JP2020505467A

JP2020505467A - アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）モジュレーター化合物

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Publication number: JP2020505467A
Application number: JP2019561369A
Authority: JP
Inventors: シュテエネッククリストフ; ドイシュレウルリヒ; アルベルスミヒャエル; ホフマントーマス
Original assignee: フェネックスファーマシューティカルズアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2017-02-01
Filing date: 2018-02-01
Publication date: 2020-02-20
Also published as: PE20191479A1; TW201838991A; CU20190067A7; KR20190113902A; EP3577115B1; TWI674260B; PH12019550136A1; WO2018141855A1; UA122746C2; CN110234650A; MX2019008993A; CO2019007882A2; SG11201906959RA; AU2018216955B2; CL2019002112A1; UY37590A; AU2018216955A1; ECSP19055179A; IL268082A; US11376241B2

Abstract

本発明は、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）モジュレーターとして、特にＡｈＲアンタゴニストとして作用し得る化合物に関する。本発明はさらに、前記化合物による前記アリール炭化水素受容体の結合による疾患及び／又は病状の治療及び／又は予防のための化合物の使用に関する。

Description

本発明は、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）モジュレーターとして、特にＡｈＲアンタゴニストとして作用することができる化合物に関する。本発明はさらに、前記化合物による前記アリール炭化水素受容体の結合を介した疾患及び／又は病状の治療及び／又は予防のための化合物の使用に関する。

アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）は、リガンド調節転写因子であり、塩基性ヘリックスループヘリックスＰＡＳ（Ｐｅｒ−Ａｒｎｔ−Ｓｉｍホモロジードメイン）ファミリーに属し、マウス及びヒトのほとんどの組織で発現しており、マウスにおいて２，３，７，８−テトラクロロジベンゾ−ｐ−ダイオキシン（ＴＣＤＤ）の毒性の多くを媒介することが知られている。ＡｈＲタンパク質は、ＨＳＰ９０及び他のタンパク質との複合体として真核細胞の細胞質に局在される。ＴＣＤＤ等のアゴニストリガンドの結合は、ＨＳＰ９０含有複合体からのＡｈＲの解離、核への輸送、及びそのヘテロ二量体パートナーＡＲＮＴとの会合をもたらす。このヘテロ二量体複合体は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＡＬＤＨ３Ａ１、ＮＱＯ１、ＵＧＴ１Ａ１等の遺伝子のプロモーター領域に位置するＡｈＲ応答エレメントに結合することができ、ＴＣＤＤ等の非常に強力で有効なＡｈＲアゴニストの場合に、その遺伝子の転写を誘導する。

生体異物形質転換に関与する遺伝子（例えば、ＣＹＰ１Ａ１）の発現を調節することによって、ＡｈＲは、ＡｈＲ発現の顕著な位置である肝臓及び腸の生体異物物質の解毒に重要な役割を果たす。この活性は、ＡｈＲによって発揮される記載された化学予防及び腫瘍抑制効果のいくつかの基礎となり得る。一方、ＣＹＰ１Ａ１は、ベンゾ（ａ）ピレン等のいくつかの前発癌物質をＤＮＡ反応性中間体に代謝し、突然変異誘発及び腫瘍形成をもたらすことが知られている（Murray et al. Nat Rev Cancer. 2014 Dec;14(12):801-14; Safe et al Toxicol Sci. 2013 Sep;135(1):1-16）。

マウス癌モデルにおいて、ＡｈＲのノックダウンは、典型的に、癌細胞株の増殖及び／又は浸潤及び遊走の低減をもたらし、そして恒常的活性ＡｈＲの過剰発現は、インビボにおいて胃癌及び肝臓癌の増強をもたらす（Safe et al Toxicol Sci. 2013 Sep;135(1):1-16）。

ＡｈＲは、腸上皮組織、肺上皮及び皮膚において比較的強く発現される。これらの組織において、ＡｈＲ発現は、Ｔ細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、マクロファージ、マスト細胞等のリンパ球起源の細胞において特に高い。これらのコンパートメントにおける1つの考えられる機能は、腸、肺及び皮膚における共生マイクロバイオームからのシグナルを統合することであり、これらは、マイクロバイオームに対する免疫系の応答のバランスをとると考えられているインドールＡｈＲモジュレーターの多様な混合物を生成することが知られている（Bessede et al., Nature. 2014 Jul 10; 511(7508):184-90, Zelante et al. Immunity. 2013 Aug 22;39(2):372-85, Romani et al., Eur J Immunol. 2014 Nov;44(11):3192-200）。

ＡｈＲの発現は、進行性前立腺癌において恒常的に活性化されること（Richmond et al., 2014, PLoS ONE 9(4): e95058）、乳癌（Li et al., Int J Clin Exp Pathol. 2014 Oct 15;7(11):7931）及び膵臓癌（Koliopanos et al., Oncogene. 2002 Sep 5;21(39):6059-70）において過剰発現されることが見出されている。小分子モジュレーターによるＡｈＲ経路活性の調節は、治療選択肢が非常に限られているこれらの壊滅的な疾患のいくつかにとって有益であり得る。

ボストン大学の理事により最近公開された特許出願ＵＳ２０１６／０１７５２２７８において、ＡｈＲモジュレーターとして特徴づけられる新規小分子剤は、癌細胞増殖並びに腫瘍細胞浸潤及び転移を阻害すると主張されている。

ＡｈＲモジュレーター、特に主として拮抗活性を有するモジュレーターは、固形腫瘍（例えば、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、大腸癌）の治療用の医薬として有用であり得る。

本発明の根底にある課題は、ＡｈＲ拮抗活性を有し、ＡｈＲ媒介疾患の治療及び／又は予防に使用することができる化合物を提供することである。

前記課題は、以下の式（Ｉ）；

（式中、
Ａ及びＢが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む６〜１０員の単環式又は二環式アリール及び５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の２つの置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環又は複素環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、ハロ−Ｃ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、ハロ−Ｃ_１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、及びＣＮからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^ａが、水素又はＣ_１−６−アルキルであり、及び
Ｒ^ｂが、水素又はＣ_１−６−アルキルである）
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は医薬的に許容される塩によって解決された。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＲ^ｂは、水素である。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、ＣＮ、ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２及びＣ_３−６−シクロアルキル（非置換であるか、又はＣ_１−３−アルキル又はハロ−Ｃ_１−３−アルキルで置換される）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、

（式中、
Ｒ^４が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２及びＣ_３−６−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、ハロ−Ｃ_１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ^ａが、水素又はＣ_１−６−アルキルであり；及び
ｎが、０〜５である）
である。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたより好ましい実施形態において、ｎが、１〜５であり、Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_３−６−シクロアルキル（非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル及びハロ−Ｃ_１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換される）から独立して選択される。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、

（式中、
Ｒ^４が、独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２及びＣ_３−６−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、ハロ−Ｃ_１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ^ａが、水素又はＣ_１−６−アルキルであり、及び
ｎが、０〜５である）
である。

（式中、
Ｘが、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル又はシクロプロピルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、及びハロ−Ｃ_１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ^５が、独立してハロゲン又はＣＮであり；及び
ｍが、０〜４である）
である。

（式中、
Ｘが、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり；
Ｒ^５が、独立してハロゲン又はＣＮであり；及び
ｍが、０〜４である）
である。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、ハロ−Ｃ_１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；及び
Ｒ^ａが、水素又はＣ_１−６−アルキルである。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＣ_１−６−アルキル、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９又は１０員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＣ_１−６−アルキル、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、及びＣ_３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、又はＢが、６又は１０員のアリールであり、これは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、

である。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）による化合物中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３のそれぞれは、水素である。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）による化合物は、

から選択される。

から選択される。

他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）による化合物及び生理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。

他の実施形態において、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）による化合物を対象とする。

他の実施形態において、本発明は、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）により媒介される疾患又は病状の予防及び／又は治療に使用するための式（Ｉ）による化合物又はそれと生理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）によって媒介される疾患又は病状は、癌である。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＰＤ−１剤、ＰＤ−Ｌ１剤、ＣＴＬＡ−４剤、ＩＤＯ１阻害剤、化学療法剤、抗癌ワクチン、及びサイトカイン療法薬からなる群から選択される１つ以上の癌治療薬と共に投与されるか、あるいは、当該化合物は、照射療法下で投与される。

本発明の化合物は、請求項１の式（Ｉ）に記載の共通の化学構造を共有する。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）による化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー又は医薬的に許容される塩を対象とする。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む６員のアリール又は５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、及びＣ_３−６−シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ_１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、及びＣ_３−６−シクロアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換された６員のアリールであり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ_１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員のアリール又は５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、及びハロ−Ｃ_１−６−アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換される。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、１〜３個の窒素原子を含む６員の単環式ヘテロアリールであり、これは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_３−６−シクロアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ_１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、これは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_３−６−シクロアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ_１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。

である。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＡは、

である。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、及びＣ_３−６−シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ_１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、及びＣ_３−６−シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ_１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、及びＣ_３−６−シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ_１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳ，好ましくはＮ及びＯ、最も好ましくはＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、及びＣ_３−６−シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ_１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記ヘテロアリールは、１〜３個のＮ原子、好ましくは２又は３個のＮ原子を有する。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＣ_１−６−アルキル、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_３−６−シクロアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換される。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＢは、

である。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、ＯＨ、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの１つは、Ｃ_１−３−アルキル、ハロゲン、又はＣＮであり、他の２つは、水素である。

上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、水素である。

本発明の内容において、「Ｃ_１−６アルキル」は、直鎖又は分岐鎖であり得る、１〜６個の炭素原子を有する飽和アルキル鎖を意味する。例えば、それは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルを含む。

用語「Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル」は、アルキル鎖が、酸素原子を介して分子の残りの部分と結合していることを意味する。

用語「ハロ−Ｃ_１−１０−アルキル」は、アルキル鎖中の１つ以上の水素原子が、ハロゲンによって置換されることを意味する。好ましいその例は、ＣＦ_３である。

Ｃ_３−６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。

４個までのヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は二環式複素環式芳香族環系（本出願ではヘテロアリールとも称される）は、単環式複素環式芳香族環、例えば、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル等を意味する。それはさらに、ヘテロ原子が、橋頭原子を含む一方又は両方の環に存在し得る二環式環系を意味する。その例は、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インドリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル及びジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニルを含む。ヘテロアリール系の窒素又は硫黄原子はまた、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−オキシドに任意に酸化され得る。特記しない限り、ヘテロアリール環系は、炭素又は窒素原子を介して結合され得る。

Ｎ−結合複素環の例は、

である。

さらに、明確に定義されていない場合、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。

６〜１０員の単環式又は二環式芳香環系（本出願内ではアリールとも称される）は、フェニル又はナフチル等の芳香族炭素環を意味する。

用語「ハロゲン」は、特定のハロゲン原子、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素を含む。

本明細書に記載の式又は構造の何れも、非標識形態並びに同位体標識形態の化合物を表すことも意図される。同位体標識化合物は、1つ以上の原子が選択された原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に示される式によって表される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同チアの例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、限定されないが、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ及び^１２５Ｉを含む。本開示の種々の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃ及び^１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれる。そのような同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布アッセイを含むポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＥＣＴ）等の代謝試験、反応速度試験、検出又はイメージング技術、又は患者の放射線治療において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、以下のスキーム又は実施例及び調製物に開示されている手順を実施することによって調製され得る。

本開示はまた、炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素が重水素で置き換えられている式（Ｉ）の化合物の「重水素化類似体」を含み、ここでｎは、分子中の水素の数である。そのような化合物は、代謝に対する高い抵抗性を示すことがあり、従って、哺乳動物、例えば、ヒトに投与された場合、式（Ｉ）の何れかの化合物の半減期を増加させることに有用である。例えば、Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524を参照。そのような化合物は、当該技術分野において周知の手段によって、例えば１つ以上の水素が、重水素に置き換えられている出発物質を用いることによって合成される。

本開示の重水素標識又は置換治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば増加したインビボ半減期、減少した投与必要量及び／又は治療指数の改善から生じる特定の治療上の利点を与え得る。^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に有用であり得る。

そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない何れかの原子は、その原子の何れかの安定同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、位置が、「Ｈ」又は「水素」として指定されるとき、その位置は、その天然に存在する同位体組成で水素を有すると解される。従って、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に示される何れかの原子は、重水素を表すことを意味する。

本発明の化合物は、プロドラッグ形態であり得る。「プロドラッグ化合物」は、生体内の生理学的条件下（例えば、それぞれ酵素的に行われる酸化、還元、加水分解等）で、酵素、胃酸等との反応によって本発明による化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、化合物であり、ここで、本発明の化合物中のアミノ基は、アシル化又はリン酸化されて、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成する、又はヒドロキシル基は、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ等のアシル化、アルキル化、リン酸化又はホウ酸に変換され、又はカルボキシル基が、エステル化又はアミド化される。これらの化合物は、公知の方法に従って本発明の化合物から製造され得る。プロドラッグの他の例は、化合物であり、ここで、本発明の化合物中のカルボキシレートは、例えばアルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイルエステルに変換される。

本発明の化合物の代謝産物もまた、本発明の範囲内である。

本発明の化合物又はそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノールが、起こり得る場合、ケト及びエノール形態等の個々の形態は、それぞれ本発明並びにそれら何れかの比率の混合物の範囲内である。同じことが、エナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体等にも当てはまる。

所望であれば、異性体は、当該技術分野において周知の方法、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離され得る。同じことが、キラル固定相等を用いることによるエナンチオマーにも当てはまる。加えて、エナンチオマーは、それらをジアステレオマーに変換すること、すなわち、エナンチオマー的に純粋な補助化合物とカップリングすること、続いて得られるジアステレオマーを分離すること及び補助残基を開裂することによって単離され得る。あるいは、本発明の化合物の何れかのエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質を用いて立体構造的に構成され得る。ラセミ混合物から純粋なエナンチオマーを得るための他の方法は、キラル対イオンによるエナンチオ選択的結晶化を用いるであろう。

本発明の化合物は、医薬的に許容される塩又は溶媒和化合物であり得る。用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基若しくは酸及び有機塩基若しくは酸を含む医薬的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が、１つ以上の産生又は塩基性基を含む場合、本発明は、それらの相当する医薬的又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの医薬的に利用可能な塩も含む。従って、酸性基を含有する本発明の化合物は、これらの基上に存在され得、本発明の、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として用いられ得る。そのような塩の正確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリメタノールアミン又はアミノ酸との塩を含む。１つ以上の塩基、すなわち、プロトン化され得る基を含有する本発明の化合物は、存在することができ、そして、本発明に従って無機又は有機酸とのそれらの付加塩の形で使用され得る。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸誘導体、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸及び当業者に周知の他の酸を含む。本発明の化合物が、分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含有する場合、本発明はまた、記載の塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（双性イオン）を含む。それぞれの塩は、当業者に周知の慣用の方法により、例えば、これらの溶媒若しくは分散剤中で有機若しくは塩基と接触させることにより、又は他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換によって得られ得る。本発明はまた、生理学的適合性が低いために医薬品への使用に直接は適していないが、例えば、化学反応のため又は医薬的に許容される塩の調製のための中間体として用いられ得る本発明の化合物の全ての塩を含む。

さらに、本発明の化合物は、溶媒和化合物として水を含むもの等の溶媒和化合物、又はアルコール、特にエタノール等の医薬的に許容される溶媒和化合物の形態で存在され得る。

さらに、本発明は、活性成分として本発明の少なくとも１つの化合物、そのプロドラッグ化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和化合物を医薬的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。

「医薬組成物」は、１つ以上の活性成分、及び担体を構成する１つ以上の不活性成分、並びに何れか２つ以上の組み合わせ、複合体化又は凝集から、又は１つ以上の成分の分離から、又は他の種類の反応又は１つ以上の成分の相互作用から直接的又は間接的に生じる何れか製品を意味する。従って、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物と医薬的に許容される塩とを混合することによって製造される何れかの組成物を含有する。

本発明の医薬組成物は、プロドラッグ化合物又は他の核内受容体調節剤等の活性成分として１つ以上の他の化合物をさらに含み得る。

実際の使用において、本発明において使用される化合物は、慣用の医薬配合技術によって医薬担体と顕密に混合して活性成分として組み合わせられ得る。担体は、投与に望ましい製剤の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に応じて多種多様な形態をとることができる。経口剤形用の組成物を調製する際に、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び溶液の等の経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料、着色料等の何れかの通常の医薬媒体が用いられ得；デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の担体、例えば、粉末、硬質カプセル及び軟質カプセル並びに錠剤等の経口固形製剤の場合、固形製剤が液体製剤よりも好ましい。

それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤が、最も有利な経口投与単位形態であり、その場合には明らかに固体の医薬的に許容される担体が用いられる。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術により被覆され得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、もちろん、変化してもよく、都合よくは、単位の重量の約２％〜約６０％の間であり得る。そのような治療上の有用な組成物中の活性化合物の量は、有効量が得られ得るような量である。活性化合物は、例えば、液滴剤又はスプレー剤として鼻腔内投与され得る。

錠剤、ピル、カプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリン等の甘未剤を含み得る。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油等の液体担体を含み得る。

他の種々の材料が、コーティングとして又は投与単位の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、砂糖又はその両方でコーティングされ得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、並びにチェリー又はオレンジフレーバー等の香料を含有し得る。

本発明で使用される化合物はまた、非経口投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中で調製され得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で調製され得る。通常の保存及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存料を含有する。

注射用途に適した医薬形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末を含む。全ての場合において、その形態は無菌でなければならず、及び容易な注射可能性がある程度に流動的でなければならない。それは製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、並びに細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒体であり得る。

哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を提供するために、何れかの適切な投与経路が用いられ得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口（静脈内、筋肉内及び皮下を含む）、眼（目薬（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ））、肺（鼻又は口腔吸収）、鼻等を介される。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤等を含む。好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。

用いられる活性成分の有効投与量は、用いられる特定の化合物、投与方法、治療されている病状及び治療されている病状の重症度に応じて変化し得る。そのような投与量は、当業者によって容易に確認され得る。

式（Ｉ）の化合物が示されるＡｈＲ媒介病状を治療又は予防する際、一般に満足のいく結果は、化合物を哺乳動物の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投与量で、好ましくは、１日１回の投与として若しくは１日２回〜６回の分散投与で、又は徐放形態で投与される場合に得られる。ほとんどの大型哺乳動物において、１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、１日の総投与量は、一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇであろう。この投与レジメンは、最適な治療反応が得られるように調製され得る。

略語
本明細書及び本願全体を通して、以下の略語が用いられ得る。
Ａｃアセチル（ａｃｅｔｙｌ）
Ｂｏｃｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）
ｂｒ広い（ｂｒｏａｄ）
ＣＤＩ１，１’−カルボニルジイミダゾール（１，１’−ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）
ｄ二重（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ＤＡＳＴジエチルアミノサルファートトリフルオリド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）
ＤＣＭジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）
ｄｂａジベンジリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）
ＤＢＵ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）
ＤＩＢＡＬ−Ｈヒドリドアルミン酸ジイソブチル（ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎｕｍｈｙｄｒｉｄｅ）
ＤＩＰＥＡＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）
ＤＭＡＰＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）
ｄｐｐｆ１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（１，１’−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｙｌ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ）
ＥＤＣ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１−ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）
Ｅｔエチル（ｅｔｈｙｌ）
Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）
ＨＡＴＵＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（Ｏ−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
ＬＤＡリチウムジイソプロピルアミド（ｌｉｔｈｉｕｍｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ）
ｍ多重（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｍｅメチル（ｍｅｔｈｙｌ）
ＭＣＰＢＡ３−クロロペルオキシ安息香酸（３−ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ）
Ｍｓメタンスルホニル（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）
ＮＢＳＮ−ブロモスクシンイミド（Ｎ−ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）
ＮＣＳＮ−クロロスクシンイミド（Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）
ＰＥ石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｔｈｅｒ）
ｐｒｅｐ準備の（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）
ｑカルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｒｔ室温（ｒｏｏｍｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）
Ｓ単一（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ＳＥＭ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（２−（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）
Ｔ三重（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ＴＢＡＦフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ｔｅｔｒａ−ｎ−ｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｆｌｕｏｒｉｄｅ）
ＴＥＡトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）
ＴＦＡトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）
ＴＨＦテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｅ）
ｔＢｕＸＰｈｏｓ２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（２−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ−２′，４′，６′−ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ）

一般スキーム
本発明の化合物は、以下のスキーム１に記載されている手順を含む当該技術分野において公知の方法の組み合わせによって調製され得る。以下の反応スキームは、単に本発明の例を表すことを意味しており、決して本発明を限定することを意味していない。

スキーム１は、本発明の化合物の調製経路の１つを記載する。置換又は非置換の２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−アミンＡ−１は、トリメチルアミンの存在下で、塩化スルホニルにより対応するビスメチルスルホンアミドＡ−２に変換される。Ａ−２をＮａＯＨで処理すると、対応するモノメチルスルホンアミドＡ−３が得られ、これは、適切に置換されたアルキンとのＰｄ／Ｃｕ（Ｉ）触媒カップリング／環化反応によりアザインドールＡ−４に変換される。中間体Ａ−５へのＢｏｃ保護とそれに続くＢｕｃｈｗａｌｄアミド化により、対応するアミドＡ−６が得られる。中間体Ａ−６は、例えばＴＦＡを用いた脱保護により構造Ａ−７の化合物に変換される。

スキーム２は、本発明の化合物の代替の調節経路を記載する。置換又は非置換６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンＢ−１は、ＮａＨ及び（（クロロメトキシ）メチル）トリメチルシランで処理することにより、対応する（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル保護中間体Ｂ−２に変換される。中間体Ｂ−２は、例えば−７８℃のＬＤＡで処理した後、ヨウ素を加えることによりヨウ素化され得、ヨウ化物Ｂ−３を産する。Ｂ−３とボロン酸又はエステルとのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、構造Ｂ−４の中間体が得られる。アミドを用いたＢｕｃｈｗａｌｄのアミド化により、構造Ｂ−５の中間体が得られ、これは例えばＴＦＡで脱保護して構造Ｂ−６の化合物を得ることができる。加えて、中間体Ｂ−５は、一連のＮａＯＨでのアミド加水分解と、それに続くＳＥＭ脱保護及びカルボン酸とのアミドカップリングで構造Ｂ−８の化合物に変換され得る。

中間体１：２−エチニル−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ１）

工程１：（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ１ｂ）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（２．８３ｇ、２８．９１ｍｍｏｌ）（ＴＥＡ（２０ｍＬ）中）の混合物が、Ｎ_２下、７０℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）が加えられ、混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過された。濾液は濃縮乾固され、残渣は、カラム（ヘキサン）により精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。

工程２：２−エチニル−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ１）
（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ１ｂ）（１．８５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（３２ｍＬ）中）の混合物に、ＴＢＡＦ（１１ｍＬ、１Ｎ（ＴＨＦ中））が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。水が加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配５〜１００％ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））により精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。

中間体１／１：１−（ジフルオロメチル）−２−エチニル−４−フルオロベンゼン（Ｉｎｔ１／１）

表題の化合物は、工程１での２−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、２−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。

中間体１／２：１−（ジフルオロメチル）−２−エチニルベンゼン（Ｉｎｔ１／２）

表題の化合物は、工程１での２−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。

中間体１／３：１−エチニル−２−イソプロピルベンゼン（Ｉｎｔ１／３）

表題の化合物は、工程１での２−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、１−ブロモ−２−イソプロピルベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。

中間体１／４：３−エチニルフラン−２−カルバルデヒド（Ｉｎｔ１／４）

表題の化合物は、工程１での２−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、３−ブロモフラン−２−カルバルデヒドを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。

中間体１／５：２−エチニル−１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ１／５）

表題の化合物は、工程１での２−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、２−ヨード−１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。

中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）

工程１：Ｎ−（２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ２ｂ）
メタンスルホニルクロライド（２．３４ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）（ジクロロメタン（５ｍＬ）中）が、２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−アミン（Ｉｎｔ２ａ）（１．０１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．７３ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）（ジクロロメタン（１０ｍＬ）中）の溶液に滴下された。混合物は、室温まで温められ、一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配５〜１００％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中））により精製され、表題化合物を、黄色固体として得た。

工程２：Ｎ−（２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ２ｃ）
Ｎ−（２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ２ｂ）（５７１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）が、ＮａＯＨ水性溶液（１０ｗ／ｗ％、３．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）に溶解され、混合物は、室温で１６時間攪拌された。混合物は、濃縮乾固された。水が加えられ、クエン酸水性溶液を使用して、混合物はｐＨ４に酸性化された。沈殿した固体は濾過され、乾燥され、表題化合物を、黄色固体として得た。

工程３：６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２ｄ）
Ｎ−（２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ２ｃ）（１．２３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、１−エチニル−２−メチルベンゼン（６５０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（１５ｍＬ）中）の混合物が、１００℃で２時間攪拌された。ＤＢＵ（１．５ｍＬ）が加えられ、混合物は、１００℃で一晩攪拌された。混合物は、室温に冷却され、ＮＨ_４Ｃｌ水性溶液で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配５〜１００％ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））により精製され、表題化合物を、黄色固体として得た。

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）
６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２ｄ）（５２５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（１０ｍＬ）中）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（１０ｍＬ）中）の溶液、続いてＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、室温で２時間攪拌された。混合物は、シリカに吸着され、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製され、表題化合物を、黄色固体として得た。

中間体２／１：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２／１）

表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに、１−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。

中間体２／２：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２／２）

表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに、２−エチニル−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ１）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。

中間体２／３：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２／３）

表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに、１−（ジフルオロメチル）−２−エチニル−４−フルオロベンゼン（Ｉｎｔ１／１）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。

中間体２／４：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２／４）

表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに、１−（ジフルオロメチル）−２−エチニルベンゼン（Ｉｎｔ１／２）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。

中間体２／５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２／５）

表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに、２−エチニル−１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ１／５）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。

中間体３：１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ３）

１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸（７．０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）（ＳＯＣｌ_２（２０ｍＬ）中）の混合物が、７０℃で２時間攪拌された。混合物は、濃縮乾固された。残渣は、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、４０ｍＬ）に溶解され、室温で一晩攪拌された。沈殿した固体は、濾別され、Ｅｔ_２Ｏで抽出され、減圧下で乾燥され、表題化合物を得た。

中間体４：４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（Ｉｎｔ４）

メチル４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（Ｉｎｔ４ａ）（９００ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）（ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１５ｍＬ）中）の混合物が、密閉管内、６５℃で一晩攪拌された。混合物は、その容量の半分まで濃縮された。沈殿物が形成され、これは濾別され、Ｅｔ_２Ｏで抽出され、減圧下で乾燥され、表題化合物を得た。

中間体５：１，３−ジクロロ−２−エチニルベンゼン（Ｉｎｔ５）

工程１：４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オル（Ｉｎｔ５ｂ）
２−ブロモ−１，３−ジクロロベンゼン（Ｉｎｔ５ａ）（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−３−イン−２−オル（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（９９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（５０ｍＬ）中）の溶液に、ｉ−Ｐｒ_２ＮＰＰｈ_２（３７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、密閉管内、Ｎ_２下、６５℃で一晩攪拌された。混合物は、水（１００ｍＬ）で希釈され、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２Ｓｏ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製され、表題化合物を無色油状物として得た。

工程２：１，３−ジクロロ−２−エチニルベンゼン（Ｉｎｔ５）
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オル（Ｉｎｔ５ｂ）（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中）の溶液が、室温で一晩攪拌された。混合物は、水で希釈され、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２Ｓｏ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製され、表題化合物を黄色固体として得た。

中間体６：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ６）

工程１：３−（６−クロロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フラン−２−カルバルデヒド（Ｉｎｔ６ａ）
Ｎ−（２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ２ｃ）（７６１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び３−エチニルフラン−２−カルバルデヒド（Ｉｎｔ１／４）（２７５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ／ＴＥＡ＝１：１（１０ｍＬ）中）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、Ａｒ下、１００℃で一晩攪拌された。混合物は、室温に冷却され、水（３０ｍＬ）が加えられた。混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製され、表題化合物を黄色固体として得た。

工程２：６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ６ｂ）
ＤＡＳＴ（４２０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）が、３−（６−クロロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フラン−２−カルバルデヒド（Ｉｎｔ６ａ）（３０１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（１０ｍＬ）中）の混合物に、０℃で加えられ、混合物は、室温で１２時間攪拌された。混合物は、飽和ＮａＨＣＯ_３水性溶液に注がれ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせた有機層は、濃縮乾固され、表題化合物を黄色固体として得、これは、さらに精製することなく次の工程で使用された。

工程３：６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ６ｃ）
６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ６ｂ）（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中）の混合物に、ＤＢＵ（１ｍＬ）が加えられ、混合物は、７０℃で一晩攪拌された。混合物は、ＮＨ_４Ｃｌ水性溶液で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：８）により精製され、表題化合物を黄色固体として得た。

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ６）
６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ６ｃ）（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）が、ＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁された。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３４５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（１ｍＬ）中）、次いでＤＭＡＰ（１０ｍｇ）が加えられた。二酸化炭素の発生が停止した後、混合物は、シリカ上に吸収され、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１：１０）により精製され、表題化合物を白色固体として得た。

中間体２０：２−（２−（６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オル（Ｉｎｔ２０）

工程１：６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２０ｂ）
ＮａＨ（３９５ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ、６０％（ミネラルオイル中））が、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（３０ｍＬ）中）の混合物に０℃で加えられた。０℃で１時間攪拌した後、ＳＥＭ−Ｃｌ（８２４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）が同じ温度で加えられ、混合物は、０℃で２時間攪拌された。混合物は、Ｈ_２Ｏ（４５ｍＬ）でクエンチされ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。

工程２：６−クロロ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２０ｃ）
２−（２−（６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オル（Ｉｎｔ２０ｂ）（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＬＤＡ（３ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ（ＴＨＦ中））（ＴＨＦ（３０ｍＬ）中）の混合物が、−７８℃で攪拌された。−７８℃で１時間攪拌した後、１２（６９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、同じ温度で１時間攪拌された。混合物は、室温に温められ、一晩攪拌された。混合物は、ＮＨ_４Ｃｌ水性溶液（４０ｍＬ）でクエンチされ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製され、表題化合物を白色固体として得た。

工程３：２−（２−（６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オル（Ｉｎｔ２０）
６−クロロ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２０ｃ）（１８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オル（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（３９４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ／３ｍＬ）の混合物が、Ｎ_２下、８０℃で６時間攪拌された。混合物は、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製され、表題化合物を白色固体として得た。

中間体２０／１〜２０／２
以下の中間体は、適切なＳｕｚｕｋｉカップリングビルディングブロックを使用して、中間体２０についての記載と同様に調製された。

中間体２１：６−クロロ−２−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２１）

工程１：６−クロロ−２−（２−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２１ａ）
１−エチニル−２−イソプロピルベンゼン（Ｉｎｔ１／３）（３２５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ２ｃ）（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（２５ｍＬ）中）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（７５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、Ｎ_２下、１００℃で３時間攪拌された。ＤＢＵ（２．５ｍＬ）が加えられ、混合物が１００℃で一晩攪拌された。混合物は、水（８０ｍＬ）で希釈され、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製され、表題化合物を黄色固体として得た。

工程２：６−クロロ−２−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２１）
６−クロロ−２−（２−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２１ａ）（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（７４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、６０％（ミネラルオイル中））（ＴＨＦ（１５ｍＬ）中）の混合物が、０℃で１時間攪拌された。ＳＥＭ−Ｃｌ（１８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）が、加えられ、混合物は、０℃で２時間攪拌された。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水性溶液（３０ｍＬ）が加えられ、混合物は、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製され、表題化合物を黄色固体として得た。

中間体２１／１〜２１／２
以下の中間体は、適切なビルディングブロックを使用して、中間体２１についての記載と同様に調製された。

中間体２２：６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２２）

工程１：６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２２ａ）
６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２／４工程３）（６５０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びセレクトフルオル（９８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（５５０ｍＬ）中）の溶液が、室温、Ｎ_２下で一晩攪拌された。混合物は、容量の半分まで濃縮され、水（３００ｍＬ）が加えられた。混合物は、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、表題化合物を黄色固体として得た。

工程２：６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２２）
６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２２ａ）（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、６０％（ミネラルオイル中））（ＴＨＦ（２５ｍＬ）中Ｉの混合物が、０℃で１時間攪拌された。ＳＥＭ−Ｃｌ（２１４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物が、０℃で２時間攪拌された。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水性溶液（２０ｍＬ）が加えられ、混合物は、ＤＣＭ（３×５５ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。

中間体２３：３，６−ジクロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２３）

工程１：６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２３ａ）
６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２／４工程３）（５５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（３９９ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、６０％（ミネラルオイル中））（ＴＨＦ（２５ｍＬ）中）の混合物が、０℃で１時間攪拌された。ＳＥＭ−Ｃｌ（６６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、同じ温度で２時間攪拌された。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）が加えられ、混合物は、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。

工程２：３，６−ジクロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２３）
６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２３ａ）（４３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（１６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（１５ｍＬ）中）の溶液が、６０℃で３時間攪拌された。混合物は、水（１００ｍＬ）で希釈され、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。

中間体２４：２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン（Ｉｎｔ２４）

工程１：Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ２４ａ）
６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２３ａ）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ３）（４７０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（３１２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（１０ｍＬ）中）の溶液が、密閉管内、１３０℃で一晩攪拌された。混合物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。

工程２：２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン（Ｉｎｔ２４ｂ）
Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ２４ａ）（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３０／１０ｍＬ）中）の溶液が、９０℃で７時間攪拌された。混合物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固され、表題化合物を黄色油状物として得た。

工程３：２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン（Ｉｎｔ２４）
２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン（Ｉｎｔ２４ｂ）（１７０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（１０ｍＬ）／ＴＦＡ（１０ｍＬ）中）の溶液が、５０℃で２時間攪拌された。溶媒が、減圧下で除去された。残渣は、アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）に溶解され、Ｋ_２ＣＯ_３（３０１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、同じ温度で１時間攪拌された。水（３０ｍＬ）が加えられ、混合物は、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製され、表題化合物を白色固体として得た。

中間体２５：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２５）

工程１：５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｉｎｔ２５ｂ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６１３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）が、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｉｎｔ２５ａ）（２．００ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９２９ｍｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（１．７７ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）ジオキサン（２５ｍＬ）中）の混合部に加えられ、混合物は、９０℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））により精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。

工程２：２−ブロモ−４−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ２５ｃ）
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６９ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）が、５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｉｎｔ２５ｂ）（１．１０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）（ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中）の溶液に素早く加えられ、混合物は、Ｎ_２下、室温で２分間攪拌された。ＣｕＢｒ_２（３．０２ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、混合物は、Ｎ_２下、室温で３時間攪拌された。水（２０ｍＬ）が加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（０〜２％ＤＣＭ）により精製され、表題化合物を無色油状物として得た。

工程３：（（５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ２５ｄ）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）（ＴＥＡ（２０ｍＬ）中）の混合物に、２−ブロモ−４−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ２５ｃ）（１．４０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（１．８２ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、７０℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮され、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）が加えられた。混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過された。濾液は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製され、表題化合物を無色油状物として得た。

工程４：４−シクロプロピル−２−エチニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ２５ｅ）
（（５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ２３ｄ）（ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５８２ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、室温で０．５時間攪拌された。混合物は、氷水に注がれ、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固され、表題化合物を得た。

工程５〜６：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２５）
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに、４−シクロプロピル−１−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ２５ｅ）を使用して、中間体２工程３及び４についての記載と同様に調製された。

中間体２５：１ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−エチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２５／１）

表題の化合物は、工程１でのシクロプロピルボロン酸の代わりにエチルボロン酸を使用して、中間体２５についての記載と同様に調製された。

中間体２６：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２６）

工程１：４，５−ジフルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド（Ｉｎｔ２６ｂ）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（１．５５ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）（ＴＥＡ（１０ｍＬ）中）の混合物が、７０℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固された。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）が加えられ、混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配５〜３０％ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））により精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。

工程２：（（２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ２６ｃ）
４，５−ジフルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド（Ｉｎｔ２６ｂ）（１．６７ｇ、７．００ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（１０ｍＬ）中）の溶液に、ＤＡＳＴ（２．２５ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）が、０℃で加えられ、混合物は、室温で４時間攪拌された。混合物は、氷水に注がれ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配５〜３０％ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））により精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。

工程３：１−（ジフルオロメチル）−２−エチニル−４，５−ジフルオロベンゼン（Ｉｎｔ２６ｄ）
（（２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ２６ｃ）（１．３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物が、室温で０．５時間攪拌された。混合物は、氷水に注がれ、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固され、表題化合物を得た。

工程４〜５：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２６）
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−２−エチニル−４，５−ジフルオロベンゼン（Ｉｎｔ２６ｄ）を使用して、中間体２工程３及び４についての記載と同様に調製された。

実施例１：１−メチル−Ｎ−（２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１）

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１ａ）
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（ｔ−ＢｕＯＨ（６．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中）の混合物に加えられた。混合物は、マイクロ波照射下、９０℃で５時間加熱された。混合物が、濾過され、残渣は、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄された。濾液は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配５〜１００％ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））により精製され、表題化合物を黄色固体として得た。

工程２：１−メチル−Ｎ−（２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１）
ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１ａ）（１６４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（８ｍＬ）中）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、逆相クロマトグラフィー（ｃ１８、アセトニトリル２５〜５５％／（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３水性溶液））により精製され、表題化合物を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.61-8.52 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). (ESI): m/z 332.2 [M+H]⁺。

実施例１／１：１−メチル−Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１／１）

表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２／１）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.71 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.17 (s, 3H). (ESI): m/z 385.9 [M+H]⁺。

実施例１／２：１−メチル−Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／２）

表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.57 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.25 (s, 3H). (ESI): m/z 386.9 [M+H]⁺。

実施例１／３：Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ピコリンアミド（１／３）

表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりにピコリンアミドを使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.55 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 3H). (ESI): 382.9 m/z [M+H]⁺。

実施例１／４：Ｎ−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／４）

表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２／２）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.57 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.24 (s, 3H). (ESI): 405.1 m/z [M+H]⁺。

実施例１／５：Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１／５）

表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２／２）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（Ｉｎｔ４）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.69 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.15 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.99 (s, 3H). (ESI): 369.1 m/z [M+H]⁺。

実施例１／６：Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／６）

表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２／４）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.58 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.15 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.25 (s, 3H). (ESI): 369.1 m/z [M+H]⁺。

実施例１／７：Ｎ−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（Ｉｎｔ１／７）

表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（Ｉｎｔ４）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.67 (s, 1H), 11.31(s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.63-7.60 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 3.99 (s, 3H). (ESI): 405.1 m/z [M+H]⁺。

実施例１／１〜１／７のNMR分析サンプルは、残留ＴＦＡを含み得る。

実施例１／８：Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／８）

表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２／３）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ ppm 12.07 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.15 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.24 (s, 3H). (ESI): 387.0 m/z [M+H]⁺。

実施例１／９：Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／９）

表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ６）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.96 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.23 (s, 3H). (ESI): m/z 359.1 [M+H]⁺。

実施例１／１０：Ｎ−（２−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／１０）

表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２／５）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.11 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 8.12-8.08 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.23 (s, 3H). (ESI): m/z 455.0 [M+H]⁺。

実施例１／１１：Ｎ−（２−（５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／１１）

表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２５）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.93 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.53 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H). (ESI): m/z 427.0 [M+H]⁺。

実施例１／１２：Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／１２）

表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２６）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.08 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.14 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (s, 3H). (ESI): m/z 405.1 [M+H]⁺。

実施例１／１３：Ｎ−（２−（５−エチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／１３）

表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−エチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ２５／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.92 (s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H). (ESI): m/z 415.3 [M+H]⁺。

実施例２：Ｎ−（２−（２−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２）

工程１：Ｎ−（２−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２ａ）
６−クロロ−２−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ２１）（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ３）（８４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）（ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９ｍＬ／０．３ｍＬ）中）の溶液が、密閉管中、１２０℃で一晩攪拌された。混合物は、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水性溶液で希釈された。混合物は、ＤＣＭ（２×５５ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製され、表題化合物を黄色固体として得た。

工程２：Ｎ−（２−（２−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２）
Ｎ−（２−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２ａ）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ／ＴＦＡ（５ｍＬ／５ｍＬ）中）の溶液が、５０℃で２時間攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解された。Ｋ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は同じ温度で１時間攪拌された。混合物は、ＤＣＭ（２×４５ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製され、表題化合物を白色固体として得た。¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.34-3.31 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H). (ESI): m/z 361.0 [M+H]⁺。

実施例２／１〜２／７
以下の実施例は、適切なカルボキサミドビルディングブロック及び中間体を使用して、実施例２についての記載と同様に調製された。

実施例３：Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（３）

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−６−（Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（３ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（実施例１／５、工程１）（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１０９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（１０ｍＬ）中）の混合物が、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、表題化合物を白色固体として得た。

工程２：Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−６−（Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（３ａ）（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（５ｍＬ）中）の混合物に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、表題化合物を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.54 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.13 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). (ESI): m/z 401.1 [M+H]⁺。

実施例４：Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（４）

２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン（Ｉｎｔ２４）（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、５−メチルチアゾール−４−カルボン酸（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（１０ｍＬ）中）の溶液が、室温で一晩攪拌された。混合物は、水（１００ｍＬ）で希釈され、ＤＣＭ（２×４５ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濃縮乾固された。残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、表題化合物を白色固体として得た。¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.70-7.60 (m, 3H), 6.93 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 2.91 (s, 3H). (ESI): 384.9 m/z [M+H]⁺。

実施例４／１〜４／３
以下の実施例は、適切なカルボキサミドビルディングブロック及び中間体を使用して、実施例４についての記載と同様に調製された。

実施例５：Ｎ−（３−シアノ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（５）

工程１：Ｎ−（３−ブロモ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（５ａ）
Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ２４ａ）（４４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（１５ｍＬ）中）の溶液に、ＮＢＳ（１５８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）が、−６０℃〜−５５℃で加えられ、混合物は、同じ温度で２時間攪拌された。混合物は、水（３０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製され、表題化合物を得た。

工程２：Ｎ−（３−シアノ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（５ｂ）
Ｎ−（３−ブロモ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（５ａ）（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１８３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（１０ｍＬ）中）の混合物が、アルゴン雰囲気下、１２５℃で４時間攪拌された。混合物は、室温に冷却され、次いで、水（１００ｍＬ）に注がれた。混合物は、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製され、表題化合物を黄色固体として得た。

工程３：Ｎ−（３−シアノ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−シアノ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（５ｂ）（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（５ｍＬ）中）の溶液に、ＢＦ_３Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で２時間攪拌された。混合物は、水（１ｍＬ）で希釈され、濃縮された。残渣は、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解され、１０％ＫＯＨ水性溶液を使用してｐＨ＝１１に調整された。混合物は、室温で２時間攪拌された。水が加えられ（３０ｍＬ）、混合物が、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製され、表題化合物を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ ppm 12.96 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.04 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z [M+H]⁺。

生物学的アッセイ
ＨｅｐＧ２細胞におけるＡｈＲ直接ルシフェラーゼレポーターアッセイ
ヒトＣＹＰ１Ａ１遺伝子のプロモーター領域の一部が、Ｐｈｏｔｉｎｕｓｐｙｒａｌｉｓホタルルシフェラーゼ遺伝子の前のヒトＨｅｐＧ２肝細胞のゲノム（ＤＳＺＭ♯ＡＣＣ１８０）に安定に組み込まれている安定な細胞株（ＨｅｐＧ２ＣＹＰ１Ａ１−ＬＵＣ）が用いられた。ヒトＣＹＰ１Ａ１プロモーターの一部を含む１２１０ｂｐフラグメントが、ライトスイッチクローンＳ７１４５５５（ＳｗｉｔｃｈＧｅａｒＧｅｎｏｍｉｃｓ）からＳａｃＩ及びＢｇｌＩＩ制限酵素によって単離され、ホタルルシフェラーゼ遺伝子の前のｐＧＬ４．３０（プロメガ♯Ｅ８４８１）のＳａｃＩ及びＢｇｌＩＩ部位の間に挿入された。得られたベクターは、ＮｏｔＩで線状化され、ＨｅｐＧ２細胞（ＤＳＭＺ♯ＡＣＣ１８０）にトランスフェクトし、安定にトランスフェクトされたクローンを２５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢで選択した。サブクローニング及びＡｈＲアゴニスト刺激の強く制御されたルシフェラーゼ活性についての試験を繰り返した後、安定なクローンＨｅｐＧ２ＣＹＰ１Ａ１−Ｌｕｃ細胞株が選択された。

ＨｅｐＧ２ＣＹＰ１Ａ１−Ｌｕｃ細胞は、細胞増殖培地に加えられた強力なＡｈＲアゴニストを介して増加させられることができ、又は強力なＡｈＲアゴニストを介して減少させられ得る基礎ルシフェラーゼ活性を発現する。

この細胞株を用いて行われる典型的なレポーターアッセイにおいて、細胞は、９６ウェルプレート中で増殖され、ＡｈＲモジュレーターは、８．６％ウシ胎児血清（シグマ♯Ｆ７５２４）が補充され、外因性ＡｈＲアゴニスト又は10nMの強力なＡｈＲアゴニストＶＡＦ３４７（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃１８２６９０）の何れかを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマ＃Ｒ７５０９）中に段階希釈して増殖培地に滴定される。細胞は、さらに１８時間培養され、ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈからのＬＵＭＩｓｔａｒＯｐｔｉｍａマイクロプレートルミノメーターを用いて、Ｄ−ルシフェリン及びＡＴＰを含有する緩衝液中の細胞の抽出物からルシフェラーゼ活性が測定される。

実施例化合物のＡｈＲ拮抗効力を以下の表１に示す（Ａ＝ＩＣ_５０＜１００ｎＭ、Ｂ＝ＩＣ_５０１００ｎＭ〜１μＭ、Ｃ＝ＩＣ_５０＞１μＭ）

Claims

式（Ｉ）；

（式中、
Ａ及びＢが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む６〜１０員の単環式又は二環式アリール及び５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、ハロ−Ｃ_１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の２つの置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環又は複素環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、ハロ−Ｃ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、ハロ−Ｃ_１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、及びＣＮからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^ａが、水素又はＣ_１−６−アルキルであり、及び
Ｒ^ｂが、水素又はＣ_１−６−アルキルである）
によって示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
Ｒ^ｂが、水素である、請求項１に記載の化合物。
Ａが、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、及びＣ_３−６−シクロアルキル（非置換であるか、又はＣ_１−３−アルキル又はハロ−Ｃ_１−３−アルキルで置換される）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、請求項１又は２に記載の少なくとも１つの化合物。
Ａが、

（式中、
Ｒ^４が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２及びＣ_３−６−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、ハロ−Ｃ_１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ^ａが、水素又はＣ_１−６−アルキルであり；及び
ｎが、０〜５である）
である、請求項１又は２に記載の少なくとも１つの化合物。
ｎが、１〜５であり、Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_３−６−シクロアルキル（非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル及びハロ−Ｃ_１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換される）から独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
Ａが、

（式中、
Ｒ^４が、独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２及びＣ_３−６−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、ハロ−Ｃ_１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ^ａが、水素又はＣ_１−６−アルキルであり、及び
ｎが、０〜５である）
である、請求項４に記載の化合物。
Ａが、

（式中、
Ｘが、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル又はシクロプロピルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、及びハロ−Ｃ_１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ^５が、独立してハロゲン又はＣＮであり；及び
ｍが、０〜４である）
である、請求項１〜６に記載の少なくとも１つの化合物。
Ａが、

（式中、
Ｘが、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり；
Ｒ^５が、独立してハロゲン又はＣＮであり；及び
ｍが、０〜４である）
である、請求項１〜７に記載の少なくとも１つの化合物。
Ｂが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、ハロ−Ｃ_１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；及び
Ｒ^ａが、水素又はＣ_１−６−アルキルである、
請求項１〜８に記載の少なくとも１つの化合物。
Ｂが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＣ_１−６−アルキル、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル及びＣ_３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される、請求項１〜９に記載の少なくとも１つの化合物。
Ｂが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９又は１０員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＣ_１−６−アルキル、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、及びＣ_３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、又はＢが、６又は１０員のアリールであり、これは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される、請求項１〜８に記載の少なくとも１つの化合物。
Bが、

である、請求項１〜１０に記載の少なくとも１つの化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３のそれぞれが、水素である、請求項１〜１２に記載の少なくとも１つの化合物。
前記化合物が、以下；

から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１〜１４に記載の少なくとも１つの化合物及び生理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
薬剤として使用するための、請求項１〜１４に記載の少なくとも１つの化合物。
アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）によって媒介される疾患又は病状の予防及び／又は治療に使用するための、請求項１〜１４に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物。
アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）によって媒介される前記疾患又は病状が、癌である、請求項１７に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
前記化合物が、ＰＤ−１剤、ＰＤ−Ｌ１剤、ＣＴＬＡ−４剤、ＩＤＯ１阻害剤、化学療法剤、抗癌ワクチン、及びサイトカイン療法薬からなる群から選択される１つ以上の癌治療薬と共に投与されるか、又は、前記化合物が、照射療法下で投与される、請求項１８に記載の使用のための化合物。