UA123464C2

UA123464C2 - Фармацевтична композиція, яка містить антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів, та її застосування

Info

Publication number: UA123464C2
Application number: UAA201904176A
Authority: UA
Inventors: Чженьхуа Хуан; Сяоцуі Го; Сяоцуи Го
Original assignee: Кейбіпі Байосайєнсіз Ко., Лтд.; Кейбипи Байосайенсиз Ко., Лтд.
Priority date: 2016-09-24
Filing date: 2017-09-22
Publication date: 2021-04-07
Also published as: PH12019500516A1; ECSP19027578A; US20190201390A1; TW201813645A; TWI780488B; MA45202B1; CN109069502B; NZ751901A; CR20190203A; EA201990668A1; US20240016796A1; ZA201901740B; MA45202A1; TW202100156A; HK1258622A1; TN2019000063A1; WO2018054357A1; KR102226516B1; CL2019000753A1; AU2017329549A1

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ

ІО0О01) Винахід стосується галузі фармацевтичної технології і в ньому конкретно описується фармацевтична композиція, яка містить антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів, застосування композиції для отримання лікарського засобу для лікування і/або профілактики хронічної хвороби нирок і спосіб лікування пацієнта, що має хронічну хворобу нирок за допомогою композиції.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

ІЇ0002| Хронічна хвороба нирок (ХХН) являє собою тип захворювання, при якому (1) ураження нирок спостерігається протягом З або більше місяців, з або без зниженої швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ); або (2) швидкість клубочкової фільтрації становить менше 60 мл/хв/1,73 ме протягом З місяців або довше з ураженням нирок або без нього; де ураження нирок визначається як патологічні порушення або маркери пошкодження, включаючи порушення в аналізах крові або сечі або при візуалізуючому дослідженні (Пе Маїйопаї! Кіадпеу

Еоипаайоп, МКЕ КОООЇ Сіїпіса! Ргасіїсе Спідеїйпев їТог Спгопіс Кідпеу Оізєазе: Емаїчаїйоп,

СіІаззійсайоп, апа зігафйісацоп|. Найпоширеніші клінічні симптоми включають протеїнурію (пінисту сечу), гематурію, набряк, гіпертонію, підвищене сечовипускання вночі, анемію тощо.

Хронічна хвороба нирок на пізніх стадіях призводить до хронічної ниркової недостатності і певного клінічного синдрому, який розвивається як системний розлад, що проявляється в накопиченні метаболітів, порушенні балансу води/електроліту, ацидемії тощо.

І0003| Альдостерон являє собою стероїдний гормон з мінералокортикоїдною активністю, який виробляється головним чином за допомогою клубочкової зони надниркових залоз (Кідйпеу

Іптегпайопа! (2012) 81, 955-968). Альдостерон функціонує головним чином для регуляції реабсорбції Ма їж і екскреції К ї- в дистальному відділі нефрону, підтримуючи електролітний баланс і об'ємний гомеостаз. На додаток до затримки натрію альдостерон може також викликати патологічне прогресування, що призводить до запалення, ремоделювання і фіброзу.

Альдостерон активує мінералокортикоїдний рецептор (МР), який впливає на кровоносні судини, викликаючи звуження судин. Також повідомляють, що альдостерон викликає пошкодження ниркової тканини, що призводить до підвищення протеїнурії/альбумінурії. Надмірні рівні альдостерону призводять до гіпертонії, серцевої недостатності (СН) та хронічної хвороби нирок

Зо (ХХН) (Ехрет Оріп. Іпмезід. ЮОгидз (2015) 24 (8), 1-13). (00041 Антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів (МКА) зв'язується З мінералокортикоїдним рецептором для блокування взаємодії альдостерону /лта мінералокортикоїдного рецептора (п5ігисіоп ІМ5РКА, Ріїгег, 2002). Було схвалено, що МЕКА є клінічно ефективним відносно пацієнтів з серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду, артеріальною гіпертензією і/або хронічною хворобою нирок |Сигг Оріп Мерйго! Нурегіеп5 2015, 24: А17-424).

І0005| Дотепер були розроблені лише два антагоністи стероїдних мінералокортикоїдних рецепторів для клінічного застосування. Спіронолактон, МКА першого покоління з відносно високою активністю, має побічні дії, такі як гінекомастія, імпотенція і порушення менструального циклу в зв'язку з його схожою структурою з прогестероном. Еплеренон, МКА другого покоління, має покращену селективність, але знижену активність (Ехрег Оріп. Іпмевіїд. ЮОгидв (2015) 24 (8), 1-13). Як Спіронолактон, так і Еплеренон можуть знизити ймовірність госпіталізації і/або смертності у пацієнтів з серцевою недостатністю з низькою фракцією викиду; знижує рівень альбуміну в сечі або співвідношення альбумін/креатинін в сечі (ШАСК) і сповільнює прогресування у пацієнтів, що мають хронічну хворобу нирок. Проте, ризик розвитку гіперкаліємії обмежує застосування цих двох МКЕА, зокрема у пацієнтів з ушкодженнями нирок

ЇЕхрепй Оріп. Іпмевіїд. Огав (2015) 24 (8), 1-13; Кедпеу Іпіегпайопа! 2012; 81: 955-968).

Застосування спіронолактону у пацієнтів з серйозним ушкодженням нирок забороняється

Етикетка АЇдасіопе?ж (таблетки спіронолактон, фармакопея США), а еплеренон протипоказаний пацієнтам з ушкодженням нирок середнього та високого ступеня тяжкості, а також пацієнтам з серйозними ушкодженнями нирок (Етикетка ІМ5РКАФ таблетки (еплеренон) для перорального застосування (фармакопея США).

І0006)| Фінеренон є нестероїдним МЕКА, що розробляється Вауєг, і має кращу селективність відносно МК порівняно зі спіронолактоном і вищу спорідненість з МЕ порівняно з еплереноном

ІЕхреп Оріп. Іпмевзід. Огидбв (2015) 24 (8), 1-13). Фінеренон був досліджений в клінічних випробуваннях для лікування діабетичної нефропатії (АЕТ5-ОМ), з ОАСК, зниженим на 21, 24, 33 ії 38 95 в дозових групах Фінеренону в дозах 7,5, 10, 15 і 20 мг на добу відповідно. Проте, початок гіперкаліємії призводить до припинення прийому препарату в цих групах з частотою 2,1, 0, 3,2 і 1,7 95, відповідно ШАМА. 2015; 314 (9): 884-894). Проблема гіперкаліємії проявляється в 60 дозових групах, де терапевтичний ефект є незадовільним.

І0007| Сполука І, 2-хлор-4-(35,Зав)-3-циклопентил-7-(4-гідроксилпіперидин-1-карбоніл)-3,3а, 4,5-тетрагідро- 2Н-піразоло!|3,4-йЙхінолін-2-іл|бСензонітрил, що має наступну формулу, був описаний в

УМО2012022121А1 і УМ/02014094664А1. Ця сполука також є антагоністом нестероїдних мінералокортикоїдних рецепторів (МКА), що демонструє відносно високу селективність і спорідненість з МЕ. і, таким чином, є корисною при лікуванні хронічної хвороби нирок. Проте, оскільки лікарські засоби, призначені для МК, завжди викликають гіперкаліємію, на жодному з попередніх рівнів техніки не розкривався жодний продукт, що містить сполуку І, або будь-який спосіб, який передбачає застосування сполуки І, який би виявився безпечним і ефективним.

М й М «То

СІ Он

Сполука І 0008) У здорових суб'єктів приблизно 90 95 калію виводиться з нирок, а решта виводиться разом з потом і випорожненнями. У пацієнтів, що мають хронічну хворобу нирок з погіршеною модуляційною здатністю до іонів калію, може розвинутися гіперкаліємія, зокрема у пацієнтів з хворобою нирок від середнього до тяжкого ступеню.

І0009| Підвищений рівень сироваткового калію завдає пацієнтам ушкоджень, зокрема ушкодження серця. У разі тяжкого стану, може виникнути порушення серцевого ритму, що може призвести до зупинки серця і навіть смерті. В іншому аспекті, високий рівень сироваткового калію може також знизити збудженість нервово-м'язової системи, призводячи до виникнення в'ялого паралічу або погіршення травної системи, що призводить до болю в животі, нудоти, блювання тощо.

І0010) Гіперкаліємія завдає ушкоджень пацієнтам з хронічною хворобою нирок. Це впливає на деполяризацію і реполяризацію кардіоміоцитів і, таким чином, викликає повільну провідність електричних хвиль і серцеву аритмію. Без лікування тяжка гіперкаліємія може викликати фібриляцію шлуночків і зупинку серця, що призводить до раптової серцевої смерті. 0011) На даному етапі не існує клінічно безпечного і ефективного лікарського засобу для лікування хронічної хвороби нирок, незважаючи на постійну потребу в ньому. Незважаючи на те, що антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів (МКА) впливає на лікування захворювань нирок, його клінічне застосування є обмеженим в зв'язку з високим рівнем сироваткового калію, викликаного основним механізмом його дії. 0012) Отже, технічне завдання полягає у пошуку безпечного і ефективного препарату або способу лікування хронічної хвороби нирок, уникаючи при цьому підвищеного рівня сироваткового калію.

СУТЬ ВИНАХОДУ

0013) Автори винаходу виявили, що Сполука І не може застосовуватися для безпечного і ефективного лікування хронічної хвороби нирок, тому що: (1) сполука | являє собою антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів, який, ймовірно, викликає підвищені рівні сироваткового калію в зв'язку з його дією на цілі; і (2) абсорбція фармацевтичної композиції, яка містить Сполуку І, варіюється серед пацієнтів, у разі, якщо вона отримана звичайними технічними засобами.

І0014| Отже, терапевтичне вікно Сполуки І є досить вузьким при лікуванні пацієнтів з хронічною хворобою нирок. Тобто препарат, виготовлений звичайними технічними засобами, не відповідає клінічним вимогам. 0015) З урахуванням вищевикладеного автори даного винаходу провели широкомасштабні випробування і, зрештою, вирішили проблему. Зокрема, автори даного винаходу виявили взаємозв'язок між підвищенням рівня сироваткового калію і площею під кривою "концентрація в плазмі-ч-ас" (АОС), а також знайшли безпечне вікно, яке може здійснювати терапевтичний ефект, не викликаючи підвищені рівні сироваткового калію. Зокрема, безпечна та ефективна

АЦШС відносно Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг'год./мл до 3173 нг"год./мл під час її введення пацієнтам з хронічною хворобою нирок. 0016) Для отримання безпечного вікна, зазначеного вище, автори даного винаходу виявили безпечний і ефективний діапазон доз та фармацевтичну композицію, що забезпечує такий діапазон доз при введенні суб'єктам. Фармацевтична композиція за даним винаходом має біодоступність 50 95 або більше у ссавців. При введенні фармацевтичної композиції за даним винаходом пацієнту з хронічною хворобою нирок в діапазоні доз, як заявлено в даному винаході, безпечна та ефективна АОС Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 3173 нг-"год./мл.

ІЇ0017| Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить Сполуку І і фармацевтично прийнятний носій.

І0018) При пероральному введенні фармацевтичної композиції за даним винаходом пацієнту з хронічною хворобою нирок, ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі- час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг'"год./мл до 3173 нг"год./мл. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу ефективна і безпечна "концентрація в плазмі- час" (АОС) Сполуки | знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 2893 нг'год./мл. Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі-час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 2613 нг"год./мл. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі-час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нггод./мл до 1117 нггод./мл. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу, ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі-час" (АС) Сполуки знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 885 нг'"год./мл.

І0019| Враховуючи те, що біодоступність фармацевтичної композиції за даним винаходом становить 50 95 або більше у ссавців для отримання безпечної і ефективної ЛИС у пацієнтів, які мають хронічну хворобу нирок, фармацевтичну композицію слід вводити в добовій дозі від 0,1 до 2,5 мг Сполуки І.

І0020) В одному варіанті здійснення даного винаходу, фармацевтичну композицію за даним винаходом вводять пацієнту в добовій дозі від 0,1 до 2,5 мг Сполуки І для отримання безпечної та ефективної АОС, зазначеної вище. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,1 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,1 до 1 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,9 мг. Необов'язково

Ко) добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 2,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 2 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 1 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,9 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,5 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 2,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,2 до 2 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,2 до 1 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,9 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,7 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,25 до 2,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,25 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 1 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,9 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І становить 0,1 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,3 мг, 0,35 мг, 0,4 мг, 0,45 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг або 2,5 мг.

Ї0021| Сполука ! є нерозчинною у воді і має середню швидкість проникнення. бо Фармацевтична композиція цієї сполуки, виготовлена звичайними технічними засобами,

забезпечує низьку біодоступність, і у суб'єктів при введенні спостерігаються значні індивідуальні відмінності. Для отримання клінічно прийнятного ефекту, тобто для ефективного лікування всіх пацієнтів, зазвичай підвищують дозу. Проте, в зв'язку зі значними індивідуальними відмінностями, у деяких пацієнтів після введення Сполуки І спостерігається досить висока АОС, що призводить до збільшення ризику підвищення рівня сироваткового калію. Зокрема, у пацієнтів з хронічною хворобою нирок погіршується здатність модулювати іони калію, а підвищений рівень сироваткового калію може призвести до збільшення ризику для здоров'я.

І0022| Дана фармацевтична композиція відповідає вимогам клінічної безпеки та ефективності за рахунок підвищення біодоступності для зменшення індивідуальної відмінності відносно АОС. 0023) Для підвищення біодоступності фармацевтичної композиції до рівня 50 95 або більше у ссавців, відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу розмір частинок Сполуки І у фармацевтичній композиції за даним винаходом зменшується. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу параметр Ого гранулометричного складу Сполуки | становить 25 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу, параметр Юго гранулометричного складу Сполуки | становить 21,7 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу, параметр ЮОзго гранулометричного складу Сполуки І становить 10 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу параметр Ого гранулометричного складу Сполуки І становить 5 мкм або менше.

І0024| Сполука І у фармацевтичній композиції, що має частинки різного розміру, може бути отримана шляхом дроблення, екструзії, зіткнення, різання, механічного подрібнення, вібраційного подрібнення, подрібнення в киплячому шарі, ультразвукового оброблення, дроблення під високим тиском, хімічного осадження тощо. (0025) Для підвищення біодоступності фармацевтичної композиції до рівня 50 95 або більше у ссавців, в одному варіанті здійснення винаходу, у фармацевтичну композицію додають поверхнево-активну речовину.

І0026| Поверхнево-активна речовина є однією або декількома речовинами, вибраними з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфонату натрію, додецилсульфату натрію, гліцерину, холевої кислоти, полоксамеру, полівінілового спирту, полісорбату 80, РМР Кзо

Зо і поліетиленгліколю. Переважно поверхнево-активна речовина є однією або декількома речовинами, вибраними з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфонату натрію і додецилсульфату натрію. Переважно поверхнево-активна речовина являє собою хлорид бензалконію, лаурилсульфонат натрію або додецилсульфат натрію.

І0027)| У фармацевтичній композиції за даним винаходом масове співвідношення сполуки І до поверхнево-активної речовини становить від 1:0,1 до 1:20, переважно від 1:1 до 1:20 і більш переважно від 1:5 до 1:20. 0028) В даному винаході пропонується фармацевтична композиція, яка містить Сполуку | і фармацевтично прийнятний носій.

І0029) В одному варіанті здійснення даного винаходу, фармацевтичну композицію за даним винаходом вводять пацієнту в добовій дозі від 0,1 до 2,5 мг Сполуки І. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,1 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,1 до 1 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,9 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,8 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,15 до 2,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,15 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,15 до 1 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,9 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 2,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 2 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,2 до 1 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,9 мг. Необов'язково добова доза Сполуки 60 знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,5 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 2,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 2 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,25 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,25 до 1 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,9 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,7 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,3 до 2,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,3 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,3 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,3 до 1 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,9 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І становить 0,1 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,3 мг, 0,35 мг, 0,4 мг, 0,45 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг або 2,5 мг.

ІОО30| При введенні пацієнту фармацевтичної композиції за даним винаходом в дозі, зазначеній вище, ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі-час" (АОС)

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 3173 нг'год./мл. Відповідно до одного варіанта за даним винаходом ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі- час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 2893 нг"год./мл. Відповідно до одного варіанта за даним винаходом ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі-час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 2613 нг'год./мл.

Відповідно до одного варіанта за даним винаходом ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі-час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 1117 нг"год./мл. Відповідно до одного варіанта за даним винаходом ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі-час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 885 нг"год./мл.

ЇОО31| Сполука ! є нерозчинною у воді і має середню швидкість проникнення.

Фармацевтична композиція цієї сполуки, виготовлена звичайними технічними засобами, забезпечує низьку біодоступність, і у суб'єктів при введенні спостерігаються значні індивідуальні відмінності. Для отримання клінічно прийнятного ефекту, тобто для ефективного лікування всіх пацієнтів, зазвичай підвищують дозу. Проте, в зв'язку зі значними індивідуальними відмінностями, у деяких пацієнтів після введення Сполуки І спостерігається досить висока АОС, що призводить до збільшення ризику підвищення рівня сироваткового калію. Зокрема, у пацієнтів з хронічною хворобою нирок погіршується здатність модулювати іони калію, а підвищений рівень сироваткового калію може призвести до збільшення ризику для здоров'я.

ІЇ0032| Дана фармацевтична композиція відповідає вимогам клінічної безпеки та ефективності за рахунок покращення біодоступності для зменшення індивідуальної відмінності відносно АС.

І0033| Для підвищення біодоступності фармацевтичної композиції до рівня 50 95 або більше у ссавців, відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу розмір частинок Сполуки І у фармацевтичній композиції за даним винаходом зменшується. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу параметр Ого гранулометричного складу Сполуки | становить 25 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу, параметр Юго гранулометричного складу Сполуки | становить 21,7 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу, параметр ЮОзго гранулометричного складу Сполуки І становить 10 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу параметр Ого гранулометричного складу Сполуки | становить 5 мкм або менше. 0034) Сполука І у фармацевтичній композиції, що має частинки різного розміру, може бути отримана шляхом дроблення, екструзії, зіткнення, різання, механічного подрібнення, вібраційного подрібнення, подрібнення в киплячому шарі, ультразвукового оброблення, дроблення під високим тиском, хімічного осадження тощо. 0035) Для підвищення біодоступності фармацевтичної композиції до рівня 50 95 або більше у ссавців, в одному варіанті здійснення винаходу, у фармацевтичну композицію додають бо поверхнево-активну речовину.

І0036| Поверхнево-активна речовина є однією або декількома речовинами, вибраними з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфонату натрію, додецилсульфату натрію, гліцерину, холевої кислоти, полоксамеру, полівінілового спирту, полісорбату 80, РМР Кзо і поліетиленгліколю. Переважно поверхнево-активна речовина є однією або декількома речовинами, вибраними з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфонату натрію і додецилсульфату натрію. Переважно поверхнево-активна речовина являє собою хлорид бензалконію, лаурилсульфонат натрію або додецилсульфат натрію.

І0037| У фармацевтичній композиції за даним винаходом масове співвідношення сполуки І до поверхнево-активної речовини становить від 1:0,1 до 1:20, переважно від 1:1 до 1:20 і більш переважно від 1:5 до 1:20.

І0038) В даному винаході пропонується фармацевтична композиція, яка містить Сполуку фармацевтично прийнятний носій. 0039) При введені пацієнту фармацевтичної композиції за даним винаходом в добовій дозі від 0,1 до 2,5 мг Сполуки І, площа під кривою "концентрація в плазмі-час" (АОС) знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 3173 нг"год./мл.

І0040| Відносно фармацевтичної композиції за даним винаходом, необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 2,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,1 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 1 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,9 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,15 до 2,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 1,5 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 1 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,9 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 2,5 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 1 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,9 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,6 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 2,5 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,25 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 1 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,9 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,8 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,3 до 2,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,3 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,3 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,3 до 1 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,9 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І становить 0,1 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,3 мг, 0,35 мг, 0,4 мг, 0,45 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг або 2,5 мг.

І0041|) Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу, при введенні пацієнту фармацевтичної композиції за даним винаходом, ефективна і безпечна площа під кривою бо "концентрація в плазмі-час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг'год./мл до 2893 нг"год./мл. Відповідно до одного варіанта за даним винаходом ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі-час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг-"год./мл до 2613 нг"год./мл. Відповідно до одного варіанта за даним винаходом ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі-час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нггод./мл до 1117 нг"год./мл. Відповідно до одного варіанта за даним винаходом ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі-ч-ас" (АОС) Сполуки | знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 885 нг'"год./мл.

ІЇ0042| Сполука ! є нерозчинною у воді і має середню швидкість проникнення.

Фармацевтична композиція цієї сполуки, виготовлена звичайними технічними засобами, забезпечує низьку біодоступність, і у суб'єктів при введенні спостерігаються значні індивідуальні відмінності. Для отримання клінічно прийнятного ефекту, тобто для ефективного лікування всіх пацієнтів, зазвичай підвищують дозу. Проте, в зв'язку зі значними індивідуальними відмінностями, у деяких пацієнтів спостерігається досить висока АОС Сполуки І, що призводить до збільшення ризику підвищення рівня сироваткового калію. Зокрема, у пацієнтів з хронічною хворобою нирок погіршується здатність модулювати іони калію, а підвищений рівень сироваткового калію може призвести до збільшення ризику для здоров'я.

Ї0043| Дана фармацевтична композиція відповідає вимогам клінічної безпеки та ефективності за рахунок покращення біодоступності для зменшення індивідуальної відмінності відносно АС.

І0044| Для підвищення біодоступності фармацевтичної композиції до рівня 50 95 або більше у ссавців, відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу розмір частинок Сполуки у фармацевтичній композиції за даним винаходом зменшується. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу параметр Ого гранулометричного складу Сполуки | становить 25 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу, параметр Юго гранулометричного складу Сполуки | становить 21,7 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу, параметр ЮОзго гранулометричного складу Сполуки І становить 10 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу параметр Ого гранулометричного складу Сполуки І становить 5 мкм або менше. 0045) Сполука І у фармацевтичній композиції, що має частинки різного розміру, може бути отримана шляхом дроблення, екструзії, зіткнення, різання, механічного подрібнення, вібраційного подрібнення, подрібнення в киплячому шарі, ультразвукового оброблення, дроблення під високим тиском, хімічного осадження тощо. (0046) Для підвищення біодоступності фармацевтичної композиції до рівня 50 95 або більше у ссавців, в одному варіанті здійснення винаходу, у фармацевтичну композицію додають поверхнево-активну речовину.

І0047| Поверхнево-активна речовина є однією або декількома речовинами, вибраними з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфонату натрію, додецилсульфату натрію, гліцерину, холевої кислоти, полоксамеру, полівінілового спирту, полісорбату 80, РМР Кзо і поліетиленгліколю. Переважно поверхнево-активна речовина є однією або декількома речовинами, вибраними з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфонату натрію і додецилсульфату натрію. Переважно поверхнево-активна речовина являє собою хлорид бензалконію, лаурилсульфонат натрію або додецилсульфат натрію. (0048) У фармацевтичній композиції за даним винаходом масове співвідношення сполуки до поверхнево-активної речовини становить від 1:0,1 до 1:20, переважно від 1:1 до 1:20 і більш переважно від 1:5 до 1:20.

І0049| В даному винаході пропонується застосування фармацевтичної композиції при отриманні лікарського засобу для лікування і/або профілактики хронічної хвороби нирок.

ІЇ0О50| При пероральному введенні фармацевтичної композиції за даним винаходом суб'єкту, який цього потребує, ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі- час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг'"год./мл до 3173 нг"год./мл. Відповідно до одного варіанта за даним винаходом ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі-час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 2893 нг:"год./мл.

Відповідно до одного варіанта за даним винаходом ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі-час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 2613 нг"год./мл. Відповідно до одного варіанта за даним винаходом ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі-час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 1117 нг"год./мл. Відповідно до одного варіанта за даним винаходом ефективна і безпечна площа під кривою "концентрація в плазмі-час" (АОС) Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 885 нг'"год./мл.

І0О51) В одному варіанті здійснення даного винаходу, для забезпечення суб'єкта/пацієнта безпечним та ефективним діапазоном АОС, зазначеним вище, суб'єкту/пацієнту вводять добову дозу фармацевтичної композиції від 0,1 до 2,5 мг Сполуки І. Необов'язково добова доза

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,1 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 1 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,9 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,8 мг.

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,15 до 2,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,15 до 1 мг.

Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 2,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 2 мг.

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,9 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,5 мг.

Ї0052| Сполука ! є нерозчинною у воді і має середню швидкість проникнення.

Ї0053| Дана фармацевтична композиція відповідає вимогам клінічної безпеки та ефективності за рахунок покращення біодоступності для зменшення індивідуальної відмінності відносно АОС. (0054) Для підвищення біодоступності фармацевтичної композиції до рівня 50 95 або більше у ссавців, відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу розмір частинок Сполуки І у фармацевтичній композиції за даним винаходом зменшується. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу параметр Ого гранулометричного складу Сполуки | становить 25 60 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу, параметр Юго гранулометричного складу Сполуки | становить 21,7 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу, параметр ЮОзго гранулометричного складу Сполуки І становить 10 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу параметр Ого гранулометричного складу Сполуки І становить 5 мкм або менше.

І00551| Сполука І у фармацевтичній композиції, що має частинки різного розміру, може бути отримана шляхом дроблення, екструзії, зіткнення, різання, механічного подрібнення, вібраційного подрібнення, подрібнення в киплячому шарі, ультразвукового оброблення, дроблення під високим тиском, хімічного осадження тощо. 0056) Для підвищення біодоступності фармацевтичної композиції до рівня 50 95 або більше у ссавців, в одному варіанті здійснення винаходу, у фармацевтичну композицію додають поверхнево-активну речовину.

І0057| Поверхнево-активна речовина є однією або декількома речовинами, вибраними з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфонату натрію, додецилсульфату натрію, гліцерину, холевої кислоти, полоксамеру, полівінілового спирту, полісорбату 80, РМР Кзо і поліетиленгліколю. Переважно поверхнево-активна речовина є однією або декількома речовинами, вибраними з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфонату натрію і додецилсульфату натрію. Переважно поверхнево-активна речовина являє собою хлорид бензалконію, лаурилсульфонат натрію або додецилсульфат натрію. (0058) У фармацевтичній композиції за даним винаходом масове співвідношення сполуки І до поверхнево-активної речовини становить від 1:0,1 до 1:20, переважно від 1:1 до 1:20 і більш переважно від 1:5 до 1:20.

І0059) В даному винаході пропонується фармацевтична композиція, яка містить Сполуку фармацевтично прийнятний носій.

І0060| В одному варіанті здійснення даного винаходу, пацієнту вводять добову дозу фармацевтичної композиції від 0,1 до 2,5 мг Сполуки І. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,1 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 1 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,9 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,8 мг. Необов'язково

Ко) добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,1 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 2,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 1,5 мг.

Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,6 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,15 до 0,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 2,5 мг.

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 1 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,9 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,7 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,2 до 0,6 мг.

Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 2 мг. Необов'язково добова доза Сполуки знаходиться в діапазоні від 0,25 до 1,5 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,25 до 1 мг. Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,9 мг. Необов'язково добова доза Сполуки | знаходиться в діапазоні від 0,25 до 0,8 мг.

Необов'язково добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,9 мг. Необов'язково 60 добова доза Сполуки І знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,8 мг. Необов'язково добова доза

ЇОО61| Сполука ! є нерозчинною у воді і має середню швидкість проникнення.

І0062| Дана фармацевтична композиція відповідає вимогам клінічної безпеки та ефективності за рахунок підвищення біодоступності для зменшення індивідуальної відмінності відносно АС. 0063) Для підвищення біодоступності фармацевтичної композиції до рівня 50 95 або більше у ссавців, відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу розмір частинок Сполуки І у фармацевтичній композиції за даним винаходом зменшується. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу параметр Ого гранулометричного складу Сполуки | становить 25 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу, параметр Ого гранулометричного складу Сполуки | становить 21,7 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу параметр О»го гранулометричного складу Сполуки І становить 5 мкм або менше. 0064) Сполука І у фармацевтичній композиції, що має частинки різного розміру, може бути отримана шляхом дроблення, екструзії, зіткнення, різання, механічного подрібнення, вібраційного подрібнення, подрібнення в киплячому шарі, ультразвукового оброблення, дроблення під високим тиском, хімічного осадження тощо.

Зо 00651) Для підвищення біодоступності фармацевтичної композиції до рівня 50 95 або більше у ссавців, в одному варіанті здійснення винаходу, у фармацевтичну композицію додають поверхнево-активну речовину.

І0066| Поверхнево-активна речовина є однією або декількома речовинами, вибраними з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфонату натрію, додецилсульфату натрію, гліцерину, холевої кислоти, полоксамеру, полівінілового спирту, полісорбату 80, РМР Кзо і поліетиленгліколю. Переважно поверхнево-активна речовина є однією або декількома речовинами, вибраними з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфонату натрію і додецилсульфату натрію. Переважно поверхнево-активна речовина являє собою хлорид бензалконію, лаурилсульфонат натрію або додецилсульфат натрію.

І0067| У фармацевтичній композиції за даним винаходом масове співвідношення сполуки І до поверхнево-активної речовини становить від 1:0,1 до 1:20, переважно від 1:1 до 1:20 і більш переважно від 1:5 до 1:20.

ІЇ0068| Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути отримана у вигляді лікарської форми для перорального застосування, переважно у вигляді таблеток, таблеток з пролонгованою дією, капсул, гранул, м'яких капсул, мікропігулок, мікрокапсул, мікросфер, ліпосом, самоемульгованої системи доставки ліків, твердих дисперсій, міцел, таблеток, що диспергуються в порожнині рота, розчинів, суспензій або емульсій.

І0069)| В одному складі фармацевтичної композиції за даним винаходом міститься від 0,01 до 2,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,01 до 2 мг Сполуки І, необов'язково від 0,01 до 1,5 мг

Сполуки І, необов'язково від 0,01 до 1 мг Сполуки І, необов'язково від 0,01 до 0,9 мг Сполуки І, необов'язково від 0,01 до 0,8 мг Сполуки І, необов'язково від 0,01 до 0,7 мг Сполуки І, необов'язково від 0,01 до 0,6 мг Сполуки І, необов'язково від 0,01 до 0,5 мг Сполуки |, необов'язково від 0,025 до 2,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,025 до 2 мг Сполуки І, необов'язково від 0,025 до 1,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,025 до 1 мг Сполуки І, необов'язково від 0,025 до 0,9 мг Сполуки І, необов'язково від 0,025 до 0,8 мг Сполуки І, необов'язково від 0,025 до 0,7 мг Сполуки І, необов'язково від 0,025 до 0,6 мг Сполуки І, необов'язково від 0,025 до 0,5 мг Сполуки І. необов'язково від 0,05 до 2,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,05 до 2 мг Сполуки І, необов'язково від 0,05 до 1,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,05 до 1 мг Сполуки І, необов'язково від 0,05 до 0,9 мг Сполуки І, 60 необов'язково від 0,05 до 0,8 мг Сполуки І, необов'язково від 0,05 до 0,7 мг Сполуки І,

необов'язково від 0,05 до 0,6 мг Сполуки І, необов'язково від 0,05 до 0,5 мг Сполуки |, необов'язково від 0,1 до 2,5 мг Сполуки Ї, необов'язково від 0,1 до 2 мг Сполуки І, необов'язково від 0,1 до 1,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,1 до 1 мг Сполуки І, необов'язково від 0,1 до 0,9 мг Сполуки І, необов'язково від 0,1 до 0,8 мг Сполуки І, необов'язково від 0,1 до 0,7 мг Сполуки

І, необов'язково від 0,1 до 0,6 мг Сполуки І, необов'язково від 0,1 до 0,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,15 до 2,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,15 до 2 мг Сполуки І, необов'язково від 0,15 до 1,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,15 до 1 мг Сполуки І, необов'язково від 0,15 до 0,9 мг Сполуки І, необов'язково від 0,15 до 0,8 мг Сполуки І, необов'язково від 0,15 до 0,7 мг Сполуки І, необов'язково від 0,15 до 0,6 мг Сполуки |, необов'язково від 0,15 до 0,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,2 до 2,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,2 до 2 мг Сполуки Ї, необов'язково від 0,2 до 1,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,2 до 1 мг Сполуки І, необов'язково від 0,2 до 0,9 мг Сполуки І, необов'язково від 0,2 до 0,8 мг Сполуки І, необов'язково від 0,2 до 0,7 мг Сполуки І, необов'язково від 0,2 до 0,6 мг Сполуки

І, необов'язково від 0,2 до 0,5 мг Сполуки І. необов'язково від 0,25 до 2,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,25 до 2 мг Сполуки І, необов'язково від 0,25 до 1,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,25 до 1 мг Сполуки І, необов'язково від 0,25 до 0,9 мг Сполуки І, необов'язково від 0,25 до 0,8 мг Сполуки І. необов'язково від 0,25 до 0,7 мг Сполуки І, необов'язково від 0,25 до 0,6 мг Сполуки І, необов'язково від 0,25 до 0,5 мг Сполуки |, необов'язково від 0,3 до 2,5 мг Сполуки Ї, необов'язково від 0,3 до 2 мг Сполуки І, необов'язково від 0,3 до 1,5 мг Сполуки І, необов'язково від 0,3 до 1 мг Сполуки І, необов'язково від 0,3 до 0,9 мг Сполуки І, необов'язково від 0,3 до 0,8 мг Сполуки І, необов'язково від 0,3 до 0,7 мг Сполуки

І, необов'язково від 0,3 до 0,6 мг Сполуки І, необов'язково від 0,3 до 0,5 мг Сполуки І, необов'язково 0,01 мг, 0,025 мг, 0,05 мг, 0,1 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,3 мг, 0,35 мг, 0,4 мг, 0,45 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, або 2,5 мг Сполуки І.

І0070| Фармацевтична композиція за даним винаходом може легко блокувати зв'язування мінералокортикоїдного рецептора з альдостероном. За основною фармакологічною дією фармацевтична композиція може застосовуватися, зокрема, для лікування і/або профілактики хронічної хвороби нирок, вибраної з групи, що складається з гіпертензивної нефропатії, діабетичної нефропатії, гломерулонефриту, ниркової недостатності, альбумінурії, гострого

Зо ушкодження нирок і кісти нирки; хронічної хвороби нирок з гіпертонією, хронічної хвороби нирок із серцевою недостатністю, хронічної хвороби нирок з гіпертонією і серцевою недостатністю, хронічної хвороби нирок з ожирінням, хронічної хвороби нирок з гіперліпемією, хронічної хвороби нирок з цукровим діабетом і кардіоренального синдрому; серцево-судинних захворювань, вибраних з групи, що складається з гіпертонії, серцевої недостатності (тобто застійної серцевої недостатності, вибраної з групи, що складається з серцевої недостатності зі зниженою фракцією викиду, серцевої недостатності з нормальною фракцією викиду і гострої серцевої недостатності), інфаркту міокарда, стенокардії, гіпертрофії серця, міокардиту, фіброзу міокарда, дисфункції барорецепторів, перевантаження рідиною і серцевої аритмії, гіперліпемії та ожиріння; ендокринних захворювань, вибраних з групи, що складається з первинного і вторинного гіперальдостеронізму, хвороби Аддісона, синдрому Кушинга та синдрому Барттера.

Зокрема, фармацевтична композиція за даним винаходом може застосовуватися для лікування і/або профілактики хронічної хвороби нирок, включаючи діабетичну нефропатію і гіпертензивну нефропатію; хронічну хворобу нирок з гіпертонією і/або серцевою недостатністю; серцеву недостатність і/або гіпертонію. 0071) В одному варіанті здійснення даного винаходу додатково описується застосування фармацевтичної композиції при отриманні лікарського засобу для лікування хронічної хвороби нирок, серцевої недостатності та гіпертонії. 0072) В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується способу лікування хронічної хвороби нирок, серцевої недостатності і/або гіпертонії, що включає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за даним винаходом.

І0073| Суб'єктами за даним винаходом можуть бути ссавці, зокрема люди, зокрема, які мають захворювання, вибране з групи, що складається з хронічної хвороби нирок, вибраної з групи, що складається з гіпертензивної нефропатії, діабетичної нефропатії, гломерулонефриту, ниркової недостатності, альбумінурії, кісти нирки та гломерулосклерозу; хронічної хвороби нирок з гіпертонією, хронічної хвороби нирок із серцевою недостатністю, хронічної хвороби нирок з гіпертонією і серцевою недостатністю, хронічної хвороби нирок з ожирінням, хронічної хвороби нирок з гіперліпемією, хронічної хвороби нирок з цукровим діабетом і кардіоренального синдрому; серцево-судинних захворювань, вибраних з групи, що складається з гіпертонії, бо серцевої недостатності (тобто застійної серцевої недостатності, вибраної з групи, що складається з серцевої недостатності зі зниженою фракцією викиду, серцевої недостатності з нормальною фракцією викиду і гострої серцевої недостатності), інфаркту міокарда, стенокардії, гіпертрофії серця, міокардиту, фіброзу міокарда, ішемії міокарда, ішемічної хвороби серця, коронарної недостатності, дисфункції барорецепторів, перевантаження рідиною і серцевої аритмії, гіперліпемії та ожиріння; ендокринних захворювань, вибраних з групи, що складається з первинного і вторинного гіперальдостеронізму, хвороби Аддісона, синдрому Кушинга та синдрому Барттера. Зокрема, суб'єкт являє собою особу, що має захворювання, вибране з хронічної хвороби нирок, вибраної з групи, що складається з гіпертензивної нефропатії, діабетичної нефропатії, гломерулонефриту, ниркової недостатності, альбумінурії, кісти нирки та гломерулосклерозу; хронічної хвороби нирок з гіпертонією, хронічної хвороби нирок із серцевою недостатністю, хронічної хвороби нирок з гіпертонією і серцевою недостатністю, хронічної хвороби нирок з ожирінням, хронічної хвороби нирок з гіперліпемією, хронічної хвороби нирок з цукровим діабетом та кардіоренальним синдромом. 0074) У варіанті здійснення винаходу, фармацевтичну композицію за даним винаходом можна вводити один або декілька разів на день. Переважно, фармацевтичну композицію вводять один раз на день в дозі, зазначеній вище. Фармацевтичну композицію за даним винаходом можна вводити в будь-який час доби.

І0075)| Фармацевтична композиція за даним винаходом може застосовуватися для лікування суб'єкта, який цього потребує, в поєднанні з певними іншими засобами, які можуть бути одним або двома засобами, вибраними з групи, що складається з антигіпертензивного засобу, антиліпемічного засобу і протидіабетичного засобу. (0076) Антигіпертензивний засіб може являти собою інгібітор ангіотензинперетворювального фермента, блокатор рецепторів ангіотензину Ії, інгібітор реніну, блокатор кальцієвих каналів, діуретик, блокатор бета-рецепторів або блокатор альфа-рецепторів. Зокрема, антигіпертензивний засіб включає, але не обмежується ними, інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту, вибраний з групи, що складається з каптоприлу, еналаприлу, беназеприлу, делаприлу, лізиноприлу і периндоприлу; блокатор рецепторів ангіотензину ІІ, вибраний з групи, що складається з лозартану, валсартану, ірбесартану, кандесартану, телмісартану, епросартану та ірбесартану; інгібітор реніну, вибраний з групи, що

Зо складається з аліскірену і аліскірену; блокатор кальцієвих каналів, вибраний з групи, що складається з ніфедипіну, амлодипіну, лерканідипіну, німодипіну, нікардипіну, нітрендипіну, нісолдипіну, фелодипіну, бенідипіну, лацидипіну, дилтіазему, верапамілу, флунаризину, цинназоліну і діуретику, вибраного з групи, що складається з хлоротіазиду, хлортралідону і фуросеміду; блокатор бета-рецепторів, вибраний з групи, що складається з атенололу, метопрололу, сотаолу гідрохлориду, пропранололу гідрохлориду та карведилолу; і блокатор альфа-рецепторів, вибраний з групи, що складається з фентоламіну, толазоліну, феноксибензаміну і празозину.

І0077| Антиліпемічний засіб вибраний з групи, що складається з аторвастатину, ловастатину, симвастатину, правастатину, флувастатину, розувастатину, ципрофібрату, безафібрату, фенофібрату та гемфіброзилу. 0078) Протидіабетичний засіб вибраний з групи, що складається з інсулінотропного агента, метформінів, інгібітору альфа-глюкозидази, сенсибілізуючого агента, отриманого з тіазолідиндіону, інсулінотропного агента, отриманого з меглітиніду, агоніста рецептора СІ Р-1 та інгібітора ОРР-4. Протидіабетичний агент включає, але не обмежується ними, інсулінотропний агент сульфонілсечовини, вибраний з групи, що складається з гліпізиду, гліклазиду, глібенкламіду, гліборнуриду, глімепіриду і глікідону; інсулінотропний агент, який отриманий з несульфонілсечовини меглітиніду, вибраний з групи, що складається з репаглініду і натеглініду; метформіни, вибрані з метформіну; інгібітор альфа-глюкозидази, вибраний з групи, що складається з бозе-100, акарбози і воглібози; інсулін-сенсибілізуючий агент, вибраний з розиглітазону і піоглітазону; інгібітор дипептидилпептидази 4 (ОРР-4), вибраний з групи, що складається з ситагліптину, саксагліптину і вілдагліптину; і агоніст рецептора ОЇ Р-1, вибраний з екзенатиду і ліраглутиду. 00791 Сполука І! є антагоністом мінералокортикоїдних рецепторів. Її клінічне застосування викликає ризик підвищеного рівня сироваткового калію через її основний механізм дії. При введенні цієї сполуки у пацієнта з хронічною хворобою нирок в зв'язку з погіршенням здатності модулювати іони калію, може розвинутися гіперкаліємія. Гіперкаліємія призводить до серйозних ушкоджень або навіть є смертельно небезпечною для пацієнта з хронічною хворобою нирок.

Таким чином, застосування препаратів МКА значною мірою обмежене, і досі не було схвалено жодного препарату МЕА для лікування хронічної хвороби нирок і пов'язаних з нею ускладнень.

І0080| Для безпечного і ефективного застосування Сполуки | при клінічному лікуванні хронічної хвороби нирок, проти якої до теперішнього часу не було клінічно схваленого лікарського засобу, автори винаходу провели широкомасштабні експерименти зі Сполукою | і, зрештою, визначили безпечне та ефективне вікно. Пізніше, на основі безпечного та ефективного вікна, вони визначили безпечний і ефективний діапазон доз Сполуки І і винайшли фармацевтичну композицію, що має біодоступність 50 95 або більше у ссавців.

І0081| І. Фармацевтична композиція за даним винаходом має вузьке безпечне та ефективне вікно (0082) Під час клінічних досліджень було встановлено, що Сполука | має дуже вузьке безпечне вікно у пацієнтів з хронічною хворобою нирок, тобто воно є безпечним і ефективним, коли АС знаходиться в діапазоні від 188 нг'"год./мл до 3173 нг"год./мл. 00831 і. Широке безпечне вікно було виявлено у щурів Спрег-Доулі (0084) Під час експерименту з випробування на токсичність і фармакокінетичних досліджень, де самцям щурів Спрег-Доулі внутрішньошлунково вводили тестовану сполуку протягом 13 тижнів, а потім відновлювали протягом 4 тижнів, доза Сполуки І була високою 30 мг/кг/добу, а

АШсСо-2а год. при стійкому стані становить приблизно 49900 нг"год./мл. Не спостерігались жодні очевидні побічні дії і рівень сироваткового калію не підвищувався. 0085 її. Широке безпечне вікно спостерігалося у здорових добровольців (0086) Під час одного клінічного дослідження здоровим добровольцям вводили одноразову дозу Сполуки І в дозі в діапазоні від 0,5 до 30 мг/добу. АОСо-24 год. знаходився в діапазоні від 162,5 до 5016 нг:"год./мл, і підвищення рівня сироваткового калію не спостерігалось.

І0087| Під час іншого клінічного дослідження б здоровим добровольцям багаторазово вводили Сполуку І в дозі 5 мг/добу. Середня АОС при стійкому стані дорівнювала 637321026 нг'год./мл, а підвищений рівень сироваткового калію спостерігався у З суб'єктів, але був тимчасовим. 0088) Під час подальшого клінічного дослідження Сполуку І багаторазово давали здоровим добровольцям в дозі 2,5 мг/добу. Середня АШСіаи при стійкому стані становила 28632822 нг'год./мл, а підвищений рівень сироваткового калію не спостерігався.

І0О89| ії. Дуже вузьке безпечне вікно було виявлено у пацієнтів з хронічною хворобою нирок

Зо 00901 Пацієнти з хронічною хворобою нирок реагували по-різному. Коли вони отримували багаторазові дози Сполуки І по 2,5 мг/добу, безпечна АШсСізи при стійкому стані становила 26132280 нг'год./мл. У одного суб'єкта рівень сироваткового калію дещо підвищився.

ІЇ0091| Фармацевтичні ефекти Сполуки І були продемонстровані, коли пацієнтам, що страждають на хронічну хворобу нирок, давали повторні дози сполуки по 0,5 мг/добу. Середня

АШМгсіаи при стійкому стані становила 652,5:5232,2 нг'год./мл, і підвищений рівень сироваткового калію не спостерігався.

І0092| Враховуючи вищезазначене, Сполука | показала широке безпечне вікно під час досліджень за участю здорових тварин і суб'єктів, але дуже вузьке безпечне вікно у пацієнтів з хронічною хворобою нирок. Клінічно безпечне вікно є непередбачуваним, виходячи з досліджень тварин або здорових людей. Іншими словами, безпечне та ефективне вікно Сполуки

І у пацієнтів з хронічною хворобою нирок непередбачуване.

ІЇ0093| За статистикою 95595 довірчий інтервал в нормально розподіленому зразку варіюється від середнього мінус подвійного стандартного відхилення до середнього плюс подвійного стандартного відхилення. Виходячи з клінічних досліджень, зазначених вище, відносно пацієнтів, що мають хронічну хворобу нирок, нижня межа АОС Сполуки І, що демонструє ефекти у пацієнтів, які мають хронічну хворобу нирок, яким було введено фармацевтичну композицію, визначається як середня АОС мінус подвійне стандартне відхилення, виміряна в дозі 0,5 мг, тобто 188 нг"год./мл; а верхня межа АС Сполуки Ї, яка є безпечною у пацієнтів, які мають хронічну хворобу нирок, являє собою середню АОС. плюс подвійне стандартне відхилення, виміряну в дозі 2,5 мг, тобто 3173 нг'"год./мл; відповідно, безпечна та ефективна АОС Сполуки | знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 3173 нггод./мл. Переважно, нижня межа АОС Сполуки І, що демонструє ефекти після поглинання пацієнтами є середньою АС мінус подвійне стандартне відхилення, виміряною в дозі 0,5 мг, тобто 188 нг"год./мл, а верхня межа АС Сполуки І, яка є безпечною у пацієнтів, які мають хронічну хворобу нирок, є середньою АОС плюс стандартне відхилення, виміряною в дозі 2,5 мг, тобто 2893 нг"год./мл; відповідно, безпечна та ефективна АОС Сполуки | знаходиться в діапазоні від 188 нг'год./мл до 2893 нг'год./мл. Переважно, нижня межа АОС Сполуки І, що демонструє ефекти після поглинання пацієнтами є середньою АОС мінус подвійне стандартне відхилення, виміряну в дозі 0,5 мг, тобто 188 нг'"год./мл, а верхня межа ЛОС Сполуки І, яка є бо безпечною у пацієнтів, які мають хронічну хворобу нирок, є середньою АШС, виміряною в дозі

2,5 мг, тобто 2613 нг"год./мл; відповідно безпечна та ефективна АОС Сполуки | знаходиться в діапазоні від 188 нг'год./мл до 2613 нг'год./мл. Переважно, нижня межа АОС Сполуки І, що демонструє ефекти після поглинання пацієнтами є середньою АОС мінус подвійне стандартне відхилення, виміряною в дозі 0,5 мг, тобто 188 нг'год./мл, а верхня межа АОС Сполуки Ї, яка є безпечною у пацієнтів, які мають хронічну хворобу нирок, є середньою АС плюс подвійне відхилення, виміряною в дозі 0,5 мг, тобто 1117 нг"год./мл; відповідно, безпечна та ефективна

АС Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг'"год./мл до 1117 нг"год./мл. Переважно, нижня межа АОС Сполуки І. що демонструє ефекти після поглинання пацієнтами є середньою АОС мінус подвійне стандартне відхилення, виміряну в дозі 0,5 мг, тобто 188 нг"год./мл, а верхня межа АС Сполуки І яка є безпечною у пацієнтів, які мають хронічну хворобу нирок, є середньою АОС плюс стандартне відхилення, виміряну в дозі 0,5 мг, тобто 885 нг-"год./мл; відповідно, безпечна та ефективна АС Сполуки І знаходиться в діапазоні від 188 нг"год./мл до 885 нг-"год./мл.

І0094| У фармакодинамічному експерименті із застосуванням чутливих до солі щурів з ушкодженням нирок, викликаним високим вмістом солей, крива, що показує взаємозв'язок між зміною систолічного артеріального тиску або співвідношення альбумін/креатинін в сечі порівняно з контрольною групою і АСо-24 (див. Фіг. 1 ії 2) виявляє точку коливання при 100 нггод./мл АШС, після якої крива зазвичай стає плоскою. Зазначається, що препарат починає діяти, коли АОС досягає 100 нг-"год./мл. 0095) В перший день, при введенні пацієнтам з ХХН дози 0,5 мг/добу, було встановлено, що

АШМсіах при стійкому стані у цих суб'єктів становить 105,6 нг'год./мл або більше, при цьому ОАСЕК зменшилося на 30,5 95 або більше порівняно з контрольною групою, припускаючи, що введення препарату дало ефект. (0096) Фармакокінетичне дослідження в групі, де сполуку І давали в багаторазових дозах по 0,5 мг/добу, проводилося для прогнозування АШсСізи при стійкому стані в інших групах, які отримували дозу. Коли пацієнтам із ХХН давали фармацевтичну композицію з біодоступністю

БО Зб в дозі 0,1 мг/добу, АОСізи становила 130,5 нг"год./мл, що було вище нижньої межі ефективної АсСіау, яка дорівнює 100 нг"год./мл, що вказує на те, що прийом препарату в дозі 0,1 мг/добу давав ефект. Тобто добова доза 0,1 мг мала ефект.

Зо І0097| ІЇ. Виявлені значні індивідуальні відмінності щодо поглинання Сполуки 0098) і. Спостерігалась значна індивідуальна відмінність щодо поглинання сполуки

Ї0099| Особи по-різному реагують на певні лікарські препарати, що називається "Індивідуальною відмінністю лікарського ефекту". Наприклад, деякі люди не чутливі до ліків, і стандартна доза може бути неефективною для отримання терапевтичного ефекту. З іншого боку, деякі інші люди дуже чутливі до ліків, і дуже низька доза може викликати очевидний ефект, в той час як стандартна доза може викликати надзвичайно інтенсивний ефект або навіть токсичність. 001001 Крім того, на поглинання лікарського засобу також впливають умови харчування.

Наприклад, на поглинання лікарського засобу може впливати стан натщесерце або після прийому їжі або склад їжі. Після прийому їжі поглинання ліків буде сповільнено, а швидкість виведення буде знижена. Споживання води, чаю, алкоголю і продуктів з високим вмістом жирів також певною мірою впливає на поглинання лікарського засобу. 00101) Сполука І є нерозчинною в воді і має середню швидкість проникнення. Стан пацієнта і харчування будуть впливати на поглинання лікарських засобів. Фармацевтична композиція цієї сполуки, виготовлена звичайними технічними засобами, забезпечує низьку біодоступність, і у пацієнтів з ХХН спостерігається значна індивідуальна відмінність. Дослідження показали, що чим нижча біодоступність, тим більшою буде індивідуальна відмінність. Водночас Сполука І має вузьке безпечне вікно у пацієнтів з хронічною хворобою нирок, що створює великий ризик для безпеки застосування цієї сполуки у цих пацієнтів. Алкоголь і споживання їжі з високим вмістом жирів особливо підвищують поглинання Сполуки І, ще більше збільшуючи індивідуальні відмінності і створюючи більшу загрозу безпеці для пацієнтів. 00102) Отже, навіть якщо діапазон клінічних доз вузький, біодоступність має покращитися для зменшення індивідуальних відмінностей з метою безпечного і ефективного застосування цієї сполуки в клініці.

ЇО010О3| Отже, безпечне та ефективне застосування Сполуки І! тісно пов'язане з біодоступністю і дозою фармацевтичної композиції за даним винаходом.

І00104| ії. Вплив Сполуки І з різними розмірами частинок на поглинання 00105) а) З метою клінічно безпечного і ефективного введення ліків, в ході масштабних досліджень, автори винаходу виявили, що чим менший розмір частинок сполуки І, тим вищою буде біодоступність при пероральному введенні. Далі описується поглинання щурами Сполуки Ї, що має частинки різного розміру.

Біодоступність становить 13,2 956, коли параметр Осо гранулометричного складу Сполуки дорівнює 72,0 мкм; біодоступність становить 34,8 95, коли параметр Осо гранулометричного складу Сполуки дорівнює 41,5 мкм; біодоступність становить 54,6 95, коли параметр Осо гранулометричного складу Сполуки дорівнює 21,7 мкм; біодоступність становить 66,9 95, коли параметр Ого гранулометричного складу Сполуки дорівнює 3,8 мкм; біодоступність становить 82,3 965, коли параметр Ого гранулометричного складу Сполуки дорівнює 538 мкм; біодоступність становить 76,995, коли Сполуку І у вигляді твердої дисперсії вводять перорально; біодоступність становить 81,6 95, коли Сполуку І у вигляді розчину вводять перорально.

ЇО0106)| При виготовленні звичайними способами, Сполука І має Ого 72,2 мкм. Її біодоступність становить лише 13,295 при пероральному введенні щурам. Біодоступність досягає 54,6 95 при зниженні Юсо до 21,7 мкм. Коли Сполука | отримана у вигляді твердої дисперсії або розчину, вона розподіляється у вигляді окремих молекул, та її біодоступність становитиме 76,9 і 81,6 95 відповідно при пероральному введенні щурам.

І00107| Коли Сполука І має Ооо 25 мкм або менше, її доступність становить 50 95 або більше, що відповідає вимогам до клінічної безпеки та ефективності. (00108) б) Поглинання собаками фармацевтичної композиції за даним винаходом

І00109| Капсула 5, отримана в Прикладі 2, була випробувана на її фармакокінетичні властивості на собаках породи Бігль. Біодоступність становила 50 95 або більше, коли Ого

Сполуки І дорівнювало 5 мкм, що відповідало вимогам до клінічної безпеки та ефективності.

І00110) ії. Вплив поверхнево-активної речовини на поглинання (00111) У фармакокінетичному дослідженні на щурах, коли поверхнево-активна речовина не застосовувалась, біодоступність становила 34,8 95, а Юсо Сполуки І - 41,5 мкм. Після додавання

Зо додецилсульфату натрію (505) до Сполуки І як поверхнево-активної речовини в співвідношенні 10: 1 (505: Сполука І) біодоступність становила 64,7 95 з Юсо Сполуки І - 52,5 мкм.

ІЇ00112| У фармакокінетичному дослідженні на собаках, з використанням капсули 5, отриманого в прикладі 2, без жодної поверхнево-активної речовини, середня біодоступність становила 56,595. У випадку застосування Таблетки 3, отриманої в прикладі 2 з додецилсульфатом натрію (505), біодоступність становила 77,4 95.

ІЇ00113| Все це говорить про те, що біодоступність може значно покращитися шляхом додавання поверхнево-активної речовини у фармацевтичну композицію за даним винаходом, яка може ефективно зменшувати індивідуальну відмінність. 00114) м. Поглинання фармацевтичної композиції в клінічних дослідженнях на людях 00115) В клінічних дослідженнях застосовувалася капсула, отримана в Прикладі 2 як переважний варіант здійснення винаходу (тобто Капсула 5, яка має Юсо 5 мкм та середню біодоступність 56,5 95 у собак породи Бігль). 00116) В клінічних дослідженнях капсулу Сполуки | вводили багаторазовими дозами в добовій дозі 2,5 мг. Що стосується індивідуальної відмінності АОС у здорових добровольців,

АОС у суб'єкта що має найвищий рівень АОС, була в 2,37 рази вища, ніж у суб'єкта з найнижчим рівнем. У пацієнтів з ХХН АХОС у суб'єкта з найвищим рівнем АС в 2,27 рази вища, ніж у суб'єкта з найнижчим рівнем. 00117) В клінічних випробуваннях капсули Сполуки | також давали пацієнтам з ХХН в багаторазових дозах в добовій дозі 0,5 мг. Проте, АОС у суб'єкта з найвищим рівнем АОС досі була в 2,14 рази вища, ніж у суб'єкта з найнижчим рівнем. (00118) При отриманні, як описується в переважному варіанті здійснення даного винаходу,

Сполука І мала біодоступність у собак 56,5 95. Проте, коли таку композицію Сполуки давали здоровим суб'єктам і пацієнтам із ХХН, досі спостерігалися індивідуальні особливості ЛОС (АОС у суб'єкта з найвищим рівнем більша ніж в два рази, ніж у суб'єкта з найнижчим рівнем).

ІЇ00119| Відповідно до вищезазначених варіантів здійснення винаходу, що стосуються біодоступності Сполуки І у ссавців, капсула, отримана в Прикладі 2, як переважний варіант здійснення винаходу, мала біодоступність 50 95 або більше у собак. Потім цю бажану капсулу вводили пацієнтам з ХХН в багаторазових дозах в добовій дозі 0,5 або 2,5 мг, причому спостерігалися індивідуальні відмінності (АОС у суб'єкта з найвищим рівнем більш ніж в два бо рази вища, ніж у суб'єкта з найменшим рівнем). Крім цього всього, було виявлено, що Сполука викликає високий рівень сироваткового калію у пацієнтів з ХХН. Таким чином, було визначено, що біодоступність в 50 95 або більше у ссавців була основною потребою, тобто біодоступність 50 95 або більше у собак породи Бігль була обов'язковою для фармацевтичної композиції за даним винаходом. Зазначена потреба у біодоступності і діапазон доз в даному винаході мають бути поєднані з урахуванням безпечного і ефективного введення лікарського засобу.

І00120| В ході експериментів було виявлено, що занадто високих рівнів АОС у деяких пацієнтів в зв'язку з проблемою індивідуальних відмінностей можна уникнути, якщо біодоступність фармацевтичної композиції за даним винаходом може бути збільшена до 50 95 або більше у ссавців. Таким чином, ризик розвитку високого рівня сироваткового калію має бути під контролем. Для безпечного та ефективного клінічного застосування лікарського засобу, фармацевтична композиція за даним винаходом мала підвищену біодоступність у пацієнтів з

ХХН, для зменшення індивідуальних відмінностей і забезпечення безпеки застосування лікарського засобу. 00121) Покращення біодоступності шляхом зменшення розміру частинок

І00122| Для підвищення біодоступності фармацевтичної композиції даного винаходу до рівня 5095 або більше у ссавців, в одному варіанті здійснення винаходу, параметр Ого розподілу розміру частинок сполуки | визначають як 25 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу, параметр ЮОзго гранулометричного складу Сполуки І становить 21,7 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу параметр Ого гранулометричного складу Сполуки І становить 10 мкм або менше. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу параметр О»о гранулометричного складу Сполуки становить 5 мкм або менше.

Ї00123| Сполука І яка має частинки різного розміру, може бути отримана шляхом дроблення, екструзії, зіткнення, різання, механічного подрібнення, вібраційного подрібнення, подрібнення в киплячому шарі, ультразвукового оброблення, дроблення під високим тиском, хімічного осадження тощо. (00124) Покращення біодоступності шляхом додавання поверхнево-активної речовини 00125) Для підвищення біодоступності фармацевтичної композиції за даним винаходом до рівня 5095 або більше у ссавців, в одному варіанті здійснення винаходу, фармацевтична

Зо композиція за даним винаходом містить поверхнево-активну речовину. 00126) Поверхнево-активна речовина є однією або декількома речовинами, вибраними з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфонату натрію, додецилсульфату натрію, гліцерину, холевої кислоти, полоксамеру, полівінілового спирту, полісорбату 80, РМР Кзо і поліетиленгліколю. Переважно поверхнево-активна речовина є однією або декількома речовинами, вибраними з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфонату натрію і додецилсульфату натрію. Переважно поверхнево-активна речовина являє собою хлорид бензалконію, лаурилсульфонат натрію або додецилсульфат натрію.

І00127| У фармацевтичній композиції за даним винаходом масове співвідношення сполуки до поверхнево-активної речовини становить від 1:0,1 до 1:20, переважно від 1:1 до 1:20 і більш переважно від 1:5 до 1:20. 00128) Сполука І за даним винаходом може бути в будь-якій формі. Наприклад, Сполука може мати аморфну, кристалічну або змішану кристалічну структуру. (00129) ІП. Фармацевтична композиція за даним винаходом має спеціальний діапазон доз

ІЇ00130| Після введення фармацевтичної композиції за даним винаходом, рівень АОС

Сполуки І у людей є досить високим, що свідчить про доволі добру ефективність лікарського засобу. При клінічному застосуванні дуже низька доза чинитиме терапевтичний ефект. 00131) Клінічні дози таблеток спіронолактону і таблеток еплеренону, двох доступних антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, становлять 400-400 мг/добу і 25-50 мг/добу відповідно. Дози є досить високими.

І00132| В дослідженнях фармацевтичної композиції за даним винаходом здоровим добровольцям вводили одноразову дозу 0,5-30 мг або, в альтернативному випадку, вводили багаторазові дози в добовій дозі 2,5 мг, що показали дуже добру переносимість. Коли здоровим добровольцям давали багаторазові дози по 5 мг/добу, також спостерігалася відносно добра переносимість, незважаючи на поодинокі підвищення рівня сироваткового калію.

І00133| Фармацевтична композиція за даним винаходом при її введенні пацієнтам з ХХН в багаторазових дозах в добовій дозі 0,5 мг, показала добру терапевтичну активність без підвищених рівнів сироваткового калію. При введенні фармацевтичної композиції в багаторазових дозах в дозі 2,5 мг/добу, у одного суб'єкта виявили коливання вмісту сироваткового калію, що свідчить про те, що така доза не загрожувала безпеці пацієнтів з ХХН.

(00134) Крім того, на основі фармакодинамічного експеримента з використанням чутливих до солі щурів з ураженням нирок, викликаного високим вмістом солей, а також на основі клінічного дослідження пацієнтів з ХХН можна побачити, що добова доза 0,1 мг продемонструвала терапевтичний ефект відносно пацієнтів з хронічною хворобою нирок.

І00135| Введення фармацевтичної композиції за даним винаходом викликає дуже високу

АЦС Сполуки І в організмі людини, що свідчить про відносно добру терапевтичну активність. З іншого боку, дуже низька доза 0,1 мг при клінічному застосуванні дає терапевтичний ефект, а це означає, що ефективна доза досить низька. Крім того, підвищені рівні сироваткового калію не спостерігалися при добовій дозі від 0,1 до 0,5 мг. Таким чином, діапазон доз для безпечного і ефективного застосування фармацевтичної композиції за даним винаходом був, нарешті, визначений. Доза для клінічного застосування фармацевтичної композиції за даним винаходом є непередбачуваною, виходячи з ліків, доступних на ринках, або клінічних досліджень, в яких беруть участь здорові добровольці. 00136) Таким чином, Сполука І може викликати підвищені рівні сироваткового калію через основний механізм дії антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів. Препарати МКА, доступні на ринках, мають дуже високі клінічні дози, і Сполука І також показує широке безпечне вікно в експериментах на тваринах і клінічних дослідженнях, в яких беруть участь здорові добровольці.

Таким чином, передбачалося, що клінічна доза Сполуки І буде досить високою у пацієнтів з хронічною хворобою нирок. Проте, в клінічних дослідженнях пацієнтів з ХХН рівень сироваткового калію був підвищений при добовій дозі 2,5 мг, що свідчить про те, що діапазон доз у пацієнтів з ХХН є дуже вузьким.

І00137| Автори винаходу знайшли безпечне та ефективне вікно для Сполуки І за допомогою багатьох експериментів. Крім того, на основі вікна був визначений діапазон доз для безпечного і ефективного застосування фармацевтичної композиції за даним винаходом. Також автори винаходу винайшли фармацевтичну композицію, що має біодоступність 50 95 або більше у ссавців. При введенні пацієнту з хронічною хворобою нирок вводять фармацевтичну композицію за даним винаходом з діапазоном доз, зазначеним в даному документі, АОС

Сполуки І контролюється на безпечному та ефективному рівні з метою забезпечення безпеки і ефективності клінічного застосування.

Зо ІЇ00138| Біодоступність є вимірюванням швидкості і ступеню, за яким лікарський засіб потрапляє в системний кровообіг при внутрішньовенному введенні, і є важливим параметром для оцінки поглинання лікарського засобу. Біодоступність включає в себе абсолютну біодоступність і відносну біодоступність, причому при першій здійснюється порівняння поглинання активного лікарського засобу після невнутрішньовенного введення з внутрішньовенним введенням, а у випадку другої вимірюється поглинання препарату порівняно з іншим препаратом. Біодоступність в цьому документі належить до абсолютної біодоступності.

ІЇ00139| Розмір частинок в даному описі також може називатися розміром зерна. У фармацевтичній композиції за даним винаходом, Сполука І має розмір частинок приблизно 100 мкм або менше мікрон або нанометрів, або існує як молекули.

І00140| Термін ЮО»о, що вживається в даному документі, стосується розміру, що розділяє гранулометричний склад на рівні від 10 95 вище та 90 95 нижче цього діаметра.

І00141| Фармацевтична композиція за даним винаходом може ефективно блокувати зв'язування мінералокортикоїдного рецептора з альдостероном і, таким чином, відповідно до основного механізму дії, вона може конкретно застосовуватися при лікуванні і/або профілактиці хронічної хвороби нирок. Хронічна хвороба нирок вибрана з групи, що складається з гіпертензивної нефропатії, діабетичної нефропатії, гломерулонефриту, ниркової недостатності, альбумінурії, кісти нирки та гломерулосклерозу; хронічної хвороби нирок з гіпертонією, хронічної хвороби нирок із серцевою недостатністю, хронічної хвороби нирок з гіпертонією і серцевою недостатністю, хронічної хвороби нирок з ожирінням, хронічної хвороби нирок з гіперліпемією, хронічної хвороби нирок з цукровим діабетом і кардіоренального синдрому; серцево-судинних захворювань, вибраних з групи, що складається з гіпертонії, серцевої недостатності (тобто застійної серцевої недостатності, вибраної з групи, що складається з серцевої недостатності зі зниженою фракцією викиду, серцевої недостатності з нормальною фракцією викиду і гострої серцевої недостатності), гострого інфаркту міокарда, стенокардії, гіпертрофії серця, міокардиту, фіброзу міокарда, ішемії міокарда, ішемічної хвороби серця, коронарної недостатності, дисфункції барорецепторів, перевантаження рідиною і серцевої аритмії, гіперліпемії та ожиріння; ендокринних захворювань, вибраних з групи, що складається з первинного і вторинного гіперальдостеронізму, хвороби Аддісона, синдрому Кушинга та синдрому Барттера.

В одному варіанті здійснення, даний винахід також стосується застосування фармацевтичної композиції при отриманні лікарських засобів для лікування хронічної хвороби нирок, серцевої недостатності і/або гіпертонії. (00142) В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується способу лікування хронічної хвороби нирок, серцевої недостатності і/або гіпертонії, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за даним винаходом. (00143) У варіанті даного винаходу, фармацевтична композиція за даним винаходом може вводитися одноразово або кілька разів на добу, переважно вводиться в дозі, описаній вище.

Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути введена в будь-який час доби.

І00144| Фармацевтична композиція за даним винаходом може вводитися пацієнтам, які цього потребують, в поєднанні з іншими лікарськими засобами, які можуть бути одним або двома лікарськими засобами, вибраними з групи, що складається з антигіпертензивного засобу, антіліпемічного засобу і протидіабетичного засобу.

І00145| Антигіпертензивний засіб вибраний з групи, що складається з інгібітора ангіотензинперетворювального фермента, блокатора рецепторів ангіотензину І, інгібітора реніну, блокатора кальцієвих каналів, діуретиків, блокатора бета-рецептора і блокатора альфа- рецептора. Зокрема, антигіпертензивний засіб включає в себе, але не обмежується ними, інгібітор ангіотензинперетворювального фермента, вибраний з групи, що складається з каптоприлу, еналаприлу, беназеприлу, делаприлу, лізиноприлу і периндоприлу; блокатор рецепторів ангіотензину ІІ, вибраний з групи, що складається з лозартану, валсартану, ірбесартану, кандесартану, телмісартану, епросартану і ірбесартану; інгібітор реніну, вибраний з групи, що складається з аліскірену і аліскірену; блокатор кальцієвих каналів, вибраний з групи, що складається з ніфедипіну, амлодипіну, лерканідипіну, німодипіну, нікардипіну, нітрендипіну, нісолдипіну, фелодипіну, бенідипіну, лацидипіну, дилтіазему, верапамілу, флунаризину, цінаризину та лідофлазину; діуретик, вибраний з групи, що складається з хлортіазиду, хлортралідону і фуросеміду; блокатор бета-рецептора, вибраний з групи, що складається з атенололу, метопрололу, соталолу гідрохлориду, пропранололу гідрохлориду та карведилолу; і блокатор альфа-рецептора, вибраний з групи, що складається з фентоламіну, толазоліну, феноксибензаміну і празозину; антіліпемічний засіб, вибраний з групи, що складається з аторвастатину, ловастатину, симвастатину, правастатину, флувастатину, розувастатину, ципрофібрату, безафібрату, фенофібрату і гемфіброзилу.

І00146| Антиліпемічний засіб вибраний з групи, що складається з аторвастатину, ловастатину, симвастатину, правастатину, флувастатину, розувастатину, ципрофібрату, безафібрату, фенофібрату та гемфіброзилу.

І00147| Протидіабетичний агент вибраний з групи, що складається з інсулінотропного агента, метформінів, інгібітору со-глюкозидази, сенсибілізуючого агента, отриманого з тіазолідиндіону, інсулінотропного агента, отриманого з меглітиніду, агоніста рецептора СІ Р-1 та інгібітора ОРР-4. Протидіабетичний агент включає в себе, але не обмежується ними, інсулінотропний агент сульфонілсечовини, вибраний з групи, що складається з гліпізиду, гліклазиду, глібенкламіду, гліборнуриду, глімепіриду і глікідону; інсулінотропний агент, який отриманий з несульфонілсечовини меглітиніду, вибраний з групи, що складається з репаглініду і натеглініду; метформіни, вибрані з метформіну; інгібітор альфа-глюкозидази, вибраний з групи, що складається з бозе-100, акарбози і воглібози; інсулін-сенсибілізуючий агент, вибраний з розиглітазону і піоглітазону; інгібітор дипептгидилпептидази 4 (ОРР-4), вибраний з групи, що складається з ситагліптину, саксагліптину і вілдагліптину; і агоніст рецептора СІ Р-1, вибраний з екзенатиду і ліраглутиду. 00148) Фармацевтична композиція за даним винаходом містить Сполуку І ії фармацевтично прийнятний носій і може вводитися відповідними способами, включаючи, але не обмежуючись ними, пероральне, парентеральне, внутрішньоочеревинне, внутрішньовенне, трансдермальне, під'язикове, внутрішньом'язове, ректальне, назальне і підшкірне введення.

І00149| Фармацевтична композиція за даним винаходом являє собою пероральну композицію і більш переважно таблетки, таблетки з пролонгованим вивільненням, капсули або гранули. Фармацевтична композиція за даним винаходом також може являти собою м'які капсули, мікропігулки, мікрокапсули, мікросфери, ліпосоми, самоемульговану систему доставки ліків, тверді дисперсії, міцели, таблетки, що диспергуються в порожнині рота, розчини, суспензії або емульсії. 00150) Фармацевтично прийнятний носій у фармацевтичній композиції відповідно до даного винаходу являє собою один або декілька нетоксичних фармацевтичних носіїв. Ці носії можуть бути сумісні з іншими інгредієнтами у фармацевтичній композиції і не завдавати шкоди бо суб'єктам, які приймають композицію.

001511 Носії

І00152| Фармацевтичну композицію за даним винаходом отримують у вигляді пероральної композиції, що містить один або декілька носіїв, включаючи розріджувачі, наповнювачі, мастильні речовини, ковзні речовини, зв'язувальні речовини, розпушувачі, поверхнево-активні речовини тощо. Носії, що застосовуються у фармацевтичній композиції відповідно до даного винаходу, можуть бути вибрані і поєднані для забезпечення кращих властивостей, створення безпечної, ефективної і контрольованою фармакокінетики при введенні композиції суб'єкту, і з метою дотримання вимог до введення лікарського засобу. 00153) Розріджувач або наповнювач, що застосовується для збільшення маси препарату на одну дозу, включає, але не обмежується ними, фосфат кальцію, сульфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт, сорбіт, крохмаль тощо.

І00154| Мастильна речовина, що застосовується для зменшення тертя між гранулами і стінкою форми при стисненні або вивантаженні, для запобігання прилипання гранул до машини для пресування таблеток і/або для вивантаження гранул з машини для пресування таблеток, включає але не обмежується ними, тальк, стеаринову кислоту, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарат магнію, рослинні олії тощо. 00155) Ковзна речовина, яка додається для покращення плинності гранул, включає в себе, але не обмежується ними, тальк, діоксид кремнію і кукурудзяний крохмаль.

І00156| Зв'язувальна речовина включає в себе, але не обмежується ними, піролідон, полівінілпіролідон, ксантанову камедь, целюлозну камедь (таку як карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу), желатин і крохмаль.

І00157| Розпушувач, за допомогою якого таблетки можуть швидко розпадатися на дрібні частинки в шлунково-кишковій рідині для забезпечення розчинення і поглинання активно діючих речовин з метою надання ефектів, включає, в себе але не обмежується ними, крохмаль, глину, целюлозу, альгінати, прежелатинізований крохмаль, кросполівінілпіролідон, кроскармелозу натрію, карбоксиметилкрохмаль натрію, рослинний клей тощо. (001581 Поверхнево-активна речовина, здатна змінювати міжфазний натяг для забезпечення зволожуючого і солюбілізуючого ефектів, включає, але не обмежується ними,

Зо полоксамер, додецилсульфат натрію, полісорбати, поліетиленглікольоктаноат, гліцерилкапрат, поліетиленглікольгліцериллаурат, поліетиленглікольгліцерилстеарат тощо. 00159) Інші матеріали-носії включають в себе, але не обмежуються ними, консерванти, антиоксиданти та інші матеріали-носії, які зазвичай застосовуються у фармацевтичній промисловості.

ІЇ00160| Таблетки з пролонгованим вивільненням можуть містити один або декілька матеріалів-носіїв, вибраних з групи, що складається з похідних ефіру целюлози, включаючи гідроксипропілметилцелюлозу, етилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію і гідропропілцеллюлозу; акрилові полімери, включаючи карбомер, і акрилову смолу; хітин і його похідні, полімолочну кислоту тощо. Інші добавки можуть бути додані додатково, звичайні добавки включають в себе змочувальні речовини (такі як етанол, вода тощо), барвники (такі як оксиди заліза), консерванти, антиоксиданти, протизгортальні речовини (такі як гліцин), поверхнево-активні речовини (такі як додецилсульфат натрію), регулятори рН (такі як цитрат натрію або гідроксид натрію), наповнювачі (мікрокристалічна целюлоза тощо) і розпушувачі (кроскармелоза натрію тощо).

І00161| Добавки, які зазвичай застосовуються для композиції розчину, такі як пероральна композиція за даним винаходом, включають в себе добавки для покращення смаку, покращення прозорості та підвищення стабільності. Добавка для покращення смаку зазвичай включає чотири класи, тобто підсолоджувач, ароматичні речовини, рослинний клей і шипучий засіб.

Підсолоджувач містить натуральні і штучні добавки. Природним підсолоджувачем може бути сахароза, простий сироп і ароматичний сироп, а штучним може бути натрій сахарину, аспартам тощо. Ароматичні речовини включають в себе екстракт лимона, олію перцевої м'яти, яблучну есенцію і каучукову есенцію. Рослинним клеєм, що зазвичай використовується, може бути альгінат натрію, аравійська камедь, желатин, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза тощо. Шипучим засобом може бути лимонна кислота, винна кислота тощо. Добавкою для підвищення прозорості є, наприклад, хітозан, 101 освітлювач соку, природний освітлювач 2101-41, желатин, дубильна кислота, яєчні білки тощо. Добавкою для підвищення стабільності можуть бути складні ефіри парагідроксибензоату, їхні органічні кислоти і солі та інші добавки, такі як хлоргексидин ді(ацетат), доміфен тощо.

І00162| Звичайними добавками для м'яких капсул можуть бути рослинні олії, ароматичні складні ефіри, органічні кислоти, гліцерин, ізопропанол, поліетиленгліколь, пропандіол і поверхнево-активні речовини. 00163) Мікропігулки можуть містити один або декілька основних матеріалів, вибраних з групи, що складається з водорозчинної основи, водонерозчинної основи та змішаної основи.

Водорозчинна основа в основному включає полієтиленгліколь 4000, поліетиленгліколь 6000, полівінілпіролідон (РМР), 5-40 (поліоксіетиленмоностеарат), стеарат натрію, гліцерин, желатин, сечовину, полоксамер, ПЕГ плюс поверхнево-активні речовини та поліефіри. Основними неводорозчинними основами є стеаринова кислота, моностеарат гліцерину, віск комах, гідрогенізовані рослинні олії, стеариловий спирт, цетиловий спирт і напівсинтетичні жирні кислоти. Змішаною основою може бути, наприклад, поліетиленгліколь плюс 5-40 або полоксамер. Змішана основа застосовується з метою підвищення кількості лікарського засобу, що підлягає розподілу, регулювання межі часу розподілу або межі часу розпаду, що може бути корисним для отримання мікропігулок.

І00164| Суспензії можуть містити один або кілька матеріалів-носіїв, вибраних з групи, що складається з суспендуючої речовини, змочувального агента, флокулюючої речовини і дефлокулюючої речовини.

ІЇ00165| Суспендуючі речовини, які часто використовуються, включають, але не обмежуються ними, суспендуючі речовини малих молекул, такі як гліцерин і сиропи; і полімери, такі як 1) природний полімер, який в основному є рослинний клей, такий як аравійська камедь, гума-трагакант і персикова камедь, і рослинний полісахарид, такий як альгінат натрію, агар і крохмальна паста; 2) синтетичні або напівсинтетичні полімери, включаючи целюлози, такі як метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза і гідропропілцмелюлоза, та інші, такі як карбопол, повідон і глюкан; 3) діатоміт; і 4) тиксотроп.

І00166| Змочувальна речовина включає в себе, але не обмежується ними, полісорбати, поліоксіетиленову рицинову олію та полоксамер.

ІЇ00167| Флокулююча речовина включає в себе, але не обмежується ними, неорганічні флокулюючі речовини, такі як сульфат алюмінію, хлорид алюмінію, сульфат заліза і хлорид заліза; модифіковані монокатіонні неорганічні флокулюючі речовини, такі як полісилікат

Зо алюмінію (ферит) і поліфосфат алюмінію (ферит); модифіковані полікатіонні неорганічні флокулюючі речовини, такі як поліферид сульфат алюмінію хлориду, силікат поліфериду, співполімер тривалентного алюмінію тощо; органічні полімери, такі як поліаакриламід; композитні флокулюючі речовини, такі як поліалюмінійхлорид і сульфат поліфериду; і мікробні рлокулюючі речовини, такі як Рподососсиз егуїпгороїї5 ії МОС-1, що їх містять.

І00168| Дефлокулююча речовина включає в себе, але не обмежується ними, цитрат натрію, тартрати, фосфати, карбонати, гліцинати, сукціонат магнію, і дегідрохолат натрію. (00169) Мікрокапсули можуть містити один або декілька матеріалів-носіїв, вибраних з групи, що складається з желатину, аравійської камеді, альбуміну, крохмалю, хітозану, альгінатів, метилцелюлози, етилцелюлози, карбоксиметилцелюлози, гідропропілметілцеллюлози, полімолочної кислоти, співполімеру молочної та гліколевої кислоти, поліалкілціаноакрилату, поліаміду, полі(вінілового спирту) і поліакрилової смоли. 00170) Мікросфери можуть містити один або декілька матеріалів-носіїв, вибраних з групи, що складається з природних полімерних мікросфер, таких як крохмальні мікросфери, альбумінові мікросфери, желатинові мікросфери, хітозани тощо; і синтетичні полімерні мікросфери, такі як мікросфери полімолочної кислоти тощо. 00171) Ліпосоми можуть містити один або декілька матеріалів-носіїв, вибраних з групи, що складається з фосфоліпідів і холестеринів. Фосфоліпіди бувають природними і синтетичними.

Основним природним фосфоліпідом є лецитин (фосфатидилхолін, РОС), а синтетичним фосфоліпідом в основному Є ОРРС (дипальмітоїлфосфатидилхолін), ОРРЕ (дипальмітоїлфосфоетаноламін) і О5РС (дистеароїлфосфатидилхолін).

І00172| Самоемульгована система доставки ліків може містити в собі один або більше компонентів, вибраних з групи, що складаються з олій, поверхнево-активних речовин та допоміжних поверхнево-активних речовин. 00173) Олії поділяються на природні рослинні олії (такі як соєва олія, арахісова олія тощо), середньоланцюжкові тригліцериди і напівсинтетичні середньоланцюжкові похідні, такі як тригліцериди з кокосової олії С8/С10, моногліцериди або дигліцериди з кокосової олії С8/С10, олеат сорбітану, гліцерилолеат-пропіленгліколь, гліцерилолеат, пропіленглікольмоноктоат, гліцерилтрибутират і очищені ацетильовані моногліцериди.

І00174| Поверхнево-активні речовини, в основному, поліоксіетиленова рицинова олія, бо поліоксієтиленова гідрогенізована рицинова олія, поліоксіетиленовий сорбітанолеат,

поліоксіетиленові тригліцериди, РЕС-8 каприлові/капринові гліцериди, полігліколізиловані гліцериди кокосової олії С8/С10, поліетиленгліколь лауринові гліцериди, Лабрафіл М 1944С5 і

Лаврафіл М-22125605. 00175) Допоміжні поверхнево-активні речовини включають в себе, але не обмежуються ними, етанол, пропіленгліколь, гліцерин, ізопропанол, полієтиленгліколь, і пропенілетиленгліколь лаурат. 00176) Існують три типи матеріалів-носіїв для твердих дисперсій. Вони являють собою водорозчинні носії, що включають в себе поліетиленгліколь (ПЕГ), полівінілпіролідон (ПВП), поверхнево-активні речовини, органічні кислоти, цукри, спирти тощо; нерозчинні носії, що включають в себе целюлозу і поліакрилову смолу; і ентеросолюбільні матеріали, що включають в себе целюлозу і поліакрилові смоли.

І00177| Міцели містять поверхнево-активні речовини, включаючи, але не обмежуючись ними, гексадецилтриметиламонійхлорид, гексадецилтриметиламонійбромід, додецилтриметиламонійбромід, додецилпіридинію бромід, октансульфонат натрію, октилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, тетрадецилсульфат натрію, гексадецилсульфат натрію, октадецилсульфат натрію, стеарат калію, олеат калію, лаурат калію, додецилсульфонат натрію, поліоксіетиленовий (б) лауриловий ефір, поліоксіетиленовий (9) лауриловий ефір, поліоксіетиленовий (12) лауриловий ефір, поліоксіетиленовий (б) міристиловий ефір, діоктилсульфосукцинат натрію, додецилхлорид амонію, додецилбензолсульфонат натрію, лаурат сахарози, пальмітат сахарози, стеарат сахарози, Твін-20, Твін-40, Твін-60, Твін-65, Твін- 80 і Твін-85.

І00178| Таблетки, що диспергуються в порожнині рота, можуть містити один або кілька матеріалів, вибраних з групи, що складається з поверхнево-активних речовин, таких як додецилсульфат натрію, лецитин, Твін і Спан; довголанцюжкові полімери, такі як поліпептиди (желатин або дегідратований желатин); сахариди і похідні, такі як декстран, глюкан, сорбіт, маніт і крохмаль; гелі, такі як гуміарабік, ксантанова камедь і рослинний клей; целюлози; альгінати; полівінілпіролідон; і полівінілловий спирт. Можуть бути додані деякі інші добавки, включаючи змочувальну речовину (таку як етанол), барвник (такий як оксиди заліза), консервант, антиоксидант, протизгортальну речовину (таку як гліцин), підсилювач проникнення

Зо (такий як додецилсульфат натрію), регулятор рН (наприклад, цитрат натрію або гідроксид натрію), ароматичні речовини і підсолоджувач.

КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

ІЇ00179| Фігура 1 являє собою криву, що показує кореляцію між зміною систолічного артеріального тиску на основі вихідних даних та АОСо-г4 на моделі щурів, чутливих до солі (055) з гіпертонією та ушкодженням нирок, викликаним високим вмістом солей.

ІЇ00180| Фігура 2 являє собою криву, що показує кореляцію між зміною співвідношення альбумін/креатинін в сечі ШАСЕ на основі вихідних даних та АОСо-га« на моделі щурів, чутливих до солі (055) з гіпертонією та ушкодженням нирок, викликаним високим вмістом солей.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

І00181| Даний винахід включає в себе, але не обмежується ними, наступні приклади. Інші варіанти здійснення технічного рішення даного винаходу є в межах обсягу, заявленого в даному винаході.

І00182| Приклад 1. Отримання Сполуки І

І00183| /2-хлор-4-(35,ЗаВ)-3-циклопентил-7-(4-гідроксилпіперидин-1-карбоніл)-3,3а, /- 4,5- тетрагідро-2Н-піразоло|3,4-Пхінолін-2-іл|бензонітрил (далі за текстом "Сполука 1"), зі структурою, наведеною нижче. о

ММ - М мс о,

СІ ОН

Сполука І

Ї00184| Сполуку І можна отримати у спосіб, описаний у М/02012022121А1 або

УМО20140946644А1, або у інші способи синтезу. 00185) Приклад 2. Приклади складів фармацевтичної композиції за даним винаходом

І00186| Приклади даного винаходу є частиною складів фармацевтичної композиції, що застосовуються для введення фармацевтичної композиції за даним винаходом. Слід зазначити,

що склад в даному документі не обмежується наступним складом, інші речовини, які мають біодоступність 50 95 або більше, входять до обсягу даного заявленого винаходу.

ІЇ00187| Приклади складів таблеток наведені нижче. 00188) Склад 1. В кожній таблетці містилось 0,5 мг Сполуки І. (00189) Процес виготовлення: (1) Полівінілпіролідон КЗО отримали у вигляді водного розчину з концентрацією 5 95 (мас./мас.) для застосування як зв'язувальної речовини; (2) Мікрокристалічну целюлозу РН1І01, маніт і кроскармелозу натрію зважували в кількостях, як описано вище, і достатньою мірою перемішували протягом 15 хвилин для отримання суміші 1; (3) Суспензію, яка містить 0,5 г нанорозмірної Сполуки І, зважували, потім додавали і змішували з сумішшю 1; до отриманої суміші додавали водний розчин полівінілпіролідону КЗО, зв'язувальної речовини, для отримання м'якого матеріалу, що обробляли за допомогою сита 24 меш для отримання вологих гранул; (4) Вологі гранули сушили при 55:45 "Сб протягом 2-3 годин, вміст води в гранулах контролювали на рівні нижче 2,5 95; (5) Висушені гранули знову просіювали через сито 24 меш; (6) Стеарат магнію і діоксид кремнію додавали до гранул в кількостях, описаних вище, а потім перемішували протягом 15 хвилин; (7) Пресування таблеток здійснювали з контролем твердості таблеток від 6 до 10 кг; (8) Таблетки покривали оболонкою; (9) Таблетки упаковували та розміщували на складах. 00190) Склад 2. В кожній таблетці містилось 0,5 мг Сполуки Ї. 00191) Склад 3. В кожній таблетці містилось 2,5 мг Сполуки І.

Коо) (00192) Процес виготовлення: (1) Вихідні матеріали просіювали через сито 30 меш і зберігали для подальшого застосування;

(2) Сполуку І. додецилсульфат натрію, мікрокристалічну целюлозу РНІО1, моногідрат лактози, кроскармелозу натрію і гідроксипропілцделюлозу достатньо перемішували протягом 15 хвилин; (3) У суміш додавали воду для отримання м'якого матеріалу, який обробляли за допомогою сита 24 меш для отримання вологих гранул; (4) Вологі гранули сушили при 55:55 "Сб протягом 2-3 годин, вміст води в гранулах контролювали на рівні нижче 2,5 95; (5) Висушені гранули знову просіювали через сито 24 меш; (6) Стеарат магнію і діоксид кремнію додавали до гранул в кількостях, описаних вище, а потім перемішували протягом 15 хвилин; (7) Пресування таблеток здійснювали з контролем твердості таблеток від б до 10 кг; (8) Таблетки покривали оболонкою; (9) Таблетки упаковували та розміщували на складах. 00193) Приклади складів капсул наведені нижче.

І00194| Склад 1. В кожній капсулі містилось 0,1 мг Сполуки І. 00195) Склад 2. В кожній капсулі містилось 0,25 мг Сполуки І. (00196) Процес виготовлення: (1) Полівінілпіролідон КЗО був отриманий у вигляді водного розчину з концентрацією 5 95 (мас./мас.) для застосування як зв'язувальної речовини; (2) Сполуку І, мікрокристалічну целюлозу РНІОТ, маніт і кроскармелозу натрію зважували в кількостях, описаних вище, і достатнім чином перемішували протягом 15 хвилин; визначали вміст води в отриманій суміші; (3) Отриману суміш додавали до водного розчину полівінілпіролідону КЗО як зв'язувальної речовини для отримання м'якого матеріалу, який обробляли ситом 24 меш для отримання вологих гранул;

Зо (4) Вологі гранули сушили при 55:45 "Сб протягом 2-3 годин, вміст води в гранулах контролювали на рівні нижче 2,5 95; (5) Висушені гранули знову просіювали через сито 24 меш; (6) Стеарат магнію і діоксид кремнію додавали до гранул в кількостях, описаних вище, а потім перемішували протягом 15 хвилин; (7) Кількість отриманої суміші для введення в капсулу розраховували і суміш зважували в цій кількості і вміщали в капсулу; (8) Капсули вміщували у флакони з поліетилену високої густини для твердих лікарських засобів для перорального застосування, і флакони герметично закривали; (9) Таблетки розміщували на складах.

І00197| Склад 3. В кожній капсулі містилось 0,5 мг Сполуки І.

00198) Склад 4. В кожній капсулі містилось 2,5 мг Сполуки І.

001991 Склад 5. В кожній капсулі міститься 10 мг Сполуки Ї.

00200) Процес виготовлення:

(1) Отримання зв'язувального розчину.

Полівінілпіролідон КЗО отримували у вигляді водного розчину з концентрацією від З до 5 95 (мас./мас.) для застосування як зв'язувальної речовини;

(2) Змішування: мікрокристалічну целюлозу РНІ0О1, маніт і кроскармелозу натрію пропускали через сито 30 меш, а потім переносили зі Сполукою І в гранулятор з великим зусиллям зсуву, де їх перемішували протягом 2-3 хвилин зі швидкістю перемішування від 180 до 220 об./хв. і швидкістю різання від 475 до 525 об./хв.;

(3) Гранулювання.

Зв'язувальний розчин додавали до суміші, отриманої на стадії (2), через 5-7 хвилин після завершення стадії (2), і суміш піддавали гранулюванню зі швидкістю перемішування від 180 до 220 об./хв. і швидкістю різання від 475 до 525 об./хв. з подальшим гранулюванням протягом від 0,5 до 1,5 хвилин зі швидкістю перемішування від 180 до 220 об./хв. і швидкістю різання від 1800 до 2200 об./хв.;

(4) Сушіння: вологі гранули сушили при температурі 55-45 "С, вміст води в гранулах контролювали на рівні нижче 2,5 95;

(5) Дроблення: висушені гранули вміщували в млин Фітца і пропускали через сито Мо 0033 зі швидкістю обертання від 840 до 960 об./хв.; стадія дроблення може виконуватися за допомогою інших способів або пристроїв за умови, що може бути отриманий такий самий ефект;

(6) Змішування: Стеарат магнію і діоксид кремнію відповідно пропускали через сито 30 меш або певні інші пристрої; потім діоксид кремнію вміщували в М-подібний змішувач і перемішували протягом 12 хвилин зі швидкістю 20 об./хв.; стеарат магнію додавали і змішували з діоксидом кремнію протягом З хвилин зі швидкістю 20 об./хв.;

(7) Наповнення капсул: змішаний порошок додавали в капсули, за допомогою машини для наповнення капсул (МЕ-30);

(8) Полірування: капсули полірували за допомогою машини для полірування капсул;

(9) Пакування та маркування: Капсули вміщували в пляшки з поліетилену високої густини, кришки яких були щільно закриті і запечатані за допомогою електромагнітної запечатувальної машини; пляшки були марковані пізніше.

00201) Склад 6. В кожній капсулі містилось 2,5 мг Сполуки І. (00202) Процес виготовлення: (1) Вихідні матеріали пропускали через сито 30 меш і зберігали для подальшого застосування; (2) Змішування: Сполуку !, мікрокристалічну целюлозу РНІО1, моногідрат лактози, кроскармелозу натрію, стеарат магнію і діоксид кремнію рівномірно перемішували протягом 15 хвилин; (3) Розрахували кількість, яка має бути введена в капсулу, і суміш у визначеній кількості була вміщена в капсули; (4) Капсули вміщували у флакони з поліетилену високої густини для твердих лікарських засобів для перорального застосування, і флакони герметично закривали; (5) Флакони розміщували на складах.

І00203| Приклад самоемульгованої системи доставки ліків (ЗЕВО5) наведений нижче.

І00204| Склад ЗЕОО5 (00205) Сполука !: етанол: Коліфор ЕГ: Мігліол 812М-10мг: 1: 5 г 4 г (00206) Процес виготовлення:

І00207| Сполуку І розчиняли в етанолі, який додавали і змішували з коліфором ЕЇ і мігліолом 812М для отримання емульгованої суміші. (00208) Приклади складів м'яких капсул показані нижче. 002091 Склад 1. В кожній м'якій капсулі містилося 0,25 мг Сполуки Ї. 00210) Склад 2. В кожній м'якій капсулі містилося 0,5 мг Сполуки І. 00211) Склад 3. В кожній м'якій капсулі містилося 1,0 мг Сполуки Ї.

Коо) (00212) Процес виготовлення: (1) Сполуку І змішували і розчиняли в поліетиленгліколі 400 і пропіленгліколі; (2) Суміш пресували в м'які капсули; (3) М'які капсули упакували і розмістили на складах.

І00213)| Приклади складів суспензій наведені нижче.

І00214| Склад 1. В суспензії містилося 0,25 мг Сполуки І на мілілітр.

(00215) Процес виготовлення: (1) Метилцелюлозу розчиняли у воді, кількість якої становила приблизно 80 95 від загальної кількості; розчин зберігали для майбутнього використання; (2) Сполуку І зважували і вміщували в розчин; після достатнього перемішування, Сполуку І суспендували в розчині; (3) Воду додавали до загального об'єму 1000 мл і достатньо перемішували. 00216) Склад 2 В суспензії містилося 0,5 мг Сполуки І на мілілітр.

І00217| Склад 3. В суспензії містилося 1,0 мг Сполуки І на мілілітр. (00218) Приклади складів емульсії наведені нижче. 00219) Склад 1. В емульсії містилося 0,25 мг Сполуки І на мілілітр. (00220) Процес виготовлення: (1) Отримання водної фази: Сполуку І і поліетиленгліколь 400 нагрівали до 60 "С для розчинення Сполуки І; розчин зберігали в теплі для майбутнього застосування; (2) Отримання масляної фази: гліцерилмоностеарат і соєву олію нагрівали до 60 "с і розчиняли; розчин зберігали в теплі для майбутнього застосування; (3) Водну фазу додавали і змішували при 60 "С з масляною фазою, і отриману суміш додавали і змішували при 60 "С зі Спаном 80 і Твіном 80; воду додавали до загального об'єму 1000 мл; отриману суміш подрібнювали до однорідного розміру за допомогою колоїдного млина. (00221) Склад 2. В емульсії містилося 0,5 мг Сполуки І на мілілітр.

Коо) (00222) Склад 3. В емульсії містилося 1.0 мг Сполуки І на мілілітр.

1,0 г СгевНзоСІМ5О»

Поліетиленгліколь 400

Гліцерилмоностеарат 1000 мл 1000 мл

І00223)| Приклади складів мікропігулок наведені нижче. (00224) Склад 1. В кожній пігулці містилося 0,1 мг Сполуки Ї.

Сполука І, що має Ово 5 мкм 0,1 г СгвНзоСІМ5Ог

Поліетиленгліколь 4000

Поліетиленгліколь 6000 1000 пігулок

І00225| Склад 2. В кожній пігулці містилося 0,25 мг Сполуки Ї.

Сполука І, що має Ово 5 мкм 0,25 г СгвНзоСІМ5Ог

Поліетиленгліколь 4000

Поліетиленгліколь 6000 1000 пігулок (00226) Склад 3. В кожній пігулці містилося 0,5 мг Сполуки Ї.

Сполука І, що має Ого 5 мкм 0,5 г СгвНзоСІМ5О»

Поліетиленгліколь 4000

Поліетиленгліколь 6000 1000 пігулок

І00227| Склад 4. В кожній пігулці містилося 1,0 мг Сполуки Ї.

Сполука І, що має Ово 5 мкм 1,0 г СгвНзоСІМ5Ог

Поліетиленгліколь 4000

Поліетиленгліколь 6000 1000 пігулок (00228) Процес виготовлення: (1) Сполуку І, поліетиленгліколь 4000 і поліетиленгліколь 6000 зважували в кількостях, зазначених вище, для майбутнього застосування; (2) Полієтиленгліколь 4000 і поліетиленгліколь 6000 розплавляли у водяній бані при 80 "С, а потім додавали сполуку І, яка розчинялася при перемішуванні; суміш витримували при 80 С для майбутнього застосування; (3) При температурі 80 "С суміш по краплях додавали в конденсований диметикон, де суміш конденсували у вигляді твердих пігулок; (4) Пігулки витягли і висушили, а потім вмістили в поліетиленові пляшки, які були належним чином запечатані.

І00229| Приклади складів таблеток, що диспергуються в порожнині рота, наведені нижче. 002301) Склад 1. В кожній таблетці, що диспергується в порожнині рота, містилося 0,25 мг

Сполуки І.

(00231) Процес виготовлення: (1) Сполуку І, мікрокристалічну целюлозу РНІО1, маніт і кроскармелозу натрію рівномірно змішували; (2) До суміші додавали воду для гранулювання, і сушили отримані гранули; (3) Стеарат магнію і діоксид кремнію додавали для однорідного змішування з гранулами; (4) Виконали гранулювання; (5) Отримані таблетки покрили оболонкою, а потім упакували. 002321 Склад 2. В кожній таблетці, що диспергується в порожнині рота, містилося 0,5 мг

Сполуки І.

І00233| Склад 3. В кожній таблетці, що диспергується в порожнині рота, містилося 1,0 мг

Сполуки І.

І00234| Приклади складів таблеток з пролонгованим вивільненням наведені нижче.

І00235| Склад 1. В кожній таблетці з пролонгованим вивільненням містилося 0,25 мг

Сполуки І. (00236) Процес виготовлення: (1) Зважували Сполуку І та добавки; (2) їх достатнім чином перемішували протягом 15 хвилин; (3) Виконали гранулювання; (4) Отримані таблетки покрили оболонкою, а потім упакували.

І00237| Склад 2. В кожній таблетці з пролонгованим вивільненням містилося 0,5 мг Сполуки

І. 00238) Склад 3. В кожній таблетці з пролонгованим вивільненням містилося 1,0 мг Сполуки

І. (00239) Приклади складів мікрокапсул наведені нижче. 002401) Склад 1. В кожному грамі мікрокапсул містилося 0,25 мг Сполуки Ї. (00241) Процес виготовлення: (1) Стеаринову кислоту зважували і розплавляли у водяній бані; (2) Сполуку І зважували, а потім перемішували і розчиняли в 10 95 етилцелюлози в етанолі; (3) Етанол (в достатній кількості) додавали до суміші, отриманої на стадії (2), і отриману суміш додавали в розплав стеаринової кислоти; суміш залишали нагріватися у водній бані до отримання однорідної рідини; (4) Рідину розпилювали і охолоджували з виділенням мікрокапсул; (5) Отримали мікрокапсули. (00242) Склад 2. В кожному грамі мікрокапсул містилося 0,5 мг Сполуки І. (00243) Склад З В кожному грамі мікрокапсул містилося 1,0 мг Сполуки І. (00244) Приклад складів ліпосом наведений нижче. (00245) Склад 1. В кожному мілілітрі ліпосоми містилося 0,25 мг Сполуки І.

(00246) Процес виготовлення: (1) Соєвий лецитин і холестерин зважували і розчиняли в етанолі (в достатній кількості); (2) Сполуку І зважували і ультразвуком розчиняли в полієтиленгліколі 4000; у розчин додавали воду до загального об'єму 800 мл; (3) Розчин, отриманий на стадії (1), повільно вводили в розчин, отриманий на стадії (2), і отриману суміш перемішували при 55 "С; етанол повністю видаляли і додавали воду до загального об'єму 1000 мл.

І00247| Приклади складів міцел наведені нижче. (00248) Склад 1. В кожному мілілітрі міцели містилося 0,25 мг Сполуки І. (002491) Процес виготовлення: (1) Сполуку І, соєвий лецитин і поліетиленгліколь 4000 зважували і розчиняли в етанолі; (2) Для розбавлення отриманої суміші додавали воду до загального об'єму 1000 мл. 00250) Приклади складів розчинів наведені нижче.

І00251| Склад 1. В кожних 5 мілілітрах розчину містилося 0,1 мг Сполуки І.

І00252| Склад 2. В кожних 5 мілілітрах розчину містилося 0,25 мг Сполуки І. 00253) Склад 3. В кожних 5 мілілітрах розчину містилося 0,5 мг Сполуки І.

І00254| Склад 4. В кожних 5 мілілітрах розчину містилося 1.0 мг Сполуки І.

Зо

(00255) Процес виготовлення: (1) Зважували Сполуку І та добавки; (2) Додецилсульфат натрію розчиняли у водному середовищі для ін'єкцій (в достатній кількості), а потім додавали Сполуку І, що перемішували до розчинення; потім додавали динатрію едетат, лимонну кислоту і аспартам та розчиняли в отриманому розчині; (3) Отриманий розчин піддавали фільтрації і стерилізації; (4) Розчином заповнили ампули, по 5 мл кожна; (5) Ампули упакували. (00256) Приклад 3. Вплив розміру частинок на поглинання

І00257| Приклад 3-1. Вплив розміру частинок на поглинання

І00258| Сполука І з різними складами і/або різними значеннями Осо порівнювали на поглинання у самців щурів Спрег-Доулі.

І00259| Зразки для дослідження: Сполуку | отримували у спосіб, описаний в прикладі 1

УМО20140946644А1, а потім подрібнювали в порошок для отримання зразків Сполуки Ї, що мають

Юсо 538 нм, 3,8 мкм, 21,7 мкм, 41,5 мкм і 71, мкм відповідно; безпосередньо перед випробуваннями ці зразки були суспендовані в 0,5 95 МС для отримання суспензій 1 мг/мл.

Розчини: 5 95 ДМСО -- 95 95 (розчин, що містить 6 95 НР-В-СО)

Тверді дисперсії: Сполука І: полівінілпіролідон К30-1:8 (мас./мас.) (00260) Щурам Спрег-Доулі внутрішньошлунково вводили одноразову дозу випробовуваних зразків 1,0 мг/кг, і забір крові здійснювали до введення і за 30 хвилин, через 1 годину, 2 години, 4 години, 6 годин, 8 годин, 10 годин і 24 години після введення. (00261) Лікарська форма для внутрішньовенного введення являла собою розчин, в якому

Сполука І розчинялась в 5 96 ДМСО « 95 95 (6 96 розчин НР-ВД-СО) і щурам Спрег-Доулі вводили дозу 2 мг/кг. Забір крові щурів здійснювали до введення і через 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 1 годину, 2 години, 4 години, 6 годин, 8 годин і 24 години після введення. (002621 Забір крові: тварин фіксували і їхні хвости нагрівали у водяній бані за 10 хвилин до забору крові; приблизно 100 мкл крові забирали з хвостової вени кожної тварини і вміщували в

Зо пробірку з антикоагулянтом, що містить гепатин; проби крові піддавали центрифугуванню при 8000 об./хв. протягом 6 хвилин при 4 "С для отримання зразків плазми, які мали бути отримані протягом 30 хвилин після забору крові; Зразки плазми зберігалися в морозильній камері при температурі -80 "С для майбутніх випробувань. (00263) Аналіз зразка: 50 мкл кожного зразка плазми з морозильної камери переносили в центрифугальну пробірку; 100 мкл води і 400 мкл стандартного розчину МТБЕ (50 нг/мл) додавали в пробірку і ретельно перемішували з плазмою; отриману суміш перемішували протягом 10 хвилин за допомогою вихрового змішувача, а потім піддавали центрифугуванню протягом 10 хвилин (4000 об./хв.); 300 мкл супернатанта переносили в іншу центрифугальну пробірку і просушували потоком газоподібного азоту; отриману речовину розчиняли в 200 мкл розчину, що складається з метанолу та води, в співвідношенні 1:1, з яких 20 мкл використовували для випробування шляхом рідинної хроматографії з тандемною мас- спектрометрією. (00264) Обробка даних: концентрація сполуки була отримана на виході за допомогою Апаїуві 16.1 (АВ бБсіех); Середні значення, стандартні відхилення і коефіцієнти варіації були розраховані за допомогою Місгозоїй Ехсеї! (обчислення не були потрібні, якщо ці параметри були безпосередньо отримані на виході за допомогою Апаїувзі 1.6.1), а фармакокінетичні параметри були визначені за допомогою некомпартментного аналізу об'єкта в Ріагзідні Рпоепіх 6.3. (00265) Результати та обговорення

Таблиця 1

Поглинання Сполуки І з різними розмірами частинок щурами-самцями Спрег-Доулі

Сполука!зОюЗвмкм. 77777777 1045. | 7777/7668

Примітка: розчин при внутрішньовенному введенні в дозі 2,0 мг/кг давав АОсСімеє 3126 нг"год./мл. (00266)| Висновок

І00267| У вищезазначеній таблиці можна побачити, що чим менший розмір частинок

Сполуки І, тим вищою буде біодоступність. Коли розмір частинок Сполуки І становив 21,7 мкм, біодоступність сягала 54,6 95, що відповідає клінічним вимогам. (00268) Приклад 3-2. Вплив розміру частинок на поглинання 002691) Зразок для досліджень: Сполука І, що має Ого 5 мкм була суспендована в 0,5 95 МО безпосередньо перед дослідженнями, для отримання суспензії 0,25 мг/мл. (00270) Тварини: Три собаки породи Бігль. 00271) Спосіб (00272) Введення лікарського засобу та забір крові: (1) Всі тварини не їли протягом 12 годин або більше до введення лікарського засобу, і корм надавали через 4 години після введення лікарського засобу з постійним доступом до води весь час. Тваринам внутрішньошлунково вводили досліджувані зразки в одноразовій дозі 0,5 мг/кг, і 200 мкл крові відібрали у кожної тварини через маленьку підшкірну вену безпосередньо перед введенням (1-0) і через 10 хв., 30 хв., 45 хв., 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год., 12 год., 24 год.,

ЗО год., 48 год. та 72 годин після введення. Відібрану кров зберігали в сухий пробірці з гепарином (фізіологічний розчин з вмістом 0,1 95 гепарину натрію). (2) Отримання плазми: Проби цільної крові, відібрані на стадії (1), піддавали центрифугуванню з низькою швидкістю (8000 об./хв., б хв, 4 "С) для відокремлення плазми (цільна кров зберігалася в рухомій морозильній камері при температурі приблизно відо до 4 "С і плазма мала бути відокремлена протягом 30 хвилин після забору крові), і плазму зберігали в темряві в морозильній камері при -70 "С (або нижче) для подальшого аналізу.

І00273| Аналіз зразка: 50 мкл кожного зразка плазми з морозильної камери переносили в центрифугальну пробірку; 100 мкл води і 400 мкл стандартного розчину МТБЕ (50 нг/мл) додавали в пробірку і ретельно перемішували з плазмою; отриману суміш перемішували протягом 10 хвилин за допомогою вихрового змішувача, а потім піддавали центрифугуванню протягом 5 хвилин (12000 об./хв.); 300 мкл супернатанта переносили в іншу центрифугальну

Зо пробірку і просушували потоком газоподібного азоту; отриману речовину розчиняли в 200 мкл розчину, що складається з метанолу та води, в співвідношенні 1:1, з яких 20 мкл використовували для вимірювання шляхом рідинної хроматографії з тандемною мас- спектрометрією. (00274) Обробка даних: концентрація сполуки була отримана на виході за допомогою Апаїуві 16.1 (АВ бБсіех); середні значення, стандартні відхилення і коефіцієнти варіації були розраховані за допомогою Місгозоїї Ехсеї! (обчислення не були потрібні, якщо ці параметри були безпосередньо отримані на виході за допомогою Апаїуві 1.6.1), а фармакокінетичні параметри були визначені за допомогою некомпартментного аналізу об'єкта в Ріагзідні Рпоепіх 6.3. (00275) Результати:

Таблиця 2

Поглинання у собак породи Бігль

Примітка. Розчин при внутрішньовенному введенні в дозі 1,0 мг/кг давав АОсСіме 1762 нг"год./мл. (00276) Приклад 3-3. Добавки не чинили вплив на поглинання

І00277| За допомогою способів, описаних в прикладі 3-1, капсулу зі складом 6, отриманої в прикладі 2, додавали у воду для отримання суспензії з концентрацією 0,1 мг/мл, яку внутрішньошлунково вводили щурам Спрег-Доулі в одноразовій дозі 10 мл/кг (при фактичній дозі 0,95 мг/кг). (00278) Було доведено, що Асімеє становить 821 нг'год./мл (розчин при внутрішньовенному введенні в дозі 2,0 мг/кг, давав АсСімеє 3126 нг"год./мл), з біодоступністю 52,5 95.

І00279| Приклад 3-4. Вплив розміру частинок на поглинання (002801 Зразки для дослідження:

Капсула зі складом 5, отримана в Прикладі 2, 10 мг Сполуки І на капсулу.

Розчини: 5 У5 ДМСО «з 95 95 (6 95 розчин НР-В-СО) (00281) Тварини: Чотири собаки породи Бігль. 002821 Спосіб (00283) Введення лікарського засобу та забір крові: (1) Введення капсул. Всі тварини не їли протягом 12 годин або більше до введення лікарського засобу, і корм надавали через 4 години після введення лікарського засобу з постійним доступом до води. Собакам породи Бігль перорально вводили Капсулу зі складом 5, отриману в Прикладі 2 (по дві капсули кожній собаці породи Бігль, 10 мг Сполуки І на капсулу) в однократній дозі, і у кожної тварини було відібрано 200 мкл крові, через маленьку підшкірну вену безпосередньо перед введенням, (0 год.) та через 0,17 год., 0,50 год., 0,75 год., 1,0 год., 2,0 год., 4,0 год., 6,0 год., 8,0 год., 12 год. та 24 год. після введення. Відібрану кров зберігали в сухій пробірці з гепарином (фізіологічний розчин з вмістом 0,1 95 гепарину натрію). (2) Отримання плазми: Проби цільної крові, відібрані на стадії (1), піддавали центрифугуванню з низькою швидкістю (8000 об./хв., б хв, 4 "С) для відокремлення плазми (цільна кров зберігалася в рухомій морозильній камері при температурі приблизно відо до 4 "С і плазма мала бути відокремлена протягом 30 хвилин після забору крові), і плазму зберігали в темряві в морозильній камері при -70 "С (або нижче) для подальшого аналізу.

Зо І00284| Аналіз зразка: 50 мкл кожного зразка плазми з морозильної камери переносили в центрифугальну пробірку; 100 мкл води і 400 мкл стандартного розчину МТБЕ (50 нг/мл) додавали в пробірку і ретельно перемішували з плазмою; отриману суміш перемішували протягом 5 хвилин (12000 об./хв.); 300 мкл супернатанта переносили в іншу центрифугальну пробірку і просушували потоком газоподібного азоту; отриману речовину розчиняли в 200 мкл розчину, що складається з метанолу та води, в співвідношенні 1:1, з яких 20 мкл використовували для вимірювання шляхом рідинної хроматографії з тандемною мас- спектрометрією. 00285) Обробка даних: концентрація сполуки була отримана на виході за допомогою Апаїузі 16.1 (АВ бЗсієх); середні значення, стандартні відхилення і коефіцієнти варіації були розраховані за допомогою Місгозоїй Ехсеї! (обчислення не були потрібні, якщо ці параметри були безпосередньо отримані на виході за допомогою Апаїувзі 1.6.1), а фармакокінетичні параметри були визначені за допомогою некомпартментного аналізу об'єкта в Ріагзідні Рпоепіх 6.3. (00286) Результати:

Таблиця З

Вплив капсул у собак породи Бігль

Примітка: Розчини при внутрішньовенному введенні в дозі 1,0 мг/кг, давали Асіме 1762 нг"год./мл.

І00287| Приклад 3-5. Вплив розміру частинок на поглинання

І00288| Зразок для дослідження: Капсула зі складом 6, отримана в Прикладі 2, 2,5 мг

Сполуки І на капсулу. (002891) Тварини: Чотири собаки породи Бігль.

І00290| Собакам породи Бігль перорально вводили капсулу зі складом 6, отриману в

Прикладі 2, по одній капсулі кожній собаці породи Бігль, 2,5 мг Сполуки І на капсулу.

Експерименти були проведені за допомогою способів, описаних в Прикладі 3-3.

Таблиця 4

Поглинання капсул собаками породи Бігль

Приклад: Розчини при внутрішньовенному введенні в дозі 1,0 мг/кг, що давали АОсСіме 1762 нг"год./мл. 00291) Приклад 4. Вплив поверхнево-активних речовин на поглинання

І00292| Приклад 4-1. Вплив поверхнево-активних речовин на поглинання (002931) Зразки для дослідження: суспензії 1 мг/мл готували шляхом змішування сполуки | і поверхнево-активної речовини в співвідношеннях 1:5, 1:10 і 1:20 відповідно.

І00294| Щурам Спрег-Доулі внутрішньошлунково вводили зразки для дослідження в одноразовій дозі 1,0 мг/кг, і забір крові здійснювали до введення і через 30 хв., 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год., 10 і 24 годин після введення. 00295) Забір крові: тварин фіксували і їхні хвости нагрівали у водяній бані за 10 хвилин до забору крові; приблизно 100 мкл крові забирали з хвостової вени кожної тварини і вміщували в пробірку з антикоагулянтом, що містить гепатин; проби крові піддавали центрифугуванню при 8000 об./хв. протягом 6 хвилин при 4 "С для отримання зразків плазми, які мали бути отримані протягом 30 хвилин після забору крові; зразки плазми зберігалися в морозильній камері при температурі -80 "С для майбутніх випробувань. (00296) Аналіз зразка: 50 мкл кожного зразка плазми з морозильної камери переносили в центрифугальну пробірку; 100 мкл води і 400 мкл стандартного розчину МТБЕ (50 нг/мл) додавали в пробірку і ретельно перемішували з плазмою; отриману суміш перемішували

Зо протягом 10 хвилин за допомогою вихрового змішувача, а потім піддавали центрифугуванню протягом 5 хвилин (12000 об./хв.); 300 мкл супернатанта переносили в іншу центрифугальну пробірку і просушували потоком газоподібного азоту; отриману речовину розчиняли в 200 мкл розчину, що складається з метанолу та води, в співвідношенні 1:1, з яких 20 мкл використовували для випробування шляхом рідинної хроматографії з тандемною мас- спектрометрією.

І00297| Обробка даних: концентрація сполуки була отримана на виході за допомогою Апаїуві 16.1 (АВ бЗсієх); середні значення, стандартні відхилення і коефіцієнти варіації були розраховані за допомогою Місгозоїї Ехсеї! (обчислення не були потрібні, якщо ці параметри були безпосередньо отримані на виході за допомогою Апаїувзі 1.6.1), а фармакокінетичні параметри були визначені за допомогою некомпартментного аналізу об'єкта в Рпагзідні Рпоегпіх 6.3.

(00298) Результати

Таблиця 5

Вплив поверхнево-активної речовини на поглинання (Сполука І!: поверхнево-активна речовина - 1:10)

Доза (мг/кг) АЇОсСіче (нгтод./мл)

Поліетиленгліколь 400

Додецилсульфонат натрію 717699, 177.7171717171717117831 | 537

Додецилсульфат натрію

Поліоксил(40)стеарат

РУР Кго

Карбомер

Полісорбат 80 77ИБ«098.ЮЙ....КБрБКр7 654 юф | 465

Полоксамер 188

Гідроксипропілцелюлоза

Гідроксипропілметилцелюлоза

Коліфор НБЗ15 77.6099,77...17.7.7ю7171717111536 | 346 (Холевакислотаї /-/-:/ 7777771 |171111170096171117171111170111111 | 467 гідроксипропіл-В-циклодекстрин

Примітка: Розчин при внутрішньовенному введенні в дозі 2,0 мг/кг, давав АОСімеє 3126 нг"год./мл.

Таблиця 6

Вплив поверхнево-активної речовини на поглинання (Сполука І!: поверхнево-активна речовина - 1:20)

Поверхнево-активна речовина Доза (мг/кг) АШсСіме (нгогод./мл) 1402

Додецилсульфонат натрію

Додецилсульфат натрію 1297

Таблиця 7

Вплив поверхнево-активної речовини на поглинання (Сполука І!: поверхнево-активна речовина - 1:5)

Доза (мг/кг) | АОСіме (не-год./мл)

Додецилсульфонат натрію 096 | 968 (ЧТ в645

Примітка: Розчин при внутрішньовенному введенні в дозі 2,0 мг/кг, давав АОСімеє 3126 нг"год./мл. (00299) Приклад 4-2. Вплив поверхнево-активних речовин на поглинання

І0О300| Зразки для дослідження: Таблетка зі складом 3, отримана в Прикладі 2, 2,5 мг

Сполуки І на таблетку.

Розчини: 5 96 ДМСО « 95 95 (6 96 розчин НР-ВД-СО), внутрішньовенне (ІМ) введення. 00301) Тварини: Вісім собак породи Бігль, чотири на кожну групу. 00302 Спосіб 00303) Введення лікарського засобу та забір крові: (1) Всі тварини не їли протягом 12 годин або більше до введення лікарського засобу, і корм надавали через 4 години після введення лікарського засобу з постійним доступом до води.

Собакам породи Бігль перорально вводили таблетки, отримані в Прикладі 2, по дві таблетки кожній собаці породи Бігль, 2,5 мг Сполуки І на таблетку, і у кожної тварини було відібрано 200 мкл крові, через маленьку підшкірну вену через 30 хв., 45 хв., 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год., 12 год. і 24 год., після введення. Відібрану кров зберігали в сухій пробірці з К2ЕОТА.

У групі з внутрішньовенним (ІМ) введенням забір крові здійснювався через 4 хв., 15 хв., 30 хв., 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год., 12 год. та 24 год. після введення. (2) Отримання плазми: проби цільної крові, відібрані на стадії (1), піддавали центрифугуванню з низькою швидкістю (8000 об./хв., б хв, 4 "С) для відокремлення плазми (цільна кров зберігалася в рухомій морозильній камері при температурі приблизно відО до 4 "Сі плазма мала бути відокремлена протягом 30 хвилин після забору крові), і плазму зберігали в темряві в морозильній камері при -70 "С (або нижче) для подальшого аналізу.

І00304| Аналіз зразка: 50 мкл кожного зразка плазми з морозильної камери переносили в центрифугальну пробірку; 100 мкл води і 400 мкл стандартного розчину МТБЕ (50 нг/мл) додавали в пробірку і ретельно перемішували з плазмою; отриману суміш перемішували протягом 10 хвилин за допомогою вихрового змішувача, а потім піддавали центрифугуванню протягом 5 хвилин (12000 об./хв.); 300 мкл супернатанта переносили в іншу центрифугальну пробірку і просушували потоком газоподібного азоту; отриману речовину розчиняли в 200 мкл розчину, що складається з метанолу та води, в співвідношенні 1:1, з яких 20 мкл використовували для вимірювання шляхом рідинної хроматографії з тандемною мас- спектрометрією. 00305) Обробка даних: концентрація сполуки була отримана на виході за допомогою Апаїуві

Зо 16.1 (АВ бБсіех); середні значення, стандартні відхилення і коефіцієнти варіації були розраховані за допомогою Місгозоїї Ехсеї! (обчислення не були потрібні, якщо ці параметри були безпосередньо отримані на виході за допомогою Апаїувзі 1.6.1), а фармакокінетичні параметри були визначені за допомогою некомпартментного аналізу об'єкта в Рпагзідні Рпоепіх 6.3. 00306) Результати

Таблиця 8

Поглинання у собак породи Бігль

І ГрулаїмМм 7 Ї77717171717106 77777717 Ї77171717171717171717111445 7 | Данівідсутні

І00307| Приклад 4-3. Вплив поверхнево-активних речовин на поглинання (003081 Зразок для дослідження:

Самоемульгована система доставки (ЗЕЮЮО5): Сполука І: етанол: Коліфор ЕЇ: Мігліол 812М-10мг: 1г: 5 г Аг.

Розчини: 5 У5 ДМСО «з 95 95 (6 95 розчин НР-В-СО)

І00309| Щурам Спрег-Доулі внутрішньошлунково вводили зразки для дослідження в одноразовій дозі 1,0 мг/кг, і кров відбирали до введення і через 30 хв, 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год., 10 і 24 годин після введення.

І00310| Склад для внутрішньовенного введення являв собою розчин, в якому Сполуку розчиняли в 595 ДМСО ж 95 95 (6 о розчин НР-Д-СО) і щурам Спрег-Доулі вводили в дозі 2 мг/кг. Проби крові щурів відбирали до введення і через 5, 15, 30, 1, 2, 4, 6, 8 і 24 години після введення.

І00311| Забір крові: тварин фіксували і їхні хвости нагрівали у водяній бані за 10 хвилин до забору крові; приблизно 100 мкл крові забирали з хвостової вени кожної тварини і вміщували в пробірку з антикоагулянтом, що містить гепатин; проби крові піддавали центрифугуванню при 8000 об./хв. протягом 6 хвилин при 4 "С для отримання зразків плазми, які мали бути отримані протягом 30 хвилин після забору крові; зразки плазми зберігалися в морозильній камері при температурі -80 "С для майбутніх випробувань. (00312) Аналіз зразка: 50 мкл кожного зразка плазми з морозильної камери переносили в центрифугальну пробірку; 100 мкл води і 400 мкл стандартного розчину МТБЕ (50 нг/мл) додавали в пробірку і ретельно перемішували з плазмою; отриману суміш перемішували протягом 10 хвилин (12000 об./хв.); 300 мкл супернатанта переносили в іншу центрифугальну пробірку і просушували потоком газоподібного азоту; отриману речовину розчиняли в 200 мкл розчину, що складається з метанолу та води, в співвідношенні 1:1, з яких 20 мкл використовували для вимірювання шляхом рідинної хроматографії з тандемною мас- спектрометрією. 00313) Обробка даних: концентрація сполуки була отримана на виході за допомогою Апаїуві 16.1 (АВ бЗсієх); середні значення, стандартні відхилення і коефіцієнти варіації були розраховані за допомогою Місгозоїї Ехсеї! (обчислення не були потрібні, якщо ці параметри були безпосередньо отримані на виході за допомогою Апаїувзі 1.6.1), а фармакокінетичні параметри були визначені за допомогою некомпартментного аналізу об'єкта в Рпагзідні Рпоегпіх 6.3. 00314) Результати та висновки

ІЇ00315| Щури, яким перорально вводили лікарський засіб за допомогою 5ЗЕБО5, мали

АШсСімеє 1297 нг"год./мл (у випадку розчину, що вводиться внутрішньовенно в дозі 2,0 мг/кг, була отримана АШСІМЕ 3126 нг'год./мл), причому біодоступність становила 83,0 9.

ІЇ00316| Приклад 5. Дослідження токсичності і фармакокінетичні дослідження на щурах

Спрег-Доулі, яким внутрішньошлунково вводили Сполуку І протягом 13 тижнів з відновленням через 4 тижні

І00317| Зразок для дослідження: Тверда дисперсія Сполуки І (Сполука І: РМРКзо-ї1: 8 (мас./мас.)) (00318) Тварини: Щури Спрег-Доулі, рівень ЗРЕ. 003191 Спосіб:

І00320| В дослідженнях використовували двісті двадцять щурів Спрег-Доулі. Сполуку І вводили в трьох групах, тобто в групі з високою дозою, в групі з середньою дозою і в групі з низькою дозою, з подальшими дозами, по 20 самців і 20 самиць у кожній групі. Зокрема, тваринам-самцям давали суспензію в дозах 3, 9 і 30 мг/кг/ добу відповідно, а самицям вводили в дозах 1, З і 10 мг/кг/добу відповідно. Тваринам контрольної групи, 20 самцям і 20 самицям, давали очищену воду. Всі тварини не їли напередодні звечора перед забором крові і анатомічними дослідженнями. 003211 Крім того, в ході фармакокінетичного дослідження 9 самців і 9 самиць були включені в групу введення, тоді як З самці і З самиці були в контрольній групі.

І00322| Результати та висновки

Таблиця 9

Рівні сироваткового калію (КУ) ї АОсСо-2я год. у щурів Спрег-Доулі, яким внутрішньошлунково вводили Сполуку І протягом 13 тижнів

К" (ммоль/л) 07111111 5иоз 71 ЇЇ

Самець 97777771 550:03.7.4.747.7.7Й7Й.Й.Й.ЙЮЙЮЙЮЙЮЙЮЮ|.ЮюЮюЮюИЙИ 1650027 нини нини самиця

Примітка: "/" означає д.в. (дані відсутні).

І00323| Виходячи з вищезазначених результатів, МОАЄЕЇ (доза, що не викликає явної небажаної дії) становила 30 мг/кг/добу у тварин самців і 10 мг/кг/ день у самиць, з відповідним

АШСо-га год, що дорівнює 49900 нг"год./мл і 43600 нг"год./мл, відповідно, за яких не спостерігалося явне відхилення від норми рівня сироваткового калію відносно рівня АОС.

І00324| Приклад 6. Дослідження ефективності у чутливих до солі щурів з ушкодженням нирок, викликаним високим вмістом солей (00325) Тварини: щури-самиці лінії бапі/в5 (00326) Випробуваний виріб та склад:

Тверді дисперсії Сполуки І (Сполука І: РМРКЗзо-1:8 (мас./мас.)): тверді дисперсії Сполуки І були отримані з придатною кількістю стерилізованої води для ін'єкцій в суспензії, що мають концентрації 0,03, 0,10, 0,30 і 1,00 мг/мл відповідно. Суспензії отримували безпосередньо перед застосуванням. (00327) Щурів лінії бапі/55 довільно розподілили на 6 груп на основі артеріального тиску, перевіреного перед введенням лікарського засобу, тобто контрольну групу 1 з нормальними тваринами (п-10), контрольну групу 2 з тваринами з індукованим ушкодженням нирок (4 95 Масі, п-12), групи лікування дозами в 0,3 мг/кг/добу (п--11), 1 мг/кг/добу (п--11), З мг/кг/добу (п-11) і 10 мг/кг/добу (п--11) відповідно, де п являє собою кількість тварин. 003281) Спосіб 00329) Щурам лінії бапі/55 давали їжу, передбачену дослідженням АЇМ-935 з вмістом 4 95

Масі, щоб викликати гіпертензивну нефропатію з метою перевірки фармакодинамічної активності Сполуки І іп мімо.

І0О330| За тиждень до експерименту артеріальний тиск у щурів вимірювали двічі за допомогою хвостової манжети, щоб щури могли пристосуватися до операції моніторингу артеріального тиску. Потім, безпосередньо перед дослідженням, артеріальний тиск було визначено і використано як вихідне значення. Відповідно до вихідного артеріального тиску щури були довільно розподілені на групи. Наступного дня тварин з контрольної групи 2 і груп лікування годували їжею АЇМ-930 з вмістом 4 95 Масі і давали достатню кількість води, для індукції моделі ушкодження нирок. Процес отримання моделі зайняв 42 дні. Тваринам контрольної групи 1 давали стандартну їжу АІМ-93(2.

І00331| Тваринам в групах лікування внутрішньошлунково вводили Сполуку І двічі на добу в дозах 0,3, 1, З і 10 мг/кг/добу відповідно, причому суспензії Сполуки І вводили в об'ємі 5 мл/кг на дозу. Дві контрольні групи отримували однакову кількість стерилізованої води для ін'єкцій.

І00332| Вимірювання артеріального тиску (систолічний артеріальний тиск, САТ):

Зо артеріальний тиск вимірювали протягом б тижнів, один раз на тиждень, і аналізували зміни артеріального тиску в цих групах. 00333) Патологічне дослідження нирки та серця. Наприкінці дослідження щурів безболісно умертвляли, у яких відбирали обидві нирки і серце для гістопатологічного аналізу. Нирки забарвлювали гематоксиліном та еозином (НЕ) для напівкількісної оцінки ушкоджень нирок.

Була виміряна товщина стінки лівого шлуночка серця кожного щура, щоб проаналізувати ушкодження серця. (00334 Крім того, проби крові через 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 їі 24 годин після останнього введення відбирали з хвостової вени щурів до кінця дослідження. Проби крові поміщали в низькотемпературну високошвидкісну центрифугу і центрифугували протягом б хвилин при 4 "С, 8000 об./хв. Зразки плазми відбирали і зберігали в морозильній камері при -80 С до вимірювання концентрації лікарського засобу в плазмі. 00335) Результати та висновки (00336) Відповідно до результатів дослідження, була побудована крива артеріального тиску (ЗВР) або співвідношення альбумін/креатинін в сечі (ЦАСЕ) порівняно з АОсо-га (див. Фіг. 1 та 2).

ІЇ00337| Крива 5ВР або ПАС порівняно з АШСога показала точку коливань при 100 нг"год./мл АОС, після чого крива здебільшого була плоскою, а ЗВР і ОАСК значно знизились.

Було зазначено, що Сполука І має добру ефективність і починає діяти, коли АОС досягає 100 нг"год./мл.

І00338| Приклад 7. Дослідження безпеки, переносимості та фармакокінетики у здорових суб'єктів, що приймали одноразову дозу 00339) П'ять груп здорових суб'єктів отримували капсули в дозах 0,5 мг (1 капсула, 0,5 мг

Сполуки І на капсулу), 1,0 мг (2 капсули, 0,5 мг Сполуки І на капсулу), 2,5 мг (1 капсула, 2,5 мг

Сполуки І на капсулу), 10 мг (1 капсула, 10 мг Сполуки І на капсулу) і 30 мг (З капсули, 10 мг

Сполуки І на капсулу), в кожній групі - 8 суб'єктів. Введення препарату здійснювалось лише один раз. (00340) Вищезазначені капсули були отримані в Прикладі 2, тобто капсули зі складом З (0,5 мг Сполуки І на капсулу), капсули зі складом 4 (2,5 мг Сполуки І на капсулу) і капсули зі складом 5 (10 мг Сполуки І на капсулу).

І00341| Зразки плазми відбирали для вимірювання концентрації лікарського засобу в плазмі, і фармакокінетичні параметри аналізували за допомогою некомпартментної моделі. Зразки сироватки відбирали для вимірювання рівнів сироваткового калію.

І00342| Результати 00343) У здорових суб'єктів, яким вводили дозу від 0,5 до 30 мг/добу, АОСо-га« Сполуки становила від 162,5 до 5016 нггод./мл, а Т1/2 становило приблизно 60 годин, причому підвищення рівня сироваткового калію не спостерігалось.

Таблиця 10

Результати фармакодинаміки (Ти(год) 77777771 | 6175 | 609 | 533 | 528 | 739

І00344| Приклад 8. Дослідження безпеки, переносимості та фармакокінетики у здорових суб'єктів, що приймали багаторазові дози 00345) Дві групи здорових суб'єктів отримували капсули один раз на добу в добових дозах 2,5 мг (1 капсула на кожне введення, 2,5 мг Сполуки І на капсулу) і 5,0 мг (2 капсули на кожне введення, 2,5 мг Сполуки І на капсулу), відповідно, кожна група, що містить б суб'єктів.

Введення тривало протягом 14 днів поспіль. Капсули, що використовувались в даному дослідженні, являли собою капсули зі складом 4, отримані в Прикладі 2. (00346) Зразки плазми відбирали для вимірювання концентрації лікарського засобу в плазмі, і фармакокінетичні параметри аналізували за допомогою некомпартментної моделі. Зразки сироватки відбирали для вимірювання рівнів сироваткового калію.

І00347| Результати (00348) У здорових суб'єктів, яким вводили багаторазові дози в добовій дозі 2,5 мг/добу, середня АШМсо-га при стійкому стані становила 28652821 нг'год./мл, при цьому підвищення рівня сироваткового калію не спостерігалося. 00349) У здорових суб'єктів, яким вводили багаторазові дози в добовій дозі 5,0 мг/добу, середня АМОСо-га при стійкому стані становила 63764 ї1028 нг'год./мл, при цьому у трьох пацієнтів спостерігалося тимчасове підвищення рівня сироваткового калію. 00350) Приклад 9. Дослідження безпеки, переносимості та фармакокінетики у пацієнтів з хронічною хворобою нирок

І00351| Пацієнтами в даному прикладі були пацієнти, що мають хронічну хворобу нирок з

Зо симптомами ниркової недостатності, протеїнурії, гострого ушкодження нирок, гломерулярного нефриту, кісти нирки, частого сечовипускання, ниркового каменю, обструктивної уропатії тощо.

Ці пацієнти також мали інші захворювання або ускладнення, такі як цукровий діабет, гіперліпемія, гіперхолістеринемія, гіпертонія, захворювання периферійних судин, коронарна недостатність тощо. (00352) Ці пацієнти продовжували приймати ліки, які вони приймали до даного клінічного дослідження, причому ліками були, наприклад, інгібітори ангіотензинперетворювального фермента, такі як лізиноприл, беназеприл, еналаприл та еналаприл малеат; блокатори рецепторів ангіотензину ІЇ, такі як валсартан і лозартан; блокатори кальцієвих каналів, такі як амлодипін і ніфедипін; діуретики, такі як фуросемід; блокатори бета-рецепторів, такі як сукцинат метопрололу, тартрат метопрололу, карведилол і атенолол; і антиліпемічні лікарські засоби, такі як симвастатин, аторвастатин, фенофібрат, правастатин і розувастатин. 00353) В даному прикладі доза введення стосується кількості Сполуки І. незважаючи на введення фармацевтичної композиції. Введення здійснювалось двом групам суб'єктів один раз на добу протягом 56 днів поспіль в добових дозах 0,5 мг (1 капсула на кожне введення, 0,5 мг

Сполуки | на капсулу) і 2,5 мг (1 капсула на кожне введення, 2,5 мг Сполуки І на капсулу), відповідно 6 суб'єктам групи, що приймала дозу 0,5 мг/день та 6 суб'єктам групи, що приймала дозу 2,5 мг/добу. Капсули, що застосовувались в даному випадку, були капсулами, отриманими в Прикладі 2, тобто капсулами зі складом З (капсула з 0,5 мг Сполуки І) і капсулами зі складом 4 (капсула, що містить 2,5 мг Сполуки І).

І00354| Зразки плазми відбирали для вимірювання концентрації лікарського засобу в плазмі, і фармакокінетичні параметри аналізували за допомогою некомпартментної моделі. Зразки сироватки відбирали для вимірювання рівнів сироваткового калію.

00355) Результати 00356) У пацієнтів з ХХН, яким вводили багаторазову дозу в добовій дозі 0,5 мг, середня

АШбізи при стійкому стані становила 652,5:4232,2 нг'год./мл, при цьому підвищення рівня сироваткового калію не спостерігалося.

І00357| У пацієнтів з ХХН, яким вводили багаторазові дози в добовій дозі 2,5 мг, у одного суб'єкта спостерігалося помірне підвищення рівня сироваткового калію. Середня безпечна

АШМсіах при стійкому стані становила 26132280 нг:"год./мл у пацієнтів. 00358) У цих пацієнтів з ХХН після багаторазового введення в дозі 0,5 мг/добу або 2,5 мг/добу спостерігалося значне зниження артеріального тиску і співвідношення альбумін/креатинін в сечі (ШЦАСК). На 8-му тижні ОАСЕ знизилося на 58,9 і 50,7 95 в двох групах відповідно. Фармацевтична композиція за даним винаходом продемонструвала очевидний ефект на захист нирок. 00359) У пацієнтів з ХХН АШсСгіах при стійкому стані становило 105,6 нг'"год./мл або більше при введенні протягом однієї доби в добовій дозі 0,5 мг, а ПШАСК знижувалося на 30,5 95 або більше порівняно з вихідним рівнем, що свідчить про ефективність фармацевтичної композиції за даним винаходом.

Таблиця 11

Результати фармакодинаміки

АШсСіви (нг-год./мл) 00360) У пацієнтів з ХХН, які приймають фармацевтичну композицію за даним винаходом,

АШсСіви Сполуки І знаходилася в діапазоні від 188 нг"год./мл до 3173 нг"год./мл, що свідчить про чудову ефективність. Крім того, підвищення рівня сироваткового калію не спостерігалось. Таким чином, фармацевтична композиція за даним винаходом відповідає вимогам клінічної безпеки та ефективності.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Склад одноразової дози для лікування хронічної хвороби нирок у людини, що містить від 0,1 до 1,0 мг сполуки ММ - М ме (/ СІ ОН Зо і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

2. Склад за п. 1, що містить від 0,1 до 0,5 мг сполуки І.

3. Склад за п. 2, що містить від 0,2 до 0,5 мг сполуки І.

4. Склад за п. 1, де сполука | має параметр Ого гранулометричного складу 25 мкм або менше.

5. Склад за п. 4, де Юоо частинок сполуки І становить 10 мкм або менше.

6. Склад за п. 1, де склад містить одну або більше поверхнево-активних речовин, вибраних з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфату натрію, додецилсульфату натрію, гліцерину, холевої кислоти, полоксамеру, полівінілового спирту, полісорбату 80, РМР Кзо і поліетиленгліколю.

7. Склад за п. 6, що додатково містить одну або більше поверхнево-активних речовин, вибраних з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфату натрію, додецилсульфату натрію.

8. Склад за п. 7, що містить поверхнево-активну речовину, вибрану з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфату натрію, додецилсульфату натрію.

9. Склад за п. б, де масове співвідношення сполуки | до поверхнево-активної речовини становить від 1:0,1 до 1:20.

10. Склад за п. 9, де масове співвідношення становить від 1:1 до 1:20.

11. Склад за п. 1, що являє собою склад одноразової дози перорального введення.

12. Склад за п. 11, що може являти собою таблетку, таблетку з пролонгованою дією, капсулу, гранулу, м'яку капсулу, мікропігулку, мікрокапсулу, мікросферу, ліпосому, самоемульговану систему доставки ліків, тверду дисперсію, міцелу, таблетку, що диспергується в порожнині рота, розчин, суспензію або емульсію.

13. Застосування фармацевтичної композиції що містить сполуку І!, представлену нижченаведеною формулою М М ме о, СІ ОН і фармацевтично прийнятний носій, для лікування хронічної хвороби нирок, де фармацевтична композиція перорально вводиться пацієнту, який цього потребує, в добовій дозі від 0,1 до 1,0

МГ.

14. Застосування за п. 13, де фармацевтична композиція перорально вводиться пацієнту, який цього потребує, в добовій дозі від 0,1 до 0,5 мг.

15. Застосування за п. 14, де фармацевтична композиція перорально вводиться пацієнту, який цього потребує, в добовій дозі від 0,2 до 0,5 мг.

16. Застосування за п. 13, де сполука | має параметр Юзго гранулометричного складу 25 мкм або менше.

17. Застосування за п. 16, де Юоо частинок сполуки | становить 10 мкм або менше.

18. Застосування за п. 13, де композиція містить одну або більше поверхнево-активних речовин, вибраних з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфату натрію, додецилсульфату натрію, гліцерину, холевої кислоти, полоксамеру, полівінілового спирту, полісорбату 80, РМР Кзо і поліетиленгліколю.

19. Застосування за п. 18, де композиція додатково містить одну або більше поверхнево- активних речовин, вибраних з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфату натрію, додецилсульфату натрію.

20. Застосування за п. 19, де поверхнево-активна речовина вибрана з групи, що складається з хлориду бензалконію, лаурилсульфату натрію, додецилсульфату натрію.

21. Застосування за п. 18, де масове співвідношення сполуки | до поверхнево-активної речовини становить від 1:0,1 до 1:20.

22. Застосування за п. 21, де масове співвідношення становить від 1:1 до 1:20.

23. Застосування за п. 13, де композиція може являти собою таблетку, таблетку з пролонгованою дією, капсулу, гранулу, м'яку капсулу, мікропігулку, мікрокапсулу, мікросферу, ліпосому, самоемульговану систему доставки ліків, тверду дисперсію, міцелу, таблетку, що диспергується в порожнині рота, розчин, суспензію або емульсію.

24. Спосіб лікування і/або профілактики хронічної хвороби нирок, що включає введення пацієнту, який цього потребує, сполуки

М. Мом мс о, СІ ОН в добовій дозі від 0,1 до 1,0 мг.

25. Спосіб за п. 24, де добова доза становить від 0,1 до 0,5 мг.

26. Спосіб за п. 25, де добова доза становить від 0,2 до 0,5 мг.

27. Спосіб за п. 24, де Юоо сполуки І становить 25 мкм або менше.

28. Спосіб за п. 27, де Юсо сполуки І становить 10 мкм або менше.

29. Спосіб за п. 24, який додатково включає введення пацієнту одного або більше засобів, вибраних з групи, що складається з антигіпертензивного засобу, антиліпемічного засобу і протидіабетичного засобу.