UA123050C2

UA123050C2 - Імідазопіразинони як інгібітори pde1

Info

Publication number: UA123050C2
Application number: UAA201710625A
Authority: UA
Inventors: Ян Кехлер; Ларс Кюхн Расмуссен; Мортен Ланґґор; Мортен Ланггор; Міккель Єссінґ; Миккель Ессинг; Пауло Хорхе Віейра Вітал; Пауло Хорхе Виейра Витал; Карстен Юхль
Original assignee: Х. Луннбек А/С
Priority date: 2015-04-30
Filing date: 2016-04-29
Publication date: 2021-02-10
Also published as: HUE044244T2; JP6663930B2; TN2017000428A1; SI3288944T1; TW201700477A; PT3288944T; PE20180121A1; MY182382A; HK1252098B; MA41977A; ZA201706847B; EA201792157A1; ME03414B; US20170291903A1; BR112017023182B1; TWI695838B; CA2983563A1; EP3288944A1; AU2016256573A1; DK3288944T3

Abstract

Даний винахід стосується імідазопіразинонів як інгібіторів PDE1 і їх застосування як лікарського препарату, зокрема, для лікування нейродегенеративних розладів і психічних розладів.

Description

Галузь техніки, до якої відноситься винахід

Цим винаходом пропонуються сполуки, які є інгібіторами ферменту РОЕТ, і їх застосування як лікарського препарату, зокрема для лікування нейродегенеративних розладів і психічних розладів. Цим винаходом також пропонуються фармацевтичні композиції, які містять сполуки цього винаходу, і способи лікування розладів з використанням сполук цього винаходу.

Рівень техніки

Скрізь у цій заявці робляться посилання на різні публікації у їх повному обсязі. Розкриття цих публікацій тим самим включене в цю заявку за допомогою посилання для повнішого опису стану рівня техніки, до якого належить цей винахід.

Вторинні посередники - циклічні нуклеотиди (СМ), такі як циклічний аденозинмонофосфат (САМР) і циклічний гуанозинмонофосфат (СМР), грають головну роль у внутріклітинному каскаді передачі сигналів, регулюючи сМ-залежні протеїнкінази (РКА і РКС), ЕРАС (обмінні білки, що активуються САМР), фосфопротеїнфосфатази і/або катіонні канали, що активуються

СМ. У нейронах це включає активацію САМР- і сОМР-залежних кіназ і подальше фосфорилування білків, що беруть участь в ранній регуляції синаптичної передачі, а також в нейрональній диференціації і виживанні. Внутріклітинні концентрації САМР і сСОМР строго регулюються швидкістю біосинтезу за допомогою циклаз і швидкістю руйнування за допомогою фосфодіестераз (РОЕ, ЕС 3.1.4.17). РОЕ являють собою гідролази, що включають два метали, які інактивують САМР/СОМР за допомогою каталітичного гідролізу З'-естерного зв'язку, утворюючи неактивний 5'-монофосфат. Оскільки РОЕ є єдиними засобами руйнування циклічних нуклеотидів САМР і СОМР в клітинах, то РОЕ грають суттєву роль в передачі сигналів циклічними нуклеотидами. Види каталітичної активності РОЕ забезпечують руйнування сМ в межах діапазону концентрацій у всіх клітинах, а їх різноманітні регуляторні механізми забезпечують інтеграцію з незліченною кількістю сигнальних шляхів і взаємовплив між ними.

Конкретні РОЕ націлені на окремі компартменти в клітинах, де вони контролюють рівень сМ і формують мікросередовище для безлічі сигналосом СМ (Зпагтоп Н. Егапсі5, Міїб5і А. Віошипі, апа

УаскКіє 0. Сотбіп. Рпузіо! Вем 2011, 91: 651-690).

Сімейства РОЕ можна розділити на три групи на основі субстратної специфічності: 1) САМР- специфічні РОЕ, які включають РОЕ4, РОЕ7 і РОЕ8, 2) сСОМР-селективні ферменти - РОЕЗ5 і

Зо РОЕЗ і 3) двосубстратні РОЕ-РОЕТ, РОЕ2, РОЕЗ, а також РОЕ10 і РОЕ11.

РОЕТ, яка раніше називалася як РОЕ, що стимулюються кальмодуліном (Сам-РОЕ), є унікальною в тому, що вона регулюється залежно від Са: за допомогою кальмодуліну (Сам,

Саг-зв'язуючий білок масою 16 кДа) в комплексі з чотирма Са? (для ознайомлення див.

Зпатоп Н. Егапсів, Міїві А. Віошпі, апа ЧасКіє О. Соїіп. РНувзіої Нем 2011, 91: 651-690). Таким чином, це сімейство представляє регуляторний зв'язок, що викликає інтерес, між циклічними нуклеотидами і внутріклітисним Са. Сімейство РОЕЇ кодується трьома генами: РОЕТА (картований на хромосомі людини 2432), РОЕ1В (положення на хромосомі людини, Всі: 12413) і

РОЕТС (пс: 7р14.3). Вони характеризуються альтернативними промоторами і за допомогою альтернативного сплайсингу утворюють безліч білків, які відрізняються за своїми регуляторними властивостями, спорідненістю до субстрату, специфічними активностями, константами активації Сам, розподілом в тканинах і молекулярною масою. Ідентифіковано більше 10 ізоформ у людини. Їх молекулярна маса знаходиться в межах від 58 до 86 кДа на мономер. М-кінцевий регуляторний домен, який містить два Са?"/Сам-зв'язуючі домени і два сайти фосфорилування, диференціює їх відповідні білки і модулює їх біохімічні функції. РОЕ1 являє собою двосубстратну РОЕ, а підтип РОЕ1С має рівну активність по відношенню до САМР і

СОМР (Кт з 1-3 мкМ), тоді як підтипи РОЕТА і РОЕ1В характеризуються перевагою до СОМР (Кт для сСОМР -1-3 мкМ, а для САМР «з 10-30 мкМ).

Підтипи РОЕЇ1 знаходяться у великій кількості в мозку і розташовані головним чином в смугастому тілі (РОЕ1В), гіпокампі (РОЕТА) ії корі (РОЕТА), і таке розташування консервативне для всіх видів (Аіту Вегпага єї аІ. Меигоп 2012, 73, 1083-1099). У корі РОЕТА присутній головним чином в глибоких шарах кори 5 і 6 (вихідних шарах) і використовується як специфічний маркер для глибоких шарів кори. Інгібітори РОЕЇ підвищують рівні вторинних посередників сМ, приводячи до підвищеної збудливості нейронів.

Таким чином, РОЕЇ є терапевтичною мішенню для регуляції внутріклітинних сигнальних шляхів, переважно, в нервовій системі, а інгібітори РОЕТ можуть підвищувати рівні вторинних посередників САМР/СОМР, приводячи до модуляції нейрональних процесів і до експресії генів, пов'язаних з нейрональною пластичністю, нейротропних факторів і нейропротекторних молекул.

Такі властивості підвищення нейрональної пластичності разом з модуляцією синаптичної передачі роблять інгібіторів РОЕЇ гарними кандидатами на терапевтичні засоби для багатьох бо неврологічних і психічних станів. Оцінка інгібіторів РОЕЇ в тваринних моделях (для ознайомлення див., наприклад, ВіоКіапа еї аІ. Ехрегі Оріпіоп оп Тпегарешіс Раїепів (2012), 22(4), 349-354, і Медіпа, А. Е. Егопійег5 іп Мепигорпагтасоіоду (2011), 5(Рер.), 21) свідчила про потенціал для терапевтичного застосування інгібіторів РОЕ1 при неврологічних розладах, таких як, наприклад, хвороби Альцгеймера, Паркінсона і Гентінгтона, і при психічних розладах, таких як, наприклад, синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), синдром неспокійних ніг, депресія, тривога, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, асоційоване з шизофренією (СІА5). Також були представлені заявки на патенти, в яких було заявлено, що інгібітори РОЕ1 застосовні при захворюваннях, які можуть бути полегшені посиленням передачі сигналу за участю прогестерону, таких як статева дисфункція у жінок (наприклад, УМО2008/070095).

У УМО 2013/053690 А1 розкриті імідазопіразинони, які є інгібіторами ферменту РОЕ9.

Сполуки цього винаходу можуть забезпечувати альтернативи сучасним присутнім на ринку лікарським засобам для лікування нейродегенеративних і/або психічних розладів, які не є ефективними для всіх пацієнтів. Таким чином, зберігається потреба в альтернативних способах лікування таких захворювань.

Суть винаходу

Ферменти РОЕЇ експресуються в центральній нервовій системі (СМ), що робить це сімейство генів перспективним джерелом нових мішеней для лікування психічних і нейродегенеративних розладів.

Завданням цього винаходу є отримання сполук, які є інгібіторами РОЕТ, і у зв'язку з цим застосовні для лікування нейродегенеративних і психічних розладів. Переважно вказані сполуки є щонайменше вдесятеро сильнішими в якості інгібіторів РОЕТ, ніж інгібіторів РОЕ9У, щоб запобігти потенційним небажаним ефектам, що асоціюються з інгібуванням РОЕ9.

Відповідно, цей винахід відноситься до сполук формули (І) в) в р

М п (Те й

Кз Кк п в. (), де п дорівнює 0 або 1; 4 дорівнює 0 або 1;

Зо В: вибраний з групи, що складається з бензилу, інданілу, індоліну і 5-членних гетероарилів; всі з яких можуть бути заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з галогену і С1-Сз алкілу; або

АВ: вибраний з групи, що складається з насичених моноциклічних кілець, що містять 4-6 атомів вуглецю і 1-2 атоми азоту; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору і сульфонаміду; або

ВА: вибраний з групи, що складається з лактамів, що містять 4-6 атомів вуглецю; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу і фтору; або

АВ: вибраний з групи, що складається з біциклічних етерів, таких як 7- оксабіцикло(2.2.1|)гептан; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу і фтору; або

В: вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С1-Св алкілу, насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси, ціано або метокси; або

Ві являє собою лінійний або розгалужений Сі-Сз алкіл, який заміщений замісником, вибраним з фенілу і 5-членного гетероарилу, де вказаний 5-ч-ленний гетероарил може бути заміщений одним або декількома С1-Сз алкілами; або

В: вибраний з групи, що складається з морфоліну, тетрагідрофуран-3-аміну, гексагідро-2Н- фуроїЇ3,2-б|Іпіролу і гомоморфоліну; всі з яких можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-Сз алкілу;

В2 вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого Сі1і-Св алкілу,

фенілу, насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу, оксетанілу, бензо|д|(/1,З|діоксолілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу; або

В: являє собою феніл або піридил, заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксилу, аміно, ціано, галогену, С1-Сз алкілу, Сі-Сз алкокси, Сз-С5 циклоалкокси, Сз-С5 циклоалкіл-метокси, С1-Сз фторалкокси і -МС(О)СН»з; або

Вг являє собою 5-членний гетероарил, який може бути заміщений один або кілька разів С1-

Сз алкілом;

Вз вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-С5 алкілу, Сз-С5 циклоалкілу і фенілу; або

Аз вибраний з групи, що складається з фенілу, заміщеного один або кілька разів С1-Сз алкілом; метилу, заміщеного один, два або три рази фтором; етилу, заміщеного один, два або три рази фтором;

Ва являє собою водень; і до їх таутомерів і фармацевтично прийнятних солей приєднання; за умови, що Е» і Вз не можуть бути воднем одночасно; за умови, що сполука формули (І) не є однією з трьох наступних сполук:

Посилання на сполуку | включає вільну основу сполуки І. фармацевтично прийнятні солі сполуки І, такі як солі приєднання кислоти сполуки І, рацемічні суміші сполуки І або відповідний енантіомер і/або оптичний ізомер сполуки І і поліморфні і аморфні форми сполуки І, а також таутомерні форми сполуки !/. Крім того, сполуки цього винаходу можуть існувати в несольватованій, а також в сольватованій формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і т. п. Як правило, для цілей цього винаходу сольватовані форми вважаються за еквівалентні несольватованим формам.

У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до сполуки формули (І) для застосування в терапії.

У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до сполуки формули (І) для

Зо застосування в лікуванні нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінгтона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривога, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, асоційоване з шизофренією (СІА5), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.

У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів.

У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінгтона, або лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОСНО), депресія, тривога, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, асоційоване з шизофренією (СІА5), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) пацієнтові, що потребує цього.

Докладний опис винаходу

ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ ЦЬОГО ВИНАХОДУ

Застосовують наступне позначення: варіант здійснення цього винаходу ідентифікують як Еї, де "і" є цілим числом, що вказує на номер варіанту здійснення. Варіант здійснення Еї, що визначає конкретний варіант здійснення викладеного раніше варіанту здійснення ЕЇ, ідентифікують як ЕЇЧ(Еї), наприклад, Е2(Еї1) означає: "у варіанті здійснення Е2 варіанту здійснення Е1".

Якщо варіант здійснення є комбінацією двох варіантів здійснення, то позначення є аналогічним - ЕЇ"(Еї і Еї), наприклад, ЕЗ(Е2 і ЕТ) означає: "у варіанті здійснення ЕЗ будь-якого з варіантів здійснення Е2 і Е1".

Якщо варіант здійснення є комбінацією більше ніж двох варіантів здійснення, то позначення є аналогічним ЕЇ"(Еї, Еї'ї Еі"», наприклад, Е4(Е1, Е2 ії ЕЗ) означає: "у варіанті здійснення Е4 будь-якого з варіантів здійснення ЕТ, Е2 і ЕЗ3". бо У першому варіанті здійснення Е1 цей винахід відноситься до сполук формули (І)

в) в р

М п (Те й

Кз Кк п

Кк. (), де п дорівнює 0 або 1; 4 дорівнює 0 або 1;

В: вибраний з групи, що складається з бензилу, інданілу, індоліну і 5-членних гетероарилів; всі з яких можуть бути заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з галогену і С1-Сз алкілу; або

В2 вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого С:і-Св алкілу,

Зо фенілу, насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу, оксетанілу, бензо|д|(/1,З|діоксолілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу; або

Вг являє собою 5-членний гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома С1-

Сз алкілами;

Ва являє собою водень; і до їх таутомерів і фармацевтично прийнятних солей приєднання; за умови, що КЕ» і Кз не можуть бути воднем одночасно; за умови, що сполука формули (І) не є однією з трьох наступних сполук:

Е2(ЕТ)

БО п дорівнює 0 або 1; 4 дорівнює 0 або 1;

В: вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С1-Св алкілу, насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу;

В: вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С1і-Св алкілу, фенілу і насиченого моноциклічного Сз-Свя циклоалкілу; або

Вг2 вибраний з групи, що складається з фенілу, заміщеного один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сз алкілу і метокси;

Вз вибраний з групи, що складається з водню, С1-Сз алкілу, галогену і бензилу;

Ва являє собою водень.

ЕЗ(Е1 або Е2): К: являє собою тетрагідропіраніл.

Е«4(Е1 або Е2): В: являє собою Сі-Сз алкіл або Сз-С5 циклоалкіл.

ЕБ(Е4): Ві являє собою пропіл або циклопропіл.

ЕЄ(Е1 - Е5): В2 являє собою феніл.

ЕЕ - ЕБ5): В2 являє собою заміщений феніл, де один або декілька замісників вибрані з групи, що складається з фтору, хлору, метилу і метокси.

ЕВ(ЕТ - Е5): В являє собою насичений моноциклічний Сз-Св циклоалкіл.

Е9(Е1 ї Е8): Е2 являє собою насичений моноциклічний С5-С7 циклоалкіл.

ЕТО(ЕТ1 - Е5): Рг являє собою Сі-Сз алкіл.

Е11(Е1 і Е10): Е» являє собою метил, етил або ізопропіл.

Е12(Е1 - Е11): Аз являє собою бром.

Е1З(Е1 - Е11): Аз являє собою метил.

Е1Т4(Е1 - Е11): Аз вибраний з водню і метилу; і

В2 вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С1і-Св алкілу, фенілу, насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу (Іі тетрагідропіранілу; або

В: являє собою феніл або піридил, заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксилу, аміно, ціано, галогену, С1-Сз алкілу, Сі-Сз алкокси, С1-Сз фторалкокси і -МС(О)СН»з; або

В: являє собою 5-членний гетероарил, який може бути заміщений С1-Сз алкілом.

ЕТ5(Е1 - Е14): п дорівнює 0.

ЕТ6(Е1 - Е14): п дорівнює 1.

Е17(Е1 - Е15): 4 дорівнює 0.

Зо Е18(Е1 - Е15): д дорівнює 1.

Е19(Е1): сполука формули (І) вибрана із сполук, перелічених в таблиці 1, у формі їх вільної основи, одного або декількох таутомерів або їх фармацевтично прийнятної солі.

Е2О(Е1 - Е19): сполука характеризується значенням ІСво відносно РОЕТА, РОЕТВ або

РОЕТС, визначеним, як описано в розділі "Аналіз інгібування РОЕ1", що становить 10 мікромоль/л або менше, наприклад 5 мікромоль/л або менше, наприклад 4 мікромоль/л або менше, наприклад З мікромоль/л або менше, наприклад 2 мікромоль/л або менше, наприклад 1 мікромоль/л або менше, наприклад 500 нМ або менше, наприклад 400 нМ або менше, наприклад 300 нМ або менше, наприклад 200 нМ або менше, наприклад 100 нМ або менше.

Е21(ЕТ1): сполука вибрана із сполук, перелічених в таблиці 1, і їх фармацевтично прийнятних солей.

Е22(Е1-Е21): сполука є щонайменше в 10 разів сильнішим інгібітором РОЕТ, ніж інгібітором

РОЕ9, наприклад, щонайменше в 50 разів сильнішим інгібітором РОЕТ, ніж інгібітором РОЕ9, або навіть щонайменше в 100 разів сильнішим інгібітором РОЕТ, ніж інгібітором РОЕ9.

Е2З(Е1-Е22): сполука призначена для застосування як лікарського препарату.

Е24(Е1-Е22): сполука призначена для застосування в лікуванні синдрому дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО).

Е25(Е1-Е22): фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з варіантів здійснення (Е1) - (Е22) і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і наповнювачів.

Е26(Е25): фармацевтична композиція призначена для лікування нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінггона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривога, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, асоційоване з шизофренією (СІА5), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.

Е27(Е1-Е22): сполука за будь-яким з варіантів здійснення (Е1) - (Е22) для застосування в лікуванні нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби

Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінгтона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності "(АОНО), депресія, тривога, нарколепсія, бо порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, асоційоване з шизофренією

(СІА5), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.

Е28(Е1-Е22): спосіб лікування суб'єкта, страждаючого від нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби

Гентінггона, або лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривога, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, асоційоване з шизофренією (СІА5), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг, при цьому спосіб включає введення вказаному суб'єктові деякої кількості сполуки формули І, ефективної в інгібуванні РОЕ1.

Е29(Е1-Е22): застосування сполуки за будь-яким з варіантів здійснення (Е7) - (Е21) у виробництві лікарського препарату для використання в лікуванні нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінггона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривога, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, асоційоване з шизофренією (СІА5), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.

ВИЗНАЧЕННЯ

ФЕРМЕНТИ РОЕ!1

Сімейство ізозимів РОЕЇ включає численні ізоформи РОЕЇ, утворені як варіанти сплайсингу. Воно включає три підтипи, РОЕТА, РОЕТВ ії РОЕТС, які додатково підрозділяються на різні ізоформи. У контексті цього винаходу РОЕЇ і ферменти РОЕЇ1 є синонімами і відносяться до ферментів РОЕТА, РОЕТВ їі РОЕТ1С, а також до їх ізоформ, якщо не вказане інше.

ЗАМІСНИКИ

Використовувані в контексті цього винаходу терміни "галогено" і "галоген" використовуються як взаємозамінні і відносяться до фтору, хлору, брому або йоду.

Наведений діапазон може взаємозамінним чином позначатися за допомогою "-" (тире) або слів "від до", наприклад, термін "Сі-Сз алкіл" еквівалентний терміну ("від Сі алкілу до Сз алкілу").

Терміни "С1-Сз алкіл", "С1-Са4 алкіл", "С1-С5 алкіл", "С1-Св алкіл", "Сі-С7 алкіл" і "Сі-Св алкіл"

Зо відносяться до лінійного (тобто нерозгалуженого) або розгалуженого насиченого вуглеводню, що містить від одного до восьми атомів вуглецю, включно. Приклади таких груп включають, без обмеження, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2-метил-1- бутил, н-гексил, н-гептил і н-октил.

Термін "насичений моноциклічний Сз-Св циклоалкіл" відноситься до циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу і циклооктилу. Термін "Сз-С5 циклоалкіл" відноситься до циклопропілу, циклобутилу і циклопентилу.

Термін "Сі-Сз алкокси" відноситься до фрагмента формули -ОК;, де ЕК" позначає С1-Сз алкіл, як визначено вище. Термін "Сз-С5 циклоалкокси" відноситься до фрагмента формули -ОК, де

КЕ позначає Сз3з-С5 циклоалкіл, як визначено вище. Термін "Сз-С5 циклоалкіл-метокси" відноситься до фрагмента формули -ОСНК, де ЕК позначає Сз-Св5 циклоалкіл, як визначено вище. С1і-Сз фторалкокси відноситься до Сі-Сз алкокси, заміщеного одним або декількома атомами фтору.

Б-членні гетероарили визначаються як 5-членні ароматичні кільця, що містять щонайменше один атом, вибраний з атома азоту, сірки і кисню. Приклади включають, без обмежень, тіазол, тіофен і ізоксазол.

Термін "лактами, що містять 4-6 атомів вуглецю" відноситься до піролідин-2-ону, піперидин- 2-ону або азепан-2-ону.

ІЗОМЕРНІ ФОРМИ

Якщо сполуки цього винаходу містять один або декілька хіральних центрів, то посилання на будь-яку із сполук буде, якщо не вказано інше, охоплювати енантіомерно або діастереомерно чисту сполуку, а також суміші енантіомерів або діастереомерів в будь-якому співвідношенні.

Вищезгадане також застосовується, якщо сполуки цього винаходу містять більше двох хіральних центрів.

ІНГІБІТОРИ РОЕТ І ІНГІБІТОРИ РОЕ9

У контексті цього винаходу сполука вважається за інгібітор РОЕЇТ, якщо кількість, потрібна для досягнення рівня ІСхо відносно однієї або декількох з трьох ізоформ РОЕ1, складає 10 мікромоль/л або менше, переважно менше 9 мікромоль/л, наприклад 8 мікромоль/л або менше, наприклад 7 мікромоль/л або менше, наприклад б мікромоль/л або менше, наприклад 5 мікромоль/л або менше, наприклад 4 мікромоль/л або менше, наприклад З мікромоль/л або бо менше, переважніше 2 мікромоль/л або менше, наприклад 1 мікромоль/л або менше, зокрема

500 нМ або менше. У переважних варіантах здійснення кількість інгібітору РОЕ1, потрібна для досягнення рівня ІСхо відносно РОЕ1В, складає 400 нМ або менше, наприклад, 300 нМ або менше, 200 нМ або менше, 100 нМ або менше, або навіть 80 нМ або менше, наприклад, 50 нм або менше, наприклад, 25 нМ або менше.

У переважному варіанті здійснення сполуки цього винаходу є щонайменше вдесятеро сильнішими в якості інгібіторів РОЕТ, ніж інгібіторів РОЕ9, тобто кількість сполуки, потрібна для досягнення рівня ІС5о відносно однієї або декількох з трьох ізоформ РОЕТ, є щонайменше вдесятеро меншою, ніж кількість тієї ж сполуки, потрібна для досягнення рівня ІСзо відносно ферменту РОЕ9.

ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ

У цьому винаході також передбачені солі сполук, як правило, фармацевтично прийнятні солі. Такі солі включають фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Солі приєднання кислоти включають солі неорганічних кислот, а також органічних кислот.

Типові приклади відповідних неорганічних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, фосфорну, сірчану, сульфамінову, азотну кислоти і т. п.

Типові приклади відповідних органічних кислот включають мурашину, оцтову, трихлороцтову, трифтороцтову, пропіонову, бензойну, коричну, лимонну, фумарову, гліколеву, ітаконову, молочну, метансульфонову, малеїнову, яблучну, малонову, мигдалеву, щавлеву, пікринову, піровиноградну, саліцилову, бурштинову, метансульфонову, етансульфонову, винну, аскорбінову, памову, бісметиленсаліцилову, етандисульфонову, глюконову, цитраконову, аспарагінову, стеаринову, пальмітинову, ЕОТА, гліколеву, п-амінобензойну, глутамінову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову кислоти, теофілін-оцтові кислоти, а також 8- галогентеофіліни, наприклад, 8-бромтеофілін і т. п. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей неорганічних або органічних кислот включають фармацевтично прийнятні солі, перелічені в публікації Вегде, 5.М. еї аї., У. Рпагт. Зсі. 1977, 66, 2, зміст якої включений в даний опис винаходу за допомогою посилання.

Крім того, сполуки цього винаходу можуть існувати в несольватованій, а також в сольватованій формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і т. п. Як правило, для цілей цього винаходу сольватовані форми вважаються за еквівалентні

Зо несольватованим формам.

ТЕРАПЕВТИЧНО ЕФЕКТИВНА КІЛЬКІСТЬ

У даному контексті вираз "т-ерапевтично ефективна кількість" сполуки означає кількість, достатню для лікування, полегшення або часткової зупинки клінічних проявів даного захворювання і його ускладнень при терапевтичному втручанні, що передбачає введення вказаної сполуки. Кількість, адекватна для здійснення цього, визначається як "тнерапевтично ефективна кількість". Ефективні кількості для кожної мети залежатимуть від тяжкості захворювання або пошкодження, а також від ваги і загального стану суб'єкта. Слід розуміти, що визначення відповідного дозування можна досягти з використанням загальноприйнятого експерименту, шляхом побудови матриці значень і тестування різних точок цієї матриці, що знаходиться в компетенції кваліфікованого лікаря.

У даному контексті вирази "лікування" і "здійснення лікування" означають ведення пацієнта і догляд за ним з метою протидіяти стану, такому як захворювання або розлад. Цей вираз призначений для включення повного спектру видів лікування даного стану, від якого страждає пацієнт, таких як введення активної сполуки для полегшення симптомів або ускладнень, для затримки розвитку захворювання, розладу або стану, для полегшення або пом'якшення симптомів і ускладнень і/або для лікування або усунення захворювання, розладу або стану, а також для запобігання стану, при цьому запобігання слід розуміти як ведення пацієнта і догляд за ним з метою протидіяти захворюванню, стану або розладу, і воно передбачає введення активних сполук для запобігання появі симптомів або ускладнень. При цьому профілактичний (превентивний) і терапевтичний (лікувальний) види лікування є двома окремими аспектами цього винаходу. Пацієнтом, що підлягає лікуванню, переважно є ссавець, зокрема, людина.

ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ

Цим винаходом додатково передбачається фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Цим винаходом також передбачається фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість однієї з конкретних сполук, розкритих в "Експериментальному розділі" в цьому описі винаходу, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.

Сполуки цього винаходу можна вводити окремо або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або ексципієнтами в одноразових або багатократних бо дозах. Фармацевтичні композиції цього винаходу можна складати з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також з будь-якими іншими відомими допоміжними засобами і ексципієнтами згідно з загальноприйнятими методиками, як, наприклад, методиками, розкритими в Кетіпдіоп: Тпе Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рнагтасу, 21" Еайоп, Сеппагт, Ед., Маск

Рибріївпіпу Со., Еазюп, РА, 2005.

Фармацевтичні композиції можна спеціально складати для введення будь-яким відповідним шляхом, таким як пероральний, ректальний, назальний, легеневий, місцевий (зокрема букальний і сублінгвальний), трансдермальний і парентеральний (зокрема підшкірний, внутрішньом'язовий і внутрівенний) шляхи. Слід взяти до уваги, що шлях залежатиме від загального стану і віку суб'єкта, що підлягає лікуванню, природи стану, що підлягає лікуванню, і активного інгредієнта.

Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді лікарські форми, такі як капсули, пігулки, драже, пілюлі, пігулки для розсмоктування, порошки і гранули. При необхідності композиції можна готувати з покриттями, такими як ентеросолюбільні покриття, або ж їх можна складати із забезпеченням контрольованого вивільнення активного інгредієнта, такого як сповільнене або пролонговане вивільнення, згідно зі способами, добре відомими у цій галузі. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають розчини, емульсії, суспензії, сиропи і настоянки.

Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають стерильні водні і неводні ін'єкційні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки, що підлягають ресуспендуванню в стерильних ін'єкційних розчинах або дисперсіях перед застосуванням. Інші відповідні форми введення включають, без обмеження, супозиторії, аерозолі, мазі, креми, гелі, інгалятори, шкірні пластири і імплантати.

Типові пероральні дозування знаходяться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу. Типові пероральні дозування також знаходяться в діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг маси тіла на добу. Типові пероральні дозування додатково знаходяться в діапазоні від приблизно 0,05 до приблизно 10 мг/кг маси тіла на добу.

Пероральні дозування зазвичай вводять однією або декількома дозами, як правило, однією - трьома дозами на добу. Точне дозування залежатиме від частоти і способу введення, статі, віку, маси і загального стану суб'єкта, що підлягає лікуванню, природи і тяжкості стану, що

Зо підлягає лікуванню, і будь-яких супутніх захворювань, що підлягають лікуванню, а також інших чинників, очевидних фахівцям в даній галузі.

Склади також можуть бути представлені в одиничній лікарській формі за допомогою способів, відомих фахівцям в даній галузі. Як приклад, типова одинична лікарська форма для перорального введення може містити від приблизно 0,01 до приблизно 1000 мг, від приблизно 0,05 до приблизно 500 мг або від приблизно 0,5 мг до приблизно 200 мг.

Цим винаходом також передбачається спосіб приготування фармацевтичної композиції, який включає змішування терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) і щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія або розріджувача. Згідно з варіантом здійснення цього винаходу сполука, використовувана у вищезазначеному способі, є однією з конкретних сполук, розкритих в "Експериментальному розділі" в цьому описі винаходу.

Сполуки цього винаходу, як правило, використовують у вигляді вільної речовини або у вигляді її фармацевтично прийнятної солі. Одним прикладом є кислотно-адитивна сіль сполуки, яка характеризується таким же застосуванням, як і вільна основа. Якщо сполука формули (І) містить вільну основу, то такі солі отримують загальноприйнятим шляхом при обробці розчину або суспензії вільної основи формули (І) фармацевтично прийнятною кислотою. Вище описані типові приклади відповідних органічних і неорганічних кислот.

Для парентерального введення можна використовувати розчини сполук формули (І) в стерильному водному розчині, водному розчині пропіленгліколю або кунжутній або арахісовій олії. Такі водні розчини мають бути відповідним чином забуферені, якщо необхідно, а рідкий розріджувач спочатку роблять ізотонічним за допомогою достатньої кількості сольового розчину або глюкози. Водні розчини є особливо відповідними для внутрівенного, внутрішньом'язового, підшкірного і внутрішньочеревинного введення. Сполуки формули (І) можна легко включити у відомі стерильні водні середовища за допомогою стандартних методик, відомих фахівцям в даній галузі.

Відповідні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні розчини і різні органічні розчинники. Приклади твердих носіїв включають лактозу, сульфат кальцію, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравійську камедь, стеарат магнію, стеаринову кислоту і нижчі алкілові етери целюлози. Приклади рідких носіїв включають, без обмеження, сироп, арахісову олію, оливкову олію, фосфоліпіди, жирні 60 кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і воду. Так само, носій або розріджувач може включати будь-який матеріал для сповільненого вивільнення, відомий з рівня техніки, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, окремо або змішаний з воском. Потім фармацевтичні композиції, утворені шляхом об'єднання сполук формули (І) з фармацевтично прийнятним носієм, легко вводять у вигляді різноманітних лікарських форм, відповідних для розкритих шляхів введення. Склади в цілях зручності можуть бути представлені в одиничній лікарській формі за допомогою відомих в галузі фармацевтики способів.

Склади цього винаходу, відповідні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді окремих одиниць, таких як капсули або пігулки, кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта і, необов'язково, відповідний ексципієнт. Крім того, доступні для перорального введення склади можуть бути у формі порошку або гранул, розчину або суспензії у водній або неводній рідині або рідкій емульсії за типом "масло-у-воді" або "вода- в-маслі".

Якщо для перорального введення використовується твердий носій, то препарат може бути таблетованим, поміщеним в тверду желатинову капсулу, у формі порошку або пелети, або ж він може бути у формі пастилки або пігулки для розсмоктування. Кількість твердого носія може варіюватися в широких межах, але знаходитися в діапазоні від приблизно 25 мг до приблизно 1 г на дозовану одиницю. Якщо використовується рідкий носій, то препарат може бути у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або стерильної ін'єкційної рідини, такої як водна або неводна рідка суспензія або розчин.

Фармацевтичні композиції цього винаходу можна виготовляти за загальноприйнятими в даній галузі способами. Наприклад, пігулки можна отримувати шляхом змішування активного інгредієнта із звичайними ад'ювантами і/або розріджувачами, а потім пресування суміші в стандартній таблетувальній машині з отриманням пігулок. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камедь і т. п. Можна використовувати будь-які інші ад'юванти або добавки, зазвичай вживані для таких цілей, такі як барвники, ароматизатори, консерванти і т. п., за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.

ЛІКУВАННЯ РОЗЛАДІВ

Як згадувалося вище, сполуки формули (І) є інгібіторами ферменту РОЕЇ ії у зв'язку з цим

Зо застосовні для лікування асоційованих неврологічних і психічних розладів.

Таким чином, цим винаходом передбачається сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль, а також фармацевтична композиція, яка містить таку сполуку, для застосування в лікуванні іншого захворювання головного мозку, яке може бути нейродегенеративним розладом або психічним розладом. У переважному варіанті здійснення нейродегенеративний розлад вибраний з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінгтона. У іншому переважному варіанті здійснення психічний розлад вибраний з групи, що складається з синдрому дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресії, тривоги, нарколепсії, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, асоційованого з шизофренією (СІА5). До інших захворювань головного мозку може відноситися, наприклад, синдром неспокійних ніг.

Цим винаходом передбачений спосіб лікування ссавця, зокрема людини, що страждає від нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінгтгона, при цьому спосіб включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1).

Цим винаходом додатково передбачений спосіб лікування нейродегенеративного розладу у ссавця, зокрема людини, при цьому спосіб включає введення вказаному ссавцеві деякої кількості сполуки формули (І), ефективної в інгібуванні РОЕ1.

Цим винаходом також передбачений спосіб лікування суб'єкта, страждаючого від психічного розладу, при цьому спосіб включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). Приклади психічних розладів, які можна лікувати відповідно до цього винаходу, включають синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АСНО), депресію, тривогу, нарколепсію, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, асоційоване з шизофренією (СІА5).

Цим винаходом також передбачений спосіб лікування суб'єкта, страждаючого від іншого порушення функціонування головного мозку, такого як синдром неспокійних ніг.

Окрім цього, цей винахід направлений на застосування сполуки формули (І) у виробництві лікарського препарату для лікування нейродегенеративного розладу, такого як хвороба

Альцгеймера, хвороба Паркінсона і хвороба Гентінгтона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АСНО), депресія, тривога, нарколепсія, бо порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, асоційоване з шизофренією

(СІА5Б).

Окрім цього, цей винахід направлений на застосування сполуки формули (І) у виробництві лікарського препарату для лікування іншого захворювання головного мозку, такого як синдром неспокійних ніг.

Цей винахід також направлений на сполуку формули (І) для застосування як медичного препарату. У конкретному варіанті здійснення представлено сполуку формули (І) для застосування в лікуванні нейродегенеративного розладу, такого як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона і хвороба Гентінгтона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривога, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, асоційоване з шизофренією (СІА5), або в лікуванні іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.

Всі посилання, включаючи публікації, патентні заявки і патенти, що цитуються в даному описі винаходу, включені за допомогою посилання в даний опис винаходу у повному обсязі і в тому ж ступені, неначебто кожне посилання було індивідуально і конкретно позначене для включення за допомогою посилання і наведене у його повному обсязі (у максимальному ступені, що допускається законом).

Заголовки і підзаголовки використовують в цьому описі винаходу виключно для зручності, і їх не слід розглядати як такі, що обмежують цей винахід будь-яким чином.

Застосування будь-яких та усіх прикладів або фрази, що відноситься до прикладів (включаючи "так, наприклад", "наприклад", "напр." і "як такий"), в цьому описі призначене виключно для кращого освітлення цього винаходу і не є обмеженням обсягу цього винаходу, якщо не вказане інше.

Цитування і включення патентних документів в цей опис винаходу служить виключно для зручності і не відображає будь-яку оцінку правомірності, патентоспроможності і/або юридичної сили таких патентних документів.

Цей винахід включає всі модифікації і еквіваленти предмету винаходу, викладеного в доданій до цього опису формулі винаходу згідно з чинним законодавством.

СПОЛУКИ ЦЬОГО ВИНАХОДУ

Таблиця 1

Сполуки цього винаходу

Фо інгібу-

РОЕТА ІСво| РОЕТВ ІСво | РОЕТС ІСво |вання РОЕЗ9

Приклад Назва (нм) (нм) (нм) при 10 мікромМ 7-(3-фторбензил)-3-пропілімідазо|1,5- б-бензил-7-(3-фторбензил)-3- 2 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 51 14 11 -14 а|піразин-8(7 Н)-он б-бензил-7-(циклогексилметил)-3-

З (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 12 а|піразин-8(7 Н)-он 7-(циклогексилметил)-6б-метил-3- 4 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 11 25 7 -5 а|піразин-8(7 Н)-он 7-(3-фторбензил)-6-метил-3- 5 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 108 120 14 18 а|піразин-8(7 Н)-он

З-циклопропіл- 7-(3-

МКМ) МКМ) 8(7Н)-он 7-(циклопентилметил)-3- 2 МКМ) МКМ) 8(7Н)-он 7-(циклогексилметил)-3- циклопропілімідазо|1,5-а|піразин- 252 67 100 8(7Н)-он

Таблиця 1

Сполуки цього винаходу

Фо інгібу-

Приклад Назва (нм) (нм) (нм) при 10 мікромМ 7-(3-фторбензил)-3-(тетрагідро-2 Н- 6895 (при | 9095 (при 2

Що пірангя іл)імідазог ,5-а|піразин-8(7Н)- 2 МКМ) МКМ) 170 2 7-(циклопентилметил)-3-(тетрагідро- и пи я

МКМ) МКМ) 8(7Н)-он 7-(циклогексилметил)-3-(тетрагідро- 11 2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 113 72 43 18 8(7Н)-он 7-(циклогептилметил)-3-(тетрагідро- 12 2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 30 21 16 12 8(7Н)-он 7-(циклогептилметил)-3- 13 циклопропілімідазо|1,5-а|піразин- 87 50 62 7 8(7Н)-он 7-(4-хлорбензил)-6-метил-3- 14 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 18 15 51 22 а|піразин-8(7 Н)-он б-бром-7-(3-фторбензил)-3- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 58 115 15 15 а|піразин-8(7 Н)-он 7-бензил-6-метил-3-(тетрагідро-2Н- 16 піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)- 85 57 12 19 он 7-(2-фторбензил)-6-метил-3- 17 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 42 36 7 а|піразин-8(7 Н)-он 7-(3-хлорбензил)-6-метил-3- 18 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 57 43 З1 а|піразин-8(7 Н)-он 7-(2-хлорбензил)-6-метил-3- 19 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 46 10 18 а|піразин-8(7 Н)-он 7-(3-метоксибензил)-6-метил-3- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 416 175 62 -38 а|піразин-8(7 Н)-он б-метил-7-(2-метилбензил)-3- 21 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 242 195 30 -14 а|піразин-8(7 Н)-он б-метил-7-(4-метилбензил)-3- 22 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 75 28 67 50 а|піразин-8(7 Н)-он 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3- 23 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 14 12 19 16 а|піразин-8(7 Н)-он 7-(4-фторбензил)-6-метил-3- 24 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- З8 43 17 -1 а|піразин-8(7 Н)-он б-метил-7-(З-метилбензил)-3- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 63 57 -42 а|піразин-8(7 Н)-он

Таблиця 1

Сполуки цього винаходу

Фо інгібу-

Приклад Назва (нм) (нм) (нм) при 10 мікромМ 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(4- 26 метилтетрагідро-2Н-піран-4- 234 218 47 -2 іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он 4-(7-(3-фторбензил)-6-метил-8-оксо- 27 7,8-дигідроімідазо|1,5-а|піразин-3- 6оЗ 103 5 іл)утетрагідро-2Н-піран-4-карбонітрил 7-(3-фторбензил)-3-(4- 28 метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6- 663 737 72 13 метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он 7-(3-фторбензил)-3-(4- 29 фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6- 493 249 50 16 метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он 7-(3-фторбензил)-6-метил-3- о 30, 0 (тетрагідро-2Н-піран-2-ілуімідазо!,5- | СО (ПРИ | Свт 225 41 ізомер 1 й й Й й 1 мкм) а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 1 7-(3-фторбензил)-6-метил-3- о о 30, ОЇ (тетрагідро-2Н-піран-2-ілуімідазог!,5- | 2 (При 406(приї) 25 28 ізомер 2 й й Й й МКМ) МКМ) а|Іпіразин-8(7Н)-он, стереоізомер 2 34 7-(3-фторбензил)-6-метил-3- ізОМе! 1 (тетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5- 337 106 27 -1 й а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 1 34 7-(3-фторбензил)-6-метил-3- ізоМе. 2 (тетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5- 347 138 З1 5 й а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 2 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(3- 32, метилтетрагідрофуран-3- Й ізомер 1 іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, 257 122 22 ! стереоізомер 1 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(3- 32, метилтетрагідрофуран-3- ізомер 2 | іл)їімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, 401 170 40 16 стереоізомер 2 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(1- (

З метилциклопропіл)імідазої|1,5- 94 52 7 -2 а|піразин-8(7 Н)-он 3-(2,2-дифторциклопропіл)- 7-(3- 34 фторбензил)-6б-метилімідазо|1,5- 331 359 93 а|піразин-8(7 Н)-он з5 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2- ізоме 1 метилциклопропіл)імідазої|1,5- 193 75 19 -11 й а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 1 з5 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2- ізоме. 2 метилциклопропіл)імідазо|1,5- 364 166 41 15 й а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 2 з5 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2- ізоме З метилциклопропіл)імідазої|1,5- 82 18 й а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер З 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2- о : 35, метилциклопропіл)імідазо|1,5- 4376 (при 360 85 5 ізомер 4 й й й : 1 мкм) а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 4

Таблиця 1

Сполуки цього винаходу

Фо інгібу-

Приклад Назва (нм) (нм) (нм) при 10 мікромМ 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2-

Зб, метилтетрагідрофуран-3- ізомер 1. іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, 152 59 15 З стереоізомер 1 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2-

Зб, метилтетрагідрофуран-3- ві БО 4095 (при 1 14 ізомер 4 | іліімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, МКМ) стереоізомер 4 37 7-(3-фторбензил)-3-(цис-2- ізомер 1 фторциклопропіл)-6-метилімідазо! ,9- 1140 1180 345 -2 а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 1 37 7-(3-фторбензил)-3-(цис-2- ізомер 2 фторциклопропіл)-6-метилімідазо | ,9- 149 164 55 13 а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 2 . " фторциклопропіл)-6-метилімідазо|1,5- 582 бО1 118 -1 ізомер 1 : . а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 1 з8 7-(3-фторбензил)-3-(транс-2- ізомер 2 фторциклопропіл)-6-метилімідазо | ,9- 667 667 153 2 а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 2 7-(4-циклопропоксибензил)-6-метил- 39 З-(тетрагідро-2Н-піран-4- 413 118 364 23 іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он 7-(4-(дифторметокси)бензил)-6- 40 метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- 73 27 52 -25 іл)імідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-он б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)- 1 7-(4-(трифторметокси)бензил) 27 18 52 -22 імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он 7-(4-(циклопропілметокси) до бензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н- 50905 (при 155 55965 (при 1 15 піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-| 1 мкМ) МКМ) он 7-бензил-6б-етил-3-(тетрагідро-2 Н- 43 піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)- 105 32 он б-етил-7-(4-метоксибензил)-3- 44 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 40 5 16 18 а|піразин-8(7 Н)-он 3-(6-метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н- й : МКМ) МКМ) іл)метил)бензонітрил

Таблиця 1

Сполуки цього винаходу

Фо інгібу-

Приклад Назва (нм) (нм) (нм) при 10 мікромМ 4-(6-метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н- о о 46 | піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)- 0080919 й М 1 КМУ 1 14 іл)метил)бензонітрил

М-(4-((6-метил-8-оксо-3-(тетрагідро- о о 47. |2Н-піран-4-ілуімідазо|1,5-а|піразин- му 1 звв 10» М 1 10 7(8Н)-ілуметил)феніл)ацетамід 7-(4-хлор-3-метоксибензил)-6-метил- о о 48 | З-(тетрагідро-2Н-піран-4- а мм 134 й М 1 10 іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он 7-(2-етилбензил)-6-метил-3- о 49 | (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазоі1,5- (при? |бо(приї) 473 і . МКМ) МКМ) а|піразин-8(7 Н)-он 7-(бензо|4|И1,З|діоксол-5-ілметил)-6- метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- 50 16 З8 12 іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он 7-(3-хлор-4-метоксибензил)-6-метил- 51 З-(тетрагідро-2Н-піран-4- 199 36 46 1 іл)імідазо!1,5-аІпіразин-8(7Н)-он 7-(4-амінобензил)-6-метил-3-

Бо | (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазої1,5- | У (ПРИ )озв8я 0 | 1096 (при! -3 . МКМ) МКМ) а|піразин-8(7 Н)-он 7-(4-гідроксибензил)-6-метил-3- 53 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 401 35 84 -41 а|піразин-8(7 Н)-он б-етил-7-(3-фторбензил)-3- 54 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 62 53 12 23 а|піразин-8(7 Н)-он 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(2- 55, метилтетрагідрофуран-3- ізомер 1 іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, 20 10 17 18 стереоізомер 1 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(2- 55, метилтетрагідрофуран-3- ва БІ 13 ізомер 2 | іліімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 2 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(2- 55, метилтетрагідрофуран-3- 13 З 27 ізомер З | іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер З 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(2- 55, метилтетрагідрофуран-3- ізомер 4. іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, 137 208 131 ! стереоізомер 4 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3- 7-((6-метоксипіридин-3-ілуметил)-6- 57 метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- 45 26 84 -5 іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

БВ 6б,7-диметил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-| 5895 (при 1767 44905 (при 10 зв іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он 10 мкм) МКМ)

Таблиця 1

Сполуки цього винаходу

Фо інгібу-

Приклад Назва (нм) (нм) (нм) при 10 мікромМ 7-етил-6-метил-3-(тетрагідро-2Н- 59 піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- 2333 496 1737 -13 он б-метил-7-пропіл-3-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- 810 221 423 -13 он 7-ізопропіл-6-метил-3-(тетрагідро-2Н- пед іт ат й 1495 (при 10 |5095 (при 104795 (при 10 61 піран 4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н) МКМ) МКМ) МКМ) 4 7-ізопентил-6-метил-3-(тетрагідро-2Н- 62 піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- 1078 558 93 7 он 7-(циклопентилметил)-6-метил-3- 63 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 183 82 17 -3 а|піразин-8(7 Н)-он 2-(6-метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н- 64 піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)- 624 528 103 11 іл)уметил)бензонітрил 7-(циклогептилметил)-б-метил-3- 65 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- 10 5 11 а|піразин-8(7 Н)-он б-метил-7-((транс)-4- 66, метилциклогексил)метил)-3- з5 14 46 о транс |) (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазої|1,5- а|піразин-8(7 Н)-он б-метил-7-(((цис)-4- метилциклогексил)метил)-3- Й 66, цис | (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|/1,5- 1 4 З а|піразин-8(7 Н)-он 7-(«(цис)-4- метоксициклогексил)метил)-6б-метил- 67 З-(тетрагідро-2Н-піран-4- 234 87 307 10 іл)імідазо!1,5-аІпіразин-8(7Н)-он 7-«(«транс)-4- метоксициклогексил)метил)-6б-метил-

З-(тетрагідро-2Н-піран-4- 323 127 1859 9 іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(3- метилтетрагідро-2Н-піран-4- 13 24 2 іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3- (18,28,45)-2-метил-7- Й 70 оксабіцикло|2.2.1|гептан-2- 29 17 28 Щ іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (5)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1- 71 фенілетил)імідазо|1,5-а|піразин- 211 238 538 13 8(7Н)-он (8)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1- 72 фенілетил)імідазо|1,5-а|піразин- 12 43 8(7Н)-он

Таблиця 1

Сполуки цього винаходу

Фо інгібу-

Приклад Назва (нм) (нм) (нм) при 10 мікромМ 3-(1,4-диметилпіперидин-4-іл)- 7-(4- 73 метоксибензил)-6-метилімідазо(1,5- 1923 1446 2450 па а|піразин-8(7 Н)-он 3-(6-хлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-7- 74 (4-метоксибензил)-6- 5 2 З -19 метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(3- 75 метил-5-оксопіролідин-3- 236 297 360 іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он 3-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)-7- 76 (4-метоксибензил)-6- 122 44 126 -14 метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

З-ізопропіл-7-(4-метоксибензил)-6- б-метил-7-(2-метилтіазол-4- 78 іл)уметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- 1691 б41 251 іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)- 79 7-(тіофен-3-ілметил)імідазо|1,5- 228 112 15 14 а|піразин-8(7 Н)-он п ооо СИ ЕС ШЕ 7-(тіазол-4-ілметил)імідазо(|1,5- 10 1310 496 18 й МКМ) а|піразин-8(7 Н)-он 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метил)-

М : МКМ) МКМ) іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Ве ее З НЕ 82 іл)уметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- 10 1498 1034 7 2 й МКМ) іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он б-метил-7-(З-метилізоксазол-5- 83 іл)уметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- 44дА 2289 1606 -4 іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он 3-(2,6-диметилтетрагідро-2Н-піран-4- 84 іл)-7-(4-метоксибензил)-6- 627 103 337 -5 метилімідазо!/1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-он 7-(циклогексилметил)-6б-метил-3-

З-(2-гідроксипропан-2-іл)- 7-(4- метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5- 193 118 214 -11 а|піразин-8(7 Н)-он 3-(2-фторпропан-2-іл)-7-(4- 87 метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5- 108 124 276 10 а|піразин-8(7 Н)-он 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(7- 88 оксоазепан-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 484 308 548 -32 8(7Н)-он 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(5- о ре жи іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1-(4- метилтіазол-2-іл)етил)імідазої|1,5- 34 15 23 10 а|піразин-8(7 Н)-он

Таблиця 1

Сполуки цього винаходу

Фо інгібу-

Приклад Назва (нм) (нм) (нм) при 10 мікромМ 3-(7-(4-метоксибензил)-6б-метил-8- 91 оксо-7,8-дигідроїмідазо|(1,5-а|піразин- 181 185 417 20

У таблиці 1 перелічені значення ІСво відносно інгібування РОЕТ сполуками цього винаходу.

Значення ІСво відноситься до концентрації (нМ) сполуки, потрібної для досягнення 5095-го інгібування ферменту РОЕЇ1 при певній концентрації субстрату.

Для певних сполук інгібування РОЕ перелічене у вигляді 95 інгібування при певній концентрації.

Для цілей порівняння в таблиці також перелічено 95 інгібування РОЕ9 при 10 мкМ.

Аналізи відносно РОЕТ і РОЕЗ9 описані в "Експериментальному розділі".

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ

ОТРИМАННЯ СПОЛУК ЦЬОГО ВИНАХОДУ в) в р

М п (Та й

Кз Кк п

Кк, (І)

Сполуки формули (І) можна отримувати за допомогою способів, описаних нижче, у поєднанні із способами синтезу, відомими з галузі техніки органічної хімії, або їх модифікаціями, які знайомі звичайним фахівцям в даній галузі Початкові матеріали, які при цьому використовуються, доступні комерційно або їх можна отримати за допомогою традиційних способів, відомих з рівня техніки, таких як способи, що описуються в стандартній довідковій літературі, такій як "Сотрепаїшт ої Огдапіс Зупіпеїїс Меїподв, Мої. І-ХІЇ" (опублікованої Уміеу-

Іпіегзсієпсе, ІБОМ: 1934-4783). Переважні способи включають, без обмежень, способи, описані нижче.

На схемах представлені способи, придатні в синтезі сполук цього винаходу. Вони жодним чином не обмежують обсяг цього винаходу. Якщо не вказане інше, в схемах реакції і наступному за ними обговоренні К.-Ва4 є такими, як визначено в пункті 1 формули винаходу.

Загальні способи

Спосіб 1 сі в ох сі о в «Ин, "сі кутю па

Ї. м гне Й. ям й " ва "я п-01 - )

М М Шов (е) (е) нн м ву Тв аа я -е8- КИ

І у т к у в п з ва п д-ов3- Н тен

Стисло, сполуки цього винаходу можна отримати з комерційно доступного (З-хлорпіразин-2- іл)уметанаміну дигідрохлориду М (номер за СА5: 867165-53-5). Шляхом здійснення реакції (3- хлорпіразин-2-іл)уметанаміну дигідрохлориду М з похідним кислоти, показаним на прикладі, без обмежень, хлорангідриду кислоти, в умовах, відповідних для утворення аміду із застосуванням основи, показаної на прикладі, без обмежень, триетиламіну, і розчинника/суміші розчинників, таких як диметилформамід і дихлорметан, отримують амід ІМ. Проміжну сполуку І можна отримати з ЇМ шляхом обробки фосфорилхлоридом в розчиннику, такому як діоксан. 8-

Хлорімідазо|1,5-а|піразин І перетворюють на імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-он ІІ за стандартних умов гідролізу, показаних на прикладі, без обмежень, хлористоводневої кислоти в суміші розчинників, таких як вода і 1,4-діоксан. Сполука І утворюється з імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону

ІЇ шляхом обробки за допомогою алкілуючого реагенту, показаного на прикладі, без обмежень, алкілброміду, із застосуванням основи, показаної на прикладі, без обмежень, карбонату калію, в розчиннику, такому як диметилформамід.

Зо Спосіб 2 чо чо чо в Зо (в) крон а ун, 4 он Уутина

Ж ом Ж ом А ам ща

НМ нм нм бос х Вос ІХ Вос

МИ МІ то о чо о то кутю лу А рт а -- Н -- 5 --. 5 М М п - ,кй « юсСЄЗ Я- ОЬ6 я; Жорж Н 573,

Кк "

МІ М

М то о о

Моз тая ну, аа пись пн сь сь

Ра вп Ра вв з Р ж

ПІ и І т: Н

Стисло, сполуки цього винаходу можна отримувати з комерційно доступного 5-аміно-3- метоксипіразин-2-карбонітрилу Х (номер за СА5Б: 1137478-55-7). При реакції 5-аміно-3- метоксипіразин-2-карбонітрилу Х з ди-трет-бутилдикарбонатом і каталізатором, показаним на прикладі, без обмежень, М,М-диметилпіридин-4-аміну, в розчиннику, такому як дихлорметан, отримують піразин ІХ. Гідрогенізація ІХ з каталізатором, показаним на прикладі, без обмежень, нікелю Ренея, в атмосфері водню в розчиннику, такому як метанол, дає амін МІ. Сполуки формули МІЇ можна отримати шляхом використання сполук формули МІ! і карбонової кислоти із застосуванням стандартних умов при утворенні амідного зв'язку, показаних на прикладі, без обмежень, НАТИ (1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазоло|4,5-Б|Іпіридинію 3-оксид гексафторфосфат), основи, показаної на прикладі, без обмежень, триетиламіну в розчиннику, такому як дихлорметан. З Вос-захищених сполук формули Мі! можна знімати захист з отриманням сполук формули МІ із застосуванням стандартних умов для зняття захисної групи, показаних на прикладі, без обмежень, трифтороцтової кислоти в розчиннику, такому як дихлорметан. Шляхом обробки сполук формули Мі ізоамілнітритом, йодидом міді і дийодметаном в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, отримують сполуки формули УМ.

Сполуки формули М можна перетворити на імідазопіразини формули ІМ шляхом обробки фосфорилхлоридом в розчиннику, такому як 1,4-діоксан. Імідазопіразини формули І отримують з ІМ із застосуванням стандартних умов реакції крос-сполучення, показаних на прикладі, без обмежень, реакції крос-сполучення Сузуки-Міяура. Такі умови для реакції крос-сполучення показані на прикладі, без обмежень, застосування естеру боронової кислоти, карбонату калію як основи, суміші 1,4-діоксану і води як розчинника і 1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(!!) (Ра(аррі)СіІг) як каталізатора. Імідазо(|1,5- а|піразин-8(7Н)-они формули І отримують шляхом обробки сполук формули ПІШ кислотою, показаною на прикладі, без обмежень, хлористоводневої кислоти, в суміші розчинників, таких як вода і метанол. Імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-они формули | отримують шляхом алкілування ІІ алкілуючим реагентом, показаним на прикладі, без обмежень, алкілброміду, із застосуванням основи, показаної на прикладі, без обмежень, карбонату калію, в розчиннику, такому як диметилформамід.

Коо) Спосіб З о (Ф) (9) (в ща Ї ве а хо хв обр а М-ї к-4 нм Я ней --т 62 Вб 7333337 везррьині фа сл ве 4 9 м з У Аз М ШІ о (в) не вит

М М

Вчи й ---- вний Й и 7 ч 7 т робо тк: Н

Стисло, сполуки цього винаходу можна отримувати з комерційно доступного метил-1Н- імідазол-5-карбоксилату МІ (номер за СА5: 17325-26-7). При реакції метил-1Н-імідазол-5- карбоксилату МІ з са-галогенованим кетоном, показаним на прикладі, без обмежень, а- хлоркетону, під впливом основи, показаної на прикладі, без обмежень, карбонату калію, в розчиннику, такому як ацетон, отримують імідазол М. Обробка імідазолу М бромуючим реагентом, показаним на прикладі, без обмежень, М-бромсукциніміду (МВ5), у присутності ініціатора радикальної полімеризації показаного на прикладі, без обмежень, азобісізобутиронітрилу (АІВМ), дає імідазол ЇМ. Сполуки формули ПШ утворюються обробкою імідазолу ІМ ацетатом амонію в розчиннику, такому як 1,4-діоксан. Сполуки формули ІЇ можна отримати з проміжної сполуки ІІ із застосуванням стандартних умов реакції крос-сполучення, показаних на прикладі, без обмежень, реакції крос-сполучення Сузуки-Міяура. Такі умови для реакції крос-сполучення показані на прикладі, без обмежень, застосування естеру боронової кислоти, карбонату калію як основи, суміші 1,4-діоксану і води як розчинника і Ра(аррі)Сі» як каталізатора. У деяких прикладах К: містить ненасичений вуглець-вуглецевий зв'язок, який можна відновлювати гідрогенізацією в умовах, відомих фахівцеві в даній галузі. Імідазо|1,5- а|Іпіразин-8(7Н)-они формули | отримують шляхом алкілування Ії алкілуючим реагентом, показаним на прикладі, без обмежень, алкілброміду, із застосуванням основи, показаної на прикладі, без обмежень, карбонату калію, в розчиннику, такому як диметилформамід.

Спосіб 4 сі то то То

Сх 2-05 в. рр.

А м А м А му, Ам х ІХ ми о М

ШО

ОБО: З чйн Й опа оа пише й ра Ж"

М п-01

М М

То (о) (є) па нер ву тв ви ши: ти лу

ШІ Ко п Ії В, І во п

Стисло, сполуки цього винаходу можна отримувати з комерційно доступного 2-хлор-6- метилпіразину Х (номер за САБ: 38557-71-0). Шляхом здійснення реакції 2-хлор-6- метилпіразину Х з метоксидом натрію в метанолі отримують піразин ЇХ. М-оксид МІ можна отримувати з ЇХ шляхом обробки окисником, без обмеження, метаборатом натрію і пероксидом водню, в розчиннику, такому як оцтова кислота. Шляхом здійснення реакції МІ! з джерелом ціаніду, таким як триметилсилілціанід, і бромідом цинкуц(Ії) із застосуванням основи, показаної на прикладі, без обмежень, триетиламіну, і розчинника/суміші розчинників, таких як ацетонітрил,

отримують ціанід МІЇ. Відновлення МІ з допомогою, без обмежень, нікелю Ренея і водню у присутності Вос-ангідриду приводить до отримання карбамату МІ. Амін М може бути вивільнений за допомогою застосування, без обмежень, трифтороцтової кислоти по відношенню МІ. Шляхом здійснення реакції аміну М з похідним кислоти, показаним на прикладі, без обмежень, хлорангідриду кислоти, в умовах, відповідних для утворення аміду із застосуванням основи, показаної на прикладі, без обмежень, триетиламіну, і розчинника/суміші розчинників, таких як диметилформамід і дихлорметан, отримують амід ІМ. Проміжну сполуку ІІЇ можна отримати з ІМ шляхом обробки фосфорилхлоридом в розчиннику, такому як діоксан. 8-Хлорімідазо|1,5- а|піразин І перетворюють на імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он ІІ за стандартних умов гідролізу, показаних на прикладі, без обмежень, хлористоводневої кислоти в суміші розчинників, таких як вода і 1,4-діоксан. Сполука І утворюється з імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону ІЇ шляхом обробки за допомогою алкілуючого реагенту, показаного на прикладі, без обмежень, алкілброміду, із застосуванням основи, показаної на прикладі, без обмежень, карбонату калію, в розчиннику, такому як диметилформамід.

Аналітичні способи

Аналітичні дані Ї.С-М5 отримували із застосуванням способів, визначених нижче.

Спосіб 1. Застосовували систему ЇЇ СМ5 Адіїепі 1200 з детектором ЕГ 5 (випарний детектор світлорозсіювання). Колонка: ХВгідде ЗпіеіїйКкРІ18, 5 мкм, 50х2,1 мм; температура колонки: 40 "С; система розчинників: А - вода/МНз"Н2гО (99,95:0,05) і В - ацетонітрил; спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 99:1-0:100 за 3,4 хвилини і при витраті потоку 0,8 мл/хв.

Спосіб 2. Застосовували пристрій Зпітайд:и 20 М5, обладнаний фотоіонізаційним джерелом іонів при атмосферному тиску, і систему Зпітадли ГС-20АВ. Колонка: МЕКСК, КР-18е 25-2 мм; температура колонки: 50"С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,9625:0375) і В - ацетонітрил/трифтороцтова кислота (99,981:0,019); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 95:5-А:В-5:95 за 0,7 хвилини, потім А:В-5:95 за 0,4 хвилини, потім за допомогою лінійного градієнтного елюювання до А:В 95:5 за 0,4 хвилини при постійній витраті потоку 1,5 мл/хв.

Спосіб 3. Застосовували систему І СМ5 Адіїепі 1200 з детектором ЕЇ 5. Колонка: Адіїепі То-

С18 5 мкм; 2,1х50 мм; температура колонки: 50"С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,9:0,1) ії В - ацетонітрил/утрифтороцтова кислота (99,95:0,05); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 99:1-0:100 за 4,0 хвилини і при витраті потоку 0,8 мл/хв.

Спосіб 4. Застосовували систему І СМ5 Адіїепі 1200 з детектором ЕЇ 5. Колонка: Адіїепі ТО-

С18 5 мкм; 2,1х50 мм; температура колонки: 50"С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,9:0,1) ії В - ацетонітрил/трифтороцтова кислота (99,95:0,05); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 90:10-0:100 за 4,0 хвилини і при витраті потоку 0,8 мл/хв.

Спосіб 5. Застосовували Асдийу ОРІ С-М5 від УМаїеге. Колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН СТ18, 1,7 мкм, 2,1 х 50 мм; температура колонки: 60 "С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,965:0,035) і В - ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота (94,965:5:0,035); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 90:10-0:100 за 1,0 хвилини і при витраті потоку 1,2 мл/хв.

Спосіб 6. Застосовували Асдийу ОРІ С-М5 від УМаїег5. Колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1 х 50 мм; температура колонки: 60 "С; система розчинників: А - вода/мурашина кислота (99,9:0,1) ї В - ацетонітрил/вода/мурашина кислота (94,9:5:0,1); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 90:10-0:100 за 1,0 хвилини і при витраті потоку 1,2 мл/хв.

Спосіб 7. Застосовували Асдийу ОРІ С-М5 від Умаїег5. Колонка: Асдийу ОРІ С Н5ЗЗ ТЗ С18 1,8 мкм; 2,1 х 50 мм; температура колонки: 60 "С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,965:0,035) і В - ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота (94,965:5:0,035); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою АВ - 98:02-0:100 за 1,0 хвилини і при витраті потоку 1,2 мл/хв.

Спосіб 8. Застосовували систему ЇСМ5 Адіепі 1200 з детектором ЕЇГ 5. Рпепотепех І ипа-

С18, 5 мкм; 2,0х50 мм; температура колонки: 50 С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,9:0,1) ії В « ацетонітрил/трифтороцтова кислота (99,95:0,05); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 99:1-0:100 за 4,0 хвилини і при витраті потоку 0,8 мл/хв.

Спосіб 9. Застосовували систему І СМ5 Адійепі 1200 з детектором ЕЇ 5. Колонка: Хійтаїе С18 2,1730 мм, 3 мкм; 2,0х50 мм; температура колонки: 50 "С; система розчинників: А - бо вода/трифтороцтова кислота (99,9996:0,0004) і В - ацетонітрил/трифтороцтова кислота

(99,9998:0,0002); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 100:0-70:30 за 3,0 хвилини і при витраті потоку 0,8 мл/хв.

Спосіб 10. Застосовували систему Ї!СМ5 Адіїепі 1200 з детектором ЕЇ 5. Колонка: Хійтаїе

С18 2,1730 мм, З мкм; 2,0х50 мм; температура колонки: 50 "С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,9996:0,0004) і В - ацетонітрил/трифтороцтова кислота (99,9998:0,0002); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 100:0-40:60 за 1,5 хвилини і при витраті потоку 1,2 мл/хв.

Спосіб 11. Застосовували систему ЇСМ5 Адіїепі 1200 з детектором ЕЇІ 5. Колонка: Умаїег5

ХВіїдде Зпієі(дАРІ18, 2,1750 мм, 5 мкм; температура колонки: 40 "С; система розчинників: А - вода/аміак (99,95:0,05) і В - ацетонітрил; спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою

А:В - 95:5-0:100 за 4,0 хвилини і при витраті потоку 0,8 мл/хв.

Спосіб 12. Застосовували систему І СМ5 Адіїепі 1100 з детектором ЕГ 5. Колонка: УМО 005-

А 5 мкм; 2,0 х 50 мм; температура колонки: 50 "С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,9:0,1) ії В - ацетонітрил/утрифтороцтова кислота (99,95:0,05); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 99:1-5:95 за 3,5 хвилини і при витраті потоку 0,8 мл/хв.

Спосіб 13. Застосовували систему І СМ5 Адійепі 1200 з детектором ЕЇ 5. Рпепотепех І ипа-

С18, 5 мкм; 2,0 х 50 мм; температура колонки: 50 "С; система розчинників А - вода/трифтороцтова кислота (99,9:0,1) ії В - ацетонітрил/трифтороцтова кислота (99,95:0,05); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 99:1-0:100 за 4,0 хвилини і при витраті потоку 0,8 мл/хв.

Спосіб 14. Застосовували систему І! СМ5 Адіїепі 1200 з детектором ЕГ 5. Колонка: Хійтаїе

С18 2,1730 мм, З мкм; 2,0 х 50 мм; температура колонки: 50 "С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,9996:0,0004) і В - ацетонітрил/трифтороцтова кислота (99,9998:0,0002); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 100:0-40:60 за 6,0 хвилини і при витраті потоку 0,8 мл/хв.

Спосіб 15. Застосовували систему ЇСМ5 Адіепі 1200 з детектором ЕЇ 5. Колонка: МЕКСК,

АР-1ве 25-2 мм; температура колонки: 50 "С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,9996:0,0004) і В - ацетонітрил/тгрифтороцтова кислота (99,9998:0,0002); спосіб:

Зо лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 95:5-5:95 за 0,7 хвилини і при витраті потоку 1,5 мл/хв.

Спосіб 16. Застосовували систему І! СМ5 Адіїепі 1200 з детектором ЕГ 5. Колонка: Хіїтаїе

С18 2,1730 мм, З мкм; 2,0х50 мм; температура колонки: 50 "С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,9996:0,0004) і В - ацетонітрил/трифтороцтова кислота (99,9998:0,0002); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 100:0-40:60 за 0,9 хвилини і при витраті потоку 1,2 мл/хв.

Спосіб 17. Застосовували систему І СМ5 Адійепі 1200 з детектором ЕЇ 5. Рпепотепех І ипа-

С18, 5 мкм; 2,0х50 мм; температура колонки: 50 С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,9:0,1) ії В - ацетонітрил/трифтороцтова кислота (99,95:0,05); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 90:10-0:100 за 4,0 хвилини і при витраті потоку 0,8 мл/хв.

Спосіб 18. Застосовували систему ЇЇ СМ5 Адіїепі 1200 з детектором ЕЇІ 5. Колонка: Умаїег5

ХВгідде ЗпівІ(акРІ18, 2,1750 мм, 5 мкм; температура колонки: 40 "С; система розчинників: А - вода/аміак (99,95:0,05) і В - ацетонітрил; спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою

А:В - 85:15-0:100 за 3,4 хвилини і при витраті потоку 0,8 мл/хв.

Спосіб 19. Застосовували Асдийу ОРІ С-М5 від Умаїег5. Колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1 х 50 мм; температура колонки: 60 "С; система розчинників: А - вода/мурашина кислота (99,9:0,1) ї В - ацетонітрил/«вода/мурашина кислота (94,9:5:0,1); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 98:2-0,1:99,9 за 1,0 хвилини і при витраті потоку 1,2 мл/хв.

Очищення за допомогою препаративної І С-М5 виконували на пристрої РЕ Зсіех АРІ 150ЕХ з хімічною іонізацією при атмосферному тиску. Колонка: ММС О05-А 50 Х 20 мм з розміром частинок 5 мкм; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,965:0,035) і В - ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота (94,965:5:0,035); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - 80:20-0:100 за 7 хвилин і при витраті потоку 22,7 мл/хв. Збір фракцій виконували за допомогою мас-спектроскопічного детектування М5 з розділеним потоком.

Препаративну 5ЕС виконували на пристрої Тпаг 80. Показані для прикладу умови не обмежуються наведеними нижче: колонка АЮ 250 Х 30 мм з розміром частинок 20 мкм; температура колонки: 38 "С, рухома фаза: надкритичний СО2/ЕТЮН (0,295 МНзНгО) - 45/55. бо Проміжні сполуки

М-(З-хлорпіразин-2-ілуметил)бутирамід сі сі (в

Мун у ут

КК -м гнсї І шм М

До крижаного розчину (З-хлорпіразин-2-іл)метанаміну (2,0 г, 14 ммоль) в дихлорметані (50 мл) і диметилформаміді (10 мл) додавали триєтиламін (4,5 г, 45 ммоль) з подальшим додаванням бутирилхлориду (2,0 г, 14 ммоль). Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш гасили водою і екстрагували за допомогою дихлорметану (2х250 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над Маг50Ох і концентрували іп масцо з отриманням 2,4 г (8195) М- ((З-хлорпіразин-2-іл)уметил)бутираміду. 8-Хлор-3З-пропілімідазо|1,5-а|піразин ї ХУ ХА ес

Со - Що

До розчину М-(З-хлорпіразин-2-іл)метил)бутираміду (2,4 г, 11 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додавали РОСІ» (3,44 г, 22,5 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 2 годин і потім охолоджували на крижаній бані. Обережно додавали насичений водн. МанНСОз і суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (2х50 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О» і концентрували іп масцо з одержанням 2 г (6395) 8- хлор-3-пропілімідазо!|1,5-а|піразину.

З-Пропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Ге (в ах нер

Що - -- Ьь- Що

Розчин З-пропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,51 ммоль) в суміші 1,4-діоксану (10 мл) і НгО (4 мл) перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували іп масчцо і залишок розбавляли дихлорметаном (50 мл), промивали МаНсСоОз(водн.), потім сольовим розчином, сушили над Ма»50Ох і концентрували іп масцо з отриманням 50 мг (55965) 3- пропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

Метил-1-(2-оксопропіл)-1 Н-імідазол-5-карбоксилат (в

ІФ) - то о, ні" ра ів)

Суміш метил-1Н-імідазол-5-карбоксилату (20 г, 0,16 моль), 1-хлорпропан-2-ону (22 г, 0,24 моль) і карбонату калію (44 г, 0,32 моль) в ацетоні (400 мл) перемішували при 30 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували іп масо, залишок розбавляли етилацетатом (200 мл) і

Зо промивали за допомогою НО (3х50 мл). Органічний шар сушили над Маг50О5х і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням градієнта петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 10 г (3595) метил-1-(2-оксопропіл)-1Н-імідазол-

Б-карбоксилату.

Метил-2-бром-1-(2-оксопропіл)-1Н-імідазол-5-карбоксилат о о що ще ї -ї м-- і п ї- і Бу то ро)

Суміш / метил-1-(2-оксопропіл)-1Н-імідазол-б5-карбоксилату (10 г, 55 ммоль), М- бромсукциніміду (12,7 г, 71,4 ммоль) і азобісізобутиронітрилу (1,8 г, 11 ммоль) в хлороформі (100 мл) перемішували при 50 "С протягом 12 годин. Суміш концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням градієнта петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 13 г (9195) метил-2-бром-1-(2-оксопропіл)-1Н-імідазол-5- карбоксилату.

З-Бром-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (Ф) ) тобто нн не дов и о Вг

Суміш метил-2-бром-1-(2-оксопропіл)-1Н-імідазол-5-карбоксилату (14 г, 50 ммоль) і ацетату амонію (16,5 г, 215 ммоль) в 1,4-діоксані (150 мл) перемішували при 60 "С протягом 12 годин.

Потім суміш перемішували при 90 "С протягом ще 24 годин. Реакційну суміш концентрували іп масцо і залишок розбавляли етилацетатом (600 мл) і промивали водою (3х100 мл). Об'єднані органічні фази сушили над безводним Маг50» і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням градієнта петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 4,8 г (3995) 3-бром-б-метилімідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону. 3-(3,6-Дигідро-2Н-піран-4-іл)-б6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (в) о нм ов рей - - як р /

Вг ї о

Суміш 3-бром-6-метилімідазо|(1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (4,5 г, 20 ммоль), 2-(3,6-дигідро-2Н- піран-4-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (4,97 г, 23,7 ммоль), Ра(арросі?» (2,9 г, 3,95 ммоль), карбонату калію (5,5 г, 39 ммоль) і НО (10 мл) в 1,4-діоксані (40 мл) перемішували при 100 С протягом 12 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням градієнта дихлорметану і метанолу з отриманням 4,0 г (8895) 3-(3,6б-дигідро-2Н-піран-4-іл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону. 6-Метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (9) (Ф) нер не

Ас м ДЕ; /

З о о

Суміш 3-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (4,0 г, 17 ммоль) і 1095 Ра/С (300 мг) в тетрагідрофурані (15 мл) перемішували при 15 "С протягом 7 годин в атмосфері водню. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масио з отриманням 3,5 г (8790) б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону. трет-Бутил-(5-ціано-б-метоксипіразин-2-іл)укарбамат - Зо (Фе) нам ния

Вос

Розчин /5-аміно-3З-метоксипіразин-2-карбонітрилу (4,70 г, 31,3 ммоль), ди-трет- бутилдикарбонату (8,9 г, 41 ммоль), М,М-диметилпіридин-4-аміну (38 мг, 0,31 ммоль) в дихлорметані (150 мл) перемішували при 30" С протягом 12 годин. Реакційну суміш

Зо концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням градієнта петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 9,0 г (8095) трет-бутил-(5-ціано-6- метоксипіразин-2-іл)укарбамату. трет-Бутил-(5-(амінометил)-6-метоксипіразин-2-ілукарбамат

Зо Зо реж нат ню ам

Вос Вос

Суміш трет-бутил-(5-ціано-б-метоксипіразин-2-іл/укарбамату (9,0 г, 36 ммоль), Мі Ренея 40-60 меш (5 г) і насич. МНз в метанолі (2 мл) в метанолі (100 мл) перемішували при 30 "С протягом 12 годин під Не (45 рзі (310,26 кПа)). Реакційну суміш фільтрували і концентрували іп масио з отриманням 10 г трет-бутил-(5-(амінометил)-б-метоксипіразин-2-ілукарбамату, достатньо чистого для наступної стадії. трет-Бутил-(б-метокси-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксамідо)метил)піразин-2-іл)укарбамат то то о рн СИС ний ---жьЬ- ний ге)

Вос Вос

Розчин трет-бутил-(5-(амінометил)-6-метоксипіразин-2-іл)укарбамату (10,0 г, 31,5 ммоль), тетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти (4,50 г, 34,6 ммоль), триетиламіну (6,37 г, 62,9 ммоль) і 1-(біс(диметиламіно)метилені|-1 Н-1,2,3-триазоло|4,5-Б|Іпіридинію 3-оксиду гексафторфосфату (13,2 г, 34,6 ммоль) в дихлорметані (120 мл) перемішували при 30 "С протягом 12 годин.

Реакційну суміш концентрували іп масио і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням градієнта петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 8 г (69,495) трет- бутил-(б-метокси-5-((тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксамідо)метил)піразин-2-іл)укарбамату.

М-(5-аміно-3-метоксипіразин-2-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксамід то () то о - -3ж- най (о) нд ай (Фе)

Вос

Розчин трет-бутил-(б-метокси-5-((тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксамідо)метил)піразин-2- іл)укарбамату (8 г, 21,8 ммоль) і трифтороцтової кислоти (40 мл) в дихлорметані (40 мл) перемішували при 30 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували іп масио. Залишок розбавляли дихлорметаном (100 мл) і промивали за допомогою МансСоз до рН-8. Органічний шар промивали водою (3х20 мл), сушили і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням градієнта петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 4 го (65,495) М-(5-аміно-З-метоксипіразин-2-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-4- карбоксаміду.

М-(5-йодо-3-метоксипіразин-2-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксамід то о то о не; о а о

Розчин М-(5-аміно-3-метоксипіразин-2-ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксаміду (2,40 г, 9,01 ммоль), йодиду міді(І) (1,72 г, 9,01 ммоль), ізоамілнітриту (1,58 г, 13,5 ммоль) і дийодометану (2,41 г, 9,01 ммоль) в тетрагідрофурані (50 мл) перемішували при 75 "С протягом 6 годин. Суміш фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії із застосуванням градієнта петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 2,20 г (64795) М-(5-йодо-З-метоксипіразин-2-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксаміду. 6б-МИодо-8-метокси-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин - (в то о а ва у Ам р

АЖ оп й о ! іх

І о

До розчину М-(5-йодо-З-метоксипіразин-2-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксаміду (2 г,

Зо 5,30 ммоль) в 1,4-діоксані (60 мл) додавали фосфорилхлорид (8,13 г, 53,0 ммоль) при 0 "с.

Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 12 годин. Суміш концентрували іп масио.

Залишок розбавляли дихлорметаном (100 мл) і крижаною водою (60 мл), а потім насиченим водним розчином МанНсоз (30 мл). Органічну фазу відокремлювали і водну фазу екстрагували за допомогою дихлорметану (3х20 мл). Об'єднані органічні фази об'єднували, сушили і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням градієнта петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 500 мг (23,695) 6-йодо-8-метокси-3- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразину. б-Бензил-8-метокси-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин - й) ів)

МУ чех ке са о ге

Суміш 6б-йодо-8-метокси-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразину (500 мг, 1,39 ммоль), 2-бензил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (911 мг, 4,18 ммоль), Ра(арросі» (51 мг, 0,07 ммоль), КгСОз (577 мг, 4,18 ммоль) і НгО (З мл) в 1,4-діоксані (15 мл) перемішували при 80 С протягом 12 годин в атмосфері Мг2. Потім її фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням градієнта петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 260 мг (5295) 6-бензил-8-метокси-3-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразину. б-Бензил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)-он

Зо о о 55 щ ІФ) до о

Розчин 6б-бензил-8-метокси-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразину (320 мг, 0,990 ммоль) і 2 М водн. НСЇІ (8 мл) в метанолі (20 мл) перемішували при 60 "С протягом 12 годин.

Розчин концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням градієнта петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 230 мг (6895) 6- бензил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

М-((З-хлорпіразин-2-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксамід сі сі (в) мук , мин

До розчину (З-хлорпіразин-2-іл)уметанаміну дигідрохлориду (3,8 г, 18 ммоль) в безводному

ОМЕ (20 мл) додавали триєтиламін (5,7 г, 56 ммоль). Суміш охолоджували до 0 "С, по краплях додавали тетрагідро-2Н-піран-4-карбонілхлорид (2,9 г, 19 ммоль). Суміш перемішували при 0 С протягом 0,5 години. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували за допомогою етилацетату (3х80 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О4 і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії при елююванні етилацетатом з отриманням 2,4 г (5495) М-((З-хлорпіразин-2- іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксаміду. 8-Хлор-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин сі (в уй аа пак

Ого ще ге

До розчину М-((З-хлорпіразин-2-ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксаміду (2,5 г, 9,8 ммоль) в безводному 1,4-діоксані (20 мл) додавали фосфорилхлорид (3,4 г, 22 ммоль).

Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Потім розчин охолоджували і вливали у воду (100 мл), рН доводили до 8-9 шляхом додавання насиченого водного розчину

К»бОз. Неочищену суміш екстрагували за допомогою етилацетату (2х100 мл). Об'єднані

Зо органічні фази промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням градієнта петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 2,1 г (9095) 8-хлор-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)імідазо|1,5-а|піразину.

З-(Тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он сі (в) «ех нер що ще (в (в

До розчину 8-хлор-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазої|1,5-а|піразину (2,1 г, 8,8 ммоль) в 1,4- діоксані (20 мл) додавали 2 М водн. НСІ (10 мл). Розчин перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували і рН доводили до 8-9 шляхом додавання насиченого водного розчину КгСОз. Неочищену суміш концентрували іп масцо і залишок розчиняли в метанолі (150 мл) ії фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо і залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії із застосуванням суміші дихлорметану і метанолу (10:1) з отриманням 1,6 г (81905)

З-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

І"Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 10,55 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,39 (д, у - 6,0 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,91-3,88 (м, 2Н), 3,49-3,42 (м, 2Н), 3,34-3,29 (м, 1Н), 1,82-1,72 (м, 4Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 220,1 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 3) - 1,37 хвилини

М-(З-хлорпіразин-2-іл)уметил)уциклопропанкарбоксамід

СІ СІ (Ф) чу нн пан

Їм гнсі -- 2 ( Я-Є Ь ЬЯ Є т Їм Н

До розчину (З-хлорпіразин-2-іл)уметанаміну дигідрохлориду (4,0 г, 19 ммоль) в безводному

ОМЕ (20 мл) додавали ЕМ (1,9 г, 18,5 ммоль). Суміш охолоджували до 0 "С і по краплях додавали циклопропанкарбонілхлорид (2,3 г, 22 ммоль). Реакційну суміш перемішували при

ОС протягом 0,5 години. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл), екстрагували за допомогою етилацетату (2х100 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (40 мл), сушили над Маг50» і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії при елююванні петролейним ефіром/етилацетатом, 2/1, з отриманням 3,3 г (8595)

М-(З-хлорпіразин-2-іл)уметил)циклопропанкарбоксаміду. 8-Хлор-3-циклопропілімідазо|1,5-а|піразин сі (в) сі

Мм'осе тя нн ес

До розчину М-((З-хлорпіразин-2-ілуметил)уциклопропанкарбоксаміду (3,3 г, 15,6 ммоль) в безводному 1,4-діоксані (30 мл) додавали фосфорилхлорид (5,3 г, 35 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Потім розчин охолоджували на крижаній бані і вливали у воду (50 мл). РН доводили до 8-9 шляхом додавання насиченого водного розчину

К»бОз. Суміш екстрагували за допомогою етилацетату (2х50 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням петролейного ефіру/етилацетату, 371, з отриманням 2,4 г (8095) 8-хлор-З-циклопропілімідазо|1,5-а|піразину.

З-Циклопропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

СІ в) а не мч

До розчину 8-хлор-3-циклопропілімідазо|1,5-а|піразину (2,5 г, 13 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додавали 2 М водн. НСІ (10 мл). Розчин перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували на крижаній бані і рН доводили до 8-9 шляхом додавання насиченого водного розчину КгСОз. Суміш концентрували іп масцо і залишок розчиняли в метанолі (150 мл) і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо і залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії із застосуванням дихлорметану/метанолу, 10/1) з отриманням 1,9 г (8395) 3-

Зо циклопропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

ІН ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 10,49 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,41 (д, У - 5,6 Гц, 1Н), 6,61 (д, у) - 5,6 Гц, 1Н), 2,29-2,24 (м, 1Н), 0,99-0,89 (м, 4Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 176,1 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 1) - 1,04 хвилини

М-(5-бром-3-метоксипіразин-2-ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксамід о о то о ня о вай о

Розчин Мамо» (972 мг, 14,09 ммоль) в НгО (100 мл) додавали до перемішаного розчину М- ((5-аміно-3-метоксипіразин-2-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксаміду (2,5 г, 9,4 ммоль) в 4095 водн. НВг (33 мл) при 0 "С. Після перемішування протягом 1,5 години додавали СивВг (2,02 г, 14,1 ммоль) і суміш перемішували при 70 "С протягом 1 години. Значення рН доводили до рн 8 шляхом додавання насиченого водного розчину МансСоОз. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням градієнта петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 800 мг (2595) М-(5-бром-3- метоксипіразин-2-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксаміду.

ЇС-М5: (маса/заряд) 331,8 (МН") ів (хвилини, Спосіб 2) - 0,723 хвилини 6б-Бром-8-метокси-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин то

М

ХО -- 6,

Вг о

До розчину М-(5-бром-3-метоксипіразин-2-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксаміду (800 мг, 2,42 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) додавали фосфорилхлорид (3,8 г, 25 ммоль) при 0 "с.

Суміш нагрівали до 70 "С і перемішували протягом 1 години. Суміш концентрували іп масцо і залишок розбавляли дихлорметаном (100 мл) і крижаною водою (60 мл). Значення рН доводили до рН 8 шляхом додавання насиченого водного розчину МанНсСоОз. Органічну фазу відокремлювали і водну фазу екстрагували за допомогою дихлорметану (3х30 мл). Об'єднані органічні фази сушили і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії із застосуванням градієнта дихлорметану і метанолу з отриманням 500 мг (6695) б-бром-8-метокси-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразину.

ЇС-М5: (маса/заряд) 313,7 (МН") ів (хвилини, Спосіб 2) - 0,740 хвилини б-Бром-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он то о а нер ше ох ге) о

До розчину 6-бром-8-метокси-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|Іпіразину (200 мг, 0,641 ммоль) в дихлорметані (30 мл) додавали трибромід бору (1,61 г, 6,41 ммоль) при 0 "с.

Реакційну суміш нагрівали до 20 "С і перемішували протягом З годин. Розчин гасили водою (2 мл) при 0 "С. Реакційну суміш концентрували іп масцо і залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії із застосуванням градієнта дихлорметану і метанолу з отриманням 130 мг (6895) б-бром-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

ЇС-М5: (маса/заряд) 299,7 (МН") ів (хвилини, Спосіб 2) - 0,730 хвилини 2-Метокси-б-метилпіразин сі то «Ах «Ах

А м А м

До суспензії 2-хлор-б6-метилпіразину (24 г, 186,7 ммоль) в безводному Меон (240 мл) додавали МаОМе (12,1 г, 224 ммоль). Суміш перемішували при 60-70 С протягом 16 годин.

Суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио з отриманням 2-метокси- б-метилпіразину (22 г, вихід 9595). "Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,98 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 3,91 (с,

ЗН), 3,40 (с, ЗН). І С-М5: ів - 1,47 хвилини (Спосіб 14), маса/заряд - 124,8 МАНІ".

З-Метокси-5-метилпіразин 1-оксид то то 1-3 р а

Зо До розчину 2-метокси-б-метилпіразину (21,3 г, 171,6 ммоль) в АСОН (150 мл) додавали

Мавог:НгО»:ЗНгО (31,7 г, 205,9 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 16 годин.

Суміш концентрували іп масио і розбавляли 2 М водн. Маон (300 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЕЮАсС (200 млх4). Органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг50О» і концентрували іп масцо з отриманням 3-метокси-5-метилпіразину 1-оксиду (14,4 г, вихід 60965). 3-Метокси-5-метилпіразин-2-карбонітрил

Зо Зе б-р лико ра,

До суміші З-метокси-5-метилпіразину 1-оксиду (10 г, 71,4 ммоль) в МесМ (200 мл) додавали

ТММ (24,8 г, 249,8 ммоль) і триетиламін (36,1 г, 356,8 ммоль), 2пВг» (32,1 г, 142,7 ммоль).

Суміш перемішували при 85-90 "С протягом 16 годин. Суміш концентрували іп масо. Залишок розбавляли за допомогою ЮОСМ (500 мл) і фільтрували. Фільтрат промивали водою (300 мл) і сольовим розчином (200 мл). Органічний шар сушили над Ма»бО» і концентрували іп масио.

Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір:етилацетат-5:1) з отриманням 3- метокси-5-метилпіразин-2-карбонітрилу (4,1 г, вихід 3895). трет-Бутил-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)карбамат

То то (є) «узи «чо ра; Ж"

До розчину З-метокси-5-метилпіразин-2-карбонітрилу (6,22 г, 41,7 ммоль) в Меон (100 мл) додавали (Вос)2О (13,65 г, 62,6 ммоль) і Мі Ренея (2,0 г). Суміш перемішували при 20-25 С під

Не (45 рзі (310,26 кПа)) протягом 16 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір'єтилацетат-5:1) З отриманням трет-бутил-((З-метокси-5-метилпіразин-2- іл)уметил)карбамату (7,7 г, вихід 7290).

ІЇС-М5: ів - 0,70 хвилини (Спосіб 15), маса/заряд - 254,0 МАНІ. (3-Метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанамін то (г) чо бреє с ую, й Ам

До розчину трет-бутил-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)карбамату (7,7 г, 30,3 ммоль) в ТНЕ (50 мл) додавали ТЕА (20 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували іп масцо. Залишок розбавляли за допомогою 2 М водн. Маон (200 мл), екстрагували за допомогою ЮОСМ (100 млхг2). Органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50х і концентрували іп масио з отриманням (3-метокси-5-метилпіразин- 2-іл)уметанаміну (2,5 г, вихід 54905).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): 6 7,90 (с, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,93 (с, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 1,69 (с, 2Н).

ІЇС-М5: ів - 0,73 хвилини (Спосіб 16), маса/заряд - 154,2 МАНІ..

СПОЛУКИ ЦЬОГО ВИНАХОДУ

Приклад 1 (в : «а ни 7-(3-Фторбензил)-3-пропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)-он

До розчину З-пропілімідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (1,2 г, 6,8 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали карбонат калію (1,4 г, 10 ммоль) і 1-(бромметил)-3-фторбензол (1,54 г, 8,13 ммоль).

Зо Суміш перемішували при 60-70 "С протягом 2 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. До реакційної суміші додавали воду (75 мл) і її екстрагували за допомогою етилацетату (2х50 мл). Об'єднані органічні фази промивали соляним розчином, сушили і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з отриманням 1,5 г (78 9е) 7-(3-фторбензил)-3-пропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

ІН ЯМР (0М50-а4в, 400 МГц): 6 7,70 (с, 1Н), 7,46-7,37 (м, 2Н), 7,17-7,09 (м, ЗН), 7,00 (д, 9У-6,0

Гц, 1ТН), 5,02 (с, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 1,75-1,66 (м, 2Н), 0,91 (т, ЗН).

І 0-М5: (маса/заряд) 286,1 (МН) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,19 хвилини

Приклад 2 (в

Е. (Ф) 6-Бензил-7-(3-фторбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш б-бензил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (200 мг, 0,647 ммоль), 1-«бромметил)-3-фторбензолу (159 мг, 840 мікромоль) і карбонату калію (179 мг, 1,29 ммоль) в ОМЕ (б мл) перемішували при 60" С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували іп масио і залишок розбавляли дихлорметаном (20 мл) і промивали водою (3х5 мл). Об'єднані органічні фази сушили, фільтрували і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС при елююванні петролейним ефіром і етилацетатом, 1:22, з отриманням 80 мг (2895) б-бензил-7-(3-фторбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- а|піразин-8(7Н)-ону.

ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 7,97 (с, 1 Н), 7,39-7,30 (м, 4 Н), 7,17 (д, 9-7,53 Гц, 2 Н), 6,94-6,92 (м, 2 Н), 6,83 (д, 9У-9,54 Гц, 1 Н), 6,74 (с, 1 Н), 5,06 (с, 2 Н), 4,12 (д, 9-12,05 Гц, 2 Н), 3,74 (с,2 Н), 3,58-3,52 (м, 2 Н), 3,03-3,09 (м, 1 Н), 2,19-2,09 (м, 2 Н), 1,89 (д, У-13,55 Гц, 2 Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 418,2 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,69 хвилини

Приклад З м о б-Бензил-7-(циклогексилметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш 6б-бензил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (60 мг, 0,19 ммоль), (бромметил)циклогексану (52 мг, 0,29 ммоль) і карбонату калію (54 мг, 0,39 ммоль) в

ОМЕ (10 мл) перемішували при 75 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували іп масцо. Залишок розбавляли дихлорметаном (20 мл) і промивали водою (3х5 мл). Об'єднані органічні фази сушили, фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С при елююванні петролейним ефіром і етилацетатом, 1:2, з отриманням 15 мого (8,195) б-бензил-7-(циклогексилметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону.

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,87 (с, 1 Н), 7,42-7,30 (м, З Н), 7,19 (д, 9У-7,34 Гц, 2 Н), 6,65 (с, 1

НУ, 4,11 (д, 9-11,25 Гц, 2 Н), 3,90 (с, 2 Н), 3,66 (д, У-6,36 Гц, 2 Н), 3,54 (т, У-10,76 Гц, 2 Н), 3,05- 202,99 (м, 1 Н), 2,18-2,04 (м, 2 Н), 1,86 (д, 9У-13,94 Гц, 2 Н), 1,63-1,77 (м, 7 Н), 1,18-1115(м, 2 Н), 1,04-1,01 (м, 2 Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 406,2 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 4) - 2,38 хвилини

Приклад 4 (о) а ше (Ф) 7-(Циклогексилметил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (50 мг, 0,21 ммоль), (бромметил)циклогексану (57 мг, 0,32 ммоль) і карбонату калію (59 мг, 0,43 ммоль) в

ОМЕ (2 мл) перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували іп масцо. Залишок розбавляли дихлорметаном (20 мл) і промивали водою (3х5 мл). Об'єднані

Зо органічні фази сушили, фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної І С-М5 з отриманням 20 мг (28 95) 7-(циклогексилметил)-6-метил-3-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону. "Н ЯМР (СОсСІ», 400 МГц): б 7,85 (с, 1 Н), 6,71 (с, 1 Н), 4,13 (д, У-11,04 Гц, 2 Н), 3,78 (д,

У-7,03 Гц, 2 Н), 3,66-3,53 (м, 2 Н), 3,11-3,05 (м, 1 Н), 2,27 (с, З Н), 2,20-2,05 (м, 2 Н), 1,88 (д, 9У-12,05 Гц, 2 Н), 1,80-1,64 (м, 6 Н), 1,25-1,13 (м, З Н), 1,12-0,99 (м, 2 Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 330,2 (МН) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,49 хвилини

Приклад 5 (в) : «а ге 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (50 мг, 0,21 ммоль), 1-(бромметил)-3-фторбензолу (60 мг, 0,32 ммоль) і КгСОз (59 мг, 0,43 ммоль) в ОМЕ (2 мл) перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували іп масио.

Залишок розбавляли дихлорметаном (20 мл) і промивали водою (3х5 мл). Органічний шар сушили і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою препаративної ЇС-М5 з отриманням 20 мг (2795) 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-

Зо а|піразин-8(7Н)-ону.

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,94 (с, 1 Н), 7,34-7,29 (м, 1 Н), 7,03-6,94 (м, 2 Н), 6,90 (д, 9У-9,70

Гц, 1 Н), 6,77 (с, 1 Н), 5,23 (с, 2 Н), 4,14 (д, 9У-10,14 Гц, 2 Н), 3,59 (тд, У-11,69, 1,76 Гц, 2 Н), 3,15- 3,05 (м, 1 Н), 2,18 (с, З Н), 2,17-2,08 (м, 2 Н), 1,90 (д, 9У-13,45 Гц, 2 Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 342,2 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,34 хвилини

Приклад 6 ) : «Ка

Ма:

З-Циклопропіл- 7-(3-фторбензил)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До розчину 3З-циклопропілімідазо(|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (300 мг, 1,71 ммоль) в безводному

ОМЕ (5 мл) додавали КеСОз (355 мг, 2,57 ммоль) і 1-(бромметил)-3-фторбензол (388 мг, 2,05 ммоль). Суміш перемішували при 65 "С протягом 16 годин. Суміш фільтрували і фільтрат очищали за допомогою препаративної НРІ С з отриманням 280 мг (58 95) З-циклопропіл- 7-(3- фторбензил)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону. "Н ЯМР (0М50-йдв 400 МГц): б 7,59-7,56 (м, 2Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,13-7,09 (м, ЗН), 6,98 (д, 15. 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 2,29-2,24 (м, 1Н), 1,00-0,90 (м, 4Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 2841 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,23 хвилини

Приклад 7 (9)

М сей п 7-«(Циклопентилметил)-3-циклопропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До розчину 3З-циклопропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (300 мг, 1,71 ммоль) в безводному

ОМЕ (5 мл) додавали К2СОз (355 мг, 2,57 ммоль) і (бромметил)циклопентан (335 мг, 2,05 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом 16 годин. Суміш фільтрували і фільтрат очищали за допомогою препаративної ЇС-М5 з отриманням 210 мг (4795) 7- (циклопентилметил)-3-циклопропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

І"Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц): б 7,53 (с, 1Н), 7,51 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 3,69 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,29-2,24 (м, 2Н), 1,58-1,45 (м, 6Н), 1,22-1,19 (м, 2Н), 1,00-0,89 (м, 4Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 258,2 (МН) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,24 хвилини

Приклад 8 (е) ах ве

Зо 7-(Циклогексилметил)-3-циклопропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

ОМЕ (5 мг) додавали КгСОз (355 мг, 2,57 ммоль) і (бромметил)циклогексан (363 мг, 2,05 ммоль).

Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат очищали за допомогою препаративної Ї/С-М5 з отриманням 195 мг (4295) 7- (циклогексилметил)-3-циклопропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

ІН ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,53-7,49 (м, 2Н), 6,84 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 3,59 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,27-2,25 (м, 1Н), 1,68-1,55 (м, 6Н), 1,10-0,89 (м, 9Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 272,2 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,40 хвилини

Приклад 9 (в

Е.

М т36т (в; 7-(3-Фторбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До розчину 3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (200 мг, 0,91 ммоль) в безводному ОМЕ (5 мл) додавали К»СОз (189 мг, 1,37 ммоль) їі 1-(бромметил)-3-фторбензол (207 мг, 1,10 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 С протягом 16 годин. Суміш фільтрували і фільтрат очищали за допомогою препаративної ГС-М5 з отриманням 190 мг

(64 96) 7-(3-фторбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

І"Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,68 (с, 1Н), 7,54 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,14-7,09 (м, ЗН), 6,99 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 3,91-3,88 (м, 2Н), 3,48-3,42 (м, 2Н), 3,30-3,29 (м, 1Н), 1,81-1,73 (м, 4Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 328,1 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 1) - 1,92 хвилини

Приклад 10 о

М т36 ша (Ф) 7-(Циклопентилметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До розчину 3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (400 мг, 1,82 ммоль) в безводному ОМЕ (5 мл) додавали КгСОз (503 мг, 3,64 ммоль) і (бромметил)циклопентан (445 мг, 2,73 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60"С протягом 16 годин. Суміш фільтрували і фільтрат очищали за допомогою препаративної Ї/С-М5 з отриманням 290 мг (53 У) 7-(циклопентилметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

ІН ЯМР (0М50-айв, 400 МГц): б 7,62 (с, 1Н), 7,49 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 3,91- 3,88 (м, 2Н), 3,69 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 3,48-3,43 (м, 2Н), 3,42-3,31 (м, 1Н), 2,27-2,24 (м, 1Н), 1,78- 1,73 (м, 4Н), 1,58-1,44 (м, 6Н), 1,21-1,20 (м, 2Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 302,2 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,29 хвилини

Приклад 11 )

М -8х ото, ге) 7-(Циклогексилметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До розчину 3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (300 мг, 1,37 ммоль) в безводному ОМЕ (5 мл) додавали КгСОз (379 мг, 2,74 ммоль) і (бромметил)циклогексан (364 мг, 2,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Суміш фільтрували і фільтрат очищали за допомогою препаративної ЇС-М5 з отриманням 240 мг (5595) 7- (циклогексилметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

ІН ЯМР (0М50-айв, 400 МГц): б 7,62 (с, 1Н), 7,47 (д, 9-6,0 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-6,2 Гц, 1Н), 3,91- 3,88 (м, 2Н), 3,60 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,48-3,42 (м, 2Н), 3,30-3,29 (м, 1Н), 1,78-1,52 (м, 1ОН), 1,10- 1,06 (м, ЗН), 0,93-0,91 (м, 2Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 316,2 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,44 хвилини.

Приклад 12 (в) «А

С ще в) 7-(Циклогептилметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До розчину 3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (300 мг, 1,37 ммоль) в безводному ОМЕ (4 мл) додавали К2СОз (568 мг, 4,11 ммоль) і циклогептилметил- метансульфонат (565 мг, 2,74 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 95 "С протягом 16 годин. Суміш фільтрували і фільтрат очищали за допомогою препаративної /С-М5 з отриманням 140 мг (3095) 7-(циклогептилметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- а|піразин-8(7Н)-ону.

ІН ЯМР (ОМ50-дв, 400 МГц): б 7,62 (с, 1Н), 6,48 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 6,87 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 3,91- 3,88 (м, 2Н), 3,59 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 3,48-3,42 (м, 2Н), 3,31-3,26 (м, 1Н), 1,90-1,73 (м, 5Н), 1,57- 1,43 (м, 1ОН), 1,13-1,11 (м, 2Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 330,2 (МН) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,58 хвилини

Приклад 13

(Ф) путо 7-(Циклогептилметил)-3-циклопропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

ОМЕ (4 мл) додавали К»СОз (709 мг, 5,1 ммоль) і циклогептилметил-метансульфонат (706 мг, 3,42 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 95 "С протягом 16 годин. Суміш фільтрували і фільтрат очищали за допомогою препаративної ЇС-М5 з отриманням 115 мг (2495) 7- (циклогептилметил)-3-циклопропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

І"Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 7,55-7,52 (м, 2Н), 6,89 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 3,61 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,32-2,27 (м, 1Н), 1,91 (шир с, 1Н), 1,91-1,02 (м, 12Н), 1,01-0,91 (м, 4Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 286,2 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,54 хвилини.

Приклад 14 (в) м (в) 7-(4-Хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-4-хлорбензолу (132 мг, 0,643 ммоль) і С52СОз (280 мг, 0,857 ммоль) в

ОМЕ (2,0 мл) перемішували при 70 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою препаративної І! С-М5 з отриманням 53 мг (3495) 7-(4-хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- а|піразин-8(7Н)-ону.

ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,16 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,13 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 2,16- 2,09 (м, 2Н), 1,89 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 358,1 (МН) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,46 хвилини

Приклад 15 (в)

Е «о

Хо

Вг 03 о 6-Бром-7-(3-фторбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш 6-бром-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,335 ммоль), 1-(бромметил)-3-фторбензолу (95 мг, 0,50 ммоль) і КгСОз (93 мг, 0,67 ммоль) в ОМЕ (2,0 мл) перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували іп масио.

Зо Залишок очищали за допомогою препаративної І С-М5 з отриманням 30 мг (22 95) 6-бром-7-(3- фторбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,95 (с, 1Н), 7,34-7,27 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,11 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,03 - 6,99 (м, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,13 (д, 9У-12,0 Гц, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 3,11-3,05 (м, 1Н), 2,18- 2,08 (м, 2Н), 1,88 (д, У-14,0 Гц, 2Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 408,0 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,65 хвилини

Приклад 16 в) а ше ге 7-Бензил-б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,429 ммоль), (бромметил)бензолу (110 мг, 0,643 ммоль) і К»СОз (119 мг, 0,857 ммоль) в ОМЕ (1,0 мл) перемішували при 60 "С протягом З годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою препаративної ЇС-М5 з отриманням 39 мг (28 95) 7- бензил-б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,35-7,29 (м, ЗН), 7,21 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,13 (д, 9У-11,6 Гц, 2Н), 3,61 - 3,56 (м, 2Н), 3,13 - 3,06 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 2,15 - 2,08 (м, 2Н), 1,89 (д, У-13,2 Гц, 2Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 324,2 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,25 хвилини

Приклад 17

Е (9) сУЖО (Ф) 7-(2-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-2-фторбензолу (122 мг, 0,643 ммоль) і С52СОз (279 мг, 0,857 ммоль) в

ОМЕ (2,0 мл) перемішували при 70 С протягом 1 години. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масцио. Залишок очищали за допомогою препаративної І С-М5 з отриманням 49 мг (33 96). 7-(2-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)- ону.

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,27 - 7,23 (м, 1Н), 7,11 - 7,06 (м, ЗН), 6,77 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,13 (д, 9У-10,4 Гц, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 3,12 - 3,07 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 2,16 -210 (м, 2Н), 1,89 (д, 9У-12,0 Гц, 2Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 342,1 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,30 хвилини

Приклад 18 ) с нор ів) 7-(3-Хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-3-хлорбензолу (132 мг, 0,643 ммоль) і К»2СОз (119 мг, 0,857 ммоль) в

Зо ОМЕ (1,0 мл) перемішували при 65 "С протягом 12 годин. До суміші додавали С52СОз (280 мг, 0,857 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом ще 1 години. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної

ЇС-М5 з отриманням 49 мг (3295) 7-(3-хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,92 (с, 1Н), 7,25 - 7,24 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,10 - 7,07 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,11 (д, 9У-10,4 Гц, 2Н), 3,60 - 3,54 (м, 2Н), 3,12 - 3,05 (м, 1Н), 2,16 (с,

ЗН), 2,14 -2,07 (м, 2Н), 1,87 (д, 9У-12,0 Гц, 2Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 358,1 (МН) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,44 хвилини

Приклад 19

СІ ІФ)

ОГО о 7-(2-Хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-2-хлорбензолу (132 мг, 0,643 ммоль) і С52СОз (279 мг, 0,857 ммоль) в

ОМЕ (2,0 мл) перемішували при 80 С протягом 12 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масцио. Залишок очищали за допомогою препаративної І С-М5 з отриманням 55 мг (3695) 7-(2-хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)- ону.

ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 7,95 (с, 1Н), 7,42 - 7,40 (м, 1Н), 7,25 - 7,20 (м, 2Н), 6,93 (д, 9-72

Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,14 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,63 - 3,57 (м, 2Н), 3,14 - 3,07 (м, 1Н), 2,20 -2,10 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 1,91 (д, У-13,2 Гц, 2Н).

Приклад 20 (в 7-9 ах я о 7-(З-метоксибензил)-6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-3-метоксибензолу (129 мг, 0,643 ммоль) і С52СОз (280 мг, 0,857 ммоль) в

ОМЕ (1,0 мл) перемішували при 80 С протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою препаративної І! С-М5 з отриманням 68 мг (45 95) 7-(З-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- а|піразин-8(7Н)-ону.

ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 7,92 (с, 1Н), 7,27 - 7,23 (м, 1Н), 6,82 - 6,77 (м, 2Н), 6,74 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 4,13 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,62 - 3,56 (м, 2Н), 3,12 - 3,08 (м, 1Н), 2,19 (с,

ЗН), 2,19 - 2,10 (м, 2Н), 1,89 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 354,2 (МН) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,28 хвилини

Приклад 21 (е)

ОКО о 6-Метил-7-(2-метилбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-2-метилбензолу (119 мг, 0,643 ммоль) і КгСОз (119 мг, 0,857 ммоль) в

ОМЕ (2,0 мл) перемішували при 60 "С протягом 12 годин. До суміші додатково додавали С52СОз (280 мг, 0,86 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом ще 13 годин. Реакційну

Зо суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масцио. Залишок очищали за допомогою препаративної І! С-М5 з отриманням 23 мг (16 95) б6-метил-7-(2-метилбензил)-3-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону.

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,21 - 7,12 (м, ЗН), 6,80 (с, 1Н), 6,78 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,15 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,63 - 3,57 (м, 2Н), 3,15 - 3,09 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,20 - 2,13 (м, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 1,92 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 338,2 (МН) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,37 хвилини

Приклад 22 (9) а (Фе) 6-Метил-7-(4-метилбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-4-метилбензолу (119 мг, 0,643 ммоль) і С52СОз (280 мг, 0,857 ммоль) в

ОМЕ (2,0 мл) перемішували при 70 С протягом 12 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масцио. Залишок очищали за допомогою препаративної І С-М5 з отриманням 68 мг (47 95) б-метил-7-(4-метилбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)- ону.

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 7,92 (с, 1Н), 7,14 - 7,09 (м, 4Н), 6,74 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,13 (д, 3У-10,4 Гц, 2Н), 3,62 - 3,56 (м, 2Н), 3,11 - 3,06 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,19 - 2,08 (м,

2Н), 1,88 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 338,2 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,41 хвилини.

Приклад 23 (в) «Кл, то их (Ф) 7-(4-Метоксибензил)-6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-он

Суміш 6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|(1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,43 ммоль), 1-(бромметил)-4-метоксибензолу (129 мг, 0,643 ммоль) і С52СОз (280 мг, 0,857 ммоль) в

ОМЕ (2,0 мл) перемішували при 70 С протягом 12 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масцио. Залишок очищали за допомогою препаративної І! С-М5 з отриманням 60 мго (3995) 7-(4-метоксибензил)-б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону.

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,17 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,86 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,13 (д, 9У-10,0 Гц, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,58 (т, 9У-12,0 Гц, 2Н), 3,11 - 3,05 (м, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 2,18 - 2,08 (м, 2Н), 1,88 (д, У-13,6 Гц, 2Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 354,2 (МНУ) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,26 хвилини.

Приклад 24 (9)

Е с рх (Ф) 7-(4-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-4-фторбензолу (122 мг, 0,643 ммоль) і С52СОз (279 мг, 0,857 ммоль) в

ОМЕ (2,0 мл) перемішували при 70 С протягом 12 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масцио. Залишок очищали за допомогою препаративної І С-М5 з отриманням 30 мг (21 95). 7-(4-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)- ону.

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,22-7,19 (м, 2Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,13 (д, 9У-11,2 Гц, 2Н), 3,62-3,60 (м, 2Н), 3,17-3,06 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 2,14-2,08 (м, 2Н), 1,688 (д, 9У-13,6 Гц, 2Н).

Приклад 25 о м ох

Зо о 6-Метил-7-(З-метилбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-3З-метилбензолу (119 мг, 0,643 ммоль) і С52СОз (280 мг, 0,857 ммоль) в

ОМЕ (1 мл) перемішували при 80 С протягом 12 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної ГС-М5 з отриманням 62 мг (43 95) б-метил-7-(З-метилбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)- ону.

ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,21 (т, 9уУ-7,2 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,02- 6,98 (м, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,13 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 3,12-3,07 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,19-2,09 (м, 2Н), 1,89 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н).

І 0-М5: (маса/заряд) 338,1 (МН) ів (хвилини, Спосіб 3) - 2,40 хвилини

Приклад 26

Зб

(с!

Е лот

М с (в) 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину (3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметанаміну (150 мг, 0,98 ммоль) і 4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти (212 мг, 1,5 ммоль) в ОСМ (6 мл) додавали

НАТИ (670 мг, 1,8 ммоль) і ЕВМ (198 мг, 1,96 ммоль). Суміш перемішували при 20-25" протягом 1 години. Суміш розбавляли за допомогою ЮСМ (50 мл), промивали водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл). Органічний шар сушили над Маг5О54 і концентрували іп масио.

Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір'єтилацетат-3:1) З отриманням М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-карбоксаміду (250 мг, вихід 91 Об).

Стадія 2. До розчину М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-4-метилтетрагідро-2Н-піран- 4-карбоксаміду (300 мг, 1,07 ммоль) у діоксані (5 мл) додавали РОСІіз (660 мг, 4,3 ммоль).

Розчин перемішували при 80-907С протягом З годин. Суміш концентрували іп масио, розбавляли за допомогою ЮСМ (50 мл) і поволі додавали у воду (30 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і сушили над Ма»5О»:, концентрували іп масио з отриманням 8-метокси-6-метил-3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразину (250 мг, вихід 89 Об).

Стадія 3. До розчину 8-метокси-6-метил-3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- а|піразину (200 мг, 0,77 ммоль) в діоксані (10 мл) додавали 2 М НСЇІ (водн.) (10 мл). Розчин перемішували при 80-90 С протягом 1 години. Суміш охолоджували і додавали насичений водний розчин МанНсо»з (100 мл), екстрагували за допомогою ОСМ (100 млхг2). Органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг25О.4 і концентрували іп масио з отриманням б-метил-3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (160 мг, вихід 68 Об).

ІЇ0б-М5: їн-0,89 хвилини (Спосіб 10), маса/заряд - 248,3 |МАНІ".

Стадія 4. До розчину б-метил-3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- ону (200 мг, 0,81 ммоль) і 1-(бромметил)-3-фторбензолу (183 мг, 0,97 ммоль) у безводному ОМЕ (5 мл) додавали К»СОз (168 мг, 1,21 ммоль). Суміш перемішували при 60-70 "С протягом 16 годин. Суміш охолоджували і розбавляли водою (20 мл), екстрагували за допомогою ЕАс (30

Зо млх2). Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5Ох» і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір'єтилацетат-1:2) З отриманням 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (90 мг, вихід 31 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): б 7,94 (с, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,02-6,91 (м, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 3,85- 3,80 (м, 2Н), 3,73-3,67 (м, 2Н), 2,45-2,А41 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,86-1,79 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН).

І 0б-М5: ін-2,46 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 356,2 |Ма-НІ".

Приклад 27 (с!

Е

СУСо о (о) 4-(7-(3-Фторбензил)-6-метил-8-оксо-7,8-дигідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)тетрагідро-2Н- піран-4-карбонітрил

Стадія 1. До розчину (3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметанаміну (100 мг, 0,65 ммоль) і 4- ціанотетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти (152 мг, 0,98 ммоль) в ОСМ (6 мл) додавали

НАТИ (447 мг, 1,18 ммоль) і ЕїзМ (132 мг, 1,31 ммоль). Суміш перемішували при 20-25" протягом 1 години. Суміш розбавляли за допомогою ОСМ (30 мл), промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над Маг5О54 і концентрували іп масио.

Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір:етилацетат - 11) з отриманням 4-ціано-М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-4-

карбоксаміду (100 мг, вихід 53 9).

І 0-М5: їн-0,61 хвилини (Спосіб 2), маса/заряд - 290,9 МАНІ".

Стадія 2. До розчину 4-ціано-М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран- 4-карбоксаміду (100 мг, 0,34 ммоль) в діоксані (5 мл) додавали РОСІ» (330 мг, 2,15 ммоль).

Розчин перемішували при 80-90 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували і поволі додавали у воду (50 мл), екстрагували за допомогою ЕТОАс (30 млх2). Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5О»5 і концентрували іп масцо з отриманням 4-(8- метокси-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-3-іл)утетрагідро-2Н-піран-4-карбонітрилу (80 мг, вихід 85 б).

Стадія 3. До розчину 4-(8-метокси-6-метилімідазо|(1,5-а|піразин-3-іл)утетрагідро-2Н-піран-4- карбонітрилу (80 мг, 0,29 ммоль) в діоксані (4 мл) додавали 2 М НСЇІ (водн.) (2 мл). Розчин перемішували при 80-90 протягом 2 годин. Суміш концентрували іп масцо і додавали насичений водний розчин МанНсСоО»з (50 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (50 млхг2).

Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і концентрували іп масо з отриманням 4-(6-метил-8-оксо-7,8-дигідроімідазо|1,5-а|піразин-3-іл)утетрагідро-2Н-піран-4-карбонітрилу (70 мг, вихід 92 905) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.

ІЇ0б-М5: їін-0,98 хвилини (Спосіб 10), маса/заряд - 259,2 |МАНІ".

Стадія 4. До розчину 4-(6б-метил-8-оксо-7,8-дигідроімідазо|1,5-а|піразин-3-іл)тетрагідро-2 Н- піран-4-карбонітрилу (70 мг, 0,27 ммоль) в безводному ОМЕ (5 мл) додавали 1-(бромметил)-3- фторбензол (77 мг, 0,41 ммоль) і К»СОз (75 мг, 0,54 ммоль). Суміш перемішували при 70-80 С протягом 2 годин. Суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат очищали за допомогою препаративної І! С-М5 з отриманням 4-(7-(3-фторбензил)-6-метил-8-оксо-7,8-дигідроіїмідазо|1,5- а|піразин-3-ілутетрагідро-2Н-піран-4-карбонітрил (65 мг, вихід 65 95).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): 6 7,97 (с, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,02-6,92 (м, ЗН), 5,26 (с, 2Н), 4,13-4,10 (м, 2Н), 3,97-3,91 (м, 2Н), 2,50-2,43 (м, 2Н), 2,35-2,32 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН).

ІЇС-М5: ін-2,69 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 367,1 (МАНІ.

Приклад 28 (є)

Е.

Суто о

Ге) 7-(3-Фторбензил)-3-(4-метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-

Зо он

Стадія 1. До розчину 3-бром-6-метилімідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (500 мг, 2,2 ммоль) і 1- (бромметил)-3-фторбензолу (497 мг, 2,6 ммоль) у ОМЕ (5 мл) додавали КгСОз (605 мг, 4,4 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Суміш розбавляли водою (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕЇОАс (10 млх3). Об'єднаний органічний шар промивали водою (10 млх2); сушили над Маг5О: і випаровували під вакуумом з отриманням 3-бром-7-(3- фторбензил)-6б-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (420 мг, вихід 57 б).

Стадія 2. До розчину 3-бром-7-(3-фторбензил)-6-метилімідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (200 мг, 0,6 ммоль) в ТНЕ (10 мл) додавали н-Виї і (0,31 мл, 0,77 ммоль) при -787С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. Тетрагідро-4Н-піран-4-он (77 мг, 0,77 ммоль) додавали при -78 "С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години. Суміш гасили за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ (0,5 мл) і випаровували під вакуумом. Залишок розчиняли в ОСМ (20 мл) і промивали водою (10 мл). Органічний шар сушили над Ма50Ох і випаровували. Залишок промивали за допомогою ЕТОАс (3 мл) і фільтрували. Залишок на фільтрі сушили під вакуумом з отриманням 7-(3-фторбензил)-3-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (100 мг, вихід 47 Об).

Стадія 3. До розчину 7-(3-фторбензил)-3-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6- метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (80 мг, 0,22 ммоль) в ТНЕ (5 мл) додавали Ман (60 905 в мінеральній оливі, 13,4 мг, 0,36 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 30 хвилин. Меї (64 мг, 0,45 ммоль) додавали при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 11,5 години. Суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ (0,5 мл) і випаровували під вакуумом. Залишок розчиняли в ОСМ (10 мл) і промивали водою (4 мл). Органічний шар сушили над Маг2505 і випаровували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (ЕОАсС) з отриманням 7-(3-фторбензил)-3-(4-метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-б-метилімідазо|(1,5- а|піразин-8(7Н)-ону (25 мг, вихід 30 Об).

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,31 (дд, У-8,0 Гц, 9У-14,0 Гц, 1Н), 7,03-

6,92 (м, ЗН), 5,23 (с, 2Н), 3,91-3,80 (м, 4Н), 3,07 (с, ЗН), 2,38-2,31 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,14-2,10 (м, 2Н).

ІЇС-М5: ін-2,73 хв. (Спосіб 3), маса/заряд - 372,1 (МАНІ.

Приклад 29 (е)

Е

СУСо

Ше о 7-(3-Фторбензил)-3-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину 3-бром-7-(3-фторбензил)-6-метилімідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,3 ммоль) в сухому ТНЕ (5 мл) по краплях додавали н-Виї і (2,5 М, 0,15 ммкл) (2,5 М в н- гексані). Суміш перемішували при -78 "С протягом 0,5 години. Потім до суміші додавали тетрагідро-4Н-піран-4-он (45 мг, 0,45 ммоль). Суміш перемішували при -78 "С протягом 2 годин.

Суміш гасили насиченим водним розчином МНАаСІ (2 мл). Суміш екстрагували за допомогою

ОРСМ (20 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою НО (10 мл), сольового розчину (10 мл), сушили над Маг250», фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (1 95 1095 МеоН в ОСМ) з отриманням 7-(3-фторбензил)-3-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6- метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (40 мг, вихід 38 Об).

І 6б-М5: ї8-0,671 хвилини (Спосіб 2), маса/заряд - 358,1 |МАНІ.

Стадія 2. До розчину 7-(3-фторбензил)-3-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6- метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (40 мг, 111,9 мікромоль) в сухому ОСМ (4 мл) додавали рА5Т (діетиламіносірки трифторид) (28 мг, 170 мікромоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 С протягом 2 годин. До суміші додавали воду (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою

РОМ (20 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою НгО (20 мл), сушили над

Ма?5О»:, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТС (ЮСМ/МеонН-10/1) з отриманням 7-(3- фторбензил)-3-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6-метилімідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (12,83 мг, вихід 32 Об).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,01-6,98 (м, 2Н), 6,92 (д, 9-9,6 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,00-3,89 (м, 4Н), 2,57-2,42 (м, 2Н), 2,23-2,18 (м, 5Н).

ІЇ6б-М5: ін-2,753 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 360,1 МАНІ".

Приклад 30 (в)

Е ло

М й

З

7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоіїзомер 1і2

Стадія 1. До розчину (З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну (200 мг, 1,31 ммоль) в ОСМ (8 мл) додавали тетрагідро-2Н-піран-2-карбонову кислоту (255 мг, 1,96 ммоль) і НАТИи (894 мг, 2,35 ммоль), ЕВМ (264 мг, 2,61 ммоль). Розчин перемішували при 20-25 "С протягом 1 години.

Суміш розбавляли водою (30 мл), екстрагували за допомогою ОСМ (40 млх2). Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір:етилацетат - 1:1) з отриманням М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксаміду (250 мг, вихід 72 9). І 0-М: ін-0,70 хвилини (Спосіб 2), маса/заряд - 266,2 МАНІ.

Стадія 2. До розчину М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксаміду (250 мг, 0,94 ммоль) в діоксані (8 мл) додавали РОСІ» (480 мг, 3,13 ммоль). Розчин перемішували при 90 С протягом 2 годин. Суміш охолоджували і концентрували іп масио.

Залишок розбавляли за допомогою ЮСМ (50 мл), промивали насиченим водним розчином

Мансо:з (водн.) (50 мл) і сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушили над Маг5О і концентрували іп масио з отриманням 8-метокси-6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)імідазо|1,5- а|піразину (200 мг, вихід 86 95).

Стадія 3. До розчину 8-метокси-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)імідазо|/1,5-а|піразину (270 мг, 1,09 ммоль) в діоксані (8 мл) додавали 2 М НСЇІ (водн.) (4 мл). Розчин перемішували при 90 "С протягом 1 години. Суміш концентрували іп масцо і додавали насичений водний розчин

Мансо:з (50 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (50 млх2). Органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл) і концентрували іп масо з отриманням б-метил-3-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (200 мг, вихід 79 95).

Стадія 4. До розчину б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (200 мг, 0,86 ммоль) в безводному ЮОМЕ (10 мл) додавали К»СОз (237 мг, 1,71 ммоль) і 1- (бромметил)-3-фторбензол (243 мг, 1,29 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 24 годин. Суміш охолоджували і розбавляли водою (100 мл), екстрагували за допомогою ЕІАс (50 млх3). Органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5Ох» і концентрували іп масио з отриманням 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (130 мг, вихід 44 Об).

Стадія 5. 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- он (130 мг, 380,8 мікромоль) очищали за допомогою 5ЕС.

Отримували 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-он, стереоізомер 1 (35 мг, вихід 27 95).

ІН ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,91 (с, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,98-6,94 (м, 2Н), 6,89 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,76 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 4,06 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,67 (т, У-10,8 Гц, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 2,17-2,05 (м, ЗН), 1,74-1,68 (м, ЗН).

ЇС-М5: ів-2,33 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 342,1 МАНІ". ЕС: ів-5,478 хвилини, еедо - 99,90 95. (Фо 20--16,00 (с-0,10, СНО з).

Одержали 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- он, стереоіїзомер 2 (33 мг, вихід: 35 б).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,92 (с, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,98-6,94 (м, 2Н), 6,89 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,77 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 4,06 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,67 (т, У-10,8 Гц, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 2,12-2,02 (м, ЗН), 1,74-1,68 (м, ЗН).

ЇС-М5: ів-2,33 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 342,1 МАНІ". ЕС: ів-5,789 хвилини, еедо - 98,92 95. Фо 20-23,33 (с-0,10, СНО в).

Приклад 31 о : Хо

М шк

З

7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідрофуран-3-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоіїзомер 1і2

Стадія 1. До розчину (З-метокси-5-метилпіразин-2-ілуметанаміну (200 мг, 1,3 ммоль) в сухому ОСМ (10 мл) додавали тетрагідрофуран-3-карбонову кислоту (228 мг, 2,0 ммоль), ЕїзМ (265 мг, 2,6 ммоль) і НАТИ (747 мг, 2,0 ммоль). Суміш перемішували при 15 "С протягом 16 годин. До суміші додавали воду (10 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного продукту.

Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (10 95 з 100 Фо етилацетат в петролейному ефірі) з отриманням /М-(З-метокси-5-метилпіразин-2- ілуметил)тетрагідрофуран-3-карбоксаміду (200 мг, вихід 61 9).

Стадія 2. До розчину /М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)тетрагідрофуран-3- карбоксаміду (300 мг, 1,19 ммоль) в діоксані (5 мл) додавали РОСІ"» (366 мг, 2,39 ммоль). Суміш нагрівали при 90 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 15 "С і доводили до рн-8 за допомогою насиченого водного розчину МансСоОз. Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою НгО (20 мл), сольового розчину (20 мл), сушили над Маг50О5, фільтрували і концентрували з отриманням 8-метокси-6-метил-3- (тетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразину (300 мг).

Стадія 3. До розчину 8-метокси-б-метил-3-(тетрагідрофуран-з-іл)імідазо|1,5-а|піразину (300 мг, 1,29 ммоль) в діоксані (5 мл) додавали 2 н. НСІ (2 мл). Суміш нагрівали при 90 "С протягом 1 години. Суміш охолоджували до 15 "С і екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою НгО (20 мл), сольового розчину (20 мл), сушили над

Маг5О., фільтрували і концентрували з отриманням б-метил-3-(тетрагідрофуран-3- іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (210 мг, вихід 74 Об).

Стадія 4. До розчину б-метил-3-(тетрагідрофуран-З3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (200 мг, 912,24 мікромоль) в сухому ОМЕ (5 мл) додавали 1-(бромметил)-3-фторбензол (259 мг, 1,37 ммоль) і К»2СОз (252 мг, 1,82 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Суміш концентрували і залишок розчиняли в ОСМ (20 мл) і Н2гО (10 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ (20 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою НО (20 мл), сольового розчину (20 мл), сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (10 95 - 100 95 етилацетат в петролейному ефірі) з отриманням 7-(3-фторбензил)-6- метил-3-(тетрагідрофуран-з-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (40 мг, вихід 13 Об).

Стадія 5. 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (40 мг, 122,2 мікромоль) очищали за допомогою 5ЕС з отриманням 7-(3-фторбензил)-6-метил-3- (тетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону, стереоізомер 1 (16,43 мг, вихід 41 Об).

І"Н ЯМР (СОСіІз 400 МГц): б 7,90 (с, 1Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 6,98-6,93 (м, 2Н), 6,89 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,19-4,17 (м, 1Н), 4,12-4,09 (м, 1Н), 4,05-3,95 (м, 2Н), 3,66-3,62 (м, 1Н), 2,40 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 2,16 (с, ЗН).

І 0О-М5: ів-1,964 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 328,0 (МАНІ. ЕС: ін-4,503 хвилини, еедо -99,8 95; (Фо 2094-14,7 (с-0,10, ОСМ). 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідрофуран-3-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 2 (15,58 мг, вихід 38 95).

І"Н ЯМР (СОСіз 400 МГц): б 7,90 (с, 1Н), 7,29-7,27 (м, 1Н), 6,98-6,92 (м, 2Н), 6,89 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,19 (т, У-8,4 Гу, 1Н), 4,11-4,09 (м, 1Н), 4,05-4,03 (м, 1Н), 3,97-3,95 (м, 1Н), 3,66-3,62 (м, 1Н), 2,38 (к, У-7,6 Гц, 2Н), 2,16 (с, ЗН).

ЇСО-М5: їів-1,957 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 328,0 (МАНІ. ЕС: ін-4,779 хвилини, еедо -96 90; (Фо 20-14,0 (с-0,10, ОСМ).

Приклад 32 (в)

Е лож

М сн о 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(З-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоіїзомер 1і2

Стадія 1. До розчину (З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну (200 мг, 1,3 ммоль) в ОСМ (б мл) додавали З-метилтетрагідрофуран-З-карбонову кислоту (255 мг, 1,9 ммоль) і НАТИ (894

Зо мг, 2,4 ммоль), ЕВМ (264 мг, 2,6 ммоль). Розчин перемішували при 20-25 "С протягом 1 години.

Додавали воду (40 мл), суміш екстрагували за допомогою ЮОСМ (40 млх2). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір:етилацетат - 1:1) з отриманням М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-ілуметил)-3-метилтетрагідрофуран-3-карбоксаміду (300 мг, вихід 67 9о, чистота 78 95).

Стадія 2. До розчину М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)-3-метилтетрагідрофуран-3- карбоксаміду (400 мг, 1,5 ммоль) у діоксані (6 мл) додавали РОСІ» (880 мг, 5,7 ммоль). Розчин перемішували при 80-90 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували і концентрували іп масицо.

Залишок розбавляли за допомогою ЮОСМ (50 мл), промивали за допомогою насиченого водного розчину МанНсСоз (50 мл) і сольового розчину (50 мл). Органічний шар сушили над Маг»5Ох і концентрували іп омасио з отриманням 8-метокси-б-метил-3-(З-метилтетрагідрофуран-3- іл)імідазо|1,5-а|піразину (350 мг, вихід 94 9).

Стадія 3. До розчину 8-метокси-6-метил-3-(З-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5- а|піразину (300 мг, 1,2 ммоль) в діоксані (8 мл) додавали 2 М НС (водн.) (4 мл). Розчин перемішували при 80-90 С протягом 1 години. Суміш концентрували іп масо і додавали насичений водний розчин МанНсСоО»з (50 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (50 млхг2).

Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і концентрували іп масо з отриманням б-метил-3-(З-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|(1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (260 мг, вихід 92 95).

Стадія 4. До розчину б-метил-3-(З-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- ону (260 мг, 1,1 ммоль) в безводному ОМЕ (10 мл) додавали К2СОз (308 мг, 2,2 ммоль) і 1- (бромметил)-3-фторбензол (316 мг, 1,7 ммоль). Суміш перемішували при 70-80 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували і розбавляли водою (50 мл), екстрагували за допомогою ЕАс (50 млх2). Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Мао» і концентрували іп масцо з отриманням 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(З-метилтетрагідрофуран-3-

іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (160 мг, вихід 42 Об).

Стадія 5. 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(З-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо(1,5-а|піразин- 8(7Н)-он (160 мг, 0,47 ммоль) розділяли за допомогою 5ЕС з отриманням 7-(3-фторбензил)-6- метил-3-(З-метилтетрагідрофуран-з-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону, стереоіїзомер 1 (37 мг, вихід 23 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,88 (с, 1Н), 7,32-1,26 (м, 1Н), 6,94-6,82 (м, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 4,33 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 4,07-4,04 (м, 1Н), 4,00-3,98 (м, 1ТН), 3,87 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 2,14-2,09 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН). І С-

МО: ів-2,47 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 342,1 МАНІ. ЕС: ів-4,91 хвилини, еедо» 99 9р.

ІФо 29 -5,0 (с-0,10, меон). 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(З-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 2 (44 мг, вихід 27 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,82 (с, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 6,94-6,82 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 4,27 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,01-3,99 (м, 1Н), 3,96-3,92 (м, 1Н), 3,81 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 2,57-2,51 (м, 1Н), 2,10 (с, ЗН), 2,09-2,04 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН).

ІЇ6б-М5: ів-2,47 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 342,1 (МАНІ.

ЗЕС: ін-5,33 хвилини, єе9о » 99 95. (Фо 20--3,0 (с-0,10, МеОН).

Приклад 33 о : Хо

М свй 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(1-метилциклопропіл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину 1-метилциклопропан-1-карбонової кислоти (500 мг, 4,99 ммоль) в ОСМ (2 мл) додавали (СОСІ)» (3,17 г, 24,95 ммоль). Розчин перемішували при 40 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували іп масо з отриманням 1-метилциклопропан-1- карбонілхлориду (500 мг, вихід 85 Об).

Стадія 2. Розчин (З-метокси-5-метилпіразин-2-ілуметанаміну (100 мг, 0,65 ммоль) в безводному ОСМ (3 мл) охолоджували до 0 "С. Потім по краплях додавали розчин 1- метилциклопропан-1-карбонілхлориду (100 мг, 0,85 ммоль) в безводному ЮСМ (2 мл) і перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин. Суміш розбавляли за допомогою ЮОСМ (20 мл), промивали насиченим водним розчином Мансоз (20 мл), сольовим розчином (20 мл) і сушили над Ма»5О:. Органічний шар концентрували іп масо з отриманням М-((З-метокси-5-

Зо метилпіразин-2-іл)уметил)-1-метилциклопропан-1-карбоксаміду (120 мг, вихід 78 95).

І 0-М5: їн-0,66 хвилини (Спосіб 2), маса/заряд - 236,1 (МАНІ.

Стадія 3. До розчину М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-1-метилциклопропан-1- карбоксаміду (120 мг, 0,51 ммоль) у діоксані (5 мл) додавали РОСІ» (590 мг, 3,85 ммоль). Розчин перемішували при 80-90 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували і поволі додавали у воду (50 мл), екстрагували за допомогою ЕТОАс (30 млх2). Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О54 і концентрували іп масио з отриманням 8-метокси-6- метил-3-(1-метилциклопропіл)імідазо|1,5-а|піразину (80 мг, вихід 72 Об).

Стадія 4. До розчину 8-метокси-б6-метил-3-(1-метилциклопропіл)імідазо|1,5-а|піразину (80 мг, 0,37 ммоль) в діоксані (5 мл) додавали 2 М НСЇІ (водн.) (2 мл). Розчин перемішували при 80- 90 "С протягом 1 години. Суміш концентрували іп масцо і додавали насичений водний розчин

Мансо:з (50 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (50 млх2). Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і концентрували іп масо з отриманням б-метил-3-(1- метилциклопропіл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (70 мг, вихід 94 Об).

Стадія 5. До розчину 6б-метил-3-(1-метилциклопропіл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (70 мг, 0,34 ммоль) в безводному ЮОМЕ (4 мл) додавали 1-(бромметил)-3-фторбензол (98 мг, 0,52 ммоль) і К»СОз (95 мг, 0,69 ммоль). Суміш перемішували при 70-80 "С протягом 1 години. Суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат очищали за допомогою препаративної /С-М5 з отриманням //- 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(1-метилциклопропіл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (35 мг, вихід 32 9б).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,84 (с, 1Н), 7,33-7,39 (м, 1Н), 7,01-6,89 (м, 4Н), 5,23 (с, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 1,60 (с, ЗН), 1,11-1,09 (м, 2Н), 0,88-0,85 (м, 2Н).

ІЇС-М5: ін-2,34 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 3121 ІМ.АНІ".

Приклад 34 о

Е ох

М сла

МУ

Е

3-(2,2-Дифторциклопропіл)-7-(3-фторбензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину (З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну (100 мг, 0,65 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали 2,2-дифторциклопропан-1-карбонову кислоту (120 мг, 0,98 ммоль) і НАТИ (447 мг, 1,18 ммоль), ЕМ (132 мг, 1,31 ммоль). Розчин перемішували при 20-25 7С протягом 1 години. Суміш розбавляли водою (20 мл), екстрагували за допомогою ОСМ (30 млхг2).

Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефіретилацетат - 1:11) з отриманням /2,2-дифтор-М-(З-метокси-5-метилпіразин-2- ілуметил)уциклопропан-1-карбоксаміду (200 мг, вихід 89 95, чистота 75 Об).

Стадія 2. До розчину 2,2-дифтор-М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)циклопропан-1- карбоксаміду (200 мг, 0,58 ммоль, чистота 75 95) в діоксані (5 мл) додавали РОСІ"»з (1,12 г, 7,3 ммоль). Розчин перемішували при 90"С протягом 2 годин. Суміш охолоджували і концентрували іп масцо. Залишок розбавляли за допомогою ОСМ (50 мл), промивали насиченим водним розчином МанНсоз (водн.) (50 мл) і сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушили над Маг505 і концентрували іп масо з отриманням 3-(2,2-дифторциклопропіл)-8- метокси-6-метилімідазо|1,5-а|піразину(120 мг, вихід 86 Об).

Стадія 3. До розчину 3-(2,2-дифторциклопропіл)-8-метокси-6-метилімідазо|1,5-а|піразину (120 мг, 0,50 ммоль) в діоксані (5 мл) додавали 2 М НСЇІ (водн.) (З мл). Розчин перемішували при 80 "С протягом 1 години. Суміш концентрували іп масцо і додавали насичений водний розчин

Мансо:з (50 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (50 млх2). Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл) і концентрували іп масио з отриманням 3-(2,2-дифторциклопропіл)- б-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (100 мг, вихід 89 9).

ІЇ0-М5: їн-0,94 хвилини (Спосіб 10), маса/заряд - 226,2 |МАНІ".

Стадія 4. До розчину 3-(2,2-дифторциклопропіл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (100 мг, 0,44 ммоль) в безводному ЮОМЕ (5 мл) додавали КгСОз (123 мг, 0,89 ммоль) і 1-(бромметил)-

З-фторбензол (126 мг, 0,67 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат очищали за допомогою препаративної /С-М5 з отриманням 3-(2,2-дифторциклопропіл)-7-(3-фторбензил)-6б-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-

Зо ону (40 мг, вихід 27 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ» 400 МГц): б 7,90 (с, 1Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 6,98-6,84 (м, 4Н), 5,28-5,16 (м, 2Н), 2,80-2,73 (м, 1Н), 2,38-2,37 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 2,05-2,04 (м, 1Н).

ІЇС-М5: ін-2,67 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 334,1 (МАНІ.

Приклад 35 о

Кк. 7 р А

М ші а 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилциклопропіл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 1,2,314

Стадія 1. До розчину (З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну (100 мг, 652,8 мікромоль) і 2-метилциклопропан-1-карбонової кислоти (98 мг, 979,2 мікромоль) в ОСМ (5 мл) додавали

НАТИ (446,8 мг, 1,2 ммоль) і триетиламін (132,1 мг, 1,3 ммоль). Суміш перемішували при 24 "С протягом 16 годин. Суміш розбавляли за допомогою ЮОСМ (20 мл) і промивали водою (15 мл).

Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2730 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС (етилацетат) з отриманням М-((З-метокси-5- метилпіразин-2-іл)уметил)-2-метилциклопропан-1-карбоксаміду (150 мг, вихід 95 95).

Стадія 2. До розчину М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-2-метилциклопропан-1- карбоксаміду (150 мг, 636 мікромоль) у діоксані (5 мл) додавали РОСІіз (400 мг, 2,6 ммоль).

Суміш перемішували при 90"С протягом 2 годин. Суміш оохолоджували до 25"сС, нейтралізували за допомогою насиченого водного розчину МанНсСОз і екстрагували за допомогою етилацетату (3х30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг5О»:, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного 8-

метокси-6-метил-3-(2-метилциклопропіл)імідазо|(1,5-а|піразину (130 мг, вихід 94 95). Цей неочищений продукт застосовували безпосередньо на наступній стадії.

Стадія 3. Розчин 8-метокси-6-метил-3-(2-метилциклопропіл)імідазо|1,5-а|піразину (120 мг, 552,3 мікромоль) в діоксані (5 мл) і НСІ (2 М, 2 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 години.

Суміш охолоджували до 25 "С, нейтралізували за допомогою насиченого водного розчину

МансСоОз і екстрагували за допомогою етилацетату (3х20 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного б-метил-3-(2-метилциклопропіл)імідазо(|1,5-а|піразин-8(/7Н)-ону (100 мг, вихід 89 95). Цей неочищений продукт застосовували безпосередньо на наступній стадії.

Стадія 4. До розчину б-метил-3-(2-метилциклопропіл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (100 мг, 492,0 мікромоль) і 1-(бромметил)-3-фторбензолу (139,5 мг, 738,0 мікромоль) у ОМЕ (5 мл) додавали КгСОз (136 мг, 984 мікромоль). Суміш перемішували при 60-70 "С протягом 16 годин.

Суміш охолоджували до 25 "С, розбавляли водою (15 мл), екстрагували за допомогою етилацетату (3х30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг50О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюентом був 0 95 - 50 95 етилацетат в петролейному ефірі) з отриманням //- 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2-метилциклопропіл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (80 мг, вихід 52 9б).

Стадія 5. 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилциклопропіл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (100 мг, 321,2 мікромоль) очищали за допомогою 5ЕС.

Отримували 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2-метилциклопропіл)імідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)- он, стереоізомер 1 (35 мг, вихід 27 Об).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,83 (с, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,00-6,94 (м, 2Н), 6,91-6,89 (м, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 1,59-1,55 (м, 1Н), 1,54-1,50 (м, 1Н), 1,35-1,30 (м, 1Н), 1,27 (д, У-6,0 Гц,

ЗН), 0,89-0,88 (м, 1Н).

ЇС-М5: їін-2,03 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 312,1 МАНІ". БЕС: ін-4,466 хвилини, еедо» 99 95. (Фо 20ж429,3 (с-0,10, СНО з).

Отримували 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2-метилциклопропіл)імідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)- он, стереоізомер 2 (26 мг, вихід 26 9б).

Коо) "Н ЯМР (СОСІ» 400 МГц): б 7,84 (с, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,00-6,96 (м, 2Н), 6,90-6,89 (м, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 1,62-1,60 (м, 1Н), 1,55-1,53 (м, 1Н), 1,36-1,34 (м, 1Н), 1,27 (д, У-5,6 Гц,

ЗН), 0,91-0,89 (м, 1Н).

ЇС-М5: ів-2,02 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 312,1 МАНІ". БЕС: ін-5,227 хвилини, еедо» 99 95. |ФЧо 20-15,0 (с-0,10, СНО»).

Отримували 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2-метилциклопропіл)імідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)- он, стереоізомер З (8,0 мг, вихід 8 95).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,89 (с, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,01-6,91 (м, 4Н), 5,29 (д, 9У-16,0 Гу, 1Н), 5,17 (д, 9У-16,0 Гц, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 2,01-1,97 (м, 1Н), 1,39-1,27 (м, 1Н), 1,23-1,20 (м, 2Н), 0,91 (д, У-6,0 Гц, ЗН).

Ї0О-М5: ів-1,98 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 312,1 МАНІ". БЕС: ін-6,995 хвилини, еедо» 99 95. (Фо 204-370 (с-0,10, СНО з).

Отримували 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2-метилциклопропіл)імідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)- он, стереоізомер 4 (9,0 мг, вихід 9 95).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,86 (с, 1Н), 7,29-7,26 (м, 1Н), 6,99-6,88 (м, 4Н), 5,27 (д, 9У-16,0 Гу, 1Н), 5,15 (д, У-16,0 Гц, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 1,97-1,95 (м, 1Н), 1,58-1,53 (м, 1Н), 1,23-1,20 (м, 2Н), 0,91 (д, У-6,0 Гц, ЗН).

ЇСО-М5: ів-1,98 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 312,1 МАНІ". БЕС: Ін-8,704 хвилини, еедо» 99 95. |ФЧо 20-66,7 (с-0,10, СНО»).

Приклад 36 о

Е ох

М 4-х о 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 1,2,314

Стадія 1. До розчину (З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметанаміну (300 мг, 2,0 ммоль), 2- метилтетрагідрофуран-3-карбонової кислоти (382 мг, 2,9 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали НАТУ (1,3 г, 3,5 ммоль) і триетиламін (396 мг, 3,9 ммоль). Суміш перемішували при 24 "С протягом 16 годин. Суміш розбавляли за допомогою ЮОСМ (30 мл) і промивали водою (20 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ (2х30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг25О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (095 з 70 9о етилацетат в петролейному ефірі) з отриманням /М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)-2-метилтетрагідрофуран-3- карбоксаміду (350 мг, вихід 62 9).

Стадія 2. До розчину М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)-2-метилтетрагідрофуран-3- карбоксаміду (350 мг, 1,3 ммоль) у діоксані (5 мл) додавали РОСіз (720 мг, 4,7 ммоль). Суміш перемішували при 90 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 25 "С, нейтралізували за допомогою насиченого водн. розчину МаНсСоО:з і екстрагували за допомогою етилацетату (2х30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг50О54, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного 8-метокси-6-метил-3-(2- метилтетрагідрофуран-зЗ-іл)імідазо|1,5-а|піразину (320 мг). Неочищений продукт застосовували безпосередньо на наступній стадії.

Стадія 3. Розчин 8-метокси-6-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразину (320 мг, 1,3 ммоль) в діоксані (5 мл) і НСІ (2 М, 2 мл) перемішували при 80 "0-90 "С протягом 21,5 години. Суміш охолоджували до 25 "С, нейтралізували за допомогою насиченого водн. розчину МансСоОз, екстрагували за допомогою ЮСМ (3х30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного б-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- ону (300 мг). Неочищений продукт застосовували безпосередньо на наступній стадії.

Стадія 4. До розчину б-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- ону (250 мг, 1,1 ммоль) в ОМЕ (8 мл) додавали 1-(бромметил)-3-фторбензол (304 мг, 1,6 ммоль) і К»бОз (296 мг, 2,1 ммоль). Суміш перемішували при 60-70 "С протягом 16 годин. Суміш охолоджували до 25 "С і розбавляли водою (15 мл), екстрагували за допомогою етилацетату (3х30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над

Маг5О., фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент 095 з З0 90 етилацетат в петролейному ефірі) з отриманням 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-

Зо 8(7Н)-ону (170 мг, вихід 47 95).

Стадія 5. 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо(1,5-а|піразин- 8(7Н)-он (220 мг, 644 мікромоль) очищали за допомогою 5ЕС. 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 1 (20 мг, вихід 9 Об).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц 400 МГц): б 7,95 (с, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,01-6,89 (м, ЗН), 6,79 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,35-4,30 (м, 1Н), 4,13-4,07 (м, 2Н), 3,12-3,06 (м, 1Н), 2,50-2,37 (м, 2Н), 2,19 (с,

ЗН), 1,35 (д, У-6,0 Гц, ЗН.

ІЇС-М5: ін-2,12 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 342,1 |(МаАНІ".

ЗЕС: ін-4,812 хв., еедь » 99 95. |Фо 29-24,3 (с-0,10, СНСІз). 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 2 (10 мг, вихід 5 9б).

ІН ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 6,99-6,87 (м, ЗН), 6,76 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,32-4,27 (м, 1Н), 4,10-4,04 (м, 2Н), 3,10-3,03 (м, 1Н), 2,48-2,35 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,33 (д, 9-64 Гц, ЗН).

ІЇС-М5: ін-2,07 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 342,1 |(МаАНІ".

ЗЕС: ін-5,088 хв., еедо - 97,9 95. (Фо 294-10,3 (с-0,10, СНО»). 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер З (38,0 мг, вихід 17 Об).

ІН ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,95 (с, 1Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,01-6,89 (м, ЗН), 6,83 (с, 1Н), 5,29 (д, 9-16,4 Гу, 1Н), 5,17 (д, 9-16,4 Гу, 1Н), 4,35-4,28 (м, 2Н), 3,91-3,87 (м, 1Н), 3,71-3,67 (м, 1Н), 2,72-2,67 (м, 1Н), 2,44-2,40 (м, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 0,90 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).

ЇС-М5: ів-2,02 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 3421 МАНІ". БЕС: ін-5,516 хвилини, еедо» 99 95. (Фо 204-463 (с-0,10, СНО з). 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 4 (30,0 мг, вихід 14 95)."Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,95 (с, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,01-6,90 (м, ЗН), 6,83 (с, 1Н), 5,29 (д, У-16,4 Гц, 1Н), 5,17 (д, 9У-16,4 Гц, 1Н), 4,37-4,28 (м, 2Н), 3,91-3,87 (м, 1Н), 3,71-3,69 (м, 1Н), 2,72-2,68 (м, 1Н), 2,45-2,40 (м, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 0,90 (д, У-6,8

Гц, ЗН).

Ї0О-М5: ів-1,98 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 3421 МАНІ". БЕС: ін-6,304 хвилини, еедо» бо 99 95. |ФЧо 20-47,0 (с-0,10, СНО»).

Приклад 37 (с! в. р ХА

М с о

Е

7-(3-Фторбензил)-3-(цис-2-фторциклопропіл)-6-метилімідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоіїзомер 1і2

Стадія 1. Розчин (З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметанаміну гідрохлориду (400 мг, 2/1 ммоль) і триетиламіну (662 мг, 6,5 ммоль) в ОСМ (8 мл) охолоджували до 0 "С, по краплях додавали 2-фторциклопропан-1-карбонілхлорид (251 мг, 2,1 ммоль) і суміш перемішували при 0 С протягом 0,5 години. Суміш розбавляли водою (10 мл), екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх2). Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (петролейний ефір'етилацетат ї- 1:1) з отриманням тільки цис-2-фтор-М-(З-метокси-5-метилпіразин-2- ілуметилуциклопропан-1-карбоксаміду (200 мг, вихід 40 95) і (15, 2К)-2-фтор-М-((З-метокси-5- метилпіразин-2-іл)уметил)циклопропан-1-карбоксаміду (200 мг, вихід 40 9).

Стадія 2. До розчину цис-2-фтор-М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)циклопропан-1- карбоксаміду (260 мг, 1,1 ммоль) в діоксані (10 мл) додавали РОСІ»з (500 мг, 3,3 ммоль). Розчин перемішували при 80-90 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували іп масцо і розбавляли за допомогою МанНсСОз (30 мл), екстрагували за допомогою ЮОСМ (50 млх2). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг25О.4 і концентрували іп масио з отриманням 3-(цис-2-фторциклопропіл)-8-метокси-б6-метилімідазо|1,5-а|піразину (220 мг, вихід 91 об).

Стадія 3. Розчин 3-(цис-2-фторциклопропіл)-8-метокси-6-метилімідазо|1,5-а|піразину (220 мг, 994 мікромоль) в 2 н. НСІ (водн.) (5 мл) і діоксані (10 мл) перемішували при 80-9070 протягом 1 години. Суміш концентрували іп масо. Залишок розбавляли за допомогою МансСоз (водн.) (30 мл), екстрагували за допомогою ОСМ (30 млх3). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували іп масцо з отриманням 3-(цис- 2-фторциклопропіл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (200 мг, вихід 97 б).

Стадія 4. До розчину 3-(цис-2-фторциклопропіл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (200 мг, 965 мікромоль) в безводному ОМЕ (10 мл) додавали К2СОз (133 мг, 965 мікромоль) і 1- (бромметил)-3-фторбензол (274 мг, 1,5 ммоль). Суміш перемішували при 60-70 "С протягом 16

Зо годин і при 80 "С протягом 21 години. Суміш охолоджували і фільтрували і фільтрат очищали за допомогою препаративної І С-М5 з отриманням 7-(3-фторбензил)-3-(цис-2-фторциклопропіл)-6- метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (80 мг, вихід 26 Об).

Стадія 5. 7-(3-Фторбензил)-3-(цис-2-фторциклопропіл)-б6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (80 мг, 253 мікромоль) розділяли за допомогою 5ЕС. 7-(3-Фторбензил)-3-(цис-2-фторциклопропіл)-6-метилімідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 1 (25 мг, вихід 30 95).

ІН ЯМР (СОСІз Мапйап Н 400 МГц): б 7,92 (с, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,00-6,88 (м, 4Н), 5,29- 5,15 (м, 2Н), 5,02-4,84 (м, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 2,12-1,99 (м, 2Н), 1,44-1,25 (м, 1Н).

ЇСО-М5: ів-2,00 хвилини (Спосіб 8), маса/заряд - 316,1 (МаНІ". 5ЕС: ін-6,53 хвилини, еедо» 99 95. (Фо 20-84,00 (с-0,10, мМеон). 7-(3-Фторбензил)-3-(цис-2-фторциклопропіл)-6-метилімідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 2 (15 мг, вихід 18 95). Н ЯМР (СОСІз Мапап Н 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,00-6,90 (м, 4Н), 5,31-5,17 (м, 2Н), 5,04-4,86 (м, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 2,12-2,00 (м, 2Н), 1,46- 1,42 (м, 1Н).

ЇСО-М5: ів-1,99 хвилини (Спосіб 8), маса/заряд - 316,1 (МаНІ". 5ЕС: ін-5,06 хвилини, еедо» 99 95. |ФЧо 20-75,00 (с-0,10, меон).

Приклад 38 (о)

Е Хол

М слай

ТЕ

7-(3-Фторбензил)-3-(транс-2-фторциклопропіл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоіїзомер 1і2

Стадія 1. До розчину трансо-2-фтор-М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)циклопропан-1-

карбоксаміду (280 мг, 1,1 ммоль) в діоксані (10 мл) додавали РОСІ»з (540 мг, 3,5 ммоль). Розчин перемішували при 80-90 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували іп масцо і розбавляли за допомогою МанНсСОз (30 мл), екстрагували за допомогою ЮОСМ (50 млх2). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг25О.4 і концентрували іп масио з отриманням 3-(транс-2-фторциклопропіл)-8-метокси-б-метилімідазо|1,5-а|піразину (240 мг, вихід 93 об).

Стадія 2. Розчин 3-(трансо-2-фторциклопропіл)-8-метокси-6-метилімідазо|1,5-а|піразину (240 мг, 1,1 ммоль) в 2 н. НСІ (водн.) (5 мл) і діоксані (10 мл) перемішували при 80-90 "С протягом 1 години. Суміш концентрували іп масо. Залишок розбавляли за допомогою Мансоз (водн.) (30 мл), екстрагували за допомогою ОСМ (30 млх3). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг25О4 і концентрували іп масио з отриманням 3-(транс-2- фторциклопропіл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (220 мг, вихід 98 9б).

Стадія 3. До розчину 3-(трано-2-фторциклопропіл)-б-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (220 мг, 1,1 ммоль) в безводному ОМЕ (10 мл) додавали К»2СОз (293 мг, 2,1 ммоль) і 1- (бромметил)-3-фторбензол (300 мг, 1,6 ммоль). Суміш перемішували при 60-70 "С протягом 16 годин і при 80 "С протягом 21 години. Суміш охолоджували і фільтрували і фільтрат очищали за допомогою препаративної І С-М5 з отриманням 7-(3-фторбензил)-3-(транс-2-фторциклопропіл)- б-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (250 мг, вихід 77 9Убв).

Стадія 4. 7-(3-Фторбензил)-3-(трансо-2-фторциклопропіл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- он (250 мг, 793 мікромоль) розділяли за допомогою 5ЕС. 7-(3-Фторбензил)-3-(транс-2-фторциклопропіл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 1 (15 мг, вихід 17 95).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,81 (с, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 6,98-6,86 (м, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 5,01- 4,84 (м, 1Н), 2,43-2,38 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 1,72-1,65 (м, 1Н), 1,58-1,55 (м, 1Н).

Ї0О-М5: ів-2,24 хвилини (Спосіб 8), маса/заряд - 316,1 (МаНІ". 5ЕС: ін-2,83 хвилини, еедо» 99 95. (Фо 20-4-29,00 (с-0,10, МмеОн). 7-(3-Фторбензил)-3-(транс-2-фторциклопропіл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомер 2 (45 мг, вихід 17 95).

ІН ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): 6 7,81 (с, 1Н), 7,29-7,28 (м, 1Н), 6,98-6,86 (м, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 5,01- 4,84 (м, 1Н), 2,45-2,38 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 1,71-1,64 (м, 1Н), 1,59-1,54 (м, 1Н).

ЇСО-М5: ів-2,23 хвилини (Спосіб 8), маса/заряд - 316,1 (МаНІ". 5ЕС: ін-3,69 хвилини, еедо» 99 95. |Фо 20-31 (с-0,10, МеонН).

Приклад 39 (6) суСо

Ат у о ох (в) 7-(4-Циклопропоксибензил)-б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)- он

Стадія 1. До розчину 1-бром-4-циклопропоксибензолу (900 мг, 4,22 ммоль) в ТНЕ (20 мл, безводний) додавали н-Виі (2,5 М, 2,6 мл) при -78 "С і перемішували при -78 "С протягом 2 годин під М». Потім туди по краплях додавали ЮОМЕ (926 мг, 12,66 ммоль, безводний) при -78 "С і суміш перемішували протягом 2 годин. Розчин гасили за допомогою МНеСІ (водн., 1 мл) при - 787С і перемішували при 0 "С протягом 0,5 години. Суміш розбавляли етилацетатом (10 мл).

Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок розбавляли етилацетатом (30 мл), промивали сольовим розчином (3х15 мл). Органічний шар сушили за допомогою безводного Ма»5Ої, фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням /4- циклопропоксибензальдегіду (700 мг). І С-М: ін-0,800 хвилини (Спосіб 2), маса/заряд - 162,8

ІМ-АНІ..

Стадія 2. До розчину 4-циклопропоксибензальдегіду (700 мг) в МеонН (15 мл, безводний) додавали Мавна (319 мг, 8,44 ммоль) при 0 "С і перемішували при 0 "С протягом 1 години.

Розчин гасили насиченим водним розчином МНАСІ (водн., 0,5 мл). Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, петролейний ефір/етилацетат - 10/1, 1/1) з отриманням (4-циклопропоксифеніл)метанолу (540 мг, вихід 78 б).

Стадія 3. Розчин (4-циклопропоксифеніл)метанолу (500 мг, 3,1 ммоль) і ЕВМ (617 мг, 6,1 ммоль) в безводному ОСМ (10 мл) охолоджували до 0 "С, потім по краплях додавали М5СІ (1,41 г, 12,3 ммоль). Розчин перемішували при 0 "С протягом 0,5 години. Суміш розбавляли водою (50 мл), екстрагували за допомогою ЮСМ (50 млх2). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг25О4 і концентрували іп масо з отриманням 4- циклопропоксибензил-метансульфонату (600 мг, вихід 81 95).

Стадія 4. Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (250 мг, 1,07 ммоль), 4-циклопропоксибензил-метансульфонату (311 мг, 1,28 ммоль) і С52СОз (698 мг, 2,14 ммоль) в ОМЕ (6,0 мл, безводний) перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат-10/1, 0/1) з отриманням 7-(4- циклопропоксибензил)-б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (320 мг, вихід 77 У).

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,92 (с, 1Н), 7,15 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,99 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,12 (д, 9У-10,4 Гц, 2Н), 3,71-3,69 (м, 1Н), 3,67-3,55 (м, 2Н), 3,09-3,07 (м, 1Н), 15....2,21 (с, ЗН), 2,18-2,03 (м, 2Н), 1,88 (д, У-13,2 Гц, 2Н), 0,79-0,71 (м, 4Н).

ІЇС-М5: ів-2,154 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 380,1 МАНІ".

Приклад 40 (о;

СсуСо

Ге) Ат /

Ба 0) 7-(4--(Дифторметокси)бензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|(1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (400 мг, 1,7 ммоль), 1-(бромметил)-4-(дифторметокси)бензолу (608 мг, 2,6 ммоль), С520Оз3 (1,11 г, 3,4 ммоль) в ОМЕ (50 мл) перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір:'етилацетат - 5:1 - 0:11) з отриманням 7-(4-(дифторметокси)бензил)-6б-метил-3-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (360 мг, вихід: 52 Об).

ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 7,91 (с, 1Н), 7,20 (д, 9У-9,2 Гц, 2Н), 7,07 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 6,46 (т, У-73,6 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,11 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,56 (тд, У-12,0, 2,0 Гц, 2Н), 3,10- 3,04 (м, 1Н), 2,17-2,06 (м, 5Н), 1,86 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н).

ІЇС-М5: і8-1,85 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 390,1 МАНІ".

Приклад 41 в)

ССО о ех ще

Е

(9) б6-Метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7-(4-"-трифторметокси)бензил)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|(1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (400 мг, 1,7 ммоль), 1-(бромметил)-4-(трифторметокси)бензолу (654 мг, 2,6 ммоль) і С52СбОз (1,11 г, 3,4 ммоль) в ОМЕ (50 мл) перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефіретилацетат - 5:11 - 0:11) з отриманням б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7-(4- (трифторметокси)бензил)імідазо(|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (300 мг, вихід: 41 95).

ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,91 (с, 1Н), 7,25-7,22 (м, 2Н), 7,17-7,15 (м, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,11 (д, 9У-10,4 Гц, 2Н), 3,56 (тд, У-11,2, 2,0 Гц, 2Н), 3,10-3,04 (м, 1Н), 2,17-2,06 (м, 5Н), 1,66 (д, 9У-13,6 Гц, 2Н).

ІЇС-М5: ін-2,05 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 408,1 (МАНІ.

Приклад 42

(в) тм хуо ох (в) 7-(4-«"Циклопропілметокси)бензил)-6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин- 8(7Н)-он

Стадія 1. Суміш 4-гідроксибензальдегіду (1,0 г, 8,19 ммоль), (бромметил)циклопропану (1,33 г, 9,83 ммоль) і К»2СОз (2,26 г, 16,38 ммоль) в ОМЕ (10,0 мл, безводний) перемішували при 20 "С протягом 12 годин. Розчин розбавляли водою (20 мл). Водну фазу екстрагували за допомогою етилацетату (60 млх3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (20 млхі), сушили над безводним Ма»5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат-10/1, 1/1) з отриманням 4-(циклопропілметокси)бензальдегіду (1,3 г, вихід 87 Об).

Стадія 2. Розчин 4-(циклопропілметокси)бензальдегіду (1,3 г, 7,4 ммоль) в Меон (30 мл) охолоджували до 0 "С, потім додавали Мавна (558 мг, 14,8 ммоль) і суміш перемішували при 0 С протягом 1 години. Суміш гасили насич. сольовим розчином (водн.) (50 мл), екстрагували за допомогою ЕЮАс (50 млх2). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над

Маг5Ох» і концентрували іп масцо з отриманням (4-(циклопропілметокси)феніл)метанолу (1,21 г, вихід 92 Об).

Стадія 3. Розчин (4-(циклопропілметокси)феніл)метанолу (800 мг, 4,5 ммоль) і ЕМ (907 мг, 9,0 ммоль) в ОСМ (10 мл) охолоджували до 0 "С, потім по краплях додавали М5СЇІ (617 мг, 5,4 ммоль). Розчин перемішували при 0 "С протягом 0,5 години. Суміш розбавляли водою (50 мл), екстрагували за допомогою ОСМ (50 млхг2). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг50О і концентрували іп масцо з отриманням 4-(циклопропілметокси)бензил- метансульфонату (760 мг, вихід 66 Об).

Стадія 4. Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (300 мг, 1,29 ммоль), 4-(циклопропілметокси)бензил-метансульфонату (429 мг, 1,68 ммоль) і С52СОз3 (841 мг, 2,58 ммоль) в ОМЕ (6 мл, безводний) перемішували при 60 "С протягом 12 годин.

Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (висота колонки: 250 мм, діаметр: 100 мм, силікагель 100-200 меш, петролейний ефір/етилацетат - 10/11, 0/1) з отриманням 7-(4-(циклопропілметокси)бензил)-6- метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (360 мг, вихід 68 95).

Коо) ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 7,92 (с, 1Н), 7,14 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,85 (д, 9У-9,2 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,12 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,77 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,10-3,04 (м, 1Н), 2,20-2,09 (м, 5Н), 1,88 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 1,27-1,24 (м, 1Н), 0,66-0,61 (м, 2Н), 0,35-0,33 (м, 2Н).

ІЇС-М5: ін-2,238 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 3941 МАНІ".

Приклад 43 (о); «а, 5 (е) 7-Бензил-б-етил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)-он

Суміш б-етил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|(1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 404 мікромоль), бромметилбензолу (83 мг, 485,26 мікромоль) і С52С0Оз (264 мг, 809 мікромоль) в

ОМЕ (3,0 мл) перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою НРІ С з отриманням 7-бензил-6б-етил-

З-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (56,0 мг, вихід 41,0 Ор).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,91 (с, 1Н), 7,32-7,26 (м, ЗН), 7,22-7,15 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,12 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 3,14-3,07 (м, 1Н), 2,53-2,48 (м, 2Н), 2,17-2,09 (м, 2Н), 1,89 (д, У-13,2 Гц, 2Н), 1,22 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).

ІЇС-М5: ін-2,042 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 338,2 (МАНІ.

Приклад 44 і) «А й; 7 їх (е) 6-Етил-7-(4-метоксибензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Суміш б-етил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|(1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 404 мікромоль), 1-(бромметил)-4-метоксибензолу (98 мг, 485 мікромоль) і С52СбОз (264 мг, 809 мікромоль) в ЮОМЕ (5,0 мл) перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою НРІ С з отриманням 6- етил-7-(4-метоксибензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (65 мг, вихід 42,3 У).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,91 (с, 1Н), 7,12 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,83 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,12 (д, 9У-11,6 Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,12-3,07 (м, 1Н), 2,56- 2,51 (м, 2Н), 2,16-2,08 (м, 2Н), 1,88 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 1,22 (т, У-7,2 Гц, ЗН).

ІЇС-М5: ін-2,050 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 368,2 |МАНІ".

Приклад 45

М (в) дк А

М й о 3-(6-Метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)- іл)уметил)бензонітрил

Суміш б6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 428,69 мікромоль), 3-(бромметил)бензонітрилу (126 мг, 643,03 мікромоль) і С520Оз (279 мг, 858 мікромоль) в ОМЕ (3 мл) перемішували при 70 "С протягом б годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної І С-М5 з отриманням 3-(6-метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)- ілуметил)бензонітрилу (35 мг, вихід 23 Об).

ІН ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): б 7,95 (с, 1Н), 7,59 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 7,51-7,45 (м, ЗН), 6,80 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,14 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,63-3,57 (м, 2Н), 3,14-3,08 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 5Н), 1,91 (д,

У-13,2 Гц, 2Н).

ІЇС-М5: ін-2,164 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 349,1 |МАНІ".

Приклад 46 (о! та

Хот Й о

Зо 4-(6-Метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)- іл)уметил)бензонітрил

Суміш б6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 428,69 мікромоль), 4-(бромметил)бензонітрилу (126 мг, 643,04 мікромоль) і С520Оз (279 мг, 858 мікромоль) в ОМЕ (3 мл) перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат - 10/1, 1/5 з отриманням 4-((6-метил-8-оксо-3- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)метил)бензонітрилу (65 мг, вихід 43 95).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,94 (с, 1Н), 7,64 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,32 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,14 (д, 9-11,2 Гц, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 3,13-3,07 (м, 1Н), 2,19-2,09 (м, 5Н), 1,89 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н).

ІЇС-М5: ін-2,160 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 349,2 |МАНІ".

Приклад 47 (в) (в) тая ра ох

Н

(о)

М-(4-((6-Метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)- іл)уметил)феніл)ацетамід

Стадія 1. Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (200 мг, 858 мікромоль), 1-(бромметил)-4-нітробензолу (278 мг, 1,29 ммоль) і С520Оз3 (559 мг, 1,71 ммоль) в ОМЕ (4 мл) перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат - 10/1, 11/55 з отриманням б-метил-7-(4-нітробензил)-3- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (270 мг, вихід 85 Ус). І 0-М: їн-0,612 хвилини (Спосіб 2), маса/заряд - 368,8 (МАНІ.

Стадія 2. Суміш б-метил-7-(4-нітробензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону (200 мг, 542,90 мікромоль), Ре (152 мг, 2,71 ммоль), МНАСІ (88 мг, 1,63 ммоль) і меон (10 мл) в НгО (10 мл) перемішували при 70 "С протягом 4 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 1/0, 15/1) з отриманням 7-(4-амінобензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (170 мг, вихід 93 95). |! С0-М5: ін-0,287 хвилини (Спосіб 2), маса/заряд - 338,9 |МАНІ".

Стадія 3. Суміш 7-(4-амінобензил)-6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону (120 мг, 354,61 мікромоль), ацетилацетату (60 мг, 588,65 мікромоль) і триетиламіну (144 мг, 1,42 ммоль) в діоксані (10 мл) перемішували при 90 "С протягом 6 годин. Розчин гасили водою (2 мл) і перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Потім його концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол т 1/0, 15/1) з отриманням М-(4-((б-метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 7(8Н)-іл)уметил)феніл)ацетаміду (120 мг, вихід 86,52 Об).

ІН ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): б 7,92 (с, 1Н), 7,44 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,17 (д, 9-84 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,13 (д, 9У-10,4 Гц, 2Н), 3,59 (т, 9У-10,0 Гц, 2Н), 3,12-3,06 (м, 1Н), 2,19-2,09 (м, 8Н), 1,88 (д, 9-13,2 Гц, 2Н).

ІЇС-М5: ів-1,593 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 381,1 (МАНІ.

Приклад 48 (в) "Суо о (Фе) 7-(4-Хлор-3-метоксибензил)-б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)- он

До суспензії б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 429 мікромоль) в сухому ОМЕ (2 мл) додавали С52СОз (279 мг, 858 мікромоль) і 4-«бромметил)-1- хлор-2-метоксибензол (151 мг, 643 мікромоль). Суміш продували Ме протягом 2 хвилин і нагрівали при 60 "С протягом 16 годин. Суміш концентрували. До залишку додавали ОСМ (30 мл). Його фільтрували і залишок на фільтрі промивали за допомогою ОСМ (20 мл). Фільтрат концентрували і очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (1095 - 100 95 етилацетат в петролейному ефірі) з отриманням 7-(4-хлор-3-метоксибензил)-6б-метил-3- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (99,01 мг, вихід 60 Об).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 6,85 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,72-6,69 (м, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,14-4,11 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,10-3,06 (м, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 2,18-2,11 (м, 2Н), 1,89-1,86 (м, 2Н).

І 0б-М5: ін-2,466 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 388,1 |МАНІ".

Приклад 49

(о! ок ох о 7-(2-Етилбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину (2-етилфеніл)метанолу (500 мг, 3,67 ммоль) і триетиламіну (742 мг, 7,34 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали М5СЇІ (1,0 г, 8,73 ммоль) при 0 "С і перемішували при 0" протягом 0,5 години. Потім його перемішували при 20 "С протягом 1 години. Суміш гасили водою (0,5 мл) і розбавляли за допомогою ЮОСМ (10 мл). До суміші додавали Мансоз (водн.) до досягнення рН-8. Органічний шар промивали водою (3х5 мл), сушили за допомогою безводного

Маг5О., фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням 2-етилбензил- метансульфонату (600 мг), який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 2. Суміш 6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (150 мг, 643 мікромоль), 2-етилбензил-метансульфонату (276 мг) і С52СОз (419 мг, 1,29 ммоль) в ОМЕ (5 мл) перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної ЇС-М5 з отриманням 7-(2- етилбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (90 мг, вихід 15.40 б). "Н ЯМР (СОСІ» 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,25-7,21 (м, 2Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,81-6,77 (м, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 4,14 (д, 9-11,2 Гц, 2Н), 3,60 (т, 9У-12,0 Гц, 2Н), 3,15-3,09 (м, 1Н), 2,78 - 2,72 (м, 2Н), 2,21-2,13 (м, 5Н), 1,91 (д, У-13,6 Гц, 2Н), 1,31 (т, У-7,6 Гц, ЗН).

ІЇС-М5: ін-2,533 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 352,2 |МАНІ".

Приклад 50 (в) щі им є) ох ів) 7-(Бензої941(/1,3|діоксол-5-ілметил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-он

До суспензії б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 429 мікромоль) в сухому ОМЕ (2 мл) додавали С520О3з (279 мг, 858 мікромоль) і 5- (бромметил)бензоїа111,3|діоксол (138 мг, 643 мікромоль). Суміш барботували за допомогою М2 протягом 2 хвилин і нагрівали при 60 "С протягом 16 годин. Суміш концентрували. До залишку додавали ОСМ (30 мл). Його фільтрували і залишок на фільтрі промивали за допомогою ОСМ (20 мл). Фільтрат концентрували і очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі

Зо (1095 - 100 95 етилацетат в петролейному ефірі) з отриманням 7-(бензо|4|/1,З|діоксол-5- ілметил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (81,74 мг, вихід 52 об).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,92 (с, 1Н), 6,76-6,69 (м, 4Н), 5,95-5,93 (м, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,14- 4,11 (м, 2Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,10-3,05 (м, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 2,20-2,10 (м, 2Н), 1,90-1,86 (м, 2Н).

ІЇС-М5: ін-2,245 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 368,2 |МАНІ".

Приклад 51 (в) сі ХА

М У аа ге) 7-(3-Хлор-4-метоксибензил)-б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)- он

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 427 мікромоль), 4-(бромметил)-2-хлор-1-метоксибензолу (151 мг, 643 мікромоль) і С52СОз (279 мг, 858 мікромоль) в ОМЕ (3 мл) перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат - 10/1, 0/1) з отриманням 7-(3-хлор-4-метоксибензил)- б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (110 мг, вихід 65 9).

І"Н ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,24 (д, 9-0,8 Гц, 1Н), 7,12-7,10 (м, 1Н), 6,88 (д, 9-84

Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,13 (д, 9У-10,4 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,62-3,56 (м, 2Н), 3,12-3,06 (м, 1Н), 2,20-2,09 (м, 5Н), 1,89 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н).

ІЇ0С-М5: ів-2,414 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 388,1 МАНІ".

Приклад 52 (о) лорет,

Нм ох о 7-(4-Амінобензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Розчин М-(4-(6-метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)- іл)уметил)феніл)ацетаміду (100 мг, 263 мікромоль), Маон (63 мг, 1,58 ммоль) і МеонН (1 мл) в

НгО (1 мл) перемішували при 90 "С протягом 12 годин. До розчину додавали КНБЗО»х (водн.) до досягнення рн-7 і концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної

ТС (ОСМ: Меон-10:1) з отриманням 7-(4-амінобензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (50 мг, вихід 56 Об).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,91 (с, 1Н), 7,04 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 6,63 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,13 (д, 9У-12,0 Гц, 2Н), 3,67 (шир с, 2Н), 3,61-3,55 (м, 4Н), 3,10-3,05 (м, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 2,17-2,08 (м, 2Н), 1,88 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н).

ІЇС-М5: ів-1,273 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 339,1 |МАНІ".

Приклад 53 (є) вах; но ох

Ге) 7-(4-Гідроксибензил)-б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До розчину 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону (2,0 г, 5,66 ммоль) в ОСМ (32 мл) додавали ВВгіз (4,3 г, 16,98 ммоль) при 0 "С і перемішували при 20 "С протягом З годин. Розчин гасили за допомогою НгО (5 мл) при 0 с.

Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години і потім до неї додавали МанНсСоОз (насичений водний розчин) до досягнення рН-б. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок розбавляли за допомогою ОСМ (20 мл) і МеОн (2 мл). Потім його фільтрували і фільтрат концентрували під

Зо вакуумом. Залишок додавали в КОН (60 мл, 2 М, водн.) при 20 "С ії перемішували при 507 протягом 1 години. До розчину додавали КНЗО»Х (насичений водний розчин) до досягнення рн-б, суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 1/0, 15/1) з отриманням 7-(4-гідроксибензил)-6б-метил-3- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (460 мг, вихід 24 Об).

ІН ЯМР (0М5О Магіап Н 400 МГц): б 9,39 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 6,99 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,70 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 3,96-3,93 (м, 2Н), 3,52-3,45 (м, 2Н), 3,29-3,16 (м, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 1,83 - 1,77 (м, 4Н).

ІЇС-М5: ів-1,62 хвилини (Спосіб 8), маса/заряд - 3401 (МаНІ".

Приклад 54 (в) к 7 А лож

М т вх о 6-Етил-7-(3-фторбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. Суміш метил-1Н-імідазол-5-карбоксилату (1,6 г, 13 ммоль), 1-бромбутан-2-ону (2,0 г, 13 ммоль) і К»СОз (3,5 г, 25 ммоль) в ацетоні (20 мл) перемішували при 40 "С протягом 12 годин. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат - 10/1, 0/1) з отриманням метил-1-(2-оксобутил)-1Н- імідазол-5-карбоксилату (750 мг, вихід 30 95).

Стадія 2. Суміш метил-1-(2-оксобутил)-1Н-імідазол-5-карбоксилату (700 мг, 3,59 ммоль),

МВ5 (831 мг, 4,67 ммоль) і АІВМ (118 мг, 718 мікромоль) в СНСіз (20 мл) перемішували при 50 "С протягом 12 годин. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат - 10/1, 1/2) з отриманням метил-2- бром-1-(2-оксобутил)-1Н-імідазол-5-карбоксилату (650 мг, вихід 66 9). І! С-М: їн-0,585 хвилини (Спосіб 2), маса/заряд - 274,7 МАНІ.

Стадія 3. Суміш метил-2-бром-1-(2-оксобутил)-1Н-імідазол-о--карбоксилату (650 мг, 2,36 ммоль) і МНаОАс (727,64 мг, 9,44 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) перемішували при 907 протягом З днів. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат - 10/1, 1/1) з отриманням 3-бром-6- етилімідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (500 мг, вихід 88 95). І 0-Ме: ін-0,542 хвилини (Спосіб 2), маса/заряд - 241,8 МАНІ".

Стадія 4. Суміш 3-бром-6б-етилімідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (500 мг, 2,07 ммоль), 2-(3,6- дигідро-2Н-піран-4-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (522 мг, 2,48 ммоль), Кг2СОз (572 мг, 4,14 ммоль), Ра(аррОСіІ» (303 мг, 414 мікромоль) і Н2О (5 мл) в 1,4-діоксані (20 мл) перемішували при 100 "С протягом 12 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол т 1/0, 15/1) з отриманням 3-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-6-етилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (400 мг, вихід 78,78 95). | С-М5: їн-0,430 хвилини (Спосіб 2), маса/заряд - 245,8 |МАНІ..

Стадія 5. Суміш 3-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-б-етилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (400 мг, 1,63 ммоль) і Ра/С (сухий, 10 95 Ра, 20 мг) в ТНЕ (15 мл) перемішували при 15 "С протягом 4 годин під Не (15 рзі (103,42 кПа)). Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом з отриманням б-етил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (300 мг, вихід 74 чув). І. 0-М5: ін-1,324 хвилини (Спосіб 9), маса/заряд - 248,0 ІМ.-НІ".

Стадія 6. Суміш б-етил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (300 мг, 1,21 ммоль), 1-(бромметил)-3З-фторбензолу (297 мг, 1,57 ммоль) і КгСОз (334 мг, 2,42 ммоль) в

ОМЕ (20 мл) перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат - 3/1, 0/1) з отриманням 6б-етил-7-(3-фторбензил)-3-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (150 мг, вихід 34 Об).

І"Н ЯМР (СОСіІз 400 МГц): б 7,94 (с, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 6,98-6,94 (м, 2Н), 6,86 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,14 (д, 9-11,2 Гц, 2Н), 3,64 - 3,58 (м, 2Н), 3,15-3,09 (м, 1Н), 2,53 - 2,48 (м, 2Н), 2,18 - 2,13 (м, 2Н), 1,91 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 1,25 (т, У-7,2 Гц, 2Н).

ІЇ6б-М5: ін-2,475 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 356,1 МАНІ".

Приклад 55 6) ел, то у о 7-(4-Метоксибензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он, стереоізомери 1,2, 314

Стадія 1. До охолодженого (07) розчину 2-метилтетрагідрофуран-3З-карбонової кислоти (110 мг, 845 мікромоль) в сухому ОСМ (2 мл) по краплях додавали оксалілдихлорид (107 мг, 845 мікромоль). Потім додавали одну краплю ОМЕ і суміш перемішували при 26 "С протягом 1 години. Розчин 2-метилтетрагідрофуран-З-карбонілхлориду (126 мг) в ОСМ (2 мл) застосовували безпосередньо на наступній стадії.

Стадія 2. До охолодженого (0 "С) розчину 2-метилтетрагідрофуран-3-карбонілхлориду (160 мг, 844 мікромоль, НСІ) в сухому ОСМ (5 мл) по краплях додавали триєтиламін (256 мг, 2,53 ммоль) і (З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметанамін (125 мг, 843,70 мікромоль) в ОСМ (2 мл).

Суміш перемішували при 26 "С протягом 1 години. ЇСМ5 показала завершення реакції. До суміші додавали воду (5 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЮОСМ (30 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою НгО (20 мл), сольового розчину (20 мл), сушили над

Маг5О», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-

хроматографії на силікагелі (10 - 50 95 етилацетат в петролейному ефірі) з отриманням М-((3- метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)-2-метилтетрагідрофуран-З-карбоксаміду (100 мг, вихід 45 до) у вигляді ясно-жовтої оливи.

Стадія 3. До розчину М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)-2-метилтетрагідрофуран-3- карбоксаміду (150 мг, 565 мікромоль) у сухому діоксані (5 мл) додавали РОСІ» (173 мг, 1,13 ммоль). Суміш нагрівали при 80 С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 26"сС і коричневий розчин 8-метокси-б-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-з-іл)імідазо|1,5-а|піразину (140 мг) в діоксані (5 мл) застосовували безпосередньо на наступній стадії.

Стадія 4. До розчину 8-метокси-6-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5- а|піразину (140 мг, 566 мікромоль) в діоксані (5 мл) додавали 2 н. НСІ (2 М, 2 мл). Суміш нагрівали при 80 "С протягом 1 години. Суміш охолоджували до 25 "С, доводили до рН-7 за допомогою насиченого водного розчину Мансоз і екстрагували за допомогою ОСМ (20 млхг2).

Об'єднані органічні фази промивали за допомогою НгО (20 мл), сольового розчину (20 мл), сушили над Ма»5Ої, фільтрували і концентрували з отриманням б-метил-3-(2- метилтетрагідрофуран-зЗ-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (131 мг).

Стадія 5. До розчину б-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- ону (131 мг, 562 мікромоль) в сухому ОМЕ (5 мл) додавали 1-(бромметил)-4-метоксибензол (169 мг, 842 мікромоль) і С520Оз (366 мг, 1,12 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 16 годин.

Суміш концентрували і додавали воду (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЮОСМ (30 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою НО (30 млх2), сольового розчину (30 мл), сушили над Ма»5О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (1095 - 10095 етилацетат в петролейному ефірі) з отриманням 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону (90 мг, вихід 45 9б). 7-(4-Метоксибензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (100 мг, 283 мікромоль) очищали за допомогою 5ЕС.

Стереоізомер 1: (9,4 мг, вихід 9 Об).

ІН ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): б 7,92 (с, 1Н), 7,15 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,84 (д, 9-84 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,30-4,26 (м, 1Н), 4,12-4,04 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,09-3,03 (м, 1Н), 2,46-2,34 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 1,32 (д, У-6,0 Гц, ЗН).

ІЇ0О-М5: їів-2,074 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 354,1 (МаяНІ". 5ЕС: їн-5,177 хвилини, еето» 99 95. (Фо 20-26 (с-0,10, ОСМ).

Стереоізомер 2: (7,3 мг, вихід 7 б).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,92 (с, 1Н), 7,15 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,84 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,30-4,26 (м, 1Н), 4,10-4,02 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,09-3,03 (м, 1Н), 2,44-2,35 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 1,32 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН).

Ї0О-М5: їів-2,072 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 354,1 (МяНІ". 5ЕС: їів-5,458 хвилини, еезь - 99,7 905. (Фо 20-24 (с-0,10, ОСМ).

Стереоізомер 3: (39,7 мг, вихід 40 Об).

ІН ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): б 7,92 (с, 1Н), 7,15 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,84 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 5,22-5,10 (м, 2Н), 4,31-4,26 (м, 2Н), 3,88-3,82 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,70-3,60 (м, 1Н), 2,71-2,67 (м, 1Н), 2,43-2,40 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 0,87 (д, У-4,4 Гц, ЗН).

ЇО-М5: їі8-1,983 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 354,1 (МаНІ". 5ЕС: ін-5,932 хвилини, еето - 98,8 95. (Фо 20-48 (с-0,10, ОСМ).

Стереоізомер 4: (26,4 мг, вихід 26 Об).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,92 (с, 1Н), 7,15 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,84 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 5,22-5,09 (м, 2Н), 4,32-4,26 (м, 2Н), 3,87-3,85 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,68-3,64 (м, 1Н), 2,70-2,65 (м, 1Н), 2,42-2,37 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 0,87 (д, 9-64 Гц, ЗН).

ЇО-М5: їі8-1,983 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 354,1 (МаНІ". 5ЕС: ін-6,570 хвилини, еезь - 99,6 95. (Фо 29-64 (с-0,10, ОСМ).

Приклад 56 (6) м то ве 7-(4-Метоксибензил)-6-метил-З-пропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До розчину 3-бром-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (500 мг, 1,44 ммоль, 1 екв.) в ТНЕ (10 мл) додавали Мі(дррр)Сі» (327,83 мг, 604,80 мікромоль, 0,42 екв.) при

0 "С за 10 хвилин, потім при -78 "С за 10 хвилин. По краплях додавали пропілмагнію бромід (1

М, З мл, 2,1 екв.) при 0 "С. Отриману в результаті суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 години. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ (5 мл). Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (градієнт: 0 - 50, ЕЮАс в РЕ з 195 триетиламіну) з отриманням 220 мг неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТС (РЕЕОАсС-1:1 з 195 триетиламіну). Залишок промивали гексаном (З мл) і фільтрували, а залишок на фільтрі сушили під вакуумом з отриманням 7-(4- метоксибензил)-6-метил-З-пропілімідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (82 мг, вихід 18 Об).

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,90 (с, 1Н), 7,16 (д, 9У-8,8, 2Н), 6,85 (д, У-8,8, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,82 (т, У-7,2, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 1,90-1,81 (м, 2Н), 1,03 (т, у-7,2, ЗН).

ІЇС-М5: ів-1,927 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 312,1 (МАНІ.

Приклад 57 (в)

ССО й ом ох (в) 7-(6-Метоксипіридин-3-іл)уметил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-он

У судину вносили 6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-он (200 мг, 0,86 ммоль), 5-(хлорметил)-2-метоксипіридин (162 мг, 1,03 ммоль), карбонат цезію (559 мг, 1,72 ммоль) і йодид натрію (154 мг, 1,03 ммоль) в ОМЕ (9,44 г, 10 мл, 129 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 70 "С. До реакційної суміші додавали етилацетат і її фільтрували і концентрували. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з отриманням 7-((б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (127 мг, 0,358 ммоль) з виходом 42 95. "Н ЯМР (600 МГц, СОСІз) 6 8,06 (дд, У-2,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9У-0,6 Гц, 1Н), 7,55 (дд, У-8,6, 2,5 Гу, 1Н), 6,74 (т, 9У-1,1 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 9-86, 0,7 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 3,91 (с,

ЗН), 3,58 (тд, 9У-11,7, 2,2 Гц, 2Н), 3,07 (тт, У-11,4, 3,9 Гц, 1Н), 2,25 (д, 9-1,2 Гц, ЗН), 2,12 (дтд,

У-13,7, 11,6, 4,3 Гц, 2Н), 1,87 (ддд, 9У-13,5, 4,2, 2,1 Гц, 2Н).

ІЇС-М5: їін-0,38 хвилини (Спосіб 6), маса/заряд - 355,2 МАНІ".

Приклад 58 (о) зи ох о

Зо 6,7-Диметил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До розчину б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 428,69 мікромоль, 1 екв.) в ОМ5О (2 мл) додавали С52СОз (139,68 мг, 428,69 мікромоль, 1 екв.) і метилиодид (121,70 мг, 858 мікромоль, 53,38 мкл, 2 екв.-). Суміш перемішували при 50 С протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою НО (25 мл) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (50 млх2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (15 мл), сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (етилацетат). Отримували 6,7-диметил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (73 мг, вихід 68 905, чистота 98 Об).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,87 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,13 (д, 9У-11,2 Гц, 2Н), 3,59 (т, 9У-11,2

Гц, 2Н), 3,46 (с, ЗН), 3,11-3,05 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,16-2,08 (м, 2Н), 1,88 (д, 9У-14,0 Гц, 2Н).

ІЇС-М5: їв-1,300 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 248,1 МАНІ".

Приклад 59

(о)

М

7 (о) 7-Етил-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)-он

До розчину б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (100 мг, 429 мікромоль, 1 екв.) в безводному ЮОМЕ (2 мл) додавали К2СОз (119 мг, 858 мікромоль, 2 екв.) і йодетан (134 мг, 858 мікромоль, 69 мкл, 2 екв.). Суміш перемішували при 50 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли за допомогою НгО (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕА (40 млх2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (15 мл), сушили над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Отримували 7-етил-б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (40 мг, вихід 34 905, чистота 96 Об).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,85 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,12 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 4,03-3,99 (м, 2Н), 3,58 (т, 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,10-3,04 (м, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 2,16-2,07 (м, 2Н), 1,87 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 1,29 (т, У-6,8 Гц, ЗН).

І С-М5: ів-1,490 хвилини (Спосіб 11), маса/заряд - 2621 МАНІ".

Приклад 60 (о); аа

М ох (о) 6б-Метил-7-пропіл-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До розчину б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (100 мг, 429 мікромоль, 1 екв.) в безводному ЮОМЕ (2 мл) додавали КгСОз (119 мг, 858 мікромоль, 2 екв.) і 1- бромпропан (105 мг, 858 мікромоль, 78,11 мкл, 2 екв.). Суміш перемішували при 50 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для видалення ОМЕ. Залишок розбавляли за допомогою НгО (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕА (40 млх2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (15 мл), сушили над Маг5О»х, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (етилацетат). Отримували б-метил-7-пропіл-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-он (45 мг, вихід 37 905, чистота 98 Об).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,85 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,12 (д, 9У-10,4 Гц, 2Н), 3,88 (т, У-8,0 Гу, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 3,10-3,07 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,14-2,09 (м, 2Н), 1,87 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 1,73-1,67 (м, 2Н), 1,00 (т, 9-72 Гц, ЗН).

І С-М5: ін-1,666 хвилини (Спосіб 11), маса/заряд - 276,1 (МАНІ.

Приклад 61

Ай ча 7 (о) 7-Ізопропіл-б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До розчину 6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (350 мг, 1,50 ммоль, 1 екв.) в безводному ЮОМЕ (4 мл) додавали С52С0Оз3 (978 мг, З ммоль, 2 екв.) і 2- йодпропан (510 мг, З ммоль, 300 мкл, 2 екв.). Суміш перемішували при 50 "С протягом 12 годин.

Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для видалення ОМЕ. Залишок розбавляли за допомогою НО (15 мл) і екстрагували за допомогою ЕІЮАс (40 млх2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (етилацетат).

Отримували 7-ізопропіл-б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-он (68 мг, вихід 16 9о, чистота 96 9б).

І"Н ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): 6 7,81 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,12 (д, 9У-11,6 Гц, 2Н), 3,58 (т, У-11,3 Гц, 2Н), 3,09-3,03 (м, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,14-2,06 (м, 2Н), 1,86 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 1,62- 1,61 (м, 6Н).

І С-М5: ів-1,576 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 276,1 (МАНІ.

Приклад 62

А Ї

«о 7 і) 7-Ізопентил-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До розчину б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 428,69 мікромоль, 1 екв.) в безводному ОМЕ (2 мл) додавали КгСОз (118,50 мг, 858 мікромоль, 2 екв.) і 1-бром-3-метилбутан (129,50 мг, 858 мікромоль, 108 мкл, 2 екв.). Суміш перемішували при 50 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для видалення ОМЕ. Залишок розбавляли за допомогою НО (20 мл) і екстрагували за допомогою

ЕОАс (40 млх2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (15 мл), сушили над

Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС (етилацетат). Отримували 7-ізопентил-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (65 мг, вихід 50 95).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,84 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,12 (д, 9У-10,4 Гц, 2Н), 3,93 (т, У-8,0 Гу, 2Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,08-3,04 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,10-2,09 (м, 2Н), 1,87 (д, 9У-14,0 Гц, 2Н), 1,74-1,69 (м, 1Н), 1,56-1,52 (м, 2Н), 1,00-0,98 (м, 6Н).

ІЇС-М5: ін-1,968 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 304,2 МАНІ".

Приклад 63 (о) сте ох о 7-«(Циклопентилметил)-6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-он

До суміші б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (150 мг, 0,64

Зо ммоль) і (бромметил)циклопентану (157 мг, 0,96 ммоль) в ОМ5О (2 мл) додавали С52СОз (419 мг, 1,29 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (5 млх3). Об'єднаний органічний шар промивали водою (5 млх2) і сушили над Маг50».5. Органічні шари випаровували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (етилацетат) з отриманням 7-(циклопентилметил)-6- метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (95 мг, вихід 46 95). "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 7,85 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,14-4,11 (м, 2Н), 3,91 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 3,61-3,56 (м, 2Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,27-2,25 (м, 1Н), 2,14-2,10 (м, 2Н), 1,90-1,86 (м, 2Н), 1,71-1,54 (м, 6Н), 1,34-1,32 (м, 2Н).

ІЇС-М5: і8-1,98 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 316,2 |МАНІ".

Приклад 64

М о па ох (в) 2-(6-Метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)- іл)уметил)бензонітрил

Суміш б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (100 мг, 429 мкмоль), 2-(бромметил)бензонітрилу (126 мг, 643 мкмоль) і С52СОз (279 мг, 857 мкмоль) в ОМЕ (3,0 мл) перемішували при 70"С протягом б годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат-10/1, 0/1) з отриманням 2-((б-метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)метил)бензонітрилу (92 мг, вихід 59 95).

ІН ЯМР (СОСІз 400 МГц): 6 7,96 (с, 1Н), 7,72 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,55 (т, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,40 (т,

У-7,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,14 (д, 9У-12,0 Гц, 2Н), 3,63-3,57 (м, 2Н), 3,14-3,08 (м, 1Н), 2,20-2,09 (м, 5Н), 1,90 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н).

ІЇ6б-М5: ін-2,202 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 349,1 |МАНІ".

Приклад 65 че) ак 7 ів; 7-(Циклогептилметил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину циклогептанкарбонової кислоти (500 мг, 3,52 ммоль) в ТНЕ (40 мл) додавали порціями ГІАІНа. (401 мг, 10,6 ммоль) при 0"С. Суміш перемішували при 65" протягом З годин. Реакційну суміш гасили за допомогою НгО (0,4 мл) і 10 95 Маон (0,4 мл, водн.). До суміші додавали Ма»5О4. Суміш фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з отриманням циклогептилметанолу (383 мг, вихід 85 9).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): 6 3,43 (д, 9У-6,4 Гу, 2Н), 1,80-1,62 (м, 5Н), 1,56-1,40 (м, 4Н), 1,31 (шир. с, 1Н), 1,84 (с, ЗН), 1,10-1,22 (м, 2Н).

Стадія 2. До розчину циклогептилметанолу (313 мг, 2,44 ммоль) і триетиламіну (494 мг, 4,88 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали М5СІ (490 мг, 4,28 ммоль) при 0 "С і його перемішували при 20 "С протягом 40 хвилин. Розчин промивали за допомогою Мансоз (насичений водний розчин, 5 млх4), води (5 млх2), сольового розчину (З мл) і потім сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували з отриманням циклогептилметил-метансульфонату (381 мг), який застосовували

Ко) на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення.

Стадія 3. До розчину б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (150 мг, 643 мікромоль) і циклогептилметил-метансульфонату (159 мг, 772 мікромоль) в ОМЕ (З мл) додавали С52СОз (419 мг, 1,29 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом 6 годин. Суміш розбавляли за допомогою ЮСМ (20 мл) і промивали водою (5 млх2), сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг505, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі і потім очищали за допомогою препаративної ГС-М5 з отриманням 7-(циклогептилметил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (25,15 мг, вихід 11 Об).

ІН ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): б 7,84 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,12 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 3,77 (д, 9-36 Гц, 2Н), 3,65-3,52 (м, 2Н), 3,15-3,02 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,17-2,07 (м, 2Н), 2,07-2,98 (м, 1Н), 1,87 (д, 3-6,6 Гц, 2Н), 1,63-1,75 (м, 4Н), 1,55-1,62 (м, 2Н), 1,54-1,45 (м, 2Н), 1,44-1,33 (м, 2Н), 1,30-1,18 (м, 2Н).

ІЇС-М5: ін-2,227 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 344,2 МАНІ".

Приклад 66

(е) а 7 (о) 6б-Метил-7-((4-метилциклогексил)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-он, цис і транс

Стадія 1. До розчину (4-метилциклогексилуметанолу(400 мг, 3,12 ммоль, 1 екв.) в безводному ОСМ (20 мл) додавали триетиламін (631 мг, 6,24 ммоль, 865 мкл, 2 екв.). До суміші по краплях додавали метансульфонілхлорид (465 мг, 4,06 ммоль, 314 мкл, 1,30 екв.) при 0 "С і її перемішували при 0 С протягом 1 години. Реакційну суміш промивали водою (5 млх3), сольовим розчином (З мл), сушили і концентрували. Отримували (4-метилциклогексил)метил- метансульфонат (700 мг).

Стадія 2. До розчину б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (260 мг, 1,11 ммоль, 1 екв.) і (4-метилциклогексил)уметил-метансульфонату (572 мг, 2,78 ммоль, 2,50 екв.) в безводному ЮМЕ (б мл) додавали С520Оз (723 мг, 2,22 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для видалення ОМЕ. Залишок розбавляли за допомогою НО (3 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (10 млх2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (5102, ЕА). Отримували 6- метил-7-((4-метилциклогексил)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (175 мг, вихід 45 9). (о); са ох (е) трансо-6-метил-7-((4-метилциклогексил)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- а|піразин-8(7Н)-он б-метил-7-((4-метилциклогексил)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-он (160 мг, 466 мікромоль, 1 екв.) очищали за допомогою 5ЕС з отриманням б-метил-7- ((транс)-4-метилциклогексил)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (60 мг, вихід 37 90, чистота 98 95).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,84 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,12 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,79-3,77 (м, 2Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,09-3,05 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,14-2,07 (м, 2Н), 1,88 (д, 9-10,8 Гц, 2Н), 1,69- 1,67 (м, 5Н), 1,34-1,32 (м, 2Н), 1,11-1,09 (м, 2Н), 0,91-0,86 (м, 4Н).

І С-М5: ін-2,256 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 344,2 |МАНІ.. (е) «а ох зо о цис-6-метил-7-((4-метилциклогексил)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазої|1,5- а|піразин-8(7Н)-он б-метил-7-((цис)-4-метилциклогексил)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- а|піразин-8(7Н)-он (90 мг, вихід 54 9б).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,85 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,12 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,89-3,87 (м, 2Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,09-3,05 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,14-2,11 (м, 2Н), 1,87 (д, 9-14,4 Гц, 2Н), 1,50- 1,40 (м, 8Н), 0,97-0,95 (м, ЗН). бо

ІЇС-М5: ін-2,240 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 344,2 |МАНІ..

Приклад 67 (о) «у, о 7-((цис)-4-метоксициклогексил)метил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазої|1,5- а|піразин-8(7Н)-он

До розчину 6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (60 мг, 257 мікромоль, 1 екв.) в сухому ЮОМЕ (5 мл) додавали ((цис)-4-метоксициклогексил)метил- метансульфонат (74 мг, 334 мікромоль, 1,30 екв.) і С52СОз (168 мг, 514 мікромоль, 2 екв.).

Суміш нагрівали при 60 "С протягом 16 годин. Суміш концентрували. Додавали ОСМ (20 мл) і

НгО (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (20 мл). Органічний шар промивали за допомогою НгО (20 мл), сушили над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІС (ОСМ/МеОН-20/1) з отриманням /- 7-((цис)-4- метоксициклогексил)метил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (15 мг, вихід 16 9).

ІН ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): б 7,83 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,10 (д, 9-11,2 Гц, 2Н), 3,75 (д, У9-7,2 Гц, 2Н), 3,56 (т, 9У-11,2 Гц, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,11-3,03 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,15-2,06 (м, 2Н), 1,94-1,84 (м, 5Н), 1,44-1,37 (м, 6Н).

ІЇС-М5: ів-1,887 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 360,2 (МАНІ.

Приклад 68 (о);

Й то 7 о 7-((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- а|піразин-8(7 Н)-он

До розчину 6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (60 мг, 257 мікромоль, 1 екв.) в сухому ЮМЕ (5 мл) додавали ((транс)-4-метоксициклогексил)метил- метансульфонат (74 мг, 334 мікромоль, 1,30 екв.) і С52СОз (168 мг, 514 мікромоль, 2 екв.).

НгО (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (20 мл). Органічний шар промивали за допомогою НгО (20 мл), сушили над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС (ОСМ/МеОН-20/1) з отриманням /7-((транс)-4-

Зо метоксициклогексил)метил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (35 мг, вихід 38 9б).

ІН ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): б 7,84 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,11 (д, 9У-10,4 Гц, 2Н), 3,79 (д, 95,6 Гц, 2Н), 3,57 (т, У-10,0 Гц, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 3,10-3,05 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,15-2,07 (м, 4Н), 1,88-1,84 (м, 2Н), 1,75-1,71 (м, ЗН), 1,15-1,11 (м, 4Н).

ІЇС-М5: ів-1,831 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 360,2 |МАНІ..

Приклад 69 в) та то 7 в) 7-(4-Метоксибензил)-6-метил-3-(З-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- он

Стадія 1. До розчину (3З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну гідрохлориду (150 мг, 0,79 ммоль, 1 екв.) і З-метилтетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти (125 мг, 870 мікромоль, 1,1 екв.) в ОСМ (5 мл) додавали НАТИ (451 мг, 1,19 ммоль, 1,5 екв.) і ОІРЕА (204 мг, 1,58 ммоль, 276 мкл, 2 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 18 годин. Суміш концентрували.

Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії з петролейним ефіром:'етилацетатом ї- 3:1 - 2:71. Отримували М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-3- метилтетрагідро-2Н-піран-4-карбоксамід (220 мг, 780 мікромоль, вихід 99 95).

Стадія 2. До розчину М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-З-метилтетрагідро-2Н-піран- 4-карбоксаміду (220 мг, 788 мікромоль, 1 екв.) у діоксані (8 мл) додавали РОСІ»з (242 мг, 1,58 ммоль, 146 мкл, 2 екв.). Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували. 6б-Метил-3-(З-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-д-ол (223 мг, гідрохлоридна сіль) застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 3. До розчину б-метил-3-(З-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8-олу (170 мг, 0,6 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали С52СОз (586 мг, 1,80 ммоль, З екв.) і 1-(хлорметил)- 4-метоксибензол (113 мг, 719 мікромоль, 98 мкл, 1,20 екв.). Суміш перемішували при 60 С протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної ЇС-М5, а потім за допомогою препаративної ТІ С з етилацетатом як елюентом. Отримували 7-(4-метоксибензил)-б-метил-3-(З-метилтетрагідро-2Н- піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (76 мг, 207 мікромоль, вихід 35 9б).

ІН ЯМР, суміш діастереоізомерів (СОСІз 400 МГц): б 7,96-7,94 (м, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,86 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 6,76 (с, 0,73Н), 6,71 (с, 0,28Н), 5,22-5,12 (м, 2Н), 4,17-4,01 (м, 2Н), 3,79 (с,

ЗН), 3,55-3,49 (м, 1Н), 3,19-3,14 (м, 1Н), 2,66-2,64 (м, 1Н), 2,36-2,33 (м, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 2,13-2,10 (м, 1Н), 1,78-1,61 (м, 1Н), 0,87 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 0,71 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н).

ІЇС-мМ5: ін-2,370 хвилини (Спосіб 11), маса/заряд -368,1 (МАНІ.

Приклад 70 (в) сто

Й

Зо 27 о

Рацемічний 7-(4-метоксибензил)-б-метил-3-((18, 28, 45)-2-метил-7-оксабіцикло(|2.2.1|гептан- 2-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину (3З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну гідрохлориду (150 мг, 791

Зо мікромоль, 1 екв.) в сухому ОСМ (5 мл) додавали триєетиламін (240 мг, 2,37 ммоль, 329 мкл, З екв.), рацемічну (1, 25, 45)-2-метил-7-оксабіцикло|2.2.1|гептан-2-карбонову кислоту (124 мг, 791 мікромоль, 1 екв.) і НАТИ (361 мг, 949 мікромоль, 1,20 екв.). Суміш перемішували при 157 протягом 16 годин. Додавали НгО (5 мл) і суміш екстрагували за допомогою ОСМ (20 млхг).

Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою НгО (20 мл), сольового розчину (20 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (095 з 50 9о етилацетат в петролейному ефірі) з отриманням рацемічного (Кк, 25, 45)-М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-2-метил-7- оксабіцикло(|2.2.1|гептан-2-карбоксаміду (200 мг, вихід 87 9).

Стадія 2. До розчину рацемічного (1К, 25, 45)-М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-2- метил-7-оксабіцикло|2.2.1|)гептан-2-карбоксаміду (150 мг, 515 мікромоль, 1 екв.) в сухому діоксані (5 мл) додавали РОСІ» (158 мг, 1,03 ммоль, 96 мкл, 2 екв.). Суміш нагрівали при 80 С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 15 "С і вливали у воду (5 мл). Суміш доводили до рн 8 за допомогою насиченого водного розчину МансСоОз і екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх2). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою НО (20 мл), сольового розчину (20 мл), сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували з отриманням рацемічного б-метил-3- (18, 28, 45)-2-метил-7-оксабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8-олу (120 мг).

Стадія 3. До розчину рацемічного б-метил-3-(1НА, 28, 45)-2-метил-7- оксабіцикло(2.2.1|гептан-2-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8-олу (100 мг, 386 мікромоль, 1 екв.) в сухому

ОМЕ (5 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (72 мг, 463 мікромоль, 63 мкл, 1,20 екв.) і

С52бОз (251 мг, 771 мікромоль, 2 екв.). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували. Додавали ОСМ (20 мл) і Н2О (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл). Органічний шар промивали за допомогою НгО (20 мл), сушили над Ма»5Оа, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної /С-М5 з отриманням рацемічного 17-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(18, 28, 45)-2-метил-7-

оксабіцикло(2.2.1|гептан-2-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (40 мг, вихід 27 б).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,87 (с, 1Н), 7,17 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,84 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,23-5,07 (м, 2Н), 4,67 (д, У-4,8 Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,71 (д, 9-12,0 Гц, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 1,90-1,86 (м, 1Н), 1,70-1,66 (м, 2Н), 1,57 (с, ЗН), 1,39-1,37 (м, 1Н), 1,25-1,22 (м, 1Н).

ІЇС-М5: ін-2,228 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 380,2 МАНІ".

Приклад 71 в) ем о ле (5)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1-фенілетил)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину (3З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну гідрохлориду (300 мг, 1,58 ммоль) і (5)-2-фенілпропанової кислоти (261 мг, 1,74 ммоль, 237 мкл, 1,10 екв.) в ОСМ (10 мл) додавали триєтиламін (400 мг, 3,95 ммоль, 548 мкл, 2,50 екв.) і НАТИ (901 мг, 2,37 ммоль, 1,50 екв.). Суміш перемішували при 15 "С протягом 12 годин. До розчину додавали воду (50 мл).

Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (50 млх2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюентом був 0 - 96 етилацетат/петролейний ефір). Отримували (5)-М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)- 2-фенілпропанамід (450 мг, 1,56 ммоль, вихід 99 Об).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,81 (с, 1Н), 7,24-7,37 (м, 5Н), 6,74 (с, 1Н), 4,37-4,52 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,67 (к, 9-7,1 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 1,56 (д, У9-7,2 Гц, ЗН). 20 Стадія 2. До розчину (5)-М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)-2-фенілпропанаміду (450 мг, 1,58 ммоль, 1 екв.) у діоксані (10 мл) додавали РОСІ» (485 мг, 3,16 ммоль, 294 мкл, 2 екв.).

Суміш перемішували при 90"С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для видалення діоксану. Залишок гасили шляхом додавання НгО (50 мл) при 0 С, підлужували шляхом додавання насиченого водного розчину МанНсСоОз (10 мл) і потім екстрагували за допомогою ЕОАс (50 млх2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг250О:5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.

Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюентом був 0 - 100 95 етилацетат/петролейний ефір). (5)-6-метил-3-(1-фенілетил)імідазо|1,5-а|піразин-8-ол (128 мг, 505 мікромоль, вихід 32 Об).

Зо Стадія 3. До розчину (5)-6-метил-3-(1-фенілетил)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8-олу (128 мг, 505 мікромоль, 1 екв.) і 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу (95 мг, 0,61 ммоль, 83 мкл, 1,20 екв.) у ОМЕ (10 мл) додавали С520Оз (329,29 мг, 1,01 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної І С-М5, додатково очищали за допомогою 5ЕС. Отримували (5)-7-(4- метоксибензил)-6-метил-3-(1-фенілетил)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (76,40 мг, 203 мікромоль, вихід 40 Об).

І"Н ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): б 7,98 (с, 1Н), 7,17-7,31 (м, 5Н), 7,12 (д, 9-84 Гц, 2Н), 6,82 (д, 9У-8,4

Гц, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 5,10 (дд, У-15,6 Гц, 2Н), 4,26 (к,9У-7,2 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,81 (д, У9-7,6 Гц, ЗН).

ІЇ0О-М5: їів-2,218 хвилини (Спосіб 17), маса/заряд - 374,2 МАНІ". 5ЕС: їі8в-1,641 хвилини, еето» 99 95, (Фо 20 - -51,4 (с--0,11, МеОН).

Приклад 72 ) ка зо 2573 (8)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1-фенілетил)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину (3З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну гідрохлориду (200 мг, 1,05 ммоль, 1 екв.) ї (К)-2-фенілпропанової кислоти (190 мг, 1,27 ммоль, 173 мкл, 1,20 екв.) в ОСМ (10 мл) додавали триєтиламін (267 мг, 2,64 ммоль, 365 мкл, 2,50 екв.) і НАТИ (602 мг, 1,58 ммоль, 1,50 екв.). Суміш перемішували при 15 "С протягом 12 годин. До розчину додавали воду

(50 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (50 млх2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюентом був 0 - 20 96 етилацетат/петролейний ефір). Отримували (К)-М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)- 2-фенілпропанамід (300 мг, 1,02 ммоль, вихід 97 Об).

ІН ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,81 (с, 1Н), 7,24-7,37 (м, 5Н), 6,75 (с, 1Н), 4,37-4,52 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,67 (к, 9-7,2 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 1,56 (д, У9-7,2 Гц, ЗН).

Стадія 2. До розчину (К)-М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)-2-фенілпропанаміду (450 мг, 1,58 ммоль, 1 екв.) у діоксані (10 мл) додавали РОС» (727 мг, 4,74 ммоль, 440 мкл, З екв.).

Суміш перемішували при 90 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для видалення діоксану. Залишок гасили шляхом додавання НгО (50 мл) при 0 С, підлужували шляхом додавання насиченого водного розчину МанНсСоОз (10 мл) і потім екстрагували за допомогою ЕАс (50 млх2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50О:5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.

Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюентом був 0 - 100 95 етилацетат/петролейний ефір). Отримували (К)-6-метил-3-(1-фенілетил)імідазо|1,5-а|піразин-8- ол (150 мг, 592 мікромоль, вихід 37 б).

Стадія 3. До розчину (К)-6-метил-3-(1-фенілетил)імідазо|1,5-а|піразин-8Я-олу (100 мг, 395 мікромоль, 1 екв.) і 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу (74 мг, 474 мікромоль, 65 мкл, 1,20 екв.) у

ОМЕ (5 мл) додавали С52СОз (257 мг, 790 мікромоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ЇС-М5. Отримували (К)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1- фенілетил)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (140 мг, вихід 95 Об).

І"Н ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): 6 7,98 (с, 1Н), 7,17-7,32 (м, 5Н), 7,12 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, У-8,4

Гц, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 5,10 (дд, У-16,0 Гц, 2Н), 4,26 (к,9У-7,2 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,81 (д, 9-6,8 Гц, ЗН).

ІЇ0О-М5: їів-2,184 хвилини (Спосіб 18), маса/заряд - 374,1 (МяНІ". 5ЕС: їів-1,324 хвилини, ееть - 97,8 95, (Фо 20 - -50,7 (с-0,11, меон).

Приклад 73 (е) о "о Ас Й й Хо 3-(1,4-диметилпіперидин-4-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину (3З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну гідрохлориду (150 мг, 791 мікромоль) в ОСМ (5 мл) додавали 1,4-диметилпіперидин-4-карбонової кислоти гідрохлорид (169 мг, 870 мікромоль, 1,10 екв., НОСІ), триетиламін (240 мг, 2,37 ммоль, 329 мкл, З екв.) Її НАТО (361 мг, 949 мікромоль, 1,20 екв.). Суміш перемішували при 15 "С протягом 16 годин. Суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС (ОСМ/Меон-10/1) з отриманням М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)-1,4-диметилпіперидин-4-карбоксаміду (150 мг, вихід 65 9).

Стадія 2. До розчину М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-1,4-диметилпіперидин-4- карбоксаміду (100 мг, 342 мікромоль, 1 екв.) у сухому діоксані (5 мл) додавали РОСІі» (105 мг, 684 мікромоль, 64 мкл, 2 екв.). Суміш нагрівали при 80 С протягом 4 годин. Суміш охолоджували до 15"С і вливали у воду (5 мл). Суміш доводили до рН 8 за допомогою насиченого водного розчину Мансоз і концентрували. До залишку додавали 10 96 МеОоН в ОСМ (20 мл) і фільтрували, фільтрат концентрували з отриманням 3-(1,4-диметилпіперидин-4-іл)-6- метилімідазо|1,5-а|піразин-8-олу (90 мг).

Стадія 3. До розчину 3-(1,4-диметилпіперидин-4-іл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8-олу (60 мг, 230 мікромоль, 1 екв.) в ОМЕ (2 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (54 мг, 346 мікромоль, 47 мкл, 1,50 екв.) і С52СОз (150 мг, 461 мікромоль, 2 екв.). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували. Додавали ОСМ (20 мл) і НгО (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОЮОСМ (20 мл). Органічний шар промивали за допомогою Но (20 мл), сушили над Маг5О:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ІЇС-М5 з отриманням 3-(1,4-диметилпіперидин-4-іл)-7-(4-метоксибензил)-6- метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (20 мг, вихід 23 Об).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,92 (с, 1Н), 7,17 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,84 (д, 9У-8,8 Гу, -2Н), 5,15 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,58-2,56 (м, 2Н), 2,49-2,45 (м, 2Н), 2,38-2,35 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН),

2,19 (с, ЗН), 1,86-1,80 (м, 2Н), 1,42 (с, ЗН).

ІЇС-М5: ів-1,747 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 381,2 МАНІ..

Приклад 74 (в)

Як

Зо р; х оо 3-(б-хлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- он

Стадія 1. До розчину (3З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну гідрохлориду (200 мг, 1,05 ммоль) і б-хлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-карбонової кислоти (206 мг, 1,05 ммоль, 1 екв.) в ОСМ (5 мл) додавали НАТИ (479 мг, 1,26 ммоль, 1,20 екв.) і ОІРЕА (407 мг, 3,15 ммоль, 550 мкл, З екв.).

Суміш перемішували при 18 "С протягом 16 годин. Суміш промивали за допомогою НгО (20 мл) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (20 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг»5Ох і концентрували під вакуумом. Отримували б-хлор-М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-карбоксамід (312 мг, 864 мікромоль, вихід 82 95).

Стадія 2. До розчину б-хлор-М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)-2,3-дигідро-1Н-інден- 1-карбоксаміду (0,262 г, 1 екв.) у діоксані (10 мл) додавали РОСІз (363 мг, 2,37 ммоль, 220 мкл, З екв.). Суміш перемішували при 80 "С протягом З годин. Суміш гасили за допомогою НгО (20 мл) і доводили рН » 7 за допомогою насиченого водного розчину МансСоОз. Суміш екстрагували за допомогою ЮОСМ (25 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О5 і концентрували під вакуумом. Отримували 3-(6б-хлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- он (236 міг) і його застосовували безпосередньо на наступній стадії.

Стадія 3. До розчину 3-(б-хлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)- ону (236 мг, 787 мікромоль, 1 екв.) і 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу (148 мг, 945 мікромоль, 1,20 екв.) у ОМЕ (12 мл) додавали С52СОз (513 мг, 1,57 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 60 С протягом 2,5 години. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок гасили за допомогою

НгО (15 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх3). Об'єднані органічні фази сушили над

Маг5О» і концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С.

Отримували 3-(б-хлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5- а|піразин-8(7Н)-он (99 мг, 237 мікромоль, вихід 30 95).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,93 (с, 1Н), 7,30-7,18 (м, 4Н), 6,98 (с, 1Н), 6,88 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н),

Зо 6,64 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,71 (т, У-8,4 Гц 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,16-3,13 (м, 1Н), 3,05-2,96 (м, 1Н), 2,64-2,61 (м, 1Н), 2,52-2,49 (м, 1Н), 2,17 (с, ЗН).

ІЇС-М5: ін-2,358 хвилини (Спосіб 17), маса/заряд - 420,1 МАНІ..

Приклад 75 (в) я

Зо Ас й

Ха (в) 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(З-метил-5-оксопіролідин-З3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину етил-З-метил-5-оксопіролідин-3-карбоксилату (200 мг, 1,17 ммоль, 1 екв.) в ТНЕ (4 мл) і НгО (2 мл) додавали ГІОН-Н2О (147,06 мг, 3,50 ммоль, З екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 16 годин. Суміш підкисляли до рН-2 за допомогою 1 М НСІЇ екстрагували за допомогою етилацетату (20 млх3). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою НгО (20 мл), сольового розчину (20 мл), сушили над Маг50О»54, фільтрували і концентрували з отриманням З3-метил-5-оксопіролідин-3-карбонової кислоти (100 мг, вихід бо об).

Стадія 2. До охолодженого (0 С) розчину З-метил-5-оксопіролідин-З-карбонової кислоти (100 мг, 0,7 ммоль, 1 екв.) в ОСМ (2 мл) додавали оксалілдихлорид (98 мг, 768 мікромоль, 67 мкл, 1,10 екв.) і додавали одну краплю сухого ОМЕ. Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години. Безбарвний розчин З3-метил-5-оксопіролідин-3-карбонілхлориду (112,89 мг) в ОСМ (2 мл) застосовували безпосередньо на наступній стадії.

Стадія 3. До охолодженого (0 С) розчину (З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну (120 мг, 633 мікромоль, 1 екв., НСІ) в сухому ОСМ (З мл) додавали триєтиламін (192 мг, 1,90 ммоль, 263 мкл, З екв.) і по краплях додавали розчин 3З-метил-5-оксопіролідин-3-карбонілхлориду (112 мг, 696 мікромоль, 1,10 екв.) в сухому ОСМ (2 мл). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години. Додавали НО (5 мл) і суміш екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою НгО (20 мл), сольового розчину (20 мл), сушили над

Ма?5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (юсмМ/мМмеон-10/1) З отриманням М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)-З-метил-5- оксопіролідин-3-карбоксаміду (75 мг, вихід 42 9).

Стадія 4. Розчин М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)-З-метил-5-оксопіролідин-3- карбоксаміду (100 мг, 359 мікромоль, 1 екв.) у реагенті Ітона (7,7 мас. 96 розчин пентоксиду фосфору в метансульфоновій кислоті) (2 мл) нагрівали при 60 "С протягом 16 годин. Суміш охолоджували до 15 "С і вливали в лід (5 г). Суміш доводили до рН-8 за допомогою 7 М

МНз/мМеон ії концентрували. До залишку додавали 10 95 МеоН в ОСМ (20 мл) і фільтрували, фільтрат концентрували з отриманням 4-(8-гідрокси-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-4- метилпіролідин-2-ону (100 мг).

Стадія 5. До розчину 4-(8-гідрокси-б-метилімідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-4-метилпіролідин-2-ону (100 мг, 406 мікромоль, 1 екв.) у ОМЕ (5 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (76 мг, 487 мікромоль, 66 мкл, 1,20 екв.) і С52бОз (265 мг, 812 мікромоль, 2 екв.). Суміш нагрівали при 60 С протягом 2 годин. Суміш концентрували. Додавали ОСМ (20 мл) і НО (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл). Органічні шари промивали за допомогою НО (20 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували. Суміш очищали за допомогою препаративної

НРІС з отриманням 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(З-метил-5-оксопіролідин-З3-іл)імідазо|1,5- а|піразин-8(7Н)-ону (40 мг, вихід 27 9Уб).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,87 (с, 1Н), 7,15 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,84 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,93 (шир с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,25 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,53 (д, У-10,4 Гц, 1Н), 3,00 (д, У-16,8 Гц, 1Н), 2,57 (д, 9У-16,4 Гц, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 1,63 (с, ЗН).

ІЇС-М5: ів-1,764 хвилини (Спосіб 11), маса/заряд - 367,1 (М-А-НІ".

Приклад 76 (в)

Як то в о-- 3-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину З-метокси-2,2-диметилпропанової кислоти (115 мг, 870 мікромоль, 1 екв.) в ОСМ (5 мл) додавали оксалілдихлорид (121 мг, 957 мікромоль, 84 мкл, 1,10 екв.) при 0 С, а потім одну краплю ЮМЕ. Суміш перемішували при 20 7С протягом 1 години. Суміш застосовували безпосередньо на наступній стадії.

Стадія 2. До розчину З-метокси-2,2-диметилпропаноїлхлориду (150 мг, 791 мікромоль, 1 екв., НСІ) ії триетиламіну (120 мг, 1,19 ммоль, 164 мкл, 1,50 екв.) в ОСМ (10 мл) додавали (3- метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанамін (131 мг, 870 мікромоль, 1,10 екв.) в ОСМ (5 мл). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години. Суміш гасили за допомогою НгО (20 мл) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (15 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох і концентрували під вакуумом. Отримували З-метокси-М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)- 2,2-диметилпропанамід (142 мг, 522 мікромоль, вихід 66 95).

Стадія 3. До розчину З-метокси-М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-ілуметил)-2,2- диметилпропанаміду (102 мг, 382 мікромоль, 1 екв.) у діоксані (5 мл) додавали РОСІі» (117 мг, 163 мікромоль, 71 мкл, 2 екв.). Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Суміш гасили водою (20 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх3). Об'єднані органічні шари сушили за допомогою Маг5О»х і концентрували під вакуумом. Отримували 3-(1-метокси-2-метилпропан-2- іл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (45 мг, 191 мікромоль, вихід 50 95).

Стадія 4. До розчину 3-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- ону (62 мг, 264 мікромоль, 1 екв.) і 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу (49,52 мг, 316 мікромоль, 43,06 мкл, 1,20 екв.) у ОМЕ (5 мл) додавали С52СО3з (171,72 мг, 527 мікромоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом З годин. Суміш промивали за допомогою НгО (20 мл) і екстрагували за допомогою ЮСМ (20 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох і концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С.

Отримували 3-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5- а|піразин-8(7Н)-он (25,15 мг, 71 мікромоль, вихід 27 95).

ІН ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,91 (с, 1Н), 7,20-7,17 (м, ЗН), 6,86 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,59 (с, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 1,52 (с, 6Н).

І С-М5: ін-2,050 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 356,1 (МАНІ.

Приклад 77 і) у то ве

З-ізопропіл-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До холодного (07С) розчину (З3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметанаміну гідрохлориду (150 мг, 791 мікромоль), ЕЇЗМ (176 мг, 1,74 ммоль, 241 мкл, 2,20 екв.) в безводному

ОСМ (5 мл) додавали ізобутирилхлорид (93 мг, 870 мікромоль, 91 мкл, 1,10 екв.). Розчин перемішували при 0 "С протягом 0,5 години. Суміш розбавляли водою (20 мл), екстрагували за допомогою ОСМ (20 млхг). Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над

Ма?5О. і концентрували іп масо. Отримували //М-((З-метокси-5-метилпіразин-2- ілуметил)ізобутирамід (160 мг, 717 мікромоль, вихід 91 95).

Стадія 2. До розчину М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-ілуметил)ізобутираміду (160 мг, 717 мікромоль, 1 екв.) в діоксані (5 мл) додавали РОС Із (220 мг, 1,43 ммоль, 133 мкл, 2 екв.). Суміш перемішували при 90 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували іп масо. Отримували 3- ізопропіл-8-метокси-6-метилімідазо|1,5-а|піразин (130 мг, 633 мікромоль, вихід 88 Об).

Стадія 3. Розчин З3-ізопропіл-в-метокси-6-метилімідазо|1,5-а|піразину (130 мг, 633 мікромоль, 1 екв.) в 2 М НС (водн.) (4 мл) і діоксані (8 мл) перемішували при 90 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (осМм:мМеон-10:1). Отримували З3-ізопропіл-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (120 мг, 628 мікромоль, вихід 99 9б).

Стадія 4. До розчину З-ізопропіл-б-метилімідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (120 мг, 628 мікромоль, 1 екв.) в ЮОМЕ (8 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (118 мг, 753 мікромоль, 103 мкл, 1,20 екв.) і С520Оз (307 мг, 941 мікромоль, 1,50 екв.). Суміш перемішували при 60"С протягом 16 годин. Суміш фільтрували. Фільтрат очищали за допомогою препаративної НРІ С (основа). Отримували 3-ізопропіл-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-

Зо а|піразин-8(7Н)-он (90 мг, 287 мікромоль, вихід 46 95).

ІН ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): б 7,90 (с, 1Н), 7,16 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,18-3,11 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 1,41-1,79 (д, 9У-7,2 Гц, 6Н).

ІЇС-М5: і8-1,92 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 3121 МАНІ".

Приклад 78 в) ка Як у" ох ів) б-метил-7-(2-метилтіазол-4-іл)уметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-он

У судину вносили б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (30 мг, 0,13 ммоль), карбонат цезію (84 мг, 0,26 ммоль), 4-(хлорметил)-2-метилтіазол (23 мг, 0,15 ммоль) і йодид натрію (23 мг, 0,15 ммоль) в ОМЕ (2 мл). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С і перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували, і випаровували, і потім піддавали хроматографії на силікагелі з отриманням неочищеного продукту. За допомогою кінцевого очищення із застосуванням препаративної ГСО-М5 отримували б6-метил-7-(2-метилтіазол-4- іл)уметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-он (3,9 мг, 0,013 ммоль) з виходом 10 95.

І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50-ав) 5 8,17 (с, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 3,99 (т, 9-3,3 Гц, 1Н), 3,97 (т, У-3,1 Гу, 1Н), 3,49 (м, ЗН), 2,61 (с, ЗН), 2,36 (д, 9У-1,2 Гц, ЗН), 1,83 (м, 4Н).

І С-М5: ін-0,39 хвилини (Спосіб 5), маса/заряд - 344,9 МАНІ".

Приклад 79 в) й М --7 8 ж (в) б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7-(тіофен-3-ілметил)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

У судину вносили б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (30 мг, 0,129 ммоль), карбонат цезію (84 мг, 0,26 ммоль), 3-(хлорметил)тіофен (20 мг, 0,15 ммоль) і йодид натрію (23 мг, 0,15 ммоль) в ЮОМЕ (2 мл). Реакційну суміш нагрівали до 70С і перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували, і випаровували, і потім піддавали хроматографії на силікагелі з отриманням неочищеного продукту. За допомогою кінцевого очищення із застосуванням препаративної І С-М5 отримували 6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-7-«тіофен-3-ілметил)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (10 мг, 0,0324 ммоль) з виходом 25 95. "Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав): 6 8,21 (с, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,53 (дд, 9У-5,0, 2,9 Гц, 1Н), 7,35 (дк, у-2,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,05 (дд, У-5,0, 1,3 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 3,98 (дт, 9У-11,4, 3,4 Гц, 2Н), 3,49 (м,

ЗН), 2,26 (д, 9-1,2 Гц, ЗН), 1,84 (м, 4Н).

І 0-М5: їн-0,45 хвилини (Спосіб 5), маса/заряд - 329,9 МАНІ".

Приклад 80 (в) ок и

Мам ох (в) б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7-(тіазол-4-ілметил)імідазо!|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

У судину вносили б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (30 мг, 0,129 ммоль), карбонат цезію (147 мг, 0,450 ммоль), 4-(хлорметил/)тіазолу гідрохлорид (26 мг, 0,15 ммоль) і йодид натрію (23 мг, 0,15 ммоль) в ОМЕ (2 мл). Реакційну суміш нагрівали до 7070 ї перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували, і випаровували, і потім піддавали хроматографії на силікагелі з отриманням неочищеного продукту. За допомогою кінцевого очищення із застосуванням препаративної І. С-М5 отримували 6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-7-«тіазол-4-ілметил)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (7 мг, 0,0153 ммоль) з виходом 12 95. "Н ЯМР (600 МГц, ОМ50-ав): 6 9,07 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,57 (дд,

У-1,9, 0,9 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 3,97 (дт, 9У-11,3, 3,3 Гц, 2Н), 3,48 (м, ЗН), 2,36 (д, 9-1,2 Гц, ЗН), 1,84 (м, 4Н).

І 0-М5: їн-0,34 хвилини (Спосіб 5), маса/заряд - 331,0 (МАНІ.

Приклад 81 в)

М а

Зо ів) 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5- а|піразин-8(7Н)-он

У судину вносили б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (25 мг, 0,107 ммоль), карбонат цезію (70 мг, 0,21 ммоль), 4-(хлорметил)-3,5-диметилізоксазол (19 мг, 0,129 ммоль) і йодид натрію (19 мг, 0,129 ммоль) в ОМЕ (1,6 мл). Реакційну суміш нагрівали до 7070 ї перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували, і випаровували, і потім піддавали хроматографії на силікагелі з отриманням неочищеного продукту. За допомогою кінцевого очищення із застосуванням препаративної ГС-М5 отримували 7-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)уметил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-он (11 мг, 0,024 ммоль)

з виходом 23 96.

І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав): 6 8,11 (с, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 3,97 (дт, 9У-11,3, 3,3 Гц, 2Н), 3,46 (м, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,24 (д, 9У-1,2 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,82 (дд, 9-78, 3,5 Гц, 4Н).

ІЇС-М5: їін-0,38 хвилини (Спосіб 5), маса/заряд - 343,0 (Ма-НІ".

Приклад 82 (в)

М о-М ох (в) б-метил-7-((5-метилізоксазол-3-іл)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-он

У судину вносили б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (25 мг, 0,107 ммоль), карбонат цезію (70 мг, 0,21 ммоль), 3-(хлорметил)-5-метилізоксазол (34 мг, 0,13 ммоль, 50 95) і йодид натрію (19 мг, 0,13 ммоль) в ОМЕ (1,6 мл). Реакційну суміш нагрівали до 7070 ї перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували, і випаровували, і потім піддавали хроматографії на силікагелі з отриманням неочищеного продукту. За допомогою кінцевого очищення із застосуванням препаративної ГСО-М5 отримували 6б-метил-7-(5-метилізоксазол-3- іл)уметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-он (9 мг, 0,0194 ммоль) з виходом 18 95.

І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав): б 8,05 (с, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 6,19 (к, У-0,8 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 3,97 (дт, У-11,3, 3,4 Гц, 2Н), 3,45 (м, ЗН), 2,37 (д, 9У-0,9 Гц, ЗН), 2,27 (д, 9-1,2 Гц, ЗН), 1,86 - 1,79 (м, 4Н).

ІЇС-М5: їін-0,38 хвилини (Спосіб 5), маса/заряд - 328,9 МАНІ".

Приклад 83 (о)

М-о ох (в) б-метил-7-((З-метилізоксазол-5-іл)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-он

У судину вносили б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (25 мг, 0,107 ммоль), карбонат цезію (70 мг, 0,21 ммоль), 5-(хлорметил)-3-метилізоксазол (17 мг, 0,13 ммоль) і йодид натрію (19 мг, 0,13 ммоль) в ОМЕ (1,6 мл). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С і перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували, і випаровували, і потім піддавали хроматографії на силікагелі з отриманням неочищеного продукту. За допомогою кінцевого

Зо очищення із застосуванням препаративної ГСО-М5 отримували 6б-метил-7-(З-метилізоксазол-5- іл)уметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-он (14 мг, 0,0313 ммоль) з виходом 29 95. "Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав): 6 8,20 (с, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,29 (м, 2Н), 3,98 (дт,

У-11,4, 3,5 Гц, 2Н), 3,49 (м, ЗН), 2,32 (д, 9-1,2 Гц, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 1,85 (м, 4Н).

ІЇ6б-М5: їін-0,37 хвилини (Спосіб 5), маса/заряд - 328,9 МАНІ".

Приклад 84 (е) ач о о / (в) 3-(2,6-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину (3З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну гідрохлориду (200 мг, 1,05 ммоль, 1 екв.) ії 2,6-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти (167 мг, 1,05 ммоль, 1 екв.) в ОСМ (10 мл) додавали НАТИ (481 мг, 1,27 ммоль, 1,20 екв.) і ОІРЕА (409 мг, 3,16 ммоль, 552 мкл, З екв.). Суміш перемішували при 18 "С протягом 16 годин. Суміш промивали за допомогою НО (20 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50» і концентрували під вакуумом. Отримували М-((3З-метокси-5-метилпіразин-2- ілуметил)-2,6-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-карбоксамід (300 мг, 0,95 ммоль, вихід 90 95).

Стадія 2. До розчину М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-2,6-диметилтетрагідро-2 Н- піран-4-карбоксаміду (280 мг, 954 мікромоль, 1 екв.) у діоксані (10 мл) додавали РОСІ» (293 мг, 1,91 ммоль, 177 мкл, 2 екв.). Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Суміш промивали за допомогою НО (20 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О4 і концентрували під вакуумом. Отримували 3-(2,6- диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (249 мг).

Стадія 3. До розчину 3-(2,6-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-б-метилімідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону (200 мг, 765 мікромоль, 1 екв.) ії 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу (156 мг, 995 мікромоль, 135 мкл, 1,30 екв.) у ОМЕ (10 мл) додавали С52СОз (500 мг, 1,53 ммоль, 2 екв.).

Суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин. Суміш концентрували під вакуумом. Суміш промивали за допомогою НО (20 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (15 млх3). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою НО (40 млх3), сольового розчину, сушили над Маг5О4 і концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної /С-М5 з отриманням 3-(2,6-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазої|1,5- а|піразин-8(7Н)-ону (48 мг, 126 мікромоль, вихід 16 Об).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,91 (с, 1Н), 7,16 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,85 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,73 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,67-3,63 (м, 2Н), 3,14-3,08 (м, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 1,90-1,87 (м, ЗН), 1,75-1,62 (м, 2Н), 1,28 (д, 9У-6,0 Гц, 6Н).

ІЇС-М5: ін-2,133 хвилини (Спосіб 17), маса/заряд - 382,1 МАНІ".

Приклад 85 в) «А 7-(циклогексилметил)-6б-метил-З-пропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Зо Стадія 1. До розчину 3-бром-6-метилімідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (1 г, 4,39 ммоль, 1 екв.) і

С520Оз (2,86 г, 8,78 ммоль, 2 екв.) в ОМЕ (20 мл) додавали (бромметил)циклогексан (1,55 г, 8,78 ммоль, 1,22 мл, 2 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш- хроматографії з петролейним ефіром:етилацетатом - 5:11 - 3:1. Отримували 3-бром-7- (циклогексилметил)-6б-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (1 г, 3,02 ммоль, вихід 69 95).

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,86 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 3,79 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 1,75- 1,66 (м, 6Н), 1,22-1,04 (м, 5Н).

І С-М5: їн-0,791 хвилини (Спосіб 15), маса/заряд - 325,9 МАНІ".

Стадія 2. До розчину 3-бром-7-(циклогексилметил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (200 мг, 617 мікромоль, 1 екв.) і (Е)-4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-1-іл)-1,3,2-діоксаборолану (155 мг, 925 мікромоль, 1,50 екв.) у діоксані (4 мл) і НгО (1 мл) додавали Ра(аррОсі» (90 мг, 123 мікромоль, 0,20 екв.) і С52СОз (402 мг, 1,23 ммоль, 2 екв.) в атмосфері М». Суміш перемішували при 90 "С протягом 2 годин в умовах мікрохвильового опромінювання. Додавали воду (50 мл) і суміш екстрагували за допомогою ЕїОАс (50 млх3), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг505 і концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії з петролейним ефіром'єтилацетатом - 1:1. Отримували (Е)-7- (циклогексилметил)-6-метил-3-(проп-1-ен-1-іл)імідазо|(1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-он (150 мг, 504,59 мікромоль, вихід 82 9б).

Стадія 3. До розчину (Е)-7-(циклогексилметил)-6-метил-3-(проп-1-ен-1-іл)імідазо|1,5- а|піразин-8(7Н)-ону (150 мг, 526 мікромоль, 1 екв.) в ЕІОАс (30 мл) додавали РО-С (10 95, 40 мг, вологий) в Ма. Суспензію дегазували під вакуумом і продували за допомогою Не» кілька разів.

Суміш перемішували в атмосфері Н»5е (15 рзі (103,42 кПа)) при 25 "С протягом 18 годин. Суміш фільтрували і залишок промивали за допомогою ЕОАс (20 млх2). Об'єднані органічні шари концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної Ї/С-М5 з отриманням 7- (циклогексилметил)-6-метил-З-пропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (95,5 мг, 321 мікромоль,

вихід 61 Об).

І"Н ЯМР (400 МГц): б 7,83 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 3,78 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,81 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 1,86-1,84 (м, 2Н), 1,76-1,67 (м, 6Н), 1,19-1,17 (м, ЗН), 1,05-1,01 (м, 5Н).

ІЇС-М5: ів-1,68 хвилини (Спосіб 17), маса/заряд - 288,3 |МАНІ".

Приклад 86 о км то вв он 3-(2-гідроксипропан-2-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. Ман (2,64 г, 66 ммоль, 60 95 в мінеральній оливі, 2,20 екв.) додавали до 2-гідрокси- 2-метилпропанової кислоти (3,12 г, 30 ммоль, 1 екв.) в ЮМЕ (30 мл) при 0"С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 30 хвилин. (Бромметил)бензол (10,26 г, 60 ммоль, 7,13 мл, 2 екв.) додавали в реакційну суміш при 20 "С і перемішували при 20 "С протягом 16 годин. Суміш гасили за допомогою НгО (30 мл) і доводили до рН-7 за допомогою НСІ (1 М, водн.). Суміш екстрагували за допомогою етилацетату (30 млх3). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою НО (20 мл) і сольового розчину. Залишок сушили над Маг5Ох і концентрували під вакуумом. "Н ЯМР показав, що сполука була необхідним продуктом. Отримували бензил 2- (бензилокси)-2-метилпропаноат (3,98 г, 14 ммоль, вихід 47 95).

ІН 'ЯМР (СОСІз 400 МГц): 6 7,40-7,32 (м, ТОН), 5,24 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 1,58 (с, 6Н).

Стадія 2. До розчину бензил-2-(бензилокси)-2-метилпропаноату (2 г, 7,03 ммоль, 1 екв.) у

НгО (20 мл), ТНЕ (20 мл) і МеОнН (20 мл) додавали Маон (1,12 г, 27,98 ммоль, 3,98 екв.). Суміш перемішували при 80 "С протягом 1 години. Суміш доводили до рН-2 за допомогою водн. НС (1

М) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (10 млх3). Об'єднані органічні шари концентрували під вакуумом. Залишок промивали за допомогою водн. МаоОон (1 М, 5 мл) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (15 млх3). Водний розчин доводили до рН-2 за допомогою водн. НСІ (1 М, водн.) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (10 млх3). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою НгО (15 млх2) і сольового розчину. Суміш сушили над Ма»5Ох і концентрували під вакуумом. Отримували 2-(бензилокси)-2-метилпропанову кислоту (1,36 г, 7 ммоль, вихід 100 95).

Стадія 3. До розчину 2-(бензилокси)-2-метилпропанової кислоти (500 мг, 2,64 ммоль, 1 екв.,

НСІ) в ОСМ (10 мл) додавали ОІРЕА (1,02 г, 7,92 ммоль, 1,38 мл, З екв.). До суміші додавали (3- метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну гідрохлорид (513 мг, 2,64 ммоль, 1 екв.) і НАТИ (1,20 г,

Зо 3,17 ммоль, 1,20 екв.). Суміш перемішували при 18 "С протягом 16 годин. Суміш промивали за допомогою НгО (20 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50» і концентрували під вакуумом. Отримували 2-(бензилокси)-М-((З-метокси-5- метилпіразин-2-іл)метил)-2-метилпропанамід (617 мг, 1,75 ммоль, вихід 66 9б).

Стадія 4. До розчину /2-(бензилокси)-М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-2- метилпропанаміду (1,40 г, 4,25 ммоль, 1 екв.) у діоксані (20 мл) додавали РОСІ"»з (1,30 г, 8,50 ммоль, 790 мкл, 2 екв.). Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Суміш гасили за допомогою НгО (15 мл) і доводили до рН »7 за допомогою насиченого водного розчину

МансСоОз. Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50Ох» і концентрували під вакуумом. Отримували 3-(2-(бензилокси)пропан-2-іл)-6-метилімідазо(|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (375 мг, 1,26 ммоль, вихід

ЗО Об).

Стадія 5. До розчину 3-(2-(бензилокси)пропан-2-іл)-6-метилімідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (264 мг, 888 мікромоль, 1 екв.) в ОМЕ (10 мл) додавали С52СОз (579 мг, 1,78 ммоль, 2 екв.) і 1- (хлорметил)-4-метоксибензол (180,76 мг, 1,15 ммоль, 1578 мкл, 1,30 екв.). Суміш перемішували при 60"С протягом 4 годин. Суміш концентрували під вакуумом. Суміш промивали за допомогою НгО (25 мл) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма25О5 і концентрували під вакуумом. Отримували 3-(2-(бензилокси)пропан-2-іл)-7- (4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (445 мг, 998 мікромоль, вихід 64 95).

Стадія 6. До розчину 3-(2-(бензилокси)пропан-2-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5- а|піразин-8(7Н)-ону (345 мг, 826 мікромоль, 1 екв.) в МеоН (60 мл) додавали Ра/С (10 95, вологий) (40 мг). Суміш перемішували під тиском Не (30 рзі (206,84 кПа)). Суміш перемішували при 18 С протягом 8 годин. Суміш фільтрували. Відфільтрований розчин концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою ТІ!С (петролейний ефір:етилацетат - 1:1).

Отримували 3-(2-гідроксипропан-2-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)- он (98 мг, 292 мікромоль, вихід 35 9б).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,86 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,17 (д, 9-12 Гц, 2Н), 6,85 (д, У-8,4 Гу, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 2,216-2,192 (м, 4Н), 1,76 (с, ЗН).

І С-М5: ін-1,906 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 328,2 МАНІ".

Приклад 87 в)

ССО

- Ай о) М 3-(2-фторпропан-2-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо(|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До розчину / 3-(2-гідроксипропан-2-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо(1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону (75 мг, 229,09 мікромоль, 1 екв.) в ОСМ (10 мл) додавали САБТ (40,6 мг, 252 мікромоль, 33 мкл, 1,10 екв.) при -78 "С. Суміш перемішували при 18 "С протягом 2 годин.

Суміш гасили за допомогою НО (10 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (15 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О: і концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою ТІ С (петролейний ефір:'етилацетат - 1:1). Отримували 3-(2-фторпропан-2-іл)-7-(4- метоксибензил)-6-метилімідазо(|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (68 мг, 206 мікромоль, вихід 64 95).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,89 (с, 1Н), 7,19-7,16 (м, ЗН), 6,86 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 1,86 (с, ЗН).

І С-М5: ін-1,906 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 328,2 МАНІ.

Приклад 88 (в) нм

Зо Ал Й

З

(в) 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(7-оксоазепан-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину (3З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну гідрохлориду (500 мг, 2,64 ммоль, 1 екв.) і 7-оксоазепан-4-карбонової кислоти (456 мг, 2,90 ммоль, 1,10 екв.) в ОСМ (45 мл) додавали НАТИ (1,20 г, 3,17 ммоль, 1,20 екв.) і ОІРЕА (1,02 г, 7,92 ммоль, 1,38 мл, З екв.).

Суміш перемішували при 18 "С протягом 16 годин. Суміш гасили за допомогою Н2гО (30 мл) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (25 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох і концентрували під вакуумом. Отримували /М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-7- оксоазепан-4-карбоксамід (493 мг, 1,58 ммоль, вихід 60 95).

Стадія 2. М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)-7-оксоазепан-4-карбоксамід (463 мг, 1,58 ммоль, 1 екв.) додавали до реагенту Ітона (7,7 мас.9У5 розчин пентоксиду фосфору в метансульфоновій кислоті) (3,04 г, 12,77 ммоль, 2 мл, 8,08 екв.). Суміш перемішували при 60 С протягом 7 годин. Суміш вносили до льоду (30 г). Суміш доводили до рН»7 за допомогою МНз (МеонН). Суміш концентрували під вакуумом. Залишок промивали за допомогою ОСМ:

МеонН-10:1. Суміш фільтрували. Відфільтрований розчин концентрували під вакуумом.

Отримували б-метил-3-(7-оксоазепан-4-іл)імідазо|1,5-а|іпіразин-8(7Н)-он (45 мг, 165,83 мікромоль, вихід 11 Об).

І"Н ЯМР (МеО0О 400 МГц): 6 7,77 (с, 1Н), 7,23 (с, 2Н), 3,49-3,39 (м, ЗН), 2,83-2,79 (м, 2Н), 2,55- 2,51 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 2,11-2,09 (м, 2Н), 1,93-1,86 (м, 2Н).

Стадія 3. До розчину б-метил-3-(7-оксоазепан-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (45 мг, 173 мікромоль, 1 екв.) і 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу (32 мг, 207 мікромоль, 28 мкл, 1,20 екв.) у

ОМЕ (3 мл) додавали С52СОз (113 мг, 346 мікромоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Суміш промивали за допомогою НгО (10 мл) і екстрагували за допомогою

ОРСМ (15 млх3). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 млх3), сушили над Маг50Ох і концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою ТС (ОСмМм:мМеон-10:1).

Отримували 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(7-оксоазепан-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (12 мг, 32 мікромоль, вихід 18 9б).

ІН ЯМР (СОСІ»з 400 МГц): б 7,89 (с, 1Н), 7,15 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,84 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 6,36 (шир с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,62-3,49 (м, 1Н), 3,42-3,30 (м, 1Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,77-2,72 (м, 1Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 2,10-2,01 (м, 4Н).

І С-М5: ів-1,748 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 381,2 МАНІ..

Приклад 89 (в) ки то я (в) 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(5-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину (З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну (200 мг, 1,05 ммоль, 1 екв.,

НОЇ) і 5-метилтетрагідрофуран-3-карбонової кислоти (137 мг, 1,05 ммоль, 1 екв.) в ОСМ (10 мл) додавали НАТИ (481 мг, 1,27 ммоль, 1,20 екв.) і ОІРЕА (409 мг, 3,16 ммоль, 553 мкл, З екв.).

Суміш перемішували при 18 "С протягом 16 годин. Суміш промивали за допомогою НгО (20 мл) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (20 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма50Ох і концентрували під вакуумом. Отримували /М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-5- метилтетрагідрофуран-3-карбоксамід (211 мг, 795 мікромоль, вихід 76 б).

Стадія 2. До розчину М-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)-5-метилтетрагідрофуран-3- карбоксаміду (191 мг, 720 мікромоль, 1 екв.) у діоксані (5 мл) додавали РОСІі»з (221 мг, 1,44 ммоль, 134 мкл, 2 екв.). Суміш перемішували при 80 "С протягом З годин. Суміш промивали за допомогою НО (20 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О5 і концентрували під вакуумом. Отримували б-метил-3-(5- метилтетрагідрофуран-з-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (167 мг).

Стадія 3. До розчину б-метил-3-(5-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- ону (138 мг, 592 мікромоль, 1 екв.) ії 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу (120 мг, 769 мікромоль, 1,30 екв.) у ОМЕ (10 мл) додавали С52СОз (386 мг, 1,18 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 60 С протягом 4 годин. Суміш концентрували під вакуумом. Суміш промивали за допомогою

НгО (20 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (15 млх3). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою Н2гО (40 млх3), сольового розчину, сушили над Маг5О4 і концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С (основа). Отримували 7-(4- метоксибензил)-6-метил-3-(5-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (10 мг, 28 мікромоль, вихід 5 95).

ІН ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,90 (с, 1Н), 7,16 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,87-6,82 (м, ЗН), 5,17 (с, 2Н), 4,19-4,14 (м, ЗН), 3,79-3,71 (м, 4Н), 2,54-2,47 (м, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,40 (с, 9У-6,0

Гц, ЗН).

І С-М5: ін-2,036 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 354,2 МАНІ".

Приклад 90 (в) сто йе ре г

Ї хе х я 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(1-(4-метилтіазол-2-іл)етил)імідазо(1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-он

Стадія 1. До розчину (3З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метанаміну гідрохлориду (150 мг, 791 мікромоль, 1 екв.) в сухому ОМЕ (5 мл) додавали триєтиламін (240 мг, 2,37 ммоль, 329 мкл, З екв.), 2-(4-метилтіазол-2-іл)/пропаноат натрію (153 мг, 791 мікромоль, 1 екв.) і НАТО (361 мг, 949 мікромоль, 1,20 екв.). Суміш перемішували при 15 "С протягом 16 годин. Суміш концентрували.

Додавали НО (5 мл) і суміш екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою НгО (20 мл), сольового розчину (20 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (095 З 50905 етилацетат в петролейному ефірі) з отриманням М-((З-метокси-5- метилпіразин-2-іл)уметил)-2-(4-метилтіазол-2-іл)упропанаміду (210 мг, вихід 87 Об).

Стадія 2. До розчину /М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)-2-(4-метилтіазол-2- іл)упропанаміду (200 мг, 653 мікромоль, 1 екв.) в сухому діоксані (5 мл) додавали РОСІз (200 мг, 1,91 ммоль, 121 мкл, 2 екв.). Суміш нагрівали при 80 "С протягом 4 годин. Суміш охолоджували до 15 "С і вливали у воду (5 мл). Суміш доводили до рН 8 за допомогою насиченого водного розчину МанНсСОз і екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх2). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою НгО (20 мл), сольового розчину (20 мл), сушили над Ма250О54, фільтрували і концентрували з отриманням б-метил-3-(1-(4-метилтіазол-2-іл)етил)імідазо|1,5- а|піразин-8-олу (160 мгГг).

Стадія 3. До розчину б-метил-3-(1-(4-метилтіазол-2-іл)етил)імідазо|1,5-а|піразин-8-олу (180 мг, 656 мікромоль, 1 екв.) в ОМЕ (5 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-метокси-бензол (123 мг, 787 мікромоль, 107 мкл, 1,20 екв.) і С520Оз (428 мг, 1,31 ммоль, 2 екв.). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували. Додавали ОСМ (20 мл) і НгО (10 мл). Суміш екстрагували за допомогою ОЮОСМ (20 мл). Органічний шар промивали за допомогою Но (20 мл), сушили над Маг5О:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної 1С-М5 оз отриманням /7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1-(4-метилтіазол-2- іл)етил)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (30 мг, вихід 12 9б).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,95 (с, 1Н), 7,13 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 6,82 (д, 9У-8,4 Гу, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 5,19-5,06 (м, 2Н), 4,76 (к, 9У-7,2 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,92 (д, 9-72 Гц, 1Н).

ІЇС-М5: ін-2,532 хвилини (Спосіб 11), маса/заряд - 395,1 МАНІ".

Приклад 91 (в)

Як

ЗО Ас й ї

М-во і) 3-(7-(4-метоксибензил)-6-метил-8-оксо-7,8-дигідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-3- метилпіролідин-1-сульфонамід

НОЇ) і 1-(бензилокси)карбоніл)-3З-метилпіролідин-3-карбонової кислоти (304 мг, 1,16 ммоль, 1,10 екв.) в ОСМ (10 мл) додавали НАТИ (479 мг, 1,26 ммоль, 1,20 екв.) і ОІРЕА (407 мг, 3,15 ммоль, 550 мкл, З екв.). Суміш перемішували при 18 "С протягом 16 годин. Суміш гасили за допомогою

НгО (30 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (25 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над

Маг5О. і концентрували під вакуумом. Отримували бензил-3-(((З-метокси-5-метилпіразин-2- іл)уметил)карбамоїл)-3З-метилпіролідин-1-карбоксилат (420 мг, 1,01 ммоль, вихід 96 9б).

Стадія 2. До розчину бензил-3-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)уметил)карбамоїл)-3- метилпіролідин-1-карбоксилату (390 мг, 979 мікромоль, 1 екв.) у діоксані (15 мл) додавали

РОСІ» (300 мг, 1,96 ммоль, 182 мкл, 2 екв.). Суміш перемішували при 80 "С протягом З годин.

Зо Розчин гасили за допомогою Н2гО (20 мл) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (20 млх3).

Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О4 і концентрували під вакуумом. Отримували бензил-3-метил-3-(6б-метил-8-оксо-7,8-дигідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)піролідин-1-карбоксилат (170 мг, 423 мікромоль, вихід 43 Об).

Стадія 3. До розчину бензил-3З-метил-3-(б-метил-8-оксо-7,8-дигідроімідазо|1,5-а|піразин-3- іл)упіролідин-1-карбоксилату (290 мг, 791 мікромоль, 1 екв.) і ди-трет-бутил-дикарбонату (207 мг, 950 мікромоль, 218 мкл, 1,20 екв.) в МеонН (200 мл) додавали Ра/С (10 95, вологий) (140 мг).

Суспензію дегазували під вакуумом і продували Но кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (30 рзі (206,84 кПа) при 25"С протягом 5 годин. Суміш фільтрували.

Відфільтрований розчин концентрували під вакуумом. Отримували трет-бутил-З3-метил-3-(6- метил-8-оксо-7,8-дигідроімідазо|1,5-а|піразин-3-іл)/піролідин-1-карбоксилат (204 МГ, 614 мікромоль, вихід 78 9).

Стадія 4. До розчину трет-бутил-3-метил-3-(б-метил-8-оксо-7 8-дигідроімідазо(1,5-а|піразин-

З-іл)піролідин-1-карбоксилату (274 мг, 824 мікромоль, 1 екв.) і 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу (155 мг, 989 мікромоль, 135 мкл, 1,20 екв.) у ОМЕ (15 мл) додавали С52СОз (537 мг, 1,65 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 80 "С протягом 14 годин. Суміш концентрували під вакуумом.

Суміш промивали за допомогою НгО (15 мл) і екстрагували за допомогою ОЮОСМ (15 млх3).

Об'єднані органічні шари промивали за допомогою Н2гО (30 млх2), сушили над Ма»5Ох і концентрували під вакуумом. Отримували трет-бутил-3-(7-(4-метоксибензил)-6-метил-8-оксо- 7,8-дигідроімідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-3-метилпіролідин-1-карбоксилат (291 мг, 537 мікромоль, вихід 65 Об).

Стадія 5. До розчину трет-бутил-3-(7-(4-метоксибензил)-6-метил-8-оксо-7,8- дигідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-3-метилпіролідин-1-карбоксилату (288 мг, 636 мікромоль, 1 екв.) у етилацетаті (4 мл) додавали НСІ/ЕІЮАс (4 М, 4 мл, 25 екв.). Суміш перемішували при

18 "С протягом 4 годин. Суміш концентрували під вакуумом. Отримували 7-(4-метоксибензил)-6- метил-3-(З-метилпіролідин-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (247 мг, неочищений, НОЇ).

Продукт застосовували безпосередньо на наступній стадії.

Стадія 6. До розчину 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(З-метилпіролідин-3-іл)імідазо|(1,5- а|піразин-8(7Н)-ону (250 мг, 709 мікромоль, 1 екв.) і сірчанокислого діаміду (82 мг, 851 мікромоль, 51 мкл, 1,20 екв.) в діоксані (20 мл) додавали ОІРЕА (183 мг, 1,42 ммоль, 248 мкл, 2 екв.). Суміш перемішували при 100 "С протягом 24 годин. Суміш гасили за допомогою НгО (20 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (20 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5Ох і концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С (основа).

Отримували 3-(7-(4-метоксибензил)-6-метил-8-оксо-7,8-дигідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-3- метилпіролідин-1-сульфонаміду (14 мг, 32 мікромоль, вихід 5 95).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,91 (с, 1Н), 7,16 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,18 (д, У-8,0 Гу, 2Н), 6,88-6,82 (м, ЗН), 5,17 (с, 2Н), 4,79 (м, 1Н), 4,30 (д, 9У-10,4 Гу, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,52-3,47 (м, 2Н), 3,26-3,20 (м, 1Н), 2,73-2,64 (м, 1Н), 2,23-2,17 (м, 5Н), 1,65-1,59 (м, 4Н).

ІЇС-М5: ін-2,055 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 432,2 МАНІ".

Приклад 92 в) тет в) 6-(циклопентилметил)-7-(4-метоксибензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-он 6-(Бромметил)-7-(4-метоксибензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)- он (250 мг, 0,439 ммоль) розчиняли в ТНЕ (20 мл) при -78 "С. Додавали циклопентилмагнію бромід (0,9 мл, 1,8 ммоль, 2 моль/л в ефірі) і забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури протягом ночі. Додавали циклопентилмагнію бромід (0,9 мл, 1,8 ммоль, 2 моль/л в ефірі). Через 1 годину реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через дві години реакційну суміш гасили за допомогою насич. МНАСІ, екстрагували за допомогою АсОк: їі органічні шари промивали сольовим розчином. Об'єднані органічні шари сушили за допомогою

Ма?5О», фільтрували і концентрували. Суміш очищали за допомогою препаративної І С-М5 і виділяли 6-(циклопентилметил)-7-(4-метоксибензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(|1,5- а|піразин-8(7Н)-он (26 мг, 0,049 ммоль) з виходом 11 90, у вигляді солі ТЕА.

Зо ІН ЯМР (500 МГц, хлороформ-4): 6 13,26 (шир. с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,12 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 6,88 (м, ЗН), 5,21 (с, 2Н), 4,16 (д, 9У-11,7 Гц, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,60 (т, 9У-11,8 Гц, 2Н), 3,46 (т, 9У-12,4 Гу, 1Н), 2,74 (с, 1Н), 2,57 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,25 - 2,07 (м, 2Н), 1,90 (м, 4Н), 1,65 (м, 4Н), 1,23 (дт,

У-13,2, 71 Гц, 2Н).

І 0-М5: їн-0,69 хвилини (Спосіб 5), маса/заряд - 422,0 |МаНІ".

Приклад 93 в) сто

Зо ра

В о 7-(4-метоксибензил)-6-метил-З3-морфоліноїмідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До суміші 3-бром-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (300 мг, 0,86 ммоль) ії морфоліну (150 мг, 1,72 ммоль) в ОМ5О (5 мл) додавали С5Е(261 мг, 1,72 ммоль) і

К»бОз (238 мг, 1,72 ммоль). Суміш перемішували при 100 С протягом 24 годин. Суміш розбавляли водою (20 мл) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (10 млх3). Об'єднані органічні шари промивали водою (10 млх2); сушили над Маг50» і випаровували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (етилацетат) з отриманням 7-(4-метоксибензил)-6- метил-З-морфоліноїмідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (18 мг, вихід 6 95).

І"Н ЯМР(СОСІз,400 МГц): б 7,76 (с, 1Н), 7,16 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,85 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,89 (т, У-4,8 Гц, 4Н), 3,79 (с, ЗН), 3,21 (т, У-4,8 Гу, 4Н), 2,18 (с, ЗН).

ІЇС-М5: ін-2,03 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 355,1 |МАНІ".

Приклад 94 (в)

Сто

М.

Зо р -о о (е) 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

З3-Бром-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-он (60 мг, 0,172 ммоль) і тетрагідрофуран-3-амін (0,04 мл, 0,465 ммоль) змішували в ММР (2 мл) і ОІРЕА (0,23 мл, 1,317 ммоль).

Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин при 250 "С в мікрохвильовій печі.

Реакційну суміш очищали на силікагелі, за допомогою препаративної І С-М5 і препаративної

ТІ С (10 95 ЕЮН в етилацетаті) з отриманням 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагідрофуран-

З-іл)аміно)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (2 мг, 0,005 ммоль) з виходом З 95.

І"Н ЯМР (600 МГц, диметилсульфоксид-ав): б 8,50 (м, МН), 7,68 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,22 (д,

У-7,1 Гц, 2Н), 6,88 (д, 9-71 Гц, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 4,35 (д, 9-14 Гц, 2Н), 4,11 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 2,60 (м, 1Н), 2,5 (м, 1Н) 2,31 (с, ЗН).

І 0б-М5: ї8-0,54 хвилини (Спосіб 19), маса/заряд - 355,2 |МАНІ.

Приклад 95

Ге) сСУСо

М. о У Мо х

ЩО

(що (8)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(З-метилморфоліно)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

З3-Бром-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (80 мг, 0,23 ммоль) і (К)-

З-метилморфолін (34,7 мг, 0,039 мл, 0,343 ммоль) змішували в ММР (2,0 мл) і додавали СІРЕА (0,2 мл, 1,1 ммоль).

Реакційну суміш нагрівали протягом 6,5 години при 250 "С в мікрохвильовій печі.

Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою препаративної І С-М5 з отриманням (8)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(З-метилморфоліно)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (10 мг, 0,024 ммоль) з виходом 10 95. "Н ЯМР(500 МГц, хлороформ-4а): б 8,00 (с, 1Н), 7,18 (д, 9-7,1 Гц, 2Н), 6,90 (д, 9-71 Гц, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 5,23 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 5,13 (д, 9У-15,7 Гц, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,60 (м, 1Н), 3,48 (дд, 9У-11,7, 7,9 Гц, 1Н), 3,32 (т, У-10,3 Гц, 1Н), 3,22 (д, 9-12,2 Гц, 1Н), 2,28 (д,

У-1,6 Гц, ЗН), 1,29 (тд, 9-71, 1,6 Гц, 1Н), 1,00 (дд, У-6,4, 1,5 Гц, ЗН).

І 0-М5: їн-0,65 хвилини (Спосіб 7), маса/заряд - 369,1 МАНІ".

Приклад 96 е)

М о ХА Мо що (щи (5)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(З-метилморфоліно)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

З3-Бром-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (80 мг, 0,230 ммоль) і (5)-

З-метилморфолін (0,039 мл, 0,343 ммоль) змішували в ММР (2 мл) і ОІРЕА (148 мг, 0,2 мл, 1,1 ммоль).

Реакційну суміш нагрівали протягом 6,5 години при 250 "С в мікрохвильовій печі. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою препаративної ЇС-М5 з отриманням (5)-7-(4- метоксибензил)-6-метил-3-(З-метилморфоліно)імідазо(1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (10 мг, 0,028 ммоль) з виходом 12 965.

І"Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-а): б 8,00 (с, 1Н), 7,18 (д, 9У-7,1 Гц, 2Н), 6,90 (д, 9-71 Гц, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 5,23 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 5,13 (д, 9У-15,7 Гц, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,60 (м, 1Н), 3,48 (дд, 9-11,7, 7,9 Гц, 1Н), 3,32 (т, 9У-10,3 Гц, 1Н), 3,22 (д, 912,2 Гу, 1Н), 2,28 (д, 9-1,6 Гц, ЗН), 1,29 (тд, У-7,1, 1,6 Гц, 1Н), 1,00 (дд, У-6,4, 1,5 Гц, ЗН).

І 0-М5: їн-0,65 хвилини (Спосіб 7), маса/заряд - 369,1 (М'АНІ".

Приклад 97 ()

СОС

Й

Зо ра і

Щ

С. я 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(1,4-оксазепан-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он

З3-Бром-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-он (149 мг, 0,428 ммоль) і 1,4-оксазепану гідрохлорид (100 мг, 0,727 ммоль) змішували в ММР (2,2 мл) і ОІРЕА (296 мг, 0,4 мл, 2,29 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом З годин при 250 "С.

Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою препаративної І С-М5 з отриманням 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(1,4-оксазепан-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (27 мг, 0,073 ммоль) з виходом 17 95.

ІН ЯМР(500 МГц, хлороформ-4): б 7,84 (с, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 6,87 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 3,80 (д, 9-1,7 Гц, ЗН), 3,73 (м, 4Н), 2,22 (с, ЗН), 2,09 (м, 2Н).

І 0-М5: ін-0,56 хвилини (Спосіб 7), маса/заряд - 369,1 (МАНІ.

Приклад 98 (в) ово, о ра З

Ск о 3-(2,2-диметилморфоліно)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-он

До суміші 3-бром-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону (500 мг, 1,44 ммоль) і 2,2-диметилморфоліну (331 мг, 2,88 ммоль) в ОМ5О (5 мл) додавали С5Е (328 мг, 2,88 ммоль) і КгСОз (299 мг, 2,88 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 24 годин. Суміш розбавляли водою (20 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (10 млх3). Об'єднаний органічний шар промивали водою (10 млх2); сушили над Маг50» і випаровували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС (етилацетат) з отриманням /3-(2,2- диметилморфоліно)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (15 мг, вихід

З Об).

Коо) І"Н ЯМР (СОСІз,400 МГц): 6 7,75 (с, 1Н), 7,15 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,85 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,93 (т, У-4,8 Гц, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,16 (т, 9У-4,8 Гц, 2Н), 2,98 (с, 2Н), 2,18 (с,

ЗН), 1,37 (с, 6Н).

ІЇ0б-М5: ів-2,26 хвилини (Спосіб 13), маса/заряд - 383,1 |МАНІ"..

Приклад 99 (6)

У СОо ж М со

Кі о 7-(3-фторбензил)-3-(гексагідро-АН-фурої|3,2-В|пірол-4-іл)-б-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- он, стереоіїзомер 1 і2

Стадія 1. До розчину 3-бром-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (З г, 13,16 ммоль) і 1- (бромметил)-3-фторбензолу (2,99 г, 15,79 ммоль) у ОМЕ (50 мл) додавали К2СОз (3,64 г, 26,3 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Суміш розбавляли водою (100 мл) і екстрагували за допомогою ЕЇОАс (50 млх3). Об'єднаний органічний шар промивали водою (50 млх2); сушили над Ма»5О54 і випаровували під вакуумом. Залишок промивали за допомогою

ЕОАс (10 мл) і фільтрували. Залишок на фільтрі сушили під вакуумом з отриманням 3-бром-7- (З-фторбензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (2 г, вихід 45 95).

Стадія 2. До суміші 3-бром-7-(3-фторбензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (1,2 г, 3,57 ммоль) і гексагідро-2Н-фурої|З,2-б|піролу (0,5 сіль щавлевої кислоти) (678 мг, 4,28 ммоль) в

РМ5О (20 мл) додавали С5Е (542 мг, 3,57 ммоль) і К»СОз (1,23 г, 8,92 ммоль). Суміш перемішували при 120 "С протягом 72 годин. Суміш розбавляли водою (100 мл) і екстрагували за допомогою ЮОСМ (50 млх3). Об'єднаний органічний шар промивали водою (50 млх2); сушили над Маг50О5» і випаровували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з отриманням сполуки З (200 мг, вихід 15 9б).

Стадія 3. 7-(3-Фторбензил)-3-(гексагідро-4Н-фурої|3,2-5|Іпірол-4-іл)-6-метилімідазо|1,5- а|піразин-8(7Н)-он (200 мг, 0,54 ммоль) очищали за допомогою ЕС з отриманням стереоізомера 1 (48 мг).

ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,74 (с, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,01-6,89 (м, ЗН), 6,73 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,72-4,66 (м, 2Н), 3,92-3,86 (м, 2Н), 3,75-3,73 (м, 1Н), 3,50-3,47 (м, 1Н), 2,16-2,09 (м, 6Н), 1,91-1,86 (м, 1Н).

ІЇО-М5: ів-1,90 хвилини (Спосіб 12), маса/заряд - 369,1 МНІ". 5ЕО-МО: ів-4,44 хвилини, еето» 99 95. (Фо 29--133,00 (с-0,10, ОСМ).

Стереоізомер 2 (32 мг).

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,74 (с, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,01-6,89 (м, ЗН), 6,73 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,74-4,67 (м, 2Н), 3,92-3,87 (м, 2Н), 3,75-3,72 (м, 1Н), 3,50-3,47 (м, 1Н), 2,16-2,09 (м, 6Н), 1,91-1,86 (м, 1Н).

ІЇ0О-М5: ів-1,89 хвилини (Спосіб 12), маса/заряд - 369,1 МАНІ". 5ЕО-МО: ів-5,71 хвилини, еето» 99 95. (Фо 20-82,00 (с-0,10, ОСМ).

Приклад 100 о

Е.

СУСо

УА ї Нн (с! 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он,

Зо стереоіїзомер 1і2

Стадія 1. До розчину (З-метокси-5-метилпіразин-2-ілуметанаміну (150 мг, 979,2 мкмоль), тетрагідро-2Н-піран-З-карбонової кислоти (127,4 мг, 979,2 мкмоль) в ОСМ (10 мл) додавали

НАТИ (670,2 мг, 1,8 ммоль) і триетиламін (198,2 мг, 1,9 ммоль). Суміш перемішували при 257 протягом 16 годин. Суміш розбавляли водою (15 мл), екстрагували за допомогою ОСМ (3х30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС (ЕА/МеОНнН-20/1) з отриманням М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3- карбоксаміду (130 мг, вихід 50 9).

Стадія 2. До розчину М-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3- карбоксаміду (130 мг, 490 мкмоль) в діоксані (З мл) додавали РОС Із (1,28 г, 490 мкмоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом З годин. Суміш охолоджували до 25 "С і концентрували.

Залишок нейтралізували за допомогою насиченого водн. розчину МансСоОз, екстрагували за допомогою етилацетату (2х20 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5О»:, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного 8- метокси-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)імідазо|(1,5-а|піразину (120 мг, вихід 99 95).

Неочищений продукт застосовували безпосередньо на наступній стадії.

Стадія 3. До розчину 8-метокси-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)імідазо|/1,5-а|піразину (120 мг, 485,3 мкмоль) в діоксані (3 мл) додавали НСІ (2 М, З мл). Суміш перемішували при 80 С протягом З годин. Суміш охолоджували до 25 "С і концентрували, нейтралізували за допомогою насиченого водн. розчину МанНСОз, екстрагували за допомогою ЮСМ (3х30 мл).

Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-3- іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (110 мг, вихід 97 95). Неочищений продукт застосовували безпосередньо на наступній стадії.

Стадія 4. До розчину б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону

(100,0 мг, 428,7 мкмоль) і 1-(бромметил)-3-фторбензолу (121,6 мг, 643,0 мкмоль) у ОМЕ (5 мл) додавали К»СОз (118,5 мг, 857,4 мкмоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин.

Суміш охолоджували до 25"С і розбавляли водою (20 мл), екстрагували за допомогою етилацетату (3х30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг5О:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-

З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону (80 мг, вихід 54 95). 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он (80 мг, 234,3 мкмоль) очищали за допомогою 5ЕС.

Отримували 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)імідазо(1,5-а|піразин- 8(7Н)-он, стереоізомер 1 (26 мг, вихід 33 95).

І"Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): б 7,92 (с, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,00-6,89 (м, ЗН), 6,81 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,11-4,03 (м, 2Н), 3,69 (т, 9-11,2 Гц, 1Н), 3,57-3,53 (м, 1Н), 3,17-3,14 (м, 1Н), 2,18-2,11 (м,

БН), 1,85-1,79 (м, 2Н).

ЇСО-М5: ін-2,06 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 3421 МАНІ". БЕС: ін-5,286 хвилини, еедо» 99 95. (со 20 - -3,0 (с-0,10, СНО»).

Отримували 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)імідазо(1,5-а|піразин- 8(7Н)-он, стереоізомер 2 (28 мг, вихід: 35 95).

І"Н ЯМР(СОСІ» 400 МГц): б 7,92 (с, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,00-6,89 (м, ЗН), 6,81 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,11-4,03 (м, 2Н), 3,68 (т, 9У-11,2 Гц, 1Н), 3,57-3,53 (м, 1Н), 3,17-3,14 (м, 1Н), 2,18-2,11 (м,

БН), 1,84-1,78 (м, 2Н).

ЇСО-М5: ін-2,06 хвилини (Спосіб 3), маса/заряд - 342,2 |МАНІ". БЕС: ін-6,404 хвилини, еедо» 99 95. |ФЧо 20 - -3,0 (с-0,10, СНО з).

ТЕСТУВАННЯ ІМ МІТКО

АНАЛІЗ ІНГІБУВАННЯ РОЕ1

Аналізи відносно РОЕТА, РОЕТВ і РОЕТС проводили таким чином: аналізи проводили з використанням зразків у 60 мкл, що містять фіксовану кількість ферменту РОЕ1 (достатню для перетворення 20-25 95 циклічного нуклеотиду-субстрату), буфер (50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,6; 10 мм

Масіг; 0,02 95 Тмееп20), 0,1 мг/мл В5А, 15 НМ міченого тритієм САМР і різні кількості інгібіторів.

Зо Реакції ініціювали шляхом додавання циклічного нуклеотиду-субстрату і забезпечували протікання реакції протягом 1 години при кімнатній температурі, перед тим як їх припинили за допомогою змішування з 20 мкл (0,2 мг) гранул 5РА із силікату ітрію (РегКіпЕЇІтег).

Забезпечували осадження гранул протягом 1 години в темряві перед підрахунком планшетів на пристрої для підрахунку УмМайас 1450 Місгореїа. Виміряні сигнали переводили в активність відносно неїінгібованого контролю (100 95), а значення ІСво розраховували за допомогою ХІРЇ (модель 205, ІОВ5).

АНАЛІЗ ІНГІБУВАННЯ РОЕЗ9

Аналіз відносно РОЕЯ можна виконувати, наприклад, таким чином. Аналіз проводили з використанням 6О мкл зразків, що містять фіксовану кількість релевантного ферменту РОЕ (достатню для перетворення 20-25595 циклічного нуклеотиду-субстрату), буфер (50 мМ

НЕРЕ57,6; 10 мМ Масі»г; 0,02 95 Тмееп 20), 0,1 мг/мл В5А, 225 пкКі (рсСі) ЗН-міченого циклічного нуклеотиду-субстрату, міченого тритієм САМР до кінцевої концентрації 5 нМ і різні кількості інгібіторів. Реакції ініцювали шляхом додавання циклічного нуклеотиду-субстрату і забезпечували протікання реакції протягом однієї години при кімнатній температурі до завершення за допомогою змішування з 15 мкл гранул 5РА з силікату ітрію (Атег5пат) при концентрації 8 мг/мл. Забезпечували осадження гранул протягом однієї години в темряві перед підрахунком планшетів на пристрої для підрахунку Умайас 1450 Місгореїга. Виміряний сигнал може бути перетворений в активність відносно неінгібованого контролю (100 95), а значення ІСво можуть бути розраховані з використанням програмного розширення ХІіїйй до ЕХСЕЇ.

У контексті цього винаходу аналіз проводили в 60 мкл буфера для аналізу (50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,6; 10 мМ Мас»; 0,02 95 Тмееп 20), що містить достатньо РОЕ9 для перетворення 20-25 95 10 нМ ЗН-сАМР і різні кількості інгібіторів. Після 1 години інкубації реакцію завершували шляхом додавання 15 мкл гранул 5РА з силікату ітрію (Атег5пат) при концентрації 8 мг/мл.

Забезпечували осадження гранул протягом однієї години в темряві перед підрахунком планшетів на пристрої для підрахунку УМаїїас 1450 Місгореїа.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (1): Ї в з М ж Ше сич Її м сю М -й (її З Х Ка Кк )) п шо де: п дорівнює 0 або 1; 4 дорівнює 0 або 1; В: вибраний з групи, що складається з бензилу, інданілу, індоліну і 5-ч-ленних гетероарилів; всі з яких можуть бути заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з галогену і Сі- Сзалкілу; або В: вибраний з групи, що складається з насичених моноциклічних кілець, що містять 4-6 атомів вуглецю і 1-2 атоми азоту; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору і сульфонаміду; або АВ: вибраний з групи, що складається з лактамів, що містять 4-6 атомів вуглецю; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу і фтору; або В: вибраний з групи, що складається з біциклічних етерів, таких як 7-оксабіцикло(|2.2.1|гептан; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу і фтору; або В: вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого Сі-Свалкілу, насиченого моноциклічного Сз-Свциклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси, ціано або метокси; або В: являє собою лінійний або розгалужений С1-Сзалкіл, який заміщений замісником, вибраним з фенілу і 5-членного гетероарилу, де вказаний 5-ч-ленний гетероарил може бути заміщений одним або декількома Сі-Сзалкілами; або Ві вибраний з групи, що складається з морфоліну, тетрагідрофуран-3-аміну, гексагідро-2Н- Зо фурої3,2-Б|Іпіролу і гомоморфоліну; всі з яких можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С:-Сзалкілу; Вг вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого С.і-Свалкілу, фенілу, насиченого моноциклічного Сз-Свциклоалкілу, оксетанілу, бензоїд|И1,З|діоксолілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу; або В: являє собою феніл або піридил, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксилу, аміно, ціано, галогену, Сі-Сзалкілу, Сі-Сзалкокси, Сз- С5циклоалкокси, Сз-Социклоалкілметокси, С1-Сз фторалкокси і -МС(О)СНз; або Вг являє собою 5-членний гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома Сч1- Сзалкілами; Вз вибраний з групи, що складається з галогену, Сі-Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу і фенілу; або Вз вибраний з групи, що складається з фенілу, заміщеного один або кілька разів Сі-Сзалкілом; метилу, заміщеного один, два або три рази фтором; етилу, заміщеного один, два або три рази фтором; Ва являє собою водень; і її таутомери і фармацевтично прийнятні солі приєднання.

2. Сполука за п. 1, де: В: вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого Сі-Свалкілу, насиченого моноциклічного Сз-Свциклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу; АВ? вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С:-Свалкілу, фенілу і насиченого моноциклічного Сз-Свциклоалкілу; або В2 вибраний з групи, що складається з фенілу, заміщеного замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, Сі-Сзалкілу і метокси; Вз вибраний з групи, що складається з С:-Сзалкілу і галогену;

Ва являє собою водень.

3. Сполука за п. 1, де К.: вибраний з тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу.

4. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається з: б-бензил-7-(3-фторбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; б-бензил-7-(циклогексилметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(циклогексилметил)-6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(4-хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; б-бром-7-(3-фторбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-бензил-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(2-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(2-хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-метоксибензил)-6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; б-метил-7-(2-метилбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; б-метил-7-(4-метилбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(4-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; б-метил-7-(З-метилбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 4-(7-(3-фторбензил)-6-метил-8-оксо-7,8-дигідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)тетрагідро-2Н-піран-4- карбонітрилу; 7-(3-фторбензил)-3-(4-метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6-метилімідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-фторбензил)-3-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; (8)-7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; (5)-7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; (8)-7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; (5)-7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; (8)-7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(З-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; Зо (5)-7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(З-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(1-метилциклопропіл)імідазо(|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 3-(2,2-дифторциклопропіл)-7-(3-фторбензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(1А,25)-2-метилциклопропіл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(1В,28)-2-метилциклопропіл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(15,25)-2-метилциклопропіл)імідазо(|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(15,28)-2-метилциклопропіл)імідазо (1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(25,38)-2-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)- ону; 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(25,35)-2-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- ону; 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(28,38)-2-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- ону; 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(28,35)-2-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)- ону; 7-(3-фторбензил)-3-(1 8,25)-2-фторциклопропіл)-6-метилімідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-фторбензил)-3-(1 В,28)-2-фторциклопропіл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-фторбензил)-3-((15,25)-2-фторциклопропіл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-фторбензил)-3-((15,28)-2-фторциклопропіл)-6-метилімідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(4-циклопропоксибензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(4-(дифторметокси)бензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- ону; б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7-(4-«трифторметокси)бензил)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- ону; 7-(4-(циклопропілметокси)бензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону; 7-бензил-б-етил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; б-етил-7-(4-метоксибензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 3-((б-метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)-ілуметил)бензонітрилу; 4-((б-метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)-ілуметил)бензонітрилу;

М-(4-(6-метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)- іл)уметил)феніл)ацетаміду; 7-(4-хлор-3-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(2-етилбензил)-б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону;

7-(бензо|4|И1,З|діоксол-5-ілметил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону; 7-(3-хлор-4-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(4-амінобензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(4-гідроксибензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону;

б-етил-7-(3-фторбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(25,38)-2-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону; 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(25,35)-2-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо(|1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону;

7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(2А,38)-2-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону; 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(2А,35)-2-метилтетрагідрофуран-3-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону; 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-З-пропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону;

7-(6-метоксипіридин-3-іл)уметил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону; 6б,7-диметил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-етил-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; б-метил-7-пропіл-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону;

7-ізопропіл-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а| піразин-8(7Н)-ону; 7-ізопентил-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(циклопентилметил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону; 2-(6б-метил-8-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)-ілуметил)бензонітрилу; 7-(циклогептилметил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону;

3-(1,4-диметилпіперидин-4-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 3-(б-хлор-2,3З-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(З-метил-5-оксопіролідин-З3-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 3-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; З-ізопропіл-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону;

б-метил-7-(2-метилтіазол-4-іл)уметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- ону; б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7-(тіофен-3-ілметил)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7-(тіазол-4-ілметил)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-

8(7Н)-ону; б-метил-7-(5-метилізоксазол-3-іл)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- ону; б-метил-7-((З-метилізоксазол-5-іл)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)- ону;

3-(2,6-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)- ону; 7-(циклогексилметил)-б-метил-3-пропілімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 3-(2-гідроксипропан-2-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 3-(2-фторпропан-2-іл)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону;

7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(7-оксоазепан-4-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(5-метилтетрагідрофуран-З-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(1-(4-метилтіазол-2-іл)етил)імідазо|1,5-а|Іпіразин-8(7Н)-ону; 3-(7-(4-метоксибензил)-6-метил-8-оксо-7,8-дигідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-3-метилпіролідин-1- сульфонаміду;

6-(циклопентилметил)-7-(4-метоксибензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону; З-(морфоліно)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; (8)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(З-метилморфоліно)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; (5)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(З-метилморфоліно)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(1,4-оксазепан-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 3-(2,2-диметилморфоліно)-7-(4-метоксибензил)-6-метилімідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; 7-(3-фторбензил)-3-(За5, баз)-гексагідро-АН-фурої3,2-б|пірол-4-іл)-6-метилімідазо|1,5-а|піразин- 8(7Н)-ону; 7-(3-фторбензил)-3-(Занг,бак)-гексагідро-4Н-фурої|3,2-б|пірол-4-іл)-б-метилімідазо|1,5- а|піразин-8(7Н)-ону; (8)-7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-З-іл)імідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; (5)-7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-ону; або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої з цих сполук.

5. Сполука за п. 1, яка являє собою 7-(циклогексилметил)-б-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-он або його фармацевтично прийнятну сіль.

б. Сполука за п. 1, яка являє собою б-метил-7-(4-метилбензил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)імідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-он або його фармацевтично прийнятну сіль.

7. Сполука за п. 1, яка являє собою 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он або його фармацевтично прийнятну сіль.

8. Сполука за п. 1, яка являє собою 7-(бензо|4|П1,З)|діоксол-5-ілметил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он або його фармацевтично прийнятну сіль.

9. Сполука за п. 1, яка являє собою 7-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он або його фармацевтично прийнятну сіль.

10. Сполука за п. 1, яка являє собою 7-(циклогептилметил)-6-метил-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)імідазо|(1,5-а|піразин-8(7Н)-он або його фармацевтично прийнятну сіль.

11. Сполука за п. 1, яка являє собою З3-ізопропіл-7-(4-метоксибензил)-б-метилімідазо|(1,5- а|піразин-8(7Н)-он або його фармацевтично прийнятну сіль. Зо

12. Сполука за п. 1, яка являє собою 7-(4-метоксибензил)-6б-метил-3-(1-(4-метилтіазол-2- іл)етил)імідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он або його фармацевтично прийнятну сіль.

13. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким 3 пп. 1-12 і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і наповнювачів.

14. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з формулою (І) і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і наповнювачів: Ї ве" з Ша ше;

г. у ке ш- М -ї ії і З | Ах Ма в М; п Ко де: п дорівнює 0 або 1; 4 дорівнює 0 або 1; В: вибраний з групи, що складається з бензилу, інданілу, індоліну і 5-ч-ленних гетероарилів; всі з яких можуть бути заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з галогену і Сі- Сзалкілу; або В: вибраний з групи, що складається з насичених моноциклічних кілець, що містять 4-6 атомів вуглецю і 1-2 атоми азоту; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору і сульфонаміду; або АВ: вибраний з групи, що складається з лактамів, що містять 4-6 атомів вуглецю; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу і фтору; або

В: вибраний з групи, що складається з біциклічних етерів, таких як 7-оксабіцикло(|2.2.1|гептан; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу і фтору; або В: вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого Сі-Свалкілу, насиченого моноциклічного Сз-Свциклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу; всі з яких можуть бути заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси, ціано або метокси; або В: являє собою лінійний або розгалужений С1-Сзалкіл, який заміщений замісником, вибраним з фенілу і 5-членного гетероарилу, де вказаний 5-ч-ленний гетероарил може бути заміщений одним або декількома Сі-Сзалкілами; або Ві вибраний з групи, що складається з морфоліну, тетрагідрофуран-3-аміну, гексагідро-2Н- фуроїЇ3,2-б|Іпіролу і гомоморфоліну; всі з яких можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С:-Сзалкілу; Вг вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого С.і-Свалкілу, фенілу, насиченого моноциклічного Сз-Свциклоалкілу, оксетанілу, бензоїд|И1,З|діоксолілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу; або Вг2 являє собою феніл або піридил, заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з гідроксилу, аміно, ціано, галогену, Сі-Сзалкілу, Сі-Сзалкокси, Сз- С5циклоалкокси, Сз-Социклоалкілметокси, Сі-Сзфторалкокси і -МС(О)СН»з; або Вг являє собою 5-членний гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома Сч1- Сзалкілами; Вз вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Свалкілу, Сз-Социклоалкілу і фенілу; або Вз вибраний з групи, що складається з фенілу, заміщеного один або кілька разів Сі-Сзалкілом; метилу, заміщеного один, два або три рази фтором; етилу, заміщеного один, два або три рази фтором; Ва являє собою водень; або її таутомерів, або фармацевтично прийнятних солей приєднання; за умови, що КЕ» і Кз не можуть бути воднем одночасно; Зо за умови, що сполука формули (І) не є однією з трьох наступних сполук: З-метил-7-(4-«трифторметокси)бензил)імідазо|1,5-а|піразин-8(7 Н)-он; 7-бутил-3-метилімідазо(1,5-а|піразин-8(7Н)-он і 7-(4-метоксибензил)-3-метилімідазо|1,5-а|піразин-8(7Н)-он.

15. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 або фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 13-14 для застосування в лікуванні нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Гентінгтона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АЮСНО), депресія, тривога, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, асоційоване з шизофренією (СІА5), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.