UA122746C2

UA122746C2 - СПОЛУКИ-МОДУЛЯТОРИ АРИЛГІДРОКАРБОНОВОГО РЕЦЕПТОРА (AhR)

Info

Publication number: UA122746C2
Application number: UAA201908355A
Authority: UA
Inventors: Крістоф Стінек; Кристоф Стинек; Ульріх Дойшле; Ульрих Дойшле; Майкл Альберс; Томас ХОФФМАНН
Original assignee: Фінекс Фармас'Ютікалс Аг; Финекс Фармасьютикалс Аг
Priority date: 2017-02-01
Filing date: 2018-02-01
Publication date: 2020-12-28
Also published as: CU20190067A7; UY37590A; ECSP19055179A; AU2018216955A1; JP2020505467A; SG11201906959RA; EP3577115A1; IL268082A; KR20190113902A; EP3577115B1; CN110234650A; WO2018141855A1; NI201900075A; BR112019015704A2; CR20190393A; US20210260045A1; CO2019007882A2; CA3051034A1; AR110790A1; EA201991600A1

Abstract

Даний винахід стосується сполук, які можуть діяти як модулятори арилгідрокарбонового рецептора (AhR) і, зокрема, як антагоністи AhR. Винахід також стосується застосування сполук для лікування та/або профілактики захворювань, та/або станів шляхом зв'язування зазначеного арилгідрокарбонового рецептора зазначеними сполуками.

Description

для лікування та/або профілактики захворювань, та/або станів шляхом зв'язування зазначеного арилгідрокарбонового рецептора зазначеними сполуками.

Даний винахід стосується сполук, які можуть діяти як модулятори арилгідрокарбонового рецептора (АПК) і, зокрема, як антагоністи АПК. Винахід також стосується застосування сполук для лікування та/або профілактики захворювань та/або станів шляхом зв'язування зазначеного арилгідрокарбонового рецептора зазначеними сполуками.

Арилгідрокарбоновий рецептор (АК) є ліганд-модульованим фактором транскрипції, що належить до основної структури спіраль-петля-спіраль сімейства РАЗ (домен гомології Рег-Агті- біт), що експресується в більшості тканин у мишей і людей і, як відомо, опосередковує багато токсичностей 2,3,7,8- Тетрахлордибензо-п-діоксину (ТХДД) у мишей. Білок АПК локалізується в цитоплазмі еукаріотичних клітин в комплексах з Н5ОРОО та іншими білками. Зв'язування агоністичних лігандів, таких як ТХДД, призводить до дисоціації арилгідрокарбонового рецептора з комплексу, що містить НЗ5РОО, транспортування до ядра і асоціації з його гетеродимерним партнером ядерним транслокатором арилгідрокарбонового рецептора (АКМТ). Цей гетеродимерний комплекс може зв'язуватися з АйЙК-респонсивними елементами, розташованими в промоторних ділянках генів, таких як СУР1ТАТ, СУРІ1В1, АГОНЗАТ, МООЇ,

ОСТІА1 тощо, і індукує транскрипцію таких генів у разі дуже активних і ефективних АПК агоністів, таких як ТХДД.

Регулюючи експресію генів, що беруть участь у трансформації ксенобіотиків (наприклад,

СУРІАТ), АНА відіграє значну роль у детоксикації ксенобіотичних речовин в печінці та кишечнику, які є значимими локалізаціями експресії АПК. Така активність може бути в основі деяких із описаних ефектів хіміопрофілактики та супресії пухлини, викликаних АПК. З іншого боку, відомо, що СУРІТАТ метаболізує деякі про-канцерогени, такі як бензо(а)пірен, в. ДНК- реактивні інтермедіати, що призводить до мутагенезу та утворення пухлини (Мигтау та ін. Маї

Вем Сапсег. 2014 Оес; 14(12):801-14; Заге та ін. Тохісої Зсі. 2013 Зер; 135(1):1-16).

У моделях раку миші, нокдаун АПК зазвичай призвів до зменшення проліферації та/або інвазії та міграції ліній ракових клітин і надмірна експресія конститутивно активного АРЙК іп мімо призводить до посиленого раку шлунка та печінки (Заге та ін. Тохісої сі. 2013 бер; 135(1):1-16).

АПК відносно сильно експресується в тканинах кишкового епітелію, легеневого епітелію та шкірі. У цих тканинах експресія АНК особливо висока в клітинах лімфоїдного походження, таких як Т-клітини, дендритні клітини, клітини Лангерганса, макрофаги, мастоцити тощо. Однією з

Зо можливих функцій у цих компартментах є інтегрування сигналів з комменсальних мікробіомів в кишечнику, легенях та шкірі, які, як відомо, продукують різноманітні суміші індольних АПК модуляторів, які, як вважають, балансують відповіді імунної системи на мікробіоми (Веззеде та ін., Маїиге. 2014 душі 10; 511(7508):184-90, 2еІапіе та ін., Іттипипйу. 2013 Ацяа 22; 39(2):372-85,

Коптагпі та ін., Єиг У Іттипої. 2014 Мом; 44(11):3192-200).

Було виявлено, що експресія АПК є конститутивно активною при прогресуючому раку простати людини (Кісптопа та ін., 2014, Р о5 ОМЕ 9(4): е95058), проявляє надмірну експресію при раку молочної залози (Гі та ін., Іпї У СіІп Ехр РаїйпоІЇ. 2014 Осі 15; 7(11):7931) ї раку підшлункової залози (КоПорапоб5 та ін., Опсодепе. 2002 Зер 5; 21(39):6059-70). Модуляція активності шляху АПК низькомолекулярними модуляторами може бути перевагою для деяких з цих тяжких захворювань з дуже обмеженими варіантами лікування.

У нещодавно опублікованій заявці на винахід 5 2016/01752278 організацією Трастіс оф

Бостон Юніверсіті, заявлені нові низькомолекулярні агенти, які характеризуються як модулятори

АПЕ, для інгібування проліферації ракових клітин і інвазії пухлинних клітин і метастазування.

Модулятори АЙК і, зокрема, модулятори з переважно антагоністичною активністю можуть бути корисними в якості лікарських засобів для лікування твердих пухлин (наприклад, раку підшлункової залози, раку простати, раку молочної залози, раку товстої кишки).

Задача, що лежить в основі даного винаходу, полягає в тому, щоб запропонувати сполуки, які володіють АпЕ-антагоністичною активністю, і можуть застосовуватись при лікуванні та/або профілактиці АпК-опосередкованих захворювань.

Зазначену задачу було вирішено сполукою згідно із наступною Формулою (ЇЇ), її енантіомером, діастереомером, таутомером, сольватом, проліками або фармацевтично прийнятною сіллю в! в2

М я я ре в в? (І) де

А і В незалежно вибирають із 6-10-ч-ленного моно- або біциклічного арилу і 5-10-членного моно- або біциклічного гетероарилу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із

М, О ї 5, де арил і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-7 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, ОН, СМ, Сі-в-алкілу, О-С:1-в-алкілу, С(ФО)ОНВУ,

С(О)Не, 5(0)-Сі-в-алкілу, 5(0)2-С1-в-алкілу, МЩ(К2)», С(О)М(Нг)», МАНгС(О)-Сі-в-алкілу, З(О)2М(НУ)»,

МАгБ(О)2-Сі-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, С:-з-алкілу, ОН, СМ та охо; або де два замісника в арильній або гетероарильній групі разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5-7--ленне насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із 0,

М ї 5, де карбоциклічне або гетероциклічне кільце є незаміщеним або заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-в-алкілу та галоген-

Сі -в-алкілу;

А", В, ВЗ кожен незалежно вибирають із водню, галогену, С:-з-алкілу, галоген-С.і-з-алкілу,

ОН, О-С.-з-алкілу та СМ;

Ве означає водень або С. .в-алкіл, та

В? означає водень або С.-в-алкіл.

В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення Є: у сполуці згідно з Формулою (І) є воднем.

В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними із галогену, Сі-в-алкілу, Сі-є-галогеналкілу, СМ, 5О2СНз, С(О)ОНВ»г, С(О)М(НВ2)» та Сз-в- циклоалкілу, який є незаміщеним або заміщений С.-з-алкілом або галоген-Сі-з-алкілом.

В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає 2) р 4 , ої або М де

В" незалежно означає галоген, ОН, СМ, Сі-в-алкіл, О-Сі-в-алкіл, СІО)ОКа, С(О)На, 5(0)-С1-6- алкіл, 5(0)2-Сі-в-алкіл, М(Кг)», С(О)М(НУг)2, 5(О0)2М(Вг)» та Сз.в-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, ОН, СМ та оксо;

Ва означає водень або С. .в-алкіл; та п означає від О до 5.

У більш кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення п означає від 1 до 5 і Е" незалежно вибирають із галогену, Сі-в-алкілу, галоген-С:і-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу, який є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, С:-з-алкілу та галоген-С:-з-алкілу.

В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає

(КУ) с - де

В" незалежно означає галоген, ОН, СМ, Сч-в-алкіл, О-С:-в-алкіл, С(О)ОВа, С(О)Не, 5(0)-Сч1-6- алкіл, 5(0)2-Сі1-в-алкіл, М(К2)2, С(О)М(Нг)», 5(0)2М(ВАг)», та Сз-в-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, ОН, СМ та оксо;

В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає ук / (Кк ту. де

Х означає галоген, С: -в-алкіл, або циклопропіл, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу та галоген-С:-з-алкілу;

В незалежно означає галоген або СМ; та т означає від 0 до 4.

В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає х 7 3- - де Х означає СНз, СНгСН»з, СНЕ» або СЕ;

В? незалежно означає галоген або СМ; та т означає від 0 до 4.

В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5- або б-ч-ленний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, ОН, СМ,

Сі-в-алкілу, О-Сі-в-алкілу, С(О)ОМКаг, С(О)На, 5(0)-Сч-в-алкілу, 5(0)2-Сі-в-алкілу, М(К2)», С(О)М(НВУ)»,

МАгГС(О)-Сі-в-алкілу, 50)2М(Нг)», МНгБ(О)2-С1-в-алкілу та Сз.є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл

Зо є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, ОН, СМ та оксо; і

Ве означає водень або С. .-в-алкіл.

В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5- або б6--ленний гетероарил, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з С-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу.

В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 9- або 10-членний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з С-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, та Сзвє-циклоалкілу або В означає 6- або 10-членний арил, який є незаміщеним або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену та Сз-в-алкілу.

В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає т ке, ге ге не В; В; Ко

Ам оИМеМ ий ИМЯ ща , од З або М о

В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення кожен із К'", Вг, ВЗ у сполуці згідно з Формулою (І) означає водень.

В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення сполуку згідно з Формулою (І) вибирають із

СЕЗ

М 4 М -87 М 4 М "8

Н Нм Н Н ки ри | УМ

СЕЗ СЕз босі ГО

Н Н М » Н М

ИМ М й,

СЕЗ СЕз / | мМ о / | "мМ о

Ух, КАМ

Е Н МЕ Н / ем Х-ї

Е Е

/ | мМ о / | "М о

М - Хо М р -;

М--7 Мк

Ж з Ж з

К Е

Е Е

/ | "мМ о ох й | "М о

М -д - сх М й а

Н Н и Н Ну у; 1о КМ, КМ,

СЕз СЕз / | в! Ге) / | М (в)

ЕзС -

З М-м ру М

Е

Е СЕЗ

М "У й 4 - Її М 4 А Її М

КА шо

Е Н Ну, » н Н »

ТМ ТМ

СНз

Н ну у; Н Н у;

КМ КМ сі К дй М М Х-д о й таки ) Н ни

СІ Н М /; Е М-М ут Е /

Е

СІ Е

М 4 па М - -

ЕН н у; Е Н Н й у;

М-М М-м

Е 7 з л з он

СЕз

Ам Ах

МС н н » Н Н у;

М--М М-М

Ї з Ж з

Е Е

Хі "м о Хі "м о

М -д -к М - М М

Е Н | їй Н Н | У

ИМ З

Е Е

/ | "мМ о / | "мМ о

М - ах М -д- -

Н М Н Й

Н ми Н кий

Ж , / ,

Е Е

Е ЕСМ то ут о

М -д М М М -- па

Н Со Н Н и

О та га

СЕЗ

"мМ о М о «ФВ «В м дО ка М -д- у

Н Км Н Н ки ї М з Її ) з

СЕз СЕз

М

М й ху М ш ме

Н їй | Е н Н »

М. 22 АМ-м

Е

СЕз Е

Ум о ут еа - М

М -4 па їх ке М й й л-йї -ї

Е Е

М - а М - а / /

СЕЗ СЕЗ

М

М -д8 па М -д8 о

ЕзС Н Н у; Н Н м й

Е

Е СЕЗ

Е / Що, Ге) / Ще (Ф)

М --- - М ря па

Е н Н Шо; н н у;

Хм ХМ-М

СНз

Н ни ї ни

КМ, Кк, сі К - М

М - а М а сі Н ни ЕН ни

Е сі Е

М о КАМ

ЕН н й Н нг

М-м Е М-

Е 7 ! КМ,

Е

СЕз Е

М ря а М - М М

МС н н Шо; н Н | У

АМ-М 5

Е Е

7 "мо о кт Бе)

М до ах М дл мех

Н Н М Н Н у,

М-ї7 М / , / ,

Е Е

Е ЕСМ

/ | "М о / | "М о

М ям М, М - па

Н но У Н Ну у; о та ЯМ,

В іншому варіанті втілення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку згідно з Формулою (І) та фізіологічно прийнятний ексципієнт.

В іншому варіанті втілення даний винахід стосується сполуки згідно з Формулою (І) для застосування як лікарського засобу.

В іншому варіанті втілення даний винахід стосується сполуки згідно з Формулою (І) або фармацевтичної композиції, яка містить її, та фізіологічно прийнятного ексципієнту для застосування в профілактиці та/або лікуванні захворювання або стану, опосередкованого арилгідрокарбоновим рецептором (АПК).

В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення захворювання або стан, опосередкований арилгідрокарбоновим рецептором (АПК), є раком.

В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення сполуку згідно з Формулою (І) вводять з одним або більше терапевтичними агентами проти раку, вибраними із групи, що складається з агента РО-1, агента РО-111, агента

СТІ А-4, інгібітора ІРО, хіміотерапевтичного агента, протиракової вакцини і цитокінової терапії, або де сполуку вводять під опромінювальною терапією.

Сполуки даного винаходу мають загальну хімічну структуру згідно з Формулою (І) за п. 1.

У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення даний винахід стосується енантіомера, діастереомера або фармацевтично прийнятної солі сполуки згідно з Формулою (1).

У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає б-ч-ленний арил або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, де арил і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із

ОН, СМ, галогену, Сі-в-алкілу та Сзє-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та С. -в-алкілу.

Зо У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення, А у сполуці згідно з Формулою (І) означає б-ч-ленний арил, заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із ОН, СМ, галогену, С:-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та

Сі.-в-алкілу.

У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає б-ч-ленний арил або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, де арил і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-2 замісниками, незалежно вибраними із галогену, Сі-в-алкілу та галоген-С:-в-алкілу.

У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, що містить від 1 до З атомів азоту, який є заміщеним 1-2 замісниками, незалежно вибраними із ОН, СМ, галогену, С:-є-алкілу, О-С:і-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та Сів-алкілу.

У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є заміщеним 1-2 замісниками, незалежно вибраними із ОН, СМ, галогену, С:-є-алкілу та Сз-6- циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та С. -в-алкілу.

У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає ї (В5)т-й т де

Х означає СНз, СНгСН», СНЕ» або СЕ»;

В? незалежно означає галоген або СМ; та т означає від О до 4.

У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає

Е

Н но Се СЕз СЕЗ

СНз СЕЗ СНЕ» (З (з (3 Е ЕзС

СЕЗ

НЕ Ї

СЕЗ СНЕ» ен С СН»

З СНЕ,

Е

5 , Мо ; Е ; Е ; СІ ; Е або й

У більш кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає

СЕЗ СЕЗ СНЕ5 СНЕ,

СНз СЕз СНЕ» , , «Е , Мо У Е або .

У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5-10--ленний моно- або біциклічний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із ОН, СМ, галогену,

Сів-алкілу та Сз-вє-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та С. -в-алкілу.

У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із ОН, СМ, галогену, Сі-6- алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та Сі-в-алкілу.

У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил, який є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із ОН,

СМ, галогену, Сі-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та С.-в-алкілу, де гетероарил має від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із М, О та 5, переважно М та О, і більш переважно М.

СМ, галогену, Сі-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені

1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та С.-в-алкілу, де гетероарил має від 1 до З

М атомів, переважно 2 або З М атомів.

У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5-ч-ленний гетероарил, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О та 5, який є незаміщеним або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із С:-в-алкілу, галоген-С:-є-алкілу та Сз-6- циклоалкілу.

У більш кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає т Бе / у;

Мем або рах .

У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення Е', В: та ЕЗ у сполуці згідно з Формулою (І) кожен незалежно вибирають із водню, галогену, Сі-з-алкілу, ОН та СМ.

У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення один із К', Ще та КЗ у сполуці згідно з Формулою (І) означає С(і-з-алкіл, галоген, або СМ, та інші два означають водень.

У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення К", В: та КЗ у сполуці згідно з Формулою (І) означають водень.

У контексті даного винаходу "Сі-в-алкіл" означає насичений алкільний ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, що можуть бути відкритими лінійними або розгалуженими. Його приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил і гексил.

Термін "О-С:-в-алкіл" означає, що алкільний ланцюг з'єднаний через атом кисню з іншою частиною молекули.

Термін "галоген-С1-іо-алкіл" означає, що один або більше атомів водню в алкільному ланцюзі заміщені галогеном. Кращим прикладом є СЕз.

Сз-в-циклоалкільна група означає насичену або частково ненасичену моно- або біциклічну кільцеву систему, що містить від З до б атомів вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.

Зо 5-10--ленна моно- або біциклічна гетероароматична кільцева система (у заявці також згадується як огетероарил) що включає до 4 гетероатомів, означає моноциклічне гетероароматичне кільце, таке як піроліл, імідазоліл, фураніл, тіофенил, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тріазоліл, оксадіазоліл і тіадіазоліл. Крім того, вона означає біциклічну кільцеву систему, де гетероатом(и) може(уть) бути присутнім(и) в одному або обох кільцях, включаючи атоми в голові моста. Приклади включають хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензодіоксаніл, бензофураніл, бензоксазоліл, індоліл, індолізиніл, піразоло|/1,5-а|Іпіримідиніл і дибензої|р, «|фураніл. Атом азоту або сірки гетероарильної системи також може бути необов'язково окислений до відповідного М-оксиду, 5- оксиду або 5, 5-діоксиду. Якщо не вказано інше, гетероарильна система може бути з'єднана через атом вуглецю або азоту. Прикладами для М-пов'язаних гетероциклів є

І як я

М М і-й сх та .

Крім того, якщо не вказано інакше, гетероарил містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складаєтьсяз М, О і 5. 6-10-ч-ленна моно- або біциклічна ароматична кільцева система (у заявці також згадується як арил) означає ароматичний вуглецевий цикл, такий як феніл або нафтил.

Термін "галоген" включає специфічні атоми галогену, фтору, брому, хлору і йоду.

Будь-яка формула або структура, наведена у даному документі, також призначена для представлення немічених форм, а також ізотопно мічених форм сполук. Ізотопно мічені сполуки мають структури, представлені наведеними у даному документі формулами, за винятком того, що один або більше атомів заміщуються атомом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за даним розкриттям, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фтору та хлору, таких як, але не обмежуючись ними, 2Н (дейтерій, 0), ЗН (тритій), 710, 190, 190, 15М, 19, 555, 9601 та 125). Різні ізотопно мічені сполуки за даним розкриттям, наприклад ті, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН, 7ЗС та 746. Такі ізотопно мічені сполуки можуть бути корисними в метаболічних дослідженнях, дослідженнях кінетичних реакцій, способах виявлення або візуалізації, таких як позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включаючи аналізи розподілу в тканинах лікарського засобу або субстрату або радіоактивне лікування пацієнтів.

Ізотопно мічені сполуки за даним розкриттям і їх проліки загалом можна одержати шляхом здійснення процедур, розкритих у схемах або в прикладах, і підготовок, описаних нижче, шляхом заміни легко доступного ізотопно міченого реагенту на неізотопно мічений реагент.

Розкриття також включає в себе "дейтеровані аналоги" сполук Формули (І), в яких водень від 1 до п, приєднаний до атома вуглецю, заміщений дейтерієм, в якому п є кількістю водню в молекулі. Такі сполуки можуть проявляти підвищену стійкість до метаболізму і, отже, можуть бути корисними для збільшення періоду напіввиведення будь-якої сполуки Формули (І) при введенні ссавцю, наприклад людині. Див., наприклад, Еовіег іп Тгепа5 РПпаптасої. сі. 1984:5; 524. Такі сполуки синтезуються добре відомими у даній галузі техніки способами, наприклад, із використанням вихідних матеріалів, в яких один або більше воднів були заміщені дейтерієм.

Мічені дейтерієм або заміщені терапевтичні сполуки за даним розкриттям можуть мати поліпшені властивості ЮОМРК (метаболізм лікарських речовин та фармакокінетика), що відносяться до розподілу, метаболізму та виведення (АЮОМЕ). Заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, може дати певні терапевтичні переваги, що призводять до більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшеного періоду напіввиведення іп мімо, знижениих вимог до дозування та/або поліпшення терапевтичного індексу. Мічена сполука "ЗЕ може бути корисною для досліджень ПЕТ або ОФЕКТ.

Концентрація такого важчого ізотопу, зокрема дейтерію, може бути визначена за допомогою фактора ізотопного збагачення. У сполуках за даним розкриттям передбачено, що будь-який атом, конкретно не позначений як конкретний ізотоп, являє собою будь-який стабільний ізотоп цього атома. Якщо не вказане інше, коли положення позначене, зокрема, як "Н" або "водень", положення слід розуміти як таке, що має водень з його природним ізотопним складом.

Відповідно, передбачено, що у сполуках за даним розкриттям будь-який атом, конкретно позначений як дейтерій (0), позначає дейтерій.

Сполуки за даним винаходом можуть бути у формі сполуки проліків. "Сполука проліків"

Зо означає похідне, яке згідно з даним винаходом, перетворюється на сполуку шляхом реакції з ензимом, шлунковою кислотою або їм подібним у фізіологічному стані в живому тілі, наприклад шляхом окислення, відновлення, гідролізу тощо, кожен з яких здійснюється ферментативно.

Прикладами проліків є сполуки, де аміногрупа у сполуці за даним винаходом ацилюється, алкілюється або фосфорилюється для формування, наприклад ейкозанойламіно, аланіламіно, півалойлоксиметиламіно або де гідроксильна група ацилюється, алкілюється або фосфорилюється або перетворюється на борат, наприклад ацетилокси, пальмітойлокси, півалойлокси, сукцинилокси, фумарилокси, аланілокси або де карбоксильна група етерифікується або амідується. Ці сполуки можна одержати зі сполук за даним винаходом відповідно до відомих способів. Іншими прикладами проліків є сполуки, де карбоксилат у сполуці за даним винаходом, наприклад, перетворюється на алкіл-, арил-, холін-, аміно-, ацилоксиметилефір, ліноленойлефір.

Метаболіти сполук за даним винаходом входять до обсягу даного винаходу.

Коли може відбуватися таутомерія, як, наприклад, кето-енольна таутомерія, сполук за даним винаходом або їх проліків, кожна із окремих форм, таких як, наприклад, кето і енольна форма, знаходиться в межах обсягу винаходу, а також їх суміші у будь-якому співвідношенні. Те ж відноситься до стереоізомерів, як, наприклад, енантіомери, цис -транс-ізомери, конформаційні ізомери і тому подібні.

При необхідності ізомери можуть бути розділені способами, добре відомими у даній галузі техніки, наприклад, за допомогою рідинної хроматографії Те ж саме відноситься до енантіомерів із застосуванням, наприклад, хіральних нерухомих фаз. Окрім того, енантіомери можуть бути виділені шляхом їх перетворення в діастереомери, тобто з'єднання з енантіомерно чистою допоміжною сполукою, з подальшим відділенням одержаних діастереомерів і розщепленням допоміжного залишку. Як альтернатива, будь-який енантіомер сполуки за даним винаходом можна одержати із стереоселективного синтезу із застосуванням оптично чистих вихідних матеріалів. Інший спосіб одержання чистих енантіомерів із рацемічних сумішей включає енантіоселективну кристалізацію з хіральними протиіїонами.

Сполуки за даним винаходом можуть бути у формі фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, одержаних із фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, включаючи неорганічні основи або бо кислоти та органічні основи або кислоти. Якщо сполуки за даним винаходом містять одну або більше кислотних або основних груп, винахід також включає їх відповідні фармацевтично або токсикологічно прийнятні солі, зокрема їх фармацевтично придатні солі. Таким чином, сполуки за даним винаходом, які містять кислотні групи, можуть бути присутніми в цих групах і можуть застосовуватись згідно винаходу, наприклад, як солі лужних металів, солі лужноземельних металів або солі амонію. Більш точні приклади таких солей включають солі натрію, солі калію, солі кальцію, солі магнію або солі з аміаком або органічними амінами, такими як, наприклад, етиламін, етаноламін, триетаноламін або амінокислоти. Сполуки за даним винаходом, які містять одну або більше основних груп, тобто груп, які можуть бути протоновані, можуть бути присутніми і можуть застосовуватись згідно винаходу у формі їх адитивних солей із неорганічними або органічними кислотами. Приклади відповідних кислот включають хлорид водню, бромід водню, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, метансульфонову кислоту, п-толуєнсульфонову кислоту, нафталіндисульфонову кислоту, щавлеву кислоту, оцтову кислоту, винну кислоту, молочну кислоту, саліцилову кислоту, бензойну кислоту, форміатну кислоту, пропіонову кислоту, триметилоцтову кислоту, діетилоцтову кислоту, малонову кислоту, янтарну кислоту, пімелінову кислоту, фумарова кислота, малеїнову кислоту, яблучну кислоту, сульфамінову кислоту, фенілпропіонову кислоту, глюконову кислоту, аскорбінову кислоту, ізонікотинову кислоту, лимонну кислоту, адипінову кислоту та інші відомі фахівцю у даній галузі техніки кислоти.

Якщо сполуки за даним винаходом одночасно містять кислотні та основні групи в молекулі, окрім зазначених форм солей, винахід також включає внутрішні солі або бетаїни (цвіттеріони).

Відповідні солі можна одержати звичайними відомими фахівцю у даній галузі техніки способами, наприклад, шляхом контактування їх з органічною або неорганічною кислотою або основою в розчиннику або диспергаторі, або шляхом аніонного обміну або катіонного обміну з іншими солями. Даний винахід також включає всі солі сполук за даним винаходом, які внаслідок низької фізіологічної сумісності не є безпосередньо придатними для застосування у фармацевтичних препаратах, але можуть застосовуватись, наприклад, як інтермедіати для хімічних реакцій або для одержання фармацевтично прийнятних солей.

Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути присутніми у формі сольватів, таких як сольвати, які включають в якості сольватної води, або фармацевтично прийнятних сольватів,

З0 таких як спирти, зокрема етанол.

Окрім того, даний винахід пропонує фармацевтичні композиції, що містять принаймні одну сполуку за даним винаходом або її пролікарську сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват як активний інгредієнт разом із фармацевтично прийнятним носієм. "Фармацевтична композиція" означає один або більше активних інгредієнтів і один або більше інертних інгредієнтів, що входять до складу носія, а також будь-який продукт, який, прямо чи опосередковано, є результатом комбінації, комплексування або агрегації будь-яких двох або більше інгредієнтів, або дисоціації одного або більше інгредієнтів, або інших типів реакцій або взаємодій одного або більше інгредієнтів. Відповідно, фармацевтичні композиції за даним винаходом охоплюють будь-яку композицію, виготовлену шляхом домішки принаймні однієї сполуки за даним винаходом та фармацевтично прийнятного носія.

Фармацевтична композиція за даним винаходом може додатково містити одну або більше інших сполук як активних інгредієнтів, таких як пролікарська сполука або інші модулятори ядерних рецепторів.

При практичному застосуванні сполуки, застосовані у даному винаході, можуть бути комбіновані у вигляді активного інгредієнта в однорідній суміші із фармацевтичним носієм згідно зі звичайними методами фармацевтичного компаундування. Носій може приймати найрізноманітніші форми залежно від форми препарату, бажаної для введення, наприклад, пероральної або парентеральної (включаючи внутрішньовенну). При одержанні композицій лікарської форми для перорального застосування можна застосовувати будь-яке із звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники тощо у випадку рідких пероральних препаратів таких, як, наприклад, суспензії, еліксири та розчини; або носії, такі як крохмаль, цукри, целюлоза мікрокристалічна, розріджувачі, гранулюючі агенти, лубриканти, зв'язувальні агенти, дезінтегруючі агенти тощо у випадку твердих пероральних препаратів, таких як, наприклад, порошки, тверді та м'які капсули і таблетки, причому тверді пероральні препарати мають перевагу перед рідкими препаратами.

Завдяки легкості введення таблетки та капсули є найбільш кращою лікарською формою для перорального застосування, в яких, очевидно, використовують тверді фармацевтичні носії. При необхідності таблетки можуть бути покриті стандартними водними або неводними методами.

Такі композиції та препарати мають містити принаймні 0,1 95 активної сполуки. Відсоток активної бо сполуки в цих композиціях, звичайно, може варіюватися і може становити приблизно від 2 95 до приблизно 60 95 питомої ваги. Кількість активної сполуки в таких терапевтично застосовних композиціях є такою, щоб можна було одержати ефективне дозування. Активні сполуки також можна вводити інтраназально у вигляді, наприклад, рідких крапель або спрею.

Таблетки, пігулки, капсули тощо можуть також містити зв'язуючу речовину, таку як трагакантова камедь, аравійська камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; ексципієнти, такі як дикальцій фосфат; дезінтегрувальний агент, такий як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота; змащувач, такий як стеарат магнію; і підсолоджувач, такий як цукроза, лактоза або сахарин. Коли одинична дозована форма являє собою капсулу, вона може містити, у доповнення до речовин вищезгаданого типу, рідкий носій, такий як жирна олія.

Інші різноманітні матеріали можуть бути присутніми в якості покриттів або для зміни фізичної форми дозованої одиниці. Наприклад, таблетки можуть бути покриті шелаком, цукром або і тим і іншим. Сироп або еліксир можуть містити, у доповнення до діючої речовини, цукрозу як підсолоджувач, метил та пропілпарабени як консерванти, барвник та ароматизатор, такий як аромат вишні чи апельсина.

Сполуки, застосовані у даному винаході, можна також вводити парентерально. Розчини або суспензії цих активних сполук можуть бути одержані у воді, відповідним чином змішані з поверхнево-активною речовиною, такою як гідроксипропілдцеллюлоза. Дисперсії також можуть бути одержані у гліцеролі, рідких поліетиленгліколях та їх сумішах в оліях. За звичайних умов зберігання і застосування ці препарати містять консервант для запобігання росту мікроорганізмів.

Фармацевтичні форми, придатні для застосування для ін'єкцій, включають стерильні водні розчини або дисперсії та стерильні порошки для одночасного одержання стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій. У всіх випадках форма повинна бути стерильною і бути рідкою, щоб її можна було легко ввести за допомогою шприца. Вона має бути стійкою в умовах виготовлення та зберігання та має бути захищена від заражувальної дії мікроорганізмів, таких як бактерії та гриби. Носієм може бути середовище розчинника або дисперсії, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерол, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), їх відповідні суміші та рослинні олії.

Можна застосовувати будь-який підходящий спосіб введення для забезпечення ссавця,

Зо особливо людини, ефективною дозою сполуки за даним винаходом. Наприклад, можуть бути застосовані пероральні, ректальні, місцеві, парентеральні (включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові та підшкірні), очні (офтальмологічні), легеневі (носові або трансбуккальні інгаляції), назальні тощо. Лікарські форми включають таблетки, троше, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, креми, мазі, аерозолі тощо. Переважно сполуки за даним винаходом вводять перорально.

Ефективне дозування застосованого активного інгредієнта може змінюватись залежно від конкретної застосованої сполуки, способу введення, стану, який лікується, та ступеня його тяжкості. Таке дозування може легко визначити фахівець у даній галузі техніки.

При лікуванні або профілактиці станів, опосередкованих АПЕ, для яких вказані сполуки

Формули (І), загалом задовільні результати одержують, коли сполуку вводять у добовій дозі від приблизно 0,1 мг до приблизно 100 мг на кілограм маси тіла ссавця, переважно призначають у вигляді разової добової дози або в розділених дозах від двох до шести разів на день, або у формі тривалого вивільнення. Для більшості великих ссавців загальна добова доза становить приблизно від 1 мг до приблизно 1000 мг, переважно від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг. У випадку дорослої людини вагою 70 кг загальна добова доза, загалом, буде становити приблизно від 7 мг до приблизно 350 мг. Такий режим дозування можна регулювати для забезпечення оптимальної терапевтичної відповіді.

Скорочення

По всій заявці можуть бути використані наступні скорочення:

Ас ацетил

Вос трет-бутилоксикарбоніл

Бг широкий

СОБІ 1,1"- карбонілдіімідазол а дублет рА5Т трифторид діетиламіносіри

ОСМ дихлорметан дра дибензиліденацетон

ОВИи 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ен

РІВАГ-Н діїзобутилалюміній-гідрид 60 ПІРЕА М,М-діїзопропілетиламін

ОМАР 4-(диметиламіно)піридин

ОМЕ М,М-диметилформамід

ОМ5О диметилсульфоксид дррі 1,1-бісідифенілфосфаніл)ферроцен

ЕОС 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід

ЕгГетил

ЕСО діетиловий ефір

ЕКОАс етилацетат

НАТИи О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуроній гексафторфосфат

ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія

ІГОА діїзопропіламід літія т мультиплет

Ме метил

МСОРВА З-хлорпероксибензойна кислота

М5 метансульфоніл

МВ5 М-бромсукцинімід

МО5 М-хлорсукцинімід

РЕ петролейний ефір преп препаративний а квартет кт кімнатна температура 5 синглет

ЗЕМ 2-(триметилсиліл)етоксиметил

Ї триплет

ТВАЕ тетра-п-бутиламмонію фторид

ТЕА триетиламін

ТЕА трифтороцтова кислота

ТНЕ тетрагідрофуран

Зо ІвВихРпоз 2-ді-трет-бутилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфеніл

Загальні Схеми

Сполуки за даним винаходом можна одержати шляхом комбінації відомих у даній галузі техніки способів, включаючи методи, описані у схемі 1 нижче. Наступні реакційні схеми призначені лише для відображення прикладів винаходу і жодним чином не означають обмеження винаходу.

Схема 1 описує один шлях одержання сполук за даним винаходом. Заміщений або незаміщений /2-хлор-5-йодопіридин-4-амін А-1 перетворюється на відповідний біс- метилсульфонамід А-2 із сульфонілхлоридом у присутності триетиламіну. Обробка А-2 Маон забезпечує відповідний моно-метилсульфонамід А-3, який перетворюється на азаіндол А-4 через Ра/Сц(І) каталізовану реакцію сполучення/циклізації з відповідно заміщеним алкіном. Вос- захист до інтермедіату А-5 з подальшим амідуванням Бухвальда забезпечує відповідний амід

А-6. Інтермедіат А-6 перетворюється на сполуку структури А-7 шляхом депротекції, наприклад, із застосуванням ТЕА.

в т г шк Мессі ТЕА о ее зм Ммасн 9 не г

Я ший - ж каш ще панно ВАК, ня що тою й Ко си ше о в3 аз до М ві

Ал А-2 дз о Дня нав ВФРЕНзсі ві Ж - РОМ ба) - 2 ще з | М в до не

АХ их ро І що не

Банах НЯ рН де УМ мА смт Мо Ме, : ці : ; ї З

Вес р Вес щі й г3 д-в Ад-5 д-А

ТА І не з- Ма

Ак А г В ою Ж те в н Є Н що

А-7

Схема ії

Схема 2 описує альтернативний шлях одержання сполук за даним винаходом. Заміщений або незаміщений б-хлор-1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин В-1 перетворюється на відповідний (2- триметилсиліл)етоксиуметил-захищений інтермедіат В-2 шляхом обробки Ман та ((хлорметокси)метил)триметилсіланом. Інтермедіат В-2 можна йодувати шляхом обробки, наприклад, ГОА при -78"С з подальшим додаванням йоду, що дає йодид В-3. Сузукі- сполучення В-3 з борною кислотою або складним ефіром забезпечує інтермедіати структури В- 4. Амідування Бухвальда амідом дає інтермедіати структури В-5, які можуть бути депротектовані, наприклад, із застосуванням ТЕА, для забезпечення сполук структури В-6. У додаток інтермедіат В-5 може бути перетворений на сполуки структури В-8 у послідовності гідролізу аміду з МаОН з подальшою депротекцією ЗЕМ та сполученням аміду з карбоновою кислотою.

ман ЇХ е Д до акоя ук яю ук пе я М Се стос рве «АЛ я нина ОО щ -

Ме Ши а: моти та

М да ЗЕМОдз ЗЕМ ри

В ві в

АВОви о Ва ж. '

Х ТКА А реа ся. й ле ши їй Ана ня зав

КК ння А нн- ОАЕ я "М ЗВ М "М ка "В М ша ді й ЗЕМ ві В ЗЕМ в в-б в-в в-4 1. Масн 2. БА в: в'єЄСОН в

НАТИ ц р г отим а- 1 -З

М "М" зв М й "МЮНх

Гн 4 Н Нв: ЩЕ т Е вв В-

Схема 2

Інтермедіат 1: 2-Етиніл-4-фтор-1-(трифторметил)бензен (Інт 1) пили З Стадія | дит Стадія 7 че г нині

ЕВ КО те ша "ІМез

Інтіх Інт 15 Інті

Стадія 1: (5-Фтор-2-«трифторметил)феніл)етиніл)/триметилсілан (Інт 165)

Суміш Ра (РРИз). (190 мг, 0,16 ммоль), Си! (64 мг, 0,33 ммоль), 2-бром-4-фтор-1- (трифторметил)бензен (2,00 г, 8,26 ммоль) та етинілтриметилсілан (2,83 г, 28,91 ммоль) в ТЕА (20 мл) перемішували в атмосфері азоту при 70 "С протягом ночі. Суміш концентрували насухо, додали ЕЮАс (20 мл) і суміш відфільтрували через СеїШеФ. Фільтрат концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (Гексаном) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.

Стадія 2: 2-Етиніл-4-фтор-1-(трифторметил)бензен (Інт 1)

До суміші ((5-фтор-2-(трифторметил)феніл)етиніл)утриметилсілана (Інт 15) (1,85 г, 7,11 ммоль) в ТНЕ (32 мл) додали ТВАЕ (11 мл, 1М в ТНЕ) і суміш перемішували при кт протягом ночі. Додали воду і суміш екстрагували ЕЮАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Мо5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт 5-100 96 ЕЮАс в РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.

Інтермедіат 1/1: 1- (Дифторметил)-2-етиніл-4-фторбензен (Інт 1/1)

Е

Со

Е Б

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 2-бром-1-(дифторметил)-4-фторбензен замість 2-бром-4-фтор-1- (трифторметил)бензену.

Інтермедіат 1/2: 1-(Дифторметил)-2-етинілбензен (Інт 1/2)

Е

БУ

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 1-бром-2-(дифторметил)/бензен замість 2-бром-4-фтор-1- (трифторметил)бензену.

Інтермедіат 1/3: 1-Етиніл-2-ізопропілбензен (Інт 1/3) й

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 1-бром-2-ізопропілбензен замість 2-бром-4-фтор-1- (трифторметил)бензену.

Інтермедіат 1/4: 1-Етинілфуран-2-карбальдегід (Інт 1/4) о, од Чи щі -

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 З-бромфуран-2-карбальдегід замість 2-бром-4-фтор-1- (трифторметил)бензену.

Інтермедіат 1/5: 2-Етиніл-1,4-біс(трифторметил)бензен (Інт 1/5)

ЕзС БО

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 2-йод-1,4-бісстрифторметил)бензен замість 2-бром-4-фтор-1- (трифторметил)бензену.

Інтермедіат 2: трет-Бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-1-карбоксилат (Інт 2)

теж Стадія | о тем Стадія 2 о Ір

Ї і пев ві Ї і -- ІН

МАЯ ся Бо Ен сої

І Я Що оту9 Інт

Інт га ІнтІВ

Стадія З І

С-ЩЕ ше Стадія З й з ше ді к яд сі У х ши ос й

Інт2 Інт 24

Стадія 1: М-(2-Хлор-5-йодопіридин-4-іл)-М-(метилсульфоніл)метансульфонамід (Інт 25)

Метансульфонілхлорид (2,34 мл, 30,1 ммоль) в дихлорметані (5 мл) додали по краплях до розчину 2-хлор-5-йодпіридин-4-аміна (Інт 2а) (1,01 г, 3,97 ммоль) і триетиламіна (3,73 мл, 26,4 ммоль) в дихлорметані (10 мл). Суміші дали нагрітися до кт і перемішували протягом ночі.

Суміш концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт 5-100 95

ЕЮАс в ОСМ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 2: М-(2-Хлор-5-йодопіридин-4-іл)уметансульфонамід (Інт 2с)

М-(2-Хлор-5-йодопіридин-4-іл)-М-(метилсульфоніл)метансульфонамід (Інт 25) (571 мг, 1,39 ммоль) розчинили у суміші водного розчину Маон (10 ваг./ваг. 95, 3,5 мл) і тетрагідрофурану (3,5 мл) і суміш перемішували при кт протягом 16 годин. Суміш концентрували насухо. Додали воду і суміш підкислили до рН 4, застосовуючи водний розчин лимонної кислоти. Осаджену тверду речовину відфільтрували і висушили для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 3: 6-Хлор-2-(о-толіл)-1Н-піролої|З3,2-с|Іпіридин (Інт 24)

Суміш М-(2-хлор-5-йодопіридин-4-ілуметансульфонаміду (Інт 2с) (1,23 г, 3,7 ммоль), 1- етиніл-2-метилбензен (650 мг, 5,6 ммоль), біс(трифенілфосфін) паладіум(Ії) дихлорид (133 мг, 0,19 ммоль), мідь(І) йодид (21 мг, 0,19 ммоль) і триетиламін (1,69 г, 16,7 ммоль) в ОМЕ (15 мл) перемішували в атмосфері азоту при 100 "С протягом 2 годин. Додали ОВИ (1,5 мл) і суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Суміш охолодили до кт, розбавили водним розчином

МНАСІ і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари висушили над безводним Моаз5ох і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт 5-100 95 ЕЮАс в РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 4: трет-Бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піролоїЇ3,2-с|Іпіридин-1-карбоксилат (Інт 2)

До суміші б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридину (Інт 24) (525 мг, 2,2 ммоль) в ОСМ (10 мл) додали розчин ді-трет-бутил дикарбонату (520 мг, 2,4 ммоль) в ОСМ (10 мл), а потім ОМАР (27 мг, 0,22 ммоль). Суміш перемішували при кт протягом 2 годин. Суміш абсорбували на

Зо силікагелі і очистили колонковою хроматографією (СМ/ЕЮАс-9:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

Інтермедіат 2/1: трет-Бутил б-хлор-2-(2-«трифторметил)феніл)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-1- карбоксилат (Інт 2/1)

СЕЗ

М о

Вос

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 1-етиніл-2-(трифторметил)бензен замість 1-етиніл-2-метилбензену.

Інтермедіат 2/2: трет-Бутил б-хлор-2-(5-фтор-2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|3,2- с|Іпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/2)

СЕЗ

Хі м

М ке

Е Вос

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 2-етиніл-4-фтор-1-(трифторметил)бензен (Інт 1) замість 1-етиніл-2- метилбензену.

Інтермедіат 2/3: трет-Бутил 6б-хлор-2-(2-дифторметил)-5-фторфеніл-1 Н-піролої|3,2-с|піридин- 1-карбоксилат (Інт 2/3)

Е

Хі 7

М сої

Е Вос

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 1-(дифторметил)-2-етиніл-4-фторбензен (Інт 1/1) замість 1-етиніл-2- метилбензену.

Інтермедіат 2/4: трет-Бутил б-хлор-2--2-дифторметил)феніл-1Н-піролої|З3,2-с|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/4)

Е

І м м ке

Вос

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 1-(дифторметил)-2-етинілбензен (Інт 1/2) замість 1-етиніл-2- метилбензену.

Інтермедіат 2/5: трет-Бутил 2-(2,5-біс(трифторметил)феніл)-б-хлор-1Н-піролої|З,2-с|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 2/5)

СЕЗ

7 м

М о

ЕзС Вос

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 2-етиніл-1,4-бісстрифторметил)бензен (Інт 1/5) замість 1-етиніл-2- метилбензену.

Інтермедіат 3: 1-Метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) о Ї ном. ем Нора,

І» днк ЩО

Ам ше:

Інт За Інт З

Суміш 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбонової кислоти (7,0 г, 55,1 ммоль) у ОСІ (20 мл) нагрівали до 70 С протягом 2 годин. Суміш концентрували насухо. Залишок розчинили в

МНз/Меон (7М, 40 мл) і перемішували при кт протягом ночі. Осаджену тверду речовину

Зо відфільтрували, екстрагували ЕСО і висушили при зниженому тиску для одержання зазначеної в заголовку сполуки.

Інтермедіат 4: 4-Метил-4Н-1,2,4-тріазол-3-карбоксамід (Інт 4)

о о дикі М р ц М

Ме 7 М нини си и 7 М о ках й М -й є М -й

Інт За Інт4

Суміш Метил 4-метил-4Н-1,2,4-тріазол-З-карбоксилату (Інт 4а) (900 мг, 6,38 ммоль) у

МНз/Меон (7М, 15 мл) перемішували протягом ночі при 65 "С в герметичній пробірці. Суміш концентрували до половини її об'єму. Утворений осад, що було відфільтровано, екстрагували

ЕРгО і висушили при зниженому тиску для одержання зазначеної в заголовку сполуки.

Інтермедіат 5: 1,3-Дихлор-2-етинілбензен (Інт 5) сис ВГ Стадія | ра: ОН стадія з чия

Бай Й ее й п ее з їх нини щи Її ом З и З шк Вч.

Інт за Інт ЗЬ Інт 5

Стадія 1: 4-(2,6-Дихлорфеніл)-2-метилбут-3-ін-2-ол (Інт 55)

До розчину 2-бром-1,3-дихлоробензену (Іпії 5а) (5,0 г, 22 ммоль), 2-метилбут-З3-ін-2-олу (2,2 г, 22 ммоль), РІ(ОАсС)» (99 мг, 0,44 ммоль) та К»СОз (7,6 г, 55 ммоль) в ТНЕ (50 мл) додали і-

РігМРРР:» (378 мг, 1,3 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері азоту при 65 "С в герметичній пробірці протягом ночі. Суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували ОСМ (3 х 60 мл).

Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили хроматографією на силікагелі (РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії.

Стадія 2: 1,3-Дихлор-2-етинілбензен (Інт 5)

Розчин 4-(2,6-дихлорфеніл)-2-метилбут-З3-ін-2-ол (Інт 50) (1,1 г, 4,8 ммоль) та К2СОз (1,5 г, 11 ммоль) у Меон (30 мл) перемішували при кт протягом ночі. Суміш розбавили водою і екстрагували ЮСМ (2 х 150 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

Інтермедіат 6: трет-Бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)фуран-3-іл)-1Н-піроло|З3,2-с|піридин-1- карбоксилат (Інт б)

КК ще Є я з, /яі о т й Я Стадія Н соя дн Стадія й с шк рак

УА рія в поккнкюккюккюкксюідіреь Тон Її покнкюккюккюккск рю пржх І і лм оа ун щу я Ше Що он ху я чі А с мів | 7

Інт 2с Інт ба Інт 68

Стадія З І

Е Б

У т -ї рес Стядія 4 ох ран ши

З 5-4 Ї й -кК--- І. -ї Ї ій щи и ее бору ричних

ЖИ М - ит Н. ІФ ос щ м

Інт 6 Інт бс

Стадія 1: 3-(6б-Хлор-1-(метилсульфоніл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-ілуфуран-2-карбальдегід (Інт ба)

До розчину М-(2-хлор-5-йодопіридин-4-іл) метансульфонаміду (Інт 2с) (761 мг, 2,30 ммоль) та З-етинілфуран-2-карбальдегіду (Інт 1/4) (275 мг, 2,30 ммоль) в ОМЕ/ТЕА-1:1 (10 мл) додали

РЯА(РРз)2Сі» (88 мг, 0,12 ммоль) та Си! (23 мг, 0,12 ммоль) і суміш перемішували в атмосфері Аг при 100 "С протягом ночі. Суміш охолодили до кт і додали воду (30 мл). Суміш екстрагували

ЕОАс (З х 10 мл). Об'єднані органічні шари промили сольвим розчином (3 х 15 мл), висушили над безводним Мо2505, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили преп- ТШХ (РЕ/ЕМАсС-4:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 2: 6-Хлор-2-(2--дифторметил)фуран-з3-іл)-1-(метилсульфоніл)-1Н-піроло!|З3,2-с|піридин (Інт 6Б) рАБТ (420 мг, 4,65 ммоль) додали до суміші 3-(6б-хлор-1-(метилсульфоніл)-1Н-піролої|3,2- сІпіридин-2-іл)уфуран-2-карбальдегіду (Інт ба) (301 мг, 0,93 ммоль) в ОСМ (10 мл) при 0 "С і суміш перемішували при кт протягом 12 годин. Суміш вилили у насичений водний МанНсоз і екстрагували ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари концентрували насухо для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 3: 6-Хлор-2-(2--дифторметил)фуран-з3-іл)-1 Н-піроло|З,2-с|піридин (Інт бс)

До суміші б-хлор-2-(2-(дифторметил)фуран-3-іл)-1-(метилсульфоніл)-1Н-піроло|3,2- с|Іпіридину (Інт 6Б) (170 мг, 0,49 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл) додали ОВИ (1 мл) і суміш перемішували при 70 "С протягом ночі. Суміш розбавили водним розчином МНАСІ і екстрагували ЕОАСс.

Об'єднані органічні шари висушили над безводним Мод5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАсС/РЕ-1:8) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 4: трет-Бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)фуран-3-іл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-1- карбоксилат (Інт б)

Зо б-Хлор-2-(2-(дифторметил)фуран-3-іл)-1Н-піроло|3,2-с|піридин (Інт бс) (120 мг, 0,45 ммоль) суспендували в ОСМ (2 мл). Додали ді-трет-бутилдикарбонат (345 мг, 1,58 ммоль) в ОСМ (1 мл), а потім ОМАР (10 мг). Після припинення виділення вуглекислого газу суміш абсорбували на силікагелі і очистили колонковою хроматографією (ЕФАС/ОСМ-1:10) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.

Інтермедіат 20: 2-(2-(6-Хлор-1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|3,2-с|піридин-2- іл)уфеніл)пропан-2-ол (Інт 20)

ит Стадія | ших Стадія 2 ких тм нн тво пет ДИ ШО» ї ка й Ще х с- шк й Ше ЩІ й Ще и ке: ше ко: Мото й ЕМ ЕМ

Інт 784 Інт 765 Інт 20с

Стадія З

НО у хи М - не

Інт 20

Стадія 1: б6-Хлор-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піролоїЇЗ3,2-с|піридин (Інт 206)

Ман (395 мг, 9,9 ммоль, 60 95 в мінеральному маслі) додали до суміші б-хлор-1Н-піролої3,2- с|Іпіридину (500 мг, 3,3 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 0 "С. Після перемішування протягом 1 години при 0"С додали 5ЕМ-СІ (824 мг, 4,9 ммоль) при тій же температурі і суміш перемішували протягом 2 годин при 0 "С. Суміш охолодили НгО (45 мл) і екстрагували ОСМ (2 х 50 мл).

Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг»5О, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС-10:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.

Стадія 2: 6-Хлор-2-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піролої|3,2-с|піридин (Інт 20с)

Суміш 2-(2-(б-хлор-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2- іл/уфеніл)пропан-2-олу (Інт 2065) (600 мг, 2,1 ммоль) та ГА (З мл, 1,0 моль/л в ТНЕ) в ТНЕ (30 мл) перемішували при -78 "С. Після перемішування протягом 1 години при -78 "С додали Іг (690 мг, 2,7 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години при тій же температурі. Суміші дали нагрітися до кт і перемішували протягом ночі. Суміш охолодили водним розчином МНАСІ (40 мл) і екстрагували ОЮОСМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-10:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.

Стадія З: 2-(2-(6-Хлор-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піролої|З,2-с|піридин-2- іл)уфеніл)пропан-2-ол (Інт 20)

Суміш б-хлор-2-йод-1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин (Інт 20с) (189 мг, 0,46 ммоль), 3,3-диметилбензої|с|/1,2|оксаборол-1(3Н)-ол (150 мг, 0,92 ммоль),

Расіх(аррі)СНесї» (74 мг, 0,09 ммоль), п-Ви«МВг (148 мг, 0,06 ммоль) та Маг2СОз (394 мг, 0,37 ммоль) у ОМЕ/Н2О (15 мл/3 мл) перемішували в атмосфері азоту при 80 "С протягом 6 годин.

Суміш екстрагували ОСМ (2 х 75 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ДЕА-3:1) для одержання зазначеної в заголовку

Зо сполуки у вигляді білої твердої речовини.

Інтермедіати 20/1-20/2

Наступні інтермедіати одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 20, застосовуючи відповідні будівельні блоки Сузукі-сполучення.

Будівельний блок Сузукі- Структура сполучення

Е Е

Інт 20/1 ви а; , М о

Е Е 5ЕМ

СЕз СМ

ІФ) хх

М

Інт 20/2 В «І о Мо

Мо Е ЗЕМ

Інтермедіат 21: 6-Хлор-2-(2-ізопропілфеніл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси) метил)-1Н- піроло|З,2-с|піридин (Інт 21) х с

Е ре Ит денні рак

Ор Стадії чию 000 Ствдя? ЙО Ір ща ши АН Ї МІ нн па у М т

Ам шк Кен щи ее ЩО С

Он Н ЗЕМ

Інт 2с Інт Ла Інт 71

Стадія 1: б6-Хлор-2-(2-ізопропілфеніл)-1Н-піроло!|З3,2-с|піридин (Інт 21а)

До розчину 1-етиніл-2-ізопропілбензену (Інт 1/3) (325 мг, 2,3 ммоль), М-(2-хлор-5-йодпіридин- 4-ілуметансульфонаміду (Інт 2с) (500 мг, 1,5 ммоль), РЯД(РРз)Сі» (105 мг, 0,15 ммоль) та Си! (30 мг, 0,15 ммоль) у ОМЕ (25 мл) додали ЕїзМ (750 мг, 7,5 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері азоту при 100 "С протягом З годин. Додали ОВИи (2,5 мл) і суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Суміш розбавили водою (80 мл) і екстрагували ОСМ (З х 50 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС-10:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 2: 6б-Хлор-2-(2-ізопропілфеніл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піролої3,2- с|Іпіридин (Інт 21)

Суміш б-хлор-2-(2-ізопропілфеніл)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридину (Інт 21а) (200 мг, 0,74 ммоль) та

Ман (74 мг, 1,9 ммоль, 60 95 в мінеральному маслі) в ТНЕ (15 мл) перемішували при 0 "с протягом 1 години. Додали 5ЕМ-СІ (184 мг, 1,1 ммоль) і суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Додали насичений водний МНАСІ (30 мл) і суміш екстрагували ОСМ (2 х 50 мл).

Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5бОх, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили преп- ТШХ (РЕ/ЕАсС-5:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

Інтермедіати 21/1-21/2

Наступні інтермедіати одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 21, застосовуючи відповідні будівельні блоки.

Коо)

Будівельний блок Структура а сі

Уа Шо М

Інт 21 фон «ЩІ х М о

Тнт 5 СІ ЕМ

СНз

СНз с

Інт 21/2 Шо 7 Ті -80- М --д- сі

ЗЕМ

Інтермедіат 22: 6-Хлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-3-фтор-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піролої|З,2-с|піридин (Інт 22) ру сек Слядія | як У. рн Єтадія 2 - К. ще

І ле ! ра ЩО ше Ом АТ шо ушннии оо ун жо х-- т ий зе -- їх вен: -- М й М:

ЗЕМ

Інт 224 Стадія З ТІнт 228 Інт 22

Стадія 1: б6-Хлор-2-(2--дифторметил)феніл)-3-фтор-1Н-піроло|З3,2-с|піридин (Інт 22а)

Розчин б-хлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло!|3,2-с|піридину (Інт 2/4 Стадія 3) (650 мг, 9,0 ммоль) та селектфтору (980 мг, 2,8 ммоль) в ОМЕ (550 мл) перемішували в атмосфері азоту при кт протягом ночі. Суміш концентрували до половини об'єму і додали воду (300 мл). Суміш екстрагували ОСМ (З х 60 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили преп-ВЕРХ для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 2: 6-Хлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-3-фтор-1-(2-«триметилсиліл)етокси) метил)-1Н- піроло|З,2-с|піридин (Інт 22)

Суміш б-хлор-2-(2--дифторметил)феніл)-3-фтор-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридину (Інт 22а) (190 мг, 0,64 ммоль) та Ман (128 мг, 3,2 ммоль, 60 95 в мінеральному маслі) в ТНЕ (25 мл) перемішували при 0 "С протягом 1 години. Додали ЗЕМ-СІ (214 мг, 1,3 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при 0 "С. Додали насичений водний МНАСІ (20 мл) і суміш екстрагували ОСМ (З х 55 мл).

Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕІЮАс-5:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.

Інтермедіат 23: 3,6-Дихлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)- 1Н-піролоїЇ3,2-с|піридин (Інт 23)

КЕ Е Кк

У-Е п У-Е 0, жа ш-й ще Стадія | дн Кі Кох Слацін 7 дені УК ж

У, та дух хай Ми сфе чадо Мет

Мао Мясо ото

ЗК но

Інт 2/4 Єтадія З Інт 23 Інт 23

Стадія 1: 6-Хлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піроло|З,2-с|Іпіридин (Інт 23а)

Суміш б-хлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-1Н-піролоїЇ3,2-с|піридину (Інт 2/4 Стадія 3) (555 мг, 2,0 ммоль) та Ман (399 мг, 10 ммоль, 60 95 в мінеральному маслі) в ТНЕ (25 мл) перемішували при 0 протягом 1 години. Додали 5ЕМ-СІ (664 мг, 4,0 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при тій же температурі. Додали насичений водний МНАСІ (30 мл) і суміш екстрагували

ОСМ (2 х 80 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О5, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕІЮАсС-5:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.

Стадія 2: 3,6-Дихлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси) метил)-1Н- піроло|З,2-с|Іпіридин (Інт 23)

Розчин б-хлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси) метил)-1Н-піролої3,2- с|Іпіридину (Інт 23а) (430 мг, 1,1 ммоль) та МС5 (168 мг, 1,3 ммоль) в ОМЕ (15 мл) перемішували при 60 "С протягом З годин. Суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували ОСМ (2 х 50 мл).

Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС-5:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.

Інтермедіат 24: 2-(2-(Дифторметил)феніл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-6-амін (Інт 24)

Б, Кк

М-й Й ЦИ ен Станція? Кк шж

Ка Ятрв Стадія | А сн ШИ; ШК тя як інн в

А Н ше Я еВ Я З ххккхкх ря в ше

Мен м пло мине М шах А ем, с-м А дек, ях вЕМ ве я вій вв 00000

Інт За Інт з4а Тнт 246

Стадія З й Ж

К

АТ я дню ЕХ М ше ДІ

Зно не з

Ін 24

Стадія 1: М-(2-(2-(Дифторметил)феніл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піролої|3,2- сІпіридин-б-іл)-1-метил-1 Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 24а)

Розчин б-хлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси) метил)-1Н-піролої3,2- с|Іпіридину (Інт 2За) (1,0 г, 2,5 ммоль), 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (Інт 3) (470 мг, 3,7 ммоль), Раг2 (абва)з (449 мг, 0,49 ммоль), ІВихРНоз5з (312 мг, 0,74 ммоль) та К»СОз (1,4 г, 10

Зо ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували при 130 "С в герметичній пробірці протягом ночі. Суміш розбавили водою (50 мл) і екстрагували ОСМ (3 х 60 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма»5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС-5:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 2: 2-(2-(Дифторметил)феніл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піролої|3,2- с|Іпіридин-6б-амін (Інт 245)

Розчин М-(2-(2-(дифторметил)феніл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піролої|3,2- сІпіридин-б-іл)-1-метил-1 Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (Інт 24а) (220 мг, 0,44 ммоль) та Ммаон (88 мг, 2,2 ммоль) в Меон/нго (30/10 мл) перемішували при 90 "С протягом 7 годин. Суміш розбавили водою (50 мл) і екстрагували ОСМ (3 х 60 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг»50О»4, відфільтрували і концентрували насухо для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.

Стадія 3: 2-(2--Дифторметил)феніл)-1Н-піролої|3,2-с|піридин-6-амін (Інт 24)

Розчин 2-(2-(дифторметил)феніл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піролої|3,2- с|Іпіридин-6-аміну (Інт 245) (170 мг, 0,437 ммоль) в ОСМ (10 млуТЕА (10 мл) перемішували при 50"С протягом 2 годин. Розчинники видалили при зниженому тиску. Залишок повторно розчинили в ацетонітрилі/НгО (20 мл/4 мл), додали К»СОз (301 мг, 2,2 ммоль), і суміш перемішували протягом однієї години при тій же температурі. Додали воду (30 мл) і суміш екстрагували ОСМ (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили преп- ТШХ (ОСмМ/МеонН-20:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.

Інтермедіат 25: трет-Бутил б-хлор-2-(5-циклопропіл-2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|3,2- сІпіридин-1-карбоксилат (Інт 25)

СЕ Ста ОБ р На Стадія 1 сити МН Ствдія 7 Ас ЕЕ вс ой я ! А А

Івт25а Тех 258 Інхт ве

Стадія З ;

Ст: ш , ще ме шо, ба 000 1Ма - де Стадії 5 та б ото Схадія 4 ри й чай У КІ ; гл що рин їх Дах вия ся я Бос || і ш їх Ех

Ів 25 Тихе Тнтх 25

Стадія 1: 5-Циклопропіл-2-«(трифторметил)анілін (Інт 256)

Ра(арріСі» (613 мг, 0,84 ммоль) додали до суміші 5-бром-2-(трифторметил)аніліну (Інт 25а) (2,00 г, 8,37 ммоль), циклопропілборонової кислоти (929 мг, 12,56 ммоль) та МагСОз (1,77 г, 16,70 ммоль) в діоксані (25 мл) і суміш перемішували при 90 "С протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (0-2 96 ЕЮАс в РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.

Зо Стадія 2: 2-Бром-4-циклопропіл-1-(трифторметил)бензен (Інт 25с) трет-Бутил нітрит (1,69 г, 16,41 ммоль) швидко додали до розчину 5-циклопропіл-2- (трифторметил)аніліну (Інт 255) (1,10 г, 5,47 ммоль) в СНзСМ (50 мл) і суміш перемішували в атмосфері азоту при кт протягом 2 хвилин. Додали СиВго (3,02 г, 13,66 ммоль) і суміш перемішували в атмосфері азоту при кт протягом З годин. Додали воду (20 мл) і суміш екстрагували ЕТОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (0-295 ЮОСМ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії.

Стадія 3: (5-Циклопропіл-2-(трифторметил)феніл)етиніл)триметилсілан (Інт 254)

До суміші РА(РРІз)4 (307 мг, 0,26 ммоль) та Си! (101 мг, 0,53 ммоль) в ТЕА (20 мл) додали 2- бром-4-циклопропіл-1-(трифторметил)бензен (Інт 25с) (1,40 г, 5,28 ммоль) та етиніл триметилсілан (1,82 г, 18,57 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом ночі. Суміш концентрували і додали ЕТОАс (80 мл). Суміш відфільтрували через СеїЇйеФ. Фільтрат концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії.

Стадія 4: 4-Циклопропіл-2-етиніл-1-(трифторметил)бензен (Інт 25є)

До розчину (5-циклопропіл-2-«трифторметил)феніл)етиніл)триметилсілану (Інт 230) в МЕеОН (5 мл) додали КгСОз (582 мг, 4,22 ммоль) і суміш перемішували при кт протягом 0,5 години.

Суміш вилили в крижану воду і екстрагували діетиловим ефіром (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Мао», відфільтрували і концентрували насухо для одержання вказаної в заголовку сполуки.

Стадії 5-6: трет-Бутил б-хлор-2-(5-циклопропіл-2-«трифторметил)феніл)-1Н-піролої3,2- сІпіридин-1-карбоксилат (Інт 25)

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2 стадії З та 4, застосовуючи на стадії З 4-циклопропіл-1-етиніл-2-(трифторметил)бензен (Інт 25є) замість 1-етиніл-2-метилбензену.

Інтермедіат 25/1: трет-Бутил б-хлор-2-(5-етил-2-«-трифторметил)феніл)-1Н-піроло|3,2- сІпіридин-1-карбоксилат (Інт 25/1)

ЖЕз

ТУ чим ул Ме аютьо шней ос

Інх 21

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 25, застосовуючи на стадії 1 етилборонову кислоту замість циклопропілборонової кислоти.

Інтермедіат 26: трет-Бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл)-1Н-піроло|3,2- сІпіридин-1-карбоксилат (Інт 26) е. ай Стадія | г. пою хо Стадія 2 и:

Ї і пт 1 р Й І! -

ЕТ у "ВЕ ЕІ во я Е не ове щи тм ме

Івнт 2ба їнт 26 Інт збе

Стадія З

К Е тк очи змо Стадії 4 та 5 о й пл І Ци ння же нн ее і

Е ВО

Інт 26 Інт 264

Стадія 1: 4,5-Дифтор-2-(триметилсиліл)етиніл)бензальдегід (Інт 2665)

Суміш РА(РРИз). (260 мг, 0,23 ммоль), Си! (43 мг, 0,23 ммоль), 2-бром-4,5- дифторбензальдегіду (1,00 г, 4,50 ммоль) та етиніл триметилсілану (1,55 г, 15,80 ммоль) в ТЕА (10 мл) перемішували при 70 "С протягом ночі. Суміш концентрували насухо. Додали ЕІЮАс (20 мл) ії суміш відфільтрували через прокладку СеїШеФ. Суміш концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт 5-30 96 ЕЮАс в РЕ) для одержання зазначеної

Зо в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.

Стадія 2: (2-(Дифторметил)-4,5-дифторфеніл)етиніл)триметилсілан (Інт 26с)

До розчину 4,5-дифтор-2-(триметилсиліл)етиніл)бензальдегіду (Інт 2665) (1,67 г, 7,00 ммоль) в ОСМ (10 мл) додали САБТ (2,25 г, 14,00 ммоль) при 0 "С і суміш перемішували при кт протягом 4 годин. Суміш вилили в крижану воду і екстрагували ОСМ (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним МазО»., відфільтрували і концентрували насухо.

Залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт 5-30 96 ЕЮАс в РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.

Стадія 3: 1-«Дифторметил)-2-етиніл-4,5-дифторбензен (Інт 264)

До розчину ((2-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл)етиніл)триметилсілану (Інт 26с) (1,30 г, 5,00 ммоль) в МеонН (2 мл) додали К2СОз (1,38 г, 10,00 ммоль) і суміш перемішували при кт 0,5 години. Суміш вилили в крижану воду та екстрагували діетиловим ефіром (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Мо95О», відфільтрували і концентрували насухо для одержання вказаної в заголовку сполуки.

Стадії 4-5: трет-Бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл)-1Н-піроло|3,2-с|піридин- 1-карбоксилат (Інт 26)

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2 стадії З та 4, застосовуючи на стадії З 1-(дифторметил)-2-етиніл-4,5-дифторбензен (Інт 264) замість 1- етиніл-2-метилбензену.

Приклад 1: 1-Метил-М-(2-(о-толіл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-б-іл)-1Н-піразол-5-карбоксамід (1) й ну Стадія | щи ден пи ві Стадія 2 шо нні и в

Хо МУ АД ес У; М ня ва ж; Ми» ще ми ва доє вх нн -к ЦІ у. -

Стадія 1: трет-Бутил 6-(1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-2-(о-толіл)-1Н-піроло|3,2- с|Іпіридин-1-карбоксилат (Та)

Раг(ава)з (230 мг, 0,25 ммоль) додали до суміші трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піролої3,2- сІпіридин-1-карбоксилату (Інт 2) (170 мг, 0,5 ммоль), фосфату калію (347 мг, 1,64 ммоль), 1- метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду (125 мг, 1,00 ммоль) та ІВиХРІо5 (150 мг, 0,35 ммоль) в 1-

ВиОн (6,0 мл) і вода (0,2 мл). Суміш нагрівали при 90 "С протягом 5 годин при мікрохвильовому опроміненні. Суміш відфільтрували і залишок промили ОСМ (20 мл). Фільтрат концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт 5-100 96 ЕАс в РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 2: 1-Метил-М-(2-(о-толіл)-1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-6-іл)-1Н-піразол-5-карбоксамід (1)

До суміші трет-бутил 6-(1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-2-(о-толіл)-1Н-піролої|3,2- с|Іпіридин-1-карбоксилату (1а) (164 мг, 0,38 ммоль) в ОСМ (8 мл) додали ТЕА (1 мл) і суміш

Зо перемішували при кт протягом ночі. Суміш очистили хроматографією з оберненою фазою (с18, ацетонітрил 25-55 95 / (10 мМ водний МНАНСО:») для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б ч./млн. 8,63 (в, 1Н), 8,61-8,52 (т, 2Н), 8,39 (5, 1Н), 7,52 (й, 9-24 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9-68 Гц, 1Н), 7,35-7,27 (т, ЗН), 6,76 (й, У-2,0 Гу, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 4,23 (5, ЗН), 2,49 (5, ЗН). (Е5І): м/з 332,2 |М.-НІ".

Приклад 1/1: 1-Метил-М-(2-(2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|З3,2-с|піридин-б-іл)-1Н- піразол-5-карбоксамід (1/1)

СЕЗ

М та

Н НИ

/ М

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-1- карбоксилату (Інт 2). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б ч./млн. 12,71 (5, 1Н), 11,34 (5, 1Н), 8,97 (в, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,97 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,89-7,86 (т, 1Н), 7,78-7,75 (т, 2Н), 7,62 (а, 9-21 Гц, 1Н), 7,27 (8, 9-21 Гц, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 4,17 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 385,9 |МАНІ".

Приклад 1/2: 1-Метил-М-(2-(2-«(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-6-іл)-1Н-1,2,4- тріазол-5-карбоксамід (1/2)

СЕз

М - -

Ше;

У М

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-1- карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-о-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 6 ч./млн. 12,57 (в, 1Н), 11,02 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,96 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,88-7,85 (т, 1Н), 7,77-7,74 (т, 2Н), 6,92 (5, 1Н), 4,25 (5, ЗН). (ЕІ): м/з 386,9 МАНІ".

Приклад 1/3: М-(2-(2-"Трифторметил)феніл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-б-іл) піколінамід (1/3)

СЕЗ

М ря її шк

Мо

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло |ІЗ,2-с|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-1- карбоксилату (Інт 2) та піколінамід замість 1-метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500

МГу, ОМ50О-ав): б ч./млн. 12,55 (5, 1Н), 11,26 (5, 1Н), 8,94 (5, 1Н), 8,82 (й, 9-41 Гц, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,27 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,17-8,14 (т, 1Н), 7,96 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,87-7,86 (т, 1Н), 7,79-7,74 (т, ЗН). (ЕІ): 382,9 м/з МАНІ.

Приклад 1/4: М-(2-(5-фтор-2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-6-іл)-1-метил- 1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/4)

СЕз / | "М о

М - а

Е Н н у;

МАМ

Ж

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил 6б-хлор-2-(5-фтор-2-(трифторметил)феніл)-1Н-піролої|3,2- сІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/2) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин- 1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 6 ч./млн. 12,57 (в, 1Н), 10,95 (5, 1Н), 8,94 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 8,05-8,03 (т, 1Н), 7,72-7,70 (т, 1Н), 7,63-7,59 (т, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 4,24 (5, ЗН). (ЕБІ): 405,1 м/з (МАНІ.

Приклад 1/5: М-(2-(2--Дифторметил)феніл)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-6-іл)-4-метил-4Н-1,2,4- тріазол-3-карбоксамід (1/5)

Е

/ мМ о о - М їх ке "М

М-7

Коо) Ж

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 2/2) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-1- карбоксилату (Інт 2) та 4-метил-4Н-1,2,4-тріазол-З-карбоксамід (Інт 4) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 6 ч./млн. 12,69 (в, 1Н), 11,42 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,87-7,85 (т, 1Н), 7,76-7,75 (т, 2Н), 7,70-7,67 (т, 1Н), 7,15 (ї, у-54,5 Гц, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 3,99 (5, ЗН). (Е5І): 369,1 м/з (МАНІ.

Приклад 1/6: М-(2-(2--Дифторметил)феніл)-1Н-піролоїЇ3,2-с|Іпіридин-6-іл)-1-метил-1Н-1,2,4- тріазол-5-карбоксамід (1/6)

Е

/ | мМ о

М - -

Н НН к у; я М

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 2/4) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-1- карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-о-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б ч./млн. 12,58 (5, 1Н), 10,97 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,86-7,85 (т, 1Н), 7,76-7,75 (т, 2Н), 7,69-7,66 (т, 1Н), 7,15 (ї, у-54,5 Гц, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 4,25 (5, ЗН). (Е5І): 369,1 м/з |(МаАНІ".

Приклад 1/7: М-(2-(5-Фтор-2-«трифторметил)феніл)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-6-іл)-4-метил-4Н- 1,2,4-тріазол-3-карбоксамід (Інт 1/7)

СЕз / | "М о

М мех

Е Н Н /

М-7 /

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил 6б-хлор-2-(5-фтор-2-(трифторметил)феніл)-1Н-піролої|3,2- сІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин- 1-карбоксилату (Інт 2) та 4-метил-4Н-1,2,4-тріазол-З-карбоксамід (Інт 4) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б ч./млн. 12,67 (5, 1Н), 11,31 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,683 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,06-8,03 (т, 1Н), 7,72-7,71 (т, 1Н), 7,63-7,60 (5, 1Н), 7,0 (5, 1Н), 3,99 (5, ЗН). (ЕБІ): 405,1 м/з (МАНІ.

ЯМР-аналітичні зразки Прикладів 1/1-1/7 можуть містити залишкову ТЕА.

Приклад 1/8: М-(2-(2--Дифторметил)-5-фторфеніл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-6-іл)-1-метил-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/8)

Е

/ "М о

М - а

Е Н Н М у;

У" "М

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)-5-фторфеніл)-1Н-піроло|3,2- сІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/3) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин- 1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): 6 ч./млн. 12,07 (5, 1Н), 9,98 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,91-7,88 (т, 1Н), 7,61-7,58 (т, 1Н), 7,50-7,46 (т, 1Н), 7,15 (ї, у-54,2 Гц, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 4,24 (5, ЗН). (Е5І): 387,0 м/з (МАНІ.

Зо Приклад 1/9: М-(2-(2--Дифторметил)фуран-3-іл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-б-іл)-1-метил-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/9)

Е

Е се М ря - не;

У М

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)фуран-3-іл)-1Н-піроло|3,2- сІпіридин-1-карбоксилат (Інт 6) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-1- карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-о-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н-

піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 ч./млн. 11,96 (5, 1Н), 9,96 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,38 (І, 951,5 Гц, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 4,23 (5,

ЗН). (Е5І): м/з 359,1 МАНІ".

Приклад 11/10: М-(2-(2,5-Біс(трифторметил)феніл)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-6-іл)-1-метил-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/10)

СЕЗ

М --д па

Н Н у;

ЕзС -М

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил 2-(2,5-біс(трифторметил)феніл)-6-хлор-1Н-піроло|3,2- сІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/5) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин- 1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 ч./млн. 12,11 (5, 1Н), 9,99 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,20-8,18 (т, 2Н), 8,12-8,08 (т, 2Н), 6,83 (5, 1Н), 4,23 (5, ЗН). (ЕБ5І): м/з 455,0

ІМ-АНІ..

Приклад 1/11:. М-(2-(5-Циклопропіл-2-«трифторметил)феніл)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-6-іл)-1- метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/11)

СЕЗ

/ | "М о

М -- -

Н Н (Я у;

М

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(5-циклопропіл-2-(трифторметил) феніл)-1Н- піроло|З,2-с|Іпіридин-1-карбоксилат (Інт 25) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піролоїЇ3,2- сІпіридин-1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5о-карбоксамід (Інт 3) замість 1- метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б ч./млн. 11,93 (5, 1Н), 9,96 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,76 (й, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,40-7,53 (т, 2Н), 6,70 (5, 1Н), 4,23 (5, ЗН), 2,12-2,08 (т, 1Н), 1,11-1,06 (т, 2Н), 0,89-0,85 (т, 2Н). (Е5І): м/з 427,0 МАНІ".

Приклад 11/12: М-(2-(2-(Дифторметил)-4,5-дифторфеніл)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-6-іл)-1- метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/112)

Е

З

Е / | Аа () ц вами

Е Н н й у;

МАМ

Ж

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл)-1Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-1-карбоксилат (Інт 26) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піролоїЇ3,2-

Зо сІпіридин-1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5о-карбоксамід (Інт 3) замість 1- метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв): б ч./млн. 12,08 (в, 1Н), 9,99 (в, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,95-7,84 (т, 2Н), 7,14 (Її, 9-53,68 Гц, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 4,23 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 405,1 |МАНІ..

Приклад 1/13: М-(2-(5-Етил-2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-6-іл)-1-метил- 1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/1 3)

СЕЗ

/ | "мМ о

М -- а;

Н Н (Я у; им

Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(5-етил-2-«(трифторметил)феніл)-1Н-піролої|3,2- сІпіридин-1-карбоксилат (Інт 25/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-

Зо

1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б ч./млн. 11,92 (5, 1Н), 9,91 (Біг 5, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,680 (й, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,51 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,21 (5, ЗН), 2,74 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,23 (1, 9-76 Гц, ЗН). (ЕІ): м/з 415,3 МАНІ".

Приклад 2: М-(2-(2-Ізопропілфеніл)-1Н-піроло|З3,2-с|піридин-б-іл)-1-метил-1 Н-1,2,4-тріазол-5- карбоксамід (2) чи . й КИ й г Стадія | я т Стадія 2 / д

У ЕМ | гл ТЕ М о ; У ЕТ М о уд дж к- ля, М - З щих Їм В Сем,

ЗЕМ чем Н й н Но

Інт 21 та Приклад 2

Стадія 1: М-(2-(2-Ізопропілфеніл)-1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло!|3,2-с) піридин-6б-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (2а)

Розчин б-хлор-2-(2-ізопропілфеніл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло ІЗ,2- с|Іпіридину (Інт 21) (130 мг, 0,33 ммоль), 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (Інт 3) (84 мг, 0,67 ммоль), Раз(абва)з (30 мг, 0,03 ммоль), І(ВихРпоз (14 мг, 0,03 ммоль) та Кг2СОз (182 мг, 1,3 ммоль) в 1-ВИОН/Н2О (9 мл/0,3 мл) перемішували при 120 "С в герметичній пробірці протягом ночі. Суміш розбавили насиченим водним розчином МНАСІ. Суміш екстрагували ОСМ (2 х 55 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма»5Оа, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили препаративною ТШХ (РЕ/ЕЮАсС-3:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 2: М-(2-(2-Ізопропілфеніл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-6-іл)-1-метил-1 Н-1,2,4-тріазол-5- карбоксамід (2)

Розчин М-(2-(2-ізопропілфеніл)-1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин- б-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (2а) (70 мг, 0,14 ммоль) 5 ОСМ/ТРА (5 мл/5 мл) перемішували при 50 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували насухо і залишок розчинили в ацетонітрилі/Н2О (5 мл/1 мл). Додали К»2СОз (200 мг, 1,44 ммоль) і суміш перемішували протягом однієї години при тій же температурі. Суміш екстрагували ОСМ (2 х 45 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма»бО», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили препаративною ТШХ (РЕ/ЕЮАс-2:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б ч./млн. 8,60 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,48 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,43-7,39 (т, 2Н), 7,27 (ї,

У-7,2 Гц, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 4,31 (5, ЗН), 3,34-3,31 (т, 1Н), 1,23 (а, 9У-6,8 Гц, 6Н). (Е5І): м/з 361,0

ІМ-АНІ..

Приклади 2/1-2/7

Наступні приклади одержали аналогічно описаному для Прикладу 2, застосовуючи відповідні карбоксамідні будівельні блоки та інтермедіати.

СНЗ ІН ЯМР (СОзО0, 300 МГц): б зм о ч./млн. 8,60 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 2/4. Інт21/2 7 Ті 8,00 (в, 1Н), 7,53-7,52 (т, 1Н),

Інт З М - па 7,36-7,30 (т, ЗН), 6,68 (5, 1Н),

Н Н 2» |430 (в, ЗН), 2,47 (в, ЗН). (ЕІ):

ИМ-М ОО Їм/з 333,0 (МЕНІ.

СІ ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б

М о ч./млн. 8,65 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), дур нт 21 7 Ті 8,01 (5, 1Н), 7,55 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н),

Інт З М Ж па 7,44 (1 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н),

Сі Н НН к 2 |431 (в, ЗН). (ЕБІ): м/з 386,9

АМ-М ОО ЦМаеНе.

Кк ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б зм о ч./млн. 8,68 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 2/3. Інт22 7 Ті 8,01 (5, 1Н), 7,84-7,82 (т, 1Н),

Інт З М па 7,68-7,59 (т, ЗН), 6,87 (ї, 9У-54,8

ЕН НК у; ГЦ, 1Н), 4,31 (5, ЗН). (Е5І): м/з

Е ИСТМО 13872 (МАН.

СІ ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б / змо ч./млн. 8,64 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 2/4 |Інт23 | 8,01 (в, 1Н), 7,85-7,82 (т, 1Н),

Інт З МА -- па 7,70-7,67 (т, 2Н), 7,58-7,56 (т,

ЕН НК у; 1Н), 6,74 (ї, 9-54,8 Гц, 1Н), 4,31

Е ХМ (в, ЗН). (ЕБІ): м/з 402,9 МАНІ.

Е Р ІН ЯМР (0М50О-дв, 400 МГц): б ч./млн. 12,16 (5, 1Н), 9,97 (5, 1Н),

М о 8,72 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,17- дув НТ с м 86 (т, 2Н), 7,65-7,63 (т, 1Н),

Н М т у 7,58-7,55 (т, 1Н), 7,28-7,00 (т,

Е МАКИ 2Н), 4,24 (в, ЗН). (ЕБІ): м/з 387,0 м (МАНІ.

СЕз і І

Н ЯМР (400 МГц, СОЗОБ): б 2/6 Інт 20/2 / | мМ о о золи б (в Н), 8,36 (5, 1Н),

Інт З М - м 8,08-8,05 (т, 2Н), 8,02-8,01 (т,

Н М 7 У12НУ, 6,81 (в, 1Н), 4,31 (5, ЗН).

Мо -м ЕВ): мів 412.1 (МЕНЕ. он "ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б

Інт 20 ч./млн. 8,60 (5, 1Н), 8,30 (5, 1Н),

Інт З зм о 8,00 (5, 1Н), 7,76 (д, 9-8.0 Гц, 1Н), 2/7. | (Стадія 2 7 ТІ 7,48 (а, 9-8.0 Гц, 1Н), 7,42 (ї, 9-8

ТВАЕГ М 4 мех Гц, 1Н), 7,33 (ї, 9-8 Гц, 1Н), 6,65 депротекція) Н Ной Й | (в, 1н), 481 (в, ЗН), 1,45 (в, 6Н). йИММ ОО (ЕІ): м/з 377,3 (МАНЕ.

Приклад 3: М-(2-(2-(Дифторметил)-5-фторфеніл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-б-іл)-М, 1-диметил- 1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (3)

й ї Є, у льнш Стадія |! "ви Стадія? 0И. ть чем о ри ши ше т чо

Є ра М. і І т скіфи х ек ї й Її м тео й р 1 ко ї Кк дин Й М Ш-я те я с гі дей Й М я ЗЩ с У рин у о тк не К- г

Е Во ШУ Во ШУ Р ОА

Нриклаяд 1/5, Стадія Ї За Приклад З

Стадія 1: трет-Бутил 2-(2-(дифторметил)-5-фторфеніл)-6-(М, 1-диметил-1Н-1,2,4-тріазол-5- карбоксамід)-1Н-піролої|З3, 2-с|Іпіридин-1-карбоксилат (За)

Суміш трет-бутил 2-(2-дифторметил)-5-фторфеніл)-6-(1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5- карбоксамід)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-1-карбоксилат (Приклад 1/5, Стадія 1) (300 мг, 0,64 ммоль), С520Оз (313 мг, 0,96 ммоль) та Меї (109 мг, 0,77 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували при кт протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили преп-«ВЕРХ для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.

Стадія 2: М-(2-(2--Дифторметил)-5-фторфеніл)-1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-б-іл)-М, 1-диметил- 1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (3)

До суміші трет-бутил 2-(2-(дифторметил)-5-фторфеніл)-6-(М, 1-диметил-1Н-1,2,4-тріазол-5- карбоксамід)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-1-карбоксилату (За) (250 мг, 0,52 ммоль) в ОСМ (5 мл) додали ТРА (2,5 мл) і суміш перемішували при кт протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили преп-ВЕРХ для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 ч./млн. 12,54 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 7,91-7,88 (т, 1Н), 7,73 (в, 1Н), 7,63-7,48 (т, ЗН), 7,13 (І, 9У-54,5 Гц, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 4,02 (5, ЗН), 3,53 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 401,1 (МАНІ.

Приклад 4: 0/0 М-(2-(2--Дифторметил)феніл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-б-іл)-5--метилтіазол-4- карбоксамід (4)

Кк КЕ -к У-к и и н нини ; А. й тож ; М 9 чу; Мк, ке; Мих си і м

Інх 24 Приклад 4 ші

Розчин 2-(2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-6-аміну (Інт 24) (25 мг, 0,10 ммоль), 5-метилтіазол-4-карбонової кислоти (28 мг, 0,19 ммоль), НАТИ (42 мг, 0,10 ммоль) та

ЕВМ (24 мг, 0,24 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували при кт протягом ночі. Суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували ОСМ (2 х 45 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма»5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили преп-ВЕРХ для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н

Зо ЯМР (МеОб, 400 МГц): 6 ч./млн. 8,82 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,84 (й, 9-76 Гц, 1Н) 7,70- 7,60 (т, ЗН), 6,93 (Ї, 9У-54,8 Гц, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 2,91 (5, ЗН). (ЕБІ): 384,9 м/з МАНІ".

Приклади 4/1-4/3

Наступні приклади одержали аналогічно описаному для Прикладу 4, застосовуючи відповідні карбоксамідні будівельні блоки та інтермедіати.

Будівельні . . .

Інт 24, й Е І"Н ЯМР (МеО0б, 400 МГц): б о ч./млн. 8,65 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), ду / "мМ о 7,84-7,82 (т, ЗН), 7,70-7,58 (т, що) т | - ЗН) 6,92 (І, У-54,8 Гц, 1Н), 6,71

М-й М М МО |(5, 1Н), 4,01 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 7 І-й |звво (мене.

Е І"Н ЯМР (МеО0б, 400 МГц): б

Інт 24, Е ч./млн. 8,63 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), о зм о 7,83 (а, 9-76 Гу, 1н) 7,70-7,58 4/2 но ех «І (т, ЗН), 7,30 (в, 1Н), 7,10 (5, 1Н) і/ М я а 6,92 (І, 9У-54.8 Гц, 1Н), 6,71 (5, ру н Н у, 1Н), 4,12 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 368,2 ра (МЕНЕ.

Інт 24, й Е І"Н ЯМР (МеО0б, 400 МГц): б

Ге) ч./млн. 8,63 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 4/3 М / "М о 8,10 (5, 1Н), 7,83 (а, У-7,6 Гу, 1Н)

Ін /Ф) У | - М 7,70-7,58 (т, ЗН), 6,92 (І, 9У-54.8 б М М | У Гу, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 2,71 (5, ЗН). о (ЕІ): м/з 369,0 (МАНІ.

Приклад 5: М-(3-Ціано-2-(2-дифторметил)феніл)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-6-іл)-1-метил-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (5) ко І Ко К ке ра Стадія | р й Стадія? 007 Гпош р ни в Ше ра ле и ШК». СА ШИ ак и Не; и я, м інн й НЯ ЯК М нн а ит А, М

ЗЕМ Н Ко ЕМ н А ЗЕМ н В; а їнк3ба ба бь

Стадія3 у

КЕ

ЕОМ сим щи Ком н Н ; ре

Стадія 1: 0 М-(3-Бром-2-(2-(дифторметил)феніл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси) метил-1Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-б-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (5а)

До розчину М-(2-(2-(дифторметил)феніл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піролої|3,2- сІпіридин-б-іл)-1-метил-1 Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (Інт 24а) (440 мг, 0,88 ммоль) в ОМЕ (15 мл) додали МВ5 (158 мг, 0,88 ммоль) при -60 "С до - 55 7С і суміш перемішували протягом 2 годин при тій же температурі. Суміш розбавили водою (30 мл) і екстрагували ЕІОАсС (3 х 10 мл).

Об'єднані органічні шари висушили над безводним Маг505, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕЮАс-6:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки.

Стадія 2: М-(3-Ціано-2-(2--дифторметил)феніл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси) метил)-1Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-б-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (55)

Суміш М-(3-бром-2-(2-(дифторметил)феніл)-1-((2-(триметилсиліл)етокси) метил)-ТН- піроло|3,2-с|Іпіридин-б-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (Ба) (300 мг, 0,52 ммоль),

цианіду цинку (183 мг, 1,56 ммоль) та Ра(РРІз). (300 мг, 0,26 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували в атмосфері аргону при 125 "С протягом 4 годин. Суміш охолодили до кт, а потім вилили у воду (100 мл). Суміш екстрагували ЮОСМ (2 х 300 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Ма»5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС-4:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 3: 0 М-(3-Ціано-2-(2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-б-іл)-1-метил-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід

До розчину /М-(З-ціано-2-(2--дифторметил)феніл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-б-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (56) (220 мг, 0,42 ммоль) в

ОСМ (5 мл) додали ВЕз:'ЕЄСО (1 мл) і суміш перемішували при кт протягом 2 годин. Суміш розбавили водою (1 мл) і концентрували. Залишок розчинили в Меон (10 мл) і рН довели до рівня рН - 11, застосовуючи 10 95 водний розчин КОН. Суміш перемішували при кт протягом 2 годин. Додали воду (30 мл) і суміш екстрагували ЕАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Ма»5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили хроматографією на силікагелі ЮСМ/Меон-10:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50О-ав, 400 МГц): б ч./млн. 2,96 (5, 1Н), 10,23 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,90-7,88 (т, 1Н), 7,82-7,79 (т, 2Н), 7,75-7,72 (т, 1Н), 7,04 (І, 929-544 Гу, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з МАНІ".

Біологічні Аналізи

Прямий аналіз репортерного гену люциферази АНЕК в клітинах Нерса2.

Застосували стабільну клітинну лінію (Нерс2 СУРІТА1-ГОС), в якій частина промоторної ділянки гена СУРІАТ людини стабільно інтегрована в геном гепатоцитів Нерс2 людини (052МЯАСС 180) перед геном люциферази світляків Рпоїїпи5 ругаїї5. Фрагмент довжиною 1210 пар основ, що містить частину промотора СЖРІАЇї людини, виділили за допомогою рестрикційного розщеплення засі та Во! від Гіднізм/йсп Сіопе 5714555 (5мийспОсСеагепотісв) і вставили між сайтами зас! та Во в ро1/ 4.30 (Рготеда Ж Е8481) перед геном люциферази світляків. Одержаний вектор лінеаризували з Мої, трансфікували в клітини Нерс2 (05М2АЖАСС 180) ії стабільно трансфікували клони, вибрані з 250 мкг/мл гігроміцина В. Після повторних

Зо циклів субклонування і тестування на сильно регульовану люциферазну активність після стимуляції агоністом АНК обрали стабільну клональну клітинну лінію Нерс2 СУР1АТ1-Ї ис.

Клітини Нерс2 СУРІТА1-Гис експресують базальну активність люциферази, яку можна підвищити за допомогою активних агоністів АРК або знизити за допомогою активних антагоністів АПК, доданих до середовища росту клітин.

У типових аналізах репортерного гена, проведених за допомогою цією клітинної лінії, клітини вирощують у 9б-лункових планшетах, а модулятори АК титрують у середовище росту серійними розведеннями в середовищі КРМІ-1640 (бідта Ж К7509) з додаванням 8,6 95 фетальної телячої сироватки (Зідта Ж Е7524) і не містить екзогенного агоніста АБК, або 10 нм активного АПК агоніста МАЕЗ347 (СаІріоспет Ж 182690). Клітини додатково культивують протягом 18 годин, а активність люциферази визначають з екстрактів клітин у буферах, що містять О-

Люциферин та АТР, застосовуючи мікропланшетний люмінометр ГОМІ5іаг Орійта від ВМО

І абтесн.

АПЕ антагоністична активність ілюстративних сполук показана в Таблиці 1 нижче (А:тІСво «100 нм, В-ІСвго 100 нМ - 1 мкМ, С-ІСво» 1 мкМ)

Таблиця 1 тів 8 Ів 7ле 1 ів а Ів, 2 ІВ ав Ів 8 Ів лів,

ІВ

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука, представлена Формулою (І), її енантіомер, діастереомер, таутомер, сольват або її фармацевтично прийнятна сіль до ВО ве 5 ! де А і В незалежно вибирають із 6-10-членного моно- або біциклічного арилу і 5-10-членного моно- або біциклічного гетероарилу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, де арил і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-7 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, ОН, СМ, Сі-в-алкілу, О-Сі-в-алкілу, СІОООКг, ОС(О)Не, 5(0)-С.- в-алкілу, З(0)2-С1-в-алкілу, М(К2)2, С(О)М(Нг)2, МНгС(О)-Сі-в-алкілу, 5(0)2М(Н2)2, МАг(О)2-О1-6- алкілу та Сз«-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу, галоген-С:і-з-алкілу, ОН, СМ та оксо, або де два замісники в арильній або гетероарильній групі разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5-7--ленне насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних ізо, Мі 5, Зб де карбоциклічне або гетероциклічне кільце є незаміщеним або заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, С:-в-алкілу та галоген-С:-в-алкілу; В", В, ВЗ кожен незалежно вибирають із водню, галогену, С:-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, ОН,

О-С..-з-алкілу та СМ; Ве означає водень або С. .в-алкіл; та В? означає водень або С.-в-алкіл.

2. Сполука за п. 1, де РЕ? означає водень.

3. Сполука за принаймні одним із пп. 1 або 2, де А заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними із галогену, Сі-в-алкілу, Сі-є-галогеналкілу та Сзє-циклоалкілу, який є незаміщеним або заміщений С.і-з-алкілом або галоген-Сі-з-алкілом.

4. Сполука за принаймні одним із пп. 1 або 2, де А означає ци. гкзЯх і Кв зойк ох бе ще йшов т Ме В рин ше К ро со і в -к я де В" незалежно означає галоген, ОН, СМ, Сі-в-алкіл, О-Сів-алкіл, С(О)ОКа, ОС(О)На, 5(0)-С1-6- алкіл, 5(0)2-Сі-в-алкіл, М(Кг)», С(О)М(НУг)2, 5(О0)2М(Вг)» та Сз.в-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, ОН, СМ та оксо; Ва означає водень або С. .в-алкіл; та п означає від 0 до 5.

5. Сполука за п. 4, де п означає від 1 до 5 і Б" незалежно вибирають із галогену, Сі-в-алкілу, галоген-С:і-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу, який є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, С:-з-алкілу та галоген-С|:-з-алкілу.

6. Сполука за п. 4, де А означає буть 5 Б хе де В" незалежно означає галоген, ОН, СМ, Сі-в-алкіл, О-Сів-алкіл, С(О)ОКа, ОС(О)На, 5(0)-Сз-6- алкіл, 5(0)2-Сі-в-алкіл, М(Кг)», С(О)М(Наг)2, 5(О)2М(Вг)», та Сз-є-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, ОН, СМ та оксо; Ве означає водень або С. .в-алкіл; та п означає від О до 5.

7. Сполука за принаймні одним із пп. 1-6, де А означає Ж ж З п х ! - х З5 Маля, ,; де Х означає галоген, Сі -в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, або циклопропіл, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу та галоген-Сз-з-алкілу; В? незалежно означає галоген або СМ); та т означає від 0 до 4.

8. Сполука за принаймні одним із пп. 1-7, де А означає їх коня т ях ЗД де Х означає СНз, СНЕ» або СЕз; В незалежно означає галоген або СМ; та т означає від 0 до 4.

9. Сполука за принаймні одним із пп. 1-8, де В означає 5- або б6--ленний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, ОН, СМ, Сз-в-алкілу, О- Сів-алкілу, С(Ф)ОК»г, ОС(О)Не, 5(0)-Сі-в-алкілу, 5(0)2-С1-в-алкілу, М(К2)», С(О)М(В2)2, МАгС(О)- Сі-в-алкілу, 5(0)2М(Наг)2, МАНг5(О)2-Сі-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, ОН, СМ та оксо; і Ва означає водень або С. .-в-алкіл.

10. Сполука за принаймні одним із пп. 1-9, де В означає 5- або б-членний гетероарил, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з С-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу.

11. Сполука за принаймні одним із пп. 1-8, де В означає 9- або 10-ч-ленний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з С-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, та Сзє-циклоалкілу або де В означає 6- або 10-ч-ленний арил, який є незаміщеним або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену та Сз-в-алкілу.

12. Сполука за принаймні одним із пп. 1-10, де В означає: «г кЯ х Кк к х Ж в с. са к к к х Ж У х й З.М Б м З 5 КОШИК ї зо ком З т яю БМ Тео, ша ке М те, пож М. боту Я Мі | пе М В | ре КЗ «Я , й ке | що я , щ- г , - 5 збо Мох

13. Сполука за принаймні одним із пп. 1-12, де кожен із В", В2, ВЗ означає водень.

14. Сполука за п. 1, де сполуку вибирають із: ях яп М а. й Ки Б о лм 5 Сад Те М ше вх Мене м в ДИ о с Що М я т НН й

СЕ. Пк т сни НЯ і і: х. киШя ЩЕ : З х, ї ХА ши, І я ві ка а ЕХ ДИД КО р и маш Ц я т и оз й ! ру ку, дет г ук пк. Ех М зи х Ко : й щ- Д хі М одиле р. х дек ж У. М рен Ми ж ши кенена ЕК и Ше: М - В ІЗ ОМ В Не КО. Й «Ме «Моє К к ШЕ ЕЕ ре ше М їЗ Н АТХ і що о ми ВН. ; ії у лини ШЕ і Ц : Я р хо Не 4 НЕ ; х в хг ТМ, МІЯ М Я "ет ві есе ЗТЙ Мч ААУ Ше В -т Те Її у ці хх їж В Ше к т м 0 г Можкі

У яв Й як ке скжх й м вх т ска рен ранах ВЕУ У От сх х ОХ Ки НУ ; Ну й Кк Кеди Ві ТЗ її Хуннюмій и Щ. й М дХ яке НК зе 5 Х КУ сю НИ ЧК Ех шу і ЇЙ х я ни Ом й БУ 1 і ЕВ М лома ТЗ їй їз М А Ко г Бе г ок, У с Ге ку чщ хі ту х - пон нь я ї їх У І. ї З з ї Кк «і я х : її пе жу гу СК х, ях Х й ка Ка х ск ц й І й й ї я кі г ке На НИ ї НУ хі я от тю - « Ми ом КМ те ше Не ї Не і г х их дих ча ге хх ве НИ НУ : х й вдих ї со з її ще усне НЯ ї НУ М днини У вх І Ї к інн В У К с ки Я дл ГУ і ТЕ ї х х пн ен КО ї М В ро мл м в хх у З г Кх х МАМ у нн кі ЧА т х - ще З г Мк: с - га маше х , Її ш ;

й.

х. С тя йо Ся Ш К 7 шик - Ме сен дух ОМ г ї кІХ, синя т й В во си тй че Я НУ : Ну ї дю Са їх нн Не НН що ди, доню М М І Ка; Ууся С п 1 А Е: ОХ де НЯ : НИ в: ви они нан я ния том ВЕ ох ЕН і Щ ще сш Кк ще М пи їй В Х, г -й М щу ХИТ ; Нв ї 2; те Б при А мудрим АК Не М хр. 0 ик щ я М их і і М в у іх А р ; ї Нв я м ! й х Е х Й св УЧ как І не с І Б ще ТХ кед к хе

З х. ву хх о НИ і НН й Є ях: ТИ - їх НЕ І НЯ Ж: Е ші и Мед Я їх чн НІ Н НЕ М ших, дн ХВ (і ї и Ме ак, Ту хе йх НЕ У и Кі пюди ку Ще я сок» з ЯЕ ренні ЩІ Н НН 59 Я М ле ГБ Н Ще У рі Я сх сь ха плоди й в са й НВ Не з - за нт Вр М п ов Кв вана 1 4 1 де КЕ СЯ Що х НН У ЗИЧУ Кк Й Сея 5 и які І щі У-М Н ; - - я Гой клин є У гання її х ВАНИЙ ок ча й НИК, Шннх, ко Ух ік Ф; . ше, К т. НЯ ях і: КИ НЕ що іч кДж їх ща хх жи ни і НУ що Банк пов БУ ще КХ У ен ІЕ і М. М що хх СЕ в : ІІ й х ї ди пен а о ОН ШЕ М кн иа и Ше кЯ х КОЖ, певен Я у її М є ший ря М че У іо Не її М -В у, і м ї р У і Її : що ії З їх Б ої 13 м Е он В й З , Що Ко ; :

її . Кк в я Пугеох - ех с оч щ ма Яч К Ко ще х ба пдинннй до М В т ра Ж хх Ме М я х док веж Ж хо дх НУ Н п ШЕ дея, КВ ГЕ ма усне її І Не Я Ж шт іду Х А, б М ща КннЙх НЯ Я НІ з АХ одлчннн ій М не ГУ І Зо, Ку й М М А ях М пІХТЛЕКЯ й Ні Й п я в М шо М ї 5 В ! дан плавання у її У. с я га 4 Еже г км і 7 че «Мом у к ш і: щ г рн ЇХ х е КИ ох Я еп ; ня ї т дин шоку МАЙ : о -х У ж МОЗ у ккд и ЕМ ях БА кх ре і ; й сш КУ ше Ка НН У с Мур КЕ Я ЕН м я У, Ше Що ЩЕ ьо є ке Не яні т в Я Н Н В те о Я Ж Ея ЯК, Ко о я хишище Кк хе ті ї х Я Е ферму КИТ, яви ЕД їі Зі х - ЗШ М ЕЕ т ї М З Нау Кр в м оси ДЕ М -й я ; я ї ш- Кк МК М У хх КУ ї й сх, м ЕКОХ Же Ії ї - поети пу Му Кі чі ше ей НН і ЩІ й мем рення т г е ух Р щі В. М Ж хх ДО НЯ Н І: й т твдриит рони ня вч Б їш- Тен В Й НН М кит М З М Ох х ї т У, в хо й Ед і 1 4; Хлнннй на о с М Я мех о їх У М Мом» п м Кок р в ц Й і М М Що; Мову й я Ж ЧК; ке Кз їа

15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за принаймні одним із пп. 1-14 та фізіологічно прийнятний ексципієнт.

16. Застосування сполуки за принаймні одним із пп. 1-14 як лікарського засобу.

17. Застосування сполуки за принаймні одним із пп. 1-14 або фармацевтичної композиції за п. 15 в профілактиці та/(або лікуванні захворювання або стану, опосередкованого арилгідрокарбоновим рецептором (АПК).

18. Застосування за п. 17, де захворювання або стан, опосередкований арилгідрокарбоновим рецептором (АПК), є раком.

19. Застосування за п. 18, де сполуку вводять з одним або більше терапевтичними агентами проти раку, вибраними із групи, що складається з агента РО-1, агента РО-11, агента СТІ А-4, інгібітора ІБО1, хіміотерапевтичного агента, протиракової вакцини і цитокінової терапії, або де сполуку вводять під опромінювальною терапією.