KR20190057323A - 미네랄코르티코이드 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

미네랄코르티코이드 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

미네랄코르티코이드 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도를 제공한다. 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 만성 신장 질환을 갖는 환자에게 경구 투여할 시, 약학적 조성물의 효과적이고 안전한 AUC는 188 ng*h/mL 내지 3173 ng*h/mL의 범위이며, 포유동물에서 50% 이상의 생체이용률을 갖는다. AUC는 약학적 조성물이 만성 신장 질환의 치료를 위해 0.1 mg 내지 1.0 mg의 일일 투여량으로 경구 투여되었을 시, 안전하고 효과적인 수준으로 제어된다.

Description

미네랄코르티코이드 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도
본 발명은 제약 기술 분야에 관한 것이며, 구체적으로는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조성물, 만성 신장 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 조성물의 용도, 및 상기 조성물을 사용하여 만성 신장 질환을 가진 환자를 치료하는 방법을 기술한다.
만성 신장 질환 (CKD)은 (1) 사구체 여과율 (GFR)의 감소가 있든 없든, 3개월 이상의 신장 손상; 또는 (2) 신장 손상이 있든 없든, 3개월 이상 동안 60 mL/분/1.73m2 미만의 사구체 여과율;을 가진 질환의 한 유형으로, 신장 손상은 병리학적 이상 또는 혈액이나 소변 검사 또는 영상 연구에서 이상을 포함하는, 손상의 지표로서 정의된다 [국립 신장 재단, 만성 신장 질환에 대한 NKF KDOQI 임상 실무 지침서: 평가, 분류, 및 계층화]. 가장 흔한 임상 증상은 단백뇨 (거품뇨), 혈뇨, 부종, 고혈압, 증가된 야간뇨, 빈혈 등을 포함한다. 만성 신장 질환은 말기에 만성 신부전, 및 대사물질 축적, 수분/전해질 불균형, 산혈증 등으로 나타나는 전신성 장애로 발달하는 특정 임상 증후군을 야기한다.
알도스테론은 주로 부신 사구체에 의해 생성되는 미네랄코르티코이드 활성을 가진 스테로이드 호르몬이다[Kidney International (2012) 81, 955-968]. 알도스테론은 주로 말초 네프론(nephron)에서 Na+ 재흡수 및 K+ 배설을 조절하는 기능을 하며, 전해질 균형 및 체액 항상성을 유지한다. 나트륨 유지 이외에도, 알도스테론은 염증, 재구성 및 섬유증을 초래하는 병리학적 진행을 일으킬 수도 있다. 알도스테론은 혈관에 작용하여 혈관 수축을 유발하는, 미네랄코르티코이드 수용체 (MR)를 활성화시킨다. 알도스테론은 또한 신장 조직 손상을 유발하여 단백뇨/알부민뇨 증가를 야기하는 것으로 나타난다. 알도스테론의 과도한 수준은 고혈압, 심부전 (HF) 및 만성 신장 질환 (CKD)을 초래한다 [Expert Opin. Investig. Drugs (2015) 24(8), 1-13].
미네랄코르티코이드 수용체 길항제 (MRA)는 미네랄코르티코이드 수용체와 결합하여 알도스테론-미네랄코르티코이드 수용체 상호작용을 차단한다 [Instruction of INSPRA, Pfizer, 2002]. MRA는 감소된 박출률을 갖는 심부전, 동맥성 고혈압 및/또는 만성 신장 질환을 가진 환자에게 임상적으로 효과적임이 입증되었다 [Curr Opin Nephrol Hypertens 2015, 24:417-424].
현재까지, 단지 두 개의 스테로이드 미네랄코르티코이드 수용체 길항제가 임상적 용도로 개발되었다. 비교적 높은 활성을 갖는 제1 세대 MRA인, 스피로노락톤은 프로게스테론과 유사한 구조로 인해 부작용, 예컨대, 여성형유방, 발기 부전 및 월경 장애를 가진다. 제2 세대 MRA인, 에플레레논은 향상된 선택성은 가지나 활성이 감소되었다 [Expert Opin. Investig. Drugs (2015) 24(8), 1-13]. 스피로노락톤 및 에플레레논 모두 낮은 박출률을 갖는 심부전 환자의 입원 가능성 및/또는 사망률을 감소시킬 수 있으며; 만성 신장 질환을 가진 환자의 요 알부민 수준 또는 요 알부민-크레아티닌 비율 (UACR)을 감소시키고, 진행을 늦춘다. 그러나, 고칼륨혈증 발병의 위험은 특히 신장 손상이 있는 환자에서 이러한 두 가지 MRA의 사용을 제한하였다 [Expert Opin. Investig. Drugs (2015) 24(8), 1-13; Kedney International 2012; 81: 955-968]. 심각한 신장 손상이 있는 환자에서 스피로노락톤의 사용은 금지되어 있으며 [상표 알닥톤®, (스피로노락톤 정제, USP)], 에플레레논은 중등도-중증 신장 손상이 있는 고혈압을 동반한 환자 및 심각한 신장 손상이 있는 환자 역시 사용이 금지되었다 [상표 인스프라® (에플레레논) 정제, 경구 용도용 (USP)].
피네레논은 바이엘 사에 의해 개발된 비-스테로이드성 MRA이고, 스피로노락톤과 비교하여 MR에 대한 선택성이 더 우수하며, 에플레레논과 비교하여 MR에 대한 친화성이 더 높다 [Expert Opin. Investig. Drugs (2015) 24(8), 1-13]. 피네레논은 당뇨병성 신장병증(ARTS-DN)의 치료를 위한 임상시험에서, 각각 7.5, 10, 15 및 20 ㎎/일의 투여량으로 피네레논 투여군에서 UACR이 21%, 24%, 33% 및 38% 만큼 감소하는 것으로 조사되었다. 그러나, 고칼륨혈증의 발병은 각각 2.1%, 0%, 3.2% 및 1.7%의 발생률로 이러한 군에서 중단을 초래한다 [JAMA. 2015; 314(9):884-894]. 고칼륨혈증 문제는 투여량 군에서 치료 효과가 만족스럽지 못함이 분명하다.
하기 화학식을 갖는, 화합물 I 인, 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록실피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴은 WO2012022121A1 및 WO2014094664A1에 개시되어 있다. 이 화합물은 또한 비-스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 길항제 (MRA)로, 이는 MR에 대해 비교적 높은 선택성 및 친화성을 나타내며, 따라서 만성 신장 질환의 치료에 도움이 된다. 그러나, MR을 표적으로 하는 약물이 항상 고칼륨혈증을 유발하므로, 선행기술은 안전하고 효과적인 것으로 입증된 화합물 I을 함유하는 임의의 생성물 또는 화합물 I을 사용하는 임의의 방법을 개시하지 않았다.
Figure pct00001
화합물 I
건강한 개체에서, 칼륨의 약 90%가 신장에서 배설되며 나머지는 땀과 배설물과 함께 배설된다. 칼륨 이온의 조절 능력이 악화된, 만성 신장 질환을 가진 환자는 고칼륨혈증, 특히 중등도 내지 중증의 신장 질환이 발생할 가능성이 있다.
상승된 혈청 칼륨 수준은 환자에 손상, 특히 심장에 손상을 야기한다. 상태가 심각하면, 비정상적인 심장 변화가 생겨 심장 마비 및 심지어 사망을 초래할 수 있다. 또 다른 측면에서, 높은 혈청 칼륨 수준은 또한 신경근계를 덜 흥분시키고, 이완성 마비를 초래하거나, 소화계의 장애를 유도하여 복통, 메스꺼움, 구토 등을 야기할 수 있다.
고칼륨혈증은 만성 신장 질환이 있는 환자에게 손상을 야기한다. 그것은 심장근육세포의 탈분극 및 재분극에 영향을 미치며, 따라서 전자파의 부진한 전도 및 심장 부정맥을 야기한다. 치료를 받지 않으면, 중증의 고칼륨혈증이 심실 세동 및 심정지를 일으켜, 돌연 심장사를 초래할 수 있다.
만성 신장 질환의 치료에 대한 지속적인 요구에도 불구하고, 현 단계에서는 임상적으로 안전하고 효과적인 약물이 없다. 미네랄코르티코이드 수용체 길항제 (MRA)가 신장 질환 치료에 효과를 나타냈지만, 그 임상적 사용은 근본적인 작용 기전으로 인한 높은 혈청 칼륨 수준 때문에 제한적이다.
따라서, 혈청 칼륨 수준의 상승은 피하면서, 만성 신장 질환의 치료를 위한 안전하고 효과적인 약물 또는 방법을 찾아내는 것이 기술적 과제이다.
발명의 요약
본 발명자들은 다음과 같은 이유로 화합물 I이 만성 신장 질환의 안전하고 효과적인 치료에 사용될 수 없음을 밝혀냈다:
(1) 화합물 I은 표적에 대한 작용으로 인해 혈청 칼륨 수준의 상승을 유도할 가능성이 있는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제이며;
(2) 화합물 I을 함유한 약학적 조성물의 흡수는 통상적인 기술적 수단에 의해 제조된 경우, 환자들 간에 서로 다르다.
따라서, 화합물 I의 치료적 창구는 만성 신장 질환을 가진 환자를 치료하는데 있어서 매우 한정적이다. 즉, 통상적인 기술적 수단으로 제조된 약물은 임상적 요건을 충족시키지 못한다.
상기 관점에서, 본 발명자들은 광범위한 시험을 수행하였으며, 최종적으로 상기 문제점을 해결한다. 구체적으로, 본 발명자들은 상승된 혈청 칼륨 수준의 발생과 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC) 간의 상관 관계를 밝혔으며, 혈청 칼륨 수준의 상승을 유도하지 않으면서 치료 효과를 생성할 수 있는 안전한 창구를 추가로 알아내었다. 보다 구체적으로, 화합물 I의 안전하고 효과적인 AUC는 만성 신장 질환을 가진 환자에 투여된 경우, 188 ng*h/mL 내지 3173 ng*h/mL의 범위이다.
상기 언급된 안전한 창구를 달성하기 위해, 본 발명자들은 안전하고 효과적인 투여량 범위와 개체에 투여되는 경우 그러한 투여량 범위를 제공하는 약학적 조성물을 밝혀냈다. 본 발명의 약학적 조성물은 포유동물에서 50% 이상의 생체이용률을 갖는다. 본 발명의 약학적 조성물이 본 발명에서 청구된 투여량 범위로 만성 신장 질환을 가진 환자에 투여된 경우, 화합물 I의 안전하고 효과적인 AUC는 188 ng*h/mL 내지 3173 ng*h/mL 범위이다.
본 발명은 화합물 I 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
만성 신장 질환을 가진 환자에게 본 발명의 약학적 조성물이 경구 투여되는 경우, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 3173 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 2893 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 2613 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 1117 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 885 ng*h/mL 범위이다.
본 발명의 약학적 조성물의 생체이용률이 포유동물에서 50% 이상임을 고려해 볼 때, 만성 신장 질환을 가진 환자에서 안전하고 효과적인 AUC를 얻기 위해, 약학적 조성물은 화합물 I의 0.1 ㎎ 내지 2.5 ㎎의 일일 투여량으로 투여되어야 한다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 언급된 안전하고 효과적인 AUC를 얻기 위해 환자에서 화합물 I의 0.1 ㎎ 내지 2.5 ㎎의 일일 투여량으로 투여된다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎, 0.15 ㎎, 0.2 ㎎, 0.25 ㎎, 0.3 ㎎, 0.35 ㎎, 0.4 ㎎, 0.45 ㎎, 0.5 ㎎, 0.6 ㎎, 0.7 ㎎, 0.8 ㎎, 0.9 ㎎, 1 ㎎, 1.5 ㎎, 2 ㎎ 또는 2.5 mg이다.
화합물 I은 물에서 불용성이며 중간 정도의 투과율을 갖는다. 통상적인 기술적 수단에 의해 제조된 이 화합물의 약학적 조성물은 낮은 생체이용률을 제공하고, 투여시 개체에서 엄청난 개별적인 변화가 관찰된다. 임상적으로 허용할 수 있는 효과를 생성하기 위해, 즉, 모든 환자를 효과적인 방식으로 치료하기 위해, 투여량을 증가시키는 것이 일반적이다. 그러나 엄청난 개별적인 변화로 인해, 일부 환자는 화합물 I이 투여된 후 다소 너무 높은 AUC를 나타내어, 혈청 칼륨 수준 상승의 위험이 증가한다. 특히, 만성 신장 질환을 가진 환자에서 칼륨 이온을 조절하는 능력이 악화되고, 혈청 칼륨 수준이 상승되면 건강 위험이 높아질 수 있다.
본 약학적 조성물은 생체이용률을 높혀 개별적인 AUC 변화를 감소시킴으로써 임상적 안전성 및 효능 요건을 충족시킨다.
포유동물에서 약학적 조성물의 생체이용률을 50% 이상 수준으로 높이기 위해, 본 발명의 일 구현예에 따라, 본 발명의 약학적 조성물에서 화합물 I의 입자 크기를 감소시킨다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 25 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 21.7 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 10 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 5 ㎛ 이하이다.
약학적 조성물에서 상이한 입자 크기를 갖는 화합물 I은 분쇄, 압출, 충돌, 절단, 기계적 분쇄, 진동 분쇄, 유체 에너지 밀링, 초음파 처리, 고압 분쇄, 화학적 침전 등의 수단에 의해 제조될 수 있다.
포유동물에서 약학적 조성물의 생체이용률을 50% 이상 수준으로 증가시키기 위해, 일 구현예에서 계면활성제를 약학적 조성물에 첨가시킨다.
계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트, 소디움 도데실 설페이트, 글리세롤, 콜산, 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트 80, PVP K30 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는, 계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트 및 소디움 도데실 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는, 계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트 또는 소디움 도데실 설페이트이다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 계면활성제에 대한 화합물 I의 중량비는 1:0.1 내지 1:20, 바람직하게는 1:1 내지 1:20, 및 보다 바람직하게는 1:5 내지 1:20이다.
본 발명은 화합물 I 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 화합물 I의 0.1 ㎎ 내지 2.5 ㎎의 일일 투여량으로 환자에게 투여된다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎, 0.15 ㎎, 0.2 ㎎, 0.25 ㎎, 0.3 ㎎, 0.35 ㎎, 0.4 ㎎, 0.45 ㎎, 0.5 ㎎, 0.6 ㎎, 0.7 ㎎, 0.8 ㎎, 0.9 ㎎, 1 ㎎, 1.5 ㎎, 2 ㎎ 또는 2.5 mg이다.
상기 언급된 바와 같은 투여량으로 본 발명의 약학적 조성물을 환자에 투여하는 경우, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 3173 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 2893 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 2613 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 1117 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 885 ng*h/mL 범위이다.
화합물 I은 물에서 불용성이며 중간 정도의 투과율을 갖는다. 통상적인 기술적 수단에 의해 제조된 이 화합물의 약학적 조성물은 낮은 생체이용률을 제공하고, 투여시 개체에서 엄청난 개별적인 변화가 관찰된다. 임상적으로 허용할 수 있는 효과를 생성하기 위해, 즉, 모든 환자를 효과적인 방식으로 치료하기 위해, 투여량을 증가시키는 것이 일반적이다. 그러나 현저한 개별적인 변화로 인해, 일부 환자는 화합물 I의 다소 너무 높은 AUC를 나타내어, 혈청 칼륨 수준 상승의 위험이 증가한다. 특히, 만성 신장 질환을 가진 환자에서 칼륨 이온을 조절하는 능력이 악화되고, 혈청 칼륨 수준이 상승되면 건강 위험이 높아진다.
본 약학적 조성물은 생체이용률을 향상시켜 개별적인 AUC 변화를 효과적으로 감소시킴으로써 임상적 안전성 및 효능 요건을 충족시킨다.
포유동물에서 약학적 조성물의 생체이용률을 50% 이상 수준으로 높이기 위해, 본 발명의 일 구현예에 따라, 본 발명의 약학적 조성물에서 화합물 I의 입자 크기를 감소시킨다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 25 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 21.7 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 10 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 5 ㎛ 이하이다.
약학적 조성물에서 상이한 입자 크기를 갖는 화합물 I은 분쇄, 압출, 충돌, 절단, 기계적 분쇄, 진동 분쇄, 유체 에너지 밀링, 초음파 처리, 고압 분쇄, 화학적 침전 등의 수단에 의해 제조될 수 있다.
포유동물에서 약학적 조성물의 생체이용률을 50% 이상 수준으로 증가시키기 위해, 본 발명의 일 구현예에 따라, 계면활성제가 약학적 조성물에 첨가된다.
계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트, 소디움 도데실 설페이트, 글리세롤, 콜산, 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트 80, PVP K30 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는, 계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트 및 소디움 도데실 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는, 계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트 또는 소디움 도데실 설페이트이다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 계면활성제에 대한 화합물 I의 중량비는 1:0.1 내지 1:20, 바람직하게는 1:1 내지 1:20, 및 보다 바람직하게는 1:5 내지 1:20이다.
본 발명은 화합물 I 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
환자에게 화합물 I의 0.1 ㎎ 내지 2.5 ㎎의 일일 투여량으로 본 발명의 약학적 조성물이 투여되는 경우, 안전하고 효과적인 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 3173 ng*h/mL 범위이다.
선택적으로, 본 발명의 약학적 조성물에 대하여, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎, 0.15 ㎎, 0.2 ㎎, 0.25 ㎎, 0.3 ㎎, 0.35 ㎎, 0.4 ㎎, 0.45 ㎎, 0.5 ㎎, 0.6 ㎎, 0.7 ㎎, 0.8 ㎎, 0.9 ㎎, 1 ㎎, 1.5 ㎎, 2 ㎎ 또는 2.5 mg이다.
일 구현예에 따라, 본 발명의 약학적 조성물을 환자에 투여하는 경우, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 2893 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 2613 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 1117 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 885 ng*h/mL 범위이다.
화합물 I은 물에서 불용성이며 중간 정도의 투과율을 갖는다. 통상적인 기술적 수단에 의해 제조된 이 화합물의 약학적 조성물은 낮은 생체이용률을 제공하고, 투여시 개체에서 엄청난 개별적인 변화가 관찰된다. 임상적으로 허용할 수 있는 효과를 생성하기 위해, 즉, 모든 환자를 효과적인 방식으로 치료하기 위해, 투여량을 증가시키는 것이 일반적이다. 그러나 현저한 개별적인 변화로 인해, 일부 환자는 화합물 I의 다소 너무 높은 AUC를 나타내어, 혈청 칼륨 수준 상승의 위험이 증가한다. 특히, 만성 신장 질환을 가진 환자에서 칼륨 이온을 조절하는 능력이 악화되고, 혈청 칼륨 수준이 상승되면 건강 위험이 높아진다.
본 약학적 조성물은 생체이용률을 향상시켜 개별적인 AUC 변화를 효과적으로 감소시킴으로써 임상적 안전성 및 효능 요건을 충족시킨다.
포유동물에서 약학적 조성물의 생체이용률을 50% 이상 수준으로 높이기 위해, 본 발명의 일 구현예에 따라, 본 발명의 약학적 조성물에서 화합물 I의 입자 크기를 감소시킨다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 25 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 21.7 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 10 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 5 ㎛ 이하이다.
약학적 조성물에서 상이한 입자 크기를 갖는 화합물 I은 분쇄, 압출, 충돌, 절단, 기계적 분쇄, 진동 분쇄, 유체 에너지 밀링, 초음파 처리, 고압 분쇄, 화학적 침전 등의 수단에 의해 제조될 수 있다.
포유동물에서 약학적 조성물의 생체이용률을 50% 이상 수준으로 증가시키기 위해, 본 발명의 일 구현예에 따라, 계면활성제가 약학적 조성물에 첨가된다.
계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트, 소디움 도데실 설페이트, 글리세롤, 콜산, 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트 80, PVP K30 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는, 계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트 및 소디움 도데실 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는, 계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트 또는 소디움 도데실 설페이트이다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 계면활성제에 대한 화합물 I의 중량비는 1:0.1 내지 1:20, 바람직하게는 1:1 내지 1:20, 및 보다 바람직하게는 1:5 내지 1:20이다.
본 발명은 만성 신장 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서, 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 경구 투여하는 경우, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 3173 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 2893 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 2613 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 1117 ng*h/mL 범위이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 효과적이고 안전한 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 188 ng*h/mL 내지 885 ng*h/mL 범위이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 언급된 안전하고 효과적인 AUC 범위로 개체/환자에게 제공하기 위해, 개체/환자는 화합물 I의 0.1 ㎎ 내지 2.5 ㎎의 일일 투여량으로 약학적 조성물이 투여된다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎, 0.15 ㎎, 0.2 ㎎, 0.25 ㎎, 0.3 ㎎, 0.35 ㎎, 0.4 ㎎, 0.45 ㎎, 0.5 ㎎, 0.6 ㎎, 0.7 ㎎, 0.8 ㎎, 0.9 ㎎, 1 ㎎, 1.5 ㎎, 2 ㎎ 또는 2.5 mg이다.
화합물 I은 물에서 불용성이며 중간 정도의 투과율을 갖는다. 통상적인 기술적 수단에 의해 제조된 이 화합물의 약학적 조성물은 낮은 생체이용률을 제공하고, 투여시 개체에서 엄청난 개별적인 변화가 관찰된다. 임상적으로 허용할 수 있는 효과를 생성하기 위해, 즉, 모든 환자를 효과적인 방식으로 치료하기 위해, 투여량을 증가시키는 것이 일반적이다. 그러나 현저한 개별적인 변화로 인해, 일부 환자는 화합물 I의 다소 너무 높은 AUC를 나타내어, 혈청 칼륨 수준 상승의 위험이 증가한다. 특히, 만성 신장 질환을 가진 환자에서 칼륨 이온을 조절하는 능력이 악화되고, 혈청 칼륨 수준이 상승되면 건강 위험이 높아진다.
본 약학적 조성물은 생체이용률을 향상시켜 개별적인 AUC 변화를 효과적으로 감소시킴으로써 임상적 안전성 및 효능 요건을 충족시킨다.
포유동물에서 약학적 조성물의 생체이용률을 50% 이상 수준으로 높이기 위해, 본 발명의 일 구현예에 따라, 본 발명의 약학적 조성물에서 화합물 I의 입자 크기를 감소시킨다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 25 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 21.7 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 10 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 5 ㎛ 이하이다.
약학적 조성물에서 상이한 입자 크기를 갖는 화합물 I은 분쇄, 압출, 충돌, 절단, 기계적 분쇄, 진동 분쇄, 유체 에너지 밀링, 초음파 처리, 고압 분쇄, 화학적 침전 등의 수단에 의해 제조될 수 있다.
포유동물에서 약학적 조성물의 생체이용률을 50% 이상 수준으로 증가시키기 위해, 본 발명의 일 구현예에 따라, 계면활성제가 약학적 조성물에 첨가된다.
계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트, 소디움 도데실 설페이트, 글리세롤, 콜산, 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트 80, PVP K30 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는, 계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트 및 소디움 도데실 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는, 계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트 또는 소디움 도데실 설페이트이다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 계면활성제에 대한 화합물 I의 중량비는 1:0.1 내지 1:20, 바람직하게는 1:1 내지 1:20, 및 보다 바람직하게는 1:5 내지 1:20이다.
본 발명은 화합물 I 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자는 화합물 I의 0.1 ㎎ 내지 2.5 ㎎의 일일 투여량으로 약학적 조성물이 투여된다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.15 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.2 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.25 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 2.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 2 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 1.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 1 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.9 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.8 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.7 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.6 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.3 ㎎ 내지 0.5 mg의 범위이다. 선택적으로, 화합물 I의 일일 투여량은 0.1 ㎎, 0.15 ㎎, 0.2 ㎎, 0.25 ㎎, 0.3 ㎎, 0.35 ㎎, 0.4 ㎎, 0.45 ㎎, 0.5 ㎎, 0.6 ㎎, 0.7 ㎎, 0.8 ㎎, 0.9 ㎎, 1 ㎎, 1.5 ㎎, 2 ㎎ 또는 2.5 mg이다.
화합물 I은 물에서 불용성이며 중간 정도의 투과율을 갖는다. 통상적인 기술적 수단에 의해 제조된 이 화합물의 약학적 조성물은 낮은 생체이용률을 제공하고, 투여시 개체에서 엄청난 개별적인 변화가 관찰된다. 임상적으로 허용할 수 있는 효과를 생성하기 위해, 즉, 모든 환자를 효과적인 방식으로 치료하기 위해, 투여량을 증가시키는 것이 일반적이다. 그러나 현저한 개별적인 변화로 인해, 일부 환자는 화합물 I의 다소 너무 높은 AUC를 나타내어, 혈청 칼륨 수준 상승의 위험이 증가한다. 특히, 만성 신장 질환을 가진 환자에서 칼륨 이온을 조절하는 능력이 악화되고, 혈청 칼륨 수준이 상승되면 건강 위험이 높아진다.
본 약학적 조성물은 생체이용률을 향상시켜 개별적인 AUC 변화를 효과적으로 감소시킴으로써 임상적 안전성 및 효능 요건을 충족시킨다.
포유동물에서 약학적 조성물의 생체이용률을 50% 이상 수준으로 높이기 위해, 본 발명의 일 구현예에 따라, 본 발명의 약학적 조성물에서 화합물 I의 입자 크기를 감소시킨다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 25 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 21.7 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 5 ㎛ 이하이다.
약학적 조성물에서 상이한 입자 크기를 갖는 화합물 I은 분쇄, 압출, 충돌, 절단, 기계적 분쇄, 진동 분쇄, 유체 에너지 밀링, 초음파 처리, 고압 분쇄, 화학적 침전 등의 수단에 의해 제조될 수 있다.
포유동물에서 약학적 조성물의 생체이용률을 50% 이상 수준으로 증가시키기 위해, 본 발명의 일 구현예에 따라, 계면활성제가 약학적 조성물에 첨가된다.
계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트, 소디움 도데실 설페이트, 글리세롤, 콜산, 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트 80, PVP K30 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는, 계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트 및 소디움 도데실 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는, 계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트 또는 소디움 도데실 설페이트이다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 계면활성제에 대한 화합물 I의 중량비는 1:0.1 내지 1:20, 바람직하게는 1:1 내지 1:20, 및 보다 바람직하게는 1:5 내지 1:20이다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 제제로서, 보다 바람직하게는 정제, 서방정(extended release tablet), 캡슐, 과립제, 연질캡슐, 점적 환제, 마이크로-캡슐, 마이크로-스피어, 리포좀, 자기-유화 약물 전달 시스템, 고체 분산체, 미셀, 경구 용융 정제, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 단일 제제는 0.01 ㎎ 내지 2.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.01 ㎎ 내지 2 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.01 ㎎ 내지 1.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.01 ㎎ 내지 1 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.01 ㎎ 내지 0.9 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.01 ㎎ 내지 0.8 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.01 ㎎ 내지 0.7 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.01 ㎎ 내지 0.6 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.01 ㎎ 내지 0.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.025 ㎎ 내지 2.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.025 ㎎ 내지 2 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.025 ㎎ 내지 1.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.025 ㎎ 내지 1 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.025 ㎎ 내지 0.9 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.025 ㎎ 내지 0.8 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.025 ㎎ 내지 0.7 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.025 ㎎ 내지 0.6 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.025 ㎎ 내지 0.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.05 ㎎ 내지 2.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.05 ㎎ 내지 2 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.05 ㎎ 내지 1.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.05 ㎎ 내지 1 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.05 ㎎ 내지 0.9 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.05 ㎎ 내지 0.8 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.05 ㎎ 내지 0.7 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.05 ㎎ 내지 0.6 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.05 ㎎ 내지 0.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.1 ㎎ 내지 2.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.1 ㎎ 내지 2 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.1 ㎎ 내지 1.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.1 ㎎ 내지 1 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.1 ㎎ 내지 0.9 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.1 ㎎ 내지 0.8 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.1 ㎎ 내지 0.7 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.1 ㎎ 내지 0.6 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.1 ㎎ 내지 0.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.15 ㎎ 내지 2.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.15 ㎎ 내지 2 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.15 ㎎ 내지 1.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.15 ㎎ 내지 1 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.15 ㎎ 내지 0.9 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.15 ㎎ 내지 0.8 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.15 ㎎ 내지 0.7 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.15 ㎎ 내지 0.6 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.15 ㎎ 내지 0.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.2 ㎎ 내지 2.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.2 ㎎ 내지 2 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.2 ㎎ 내지 1.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.2 ㎎ 내지 1 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.2 ㎎ 내지 0.9 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.2 ㎎ 내지 0.8 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.2 ㎎ 내지 0.7 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.2 ㎎ 내지 0.6 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.2 ㎎ 내지 0.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.25 ㎎ 내지 2.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.25 ㎎ 내지 2 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.25 ㎎ 내지 1.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.25 ㎎ 내지 1 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.25 ㎎ 내지 0.9 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.25 ㎎ 내지 0.8 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.25 ㎎ 내지 0.7 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.25 ㎎ 내지 0.6 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.25 ㎎ 내지 0.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.3 ㎎ 내지 2.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.3 ㎎ 내지 2 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.3 ㎎ 내지 1.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.3 ㎎ 내지 1 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.3 ㎎ 내지 0.9 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.3 ㎎ 내지 0.8 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.3 ㎎ 내지 0.7 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.3 ㎎ 내지 0.6 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.3 ㎎ 내지 0.5 ㎎의 화합물 I, 선택적으로 0.01 ㎎, 0.025 ㎎, 0.05 ㎎, 0.1 ㎎, 0.15 ㎎, 0.2 ㎎, 0.25 ㎎, 0.3 ㎎, 0.35 ㎎, 0.4 ㎎, 0.45 ㎎, 0.5 ㎎, 0.6 ㎎, 0.7 ㎎, 0.8 ㎎, 0.9 ㎎, 1 ㎎, 1.5 ㎎, 2 ㎎, 또는 2.5 ㎎의 화합물 I을 함유한다.
본 발명의 약학적 조성물은 미네랄코르티코이드 수용체가 알도스테론에 결합하는 것을 쉽게 차단할 수 있다. 근본적인 약리학적 작용에 따르면, 약학적 조성물은 고혈압성 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 신부전, 알부민뇨, 급성 신장 손상 및 신장 낭종으로 이루어진 군으로부터 선택된 만성 신장 질환; 고혈압을 동반한 만성 신장 질환, 심부전을 동반한 만성 신장 질환, 고혈압 및 심부전을 동반한 만성 신장 질환, 비만을 동반한 만성 신장 질환, 고지혈증을 동반한 만성 신장 질환, 당뇨병을 동반한 만성 신장 질환, 및 심신 증후군; 고혈압, 심부전(즉, 낮은 박출률을 갖는 심부전, 정상 박출률을 갖는 심부전, 및 급성 심부전으로 이루어진 군으로부터 선택된, 울혈성 심부전), 심근 경색증, 협심증, 심장 비대증, 심근염, 심혈관 섬유증, 압력 수용체 기능장애(baroreceptor dysfunction), 체액량 과부하증(fluid overload) 및 심장부정맥(cardiac arrhythmia), 고지혈증, 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관계 질환; 일차 및 이차 고알도스테론증(hyperaldosteronism), 애디슨병, 쿠싱증후군, 및 바터증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 내분비성 질환을 특이적으로 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 약학적 조성물은 당뇨병성 신장병증 및 고혈압성 신장병증을 포함하는 만성 신장 질환; 고혈압 및/또는 심부전을 동반한 만성 신장 질환; 심부전, 및/또는 고혈압을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 만성 신장 질환, 심부전 및 고혈압의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 약학적 조성물의 용도를 추가로 개시한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 신장 질환, 심부전 및/또는 고혈압의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 개체는 포유동물, 바람직하게는 인간, 특히 고혈압성 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 신부전, 알부민뇨, 신장 낭종, 및 사구체 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 만성 신장 질환; 고혈압을 동반한 만성 신장 질환, 심부전을 동반한 만성 신장 질환, 고혈압 및 심부전을 동반한 만성 신장 질환, 비만을 동반한 만성 신장 질환, 고지혈증을 동반한 만성 신장 질환, 당뇨병을 동반한 만성 신장 질환, 및 심신 증후군; 고혈압, 심부전(즉, 낮은 박출률을 갖는 심부전, 정상 박출률을 갖는 심부전, 및 급성 심부전으로 이루어진 군으로부터 선택된, 울혈성 심부전), 심근 경색증, 협심증, 심장 비대증, 심근염, 심혈관 섬유증, 심근허혈, 관상성 심장질환, 관상동맥질환, 압력 수용체 기능장애, 체액량 과부하증 및 심장부정맥, 고지혈증 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관계 질환; 일차 및 이차 고알도스테론증(hyperaldosteronism), 애디슨병, 쿠싱증후군, 및 바터증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 내분비성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 가진 자일 수 있다. 특히, 상기 개체는 고혈압성 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 신부전, 알부민뇨, 신장 낭종, 및 사구체 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 만성 신장 질환; 고혈압을 동반한 만성 신장 질환, 심부전을 동반한 만성 신장 질환, 고혈압 및 심부전을 동반한 만성 신장 질환, 비만을 동반한 만성 신장 질환, 고지혈증을 동반한 만성 신장 질환, 당뇨병을 동반한 만성 신장 질환, 및 심신 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 가진 자이다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하루(day) 당 1회 또는 수회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 상기 언급한 투여량으로 하루에 1회 투여된다. 본 발명의 약학적 조성물은 하루 중 언제라도 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 항고혈압제, 항고지혈증제, 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘일 수 있는 일부 다른 약제와 병용하여 이를 필요로 하는 개체를 치료하는데 사용될 수 있다.
항고혈압제는 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제, 레닌 억제제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 베타-수용체 차단제 또는 알파-수용체 차단제일 수 있다. 구체적으로, 항고혈압제는 이에 제한되지는 않으나, 캡토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 델라프릴, 리시노프릴, 및 페린도프릴로 이루어진 군으로부터 선택된 안지오텐신 전환 효소 억제제; 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 및 이르베사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제; 알리스키렌 및 알리스키렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 레닌 억제제; 니페디핀, 암로디핀, 레르카니디핀, 니모디핀, 니카르디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 펠로디핀, 베니디핀, 라시디핀, 딜티아젬, 베라파밀, 플루나리진, 신나리진, 및 리도플라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 칼슘 채널 차단제; 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 및 푸로세미드로 이루어진 군으로부터 선택된 이뇨제; 아테놀올, 메토프롤롤, 소타롤 염산염, 프로프라놀롤 염산염, 및 카르베딜롤로 이루어진 군으로부터 선택된 베타-수용체 차단제; 및 펜톨라민, 톨라졸린, 페녹시벤자민, 및 프라조신으로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-수용체 차단제를 포함한다.
항고지혈증제는 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 시프로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 및 젬피브로질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
항당뇨병제는 인슐린분비성 약제(insulinotropic agent), 메트포르민, 알파-글루코시다아제 억제제, 티아졸리디네디온 유래 감작제, 메글리티나이드 유래 인슐린분비성 약제, GLP-1 수용체 작용제, 및 DPP-4 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 항당뇨병제는 이에 제한되지는 않으나, 글리피지드, 글리클라지드, 글리벤클라미드, 글리보르누리드, 글리메피리드, 및 글리퀴돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 설포닐우레아 인슐린분비성 약제; 레파글리니드 및 나테글리니드로 이루어진 군으로부터 선택된 비-설포닐우레아 메글리티나이드 유래 인슐린분비성 약제; 메트포르민으로부터 선택된 메트포르민; 보스-100, 아카보스, 및 보글리보스로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다아제 억제제; 로시글리타존, 및 피오글리타존으로부터 선택된 인슐린 감작제; 시타글립틴, 삭사글립틴, 및 빌다글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 디펩티딜 펩티다아제 4 (DPP-4) 억제제; 및 엑세나타이드, 및 리라글루타이드로부터 선택된 GLP-1 수용체 작용제를 포함한다.
화합물 I은 미네랄코르티코이드 수용체 길항제로, 이의 임상적 사용은 그것의 근본적인 작용 기전으로 인해 혈청 칼륨 수준 상승의 위험을 초래한다. 만성 신장 질환을 가진 환자에서 칼륨 이온을 조절하는 능력이 악화되기 때문에, 이 화합물의 투여시 고칼륨혈증이 발생할 가능성이 있다. 고칼륨혈증은 만성 신장 질환을 가진 환자에 큰 손상을 초래하거나, 치명적인 위험도 초래한다. 따라서, MRA 약물의 적용은 크게 제한되어 있으며, 만성 신장 질환 및 관련 합병증을 치료하기 위해 지금까지 MRA 약물이 승인된 바 없다.
지금까지 임상적으로 승인된 약물이 없는, 만성 신장 질환의 임상적 치료에 있어서 화합물 I을 안전하고 효과적으로 사용하고자, 본 발명자들은 화합물 I에 대한 광범위한 실험을 수행하여 최종적으로 안전하고 효과적인 창구(window)를 발견하였다. 본 발명자들은 이후에 이 안전하고 효과적인 창구를 기반으로 하여, 화합물 I의 안전하고 효과적인 투여량 범위를 발견하고 포유동물에서 50% 이상의 생체이용률을 갖는 약학적 조성물을 발명하였다.
I. 본 발명의 약학적 조성물은 한정된 안전하고 효과적인 창구를 갖는다.
임상시험에서, 화합물 I이 만성 신장 질환을 가진 환자에서 매우 한정된 안전한 창구를 갖는 것으로 밝혀졌는데, 즉, AUC가 188 ng*h/mL 내지 3173 ng*h/mL의 범위에 있을 때 안전하고 효과적이다.
(1) 광범위한 안전한 창구가 SD 랫트에서 발견되었다.
수컷 SD 랫트에 13주 동안 위내로 시험 화합물을 주고, 이후 4주 동안 회복시킨 독성 시험 실험 및 약동력학적 연구에서, 화합물 I을 30 ㎎/kg/일의 고 투여량으로 주었으며, 정상-상태 AUC0-24h는 약 49900 ng*h/mL 이었다. 명백한 부작용은 관찰되지 않았으며, 혈청 칼륨 수준이 상승하지 않았다.
(2) 광범위한 안전한 창구가 건강한 지원자에서 관찰되었다.
한 임상시험에서, 건강한 지원자에게 0.5 내지 30 ㎎/일 범위의 투여량으로 화합물 I의 단일 투여량이 주어졌다. AUC0-24h는 162.5 내지 5016 ng*h/mL의 범위이었으며, 상승된 혈청 칼륨 수준이 관찰되지 않았다.
다른 임상시험에서, 6명의 건강한 자원자에게 5㎎/일의 투여량으로 화합물 I의 다회 투여가 주어졌다. 평균 정상-상태 AUCtau는 6373±1026 ng*h/mL인 것으로 입증되었고, 상승된 혈청 칼륨 수준이 3명의 개체에서 관찰되었지만 일시적이었다.
추가 임상시험에서, 화합물 I이 다회 투여 방식으로 2.5㎎/일의 투여량으로 건강한 지원자에게 주어졌다. 평균 정상-상태 AUCtau 는 2863±822 ng*h/mL인 것으로 밝혀졌고, 상승된 혈청 칼륨 수준은 관찰되지 않았다.
(3) 만성 신장 질환을 가진 환자에서 매우 한정된 안전한 창구가 발견되었다.
만성 신장 질환을 가진 환자는 다르게 반응하였다. 이들이 2.5 ㎎/일의 투여량으로 화합물 I의 다회 투여량을 받은 경우, 안전한 정상-상태 AUCtau는 2613±280 ng*h/mL 이었다. 한 개체에서, 혈청 칼륨 수준이 약간 증가하였다.
만성 신장 질환을 가진 환자에 0.5 ㎎/일의 투여량으로 화합물의 반복된 투여량이 주어진 경우, 화합물 I의 약학적 효과가 나타났다. 평균 정상-상태 AUCtau는 652.5±232.2 ng*h/mL 이었으며, 상승된 혈청 칼륨 수준은 관찰되지 않았다.
상기 관점에서, 화합물 I은 동물 및 건강한 개체와 관련된 시험에서는 광범위한 안전한 창구를, 그러나 만성 신장 질환을 가진 환자에서는 매우 한정된 안전한 창구를 보였다. 임상적으로 안전한 창구는 동물 또는 건강한 사람 시험으로부터 예측이 불가능할 것이다. 즉, 만성 신장 질환을 가진 환자에서 화합물 I의 안전하고 효과적인 창구는 예측이 불가능하다.
통계상으로는, 정규 분포 표본의 95% 신뢰 구간은 표준편차 두 배를 뺀 평균에서 표준편차 두 배를 더한 평균까지의 범위이다. CKD 환자에 대해 상기 언급한 임상시험을 기반으로 하여, 약학적 조성물로 투여된 CKD 환자에서 효과를 나타내는 화합물 I의 AUC의 하한은 0.5 ㎎의 투여량에서 측정된 표준편차 두 배를 뺀 평균 AUC, 즉, 188 ng*h/mL로 결정되며; CKD 환자에서 안전한 화합물 I의 AUC의 상한은 2.5 ㎎의 투여량에서 측정된 표준편차 두 배를 더한 평균 AUC, 즉, 3173 ng*h/mL이고; 따라서, 화합물 I의 안전하고 효과적인 AUC는 188 ng*h/mL 내지 3173 ng*h/mL의 범위이다. 바람직하게는, 환자에 의해 흡수된 후 효과를 나타내는 화합물 I의 AUC의 하한은 0.5 ㎎의 투여량에서 측정된 표준편차 두 배를 뺀 평균 AUC, 즉, 188 ng*h/mL이고, CKD 환자에서 안전한 화합물 I의 AUC의 상한은 2.5 ㎎의 투여량에서 측정된 표준편차를 더한 평균 AUC, 즉, 2893 ng*h/mL이며; 따라서, 화합물 I의 안전하고 효과적인 AUC는 188 ng*h/mL 내지 2893 ng*h/mL의 범위이다. 바람직하게는, 환자에 의해 흡수된 후 효과를 나타내는 화합물 I의 AUC의 하한은 0.5 ㎎의 투여량에서 측정된 표준편차 두 배를 뺀 평균 AUC, 즉, 188 ng*h/mL이고, CKD 환자에서 안전한 화합물 I의 AUC의 상한은 2.5 ㎎의 투여량에서 측정된 평균 AUC, 즉, 2613 ng*h/mL이며; 따라서, 화합물 I의 안전하고 효과적인 AUC는 188 ng*h/mL 내지 2613 ng*h/mL의 범위이다. 바람직하게는, 환자에 의해 흡수된 후 효과를 나타내는 화합물 I의 AUC의 하한은 0.5 ㎎의 투여량에서 측정된 표준편차 두 배를 뺀 평균 AUC, 즉, 188 ng*h/mL이고, CKD 환자에서 안전한 화합물 I의 AUC의 상한은 0.5 ㎎의 투여량에서 측정된 표준편차 두 배를 더한 평균 AUC, 즉, 1117 ng*h/mL이며; 따라서, 화합물 I의 안전하고 효과적인 AUC는 188 ng*h/mL 내지 1117 ng*h/mL의 범위이다. 바람직하게는, 환자에 의해 흡수된 후 효과를 나타내는 화합물 I의 AUC의 하한은 0.5 ㎎의 투여량에서 측정된 표준편차 두 배를 뺀 평균 AUC, 즉, 188 ng*h/mL이고, CKD 환자에서 안전한 화합물 I의 AUC의 상한은 0.5 ㎎의 투여량에서 측정된 표준편차를 더한 평균 AUC, 즉, 885 ng*h/mL이며; 따라서, 화합물 I의 안전하고 효과적인 AUC는 188 ng*h/mL 내지 885 ng*h/mL의 범위이다.
고함량의 염에 의해 신장 손상이 유도된 염-민감성 랫트를 이용한 약력학 실험에서, 기준치 및 AUC0-24와 비교하여 SBP 또는 UACR의 변화 사이의 관계를 나타내는 곡선 (도 1 및 도 2 참조)은 AUC의 100 h*ng/mL에서 변곡점을 나타내었고, 이후 곡선은 평평한 경향을 보였다. AUC가 100 h*ng/mL에 도달했을 때 약물이 효과가 있는 것으로 나타났다.
첫 날에 CKD 환자에 0.5 ㎎/일의 투여량으로 투여한 경우, 이러한 개체에서 정상-상태 AUCtau가 105.6 h*ng/mL 이상임을 알아내었으며, UACR은 기준치와 비교하여 30.5% 이상 감소되어 약물 투여가 효과가 있음을 시사하였다.
화합물 I의 다회 투여량이 0.5 ㎎/일의 투여량으로 주어진 군에 대한 약동력학 연구는 다른 투여군의 정상-상태 AUCtau를 예측하는데 사용되었다. 개에서 생체이용률이 50%인 약학적 조성물을 CKD 환자에게 0.1 ㎎/일의 투여량으로 주었을 때, AUCtau는 130.5 h*ng/mL 이었고, 이는 효과적인 AUCtau의 하한인 100 h*ng/mL 보다 높아, 0.1 ㎎/일의 투여량으로 약물 투여가 효과가 있음을 시사하였다. 즉, 0.1 ㎎의 일일 투여량이 효과가 있었다.
Ⅱ. 화합물 I의 흡수와 관련하여 엄청난 개별적인 변화가 발견되었다.
1. 화합물 흡수의 큰 개별적인 변화가 관찰되었다.
개개인은 특정 약물에 대해 다르게 반응하며, 이는 "약물 효과의 개별적인 차이"로 불린다. 예를 들어, 일부 사람들은 약물에 민감하지 않으며, 표준 투여량은 치료 효과를 생성하기에 효율적이지 않을 수 있다. 반면에, 일부 다른 사람들은 약물에 특히 민감하며, 매우 낮은 투여량이 명백한 효과를 나타낼 수 있지만 표준 투여량은 대단히 강렬한 효과, 또는 독성도 유발할 수 있다.
뿐만 아니라, 약물 흡수는 또한 식이 조건에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 약물 흡수는 금식 또는 만복 상태, 또는 식품 성분에 의해 영향을 받을 수 있다. 만복 상태에서는 약물 흡수가 지체되고, 제거율(clearance rate)은 느려질 것이다. 물, 차, 알코올 및 고-지방 식품의 섭취는 어느 정도 약물의 흡수에도 영향을 미칠 것이다.
화합물 I은 물에서 불용성이며 중간 정도의 투과율을 갖는다. 환자의 상태와 식이가 약물 흡수에 영향을 줄 것이다. 통상적인 기술적 수단에 의해 제조된 이 화합물의 약학적 조성물은 낮은 생체이용률을 제공하고, CKD 환자에서 엄청난 개별적인 변화가 관찰된다. 연구는 생체 이용률이 낮을수록 개별적인 변화가 커질 것으로 나타났다. 한편, 화합물 I은 만성 신장 질환을 가진 환자에서 한정된 안전한 창구를 가지며, 이러한 환자에서 이 화합물의 적용에 있어서 큰 안전성 위험을 초래한다. 알코올 및 고지방 식이는 특히 화합물 I의 흡수를 향상시키며, 개별적인 변화를 더욱 확대시키고 환자에게 더 큰 안전성 위협을 가져올 것이다.
따라서, 임상적 투여량 범위가 좁더라도, 이 화합물의 안전하고 효과적인 임상적 사용을 목적으로 개별적인 변화를 줄이기 위해 생체이용률을 개선할 필요가 있다.
따라서, 화합물 I의 안전하고 효과적인 적용은 본 발명의 약학적 조성물의 생체이용률 및 투여량과 밀접하게 관련되어 있다.
2. 흡수에 대한 상이한 입자 크기의 화합물 I의 효과
(1) 임상적으로 안전하고 효과적인 약물 투여를 위해, 본 발명자들은 화합물 I의 입자 크기가 작을수록 경구 투여시 생체이용률이 더 높아진다는 것을 광범위한 연구로 밝혀내었다. 하기는 랫트에서 상이한 입자 크기를 갖는 화합물 I의 흡수를 설명한다.
화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90이 72.0 ㎛인 경우, 생체이용률은 13.2%이고;
화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90이 41.5 ㎛인 경우, 생체이용률은 34.8%이며;
화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90이 21.7 ㎛인 경우, 생체이용률은 54.6%이고;
화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90이 3.8 ㎛인 경우, 생체이용률은 66.9%이며;
화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90이 538 ㎚인 경우, 생체이용률은 82.3%이고;
고체 분산체 제제 중의 화합물 I이 경구 투여된 경우, 생체이용률은 76.9%이며;
용액 제제 중의 화합물 I이 경구 투여된 경우, 생체이용률은 81.6%이다.
통상적인 수단에 의해 제조될 때, 화합물 I은 72.2 ㎛의 D90을 갖는다. 랫트에 경구로 주어진 경우, 그것의 생체이용률은 겨우 13.2%이다. D90이 21.7 ㎛로 낮아진 경우, 생체이용률은 54.6%에 도달한다. 화합물 I을 고체 분산체 또는 용액으로 제형화한 경우, 그것은 분리된 분자들로 분포하며, 랫트에 경구로 주어진 경우, 그것의 생체이용률은 각각 76.9% 및 81.6%가 될 것이다.
화합물 I이 25 ㎛ 이하의 D90을 갖는 경우, 그것의 유효성은 50% 이상이며, 이는 임상적 안전성 및 효능 요건을 충족한다.
(2) 개에서 본 발명의 약학적 조성물의 흡수
실시예 2에서 제조된 캡슐 5를 비글개에서 그것의 약동력학적 특성에 대해 시험하였다. 화합물 I의 D90이 5 ㎛일 때 생체이용률은 50% 이상이었며, 이는 임상적 안전성 및 효능 요건을 충족시켰다.
3. 흡수에 있어서 계면활성제의 영향
랫트에 대한 약동력학 연구에서, 계면활성제를 사용하지 않은 경우, 생체이용률은 화합물 I의 D90이 41.5 ㎛인 경우 34.8%이었다. 계면활성제로서 소디움 도데실 설페이트 (SDS)를 화합물 I에 10:1의 비율 (SDS : 화합물 I)로 첨가한 후, 생체이용률은 화합물 I의 D90이 52.5 ㎛인 경우 64.7%이었다.
임의의 계면활성제 없이 실시예 2에서 제조된 캡슐 5를 사용한 비글개에 대한 약동력학 연구에서, 평균 생체이용률은 56.5% 이었다. 실시예 2에서 소디움 도데실 설페이트 (SDS)를 사용하여 제조된 정제 3의 경우, 생체이용률이 77.4%인 것으로 입증되었다.
이러한 모든 것들은 생체이용률이 본 발명의 약학적 제제에 계면활성제를 첨가함으로써 크게 개선될 수 있으며, 이는 개별적인 변화를 효과적으로 감소시킬 수 있음을 시사하였다.
4. 인간 임상시험에서 약학적 조성물의 흡수
바람직한 구현예로서 실시예 2에서 제조된 캡슐 (즉, 5 ㎛의 D90 및 비글개에서 56.5%의 평균 생체이용률을 갖는, 캡슐 5)을 임상시험에 사용하였다.
임상시험에서, 화합물 I의 캡슐이 2.5 mg의 일일 투여량으로 다회 투여량이 투여되었다. 건강한 지원자에서 AUC의 개별적인 변화와 관련하여, 가장 높은 AUC 수준을 갖는 개체에서의 AUC가 최저 수준을 갖는 개체의 2.37배였다. CKD 환자에서, 가장 높은 AUC 수준을 갖는 개체에서의 AUC는 가장 낮은 개체의 2.27배였다.
임상시험에서, 화합물 I의 캡슐은 또한 CKD 환자에게 0.5 mg의 일일 투여량으로 다회 투여량이 주어졌다. 그러나, 가장 높은 AUC 수준을 갖는 개체에서의 AUC는 여전히 가장 낮은 수준을 갖는 개체의 2.14배였다.
본 발명의 바람직한 구현예에 기재된 바와 같이 제형화한 경우, 화합물 I은 개에서 56.5%의 생체이용률을 가졌다. 그러나, 이러한 화합물 제제를 건강한 개체 및 CKD 환자에 주어진 경우, AUC의 개별적인 변화 (가장 높은 수준을 갖는 개체에서의 AUC는 가장 낮은 수준을 갖는 개체의 두 배 이상임)가 여전히 관찰되었다.
포유동물에서 화합물 I의 생체이용률에 관한 상기 언급된 구현예에 따르면, 바람직한 구현예로서 실시예 2에서 제조된 캡슐은 개에서 50% 이상의 생체이용률을 가졌다. 이후, 이 바람직한 캡슐을 CKD 환자에 0.5 ㎎ 또는 2.5 ㎎의 일일 투여량으로 다회 투여량이 투여되었으며, 개별적인 변화 (가장 높은 수준을 갖는 개체에서의 AUC는 가장 낮은 수준을 갖는 개체의 두 배 이상임)가 관찰되었다. 이러한 모든 것들 이외에, 화합물 I은 CKD 환자에서 높은 혈청 칼륨 수준을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 포유동물에서 50% 이상의 생체이용률이 기본적인 요건, 즉, 비글개에서 생체이용률이 50% 이상인 것이 본 발명의 약학적 조성물에 필수 요건임이 결정되었다. 본 발명에서 언급된 생체이용률 요건 및 투여량 범위는 안전하고 효과적인 약물 투여를 고려하여 조합되어야 한다.
본 발명의 약학적 조성물의 생체이용률이 포유동물에서 50% 이상으로 증가될 수 있다면, 개별적인 변화 문제와 관련하여 일부 환자에서 너무 높은 AUC 수준이 회피될 수 있다는 것이 실험으로 밝혀졌다. 이런 식으로, 높은 혈청 칼륨 수준이 발생할 위험이 제어될 것이다. 안전하고 효과적인 임상적 약물 적용을 위해, 본 발명의 약학적 조성물은 CKD 환자에서 그것의 생체이용률을 증가시켜, 개별적인 변화를 감소시키고 약물 사용의 안전성을 확보하였다.
입자 크기 감소에 따른 생체이용률 향상
본 발명의 약학적 조성물의 생체이용률을 포유동물에서 50% 이상의 수준으로 증가시키기 위해, 일 구현예에서, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 25 ㎛ 이하로 결정된다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 21.7 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 10 ㎛ 이하이다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 화합물 I의 입자-크기 분포 파라미터 D90은 5 ㎛ 이하이다.
상이한 입자 크기를 갖는 화합물 I은 분쇄, 압출, 충돌, 절단, 기계적 분쇄, 진동 분쇄, 유체 에너지 밀링, 초음파 처리, 고압 분쇄, 화학적 침전 등의 수단에 의해 제조될 수 있다.
계면활성제의 첨가에 따른 생체이용률 향상
포유동물에서 본 발명의 약학적 조성물의 생체이용률을 50% 이상 수준으로 증가시키기 위해, 일 구현예에서 본 발명의 약학적 조성물은 계면활성제를 함유한다.
계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트, 소디움 도데실 설페이트, 글리세롤, 콜산, 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트 80, PVP K30 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는, 계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트 및 소디움 도데실 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는, 계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트 또는 소디움 도데실 설페이트이다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 계면활성제에 대한 화합물 I의 중량비는 1:0.1 내지 1:20, 바람직하게는 1:1 내지 1:20, 및 보다 바람직하게는 1:5 내지 1:20이다.
본 발명의 화합물 I은 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 화합물 I은 비정질, 결정 또는 혼성결정 구조일 수 있다.
Ⅲ. 본 발명의 약학적 조성물은 특별한 투여량 범위를 갖는다.
본 발명의 약학적 조성물이 투여된 후, 인간에서 화합물 I의 AUC 수준은 상당히 높으며, 이는 상당히 우수한 약물 효능을 시사한다. 임상적 사용에 있어서, 매우 낮은 투여량이 치료 효과를 줄 것이다.
두 가지의 이용가능한 미네랄코르티코이드 수용체 길항제인 스피로노락톤 정제 및 에플레레논 정제의 임상적 투여량은, 각각 40 내지 400 ㎎/일 및 25 내지 50 ㎎/일이다. 투여량이 상당히 높다.
본 발명의 약학적 조성물의 시험에서, 건강한 지원자는 0.5 내지 30 ㎎의 단일 투여량으로 투여되었거나, 대안으로 2.5 ㎎의 일일 투여량으로 다회 투여량이 투여되었으며, 매우 양호한 내성을 보였다. 건강한 지원자에게 5 ㎎/일의 투여량으로 다회 투여량이 주어졌을 때, 단 한번의 상승된 혈청 칼륨 수준에도 불구하고, 비교적 양호한 내성이 또한 관찰되었다.
본 발명의 약학적 조성물이 0.5 ㎎의 일일 투여량으로 다회 투여량이 CKD 환자에게 주어졌을 때, 양호한 치료적 활성이 나타났으며, 상승된 혈청 칼륨 수준은 관찰되지 않았다. 약학적 조성물을 2.5 ㎎/일의 투여량으로 다회 투여량이 투여된 경우, 한 개체에서 혈청 칼륨 변동이 발견되었으며, 이 투여량으로 CKD 환자에서 안전성 위험을 초래하지 않음을 나타낸다.
또한, 0.1 ㎎의 일일 투여량이 만성 신장 질환을 가진 환자에 치료적 효과를 나타냄을 고함량의 염에 의해 신장 손상이 유도된 염-민감성 랫트를 이용한 약력학 실험 뿐만 아니라 CKD 환자의 임상시험으로부터 알 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여는 인체에서 화합물 I의 매우 높은 AUC를 유도하여, 비교적 양호한 치료 활성을 나타낸다. 다른 한편으로는, 임상적 사용에 있어서 0.1 ㎎의 매우 낮은 투여량이 치료 효과를 주는데, 이는 효과적인 투여량이 상당히 낮음을 의미한다. 또한, 상승된 혈청 칼륨 수준은 0.1 ㎎ 내지 0.5 mg의 일일 투여량에서 관찰되지 않았다. 이와 같이, 본 발명의 약학적 조성물의 안전하고 효과적인 사용을 위한 투여량 범위를 최종적으로 밝혀냈다. 본 발명의 약학적 조성물의 임상적 사용을 위한 투여량은 시장에서 이용가능한 약물 또는 건강한 지원자와 관련된 임상시험으로부터 예측이 불가능하다.
요약하면, 화합물 I은 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 근본적인 작용 기전으로 인해 상승된 혈청 칼륨 수준을 유도할 수 있다. 시장에서 이용가능한 MRA 약물은 매우 높은 임상적 투여량을 사용하며, 화합물 I은 건강한 지원자가 관련된 동물 실험 및 임상시험에서도 광범위한 안전한 창구를 보여준다. 따라서, 화합물 I의 임상적 투여량은 만성 신장 질환을 가진 환자에서 상당히 높을 것으로 추정되었다. 그러나, CKD 환자의 임상시험에서 혈청 칼륨 수준이 2.5 ㎎의 일일 투여량으로 상승되었으며, 이는 CKD 환자의 투여량 범위가 매우 좁아졌음을 시사한다.
본 발명자들은 많은 실험으로 화합물 I에 대한 안전하고 효과적인 창구를 밝혀냈다. 더 나아가, 창구를 기반으로 하여, 본 발명의 약학적 조성물의 안전하고 효과적인 사용을 위한 투여량 범위를 밝혀냈다. 또한, 본 발명자들은 포유동물에서 50% 이상의 생체이용률을 갖는 약학적 조성물을 발명하였다. 본 명세서에 개시된 투여량 범위로 본 발명의 약학적 조성물이 만성 신장 질환을 가진 환자에 투여된 경우, 화합물 I의 AUC가 안전하고 효과적인 수준으로 제어되어 임상 적용의 안전성 및 유효성이 보장된다.
생체이용률은 비-정맥내 경로를 통해 투여될 때 약물이 체순환에 도달하는 속도 및 정도의 측정이며, 약물 흡수 평가에 중요한 파라미터이다. 생체이용률에는 절대적 생체이용률 및 상대적 생체이용률이 포함되며, 전자는 정맥내 투여 대비 비-정맥내 투여 후의 활성 약물의 흡수를 비교하고, 후자는 다른 제형과 비교했을 때 제형의 흡수를 측정한다. 본 명세서에서 생체이용률은 절대적 생체이용률을 의미한다.
본 명세서에서 입자 크기는 결정 크기로 일컬어질 수도 있다. 본 발명의 약학적 조성물에서, 화합물 I은 100 ㎛ 이하, 대략 미크론 또는 나노미터의 입자 크기를 가지거나, 분자로서 존재한다.
본 명세서에서 용어 D90은 입자-크기 분포가 10% 이상 및 90% 이하로 나뉘는 직경 크기를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 미네랄코르티코이드 수용체가 알도스테론에 결합하는 것을 효과적으로 차단할 수 있으며, 그로 인해 근본적인 작용 기전에 따라, 만성 신장 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 사용될 수 있다. 만성 신장 질환은 고혈압성 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 신부전, 알부민뇨, 신장 낭종, 및 사구체 경화증으로 이루어진 군; 고혈압을 동반한 만성 신장 질환, 심부전을 동반한 만성 신장 질환, 고혈압 및 심부전을 동반한 만성 신장 질환, 비만을 동반한 만성 신장 질환, 고지혈증을 동반한 만성 신장 질환, 당뇨병을 동반한 만성 신장 질환, 및 심신 증후군; 고혈압, 심부전(즉, 낮은 박출률을 갖는 심부전, 정상 박출률을 갖는 심부전, 및 급성 심부전으로 이루어진 군으로부터 선택된, 울혈성 심부전), 급성 심근 경색증, 협심증, 심장 비대증, 심근염, 심혈관 섬유증, 심근허혈, 관상동맥 경화성 심장질환, 관상동맥질환, 압력 수용체 기능장애, 체액량 과부하증 및 심장부정맥, 고지혈증, 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관계 질환; 일차 및 이차 고알도스테론증(hyperaldosteronism), 애디슨병, 쿠싱증후군, 및 바터증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 내분비성 질환으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 본 발명은 또한 만성 신장 질환, 심부전 및/또는 고혈압을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 신장 질환, 심부전 및/또는 고혈압의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하루 당 1회 또는 수회 투여될 수 있으며, 바람직하게는, 상기 기재된 투여량으로 1회 투여된다. 본 발명의 약학적 조성물은 하루 중 언제라도 주어질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 항고혈압제, 항고지혈증제, 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘일 수 있는 다른 약물과 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 주어질 수 있다.
항고혈압제는 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제, 레닌 억제제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 베타-수용체 차단제 및 알파-수용체 차단제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체적으로, 항고혈압제는 이에 제한되지는 않으나, 캡토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 델라프릴, 리시노프릴, 및 페린도프릴로 이루어진 군으로부터 선택된 안지오텐신 전환 효소 억제제; 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 및 이르베사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제; 알리스키렌 및 알리스키렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 레닌 억제제; 니페디핀, 암로디핀, 레르카니디핀, 니모디핀, 니카르디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 펠로디핀, 베니디핀, 라시디핀, 딜티아젬, 베라파밀, 플루나리진, 신나리진, 및 리도플라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 칼슘 채널 차단제; 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 및 푸로세미드로 이루어진 군으로부터 선택된 이뇨제; 아테놀올, 메토프롤롤, 소타롤 염산염, 프로프라놀롤 염산염, 및 카르베딜롤로 이루어진 군으로부터 선택된 베타-수용체 차단제; 및 펜톨라민, 톨라졸린, 페녹시벤자민, 및 프라조신으로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-수용체 차단제; 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 시프로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 및 젬피브로질로 이루어진 군으로부터 선택된 항고지혈증제를 포함한다.
항고지혈증제는 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 시프로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 및 젬피브로질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
항당뇨병제는 인슐린분비성 약제(insulinotropic agent), 메트포르민, α-글루코시다아제 억제제, 티아졸리디네디온 유래 감작제, 메글리티나이드 유래 인슐린분비성 약제, GLP-1 수용체 작용제, 및 DPP-4 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 항당뇨병제는 이에 제한되지는 않으나, 글리피지드, 글리클라지드, 글리벤클라미드, 글리보르누리드, 글리메피리드, 및 글리퀴돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 설포닐우레아 인슐린분비성 약제; 레파글리니드 및 나테글리니드로 이루어진 군으로부터 선택된 비-설포닐우레아 메글리티나이드 유래 인슐린분비성 약제; 메트포르민으로부터 선택된 메트포르민; 보스-100, 아카보스, 및 보글리보스로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다아제 억제제; 로시글리타존, 및 피오글리타존으로부터 선택된 인슐린 감작제; 시타글립틴, 삭사글립틴, 및 빌다글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 디펩티딜 펩티다아제 4 (DPP-4) 억제제; 및 엑세나타이드, 및 리라글루타이드로부터 선택된 GLP-1 수용체 작용제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 화합물 I 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하며, 이에 제한되지는 않으나, 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 비강, 및 피하 투여를 포함하는, 적절한 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게는 경구 제제이며, 보다 바람직하게는 정제, 서방정, 캡슐 또는 과립제이다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 연질캡슐, 점적 환제, 마이크로-캡슐, 마이크로-스피어, 리포좀, 자기-유화 약물 전달 시스템, 고체 분산체, 미셀, 경구 용융 정제, 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 약학적으로 허용가능한 담체는 하나 이상의 비-독성 약학적 담체이다. 이러한 담체는 약학적 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있으며, 조성물을 복용하는 개체에게 해를 끼치지 않는다.
담체
본 발명의 약학적 조성물은 경구 제제로서 제조되고, 희석제, 충전제, 윤활제, 활택제, 결합제, 붕해제, 계면활성제 등을 포함하는, 하나 이상의 담체를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용되는 담체는 보다 우수한 특성을 제공하기 위해 선택되고 조합될 수 있으며, 조성물이 개체에 투여될 때 안전하고 효과적이며 제어가능한 약동력학을 생성할 수 있고, 약물 투여 요건을 충족시킨다.
단일-투여량 제제의 중량을 증가시키기 위해 사용된 희석제 또는 충전제는, 이에 제한되지는 않으나, 인산칼슘, 황산칼슘, 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 전분 등을 포함한다.
압축 또는 방출시 과립과 주형 벽 사이의 마찰을 감소시키고, 과립이 정제 천공기(punching machine)에 부착되는 것을 방지하고 및/또는 정제 천공기로부터 과립을 배출시키기 위해 사용된 윤활제는, 이에 제한되지는 않으나, 활석, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 식물성 오일 등을 포함한다.
과립의 유동성을 향상시키기 위해 첨가된 활택제는, 이에 제한되지는 않으나, 활석, 이산화 규소 및 옥수수 전분을 포함한다.
결합제는, 이에 제한되지는 않으나, 피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄 검, 셀룰로오스 검 (예컨대, 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스), 젤라틴 및 전분을 포함한다.
정제가 위장관액(gastrointestinal fluid)에서 작은 입자로 빠르게 단편화되어 활성 성분이 용해되고 흡수되어 효과를 발휘할 수 있는 붕해제는, 이에 제한되지는 않으나, 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴산(alginates), 알파전분(pregelatinized starch), 크로스폴리비닐피롤리돈, 크로스카멜로스 나트륨, 카르복시메틸 전분 나트륨, 식물성 접착제 등을 포함한다.
습윤 및 가용화 효과를 제공하기 위해 계면장력을 변화시킬 수 있는 계면활성제는, 이에 제한되지는 않으나, 폴록사머, 소디움 도데실 설페이트, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜 옥타노에이트, 글리세릴 카프레이트, 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 스테아레이트 등을 포함한다.
기타 담체 물질은, 이에 제한되지는 않으나, 방부제, 산화방지제 및 제약 산업에서 일반적으로 사용되는 기타 담체 물질을 포함한다.
서방정(extended-release tablets)은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 하이드로프로필 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 에테르 유도체; 카보머 및 아크릴 수지를 포함하는 아크릴 중합체; 키틴 및 유도체, 폴리락트산 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 담체 물질을 함유할 수 있다. 기타 첨가제가 추가로 첨가될 수 있으며, 통상적인 것은 습윤제 (예컨대, 에탄올, 물 등), 착색제 (예컨대, 산화 제2철), 방부제, 산화방지제, 항-붕괴제 (예컨대, 글리신), 계면활성제 (예컨대, 소디움 도데실 설페이트), pH 조절제 (예컨대, 소디움 시트레이트 또는 소디움 하이드록사이드), 충전제 (미결정 셀룰로오스 등), 및 붕해제 (크로스카멜로스 나트륨 등)을 포함한다.
용액 제제, 예컨대 본 발명의 경구 제제를 위해 통상적으로 사용되는 첨가제는 향미 개선용, 투명성 개선용 및 안정성 증강용 첨가제를 포함한다. 풍미 개선용 첨가제는 일반적으로 네가지 부류, 즉, 감미료제, 방향족제, 점액제 및 발포제를 포함한다. 감미료제는 자연적으로 발생된 것과 인공적으로 만들어진 것을 포함한다. 자연적으로 발생한 감미료는 수크로오스, 단미시럽 및 시럽 향료일 수 있으며, 인공적인 감미료는 사카린 나트륨, 아스파탐 등일 수 있다. 방향족제는 레몬 추출물, 페퍼민트 오일, 사과 에센스 및 고무 에센스를 포함한다. 일반적으로 사용되는 점액제는 알긴산 나트륨, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 등일 수 있다. 발포제는 시트르산, 타르타르산 등일 수 있다. 투명성 증진용 첨가제는, 예를 들어, 키토산, 101 주스 청징제(clarifying agent), ZTC1+1 자연발생적인 청징제, 젤라틴, 탄닌산, 달걀 흰자 등이다. 안정성 증진용 첨가제는 파라히드록시벤조에이트 에스테르, 유기산 및 이의 염, 및 기타, 예컨대, 클로르헥시딘 디(아세테이트), 도미펜 등일 수 있다.
연질캡슐에 대한 통상적인 첨가제는 식물성 오일, 방향족 에스테르, 유기산, 글리세롤, 이소프로판올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로판디올, 및 계면활성제일 수 있다.
점적 환제는 수용성 염기, 수불용성 염기, 및 혼합 염기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기성 물질을 함유할 수 있다. 주된 수용성 염기는 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), S-40 (폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트), 나트륨 스테아레이트, 글리세롤, 젤라틴, 우레아, 폴록사머, PEG 플러스 계면활성제, 및 폴리에테르를 포함한다. 주요 수불용성 염기는 스테아르산, 글리세릴 모노스테아레이트, 곤충 왁스, 수소화된 식물성 오일, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 및 반-합성 지방산이다. 혼합 염기는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 플러스 S-40 또는 폴록사머일 수 있다. 혼합 염기는 분포될 약물의 양을 증가시키고, 분포 시간 한계 또는 붕해 시간 한계를 조절하기 위한 목적으로 사용되며, 이는 점적 환제의 제제화에 도움이 될 수 있다.
현탁액은 현탁화제, 습윤제, 응집제, 및 항응집제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 담체 물질을 함유할 수 있다.
자주 사용되는 현탁화제는, 이에 제한되지는 않으나, 저분자의 현탁화제, 예컨대, 글리세롤 및 시럽; 및 중합체, 예컨대, (1) 주로 식물성 접착제인 자연발생적인 중합체, 예컨대, 아라비아 검, 구미 트라가칸트 및 피치 검, 및 알긴산 나트륨, 한천 및 전분 페이스트와 같은 식물성 다당류; (2) 셀룰로오스, 예컨대, 메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로스, 및 하이드로프로필 셀룰로오스, 및 기타, 예컨대, 카보폴, 포비돈, 및 글루칸을 포함하는, 합성 또는 반-합성 중합체; (3) 규조토; 및 (4) 요변성 물질을 포함한다.
습윤제는, 이에 제한되지는 않으나, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일, 및 폴록사머를 포함한다.
응집제는, 이에 제한되지는 않으나, 무기 응집제, 예컨대, 황산 알루미늄, 염화 알루미늄, 황산 제2철, 및 염화 제2철; 개질된 모노-양이온성 무기 응집제, 예컨대, 폴리실리케이트 알루미늄 (페라이트), 및 폴리인산 알루미늄 (페라이트); 개질된 폴리-양이온성 무기 응집제, 예컨대, 폴리페릭 알루미늄 클로라이드 설페이트, 폴리페릭 실리케이트, 페릭-알루미늄 공중합체 등; 유기 중합체, 예컨대, 폴리아크릴아미드; 복합 응집제, 예컨대, 폴리염화알루미늄 및 폴리페릭 설페이트; 및 미생물 응집제, 예컨대, 포도코커스 에리스로폴리스 (Phodococcus erythropolis) 및 이를 함유하는 NOC-1를 포함한다.
항응집제는, 이에 제한되지는 않으나, 시트르산 나트륨, 타르타르산염, 인산염, 탄산염, 글리시네이트, 숙신산 마그네슘, 및 소디움 디하이드로콜레이트를 포함한다.
마이크로-캡슐은 젤라틴, 아라비아 검, 알부민, 전분, 키토산, 알긴산, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드로프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리락트산, 폴리 락트-코-글리콜산, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리아미드, 폴리(비닐 알콜), 및 폴리아크릴 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 담체 물질을 함유할 수 있다.
마이크로-스피어는 자연발생적인 중합성 마이크로-스피어, 예컨대, 전분 마이크로-스피어, 알부민 마이크로-스피어, 젤라틴 마이크로-스피어 및 키토산 등; 및 합성적인 중합성 마이크로-스피어, 예컨대, 폴리락트산 마이크로-스피어 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 담체 물질을 함유할 수 있다.
리포좀은 인지질 및 콜레스테롤로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 담체 물질을 포함할 수 있다. 인지질은 자연발생적인 것과 합성적인 것을 포함한다. 주요 자연발생적인 인지질은 레시틴 (포스파티딜 콜린, PC)이며, 합성적인 인지질은 주로 DPPC (디팔미토일 포스파티딜콜린), DPPE (디팔미토일 포스포에탄올아민) 및 DSPC (디스테아로일 포스파티딜콜린)이다.
자기-유화 약물 전달 시스템은 오일류, 계면활성제 및 보조-계면활성제(co-surfactants)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 함유할 수 있다.
오일류는 자연발생적인 식물성 오일 (예컨대, 콩 오일, 땅콩 오일 등), 중쇄 트리글리세라이드, 및 반-합성 중쇄 유도체, 예컨대, 코코넛 오일 C8/C10 트리글리세라이드, 코코넛 오일 C8/C10 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드, 소르비탄 올레이트, 글리세릴 올레이트-프로필렌 글리콜, 글리세릴 올레이트, 프로필렌 글리콜 모노옥토에이트, 글리세릴 트리부티레이트, 및 정제된 아세틸화 모노글리세라이드로 나누어진다.
계면활성제는 주로 폴리옥시에틸렌 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 올레이트, 폴리옥시에틸렌 트리글리세라이드, PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, 코코넛 오일 C8/C10 폴리글리콜화된 글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 라우릭 글리세라이드, 라브라필(Labrafil) M 1944CS 및 라브라필 M-22125CS이다.
보조-계면활성제는, 이에 제한되지는 않으나, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 이소프로판올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로페닐 에틸렌 글리콜 라우레이트를 포함한다.
고체 분산체를 위한 세가지 유형의 담체 물질이 있다. 이들은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 계면활성제, 유기산, 당류, 알콜류 등을 포함하는 수용성 담체 물질; 셀룰로오스 및 폴리아크릴 수지를 포함하는 불용성 담체 물질; 및 셀룰로오스 및 폴리아크릴 수지를 포함하는 장용성 물질이다.
미셀은, 이에 제한되지는 않으나, 헥사데실 트리메틸 암모늄 클로라이드, 헥사데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실피리디늄 브로마이드, 소디움 옥탄설포네이트, 소디움 옥틸 설페이트, 소디움 도데실 설페이트, 소디움 테트라데실 설페이트, 소디움 헥사데실 설페이트, 소디움 옥타데실 설페이트, 칼륨 시트아레이트, 칼륨 올레이트, 칼륨 라우레이트, 소디움 도데실설포네이트, 폴리옥시에틸렌(6) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(12) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(6) 미리스틸 에테르, 디옥틸 소디움 설포석시네이트, 도데실 암모늄 클로라이드, 소디움 도데실 벤젠 설포네이트, 수크로오스 라우레이트, 수크로오스 팔미테이트, 수크로오스 스테아레이트, 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 65, 트윈 80, 및 트윈 85를 포함하는, 계면활성제를 함유한다.
경구 용융 정제는 계면활성제, 예컨대, 소디움 도데실 설페이트, 레시틴, 트윈 및 스팬; 장쇄 중합체, 예컨대, 폴리펩티드 (젤라틴 또는 탈수화된 젤라틴); 당류 및 유도체, 예컨대, 덱스트란, 글루칸, 소르비톨, 만니톨, 및 전분; 젤, 예컨대, 아라비아 검, 크산탄 검, 및 식물성 접착제; 셀룰로오스; 알긴산; PVP; 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 습윤제 (예컨대, 에탄올), 착색제 (예컨대, 산화 제2철), 방부제, 산화방지제, 항-붕괴제 (예컨대, 글리신), 침투 촉진제 (예컨대, 소디움 도데실 설페이트), pH 조절제 (예컨대, 소디움 시트레이트 또는 소디움 하이드록사이드), 방향족제, 및 감미료제를 포함하는, 일부 기타 첨가제가 첨가될 수 있다.
도 1은 고함량의 염에 의해 유도된 고혈압 및 신장 손상을 갖는 DSS 랫트 모델에서 기준치를 기반으로 한 SBP 변화와 AUC0-24 간의 상관 관계를 보여주는 곡선이다.
도 2는 고함량의 염에 의해 유도된 고혈압 및 신장 손상을 갖는 DSS 랫트 모델에서 기준치를 기반으로 한 UACR 변화와 AUC0-24 간의 상관 관계를 보여주는 곡선이다.
본 발명은 하기 실시예를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기술적 해결책을 수행하기 위한 다른 구현예는 본 발명에서 청구된 범위 내에 있다.
실시예 1. 화합물 I의 제조
하기 나타낸 바와 같은 구조를 가진, 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴 (본원에서 "화합물 I"이라 칭함).
Figure pct00002
화합물 I
화합물 I은 WO2012022121A1 또는 WO2014094664A1에 기재된 방법 또는 다른 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예 2. 본 발명의 약학적 조성물의 예시적인 제제
본 발명의 실시예는 본 발명의 약학적 조성물을 투여하기 위해 사용되는, 약학적 조성물의 제제의 일부를 제공한다. 본원의 제제는 하기의 것들로 한정되지 않으며, 50% 이상의 생체이용률을 가지는 다른 제제는 본 발명의 청구된 범위 내에 있음을 인지해야 할 것이다.
예시적인 정제(tablet) 제형을 하기에 나타낸다:
제제 1: 0.5 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 정제
화합물 I (538 ㎚의 D90을 가짐) 0.5 g (C28H30ClN5O2)
미결정 셀룰로오스 PH101 30 g
만니톨 70 g
크로스카멜로스 나트륨 6 g
폴리비닐피롤리돈 K30 2.15 g
마그네슘 스테아레이트 2 g
이산화 규소 2 g
제형화 1000 정제
제조 공정:
(1) 바인더로서 사용되도록, 폴리비닐피롤리돈 K30을 5% (w/w) 농도의 수용액으로 제형화하였다;
(2) 미결정 셀룰로오스 PH101, 만니톨 및 크로스카멜로스 나트륨을 상기 기재한 양으로 칭량하고 15분 동안 충분히 혼합하여 혼합물 1을 수득하였다;
(3) 0.5 g의 나노 크기의 화합물 I을 함유하는 현탁액을 칭량한 다음, 혼합물 1에 첨가하여 혼합하고, 상기 생성된 혼합물에 바인더인 폴리비닐피롤리돈 K30의 수용액을 첨가하여 연질 물질을 수득하고, 이것을 24-메쉬 스크린으로 처리하여 습식 과립을 제조하였다;
(4) 습식 과립을 55±5℃에서 2 내지 3 시간 동안 건조시키고, 과립의 수분 함량을 2.5% 이하 수준으로 조절하였다;
(5) 상기 건조된 과립을 24-메시 스크린으로 다시 스크리닝 하였다;
(6) 마그네슘 스테아레이트 및 이산화 규소를 상기 기재한 양으로 과립에 첨가한 다음 15분 동안 혼합하였다;
(7) 정제 경도를 6 내지 10 ㎏으로 조절하여, 정제 압축을 수행하였다;
(8) 정제를 코팅하였다;
(9) 정제를 포장하고 창고에 보관하였다.
제제 2: 0.5 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 정제
화합물 I (4.0 ㎛의 D90을 가짐) 0.5 g (C28H30ClN5O2)
소디움 도데실 설페이트 5 g
미결정 셀룰로오스 PH101 40 g
락토오스 모노수화물 60 g
크로스카멜로스 나트륨 3.5 g
히드록시프로필 셀룰로오스 5 g
마그네슘 스테아레이트 2.0 g
이산화 규소 1.0 g
제형화 1000 정제
제제 3: 2.5 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 정제
화합물 I (4.0 ㎛의 D90을 가짐) 2.5 g (C28H30ClN5O2)
소디움 도데실 설페이트 25 g
미결정 셀룰로오스 PH101 40 g
락토오스 모노수화물 60 g
크로스카멜로스 나트륨 3.5 g
히드록시프로필 셀룰로오스 5 g
마그네슘 스테아레이트 2.0 g
이산화 규소 1.0 g
제형화 1000 정제
제조 공정:
(1) 출발 물질을 30-메쉬 스크린으로 스크리닝하고 추후 사용을 위해 저장 하였다;
(2) 화합물 I, 소디움 도데실 설페이트, 미결정 셀룰로오스 PH101, 락토오스 모노수화물, 크로스카멜로스 나트륨 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 15분 동안 충분히 혼합하였다;
(3) 물을 혼합물에 첨가하여 연질 물질을 수득하고, 이것을 24-메쉬 스크린으로 처리하여 습식 과립을 제조하였다;
(4) 습식 과립을 55±5℃에서 2 내지 3 시간 동안 건조시키고, 과립의 수분 함량을 2.5% 이하 수준으로 조절하였다;
(5) 상기 건조된 과립을 24-메시 스크린으로 다시 스크리닝 하였다;
(6) 마그네슘 스테아레이트 및 이산화 규소를 상기 기재한 양으로 과립에 첨가한 다음 15분 동안 혼합하였다;
(7) 정제 경도를 6 내지 10 ㎏으로 조절하여, 정제 압축을 수행하였다;
(8) 정제를 코팅하였다;
(9) 정제를 포장하고 창고에 보관하였다.
예시적인 캡슐 제형을 하기에 나타낸다:
제제 1: 0.1 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 캡슐
화합물 I (5 ㎛의 D90을 가짐) 0.1 g (C28H30ClN5O2)
미결정 셀룰로오스 PH101 30.0 g
만니톨 70.0 g
크로스카멜로스 나트륨 6.0 g
폴리비닐피롤리돈 K30 2.15 g
마그네슘 스테아레이트 2.0 g
이산화 규소 2.0 g
제형화 1000 캡슐
제제 2: 0.25 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 캡슐
화합물 I (5 ㎛의 D90을 가짐) 0.25 g (C28H30ClN5O2)
미결정 셀룰로오스 PH101 30.0 g
만니톨 70.0 g
크로스카멜로스 나트륨 6.0 g
폴리비닐피롤리돈 K30 2.15 g
마그네슘 스테아레이트 2.0 g
이산화 규소 2.0 g
제형화 1000 캡슐
제조 공정:
(1) 바인더로서 사용되도록, 폴리비닐피롤리돈 K30을 5% (w/w) 농도의 수용액으로 제형화하였다;
(2) 화합물 I, 미결정 셀룰로오스 PH101, 만니톨 및 크로스카멜로스 나트륨을 상기 기재한 양으로 칭량하고 15분 동안 충분히 혼합하였으며, 수득된 혼합물의 수분 함량을 측정하였다;
(3) 상기 생성된 혼합물에 바인더인 폴리비닐피롤리돈 K30의 수용액을 첨가하여 연질 물질을 수득하고, 이것을 24-메쉬 스크린으로 처리하여 습식 과립을 제조하였다;
(4) 습식 과립을 55±5℃에서 2 내지 3 시간 동안 건조시키고, 과립의 수분 함량을 2.5% 이하 수준으로 조절하였다;
(5) 상기 건조된 과립을 24-메시 스크린으로 다시 스크리닝 하였다;
(6) 마그네슘 스테아레이트 및 이산화 규소를 상기 기재한 양으로 과립에 첨가한 다음 15분 동안 혼합하였다;
(7) 캡슐 내로 삽입되는 상기 수득된 혼합물의 양을 계산하고, 혼합물을 계산된 양으로 칭량하여 캡슐에 넣었다;
(8) 경구용 고형 약물을 위한 고-밀도 폴리에틸렌으로 만든 병에 캡슐을 넣고 병을 밀봉하였다;
(9) 상기 병을 창고에 보관하였다.
제제 3: 0.5 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 캡슐
화합물 I (5 ㎛의 D90을 가짐) 0.5 g (C28H30ClN5O2)
미결정 셀룰로오스 PH101 30.0 g
만니톨 70.0 g
크로스카멜로스 나트륨 6.0 g
폴리비닐피롤리돈 K30 2.15 g
마그네슘 스테아레이트 2.0 g
이산화 규소 2.0 g
제형화 1000 캡슐
제제 4: 2.5 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 캡슐
화합물 I (5 ㎛의 D90을 가짐) 2.5 g (C28H30ClN5O2)
미결정 셀룰로오스 PH101 30.0 g
만니톨 70.0 g
크로스카멜로스 나트륨 6.0 g
폴리비닐피롤리돈 K30 2.15 g
마그네슘 스테아레이트 2.0 g
이산화 규소 2.0 g
제형화 1000 캡슐
제제 5: 10 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 캡슐
화합물 I (5 ㎛의 D90을 가짐) 10 g (C28H30ClN5O2)
미결정 셀룰로오스 PH101 30.0 g
만니톨 70.0 g
크로스카멜로스 나트륨 6.0 g
폴리비닐피롤리돈 K30 2.15 g
마그네슘 스테아레이트 2.0 g
이산화 규소 2.0 g
제형화 1000 캡슐
제조 공정:
(1) 바인더 용액의 제조: 바인더로서 사용되도록, 폴리비닐피롤리돈 K30을 3 내지 5% (w/w) 농도의 수용액으로 제형화하였다;
(2) 혼합: 미결정 셀룰로오스 PH101, 만니톨 및 크로스카멜로스 나트륨을 30-메쉬 스크린에 통과시킨 다음, 화합물 I과 함께 고-전단 과립화 기계로 옮기고, 이들을 180 내지 220 rpm/분의 교반 속도 및 475 내지 525 rpm/분의 절삭 속도로 2 내지 3분 동안 혼합하였다;
(3) 과립화: 바인더 용액을 상기 단계 (2)의 종료 후 5 내지 7분 이내에 상기 단계 (2)에서 수득한 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 180 내지 220 rpm/분의 교반 속도 및 475 내지 525 rpm/분의 절삭 속도로 과립화시켰으며, 이어서 180 내지 220 rpm/분의 교반 속도 및 1800 내지 2200 rpm/분의 절삭 속도로 0.5 내지 1.5분 동안 과립화시켰다;
(4) 건조: 습식 과립을 55±5℃에서 건조시키고, 과립의 수분 함량을 2.5% 이하 수준으로 조절하였다;
(5) 분쇄: 건조된 과립을 피츠 밀 (Fitz Mill)에 넣고, 840 내지 960 rpm/분의 회전 속도로 스크린 #0033에 통과시켰으며, 분쇄 단계는 동일한 효과가 생성될 수 있는 한 다른 방법 또는 장치를 사용하여 수행될 수 있다;
(6) 혼합: 마그네슘 스테아레이트 및 이산화 규소를 각각 30-메시 스크린 또는 다른 장치를 사용하여 스크리닝한 다음, 이산화 규소를 V-형 혼합기에 넣고 20 rpm/분으로 12분 동안 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 20 rpm/분으로 3분 동안 이산화 규소와 함께 혼합하였다;
(7) 캡슐 충전: 상기 혼합된 분말을 캡슐 충전기 (MF-30)를 사용하여 캡슐에 충전하였다;
(8) 연마: 캡슐을 캡슐 연마기를 사용하여 연마하였다;
(9) 포장 및 라벨링: 캡슐을 HDPE 병에 넣고, 이것의 두껑을 단단히 조인 다음 전자기 실링기를 사용하여 밀봉하였다. 병들은 나중에 라벨링하였다.
제제 6: 2.5 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 캡슐
화합물 I (21.7 ㎛의 D90을 가짐) 2.5 g (C28H30ClN5O2)
미결정 셀룰로오스 PH101 40.0 g
락토오스 모노수화물 60.0 g
크로스카멜로스 나트륨 3.0 g
마그네슘 스테아레이트 2.0 g
이산화 규소 2.0 g
제형화 1000 캡슐
제조 공정:
(1) 출발 물질을 30-메쉬 스크린에 통해 통과시키고 추후 사용을 위해 저장 하였다;
(2) 혼합: 화합물 I, 미결정 셀룰로오스 PH101, 락토오스 모노수화물, 크로스카멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트 및 이산화 규소를 15분 동안 균일하게 혼합하였다;
(3) 캡슐 내로 삽입되는 양을 계산하고, 계산된 양의 혼합물을 캡슐에 넣었다;
(4) 경구용 고형 약물을 위한 고-밀도 폴리에틸렌으로 만든 병에 캡슐을 넣고 병을 밀봉하였다;
(5) 상기 병을 창고에 보관하였다.
예시적인 자기-유화 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery system, SEDDS)을 하기에 나타낸다:
SEDDS 제제
화합물 I : 에탄올 : 콜리포(Kolliphor) EL : 미글리올(Miglyol) 812N = 10 ㎎ : 1 g : 5 g : 4 g
제조 공정:
화합물 I을 에탄올에 용해시키고, 이것을 첨가하고 콜리포 EL 및 미글리올 812N과 혼합하여 유화 혼합물을 수득하였다.
예시적인 연질캡슐 제형을 하기에 나타낸다:
제제 1: 0.25 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 연질캡슐
화합물 I 0.25 g (C28H30ClN5O2)
폴리에틸렌 글리콜 400 240 g
프로필렌 글리콜 30 g
제형화 1000 캡슐
제제 2: 0.5 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 연질캡슐
화합물 I 0.5 g (C28H30ClN5O2)
폴리에틸렌 글리콜 400 240 g
프로필렌 글리콜 30 g
제형화 1000 캡슐
제제 3: 1.0 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 연질캡슐
화합물 I 1.0 g (C28H30ClN5O2)
폴리에틸렌 글리콜 400 240 g
프로필렌 글리콜 30 g
제형화 1000 캡슐
제조 공정:
(1) 화합물 I은 폴리에틸렌 글리콜 400 및 프로필렌 글리콜과 혼합하여 용해시켰다;
(2) 상기 혼합물을 연질캡슐로 압축하였다;
(3) 연질캡슐을 포장하고 창고에 보관하였다.
예시적인 현탁 제형을 하기에 나타낸다:
제제 1: 1 mL 당 0.25 ㎎의 화합물 I이 함유된 현탁액
화합물 I 0.25 g (C28H30ClN5O2)
메틸 셀룰로오스 5 g
첨가된 물 1000 mL
제형화 1000 mL
제조 공정:
(1) 메틸 셀룰로오스를 전체적으로 사용된 약 80%의 양인 물에 용해시켰으며, 이 용액을 추후 사용을 위해 보관하였다;
(2) 화합물 I을 칭량하여 상기 용액에 넣고, 충분히 혼합한 후, 화합물 I을 용액에 현탁시켰다;
(3) 물을 1000 mL의 총 부피로 첨가하고, 충분한 혼합을 수행하였다.
제제 2: 1 mL 당 0.5 ㎎의 화합물 I이 함유된 현탁액
화합물 I 0.5 g (C28H30ClN5O2)
메틸 셀룰로오스 5 g
첨가된 물 1000 mL
제형화 1000 mL
제제 3: 1 mL 당 1.0 ㎎의 화합물 I이 함유된 현탁액
화합물 I 1.0 g (C28H30ClN5O2)
메틸 셀룰로오스 5 g
첨가된 물 1000 mL
제형화 1000 mL
예시적인 에멀젼 제형을 하기에 나타낸다:
제제 1: 1 mL 당 0.25 ㎎의 화합물 I이 함유된 에멀젼
화합물 I 0.25 g (C28H30ClN5O2)
폴리에틸렌 글리콜 400 50 g
스팬 80 (소르비탄 올레이트) 3 g
트윈 80 6 g
대두유 50 g
글리세릴 모노스테아레이트 10 g
첨가된 물 1000 mL
제형화 1000 mL
제조 공정:
(1) 수상(water phase) 제조: 화합물 I 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 60℃로 가열하여 화합물 I을 용해시키고, 상기 용액은 추후 사용을 위해 따뜻하게 유지하였다;
(2) 유상(oil phase) 제조: 글리세릴 모노스테아레이트 및 대두유를 60℃로 가열하여 용해시키고, 상기 용액은 추후 사용을 위해 따뜻하게 유지하였다;
(3) 수상에 유상을 첨가하여 60℃에서 혼합하고, 상기 생성된 혼합물에 스팬 80 및 트윈 80을 첨가하여 60℃에서 혼합하였으며, 물을 1000 mL의 총 부피로 첨가하였다. 상기 수득된 혼합물은 콜로이드 밀을 사용하여 균일한 크기로 분쇄하였다.
제제 2: 1 mL 당 0.5 ㎎의 화합물 I이 함유된 에멀젼
화합물 I 0.5 g (C28H30ClN5O2)
폴리에틸렌 글리콜 400 50 g
스팬 80 3 g
트윈 80 6 g
대두유 50 g
글리세릴 모노스테아레이트 10 g
첨가된 물 1000 mL
제형화 1000 mL
제제 3: 1 mL 당 1.0 ㎎의 화합물 I이 함유된 에멀젼
화합물 I 1.0 g (C28H30ClN5O2)
폴리에틸렌 글리콜 400 50 g
스팬 80 3 g
트윈 80 6 g
대두유 50 g
글리세릴 모노스테아레이트 10 g
첨가된 물 1000 mL
제형화 1000 mL
예시적인 점적 환제(dripping pill) 제형을 하기에 나타낸다:
제제 1: 0.1 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 환제
화합물 I (5 ㎛의 D90을 가짐) 0.1 g (C28H30ClN5O2)
폴리에틸렌 글리콜 4000 60.0 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 30.0 g
제형화 1000 환제
제제 2: 0.25 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 환제
화합물 I (5 ㎛의 D90을 가짐) 0.25 g (C28H30ClN5O2)
폴리에틸렌 글리콜 4000 60.0 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 30.0 g
제형화 1000 환제
제제 3: 0.5 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 환제
화합물 I (5 ㎛의 D90을 가짐) 0.5 g (C28H30ClN5O2)
폴리에틸렌 글리콜 4000 60.0 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 30.0 g
제형화 1000 환제
제제 4: 1.0 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 환제
화합물 I (5 ㎛의 D90을 가짐) 1.0 g (C28H30ClN5O2)
폴리에틸렌 글리콜 4000 60.0 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 30.0 g
제형화 1000 환제
제조 공정:
(1) 화합물 I, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 폴리에틸렌 글리콜 6000은 추후 사용을 위해 상기 기재한 양으로 칭량하였다;
(2) 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 폴리에틸렌 글리콜 6000을 80℃의 워터 배스에서 녹인 다음, 화합물 I을 첨가하여 교반하면서 용해시켰다. 상기 혼합물은 추후 사용을 위해 80℃로 유지하였다;
(3) 80℃의 온도에서 혼합물을 축합 디메치콘에 적가하여, 그 혼합물을 고형 환제로 축합시켰다;
(4) 환제를 꺼내어 물기를 건조시킨 다음, 적절하게 밀봉된 폴리에틸렌 병에 넣었다.
예시적인 경구 용융 정제 제형을 하기에 나타낸다:
제제 1: 0.25 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 경구 용융 정제(melt tablet)
화합물 I 0.25 g (C28H30ClN5O2)
미결정 셀룰로오스 PH101 10 g
만니톨 80 g
크로스카멜로스 나트륨 10 g
물 충분한 양 (q.s.)
마그네슘 스테아레이트 1.0 g
이산화 규소 1.0 g
제형화 1000 정제
제조 공정:
(1) 화합물 I, 미결정 셀룰로오스 PH101, 만니톨 및 크로스카멜로스 나트륨을 균일하게 혼합하였다;
(2) 물을 혼합물에 첨가하여 과립화를 수행하고, 상기 수득된 과립을 건조시켰다;
(3) 마그네슘 스테아레이트 및 이산화 규소를 첨가하여 과립과 균일하게 혼합하였다;
(4) 펠렛팅(pelleting)을 수행하였다;
(5) 수득된 정제를 코팅한 다음 포장하였다.
제제 2: 0.5 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 경구 용융 정제
화합물 I 0.5 g (C28H30ClN5O2)
미결정 셀룰로오스 PH101 10 g
만니톨 80 g
크로스카멜로스 나트륨 10 g
물 충분한 양
마그네슘 스테아레이트 1.0 g
이산화 규소 1.0 g
제형화 1000 정제
제제 3: 1.0 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 경구 용융 정제
화합물 I 1.0 g (C28H30ClN5O2)
미결정 셀룰로오스 PH101 10 g
만니톨 80 g
크로스카멜로스 나트륨 10 g
물 충분한 양
마그네슘 스테아레이트 1.0 g
이산화 규소 1.0 g
제형화 1000 정제
예시적인 서방정(sustained release tablet) 제형을 하기에 나타낸다:
제제 1: 0.25 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 서방정
화합물 I 0.25 g (C28H30ClN5O2)
미결정 셀룰로오스 PH101 20 g
락토오스 70 g
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 40 g
폴리비닐피롤리돈 K30 6 g
마그네슘 스테아레이트 1.0 g
이산화 규소 1.0 g
제형화 1000 정제
제조 공정:
(1) 화합물 I 및 첨가제를 칭량하였다;
(2) 이들을 15분 동안 충분히 혼합하였다;
(3) 펠렛팅을 수행하였다;
(4) 수득된 정제를 코팅한 다음 포장하였다.
제제 2: 0.5 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 서방정
화합물 I 0.5 g (C28H30ClN5O2)
미결정 셀룰로오스 PH101 20 g
락토오스 70 g
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 40 g
폴리비닐피롤리돈 K30 6 g
마그네슘 스테아레이트 1.0 g
이산화 규소 1.0 g
제형화 1000 정제
제제 3: 1.0 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 서방정
화합물 I 1.0 g (C28H30ClN5O2)
미결정 셀룰로오스 PH101 20 g
락토오스 70 g
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 40 g
폴리비닐피롤리돈 K30 6 g
마그네슘 스테아레이트 1.0 g
이산화 규소 1.0 g
제형화 1000 정제
예시적인 마이크로-캡슐 제형을 하기에 나타낸다:
제제 1: 1 g 당 0.25 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 마이크로-캡슐
화합물 I 0.25 g (C28H30ClN5O2)
스테아르산 900 g
에탄올 중 10% 에틸 셀룰로오스 1000 mL
95% 에탄올 충분한 양
제형화 1000 g
제조 공정:
(1) 스테아르산을 칭량하고 워터 배스에서 녹였다;
(2) 화합물 I을 칭량한 다음, 에탄올 중 10% 에틸 셀룰로오스와 함께 교반하여 용해시켰다;
(3) 에탄올 (충분한 양)을 단계 (2)에서 수득된 혼합물에 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 용융 스테아르산에 첨가하였으며, 혼합물을 균일한 액체가 수득될 때까지 워터 배스에서 가열하였다;
(4) 마이크로-캡슐이 침강된 상태로, 액체를 분무하여 냉각시켰다;
(5) 마이크로-캡슐을 수집하였다.
제제 2: 1 g 당 0.5 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 마이크로-캡슐
화합물 I 0.5 g (C28H30ClN5O2)
스테아르산 900 g
에탄올 중 10% 에틸 셀룰로오스 1000 mL
95% 에탄올 충분한 양
제형화 1000 g
제제 3: 1 g 당 1.0 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 마이크로-캡슐
화합물 I 1.0 g (C28H30ClN5O2)
스테아르산 900 g
에탄올 중 10% 에틸 셀룰로오스 1000 mL
95% 에탄올 충분한 양
제형화 1000 g
예시적인 리포좀 제형을 하기에 나타낸다:
제제 1: 1 mL 당 0.25 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 리포좀
화합물 I 0.25 g (C28H30ClN5O2)
대두 레시틴 20 g
콜레스테롤 5 g
폴리에틸렌 글리콜 4000 100 mL
에탄올 충분한 양
제형화 1000 mL
제조 공정:
(1) 대두 레시틴 및 콜레스테롤을 칭량하고 에탄올 (충분한 양)에 용해시켰다;
(2) 화합물 I을 칭량하고 폴리에틸렌 글리콜 4000에서 초음파적으로 용해시켰으며, 물을 총 부피가 800 mL이 되도록 상기 용액에 첨가하였다;
(3) 상기 단계 (1)에서 수득된 용액을 상기 단계 (2)에서 수득된 용액에 천천히 넣고, 상기 생성된 혼합물을 55℃에서 교반하였다. 에탄올을 완전히 제거하고, 물을 총 부피가 1000 mL이 되도록 첨가하였다.
예시적인 미셀 제형을 하기에 나타낸다:
제제 1: 1 mL 당 0.25 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 미셀
화합물 I 0.25 g (C28H30ClN5O2)
대두 레시틴 10 g
에탄올 100 g
폴리에틸렌 글리콜 4000 50 g
첨가된 물 1000 mL
제형화 1000 mL
제조 공정:
(1) 화합물 I, 대두 레시틴 및 폴리에틸렌 글리콜 4000을 칭량하고 에탄올에 용해시켰다;
(2) 물을 총 부피가 1000 mL이 되도록 첨가하여 수득된 혼합물을 희석시켰다.
예시적인 용액 제형을 하기에 나타낸다:
제제 1: 5 mL 당 0.1 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 용액
화합물 I (5 ㎛의 D90을 가짐) 0.1 g (C28H30ClN5O2)
소디움 도데실 설페이트 1.0 g
에데테이트 디소디움 1.0 g
시트르산 2.0 g
아스파탐 5.0 g
주사용수 5000 mL 첨가
제형화 1000 앰플
제제 2: 5 mL 당 0.25 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 용액
화합물 I (5 ㎛의 D90을 가짐) 0.25 g (C28H30ClN5O2)
소디움 도데실 설페이트 2.5 g
에데테이트 디소디움 1.0 g
시트르산 2.0 g
아스파탐 5.0 g
주사용수 5000 mL 첨가
제형화 1000 앰플
제제 3: 5 mL 당 0.5 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 용액
화합물 I (5 ㎛의 D90을 가짐) 0.5 g (C28H30ClN5O2)
소디움 도데실 설페이트 5.0 g
에데테이트 디소디움 1.0 g
시트르산 2.0 g
아스파탐 5.0 g
주사용수 5000 mL 첨가
제형화 1000 앰플
제제 4: 5 mL 당 1.0 ㎎의 화합물 I이 함유된 각 용액
화합물 I (5 ㎛의 D90을 가짐) 1.0 g (C28H30ClN5O2)
소디움 도데실 설페이트 10.0 g
에데테이트 디소디움 1.0 g
시트르산 2.0 g
아스파탐 5.0 g
주사용수 5000 mL 첨가
제형화 1000 앰플
제조 공정:
(1) 화합물 I 및 첨가제를 칭량하였다;
(2) 소디움 도데실 설페이트를 주사용수 (충분한 양)에 용해시킨 다음, 화합물 I을 첨가하고 이를 교반하여 용해시켰으며, 이후 에데테이트 디소디움, 시트르산 및 아스파탐을 상기 생성된 용액에 첨가하여 용해시켰다;
(3) 상기 수득된 용액을 여과 및 멸균시켰다;
(4) 각각 5 mL의 용액을 앰플에 채웠다;
(5) 앰플을 포장하였다.
실시예 3. 흡수에 있어서 입자 크기의 영향
실시예 3-1. 흡수에 있어서 입자 크기의 영향
상이한 제제 및/또는 상이한 D90 값을 갖는 화합물 I의 흡수에 대해 수컷 SD 랫트에서 비교하였다.
시험용 샘플: 화합물 I을 WO2014094664A1의 실시예 1에 기재된 방법으로 제조하고, 이후 분쇄하여 각각 538 ㎚, 3.8 ㎛, 21.7 ㎛, 41.5 ㎛ 및 71.6 ㎛의 D90을 가지는 화합물 I 샘플을 제공하였다. 시험 직전에 이들 샘플을 0.5% MC에 현탁시켜 1 ㎎/mL의 현탁액을 수득하였다.
용액: 5% DMSO + 95% (6% HP-β-CD를 함유한 용액)
고체 분산체: 화합물 I : 폴리비닐피롤리돈 K30 = 1 : 8 (w/w)
SD 랫트는 1.0 ㎎/㎏의 투여량으로 시험 샘플의 단일 투여량이 위내로(intragastrically) 주어졌으며, 혈액은 투여 전 및 투여 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간 및 24시간에 채취되었다.
정맥내 주사용 제제는 화합물 I이 5% DMSO + 95% (6% HP-β-CD 용액)에 용해된 용액이고, SD 랫트는 2 ㎎/㎏의 투여량으로 투여되었다. 랫트의 혈액 샘플은 투여 전 및 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 및 24시간에 채취되었다.
혈액 채취: 동물을 고정시키고, 그들의 꼬리를 혈액 채취 10분 전에 워터 배스에서 가온시켰으며, 약 100 ㎕의 혈액을 각 동물의 꼬리 정맥을 통해 채취하고 헤파린을 함유한 항응고 튜브에 넣었다. 상기 혈액 샘플을 8000 rpm으로 6분 동안 4℃에서 원심분리하여, 혈액 채취 후 30 분 이내에 얻어지는 혈장 샘플을 수득하였으며, 상기 혈장 샘플은 추후 시험을 위해 -80℃의 냉동고에 보관하였다.
샘플 분석: 냉동고로부터 50 ㎕의 각 혈장 샘플을 원심분리기용 튜브로 옮기고, 100 ㎕의 물 및 400 ㎕의 MTBE 표준 용액 (50 ng/mL)을 튜브에 첨가하여 혈장과 잘 혼합하였다. 상기 수득된 혼합물을 볼텍스 믹서를 사용하여 10분 동안 혼합한 다음 10분 동안 원심분리 (4000 rpm/분)하였으며, 300 ㎕의 상층액을 다른 원심분리기용 튜브로 옮겨 질소 가스로 송풍 건조시켰다. 상기 생성된 물질을 메탄올 : 물이 1:1의 비율로 구성된 200 ㎕의 용액에 용해시켰으며, 그 중 20 ㎕는 LC-MS/MS 시험에 사용하였다.
데이터 처리: 화합물 농도는 Analyst 1.6.1 (AB Sciex)에 의해 출력되고, 평균, 표준편차 및 변동계수는 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 계산되었으며 (이러한 파라미터가 Analyst 1.6.1에서 직접 출력되는 경우 계산이 필요하지 않음), 약동력학 파라미터는 Pharsight Phoenix 6.3의 NCA 분석 오브젝트를 사용하여 결정하였다.
결과 및 논의
수컷 SD 랫트에서 상이한 입자 크기의 화합물 I의 흡수
시험 샘플 AUCINF (ng*h/mL) BA%
용액 1276 81.6
고체 분산체 1202 76.9
D90=538 ㎚인 화합물 I 1287 82.3
D90=3.8 ㎛인 화합물 I 1045 66.9
D90=21.7 ㎛인 화합물 I 854 54.6
D90=41.5 ㎛인 화합물 I 545 34.8
D90=72.0 ㎛인 화합물 I 207 13.2
비고: 용액을 2.0 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 주사하여 투여한 경우, AUCINF는 3126 ng*h/mL 이었다.
결론
상기 표에서 화합물 I의 입자 크기가 작을수록 생체이용률이 높음을 알 수 있다. 화합물 I이 21.7 ㎛의 입자 크기를 가질 때, 생체이용률이 54.6%에 이르러 임상적 요건을 충족한다.
실시예 3-2. 흡수에 있어서 입자 크기의 영향
시험용 샘플: 5 ㎛의 D90을 가지는 화합물 I을 시험 직전에 0.5% MC에 현탁시켜 0.25 ㎎/mL 현탁액을 제조하였다.
동물: 세마리의 비글개.
방법
약물 투여 및 혈액 채취:
(1) 모든 동물은 언제나 물에 자유롭게 접근시키면서, 약물 투여 전에 12시간 이상 금식시키고, 약물 투여 4시간 후에 음식물을 공급하였다. 동물은 0.5 ㎎/㎏의 투여량으로 시험 샘플의 단일 투여량이 위내로 주어졌으며, 200 ㎕의 혈액은 투여 직전 (t=0) 및 투여 후 10분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간, 30시간, 48시간 및 72시간에 각 동물의 소복재 정맥(small saphenous vein)을 통해 채취되었다. 상기 채취된 혈액은 헤파린 (0.1% 헤파린 나트륨을 함유한 생리식염수)이 있는 건조 튜브에 보관하였다.
(2) 혈장 준비: 단계 (1)에서 채취한 전혈 샘플을 저속 (8000 rpm/분, 6분, 4℃)으로 원심분리하여 혈장을 분리하고 (전혈은 약 0 내지 4℃의 이동식 냉동고에 보관하고, 혈장은 혈액 채취 후 30분 이내에 분리하여야 함), 혈장을 추후 분석을 위해 -70℃ (또는 그 이하)의 냉동고에서 어두운 상태로 유지하였다.
샘플 분석: 냉동고로부터 50 ㎕의 각 혈장 샘플을 원심분리기용 튜브로 옮기고, 100 ㎕의 물 및 400 ㎕의 MTBE 표준 용액 (50 ng/mL)을 튜브에 첨가하여 혈장과 잘 혼합하였다. 상기 수득된 혼합물을 볼텍스 믹서를 사용하여 10분 동안 혼합한 다음 5분 동안 원심분리 (12000 rpm/분)하였으며, 300 ㎕의 상층액을 다른 원심분리기용 튜브로 옮겨 질소 가스로 송풍 건조시켰다. 상기 생성된 물질을 메탄올 : 물이 1:1의 비율로 구성된 200 ㎕의 용액에 용해시켰으며, 그 중 20 ㎕는 LC-MS/MS 측정에 사용하였다.
데이터 처리: 화합물 농도는 Analyst 1.6.1 (AB Sciex)에 의해 출력되고, 평균, 표준편차 및 변동계수는 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 계산되었으며 (이러한 파라미터가 Analyst 1.6.1에서 직접 출력되는 경우 계산이 필요하지 않음), 약동력학 파라미터는 Pharsight Phoenix 6.3의 NCA 분석 오브젝트를 사용하여 결정하였다.
결과:
비글개에서의 흡수
시험 샘플 투여량 (㎎/kg) AUC0-∞ (ng*h/mL) BA%
D90=5 ㎛인 화합물 I 0.5 506 57.4
비고: 용액을 1.0 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 주사하여 투여한 경우, AUCINF는 1762 ng*h/mL 이었다.
실시예 3-3. 흡수에 있어서 영향을 미치지 않는 첨가제
실시예 3-1에 기재된 방법으로, 실시예 2에서 제조된 캡슐 제제 6의 캡슐을 물에 첨가하여 0.1 ㎎/mL의 농도인 현탁액을 제조하고, 이를 SD 랫트에 10 ㎖/㎏의 투여량으로(실제 0.95 ㎎/㎏의 투여량으로) 위내로 단일 투여량이 주어졌다.
AUCINF가 821 ng*h/mL (용액을 2.0 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 주사하여 투여한 경우, AUCINF가 3126 ng*h/mL 이었음)이며, 생체이용률이 52.5%인 것으로 입증되었다.
실시예 3-4. 흡수에 있어서 입자 크기의 영향
시험용 샘플:
실시예 2에서 제조된 캡슐 제제 5의 캡슐, 캡슐 당 10㎎의 화합물 I.
용액: 5% DMSO + 95% (6% HP-β-CD 용액)
동물: 네마리의 비글개.
방법
약물 투여 및 혈액 채취:
(1) 캡슐의 투여: 모든 동물은 언제나 물에 자유롭게 접근시키면서, 약물 투여 전에 12시간 이상 금식시키고, 약물 투여 4시간 후에 음식물을 공급하였다. 비글개는 실시예 2에서 제조된 캡슐 제제 5의 캡슐 (각 비글개에 대해 두 개의 캡슐, 캡슐 당 10 ㎎의 화합물 I)이 단일 투여량으로 경구로 주어졌으며, 200 ㎕의 혈액은 투여 직전 (0시간) 및 투여 후 0.17시간, 0.50시간, 0.75시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간, 12시간 및 24시간에 각 동물의 소복재 정맥을 통해 채취되었다. 상기 채취된 혈액은 헤파린 (0.1% 헤파린 나트륨을 함유한 생리식염수)이 있는 건조 튜브에 보관하였다.
(2) 혈장 준비: 단계 (1)에서 채취한 전혈 샘플을 저속 (8000 rpm/분, 6분, 4℃)으로 원심분리하여 혈장을 분리하고 (전혈은 약 0 내지 4℃의 이동식 냉동고에 보관하고, 혈장은 혈액 채취 후 30분 이내에 분리하여야 함), 혈장을 추후 분석을 위해 -70℃ (또는 그 이하)의 냉동고에서 어두운 상태로 유지하였다.
샘플 분석: 냉동고로부터 50 ㎕의 각 혈장 샘플을 원심분리기용 튜브로 옮기고, 100 ㎕의 물 및 400 ㎕의 MTBE 표준 용액 (50 ng/mL)을 튜브에 첨가하여 혈장과 잘 혼합하였다. 상기 수득된 혼합물을 볼텍스 믹서를 사용하여 10분 동안 혼합한 다음 5분 동안 원심분리 (12000 rpm/분)하였으며, 300 ㎕의 상층액을 다른 원심분리기용 튜브로 옮겨 질소 가스로 송풍 건조시켰다. 상기 생성된 물질을 메탄올 : 물이 1:1의 비율로 구성된 200 ㎕의 용액에 용해시켰으며, 그 중 20 ㎕는 LC-MS/MS 측정에 사용하였다.
데이터 처리: 화합물 농도는 Analyst 1.6.1 (AB Sciex)에 의해 출력되고, 평균, 표준편차 및 변동계수는 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 계산되었으며 (이러한 파라미터가 Analyst 1.6.1에서 직접 출력되는 경우 계산이 필요하지 않음), 약동력학 파라미터는 Pharsight Phoenix 6.3의 NCA 분석 오브젝트를 사용하여 결정하였다.
결과:
비글개에서의 캡슐의 흡수
시험 샘플 투여량 (㎎/kg) AUC0-∞ (ng*h/mL) BA%
캡슐 제제 5의 캡슐 2.67 2361 50.2
캡슐 제제 5의 캡슐 2.63 2611 56.3
캡슐 제제 5의 캡슐 2.63 2314 49.9
캡슐 제제 5의 캡슐 2.78 3349 68.4
평균 2.67 2659 56.5
비고: 용액을 1.0 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 주사하여 투여한 경우, AUCINF는 1762 ng*h/mL 이었다.
실시예 3-5. 흡수에 있어서 입자 크기의 영향
시험용 샘플: 실시예 2에서 제조된 캡슐 제제 6의 캡슐, 캡슐 당 2.5 ㎎의 화합물 I.
동물: 네마리의 비글개.
비글개에 실시예 2에서 제조한 캡슐 제제 6의 캡슐, 각 비글개에 대해 한 개의 캡슐, 캡슐 당 2.5 ㎎의 화합물 I을 경구 투여하였다. 실험은 실시예 3-3에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다.
비글개에서의 캡슐의 흡수
시험 샘플 투여량 (㎎/kg) AUC0-∞ (ng*h/mL) BA%
캡슐 제제 6의 캡슐 0.23 239 59.0
비고: 용액을 1.0 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 주사하여 투여한 경우, AUCINF는 1762 ng*h/mL 이었다.
실시예 4. 흡수에 있어서 계면활성제의 영향
실시예 4-1. 흡수에 있어서 계면활성제의 영향
시험용 샘플: 화합물 1 및 계면활성제를 각각 1:5, 1:10 및 1:20의 비율로 혼합하여 1 ㎎/mL의 현탁액을 제형화하였다.
SD 랫트는 1.0 ㎎/㎏의 투여량으로 시험 샘플의 단일 투여량이 위내로 주어졌으며, 혈액은 투여 전 및 투여 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간 및 24시간에 채취되었다.
혈액 채취: 동물을 고정시키고, 그들의 꼬리를 혈액 채취 10분 전에 워터 배스에서 가온시켰으며, 약 100 ㎕의 혈액을 각 동물의 꼬리 정맥을 통해 채취하고 헤파린을 함유한 항응고 튜브에 넣었다. 상기 혈액 샘플을 8000 rpm으로 6분 동안 4℃에서 원심분리하여, 혈액 채취 후 30 분 이내에 얻어지는 혈장 샘플을 수득하였으며, 상기 혈장 샘플은 추후 시험을 위해 -80℃의 냉동고에 보관하였다.
샘플 분석: 냉동고로부터 50 ㎕의 각 혈장 샘플을 원심분리기용 튜브로 옮기고, 100 ㎕의 물 및 400 ㎕의 MTBE 표준 용액 (50 ng/mL)을 튜브에 첨가하여 혈장과 잘 혼합하였다. 상기 수득된 혼합물을 볼텍스 믹서를 사용하여 10분 동안 혼합한 다음 5분 동안 원심분리 (12000 rpm/분)하였으며, 300 ㎕의 상층액을 다른 원심분리기용 튜브로 옮겨 질소 가스로 송풍 건조시켰다. 상기 생성된 물질을 메탄올 : 물이 1:1의 비율로 구성된 200 ㎕의 용액에 용해시켰으며, 그 중 20 ㎕는 LC-MS/MS 측정에 사용하였다.
데이터 처리: 화합물 농도는 Analyst 1.6.1 (AB Sciex)에 의해 출력되고, 평균, 표준편차 및 변동계수는 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 계산되었으며 (이러한 파라미터가 Analyst 1.6.1에서 직접 출력되는 경우 계산이 필요하지 않음), 약동력학 파라미터는 Pharsight Phoenix 6.3의 NCA 분석 오브젝트를 사용하여 결정하였다.
결과
흡수에 있어서 계면활성제의 영향 (화합물 I : 계면활성제 = 1:10)
계면활성제 투여량 (㎎/kg) AUCINF (ng*h/mL) BA%
글리세롤 0.87 657 48.3
프로필렌 글리콜 0.89 457 32.9
폴리비닐 알코올 0.87 603 44.3
폴리에틸렌 글리콜 400 0.97 613 40.0
소디움 도데실 설포네이트 0.99 831 53.7
소디움 도데실 설페이트 1.01 964 61.1
폴리옥실 (40) 스테아레이트 0.88 427 31.0
PVP K30 0.94 608 41.4
카보머 0.91 289 20.1
폴리소르베이트 80 0.9 654 46.5
폴록사머 188 0.97 712 47.0
히드록시프로필 셀룰로오스 0.92 535 37.2
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 0.91 483 33.6
콜리포(Kolliphor) HS15 0.99 536 34.6
콜산 0.96 701 46.7
벤잘코늄 클로라이드 0.83 768 59.2
히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 0.91 350 24.6
비고: 용액을 2.0 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 주사하여 투여한 경우, AUCINF는 3126 ng*h/mL 이었다.
흡수에 있어서 계면활성제의 영향 (화합물 I : 계면활성제 = 1:20)
계면활성제 투여량 (㎎/kg) AUCINF (ng*h/mL) BA%
벤잘코늄 클로라이드 0.93 1402 96.5
소디움 도데실 설포네이트 0.98 953 62.2
소디움 도데실 설페이트 0.93 1297 89.2
비고: 용액을 2.0 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 주사하여 투여한 경우, AUCINF는 3126 ng*h/mL 이었다.
흡수에 있어서 계면활성제의 영향 (화합물 I : 계면활성제 = 1:5)
비율 계면활성제 투여량 (㎎/kg) AUCINF (ng*h/mL) BA%
1：5 벤잘코늄 클로라이드 0.80 855 68.4
1：5 소디움 도데실 설포네이트 0.96 968 64.5
비고: 용액을 2.0 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 주사하여 투여한 경우, AUCINF는 3126 ng*h/mL 이었다.
실시예 4-2. 흡수에 있어서 계면활성제의 영향
시험용 샘플: 실시예 2에서 제조된 정제 제제 3의 정제, 정제 당 2.5 ㎎의 화합물 I.
용액: 5% DMSO + 95% (6% HP-β-CD 용액), 정맥내 (IV) 투여.
동물: 여덟마리의 비글개, 각 군당 네마리.
방법
약물 투여 및 혈액 채취:
(1) 모든 동물은 항상 물에 자유롭게 접근시키면서, 약물 투여 전에 12시간 이상 금식시키고, 약물 투여 4시간 후에 음식물을 공급하였다. 비글개는 실시예 2에서 제조된 정제, 각 비글개에 대해 두 개의 정제, 정제 당 2.5 ㎎의 화합물 I이 경구로 주어졌으며, 200 ㎕의 혈액은 투여 후 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간에 각 동물의 소복재 정맥을 통해 채취되었다. 상기 채취된 혈액 샘플은 K2EDTA가 있는 건조 튜브에 보관하였다.
정맥내 (IV) 투여군의 경우, 혈액을 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간에 채취하였다.
(2) 혈장 준비: 단계 (1)에서 채취한 전혈 샘플을 저속 (8000 rpm/분, 6분, 4℃)으로 원심분리하여 혈장을 분리하고 (전혈은 약 0 내지 4℃의 이동식 냉동고에 보관하고, 혈장은 혈액 채취 후 30분 이내에 분리하여야 함), 혈장을 추후 분석을 위해 -70℃ (또는 그 이하)의 냉동고에서 어두운 상태로 유지하였다.
샘플 분석: 냉동고로부터 50 ㎕의 각 혈장 샘플을 원심분리기용 튜브로 옮기고, 100 ㎕의 물 및 400 ㎕의 MTBE 표준 용액 (50 ng/mL)을 튜브에 첨가하여 혈장과 잘 혼합하였다. 상기 수득된 혼합물을 볼텍스 믹서를 사용하여 10분 동안 혼합한 다음 5분 동안 원심분리 (12000 rpm/분)하였으며, 300 ㎕의 상층액을 다른 원심분리기용 튜브로 옮겨 질소 가스로 송풍 건조시켰다. 상기 생성된 물질을 메탄올 : 물이 1:1의 비율로 구성된 200 ㎕의 용액에 용해시켰으며, 그 중 20 ㎕는 LC-MS/MS 측정에 사용하였다.
데이터 처리: 화합물 농도는 Analyst 1.6.1 (AB Sciex)에 의해 출력되고, 평균, 표준편차 및 변동계수는 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 계산되었으며 (이러한 파라미터가 Analyst 1.6.1에서 직접 출력되는 경우 계산이 필요하지 않음), 약동력학 파라미터는 Pharsight Phoenix 6.3의 NCA 분석 오브젝트를 사용하여 결정하였다.
결과:
비글개에서의 흡수
제형 투여량 (㎎/kg) AUCINF（ng*h/mL） F%
정제 제제 3 0.59 1100 77.4
IV 군 0.6 1445 NA
실시예 4-3. 흡수에 있어서 계면활성제의 영향
시험용 샘플:
자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) : 화합물 I : 에탄올 : 콜리포 EL : 미글리올 812N = 10 mg : 1 g : 5 g : 4 g.
용액: 5% DMSO + 95% (6% HP-β-CD 용액)
SD 랫트는 1.0 ㎎/㎏의 투여량으로 시험 샘플의 단일 투여량이 위내로 주어졌으며, 혈액은 투여 전 및 투여 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간 및 24시간에 채취되었다.
정맥내 주사용 제제는 화합물 I이 5% DMSO + 95% (6% HP-β-CD 용액)에 용해된 용액이고, SD 랫트는 2 ㎎/㎏의 투여량으로 투여되었다. 랫트의 혈액 샘플은 투여 전 및 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 및 24시간에 채취되었다.
혈액 채취: 동물을 고정시키고, 그들의 꼬리를 혈액 채취 10분 전에 워터 배스에서 가온시켰으며, 약 100 ㎕의 혈액을 각 동물의 꼬리 정맥을 통해 채취하고 헤파린을 함유한 항응고 튜브에 넣었다. 상기 혈액 샘플을 8000 rpm으로 6분 동안 4℃에서 원심분리하여, 혈액 채취 후 30 분 이내에 얻어지는 혈장 샘플을 수득하였으며, 상기 혈장 샘플은 추후 시험을 위해 -80℃의 냉동고에 보관하였다.
샘플 분석: 냉동고로부터 50 ㎕의 각 혈장 샘플을 원심분리기용 튜브로 옮기고, 100 ㎕의 물 및 400 ㎕의 MTBE 표준 용액 (50 ng/mL)을 튜브에 첨가하여 혈장과 잘 혼합하였다. 상기 수득된 혼합물을 볼텍스 믹서를 사용하여 10분 동안 혼합한 다음 5분 동안 원심분리 (12000 rpm/분)하였으며, 300 ㎕의 상층액을 다른 원심분리기용 튜브로 옮겨 질소 가스로 송풍 건조시켰다. 상기 생성된 물질을 메탄올 : 물이 1:1의 비율로 구성된 200 ㎕의 용액에 용해시켰으며, 그 중 20 ㎕는 LC-MS/MS 측정에 사용하였다.
데이터 처리: 화합물 농도는 Analyst 1.6.1 (AB Sciex)에 의해 출력되고, 평균, 표준편차 및 변동계수는 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 계산되었으며 (이러한 파라미터가 Analyst 1.6.1에서 직접 출력되는 경우 계산이 필요하지 않음), 약동력학 파라미터는 Pharsight Phoenix 6.3의 NCA 분석 오브젝트를 사용하여 결정하였다.
결과 및 결론
SEDDS 약물로 경구 투여된 랫트는 AUCINF가 1297 ng*h/mL (용액이 2.0 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 주어진 경우, 3126 ng*h/mL의 AUCINF가 생성됨)이었으며, 생체 이용률은 83.0% 이었다.
실시예 5. 화합물 I이 13주 동안 위내로 투여되고 4주 동안 회복된 SD 랫트에서의 독성 및 약동력학 연구
시험용 샘플: 화합물 I의 고체 분산체 (화합물 I : PVPK30 = 1 : 8 (w/w))
동물: SD 랫트, SPF 수준.
방법:
220 마리의 SD 랫트를 연구에 사용하였다. 세개의 군, 즉, 고 투여량군, 중간 투여량군 및 저 투여량군에, 하기에 따르는 투여량으로 화합물 I을 투여하였으며, 각 군은 20마리의 수컷 및 20마리의 암컷이었다. 구체적으로, 수컷 동물은 각각 3, 9 및 30 ㎎/kg/일의 투여량으로 현탁액이 주어진데 반하여, 암컷은 각각 1, 3 및 10 ㎎/kg/일의 투여량으로 투여되었다. 대조군의 동물, 20마리의 수컷 및 20 마리의 암컷에게는 정제된 물이 주어졌다. 모든 동물은 혈액 채취 및 해부학적 시험 전에 밤새 금식시켰다.
또한, 약동력학 연구를 위해, 9마리의 수컷 및 9마리의 암컷은 투여군으로, 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷은 대조군으로 할당되었다.
결과 및 결론
화합물 I이 13주 동안 위내 투여된 SD 랫트의 혈청 칼륨 (K+) 및 AUC0-24h 수준
성별 투여량
(㎎/kg)		 K+(mmol/L)
(평균±SD)		 AUC0-24h (ng*h/mL)
수컷 0 5.1±0.3 /
3 5.0±0.3 5430
9 5.0±0.3 16500
30 5.1±0.2 49900
암컷 0 4.2±0.3 /
1 4.4±0.4 4080
3 4.4±0.3 15500
10 4.5±0.2 43600
비고: "/"는 해당되지 않음(n.a.; not applicable)을 의미한다.
상기 결과에 근거하여, 무독성량(NOAEL; no observed adverse effect level)은 수컷 동물에서 30 ㎎/㎏/일, 그리고 암컷에서는 10 ㎎/㎏/일이었고, 이에 상응하는 AUC0-24h는 각각 49900 ng*h/mL 및 43600 ng*h/mL 이었으며, AUC 수준하에서 명백한 비정상적인 혈청 칼륨 수준이 관찰되지 않았다.
실시예 6. 염으로 유도된 신장 손상을 가진 염-민감성 랫트의 효능 시험
동물: 수컷 Dahl/ss 랫트
시험 물품 및 제제:
화합물 I의 고체 분산체 (화합물 I : PVPK30 = 1 : 8 (w / w)) : 화합물 I의 고체 분산체를 적절한 양의 주사용 멸균수로 각각 0.03, 0.10, 0.30 및 1.00 ㎎/mL의 농도를 갖는 현탁액으로 제형화하였다. 상기 현탁액은 사용 직전에 제조되었다.
Dahl/ss 랫트는 약물 투여 전 시험된 혈압을 기반으로 하여 여섯개의 군, 즉, 정상 동물을 사용한 대조군 1 (n=10), 신장 손상을 유도한 동물을 사용한 대조군 2 (4% NaCl, n=12), 각각 0.3 ㎎/㎏/일 (n=11), 1 ㎎/㎏/일 (n=11), 3 ㎎/㎏/일 (n=11) 및 10 ㎎/㎏/일 (n=11)의 투여량을 사용한 처리군으로 무작위로 나누었으며, 여기서 n은 동물의 수를 나타낸다.
방법
화합물 I의 생체내 약력학 활성을 시험하고자, Dahl/ss 랫트에 4% NaCl을 함유한 연구 식이 AIN-93G를 급여하여 고혈압성 신장병증을 유도하였다.
실험 1주일 전에, 랫트가 혈압 모니터링 작업에 순응할 수 있도록 테일-커프(tail-cuff) 혈압 측정에 의해 랫트의 혈압을 2회 측정하였다. 이후, 시험 직전에 혈압을 측정하여 기준치 값으로 사용하였다. 기준치 혈압에 따라, 랫트를 무작위로 군을 나누었다. 다음날, 대조군 2 및 처리군의 동물에 4% NaCl 및 물을 함유한 연구 식이 AIN-93G를 자유롭게 급여하여 신장 손상 모델을 유도하였다. 모델 확립은 42일이 소요되었다. 대조군 1의 동물은 정상적인 AIN-93G 식이가 주어졌다.
치료군의 동물은 화합물 I의 현탁액이 투여량 당 5 mL/㎏의 용량으로 투여되는, 0.3, 1, 3 및 10 ㎎/㎏/일의 투여량으로 각각 1일 2회 화합물 I이 위내로 주어졌다. 두 대조군은 동일한 양의 주사용 멸균수가 주어졌다.
혈압 (수축기 혈압, SBP) 측정: 혈압을 일주일에 한 번씩 6주 동안 측정하고, 이들 군의 혈압 변화를 분석하였다.
신장 및 심장에 대한 병리학적 검사: 연구 종료시 랫트를 고통없이 희생시키고, 이로부터 양측의 신장과 심장을 조직병리학적 분석을 위해 채취하였다. 신장 손상을 반-정량적(semi-quantitatively)으로 평가하고자, 신장을 헤마톡실린-에오신 (HE; Hematoxylin-Eosin)을 사용하여 염색하였다. 각 심장에 대해 좌심실 벽의 두께를 측정하여 심장 손상을 분석하였다.
또한, 마지막 투여 후 0시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간 및 24시간 후의 혈액 샘플을 연구 종료 전에 랫트의 꼬리 정맥으로부터 채취하였다. 혈액 샘플을 저온 고속 원심분리기에 넣고 8000 rpm으로 6분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 혈장 샘플을 수집하고 혈장 약물 농도가 측정될 때까지 -80℃의 냉동고에 보관하였다.
결과 및 결론
시험 결과에 따라, 혈압 (SBP) 또는 요 알부민-크레아티닌의 비율 (UACR; Urine albumin-to-creatinine ratio) 대비 AUC0-24 곡선을 나타내었다 (도 1 및 도 2 참조).
SBP 또는 UACR 대비 AUC0-24 곡선은 AUC의 100 h*ng/mL에서 변곡점을 나타내었고, 이후 곡선은 평평한 경향을 보였으며 SBP 및 UACR은 현저하게 감소하였다. 화합물 I이 우수한 효능을 가지며 AUC가 100 h*ng/mL에 도달했을 때 효과가 있는 것으로 나타났다.
실시예 7. 건강한 개체에서 단일 투여량의 안전성, 내약성 및 약동력학 연구
다섯개 군의 건강한 개체에 0.5 ㎎ (1 캡슐, 캡슐 당 0.5 ㎎의 화합물 I), 1.0 ㎎ (2 캡슐, 캡슐 당 0.5 ㎎의 화합물 I), 2.5 ㎎ (1 캡슐, 캡슐 당 2.5 ㎎의 화합물 I), 10 ㎎ (1 캡슐, 캡슐 당 10 ㎎의 화합물 I), 및 30 ㎎ (3 캡슐, 캡슐 당 10 ㎎의 화합물 I)의 투여량으로 캡슐을 주었다. 각 군은 8 개체가 포함되어 있으며, 약물 투여는 한 번만 행해졌다.
상기 언급한 캡슐은 실시예 2에서 제조된 것, 즉, 캡슐 제제 3 (캡슐 당 0.5 ㎎의 화합물 I), 캡슐 제제 4 (캡슐 당 2.5 ㎎의 화합물 I), 및 캡슐 제제 5 (캡슐 당 10 ㎎의 화합물 I)의 캡슐이다.
혈장 샘플을 수집하여 혈장 약물 농도를 측정하고, 비-구획 모델(non-compartment model)을 사용하여 약동력학 파라미터를 분석하였다. 혈청 샘플을 수집하여 혈청 칼륨 수준을 측정하였다.
결과
0.5 내지 30 ㎎/일의 투여량으로 투여된 건강한 개체에서, 화합물 I의 AUC0-24는 162.5 내지 5016 ng*h/mL이었고, T1/2는 약 60시간이었으며, 상승된 혈청 칼륨 수준은 관찰되지 않았다.
약력학 결과
약력학(Pharmacodynamics) 파라미터 투여량
0.5 ㎎ 1.0 ㎎ 2.5 ㎎ 10 ㎎ 30 ㎎
AUC0-24 (h*ng/mL) 162.5 396.7 639.8 3077 5016
T1/2 (h) 61.5 60.9 53.3 52.8 73.9
실시예 8. 건강한 개체에서 다중 투여량의 안전성, 내약성 및 약동력학 연구
두개 군의 건강한 개체에 각각 2.5 ㎎ (각 투여에 대해 1 캡슐, 캡슐 당 2.5 ㎎의 화합물 I), 및 5.0 ㎎ (각 투여에 대해 2 캡슐, 캡슐 당 2.5 ㎎의 화합물 I)의 투여량으로 매일 1일 1회 캡슐을 주었다. 각 군은 6 개체가 포함되어 있으며, 투여는 14일 연속으로 지속하였다. 이 연구에서 사용된 캡슐은 실시예 2에서 제조한 캡슐 제제 4의 것이었다.
혈장 샘플을 수집하여 혈장 약물 농도를 측정하고, 비-구획 모델을 사용하여 약동력학 파라미터를 분석하였다. 혈청 샘플을 수집하여 혈청 칼륨 수준을 측정하였다.
결과
매일 2.5 ㎎/일의 투여량으로 다회 투여량이 투여된 건강한 개체에 있어서, 평균 정상-상태 AUC0-24는 2865±821 ng*h/mL이었고, 상승된 혈청 칼륨 수준은 관찰되지 않았다.
매일 5.0 ㎎/일의 투여량으로 다회 투여량이 투여된 건강한 개체에 있어서, 평균 정상-상태 AUC0-24는 6376±1028 ng*h/mL이었고, 3 개체에서 일시적으로 상승된 혈청 칼륨 수준이 관찰되었다.
실시예 9. 만성 신장 질환을 가진 환자에서의 안전성, 내약성 및 약동력학 연구
이 실시예에서의 환자는 신부전, 단백뇨, 급성 신장 손상, 사구체신염, 신낭종, 빈뇨, 신장결석, 폐쇄성 요로병증 등의 증상이 있는 만성 신장 질환을 가진 자였다. 이러한 환자들은 또한 다른 질환 또는 합병증, 예컨대, 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 말초혈관질환, 관상동맥질환 등을 가지고 있었다.
이러한 환자들은 현재 임상시험 이전에 복용했던 약물, 예를 들어, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 예컨대 리시노프릴, 베나제프릴, 에날라프릴, 및 에날라프릴 말레인산; 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제, 예컨대 발사르탄 및 로사르탄; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 및 니페디핀; 이뇨제, 예컨대 푸로세미드; 베타-수용체 차단제, 예컨대 메토프롤롤 숙신산, 메토프롤롤 타르타르산, 카르베딜롤, 및 아테놀올; 및 고지혈증 약물, 예컨대, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 페노피브레이트, 프라바스타틴, 및 로수바스타틴 약물을 계속 복용하였다.
이 실시예에서, 약학적 조성물이 투여되었지만, 투여량은 화합물 I의 양을 의미한다. 두개 군의 개체에 각각 0.5 ㎎ (각 투여에 대해 1 캡슐, 캡슐 당 0.5 ㎎의 화합물 I), 및 2.5 ㎎ (각 투여에 대해 1 캡슐, 캡슐 당 2.5 ㎎의 화합물 I)의 투여량으로 매일 56일 연속으로 1일 1회 투여하였다. 0.5 ㎎/일 투여량 군은 6 개체이고, 2.5 ㎎/일 투여량 군 역시 6 개체이다. 여기서 사용된 캡슐은 실시예 2에서 제조된 캡슐, 즉, 캡슐 제제 3 (0.5 ㎎의 화합물 I을 갖는 캡슐), 및 캡슐 제제 4 (2.5 ㎎의 화합물 I을 함유하는 캡슐)의 캡슐이었다.
혈장 샘플을 수집하여 혈장 약물 농도를 측정하고, 비-구획 모델을 사용하여 약동력학 파라미터를 분석하였다. 혈청 샘플을 수집하여 혈청 칼륨 수준을 측정하였다.
결과
0.5 ㎎의 일일 투여량으로 다회 투여량이 투여된 CKD 환자에 있어서, 평균 정상-상태 AUCtau는 652.5±232.2 ng*h/mL이었고, 상승된 혈청 칼륨 수준은 관찰되지 않았다.
2.5 ㎎의 일일 투여량으로 다회 투여량이 투여된 CKD 환자에 있어서, 1 개체에서 약간 증가한 혈청 칼륨 수준이 관찰되었다. 환자에서 안전한 평균 정상-상태 AUCtau는 2613±280 ng*h/mL이었다.
이러한 CKD 환자에 0.5 ㎎/일 또는 2.5 ㎎/일의 투여량으로 다회-투여량이 투여됨에 따라, 혈압 및 요 알부민-크레아티닌의 비율 (UACR)이 현저히 감소됨을 나타내었다. 8주째에 UACR은 두개 군에서 각각 58.9% 및 50.7% 감소하였다. 본 발명의 약학적 조성물은 신장 보호에 명백한 효과를 나타내었다.
CKD 환자에 매일 0.5 ㎎의 투여량으로 1일 1회 투여한 경우 정상-상태 AUCtau가 105.6 ng*h/mL 이상이었으며, UACR은 기준치와 비교하여 30.5% 이상 감소되어 본 발명의 약학적 조성물의 효능을 나타내었다.
약력학 결과
약력학(Pharmacodynamics) 파라미터
AUCtau（ng*h/mL）		 투여량 (㎎)
0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.5 1.0 2.0 2.5
실제 AUCtau / / / / / 652.5 / / 2613
추정된 AUCtau 130.5 195.8 261 326.3 391.5 / 1305 2610 3262.5
본 발명의 약학적 조성물을 복용하는 CKD 환자에서, 화합물 I의 AUCtau는 188 ng*h/mL 내지 3173 ng*h/mL의 범위였으며, 이는 우수한 효능을 시사한다. 또한, 상승된 혈청 칼륨 수준은 관찰되지 않았다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 임상적 안전성 및 효능 요건을 충족시켰다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 I 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 만성 신장 질환을 가진 환자에게 경구 투여되는 경우, 안전하고 효과적인 혈장농도-시간곡선하면적(area under plasma concentration-time curve, AUC)이 188 ng*h/mL 내지 3173 ng*h/mL 범위인, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
    Figure pct00003

  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 만성 신장 질환을 가진 환자에게 경구 투여되는 경우, 안전하고 효과적인 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)이 188 ng*h/mL 내지 2893 ng*h/mL 범위인, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 만성 신장 질환을 가진 환자에게 경구 투여되는 경우, 안전하고 효과적인 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)이 188 ng*h/mL 내지 2613 ng*h/mL 범위인, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 만성 신장 질환을 가진 환자에게 경구 투여되는 경우, 안전하고 효과적인 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)이 188 ng*h/mL 내지 1117 ng*h/mL 범위인, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 만성 신장 질환을 가진 환자에게 경구 투여되는 경우, 안전하고 효과적인 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)이 188 ng*h/mL 내지 885 ng*h/mL 범위인, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  6. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 I 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 만성 신장 질환을 가진 환자에게 0.1 내지 1.0 ㎎의 일일 투여량으로 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
    Figure pct00004

  7. 제6항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 만성 신장 질환을 가진 환자에게 0.1 내지 0.5 ㎎의 일일 투여량으로 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 만성 신장 질환을 가진 환자에게 0.2 내지 0.5 ㎎의 일일 투여량으로 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  9. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 I 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 포유동물에서 50% 이상의 생체이용률을 가지며, 이를 필요로 하는 만성 신장 질환을 가진 환자에게 0.1 내지 1.0 ㎎의 일일 투여량으로 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
    Figure pct00005

  10. 제9항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 포유동물에서 50% 이상의 생체이용률을 가지며, 이를 필요로 하는 만성 신장 질환을 가진 환자에게 0.1 내지 0.5 ㎎의 일일 투여량으로 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 포유동물에서 50% 이상의 생체이용률을 가지며, 이를 필요로 하는 만성 신장 질환을 가진 환자에게 0.2 내지 0.5 ㎎의 일일 투여량으로 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물에서 화합물 I의 D90이 25 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 약학적 조성물에서 화합물 I의 D90이 10 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  14. 제1 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트, 소디움 도데실 설페이트, 글리세롤, 콜산, 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트 80, PVP K30 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 계면활성제, 바람직하게는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트 및 소디움 도데실 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 계면활성제, 및 바람직하게는 벤잘코늄 클로라이드, 소디움 라우릴 설포네이트 또는 소디움 도데실 설페이트를 포함하는, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 약학적 조성물에서 계면활성제(들)에 대한 화합물 I의 중량비는 1:0.1 내지 1:20, 바람직하게는 1:1 내지 1:20인, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 제형인, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 정제, 서방정, 캡슐, 과립제, 연질캡슐, 점적 환제(dripping pill), 마이크로-캡슐, 마이크로-스피어, 리포좀, 자기-유화 약물 전달 시스템, 고체 분산체, 미셀, 경구 용융 정제, 용액, 현탁액 또는 에멀젼인, 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  18. 만성 신장 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조시 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 만성 신장 질환을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 신장 질환의 치료 방법.
  20. 항고혈압제, 항고지혈증제, 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제와 병용하여 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 만성 신장 질환을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 신장 질환의 치료 방법.
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