазначена вище, 75,0 мг, 173 мкмоль) розчиняли в сухому метанолі (10 мл). Додавали цинку хлорид (1М розчин в ефірі, 0,32 мл, 0,32 ммоль), з наступним додаванням амонію форміату (110 мг, 1,6 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали натрію ціаноборгідрид (20мг, 0,32 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Суміш концентрували та чистили, застосовуючи преп.ВЕРХ отримуючи бажаний продукт (1Омг, 14 95 вихід).
МС (ЕСіІпоз.): т/2-436 М.АНІ.
Приклад 163
М-К2А)-1-амінобутан-2-іл|-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-((25)-4-метилпентан-2-іл|оксирбензамід
СНьз СНз
Нзс АХ
Х о о СН
НьЬМ М о
Н рі
Мо ск-снНа
Е М
СНз нзое
Синтезували аналогічно до приклада 162 з приклада 156 за дві стадії.
Приклад 164
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піперидин-4-іл)бензамід, сіль з гідрохлоридною кислотою
СТАДІЯ А: трет-бутил. 4-(5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2- ((25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензоїл)аміно|піперидин-1-карбоксилат сн во о
НзФт То сСНз СНз
М (в,
Н Д йо М-СНз
Е я
СНз
Нзсе
Синтезували аналогічно до приклада 147 з проміжної сполуки 82 та трет-бутил 4- амінопіперидин-1-карбоксилату.
СТАДІЯ В:
Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піперидин-4-іл)бензамід, сіль з гідрохлоридною кислотою
СНьз СНуз фі о ой он,
М (о)
Не У сня х Е у
СН нНзо трет-бутил. 4-(5-фтор-4-(А4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-
((25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензоїл)аміно|піперидин-1-карбоксилат (136 мг, 242 мкмоль) розчиняли в метанолі, та газоподібний гідрохлорид барботували через реакційну суміш протягом 20 хв. Розчинник випаровували, отримуючи бажаний продукт (98мг, 82 95 вихід).
Приклад 165 2-(1-циклогексилетокси)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-
М-(пентан-3-іл)бензамід, суміш стереоізомерів (о) 77з с сн
Хм (Ф) М, ак нзс м М м
Нзс 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,5-дифтор-М-(пентан-3- іл/бензамід (Проміжна сполука 87, 350 мг, 993 мкмоль) та 1-циклопентилетанол (227 мг, 1,99 ммоль) розчиняли в ДМФ (20 мл). Обережно додавали натрію гідрид (95,3 мг, 5095 в мінеральній олії, 1,99 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Суміш повільно виливали у воду (100 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 20мл) та комбіновані органічні фракції сушили та концентрували. Продукт чистили, використовуючи колонкову хроматографію (100 мг, 21 95 вихід).
Приклад 166 2-(1-циклопропілпропан-2-іл)оксі|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)-5-фтор-М-(пентан-3-іл)бензамід, суміш стереоізомерів - / о У сну
Нзс 4 Хм
Ва і; на нНзс М о Е СН»з
Синтезували аналогічно до приклада 165 з проміжної сполуки 87 та 1-циклопропілпропан-2- олу.
Приклад 167 2-(1-циклопентилетокси)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-
М-(пентан-3-іл)бензамід, суміш стереоізомерів
У Нз ; о) /бНз нас-х Н Хм
Ва і: 4
Нзс м о Е СНз
Синтезували аналогічно до приклада 165 з проміжної сполуки 87 та 1-циклопентилетанолу.
Приклад 168 2-(1-циклопропілетокси)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-
М-(пентан-3-іл)бензамід, суміш стереоізомерів
Н у - а в) З «Я Нз
Нзс Н М
Кі М М ру нНзо й
З о Е СН
Синтезували аналогічно до приклада 165 з проміжної сполуки 87 та 1-циклопропілетанолу.
Приклад 169 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(пентан-3-іл)-2-(1- фенілетокси)бензамід, суміш стереоізомерів сн то сну 9 ум зт ря сн
Нзо о Е З
Синтезували аналогічно до приклада 165 з проміжної сполуки 87 та 1-фенілетанолу.
Приклад 170 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(З-етилпентан-2-іл)окси|-5- фтор-М-(пентан-3-іл)бензамід, суміш стереоізомерів
Нзс
СНз г Осн но У-м укр 4
М нзо о Е СН
Синтезували аналогічно до приклада 165 з проміжної сполуки 87 та З-етилпентан-2-олу.
Приклад 171 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(4-метилпент-3-ен-2- іл)уокси|-М-(пентан-3-іл)бензамід, суміш стереоізомерів
НзС
Нзо
ШИ тСН»з в)
Нзс о о
Н р
Синтезували аналогічно до приклада 165 з проміжної сполуки 87 та 4-метилпент-3-ен-2-олу.
Приклад 172 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(пентан-3-іл)-2-(пент-4- ен-2-ілокси)бензамід, суміш стереоізомерів нь (о
СНЗз
О сна
Ге) ,
Н Ум
Нзс М М.М ,снз
М
Синтезували аналогічно до приклада 165 з проміжної сполуки 87 та пент-4-ен-2-олу.
Приклад 173 2-(1-циклобутилетокси)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-
М-(пентан-3-іл)бензамід, суміш стереоізомерів ще Нз о о нНзо Н у ;СНз вд
М в)
Е
Синтезували аналогічно до приклада 165 з проміжної сполуки 87 та 1-циклобутилетанолу.
Приклад 174
Б-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(пентан-3- іл)-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід, суміш стереоізомерів
СТАДІЯ А: 4-13-(1-(1-етоксіетоксі)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М- (пентан-З3-іл)-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензамід, суміш стереоізомерів сн ( З (0)
Ге) у де; Нз Ге)
Нзе М М -
М (0)
В таки СНз
Нзо о
Е СН
Синтезували аналогічно до приклада 165 з проміжної сполуки 85 та (25)-пентан-2-олу.
СТАДІЯ В:
Б-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(пентан-3- іл)-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід, суміш стереоізомерів
СНз нзс У (Ф) в) у ;СНз нзс 4 М
Мо он
Нзо М
З Ге) Е СН 4-Г3-1-(1-етоксіетокс)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М- (пентан-З-іл)-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензамід (Проміжна сполука зі стадії А вище, 50,0 мг, 98,3 мкмоль) розчиняли в метанолі (5 мл). Додавали 5 крапель гідрохлоридної кислоти (0,1М у воді).
Суміш перемішували при кімнатній температурі доки ТШХ не показала завершення перетворення. Додавали твердий натрію карбонат, та суміш концентрували. Продукт чистили, використовуючи колонкову хроматографію, отримуючи бажаний продукт.
Приклад 175
Б-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2- метилфеніл)-2-(пентан-2-ілокси)бензамід, суміш стереоізомерів
СТАДІЯ А: 4-Г3-11-(1-етоксіетокс)етил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)|-5-фтор-М-(2- метилфеніл)-2-(пентан-2-ілокси)бензамід, суміш стереоізомерів пу у Нз о (0) о М уие Нз
М,
М М- о нНзое
СН 39 НзС
Синтезували аналогічно до приклада 165 з проміжної сполуки 86 та 2-пентанолу.
СТАДІЯ В:
Б-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2- метилфеніл)-2-(пентан-2-ілокси)бензамід, суміш стереоізомерів
СНз
М (о)
Н
СНз М 1 М-С Нз
Е М он
Нзс
З проміжної сполуки зі стадії А видаляли захисну групу аналогічно до приклада 174.
Приклад 176
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
СІ ЩО в о о "сна
М (о) со ДЖ й М ! М-с Нз
МІ он
Нзс СНУ
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 100 та проміжної сполуки 7
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,26 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-517 (М.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,506 (2,67), 1,522 (2,71), 1,561 (16,00), 2,084 (1,89), 2,518 (1,73), 2,523 (1,13), 3,455 (9,84), 5,302 (0,49), 5,744 (4,69), 7,347 (0,62), 7,365 (0,49), 7,371 (0,47), 7,397 (0,62), 7,411 (0,60), 7,418 (0,49), 7,429 (1,33), 7,433 (1,25), 7,693 (0,45), 7,714 (0,84), 7,758 (0,94), 7,778 (0,51), 7,920 (1,14), 9,751 (2,36).
Приклад 177
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е Ой в о о "сн,
М (9)
Н
Е її сна ' МА-/ що он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 75 та проміжної сполуки б
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,13 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-487 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,108 (0,72), 1,142 (0,94), 1,154 (0,92), 1,172 (1,86), 1,190 (0,96), 1,264 (5,47), 1,282 (12,61), 1,300 (5,66), 1,467 (0,69), 1,493 (6,60), 1,509 (6,63), 1,987 (3,14), 2,518 (4,53), 2,523 (2,89), 3,771 (1,46), 3,789 (4,72), 3,807 (4,62), 3,824 (1,41), 4,017 (0,74), 4,035 (0,72), 4,507 (5,34), 4,521 (5,44), 5,273 (0,45), 5,289 (1,07), 5,305 (1,39), 5,921 (1,04), 5,336 (0,44), 5,759 (16,00), 5,803 (1,28), 5,818 (2,94), 5,832 (1,24), 7,183 (1,98), 7,203 (4,05), 7,224 (2,48), 7,360 (0,45), 7,376 (1,01), 7,396 (1,46), 7,412 (0,81), 7,740 (7,72), 7,873 (3,56), 9,713 (6,55).
Приклад 178
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- ілІ-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е вої р о о о сн,
ГО
Н
Е Ж сн
Мск-/ ме он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 100 та проміжної сполуки б
РХ-МС (Спосіб А): В-1,18 хв.; МС (ЕСіІпоз.): птп/2-503 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,154 (0,89), 1,172 (1,78), 1,190 (0,89), 1,265 (2,35), 1,284 (5,45), 1,301 (2,38), 1,500 (3,51), 1,516 (3,51), 1,988 (3,13), 2,518 (4,45), 2,523 (2,95), 3,772 (0,62), 3,790 (1,98), 3,808 (1,98), 3,825 (0,59), 4,017 (0,68), 4,035 (0,66), 4,509 (1,90), 4,521 (1,96), 5,321 (0,50), 5,337 (0,64), 5,354 (0,48), 5,759 (16,00), 5,821 (1,00), 7,346 (0,77), 7,369 (0,55), 7,395 (0,61), 7,409 (0,66), 7,427 (1,60), 7,431 (1,55), 7,447 (0,44), 7,752 (2,99), 7,881 (1,57), 9,772 (2,51).
Приклад 179
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-11,1-дифторпропан-2-іл|окси)-4-ІЗ-(2-гідроксипропан-2-іл)-4- метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|брензамід (Рацемічний)
ЕЕ ох
Со о осн,
М (в) і!
Е йо; щі ' то З
МІ, сон нНзс сНз
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 101 та проміжної сполуки 7
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,22 хв.; МС (ЕсСінег.): т/2-497 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 1,432 (2,27), 1,448 (2,25), 1,559 (16,00), 2,083 (1,61), 2,518 (0,65), 2,522 (0,44), 3,455 (9,56), 5,746 (4,46), 5,757 (0,55), 6,333 (0,47), 6,341 (0,47), 7,349
(0,66), 7,367 (0,45), 7,372 (0,50), 7,399 (0,63), 7,413 (0,65), 7,419 (0,46), 7,434 (1,29), 7,439 (1,20), 7,646 (0,68), 7,650 (0,68), 7,667 (0,77), 7,672 (0,78), 7,907 (0,98), 7,928 (0,85), 7,949 (1,21), 7,952 (1,17), 9,595 (2,01).
Приклад 180
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-11,1-дифторпропан-2-іл|окси)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|бсензамід (Рацемічний)
ЕЕ о ох с о о сНнз
Е Ж о/снз
Щоск-/
Ше он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 101 та проміжної сполуки 6.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,11 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-485 ІМ.--НІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,108 (0,56), 1,142 (0,76), 1,154 (1,29), 1,172 (2,55), 1,190 (1,91), 1,265 (5,67), 1,283 (13,21), 1,301 (5,79), 1,429 (7,52), 1,444 (7,56), 1,467 (0,58), 1,988 (4,56), 2,518 (5,65), 2,523 (3,66), 3,771 (1,49), 3,789 (4,82), 3,807 (4,76), 3,825 (1,43), 4,017 (1,01), 4,035 (1,01), 4,508 (5,05), 4,521 (5,09), 4,921 (0,82), 4,938 (0,82), 4,946 (0,80), 5,759 (16,00), 5,805 (1,17), 5,819 (2,79), 5,833 (1,15), 6,188 (0,80), 6,196 (0,78), 6,325 (1,55), 6,333 (1,57), 6,463 (0,74), 15. 6,471 (0,76), 7,329 (0,92), 7,349 (2,21), 7,367 (1,49), 7,372 (1,65), 7,379 (1,21), 7,393 (1,15), 7,399 (2,05), 7,413 (2,09), 7,419 (1,55), 7,434 (4,36), 7,439 (4,04), 7,455 (1,31), 7,459 (1,13), 7,692 (2,15), 7,697 (2,13), 7,713 (2,43), 7,717 (2,63), 7,897 (7,06), 7,919 (2,75), 9,611 (6,13).
Приклад 181
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-циклопропіл-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
ЕЕ т п Нз сі о о о)
Н не
Е Е он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 71 та 4-циклопропіл-З-етил-1 Н- 1,2,4-триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,13 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-531 (М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.І: 0,835 (0,45), 0,946 (1,36), 0,965 (5,14), 0,979 (5,73), 0,983 (4,95), 0,996 (2,64), 1,014 (1,27), 1,033 (1,936), 1,041 (2,73), 1,051 (6,55), 1,059 (6,32), 1,072 (2,82), 1,081 (1,32), 1,108 (1,14), 1,143 (1,50), 1,154 (5,00), 1,172 (9,05), 1,190 (4,36), 1,232 (0,45), 1,433 (12,68), 1,449 (12,59), 1,467 (1,41), 1,484 (0,45), 1,810 (0,64), 1,987 (16,00), 2,084 (14,41), 2,322 (1,91), 2,326 (2,59), 2,331 (1,91), 2,522 (9,14), 2,664 (1,91), 2,668 (2,64), 2,673 (1,91), 2,919 зо (0,95), 2,928 (1,95), 2,937 (2,68), 2,946 (3,64), 2,955 (2,36), 2,963 (1,82), 2,973 (0,86), 3,469 (0,41), 4,000 (1,32), 4,017 (3,86), 4,035 (3,82), 4,053 (1,27), 4,504 (7,45), 4,515 (7,55), 4,540 (0,59), 5,299 (0,82), 5,316 (1,86), 5,391 (2,45), 5,347 (1,82), 5,363 (0,77), 5,704 (2,55), 5,758 (13,95), 7,333 (1,27), 7,352 (2,86), 7,369 (1,77), 7,376 (2,05), 7,385 (1,32), 7,405 (2,23), 7,419 (2,682), 7,430 (5,86), 7,436 (6,50), 7,450 (1,64), 7,540 (4,86), 7,552 (4,18), 7,565 (7,95), 10,065 (5,45).
Приклад 182
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І3З-«гідроксиметил)-5-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е вої - с о ог "сн, ї (9) сн
Е З а
Е це он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 71 та 5-(гідроксиметил)-4- пропіл-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,19 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-533 (М-НІ
Приклад 183
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-циклобутил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е Й Е
СІ т о о "сну м о !
Е не он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 71 та З-циклобутил-4-метил- 1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,22 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-545 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,154 (2,55), 1,172 (5,00), 1,190 (2,52), 1,233 (0,40), 1,437 (15,95), 1,452 (16,00), 1,488 (0,67), 1,680 (1,17), 1,700 (2,35), 1,706 (1,90), 1,726 (3,10), 1,746 (2,87), 1,770 (3,42), 1,794 (2,37), 1,820 (0,65), 1,987 (9,07), 2,084 (3,07), 2,195 (1,97), 2,215 (5,10), 2,222 (3,85), 2,236 (5,02), 2,256 (1,92), 2,326 (1,45), 2,522 (5,72), 2,669 (1,45), 2,867 (1,10), 2,891 (3,70), 2,917 (5,00), 2,945 (3,37), 2,970 (0,95), 3,566 (1,17), 4,000 (0,77), 4,017 (2,22), 4,035 (2,22), 4,053 (0,70), 4,456 (9,97), 4,468 (10,05), 4,620 (0,77), 4,642 (2,48), 4,664 (3,60), 4,686 (2,35), 4,708 (0,70), 5,325 (1,05), 5,341 (2,40), 5,357 (3,05), 5,373 (2,27), 5,389 (0,92), 5,758 (1,12), 5,770 (2,42), 5,784 (4,92), 5,797 (2,40), 7,336 (1,82), 7,355 (3,95), 7,372 (2,48), 7,379 (2,87), 7,387 (2,05), 7,408 (3,50), 7,421 (4,30), 7,433 (7,87), 7,438 (9,15), 7,453 (2,10), 7,548 (5,67), 7,573 (6,80), 7,579 (6,15), 7,594 (5,15), 10,072 (8,92).
Приклад 184
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-«гідроксиметил)-5-оксо-4-(проп-2-ен-1-іл)-4,5-дигідро- 1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е вої
СІ ну (в) о "сну
М (в, сн
Е щ4й- 2
Е це он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 71 та 5-(гідроксиметил)-4- (проп-2-ен-1-іл)-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-ону.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,16 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-533 М.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,437 (5,63), 1,453 (5,64), 2,074 (1,19), 2,518 (2,88),
2,523 (1,91), 4,396 (3,19), 4,409 (3,20), 4,443 (3,19), 4,450 (3,16), 5,167 (1,56), 5,170 (1,63), 5,209 (1,78), 5,213 (1,90), 5,223 (1,96), 5,227 (1,86), 5,249 (2,01), 5,253 (1,90), 5,350 (0,84), 5,366 (1,08), 5,382 (0,78), 5,759 (16,00), 5,814 (1,01), 5,922 (0,47), 5,936 (1,10), 5,948 (0,80), 5,961 (1,10), 5,978 (1,11), 5,991 (0,73), 6,004 (0,90), 7,331 (0,51), 7,351 (1,21), 7,375 (0,92), 7,400 (0,86), 7,429 (2,46), 7,433 (2,48), 7,448 (0,69), 7,555 (1,94), 7,580 (2,02), 7,597 (1,39), 7,611 (1,35), 10,077 (2,09).
Приклад 185
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-1І3,3-дифторбутан-2-іл|окси)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5о-фторбензамід (Рацемічний)
Е
Нзо Е
СІ о о "сн,
Н
Е ДЖ С Нз мкА
Е це он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 102 та проміжної сполуки 6.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,13 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-515 (М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,027 (1,52), 1,042 (2,23), 1,071 (1,10), 1,138 (0,46), 1,237 (0,66), 1,255 (0,88), 1,265 (6,98), 1,282 (16,00), 1,300 (7,08), 1,340 (10,09), 1,356 (9,96), 1,650 (6,02), 1,699 (11,55), 1,748 (5,23), 2,074 (0,50), 2,084 (13,11), 2,518 (4,37), 2,522 (2,95), 3,742 (0,44), 3,764 (1,86), 3,781 (6,02), 3,800 (5,85), 3,817 (1,68), 4,478 (9,08), 4,492 (9,12), 4,896 (0,64), 4,920 (1,26), 4,936 (1,26), 4,958 (0,60), 5,758 (1,36), 5,784 (2,79), 5,799 (6,54), 5,813 (2,63), 7,336 (0,96), 7,341 (1,06), 7,361 (2,45), 7,378 (1,50), 7,384 (1,90), 7,391 (1,30), 7,404 (1,06), 7,411 (2,33), 7,425 (2,61), 7,431 (2,17), 7,438 (4,85), 7,444 (6,40), 7,458 (1,30), 7,464 (1,00), 7,531 (3,51), 7,546 (3,49), 7,570 (3,81), 7,595 (3,65), 10,005 (8,52).
Приклад 186
Б-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-5-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метокси- 4-метилпіридин-3-іл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е Е ут вд ш- (в) о-, о, Н С Нз
СНз (е); г- он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 72 та 5-(гідроксиметил)-4- пропіл-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,10 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-528 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМОСО-аб) б |м.ч.|: 0,900 (3,08), 0,918 (7,06), 0,936 (3,35), 1,041 (0,70), 1,071 (0,70), 1,446 (5,15), 1,461 (5,15), 1,704 (0,97), 1,722 (1,69), 1,741 (1,65), 1,760 (0,91), 2,084 (1,19), 2,185 (0,45), 2,220 (12,10), 2,327 (0,88), 2,332 (0,65), 2,522 (3,15), 2,665 (0,65), 2,669 (0,90), 2,673 (0,65), 3,687 (1,64), 3,706 (2,16), 3,724 (1,51), 3,860 (16,00), 4,482 (2,52), 5,383 (0,79), 5,399 (1,02), 5,415 (0,74), 5,810 (0,96), 6,933 (2,24), 6,946 (2,30), 7,566 (4,59), 7,582 (2,15), 7,591 (2,60), 7,969 (2,69), 7,981 (2,55), 9,661 (3,01).
Приклад 187
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл|-З-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е в
СІ ри (в) о "сн,
Е
Е Ж сн»
ЩОск-/ о он
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 103 та проміжної сполуки 6.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,10 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-521 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,108 (0,47), 1,142 (0,59), 1,154 (0,98), 1,172 (1,98), 1,190 (1,02), 1,263 (2,33), 1,281 (5,28), 1,299 (2,43), 1,432 (3,66), 1,448 (3,68), 1,988 (3,42), 2,518 (4,95), 2,523 (3,16), 3,759 (0,60), 3,778 (2,11), 3,796 (1,97), 3,813 (0,66), 4,017 (0,76), 4,035 (0,72), 4,470 (2,68), 4,484 (2,71), 4,952 (0,43), 5,759 (16,00), 5,782 (0,72), 5,797 (1,61), 5,812 (0,69), 7,376 (0,60), 7,398 (0,52), 7,452 (1,29), 7,479 (0,43), 7,501 (3,12), 10,397 (1,14).
Приклад 188
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-3-фтор-4-І(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-ілІ-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е сі т о ог сн,
СС в)
Н
Е -
М-СНз
МІ сон
Нзе сСНуз
Синтезували аналогічно до приклада 92 з проміжної сполуки 103 та проміжної сполуки 7.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,19 хв.; МС (ЕСіІпоз.): тп/2-535 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,431 (3,34), 1,448 (3,34), 1,520 (16,00), 2,084 (1,85), 2,518 (1,20), 2,523 (0,78), 3,451 (9,75), 4,928 (0,57), 4,944 (0,72), 4,959 (0,52), 5,745 (3,54), 7,380 (0,78), 7,396 (0,48), 7,403 (0,63), 7,427 (0,69), 7,441 (0,80), 7,453 (1,49), 7,459 (1,87), 7,473 (0,48), 7,479 (0,45), 7,487 (1,39), 7,495 (3,16), 10,371 (1,44).
Приклад 189
М-(б-хлор-2-фтор-3-метоксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід нзо Е Й Е
З зо
Е щи о о "сн,
Н сі Ж оенз мкА
Е це он
Може бути синтезований аналогічно до приклада 92 спочатку шляхом взаємодії проміжної сполуки 68 з б-хлор-2-фтор-З-метоксіаніліном, з наступним сполученням, яке каталізується паладієм, з проміжною сполукою 6.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,13 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-551 (МАНІ.
"Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 0,961 (12,84), 0,978 (13,80), 1,173 (0,77), 1,265 (4,22), 1,282 (9,85), 1,300 (4,30), 1,431 (5,99), 1,447 (6,02), 1,988 (1,38), 2,518 (1,20), 2,523 (0,82), 2,796 (7,38), 2,805 (0,47), 2,822 (0,85), 2,839 (1,05), 2,855 (0,78), 2,994 (7,78), 3,200 (0,42), 3,765 (1,10), 3,783 (3,60), 3,801 (3,58), 3,819 (1,11), 3,882 (16,00), 4,480 (5,32), 4,494 (5,37), 5,339 (0,91), 5,355 (1,18), 5,371 (0,87), 5,790 (1,66), 5,805 (3,88), 5,819 (1,58), 7,180 (1,04), 7,202 (2,17), 7,223 (1,37), 7,347 (1,687), 7,351 (1,85), 7,369 (1,45), 7,374 (1,44), 7,542 (2,24), 7,567 (2,26), 7,584 (2,07), 7,598 (1,99), 10,062 (4,94).
Приклад 190
М-(б-хлор-2-фтор-3-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е он Ї
Е з, (в) о "сн,
М о)
СІ С Нз та,
Е це он
М-(б-хлор-2-фтор-3-метоксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиїбензамід (Приклад 189, 160 мг, 290 мкмоль) розчиняли в ДХМ та охолоджували до -20 "С. Розчин бору триброміду в ДХМ (1,2 мл, 1,0 М, 1,2 ммоль) додавали по краплям, та розчин перемішували на крижаній бані протягом 1 год. Реакцію гасили шляхом додавання водно-метанольної суміші (31), та суміш екстрагували
ДХМ (2х). Комбіновані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином, сушили над натрію сульфатом, фільтрували, та концентрували. Преп.ВЕРХ дає бажаний продукт (90,2 мг, 99 965 чистота, 58 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): В-1,02 хв.; МС (ЕсСіпоз.): т/2-537 (М.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,137 (0,46), 1,264 (4,41), 1,282 (9,64), 1,300 (4,48), 1,436 (7,00), 1,451 (7,02), 2,084 (16,00), 2,327 (0,54), 2,669 (0,55), 3,764 (1,26), 3,782 (3,87), 3,801 (3,82), 3,818 (1,27), 4,486 (5,79), 5,325 (0,46), 5,340 (1,08), 5,357 (1,39), 5,373 (1,03), 5,388 (0,42), 5,758 (5,10), 5,804 (0,83), 6,927 (1,23), 6,949 (2,57), 6,971 (1,47), 7,172 (2,08), 7,191 (1,74), 7,536 (2,58), 7,561 (2,60), 7,581 (2,48), 7,596 (2,45), 9,974 (4,33).
Приклад 191
З-хлор-4-(4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамідо)-5-фторфеніл 2,2-диметилпропаноат вл нас. из Ї з в) Е ч ном о о "сна (в) Ї о
Геї СНуз па
Е не он
Може бути синтезований аналогічно до приклада 92 спочатку шляхом взаємодії проміжної сполуки 68 з 4-аміно-З-хлор-5--фторфенілпівалатом, з наступним сполученням, яке каталізується паладієм, з проміжною сполукою 6.
РХ-МС (Спосіб А): К-1,37 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-621 ІМ.--НІ".
Приклад 192
М-(2-хлор-6-фтор-4-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е вої но Е о о "сна
М (в) сн
СІ а, З
Е це он
До розчину З-хлор-4-(4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксидбензамідо)-5-фторфеніл о /2,2-диметилпропаноату (Приклад 191, 200 мг, 322 мкмоль) в діоксані (2 мл) додавали воду (0,5 мл) та літію гідроксиду (23,1 мг, 966 мкмоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом (3х). Комбіновані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином, сушили над натрію сульфатом, фільтрували, та концентрували.
Преп.ВЕРХ з наступним розтиранням в етанолі/вода дає бажаний продукт (67,4 мг, 9895 чистота, 38 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,01 хв.; МС (ЕСіІпоз.): тп/2-537 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,052 (0,66), 1,201 (2,11), 1,261 (7,28), 1,279 (16,00), 1,297 (7,40), 1,311 (1,14), 1,382 (0,51), 1,425 (12,85), 1,440 (13,00), 1,514 (1,37), 2,084 (2,09), 2,322 (1,09), 2,326 (1,48), 2,668 (1,48), 2,673 (1,12), 3,762 (2,03), 3,779 (6,18), 3,797 (6,13), 3,815 (1,96), 4,482 (8,04), 5,307 (0,79), 5,323 (1,96), 5,340 (2,57), 5,356 (1,93), 5,371 (0,81), 5,801 (1,42), 6,677 (2,95), 6,683 (3,91), 6,705 (2,85), 6,710 (3,26), 6,788 (5,27), 6,794 (4,02), 7,507 (5,88), 7,531 (5,80), 7,563 (4,99), 7,578 (5,09), 9,723 (8,75).
Приклад 193
М-(2-хлор-6-фтор-3-метоксифеніл)-4-І(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е вої
Е з, о о сн,З
Ф і о
Нз СІ сн снз С Ку з
Е не он
Може бути синтезований аналогічно до приклада 92 спочатку шляхом взаємодії проміжної сполуки 68 з 2-хлор-6-фтор-З-метоксіаніліном, з наступним сполученням, яке каталізується паладієм, з проміжною сполукою 6.
РХ-МС (Спосіб А): К-1,13 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-551 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 0,961 (1,41), 0,977 (1,27), 1,154 (1,22), 1,172 (2,40), 1,190 (1,15), 1,237 (0,47), 1,263 (3,99), 1,281 (9,54), 1,299 (4,04), 1,428 (5,25), 1,444 (5,28), 1,988 (4,34), 2,518 (2,19), 2,523 (1,46), 2,795 (0,69), 2,994 (0,71), 3,764 (1,02), 3,781 (3,35), 3,800 (3,26), 3,817 (0,98), 3,875 (16,00), 4,017 (0,98), 4,035 (0,97), 4,479 (3,16), 4,491 (3,12), 5,338 (0,76), 5,354 (1,02), 5,370 (0,74), 5,797 (0,66), 5,811 (1,29), 7,138 (0,63), 7,149 (0,69), 7,161 (0,86), 7,173 (0,80), 7,292 (0,96), 7,315 (1,57), 7,338 (0,73), 7,544 (1,68), 7,568 (1,97), 7,575 (1,46), 7,591 (1,23), 10,057 (2,24).
Приклад 194
М-(2-хлор-6-фтор-3-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід
Е
Е Е
Е Її (в) о "сну но М о сі С Нз па,
Е це он
Може бути синтезований аналогічно до приклада 190 з приклада 193.
РХ-МС (Спосіб А): В-0,96 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-537 (М.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,154 (0,80), 1,172 (1,66), 1,190 (0,83), 1,263 (2,28), 1,281 (5,30), 1,299 (2,35), 1,431 (3,30), 1,447 (3,32), 1,988 (2,93), 2,084 (16,00), 2,518 (3,08), 2,523 (2,04), 3,566 (0,42), 3,764 (0,60), 3,782 (1,96), 3,799 (1,93), 3,817 (0,60), 4,017 (0,66), 4,035 (0,65), 4,485 (3,84), 5,337 (0,49), 5,353 (0,65), 5,370 (0,49), 6,918 (0,56), 6,930 (0,61), 6,941 (0,79), 6,952 (0,74), 7,102 (0,69), 7,125 (1,22), 7,148 (0,55), 7,538 (1,21), 7,563 (1,24), 7,576 (1,19), 7,591 (1,16), 9,944 (1,00).
Приклад 195 2-К15)-1-циклогексилетокси|-М-(1,4-диметил-1Н-піразол-З3-іл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5- дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5--фторбензамід
СН в о ог "сн, -М
М см-снз
Е не
СНУ
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 104 та 1,4-диметил-1Н-піразол-
З-аміну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,30 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-485 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Гм.ч.|: 1,042 (0,64), 1,064 (0,96), 1,096 (0,96), 1,132 (1,92), 1,146 (1,92), 1,156 (1,92), 1,173 (1,60), 1,188 (5,12), 1,207 (9,60), 1,226 (6,40), 1,229 (7,36), 1,245 (6,40), 1,600 (1,28), 1,615 (0,96), 1,688 (1,92), 1,850 (0,64), 1,881 (0,64), 1,903 (1,28), 1,913 (12,48), 20. 2,322 (1,28), 2,326 (1,60), 2,391 (1,28), 2,517 (7,36), 2,522 (4,80), 2,539 (16,00), 2,623 (1,60), 2,642 (4,16), 2,660 (4,48), 2,668 (1,92), 2,673 (1,28), 2,678 (1,60), 3,197 (2,56), 3,216 (16,00), 3,242 (0,92), 3,252 (0,32), 3,280 (0,64), 3,327 (2,24), 3,342 (3,84), 3,422 (6,08), 3,435 (3,52), 3,450 (1,92), 3,490 (0,96), 3,500 (0,64), 3,526 (0,32), 3,718 (15,36), 4,362 (0,64), 4,376 (1,28), 4,391 (0,64), 7,308 (1,92), 7,324 (1,92), 7,440 (3,84), 7,595 (2,56), 7,622 (2,56), 9,774 (3,20).
Приклад 196 2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(1-(4-фторфеніл)циклопропіл|бензамід
(в; ; "СНз до А
М ск-сн»з
Е Е не сна
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 104 та 1-(4- фторфеніл)циклопропан-1-аміну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,49 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-525 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 1,003 (0,45), 1,010 (0,43), 1,072 (0,57), 1,104 (0,81), 1,133 (0,85), 1,164 (0,70), 1,171 (0,61), 1,182 (4,42), 1,196 (6,57), 1,201 (11,09), 1,211 (5,89), 1,220 (4,92), 1,228 (1,07), 1,242 (5,48), 1,252 (1,93), 1,261 (0,88), 1,612 (0,54), 1,650 (0,61), 1,690 (1,30), 1,715 (0,71), 1,817 (0,44), 1,847 (0,41), 2,084 (1,44), 2,322 (0,53), 2,327 (0,72), 2,332 (0,53), 2,518 (2,90), 2,523 (1,88), 2,616 (1,12), 2,635 (3,92), 2,653 (3,62), 2,664 (0,63), 2,669 (0,95), 2,672 (1,43), 3,209 (16,00), 4,301 (0,64), 4,316 (0,94), 4,331 (0,63), 7,074 (1,86), 7,080 (0,63), 7,091 (0,72), 7,097 (3,94), 7,102 (0,72), 7,114 (0,63), 7,119 (2,25), 7,242 (1,71), 7,257 (1,71), 7,273 (2,18), 7,278 (0,85), 7,286 (2,33), 7,295 (1,95), 7,303 (0,73), 7,309 (1,67), 7,480 (2,49), 7,506 (2,49), 8,852 (2,63).
Приклад 197 2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(оксан-4-іл)бензамід «сн
Е не сні
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 104 та 4-амінотетрагідропірану.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,29 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-275 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Гм.ч.|: 1,016 (0,43), 1,023 (0,43), 1,045 (0,55), 1,053 (0,54), 1,076 (0,42), 1,099 (0,62), 1,129 (0,81), 1,137 (1,11), 1,163 (0,99), 1,182 (4,70), 1,194 (1,41), 1,200 (9,75), 1,213 (6,81), 1,219 (5,97), 1,229 (6,48), 1,446 (0,76), 1,456 (0,88), 1,477 (0,97), 1,488 (0,85), 1,505 (0,49), 1,516 (0,41), 1,609 (0,51), 1,631 (0,68), 1,662 (0,56), 1,683 (0,60), 1,714 (1,70), 1,745 (0,86), 1,830 (1,10), 1,836 (1,12), 1,850 (1,16), 1,861 (1,06), 2,323 (0,49), 2,327 (0,69), 2,331 (0,49), 2,518 (3,72), 2,523 (2,46), 2,617 (1,25), 2,636 (3,98), 2,654 (3,90), 2,665 (0,65), 2,669 (0,90), 2,673 (1,57), 3,197 (0,63), 3,210 (16,00), 3,386 (0,85), 3,391 (1,05), 3,414 (1,85), 3,419 (1,80), 3,443 (1,09), 3,449 (0,86), 3,839 (1,27), 3,868 (1,11), 3,989 (0,50), 3,999 (0,41), 4,008 (0,50), 4,341 (0,72), 4,356 (1,09), 4,372 (0,72), 7,280 (1,88), 7,296 (1,88), 7,591 (2,59), 7,618 (2,56), 8,113 (1,16), 8,132 (1,16).
Приклад 198 2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(1-фенілбутан-2-іл)бензамід
Язо о ; "СНз го о «сн,
Е не сСНз
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 104 та 1-фенілбутан-2-аміну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,61 хв.; МС (ЕСіпоз.): пп/2-523 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: 0,889 (1,26), 0,898 (1,61), 0,908 (3,07), 0,917 (5,21), 0,926 (1,61), 0,935 (1,61), 1,015 (0,49), 1,047 (0,56), 1,076 (0,63), 1,101 (0,70), 1,137 (1,26), 1,145 (3,98), 1,147 (4,33), 1,160 (3,98), 1,163 (4,12), 1,180 (4,26), 1,188 (0,70), 1,198 (8,87), 1,217 (4,12), 1,234 (0,63), 1,356 (1,26), 1,366 (0,63), 1,385 (0,63), 1,399 (0,42), 1,570 (0,42), 1,588 (0,98), 1,599 (1,19), 1,618 (0,98), 1,634 (0,91), 1,667 (0,91), 1,754 (0,49), 2,074 (0,56), 2,084 (8,52), 2,318 (0,49), 2,322 (1,12), 2,327 (1,68), 2,332 (1,19), 2,336 (0,56), 2,518 (6,50), 2,523 (4,40), 2,539 (0,49), 2,615 (1,19), 2,634 (3,91), 2,653 (3,84), 2,660 (0,70), 2,665 (1,33), 2,669 (2,03), 2,678 (0,63), 2,7 74 (0,49), 2,794 (0,70), 2,817 (0,91), 2,833 (0,91), 3,209 (16,00), 3,377 (0,42), 3,382 (0,42), 4,335 (0,56), 4,342 (0,42), 4,350 (0,42), 4,357 (0,56), 5,758 (0,98), 7,179 (2,03), 7,197 (2,93), 7,199 (3,00), 7,219 (0,49), 7,22 (0,56), 7,256 (1,33), 7,273 (2,45), 7,280 (1,47), 7,288 (2,38), 7,292 (0,98), 7,305 (0,49), 7,476 (1,33), 7,503 (1,26), 7,570 (1,26), 7,597 (1,19), 7,926 (0,56), 7,948 (0,56), 7,969 (0,63), 7,990 (0,56).
Приклад 199 2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(З-(метансульфону!)феніл|бензамід тоб се о, нас, го А
М смАсна
Е не сНнз
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 104 та 3- (метансульфоніл)аніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,33 хв.; МС (ЕСіпоз.): пп/2-545 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Ім.ч.|: 0,983 (0,54), 1,002 (0,60), 1,106 (0,80), 1,137 (2,21), 1,171 (1,143, 1,187 (1,27), 1,195 (3,41), 1,204 (3,41), 1,213 (7,16), 1,220 (3,55), 1,232 (3,48), 1,580 (0,60), 1,623 (1,07), 1,646 (0,94), 1,905 (1,54), 2,085 (5,76), 2,116 (0,60), 2,318 (1,14), 2,323 (2,61), 25: щЩщ2,327 (3,82), 2,332 (2,81), 2,336 (1,21), 2,518 (16,00), 2,523 (10,85), 2,539 (0,94), 2,631 (0,94), 2,649 (2,74), 2,660 (1,34), 2,665 (3,01), 2,668 (5,89), 2,673 (2,95), 2,678 (1,27), 2,687 (0,74), 5,211 (8,70), 3,223 (11,05), 4,308 (0,40), 4,323 (0,54), 5,759 (6,36), 7,305 (1,00), 7,320 (1,07), 7,606 (1,61), 7,632 (1,74), 7,651 (1,07), 7,660 (0,94), 7,667 (2,21), 7,900 (0,54), 7,916 (0,60), 8,378 (1,21), 10,554 (1,87).
Приклад 200 2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)бензамід
/ о о7"сну
Вк о
Нас АД
М см-снз
Е це
СНз
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 104 та 1-метил-1Н-піразол-5- аміну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,23 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-471 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б Ім.ч.|: 0,842 (1,00), 0,849 (1,20), 0,858 (0,87), 0,865 (0,84), 1,083 (0,45), 1,090 (0,47), 1,126 (0,50), 1,132 (0,58), 1,164 (0,88), 1,194 (0,81), 1,220 (0,68), 1,226 (0,75), 1,234 (0,57), 1,250 (0,76), 1,260 (1,77), 1,280 (0,59), 1,286 (0,54), 1,354 (3,55), 1,373 (8,40), 1,389 (6,00), 1,392 (4,65), 1,404 (5,47), 1,700 (0,69), 1,708 (0,62), 1,715 (0,55), 1,737 (0,66), 1,784 (1,02), 1,815 (0,58), 2,635 (1,14), 2,654 (3,51), 2,673 (3,39), 2,692 (1,02), 3,338 (16,00), 3,830 (13,28), 4,435 (0,57), 4,450 (0,83), 4,466 (0,54), 6,418 (1,31), 6,422 (1,37), 7,377 (1,49), 7,392 (1,47), 7,481 (1,63), 7,467 (1,64), 8,116 (2,06), 8,145 (2,06), 9,850 (1,24).
Приклад 201 2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(4-(метилсульфаніл)феніл|бензамід -З щу нс фе (є; 5 "СН
М (о)
Н сн,
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 104 та 4- (метилсульфаніл)аніліну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,57 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-513 (М.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,000 (0,48), 1,030 (0,64), 1,060 (0,42), 1,113 (0,71), 1,137 (1,00), 1,169 (0,58), 1,192 (3,77), 1,210 (10,78), 1,225 (4,80), 1,229 (4,31), 1,356 (0,97), 1,572 (0,55), 1,601 (0,71), 1,641 (1,29), 1,666 (1,13), 2,323 (0,68), 2,327 (0,97), 2,332 (0,71), 2,463 (16,00), 2,518 (3,80), 2,523 (2,58), 2,627 (0,97), 2,646 (3,19), 2,664 (3,61), 2,669 (1,26), 2,673 (0,80), 2,678 (0,42), 2,683 (0,90), 3,200 (0,45), 3,219 (12,17), 4,321 (0,52), 4,335 (0,71), 4,350 (0,52), 7,268 (2,80), 7,273 (0,90), 7,285 (1,00), 7,289 (3,06), 7,297 (1,67), 7,312 (1,42), 7,601 (1,96), 7,627 (2,19), 7,632 (3,25), 7,637 (1,00), 7,649 (0,93), 7,654 (2,67), 10,172 (2,22).
Приклад 202 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(4-метилпіридин-3-іл)- 2-К15)-1-фенілетокси|бензамід
М а - М о ба ай сн -6 Аз
Е о
СнНз
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 43 та 4-метилпіридин-3-аміну.
РХ-МС (Спосіб В): К-1,15 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-474 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б Ім.ч.|: 1,261 (0,50), 1,282 (2,71), 1,324 (3,60), 1,343 (8,69), 1,362 (3,78), 1,809 (5,48), 1,825 (5,33), 2,180 (9,18), 2,598 (1,22), 2,617 (3,66), 2,635 (3,56), 2,654 (1,02), 3,306 (16,00), 5,621 (1,03), 5,637 (1,02), 7,155 (0,85), 7,167 (0,88), 7,328 (0,86), 7,336 (0,49), 7,339 (0,53), 7,345 (1,22), 7,350 (0,94), 7,353 (1,18), 7,359 (0,69), 7,373 (3,89), 7,386 (2,40), 7,391 (3,55), 7,395 (2,50), 7,411 (0,88), 7,416 (0,53), 8,129 (2,06), 8,159 (2,01), 8,336 (0,79), 8,349 (0,77), 9,083 (1,21), 9,684 (1,13).
Приклад 203 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-метилхінолін-5-іл)- 2-К15)-1-фенілетокси|бензамід сн
М о о "сн.
М (9)
Н ше; й и МУ ст
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 43 та 2-метилхінолін-5-аміну.
РХ-МС (Спосіб В): Ві-1,23 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-526 (МАНІ. "НА-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б |м.ч.|: 1,261 (0,72), 1,282 (9,22), 1,334 (3,71), 1,353 (8,70), 1,371 (3,66), 1,616 (0,96), 1,822 (4,87), 1,838 (4,90), 2,608 (1,20), 2,626 (3,60), 2,645 (3,53), 2,664 (0,97), 2,752 (10,93), 3,281 (0,44), 3,316 (16,00), 3,927 (0,43), 5,672 (0,94), 5,688 (0,93), 7,174 (2,10), 7,196 (2,24), 7,300 (0,58), 7,303 (0,65), 7,309 (0,51), 7,912 (0,97), 7,317 (3,26), 7,322 (1,70), 7,328 (0,48), 7,332 (0,89), 7,336 (2,20), 7,343 (0,44), 7,347 (0,40), 7,351 (0,70), 7,359 (0,57), 7,403 (1,85), 7,407 (1,85), 7,419 (2,23), 7,427 (1,27), 7,434 (1,65), 7,716 (0,83), 7,736 (1,91), 7,756 (1,16), 7,899 (1,02), 7,920 (0,81), 8,053 (1,91), 8,075 (1,25), 8,105 (1,18), 8,123 (1,07), 8,175 (1,91), 8,204 (1,86), 10,346 (1,23).
Приклад 204
М-(З-(циклопропілкарбамоїл)феніл/|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)-5-фтор-2-(15)-1-фенілетокси|бензамід
Н (о; Є "СН
М М о
Н у 6 ав -СНз
Е Ше
СН
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 43 та З-аміно-М- циклопропілбензаміду.
РХ-МС (Спосіб В): К-1,19 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/27-543 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б Ім.ч.|: 0,652 (1,16), 0,656 (1,24), 0,661 (1,25), 0,665 (1,26), 0,668 (1,11), 0,679 (0,50), 0,870 (0,52), 0,884 (1,22), 0,887 (1,58), 0,901 (1,52), 0,905 (1,17), 1,040 (1,19), 1,261 (0,98), 1,282 (16,00), 1,299 (0,75), 1,325 (3,48), 1,343 (7,54), 1,362 (3,65), 1,403 (0,53), 1,421 (1,10), 1,440 (0,55), 1,606 (5,30), 1,869 (4,89), 1,884 (5,00), 2,598 (1,11), 2,616 (3,91), 2,635 (3,30), 2,654 (0,92), 2,900 (0,47), 2,910 (0,62), 2,918 (0,61), 2,928 (0,46), 3,306 (14,37), 5,589 (1,02), 5,605 (1,02), 6,347 (0,59), 7,334 (1,66), 7,348 (1,80), 7,363 (0,83), 7,366 (0,69), 7,370 (1,15), 7,374 (0,61), 7,380 (1,19), 7,385 (0,92), 7,390 (2,02), 7,392 (1,30), 7,398 (0,69), 7,412 (2,85), 7,429 (4,30), 7,433 (2,96), 7,449 (0,79), 7,454 (0,47), 7,556 (1,69), 7,558 (1,59), 7,561 (1,20), 7,575 (1,36), 7,578 (1,18), 7,581 (0,88), 8,058 (1,02), 8,062 (1,75), 8,067 (1,00), 8,095 (1,95), 8,124 (1,93), 10254 (1,30).
Приклад 205
М-(2-(дифторметил)феніл)|-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К15)-1-фенілетокси|бензамід
М (в)
Н
Е о
СНУ
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 43 та 2-(дифторметил)аніліну гідрохлориду.
РХ-МС (Спосіб В): К-1,35 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/7-509 (М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б Ім.ч.|: 0,135 (0,77), 1,041 (0,45), 1,263 (1,40), 1,311 (3,60), 1,330 (7,42), 1,349 (3,76), 1,577 (0,78), 1,767 (3,52), 1,782 (3,53), 2,581 (1,13), 2,599 (3,53), 2,618 (3,26), 2,626 (0,46), 2,636 (0,92), 3,290 (16,00), 5,554 (0,84), 5,570 (0,84), 6,608 (0,76), 6,746 (1,54), 6,884 (0,72), 7,279 (0,53), 7,285 (1,67), 7,289 (0,48), 7,299 (2,17), 7,310 (0,66), 7,314 (1,71), 7,318 (1,44), 7,336 (1,56), 7,341 (0,69), 7,352 (0,91), 7,356 (2,61), 7,368 (0,42), 7,374 (1,56), 7,376 (1,16), 7,386 (2,08), 7,390 (2,32), 7,407 (1,08), 7,411 (0,73), 7,541 (0,46), 7,557 (1,54), 7,577 (1,15), 7,986 (0,81), 8,007 (0,78), 8,086 (1,83), 8,116 (1,83), 9,979 (0,92).
Приклад 206 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(6-метил-1 Н-індазол-5- іл)-2-К15)-1-фенілетокси|бензамід
М У
! ни . (о); о "сну
М (в)
Н
І М-С Нз
Е Ше
СН
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 43 та б-метил-1Н-індазол-5- аміну.
РХ-МС (Спосіб В): К-1,14 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-513 (М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б Гм.ч.|: 1,041 (1,62), 1,195 (1,34), 1,262 (0,55), 1,283 (4,92), 1,300 (0,99), 1,327 (3,83), 1,345 (8,33), 1,364 (4,01), 1,418 (0,64), 1,768 (5,08), 1,784 (5,22), 2,308 (8,16), 2,599 (1,22), 2,617 (3,57), 2,636 (3,52), 2,655 (0,98), 3,316 (16,00), 5,485 (1,10), 5,502 (1,08), 7,213 (1,73), 7,228 (2,49), 7,231 (2,30), 7,312 (0,75), 7,315 (0,56), 7,321 (0,74), 7,328 (0,96), 7,333 (0,79), 7,340 (0,85), 7,343 (0,77), 7,347 (0,63), 7,355 (0,56), 7,360 (3,26), 7,370 (3,42), 7,376 (6,16), 7,391 (0,51), 7,993 (2,18), 8,128 (2,27), 8,157 (2,22), 8,361 (3,27), 9,608 (1,58).
Приклад 207
М-(1-ціанобутан-2-іл)-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- 00 (15)-1-фенілетокси|бензамід
М
Сх ін! зС М о - ! М-с Нз
Е о сна
Синтезували аналогічно до приклада 1 з проміжної сполуки 43 та З-амінопентаненітрилу.
РХ-МС (Спосіб В): К-1,19 хв.; МС (ЕсСіІнег.): т/2-465 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б Ім.ч.|: 0,927 (2,50), 0,946 (5,97), 0,964 (2,76), 1,034 (2,24), 1,041 (0,65), 1,053 (5,33), 1,071 (2,46), 1,262 (0,99), 1,282 (12,40), 1,300 (0,45), 1,307 (3,25), 1,912 (3,77), 1,325 (7,39), 1,331 (8,31), 1,344 (3,52), 1,349 (3,81), 1,580 (3,66), 1,609 (0,50), 1,627 (0,42), 1,644 (0,61), 1,666 (0,63), 1,684 (0,54), 1,697 (0,66), 1,715 (0,84), 1,731 (1,10), 1,750 (0,91), 1,762 (0,60), 1,771 (0,61), 1,778 (0,72), 1,795 (5,35), 1,801 (6,05), 1,811 (5,25), 1,818 (6,05), 2,576 (1,08), 2,584 (1,25), 2,595 (3,24), 2,603 (4,33), 2,607 (1,36), 2,614 (3,48), 2,622 (3,64), 2,633 (0,99), 10. 2,641 (1,30), 2,643 (1,39), 2,649 (1,32), 2,652 (1,33), 2,658 (1,10), 2,895 (1,00), 2,908 (1,06), 2,938 (1,34), 2,952 (1,49), 2,981 (0,93), 2,994 (0,89), 3,285 (13,98), 3,291 (16,00), 4,209 (0,46), 4,223 (0,42), 4,230 (0,40), 4,243 (0,43), 5,512 (0,61), 5,528 (2,02), 5,544 (1,99), 5,560 (0,60), 7,241 (1,68), 7,254 (3,00), 7,312 (1,05), 7,317 (0,49), 7,326 (0,63), 7,329 (1,27), 7,333 (0,71), 7,338 (0,78), 7,347 (0,71), 7,354 (0,99), 7,360 (1,71), 7,379 (3,02), 7,392 (0,92), 7,397 (4,39), 7,408 (3,41), 7,414 (7,32), 7,419 (2,94), 7,429 (0,73), 7,436 (1,37), 7,440 (0,86), 8,004 (2,00), 8,023 (2,30), 8,034 (2,02), 8,053 (2,26), 8,339 (0,64), 8,358 (0,64), 8,397 (0,57), 8,415 (0,56).
Приклад 208 2-Щ(25)-1-(диметиламіно)пропан-2-іл|оксі)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)бензамід г Нз
Му
Е а, (Х о о "сна
М о
Н
І М-С Нз
Е Ше
СН
Синтезували аналогічно до приклада 7З з проміжної сполуки 93 та 2-фтор-6-метиланіліну.
РХ-МС (Спосіб В): Ві-1,24 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-474 ІМ.-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б Ім.ч.|: 0,133 (1,69), 1,262 (3,69), 1,282 (0,47), 1,351 (3,78), 1,370 (8,52), 1,389 (3,93), 1,477 (0,70), 1,486 (5,97), 1,492 (1,03), 1,501 (5,93), 1,620 (0,42), 2123 (1,10), 2,315 (1,17), 2,325 (9,23), 2,631 (1,28), 2,649 (3,87), 2,668 (3,85), 2,687 (1,15), 3,333 (16,00), 6,958 (0,49), 6,979 (0,93), 7,002 (0,54), 7,046 (0,73), 7,065 (1,07), 7,134 (0,56), 7,148 (0,59), 7,154 (0,78), 7,167 (0,77), 7,352 (0,89), 7,366 (0,92), 7,961 (0,95), 7,989 (0,94).
Приклад 209 2-К15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(4-(5-метансульфонімідоїл)феніл|бензамід (суміш стереоізомерів)
нм
Нзс7 фі о о "сну
ЩО м-сНз
Е це
СНз
Слідуючі процедурі за Тоїа еї ам. (Спет. Соттип. 2017, 53, 348-351) 2-(15)-1- циклогексилетоксі|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-|4- (метилсульфаніл)феніл|рензамід (Приклад 201, 38,0 мг, 74,1 мкмоль) розчиняли в метанолі (500 мкл). Додавали амонію карбамат (17,4 мг, 222 мкмоль) з наступним додаванням (діацетоксийод)бензолу (47,8 мг, 148 мкмоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш фільтрували та чистили, застосовуючи преп.ВЕРХ, отримуючи бажаний продукт 26,6 мг (95 95 чистота, 63 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,15 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-544 ІМ.-НІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|. 0,982 (0,68), 1,011 (0,89), 1,042 (0,56), 1,101 (0,84), 1,125 (1,00), 1,137 (1,03), 1,165 (0,49), 1,174 (0,44), 1,194 (4,81), 1,201 (4,65), 1,213 (11,47), 1,231 (4,60), 1,448 (0,51), 1,463 (0,51), 1,522 (2,52), 1,558 (0,72), 1,586 (0,89), 1,622 (1,73), 1,650 (1,47), 1,770 (0,49), 1,800 (0,47), 2,084 (1,26), 2,323 (0,63), 2,327 (0,91), 2,331 (0,65), 2,518 (3,20), 2,523 (2,22), 2,631 (1,19), 2,649 (3,99), 2,668 (4,27), 2,673 (0,89), 2,686 (1,12), 3,043 (9,44), 3,223 (16,00), 15... 3,452 (1,78), 4,146 (2,20), 4,316 (0,61), 4,330 (0,84), 4,344 (0,58), 5,781 (0,54), 7,310 (1,66), 7,325 (1,66), 7,608 (2,52), 7,633 (2,41), 7,855 (1,91), 7,877 (3,60), 7,899 (5,21), 7,916 (0,72), 7,922 (1,66), 10,538 (2,94).
Приклад 210
М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-3-(5-метансульфонімідоїл)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксирбензамід (Суміш стереоізомерів)
Е вої
Е гу, в) о ен, м о
Е сн па, і
Е Ме (в)
Синтезували аналогічно до приклада 209 з приклада 115.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,14 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-552 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб) б |м.ч.|: 1,137 (0,61), 1,233 (0,57), 1,296 (4,10), 1,314 (9,02), 1,332 (4,06), 1,441 (6,01), 1,456 (6,01), 1,522 (1,83), 2,085 (4,55), 2,337 (0,77), 2,518 (8,93), 2,523 (6,09), 2,674 (1,66), 2,678 (0,77), 3,372 (16,00), 3,452 (1,30), 3,957 (0,41), 3,975 (0,89), 3,992 (2,11), 4,009 (2,92), 4,027 (2,07), 4,045 (0,89), 4,063 (0,41), 5,275 (0,41), 5,292 (0,97), 5,307 (1,30), 5,323 (0,93), 5,637 (2,96), 5,760 (3,70), 7,195 (1,66), 7,215 (3,41), 7,235 (2,11), 7,391 (0,81), 7,410 (0,97), 7,426 (0,69), 7,636 (2,80), 7,647 (1,99), 7,660 (4,22), 10,061 (4,02).
Приклад 211 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-3-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-етил-
Б5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота
Е
Е Е
СІ т о о сн,
Тео
Е СНз «/
МІ в'я но
СТАДІЯ А:
М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- ілІ-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід (Приклад 178, 160 мг, 318 мкмоль) розчиняли в дихлорметані (2 мл). Додавали перйодинан Десса-Мартіна (1,1,1-три(ацетилокси)- 1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он, 202 мг, 477 мкмоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш розбавляли водою та екстрагували ДХМ (Зх). Комбіновані органічні фази промивали насиченим розчином натрію бікарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над натрію сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи сирий М- (2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-форміл-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-Ц(25)- 1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксидббензамід (157 мг, 99 95 вихід, РХ-МС (Спосіб В): Ке-1,27 хв.; МС (ЕСіІпоз.): тп/2-501 МАНІ).
СТАДІЯ В:
Альдегід зі стадії (157 мг, 313 мкмоль) розчиняли в трет-бутанолі (6,6 мл) та 2-метил-2- бутені (330 мкл). Розчин натрію хлориту (319 мг, 8095 чистота, 2,82 ммоль) та натрію дигідрофосфату дегідрату (342 мг, 2,19 ммоль) у воді (2,5 мл) додавали по краплям при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Суміш концентрували, розбавляли водою та екстрагували етилацетатом (Зх). Комбіновані органічні фази сушили над натрію сульфатом, фільтрували, та концентрували. Сирий продукт чистили, використовуючи преп.ВЕРХ, отримуючи бажаний продукт (60,0 мг, 95 95 чистота, 35 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,08 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-517 (М-АНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,154 (1,43), 1,172 (2,86), 1,190 (1,39), 1,246 (2,61), 1,264 (6,08), 1,282 (2,63), 1,501 (4,03), 1,517 (4,04), 1,988 (4,92), 2,518 (1,93), 2,523 (1,26), 2,539 (16,00), 3,340 (1,03), 3,990 (0,64), 4,000 (0,76), 4,008 (2,08), 4,017 (1,65), 4,026 (2,06), 4,035 (1,50), 255ЮЙЮМ 4,043 (0,64), 4,053 (0,47), 5,328 (0,58), 5,344 (0,75), 5,360 (0,55), 7,351 (0,89), 7,369 (0,56), 7,375 (0,66), 7,381 (0,51), 7,395 (0,43), 7,402 (0,83), 7,415 (0,91), 7,421 (0,75), 7,431 (1,88), 7,436 (1,99), 7,451 (0,52), 7,456 (0,41), 7,758 (2,11), 7,763 (2,37), 7,907 (1,79), 9,851 (3,81).
Приклад 212 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота
Е
Е Е о ві о о "сн.
М (о)
Н
«і /
Е М в'я но
Синтезували аналогічно до приклада 211 з приклада 121.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,06 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-535 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,248 (6,93), 1,266 (15,69), 1,284 (7,36), 1,444 (11,48), 1,460 (11,69), 1,907 (1,32), 2,084 (16,00), 2,323 (0,78), 2,327 (1,13), 2,331 (0,687), 2,522 (5,96), 2,665 (0,87), 2,669 (1,22), 2,673 (0,93), 3,337 (2,33), 3,987 (1,86), 4,005 (5,69), 4,023 (5,65), 4,040 (1,686), 5,315 (0,70), 5,332 (1,73), 5,347 (2,29), 5,363 (1,69), 5,379 (0,72), 5,759 (0,45), 7,342 (1,22), 7,361 (2,76), 7,377 (1,69), 7,384 (2,12), 7,393 (1,40), 7,413 (2,58), 7,426 (3,09), 7,437 (5,77), 7,443
(7,13), 7,457 (1,55), 7,591 (4,49), 7,615 (4,47), 7,665 (3,98), 7,679 (4,00), 10,126 (9,01).
Приклад 213 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-3-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-етил-5- оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота
Е
Е Е
Е ї (9) о "сн;
Е Ж сн.
МОскА/
МІ
(9) но
Синтезували аналогічно до приклада 211 з приклада 177.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,04 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-501 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,107 (0,58), 1,149 (0,89), 1,154 (0,46), 1,172 (0,74), 1,180 (0,81), 1,190 (0,43), 1,228 (7,05), 1,246 (16,00), 1,264 (7,09), 1,389 (0,62), 1,406 (0,66), 1,495 (8,79), 1,511 (8,76), 1,907 (1,24), 1,987 (1,12), 2,084 (1,24), 2,332 (1,59), 2,336 (0,70), 2,518 (8,33), 2,523 (5,54), 2,539 (1,08), 2,678 (0,70), 3,992 (1,82), 4,010 (5,69), 4,027 (5,58), 4,045 (1,70), 5,278 (0,62), 5,294 (1,43), 5,310 (1,86), 5,325 (1,39), 5,341 (0,54), 5,758 (1,55), 6,971 (1,32), 7,098 (1,67), 7,186 (2,67), 7,206 (5,50), 7,226 (4,61), 7,362 (0,62), 7,378 (1,36), 7,399 (1,94), 7,415 (1,08), 7,437 (0,43), 7,727 (0,97), 7,749 (7,32), 7,776 (0,81), 7,895 (4,46), 8,136 (0,43), 9,770 (10,11).
Приклад 214 4-етил-1-(2-фтор-4-(2-фтор-6-метилфеніл)карбамоїл|-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2- іл|оксиуфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота
Е
Е Е
Е т (6) о сну сна Ж о/снз
МскА-/
Е М, (о); но
Синтезували аналогічно до приклада 211 з приклада 128.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,04 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-515 (М.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,150 (0,58), 1,180 (0,56), 1,244 (0,98), 1,262 (2,20), 1,280 (0,97), 1,390 (0,41), 1,406 (0,42), 1,437 (1,78), 1,453 (1,78), 1,988 (0,44), 2,278 (4,12), 2,518 (1,26), 2,523 (0,86), 2,539 (16,00), 4,006 (0,80), 4,024 (0,79), 5,758 (2,61), 7,120 (0,55), 7,125 (0,57), 7,137 (0,65), 7,250 (0,41), 7,600 (0,92), 7,624 (0,89), 7,644 (0,65), 7,658 (0,64), 9,871 (1,14).
Приклад 215 1-(4-(2,6-дихлорфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота
Е
Е Е сі т о о "сну се і
СІ СНУ па,
Е Ме
Ге) но
Синтезували аналогічно до приклада 211 з приклада 132.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,08 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-551 (М.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб) б |м.ч.|: 1,155 (1,67), 1,173 (3,63), 1,190 (1,86), 1,237 (0,84), 1,255 (1,82), 1,273 (0,82), 1,442 (1,52), 1,458 (1,52), 1,988 (6,89), 2,332 (0,41), 2,518 (2,30), 2,523 (1,54), 2,539 (16,00), 4,000 (0,65), 4,006 (0,68), 4,017 (1,69), 4,024 (0,68), 4,035 (1,58), 4,053 (0,49), 5,759 (0,80), 7,409 (0,60), 7,429 (0,55), 7,553 (0,75), 7,577 (0,78), 7,585 (2,17), 7,606 (1,58), 7,653 (0,48), 7,668 (0,47), 10,275 (1,05).
Приклад 216 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-3-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота
Е й Е сі т о о сн,
Е
Е СН
Моск /
МІ. (е) но
Синтезували аналогічно до приклада 211 з приклада 187.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,03 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-535 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,149 (9,59), 1,154 (5,51), 1,172 (8,74), 1,180 (9,39), 1,190 (4,47), 1,239 (7,38), 1,257 (15,42), 1,275 (7,26), 1,389 (5,70), 1,406 (5,96), 1,437 (12,96), 1,454 (12,96), 1,641 (1,04), 1,657 (1,68), 1,674 (1,10), 1,691 (0,45), 1,907 (1,75), 1,988 (16,00), 2,085 (0,65), 2,234 (1,68), 2,253 (3,04), 2,271 (1,49), 2,323 (2,79), 2,327 (3,69), 2,331 (2,79), 2,523 (12,44), 2,540 (2,59), 2,665 (2,79), 2,669 (3,76), 2,673 (2,79), 3,982 (1,94), 3,999 (7,00), 4,017 (9,26), 4,035 (5,38), 4,053 (1,30), 4,151 (0,45), 4,168 (1,43), 4,185 (1,43), 4,936 (0,91), 4,952 (2,14), 4,968 (2,79), 4,984 (2,01), 5,000 (0,78), 5,759 (1,04), 7,364 (1,23), 7,383 (2,91), 7,400 (1,81), 7,408 (2,53), 7,431 (2,85), 7,445 (3,24), 7,456 (6,02), 7,462 (7,19), 7,476 (1,62), 7,511 (2,40), 7,533 (5,31), 7,555 (3,37), 7,571 (3,17), 7,591 (1,55), 10,434 (7,90).
Приклад 217 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїлі|-3-41,1-дифторпропан-2-іл|окси)феніл)-4-етил-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота (Рацемічний)
Е Е сі С о жо СНз
Е Ж сн
М ск--/
МІ
Ге) но
Синтезували аналогічно до приклада 211 з приклада 180.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,03 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-499 ІМ.-НІ".
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 1,149 (14,12), 1,154 (4,12), 1,172 (5,56), 1,180 (14,06), 1,190 (2,88), 1,238 (7,37), 1,256 (16,00), 1,274 (7,31), 1,389 (8,75), 1,406 (9,25), 1,430 (10,06), 1,446 (10,00), 1,622 (0,50), 1,640 (1,50), 1,656 (2,50), 1,672 (1,62), 1,690 (0,63), 1,907 (1,88), 1,987 (9,63), 2,233 (2,50), 2,252 (4,63), 2,270 (2,19), 2,322 (2,63), 2,326 (3,56), 2,391 (2,56), 2,522 (11,00), 2,539 (2,12), 2,664 (2,75), 2,668 (3,69), 2,673 (2,63), 3,989 (1,88), 3,999 (2,00), 4,007 (5,94), 4,017 (3,75), 4,025 (5,81), 4,035 (3,19), 4,042 (1,81), 4,053 (0,94), 4,151 (0,69), 4,168 (2,25), 4,184 (2,19), 4,201 (0,69), 4,941 (1,12), 4,951 (1,06), 5,758 (0,44), 6,183 (1,06), 6,190 (1,00), 6,320 (2,06), 6,328 (2,06), 6,457 (0,94), 6,465 (1,00), 7,333 (1,19), 7,353 (2,88), 7,371 (1,94), 7,377 (2,12), 7,382 (1,56), 7,403 (2,63), 7,417 (2,75), 7,423 (2,00), 7,436 (6,12), 7,441 (5,06), 7,457 (1,75), 7,704 (2,75), 7,730 (3,19), 7,902 (4,63), 7,923 (8,19), 8,133 (0,44), 9,668 (8,81).
Приклад 218 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота
БЕ а ої ві о о "сн.
М (о)
Н і об 1 М-СНз
Е Ме, о но
Синтезували аналогічно до приклада 211 з приклада 119.
РХ-МС (Спосіб А): В-0,99 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-521 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,442 (2,28), 1,458 (2,31), 1,907 (0,43), 2,084 (3,00), 2,518 (2,08), 2,523 (1,41), 2,539 (16,00), 3,334 (0,76), 5,335 (0,45), 7,360 (0,55), 7,384 (0,42), 7,412 (0,51), 7,426 (0,60), 7,436 (1,14), 7,443 (1,43), 7,590 (0,91), 7,614 (0,90), 7,638 (0,80), 7,652 (0,79), 10,126 (1,81).
Приклад 219 1-(2-фтор-4-(2-фтор-6-метилфеніл)карбамоїл|-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2- іл|окси)феніл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота
Е
Е Е ре Ї (в) о сн,
М (о;
СНз об ! М-СНз
Е М о но
Синтезували аналогічно до приклада 211 з приклада 127.
РХ-МС (Спосіб А): В-0,99 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-501 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,436 (6,98), 1,452 (7,09), 1,907 (0,90), 2,084 (12,28), 2,218 (16,00), 2,518 (3,69), 2,523 (2,44), 3,340 (1,00), 5,320 (0,43), 5,335 (1,06), 5,351 (1,40), 5,367 (1,03), 5,383 (0,41), 7,105 (0,92), 7,120 (2,06), 7,125 (2,21), 7,137 (2,57), 7,147 (1,42), 7,230 (1,08), 7,244 (1,17), 7,250 (1,60), 7,264 (1,25), 7,269 (0,79), 7,283 (0,66), 7,602 (3,63), 7,621 (3,11), 7,626 (4,12), 7,636 (2,93), 8,136 (0,47), 9,875 (4,42).
Приклад 220 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота
Е
Е Е
Е т в о о "сн,
М (в)
Н і о
І М-С Нз
Е М
(в) но
М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксирбензамід (Приклад 96, 1,19 г, 2,43 ммоль) суспендували в ацетонітрилі (1Омл) та воді (10 мл). Додавали (діацетоксийод)бензол (1,95 г, 6,07 ммоль), з наступним додаванням ТЕМРО (2,2,6,6-тетраметилпіперидин 1-оксилу, 37,9 мг, 243 мкмоль). Суміш перемішували протягом 16бгод. при кімнатній температурі. Розчин натрію гідроксиду (ІМ) додавали, доки суміш не стала основною, та водну фазу промивали ДХМ.
Водну фазу підкислювали НС (Ін.) та двічі екстрагували ДХМ. Комбіновані органічні фази сушили над натрію сульфатом, фільтрували, та концентрували. Силікагелева хроматографія (ДХМ/МеОнН) давала бажаний продукт (233 мг, 90 95 чистота, 17 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): В-0,93 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-503 (М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 1,437 (14,48), 1,453 (14,44), 1,908 (2,02), 2,327 (0,74), 2,331 (0,56), 2,665 (0,57), 2,669 (0,76), 2,673 (0,59), 3,166 (0,64), 3,230 (0,64), 3,247 (0,69), 3,280 (1,11), 3,311 (2,86), 3,387 (1,34), 3,492 (2,12), 3,632 (0,40), 4,476 (0,86), 5,282 (1,03), 5,297 (2,92), 5,313 (2,97), 5,329 (2,23), 5,344 (0,92), 5,759 (16,00), 7,192 (4,65), 7,212 (9,56), 7,233 (5,92), 7,372 (1,07), 7,388 (2,37), 7,408 (3,37), 7,425 (1,86), 7,429 (1,86), 7,445 (0,77), 7,577 (6,72), 7,587 (6,01), 7,601 (10,94), 9,663 (0,52), 10,024 (11,69).
Приклад 221 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-
Б5-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота
Е вої
СІ й (о); о "сна і в)
СН
Е З ай
Е ще і); но
Синтезували аналогічно до приклада 220 з приклада 182.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,08 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-549 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|. 0,877 (6,93), 0,896 (16,00), 0,914 (7,41), 1,444 (9,58), 1,460 (9,54), 1,653 (0,52), 1,670 (2,09), 1,689 (3,68), 1,707 (3,55), 1,726 (1,96), 1,745 (0,43), 2,074 (1,81), 2,084 (0,80), 2,323 (0,78), 2,327 (1,10), 2,331 (0,78), 2,518 (4,56), 2,523 (3,02), 2,665 (0,77), 2,669 (1,06), 2,673 (0,75), 3,344 (1,72), 3,925 (3,06), 3,944 (4,44), 3,961 (2,86), 5,318 (0,60), 5,334 (1,46), 5,350 (1,87), 5,366 (1,36), 5,382 (0,54), 5,759 (5,40), 7,342 (1,03), 7,361 (2,30), 7,377 (1,40), 7,385 (1,75), 7,393 (1,14), 7,413 (2,18), 7,426 (2,60), 7,437 (4,78), 7,443 (5,92), 7,458 (1,18), 7,592 (3,81), 7,616 (3,72), 7,671 (3,36), 7,686 (3,29), 10127 (7,62).
Приклад 222 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїлц|-5-(ІЗ3,3-дифторбутан-2-іл|окси)-2-фторфеніл)-4-етил-5- оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота (рацемічний)
Е що (ФІ
Ф) (Ф) СНз м о
Е СНз а,
Е М в) но
Синтезували аналогічно до приклада 220 з приклада 185.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,02 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-531 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,249 (4,49), 1,267 (9,83), 1,284 (4,47), 1,303 (0,42), 1,322 (0,53), 1,346 (7,18), 1,361 (7,08), 1,653 (4,09), 1,702 (7,88), 1,751 (3,65), 2,074 (0,59), 2,084 (16,00), 2,322 (0,95), 2,326 (1,23), 2,331 (0,89), 2,522 (4,75), 2,664 (0,93), 2,669 (1,21), 2,673 (0,89), 3,985 (1,19), 4,002 (3,58), 4,020 (3,50), 4,037 (1,10), 4,877 (0,53), 4,901 (0,95), 4,917 (0,97), 7,341 (0,72), 7,345 (0,78), 7,365 (1,80), 7,382 (1,14), 7,388 (1,42), 7,394 (1,04), 7,414 (1,72), 7,427 (1,93), 7,434 (1,78), 7,441 (3,62), 7,447 (4,39), 7,462 (0,97), 7,467 (0,70), 7,599 (3,18), 7,607 (2,90), 7,622 (5,09), 10,073 (5,79).
Приклад 223 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-циклопропіл-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота
Е во бо о "СН
М (в)
Е М
6) но
Синтезували аналогічно до приклада 220 з приклада 181.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,02 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-547 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 0,939 (0,47), 0,984 (9,11), 0,995 (16,00), 1,309 (0,54), 1,437 (9,98), 1,453 (9,92), 2,080 (4,11), 2,323 (0,58), 2,665 (0,58), 3,096 (0,85), 3,110 (1,95), 3,123 (2,67), 3,135 (1,88), 3,150 (0,88), 3,340 (1,91), 5,275 (0,67), 5,291 (1,53), 5,307 (1,95), 5,322 (1,47), 5,337 (0,63), 5,755 (1,12), 7,336 (1,11), 7,355 (2,49), 7,372 (1,42), 7,379 (1,76), 7,387 (1,26), 7,408 (2,21), 7,421 (2,74), 7,432 (5,05), 7,438 (5,73), 7,452 (1,28), 7,573 (3,62), 7,597 (3,64), 7,616 (3,52), 7,630 (3,43), 10,117 (7,08).
Приклад 224 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота
Е
Е Е
Е т о о сн,
Е ЖД осн
Моск-А-/
Е М, он
Ге)
Синтезували аналогічно до приклада 220 з приклада 107.
РХ-МС (Спосіб А): В-0,98 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-519 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,103 (0,72), 1,120 (0,43), 1,137 (0,80), 1,251 (7,48), 1,269 (15,37), 1,286 (7,61), 1,439 (12,44), 1,455 (12,09), 1,907 (5,00), 2,084 (2,93), 2,327 (1,06), 2,331 (0,80), 2,669 (1,15), 3,349 (1,72), 3,503 (0,63), 3,566 (16,00), 3,987 (2,81), 4,004 (6,30), 4,021 (5,72), 4,039 (1,87), 4,486 (0,50), 5,286 (0,91), 5,301 (1,96), 5,317 (2,57), 5,333 (1,98), 5,349 (0,89), 5,758 (4,20), 7,196 (3,85), 7,217 (7,687), 7,237 (4,93), 7,377 (0,687), 7,393 (1,98), 7,414 (2,89), 7,431 (1,63), 7,450 (0,69), 7,578 (0,72), 7,602 (0,59), 7,626 (4,63), 7,650 (5,07), 7,659 (4,89), 7,673 (4,39), 7,705 (0,69), 7,720 (0,61), 9,652 (1,43), 10,001 (0,54), 10,062 (8,74), 10,090 (1,15).
Приклад 225 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-
Б-оксо-4-(проп-2-ен-1-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота во со о "СН
М (в) -СН
Е нд 2
Е ще 6) но
Синтезували аналогічно до приклада 220 з приклада 184.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,05 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-547 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 1,444 (14,87), 1,460 (15,35), 1,907 (0,79), 2,322 (1,44), 2,327 (2,02), 2,332 (1,50), 2,522 (16,00), 2,539 (6,80), 2,665 (1,47), 2,669 (1,95), 2,673 (1,44), 3,339 (6,19), 4,612 (7,62), 4,625 (8,00), 5,066 (4,00), 5,069 (4,03), 5,109 (4,38), 5,112 (4,44), 5,173 (4,62), 5,176 (4,48), 5,199 (4,99), 5,202 (4,85), 5,328 (0,96), 5,344 (2,22), 5,360 (2,97), 5,376 (2,29), 5,391 (0,96), 5,758 (1,74), 5,922 (1,13), 5,934 (2,56), 5,947 (2,12), 5,960 (2,70), 5,978 (2,67), 5,990 (1,98), 6,004 (2,26), 6,017 (0,96), 6,971 (1,40), 7,099 (1,81), 7,227 (1,44), 7,340 (1,61), 7,360 (3,66), 7,376 (2,26), 7,383 (2,80), 7,392 (1,98), 7,411 (3,49), 7,425 (4,10), 7,436 (7,59), 7,442 (9,33), 7,456 (2,19), 7,585 (5,78), 7,609 (5,74), 7,669 (5,09), 7,684 (5,13), 10,122 (11,62).
Приклад 226 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-циклобутил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбонова кислота
Е щури
СІ т о о сну
Я (о)
Е ан, 1
Е М он (Ф)
Синтезували аналогічно до приклада 220 з приклада 183.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,12 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-561 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,172 (0,43), 1,442 (8,65), 1,458 (8,79), 1,666 (0,57), 1,687 (1,15), 1,712 (1,51), 1,732 (1,33), 1,754 (1,61), 1,778 (1,26), 1,907 (0,90), 1,988 (0,75), 2,160 (0,93), 2,181 (2,55), 2,188 (1,687), 2,203 (2,51), 2,223 (0,97), 2,336 (0,86), 2,518 (16,00), 2,522 (9,47), 2,539 (3,52), 2,678 (0,75), 2,884 (0,54), 2,909 (1,87), 2,935 (2,58), 2,961 (1,79), 2,986 (0,54), 5,237 (1,29), 5,259 (1,90), 5,281 (1,29), 5,311 (0,61), 5,327 (1,33), 5,343 (1,72), 5,359 (1,29), 5,374 (0,54), 5,758 (1,51), 6,960 (1,15), 7,087 (1,40), 7,215 (1,18), 7,335 (0,86), 7,340 (0,97), 7,359 (2,15), 7,376 (1,29), 7,383 (1,61), 7,390 (1,11), 7,411 (2,01), 7,424 (2,37), 7,435 (4,45), 7,442 (5,56), 7,456 (1,18), 7,461 (0,75), 7,572 (3,48), 7,596 (3,41), 7,636 (2,83), 7,651 (2,87), 8,598 (0,72), 10,061 (0,43), 10,114 (6,71).
Приклад 227 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід
Е
Е Е
Е Т о о сн,
М (о)
Н
Х о 1 М-С Нз
Е М мно
Ф) 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбонову кислоту (Приклад 220, 100 мг, 198 мкмоль) розчиняли в ДХМ (7 мл) та ДМФ (0,76 мкл, 9,9 мкмоль). Оксалілхлорид (35 мкл, 400 мкмоль) додавали по краплям, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Суміш концентрували, отримуючи сирий хлорангідрид кислоти.
Хлорангідрид кислоти розчиняли в ДХМ (2 мл) та додавали до суміші аміаку в діоксані (1,2 мл, 0,50 М, 590 мкмоль), триметиламіну (55 мкл, 400 мкмоль) та ДХМ (2 мл), охолоджували до 0 90. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш розбавляли ДХМ та промивали водою, розбавленою НСЇ, та насиченим розчином натрію бікарбонату. Органічну фазу сушили над натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Преп.ВЕРХ дає бажану сполуку (24,1 мг (95 95 чистота, 23 9о вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,09 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-504 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,443 (6,24), 1,459 (6,16), 2,084 (9,13), 2,326 (0,84), 2,668 (0,85), 3,482 (16,00), 5,236 (0,43), 5,252 (0,98), 5,267 (1,29), 5,283 (0,97), 5,299 (0,41), 5,758 (1,95), 7,197 (1,85), 7,217 (3,79), 7,237 (2,33), 7,377 (0,42), 7,393 (0,95), 7,414 (1,35), 7,430 (0,77), 7,626 (2,40), 7,651 (3,11), 7,670 (2,27), 8,000 (2,10), 8,208 (2,26), 10,039 (3,60).
Приклад 228 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбоксамід ва
Чо о "СН
М (в)
Е сн па і
Е М, в)
НоМ
Синтезували аналогічно до приклада 227 з приклада 212 та водного аміаку.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,17 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-534 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,154 (4,24), 1,172 (8,57), 1,190 (4,42), 1,241 (4,69), 1,258 (9,64), 1,276 (4,86), 1,451 (7,96), 1,467 (7,87), 1,885 (2,56), 1,988 (16,00), 2,323 (3,80), 2,327 (5,13), 2,331 (3,98), 2,665 (3,89), 2,669 (5,22), 2,673 (3,98), 3,999 (2,03), 4,017 (5,48), 4,035 (5,48), 4,053 (2,12), 5,316 (1,33), 5,333 (1,15), 5,759 (7,43), 7,361 (1,59), 7,385 (1,15), 7,413 (1,24), 7,427 (1,59), 7,438 (3,01), 7,444 (3,36), 7,593 (2,83), 7,617 (2,39), 7,650 (1,50), 7,688 (2,03), 7,702 (1,94), 8,029 (1,86), 8,237 (2,03), 10,104 (3,27).
Приклад 229
М-циклопропіл-1-(4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2- іл|оксиуфеніл)-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід
Е
Е Е
Е т о о сн,
М (в)
Е сн па, и"
Е Мо, Н
М о їве
Синтезували аналогічно до приклада 227 з приклада 224 та циклопропанаміну.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,27 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-556 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 0,638 (1,35), 0,646 (1,84), 0,656 (0,76), 0,682 (0,73), 0,692 (1,42), 0,711 (1,46), 1,248 (1,81), 1,265 (3,94), 1,283 (1,96), 1,436 (2,98), 1,451 (3,14), 2,084 (16,00), 2,327 (0,42), 2,669 (0,42), 2,846 (0,58), 2,857 (0,64), 2,865 (0,42), 3,980 (0,52), 3,997 (1,56), 4,015 (1,55), 4,032 (0,52), 5,275 (0,47), 5,290 (0,63), 5,306 (0,49), 5,759 (15,65), 7,197 (0,95), 7,217 (2,02), 7,238 (1,28), 7,395 (0,48), 7,415 (0,72), 7,435 (0,41), 7,621 (1,25), 7,645 (1,21), 7,683 (1,11), 7,697 (1,14), 8,987 (0,67), 8,998 (0,90), 10,027 (1,11).
Приклад 230 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-М, 4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбоксамід
Е
Е Е
Е Т ві о о "сн,
М (о)
Н
Е о 1 М-С Нз
Е вн
М, о СНз
Синтезували аналогічно до приклада 227 з приклада 220 та метанаміну в ТГФ (2М).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,13 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-518 (М.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,439 (5,06), 1,455 (5,02), 2,331 (1,46), 2,336 (0,69), 2,518 (8,30), 2,523 (5,47), 2,761 (7,98), 2,774 (7,82), 3,485 (16,00), 5,253 (0,77), 5,269 (1,01), 5,285 (0,77), 7,193 (1,26), 7,214 (2,55), 7,234 (1,54), 7,388 (0,57), 7,408 (0,77), 7,626 (1,90), 7,650 (2,35), 7,671 (1,34), 8,801 (1,17), 8,813 (1,17), 10,043 (2,59).
Приклад 231 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід
Е
Е Е
Е ре (СХ о о7"сн,.
М (о)
Н
Е Ж сн»
Е М мно і); 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-
етил-5-оксо-4,5-дигідро-1ІН-1,2,4-триазол-З-карбонову кислоту (Приклад 224, 100 мг, 193 мкмоль) розчиняли в ДХМ (2 мл). 1-Хлор-1-диметиламіно-2-метил-1-пропен (38 мкл, 290 мкмоль) додавали по краплям, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додавали аміак в метанолі (7М), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли водою та екстрагували ДХМ (2х). Комбіновані органічні фази сушили над натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Преп. ВЕРХ давала бажану сполуку (45,0 мг, 90 95 чистота, 41 95 вихід), а також Приклад 232 та Приклад 233.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,15 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/2-518 (М.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,239 (4,13), 1,257 (8,41), 1,274 (4,19), 1,300 (0,60), 1,444 (6,92), 1,460 (6,60), 2,084 (2,01), 2,326 (1,02), 2,668 (1,06), 3,040 (0,76), 3,216 (0,78), 3,298 (0,60), 3,929 (0,57), 3,995 (1,22), 4,012 (3,32), 4,030 (3,23), 4,047 (1,09), 5,256 (0,46), 5,272 (1,04), 5,288 (1,38), 5,304 (1,08), 5,320 (0,55), 5,758 (16,00), 7,196 (2,10), 7,217 (4,27), 7,237 (2,63), 7,376 (0,48), 7,393 (1,11), 7,413 (1,52), 7,429 (0,92), 7,625 (2,51), 7,649 (2,56), 7,679 (2,35), 7,693 (2,26), 8,026 (2,03), 8,237 (2,28), 10,032 (1,27).
Приклад 232 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- етил-М, М-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід
Е
Е Е
Е нь о о "сн. го (Ф)
Е Ж сна
МОскА/
Е М |е; Нз
М
(6) СН»
Виділена під час синтезу приклада 231.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,22 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-544 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,242 (3,47), 1,260 (7,38), 1,277 (3,52), 1,440 (5,20), 1,456 (5,20), 2,327 (0,61), 2,669 (0,62), 3,041 (15,95), 3,217 (16,00), 3,756 (0,96), 3,773 (2,95), 3,791 (2,89), 3,809 (0,93), 5,284 (0,83), 5,299 (1,08), 5,315 (0,80), 5,760 (2,07), 7,193 (1,53), 7,214 (3,19), 7,234 (1,95), 7,389 (0,77), 7,410 (1,09), 7,426 (0,63), 7,611 (2,00), 7,635 (2,04), 7,651 (1,88), 7,666 (1,82), 10,027 (3,34).
Приклад 233 метил 1--А-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-(25)-1,1,1-трифторпропан-2- іл|оксиуфеніл)-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
Е
Е Е
Е т о о сн,
Е Ж о /снз
ЩОск-/
Е М сна 6)
Ф)
Виділена під час синтезу приклада 231.
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,27 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-531 (М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,265 (3,38), 1,271 (2,25), 1,282 (6,96), 1,300 (3,50), 1,320 (1,45), 1,338 (0,71), 1,437 (5,66), 1,453 (5,56), 2,322 (1,05), 2,327 (1,40), 2,331 (0,98), 2,522 (6,20), 2,665 (1,10), 2,669 (1,45), 2,673 (1,03), 3,040 (0,44), 3,217 (0,44), 3,809 (0,56), 3,828 (0,54), 3,930 (16,00), 3,983 (1,13), 4,000 (2,89), 4,018 (2,72), 4,035 (0,86), 4,927 (1,57), 5,304 (0,93), 5,320 (1,25), 5,336 (0,98), 5,351 (0,44), 5,760 (4,61), 7,195 (1,81), 7,215 (3,72), 7,236 (2,25), 7,376 (0,42),
7,391 (0,96), 7,412 (1,27), 7,429 (0,76), 7,594 (0,42), 7,619 (0,71), 7,633 (2,23), 7,657 (3,75), 7,672 (1,81), 7,686 (0,44), 9,651 (0,91), 10,072 (2,25).
Приклад 234
Б-фтор-4-13-І1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід (Суміш стереоізомерів)
Е вАЇ є ві о о7сснУь
М (о;
Н
С Нз йо; сн ' т Кк!
Е Ме сн но
СТАДІЯ А:
Б-фтор-4-13-(1 8)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іліокси)бензамід (Приклад 73, 150 мг, 311 мкмоль) розчиняли в дихлорметані (10 мл). Додавали перйодинан Десса-Мартіна (1,1,1-три(ацетилокси)- 1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он, 198 мг, 466 мкмоль), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш розбавляли водою та екстрагували ДХМ (Зх). Комбіновані органічні фази промивали насиченим розчином натрію бікарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над натрію сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи сирий 4- (З-ацетил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-метилфеніл)-2-(Ц(25)- 11,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід (159 мг, 106 95 вихід, РХ-МС (Спосіб А): Ве-1,30 хв.; МС (ЕСіІпоз.): пп/2-481 МАНІ).
СТАДІЯ В:
Сирий кетон, зазначений вище, (159 мг, 331 мкмоль) розчиняли в метанолі (2мл) та ТГФ (1,5мл) та охолоджували до 0 "С. Додавали натрію боргідрид (22,5 мг, 596 мкмоль), та суміш перемішували при 0 "С протягом додаткових 30 хв. Реакцію гасили насиченим розчином амонію хлориду (1Омл) та екстрагували ДХМ (Зх). Комбіновані органічні фази сушили над натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Преп.ВЕРХ давала бажаний продукт (47,0 мг, 90 95 чистота, 26 Фо вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,17 хв.; МС (ЕСіпоз.): т/27-483 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Гм.ч.|: 1,438 (2,09), 1,458 (3,81), 1,474 (3,06), 2,263 (5,20), 2,518 (0,69), 2,523 (0,46), 3,334 (16,00), 3,343 (7,64), 4,792 (0,49), 5,361 (0,42), 5,828 (0,59), 5,843 (0,58), 7,145 (0,63), 7,148 (0,63), 7,163 (0,51), 7,167 (0,49), 7,223 (0,58), 7,251 (0,68), 7,269 (0,48), 7,478 (0,72), 7,495 (0,61), 7,545 (0,86), 7,560 (0,85), 7,641 (1,09), 7,666 (1,10), 9,729 (1,24).
Приклад 235 4-(4-етил-5-оксо-3-(15)-2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил|-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід (суміш стереоізомерів)
Е
Е Е гр
Ми о о "сна - го о
СН СНз «/
Е Мк Е .
НО є
СТАДІЯ А: 4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-М-(2-метокси-4- метилпіридин-3-іл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід (Приклад 124, 620 мг, 95 95 чистота, 1,15 ммоль) розчиняли в дихлорметані (15 мл). Додавали перйодинан Десса-Мартіна (1,1,1-три(ацетилокси)-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он, 730 мг, 1,72 ммоль), та суміш перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі. Суміш розбавляли водою та екстрагували ДХМ (3х). Комбіновані органічні фази промивали насиченим розчином натрію бікарбонату та насиченим сольовим розчином, сушили над натрію сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи сирий 4-(4-етил-3-форміл-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-
Б-фтор-М-(2-метокси-4-метилпіридин-З-іл)-2-71(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамід (695 мг, 90 95 чистота, 107 95 вихід, РХ-МС (Спосіб В): Ві-1,14 хв.; МС (ЕСіІнег.): т/2-510 |М-НІ).
СТАДІЯ В:
Сирий альдегід, зазначений вище, (200 мг, 391 мкмоль) розчиняли в ТГФ (2 мл) та охолоджували до 0 "С. Додавали ТВАЕ (тетра-н-бутиламонію фторид, 1М в ТГФ, 20 мкл, 20 мкмоль), з наступним додаванням трифторметилтриметилсилану (100 мкл, 700 мкмоль).
Отриманий в результаті червоний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали додаткову кількість ТВАБ (1М в ТГФ, 20 мкл, 20 мкмоль), з наступним додаванням трифторметилтриметилсилану (60 мкл, 420 мкмоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2гднів. Суміш фільтрували та чистили, використовуючи преп.ВЕРХ, отримуючи бажаний продукт (32,0 мг, 98 95 чистота, 13 95 вихід).
РХ-МС (Спосіб А): Ві-1,20 хв.; МС (ЕСіІпоз.): т/2-582 ІМ.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 0,914 (1,42), 0,932 (3,62), 0,951 (1,73), 1,230 (0,30), 1,258 (2,36), 1,275 (5,39), 1,293 (2,72), 1,314 (0,76), 1,332 (0,44), 1,446 (3,95), 1,462 (3,96), 1,543 (0,34), 1,563 (0,42), 1,605 (0,21), 2,223 (10,84), 2,336 (0,17), 2,470 (0,35), 2,474 (0,37), 2,480 (0,49), 2,518 (2,32), 2,522 (1,45), 3,137 (0,49), 3,158 (0,43), 3,179 (0,47), 3,810 (0,21), 3,829 (0,53), 3,847 (1,21), 3,862 (16,00), 3,875 (1,28), 3,892 (0,49), 3,910 (0,20), 5,361 (0,25), 5,376 (0,59), 5,392 (0,77), 5,408 (0,57), 5,425 (0,23), 5,517 (0,29), 5,534 (0,77), 5,553 (0,72), 5,570 (0,24), 6,934 (1,91), 6,947 (2,04), 7,583 (2,26), 7,598 (1,68), 7,608 (2,56), 7,613 (1,78), 7,969 (2,59), 7,983 (2,57), 9,680 (1,27).
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ - РЕФЕРЕНТНІ СПОЛУКИ
Референтна сполука 1 4-І3-(2,6-дихлорфеніл)-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-метокси-М-|3- (трифторметил)феніл|бензамід
Е Й Е м о сн та, й
Р Ме сі
СІ зо
Синтез описаний в УМО 2013/186692 АТ, Приклад-70.
Експериментальний розділ -- біологічні дослідження
Наступна таблиця 2 наводить скорочення, які використовуються в даному документі, зокрема в частині Біологічні дослідження з Експериментального розділу:
Таблиця 2
Скорочення мМ 0 |мікромоль 77777111
Таблиця 2 (продовження)
Приклади досліджували в вибраних біологічних аналізах один або декілька разів. При дослідженні більше одного разу дані повідомляються або як середні значення, або як медіанні значення, в яких - середнє значення, яке також називається середнім арифметичним значенням, представляє собою суму отриманих значень, розділену на кількість досліджуваних разів, та - медіанне значення представляє собою середню кількість групи значень при ранжируванні у порядку зростання або зменшення. Якщо число значень в наборі даних непарне, то медіана є серединним значенням. Якщо число значень в наборі даних парне, то медіана представляє собою середнім арифметичним значенням двох серединних значень.
Приклади були синтезовані один або декілька разів. При синтезі більше одного разу дані з біологічних аналізів представляють собою середні значення, розраховані з використанням наборів даних, отриманих при дослідженні однієї або декількох серій синтезу.
Активність іп мій сполук за представленим винаходом може бути продемонстрована в наступних дослідженнях: ій міо Аналіз 1: ОНООСН ферментативний аналіз - 1. Ферментативний аналіз поєднує активність ОНООБН зі знебарвленням барвника 2,6-дихлорфеноліндофенолом (ОСІР) (Кпеспі та
Ї ойег, 1998; МіїІег єї аї., 1968). Аналіз проводили в буфері, який містить 50 мМ Ттів, 0,1 90 Топ
Х-100, 150 мм калію хлориду, 2 нМ ОНОбБН, 1 мМ дигідрооротату, 0,1 мм децилубіхінону, 0,06
ММ ОСІР, та 295 ДМСО при рН 8,0 при 32 градусах Цельсія. Реакцію ініціювали додаванням субстратів. Активність ферменту контролювали кінетично за рахунок зменшення поглинання
ОСІР на 600 нм. Очищений рекомбінантний людський фермент ОНОЮН був придбаний у Момив5 (кат. Мо МВРІ-98916). Інші хімічні речовини були придбані у Бідта-Айагсн. Вимірювання поглинання отримували, використовуючи спектрофотометр для зчитування кластерного зірочного планшета ВМГ.
Іп міго Аналіз 2: ОНООСН ферментативний аналіз - 2
Ферментативний аналіз поєднує активність ЮОНОЮОН зі знебарвленням барвника 2,6-
Дихлорфеноліндофенолом (ОСІР) (Кпестпі та І ойніег, 1998; Міїег єї а!., 1968). Аналіз проводили у водному буфері, який містить 50 мМ Ттів, 0,1 95 ТИйоп Х-100, 150 мм калію хлориду, 0,4 мкг/мл рНОбБН, 1 мМ дигідрооротату, 0,1 мм децилубіхінону, 0,06 мМ ОСІР, та 0,17 95 ДМСО при рн 8,0 при кімнатній температурі. Сполуки додавали з використанням голочного перенесення або за допомогою цифрового дозатора 0300, та реакцію ініціювали додаванням субстратів.
Активність ферменту контролювали кінетично за рахунок зменшення поглинання ЮСІР на 600 нм. Очищений рекомбінантний людський фермент ОНООБН (повна довжина, С-термінальна МУС / ВОК-мітка) був придбаний у Огідепе (кат. Мо ТРОЗ39034). Інші хімічні речовини, включаючи лефлуномід та терифлуномід, були придбані у бідта-АІдгіси. Вимірювання поглинання отримували, використовуючи спектрофотометр зчитування планшетів Мо/іесшціаг ОЮОемісе5
Зресігатах М5.
Іп міго Аналіз 3: Н460 (рак легені)
Аламаровий блакитний:
МСІ-Н460 клітини з концентрацією 4000 клітини/лунка висівали в 90 95 ВРМІ 1640 (Іпийгодеп, л22400-089) та 1095 ембріональну телячу сироватку (Іпийтодеп, й 10099-141) та пеніцилін/стрептоміцин в 96 лункових планшетах. На наступний день, клітини інкубували з різними концентраціями досліджуваних сполук протягом 72 год. Клітинну виживаність аналізували шляхом інкубування клітин з 12мкл аламарового блакитного (Іпийгодеп) на лунку протягом 2 годин при 37 "С. Назавершення планшет аналізували використовуючи збудження на довжині хвилі: 544нм та випромінювання на довжині хвилі: 59Онм.
СеПТпег-СтіоФф:
МСІ-Н460 клітини з концентрацією 250 клітин/лунка висівали в 90 925 ВРМІ 1640 (Іпмійгодеп, л22400-089) та 1095 ембріональну телячу сироватку (Іпийтодеп, й 10099-141) та пеніцилін/стрептоміцин в 96 лункових планшетах. На наступний день, клітини інкубували з різними концентраціями досліджуваних сполук протягом 72 год. Клітинну виживаність аналізували, використовуючи люмінісцентний аналіз клітинної життєздатності Сеї!Піег-сСіоФ (Рготеда, 25017572) відповідно до інструкцій виробника.
Іп міо Аналіз 4: ТНР-1 проліфераційний аналіз - 1 (АМІ)
ТНР-1 клітини з концентрацією 2000 клітин/лунка висівали в АРМІ 1640 з Сішатах (сзібсо,
Ж11875-093) та 10 95 ембріональною телячою сироваткою (Віоспгот, 250615) в 384-лункових планшетах. На наступний день, клітини інкубували з різними концентраціями досліджуваних сполук протягом 72 год. Клітинну виживаність аналізували, використовуючи люмінісцентний аналіз клітинної життєздатності СеПТйег-Сміою (Рготеда, йс7570) відповідно до інструкцій виробника.
Таблиця З
Значення ІСхо прикладів та референтної сполуки в аналізах іп міїго 1-4
Іп міго Аналіз 1: Іп міго Аналіз 2: Іп міго Аналіз 3: Іп міго Аналіз 4: рнорн рнорн : ТНР-1 п Мо ерментативний ерментативний Небо (рак легені) проліфераційний риклад ф р ф р ІСво (моль/лі р оф рац аналіз 1 ІСво |(моль/лІаналіз 2 ІСво (моль/л) : аналіз (АМІ) ІСво й й (середні значення) (середні значення) | (середні значення) |моль/лі 771 | 4азеОВ | 9005609, | ..ЮюЮюЮюЮюЮЙБКї | 37308 щЩ Р 772 | 4азовОВ | ї40г08 | 77777777 1711 943е08 ЮШ- 773 | 4е5в07 | 1495507. | :КЙ.Ї/ЙЇ/ Її 74 | 2гетвоб | о їлого6є | 77777777! 75 | ебовов | 79008 | 77777777 1! 76 | з8в5еО6Є | 7552607 | 7 Її 7277. 5Бе5еОВ | ї7овоВ | 77777771 1711 зи2Ео8 78 | 72508 | 5БгОБОВ | 77777777 | 50108 7779 | 5БООВОЄ | 26 | 77777777 1! 710177 лЯа0в0 | 2ловов | 77777777 1! 11171117 4а8овОВ | 800г09 | 77777771 171111 7и8е09Ю 712 | плов | ї7ово8 | 77777777 17111 370208 ЮЩ- 13 | зБОБОВ | лловоВ// | 77777777 1! 714 | езбвОб6 | 738607. | :К« | г | 800607 | 665207 | (777 / |! 16 | 5 ззеОЯ | зо 05 | 8во0єлЛО | 77777771 717. | е6оовоя | їо0г09 | 77777771 235е09Ю 718 | 5Бег2гЕОВ | 300е6309. | ЮК | 47809 щ 7720 | 3е7в07 | 5бВЕО8 | 413208 | -:( Ф " 721 | 75007 | 857.08. | ббБЕе0В8 | б 2 22 | 5000 | 7608 | дев 23 | Зоо ОВ | ї7огО6 | 2о0в09 | 77777771 24 | лов ОВ | 54009 | 68009 | 77777772 5 1 26 | лов ОЙ | бо о5 | 3и7е08 | 77777771 27777771 2307 | 96009 | 77777772 28 | 2е8оБОВ | 54бЕеЕ08 | тпебг08 | -:( г 7.29 | 75ОБОЙ | 849.07, | 5808 80 77777771 25207 | Зе0Б08 | 77777 791 | воовОВ | 790307 | ге нин пи ПС тет С ПО 793 | лвовОВ | 77777777 171258 | 77771 734 | плов | 4907 | 2708 | -: б " 95 | лвов ої | 48-07. | 237508 936 | лловов | 28009 | бог | ( 15
Таблиця З (продовження)
Іп міго Аналіз 1: Іп міго Аналіз 2: . . Іп міго Аналіз 4:
Іп міго Аналіз 3:
БНорН СНО НС наво (рак легені) Нр.
Приклад Мо | ферментативний ферментативний ІСоо (мОЛЬ/ЛІ проліфераційний аналіз 1 ІСво |(моль/лІаналіз 2 ІСво (моль/л) (середні значення) аналіз (АМІ) ІСво (середні значення) | (середні значення) |моль/лі 737 | 2ебовоВв | 2гЯвО8 | 780209 39 | тео ОЙ | 55009 | 246бе08 | 7 | 4аБОвОї | 292.07 | Зе5Ее08 | Ф 411171 е600ОЙ | їловго6 | 903208. | -: о 742 | 7771717171717110117111 2006 | 39808 | 77777771 43 | 7бовОВ | 289.07, | їл2е08 | ГГ б 74477771 538 | 35009 | КГ /СС 745 | ...7171717110117111152Б07 | 5009 | (ОС 46 | 700 | 35006 | ов 08 | 77777771 пе т ли То НЯ ПОООООООООООООООНЯ ПОООООООООН КОН ДЕ: ПИ пе: и А ТоТ5о Е ОН ПООООООООООООООООООНЯ КОООООООН КОН Ут ек: ПО 749 | тво Її 77111111 пити ЕК Тоте5о ОН ПООООООООООООООООООООНЯ КОН КОНИК ек о/: НН 510 лябвоВ/Ї7777777777111111111111111111111 52 | або Її 71111111 пи сх ви ЕТ: НЯ ОО ПОН КОН Те тек 1: ИН 754 | ее. Її 77777777117Ї1111111111111111111 255 | тб Її 77777777771171Ї11111111111111111 56 | те Її 11111111 757 | 4408! 7777717 !111111111111111ЇЄ1 058 | 5 СООВОЇ ЇЇ 58 | в006ОВ | 77777771 11111165Ее070 60177 тво Її 777777777777771171Ї111111111111111111Ї11 6117 абово Її 11111111 ни: ТТ ТОНЯ ООН ПОН НО 63 | 47 | 77777771 Ї1111111111111111Ї11 764 | 2гбовоб | 7777777777777717Ї111111111111111111111 пи зи ПЕ ТТ ОН ПОООООООООООООООООООНЯ КОН КОНТ ек 1: НН 66 | 5БООВОЯ | 77777771 2308 767 | вв ОЇ 77777777777717Ї11111111111111111111 пи: ли ПЕ ТТ ОН ПОООООООООООООООООООНЯ КОН КОН Я Тек: ОН 769 | тлвовОВ |! 77777771 Її 27076 Ї 11111111 11775. ЇЇ ни РИ 155: НИ ПООООЯ ПОООу КО Кок 1: ИЙ п КИ ЕТ ТТ ОН ПОЛОН ПОН КОН о ек о/: ХНН 74 | 2еБОБО6Є | 1лого6 | їлобєлЛЬ | 77 275 | 777771717171717171717171717171111711117РовО6 | троє | 77 276 | 77171120 | лобєлЛ | 777777 нини шини т: ши пили ши сим п ПО ПО То е С ОНИ ПО нити ши шили ШИ тех: В ОО пит и Я ПО ПОН ее с ХО ПО п: По ПО ОН Тез С ПОН НО 82 | лов ОбЄ | 77777777 171158 | 77777771 783 7777171717171717171710117111186756.07,. | 29009 | 77777771 ши: 7 по я ПОН Кто С: ХО ПО 85. | ...77171710101171112лгвов | 23009 | 77777771 861
Таблиця З (продовження)
Іп міго Аналіз 1: Іп міго Аналіз 2: Іп міго Аналіз 3: Іп міго Аналіз 4:
БНорН СНО НС наво (рак легені) Нр.
Приклад Мо | ферментативний ферментативний ІСоо (мОЛЬ/ЛІ проліфераційний аналіз 1 ІСво |(моль/лІаналіз 2 ІСво (моль/л) (середні значення) аналіз (АМІ) ІСво (середні значення) | (середні значення) |моль/лі 28711111 боовло | 77777771 788. 77771717171717171717171717171711101171111лоовОЄ | т51Ее08 | 77777771 п: и По ПО ОН ПЕ Ко: ПОН ПО 80777717 1711113ово5 | 29307 | 77777771 91177771 5ЯОвБОЄ | тл38е08 | 77777772 7982 | ЗБОЇ 77777777711Ї111111111111111111Ї1111 7793 | в00БОЙ ЇЇ 77777777777771171Ї111111111111111111 794 | лаз Її 771! 795 | 5БЯЗЕОВ | 77777777777777С7С17771717171717171717171717171ю1ю1С1С11111 83308 796 | 4986608 | 77777771 111111обЕ07 7797. | Вб О6Є ЇЇ 77777777777777117Ї111111111111111111111 пихи НЕ ЕТ ТЯ ПООООООООООООООООООНЯ ПОН КОН ет ек 1: НН п: ЗТ ВОНО ПООООООООООООООООООООНЯ КОН НО ТЕ ек о1: ПН лою | вБОБО6Є | 777777777777777717Ї11111111111111111Її11 ло 17 7бовояЇ Її 11111111 ло | в6006607 ЇЇ 77777777777771111Ї11111111111111111 пи ГЕ ПОЗ Кот ОНИ ПОЛОН КОН КОН ПЕТ ву ДНІ 7104 | твов07ЇГ// Її 77777777111Ї11111111111111111 пи ГЕ ПО ТТ ОНИ ПОЛОН КОН НО ех: ПИЙ пи ГТ ПО ЕХ От ОНИ ПОЛОН КОН КОН Гек 1: ХНН 7107 | лаз | 77777771 111112ебЕо8 лов | лиовоє Її 77777777777771111111Ї1111111111111111111111 пи ЕС ПО Кот ОНИ ПОЛОН КОН КОНЯ Ге о/: ХНН ло | 24007 Її 11111111 п ЕЕ ПО Кто ВОНО ПООООООООООООООООООООННЯ КОН КОН: Тек 1: НН 2 | вової Її 777117111111111111111111 11317150 ОЯЇГГ/ Її 7777777711111111111111111111Г1 1147 еБовоб | 7777777777777171Ї11111111111111111171ї11 115 Ї711тлвовОЯЇГГ/Ї 11111111 1461776 Ї11Ї111111111111111111 0147 | ябовоє Її 77777777777711171Ї11111111111111111ї11 1817 вБОБО6Є | 77777777777777711Ї1111111111111111111111 119 | 9756609 | 77771771 11111866е09 шщЩ( шк Ел ЕІ 5: НЯ ПООООООООООООООООООНЯ ПОН НО Яте еко ПИЙ шк РТ ЕТ ЕЕ ОН ПООООООООООООООООООНЯ КОН КОС ПИ шк РИ ЕЕ ТТ: НЯ ООН ПОН КОНКУ ек 1: ХНН 123 | 8008 | 77777771 93308 и Р ПЕ Тоте5о ОНО ПООООООООООООООООООНЯ КОООООООООНН КОНЯХ ек 1: ХНН и Р: ТТ ОН ПООООООООООООООООООНЯ ПОН КОНЯ ек 1: ДН ик Р: ЕТ ДНЯ ПОООООООООООООООООООНЯ КОН КОН ТИХ ЕЕ Тео ДІ шик РТ ПЕ 1557: НЯ ПООООООООООООООООООНЯ ПОН НОТ ек г: ДИ п Р: и ПЕТ ТТ НЯ ПООООООООООООООООООООНЯ КОН КОН АР: ИН и ЕВ СЯ ТТ НО ПООООООООООООООООООНЯ ПОН КОН стек ПИЙ п ЕТ ПО о Тотето ООНЯ ПОООООООООООООООООООООННЯ КООООООООНН КОН о ек 1: ХНН п ЕТ ПОЕТ КТ ПОЯВА КОН КОС ек ДИ
ЕРИ ТТ ПОН ПООООООООООООООООООООННЯ КО КО У еоС ПИ п ЕХ ЛИ ПОЕТ Тоте5то ПОНЯ ПОООООООООООООООООООООННЯ КООООН КОН Я ЕТ ИЙ п ЕТ ПО Ж ТТ ВОНО ПОЛОН КОН КОС ет ек ПИЙ 135. | зе | 77777771 209 136 | 5БООВОЯ | 77777777 851090
Таблиця З (продовження)
Іп міго Аналіз 1: Іп міго Аналіз 2: . . Іп міго Аналіз 4:
Іп міго Аналіз 3:
БНОорН СНО НС наво (рак легені) Нр.
Приклад Мо | ферментативний ферментативний ІСоо (мОЛЬ/ЛІ проліфераційний аналіз 1 ІСво |(моль/лІаналіз 2 ІСво (моль/л) (середні значення) аналіз (АМІ) ІСво (середні значення) | (середні значення) |моль/лі п ЕТ ЛИ ПОЕТ Тоте5о ПООНО ПООООООООООООООООООООННЯ КОН НО АТ С НИ п ЕТ: ПО ТТ ОНИ ПОЛОН КОН КОН о г: ХНН п ЕС Я Тоте5о ОНЯ ПОООООООООООООООООООННЯ КООООООООН КОН е ек 1: ХНН 7140 | тлвовОВ | 77777771 11111583Б09ШГ п Ех ПА Тоте5о 2 ОО ПОООООООООООООООООООНЯ КООООН НО Тех оС ПИЙ ши ЕРИ тет НЯ ПООООООООООООООООООНЯ КОН КОН Ас Теко С ИН п ЕВ ПОЕТ ТТ ООН ПООООООООООООООООООООНЯ КОН КО Кекс ПИ 7144 | воовов | 77777771 11111398Б08.ШГ п и ЕЕ ТТ ОН ПОООООООООООООООООООНЯ КОН КОН ек /: НН 7146 | 28 | 7777771!11111111111111Ї1 147 | БОБ О6Є | 20005 | ТлобелЛ | 777 пи ЕТ: ПОООООЯ ПОООООООООООННЯ КОНЯ НО 77149. | ..77ю7ю7ю7Ю7ЮДЮД177111 205 | тлооБЛЗ | 77777771 150 | 77777771 805 | тов | 7777771 151 | лвовоб | 7ловО6 | ТлобєлЛ/ | 7777771 152 | 2бовоб | 19005 | 0 ТлобелЛ | 77771 153 | Зоо Об6 | 87006 | ТлооБЛЗ | 77777771 154 | 75БОБО6 | їлово5 | ТлобелЛО | 7 155 ЇЇ 77777171 205 | лобове | 77777771 156 Її пи Ст ЛИ Я ПО ОН У: Тео: ЛИН ПО 158 ЇЇ 77777771 74608 | 77777777 159 | плов об | 94006 | лобелЛЬ | С
В ГТ ПООООООООООНЯ КООООООНЯ НО: Гете о: ХНН НО 7161 | боб | 20005 | ТлобелЛ | 77771 ши СУ я ПЕ То Тех НО ПОЛОН ТТ То Те НЕ ВОНИ ПО пи С В ПОООООООЯ ПОООООООООЯ ПОТ Теза, Р УНІ ПО 77164 | 77171011 205 | ооБЛЗ | 77777771 71656 Її 77777771 5БОгЕ0Ю7 166, | тво О | 2952307 | 504208. | б 7167. | ..ЮюЮюЮюЮюЮю7171710117111192908. | 7702609. | : ГГ ГГ. 7168 | бої | 4508 | ї4бЕе08 | 71 169 | во ОВ | 8оБе0О8 | 0 т5Ее08 | ( 170. |. 5ББОБОЙ | 246207 | Т5бЕ07 них ГІ ПНЯ ПО ПОН ТТ Теза Р ЗНИК 174. | БОБ ОВ | 77777770 17111 8,9009 | 380г08 2 щЩ ч/ п и Я ПО ОО о Ге: ОНИ ПО 176. | 59029 | 77717171 111111163г9 п гг ПИ ЕТ: НИ ПОООООООООООООООНЯ ПООООООООНН КОН ох: ВИН 178. | бог. | 77777771 3299 п ГТ Я Пет: НЯ ООН КОН КОН Кох: ВИН пи ЕТ ПО оте: З ПОООООООООООООООООООННЯ КОН КОН НК С і: ПОН
ЛВ! | 17028 Її 777777777777771717117117111111111111111111111111114А5ЗЕ8 ши ЕР Я: тот НИ ПООООООООООООЯ ПООООООО КОН тк: ПОН п ЕХ ВИ ПО тот: ОН ООН КО КО НКУ зх: ПОН п ЕВ те: НИ ПОООООООООООООООНЯ ПОН КОН С Тк: ПИЙ п ЕС ПИ Тот ех ЗОНИ ПОООООООООООООООООООННЯ КОН КОН Ех: ПИ пи ЕТ: ПО ПЕТ ех ДОН ПОООООООООООООООООООННЯ КОН КОН ЛЕ о ог НН
Таблиця З (продовження)
Іп міго Аналіз 1: Іп міго Аналіз 2: Іп міго Аналіз 3: Іп міго Аналіз 4:
БНорН СНО НС наво (рак легені) Нр.
Приклад Мо | ферментативний ферментативний ІСоо (мОЛЬ/ЛІ проліфераційний аналіз 1 ІСво |(моль/лІаналіз 2 ІСво (моль/л) (середні значення) аналіз (АМІ) ІСво (середні значення) | (середні значення) |моль/лі 0187. | 2507 | 11111111 п ЕТ: ПОТ: ЗОН ПОООООООООООООООООООННЯ КОН КОНКУ т: ПИ в ЕС тот: ЗОН ПОООООООООООООООООООННЯ КОН КОН КТ: НН пи СТ ПОС тот: ОНИ ПОООООООООООООООООООНННЯ КОН КОНЯ НТ: ПОН леї 772408 Ї77777777777771111Ї!1111111111111111Ї1 их ЕРИ Я оте: НИ ПОООООООООООООООЯ ПОООООу КОНЯ т іх: ПОН п СЕ В ПОС тот: ОН ООН КОНЯ НО 7194. | БОБ Я | 7777777777771Ї111111111111111111111111 п СИ ПЕ Я: оте: ЗОН ПОООООООООООООООООООННЯ КОН КОНКУ іх: ПОН 7196. | Я50Е8 | 77777771 Її 2197. | 8 | 11111111 7198 | 170Е ЇЇ 11111111 7199. | 8507 | 77777777777711Ї1111111111111111111Ї111 200 | 708 Ї7777777777777711111Ї11111111111111111Ї11 не тт ПО тт ДИ ПОЯ ПОЛОН НО 202 | 7 я50Е8 | 77777771 Її 203 | 60 ЇЇГ//Ї 11111111 204. | ББОЕЯ8 | 77777777 Її 205 | 7008 Ї777777777777711171Ї11111111111111111Ї11 206 | бо |Ї7777777777777777171Ї11111111111111111ї11 207. | 290е6 | 777777777777111711111111111111111ї11 208 | зи Ї777777777777771111Ї111111111111111111Її111 209. | бо | 77777771Ї11111111111111111111 210 | 79006 Її 777777777777711111Ї1111111111111111ї1 217160. Ї7777777777777111111111111111111111111 шити ЕТ НИ ПООЯ ПООООООООО КОННО Я зв НН 213. | 950028 ОЇ 77777777777771111Ї1111111111111111111 214. | 850 Я |! 77777777777771Ї111111111111111111Ї11 де: и ЕТ НИ ПООООООООООООООНЯ ПОН НО 216 | 7 з00Е 7 ЇЇ 777777711111111111111111111Ї11 217. | 5БОВЕЯ8 ОЇ 77777777777711171Ї11111111111111111Ї1 де: Ел СЯ т НИ ПОООООООООООООООЯ ПОН НО сУ кс ПО де: С те: НИ ПОООООООООООООООЯ ПОН КОКС хз ПО
ДЕ У ПЕТЯ тет5: НИ ПООООООООООООООООНЯ ПООООООООООНН КОН УКТ в НН п УТ ЕТ НИ ПОООООООООООООЯ ПОН КОН ЯКс Ка НН пи У и тт ВИ ПО ПОЛО КОЖЕН де Ух: и ЕТ 55: НИ ПООООООООООООООЯ ПООООООН КОН ПЕТ в НН пе и и тт ВИ Я ПО ПОКИ: ва ПН пе: М тт НИ ПООЯ ПООООООООО КО С ЖЕК па НН де У: ЛЕ ТТ: НИ ПОООООООООООООООЯ ПОН НОТ: ІНН 227. | 6308 ОЇ 777777777777771111171111111111111111111111111175Е8 пе У: и тт НИ ПООООООООЯ ПОООООООО КОН ЛЕ КТ: ПОН 7229 | 280 | 11111111 230 | 7507 | 11111111
Дехто тет: НИ ПООООООООООООООООНЯ ПОООООООООН КОН НКУ КЕ: ООН 232 | 506 Її 777771!111111111111111111ї1 7233 | 12358 | 77777771 111111149Е7 234 | 2508 |! 77777777 Її 235 | ї170еЕ 67 | 77777771 88728 нини
Таблиця З (продовження)
Іп міго Аналіз 1: Іп міго Аналіз 2: Іп міго Аналіз 3: Іп міго Аналіз 4: рнорн рнорн : ТНР-1 - - | Н4б0О (рак легені) й пед
Приклад Мо | ферментативний ферментативний проліфераційний аналіз 1 ІСео |моль/л|аналіз 2 ІСво |мОЛЬ/ЛІ ІСво |моль/л) аналіз (АМІ) ІСво й й (середні значення) (середні значення) | (середні значення) |моль/лі (Рефсполї | З00Б05 | ї! ЇЇ
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), які інгібують ОНООБН, як описується в аналізі 1 іп міо з ІСво х 50
НМ.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), які інгібують ОНОБН, як описується в аналізі 1 іп міго з ІСво х 15
НМ.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), які інгібують ОНОБН, як описується в аналізі 1 іп міїго з ІСво х 10
НМ.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), які показують активність в аналізі З іп міїго.
У відповідності з наступними варіантами здійснення, представлений винахід передбачає сполуки загальної формули (І), які показують активність в аналізі будь-якого раку легені (іп мйго або аналіз на клітинній основі).
Іп міо Аналіз 5: ТНР-1 проліфераційний аналіз - 2
Пухлинні та нормальні клітини культивували в їх відповідному середовищі (АТС рекомендовані середовища). На 1-ий день аналіза, адгезивні клітини відшаровували від культуральних ємностей шляхом трипсинізації. Суспензії клітини центрифугували при З00ха4д та знову суспендували у свіжому середовищі. Клітини висівали зі щільністю 300-1000 клітин / 30 мкл / лунка у внутрішні лунки білих 384-лункових планшетів (РеїКкіп ЕІтег). Зовнішні лунки кожного планшета заповнювали 60 мкл РВбБ/лунка для зменшення випаровування. Один планшет використовували для обробки клітин, другий планшет був початковим. Всі планшети інкубували при 37 "С, 5 95 СО» протягом 24год. На 2-ий день, ЗОмкл/лунка СейПТег Сіом (СТГ,
Рготеда) додавали в початковий планшет, планшет струшували при к.т. протягом 10хв. на лабораторному планшетному шейкері, та потім планшет зчитували в рідері Іп'їпіе М200 Рго
МТР Аеавдег (Тесап, І итіпезсепсе, 0,15). Сполуки з 10мМ вихідного розчину (в ДМСО) додавали в трьох повтореннях до оброблюваного планшету в десятикратних розведеннях (від 1Е9М до 1Е72М) за допомогою цифрового дозатора НР 0300 (дозатор додає речовини в лунки в нанолітрових об'ємах, тим самим будь-який об'єм, який додавали з використанням даного пристрою, не розраховувався на кінцевий об'єм в лунці). Для експериментів щодо відновлення / специфічності з уридином, 100мкм уридин/лунка (розбавляли 10мММ вихідним розчином в
ДМСО; Збідта-АІдіси) додавали за допомогою цифрового дозатора НР 0300. Оброблені планшети інкубують протягом додаткових 72год. при 37 "С, 5 95 вуглекислого газу. На 5-ий день аналіза, ЗОмкл/лунка СеПТйег Сіом (СТГ, Рготеда) додавали до оброблюваного планшету, планшет струшували при к.т. протягом 10хв. на лабораторному планшетному шейкері, та потім планшет зчитували на рідері Іпііпіте М200 Рго МТР Реадег (Тесап, І штіпезсепсе, 0,1с).
Іп міго Аналіз 6: БОЮНІ -10 проліфераційний аналіз (лімфома)
ЗИОНІ-10 клітини з концентрацією 2000 клітини/лунка висівали в ВАЕРМІ 1640 з Сішатах (Сірсо, й11875-093) та 10 95 ембріональною телячою сироваткою (Віоспгот, 250615) в 384- лункових планшетах. На наступний день, клітини інкубували з різними концентраціями досліджуваних сполук протягом 72 год. Клітинну виживаність аналізували, використовуючи люмінісцентний аналіз клітинної життєздатності Се Ппег-СпіоФ (Рготеда, 227570) відповідно до інструкцій виробника.
Іп міго Аналіз 7: хСеїЇЇйЇдепсе проліфераційний аналіз (НСТ116 (карцинома товстої та прямої кишки, А498 (карцинома нирки), Рапс1 (карцинома підшлункової залози) клітинних ліній)
Вимірювання імпедансу представляє собою безрозмірний параметр, який називається клітинний індекс (СеїїЇ Іпдех (СІ), який отримується як відносна зміна вимірюваного електричного опору, викликана збільшенням кількості клітин на дні лунки клітинної культури.
Для визначення СІ, 2000 клітини/лунка висівали в 96-лункові Е-планшети. Клітини поміщали в станцію клітинного аналізатора у реальному часі (АВТСА) (АСЕА Віозсіепсев) та інкубували протягом 24год. Згодом, сполуки додавали в концентраціях, як зазначено, та клітини замінювали в станції клітинного аналізатора у реальному часі (ВТСА) та аналізували, доки клітини не досягнуть злиття. Імпеданс вимірювали кожні 60 хв. Клітинний індекс визначали за допомогою програмного забезпечення хСеїЇїдепсе та представляли як Сі з часом.
Іп міго Аналіз 8: 0-87 МГ проліфераційний аналіз (гліобластома)
Клітини 0-87 МГ висівали в середовище Ерла МЕМ--10 95 ЕС5 з 4000 клітини/лунка в 96- лунковому планшеті для мікротитрування (0-1). Сполука додавали в а0. Кількість клітин визначали за рахунок фарбування аламаровим блакитним (2 год.) в а0 та а3. Флуоресценцію визначали в Місіої3 (Збудження 530 нм; випромінювання 590 нм). СО визначали як сигнал, виміряний в а4 для клітин без обробки (0,1 95 ДМСО). СІ визначали як сигнал, виміряний в а0.
Іп міїго Аналіз 9: Соїо 205 проліфераційний аналіз (карцинома товстої та прямої кишки)
Клітини СОГО 205 висівали в середовище АРМІ1640 зі стабільним глутаміном ж 10 95
Еб5-10мМ Нерез5--1ммМ натрію пірувату -- їх незамінних амінокислот з 4000 клітини/лунка в 96- лунковому планшеті для мікротитрування (4-1). Сполуку додавали в а0. Кількість клітин визначали за рахунок фарбування аламаровим блакитним (2 год.) в а0 та а3. Флуоресценцію визначали в Місіої3 (Збудження 530 нм; випромінювання 590 нм). СО визначали як сигнал, виміряний в а4 для клітин без обробки (0,1 95 ДМСО). СІ визначали як сигнал, виміряний в а0. іп міго аналіз 9: Соїо 205 ІСво моль/лі (середні значення)
Іп міго Аналіз 10: МКІМ-45 проліфераційний аналіз (рак шлунка)
Клітини МКМ-45 висівали в середовище КРМІ1640 зі стабільним глутаміном ж 20 95 ЕС5 з 4000 клітин/лунка в 96-лунковому планшеті для мікротитрування (а-1). Сполуку додавали в а0.
Кількість клітин визначали за рахунок фарбування аламаровим блакитним (2 год.) в а0 та а3.
Флуоресценцію визначали в Місіог3 (Збудження 530 нм; випромінювання 590 нм). СО визначали як сигнал, виміряний в 44 для клітин без обробки (0,195 ДМСО). СІ визначали як сигнал, виміряний в й0.
Таблиця 4
Значення ІСзхо прикладів в аналізі 10 іп міто
Іп міго Аналіз 11: МІА РаСаг2 проліфераційний аналіз (карцинома підшлункової залози)
Клітини МІА РаСа 2 висівали в середовище ОМЕМ/НАМ5 Е12--10 95 ЕС5--2,5 90 кінської сироватки з 4000 клітини/лунка в 96-лунковому планшеті для мікротитрування (а-1). Сполука додавали в а0. Кількість клітин визначали за рахунок фарбування аламаровим блакитним (2 год.) в 40 та а3. Флуоресценцію визначали в Місіог3 (Збудження 530 нм; випромінювання 590 нм). СО визначали як сигнал, виміряний в 44 для клітин без обробки (0,195 ДМСО). СІ визначали як сигнал, виміряний в а0.
Іп міо Аналіз 12: БІО 145 проліфераційний аналіз (рак передміхурової залози)
Клітини БИ 145 висівали в середовище ОМЕМ/НАМ5 Е12--10 95 ЕС5 з 4000 клітин/лунка в 9б-лунковому планшеті для мікротитрування (0-1). Сполуку додавали в 0. Кількість клітин визначали за рахунок фарбування аламаровим блакитним (2 год.) в а0 та а3. Флуоресценцію визначали в Місіої3 (Збудження 530 нм; випромінювання 590 нм). СО визначали як сигнал, виміряний в а4 для клітин без обробки (0,1 95 ДМСО). СІ визначали як сигнал, виміряний в а0.
Таблиця 5
ІСзо значення прикладів в аналізі 12 іп міго
Аналіз 13: МОЇ М 13 диференціаційний аналіз (АМІ)
Клітини МОЇ М 13 в концентрації 20000 клітин на лунку висівали в КЕРМІ 1640 з Сішатах (Сірсо, й11875-093) та 1095 ембріональною телячою сироваткою (Віоспгот, 250615) та інкубували з різними концентраціями досліджуваних сполук протягом У9бгод. Після обробки протягом 10 хв. людським Тгизаїп ЕсХ, (Віоієдепа, 25422302) або ВО Нитап Ес Віоск (2564220) при к.т., клітини інкубували з 2 мкг/мл АРС анти-мишиного/людського антитіла СО115 (Віоїєдепа, Са 101212) протягом 30 хв. при 4 "С. Клітини аналізували, використовуючи клітинний сортінг, який активується флуоресценсією (ГАС) (ВО ЕАС5 Сапіо, ВО Віозсієпсев).
Аналіз 14: Раково-клітинна проліфераційна панель
Аналіз клітинної життєздатності СейПТйе/-Віне? (2028081, Рготеда) використовувався відповідно до інструкцій виробника. Коротко кажучи, клітини були зібрані з культур експоненціальної фази, підраховані та висіяні 9б-лунковий плоскодонний планшет для мікротитрування із щільністю клітин 4 000 - 60 000 клітин/лунка в залежності від швидкості росту клітинної лінії. Після щього надавали 24 годинний період відновлення, щоб клітини могли відновити експоненціальний ріст, додавали 10 мкл культурального середовища (чотири контрольних лунки/планшет) або культурального середовища з досліджуваною сполукою.
Сполуку застосовували при 10 концентраціях в подвійному повторі в напів-логарифмічних збільшеннях аж до 30 мкм, та обробку продовжували протягом трьох днів. Після трьох днів обробки клітин, додавали 20 мкл/лунка реагента СеїІПіег-ВінеФф). Після періода інкубування аж до чотирьох годин, флуоресценцію (БЮ) вимірювали із застосуванням планшетного рідера
Епзвріге Мийітоде (збудження А- 531 нм, випромінювання А- 615 нм).
Для розрахунків, використовувалися середні значення даних двох повторювань / чотирьох повторювань (необроблений контроль).
Таблиця 6
Значення ІСво приклада 1 в аналізі 14 (раково-клітинна проліфераційна панель)
Таблиця 6 (продовження)
СеїІ Проліферація Рапе! 2 Аналіз
Клітини вирощували в ВРМІ 1640, 10 95 ЕВ5, 2 мМ І -аланіл-І -глутамін, 1 мМ Ма піруват або спеціальне середовище. Клітини висівали в 384-лункові планшети та інкубували у вологій атмосфері з 5 95 СО» при 37 "С. Сполуки додавали на наступний день після висівання клітин. В той же час, початком відліку часу був згенерований необроблений клітинний планшет. Після 3- денного інкубаційного періоду, клітини фіксували та фарбували, щоб дозволити сформуватися флуоресцентному зображенню ядер.
Сполуки серійно розбавляли на напів-логарифмічних стадіях від найвищої досліджуваної концентраціх ТОмкм, та аналізували за 10 концентраціями з максимальною аналізованою концентрацією 0,195 ДМСО. Автоматична флуоресценцтна мікроскопія проводилась, використовуючи високо-параметричний пристрій формування зображення Моїіесшаг Оемісе5
ІтадеХргез5 Місго Хі, та зображення збирали, використовуючи 4Х об'єктив. 16-бітні ТІЕЕ зображення отримували та аналізували, використовуючи програмне забезпечення МеїаХргев5 5.1.0.41.
Аналіз даних
Проліферацію клітин вимірювали за інтенсивністю флуоресценції введенного ядерного барвника. Вихід називається відносним числом підрахунків, де вимірювана ядерна інтенсивність перетворюється на відсоток контролю (РОС), використовуючи наступну формулу:
РОС - їх х100
Іо
В якій Їх представляє собою ядерну інтенсивність при концентрації х, та Іо представляє собою середнє значення ядерної інтенсивності необроблених лунок з носієм.
Параметри клітинної відповіді розраховували, використовуючи нелінійну регресію щодо сигмоїдної моделі відповіді на одноразову дозу: у ді-8А 1--(с/х)? де у представляє собою відповідь, виміряну при концентрації х, А та В представляють собою нижнє та верхнє обмеження відповіді, С представляє собою концентрацію в серединній точці відповіді (ЕСзо), та О представляє собою кутовий коефіцієнт Хілла (Раїїані-5існапі, М., 5.
З0 / Нопагавіад, І.М. Неїізег, УМ. Стау, апа Р.К. Богдег (2013). Меїгісв оШтег їйпап роїепсу геуваї зувіетаїйс магіайоп іп гезроп5евз ю сапсег агид5. Маї. Спет. Віо!. 9: 708-714).
Початок відліку часу необроблених планшетів використовувався для визначення кількості дуплікацій під час періоду аналізу, використовуючи формулу:
Дуплікації - 1055 Б
Мто де М представляє собою кількість клітин в необроблених лунках в кінцевій точці аналізу, та
Мто представляє собою кількість клітин на час додавання сполуки.
Кількість клітин ІСво представляє собою концентрацію досліджуваної сполуки при 50 95 максимально можливої відповіді. ІСво представляє собою концентрацію досліджуваної сполуки в точці перегину кривої або при половинній ефективній відповіді (параметр С апроксимованного рішення кривої).
Апроксимація кривої, розрахунки, та створення звітів здійснювались, використовуючи спеціальної системи редуку даних користувача та програмного забезпечення на основі Ма (АІМ).
Сполука Клітинна лінія Походження СВО (мікроМ Ме мікром), ІС5о
Карцинома
Приклад 106 Соію З2О00ОМ товстої та З3,40Е-0З 2,08Е-02 прямої кишки
Нирково-
Приклад 106 786-0 клітинна З3,67Е-0З3 1,7/1Б-02 карцинома
Нирково-
Приклад 106 А498 клітинна » 1,00Е--01 » 1,00Е--01 карцинома
Нирково-
Приклад 106 АСНМ клітинна 1,34Е-02 8,69Е-02 карцинома
Приклад 106 АВН-77 Лейкоз 3З,21Е-0З3 5,07Е-ОЗ
Приклад 106 вс-1 Лімфома Б.А1Е-0З3 9,14Е-03
Приклад 106 ВМУ-173 Лейкоз 1,13Е-02 » 1,00Е--01
Карцинома
Приклад 106 Соіо 205 товстої та 2,83Е-03 З3,99Е-03 прямої кишки
Приклад 106 СА46 Лімфома 2,16Е-02 1,455-01
Приклад 106 ССВЕСЕМ Лейкоз З3,39Е-03 5,52Е-03
Приклад 106 СЕМ-С1 Лейкоз З3,А8Е-0З 4,95Е-0З3
Рак
Приклад 106 СЕРАС-Ї1 підшлункової 1,74АЕ-02 6,43Е-02 залози
Приклад 106 СсМл-Т1 Лейкоз 1,24Е-03 1,69Е-03
Карцинома
Приклад 106 Саомз яєчника 3З,21Е-01 » 1,00Е--01
Приклад 106 рм5114 Рак легені З3,А0Е-02 » 1,00Е--01
Приклад 106 Ррацаї Лімфома 3,64Е-03 5,90Е-03
Карцинома
Приклад 106 п 0-1 товстої та 3З,27Е-0З 1,97Е-02 прямої кишки
Приклад 106 ЕМ-2 Лейкоз 2,85Е-03 Б5,АбЕ-0З
Нирково-
Приклад 106 а-401 клітинна 5,5З3Е-03 4,18Е-02 карцинома
Карцинома
Приклад 106 НСТ-15 товстої та 1,80Е-03 4,59Е-03 прямої кишки
Карцинома
Приклад 106 нет-8 товстої та 2,26Е-03 4,23Е-0З3 прямої кишки
Карцинома
Приклад 106 НСТ-116 товстої та 4,07Е-03 7,95Е-03 прямої кишки
Карцинома
Приклад 106 нт-29 товстої та 1,25Е-02 7,54Е-02 прямої кишки
Приклад 106 УекКо-1 Лімфома 6, 22Е-0З3 1,07є-02
Приклад 106 Уижкаї Лейкоз 2,А7Е-0З3 З3,А6Е-0З3
Приклад 106 кБ5бва2 Лейкоз З3,76Е-0З3 4,7АЕ-ОЗ
Приклад 106 МОЇ! Т-3 Лейкоз 4,32Е-03 5,59Е-03
Приклад 106 МОЇ Т-16 Лейкоз 2,97Е-03 3,84Е-0З
Приклад 106 МЕСОЇ1 Лейкоз 2,53Е-0З3 З3,З6Е-02
Приклад 106 МНН-РАЕВ-1 Лімфома 2,31Е-03 2,54Е-0З3
Рак
Приклад 106 Міа РаСа-2 підшлункової 7,А9Е-03 » 1,00Е--01 залози
Приклад 106 ММ-4-11 Лейкоз 2,7АЕ-0О3 414Е-0З3
Приклад 106 МАМА МА Лімфома 1,78Е-03 4,13Е-0З3
Приклад 106 МА М-6 Лейкоз 3,25Е-03 4,29Е-03
Приклад106 ///РА-1 Карцинома 7,А9Е-03 1,07Е-02 яєчника
Рак
Приклад 106 РАМО-1 підшлункової 2,29Е-02 » 1,00Е--01 залози
Рак
Приклад 106 РБМ-1 підшлункової 2,17Е-03 1,24Е-02 залози
Приклад 106 Ваїї Лімфома 3,81Е-03 6,04Е-0З3
Приклад 106 Ватоз (ВА 1) Лімфома 2,52Е-0З3 З,11Е-0З3
Множинна
Приклад 106 ВРМІ 8226 мієлома 1,02Е-02 1,82Е-02
Приклад 106 5И-ОНІ-10 Лімфома 1,99Е-04 » 1,00Е--01
Приклад 106 ЗНР-77 Рак легені 7,АбЕ-03 1,28Е-01
Рак
Приклад 106 Б, 86,86 підшлункової 2,64Е-02 » 1,00Е--01 залози
Множинна
Приклад 106 266В1 мієлома 3,45Е-02 » 1,00Е--01
Карцинома
Приклад 121 Соію З2О00ОМ товстої та 1,23Е-03 БЛ1ОЕ-0З3 прямої кишки
Нирково-
Приклад 121 786-0 клітинна 8,59Е-04 2,36Е-0З3 карцинома
Нирково-
Приклад 121 А498 клітинна » 1,00Е--01 » 1,00Е--01 карцинома
Нирково-
Приклад 121 АСНМ клітинна З3,12Е-0З 1,83Е-02 карцинома
Приклад 121 АВН-77 Лейкоз 9,20Е-04 1,39Е-03
Приклад 121 вс-1 Лімфома 1,02Е-03 1,59Е-03
Приклад 121 вМ-173 Лейкоз 9,06Е-04 7,79Е-02
Карцинома
Приклад 121 Соіо 205 товстої та 8,36Е-04 1,22Е-0З3 прямої кишки
Приклад 121 СА46 Лімфома З,11Е-0З3 1,95Е-02
Приклад 121 ССВЕСЕМ Лейкоз 9,93Е-04 1,56Е-03
Приклад 121 СЕМ-С1 Лейкоз 9,10Е-04 1,28Е-03
Рак
Приклад 121 СЕРАС-Ї1 підшлункової 4,55Е-0З3 1,64Е-02 залози
Приклад 121 СсМл-Т1 Лейкоз 3,52Е-04 4,95Е-04
Карцинома
Приклад 121 Саомуз яєчника 1,29Е-02 » 1,00Е--01
Приклад 121 рмМ5114 Рак легені 7,62Е-03 » 1,00Е--01
Приклад 121 рацаі Лімфома 6,13Е-04 1,02Е-03
Карцинома
Приклад 121 п 0-1 товстої та 1,06Е-0З3 4,01Е-0З прямої кишки
Приклад 121 ЕМ-2 Лейкоз 1,06Е-03 1,97Е-03
Приклад 121 а-401 Рак нирки 2,19Е-03 » 1,00Е--01
Карцинома
Приклад 121 НСТ-15 товстої та 9,21Е-04 2,83Е-0З3 прямої кишки
Карцинома
Приклад 121 нет-8 товстої та 1,27Е-03 2,34Е-0З прямої кишки
Карцинома
Приклад 121 НСТ-116 товстої та 8,64Е-04 1,67Е-О3 прямої кишки
Карцинома
Приклад 121 нт-29 товстої та 2,72Е-ОЗ 1,10БЕ-02 прямої кишки
Приклад 121 УеКо-1 Лімфома 1,79Е-03 З3,01Е-03
Приклад 121 Уижкаї Лейкоз 6,38Е-04 9,25Е-04
Приклад 121 кбб2 Лейкоз 1,03Е-03 1,91Б-03
Приклад 121 МОЇ Т-3 Лейкоз 1,14Е-03 1,495Е-03
Приклад 121 МОЇ Т-16 Лейкоз 8,42Е-04 1,08Е-03
Приклад 121 МЕСО1 Лейкоз б,бОЕ-04 З,05БЕ-03
Приклад 121 МНН-РЕЕВ-1 Лімфома 7, 42-04 8,30Е-04
Рак
Приклад 121 Міа РаСа-2 підшлункової 2,23Е-03 » 1,00Е--01 залози
Приклад 121 МУ-4-11 Лейкоз 8,14Е-04 1,20Е-03
Приклад 121 МАМА МА Лімфома 2,53Е-04 1,56Е-03
Приклад 121 МАЇ М-6 Лейкоз 9,23Е-04 1,27Б-03
Прикладі21 //РА-ї Карцинома 2,07Е-03 2,88Е-03 яєчника
Рак
Приклад 121 РАМО-1 підшлункової З,Б5ОЕ-0З » 1,00Е--01 залози
Рак
Приклад 121 РБМ-1 підшлункової 8,57Е-04 6,.А6Е-0З3 залози
Приклад 121 Ваїї Лімфома 8,56Е-04 1,35БЕ-03
Приклад 121 Ватоз (ВА 1) Лімфома 7,18Е-04 8,78БЕ-04
Множинна
Приклад 121 ВАРМІ 8226 мієлома 2,32Е-03 4, 21-03
Приклад 121 ЗИ-ОНІ-10 Лімфома 1,26Е-03 4,09Е-03
Приклад 121 ЗНР-77 Рак легені 1,53Е-03 1,63Е-02
Рак
Приклад 121 З, 86,86 підшлункової 5,08Е-0З3 » 1,00Е--01 залози
Множинна
Приклад 121 Мгебб6в1 мієлома 4,88Е-03 » 1,00Е--01
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Сполука формули (1):сн. ооо 4 і в у п сх о Е , й ка «ди па й Я 7 в й Ко в якій В' являє собою групу, вибрану з: С5-Св-алкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, Са-Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково частково ненасиченою та яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -М(А7(Р8), та де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, С1-С.-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, С1-Св-алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціаногрупою, гідроксигрупою, фенільною групою або Сз- Св-гетероциклоалкільною групою, Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою, (С2-Св-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкільної) групи, -(Сз-Св-алкіл)-М(В")(А8)-групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А)(АЗ)-групи,20. -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А(АЗ)-групи, 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, 5-7-членної гетероциклоалкенільної групи, при цьому зазначена 4-7--ленна гетероциклоалкільна група та зазначена 5-7-ч-ленна гетероциклоалкенільна група є зв'язаними із залишком молекули через атом вуглецю та є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, -С(5О)О(С1-С.-алкілу), -С(-О)(С1-Св-алкілу), -С(-О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1- Св-алкілу) та оксо (0), при цьому зазначений 5-6--ленний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: С1-Сз-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: С1-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, С2о-Св-алкінілу, арилу, -(С1- Св-алкіл)-арилу, -арил-(Сі-Св-алкілу), гідрокси, ціано, Сі-Се-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, -О(С2- Св-алкенілу), Сі-Све-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(-О0)ОН, - С(І-ОМ(АЛ(ВВ) -М(АЛ(АВ), -(С1-Св-алкіл))-М(АЛ (АВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-О0)ОНЄ, -(С1-Св-алкіл)- С(-ОМ(АЛ(ВВ), 0 -0О-С(50)-(Сі-Св-алкіл)-, -ЗН, -5-(Сі-Св-алкілу), -5-(Со-Св-алкенілу), -- 5(-0)2М(ААУ), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -5(20)2-(С2-Св-алкенілу), -53-0(-МА"Х(С1-Сз-алкілу), - М(О)», -Р(-О)(С1-Сз-алкілу)г та ЗЕ5, або при цьому два віцинальних замісники можуть утворювати разом 5- або б--ленне, необов'язково гетероциклічне, ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з -М-, -МН-, -М(А7)-, -О-, -5-, та яке необов'язково містить С(-О)-групу, та при цьому таким чином утворене кільце є необов'язково заміщеним, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: С1-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, арилу, -(Сі-Св-алкіл)-арилу, - арил-(С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -ФО(С2-Св-алкенілу), Сі-Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -ЗН, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св- алкенілу), -5(50)2(С1-Св-алкілу), -М(О)»2 та -Щ(А"ХАУ), та біциклічної арильної групи, частково насиченої моно- або біциклічної арильної або гетероарильної групи, моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Св-алкілу, Сі-Све-галогеналкілу, С2-Св- алкенілу, С2-Св-алкінілу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, С1-Св- алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, С(-ФООНе, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2о-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), -5(20)2- 60 (С2-Св-алкенілу), -М(О)2 та -Щ(А"Х(НАВ),В2 являє собою атом водню або атом галогену, ВЗ являє собою групу, вибрану з: С1-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, Сз-Св-циклоалкільної групи, С1-Св-галогеналкільної групи, С1-Се-гідроксіалкільної групи, С2-Св-алкенільної групи, С2-Св-алкінільної групи, С4а-Св-циклоалкенільної групи, (С1-Св-алкіл)-М(А")(АЗ)-групи, -(Сі-Св-алкіл)-(4-7-членної азотвмісної гетероциклоалкільної) групи, при цьому зазначена 4-7-членна азотвмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи та є необов'язково заміщеною С1-Сз- алкільною групою, та фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Св-алкілу, Сі-Све-галогеналкілу, С2-Св- алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, С1- Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Свє-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2о-Св-алкенілу), -5(-0)2(С1-Св-алкілу), - 5(-0)2-(С2-Св-алкенілу), -М(О)» та -«Щ(А(Р8), В" являє собою групу, вибрану з: С1-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з: Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: С1-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, арилу, -(Сі-Св-алкіл)-арилу, - арил-(С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, -ФО(С2-Св-алкенілу), Сі-Св-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(-О)ОН, гідрокси, -5Н, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2- Св-алкенілу), 5(-0)2(С1-Св-алкілу), -5(-0)2-(С2-Св-алкенілу), -М(О)2 та -Щ(А"Х(ВУ), С2-Св-алкенільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Сев-гідроксіалкільної групи, (С2-Св-алкіл)-М(А")(А8)-групи, В» являє собою атом галогену або групу, вибрану з: С1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, Сі-Св-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідроксигрупою, С1-Се-гідроксіалкільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В")Х(А8)-групи, -(С1-Св-алкіл)-О-(С1-Св-алкільної) групи, С2-Св-алкенільної групи, С2-Св-алкінільної групи, С1-Св-алкоксигрупи, С1-Св-алкілсульфанільної групи та -МЩ(А"ХНВ)-групи, -Б(-ФОНе-групи, 00 -С(-ОМ(А(АЗ)-групи, -Щ-03-МА")(С1-Сз-алкільної) групи та фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Св-алкілу, Сі-Све-галогеналкілу, С2-Св- алкенілу, Сг-Св-алкінілу, арилу, -(С1-Св-алкіл)-арилу, -арил-(С1-Св-алкілу), Сз-Св-циклоалкілу, С1- Св-алкокси, -О(С2-Св-алкенілу), Сі-Свє-галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, арилу, -О-арилу, ціано, -С(/-О0)ОНЄ, гідрокси, -ЗН, -5-(С1-Св-алкілу), -5-(С2-Св-алкенілу), 5(-0)2(С1-Св-алкілу), - 5(-0)2-(С2-Св-алкенілу), -М(О)» та -«Щ(А(Р8), Ве являє собою атом водню або групу, вибрану з: (610) Сі-Св-алкільної групи та бензильної групи,В' та 8 являють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з: Сі-Св-алкільної групи, С2-Се-гідроксіалкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи та -(С2-Св-алкіл)- М(ВР)(В2)-групи, або В' та Р8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, являють собою азотвмісну 4-7-членну гетероциклоалкільну групу, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з Сі-Сз-алкілу, -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та - С(2О)О(С.-Са-алкілу), В" та В"? являють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або С:-Сз-алкільну групу, або КЗ та КО разом з азотом, до якого вони є приєднаними, являють собою азотвмісну 4-7- членну гетероциклоалкільну групу, В" являє собою атом водню або групу, вибрану з ціаногрупи та -С(:0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, або її таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомеру або сіль М-оксиду.2. Сполука за пунктом 1, в якій ВА" являє собою групу, вибрану з: С5-Св-алкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С4а-Св-циклоалкільної групи, при цьому зазначені циклоалкільні групи є необов'язково заміщеними, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: гідрокси, фенілу та -М(А7(Р8), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: Сі-Сз-алкілу, С1-С.--галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, Сі-Св-алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціаногрупою, гідроксигрупою або фенільною групою, Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою, (С2-Св-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкільної) групи, -(Сз-Св-алкіл)-М(В")(А8)-групи, 0 -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А")(АЗ)-групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А(АЗ)-групи, 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з: С1-Сз-алкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -С(2О)(С1-Св-алкілу), -С(2О)(Сз- Св-циклоалкілу), -5(:0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (50), при цьому зазначений 5-6--ленний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: С1-Сз-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 4-7-членна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, 5-7-членної гетероциклоалкенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з Сі-Сз-алкілу, 5-6--ленного гетероарилу, -С(-О)О(С1-Са-алкілу), -С(-О)(С1-Св- алкілу), -С(5О)(Сз-Св-циклоалкілу), -5(:0)2(С1-Св-алкілу) та оксо (50), при цьому зазначений 5-6--ленний гетероарильний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: С1-Сз-алкілу, Сі-С4--галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, та при цьому зазначена 5-7--ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: С1-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сі-Се-гідроксіалкілу, Сі-Св-алкокси, С1-Св- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-О0)ОН5,-С(5ОМ(А7(ВВ) -М(АЛ(ВВ), -(Сі-Св-алкіл)у-"М(АЛ(АВ), -(С1-Св-алкіл)-С(-О)Ое, -(С1-Св-алкіл)- С(-О)М(АЛ(АВ), -55-0)2МЖ(А(НУВ), -55-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0)(-МА")(С1-Сз-алкілу),. -Р(хОХ(С1- Сз-алкілу)» та ЗЕ5, або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з: -бн-АМ(АЛ-СНе-, -СНа-0О-СНе-, -0О-СНо-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, інданільної групи, тетралінільної групи, при цьому зазначена інданільна або тетралінільна група є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сз- Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А (Р), та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-галогеналкокси, Сз- Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ), В? являє собою атом водню або атом галогену, ВЗ являє собою групу, вибрану з: С1-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, Сз-Св-циклоалкільної групи, С1-Св-галогеналкільної групи, С1-Се-гідроксіалкільної групи, С2-Св-алкенільної групи, С2-Св-алкінільної групи, С4а-Св-циклоалкенільної групи, (С1і-Св-алкіл)-М(А)(А8)-групи, -(Сі-Св-алкіл)-(4-7-членної азотвмісної гетероциклоалкільної) групи, та при цьому зазначена 4-7-членна азотвмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною С1-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-7-членна азотвмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: С1-Сз-алкілу, Сі-С4--галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, В" являє собою групу, вибрану з: С2-Св-алкіленільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, Се-Св-галогеналкільної групи, С2-Св-гідроксіалкільної групи та -(С2-Св-алкіл)-М(В7(АЗ)-групи та С:-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з: Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: С1-Сз-алкілу, Сі-С4--галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, В» являє собою атом галогену або групу, вибрану з: С1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, Сі-Св-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідроксигрупою, С1-Се-гідроксіалкільної групи, (Сі-Сз-алкоксі)-(С1-Св-алкільної) групи, С2-Св-алкенільної групи, С2-Св-алкінільної групи, С1-Св-алкоксигрупи, С1-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-Ж(А")(АЗ)-групи, -МЩ(А"ХНВ)-групи, -(-000Оне-групи, -Ф(-ОМ(А(ВЗ)-групи та -53-0)(-МА")(С1-Сз-алкільної) групи, (610) Ве являє собою атом водню або групу, вибрану з:Сі-Св-алкільної групи та бензильної групи, В' та 8 являють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з: Сі-Св-алкільної групи, С2-Се-гідроксіалкільної групи, -(С2-Св-алкіл)-М(А)(А'9)-групи та Сз-Св- циклоалкільної групи, або В' та Р8 разом з азотом, до якого вони є приєднаними, являють собою азотвмісну 4-7-членну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-7-членна азотвмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з: С1-Сз-алкілу, -5(50)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С1-Са-алкілу), В? та "9 являють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або Сі-Сз-алкільну групу, або ВУ та КО разом з азотом, до якого вони є приєднаними, являють собою азотвмісну 4-7-членну гетероциклоалкільну групу, А" являє собою атом водню або групу, вибрану з: ціаногрупи та -С(5О0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, або її таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомеру або сіль М-оксиду.3. Сполука за пунктом 1, в якій В' являє собою групу, вибрану з: С5-Св-алкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, Са-Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з гідрокси, фенілу та -Щ(А (Р), де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: Сі-Сз-алкілу, С1-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, С-і-Сз-алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною ціаногрупою, гідроксигрупою або фенільною групою, Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою, (С2-Сз-гідроксіалкіл)-О-(С2-Св-алкільною) групою, -(Сз-Св-алкіл)-М(В(ВЗ)-групи, -(Сз-Св-циклоалкіл)-М(А")РЗ)-групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А)(А8)-групи, 4-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з: С1-Сз-алкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -С(2О)(С1-Сз-алкілу), -С(2О)(Сз- Св-циклоалкілу), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу) та оксо (50), при цьому зазначена 5-6--ленна гетероарильна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, при цьому зазначена 4-6-ч-ленна гетероциклоалкільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю або атом азоту зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, 5-6-членної гетероциклоалкенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з: С1-Сз-алкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, -С(-0)О(С1-С4-алкілу), -С(2О)(С1-Сз-алкілу), -С(2О)(Сз- Св-циклоалкілу), -5(:0)2(С1-Сз-алкілу) та оксо (50), при цьому зазначена 5-6--ленна гетероарильна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, при цьому зазначена 5-6-ч-ленна гетероциклоалкенільна група є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю або атом азоту зазначеної гетероциклоалкільної або гетероциклоалкенільної групи, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три, чотири або п'ять разів, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: С1-С4-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, С1-Сз- галогеналкокси, Сз-Св-циклоалкокси, гідрокси, ціано, -С(-0)ОН5, -С(-0О)М(А7АВ), -Щ(А АВ), -(С1-Сз-алкіл)-М(А"ХАВ), -(С1-Сз-алкіл)-С(-0)ОН85, -(С1-Сз-алкіл)-С(-О)М(АЛ(Н8), -5(--0)22М(А (Р), -5(-0)2(С1-Сз-алкілу), -5(-0)(-МА"Х(С1-Сз-алкілу), -Р(ІХОХ(С1-Сз-алкілу)» та ЗЕ5, або в якій два замісники зазначених фенільних груп, коли вони приєднані до суміжних кільцевих атомів, є необов'язково зв'язаними один з одним таким чином, що вони разом утворюють групу, вибрану з: -бн-АМ(В-СнНе-, -СН»-О-СНе-, -0-СНо-С(-0)-МН- та -МН-С(-0)-МН-, інданільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: Сі-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси, Сз- Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -М(А (Р), тетралінільної групи, та яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: Сі-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси, Сз- Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ), моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: Сі-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сі-Сз-алкокси, Сі-Сз-галогеналкокси, Сз- Св-циклоалкокси, ціано, гідрокси та -Щ(А (АВ), В2 являє собою атом водню або атом галогену, ВЗ являє собою групу, вибрану з: С1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С1-Св-галогеналкільної групи, С1-Се-гідроксіалкільної групи, С2-Св-алкенільної групи, С2-Св-алкінільної групи, С4а-Св-циклоалкенільної групи, /(Сі-Св-алкіл)-М(А"(ВЗ)-групи, -(Сі-Св-алкіл)-(4-6-ч-ленної азотвмісної гетероциклоалкільної) групи та фенільної групи, при цьому зазначена С:і-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою або МА"В8-групою, та при цьому зазначена 4-6б-ч-ленна азотвмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною С1-Сз-алкільною групою, та при цьому зазначена 4-6-ч-ленна азотвмісна гетероциклоалкільна група є з'єднаною з алкільною групою через атом вуглецю гетероциклоалкільної групи, та при цьому зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, В" являє собою групу, вибрану з: С2-Св-алкіленільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Св-галогеналкільної групи, С2-Сев-гідроксіалкільної групи, -(С2-Св-алкіл)-М(В")(Р8)-групи та С1-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з: Сз-Св-циклоалкілу та фенілу, де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси та гідрокси, В» являє собою атом галогену або групу, вибрану з: С1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, Сі-Св-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідроксигрупою, (610) С1-Се-гідроксіалкільної групи,(Сі-Сз-алкоксі)-(С1-Св-алкільної) групи, С2-Св-алкенільної групи, С2-Св-алкінільної групи, С1-Св-алкоксигрупи, С1-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В")Х(А8)-групи, -МЩ(В"(АВ)-групи, -Б(-ФОНе-групи, -Ф(-ОМ(А(ВЗ)-групи та -53-0)(-МА")(С1-Сз-алкільної) групи, Ве являє собою атом водню або групу, вибрану з: С1-С.-алкільної групи та бензильної групи, В' та ЕВ являють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або групу, вибрану з: Сі-Сз-алкільної групи, С2-Сз-гідроксіалкільної групи, -(С2-Сз-алкіл)у-М(В?ХА 2)-групи та Сз-Св- циклоалкільної групи, або КК" та КУ разом з азотом, до якого вони є приєднаними, являють собою азотвмісну 4-6- членну гетероциклоалкільну групу, при цьому зазначена 4-6б-ч-ленна азотвмісна гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною групою, вибраною з: С1-Сз-алкілу, -5(50)2(С1-Сз-алкілу) та -С(-0)О(С1-Са-алкілу), В? та "9 являють собою, ідентичні або різні, атом водню або С1-Сз-алкільну групу, або ВУ та КО разом з азотом, до якого вони є приєднаними, являють собою азотвмісну 4-6-членну гетероциклоалкільну групу, ВА" являє собою атом водню або групу, вибрану з: ціаногрупи та -С(5О0)(С1-Сз-галогеналкільної) групи, або її таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомеру або сіль М-оксиду.4. Сполука за пунктом 1, в якій В' являє собою групу, вибрану з: С5-Св-алкільної групи, Са-Св-циклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, фенільною групою, де зазначений фенільний замісник є необов'язково заміщеним, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену, С1-Сз-алкільної групи, яка є заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною гідроксигрупою або фенільною групою, Сз-Св-алкільної групи, яка є заміщеною моноциклічною або біциклічною гетероарильною групою, -(Сз-Св-алкіл)-М(А)(В8)-групою, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А(АВ)-групою, 4-6-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з С1-Сз-алкільної групи, та яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю зазначеної гетероциклоалкільної групи, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два, три або чотири рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з Сі-С4-алкілу, С1-Сз- галогеналкілу, Сі-Сз-гідроксіалкілу, Сі-Сз-алкокси, гідрокси, -Щ(-0)0ОН85, -Б(-О)М(АЛАВ), МАВ), -(С1-Сз-алкіл)-М(А7ХАВ), -0-С(-0)-(С1-Са-алкілу), -5-С1-Сз- алкілу, -5(:0)2(С1-Сз-алкілу), 00 -5(-0)(-МА"(С1-Сз-алкіл) та -Р(5О)(С1-Сз-алкіл)», інданільної групи та моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, які є необов'язково заміщеними, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: Сі-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси, В2 являє собою атом водню або атом галогену, ВЗ являє собою групу, вибрану з: С1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, (610) С1-Св-галогеналкільної групи,С2-Св-алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною Сз-Св-циклоалкільною групою або МЕ"Ае-групою, В" являє собою групу, вибрану з: С2-Св-алкенільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С2-Се-гідроксіалкільної групи та С1-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з Сз-Све-циклоалкілу та фенілу, В» являє собою атом галогену або групу, вибрану з: С1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, Сі-Св-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідроксигрупою, С1-Се-гідроксіалкільної групи, (Сі-Сз-алкоксі)-(С1-Св-алкільної) групи, С1-Св-алкоксигрупи, С1-Св-алкілсульфанільної групи, -(С1-Св-алкіл)-М(В")Х(А8)-групи,20. -Щ(АЛ(ВЗ)-групи, -(-000Оне-групи, -б(-О)М(А"ХВУ)-групи, -(-0ЩХ-МА"(С1-Сз-алкільної) групи, Ве являє собою атом водню або С1-С4-алкільної групи, В" та КУ являють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або Сі-Сз-алкільну групу або циклопропільну групу, та В" являє собою атом водню, або її таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомеру або сіль М-оксиду.5. Сполука за пунктом 1, в якій ВА" являє собою групу, вибрану з: С5-С;-алкільної групи, С5-С;-циклоалкільної групи, С1-Сго-алкільної групи, яка є заміщеною С5-С7-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною фенільною групою, С2-Св-гідроксіалкільної групи, -(Сз-Св-алкіл)-Ж(А")(АЗ)-групи, -(Сз-Св-алкіл)-С(-О)М(А)(А8)-групи, 5-6-членної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, С1-Сз- алкокси, гідрокси, -0(-0)ОН85, -00-ОМ(АЛВВ), -М(В7 (Р), -(С1-Сз-алкіл)-М(А (Р), -0-С(20)-(С1- Са-алкілу), -5-С1-Сз-алкілу, -2(-0)2-С1-Сз-алкілу, -5(-0)(-МН)(Сі-Сз-алкілу) та інданільної групи, та моноциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з: Сі-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси, В? являє собою атом водню або атом галогену, ВЗ являє собою групу, вибрану з: С1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С1-Св-галогеналкільної групи, С2-Св-алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною циклопропільною групою або МА"В8-групою, (610) В" являє собою групу, вибрану з:С2-С.-алкенільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С1-Сз-гідроксіалкільної групи та С1-Св-алкільної групи, яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з циклопропілу та фенілу, В? являє собою атом галогену або групу, вибрану з: С1-С.-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С1-Сз-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідроксигрупою, С1-Сз-гідроксіалкільної групи, (С1-Сз-алкіл)-О-(С1-Сз-алкільної) групи, С1-С.-алкоксигрупи, С1-Сз-алкілсульфанільної групи, -(С1-Сз-алкіл)-Ж(А")(АЗ)-групи,15. -Ж(А(ВАЗ)-групи, -Б(-ФОНе-групи, -ФЩ(-ОМ(А(ВЗ)-групи та -Щ-ОЦ-МА"(С1-Сз-алкільної) групи, Ве являє собою атом водню або С.1-Сз-алкільну групу, В' та 28? являють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або Сі-Сз-алкільну групу або циклопропільну групу, А" являє собою атом водню, або її таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомеру або сіль М-оксиду.6. Сполука за пунктом 1, в якій В' являє собою групу, вибрану з: С5-С;-алкільної групи, С5-С;-циклоалкільної групи, С1-Сго-алкільної групи, яка є заміщеною С5-Св-циклоалкільною групою, С2-Св-алкільної групи, яка є заміщеною фенільною групою, Сз-СаА-гідроксіалкільної групи, -(Сз-Са-алкіл)-М(В")(А8)-групи, СнНзСнг.СНн-С(-О)МНе-групи, 5-6-членної гетероциклоалкільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, Сі-Сз-алкільною групою, та яка є з'єднаною із залишком молекули через атом вуглецю, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з атома галогену або групи, вибраної з: Сі-Сз-алкілу, Сі-Сз-галогеналкілу, Сі-Сз-алкокси, гідрокси, -С(-0)ОН5, -С(-0О)МЩ(АЛ(ВВ), - МАЛА), -0-С(-0)-(С1-С4-алкілу), -5-С1-Сз-алкілу, -5(50)2-С1-Сз-алкілу,8 -5(5:0Х-МНУ(С1-Сз- алкілу) та -(С1-Сз-алкіл)-М(ВА"ХНУ), інданільної групи та моноциклічної гетероарильної групи, яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з групи, вибраної з: Сі-Сз-алкілу та Сі-Сз-алкокси, В2 являє собою атом водню або атом галогену, ВЗ являє собою групу, вибрану з: С1-Св-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С1-Сз-галогеналкільної групи, С2-Св-алкенільної групи та фенільної групи, при цьому зазначена Сі-Св-алкільна група є необов'язково заміщеною циклопропільною групою або МЩ(К7(ВА8)-групою, В" являє собою групу, вибрану з: С2-С.-алкенільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С1-Сз-гідроксіалкільної групи, С1-С.-алкільної групи, бо яка є необов'язково заміщеною групою, вибраною з:циклопропілу та фенілу, В» являє собою атом галогену або групу, вибрану з: С1-С.-алкільної групи, Сз-Св-циклоалкільної групи, С1-Сз-галогеналкільної групи, яка є необов'язково заміщеною гідроксигрупою, С1-Сз-гідроксіалкільної групи, СНзО-(С1-Сз-алкільної) групи, С1-Сз-алкоксигрупи, метилсульфанільної групи,10. -(С1-С2-алкіл)-ЖА")(АЗ)-групи, -МЩ(А"ХНВ)-групи, -(-000Оне-групи, -СІ5ОЖМ(А7ХВАВ)-групи та -Щ-ОЩ-МК 7 )(С1-Сз-алкільної) групи, Ве являє собою атом водню або метильну групу, В' та 28 являють собою, незалежно для кожного випадку, атом водню або Сі-Сз-алкільну групу або циклопропільну групу, В" являє собою атом водню, або її таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомеру або сіль М-оксиду.7. Сполука за пунктом 1, в якій В' являє собою групу, вибрану з: З-пентилу, 2,2-диметилпропілу, 4-гептилу, 4-фторфенілциклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклопентилметилу, циклогексилметилу, 1-циклогексилетилу, 1- гідроксипропан-2-ілу, 2-гідроксипропілу, 1-гідроксибутан-2-ілу, 1-ціанобутан-2-ілу, 1-фенілбутан- 2-ілу, 1-аміно-2-пропілу, 1-аміно-2-бутилу, 1-аміно-1-оксобутан-2-ілу, індан-2-ілу, 5-6-членної гетероциклоалкільної групи, яка є вибраною з: тетрагідрофуран-3-ілу, тетрагідро-2Н-піран-4-ілу та піперидин-4-ілу, та яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, метильною групою, фенільної групи, яка є необов'язково заміщеною, один, два або три рази, при цьому З0 замісник є незалежно вибраним з атома фтору або атома хлору, або групи, вибраної з: метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, метокси, -0-0(-0)-1,1- диметилетилу, гідрокси, -С(О)ОСНз,-С(-О)МН-циклопропілу, аміно, метиламіно, амінометилу, -5-СНз, -5(-0)2СНз та -5І-О)ХМН)СНз, та моноциклічної гетероарильної групи, яка є вибраною з: оксазол-2-ілу, піразол-З3-ілу, піразол-5-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин- 2-ілу, піримідин-4-ілу, хінолін-5-ілу, індазол-5-ілу, та яка є необов'язково заміщеною, один або два рази, при цьому замісник є незалежно вибраним з метилу та метокси, В? являє собою атом водню або атом фтору, або атом хлору, ВЗ являє собою групу, вибрану з: пропілу, 2-метилпропілу, З-пентилу, циклопропілметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, дифторметилу, трифторметилу, 1,1-дифторетилу, проп-2-ен-1-ілу, 2-метилпроп-1-ен-1-ілу, М,М-диметиламіноетилу та фенілу, В" являє собою групу, вибрану з: метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, проп-2-ен-1-ілу, циклопропілметилу, бензилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, 2-гідроксіетилу, В» являє собою атом хлору або групу, вибрану з: метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, трифторметилу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу, 1- хлоретилу, 1-гідрокси-2,2,2-трифторетилу, 1-метоксіетилу, метокси, ізопропокси, метилсульфанілу, амінометилу, (метиламіно)метилу, (диметиламіно)метилу, 1-аміноетилу, 2- аміноетилу, метиламіно та етил(метил)аміно, -С(:О)ОН, -С(0)ОсСН», -С(-О)МН», -С(-О)МНеОН», -Б(5О)МН-циклопропілу, -С(-О)М(СНз)» та -5-0)(-МН)СН 5, або її таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомеру або сіль М-оксиду.8. Сполука за пунктом 1, яка є вибраною з групи, яка складається з: Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метилфеніл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- ілІ-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2- (610) ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(3- (трифторметил)феніл|-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол- 1-ілІ-2-4(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2- МК15)-1-фенілетокси|бензаміду, Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол- 1-іл|-2-К15)-1-фенілетокси|бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-1л)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-К15)-1-фенілетокси|бензаміду, Б-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-К15)-1- фенілетокси|-М-ІЗ-«(трифторметил)фенілі|бензаміду, Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метилфеніл)-2- МК15)-1-фенілетокси|бензаміду,Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-Т1Н-1,2,4-триазол- 1-ілі-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- ілІі-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, Б-фтор-4-ІЗ-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метилфеніл)-2-М25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, Б-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-пентан-2- ілокси|-М-(З-(трифторметил)фенілі|бензаміду, Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(З-метил-5-оксо-4-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2- МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-метилфеніл)-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-б-метилфеніл)-2- МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2-(25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-М-І(З3- (трифторметил)феніл|бензаміду,4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(4-метоксифеніл)-2-(25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-М-(4- (трифторметил)феніл|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-М-(2-(трифторметил)феніл|бензаміду, М-(З-аміно-2-метилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, М-(2-ціано-6-метилфеніл)-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(З-метилфеніл)-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, М-(2,2-диметилпропіл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, М-циклогептил-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-гідроксифеніл)-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, М-(циклогексилметил)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,М-(1-циклогексилетил)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, суміш стереоізомерів, М-(2,4-диметилфеніл)-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-(метиламіно)-феніл|-2-60 00 К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-метоксифеніл)-2-(25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(З-метоксифеніл)-2-(25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2-етилфеніл)-5-фтор-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-М-(2- (пропан-2-ілуфеніл|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-М-(2- пропілфеніл)бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(4-етилфеніл)-5-фтор-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|-М-(4- (пропан-2-ілуфеніл|бензаміду, М-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, М-(циклопентилметил)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(4-метилфеніл)-2-К25)- пентан-2-ілокси|бензаміду, М-(4-аміно-2,6-диметилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, М-(2-аміно-4,6-диметилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, М-(4-«(амінометил)-3-метилфеніл)|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-(пентан-2-ілокси)бензаміду, 4-(З-циклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(З-циклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(З-циклопропіл-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(3-циклобутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(3-циклобутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(3-циклобутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(З-циклопропіл-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-40. 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)дбензаміду, 4-(З-циклопропіл-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(З-циклопропіл-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(4-циклопропіл-З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(4-циклопропіл-З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(4-циклопропіл-З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-«(трифторметил)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол- 1-ілІ-2-4(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-3-«трифторметил)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-3-«трифторметил)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(4-циклопропіл-3-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(4-циклопропіл-З-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор- 60 002-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,4-(4-циклопропіл-З-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1- ілІ-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол- 1-ілІ-2-4(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-М-(2-фторфеніл)-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-б-метилфеніл)-2-10. Щ15)-1-фенілетокси|бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К1 5)- 1-фенілетокси|бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фторфеніл)-2-(Щ(25)- 1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксидбензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-б-метилфеніл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(4-фтор-2-метилфеніл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-4-13-К15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-М-К28)-1-гідроксипропан-2-іл|-4-(А-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, Б-фтор-М-(2В)-1-гідроксибутан-2-іл|-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, М-К2А)-1-аміно-1-оксобутан-2-іл|-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, Б-фтор-М-(гептан-4-іл)-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2- МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,4-диметилфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|бензаміду, суміш стереоізомерів, М-(2-аміно-б6-метилфеніл)-2-(1-циклогексилетокси)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|Ібсензаміду, суміш стереоізомерів, М-(4-аміно-2-метилфеніл)-2-(1-циклогексилетокси)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|Ібсензаміду, суміш стереоізомерів, 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,6-диметилфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|бензаміду, суміш стереоізомерів, Б-фтор-4-13-К15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2- метилфеніл)-2-(пентан-2-ілокси)бензаміду, суміш стереоізомерів, М-(2-аміно-б6-метилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- (пент-4-ен-2-ілокси)бензаміду, суміш стереоізомерів, М-(2,6-диметилфеніл)-5-фтор-4-13-(1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол- 1-ілу-2-К2В)-пентан-2-ілокси|бензаміду, суміш стереоізомерів, М-(4-аміно-2-метилфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- Іпент-4-ен-2-ілокси|бензаміду, суміш стереоізомерів, Б-фтор-4-(4-метил-3-((метиламіно)метил|-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ілу-М-(пентан-3- іл)-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 2-(1-циклогексилетокси)-М-(2,6-диметилфеніл)-5-фтор-4-І3-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|бензаміду, суміш стереоізомерів, 4-(ІЗ--амінометил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-М-(2-метилфеніл)-2- К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, М-(4-аміно-2-«трифторметил)феніл)|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)- Б-фтор-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, М-(2-(амінометил)-б-метилфеніл)|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, 4-13-К18)-1-аміноетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(4-аміно-2- метилфеніл)-2-(1-циклогексилетокси)-5-фторбензаміду, суміш стереоізомерів, 4-(4-циклопентил-З3-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-4-13-(етил(метил)аміно|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ілу- (610) Б-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,М-(2,6-дифторфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1- ілІ-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, окремий стереомер, М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол- 1-ілІ-2-4(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-4-3-(диметиламіно)метилі|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)я,5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-пропіл-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-3-(метилсульфаніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(3-(2-аміноетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(4-метил-3-(метиламіно)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1- ілІ-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(З-трет-бутил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(З-хлор-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(4--(циклопропілметил)-З-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2,6-дифторфеніл)- Б-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-(З-метил-5-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-4-ІЗ-етил-4-(2-гідроксіетил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(3,4-діетил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-2-(25)- 1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксидбензаміду, 4-(4-циклопропіл-З-метоксі-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(3-хлор-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-2-(25)- 1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксидбензаміду, 4-(З3-циклопентил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(Д-(бутан-2-іл)-3-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-40. 2-Щ(25)-1,и1,1-трифторпропан-2-іл|оксирбензаміду, суміш стереоізомерів, 4-ІЗ-(бутан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, суміш стереоізомерів, М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-3-(метилсульфаніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-4-І3-(1-метоксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1- ілІ-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, суміш стереоізомерів, М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-5-оксо-3-(пропан-2-ілокси)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, 4-(4-бензил-3-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,6-дифторфеніл)-5-фтор-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-«гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-73-((1 5)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метокси-4- (610) метилпіридин-3-іл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, Зоо4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-М-(2-метокси-4- метилпіридин-3-іл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2- метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,Б-фтор-4-13-К15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2-метокси- 4-метилпіридин-3-іл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, 4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1- ілІ-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2,6-дихлорфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2,6-дихлорфеніл)-5-фтор-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-«гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-73-((1 5)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, Б-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, Б-фтор-4-13-К15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2-метокси- 4-метилпіридин-3-іл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, Б-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2- метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-(3-(15)-1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-ілі-2-(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, Б-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-К(25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, Б-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(пентан-3-іл)-2- МК25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, Б-фтор-4-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(пентан- З-іл)-2-К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду,М-(2,6-дифторфеніл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(25)-1,1,1- трифторпропан-2-іл|іокси)бензаміду, Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів, Б-фтор-М-К28)-1-гідроксипропан-2-іл|-4-(А-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-/ триазол-1-іл|-2-((25)-4-метилпентан-2-іл|Іоксирбензаміду, Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(1Н-піразол-З3-іл)бензаміду, Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піридин-2-іл)бензаміду,Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піридин-4-іл)бензаміду, Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)бензаміду, Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4-(610) метилпентан-2-іл|окси)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)бензаміду,Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піримідин-4-іл)бензаміду, Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(1,3-оксазол-2-іл)бензаміду,Б-фтор-М-(2В)-1-гідроксибутан-2-іл|-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензаміду, М-циклопентил-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2- ((25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензаміду, М-циклогексил-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)|-2-((25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-М-(2-гідроксипропіл)-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|- 2-Щ(25)-4-метилпентан-2-іл|іокси)бензаміду, суміш стереоізомерів, Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-фенілбензаміду,Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піримідин-2-іл)бензаміду, М-К2Н)-1-амінопропан-2-іл|-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензаміду, М-К2А)-1-амінобутан-2-іл|-5-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4-метилпентан-2-іл|окси)бензаміду, Б-фтор-4-(4-метил-5-оксо-3-(пропан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-4- метилпентан-2-іл|окси)-М-(піперидин-4-іл)бензаміду, 2-(1-циклогексилетоксі)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М- (пентан-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів,2-(1-циклопропілпропан-2-іл)оксі|-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5- фтор-М-(пентан-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів, 2-(1-циклопентилетоксі)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М- (пентан-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів, 2-(1-циклопропілетоксі)-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(пентан-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів, 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-Н-(пентан-3-іл)-2-(1- фенілетокси)бензаміду, суміш стереоізомерів, 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(З-етилпентан-2-іл)окси|-5-фтор- М-(пентан-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів,4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К(4-метилпент-3-ен-2- іл)уокси|-М-(пентан-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів, 4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(пентан-3-іл)-2-(пент-4-ен- 2-ілокси)бензаміду, суміш стереоізомерів, 2-(1-циклобутилетоксі)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(пентан-3-іл)бензаміду, суміш стереоізомерів, Б-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(пентан-3-іл)-2- К25)-пентан-2-ілокси|бензаміду, суміш стереоізомерів, та Б-фтор-4-І3-(1-гідроксіетил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метилфеніл)- 2-(пентан-2-ілокси)бензаміду, суміш стереоізомерів,М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2- ((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-11,1-дифторпропан-2-іл|окси)-4-І|З-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5- оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|рензаміду (рацемічний), М-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-11,1-дифторпропан-2-іл|окси)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|бензаміду (рацемічний),М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-циклопропіл-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол- 1-іл|- 5-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-І3З-«гідроксиметил)-5-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-циклобутил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-(610) 1-іл|- 5-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,М-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-фтор-4-ІЗ-«гідроксиметил)-5-оксо-4-(проп-2-ен-1-іл)-4,5-дигідро-1Н- 1,2,4-триазол-1-іл|-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-1І3,3-дифторбутан-2-іл|окси)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фторбензаміду (рацемічний),Б-фтор-4-ІЗ-(гідроксиметил)-5-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-М-(2-метокси-4- метилпіридин-3-іл)-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-3- фтор-2-ЦЩ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксифбензаміду, М-(2-хлор-6-фторфеніл)-3-фтор-4-(3-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ілІ-2--(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(б-хлор-2-фтор-3-метоксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(б-хлор-2-фтор-3-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,М-(б-хлор-2-фтор-3-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, З-хлор-4-(4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)- 11,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензамідо)-5-фторфенілу 2,2-диметилпропаноату, М-(2-хлор-6-фтор-4-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2-хлор-6-фтор-3-метоксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, М-(2-хлор-6-фтор-3-гідроксифеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл|-5-фтор-2-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду,2-М15)-1-циклогексилетокси|-М-(1,4-диметил-1Н-піразол-3-іл)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фторбензаміду, 2-МК15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор- М-П1-(4-фторфеніл)циклопропілі|бензаміду, 2-МК15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(оксан-4-іл)бензаміду, 2-МК15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор- М-(1-фенілбутан-2-іл)бензаміду, 2-МК15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор- М-(З-(«метансульфоніл)феніл|бензаміду,2-МК15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор- М-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)бензаміду, 2-МК15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор- М-(4-(метилсульфаніл)феніл|бензаміду, 4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(4-метилпіридин-3-іл)-2-ЩМ15)-1-фенілетокси|бензаміду, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1 ,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-метилхінолін-5-іл)-2- МК15)-1-фенілетокси|бензаміду, М-(З-"(циклопропілкарбамоїл)феніл|-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)- Б-фтор-2-К15)-1-фенілетокси|бензаміду,М-(2-(дифторметил)феніл)|-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2- МК15)-1-фенілетокси|бензаміду, 4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-1л)-5-фтор-М-(6б-метил-1Н-індазол-5- іл)-2-К15)-1-фенілетокси|бензаміду, М-(1-ціанобутан-2-іл)-4-(З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор-2-К15)-1-фенілетокси|бензаміду, 2-Щ(25)-1-(диметиламіно)пропан-2-іл|оксі)-4-(3-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4- триазол-1-іл)-5-фтор-М-(2-фтор-6-метилфеніл)бензаміду, 2-МК15)-1-циклогексилетоксі|-4-(3З-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-фтор- М-(4-(в8-метансульфонімідоїл)феніл|бензаміду, суміш стереоізомерів,М-(2,6-дифторфеніл)-4-(4-етил-3-(в-метансульфонімідоїл)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол- 1-іл|-5-фтор-2-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, суміш стереоізомерів, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-3-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-етил-5- оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-10) етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти,ЗОЗ1-(4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-3-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-етил-5-оксо- 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 4-етил-1-(2-фтор-4-(2-фтор-6-метилфеніл)карбамоїл|-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2- іл|оксиуфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(А4-(2,6-дихлорфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-етил- Б-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-3-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-3-01,1-дифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-етил-5-оксо-4,5- дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти (рацемічний), 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(2-фтор-4-К(2-фтор-6-метилфеніл)карбамоїл|-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-5- оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-ТН-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїлц|-5-(ІЗ3,3-дифторбутан-2-іл|окси)-2-фторфеніл)-4-етил-5- оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти (рацемічний), 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- циклопропіл-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-З-карбонової кислоти, 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-етил- Б-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-5- оксо-4-(проп-2-ен-1-іл)-4,5-дигідро-1ТН-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- циклобутил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти, 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду, 1-(4-(2-хлор-6-фторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4- етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду, М-циклопропіл-1-(4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2- іл|Іоксиуфеніл)-4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду, 1-(4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-М,4- диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду, 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-етил- Б-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду, 1-(А4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)-4-етил- М,М-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду, метил-1-(4-(2,6-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-5-1(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|оксиуфеніл)- 4-етил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилату, Б-фтор-4-13-І/1-гідроксіетил|-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2-метилфеніл)- 2-Щ(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|окси)бензаміду, суміш стереоізомерів та 4-(А4-етил-5-оксо-3-(15)-2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил|-4,5-дигідро-1Н-1,2 4-триазол-1-ілу-5-фтор- М-(2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-2-((25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іокси)бензаміду, суміш стереоізомерів, або її таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомеру або сіль М-оксиду.9. Сполука за пунктом 1, яка являє собою М-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-(4-етил-3-(гідроксиметил)-5- оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-іл|-5-фтор-2-Ц(25)-1,1,1-трифторпропан-2-іл|Іоксидбензамід або його таутомер, М-оксид, сіль, сіль таутомеру або сіль М-оксиду.10. Спосіб отримання сполуки загальної формули (І) за пунктом 1, який включає стадію, на якій проміжну сполуку загальної формули (МІП):ши НЕ ооо но" й З а Н НА ще й о пан, Я мч й Кк Му ще мі) в якій К2, ВУ, В" та ЕЕ? є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) в будь-якому одному з пунктів 1-9, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули (Х): в--М Мо ;(Х) в якій К! є таким самим, як визначено для сполуки загальної формули (І) в будь-якому одному з пунктів 1-9, таким чином отримуючи сполуку загальної формули (1): он, а а я ш З в Ж от З ен шише ш а и ОН Її, В мк ї ж ву й в Щ ;() в якій АК", В2г, ВУЗ, Де" та Б є такими, як визначено в будь-якому одному з пунктів 1-9, потім необов'язково зазначену сполуку перетворюють в сольват, соль та/або сольват таких солей, використовуючи відповідні (ї) розчинники та/або (ії) основи або кислоти.11. Проміжна сполука формули (МІП): наче з об кеша не: о г | ЩІ соня шк 4 зе не із т ще К Кк М й ЕЕ ; СМ) в якій К-, ВУ, В" та КЕ? є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) в будь-якому одному з пунктів 1-9.12. Спосіб отримання сполуки загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-9, де зазначений спосіб включає стадію, на якій проміжну сполуку загальної формули (ХМ): НК: заг Не Й сна за се сх КІ о ообтв ВУ Ме пк 5 ких й ее ча ; (ХУ) в якій В", В: та ЕЗ є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-9, та А являє собою атом хлору, брому або йоду,піддають взаємодії зі сполукою загальної формули (ІМ):с. Х в М ій Ко шй гЯ Ме ро ; (ІМ) в якій Е" та Р? є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-9, таким чином отримуючи сполуку загальної формули (1):СЯ. Хизальни зообте ЦІ | її и У в ;() в якій В", В, ВУ, В" та Р: є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-9, потім необов'язково зазначену сполуку перетворюють в сольват, сіль та/або сольват таких солей, використовуючи відповідні (ї) розчинники та/або (ії) основи або кислоти.13. Проміжна сполука формули (ХМ): щ ЖНхНо. х о об Ви й Те о ли ще. ЗА ТА ще й ,(хУ) в якій В", В: та ЕЗ є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-9, та А являє собою атом хлору, брому або йоду.14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-9 та один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів.15. Застосування сполуки загальної формули (І) за будь-яким одним з пунктів 1-9 для лікування або профілактики захворювання.16. Застосування за пунктом 15, де захворювання являє собою гіперпроліферативний або запальний розлад.17. Застосування за пунктом 16, де захворювання являє собою рак.18. Застосування за пунктом 17, де ракове захворювання є вибраним з гострого мієлоїдного лейкозу, раку молочної залози, карциноми товстої та прямої кишки, раку шлунка, гліосаркоми, раку голови та шиї, гепатоклітинної карциноми, лейкозу, раку легені, лімфоми, множинної мієломи, нейробластоми, раку яєчника, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, нирковоклітинної карциноми та саркоми.19. Застосування за пунктом 16, де ракове захворювання є вибраним з псоріазу, келоїдів та інших гіперплазій, що вражають шкіру, доброякісної гіперплазії простати (ВРН), щільних пухлин молочної залози, дихальних шляхів, мозку, репродуктивних органів, травного тракту, сечовивідних шляхів, очей, печінки, шкіри, голови та шиї, щитоподібної залози, паращитоподібної залози та їх віддалених метастазів, сарком, гематологічних злоякісних новоутворень, лейкозів, лімфом, множинних мієлом.20. Застосування за пунктом 18 або 19, де лімфома є вибраною з групи, пов'язаної зі СНІДОМ лімфоми, хронічної лімфоцитарної лімфоми (СІ!), неходжкінської лімфоми (МН), Т- неходжкінської лімфоми (Т-МНІ), підтипів МНІ, таких як дифузна великоклітинна лімфома (ПІ ВСІ), активована В-клітинна СІ ВСІ, зародкова центральна В-клітинна ОІ ВСІ, подвійно уражена лімфома та подвійно експресорна лімфома; анапластичної великоклітинної лімфоми, В-клітинної лімфоми, шкірної Т-клітинної лімфоми, лімфоми Беркітта, фолікулярної лімфоми, волосато-клітинної лімфоми, захворювання Ходжкіна, лімфоми клітин мантійної зони (МС), лімфоми центральної нервової системи, дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми та хронічної лімфоцитарної лімфоми.21. Застосування за пунктом 18 або 19, де лейкоз є вибраним з групи гострого лімфобластного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, (гострого) Т-клітинного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, гострого лімфоцитарного лейкозу, гострого моноцитарного лейкозу, гострого промієлоцитарного лейкозу, бісфенотипічного В мієломоноцитарного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, хронічного мієлогенного лейкозу, хронічного мієлоїдного лейкозу, хронічного мієломоноцитарного лейкозу, великого зернистого лімфоцитарного лейкозу, плазмаклітинного лейкозу та також мієлодиспластичного синдрому, який може перерости у гострий мієлоїдний лейкоз. 0 КомпютернаверсткаА, Крижанівський (00000000 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2016/103643 | 2016-10-27 | ||
| US201762569296P | 2017-10-06 | 2017-10-06 | |
| PCT/EP2017/077252 WO2018077923A1 (en) | 2016-10-27 | 2017-10-25 | 2,4,5-trisubstituted 1,2,4-triazolones useful as inhibitors of dhodh |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123688C2 true UA123688C2 (uk) | 2021-05-12 |
Family
ID=60164720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201905676A UA123688C2 (uk) | 2016-10-27 | 2017-10-25 | 2,4,5-тризаміщені 1,2,4-триазолони, прийнятні як інгібітори dhodh |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10815215B2 (uk) |
| EP (1) | EP3532468B1 (uk) |
| JP (1) | JP7084389B2 (uk) |
| KR (1) | KR20190084954A (uk) |
| CN (2) | CN110023302B (uk) |
| AU (1) | AU2017351688B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019008458A2 (uk) |
| CA (1) | CA3041643A1 (uk) |
| CL (1) | CL2019001160A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019004137A2 (uk) |
| CR (1) | CR20190212A (uk) |
| CU (1) | CU24572B1 (uk) |
| DO (1) | DOP2019000110A (uk) |
| EC (1) | ECSP19030002A (uk) |
| GE (1) | GEP20217248B (uk) |
| IL (1) | IL266214B (uk) |
| JO (1) | JOP20190094A1 (uk) |
| MX (1) | MX2019005009A (uk) |
| NI (1) | NI201900041A (uk) |
| PE (1) | PE20191005A1 (uk) |
| PH (1) | PH12019500932A1 (uk) |
| TN (1) | TN2019000136A1 (uk) |
| TW (1) | TW201827414A (uk) |
| UA (1) | UA123688C2 (uk) |
| UY (1) | UY37461A (uk) |
| WO (1) | WO2018077923A1 (uk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JOP20190094A1 (ar) * | 2016-10-27 | 2019-04-25 | Broad Inst Inc | مركبات 1، 2، 4-تريازولون تحمل ثلاثة بدائل عند المواقع 2، 4، 5 مفيدة كمثبطات لديهيدروجيناز ثنائي هيدرو أوروتات (dhodh) |
| WO2018077944A2 (en) * | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Bayer Aktiengesellschaft | 4,5-annulated 1,2,4-triazolones |
| EP3553052A1 (en) * | 2018-04-10 | 2019-10-16 | Bayer AG | 5-oxo-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol derivatives for the treatment of cancer |
| TW201945346A (zh) * | 2018-04-10 | 2019-12-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮之製備方法 |
| WO2019197269A1 (en) * | 2018-04-11 | 2019-10-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Combinations of copanlisib with triazolone derivatives and their use in the treatment of cancer |
| EP3858361A4 (en) | 2018-09-28 | 2021-12-01 | FUJIFILM Corporation | ANTITUMOR AGENT CONTAINING CYTARABINE, ANTITUMOR ACTIVATOR USED IN COMBINATION WITH CYTARABINE, ANTITUMOR KIT, AND ANTITUMOR AGENT USED IN COMBINATION WITH CYTARABINE |
| TW202043208A (zh) * | 2019-01-11 | 2020-12-01 | 美商健生生物科技公司 | 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑 |
| US20220081422A1 (en) * | 2019-02-07 | 2022-03-17 | Janssen Biotech, Inc. | Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors |
| TW202104207A (zh) * | 2019-04-17 | 2021-02-01 | 美商健生生物科技公司 | 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑 |
| EP3750892A1 (en) | 2019-06-14 | 2020-12-16 | Yerevan State University | Novel 5-cyclopropyl-furo[3,4-c]pyridine-3,4(1h,5h)-dione 1,1' substituted derivatives and their uses |
| JP2022546208A (ja) * | 2019-08-29 | 2022-11-04 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | 置換尿素ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤 |
| US20240158414A1 (en) * | 2019-10-10 | 2024-05-16 | Janssen Biotech, Inc. | Bi-aryl dihydroorotate dehydrogenase inhibitors |
| CN114222732B (zh) * | 2019-10-28 | 2023-04-04 | 南京明德新药研发有限公司 | 一种尿酸促排剂及其合成方法和其在医药上的应用 |
| CN115427109A (zh) * | 2020-02-04 | 2022-12-02 | 詹森生物科技公司 | 作为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的杂环化合物 |
| EP3912627B1 (en) | 2020-05-20 | 2022-09-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of coronavirus infections |
| CN115667245B (zh) * | 2020-05-29 | 2024-05-17 | 南京明德新药研发有限公司 | 三氮唑酮类化合物 |
| WO2021240423A1 (en) * | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Janssen Biotech, Inc. | Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors |
| WO2021240429A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Janssen Biotech, Inc. | Benzofuran and benzopyran dihydroorotate dehydrogenase inhibitors |
| WO2021240424A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Janssen Biotech, Inc. | Indazole and benzoisoxazole dihydroorotate dehydrogenase inhibitors |
| CN116804004A (zh) * | 2020-07-14 | 2023-09-26 | 南京征祥医药有限公司 | 作为dhodh抑制剂的化合物 |
| CN111773214B (zh) * | 2020-07-17 | 2021-04-20 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮在制备抗病毒药物中的用途 |
| EP3960170A1 (en) | 2020-08-25 | 2022-03-02 | Bayer AG | Dosing schedule for a method of treatment with dhodh inhibitors |
| GB2598624A (en) * | 2020-09-07 | 2022-03-09 | Lorico Aurelio | Use of triazole analogues for inhibition of a tripartite VOR protein complex in multicellular organisms |
| WO2022063299A1 (zh) * | 2020-09-28 | 2022-03-31 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 用作dhodh抑制剂的1,2,4-三唑酮衍生物 |
| WO2022070071A1 (en) * | 2020-09-30 | 2022-04-07 | Janssen Biotech, Inc. | Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors |
| WO2022070069A1 (en) * | 2020-09-30 | 2022-04-07 | Janssen Biotech, Inc. | Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors |
| WO2022167402A1 (en) | 2021-02-02 | 2022-08-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of therapy comprising administering a therapeutically effective combination comprising a dhodh inhibitor and an idh inhibitor |
| CN117616026A (zh) * | 2021-07-05 | 2024-02-27 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 用作dhodh抑制剂的1,2,4-三唑酮衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2023093812A1 (zh) * | 2021-11-26 | 2023-06-01 | 南京明德新药研发有限公司 | 三氮唑酮类化合物的晶型及其应用 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4098896A (en) | 1975-09-29 | 1978-07-04 | Chevron Research Company | 1-Halohydrocarbylthio-3-hydrocarbylthio-4-substituted-1,2,4-delta2 -triazolidin-5-ones |
| DE3936623A1 (de) | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Bayer Ag | Sulfonylaminocarbonyltriazolinone mit ueber schwefel gebundenen substituenten |
| DE3936622A1 (de) | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Bayer Ag | Halogenierte sulfonylaminocarbonyltriazolinone |
| DE3934081A1 (de) | 1989-10-12 | 1991-04-18 | Bayer Ag | Sulfonylaminocarbonyltriazolinone |
| DE3709574A1 (de) | 1987-03-24 | 1988-10-06 | Bayer Ag | Substituierte triazolinone |
| DE4110795A1 (de) | 1991-04-04 | 1992-10-08 | Bayer Ag | Sulfonylaminocarbonyltriazolinone mit ueber sauerstoff gebundenen substituenten |
| DE3916208A1 (de) | 1989-05-18 | 1990-11-22 | Bayer Ag | Substituierte triazolone |
| DE4342190A1 (de) | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Triazolinonen |
| DE4433968A1 (de) | 1994-09-23 | 1996-03-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Alkoxytriazolinonen |
| DE19627901A1 (de) | 1996-07-11 | 1998-01-15 | Bayer Ag | Substituierte aromatische Carbonylverbindungen und ihre Derivate |
| US6444613B1 (en) | 1999-03-12 | 2002-09-03 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Defoliant |
| US20110319411A1 (en) | 2008-12-08 | 2011-12-29 | Sirtis Pharmaceuticals, Inc. | Isoindolinone and related analogs as sirtuin modulators |
| WO2010071813A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Aryx Therapeutics, Inc. | AGONISTS OF PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR-α |
| JP5805767B2 (ja) | 2010-09-01 | 2015-11-10 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | Ｎ−（テトラゾール−５−イル）アリールカルボキサミド類及びｎ−（トリアゾール−５−イル）アリールカルボキサミド類並びに除草剤としてのそれらの使用 |
| WO2012112363A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| CN103006645A (zh) | 2011-09-27 | 2013-04-03 | 华东理工大学 | 2-氨基苯并噻唑衍生物作为dhodh抑制剂的应用 |
| TWI568722B (zh) * | 2012-06-15 | 2017-02-01 | 葛蘭馬克製藥公司 | 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物 |
| US20160251341A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Verseon Corporation | Substituted triazole compounds as serine protease inhibitors |
| CN106543139B (zh) | 2015-09-17 | 2020-03-17 | 沈阳中化农药化工研发有限公司 | 一种三唑酮类化合物及其用途 |
| JOP20190094A1 (ar) * | 2016-10-27 | 2019-04-25 | Broad Inst Inc | مركبات 1، 2، 4-تريازولون تحمل ثلاثة بدائل عند المواقع 2، 4، 5 مفيدة كمثبطات لديهيدروجيناز ثنائي هيدرو أوروتات (dhodh) |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0094A patent/JOP20190094A1/ar unknown
- 2017-10-25 US US16/345,168 patent/US10815215B2/en active Active
- 2017-10-25 UA UAA201905676A patent/UA123688C2/uk unknown
- 2017-10-25 CN CN201780066589.7A patent/CN110023302B/zh active Active
- 2017-10-25 CR CR20190212A patent/CR20190212A/es unknown
- 2017-10-25 WO PCT/EP2017/077252 patent/WO2018077923A1/en unknown
- 2017-10-25 BR BR112019008458A patent/BR112019008458A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-10-25 JP JP2019522859A patent/JP7084389B2/ja active Active
- 2017-10-25 AU AU2017351688A patent/AU2017351688B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-10-25 EP EP17788234.7A patent/EP3532468B1/en active Active
- 2017-10-25 PE PE2019000896A patent/PE20191005A1/es unknown
- 2017-10-25 CA CA3041643A patent/CA3041643A1/en active Pending
- 2017-10-25 TN TNP/2019/000136A patent/TN2019000136A1/en unknown
- 2017-10-25 MX MX2019005009A patent/MX2019005009A/es unknown
- 2017-10-25 KR KR1020197011905A patent/KR20190084954A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-10-25 CN CN202210811374.6A patent/CN115557907A/zh active Pending
- 2017-10-25 GE GEAP201715096A patent/GEP20217248B/en unknown
- 2017-10-25 CU CU2019000045A patent/CU24572B1/es unknown
- 2017-10-27 UY UY0001037461A patent/UY37461A/es not_active Application Discontinuation
- 2017-10-27 TW TW106137255A patent/TW201827414A/zh unknown
-
2019
- 2019-04-23 IL IL266214A patent/IL266214B/en unknown
- 2019-04-25 PH PH12019500932A patent/PH12019500932A1/en unknown
- 2019-04-26 NI NI201900041A patent/NI201900041A/es unknown
- 2019-04-26 CO CONC2019/0004137A patent/CO2019004137A2/es unknown
- 2019-04-26 CL CL2019001160A patent/CL2019001160A1/es unknown
- 2019-04-26 EC ECSENADI201930002A patent/ECSP19030002A/es unknown
- 2019-04-26 DO DO2019000110A patent/DOP2019000110A/es unknown
-
2020
- 2020-08-18 US US16/996,721 patent/US11130745B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-20 US US17/407,951 patent/US11713304B2/en active Active
-
2023
- 2023-04-20 US US18/137,281 patent/US20230365524A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA123688C2 (uk) | 2,4,5-тризаміщені 1,2,4-триазолони, прийнятні як інгібітори dhodh | |
| US11787797B2 (en) | 4,5-annulated 1,2,4-triazolones | |
| TW201840549A (zh) | 2-雜芳基-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 | |
| TW201742859A (zh) | 3-側氧基-2,6-二苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺 | |
| TWI791581B (zh) | 二酮 | |
| CA3082857A1 (en) | 3-oxo-6-heteroaryl-2-phenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides | |
| CA3137472A1 (en) | Acyl sulfonamides for treating cancer | |
| CA3180670A1 (en) | Substituted aminothiazoles as dgkzeta inhibitors for immune activation | |
| WO2021176045A1 (en) | Imidazotriazines acting on cancer via inhibition of cdk12 | |
| WO2017207534A1 (en) | Substituted heteroarylbenzimidazole compounds | |
| WO2020048826A1 (en) | 5-substituted 1-oxa-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds | |
| EA039707B1 (ru) | 2,4,5-трехзамещенные 1,2,4-триазолоны, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и применение соединений для лечения гиперпролиферативного заболевания | |
| WO2020048831A1 (en) | 5-aryl-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds | |
| EP3668844A1 (en) | 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepine-7-carboxamides |