UA121016C2 - Бігетероарильні сполуки та їх застосування - Google Patents

Бігетероарильні сполуки та їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA121016C2
UA121016C2 UAA201511803A UAA201511803A UA121016C2 UA 121016 C2 UA121016 C2 UA 121016C2 UA A201511803 A UAA201511803 A UA A201511803A UA A201511803 A UAA201511803 A UA A201511803A UA 121016 C2 UA121016 C2 UA 121016C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
difluoromethoxy
amine
azabicyclo
pyridin
pyrimidin
Prior art date
Application number
UAA201511803A
Other languages
English (en)
Inventor
Кевін С. Чень
Кэвин С. Чэнь
Літін Дун
Литин Дун
Ентоні Естрада
Энтони ЭСТРАДА
Пол Гіббонс
Пол ГИББОНС
Малкольм Хуестіс
Малькольм Хуэстис
Террі Келлар
Тэрри Кэллар
Вень Лю
Вэнь Лю
Джозеф П. Ліссікатос
Джозэф П. Лиссикатос
Чаню МА
Алан Оліверо
Алан ОЛИВЕРО
Снахель Патель
Снахель Патэль
Даніель Шор
Даниель Шор
Майкл Сіу
Майкл Сиу
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA121016C2 publication Critical patent/UA121016C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/30—Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

У даному винаході запропоновані сполуки формули I-І та їх солі для лікування захворювань (наприклад, нейродегенеративних захворювань). Усі змінні R1, R2, R3, X1, X2, А і Су у формулі I-І мають значення, визначені в цьому документі. Формула I-І.

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНУ ЗАЯВКУ
Дана заявка претендує на пріоритет попередньої заявки 5 Мо 61/817,966, поданої 1 травня 2013, повністю включеної в цей документ за допомогою посилання.
ОБЛАСТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до органічних сполук, корисних для терапії та/або профілактики у ссавця і, зокрема, до інгібіторів кінази, що несе подвійну лейцинову блискавку (ОК; від англ. "Оца! ІГейсіпе 2іррег Кіпазе"), корисних для лікування нейродегенеративних захворювань і розладів.
ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Дегенерація нейрона або аксона відіграє центральну роль в правильному розвитку нервової системи і є відмітною ознакою багатьох нейродегенеративних захворювань, що включають, наприклад, бічний аміотрофічний склероз (БАС), глаукому, хворобу Альцгеймера і хворобу
Паркінсона, а також травматичне пошкодження головного мозку і спинного мозку. У недавній заявці на патент М/О2011/050192, включеній в цей документ за допомогою посилання, розкрита роль кінази, що несе подвійну лейцинову блискавку (01 К; від англ. "Ома! І еисіпе 2іррег Кіпазе"), також званою МАРЗК12, що викликає загибель нейронів. Нейродегенеративні захворювання і пошкодження є виснажуючими для пацієнтів і осіб, що здійснюють відхід, а також призводять в результаті до величезних фінансових навантажень, при цьому тільки в США щорічні витрати в даний час перевищують декілька сотень млрд. доларів. Більшість сучасних терапій для цих захворювань і станів неадекватно. Невідкладність проблем, що створюються цими захворюваннями, доповнює той факт, що багато таких захворювань пов'язано з віком, і, отже, їх зустрічальність швидко зростає по мірі демографічної зміни населення. Існує величезна необхідність в розробці ефективних підходів до лікування нейродегенеративних захворювань і пошкоджень нервової системи, що включають, наприклад, підхід, який полягає в інгібуванні СІ К в нейронах.
СУТЬ ВИНАХОДУ
В одному аспекті в даному винаході запропоновані сполуки формули І-І:
Мне мех р: ! -д в!
Кк)
Кк ак су зе тА (І-ї) або їх солі, де
Ко) В", В2 і ВЗ, кожен незалежно, позначають Н, Е, СІ, Вг, І, Сі-валкіл або С:.вгалогеналкіл;
Х! позначає М або С-В", де В" вибраний з групи, що складається з -Е, -СЇ, -Вг, І, «(І )0-1-С1-6 алкілу, -(І7)0-1-С1-є галогеналкілу, -(І)0о-1-С1-є гетероалкілу, -(І2)0о-4-Сз-в циклоалкілу, -(І 2)0о-1-3-7- членного гетероциклоалкілу, -(І 2)0о-1-6-10-членного арилу, -(І 7)0о-4-5-10-членного гетероарилу, де
Ї вибраний з групи, що складається з -0-, -М(Н)-, -5-, -М(Сч-в алкіл)-, -О, і 127 вибраний з групи,
З5 що складається з -0-, -М(Н)-, -М(Сі-є алкіл)-, -5-, -0О, С1.4 алкілену, С:і-4 алкенілену, С1-4 алкінілену, С:-4 алкоксилену, С-.4 аміноалкілену, С:-4 тіоалкілену і Сі. гетероалкілену, і де Ве необов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомів замісниками ВРУ, вибраними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, С:і-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, 3-5-членного циклоалкілу, 3-5- членного гетероциклоалкілу, С:і-є алкокси, С:-є алкілуміно, С:-є діалкілуміно, Сі-є алкілтіо, -О, -
МН», -СМ, -МО» і -5Е5; або ЕК ї КУ, взяті разом, утворюють 5-6-членний гетероціклоалкіл;
Х2? позначає М або СН;
А вибраний з групи, що складається з Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сі-є діалкілуміно, 3-12- членного циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклоалкілу і 5-6б--ленного гетероарилу, де А не обов'язково заміщений 1-5 замісниками Р", вибраними з групи, що складається з ЕК, Сі, Вкг, Ї, -
ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, Сі-в гетероалкілу, -(І А)о---3-8--ленного циклоалкілу, -(І А)0о-1-3-8-ч-ленного гетероциклоалкілу, -(І 7)0о-1-5-6-ч-ленного гетероарилу, -(І А)о-1-
Св-арилу, -()0о-МААаднь, -(12)0-ОВАТа, -(115)0-58Аа, (ІА) -М(ВА а) - МОВА, (І Аоа-
ОоС(-ОМ(вВА ав), ОС-(А)0-М(ВАТа)(-ОМ(вВА ав), О0-(1А0о-0(-ОМ(ВАауВАЬ), ОСС-(1А)0а-
М(ВА а) -О)ААТЬ, -(12)0--С(-0)ОВАа,. (І 5)0-00(-0)В8Аа,. -(12)0-Р(-ОХОВАДОВАЬ), (І А)ол- (ОО) 1-2 НАе,-(1А)0о--5(0)1-2ге Аа (ААТЬ), -(2)0о--М(ААа)5(0)12 МВА Та Її -(А)о-М(АА Та) (0) - 2(ВАє), де ІА вибраний з групи, що складається з Сі.4 алкілену, Сі-4 гетероалкілену, Сі1-4 алкоксилену, С:-4 аміноалкілену, Сз.4 тіосалкілену, Сг-« алкенілену і Сг.4 алкінілену; де Ка і ВАТ незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С'-в алкілу, С:-в галогеналкілу, 3-8 членного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу і 3-8-членного гетероциклоалкілу; КА": вибраний з групи, що складається з Сз-в алкілу, С:-в галогеналкілу, 3-8- членного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу і 3-7-членного гетероциклоалкілу; У" позначає О або 5, і де КЕ" не обов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомах замісниками РАХ, вибраними з РЕ, СІ, Вг, І, -МНег, -ОН, -СМ, -МО», -О, -5Е5, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 алкокси, Сч.4 (галоген)алкіл-С(-0О)-, С1-4 (галоген)алкіл-5(О)о-2-, С1-4 (галоген)алкіл-ЖН)Б(О)о-2-, Сч-4 (галоген)алкіл-5(О)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(0)0о-2М(Н)-, Ста (галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Сі. (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)-, ((галоген)алкіл)2М-С(-0)-, Са (галоген)алкіл-0ОС(-О)М(Н)-, Сі (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-Щ(Н)-С(-О)0О-, ((галоген)алкіл)2-М-С(-0О)0О-, С.г алкілтіо, С.і-« алкілуміно і С.-4 діалкілуміно; і
Су вибраний з групи, що складається з Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, 3-12-членного циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклоалкілу і 5-6--ленного гетероарилу, де Су не обов'язково заміщений на атомі вуглецю або гетероатомах замісниками СУ, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Ве, І, -ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, С:-в гетероалкілу, - (І СУ)о-1-3-8-ч-ленного циклоалкілу, -(І СУ)о-1-3-8-членного гетероциклоалкілу, -(І СУ)о--5-6--ленного гетероарилу, -(ІСУ)о--фенілу, -(І СУ)о-МААСаднсь (| су). -ОВАСа -(| СУ) -5ААСа, -(| СУ)0-1-
М(Виса)с(-МОВАсе, -(| СУ)0-ОС(-О)М(ВАСауВАсЬ), -(| СУ)о.-М(ВАса)(-О)М(ААса)(ВАСЬ), -(| СУ)0-1- 20. Ф(-О)М(ВАса)(ВАСЬ), -(| СУ)0./-М(ААсСа)с(-О)ААСЬ, -(| СУ)53-С(-0)О са, -(| СУ)0-00(-0)А са, -(| СУ)0-1-
РІ-ОХОВАСаДОВАСЬ), -(| СУ)0-5(0)1-2ААСе, (| СУ) -5(0)12М(ВАса)у(ААСЬ), -(| СУ)0-М(А са) 5(О) - 2М(ВАсСаудАсь, і -(| СУ)о--М(ААсСа)5(О)1-(ВИсс), де | СУ вибраний з групи, що складається з Сі-4 алкілену, Сі-4 гетероалкілену, Сі алкоксилену, Сі-4 аміноалкілену, Сі-4 тіоалкілену, Сг2-4 алкенілену і Сг.4 алкінілену; де ВАСа | ВАСЬ незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С'-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, 3-8--ленного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6--ленного гетероарилу і 3-8-ч-ленного гетероциклоалкілу; Абе вибраний з групи, що складається з Сі-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, 3-8--ленного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу і 3-7 членний гетероциклоалкіл; У" позначає О або 5, і де ВСУ не обов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомах замісниками ВСУ в кількості від 1 до 5, вибраними з Е, СІ, Ве, І, -
МН», -ОН, -СМ, -МО», -0, -О0, -5Е5, Сі-« алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С:-4 алкокси, Сч-4 алкіл-С(-0)-,
Сі-4 (галоген)алкіл-С(-0)-, Сч1-4 (галоген)алкіл-5(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкіл-Ж(Н)Б(О)о-2-, С1-4 (галоген)алкіл-5(О)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(О)0о2М(Н)-, Сч-4 (галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Ста (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)-, «((галоген)алкіл)2М-С(-0)-, Сі-4 (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, /Сч-4 (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)0-, ((галоген)алкіл)»М-С(-0)0-, Са алкілтіо, С.-4 алкілуміно і С..-4 діалкілуміно.
В одному аспекті авторами даного винаходу запропоновані сполуки формули І:
МН» мех 2 ш в!
Кк)
Е аку су зе нд (у або їх солі, де
В", В2 і ЕЗ кожний незалежно позначає Н, Е, СІ, Вг, І, Сі-валкіл або С..в галогеналкіл;
Х' позначає М або С-В", де 2" вибраний з групи, що складається з -Е, -СІ, -Вг, І, «(І )0-1-С1-6 алкілу, -(І7)0о--С1-є галогеналкілу, -(І7)0-1-С1-є гетероалкілу, -(І12)04-Сз-в циклоалкілу, -(І 2)0о-1-3-7- членний гетероциклоалкіл, -(І 7)0о-4-6-10-членний арил, -(І2)0--5-10--ленний гетероарил, де /" вибраний з групи, що складається з -0О-, -М(Н)-, -5-, -М(Сі-в алкіл)-, -О, і 12 вибраний з групи, що складається з -0-, -М(Н)-, -М(Счі-в алкіл)-, -5-, -0О, Сч-4 алкілену, С:.4 алкенілену, Сі-« алкінілену,
С:.« алкоксилену, Сі-4 аміноалкілену, Сз-4 тіоалкілену і С:-« гетероалкілену, і де К" не обов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомах замісниками РР", вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, Сі-вє алкілу, Сі-єв галогеналкілу, 3-5-членного циклоалкілу, 3-5-членного гетероциклоалкілу, С:-є алкокси, Сі-є алкілуміно, Сі-є діалкілуміно, Сі-є алкілтіо, 50, -МН»е, -СМ, -
МО» і -5Е5;
БО хг позначає М або СН;
А вибраний з групи, що складається з Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сі-є діалкілуміно, 3-12- членного циклоалкілу, 3-12-ч-ленного гетероциклоалкілу, де А не обов'язково заміщений замісниками РЕ в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, що складається з Е, Сі, ВГ, І, -ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, Сі-в гетероалкілу, -(І А)о---3-8--ленного циклоалкілу, - (1 7)0о---3-8-членного гетероциклоалкілу, -(І ")о-1-5-6-членного гетероарилу, -(І ")0о-1-Св арилу, -(І 7)о- 1-МААТаднть, -(| А) -ОВА а, -(І 2)0о--5АА а, -(І А)0о--М(ААа)С(- МОВА, (І 5)0-О0(-ОМ(АА (ВА), - 500 (Го-М(ВА а) -О)М(ВА ау), (І А)0-С(-О)МЩ(ААаУААЬ), (А) -М(ВАа)С(-О)АНТЬ, 0 -(1А)0--
Фс(-О0)ОвА а, -(120-О0(-0)8Аа, (А) -Р(-ОДОВАЦОВАЬ), (1 2)0-1-5(0)1-2 Ас, (1 А)01-5(0)- 2М(ВАТау(ВАА ть), (І А)о--М(ААа)5(0)12М(ВАа)(АА її. «(І А)о--М(АА а) 5(0)1-(ВА 2), де ІА вибраний з групи, що складається з С.г алкілену, Сі-4 гетероалкілену, С:-4 алкоксилену, С.і-4 аміноалкілену,
С.-4 тіоалкілену, Сг-4 алкенілену і Сг-4 алкінілену; де КАа і КАТ» незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, Сі-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, 3-8--ленного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6-членного гетероарилу і 3-8-ч-ленного гетероциклоалкілу; КА: вибраний з групи, що складається з С|і-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, 3-8-членного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6- членного гетероарилу і 3-7--ленного гетероциклоалкілу; У"! позначає О або 5, і де БА не обов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомах замісниками КР», вибранними з Е, СІ,
Ві, І. -МНг, -ОН, -СМ, -МО», -0, -5Е5, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 алкокси, Сі-4 (галоген)алкіл-С(-0О)-, Сі (галоген)алкіл-5(О)0о-2-, Сі-4 (галоген)алкіл-М(Н)Б(О)о-2-, Са (галоген)алкіл-5(О)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(О)0о2М(Н)-, Сч-4 (галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Ста (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)-, «((галоген)алкіл)2М-С(-0)-, Сі-4 (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, /Сч-4 (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)0-, ((галоген)алкіл)»М-С(-0)0-, Са алкілтио, Сі-« алкілуміно і С:-« діалкілуміно; і
Су вибраний з групи, що складається з Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, 3-12-членного циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклоалкілу, де Су не обов'язково заміщений на атомі вуглецю або гетероатомах замісниками РСУ, вибраними з групи, що складається з ЕК, Сі, Ве, Ї, -
ОН, -СМ, -МО», -5ЕЕ5, Сі-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, Сі-в гетероалкілу, -(І СУ)о---3-8--ленного циклоалкілу, -(І СУ)о---3-8-ч-ленного гетероциклоалкілу, -(І СУ)о---5-6--ленного гетероарилу, -(І СУ)о-1- фенілу, -(І СУ)о--МАсСаднсь -(| СУ) -ОВАСа, -(| СУ)0-5ВАСа, -(| СУ)о--М(ВАса)(-МОВсе, -(| СУ) 0-1-
ОоС(-О)М(ВАсСауВАсь), -(| СУ)0-М(ВАса)(-ОМ(ВАса)(ВАСЬ -(| СУ) -0(-О)М(ВАсаудвАсЬ (| СУ)д-
М(ВАСа)сі(-О)ААСЬ, -(| СУ)о--С(-0)О Са, -(| СУ)о.-ОС(-0О)8 Са, -(| СУ) -Р(-ОХОВАСа ОВНС), -(І СУ)о. 1-5(0)1-2НААОс, 0 -(| СУ) -5(0)1-2М(НАсаВАСЬ) 0С-(| СУ) -М(ААСа) (0) МАН) ро (| СУ)о-
М(ВАСа)5(0О)1-2(НАСс), де СУ вибраний з групи, що складається з Сі алкілену, Сі-4 гетероалкілену, С:і-4 алкоксилену, Сі-4 аміноалкілену, С1-4 тіоалкілену, Сг-4ї алкенілену і Сг-4 алкінілену; де РАСа | ЕАСЬ незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, Св алкілу,
Сів галогеналкілу, 3-8-членного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу і 3-8- членного гетероциклоалкілу; БНАСе вибраний з групи, що складається з Сів алкілу, Сі-в галогеналкілу, 3-8--ленного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6б--ленного гетероарилу і 3-7- членного гетероциклоалкілу; У! позначає О або 5, і де ВСУ не обов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомах замісниками РНСУ в кількості від 1 до 5, вибраними з Е, СІ, Вг, І, -МН», -
ОН, -СМ, -МО», -О0, -5Е5, Сі. алкілу, Сі.4 галогеналкілу, Сі-4 алкокси, Сі-4 (галоген)алкіл-С(-0О)-,
Сі-4 (галоген)алкіл-5(О)0-2-, Сі-4 (галоген)алкіл-М(Н)Б(О)0о-2-, Сі-4 (галоген)алкіл-5(О)0-2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(0)0о-2М(Н)-, Сч-4 (галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Сч-4 (галоген)алкіл-М(Н)-С(-О)-, ((галоген)алкіл)»М-С(-0О)-, Сч-4 (галоген)алкіл-0ОС(-О)М(Н)-, Сч-4 (галоген)алкіл- ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)0-, ((галоген)алкіл)2-М-С(-0)0-, Сі. алкілтио, Сі. алкілуміно і Сч1-4 діалкілуміно.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І або А, або Су позначає поліциклічний карбоцикл або поліциклічний гетероцикл.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-Ї або А, або Су позначає місточковий біциклічний карбоцикл або місточковий біциклічний гетероцикл.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І, або А, або Су позначає С-зв'язаний карбоцикл або С-зв'язаний гетероцикл.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І Х' позначає М.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І Х' позначає С-ВУ.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І Х2 позначає М.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого бо втілення формули І-І Х? позначає С(Н).
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І В? вибраний з групи, що складається з -РЕ, -СІ, -СМ, -(І 2)0-1-Сз-в циклоалкілу, -(12)04-3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, -(І )0-1-С1-є алкілу, -(І)0о-4-С1-є галогеналкілу, -(І7)0-1-С1-6 гетероалкілу, -(І2)0о---6-10-членного арилу і -(І2)0-4-5-10--ленного гетероарилу і не обов'язково заміщений.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І В" вибраний з групи, що складається з -Е, -СІ, Сзвциклоалкілу, 3-7- членного гетероциклоалкілу, Сі-є алкілу, Сі-ї галогеналкілу, -(0)-Сзв циклоалкілу, -(0)-3-7- членного гетероциклоалкілу, -(0)-Сі-валкілу і -(0)-С.:.-6є галогеналкілу і необов'язково заміщений.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І В" вибраний з групи, що складається з метокси, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трет- бутокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, циклопропіл, циклобутил і циклопентил.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І В" вибраний з групи, що складається з (І 2)о---фенілу, -(І 7)о---піридилу, - (12)о--піримідинілу, -(І 2)о-1-піразинілу, (І 7)о--піридазинілу, -(І2)о-і-піролілу, -(І 7)о--піразолілу, - (І 2)о--імідазолілу, -(І 2)о-1-тієнілу, -(І 2)о-і-тіазолілу і -(І 2)о--тіадіазолілу, -(І ")о--триазолілу, -(І 2)0-1- оксазолілу, -(І 7)о---оксадіазолілу, -(І 2)о--фуранілу і не обов'язково заміщений.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І В? вибраний з групи, що складається з -(І 7)о---фенілу і -(І 7)о-і-піридинілу і не обов'язково заміщений.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І В" позначає -ОС(СНз)-феніл, де фенільне кільце необов'язково заміщене.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І В', В? і З, кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з Е, СІ, СМ, атома водню, С.- алкілу і С:-4« галогеналкілу.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І В", В? і ЕЗ кожен позначає атом водню.
Зо В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І А і Су незалежно вибрані з групи, що складається з піролідину, піперидину, азетидину, азепану, піперазину, 7-азаспіро|3.5|нонану, 3,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октану, 2-окса-5- азабіциклої|2.2.1|гептану, 2,7-діазаспіроЇ3.5|нонану, октагідроциклопента|с|піролу, 2- азаспіроїЇ3.З|гептану, 2,5-діазаспіроЇ3.4октану, б-азаспіро(2.5|октану, 3-азабіциклоїЇ3.1.ОІгексану,
З-оксабіцикло!|3.1.О|гексану, морфоліну, гексагідро-2Н-фуроїЗ,2-с|піролу, 2- азабіцикло(2.1.1|Ігексану, 2,5-діазабіцикло|2.2.1)гептану, 2-азатрициклоїЇ3.3.1.1-3,7|декану, 2- азабіцикло(2.1.1|гексану, 9-азабіцикло|4.2.1|Інонану, 9-азабіцикло/3.3.1|нонану, циклобутану, циклопропану, циклопентану, 2-тіа-5-азабіцикло|2.2.1|)гептану 2,2-діоксиду, 2- азабіциклої|2.2.1|гептану, тетрагідро-2Н-пірану, 8-азабіциклоЇ3.2.1|октану і 3З-окса-8- азабіцикло|3.2.1|октану і необов'язково заміщений.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули /І--/ А вибраний з групи, що складається з (15, 45)-2-окса-5- азабіциклої|2.2.1|гептану, (Кк, 4)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептану, (Кк, 55)-3- азабіцикло/3.1.О|гексану, (15, 5К)-3-азабіциклої|3.1.О)гексану, З-оксабіцикло|3.1.О)гексану, (1К, 55)-3-оксабіцикло|3.1.О|гексану, (15, 5К)-3-оксабіцикло|3.1.О|)гексану, (15, 45)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|)гептану і (1К, 4К)-2,5-діазабіцикло(|2.2.1|гептану і необов'язково заміщений.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І А вибраний з групи, що складається з метилу, етилу, ізопропілу шк а Сн Я ку . т щи ' .
Е Н
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І Су вибраний з групи, що складається з 2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептану, піперидину, піролідину, азетидину, 2-азатрициклої|3.3.1.1-3,7|декану, 2-окса-5- азабіциклої|2.2.1|гептану, З-азабіциклої3.1.О|гексану, З-оксабіциклоїЇ3.1.ОІгексану, 2- азабіциклої|2.1.1|гексану, 9-азабіцикло|4.2.1|нонану, 9-азабіциклоЇ3.3.1|нонану, циклобутану, 2-
тіа-5-азабіцикло|2.2.1)гептану 2,2-діоксиду, 2-азабіцикло(|2.2.1|гептану, тетрагідро-2Н-пірану, 8- азабіцикло/3.2.1|октану, 3-окса-8-азабіцикло|3.2.Цоктану і необов'язково заміщений.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І Су вибраний з групи, що складається з азетидину, (15, 45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептану, (Кк, 4)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептану, (Кк, 55)-3- азабіцикло|3.1.О|гексану, (15, 5Н)-3-азабіциклої|3.1.О)гексану, З-оксабіцикло|3.1.О)гексану, (1К, 55)-3-оксабіцикло|3.1.О|гексану, (15, 5К)-3-оксабіцикло|3.1.О|)гексану, (15, 45)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|)гептану і (1К, 4К)-2,5-діазабіцикло(|2.2.1|гептану і необов'язково заміщений.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-ї Су позначає 3-12--ленний карбоцикл або С-зв'язаний 3-12-членний гетероцикл, і Х? позначає С(Н).
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І Су вибраний з групи, що складається з ро СЯ / -Щ і М се АК и с р-ни і -й . Ци
Ши . ві | сно , со і ї-й
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І А позначає С.-є алкіл або С.-є діалкілуміно і необов'язково заміщений.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І А позначає метил або етил.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І Су позначає Св алкіл і необов'язково заміщений.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І А необов'язково заміщений замісниками НА в кількості від 71 до 5, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, -ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, Сів гетероалкілу, -(17)0--3-8--ленного циклоалкілу, -(І7)0о---3-8--ленного гетероциклоалкілу, -(І 7)о---5-6-ч-ленного гетероарилу, -(І 7)о-1-Сє арилу, де І" вибраний з групи, що складається з -С05(0)-, -С(О)СНе-.-ОСН»-, -СНгО-, -СНе-, -«СНаСНе-, -«СНгОСН»-, -Щ(Н)СН»е-, -
М(Сзі-з алкіл/СНо-, СН2М(Н)-, -СНаМ(Сі-з алкіл)-; де 3-8--ленний циклоалкіл вибраний з групи, що складається з пропану, бутану, пентану і гексану; де 3-8--ленний гетероциклоалкіл вибраний з групи, що складається з оксетану, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, оксепану, азетидину,
Зо піролідину, піперидину і азепану; де 5-6--ленний гетероарил вибраний з групи, що складається з піролу, піразолу, імідазолу, тіофену, тіазолу, оксазолу, триазолу, піридину, піримідину, піразину, піридазину; де Сє арил позначає феніл; і де РА не обов'язково заміщений замісниками
ВА в кількості від 1 до 5, вибраними з Е, СІ, Вг, І, -МН»е, -«ОН, -СМ, -МО», -О, -ЗЕ5, Сі-4а алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сіл оалкокси, Сі-4 (галоген)алкіл-С(-0О)-, С1-4 (галоген)алкіл-5(О)0-2-, Са (галоген)алкіл- ЩН)5(О)о-2-, Ста (галоген)алкіл-5(0)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(0)0-2М(Н)-, Ст-4 (галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Сі. (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)-, ((галоген)алкіл)2М-С(-0)-, Са (галоген)алкіл-0ОС(-О)М(Н)-, Сі (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-Щ(Н)-С(-О)0О-, ((галоген)алкіл)2-М-С(-0О)0-, Сі. алкілтіо, Сі-4 алкілуміно і С.і.« діалкілуміно.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-ї Су необов'язково заміщений замісниками КСУ в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, що складається з РЕ, Сі, Вг, І, -ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-в алкілу, Сч1-в8 галогеналкілу, Сі-в гетероалкілу, -(І СУ)о---3-8--ленного циклоалкілу, -(І СУ)о---3-8--ленного гетероциклоалкілу, -(І СУ)о-1-5-6--ленного гетероарилу, -(І 2У)о-1-Св арилу, де І СУ вибраний з групи, що складається з -С05(0)-, -С(О)СНе-.-ОСН»-, -СНгО-, -СНе-, -«СНаСНе-, -«СНгОСН»-, -Щ(Н)СН»е-, -
М(Сзі-з алкіл/СНо-, СН2М(Н)-, -СНаМ(Сі-з алкіл)-; де 3-8--ленний циклоалкіл вибраний з групи, що складається з пропану, бутану, пентану і гексану; де 3-8--ленний гетероциклоалкіл вибраний з групи, що складається з оксетану, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, оксепану, азетидину, піролідину, піперидину і азепану; де 5-6--ленний гетероарил вибраний з групи, що складається з піролу, піразолу, імідазолу, тіофену, тіазолу, оксазолу, триазолу, піридину, піримідину, піразину, піридазину; де Сє арил є фенілом; і де КЕКСУ необов'язково заміщений замісниками БНСУ в кількості від 1 до 5, вибраними з ЕК, СІ, Вг, І, -«МН», -ОН, -СМ, -МО», -О, -5Е5, Сі-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу, Сіл оалкокси, Сі-4 (галоген)алкіл-С(-0О)-, С1-4 (галоген)алкіл-5(О)0-2-, Са (галоген)алкіл-ЖН)Б(О)о-2-, Сч-4 (галоген)алкіл-5(О)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(0)0о-2М(Н)-, Ста (галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Сі. (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)-, ((галоген)алкіл)2М-С(-0)-, Са (галоген)алкіл-0ОС(-О)М(Н)-, Сі. (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-С(-О)0-, ((галоген)алкіл)2-М-С(-0О)0-, Сі. алкілтіо, С--« алкілуміно і С.і.« діалкілуміно.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І Су не обов'язково заміщений замісниками РУ в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, ВГ, І. СМ, ОН, 2,3-дифторфен-1-іл-С(-0)-, 4- фторфен-1-іл-С(-0)-, З-фторфен-1-іл-С(-0)-, З,5-дифторфен-1-іл-С(-0)-, З-фтор-4-метил-фен- 1-іл-С(-0)-,. 2,5-дифторфен-1-іл-С(-0)-, оксетану, оксетан-З-ілу, тіазолу, тіазол-2-ілу, -
СНзСНнгс(-0)-, СНзб(-0)-, СеЕзСНо-, (НО)С(СНз)»СНео-, СНзОоСНесСнН»-, СНзес(СНз)2О(-0)-,
СнНзОоСНн(-О)-, ізопропілу, етилу і метилу.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-Ї А необов'язково заміщений замісниками КА в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СМ, СНзО -, СНз, циклопропілметилу, СЕз і бутилу.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І сполука вибрана з субформули, що складається з: і Мне. мнь мне я си ВЕ і а т щей с и о цд я сте т М ит я ре о с тні, ії й о з2вА. ІЙ г Й Кк сут М Мт юх с «Зк "ве ік я реа: да що (б к А- М х А м : у м ши: нн п а а мів Кн як Й : щу ,
Мне
Мн; А Й ві но М» -х І: ей рої А Гг
М М Н реч сю т я ї мем М й. й т КД ; Кн де са Я сх
М и т , шЕтОТ а УКХ ТЕ М; суму шо Єва р а пут м ув
У дня «(Ав сум туя» я
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І сполука вибрана з субформули, що складається з н
Мне ішени Мн МН
А Й "7 зе А й А, ня
К яв т І - Ве рі - ТМ Ї Ех г М ри ІЕ Й г ї |! її ом суб ех се тих
Су й М м , У , Су" М - Су М
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І сполука вибрана з субформули, що складається з
Мне
Ї х Пе т Мн; м Щі м В м'к м'я ві т Є ва Й ше и "М Ж м см . А. і- І й І ЩІ но кіт БЕ нд ад роя г КЕ , ГЕС ТА - у МА шк ТВ дев осі "ЯМ о ' Що , шов чі Шк зе -о (Кк Д-к ее їв Ме НК всю
МН І Мн мом м'язи мем А
КЕ й : і Ме ся ЦЕ й ва НІ ді а Ї Ве
Щі М (г М В - "М - Гоше тиме А пив ро в- ен хх АХ лю нин ко п ха пута
Те ЧО І (вона я Е НМТ в де ВСУ, якщо він присутній, заміщає атом водню, приєднаний до атома вуглецю або азоту кільця Су.
В одному втіленні формули І-І або формули І, або як розділ втілення будь-якого іншого втілення формули І-І:
ВА", В ї ЕУ, кожний незалежно, вибраний з групи, що складається з Е, СІ, СМ, атома водню,
Сі-«алкілу і Сі. галогеналкілу;
Х' позначає С-В7;
Х2 позначає М або СН;
А" вибраний з групи, що складається з -Е, -СІ, -СМ, -(12)0-1-Сз-в циклоалкілу, -(І 2)0-1-3-7- членного гетероциклоалкілу, -(1)0о4-Сівє алкілу, -(1)0о--Сіє галогеналкілу, «(І 7)0о-4-С1-6 гетероалкілу, -(І 2)0о-1-6-10-членного арилу і -(І 2)о--5-10-членного гетероарилу, і не обов'язково заміщений, например, замісниками ВЗ в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, -ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, С:-в гетероалкілу, -(І А)о-1-3-8- членного циклоалкілу, -(І А)0о-1-3-8-ч-ленного гетероциклоалкілу, -(І А)0о-1-5-6--ленного гетероарилу, 15. -(А)0--Св арилу, де ІА вибраний з групи, що складається з -С(0)-, - ЧО)СНг-,-ОСНе-, -СНоО-, -
СНне-, -СНаСНе-, -СНгОСнН»-, -Щ(Н)СНе-, -М(Счі-з алкіл)уСНе-, СНгМ(Н)-, -СНеМ(Сі-з алкіл)-; де 3-8- членного циклоалкілу, вибраного з группи, що складається з пропану, бутану, пентану і гексану; де 3-8--ленний гетероциклоалкіл вибраний з групи, що складається 3 оксетану, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, оксепану, азетидину, піролідину, піперидину і азепану; де 5-6--ленний гетероарил вибраний з групи, що складається з піролу, піразолу, імідазолу, тіофену, тіазолу, оксазолу, триазолу, піридину, піримідину, піразину, піридазину; де Св арил позначає феніл; і де КА не обов'язково заміщений замісниками КАРА в кількості від 1 до 5, вибраними з РЕ, СІ, Вг, І, -МНе, -ОН, -СМ, -МО», -О, -5Е5, Сі-а« алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сч1-4 алкокси, Сі-4 (галоген)алкіл-С(-О)-, Сі-4 (галоген)алкіл-5(О)о-2-, Сі-4 (галоген)алкіл-МЖ(Н)Б(О)о-2-,
Са (галоген)алкіл-5(0)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(О)0о2М(Н)-, Сч-4 (галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-,
Сі.а (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)-, ((галоген)алкіл)2М-С(-0)-, Сч.4 (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, Ста (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)0-, ((галоген)алкіл)»М-С(-0)0-, Са алкілтіо, С:-4 алкілуміно і С..4 діалкілуміно; і
А і Су незалежно вибрані з групи, що складається з піролідину, піперидину, азетидину,
Зо азепану, піперазину, 7-азаспіро|3.5|Інонану, 3,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октану, 2-окса-5- азабіциклої|2.2.1|гептану, 2,7-діазаспіроЇ3.5|нонану, октагідроциклопента|с|піролу, 2- азаспіроїЇ3.З|гептану, 2,5-діазаспіроЇ3.4октану, б-азаспіро(2.5|октану, 3-азабіциклоїЇ3.1.ОІгексану,
З-оксабіцикло!|3.1.О|гексану, морфоліну, гексагідро-2Н-фуроїЗ,2-с|піролу, 2- азабіцикло(2.1.1|Ігексану, 2,5-діазабіцикло|2.2.1)гептану, 2-азатрициклоїЇ3.3.1.1-3,7|декану, 2- азабіцикло|2.1.1)гексану, 9-азабіцикло|4.2.1|нонану, 9-азабіцикло|3.3.1|нонану, циклобутану, циклопропану, циклопентану, 2-тіа-5-азабіцикло|2.2.1|)гептану 2,2-діоксиду, 2- азабіциклої|2.2.1|гептану, тетрагідро-2Н-пірану, 8-азабіциклоЇ3.2.1|октану і 3З-окса-8- азабіциклоїЇ3.2.1|октану, і не обов'язково заміщений, наприклад, замісниками В в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, -ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сз-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, Сів гетероалкілу, -(17)0--3-8--ленного циклоалкілу, -(І7)0о---3-8--ленного гетероциклоалкілу, -(І 7)о---5-6-ч-ленного гетероарилу, -(І 7)о-1-Сє арилу, де І" вибраний з групи, що складається з -С05(0)-, -С(О)СНе-.-ОСН»-, -СНгО-, -СНе-, -«СНаСНе-, -«СНгОСН»-, -Щ(Н)СН»е-, -
М(Сзі-з алкіл/СНо-, СН2М(Н)-, -СНаМ(Сі-з алкіл)-; де 3-8--ленний циклоалкіл вибраний з групи, що складається з пропану, бутану, пентану і гексану; де 3-8--ленний гетероциклоалкіл вибраний з групи, що складається з оксетану, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, оксепану, азетидину, піролідину, піперидину і азепану; де 5-6--ленний гетероарил вибраний з групи, що складається з піролу, піразолу, імідазолу, тіофену, тіазолу, оксазолу, триазолу, піридину, піримідину, піразину, піридазину; де Сє арил позначає феніл; і де РА не обов'язково заміщений замісниками
ВА в кількості від 1 до 5, вибраними з Е, СІ, Вг, І, -МН»е, -«ОН, -СМ, -МО», -О, -ЗЕ5, Сі-4а алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сіл оалкокси, Сі-4 (галоген)алкіл-С(-0О)-, С1-4 (галоген)алкіл-5(О)0-2-, Са (галоген)алкіл-ЖН)Б(О)о-2-, Сч-4 (галоген)алкіл-5(О)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(0)0о-2М(Н)-, Ста (галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Сі. (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)-, ((галоген)алкіл)2М-С(-0)-, Са (галоген)алкіл-0ОС(-О)М(Н)-, Сі (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-Щ(Н)-С(-О)0О-, ((галоген)алкіл)2-М-С(-0О)0-, Сі. алкілтіо, Сі-4 алкілуміно і С.і.« діалкілуміно.
В одному втіленні формули І-І або формули І сполука вибрана з групи сполук, приведених в таблиці 1.
В іншому аспекті в даному винаході запропоновані композиції, що містять сполуку формули
І-ї або формули І, як визначено вище, або будь-якого її втілення і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або ексципієнт.
В іншому аспекті в даному винаході запропонований спосіб інгібування або запобігання дегенерації нейрона центральної нервової системи (ЦНС) або його частини, де спосіб включає введення в нейрон ЦНС сполуки формули І-І або формули І. У деяких втіленнях винаходу введення в нейрон ЦНС здійснюють іп міго. В інших втіленнях винаходу спосіб додатково включає пересадку або імплантацію нейрона ЦНС пацієнту-людині після введення засобу. В іншому втіленні винаходу нейрон ЦНС присутній у пацієнта-людини. В інших втіленнях винаходу введення в нейрон ЦНС включає введення сполуки формули І-І або формули | у фармацевтично прийнятному носії, розчиннику або ексципієнті. В іншому втіленні винаходу введення в нейрон ЦНС здійснюють шляхом введення, вибраного з групи, що складається з парентеральної, підшкірної, внутрішньовенної, інтраперитонеальної, інтрацеребральної, внутрішньоосередкової, внутрішньом'язової, внутрішньоочної, внутрішньоартеріальної, інтерстиціальної інфузії та імплантованого пристрою для доставки. В іншому втіленні винаходу спосіб додатково включає введення одного або більше додаткових фармацевтичних засобів. У іншому втіленні винаходу введення сполуки формули І-І або формули І призводить в результаті до зниження фосфорилювання с-)ипМНе-термінальної кінази (МК), активності УМК та/або експресії МК. В іншому втіленні винаходу введення сполуки формули І-І або формули призводить в результаті до зниження фосфорилювання сип, активності сдип та/або експресії сдип. В іншому втіленні винаходу введення сполуки формули І-І або формули І призводить в результаті до зниження фосфорилювання рз8, активності р38 та/або експресії р38. В інших втіленнях винаходу введення сполуки формули І-ї або формули І! інгібує активність БІК. У деяких втіленнях винаходу ПІ К інгібована, щонайменше інгібована або максимально інгібована на 10 то, 20 то, 10) то, 40 то, 50 то, 6о0 то, 70 то, 80 то, 90 то, 95 то, 99 95 або більше, або на 100 95.
В іншому аспекті в даному винаході запропонований спосіб інгібування або запобігання дегенерації нейрона центральної нервової системи (ЦНС) у пацієнта, що страждає на нейродегенеративні захворювання або стан або на маючий ризик його розвитку, де спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І-І або формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
В іншому аспекті в даному винаході запропонований спосіб зменшення або запобігання одного або більше симптомів нейродегенеративного захворювання або стану у пацієнта, що
Зо страждає їм, де спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І-І або формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
В іншому аспекті в даному винаході запропонований спосіб зниження прогресу нейродегенеративного захворювання або стану у пацієнта, що страждає їм, де спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І-І або формули І або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях винаходу нейродегенеративне захворювання або стан вибрано з групи, що складається з: хвороби Альцгеймера, хвороби
Гентингтона, хвороби Паркінсона, захворювань Паркінсонізм-плюс, бічного аміотрофічного склерозу (БАС), ішемії, удару, внутрішньочерепного крововиливу, внутрішньомозкового крововиливу, невралгії трійчастого нерва, невралгії язикоглоткового нерва, паралічу Белла, важкої міастенії, м'язової дистрофії, прогресуючої м'язової атрофії, первинного латерального склерозу (ПЛС), псевдобульбарного синдрому, прогресуючого бульбарного паралічу, спінальної м'язової атрофії, спадкової м'язової атрофії, синдромів міжхребетного диска, шийного спондилеза, поразок нервових сплетень, компресійного синдрому верхньої апертури грудної клітки, периферичних нейропатій, порфірії, множинної системної атрофії, прогресуючого над'ядерного паралічу, кортико-базальної дегенерації, деменції з тільцями Леві, лобово- скроневої деменції, демієлінізуючих захворювань, синдрому Гійєна-Барре, розсіяного склерозу, хвороби Шарко-Марі-Тута, пріоновій хвороби, хвороби Крейцфельдта-Якоба, синдрому
Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (ГШШ), фатального сімейного безсоння (ФСБ), губчастої енцефалопатії великої рогатої худоби, хвороби Піку, епілепсії, СНІД-комплекса деменції, пошкодження нерва, викликаного дією токсичних сполук, вибраних з групи, що складається з важких металів, промислових розчинників, лікарських засобів і хіміотерапевтичних засобів; пошкодження нервової системи, викликаного фізичною, механічною або хімічною травмою, глаукоми, решітчастої дистрофії, пігментного ретиніту, вікової макулярної дегенерації (ВМД), дегенерації фоторецепторів, обумовленої вологою або сухою ВМД, іншої дегенерації сітківки, друзов очного нерва, оптичної нейропатії і невриту очного нерва. У певному втіленні винаходу нейродегенеративне захворювання або стан у пацієнта вибрано з групи, що складається з: хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і бічного аміотрофічного склерозу (БАС). У певному втіленні винаходу сполуку формули І-І або формули І вводять в комбінації з одним або більше додаткових фармацевтичних засобів. 60 ВІДОМОСТІ, ПІДТВЕРДЖУЮЧІ МОЖЛИВІСТЬ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
А. Визначення
При використанні в цьому документі термін "алкіл", сам по собі або як частина іншого замісника, означає, якщо не вказане інше, прямоланцюговий або розгалужений вуглеводневий радикал, що має позначене число атомів вуглецю (тобто С:-в означає від одного до восьми атомів вуглецю). Приклади алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил і тому подібне. Термін "алкеніл" відноситься до ненасиченого алкільного радикала, що має один або більше подвійних зв'язків. Аналогічно, термін "алкініл" відноситься до ненасиченого алкільного радикала, що має один або більше потрійних зв'язків. Приклади таких ненасичених алкільних груп включають нормальні і розгалужені групи, що включають вініл, 2-пропеніл, кротил, 2-ізопентеніл, 2- (бугадіеніл), 2,4-пентадіеніл, 3-(1,4-пентадіеніл), етиніл, 1- і З-пропініл, З-бутиніл і вищі гомологи та ізомери. Термін "циклоалкіл," "«арбоциклічний" або "карбоцикл" відноситься до вуглеводневої кільцевої системи, що має вказане загальне число кільцевих атомів (наприклад, від З до 12 кільцевих атомів в 3-12-ч-ленному циклоалкілі або Сз-і2 циклоалкіл), і повністю насиченою або такою, що має не більше одного подвійного зв'язку між вершинами кільця для 3-5 членного циклоалкілу, і насиченою або такою, що має не більше одного подвійного зв'язку між вершинами кільця для циклоалкілу з 6 або більше членів. Моноциклічне або поліциклічне кільце може бути необов'язково заміщене одною або більше групами оксо. При використанні в цьому документі "циклоалкіл," "карбоциклічний" або "карбоцикл" також мають на увазі такі, що відносяться до поліциклічної (включаючи конденсовану біциклічну і місточкову біциклічну, конденсовану і місточкову поліциклічну і спіроциклічну) вуглеводневу кільцеву систему, таку як, наприклад, біцикло|2.2.1)гептан, пінан, біцикло|2.2.2о0ктан, адамантан, норборнен, спіроциклічний Св-1і2 алкан і т. д. При використанні в цьому документі терміни "алкеніл", "алкініл", "циклоалкіл", "карбоцикл" і "карбоциклічний" мають на увазі такі, що включають їх моно- і полігалогеновані варіанти.
Термін "гетероалкіл", сам по собі або в комбінації з іншим терміном, означає, якщо не вказане інше, стабільний прямоланцюговий або розгалужений вуглеводневий радикал, що складається з вказаного числа атомів вуглецю і від одного до трьох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з о, М, 5Іі і 5, і де атоми азоту і сірки можуть бути необов'язково окислені,
Зо і гетероатом азоту може бути необов'язковий кватернізований. Гетероатом (и) 0, М і 5 можуть бути поміщені в будь-яке внутрішнє положення гетероалкільної групи. Гетероатом 5і може бути поміщений в будь-яке положення гетероалкільної групи, включаючи положення, в якому алкільна група приєднана до іншої частини молекули. "Гетероалкіл" може містити аж до трьох одиниць ненасиченості, а також включає моно- і полігалогеновані варіанти або їх комбінації.
Приклади включають -Сно-Сно-О-СНз, -Сно-СнНо-О-СЕз, -Сно-Сно-МН-СНз, -Сно-СНо-М(СНз)-СНз, -СНо-5-СН»-СНз, -5(0)-СНз, -СНо-СнНо-5(0)2-СНз, -СН-СН-О-СН»з, -З(СНз)з, -СН-АСН-М-ОСНз ії -СН-СН-М(СНз)-СНз. Аж до двох гетероатомів можуть бути послідовними, як, наприклад -СН»-МН-ОСНз і -СНг-О-51(СНз)з.
Термін "гетероциклоалкіл", "гетероциклічний" або "гетероцикл" відноситься до насиченого або частково ненасиченого радикала кільцевої системи, що має вказане число загального числа вказаних кільцевих атомів і такого, що містить від одного до п'яти гетероатомів, вибраних з М, О ії 5, де атоми азоту і сірки необов'язково окислені, атом (и) азоту необов'язково кватернізовані, як кільцеві атоми (наприклад, 3-12-ч-ленний гетероциклоалкіл, який повинен мати від З до 12 кільцевих атомів і включає щонайменше один гетероатом, який може бути також позначений як Сг2-ї гетероциклоалкіл). Якщо не вказане інше, кільцева система "гетероциклоалкіл", "гетероциклічна" або "гетероцикл" може позначати моноциклічну або конденсовану, місточкову або спіроциклічну поліциклічну (включаючи конденсовану біциклічну, місточкову біциклічну або спіроциклічну) кільцеву систему. Моноциклічне або поліциклічне кільце може бути необов'язково заміщене однією або більше груп оксо. Групу "гетероциклоалкіл", "гетероциклічна" або "гетероцикл" може бути приєднано до іншої частини молекули за допомогою одного або більше кільцевих атомів вуглецю або гетероатомів.
Необмежуючі приклади кілець "гетероциклоалкіл", "гетероциклічне" або "гетероцикл" включають піролідин, піперидин, М-метилпіперидин, імідазолідин, піразолідин, бутиролактам, валеролактам, імідазолідинон, гідантоїн, діоксолан, фталімід, піперидин, піримидин-2,4(1Н, ЗН)- діон, 1,4-діоксан, морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-5-оксид, тіоморфолін-5, 5-оксид, піперазин, піран, піридон, З-піролін, тіопіран, пірон, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, хінуклідин, тропан, 2-азаспіро|З.З|гептан, (1, 55)-3-азабіцикло|3.2.1|октан, (15, 45)-2- азабіцикло|2.2.2|октан, (Кк, 4)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.2|октан і тому подібне. "Гетероциклоалкіл, " "гетероциклічний" або "гетероцикл" може включати їх моно- і бо полігалогеновані варіанти.
Термін "алкілен", сам по собі або як частина іншого замісника, означає двовалентний радикал, утворений від алкану, прикладом якого є -«СНаСН.СНеСнН»»-, і може бути розгалуженим.
У характерному випадку алкільна (чи алкіленова) група має від 1 до 24 атомів вуглецю, при цьому в даному винаході переважні групи, що мають 10 або менше атомів вуглецю. "Алкенілен" і "алкінілен" відносяться до ненасичених форм "алкілену"у що мають подвійні або потрійні зв'язки, відповідно. "Алкілен", "алкенілен" і "алкінілен" також мають на увазі як ті, що включають моно- і полігалогеновані варіанти.
Термін "гетероалкілен", сам по собі або як частина іншого замісника, означає двовалентний радикал, насичений або ненасичений, або поліненасичений, утворений від гетероалкілу, прикладами якого є: -СН»-СНо-5-СНеСН»е- і -«СН»-5-СН».АСНо-МН-СНеь-, -«СН--СН-С(Н)СНо-О-СН»- і -5-СН2-СЕС-. Термін "гетероалкілен" також мають на увазі як такий, що включає моно- і полігалогеновані варіанти.
Термін "алкоксилен", "аміноалкілен" і "тіоалкілен", сам по собі або як частина іншого замісника, означає двовалентний радикал, насичений або ненасичений, або поліненасичений, утворений від алкокси, алкілуміно і алкілтіо відповідно, прикладом якого є: -ОСНеСНе-, -0-сн-сСн-СНн-, -СНСНС(НуСН»з)СН»е- і -5-СН2-СЕС-. Термін "алкоксилен", "аміноалкілен" і "тісалкілен" мають на увазі як такий, що включає моно- і полігалогеновані варіанти.
Терміни "алкокси", "алкілуміно" ії "алкілтіо" використовують в їх традиційному сенсі і відносять до алкільних груп, приєднаних до іншої частини молекули через атом кисню ("окси"), аміногрупу ("аміно") або тіогрупу, і він додатково включає їх моно- і полігалогеновані варіанти.
Додатково для груп діалкілуміно алкільні частини можуть бути однаковими або різними.
Терміни "атом галогену" або "галоген", самі по собі або як частина іншого замісника, означають, якщо не вказано інше, атом фтору, хлору, брому або йоду. Додатково терміни, такі як "галогеналкіл", мають на увазі як включаючі моногалогеналкіл і полігалогеналкіл. Наприклад, термін "С..4 галогеналкіл" мають на увазі як включаючий трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 4- хлорбутил, З-бромпропіл, дифторметил і тому подібне. Термін "(галоген)алкіл" при використанні в цьому документі включають необов'язково галогенований алкіл. Таким чином, термін "(галоген)алкіл" включає і алкіл, і галогеналкіл (наприклад, моногалогеналкіл і полігалогеналкіл).
Термін "арил" означає, якщо не вказано інше, поліненасичене, в характерному випадку
Зо ароматичне, вуглеводневе кільце, яке може бути одним кільцем або множинними кільцями (аж до трьох кілець), конденсованими разом. Термін "гетероарил" відноситься до арильного кільця (кільцям), що містить від одного до п'яти гетероатомів, вибраних з М, О і 5, де атоми азоту і сірки необов'язково окислені, а атом (и) азоту необов'язково кватернізований. Гетероарильна група може бути приєднана до іншої частини молекули за допомогою гетероатома.
Необмежуючі приклади арильних груп включають феніл, нафтил і дифеніл, тоді як необмежуючі приклади гетероарильних груп включають піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, хінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, фталазиніл, бензотриазиніл, пуриніл, бензімідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензизоксазоліл, ізобензофурил, ізоіндоліл, індолізиніл, бензотриазиніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імідазопіридини, бензотіаксоліл, бензофураніл, бензотієніл, індоліл, хіноліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, піразоліл, індазоліл, птеридиніл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, піроліл, тіазоліл, фурил, тієніл і тому подібне. Необов'язкові замісники для кожної з вищезгаданих арильних і гетероарильних кільцевих систем можуть бути вибрані з групи прийнятних замісників, додатково описаних нижче.
Наведені вище терміни (наприклад, "алкіл", "арил" і "гетероарил") в деяких втіленнях винаходу включають як заміщені, так і незаміщені форми вказаного радикала. Переважні замісники для кожного типу радикала приведені нижче.
Замісники для алкільних радикалів (включаючи групи, які часто звуться алкілен, алкеніл, алкініл, гетероалкіл і циклоалкіл)у можуть бути різноманітними групами, що включають без
БО обмежень: -галоген, 50, -ОВ -МА'ЯВ", -58, -5БІВ'В"В", -ОС(О)В -С(О)В -СО28, -СОМЕА В", -ОС(О)МАВ", -МА"С(О)В -МА"С(О)МА'ЯВ", -МА"Ф(О)28 -МНО(МНг)-МН, -МА С(МНг)-МН, -МНеО(МНг)-МА -МА"С(МА'ЯВ")-М-СМ, -МА"С(МА'Я")-МОВ, -МНО(МНг)-МА-5(О)8 -5(0)28, -(О)2МА В", -МА'З(О)28", -МА"5(О)2МА В", -СМ, -МО», -(СНг)ї-А-ОВ", «(СНг)і-А-МА'В", «(СНег)і-А-ЗВ, -(СНег)-4-5ІВ'В"А", -(СНг)-4-ОС(О)В -«(СНег)4-С(О)В -(СНг)1-4-СО28", -(СНг)-АСОМА В", де їх число знаходиться в діапазоні від (21т'я-1), де пт" є загальним числом атомів вуглецю в такому радикалі. ЕК, К" ії Кк", кожен незалежно, відносяться до груп, що включають серед іншого, наприклад, атом водню, незаміщений Сі-є алкіл, незаміщений гетерсоалкіл, незаміщений арил, арил, заміщений 1-3 атомами галогену, незаміщений С:і-є алкіл, Сів алкокси- або Сів тіоалкоксигрупи, або незаміщені арил-С:-4 алкільні групи, незаміщений гетероарил, заміщений бо гетероарил. Коли К і ЕК" приєднані до одного і тому ж атома азоту, вони можуть бути об'єднані з атомом азоту з утворенням 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного кільця. Наприклад, -МЕ"К" мають на увазі як включаючий 1-піролідиніл і 4-морфолініл. Інші замісники для алкільних радикалів, включаючих гетероалкіл, алкілен, включають, наприклад 50, МЕ, -М-ОВ', -М-СМ, МН, де ЕС включає замісники, як описано вище. Коли замісник для алкільних радикалів (включаючи групи, часто звані алкілен, алкеніл, алкініл, гетероалкіл і циклоалкіл) містить алкіленовий, алкеніленовий, алкініленовий лінкер (наприклад, -(СНг)1-А-МЕ'К" для алкілену), алкіленовий лінкер також включає галогеновані варіанти. Наприклад, лінкер "-(СНг)1-4-" при використанні як частини замісника мають на увазі як включаючий дифторметилен, 1,2-дифторетилен і т. д.
Аналогічно замісники для арильних і гетероарильних груп різноманітні і, як правило, вибрані з групи, що включає без обмежень -галоген -ОВ', -ОС(О)В", -МА'В", -5В", -В", -СМ, -МО», -СО2В, -СОоМА'В" -С(О)В -ОС(О)МАВ" -МА"С(О)В -МА"С(О)28 -МА'Є()МА"В", -МНО(МН.г)- МН, -МА'Є(МН»г)-МН, -МНО(МН»г)-МА, -5(О)8 -5(О28, -5(О)2МА'В", -МА'5(О)2А", -Мз, перфтор-Ст1-4 алкокси, і перфтор-С:і-4 алкіл, -(СНг)-А-ОВ", -(СНег)1-4А-МА'В", -(СНг)-4-5А, -(СНг)-4-5ІВ'В"В", -«СНгА-ОС(О)В, -«(СНг)-А-С(О)В, -«(СНег)ї-А-СО28, «СНг) АСОМ ЕК", де їх число знаходиться в діапазоні від нуля до загального числа відкритих валентностей на ароматичній кільцевій системі; і де КК" ії КЕ" незалежно вибрані з атома водню, С:-є алкілу, Сз-є циклоалкілу, Со2-6 алкенілу, Со алкінілу, незаміщеного арилу і гетероарилу, (незаміщений арил) -С:-4 алкіл і незаміщеного арилокси-Сі-4 алкілу. Інші відповідні замісники включають кожного з описаних вище замісників арилу, приєднаних до кільцевого атома за допомогою алкіленового зв'язку з 1-4 атомів вуглецю. Коли замісник для арильної або гетероарильної групи містить алкіленовий, алкеніленовий, алкініленовий лінкер (наприклад, -(СНег)-А-МЕ'К" для алкілену), алкіленовий лінкер також включає галогеновані варіанти. Наприклад, лінкер "-(СНг)1-4-" при використанні як частини замісника мають на увазі як включаючий дифторметилен, 1,2-дифторетилен і т. д.
При використанні в цьому документі термін "гетероатом" мають на увазі як включаючий атом кисню (С), азоту (М), сірки (5) і кремнію (51).
При використанні в цьому документі термін "С-зв'язаний" означає, що група, описана цим терміном, приєднана до іншої частини молекули за допомогою кільцевого атома вуглецю.
При використанні в цьому документі термін "М-зв'язаний" означає, що група, описана цим терміном, приєднана до іншої частини молекули за допомогою кільцевого атома азоту.
Зо При використанні в цьому документі термін "хіральний" відноситься до молекул, які мають властивість ненакладання партнера дзеркального відображення, тоді як термін "ахіральний" відноситься до молекул, що накладаються на партнера їх дзеркального відображення.
При використанні в цьому документі термін "стереоїзомери" відноситься до сполук, що мають ідентичний хімічний склад, але як такий, що розрізняється по розташуванню атомів або груп в просторі.
При використанні в цьому документі хвиляста лінія " лях", що перетинає зв'язок у фрагменті хімічної структури, вказує на точку приєднання зв'язку, який перетинає хвиляста лінія у фрагменті хімічної структури, до іншої частини молекули або структурної формули.
При використанні в цьому документі представлення групи (наприклад, ХУ) в дужках після числового діапазону в нижньому індексі (наприклад, (ХУ)ог) означає, що ця група може мати число зустрічальності, позначене числовим діапазоном. Наприклад, (ХУ)о-ї означає, що група ХУ може бути відсутньою або зустрітися один раз. "Діастереомер" відноситься до стереоіїзомера з двома або більше центрами хіральності, і одна молекула якого не є дзеркальним відображенням іншої. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, температури плавлення, температури кипіння, спектральні властивості і реакційні здібності. Суміші діастереомерів можна розділяти аналітичними методами високого розділення, такими як електрофорез і хроматографія. "Енантіомери" відносяться до двох стереоїзомерів сполуки, що є дзеркальними відображеннями один одного, які не накладаються один на одного.
Стереохімічні визначення і правила, використовувані в цьому документі, в цілому слідують кн. 5. Р. РаїКег, Редактор, Словник МеоОгам/-Нії! Хімічної Книжкової Компанії Меогам/-НІЇ
Термінів (1984), Нью-Йорк; і Еїїеї, Е. і М/пеп, 5., "Зіегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипав", допп
УМіІеу 8 Зоп5, Іпс., Мем/ Могк, 1994. Сполуки за винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри і, отже, існують в різних стереоізомерних формах. Мають на увазі, що усі стереоїзомерні форми сполук за винаходом, що включають без обмежень діастереомери, енантіомери і атропізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, складають частину даного винаходу. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони можуть мати здатність до обертання площини плоско-поляризованого світла. При описі оптично активної сполуки префікси ОО ії Її або К і 5 використовують для позначення абсолютної бо конфігурації молекули відносно її хірального центру (центрів). Префікси а їі | або (ю, і (-)
використовують для позначення знаку обертання плоско-поляризованого світла сполукою, де (-) або ! означає, що сполука є лівообертальною. Сполука з префіксом (85 або й є правообертальною. Для цієї хімічної структури ці стереоізомери ідентичні за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями один одного. Конкретний стереоіїзомер може бути також названий енантіомером, і суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю.
Суміш енантіомерів 50:50 називають рацемічною сумішшю або рацематом, який може утворитися, де при хімічній реакції або процесі була відсутня стереоселективність або стереоспецифічність. Терміни "рацемічна суміш" і "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші двох енантіомерних сполук, яка не має оптичної активності.
При використанні в цьому документі термін "таутомер" або "таутомерна форма" відноситься до структурних ізомерів різних енергій, які є взаємно перетворюваними за допомогою низького енергетичного бар'єру. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропние таутомери) включають взаємні перетворення за допомогою міграції протона, такі як кето- енольна та іміно-енамінна ізомеризації. Таутомери валентності включають взаємні перетворення за допомогою реорганізації деяких з електронів зв'язку.
У структурах, представлених в цьому документі, де стереохімія якого-небудь конкретного хірального атома не вказана, усі стереоізомери розглянуті і включені як сполука за винаходом.
Цей стереоізомер вказаний і визначений у випадках, де стереохімія вказана суцільним клином або пунктирною лінією, що представляють конкретну конфігурацію. Якщо не вказано інше, використання суцільних клинів або пунктирних ліній має на увазі відносну стереохімію.
При використанні в цьому документі термін "сольват" відноситься до асоціації або комплексу одній або більше молекул розчинника і сполуки за винаходом. Приклади розчинників, які утворюють сольвати, включають без обмежень воду, ізопропанол, етанол, метанол, ДМСО, етилацетат, оцтову кислоту і етаноламін. Термін "гідрат" відноситься до комплексу, де молекула розчинника є молекулою води.
При використанні в цьому документі термін "захисна група" відноситься до замісника, який зазвичай використовують, щоб блокувати або захистити конкретну функціональну групу на сполуці. Наприклад, "аміно-захисною групою" є замісник, приєднаний до аміногрупи, який блокує або захищає функціональну групу аміно в сполуці. Відповідні аміно-захисні групи
Зо включають ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ) і 9- флуоренілметиленоксикарбоніл (Етос). Так само, "гідрокси-захисна група" відноситься до замісника гідроксигрупи, який блокує або захищає функціональну групу гідрокси. Відповідні захисні групи включають ацетил і силіл. "Карбокси-захисна група" відноситься до замісника карбоксигрупи, який блокує або захищає функціональну групу карбокси. Загальноприйняті карбокси-захисні групи включають фенілсульфонілетил, ціаноетил, 2-(триметилсиліл)етил, 2- (триметилсиліл)етоксиметил, 2-(пара-толуолсульфоніл)етил, 2-(пара-нітрофенілсульфеніл) етил, 2-(дифенілфосфіно)-етил, нітроетил і тому подібне. Загальний опис захисних груп та їх використання див. в кн. Р.С.М. МУців апа Т.М. Стеепе, Стеепев5 Ргоїєсіїме Стоцмрв іп Огдапіс
Зупіпезів 4Щп еайіоп, УМеу-Іпівегзсіепсе, Мем Хогк, 2006.
При використанні в цьому документі, термін "ссавець" включає без обмежень людей, мишей, щурів, морських свинок, мавп, собак, кішок, коней, корів, свиней і овець.
При використанні в цьому документі термін "солі" мають на увазі як такий, що включає солі активних сполук, які одержують з відносно нетоксичними кислотами або основами (наприклад, солі, які являються фармацевтично прийнятними) залежно від конкретних замісників, що знаходяться на сполуках, розкритих в цьому документі. Коли сполуки за даним винаходом містять відносно кислі функціональні групи, основно-адитивні солі можуть бути одержані шляхом приведення в контакт нейтральної форми таких сполук з достатньою кількістю бажаної основи, або в чистому вигляді, або у відповідному інертному розчиннику. Приклади солей, утворених з фармацевтично прийнятних неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза, двовалентного заліза, літію, магнію, марганцю, двовалентного марганцю, калію, натрію, цинку і тому подібне. Солі, утворені з фармацевтично прийнятних органічних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, що включають заміщені аміни, циклічні аміни, природні аміни і тому подібне, такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М, М'- дибензилетилендіамін, діетилумін, 2-діетилуміноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліаміні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і тому подібне. Коли сполуки за даним винаходом містять відносно основні функціональні групи, Кислотно-адитивні солі можуть бути одержані шляхом приведення в контакт нейтральної форми таких сполук з 60 достатньою кількістю бажаної кислоти, або в чистому вигляді, або у відповідному інертному розчиннику. Приклади фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей включають солі, утворені з неорганічних кислот, таких як соляна, бромисто-воднева, азотна, вуглекислота, моногідровуглекислота, фосфорна, моногідрофосфорна, дигідрофосфорна, сірчана, моногідросірчана, йодисто-воднева або фосфориста кислоти і тому подібне, а також солі, утворені з відносно нетоксичних органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, ізомасляна, малонова, бензойна, бурштинова, пробкова, фумарова, мигдальна, фталева, бензолсульфонова, пара-толуолсульфонова, лимонна, винна, метансульфонова і тому подібне.
Також включені солі амінокислот, такі як аргінат і тому подібне, і солі органічних кислот, таких як глюкуронова або галактуронова кислоти і тому подібне (див., наприклад, Вегде, 5. М., еї аї., "Рнаптасеціїса! Зав", доштаї ої Рнаптасеціїса! Зсієпсе, 1977, 66, 1-19). Деякі конкретні сполуки за даним винаходом містять і основні, і кислі функціональні групи, які дозволяють перетворювати сполуку або в основно-адитивні солі, або в кислотно-адитивні солі.
Нейтральні форми сполук можуть бути регенеровані шляхом приведення солі в контакт з основою або кислотою і виділення початкової сполуки традиційним шляхом. Початкова форма сполуки відрізняється від різних сольових форм деякими фізичними властивостями, такими як розчинність в полярних розчинниках, але в іншому для цілей даного винаходу солі еквівалентні початковій формі сполуки.
На додаток до сольових форм в даному винаході запропоновані сполуки, які знаходяться у формі проліків. При використанні в цьому документі термін "проліки" відносяться до тих сполук, які легко зазнають хімічні зміни у фізіологічних умовах з одержанням сполук за даним винаходом. Крім того, проліки можуть бути перетворені в сполуки за даним винаходом хімічними або біохімічними способами в довкіллі ех мімо. Наприклад, проліки можуть повільно перетворюватися в сполуки за даним винаходом при поміщенні в резервуар черезшкірного пластиру з відповідним ферментом або хімічним реагентом.
Проліки за винаходом включають сполуки, де амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох або більше (наприклад, з двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків ковалентно з'єднаний за допомогою амідного або складноефірного зв'язку з вільною аміно-, гідрокси- або карбоново-кислотною групою сполуки за даним винаходом. Амінокислотні залишки включають без обмежень 20 природних амінокислот, що зазвичай позначають
Зо трибуквеними символами, а також включають фосфосерин, фосфотреонін, фосфотірозин, 4- гідроксипролін, гідроксилізин, десмозин, ізодесмозин, гамма-карбоксиглутамат, гіпурову кислоту, октагідроіндол-2-карбонову кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонову кислоту, пеніциламін, орнітин, З-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, метилаланін, пара-бензоїлфенілуланін, фенілгліцин, пропаргілгліцин, саркозин, метіонінсульфон і трет-бутилгліцин.
Додаткові типи проліків також охоплені винаходом. Наприклад, вільна карбоксильна група сполуки за винаходом може бути дериватизована у вигляді аміду або алкілефиру. Як інший приклад сполуки за даним винаходом, що містять вільні гідроксигрупи, можуть бути дериватизовані у вигляді проліків шляхом перетворення гідроксигрупи в групу, таку як, без обмежень, фосфатноефірна, гемісукцинатна, диметиламіноацетатна або фосфорилоксиметилоксикарбонільна група, як описано в статті Ріеієпег, О. еї аї., (1996)
Ітртомейд ога! апа аеїїмегу: зоїШбіїйу Птйайопе омегсоте Бу Ше изе ої ргодгпид5 Адмапсей Огид
ОРеїїмегу Кеміем/5, 19:115. У винахід також включені карбаматні проліки гідрокси- і аміногруп, а також карбонатні проліки, складні ефіри сульфонати і складні ефіри сульфати гідроксигруп.
Дериватизація гідроксигруп у вигляді (ацилокси) метилових і (ацилокси) етилових ефірів, де ацильна група може бути складним алкілефиром, необов'язково заміщеним групами, що включають без обмежень складноефірні, функціональні групи амінів і карбоново-кислотних, або сполуки, де ацильна група є складним ефіром амінокислоти, як описано вище, також охоплені винаходом. Проліки цього типу описані в статті У. Мей. Спет., (1996)39:10. Конкретніші приклади включають заміщення атома водню спиртової групи групою, такою як (Сч- в)алканоїлоксиметил, 1-((С:-вб)алканоїлокси)етил, /1-метил-1-((С:і-6)алканоїлокси)етил, /((Сч- «в)уалкоксикарбонілоксиметил, М-(С1-6)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (Сі-6)алканоїл, альфа-аміно(Сі-4)алканоїл, арилуцил і альфа-аміноацил, або альфа-аміноацил-альфа- аміноацил, де кожна альфа-аміноацильна група незалежно вибрана з природних І -амінокислот,
Р(ІОХОН)», -Р(ОХО(Сі-в)алкіл)г або глікозилу (радикала, що утворюється в результаті видалення гідроксильної групи напівацеталевої форми вуглеводу).
Додаткові приклади пролікарських похідних див., наприклад, в документах: а) Оевідп ої
Ргодгид5, еайеа Бу Н. Випадаага, (ЕіІземієг, 1985) і Меїйоаз5 іп ЕпгутоїІоду, Мої. 42, р. 309-396, еадітей ру К. У/ідаетг, еї а. (Асадетіс Ргезв, 1985); В) А Техіроок ої Огид Оезідп апа ОемеІортепі, 60 едіїєд Бу Ктодздаага-і агзеп і Н. Випддаага, Спаріег 5 "Оєвзідп апа Арріїсайоп ої Ргоадгидв, " Бу Н.
Випадаага р. 113-191 (1991); с) Н. Випддаага, Адмапсед Огид Овїїмегу Неміємв, 8:1-38 (1992); ад)
Н. Випадааго, є! аї., доштпаї ої Рнаптасешіса! бсіепсев, 77:285 (1988); і є) М. КакКеуа, єї аї., Снет.
РІпапгт. ВиїІ., 32:692 (1984), кожен з яких конкретно включений в цей документ за допомогою посилання.
Додатково в даному винаході запропоновані метаболіти сполук за винаходом. При використанні в цьому документі "метаболіт" відноситься до продукту, що утворюється за допомогою метаболізму вказаної сполуки або її солі в організмі. Такі продукти можуть утворитися в результаті, наприклад, окислення, відновлення, гідролізу, амідування, дезамідування, етерифікації, деетерифікації ферментативного розщеплювання введеної сполуки і тому подібного.
Продукти метаболізму в характерному випадку ідентифікують шляхом одержання радіоактивно міченого (наприклад, С або ЗН) ізотопу сполуки за винаходом, введення Її парентерально у виявленій дозі (наприклад, більше ніж приблизно 0,5 мг/кг) тварині, такої як щур, миша, морська свинка, мавпа, або людині з наданням достатнього часу для проходження метаболізму (у характерному випадку приблизно від 30 секунд до 30 годин) і виділення продуктів його перетворення з сечі, крові або інших біологічних зразків. Ці продукти легко виділяються, оскільки вони є міченими (інші виділяють з використанням антитіл, здатних до зв'язування епітопів, що зберігаються в метаболіті). Структури метаболітів визначають традиційним шляхом, наприклад, за допомогою аналізу мас-спектра (МС), рідинної хроматографії з мас-спектрометрією (РХ/МС) або ядерного магнітного резонансу. Як правило, аналіз метаболітів здійснюють таким же шляхом, як при традиційних дослідженнях метаболізму лікарських засобів, добре відомих фахівцям в цій області техніки. Продукти метаболізму, якщо вони інакше не виявляються іп мімо, корисні при діагностичних аналізах для терапевтичного дозування сполук за винаходом.
Деякі сполуки за даним винаходом можуть існувати як в несольватованих формах, так і в сольватованих формах, включаючи гідратовані форми. Як правило, сольватовані форми еквівалентні несольватованим формам і маються на увазі як включені в межі об'єму даного винаходу. Деякі сполуки за даним винаходом можуть існувати в безлічі кристалічних або аморфних форм. Як правило, усі фізичні форми еквівалентні для застосувань, що розглядаються даним винаходом, і маються на увазі як такі, що знаходяться в межах об'єму даного винаходу.
Деякі сполуки за даним винаходом мають асиметричні атоми вуглецю (оптичні центри) або подвійні зв'язки; усі рацемати, діастереомери, геометричні ізомери, регіоіїзомери і індивідуальні ізомери (наприклад, окремі енантіомери) мають на увазі як включені в об'єм даного винаходу.
Сполуки за даним винаходом можуть також містити неприродні співвідношення атомних ізотопів в одному або більше атомів, з яких складаються такі сполуки. Наприклад, даний винахід також охоплює ізотопно-мічені варіанти за даним винаходом, які ідентичні перерахованим в цьому документі за винятком того факту, що один або більше атомів заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, що відрізняється від переважаючої атомної маси або масового числа, які зазвичай виявляються в природі для цього атома. Усі ізотопи будь-якого конкретного атома або елементу, як вказано, розглядають в межах об'єму сполук за винаходом та їх застосувань. Ілюстративні ізотопи, які можна вводити в сполуки за винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору і йоду, такі як 2Н ("0"), ЗН, 10, 790, 140, 19М, 15М, 150, 170,18, гр, 8зр, 355, 18, 360, 123) і 125І, Деякі ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом (наприклад, мічені ЗН або ""С) корисні при аналізах тканинного розподілу сполуки та/або субстрату. Мічення ізотопами тритієм (Н) і вуглецем -14 (17С) корисно у зв'язку з простотою їх одержання і можливістю виявлення. Додаткове заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій (тобто 2Н), може дати певні терапевтичні переваги в результаті більшої метаболічної стабільності (наприклад, збільшений час напіввиведення іп мімо або понижені потреби в дозуванні) і, отже, може бути переважним при деяких обставинах. Ізотопи, що випускають позитрони, такі як 120, ЗМ, "71 і 8Е, корисні для досліджень позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) по вивченню зайнятості рецепторів субстратом. Ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом в цілому можуть бути одержані шляхом виконання методик, аналогічних методикам, розкритим на схемах та/або в прикладах, приведених в цьому документі нижче, шляхом заміщення не міченого ізотопом реагенту ізотопно-міченим реагентом.
Терміни "лікувати" і "лікування" відносяться і до терапевтичного лікування, та/або до профілактичних або превентивних заходів, де мета полягає в запобіганні або уповільненні (зменшенні) небажаної фізіологічної зміни або розладу, такого як, наприклад, розвиток або поширення раку. Для цілей цього винаходу корисні або бажані клінічні результати включають 60 без обмеження полегшення симптомів, пониження міри захворювання або розладу,
стабілізований (тобто такий, що не погіршується) стан захворювання або розладу, затримку або уповільнення прогресу захворювання, поліпшення або тимчасове полегшення хворобливого стану або розладу і ремісію (або часткову, або повну), виявлені або не виявлені. "Лікування" може також означати продовження виживаності в порівнянні з очікуваною виживаністю у відсутність одержання пацієнтом лікування. Ті, що потребують лікування, включають як тих, хто вже страждає станом або розладом, так і тих, хто має схильність до стану або розладу, або тих, у кого слід запобігати стан або розлад.
Вираз "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки за даним винаходом, який (ї) лікує або запобігає конкретному захворюванню, стану або розладу, (ії) послабляє, покращує або усуває один або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу або (ії) запобігає або затримує появу одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, розкритого в цьому документі. У деяких втіленнях винаходу терапевтично ефективна кількість є кількістю хімічної сполуки, розкритої в цьому документі, достатньою для значного зменшення або відстрочення загибелі нейронів.
Термін "введення" при використанні в цьому документі відноситься до приведення в контакт нейрона або його частини із сполукою, розкритою в цьому документі. Цей термін включає введення сполуки суб'єкту (наприклад, пацієнту, ссавцю), у якого присутній нейрон або його частина, а також внесення інгібітору в середовище, в якому культивують нейрон або його частину.
Термін "пацієнт" при використанні в цьому документі відноситься до будь-якого ссавця, включаючи людей, вищих приматів, що відрізняються від людини, гризунів, домашніх і сільськогосподарських тварин, таких як корови, коні, собаки і кішки. В одному втіленні винаходу пацієнт є пацієнтом-людиною.
Термін "біодоступність" відноситься до системної доступності (тобто на рівні крові/плазми) цієї кількості лікарського засобу, введеного пацієнту. Біодоступність є абсолютним терміном, що вказує на вимір обох показників, часу (швидкості) і загальної кількості (міри) лікарського засобу, що досягає загального кровообігу з введеної дозованій форми.
Вирази "запобігання дегенерації аксона", "запобігання дегенерації нейрона", "запобігання дегенерації нейрона ЦНС", "інгібування дегенерації аксона", "інгібування дегенерації нейрона",
Зо "інгібування дегенерації нейрона ЦНС" при використанні в цьому документі включає: (Її) здатність до інгібування або запобігання дегенерації аксона або нейрона у пацієнтів, у яких діагностовано нейродегенеративне захворювання або ризик розвитку нейродегенеративного захворювання, і (ії) здатність до інгібування або запобігання подальшій дегенерації аксона або нейрона у пацієнтів, які вже страждають на нейродегенеративне захворювання або що мають його симптоми. Запобігання дегенерації аксона або нейрона включає зменшення або інгібування дегенерації аксона або нейрона, яке може характеризуватися повним або частковим інгібуванням дегенерації аксона або нейрона. Це можна оцінити, наприклад, за допомогою аналізу неврологічної функції. Перераховані вище терміни також включають способи іп міїго і ех мімо. Крім того, вирази "запобігання дегенерації нейрона" і "інгібування дегенерації нейрона" в розкритті такого інгібування відносно цілого нейрона або його частини, такий як тіло нейрона, аксони і дендрит. Введення одного або більше засобів, як розкрито в цьому документі, може привести в результаті до зменшення щонайменше на 1095 (наприклад, до зменшення щонайменше на 15 зо, 20 то, 25 то, Зо то, 35 то, 40 то, 45 то, 50 Зо, 55 У, 6о0 то, 65 то, 70 Зо, 79 о, 80 9», 85 9», 90 95 або навіть на 100 95) одного або більше симптомів розладу нервової системи, стану нервової системи, вторинного по відношенню до захворювання, стану або терапії, що має основну дію поза нервовою системою; пошкодження нервової системи викликаного фізичною, механічною або хімічною травмою, болю; і нейродегенерації, що відноситься до ока; втрати пам'яті; або психіатричного розладу (наприклад, треморів, уповільнення рухів, атаксії, втрати рівноваги, депресії, пониженої когнітивної функції, короткочасної втрати пам'яті, довготривалої втрати пам'яті, сплутаності думок, змін особи, мовних утруднень, втрати сенсорного сприйняття, чутливості до дотику, оніміння в кінцівках, м'язової слабкості, м'язового паралічу, м'язових судом, м'язових спазмів, значних змін в звичках живлення, надмірного страху або хвилювання, безсоння, марення, галюцинацій, стомлюваності, болі в спині, болі в грудній клітині, проблем травлення, головного болю, підвищеної частоти сердечних скорочень, запаморочення, розфокусованого зору, затінених або відсутніх полів зору, метаморфопсії, погіршення колірного зору, пониженого відновлення зорової функції після дії яскравого світла і втрати відчуття зорового контрасту) у суб'єкта або популяції в порівнянні з контрольним суб'єктом або популяцією, які не одержують один або більше засобів, розкритих в цьому документі. Введення одного або більше засобфі, як розкрито в цьому документі, може привести в результаті до
Ге) зменшення щонайменше на 10 95 (наприклад, до зменшення щонайменше на 15 95, 20 Фо, 25 95,
ЗО У, 35 У, 40 90, 45 90, 50 Уо, 55 Уо, 60 9Уо, 65 У, 70 У, 75 Уо, 80 У, 85 9о, 90 9о, 95 90 або навіть на 100 95) числа нейронів (чи тіл нейронів, їх аксонів або дендриту), дегенеруючих в популяції нейронів або у суб'єкта в порівнянні з числом нейронів (або тіл нейронів, їх аксонів або дендриту), дегенериючих в популяції нейронів або у суб'єкта, якому не вводять один або більше
Б засобів, розкритих в цьому документі. Введення одного або більше засобів, як розкрито в цьому документі, може привести в результаті до зменшення щонайменше на 10 95 (наприклад, до зменшення щонайменше на 15 95, 20 95, 25 о, ЗО 95, 35 90, 40 9, 45 90, 50 90, 55 о, 60 90, 65 95, 70 Фо, 75 У, 80 95, 85 95, 90 95, 95 95 або навіть на 100 95) вірогідності розвитку розладу нервової системи; стану нервової системи, вторинного по відношенню до захворювання, стану або терапії, що володіє основною дією поза нервовою системою; пошкодження нервової системи, викликаного фізичною, механічною або хімічною травмою, болю; і нейродегенерації, що відноситься до ока; втрати пам'яті; чи психіатричного розладу у суб'єкта або в популяції суб'єктів в порівнянні з контрольним суб'єктом або популяцією, не лікованими одою або більше сполук, розкритих в цьому документі.
Термін "нейрон" при використанні в цьому документі означає клітини нервової системи, що включають центральне тіло клітини або сому і два типи подовжень або випинань: дендрит, за допомогою якого, як правило, більшість сигналів нейронів передаються до клітинного тіла, і аксони, за допомогою яких, як правило, більшість сигналів нейронів передаються від клітинного тіла до ефекторних клітин, таким як цільові нейрони або м'язи. Нейрони можуть передавати інформацію від тканин і органів в центральну нервову систему (аферентні або сенсорні нейрони) і передавати сигнали від центральної нервової системи до ефекторних клітин (еферентні або моторні нейрони). Інші нейрони, що визначаються як асоціативні нейрони, зв'язують нейрони з центральною нервовою системою (головним мозком і стовпом спинного мозку). Деякі конкретні приклади типів нейронів, які можна піддавати лікуванню згідно з винаходом, включають кульові нейрони мозочків, нейрони спиномозкового ганглія і кортикальні нейрони.
В. Сполуки
В одному аспекті в даному винаході запропоновані нові сполуки.
В першому втіленні (Втілення 0; скорочено як "Е0О" (Етроайтепі 0)) даного винаходу
Зо запропоновані сполуки формули І-І:
МН» мех р: ! - в!
Кк)
Кк ак зу
Су тХх ТА (-); або їх солі, де
В", В2 і ВЗ, кожен незалежно, позначає Н, Е, СІ, Ве, І, Сі-валкіл або С..в галогеналкіл;
Х! позначає М або С-В", де В" вибраний з групи, що складається з -Е, -СЇ, -Вг, І, «(І )0-1-С1-6
З5 алкілу, -()0о-1-С1-є галогеналкілу, -(І7)0о--С1-є гетероалкілу, -(І2)0о-4-Сз-в циклоалкілу, -(І 2)о-1-3-7- членного гетероциклоалкілу, -(І 2)0о-1-6-10-членного арилу, -(І 7)0о-4-5-10-членного гетероарилу, де
Ї" вибраний з групи, що складається з -О-, -М(Н)-, -5-, -М(Сч-в алкіл)-, -О, і 12 вибраний з групи, що складається з -0-, -М(Н)-, -М(Сі-в алкіл)-, -5-, -0О, С1.4 алкілену, С:і-4 алкенілену, С1-4 алкінілену, С:-4 алкоксилену, Сі-4 аміноалкілену, С.-4 тіоалкілену і С.-4 гетероалкілену, і де В" не обов'язково заміщений на атомах вуглецю и гетероатомах замісниками ВАР", вибраними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, С:і-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, 3-5-членного циклоалкілу, 3-5- членного гетероциклоалкілу, С:і-є алкокси, С:-є алкілуміно, С:-є діалкілуміно, Сі-є алкілтіо, -О, -
МН», -СМ, -МО» і -5Е5; або С ї КУ, взяті разом утворюють 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл;
Хг2 позначає М або СН;
А вибраний з групи, що складається з Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сі-є діалкілуміно, 3-12- членного циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклоалкілу і 5-6б--ленного гетероарилу, де А не обов'язково заміщений замісниками Р в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Ве, І, -ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-в алкілу, С:-в галогеналкілу, Сі-в гетероалкілу, -(І )о-1-3-8- членного циклоалкілу, -(І )о---3-8-членного гетероциклоалкілу, -(І 7)о---5-6-членного гетероарилу, -(ГАо-Св арилу, -(ІА)о---МАаднть, -(І А)о.-ОВа, -(І А)о--58а, -(І А)о-М(ВАа)С(- МОВА те, (І Ао- 1-ОС(-ОМ(ВА (А), ОС-( А) -М(ВАа)С(-О)М(ААауВААЬ), О-(1А0-0(-5ОМ(ВАаУВА ТТ), ОС-(1А)ра-
М(ВАа)С(-О)ААЬ, -( А) -0(-0)ОвАа,. -(1А)0-О0(-0)вАА а, -(12)о-РІ-ОХОВА ДОВ), -(А)о- (Ос, -(ІА)о-5(0)1-2 (ВА Та), (І А)о-М(АА а) (0) 2 МАРТА) и. (І А)о-М(АА а) (0) - 2(ВАє), де ІА вибраний з групи, що складається з Сі.4 алкілену, Сі-4 гетероалкілену, Сі1-4 алкоксилену, С-4 аміноалкілену, С--4 тіоалкілену, Сг-« алкенілену і Сг. алкінілену; де Ва і вить незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С.-в алкілу, С:-в галогеналкілу, 3-8- членного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу і 3-8-членного гетероциклоалкілу; КА": вибраний з групи, що складається з Сз-в алкілу, С:-в галогеналкілу, 3-8- членного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6б--ленного гетероарилу и 3-7-членного гетероциклоалкілу; У! позначає О або 5, і де РА не обов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомах замісниками РАХ, вибраними з Е, СІ, Вг, І, -МНе, -ОН, -СМ, -МО», -О0, -5Е5, Са алкілу, Сі-4 галогеналкілу, С1-4 алкокси, Сч.4 (галоген)алкіл-С(-0О)-, С1-4 (галоген)алкіл-5(О)о-2-, С1-4 (галоген)алкіл-ЖН)Б(О)о-2-, Сч-4 (галоген)алкіл-5(О)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(0)0о-2М(Н)-, Ста (галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Сі. (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)-, ((галоген)алкіл)2М-С(-0)-, Са (галоген)алкіл-0ОС(-О)М(Н)-, Сі (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-МЩ(Н)-С(-О)0О-, ((галоген)алкіл)2-М-С(-0О)0О-, С.г алкілтіо, С.і-« алкілуміно і С.-4 діалкілуміно; і
Су вибраний з групи, що складається з Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, 3-12-членного циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклоалкілу і 5-6--ленного гетероарилу, де Су не обов'язково заміщений на атомі вуглецю або гетероатомах замісниками ЕСУ, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Ве, І, -ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, С:-в гетероалкілу, - 20. (І. 9У)0---3-8-членного циклоалкілу, -(І СУ)о-1-3-8--ленного гетероциклоалкілу, -(І СУ)о---5-6--ленного гетероарилу, -(ІСУ)о--фенілу, -(ІСУ)о-МАНсаднсь, -(| СУ) -ОВАСа, (| СУ) -ЗААСа, -(| СУ)о-
М(ВАсСа)с(-УЦОвАсс, -(| СУ)0-0С(-О)М(ААСа)(ВАСЬ), -(| СУ)0-3-М(ААсСа)(-О) (А АсСа)уВАсь), (| СУ)0-1-
С(-О)М(АНсСа)(ВАСЬ), -(| СУ)о.-М(АНСа)С(-О)А АС, -(| СУ)о--С(-0)О са, -(| СУ)о.-0С(-0О)8АСа, -(| СУ)0-1-
РІ-ОХОВАСаДОВАСЬ), -(| СУ)0-5(0)1-2ААСе, (| СУ) -5(0)12М(ВАса)у(ААСЬ), -(| СУ)0-М(А са) 5(О) - 2М(ВАСауВАсЬ) і -(| СУ)о-М(АНСа)5(О)1-(ВАсСе), де І СУ вибраний з групи, що складається з Сі-4 алкілену, Сі-4 гетероалкілену, Сі алкоксилену, Сі-4 аміноалкілену, Сі-4 тіоалкілену, Сг2-4 алкенілену і С.г алкінілену; де ВСа | ВАСЬ незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С'-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, 3-8--ленного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6--ленного гетероарилу і 3-8-ч-ленного гетероциклоалкілу; Абе вибраний з групи, що складається з Сі-в
Зо алкілу, Сі-в галогеналкілу, 3-8--ленного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу и 3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу; У" позначає О або 5, і де ЕСУ не обов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомах замісниками ЕСУ в кількості від 1 до 5, вибранними з Е, СІ, Вг, І, -МН», -ОН, -СМ, -МО», -ОУ, -О, -5Е5, Сі-« алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-« алкокси, Сч-4 алкіл-С(-0)-,
Сі-4 (галоген)алкіл-С(-0)-, Сч1-4 (галоген)алкіл-5(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкіл-Ж(Н)Б(О)о-2-, С1-4 (галоген)алкіл-5(О)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(0)0о2М(Н)-, Сі-4 (галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Счт-4 (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)-, «((галоген)алкіл)2М-С(-0)-, Сі-4 (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, /Сч-4 (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)0-, ((галоген)алкіл)»М-С(-0)0-, Са алкілтіо, С.-4 алкілуміно і С..-4 діалкілуміно.
В іншому втіленні таких сполук (Втілення 1; скорочене як "Ет1") у винаході запропоновані сполуки формули І:
Мне мех 2 ! дХ в!
Кк)
Іі ак су зе нд (у або їх солі, де
АВ", В2 і КЗ, кожний незалежно, позначає Н, Е, СІ, Вг, І, Сі.валкіл або С.;.в галогеналкіл;
Х' позначає М або С-ВУ, де 2" вибраний з групи, що складається з -Е, -СІ, -Вг, І, -()0-1-С1-6 алкілу, -()0о-1-С1-є галогеналкілу, -(І7)0о--С1-є гетероалкілу, -(І2)0о-4-Сз-в циклоалкілу, -(І 2)о-1-3-7- членного гетероциклоалкілу, -(І 2)0-1-6-10-членного арилу, -(І 7)0о-4-5-10-членного гетероарилу, де
Ї вибраний з групи, що складається з -0-, -М(Н)-, -5-, -М(Счі-в алкіл)-, 50, і 12 вибраний з групи, що складається з -0-, -М(Н)-, -М(Сі-є алкіл)-, -5-, -0, Сі. алкілену, С:і-4 алкенілену, С1-4 алкінілену, Сі-4 алкоксилену, Сі-4 аміноалкілену, С.-4 тіоалкілену і С..4 гетероалкілену, і де В" не обов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомах замісниками ВР", вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, С:і-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, 3-5-членного циклоалкілу, 3-5-
членного гетероциклоалкілу, Сі-є алкокси, С.1-є алкілуміно, С-і-є діалкілуміно, Сі-є алкілтіо, 50, -
МН», -СМ, -МО» і -5Е5;
Х2 позначає М або СН;
А вибраний з групи, що складається з Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сі-є діалкілуміно, 3-12- членного циклоалкілу, 3-12--ленного гетероциклоалкілу, де А не обов'язково заміщений замісниками РА в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Ве, І, -ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, С:-в гетероалкілу, -(І 7)о--3-8--ленного циклоалкілу, - (1 7)0о---3-8-членного гетероциклоалкілу, -(І ")о-1-5-6-членного гетероарилу, -(І ")0о-1-Св арилу, -(І 7)о- 4-МААтаднть, -(ГА)0о--ОВа, -(ГА)о---5ААа, -(ГА)о--М(ВАа)0(- МОВА е, -(ГА)о--О0(-О)М(ВАа)(ВАЬ), - (ГА)0о--М(ААТа)с(-О)М(ВАаУВААЬ), (І А)о-0(-О)М(ААТаУВААТЬ), (ІА) -М(ААа)С(-О)ААТЬ, СС А)0-- сС(-Ф)ОвАа, -(І15)0-00(-0)АА а, -(ІА)0о-Р(-ОХОВАУОВАЬ), (1 А)0о-5(0)1-2АА те, -(І А) А (0) - гМ(вАтау ВА), -( А) -М(АА Та) (0) 2 М(АА Та), її -(ІА)о--М(АА Та) 5(0)1-(АА с), де ГА вибраний з групи, що складається з С.г алкілену, Сі-4 гетероалкілену, Сі-4 алкоксилену, С.і-4 аміноалкілену,
С.-4 тіоалкілену, Сг-4 алкенілену і Сг-4 алкінілену; де КАа і КАТ» незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, Сі-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, 3-8--ленного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6--ленного гетероарилу і 3-8-членного гетероциклоалкілу; ВА": вибраний з групи, що складається з С|і-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, 3-8-членного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6- членного гетероарилу і 3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу; У! позначає О або 5, і де ВА не обов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомах замісниками ЕР», вибраними з Е, СІ,
Ві, І. -МНг, -ОН, -СМ, -МО», -0, -5Е5, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 алкокси, Сі-4 (галоген)алкіл-С(-0О)-, Сі (галоген)алкіл-5(О)0о-2-, Сі-4 (галоген)алкіл-М(Н)Б(О)о-2-, Са (галоген)алкіл-5(О)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(О)0о2М(Н)-, Сч-4 (галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Ста (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)-, «((галоген)алкіл)2М-С(-0)-, Сі-4 (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, /Сч-4 (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)0-, ((галоген)алкіл)»М-С(-0)0-, Са алкілтіо, С:-4 алкілуміно і С..4 діалкілуміно; і
Су вибраний з групи, що складається з Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, 3-12-членного циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклоалкілу, де Су не обов'язково заміщений на атомі вуглецю або гетероатомах замісниками РУ, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Ве, І, -
ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, Сі-в гетероалкілу, -(І СУ)о--3-8--ленного циклоалкілу, -(І СУ)о---3-8-членного гетероциклоалкілу, -(І СУ)о-4-5-6--ленного гетероарилу, -(І СУ)о-1- фенілу, -(І СУ)о--МААсадноь, -(| СУ) -ОВАСа, -(| СУ)о-5ААса, -(| СУ)о-М(АНсСа)с(-М)ОВАсе, -(| СУ)04-
ОоС(-О)М(НАСа)(ВАСЬ), -(| СУ)о-3-М(ААСа)(-О)М(ААСа)(ВАСЬ), -(| СУ)0-0(-О)М(ААсСауВАсЬ), -(І СУ)0-1-
М(Аса)сі-О)ААСЬ, -(| СУ)о-0(-0)О8 Са, -(| СУ)о-ОС(-0О)В са, -(| СУ)0-РІ-ОХОВАСаДОВАСЬ), -(| СУ) о. 1-5(О)12НАсе, 00-(| СУ)0-5(0)1-2М(ААсауВАсЬ), (| СУ)о-М(ААСа) (0) М(ААсСауВАсЬ ої О00С-(| СУ)о4-
З5 М (ВАСа)5(О):-2(ВАСе), де СУ вибраний з групи, що складається з Сі-4 алкілену, Сі-4 гетероалкілену, С:і-4 алкоксилену, Сі-4 аміноалкілену, С1-4 тіоалкілену, Сг-4ї алкенілену і Сг-4 алкінілену; де РАСа | ЕАСЬ незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, Св алкілу,
Сів галогеналкілу, 3-8-ч-ленного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу і 3-8- членного гетероциклоалкілу; КАСс вибраний з групи, що складається з Сі-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, 3-8--ленного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6б--ленного гетероарилу і 3-7- членного гетероциклоалкілу; У! позначає О або 5, і де ВСУ не обов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомах замісниками ЕНАСУ в кількості від 1 до 5, вибраними з Е, СІ, Вг, І, -МН», -
ОН, -СМ, -МО», -О0, -5Е5, Сі. алкілу, Сі.4 галогеналкілу, Сі-4 алкокси, Сі-4 (галоген)алкіл-С(-0О)-,
Сі-4 (галоген)алкіл-5(О)0-2-, Сі-4 (галоген)алкіл-М(Н)Б(О)0о-2-, Сі-4 (галоген)алкіл-5(О)0-2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(0)0о-2М(Н)-, Сч-4 (галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Сч-4 (галоген)алкіл-М(Н)-С(-О)-, ((галоген)алкіл)»М-С(-0О)-, Сч-4 (галоген)алкіл-0ОС(-О)М(Н)-, Сч-4 (галоген)алкіл- ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)0-, ((галоген)алкіл)»М-С(-0)0-, Сч1-4 алкілтіо, Сі алкілуміно і Сч1-4 діалкілуміно.
Додаткові втілення (Е) першого втілення сполук за винаходом описані нижче.
Е2. Сполука згідно ЕО або ЕТ, де або А, або Су позначає поліциклічний карбоцикл або поліциклічний гетероцикл.
ЕЗ. Сполука згідно ЕО, ЕТ або Е2, де Х! позначає М.
Е4. Сполука згідно ЕО, ЕТ або Е2, де Хі: позначає С-В-.
Е5. Сполука згідно ЕО, Е1, Е2, ЕЗ або Е4, де Х? позначає М.
Еб. Сполука згідно ЕО, Е1, Е2, ЕЗ або Е4, де Х2? позначає С(Н).
Е7. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, Е4, Е5 або Еб, де К" вибраний з групи, що складається з -Е, -
СІ, -СМ, -(12)0о-4-Сз-в циклоалкілу, -(І 2)0о-1-3-7-членного гетероциклоалкілу, -(І 7)0о-1-С1-в алкілу, -(І7)о- 1-С1-в галогеналкілу, -(І)0-1-С1-єв гетероалкілу, -(І 7)о--6-10-ч-ленного арилу і -(І 7)о---5-10-ч-ленного гетероарилу і не обов'язково заміщений.
Е8. Сполука згідно ЕО, Е1, Е2, Е4, Е5, Еб або Е7, де К" вибраний з групи, що складається з -
Е, -СІ, Сз-в циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, Сч-вє алкілу, Сі-є галогеналкілу, -(0)-Сз-в циклоалкілу, -(0)-3-7-членного гетероциклоалкілу, -(0)-С1-є алкілу і -(0)-С:-6 галогеналкілу і не обов'язково заміщений.
Е9У. Сполука згідно ЕО, ЕЇ1, Е2, Е4, Е5, Еб, Е7 або Е8, де К" вибраний з групи, що складається з метокси, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, мітилу, монофторметилу, дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу і циклопентилу.
Е10. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, Е4, Е5, Еб або Е7, де К" вибраний з групи, що складається з (12)о--фенілу, -(І 2)о---піридилу, -(І2)о---піримідинілу, -(І 2)о---піразинілу, -(І 2)о---піридазинілу, -(І 2)0- і-піролілу, -(12)0о--піразолілу, -(12)о--імідазолілу, -(12)0о--тієнілу, -(12)0о--тіазолілу і -(12)0-- тіадіазолілу, -(І2)0о---триазолілу, -(І 2)о--оксазолілу, -(І 2)о---оксадіазолілу, -(І2)о--фуранілу і не обов'язково заміщений.
Е11. Сполука згідно ЕО, Е1, Е2, Е4, Е5, Еб, Е7 або Е10, де ВК" вибраний з групи, що складається з -(І 2)о---фенілу і -(І 2)о---піридинілу і не обов'язково заміщений.
Е12. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, Е4, Е5, Еб, Е7, Е10 або Е11, де 2" позначає -ОС(Н)(СНз)- феніл, де фенільне кільце не обов'язково заміщено.
Е13. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11 або Е12, де КК", В? і ГУ, кожний незалежно, вибраний з групи, що складається з Е, СІ, СМ, атома водню, С--« алкілу і С1-4 галогеналкілу.
Е14. Сполука згідно ЕО, Е1, Е2, ЕЗ, Е 4, Е5, Еб, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12 або Е13, де К", В? і
ВЗ кожен позначає атом водню.
Е15. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, ЕВ, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13 або Е14, деА і
Су незалежно вибрані з групи, що складається з піролідину, піперидину, азетидину, азепану, піперазину, 7-азаспіроЇ3.5|нонану, 3,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октану, 2-окса-5- азабіциклої|2.2.1|гептану, 2,7-діазаспіроЇ3.5|нонану, октагідроциклопента|с|піролу, 2- азаспіроїЇ3.З|гептану, 2,5-діазаспіроЇ3.4октану, б-азаспіро(2.5|октану, 3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексану,
З-оксабіцикло!|3.1.О|гексану, морфоліну, гексагідро-2Н-фуроїЗ,2-с|піролу, 2-
Зо азабіцикло|2.1.1)гексану, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептану, 2-азатрициклої|3.3.1.1-3,7|декану, 2- азабіцикло(2.1.1|гексану, 9-азабіцикло|4.2.1|Інонану, 9-азабіцикло/3.3.1|нонану, циклобутану, циклопропану, циклопентану, 2-тіа-5-азабіцикло|2.2.1|)гептану 2,2-діоксиду, 2- азабіциклої|2.2.1|гептану, тетрагідро-2Н-пірану, 8-азабіциклоЇ3.2.1|октану і 3З-окса-8- азабіциклоїЇ3.2.1|октану і необов'язково заміщений.
Е16. Сполука згідно ЕО, Е1, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, ЕВ, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14 або Е15, де А вибраний з групи, що складається з піролідину, піперидину, азетидину, азепану, піперазину, циклопропану, циклобутану, циклопентану, 7-азаспіроЇ3.5|нонану, 3- оксабіциклої3.1.О|гексану, 3,6б-діазабіциклоЇ3.2.1|октану, 2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептану, 2,7- діазаспіроЇ3.5|нонану, октагідроциклопента|с|піролу, 2-азаспіроЇ3.З|гептану, 2,5- діазаспіро|3.4|октану, б-азаспіро(2.5|октану, З3-азабіциклоЇ3.1.О|гексану, морфоліну, гексагідро- 2Н-фурої3,2-с|піролу і 2-азабіциклої|2.1.1|гексану і необов'язково заміщений.
Е17. Сполука згідно ЕО, Е1, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15 або
Еї16б, де А вибраний з групи, що складається 3 2-азабіцикло|2.1.1)гексану, 3- азабіциклоїЇ3.1.О|гексану, З3-оксабіциклоЇ3.1.0|гексану, азетидину, піролідину, циклопропану, циклобутану, циклопентану і необов'язково заміщений.
Е18. Сполука згідно ЕО, Е1, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, ЕВ, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16 або Е17, де А вибраний з групи, що складається з (15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептану, (18, 48)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептану, (ТК, 55)-3-азабіцикло|3.1.О|гексану, (15, 5К)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексану, З-оксабіциклої3.1.ОІгексану, (1К, 55)-3-оксабіцикло|3.1.О|гексану, (15, 58)-3-оксабіцикло|3.1.О|гексану, (15, 45)-2,5-діазабіцикло(2.2.І)1гептану їі (1К, 4К)-2,5- діазабіцикло(2.2.1|)гептану і необов'язково заміщений.
Е19. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е1З3 або Е14, де А вибраний З групи, що складається З метилу, етилу ізопропілу, хо й з Кз
Атрях, ГТ» Й ї дер | ші я , . що й і
Е
Е20. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, ЕВ, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16,
Е17, Е1І8 або Е19, де Су вибраний з групи, що складається з 2,5-діазабіцикло(2.2.1|гептану, піперидину, піролідину, азетидину, 2-азатрициклої3.3.1.1-3,7|декану, 2-окса-5- азабіцикло(2.2.1|гептану, З-азабіцикло|3.1.О|гексану, З-оксабіцикло!|3.1.О|гексану, 2- азабіцикло(2.1.1|гексану, 9-азабіцикло(4.2.1|нонану, 9-азабіцикло(|3.3.1|нонану, циклобутану, 2- тіа-5-азабіцикло(2.2.1|гептану 2,2-діоксиду, 2-азабіцикло(2.2.1|гептану, тетрагідро-2Н-пірану, 8- азабіцикло!|3.2.1|октану, З-окса-8-азабіцикло(|3.2.1|октану і необов'язково заміщений.
Е21. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Е 6, Е7, ЕВ, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15,
Е16, Е17, Е18, Е19 або Е20, де Су вибраний з групи, що складається з азетидину, (15, 45)-2- окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептану, (18, 4В8)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1І|)гептану, (18, 55)-3- азабіцикло(3.1.0)гексану, (15, 5В8)-3-азабіцикло|3.1.О)гексану, З-оксабіцикло|3.1.О|гексану, (18, 55)-3-оксабіцикло|3.1.О|гексану, (15, 5А)-3-оксабіцикло!|3.1.О|гексану, (15, 45)-2,5- діазабіцикло(2.2.1|гептану і (18, 48) -2,5-діазабіцикло(2.2.1|гептану і необов'язково заміщений.
Е22. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е1З3 або Е14, де Су вибраний з групи, що складається з в т я рн-их де сясвь У Що, ш й ЩІ т що се сно б і їх
Е23. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е1З3 або Е14, дед позначає Сі-в алкіл або С.-є діалкілуміно і необов'язково заміщений.
Е24. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, Е8, Е9, ЕТО, Е11, Е12, Е1З3 або Е14, дед позначає метил або етил.
Е25. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е1З3 або Е14, де Су позначає Сі.-в алкіл і необов'язково заміщений.
Е26. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16,
Е17, Е1І8 або Е23, де А не обов'язково заміщений замісниками НА в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, -ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-в алкілу, С1-в галогеналкілу, Сі-в гетероалкілу, -(1А)0о--3-8--ленного циклоалкілу, -(І А)0о---3-8--ленного гетероциклоалкілу, -(І 7)о---5-6-ч-ленного гетероарилу, -(І 7)о-1-Сє арилу, де І" вибраний з групи, що складається з -С5(0)-, -(О)СНе-.-ОСН»-, -СНгО-, -СНе-, -«СНаСНе-, -«СНгОСН»-, -Щ(Н)СН»е-, -
М(Сі-з алкіл)СНо-, СН2М(Н)-, -СНаМ(Сі-з алкіл)-; де 3-8--ленний циклоалкіл вибраний з групи, що
Зо складається з пропану, бутану, пентану і гексану; де 3-8--ленний гетероциклоалкіл вибраний з групи, що складається з оксетану, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, оксепану, азетидину, піролідину, піперидину і азепану; де 5-6--ленний гетероарил вибраний з групи, що складається з піролу, піразолу, імідазолу, тіофену, тіазолу, оксазолу, триазолу, піридину, піримідину, піразину, піридазину; де Сє арил є фенілом; і де ВА необов'язково заміщений замісниками ВРА в кількості від 1 до 5, вибраними з РЕ, СІ, Вг, І, -МНе, -ОН, -СМ, -МО», -0, -51Е5, Сі-а4 алкілу, Сч1-4 галогеналкілу, С1-4 алкокси, Сі (галоген)алкіл-С(-0О)-, Сі (галоген)алкіл-5(О)0-2-, Са (галоген)алкіл-ЖН)Б(О)о-2-, Сч-4 (галоген)алкіл-5(О)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(0)0о-2М(Н)-, Ста (галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Сі-4 (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)-, ((галоген)алкіл)2М-С(-0)-, Са (галоген)алкіл-0ОС(-О)М(Н)-, Сі (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-Щ(Н)-С(-О)0О-, ((галоген)алкіл)»М-С(-О)0О-, С.г алкілтіо, С:-4 алкілуміно і С..4 діалкілуміно.
Е27. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е20,
Е21 або Е25, де Су не обов'язково заміщений замісниками ВСУ, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, -ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-в алкілу, Сі-в галогеналкілу, С:-в гетероалкілу, - (І. 5У)о-1-3-8-членного циклоалкілу, -(І СУ)о-1-3-8--ленного гетероциклоалкілу, -(І СУ)о--5-6--ленного гетероарилу, -(І СУ)о-1-Свє арилу, де І ФУ вибраний з групи, що складається з -С(0)-, -(О)СНе-, -
ОоснНе-, -СНгО-, -СНе-, -«СНаСНе-, -«СНгОСН»-, -Щ(Н)СнНеь-, -М(Сч-з алкіл)СНе-, СН2гМ(Н)-, -«СНеМ(Ст-з алкіл)-; де 3-8--ленний циклоалкіл вибраний з групи, що складається з пропану, бутану, пентану і гексану; де 3-8--ленний гетероциклоалкіл вибраний з групи, що складається з оксетану, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, оксепану, азетидину, піролідину, піперидину і азепану; де 5-6--ленний гетероарил вибраний з групи, що складається з піролу, піразолу, імідазолу, тіофену, тіазолу, оксазолу, триазолу, піридину, піримідину, піразину, піридазину; де Сє арил позначає феніл; і де ВСУ не обов'язково заміщений замісниками Е"СУ в кількості від 1 до 5, вибраними з РЕ, СІ, Вг, І, -МНе, -ОН, -СМ, -МО», -О, -5Е5, Сі-а4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сч1-4 алкокси, Сі-4 (галоген)алкіл-С(-О)-, Сі-4 (галоген)алкіл-5(О)о-2-, Сі-4 (галоген)алкіл-Ж(Н)Б(О)о-2-,
Са (галоген)алкіл-5(0)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(О)0о2М(Н)-, Сч-4 (галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-,
Сі.а (галоген)алкіл-М(Н)-С(-0)-, ((галоген)алкіл)2М-С(-0)-, Сч.4 (галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, Ста
(галоген)алкіл-0ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-МЩ(Н)-С(-0)О-, ((галоген)алкіл)»М-С(-0)0-, Са алкілтіо, С:-« алкілуміно і С:.4 діалкілуміно.
Е28. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е20,
Е21, Е24, Е25 або Е26, де Су не обов'язково заміщений замісниками ВСУ, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, СМ, ОН, 2,3-дифторфен-1-іл-С(-0)-, 4-фторфен-1-іл-С(-0)-, 3- фторфен-1-іл-С(-0)-, З3,Б5-дифторфен-1-іл-С(-0)-, З-фтор-4-метил-фен-1-іл-С(-0)-, -..2,5- дифторфен-1-іл-С(-0)-, оксетану, оксетан-3-ілу, тіазолу, тіазол-2-ілу, -СНаСНгС(-0)-, СНазбС(-0)- ;» СЕЗСНе-, (НО)С(СНз)аСНе-, СНзОСНесСнН»е-,. СНаес(СНз)»250(-0)-,. СНзОСНгФ(-О)-, ізопропілу, етилу і метилу.
Е29. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16,
Е17, Е18, Е23 або Е2б, де А необов'язково заміщений замісниками В", вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, СМ, СНЗО, -, СНЗ, циклопропілметилу, СЕз і бутилу.
ЕЗ0О. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16,
Е17, Е18, Е19, Е20, Е21, Е22, Е25, Е26, Е27, Е28 або Е29, де сполука вибрана з субформули, що складається з
МН й ; т -кх щи Ж сш ке ря М й Ме Х ас Ве А ї ВА С й х 2
Су М - ій | бу Кг чу 0-5 су" бюл зд е ще зм мА я й , кий , Ки ;
І В (Д в мем М р а ї ще і б-й ой зм ся У ет А А я ст нт х су й СХ ку " У ЧА бут аг тА В Су М х дв»
ЕЗ1. Сполука згідно ЕО, Е1, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е20, Е21,
Е22, Е25, Е27, Е28 або Е29, де сполука вибрана з субформули, що складається з і МН» МН»
Мт» ме в ї- А в мм Ї мм М Її
Ж во А ве дк М Х ! см її Як ЖК ШІ; - С лу те - і шві сут ж в ут
ЕЗ2. Сполука згідно ЕО, ЕТ, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Еб, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16,
Е17, Е18, Е19, Е20, Е21, Е22, Е24, Е26, Е27, Е28 або Е29, де сполука вибрана з субформули, що складається з
І ун» | і Мне
М ек м'я мм пив г 4 : Й ІЧ З М : т Е о ро У я І щі вм АХ, А "м И рок р Аика С віх ' Це Е й ' У А, ване А «Жов ОД їп "Кв й (Ве т (Кк Пд Нову 2 Мне Мн мн мем , я й: мем Її ді
З МО » ше
Е М Е - ії Її ий -- ще -к ше пд ря БІО: штнх Б и | Ще А, Пк Тита | ня КА г Ши 7А а ши во я мовою де ВСУ, якщо він присутній, заміщає атом водню, приєднаний до атома вуглецю або азоту кільця Су.
Е33. Сполука, вибрана з групи сполук, приведених в таблиці 1.
У будь-якому втіленні в цьому документі одна або більше наступних сполук та/або їх стереоізомерів можуть бути виключені:
Мне Мне Мне бо о. ЕЕ О.О
І. М М Мо т | т | йо сл дк Дт
Е Е Е ві в ві - Е Е -
ММ см Е М са и сна ММ м ) Ф) |в)
Мне МН
М» ор М ше й
І є ІА є
Фі Фі
Е Е Е Е
МОГО і СТОК нео) осн» НУСО Осн»
Мне
Об Е
МН МН» й й Во
Е
М» ор М ше й уд
І є ІА є ві
М М ру Е
Е | Е Е | Е 7
КОГО ши СТОК У насо Осн» нУСО ОСНа ос
МН МН іще Й. й ме Ше й Мо Ме
ФО И: що ще м М М гм ак а Ж Е Е | Ж Е оо2й 024
МН с Мн» МНь й: О.Р ОО
Ї ут Ст -дх - Е - Е
Щі ве ОХ а - 2 -
Ім жу, ЕД " Кун ЕД й Су з Е Е
МН» МН» МН» м: «ще Ми», и СН мо» СН
Щі І Гл
М ж ІТ у Ім у о в 024 024
Крім того, в будь-якому втіленні в цьому документі замісник -(І 7)0о--М(ВАа)С(-У ОВ, як визначено в А, може бути виключений. У будь-якому втіленні в цьому документі замісник -(І СУ)о- 500 1-М(ВАсСа)С(-УЦО Все, як визначено в Су, може бути виключений.
С. Синтез сполук
Сполука за винаходом, а також ключові проміжні сполуки можуть бути одержані, наслідуючи загальні схеми синтезу, описані нижче (схеми 1-4). На схемах 1-4 В', Ве, ВУ, ВУ, Х їі Х? мають значення, як описано для сполук формули І-І або І: Нао відноситься до атома галогену, наприклад, СІ, ЕР, Вг, І; ї К, якщо він присутній, означає циклічний або нециклічний не взаємодіючий замісник. Детальніший опис окремих стадій реакцій знаходиться в розділі
Приклади нижче. Фахівцям в цій області техніки повинно бути зрозуміло, що для синтезу сполук за винаходом можна використовувати інші шляхи синтезу. Хоча конкретні початкові речовини і реагенти зображені на схемах і обговорені нижче, їх можна легко замінити іншими початковими речовинами і реагентами з одержанням різних похідних та/або умов реакції. Крім того, багато із сполук, одержаних описаними нижче способами, можна додатково модифікувати у світлі цього опису з використанням традиційної хімії, добре відомої фахівцям в цій області техніки.
При одержанні сполук за винаходом може бути потрібний захист видаленої функціональної групи (наприклад, первинного або вторинного аміну) проміжних сполук. Необхідність в такому захисті розрізняється залежно від природи видаленої функціональної групи і умов способів одержання. Відповідні аміно-захисні групи включають ацетил, трифторацетил, трет- бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ27) і 9-флуоренілметиленоксикарбоніл (Етос).
Необхідність в такому захисті легко визначає фахівець в цій області техніки. Загальний опис захисних груп та їх застосування див. в кн. Т. МУ. Стеєпе, Ргоїесіїме Стоирз іп Огодапіс Зупіпевів, допп ММієу б 5оп5, Мем Моїк, 1991.
Як проілюстровано на схемі 1, сполуки або проміжні сполуки за винаходом можуть бути одержані шляхом витіснення атома галогену із сполуки дигалогентіопіримідину (і) аміногрупою в основних умовах. В результаті подальшої обробки алкілтіосполуки (ії) в окислювальних умовах одержують окислену сульфонову (іїї) сполуку. В результаті умов поєднання Сузукі-Міяра між
Зо сполукою (іїї) і боронатним реагентом (ім) з каталізатором РЯ(0) одержують сполуки та/або проміжні сполуки за винаходом (м) (див. Міуацга, М.; 5и2иКі, А. Спет. Кем. 1995, 95, 2457-2483).
Кк тапоген не, гапоген яз Я амінна основа Ще МН скелення и - -« - х м тм М--2 пивеен о М ОСВ сИМ ЗИ З ак х
Н - ! ї
На щи пюаге шк дк ко М: ура й А -1 Те в ов я ци т я ан палядієвум каталізатор, пенсна хе Ов х шк | У І Б дей» М їх бонтк вч; ІЗ хх
Як проілюстровано на схемі 2, сполука або проміжні сполуки за винаходом можуть бути одержані шляхом взаємодії тригалогенпіримідину (мі) з боронатним ефіром в умовах поєднання
РЯ(О) з одержанням бігетероарилу (мії). В результаті наступного послідовного витіснення атомів 5 галогену із сполуки мії тими ж або іншими реагентами амінів в основних умовах одержують сполуку бігетероарилу (їх). схема
МН ще м шей дич ма Мне пхпотен в вх У
Й йо че : -е : руна ес КИ
Її. к ТЕКА кет аоЮ,. МИНОВА Ге У ВО во ДК й - хх х Н папоган М папоген Шах не гпапоген сови "папогем й У що і -і Мк. н см ай де ща ВИШ ме
Мак Ко шу сикукатя т вміння пенова і ве тв нах щи ша ва Уж ЕЕ
Ше в ш диск ЛК, ом
КОМ М о талоген нів АК й ОМ ВЗН чі їх
Як проілюстровано на схемі 3, сполуки або проміжні сполуки за винаходом можуть бути одержані шляхом поєднання Сузукі-Міяра дихлорйодпіридину (х) з аміном в умовах каталізу
Ра(0) (див. Напм/ід, 9.Р. (1997)"РаПадіит-Саїаіулей Атіпаїйоп ої Агу! Наїїде5: Меспапізт апа
Ваїйопаї! Саїаузі Оевзідп", Зупівей 4: 329-340). В результаті витіснення групи хлору в сполуці хі аміном з наступним поєднанням Сузукі одержаного в результаті продукту (хії) з боронатним ефіром (ім-б) одержують сполуки та/або проміжні сполуки за винаходом хіїї.
Схема 3
ЕЕ квІщпюатор, іа щі зміннасенова 7. ся що Н ее СК) шах ще вк
І М-е зем ро ------ їв
Ко деку и, о є ях ХК ее
Мой
Мне Мне сі ох і Шк. з і уки цей сук хв нан В ет ие и: С тв - сн Н--- я і й св й в щя а ан ач ледачі, оф жк ще ше сій - х
Й я бен зрр що ошя Ї у
Ко пепадевий каталізатор, основа мно з де ха --- Нею шу хі
Схема й
Як проілюстровано на схемі 4, сполуки та/або проміжні сполуки за винаходом можуть бути одержані шляхом обробки К-заміщеної дихлорсполуки (хім) аміном в основних умовах з одержанням сполуки ху. В результаті наступної обробки сполуки хм в умовах поєднання, каталізованого РЯ(0), одержують сполуки та/або проміжні сполуки за винаходом (хмі). тн; м'зж
Ло ей Мне с с вет ме х з А з 4 З. м А
Ша нмяв Кк еяен вого пар ч бою ---- ж ж о пападієвни каталізатор, К І й в'сю сої ОХ ОТМВА денова В ейчю хіч ку В ти "меа хм р. Фармацевтичні композиції і введення
На додаток до одної або більше із сполук, запропонованих вище (або їх стереоізомерів, геометричних ізомерів, таутомерів, сольватів, метаболітів, ізотопів, (фармацевтично прийнятних) солей або проліків) у винаході також запропоновані композиції і лікарські засоби, що містять сполуку формули | або будь-якої їх субформули або будь-якого втілення і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розчинник або ексципієнт. Композиції за винаходом можна застосовувати для інгібування активності СІК у пацієнтів (наприклад, у людей).
Термін "композиція" при використанні в цьому документі мають на увазі як охоплюючий продукт, що містить вказані інгредієнти у вказаних кількостях, а також будь-який продукт, який є результатом, прямим або непрямим, об'єднання вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях. Під "фармацевтично прийнятним" мають на увазі, що носій, розчинник або ексципієнт має бути сумісним з іншими інгредієнтами препарату і нешкідливим для його реципієнта.
В одному втіленні у винаході запропоновані фармацевтичні композиції (або лікарські засоби), що містять сполуки формули І-І або І (або їх стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери, сольвати, метаболіти, ізотопи, фармацевтично прийнятні солі або проліки) і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або ексципієнт. В іншому втіленні у винаході запропоновано одержання композицій (або лікарських засобів), що містять сполуки за винаходом. В іншому втіленні у винаході запропоновано введення сполук формули І-І або | ї композицій, що містять сполуки формули І-І або І або будь-яке їх втілення пацієнту (наприклад, пацієнту-людині), що потребує цього.
Сполуки включають в препарати, дозують і вводять відповідно до належної медичної практики. Фактори, що враховуються в цій ситуації, включають конкретний розлад, що підлягає лікуванню, конкретного ссавця, що підлягає лікуванню, клінічний стан індивідуального пацієнта, причину розладу, область доставки агента, спосіб введення, планування введення та інші фактори, відомі практикуючим лікарям. Ефективна кількість сполуки, яку треба вводити, регулюється такими міркуваннями і є мінімальна кількість, необхідна для інгібування активності
РІК, що вимагається для профілактики або лікування небажаного захворювання або розладу, такого як, наприклад, нейродегенерація, амілоїдоз, утворення нейрофіблярних клубків або небажане зростання клітин. Наприклад, така кількість може бути нижче кількості, токсичної для нормальних клітин або ссавця в цілому.
В одному прикладі терапевтично ефективна кількість сполуки за винаходом, що вводиться парентерально, на дозу, знаходиться в діапазоні приблизно 0,01-100 мг/кг, альтернативно приблизно, наприклад, від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта на добу, де характерний початковий діапазон вживаної сполуки складає від 0,3 до 15 мг/кг/добу. Добові дози в деяких втіленнях винаходу вводять у вигляді одноразової добової дози, або в розділених дозах від двох до шести раз на добу, або у формі пролонгованого вивільнення. У разі дорослої людини масою 70 кг сумарна добова доза, як правило, складає від приблизно 7 мг до приблизно 1400 мг. Цю схему дозування можна регулювати з одержанням оптимальної терапевтичної відповіді.
Сполуки можна вводити за схемою від 1 до 4 раз на добу, переважно один раз або двічі на добу.
Сполуки за винаходом можна вводити в будь-якій зручній формі введення, наприклад, в таблетках, порошках, капсулах, розчинах, дисперсіях, суспензіях, сиропах, спреях, супозиторіях, гелях, емульсіях, пластирах і так далі. Такі композиції можуть містити компоненти, традиційні у фармацевтичних препаратах, наприклад, розчинники, носії, модифікатори рнН, підсолоджувачі, об'ємоутворюючі агенти і додаткові активні агенти.
Сполуки за винаходом можна вводити будь-якими відповідними способами, що включають пероральний, місцевий (включаючи трансбукальний і сублінгвальний), ректальний, вагінальний, трансдермальний, парентеральний, підшкірний, інтраперитонеальний, внутрішньолегеневий, внутрішньошкірний, підоболонковий, епідуральний і інтраназальний, і, якщо бажано для локального лікування, внутрішньоосередкове введення. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтраперитонеальне,
Зо інтрацеребральне, внутрішньоочне, внутрішньоосередкове або підшкірне введення.
Композиції, що містять сполуки формули І-І або І або будь-яке їх втілення, зазвичай готують відповідно до стандартної фармацевтичної практики у вигляді фармацевтичної композиції.
Характерний препарат готують шляхом змішування сполуки за даним винаходом і розчинника, носія або ексципієнта. Відповідні розчинники, носії і ексципієнти добре відомі фахівцям в цій області техніки і детально описані, наприклад, в кн. Ап5єї, Ноуагі С., єї аї., Апзвеї5
Рпагтасешіісаї Юозаде ЕРопт5 апа Огид Оеєїїмегу бузіетв. РпНїйаадеїрНіа: Гірріпсоїйї, М/йПатв5 5
ММКіп5, 2004; Сбеппаго, АМопзо В., єї аі. Ветіпдіоп: Те бсіепсе апа Ргасіїсе ої РіНаптасу.
РПАйадеї!рпіа: Гірріпсоїї, УММПатв 48 УМіїКіпв, 2000; і Воже, Наутопа С. Напабоок ої Рпаптасеціісаї
Ехсіріепіб5. Спісадо, Рнаптасецііса! Ргез5, 2005. Препарати можуть також включати один або більше буферів, стабілізуючих агентів, поверхнево-активних речовин (ПАР), зволожуючих агентів, змащуючих речовин, емульгаторів, суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, криючих агентів, речовин, сприяючих ковзанню, технологічних добавок, забарвлюючих речовин, підсолоджувачів, ароматизуючих речовин, коригентів, розчинників та інших відомих добавок для забезпечення елегантного представлення лікарського засобу (тобто сполуки за даним винаходом або її фармацевтичної композиції) або сприяння при одержанні фармацевтичного продукту (тобто лікарського засобу).
Відповідні носії, розчинники і ексципієнти добре відомі фахівцям в цій області техніки і включають речовини, такі як вуглеводи, віск, водорозчинні та/"або набрякаючі полімери, гідрофільні або гідрофобні речовини, желатин, масла, розчинники, воду і тому подібне.
Конкретний використовуваний носій, розчинник або ексципієнт залежить від засобів і мети, для якої застосовують сполуку за даним винаходом. Розчинники, як правило, вибрані на основі розчинників, визнаних фахівцями в цій області техніки безпечними для введення ссавцю (ОКАБ5; від англ. "депегайу гесодпілей ах 5аїе"). Як правило, безпечними розчинниками є нетоксичні водні розчинники, такі як вода і інші нетоксичні розчинники, які є розчинними у воді або змішуваними з водою. Відповідні водні розчинники включають воду, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколі (наприклад, ПЕГ 400, ПЕГ 300) і так далі та їх суміші.
Препарати можуть також включати один або більше буферів, стабілізуючих агентів, ПАР, змащуючих речовин, емульгаторів, суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, криючих агентів, речовин, сприяючих ковзанню, технологічних добавок, забарвлюючих речовин, 60 підсолоджувачів, ароматизуючих речовин, коригентів та інших відомих добавок для забезпечення елегантного представлення лікарського засобу (тобто сполуки за даним винаходом або її фармацевтичній композиції) або сприяння при одержанні фармацевтичного продукту (тобто лікарського засобу).
Прийнятні розчинники, носії, ексципієнти і стабілізатори нетоксичні для реципієнтів при вживаних дозах і концентраціях і включають буфери, такі як фосфат, цитрат та інші органічні кислоти; антиоксиданти, що включають аскорбінову кислоту і метіонін; консерванти, такі як октадецилдиметилбензиламонію хлорид; гексаметонію хлорид; бензалконію хлорид, бензетонію хлорид; фенол, бутиловий або бензиловий спирт; алкілларабени, такі як метил або пропілпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; З-пентанол і мета-крезол; низькомолекулярні (менше ніж приблизно 10 залишків) поліпептиди; білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводи, включаючи глюкозу, манозу або декстрин; хелатуючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА); цукри, такі як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солетворні противоіони, такі як натрій; комплекси металів (наприклад, 2п-білкові комплекси); та/або неїіонні ПАР, такі як
Твін"м, Плюроніки"м або поліетиленгліколь (ПЕГ). Активний фармацевтичний інгредієнт за винаходом (наприклад, сполука формули І-І або | або будь-яке її втілення) може бути також поміщений в мікрокапсули, одержані, наприклад, методами коацервації або шляхом полімеризації на межі розділу фаз, наприклад, гідроксиметилцелюлозні або желатинові мікрокапсули і полі(метилметилметацилат) мікрокапсули, відповідно, в колоїдні системи доставки лікарських засобів (наприклад, ліпосоми, альбумінові мікросфери, мікроемульсії, наночастки і нанокапсули) або в макроемульсії. Такі методи описані в кн. Ветіпдіоп: ТНе
Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу: Ветіпдіюоп Ше 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу (2005) 2151
Еапоп, Гірріпсой УМШіатв й ММІКіпв, Рпйае!рніа, РА.
Можна готувати препарати сполук за винаходом (наприклад, сполуки формули І-І або І або будь-якого її втілення). Відповідні приклади препаратів пролонгованого вивільнення включають напівпроникні матрикси з твердих гідрофобних полімерів, формули Ї, що містять сполуку І-І або або будь-яке її втілення, де ці матрикси знаходяться у формі формованих виробів, наприклад, плівок або мікрокапсул. Приклади матриксів пролонгованого вивільнення включають складні
Зо поліефири, гідрогелі (наприклад, полі(2-гідроксиетилметакрилат) або полі(вініловий спирт)), полілактиди (патент ОБ Мо 3,773,919), сополімери І-глутамінової кислоти і гамма-етилї - глутамату (Зічтап еї аї., Віороіїутег5 22:547, 1983), нерозкладані сополімери етилену і вінілацетату (І апдег еї аї., У. Віотей. Маїег. Кев5. 15:167, 1981), розкладані сополімери молочної кислоти і гліколевої кислоти, такі як Люпрон депо "м (ін'єкційні мікросфери, що складаються з сополімера молочної кислоти і гліколевої кислоти і леупроліду ацетату), і полі-О-(-)-3- гідроксимасляну кислоту (ЕР 133,988А). Композиції пролонгованого вивільнення також включають сполуки, поміщені в ліпосоми, які можуть бути одержані способами, які самі по собі відомі (Ерзіеїп еї аї., Ргос. Маїй!. Асай. сі. Ш.5.А. 82:3688, 1985; Ну/апо еї а!ї., Ргос. Маї0. Асад. 5бі.
ЦО.5.А. 77:4030, 1980; патент 05 МоМо 4,485,045 і 4,544,545; і ЕР 102,324А). Зазвичай ліпосоми є ліпосомами малого (приблизно 200-800 Ангстрем) одношарового типу, в яких вміст ліпіду вище, ніж приблизно 30 мольбо холестерину, де вибране відношення регулюють для оптимальної терапії.
Препарати включають такі, які підходять для шляхів введення, детально описаних в цьому документі. Препарати можуть бути зручно представлені в стандартній дозованій формі і можуть бути одержані будь-якими із способів, добре відомих в області фармацевтики. Методики і препарати в цілому можна знайти в кн. Кетіпдіоп: Те 5сієпсе апа Ргасіїсе ої РНаптасу:
Ветіпдюп їйе Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу (2005) 2151 Едйіоп, Гірріпсой ММШіатв й УМІКіпв,
Рпйїаеїрніа, РА. Такі способи включають стадію приведення в контакт активного інгредієнта з носієм, який складає один або більше допоміжних інгредієнтів.
Як правило, препарати готують шляхом однорідного і ретельного приведення в контакт активного інгредієнта з рідкими носіями, розчинниками або ексципієнтами або тонко подрібненими твердими носіями, розчинниками або ексципієнтами, або і з тими, і з іншими, а потім при необхідності формування продукту. Характерний препарат готують шляхом змішування сполуки за даним винаходом і носія, розчинника або ексципієнта. Препарати можуть бути одержані за допомогою традиційних методик розчинення і змішування. Наприклад, нерозфасована лікарська речовина (тобто, сполуку за даним винаходом або стабілізовану форму сполуки (наприклад, комплекс з похідним циклодекстрину або іншим відомим комплексоутворюючим агентом) розчиняють у відповідному розчиннику у присутності одного або більше ексципієнтів, описаних вище. Сполуку за даним винаходом зазвичай включають у фармацевтичні дозовані форми із забезпеченням легко регульованої дози лікарського засобу і з гарантією додержання пацієнтом призначеної схеми лікування.
В одному прикладі сполуки формули І-І або І або будь-яке їх втілення можна включати в препарат шляхом змішування при температурі довкілля при відповідному значенні рН і при бажаній мірі чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто носіями, нетоксичними для реципієнтів, при використовуваних дозах і концентраціях з одержанням галенової форми введення. Значення рН препарату, в основному, залежить від конкретного застосування і від концентрації сполуки, але переважно скрізь знаходиться в діапазоні від приблизно З до приблизно 8. В одному прикладі сполуку формули 1-І або І або її втілення готують в ацетатному буфері при рН 5. В іншому втіленні винаходу сполуки формули І-І або І або їх втілення є стерильними. Сполуку можна зберігати, наприклад, у вигляді твердої речовини або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованого препарату або у вигляді водного розчину.
Препарати сполуки за винаходом (наприклад, сполуки формули І-І або І або її втілення), відповідні для перорального введення, можна готувати у вигляді дискретних одиниць, таких як таблетки, капсули, крохмальні капсули або таблетки, кожна з яких містить задану кількість сполуки за винаходом.
Пресовані таблетки можна готувати шляхом пресування у відповідній машині таблетки активного інгредієнта у вільно текучій формі, такий як порошок або гранули, необов'язково змішані з єднальною речовиною, змащуючою речовиною, інертним розчинником, консервантом, поверхнево-активним або диспергуючим агентом. Формовані таблетки можна готувати шляхом формування у відповідній таблетковій машині суміші порошкоподібного активного інгредієнта, зволоженого інертним рідким розчинником. Таблетки можуть необов'язково мати покриття або риску, та їх необов'язково готують так, щоб забезпечити повільне або контрольоване вивільнення з них активного інгредієнта.
Для перорального застосування можна готувати таблетки, пастили, коржі, водні або масляні суспензії, диспергуючі порошки або гранули, емульсії, тверді або м'які капсули, наприклад, желатинові капсули, сиропи або еліксири. Препарати сполуки за винаходом (наприклад, сполука формули І-І або І або її втілення), призначені для перорального застосування, можна готувати відповідно до будь-якого способу, відомого в цій області техніки для одержання
Зо фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або більше ніж один агент, що включає підсолоджувачі, коригенти, забарвлюючі речовини і консерванти, з метою одержання препарату з привабливим смаком. Прийнятними є таблетки, що містять активний інгредієнт в суміші з нетоксичним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, відповідним для одержання таблеток. Ці ексципієнти можуть бути, наприклад, інертними розчинниками, такі як карбонат кальцію або натрію, лактоза, фосфат кальцію або натрію; гранулюючі засоби і розпушувачі, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; єднальні речовини, такі як крохмаль, желатин або аравійська камідь; і змащуючі речовини, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути непокритими або покритими відомими методами, що включають мікроінкапсуляцію, щоб уповільнити розпушування і адсорбцію в шлунково-кишковому тракті і за допомогою цього забезпечити пролонговану дію протягом тривалішого періоду. Наприклад, можна використовувати затримуючу речовину, таку як моностеарат гліцерину або дистеарат гліцерину, окремо або з воском.
Прикладом відповідної форми перорального введення є таблетка, що містить приблизно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 30 мг, 50 мг, 80 мг, 100 мг, 150 мг, 250 мг, 300 мг ї 500 мг сполуки за винаходом, змішаної з приблизно 10-90 мг безводної лактози, приблизно 5-40 мг кроскармелози натрію, приблизно 5-30 мг полівінілпіролідону (ПВП) КЗО ї приблизно 1-10 мг стеарату магнію.
Спочатку порошкоподібні інгредієнти змішують разом, а потім змішують їх з розчином ПВП.
Одержану в результаті композицію можна висушувати, гранулювати, змішувати із стеаратом магнію і пресувати у форму таблетки, використовуючи традиційне устаткування. Приклад аерозольного препарату може бути одержаний шляхом розчинення сполуки, наприклад, 5-400 мг, за винаходом у відповідному буферному розчині, наприклад, у фосфатному буфері, за бажання додавання допоміжної речовини, наприклад, солі, такої як хлорид натрію. Розчин можна фільтрувати, наприклад, за допомогою 0,2 мікронного фільтру, для видалення домішок і забруднюючих речовин.
Для лікування ока або інших зовнішніх тканин, наприклад, порожнини рота і шкіри, препарати переважно наносять у вигляді мазі або крему для місцевого застосування, що містять активний інгредієнт(и) в кількості, наприклад, від 0,075 до 20 мас. 95. При включенні в мазь активний інгредієнт можна застосовувати або з вазеліновою, або із змішуваною з водою основою мазі. Альтернативно активні інгредієнти можна включати в крем з основою крему у 60 вигляді емульсії масло-у-воді.
За бажання водна фаза основи крему може включати багатоатомний спирт, тобто спирт, що має дві або більше гідроксильні групи, такі як пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, маніт, сорбіт, гліцерин і поліетиленгліколь (включаючи ПЕГ 400) та їх суміші. У місцеві препарати можна за бажанням включати сполуку, яка посилює абсорбцію або проникнення активного інгредієнта через шкіру або інші уражені області. Приклади таких підсилювачів проникнення в шкіру включають диметилсульфоксид і споріднені аналоги.
Масляну фазу емульсій за даним винаходом можна складати з відомих інгредієнтів відомим способом. Хоча ця фаза може містити виключно емульгатор, вона бажано містить суміш щонайменше одного емульгатора з жиром або маслом, або і з жиром, і з маслом. Переважно гідрофільний емульгатор включають разом з ліпофільним емульгатором, який діє як стабілізатор. Також переважно включати обидва з масла і жиру. Разом емульгатор(и) із стабілізатором(ами) або без нього утворюють так званий емульгуючий віск, і цей віск разом з маслом і жиром створює так звану емульгуючу основу мазі, яка утворює масляну дисперсну фазу препаратів у вигляді крему. Емульгатори і стабілізатори емульсій, відповідні для використання в препараті за винаходом, включають ТвінФ 60, Спант 80, цетостеариловий спирт, бензиловий спирт, міристиловий спирт, моностеарат гліцерину і лаурилсульфат натрію.
Водні суспензії сполуки за винаходом (наприклад, сполуки формули І-І або І або її втілення) містять активні речовини в суміші з ексципієнтами, відповідними для одержання водних суспензій. Такі ексципієнти включають суспендуючий агент, такий як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, кроскармелоза, повідон, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камідь і аравійська камідь, і диспергуючі або зволожуючі агенти, такі як природний фосфатид (наприклад, лецитин), продукт конденсації алкіленоксиду з жирною кислотою (наприклад, стеарат поліоксиетилену), продукт конденсації етиленоксиду з довголанцюговим аліфатичним спиртом (наприклад, гептадекаетиленоксицетанол), продукт конденсації етиленоксиду з частковим складним ефіром, утвореним з жирної кислоти і ангідриду гекситу (наприклад, моноолеат поліоксиетиленсорбіту). Водна суспензія може також містити один або більше консервантів, таких як етил- або н-пропіл-пара-гідроксибензоат, одну або більше забарвлюючих речовин, один або більше коригентів і один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза або
Зо сахарин.
Препарати сполуки за винаходом (наприклад, сполуки формули І-І або І) можуть мати форму стерильного ін'єкційного препарату, такого як стерильна ін'єкційна водна або масляна суспензія. Цю суспензію можна готувати відповідно до відомого рівня техніки, використовуючи ті відповідні диспергуючі або зволожуючі агенти і суспендуючі агенти, які були згадані вище.
Стерильний ін'єкційний препарат може також бути стерильним ін'єкційним розчином або суспензією в нетоксичному парентеральному прийнятному розчиннику або розчиннику, такому як розчин в 1,3-бутандіолі, або приготований у вигляді ліофілізованого порошку. Серед прийнятних базових розчинів і розчинників, які можна використовувати, знаходяться вода, розчин Рингера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище можна традиційно використовувати стерильні нелетючі масла. Для цієї мети можна використовувати будь-яке легке нелетюче масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди.
Крім того, при одержанні ін'єкційних препаратів можна також використовувати жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднувати з речовиною-носієм для одержання одиничної дозованої форми змінюється залежно від хазяїна, що підлягає лікуванню, і від конкретного чину введення. Наприклад, препарат з модифікованим вивільненням, призначений для перорального введення людям, може містити приблизно від 1 до 1000 мг активної речовини, змішаної з доцільною і зручною кількістю речовини-носія, яка може змінюватися від приблизно 5 до приблизно 95 мас. 95 сумарних композицій. Фармацевтичну композицію можна готувати так, щоб забезпечити легко вимірні кількості для введення. Наприклад, для виконання інфузії відповідного об'єму з швидкістю приблизно 30 мл/г водний розчин, призначений для внутрішньовенної інфузії, може містити приблизно від З до 500 мкг активного інгредієнта.
Препарати, які підходять для парентерального введення, включають водні і неводні стерильні ін'єкційні розчини, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактериостатики і розчинені речовини, які роблять препарат ізотонічним з кров'ю призначеного реципієнта; і водні і неводні стерильні суспензії, в які можна включати суспендуючі агенти і загусники.
Препарати, які підходять для місцевого введення в око, також включають очні краплі, де активний інгредієнт розчинений або суспендований у відповідному носії, зокрема, у водному розчиннику для активного інгредієнта. Активний інгредієнт переважно присутній в таких препаратах в концентрації приблизно від 0,5 до 20 мас. 95, наприклад, приблизно від 0,5 до 10 мас. 96, наприклад, приблизно 1,5 мас. 95.
Препарати, які підходять для місцевого введення в порожнину рота, включають коржі, що містять активний інгредієнт в коригованій основі, зазвичай сахарозі і аравійській каміді або трагаканті; пастили, що містять активний інгредієнт в інертній основі, такий як желатин і гліцерин або сахароза і аравійська камідь; і рідини для полоскання рота, що містять активний інгредієнт у відповідному рідкому носії.
Препарати для ректального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторія з відповідною основою, що містить, наприклад, масло какао або саліцилат.
Препарати, які підходять для внутрішньолегеневого або назального введення, мають розмір часток, наприклад, в діапазоні від 0,1 до 500 мікрон (включаючи розміри часток в діапазоні від 0,1 до 500 мікрон з приростами мікрон, такими як 0,5, 1, 30 мікрон, 35 мікрон і так далі), які вводять шляхом швидкого вдихання через носовий хід або шляхом вдихання через рот, щоб досягти альвеолярних мішечків. Відповідні препарати включають водні або масляні розчини активного інгредієнта. Препарати, відповідні для аерозольного введення або введення сухого порошку, можуть бути одержані відповідно до традиційних способів і можуть бути доставлені з іншими терапевтичними засобами, такими як сполуки, раніше вживані при лікуванні розладів, як описано нижче.
Препарати можуть бути упаковані в контейнери, що містять одноразову дозу або множинні дози, наприклад, запаяні ампули і флакони, і можуть зберігатися в сублімованому (ліофілізованому) стані, що вимагає тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Ін'єкційні розчини і суспензії, приготовані безпосередньо перед застосуванням, готують із стерильних порошків, гранул і таблеток описаного вище типу. Переважні стандартні дозовані препарати є препаратами, що містять добову дозу або одноразову добову субдозу активного інгредієнта, як описано вище в цьому документі, або її відповідну частину.
Коли мішень зв'язування локалізована в головному мозку, в деяких втіленнях винаходу запропоновано сполуку формули І-І або І (або її втілення) для перетину гематоенцефалічного бар'єру. Деякі нейродегенеративні захворювання пов'язані з проникністю гематоенцефалічного
Зо бар'єру, так що сполука формули І-І або І (або її втілення) можна легко вводити в головний мозок. Коли гематоенцефалічний бар'єр залишається інтактним, для перенесення молекул через нього існує декілька підходів, відомих в цій області техніки, що включають без обмеження фізичні способи, способи, засновані на ліпідах, і рецептор- і канал-опосередковані способи.
Фізичні способи перенесення сполуки формули /і-| або І! (або її втілення) через гематоенцефалічний бар'єр включають без обмежень повне руйнування гематоенцефалічного бар'єру або створення отворів в гематоенцефалічному бар'єрі.
Способи руйнування включають без обмежень пряму ін'єкцію в головний мозок (див, наприклад, статтю Рарапавіаззіои еї аІ,, Сепе Тпегару 9:398-406, 2002), інтерстиціальну інфузію/конвекційну доставку (див., наприклад, статтю Вобо еї аї., Ргос. Маї!. Асай. сі. О.5.А. 91:2076-2080, 1994) та імплантацію пристрою доставки в головний мозок (див., наприклад, статтю СІ єї аї., Маїиге Меа. 9:589-595, 2003; і Сііадеї УУаїегв "м, (зціїатога Рпаптасеціїсаї).
Способи утворення отворів у бар'єрі включають без обмежень ультразвук (див., наприклад, публікацію патенту ОЗ Мо 2002/0038086), осмотичний тиск (наприклад, шляхом введення гіпертонічного маніту (Мешмеїї, ЕА, Ітріїсайоп ої Ше Віоод-Вгаіїп Ваїтієї апа йб5 Мапіршаїйоп,
Моїште5 1 апа 2, Ріепит Ргевз5, МУ, 1989)) і пермеабілізацію за допомогою, наприклад, брадикініну та пермеабілізатора А-7 (див., наприклад, патенти Ю5 МоМо 5,112,596, 5,268,164, 5,506,206 і 5,686,416).
Способи перенесення сполуки формули І-І або І (або її втілення) через гематоенцефалічний бар'єр, засновані на ліпідах, включають без обмежень інкапсуляцію сполуки формули І-І або (або її втілення) в ліпосомах, які з'єднують із зв'язуючими фрагментами антитіл, що зв'язуються з рецепторами на ендотелії кровоносних судин гематоенцефалічного бар'єру (див., наприклад, публікацію заявки на патент ОЗ Мо 2002/0025313), і покриття сполуки формули І-І або І (або її втілення) частками ліпопротеїнів низької щільності (див., наприклад, публікацію заявки на патент 5 Мо 2004/0204354) або аполіпопротеїну Е (див, наприклад, публікацію заявки на патент 05 Ме 2004/0131692).
Рецептор- і канал-опосредковані способи перенесення сполуки формули І-І або І (або її втілення) через гематоенцефалічний бар'єр включають без обмежень використання блокаторів глюкокортикоїдів для підвищення проникності гематоенцефалічного бар'єру (див., наприклад, публікації заявок на патент Є МоМо 2002/0065259, 2003/0162695, і 2005/0124533); активацію бо калієвих каналів (див., наприклад, публікацію заявки на патент ШО Мо 2005/0089473), інгібування
Зо
АВС-переносників лікарських засобів (див., наприклад, публікацію заявки на патент ОБ Мо 2003/0073713); покриття сполуки формули І-І або І (або її втілення) трансферином і модуляція активності одного або більше рецепторів трансферину (див., наприклад, публікацію заявки на патент 5 Мо 2003/0129186) і катіонізацію антитіл (див., наприклад, патент 05 Мо 5,004,697).
Для інтрацеребрального застосування в деяких втіленнях винаходу сполуку можна вводити безперервно шляхом інфузії в резервуари плинного середовища в ЦНС, хоча може бути прийнятна болюсна ін'єкція. Інгібітори можна вводити в шлуночки головного мозку або вводити в ЦНС або в спинномозкову рідину іншим шляхом. Введення можна виконувати шляхом за допомогою постійного катетера, і безперервне введення означає введення за допомогою насоса, або його можна виконувати шляхом імплантації, наприклад, інтрацеребральної імплантації основи пролонгованого вивільнення. Конкретніше інгібітори можна ін'єктувати через постійно імплантовані канюлі або постійно інфузувати за допомогою осмотичних міні-насосів.
Доступні підшкірні насоси, які доставляють білки через невелику трубку в шлуночки головного мозку. Насоси високої міри складності можна повторно заповнювати через шкіру, і швидкість їх доставки можна встановлювати без хірургічного втручання. Прикладами відповідних протоколів введення і систем доставки, що включають пристрій у вигляді підшкірного насоса або безперервну інтрацеребровентрикулярну інфузію через повністю імплантовану систему доставки, є протоколи і системи, вживані для введення дофаміну, агоністів дофаміну і холінергічних агоністів пацієнтам з хворобою Альцгеймера і в моделях хвороби Паркінсона на тваринах, як описано в статтях Награцоді, -). Мешга! Тгапот. Зиуррі. 24:271, 1987; і ОСемерепез еї а!., Моум. Різога. 2: 143, 1987.
Сполуку формули І-І або І (або її втілення), вживану у винаході, включають в препарат, дозують і вводять відповідно до належної медичної практики. Фактори, що враховуються в цьому відношенні, включають конкретний розлад, що підлягає лікуванню, конкретного ссавця, що підлягає лікуванню, клінічний стан індивідуального пацієнта, причину розладу, область доставки агента, спосіб введення, планування введення та інші фактори, відомі практикуючим лікарям. Сполуку формули І-І або І (або її втілення) необов'язково, але можливо включають в препарат з одним або більше засобом, вживаним в даний час для запобігання або лікування даного розладу. Ефективна кількість таких інших засобів залежить від кількості сполуки за
Зо винаходом, присутньої в препараті, від типу розладу або лікування і від інших факторів, що обговорюються вище.
Ці сполуки, як правило, застосовують в тих же дозах і такими ж шляхами введення, як описано в цьому документі, або приблизно від 1 до 99 95 доз, описаних в цьому документі, або в будь-якій дозі і будь-яким шляхом, які визначені емпірично/клінічно як доцільні.
Для запобігання або лікування захворювання відповідна доза сполуки формули І-І або І (при застосуванні окремо або в комбінації з іншими засобами) залежить від типу захворювання, що підлягє лікуванню, властивостей сполуки, тяжкості і протікання захворювання, від того, чи вводять сполуку для профілактичних або терапевтичних цілей, від попередньої терапії, від історії хвороби пацієнта та його відповіді на сполуку і від вибору лікаря. Доцільно вводити сполуку пацієнту в один час або упродовж серії терапій. Залежно від типу і тяжкості захворювання початкова потенційна доза для введення пацієнту може складати приблизно від 1 мкг/кг до 15 мга/кг (наприклад, 0,1 мг/кг - 10 мг/кг) сполуки, або, наприклад, шляхом одного або більше окремих введень, або шляхом безперервної інфузії. Одна характерна добова доза може знаходитися в діапазоні від приблизно 1 мкг/кг до 100 мга/кг або більше залежно від згаданих вище факторів. Для повторюваних введень протягом декількох діб або довше залежно від стану лікування, як правило, має бути продовжене до появи бажаного пригнічення симптомів захворювання. Одна ілюстративна доза сполуки формули !1-І або І (або її втілення) повинна знаходитися в діапазоні від приблизно 0,05 мг/кг до приблизно 10 мг/кг Таким чином, пацієнту можна вводити одну або більше доз приблизно 0,5 мг/кг, 2,0 мг/кг, 4,0 мг/кг або 10 мг/кг (чи будь- яку їх комбінацію). Такі дози можна вводити періодично, наприклад, кожного тижня або кожні три тижні (наприклад, таким чином, що пацієнт одержує від приблизно двох до приблизно двадцяти або, наприклад, приблизно шість доз антитіла). Можна вводити початкову, вищу дозу, що насичує, а потім вводити одну або більше менших доз. Ілюстративна схема дозування включає введення початкової дози, що насичує, приблизно 4 мг/кг з наступною щотижневою підтримувальною дозою приблизно 2 мг/кг сполуки. Проте, можуть бути корисні інші схеми дозування. Моніторинг прогресу цієї терапії легко виконують за допомогою традиційних методик і аналізів.
Інші характерні добові дози можуть знаходитися в діапазоні від, наприклад, приблизно 1 г/кг аж до 100 мг/кг або більше (наприклад, приблизно від 1 мкг/кг до 1 мг/кг, від приблизно 1 мкг/кг 60 до приблизно 5 мг/кг, приблизно від 1 мг/кг до 10 мг/кг, від приблизно 5 мг/кг до приблизно 200 мг/кг, від приблизно 50 мг/кг до приблизно 150 мг/мг, від приблизно 100 мг/кг до приблизно 500 мг/кг, від приблизно 100 мг/кг до приблизно 400 мг/кг і від приблизно 200 мг/кг до приблизно 400 мг/кг) залежно від згаданих вище факторів. У характерному випадку лікар вводитиме сполуку до досягнення дози, що призводить в результаті до поліпшення або необов'язково до усунення одного або більш симптомів захворювання або стану, що підлягає лікуванню. Моніторинг прогресу цієї терапії легко виконують за допомогою традиційних методик і аналізів. Один або більше засобів, запропонованих в цьому документі, можна вводити разом або в різний час (наприклад, один засіб вводять перед введенням другого засобу). Один або більше засобів можна вводити суб'єкту, використовуючи різні методики (наприклад, один засіб можна вводити перорально, тоді як другий засіб вводять за допомогою внутрішньом'язової ін'єкції або інтраназально). Один або більше засобів можна вводити таким чином, що один або більше засобів має фармакологічну дію у суб'єкта в один і той же час. Альтернативно одне або більше засобів можна вводити таким чином, що фармакологічна активність першого засобу, що вводиться, закінчується перед введенням одного або більше засобів що повторно вводяться (наприклад, 1, 2, З або 4 засобів, що повторно вводяться),
Е. Свідчення і способи лікування
В іншому аспекті у винаході запропоновані способи інгібування кінази, що несе подвійну лейцинову блискавку (ОК), в умовах іп міго (наприклад, пересадка нерва трансплантата нерва) або іп мімо (наприклад, у пацієнта) шляхом приведення в контакт ОЇ К, присутньої в умовах іп міїго або іп мімо, із сполуками формули І-І або І або їх втіленням. При цих способах за винаходом інгібування передачі сигналу або експресії ОЇ К сполукою формули І-І або І або її втіленням призводить в результаті до зниження в наступній ланці фосфорилювання с-Уип-М- термінальної кінази (наприклад, до зниження фосфорилювання УМК2 та/або ОУМКЗ), активності
УМК (наприклад, до зниження активності УМК2 та/або ОМКЗ) та/або експресії УМК (наприклад, до зниження експресії УМК2 та/або /МКЗ). Відповідно, введення одної або більше сполук формули
І-Ї або І або їх втілення згідно із способами за винаходом може призводити в результаті до зниження активності мішеней кінази в наступній ланці каскаду передачі сигналу ОК, наприклад: (ї) до зниження фосфорилювання УМК, активності УМК та/або експресії МК, (її) до зниження фосфорилювання сип, активності сдип та/або експресії суип та/або (ії) до зниження
Зо фосфорилювання р38, активності р38 та/або експресії р38.
Сполуки за винаходом можна застосовувати в способах інгібування дегенерації аксона або нейрона. Інгібітори, таким чином, корисні в терапії, наприклад: (ї) розладів нервової системи (наприклад, нейродегенеративних захворювань), (ії) станів нервової системи, вторинних по відношенню до захворювання, стану або терапії що має первинну дію, поза нервовою системою, (ії) пошкодженнями нервової системи, викликаними фізичною, механічною або хімічною травмою, (ім) болем, (м) нейродегенерацією, що відноситься до ока, (мі) втратою пам'яті і (мії) психіатричних розладів. Необмежуючі приклади деяких з цих захворювань, станів і ушкоджень наведені нижче.
Приклади нейродегенеративних захворювань і станів, які можна запобігати або лікувати згідно з винаходом, включають бічний аміотрофічний склероз (БАС), невралгію трійчастого нерва, невралгію язикоглоткового нерва, паралічу Белла, важкої міастенії, м'язової дистрофії, прогресуючої м'язової атрофії, первинного латерального склерозу (ПЛС), псевдобульбарного синдрому, прогресуючого бульбарного паралічу, спінальної м'язової атрофії, спадкової м'язової атрофії, синдромів хребетних дисків (наприклад, синдроми грижі міжхребцевого диска, диска, що розірвався, і утиску міжхребцевого диска), шийного спондилеза, поразок нервових сплетень, компресійних синдромів верхньої апертури грудної клітини, периферичних нейропатій, порфірії, помірних когнітивних порушень, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентингтона, хвороби
Паркінсона, захворювань паркінсонізм-плюс (наприклад, множинної системної атрофії, прогресуючого над'ядерного паралічу і кортикобазальної дегенерації), деменції з тільцями Леві, лобово-скроневої деменції, демієлінізуючих захворювань (наприклад, синдрому Гійена-Барре і розсіяного склерозу), хвороби Шарко-Марі-Тута (ШМТ; також відомою як спадкова моторна і сенсорна нейропатія (СМОН), спадкова сенсорно-моторна нейропатія (ССМН) і м'язова атрофія перонеального типу), прионній хвороби (наприклад, хвороби Крейтцфельдта-Якоба, синдром
Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (ГШШ), фатального сімейного безсоння (ФСБ) і губчастої енцефалопатії великої рогатої худоби (ГЕВР, загальновідомої як сказ корів), хвороби Піка, епілепсії і СНІД-комплекса деменції (також відомого як ВІЛ-деменція, ВІЛ-енцефалопатія і ВІЛ- асоційована деменція).
Способи за винаходом можна також застосовувати при попередженні і лікуванні нейродегенерації, пов'язаної з оком, і споріднених захворювань і станів, таких як глаукома, бо решіткова дистрофія рогівки, пігментного ретиніту, вікової макулярної дегенерації (ВМД),
дегенерації фоторецепторів, обумовленої вологою або сухою ВМД, іншої дегенерації сітківки, друзов очного нерва, оптичної нейропатії і невриту очного нерва. Необмежуючі приклади різних типів глаукоми, які можна запобігати або лікувати згідно з винаходом, включають первинну глаукому (також відому як первинна відкритокутова глаукома, хронічна відкритокутова глаукома, хронічна проста глаукома і проста глаукома), глаукому з низьким тиском, первинну закритокутову глаукому (також відому як первинна глаукома закритого кута, вузькокутова глаукома, глаукома, викликана блоком зіниці, і гостра застійна глаукома), гостру закритокутову глаукому, хронічну закритокутову глаукому, проміжну закритокутову глаукому, хронічну відкритокутову закриту глаукому, пігментну глаукому, ексфоліативну глаукому (також відому як псевдоексфоліативна глаукома або капсулярна глаукома), природжену глаукому (наприклад, первинну застійну глаукому та інфантильну глаукому), вторинну глаукому (наприклад, запальну глаукому (наприклад, увеїт і гетерохромний іридоцикліт Фукса)), факогенну глаукому (наприклад, закритокутову глаукому із зрілою катарактою, факоанафілактичну глаукому, вторинну по відношенню до розриву капсули кришталика, факолітичну глаукому внаслідок факотоксичної блокади решітчастої структури і сублюксацію кришталика), глаукому, вторинну по відношенню до внутрішньоочного крововиливу (наприклад, гіфему і гемолітичну глаукому, також відому як еритрокластична глаукома), травматичну глаукому (наприклад, глаукому з кутовим зміщенням, травматичне зміщення на кут передньої камери, післяопераційну глаукому, афакичний зіничний блок і глаукому, викликану блоком війкового тіла), неоваскулярну глаукому, медикаментозну глаукому (наприклад, глаукому, викликану кортикостероїдами, і глаукому, викликану альфа-хімотрипсином), токсичну глаукому і глаукому, обумовлену внутрішньоочними пухлинами, відшаровування сітківки, важкі хімічні опіки ока і атрофію райдужної оболонки.
Приклади типів болю, які можна лікувати згідно із способами за винаходом, включають типи болю, обумовлені наступними станами: хронічним болем, фіброміалгією, болем в спині, капральним тунельним синдромом, болем внаслідок раку, артритом, ішіасом, головними болями, післяопераційним болем, м'язовими спазмами, хребетним болем, вісцелярним болем, болем внаслідок пошкодження, зубним болем, невралгією, наприклад, нейрогенний або невропатичний біль, запаленням або пошкодженням нерва, оперізувальним лишаєм, міжхребцевою грижею, порваною зв'язкою і діабетом.
Зо Деякі захворювання і стани, що мають первинні дії поза нервовою системою, можуть привести до пошкодження нервової системи, які можна лікувати згідно із способами за даним винаходом. Приклади таких станів включають периферичну нейропатію і невралгію, викликані, наприклад, діабетом, раком, СНІД, гепатитом, дисфункцією нирок, колорадською кліщовою лихоманкою, дифтерією, ВІЛ інфекцією, проказою, хворобою Лайма, вузловим поліартеріїтом, ревматоїдним артритом, саркоїдозом, синдромом Шегрена, сифілісом, системним червоним вовчаком і амілоїдозом.
Крім того, способи за винаходом можна застосовувати при лікуванні пошкодження нерва, такого як периферична нейропатія, викликана дією токсичних сполук, що включають важкі метали (наприклад, свинець, миш'як і ртуть) і промислові розчинники, а також лікарських засобів, що включають хіміотерапевтичні засоби (наприклад, вінкристин і цисплатин), дапсон, лікарські засоби проти ВІЛ (наприклад, зидовудин, диданозин, ставудин, зальцитабін, ритонавір і ампренавір), лікарські засоби, що знижують холестерин (наприклад, ловастатин, індапамід і гемфіброзил), лікарські засоби для лікування серцевих захворювань і підвищеного кров'яного тиску (наприклад, аміодарон, гідралазин, пергексилін) і метронідазол.
Способи за винаходом можна також застосовувати для лікування пошкодження нервової системи, викликаного фізичною, механічною або хімічною травмою. Таким чином, способи можна застосовувати при лікуванні пошкодження периферичних нервів, викликаного фізичним пошкодженням (обумовленим, наприклад, опіками, ранами, операцією і нещасними випадками), ішемією, пролонгованою дією зниженої температури (наприклад, обмороженням), а також пошкодженням центральної нервової системи внаслідок, наприклад, удару або внутрішньочерепного крововиливу (такого як внутрішньомозковий крововилив).
Крім того, способи за винаходом можна застосовувати при профілактиці або лікуванні втрати пам'яті, такої як, наприклад, вікова втрата пам'яті. Типи пам'яті, які можуть бути уражені втратою пам'яті і які, отже, лікують згідно з винаходом, включають епізодичну пам'ять, семантичну пам'ять, короткочасну пам'ять і довготривалу пам'ять. Приклади захворювань і станів, пов'язаних з втратою пам'яті, які можна лікувати згідно із даним винаходом, включають помірне когнітивне порушення, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, хворобу
Гентинітона, хіміотерапію, стрес, удар і травматичне пошкодження головного мозку (наприклад, струс мозку).
Способи за винаходом можна також застосовувати при лікуванні психіатричних розладів, що включають, наприклад, шизофренію, маячний розлад, шизоаффективний розлад, шизофреноформний розлад, індукований психотический розлад, психоз, параноїдний розлад особи, шизоїдний розлад особи, пограничний розлад особи, антисоціальний розлад особи, розлад особи за нарцисичним типом, обсессивно-компульсивний розлад, делирій, деменцію, розлади настрою, біполярний розлад, депресію, стресовий розлад, панічний розлад, агорафобію, соціальну фобію, посттравматичний стресовий розлад, тривожний розлад і розлади контролю над спонуканнями (наприклад, клептоманію, патологічний потяг до азартних ігор, піроманію і трихотилломанію).
На додаток до описаних вище способів іп мімо способи за винаходом можна застосовувати для лікування нервів ех мімо, які можуть допомагати при ситуації пересадки нервів або трансплантації нервів. Таким чином, інгібітори, розкриті в цьому документі, можуть бути корисні як компоненти культуральних середовищ, вживаних при культивуванні нервових клітин іп міїго.
Відповідно, в іншому аспекті в даному винаході запропонований спосіб інгібування або запобігання дегенерації нейрона центральної нервової системи (ЦНС) або його частини, де спосіб включає введення в нейрон ЦНС сполуки формули І-І або І або її втілення.
В одному втіленні способу інгібування або запобігання дегенерації нейрона центральної нервової системи або його частини введення в нейрон ЦНС виконують іп міїго.
В іншому втіленні способу інгібування або запобігання дегенерації нейрона центральної нервової системи або його частини спосіб додатково включає пересадку або імплантацію нейрона ЦНС пацієнту-людині після введення агента.
В іншому втіленні способу інгібування або запобігання дегенерації нейрона центральної нервової системи або його частини нейрон ЦНС присутній у пацієнта-людини.
В іншому втіленні способу інгібування або запобігання дегенерації нейрона центральної нервової системи або його частини введення в нейрон ЦНС включає введення сполуки формули І-І або | або її втілення у фармацевтично прийнятному носії, розчиннику або ексципієнті.
В іншому втіленні винаходу способу інгібування або запобігання дегенерації нейрона центральної нервової системи або його частини введення в нейрон ЦНС виконують за допомогою шляху введення, вибраного з групи, що складається з парентеральної, підшкірної, внутрішньовенної, інтраперитонеальної, інтрацеребральної, внутрішньоосередкової, внутрішньом'язової, внутрішньоочної, внутрішньоартеріальної, інтерстиціальної інфузії та імплантованого пристрою для доставки.
В іншому втіленні способу інгібування або запобігання дегенерації нейрона центральної нервової системи або його частини спосіб додатково включає введення одного або більше додаткових фармацевтичних засобів.
Інгібітори можна необов'язково об'єднувати або вводити у взаємодії один з одним або з іншими засобами, відомими як корисні при лікуванні релевантного захворювання або стану.
Таким чином, при лікуванні БАС, наприклад, інгібітори можна вводити в комбінації з рилузолом (рилутеком), міноцикліном, інсуліноподібним фактором росту 1 (ІЗБ-1) та/або метилкобаламіном. У іншому прикладі при лікуванні хвороби Паркінсона інгібітори можна вводити з І-дофу, агоністами дофаміну (наприклад, бромкриптином, перголідом, праміпексолом, ропіниролом, каберголіном, апоморфіном і лизуридом), інгібіторами де- карбоксилази (наприклад, леводопом, бенсеразидом і карбідопом) та/або інгібіторами моноаміноксидази-В (МАО-В) (наприклад, селегеліном і разагіліном). У наступному прикладі при лікуванні хвороби Альцгеймера інгібітори можна вводити з інгібіторами ацетилхолінестерази (наприклад, допенезилом, галантаміном і рівастигміном) та/або антагоністами рецептора М- метил-О-аспартату (ММОА) (наприклад, мемантином). Комбіновані терапії можуть включати одночасне або послідовне введення одним і тим же шляхом або різними шляхами, які визначені фахівцями в цій області техніки як доцільні. Винахід також включає фармацевтичні композиції і набори, що містять комбінації, розкриті в цьому документі.
На додаток до відмічених вище комбінацій іншими комбінаціями, включеними у винахід, є комбінації інгібіторів дегенерації різних областей нейрона. Таким чином, винахід включає комбінації засобів, які (ї) інгібують дегенерацію тіла нейрона і (ії) інгібують дегенерацію аксона.
Наприклад, виявлено, що інгібітори кінази глікогенсинтази (З5К; "діусодеп 5зупіпазе Кіпазе") і транскрипції запобігають дегенерації тіл нейронів, тоді як виявлено, що інгібітори рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК; від англ. "ерідепта! дгоулп Тасіог гесеріог") і мітоген- активуючої протеїнкінази р38 (МАРК; від англ. "Міодеп-Асіїмаїейд Ргоївіп Кіпазе") запобігають дегенерації аксонів. Таким чином, винахід включає комбінації інгібіторів 5К і ЕОЕК (та/або рз38 60 МАРК), комбінації інгібіторів транскрипції і епідермального фактора росту (та/або р38 МАРК) і додаткові комбінації інгібіторів кінази, що несе подвійну лейцинову блискавку (ОК), кінази глікогенсинтази ЗВ (555К3р), рза8 МАРК, ЕСРЕЕ, фосфоліпід-З-кінази (РІЗК), циклін-залежної кінази 5 (сак5), аденілілциклази, с-Уип-М-термінальної кінази (МК), ВСІ 2-асоційованого білка Х (Вах), внутрішньоканальний кальцій/кальмодулін-залежної протеїнкінази (СамккК), с-білка, рецептора, зв'язаного з (з-білком, фактора транскрипції 4 (ТС) і Д-катеніну. Інгібітори, вживані в цих комбінаціях, можуть бути будь-якими інгібіторами з розкритих в цьому документі, або інші інгібітори цих мішеней, як розкрито в документі УМО 2011/050192, включеною в цей документ за допомогою посилання.
Комбінована терапія може забезпечувати "синергію" і виявитися "синергетичною", тобто дія, що досягається при спільному застосуванні активних інгредієнтів, перевищує суму дій, одержаних в результаті застосування сполук окремо. Синергетична дія може бути досягнута, коли активні інгредієнти: (1) спільно включають в препарат і вводять або доставляють одночасно в єдиному комбінованому дозованому препараті; (2) доставляють періодично або паралельно у вигляді окремих препаратів; або (3) вводять за якою-небудь іншою схемою. При доставці у вигляді періодичної терапії синергетична дія може бути досягнута при введенні або доставці сполук послідовно, наприклад, за допомогою різних ін'єкцій в окремих шприцах, окремих таблеток або капсул або в окремих інфузіях. Як правило, під час періодичної терапії ефективну дозу кожного активного інгредієнта вводять послідовно, тобто серійно, тоді як при комбінованій терапії ефективні дози двох або активніших інгредієнтів вводять спільно.
Е. Приклади
Винахід має бути більш повно зрозумілий з посиланням на наведені нижче приклади. Проте, їх не слід тлумачити як винаходи, що обмежують об'єм. Ці приклади не призначені для обмеження об'єму даного винаходу, але, вірогідніше, для забезпечення керівництва для фахівця в цій області техніки по одержанню і застосуванню сполук, композицій і способів за даним винаходом. Хоча розкриті конкретні втілення даного винаходу, фахівцеві в цій області техніки повинно бути зрозуміло, що різні зміни і модифікації можуть бути вироблені без відхилення від суті і об'єму даного винаходу.
Хімічні реакції в розкритих прикладах можуть бути легко пристосовані до одержання ряду інших сполук за винаходом, і вважають, що альтернативні способи одержання сполук за
Зо винаходом знаходяться в межах об'єму цього винаходу. Наприклад, синтез сполук, не приведених в прикладах, згідно з винаходом можна успішно здійснити за допомогою модифікацій, очевидних фахівцям в цій області технікию, наприклад, шляхом відповідного захисту взаємодіючих груп, шляхом використання інших відповідних реагентів, що відомих в цій області техніки, відрізняються від розкритих реагентів, тал"або шляхом одержання рутинних модифікацій умов реакції. Альтернативно інші реакції, розкриті в цьому документі або відомі в цій області техніки, визнані як такі, що мають застосовність для одержання інших сполук за винаходом. Відповідно, наведені нижче приклади запропоновані для ілюстрації, але не для обмеження винаходу.
У прикладах, описаних нижче, якщо не вказано інше, усі температури приведені в градусах
Цельсія. Наявні в продажі реагенти були придбані у постачальників, таких як АїЇдгіспй Спетісаї
Сотрапу, м. Ланкастер, ТСІ або Маубгідде, і використані без додаткового очищення, якщо не вказано інше. Реакції, приведені нижче, як правило, проводили при позитивному тиску азоту або аргону або за допомогою трубки для сушіння (якщо не вказане інше) в безводних розчинниках, і реакційні колби були в характерному випадку обладнані гумовими перегородками для введення субстратів і реагентів за допомогою шприца. Скляний посуд висушували в печі та/або висушували нагріванням. Колоночну хроматографію проводили на системі Віоїаде (виготівник:
Буах Согрогаййоп), що має колонку силікагелю, або на картріджі силікагелю БЕР РАКФ (Умаїегв); або альтернативно колоночну хроматографію проводили, використовуючи хроматографічну систему ІЗСО (виготівник: Теіедупе ІЗСО), що має колонку силікагелю. Спектри "Н ЯМР реєстрували на приладі Магпап, що працює при 400 Мгц. Спектри "Н ЯМР були одержані в розчинах дейтерованого СОСіз, де--ДМСО, СНзОЮ або ав-ацетону (вказані в мільйонних долях (млн")), використовуючи триметилсилан (ТМС) як еталонний стандарт (0 млн"). При вказівці мультиплетності піків використовують наступні скорочення: 5 (синглет), 4 (дублет), ї (триплет), 4 (квартет), т (мультиплет), Бг (розширений), да (дублет дублетів), «ї (дублет триплетів). Постійні взаємодії, коли вони приведені, представлені в Герцах (Гц).
Де це можливо, моніторинг продукту, що утворюється в реакційних сумішах, проводили за допомогою експериментів по РХ/МС, рідинній хроматографії високого тиску з мас- спектрометрією. Приклад умов аналізу включає моніторинг на приладі Адіїепі 1200 серій 1 С, сполученому з квадрупольним мас-спектрометром 6140, з використанням колонки бирвїЇсо 60 Авсепіїв Ехргез5 С18 з лінійним градієнтом 5 95-95 95 ацетонітрил/вода (0,1 95, що містить,
трифтороцтову кислоту в кожній рухливій фазі) в межах 1,4 хвилини і утримування при 95 95 протягом 0,3 хвилини, або на приладі РЕ 5сієх АРІ 150 ЕХ з використанням монолітної колонки
Рпепотепех ОМУС С18 соЇштп з лінійним градієнтом 5 95-95 95 ацетонітрил/вода (що містить 0,1 96 трифтороцтову кислоту в кожній рухливій фазі) в межах 5 хвилин і утримування при 95 95 протягом 1 хвилини, щоб визначити час утримування (НТ) і приєднані масові іони.
Усі скорочення, використовувані для опису реагентів, умов реакції або використовуваного устаткування відповідають визначенням, приведеним в "Переліку стандартних скорочень і акронимів" ("івї ої 5їапдатй арьгеміайопе і асгопут5"), що публікується щорічно в дошцтпаї ої
Огдапіс Снетівігу (журнал Американського хімічного суспільства). Хімічні назви окремих сполук за винаходом було отримано з використанням елементів найменування структури загальноприйнятих програм, що включають програму найменування сполук ІЮПАК
СпетвВіоОгаму версія 11.0, Ассеїгув' Ріреїїпе Ріої.
Приклад 1
СПОСІБА
2-(2-Азабіцикло(|2.1.1|гексан-2-іл)-6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл)-(4,5'- біпіримідині|-2'-амін с о ій йо | ная 5 - Ши Я ІШщ Ше Я еко Ден ета ам оо ВІ В. "о дхм шо з мес очовми 4 ї ї- х й
Ух зме
ЕД, но дев а вах Би я яке, ПСО сен - й Ко ме щи Є «Фл ой
Стадія 1: Синтез (15, 45)-5-(б-хлор-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.11|- гептану сі с п са ої
Суміш 4,6-дихлор-2-(метилтіо)піримідину (450 мг, 2,31 ммоль), діетилуміну (ОІЕА) (894 мг, 6,92 ммоль) і 2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептану (328 мг, 2,42 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемішували при 50 "С протягом 12 г. Додавали воду (20 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл).
Органічні шари висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували з одержанням (15, 45)-5- (б-хлор-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло-(2.2.1|гептану (550 мг, 92,5 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували для наступної стадії без додаткового очищення. РХМС (іонізація електророзпиленням (ІЕР)): МНІ: - 258,0.
Стадія 2: Синтез (15, 45)-5-(б-хлор-2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло- (2.2.1|гептану
СІ до
ПО
СЕ,
Зо 02 о
До суміші (15, 45)-5-(б-хлор-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептану (550 мг, 2,13 ммоль) в ДХМ (50 мл) додавали порціями мета-хлорпербензойну кислоту (МХПБК) (1,73 г, 8,53 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г.
Суміш промивали Маг25Оз (насичений водний розчин, 20 мл) і концентрували у вакуумі з одержанням (15, 45)-5-(б-хлор-2--(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.11-- гептану (600 мг, 97,0 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини, РХМС (ІЕР): ІМНІ" - 289,7, яку використовували для наступної стадії без додаткового очищення.
Стадія 3: Синтез 6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-(метилсульфоніл)-|4,5- біпіримідині|-2"-аміну мно мем хо
Й
: Ж гЕм МОВ 02 А о
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений (15, 45)-5-(б-хлор-2- (метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|-гептаном (600 мг, 2,07 ммоль), 5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-аміном (641 мг, 2,90 ммоль), ацетатом калію (284 мг, 2,90 ммоль) і карбонатом натрію (307 мг, 2,90 ммоль) в суміші ацетонітрил/вода (5:11, 6,0 мл) додавали РасіІ»гРІВиг(РИ-р-ММег) )2 (147 мг, 0,21 ммоль) в атмосфері азоту. Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням (МХ) при 140 "С протягом 40 хв. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (5 95 метанол в дихлорметані) з одержанням 6-(15, 45)-2- окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5-іл)-2-(метилсульфоніл)-(4,5'-біпіримідин|-2'-аміну (380 мг, 52,7 95 вихід). РХМС (ІЕР): ІМНІ" - 349,0.
Стадія 4: Синтез 2-(2-азабіцикло|2.1.1)гексан-2-іл)-6-((15, 45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-(4,5'- біпіримідин|-2'-аміну
Мне ме -
М
Ж
Ім М і ол
До суміші 6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5-іл)-2--с«метилсульфоніл)-(4,5'- біпіримідин|-2-аміну (380 мг, 1,09 ммоль) і карбонату калію (754 мг, 5,5 ммоль) в диметилсульфоксиді (ДМСО) (5 мл) додавали гідрохлорид 2-азабіцикло|2.1.1|гексану (326 мг, 2,13 ммоль). Суміш перемішували при 100 С протягом 5 г. Після видалення розчинника залишок очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) (мурашина кислота) з одержанням 2-(2-азабіцикло(|2.1.1|гексан-2-іл)-6-(15, 45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл)-(4,5'- біпіримідин|-2'"-аміну (220 мг, 57 95 вихід). РХМС (ІЕР): ІМНІ. - 352,1; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8.91 (5, 2Н), 7.00 (5, 2Н), 6.30 - 6.10 (т, 1Н), 5.10 - 4.90 (т, 1Н), 4.83 (а, 9У-6.4 Гу, 1Н), 4.70 - 4.64 (т, 1Н), 3.78 - 3.76 (т, 1Н), 3.66 - 3.64 (т, 1Н), 3.45 - 3.38 (т, 4Н), 2.89 - 2.87 (т, 1Н), 1.93 - 1.86 (т, 4Н), 1.32 - 1.31 (т, 2Н).
СПОСІБ В: шсснеє веалеюденкхю 00000000 РЕА, Де ен: ве НИ Шк. сені, вт КОВО торф пек шк и о ЕН м ' вия так ден й як: їй ; ЕУЩе щ-к З х «Яд стя й Є тео Я пн й т Ми я Ж -ї і
Стадія 1: Синтез 5-(2,6-дихлорпіримідин-4-іл)-3-«трифторметил)піридин-2-амін
МН» м СЕз дй
А сим сеї
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений 2,4,6-трихлорпіримідином (300 мг, 1,64 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-«(трифторметил)піридин-2-аміном (518 мг, 1,80 ммоль) і карбонатом цезію (1,07 г, 3,27 ммоль) в суміші ацетонітрил/вода (4:1, 30 мл), додавали 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(ІЇ) дихлорид (60 мг, 0,05 ммоль) в атмосфері азоту. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш- хроматографією (від 1595 етилацетату в петролейному ефірі до 5095 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням 5-(2,6-дихлорпіримідин-4-іл)-3-«-трифторметил)піридин-2- аміну (300 мг, 59,3 9о вихід). РХМС (ІЕР): МНІ" - 308,7.
Стадія 2: Синтез (15, 45)-трет-бутил-5-(6-(б-аміно-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2- хлорпіримідин-4-іл)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-карбоксилату
Ме
МНь оо Ка де М МО м з г х Мне кош
ТЯ т дос Я Е і -
Й шо -я« 5 ж ! г ПІРЕА, ТІВ ем ре ТС. яко сі а Ре с вдає" М де
З | 5
До розчину 5 -(2,6-дихлорпіримідин-4-іл)-3--(трифторметил)піридин-2-аміну (300 мг, 0,84 ммоль) в тетрагідрофурані (60 мл) додавали гідрохлорид (15, 45)-трет-бутил-2,5- діазабіцикло(|2.2.1|гептан-2-карбоксилату (197 мг, 0,84 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (2 мл). Суміш нагрівали при 75 "С протягом З г. Після охолодження до кімнатної температури до суміші додавали воду (50 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували і очищали колоночною флеш- хроматографією (від 25905 етилацетату в петролейному ефірі до 10095 етилацетату) з одержанням (15, 45)-трет-бутил-5-(6-(б-аміно-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-хлорпіримідин-4- іл)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|1гептан-2-карбоксилату (220 мг, 48,195 вихід). ТШХ (тонкошарова хроматографія) (петролейний ефір (ПЕ): етилацетат (ЕА) - 3:1, К-0,3-0,4).
Стадія 3: Синтез (15, 45)-трет-бутил-5-(6-(б-аміно-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(2- азабіцикло|2.1.1|гексан-2-іл)піримідин-4-іл)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-карбоксилату
МН» ми Ов дй
Щі пт уд ос" 157
До розчину (15, 45)-трет-бутил-5-(6-(6-аміно-5-(трифторметил)піридин-3З-іл)-2- хлорпіримідин-4-іл)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-карбоксилату (220 мг, 0,47 ммоль) в ДМСО (2 мл) додавали гідрохлорид 2-азабіцикло(2.1.1|)гексану (68 мг, 0,56 ммоль) і карбонат калію
Зо (130 мг, 0,93 ммоль). Суміш нагрівали при 90 "С протягом 16 г. Після охолодження до кімнатної температури до суміші додавали воду (50 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (30 мл (3 рази)). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували і очищали колоночною флеш-хроматографією (від 50 906 етилацетату в петролейному ефірі до 100 95 етилацетату) з одержанням (15, 45)-трет-бутил-5-(6-(6-аміно-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-2- (2-азабіцикло(2.1.1|гексан-2-іл)піримідин-4-іл)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-карбоксилату (130 мг, 53,7 Ую вихід). РХМС (ПЕР): |МНІ-518,0.
Стадія 4: Синтез 5-(2-(2-азабіцикло|2.1.1гексан-2-іл)-6-((15, 45)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піримідин-4-іл)-3-(трифторметил)піридин-2-аміну
МН» ме СЕЗ дй
ЩІ гм Сак на 4 у,
До охолодженого в льоді розчину (15, 45)-трет-бутил-5-(6-(6б-аміно-5-(трифторметил) піридин-3-іл)-2-(2-азабіцикло(|(2.1.1|гексан-2-іл)піримідин-4-іл)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2- карбоксилату (130 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметані (6 мл) додавали трифтороцтову кислоту (3 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Після видалення розчинника залишок розчиняли у воді (30 мл), підлуговували і екстрагували дихлорметаном (3 х 30 мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, концентрували з одержанням 5-(2- (2-азабіцикло(|2.1.1)гексан-2-іл)-6-((15, 45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)/піримідин-4-іл)-3- (трифторметил)піридин-2-аміну (80 мг, 75,0 Фо вихід). РХМС (ЕР): ІМНІ" - 417,9.
Стадія 5: Синтез 1--0115, 45)-5-(6-(6-аміно-5-«(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(2- азабіцикло|2.1.1|гексан-2-іл)піримідин-4-іл)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)етанону
МН» ми СЕ і є
Щі пом ща зи -
До розчину 5-(2-(2-азабіцикло(2.1.1|гексан-2-іл)-6-(15, 45)-2,5-діазабіцикло|2.2 1|гептан-2-іл) піримідин-4-іл)-3--трифторметил)піридин-2-аміну (80 мг, 0,22 ммоль) в ДМСО (2 мл) додавали оцтовий ангідрид (46 мг, 0,44 ммоль) і М-етил-М-ізопропіллпропан-2-амін (0,1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 25 хв. Суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали препаративною ВЕРХ (основні умови) з одержанням 1-((15, 45)-5-(6-(6-аміно-
Б-(трифторметил)піридин-3-іл)-2-(2-азабіцикло|2.1.1)гексан-2-іл)піримідин-4-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2-іл)етанону (46,34 мг, 40,0 95 вихід). РХМС (ЕР): (МН - 45995 1Н
ЯМР (400 Мгц, ДМСО- аб) б 8.91 (5, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 6.79 (5, 2Н), 6.53-6.21 (т, 1Н), 5.10-4.89 (т, 1Н), 4.80-4.78 (т, 1Н), 4.74-4.63 (т, 1Н), 3.55-3.51 (т, 1Н), 3.44-3.35 (т, 2Н), 3.23-2.84 (т, 4Н), 2.82 (5, 1Н), 2.00 (5, 1Н), 1.91 (5, ЗН), 1.83-1.81 (т, 2Н), 1.29 (а, 9-2.0 Гц, 2Н).
СПОСІБ С: (18, 55, 6В)-трет-бутил-6 (2"- аміно-2-(2-азабіцикло|(2.1.1|гексан-2-іл)-(4,5'- іпіримідин|-6б-іл)-3- азабіцикло!(3.1.0)|гексан-З-карбоксилат о 2 се т 9 2 о я нн с,
Я ока ХО о вв ндому С ї вік кр нн масіьсої я КИ ТТ ппоолжяив МОТЯН нщ вості И й щі снюж оси з СНО й й і з в в ся т лін пли ретм сюосос Н оМхпПЕК Щ КА з. вд в поса зи пе рай бр та, кА НИ й т - | | - я
У м'са7 ДЕК ший дхи вай й о Рагаррйсть, СяеСО»
Вас 7 в І ї ДіоксаніНЖ ОС , МН,»
Її: ще, и м'я мом т р м'зм Ж и сівнм У т | Ї ше т
Ї У ї. я тео т АоВООІЕА зм поки дМсСОо й ї Й дхе сек, дхМм ту М Сй сь и Ге шо УТ и о. що м " вай і ши в І о
Стадія 1: Синтез (Кк, 55, бЕ)-трет-бутил-6-(3-етокси-3-оксопропаноїл)-3- азабіцикло|3.1.Огексан-3-карбоксилату о о «Ада,
Вос" ,
До розчину (1К, 55, 6К)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіцикло(/3.1.О)гексан-6-карбонової кислоти (2 г, 8,8 ммоль) в ацетонітрилі (150 мл) додавали 1,1'-карбонілдіїмідазол (1,71 г, 10,56 ммоль). Після перемішування при 20 "С протягом 1 г до реакційної суміші додавали хлорид магнію (827 мг, 8,8 ммоль) і З-етокси-3-оксопропаноат калію (1,5 г, 8,8 ммоль) і перемішували при 20 "С протягом 16 г. Реакційний розчин фільтрували, концентрували і очищали на флеш- колонці (60 95 етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням (1, 55, 6ЕК)-трет-бутил-6-(3- етокси-З-оксопропаноїл)-3-азабіцикло|3.1.ОІгексан-З-карбоксилату (1,5 г, 57,7 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 4.21 - 4.16 (т, 2Н), 3.66 - 3.64 (т, 1Н), 3.54 (5, ЗН), 3.42 - 3.90 (т, 2Н),2.15- 2.13 (т, 2Н), 1.90 - 1.88 (т, 1Н), 1.42 (5, 9Н), 1.28 - 1.24 (т, ЗН)
Стадія 2: Синтез (1, 55, 6К)-трет-бутил-6-(б-гідрокси-2-меркаптопіримідин-4-іл)-3- азабіцикло|3.1.Огексан-3-карбоксилату он с
У зм вн
Вос7"
Суміш (ТК, 55, 6НВ)-трет-бутил-6-(3-етокси-3-оксопропаноїл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3- карбоксилату (7,6 г, 25,6 ммоль), карбамімідотіокислоти (7,77 г, 102,3 ммоль) і метаноляту натрію (5,52 г, 102,3 ммоль) в безводному метанолі (250 мл) кип'ятили із зворотним холодильником в атмосфері Ме протягом 16 г. Після видалення розчинника рН залишку доводили до б водним (2 М) розчином хлориду водню. Суміш фільтрували, і тверда речовина була бажаним продуктом (1К, 55, 6К)-трет-бутил-6-(б-гідрокси-2-меркаптопіримідин-4-іл)-3- азабіцикло!|3.1.О)гексан-3-карбоксилат (7 г, 88,6 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12.30 (й, 913.6 Гу, 2Н), 5.45 (5, 1Н), 3.57 - 3.53 (т, 2Н), 3.33 - 3.29 (т, 2Н), 2.05 - 1.99 (т, 2Н), 1.58 - 1.57 (т, 1Н), 1.39 (5, 9Н).
Стадія 3: Синтез (ТК, 55, 6К)-трет-бутил-6-(б-гідрокси-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3- азабіцикло|3.1.Огексан-3-карбоксилату он
Ф
У зм
Вос""
До розчину (ІК, 55, бЕ)-трет-бутил-6-(б-гідрокси-2-меркаптопіримідин-4-іл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-3-карбоксилату (7 г, 22,65 ммоль) у водному розчині гідроксиду натрію (8 о) додавали йодметан (6,43 г, 45,3 ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш доводили до рН-5-6 водним (2 М) розчином хлориду водню. Суміш фільтрували, і тверда речовина була бажаним продуктом (1К, 55, 6А)-трет-бутил-6-(б-гідрокси-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.1.0)гексан-3- карбоксилат (6 г, неочищений, приблизно 65 95, 53,4 95 вихід). РХМС (ЕР): ІМНІ" - 3241.
Стадія 4: Синтез (1К, 55, 6К)-трет-бутил-6-(б-хлор-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3- азабіцикло|3.1.Огексан-3-карбоксилату
СІ
С
М зви
Вос7 ,
До розчину (Кк, 55, бЕ)-трет-бутил-6-(6-гідрокси-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3- азабіцикло/3.1.Огексан-З-карбоксилату (6 г, 18,57 ммоль, 6595) в безводному дихлорметані (250 мл) додавали оксалілдихлорид (2,83 г, 22,3 ммоль) і ДМФ (0,5 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 г і наливали в крижану воду, включаючу ЕїЇзМ. Суміш екстрагували дихлорметаном (250 млхг2). Органічний шар промивали соляним розчином (100 мл), висушували над сульфатом натрію, концентрували і очищали колоночною флеш- хроматографією (2095 етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням (1К, 55, 6К)-трет- бутил-б -(б-хлор-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.1.0|гексан-З-карбоксилату (3,8 г, 92,7 95 вихід).
Стадія 5: Синтез (1К, 55, 6К)-трет-бутил-6-(б-хлор-2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3- азабіцикло|3.1.Огексан-3-карбоксилату
СІ
СМ се
М хм
Вос7" й
До розчину (Кк, 55, бЕ)-трет-бутил-6-(б-хлор-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-3-карбоксилату (800 мг, 2,35 ммоль) в безводному дихлорметані (40 мл) додавали мхХПБК (2 г, 11,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 50 мл). Органічний шар промивали соляним розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, концентрували і очищали колоночною флеш-хроматографією (30 95 етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням (1К, 55, 6А)-трет-бутил-6-(б-хлор-2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-азабіциклоїЇ3.1.О)гексан-3-
Зо карбоксилату (700 мг, 80 95 вихід) "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-с) б 7.40 (5, 1Н), 3.82 - 3.70 (т, 2Н), 3.54 - 3.50 (т, 2Н), 3.33 (5, ЗН), 2.38 (5, 2Н), 1.96 - 1.94 (т, 1Н), 1.47 (5, 1Н).
Стадія 6: Синтез (1К, 55, 6А)-трет-бутил-6-(2'-аміно-2-(метилсульфоніл)-І4,5'-біпіримідин|-6- іл)у-З-азабіциклоЇ3.1.О|)гексан-З-карбоксилату
Мне ме
Х
СМ
МО
КІ хм
Во" , о
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений (1К, 55, 6К)-трет-бутил-6-(б-хлор- 2- (метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карбоксилатом (820 мг, 2,2 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліном (972 мг, 4,4 ммоль) і карбонатом цезію (1,43 г, 4,4 ммоль) в суміші діоксан/вода (5:11, 15 мл), додавали 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(ії) дихлорид (161 мг, 0,22 ммоль) в атмосфері азоту.
Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 1107 протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (від 25 96 етилацетату в петролейному ефірі до 100 95 етилацетату) з одержанням (1Е, 55, 6К)-трет-бутил-6-(2'-аміно-2-(метилсульфоніл)-І|4,5'-
біпіримідині|-6б-іл)-3-азабіцикло/3.1.0)гексан-3-карбоксилату (700 мг, 94,7 95 вихід). РХМС (ЕР):
ІМНЕІ - 432,8.
Стадія 7: Синтез (1К, 55, 6К)-трет-бутил-6-(2'-аміно-2-(2-азабіцикло(|2.1.1|гексан-2-іл)-(4,5'- біпіримідин|-6-іл) -3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карбоксилату
МН» мем -
СМ
У жо
Вос""
До розчину (1, 55, 6К)-трет-бутил-6-(2'-аміно-2-(метилсульфоніл)-(4,5'-біпіримідині|-6б-іл)-3- азабіцикло/3.1.0)гексан-З-карбоксилату (200 мг, 0,46 ммоль) в ДМСО (15 мл) додавали гідрохлорид 2-азабіцикло|2.1.1|гексану (109,5 мг, 0,92 ммоль) і карбонат калію (127 мг, 0,92 ммоль). Суміш перемішували при 120 "С протягом 2 г. Після охолодження до кімнатної температури суміш екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Органічний шар концентрували і очищали колоночною флеш-хроматографією (7595 етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням (Кк, 55, бЕ)-трет-бутил-6-(2'-аміно-2-(2-азабіцикло|2.1.1|гексан-2-іл)-(4,5'- біпіримідині|-6б-іл)-3-азабіцикло|3.1.О)гексан-З-карбоксилату (140 мг, 7095 вихід). ТШХ (ЕА,
ВІ-0,3-0,4).
Стадія 8: Синтез 2-(2-азабіцикло(|2.1.1|гексан-2-іл)-6-(18, 55, 6А)-3-азабіциклої|3.1.0)гексан- 6-іл)-(4,5'-біпіримідині|-2'-аміну
Мне мк і 2
СМ я Кк
НЕ у
До охолодженого в льоді розчину (1К, 55, 6К)-трет-бутил-6-(2'-аміно-2-(2- азабіцикло|2.1.1|гексан-2-іл)-(4,5'-біпіримідині|-6-іл)-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-3-карбоксилату (120 мг, 0,276 ммоль) в дихлорметані (б мл) додавали трифтороцтову кислоту (З мл). Суміш підігрівали до кімнатної температури. Через З г реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням 2-(2-азабіцикло|2.1.1|гексан-2-іл)-6-(18, 55, 6Н8)-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-б-іл)-
І4,5'-біпіримідин|-2-аміну (90 мг, 97,395 вихід). Одержаний в результаті залишок використовували без додаткового очищення. ТШХ (ЕА, 0).
Стадія 9: Синтез 1-(18, 55, 6Н)-6-(2'-аміно-2-(2-азабіцикло|2.1.1)гексан-2-іл)-(4,5'- біпіримідині-6б-іл)-3-азабіцикло|3.1.О)гексан-3-іл) етанону
МН» мем її
А
У Ми У а
Ф)
До розчину 2-(2-азабіцикло|2.1.1)гексан-2-іл)-6-(18, 55, 68)-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-б-іл) -
І4,5'-біпіримідині|-2'-аміну (80 мг, 0,24 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (62 мг, 0,48
Зо ммоль) в дихлорметані (15 мл) додавали оцтовий ангідрид (49 мг, 0,48 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Після видалення розчинника залишок очищали ВЕРХ з оберненою фазою (ОФ-РХ) (основні умови) з одержанням 1-((18, 55, 6Н)-6-(2'- міно-2-(2-азабіциклої|2.1.1)гексан-2-іл)-(4,5'-біпіримідин|-6-іл)-3-азабіцикло/3.1.О)гексан-3- іл)етанону (88 мг, 97,2 95 вихід). РХМС (ІЕР): ІМНІ" - 377,8; "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б
8.94 (5, 2Н), 6.65 (5, 1Н), 5.49 (в, 2Н), 4.95 (а, 9-6.0 Гу, 1Н), 3.97 (а, 9-12.0 Гц, 1), 3.72 (5, 2Н), 3.54 (5, ЗН), 2.95 (5, 1Н), 2.30 (5, 2Н), 2.06 (5, ЗН), 2.00 (5, 2Н), 1.70 (5, 1Н), 1.45 (5, 2Н).
СПОСІБ ОО:
Одержання 5-І(6-(3-азабіцикло(2.1.1|гексан-3-іл)-4-К15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-
Б-іл|-2-піридил|-3-(дифторметокси)піридин-2-аміну
Мн
А меш па: ще; г
Чи; ; реетть мно й с ків ї Гл з в Те ту
Ко Сяю НЕ і ел сежо, бю ке 7 яю, проц; ї В; жеантфос - о що діохсяніняЗ м аа
М, з й ви у дюксван/ нс
Стадія 1: Синтез (15, 45)-5-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептану
СІ уві сива: 02
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений 2,6-дихлор-4-йодпіридином (100 мг, 0,37 ммоль), (15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептаном (49,19 мг, 0,44 ммоль) і карбонатом цезію (66,29 мг, 0,48 ммоль) в діоксані (5 мл), додавали Раз(ара)з (3,5 мг, 0,048 ммоль) і ксантфос (3,5 мг, 0,048 ммоль) в атмосфері азоту. Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 140 "С протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті залишок очищали ТШХ (ПЕ: ЕА: 2:1) з одержанням (15, 45)-5 -(2,6-дихлорпіридин-4-іл) -2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептану (40 мг, 35 95 вихід).
Стадія 2: Синтез (15, 45)-5-(2-(2-азабіцикло|2.1.1)гексан-2-іл)-б-хлорпіридин-4-іл)-2-окса-5- азабіцикло(2.2.1|гептану
СІ ув ою 014
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений (15, 45)-5-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)- 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептаном (100 МГ, 0,41 ммоль) і гідрохлоридом /(:2- азабіцикло(|2.1.1|гексану (244 мг, 2,04 ммоль) в М-метилпіролідоні (ММР) (3 мл), додавали карбонат цезію (1,33 г, 4,08 ммоль). Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 150 С протягом 18 г. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті залишок очищали ТШХ (ПЕ: ЕА - 1:1) з одержанням сполуки 5 (80 мг, 77,7 У вихід). РХМС (ІЕР) |МНІ" - 291,8.
Стадія 3: Синтез 5-І(6-(З-азабіцикло|2.1.1|)гексан-З-іл)-4-К(15, 45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|-2-піридил|-3-(дифторметокси)піридин-2-аміну
МН» олф
М т де Е ря г ї-
ІМ М о
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений (15, 45)-5-(2-(2- азабіцикло/2.1.1)гексан-2-іл)-6-хлорпіридин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептаном (70 мг, 0,24 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-аміном (75,53 мг, 0,26 ммоль) і карбонатом калію (66,29 мг, 0,48 ммоль) в суміші діоксан/вода (5:1, 3,0 мл), додавали 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(Ії) дихлорид (3,5 мг, 0,048 ммоль) в атмосфері азоту. Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 120 "С протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті залишок очищали ОФ-РХ (основні умови) з одержанням 5-І6 (З-азабіцикло(|2.1.1|гексан-3-іл)-4- (15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл|-2-піридил|-3-(дифторметокси)піридин-2-аміну (24,55 мг, 24,6 95 вихід). РХМС (ІЕР) МН - 416,1; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8.48 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 7.15 (ї, У-74.0 Гу, 1Н), 6.42 (5, 1Н), 6.21 (5, 2Н), 5.54 (5, 1Н), 4.76 - 4.74 (т, 2Н), 4.62 (5, 1Н), 3.73 (а, 9У-6.8 Гц, 1Н), 3.63 (й, 9У-7.6 Гу, 1Н), 3.45 (а, 9У-8.8 Гц, 1Н), 3.33 (5, 2Н), 3.10 (й, 910.4 Гу, 1Н), 2.88 - 2.86 (т, 1Н), 1.88 - 1.81 (т, 4Н), 1.27 - 1.26 (т, 2Н).
СПОСІБ Е:
Стадія 1 - Синтез (15, 45)-5-(6б-хлор-2-метилсульфоніл-піримідин-4-іл)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептану (70929-339-0)
СІ сі г -
СЕ дея 02
До розчину 4,6-дихлор-2-метилсульфоніл-піримідину (3,41 г, 15 ммоль) і гідрохлориду (15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептану (2,03 г, 15,0 ммоль) в М, М-диметилацетаміді (40,5 мл) додавали М, М-діїзопропілетилумін (6,60 мл). Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 30 хв реакційну суміш концентрували до твердої речовини.
Неочищену речовину очищали колоночною хроматографією з використанням колонки 80 г з градієнтом від 095 до 100 95 етилацетату в гептані. Об'єднані фракції, що містять продукт, концентрували при зниженому тиску з одержанням (15, 45)-5-(б-хлор-2-метилсульфоніл- піримідин-4-іл)і2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептану (3,03 г). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 6.30 (5, 1Н), 3.98 - 3.81 (т, ЗН), 3.45 - 3.35 (т, 2Н), 3.28 (5, ЗН), 2.16 - 1.98 (т, 2Н), 1.95 - 1.86 (т, 1Н).
Стадія 2 - Синтез 6-(15, 45)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5-іл)-2--(«метилсульфоніл)-(4,5'- біпіримідині|-2'-аміну (70929-339-Е)
Мне мем -
Й
7 ря гІтм Ми оон» о що ее;
До розчину (15, 45)-5-(б-хлор-2-метилсульфоніл-піримідин-4-іл)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|)гептану (500 мг, 1,73 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) піримідин-2-аміну (382 мг, 1,73 ммоль) і (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (І) (63,8 мг, 0,0863 ммоль) в ацетонітрилі (6,90 мл) додавали ацетат калію у воді (3,45 мл) у флаконі для мікрохвильового реактора, обладнаному мішалкою. Суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 110 "С протягом 5 хв. Тверду речовину промивали етилацетатом (5 мл), фільтрували у вакуумі з одержанням 6-((15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2- (метилсульфоніл)-(4,5'-біпіримідин|-2'-аміну (598 мг, неочищений). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб) б 9.02 (й, 9-5.6, 2.8 Гц, 2Н), 7.40-6.97 (т, 1Н), 7.28 (5, 2Н), 5.14 (а, 9-16.0 Гу, 1Н), 4.76 (а, 9-27.9
Гу, 1Н), 3.82 (а, 9д-7.7, 1.5 Гц, 1Н), 3.76 - 3.66 (т, 1Н), 3.60 - 3.51 (т, 1Н), 3.50 - 3.41 (т, 1Н), 3.35 (а, 9-6.1 Гц, ЗН), 1.95 (а, 9-22.0 Гц, 2Н).
Стадія 3 - Синтез 2-(азетидин-1-іл)-6-((15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-(4,5'- біпіримідині|-2"-аміну
МОМ й
А
7 ря
ГЕТМ тм чу о: 4 5-(2-Метилсульфоніл-6-К15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл|Іпіримідин-4- іл|Іпіримідин-2-амін (30,0 мг, 0,861 ммоль), гідрохлорид азетидину (24,7 мг, 0,258 ммоль), карбонат калію (71,4 мг, 0,517 ммоль) і 1-метил-2-піролідинон (0,861 мл) об'єднували в реакційній колбі і нагрівали до 130 "С протягом 16 г. Реакційну суміш фільтрували і очищали колоночною хроматографією з оберненою фазою, використовуючи градієнт від 20 95 до 60 95 ацетонітрилу в 0,195 гідроксиді амонію у воді. Об'єднані фракції, що містять продукт, концентрували при зниженому тиску з одержанням 2-(азетидин-1-іл)-6-(15, 45)-2-окса-5- азабіциклої|2.2.1|гептан-5-іл)-(4,5'- біпіримідині|-2 "аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.87 (5, 102 Н), 6.97 (5, 2Н), 4.95 (5, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.99 (ї, У-7.5 Гц, 4Н), 3.77 (да, 9У-7.3, 1.5 Гц, 1Н), 3.64 (а, 9-7.3 Гц, 1Н), 3.43 (да, 9-10.5, 1.5 Гц, 1Н),3.40 - 3.32 (т, 1Н), 3.17 (5, 1Н), 2.24 (р, 9-7.5 Гу, 2Н), 1.85 (5, 2Н).
СПОСІБ Е:
Одержання 6-(3-метоксиазетидин-1-іл)-4-(1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл)-5'-(трифторметил)- 15. І2,3-біпіридин|-6'-аміну іо сі о Ки о с но Н р єж іона
СТ ДУМ у кв ГО дірЕд, ДСО дос ня я й МВТ дин вобс, їв й т а-4 1 2 т КІ -і МН ши шов сі ба -в тр й Е
КД ЩЕ й ї В б "Мн, іх рень яд яр -------т-н й ТМ й ВІ му Реаррпсіь, Сесо», ра и тро іх діюоксанінио, 110, МЕ, р. пече с-4 Зх рн гу 4 -о хв ГІ і
Стадія 1: Синтез 2,6-дихлор-4-(піперидин-4-іл)піридину
СІ
Фі й За ни
До розчину трет-бутил-4-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)піперидин-1-карбоксилату (2 г, 6,06 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали трифтороцтову кислоту (ТФО) (3 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційний розчин концентрували з одержанням 2,6- дихлор-4-(піперидин-4-іл)упіридину у вигляді солі ТФО, яку використовували без додаткового очищення. РХМС (ЕР) (МН «231,1.
Стадія 2: Синтез 2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл) піридину
СІ
Фі ке
М
Розчин 2,6-дихлор-4-(піперидин-4-іл)піридину (2 г, 8,7 ммоль) і оксетан-3З-ону (6,26 г, 87 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемішували при 702 протягом 30 хв, а потім до суміші додавали ціаноборгідрид натрію (2,74 г, 43,5 ммоль), і розчин суміші перемішували при 702 додатково протягом 30 хв. Реакційний розчин фільтрували, і фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (30 Фо етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням 2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-З3-іл)/піперидин-4-іл) піридину (2 г, 88,7 9о вихід). РХМС (ІЕР) (МНІ- - 286,7.
Стадія 3: Синтез /2-хлор-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-4-(1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл) піридину
СІ
ФО д
М
М в «Шй
Суміш /2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-З3-іл)/упіперидин-4-іл)упіридину (450 мг, 1,57 ммоль), гідрохлориду З-метоксиазетидину (963 мг, 7,83 ммоль) і ОІРЕА (3 мл, 16,9 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемішували при 100 "С протягом 16 г. Суміш наливали у воду і екстрагували ЕАс.
Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над Маг5О»4, випаровували і очищали колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (30 906 етилацетат в петролейному ефір) з одержанням /2-хлор-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-4-(1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл) піридину (320 мг, 60,3 о вихід). РХМСО (ПЕР) ІМНІ-- -337,8
Стадія 4: Синтез 6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-4-(1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл)-5'- (трифторметил)-(2,3'-біпіридин|-6'-аміну
Мне м/о СР -
Фі -
М
М вч й
До розчину 2-хлор-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-4-(1-(оксетан-з3-іл)піперидин-4-іл)піридину (80 мг, 0,24 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-«'трифторметил)піридин-2- аміну (140 мг, 0,48 ммоль) і карбонату цезію (160 мг, 0,48 ммоль) в суміші діоксан/Н2го (5:1, 4 мл) додавали (|1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(іІї) (18 мг, 0,024 ммоль) в атмосфері азоту. Суміш опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 110 "С протягом 30 хв.
Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували і очищали препаративною ВЕРХ з одержанням 6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-4-(1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл)-5'-(трифторметил)- (2,3'-біпіридин|-6'-аміну (68,3 мг, 61,5 95 вихід). РХМС (ІЕР) |МНІ" - 464, "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8.745 (5, 1Н), б 8.363 (5, 1Н), б 8.232 (5, 1Н), б 8.832 (5, 1Н), 6 6.109 (5, 1Н), б 5.642 (5, 2Н), б 4.74-4,67 (т, 4Н), б 4.39-4.22 (т, ЗН), б 3.94-3.90 (т, 2Н), б 3.63-3.56 (т, 1Н), б 3.346 (5, ЗН), б 2.980 (а, 9У-10.68 Гц, 2Н), 6 2.55-2.46 (т, 1Н), б 2.06-1.99 (т, 1Н), б 1.93-1.87 (т, 4Н). РХМС: 464,0 (М-.н1).
СПОСІБ о: 6-(3-Метоксиазетидин-1-іл)-4-(1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл- 5'(трифторметил)-І(2,3'- бипіридині|-6'- амін
Стадія 1: 1-(2,6-дихлор-4-піридил)циклобутанкарбонітрил
СІ
М ме | р
СІ
До перемішуваного розчину 2,4,6--рихлорпіридину (1,00 г, 5,48 ммоль) (і циклобутанкарбонітрилу (0,53 мл, 5,5 ммоль) в безводному ТГФ (27 мл) при - 78"С ів атмосфері азоту додавали біс(триметилсиліл)амид літію (6,0 мл, 6,0 ммоль, 1,0 М розчин в
ТГФ). Охолоджуючу бану видаляли, і перемішування продовжували протягом 1 г. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ, екстрагували СНесСі», і органічні речовини висушували над М95О»54. Після концентрації реакційної суміші залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (100:0 гептани/Е(ОАс-85:15 гептани/ЕЮАс) з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини (0,995 г, 76 95); "Н ЯМР (400
МГц, СОСІз) б 7.34 (в, 2Н), 2.92 - 2.80 (т, 2Н), 2.68 - 2.40 (т, ЗН), 2.23 - 2.08 (т, 1Н).
Стадія 2: 1-(2-(2-амінопіримідин-5-іл)-6-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З-іл)-4- піридил|циклобутанкарбонітрил
МНо мем -д
ЗЕ ме || її о
До розчину 1-(2,6-дихлор-4-піридил)/уциклобутанкарбонітрилу (100 мг, 0,440 ммоль) в безводному ДМСО (0,44 мл) додавали гідрохлорид 2-азабіцикло(2.1.1|гексану (60 мг, 0,48 ммоль) і карбонат калію (122 мг, 0,881 ммоль). Посудину герметично закривали, і реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 92 г. Після охолодження до кт суміш розбавляли діетиловим ефіром і промивали водою (2х), соляним розчином (1х) і висушували над Мозох і концентрували до сухого стану. До неочищеного продукту додавали наступні сполуки: 2- амінопіридин-о-боронової кислоти пінаколовий ефір (110 мг, 0,48 ммоль), хлор(2- дициклогексинфосфіно-2",24",6'-триїзопропіл-1,1"-дифеніл)(2-(2-аміноетил)феніл)|паладій(І!) (16,6 мг, 0,0220 ммоль), 2-дициклогексинфосфіно-2",4",6'-триїзопропілдифеніл (21,4 мг, 0,0440 ммоль) і триосновний фосфат калію (289 мг, 1,32 ммоль). У потоці азоту додавали безводний дегазований ТГФ (1,3 мл) і дегазовану воду (0,22 мл), і флакон щільно герметично закривали.
Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом З г, охолоджували до кт і фільтрували через целіт, промиваючи СНо2Сі». Залишок, одержаний після концентрації очищали ОФ-РХ з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини (85,4 мг, 58 95 за 2 стадії); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8.92 (5, 2Н), 7.10 (а, 9-1.1 Гц, 1Н), 6.91 (рег 5, 2Н), 6.46 (а, уУ1.1 Гу, 1Н), 4.95 - 4.81 (т, 1Н), 3.44 (5, 2Н), 3.01 - 2.90 (т, 1Н), 2.75 - 2.64 (т, 4Н), 2.39 - 2.18 (т, 1Н), 2.11 - 1.92 (т, ЗН), 1.41 - 1.27 (т, 2Н).
СПОСІБ Н:
ІЗ-(6-(2-аміно-4-«"«трифторметил)піримідин-5-іл|-2-метил-піримідин-4-іл|-1-піперидил|-феніл- метанон
Мне мем
Ж Е
Е
(о); й л Й
СО
Розчин трет-бутил-3-(б-хлор-2-метил-піримідин-4-іл/упіперидин-1-карбоксилату (40 мг, 0,13 ммоль, 1,00 екв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4-(трифторметил) піримідин- 2-аміну (40 мг, 0,14 ммоль, 1,10 екв.) і П1,1"-бісб(ідифенілфосфіно) фероценідихлорпаладій(1!)) (10 мг, 0,013 ммоль, 0,1 екв.) у ацетонітрилі (1,0 мл) змішували з 1 М розчином карбонату калію у воді (420 мкл, 0,42 ммоль, 3,2 екв.) і перемішували при 90 "С протягом 2 г. Реакційну суміш екстрагували ДХМ (З мл) і Н2гО (2 мл). Органічну фазу відділяли, висушували над сульфатом натрію і пропускали через фільтр. Одержану в результаті органічну фазу концентрували у вакуумі. Неочищений продукт змішували з метанолом (1,0 мл) і 4 М хлоридом водню в діоксані (325 мкл, 1,3 ммоль, 10 екв.). Одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Розчин неочищеного продукту, бензойної кислоти (15 мг, 0,13 ммоль, 1,0 екв.), 2-1Н-бензотриазол-1-іл-1,1,3,3- тетраметилуронію гексафторфосфату (НВТИ) (50 мг, 0,13 ммоль, 1,0 екв.) і триетиламіну (90 мкл, 0,65 ммоль, 5,0 екв.) в ДМФ (1,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і неочищений продукт очищали препаративною
ВЕРХ (колонка Зипіїге С18 19х150; рухлива фаза: СНзСМ:МНаСОз/НгО (10 ммоль/л) - 5 95 -
8595, 10 хв; детектор: УФ 254 нм) з одержанням 21,8 мг (3895) 13-(6-(2-аміно-4- (трифторметил)піримідин-5-іл|-2-метил-піримідин-4-іл|-1-піперидил|-феніл-метанону у вигляді білуватої твердої речовини, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.63 (5, 1Н), 7.66 (5, 2Н), 7.46 - 7.42 (т, ЗН), 7.42 - 7.36 (т, 2Н), 7.01 (5, 1Н), 4.65 - 4.37 (т, 1Н), 4.08 (д, 9-5.3 Гц, 1Н), 3.77 - 3.51 (т, 1Н), 3.17 (0, 9-5.3 Гц, 2Н), 3.14 - 2.89 (т, ЗН), 2.10 - 2.02 (т, 1Н), 1.91 - 1.50 (т, ЗН).
СПОСІБ І: 1-(6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-2-(3-азабіцикло(|2.1.1|гексан-3-іл)піримідин-4- іл|Іциклобутанкарбонітрил
Стадія 1: 1-(2,6-дихлорпіримідин-4-ілуциклобутанкарбонітрил сі
М ме ща
До перемішуваного розчину 2,4,б--рихлорпіримідину (1,00 г, 5,5 ммоль) і циклобутанкарбонітрилу (0,53 мл, 5,5 ммоль) в безводному ТГФ (27 мл) при - 78"С ів атмосфері азоту додавали біс(триметилсиліл)амід літію (6,0 мл, 6,0 ммоль, 1,0 М розчин в ТГФ) протягом З хв. Охолоджуючу баню видаляли ще через 5 хв, і перемішування продовжували протягом З г. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНасСІ, екстрагували СНоСіІ2, і органічні речовини висушували над Мо5зО»4. Після концентрації реакційної суміші залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (100:0 гептани/Б(ОАс- 85:15 гептани/ЕОАс) з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (0,147 г, 12 95); "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7.54 (5, 1Н), 2.97 - 2.82 (т, 2Н), 2.82 - 2.67 (т, 2Н), 2.51 - 2.35 (т, 1Н), 2.35 - 2.16 (т, 1Н).
Стадія 2: 1-І(6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-3-піридил/|-2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3- іл)піримідин-4-іл|Іциклобутанкарбонітрил
МН» мем -
М ме шк
У флакон зважували 1-(2,6-дихлорпіримідин-4-іл)уциклобутанкарбонітрил (64,2 мг, 0,281 ммоль), 2-амінопіридин-5-боронової кислоти пінаколовий ефір (64,2 мг, 0,281 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладій(О) (16,3 мг, 5 мольбб) і карбонат натрію (90 мг, 0,84 ммоль). У потоці азоту додавали безводний дегазований ТГфФ (0,84 мл) і дегазовану воду (0,14 мл), і флакон щільно герметично закривали. Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 68 г, охолоджували до кт, фільтрували через целіт, промиваючи СНесСі», і концентрували до сухого
Зо стану. До цього неочищеного продукту додавали гідрохлорид 2-азабіцикло|2.1.1|гексану (49 мг, 0,39 ммоль), М, М-діїззопропілетилумін (0,147 мл, 0,844 ммоль) і безводний ДМФ (1,1 мл).
Посудину герметично закривали, і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 4,5 г.
Після охолодження до кт суміш концентрували, і залишок піддавали очищенню ОФ-РХ з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини (36,9 мг, 39 95 за 2 стадії); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8.69 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.23 (ї, У-74.0 Гц, 2Н), 7.20 (в, 1Н), 6.70 (рг 5, 2Н), 4.95 (т, 1Н), 3.54 (5, 2Н), 2.99 - 2.91 (т, 1Н), 2.81 (т, 2Н), 2.72 - 2.60 (т, 2Н), 2.32 -2.18 (т, 1Н), 2.13 - 1.94 (т, ЗН), 1.45 - 1.38 (т, 2Н).
СПОСІБ ):
Стадія 1: трет-бутил-3-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)уазетидин-1-карбоксилат (о
І ке
ВосмМ
У атмосфері азоту цинковий пил (6,91 г, 105 ммоль) суспендували в М, М-диметилацетаміді (10 мл) і додавали 1,2-диброметан (1,08 мл, 12,4 ммоль) з наступним обережним додаванням триметилсилілхлориду (1,61 мл, 12,4 ммоль), який обережно додавали протягом 5 хв, поки колба стояла на шарі льоду. Баню видаляли, і після перемішування ще протягом 15 хв додавали розчин М-(трет-бутоксикарбоніл)-З3-йодазетидину (25,1 г, 86,9 ммоль) в М, М- диметилацетаміді (30 мл) протягом 30 хв, і перемішування продовжували додатково протягом
ЗО хв. У відкритій атмосфері цю суміш якнайшвидше фільтрували через целіт, промиваючи М,
М-диметилацетамідом (100 мл). Одержаний в результаті жовтий розчин вводили в окремо підготовлену, продуту азотом посудину, що містить (1,1-бісб(ідифенілфосфіно)фероцен, дихлорпаладій(І!) (2,56 г, 3,10 ммоль), йодид міді (І) (1,18 г, 6,21 ммоль) ї 2,6-дихлор-4- йодпіридин (17,0 г, 62,1 ммоль), і цю суміш перемішували при 80 "С протягом 19,5 г. Після охолодження до кт суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою (3х). На третій раз було потрібне фільтрування через целіт, щоб розділити емульсію, після чого органічні речовини промивали соляним розчином, а потім висушували над Мд5О»х. Після звільнення від летючих речовин одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (100:0- 70:30 гептани/ЕЮОАс) з одержанням / трет-бутил-3-(2,6-дихлорпіридин-4-іллуазетидин-1- карбоксилату у вигляді білої твердої речовини (10,98 г, 58 95); "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 7.22 (5, 2Н), 4.35 (аа, 9У-8.7, 5.6 Гц, 2Н), 3.92 (аа, 9-8.7, 5.6 Гц, 2Н), 3.73 - 3.61 (т, 1Н), 1.47 (5, 9Н).
Стадія 2: 2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-3-іл)яуазетидин-З-іл)піридин
СІ
І ке
М й
Розчин трет-бутил-3-(2,6-дихлорпіридин-4-іллуазетидин-1-карбоксилату (0,940 г, 3,10 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (3,1 мл) перемішували протягом 1 г, а потім концентрували до сухого стану з одержанням солі ТФО у вигляді білої твердої речовини. Тверду речовину ресуспендировали в безводному ТГФ (12,4 мл) і піддавали взаємодії з триетиламіном (2,62 мл, 18,6 ммоль) і З-оксетаноном (0,60 мл, 9,3 ммоль). Після перемішування протягом 10 хв додавали триацетоксиборгідрид натрію (2,07 г, 9,30 ммоль), і перемішування продовжували протягом 18,5 г при 35 "С. Реакційну суміш розбавляли СНесСі» і промивали насиченим водним розчином МанНсо»з, і органічні речовини висушували над Мод5О»4. В результаті концентрації одержали досить чисті 2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-3-іллуазетидин-З-іл)упіридин у вигляді жовтої рідини (640 мг, 80 95 за 2 стадії); "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 7.27 (в, 2Н), 4.72 (аа, 9-6.5, 5.3 Гц, 2Н), 4.54 (аа, 2-6.5, 5.3 Гц, 2Н), 3.82 - 3.77 (т, 1Н), 3.77 - 3.71 (т, 2Н), 3.67 - 3.58 (т, 1Н), 3.32 - 3.27 (т, 2Н).
Зо Стадія З: б-циклопропіл-5'-(дифторметокси)-4-(1-(оксетан-3-іллуазетидин-3-іл)-(2,9'- бипіридин|-6'-амін
Мне ме ОСРН -д
М й
М
"ш
У флакон завантажували 2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-3-іллазетидин-3-іл)піридин (133 мг, 0,513 ммоль), ацетат паладіюції) (5,8 мг, 5 мільоо), бутилди-1-адамантилфосфін (14,5 мг, 7,5 мольоб), циклопропілтрифторборат калію (79,9 мг, 0,523 ммоль) і карбонат цезію (502 мг, 1,54 ммоль) і продували азотом, після чого додавали дегазований толуол (2,6 мл) і деіонізовану воду (0,25 мл). Суміш перемішували при 110 "С протягом ночі, а потім охолоджували до кт. До суміші додавали 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-амін (220 мг, 0,770 ММОЛЬ), хлор(2-дициклогексинфосфіно-2",2",6'-триізопропіл-1,1"-дифеніл)(2-(2- аміноетил)феніл)|паладій(І) (38,7 мг, 0,0513 ммоль), 2-дициклогексинфосфіно-2"4,6'- триїзопропілдифеніл (50,0 мг, 0,103 ммоль) і моногідрат триосновного фосфату калію (366 мг, 1,54 ммоль). Флакон продували газом азотом, герметично закривали і перемішували при 1107 протягом 2 г. Після охолодження до кт суміш концентрували до сухого стану. Одержаний таким чином залишок реакційної суміші очищали колоночною флеш-хроматографією (100:0-80:20
СНгСіг/Меон) і ОФ-РХ з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини (22,9 мг, 12 95 за 2 стадії); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8.53 (й, 9У-1.9 Гу, 1Н), 7.94 (в, 1Н), 7.50 (а, 9-1.9 Гу, 1Н), 7.17 (І, 9-74.0 Гц, 1Н), 7.16 (5, 1Н), 6.35 (ре 5, 2Н), 4.62 - 4.50 (т, 2Н), 4.45 - 4.32 (т, 2Н), 3.82 - 3.70 (т, 1Н), 3.70 - 3.60 (т, ЗН), 3.28 - 3.23 (т, 2Н), 2.17 - 2.03 (т, 1Н), 1.05 - 0.85 (т, 4Н).
СПОСІБ К:. 5-(2-Циклопропіл-6-(1-етил-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)-3--дифторметокси)піридин-2-амін
МН»
Ов
М
Яїт
М ще м Є
М нас--
Стадія 1: Синтез 5-(2-хлор-6-(1-етил-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-аміну
МН
Ов
М т
ЩІ
М Ї ща
М ніс
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений 5-(2,6-дихлорпіримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)-піридин-2-аміном (0,10 г, 0,33 ммоль), 1-етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолом (0,080 г, 0,35 ммоль) і карбонатом цезію (160 мг, 0,49 ммоль) в суміші 4:1 1,4-діоксан/вода (4,0 мл), додавали 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладіюйії) дихлорид (22 мг, 0,03 ммоль) в атмосфері азоту. Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 50 "С протягом 15 хв. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (1695 етилацетат в петролейному ефірі-100 95 етилацетат) З одержанням 5-(2-хлор-6-(1-етил-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-аміну (0,090 г, 75 95 вихід). РХМС ПЕРУМНІ" - 366,8.
Стадія 2: Синтез 5 -(2-циклопропіл-6-(1-етил-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-аміну
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений 5-(2-хлор-6-(1-етил-1 Н-піразол-4- іл)піримідин-4-іл)-3--дифторметокси)піридин-2-аміном (0,090 Г, 0,25 ммоль), циклопропілбороновою кислотою (43 мг, 0,49 ммоль), (15, ЗК, 5К, 75)-1,3,5,7-тетраметил-8- феніл-2,4,6-триокса-8-фосфоадамантаном (6 мг, 0,02 ммоль), карбонатом цезію (160 мг, 0,49 ммоль) в 1,4-діоксані (3,0 мл), додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (19 мг, 0,02 ммоль) в атмосфері азоту. Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим
Зо випромінюванням при 130 "С протягом 2 г. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням 5-(2-циклопропіл-6-(1-етил-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-аміну (23 мг, 25 9о вихід). РХМС ПЕРХМНІ" - 373,1.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8.64 (в, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 8.08 (а, 9-4.8 Гц, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 6.62 (Її, Уне-:73.2 Гу, 1Н), 5.03 (5, 2Н), 4.26 (д, 9У-7.2 Гц, 2Н)), 2.29 (т, 1Н), 1.57 (Її, 9У-7.2 Гц, ЗН), 1.23 (т, 2Н), 1.08 (т, 2Н).
СПОСІБІ: 5-(2-Циклопропіл-6-(1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-амін 5О0
МН»
Ов
М» о уд Е
ЩІ
Є
М
"й
Стадія 1: Синтез трет-бутил-4-(6-(6б-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-хлорпіримідин- 4-іл)упіперидин-1-карбоксилату
МН»
ОО ше»
Ше уд
І мес
ВосМ
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений трет-бутил-4-(2,6-дихлорпіримідин- 4-іл)упіперидин-1-карбоксилатом (150 мг, 0,45 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-аміном (155 мг, 0,541 ммоль), ацетатом калію (62 мг, 0,63 ммоль), карбонатом натрію (67 мг, 0,63 ммоль) в суміші 5:1 ацетонітрил/вода (3,0 мл) додавали біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін) дихлорпаладій(Ії) (32 мг, 0,045 ммоль) в атмосфері азоту. Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 140 "С протягом 40 хв. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі.
Одержаний в результаті залишок очищали препаративною тонкошаровою хроматографією (1:1 петролейний ефір/етилацетат) З одержанням трет-бутил- 4 -(6-(6б-аміно-5- (дифторметокси)піридин-3-іл)-2-хлорпіримідин-4-іл)піперидин-1-карбоксилату (0,070 г, 3495 вихід). РХМС ПЕР)МНІ" - 456,1.
Стадія 2: Синтез трет-бутил-4-(6-(6-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2- циклопропілпіримідин-4-іл)піперидин-1-карбоксилату
МН» одфя
М
ГТ й
МІ ше
М
ВосМ
До розчину / трет-бутил-4-(6-(6б-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-хлорпіримідин-4- ілупіперидин-1-карбоксилату (0,060 г, 0,13 ммоль), циклопропілборонової кислоти (23 мг, 0,26 ммоль), фосфату калію (56 мг, 0,26 ммоль) і (15, ЗК, 5К)-1,3,5,7-тетраметил-8-феніл-2,4,6- триокса-8-фосфоадамантану (0,4 мг, 0,001 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (12 мг, 0,013 ммоль). Реакційну суміш продували азотом (3 хв) і нагрівали при 110 "С. Через 16 г реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і реакційну суміш розбавляли водою (20 мл). Одержаний в результаті розчин екстрагували дихлорметаном (2х20 мл). Об'єднані органічні речовини концентрували у вакуумі. в результаті очищення препаративною тонкошаровою хроматографією (15:1 дихлорметан/метанол) одержали трет-бутил-4-(6-(6-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2- циклопропілпіримідин-4-іл) піперидин-1-карбоксилат (25 мг, 41 95 вихід). РХМС (ІЕР): (МНІ: -
Коо) 462.2.
Стадія 3: Синтез 5-(2-циклопропіл-б-(піперидин-4-іл) піримідин-4-іл)-3--дифторметокси) піридин-2-аміну
Мн. оф
Ме ше д
М ке
М ни
До розчину трет-бутил-4-(6-(6-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2- циклопропілпіримідин-4-іл)піперидин-1-карбоксилату (25 мг, 0,054 ммоль) в етилацетаті (2 мл) додавали 4 М хлорид водню в етилацетаті (2 мл). Через 1 г реакційну суміш концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок використовували без додаткового очищення.
Стадія 4: Синтез 5-(2-циклопропіл-б-(1 -(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-аміну
До розчину 5-(2-циклопропіл-б-(піперидин-4-іл)піримідин-4-іл)-3--дифторметокси) піридин-2- аміну (0,020 г, 0,054 ммоль) в метанолі (1 мл) додавали оксетан-З-он (8 мг, 0,1 ммоль) і ціаноборгідрид натрію (7 мг, 0,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 1 г.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. В результаті очищення препаративною ВЕРХ одержали 5-(2-циклопропіл-6-(1-(оксетан-3-іл) піперидин-4-іл)піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2-амін (З мг, б 9о вихід). РХМС (ІЕР):
ІМНЕ - 418,2. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8.59 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.20 (5, 1Н), 6.59 (ї, Уне-73.2
Гу, 1), 5.02 (5, 2Н), 4.64 - 4.71 (т, 4Н), 3.52 (т, 1Н), 2.89 (т, 2Н), 2.65 (т, 1Н), 2.24 (т, 1Н), 1.95 - 1.82 (т, 6Н), 1.17 (т, 2Н), 1.05 (т, 2Н).
СПОСІБ М: 5 --2-Циклобутил-6-(З-морфоліноазетидин-1-іл) піримідин-4-іл|-3 (дифторметокси) піридин-2- амін
Мне о) Е
М т - Е
М
Ще
Де шу; о
У атмосфері азоту висушену в полум'ї магнієву стружку (120 мг, 4,9 ммоль) суспендували в безводному тетрагідрофурані (1,2 мл). При швидкому перемішуванні додавали 1,2-диброметан (10 мкл, 0,12 ммоль) з наступним додаванням по краплях бромциклобутану (230 мкл, 2,4 ммоль). Через 30 хв одержаний таким чином гомогенний розчин додавали в окрему посудину, продуту азотом, що містить ацетилацетонат заліза(і!!) (2,2 мг, 0,0061 ммоль), і 5-(2-хлор-6-(3- морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-4-іл)-3-дифторметокси)піридин-2-амін (50 мг, 0,12 ммоль) в безводному М-метилпіролідиноні (80 мкл). Через 5 хв реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і промивали насиченим водним розчином хлориду амонію. Після висушування органічних речовин (Мо95О»5) в результаті очищення препаративною ВЕРХ одержали сполуку,
Зо вказану в заголовку, у вигляді білої твердої речовини (23,7 мг, 45 95); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8.63 (а, 9-2.0 Гу, 1Н), 8.01 (а, 952.0 Гц, 1Н), 7.18 (І, Уне: 73.8 Гу, 1Н), 6.63 (5, 1Н), 6.53 (Бг 5, 2Н), 4.10 (а9, 2-8.9, 7.2 Гц, 2Н), 3.89 (ай, 9У-9.2, 5.0 Гц, 2Н), 3.66 - 3.56 (т, 4Н), 3.56 - 3.45 (т, 1Н), 3.29 - 3.23 (т, 1Н), 2.42 - 2.28 (т, 6Н), 2.28 - 2.16 (т, 2Н), 2.04 - 1.79 (т, 2Н).
СПОСІБ М: 5-(6-(азетидин-1-іл)-2-циклопропілпіримідин-4-іл)-3-(1-(1-метил-1 Н-піразол-3- іл)етокси)піридин-2-амін-енантіомер 1 і енантіомер 2
МН» ми СН
М т "сна
Гу шк
Стадія 1: Синтез 4-(азетидин-1-іл)-6-хлор-2-(метилтіо)піримідину
СІ с г Ме всн»
Розчин 4,6-дихлор-2-(метилтіо)піримідину (5,0 г, 26 ммоль), гідрохлориду азетидину (2,64 г, 28,2 ммоль) і М, М-діїзопропілетилуміну (9,4 г, 77 ммоль) в диметилсульфоксиді (25 мл) перемішували при 50 "С протягом 16 г. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні речовини промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з одержанням 4-(азетидин-1-іл)-6-хлор-2-(метилтіо) піримідину (4,0 г, вихід 72 95, неочищений).
Стадія 2: Синтез 4-(азетидин-1-іл)-6-хлор-2--«метилсульфоніл)піримідину
СІ до їй М? вгоч» о
До розчину 4-(азетидин-1-іл)-6-хлор-2-(метилтіо)піримідину (4,0 г, 16 ммоль) в безводному дихлорметані (200 мл) додавали мета-хлорпербензойну кислоту (12,8 г, 51,9 ммоль) при 15 "С.
Через 20 г реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином сульфіту натрію (50 мл), і одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 100 мл). Органічні екстракти концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (35 95 -- 40 90 етилацетат в петролейному ефірі) одержали 4-(азетидин-1-іл)-б-хлор-2- (метилсульфоніл)піримідин (2,4 г, 52 95 вихід).
Стадія 3: Синтез 4-(азетидин-1-іл)-6-хлор-2-циклопропілпіримідину
СІ с
Ще
Тр, я
До охолодженого в льоді розчину 4-(азетидин-1-іл)-б-хлор-2-(метилсульфоніл) піримідину (0,40 г, 1,6 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали циклопропілмагнію бромід (20 мл, 0,5 М в тетрагідрофурані). Через 2 г додавали насичений водний розчин хлориду амонію, і одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. В результаті очищення колоночною флеш- хроматографією (20 956--25 95 етилацетат в петролейному ефірі) одержали 4-(азетидин-1-іл)-6- хлор-2-циклопропілпіримідин (110 мг, 32 95 вихід).
Стадія 4: Синтез 5-(6-(азетидин-1-іл)-2-циклопропілпіримідин-4-іл)-3-(1 -(1-метил-1 Н-піразол-
З-іл) етокси)піридин-2-аміну
Зо У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений 4-(азетидин-1-іл)-б-хлор-2- циклопропілпіримідином (110 мг, 0,52 ммоль), 3-(1-(1-метил-1Н-піразол-З-іл)етокси)-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-аміном (270 мг, 0,79 ммоль, одержаний шляхом виконання методики, описаної для одержання 3-(1-(піридин-2-іл)етокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-аміну і одержання некритичних змін) і карбонатом цезію (342 мг, 1,05 ммоль) в суміші 5:1 1,4-діоксан/вода (3,0 мл) додавали 1,1'-бісідифенілфосфіно) фероцен-паладію(Ії) дихлорид (38,4 мг, 0,0525 ммоль) в атмосфері азоту. Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 110 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали препаративною ВЕРХ з наступною хіральною надкритичною рідинною хроматографією з одержанням енантіомеру 1: 5-(6-(азетидин-1-іл)-2-циклопропілпіримідин-4-іл) -3-(1-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)етокси)піридин-2-аміну (6,8 мг, 3,3 9о вихід), РХМС (ЕРХМНІ- 392,2. МС (ІЕР) |МНІ" - 392,1 "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8.23 (в, 1 Н), 7.76 (в, 1 Н), 7.29 (5,1 Н), 6.24 (5, 1 Н), 6.16 (5, 1 Н), 5.53 (т, 1 Н), 4.95 (Бг 5, 2 Н), 4.11 (І, 9У-7.4 Гц, 4 Н), 3.90 (5, З Н), 2.42 (т, 2 Н), 2.06 (т, 1 Н), 1.72 (а, У-6.8 Гц, З Н), 1.15 - 1.09 (т, 2 Н), 0.95 - 0.92 (т, 2Н).
СсПоОСІБО: 5-(2-Циклопропіл-6-15, 45)-5-(2-метоксиетил)-2,5-діазабіцикло(|2.2.1|гептан-2-іл|піримідин- 4-іл|-3-«трифторметокси)піридин-2-амін
МН» ма, Ос - (Г гітм у нісо і
Стадія 1: Синтез 4,6-дихлор-2-циклопропілпіримідину
СІ ді ще
СІ М
До охолодженого в льоді розчину 4,6-дихлор-2-(метилсульфоніл)піримідину (430 мг, 1,9 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (10 мл) додавали циклопропілмагнію бромід (20 мл, 0,5
М в тетрагідрофурані). Реакційну суміш підтримували при 0 "С протягом 1,5 г. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин карбонату калію (50 мл), і одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні речовини промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш- хроматографією (595 етилацетат в петролейному ефірі) одержали 4,6-дихлор-2- циклопропілпіримідин (300 мг, 80 95 чистота, 66 95 вихід).
Стадія 3: Синтез (15, 45)-2-(6-хлор-2-циклопропілпіримідин-4-іл)-5-(2-метоксиетил)-2,5- діазабіцикло(|2.2.1|гептану
СІ с
Ще
Ім ке но 75
Суспензію 4,6-дихлор-2-циклопропілпіримідину (200 мг, 80 95 чистота, 1 ммоль), (15, 45)- 2- (2-метоксиетил)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептану (165 мг, 1,06 ммоль) і карбонату калію (219 мг, 1,59 ммоль) в диметилсульфоксиді (15 мл) нагрівали при 90 "С протягом 16 г. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти концентрували у вакуумі. В результаті очищення препаративною тонкошаровою хроматографією (1:11 петролейний ефір/«етилацетат) одержали (15, 45)-2-(6-хлор-2- циклопропілпіримідин-4-іл)-5-(2-метоксиетил)-2,5-діазабіцикло(|2.2.1|гептан (60 мг, 20 95 вихід).
РХМС (ІЕР): МНІ" - 308,9.
Стадія 4: Синтез 5-(2-циклопропіл-6-(15, 45)-5-(2-метоксиетил)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піримідин-4-іл)-3-(трифторметокси)піридин-2-аміну
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений (15, 45)-2-(б-хлор-2- циклопропілпіримідин-4-іл)-5-(2-метоксиетил)-2,5-діазабіциклої|2.2.1|гептаном (60 мг, 0,2 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-(трифторметокси)піридин-2-аміном (88,6 мг, 0,291 ммоль) і карбонатом цезію (126,6 мг, 0,388 ммоль) в суміші 5:1 1,4-діоксан/вода (2,0 мл)
Зо додавали 1,1"- бісбідифенілфосфіно)фероцен-паладію(І!) дихлорид (14,2 мг, 0,0194 ммоль) в атмосфері азоту. Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 100 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням 5-(2- циклопропіл-б6-((15, 45)-5-(2-метоксиетил)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2-іл) піримідин-4-іл)-3- (трифторметокси)піридин-2-аміну (27 мг, 31 95 вихід). МС (ІЕР): (МН: - 451,1. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») 6 8.58 (5, 1Н), 8.10 (в, 1Н), 6.28 (Біг 5, 1Н), 4.96 (рг в, 2Н), 3.75 (в, ЗН), 3.47 (т, 2Н), 3.37 - 3.35 (т, 4Н), 3.14 (т, 1Н), 2.79 (т, 2Н), 2.63 (т, 1Н), 2.11 - 2.06 (т, 2Н), 1.27 (т, 1Н), 1.12 (т, 2Н), 0.95 (т, 2Н).
СПОСІБ Р:
З-(Дифторметокси)-5-(6-(З-фтор-З3-метил-піролідин-1-іл|-4-П1-(оксетан-3-іл)іазетидин-3-іл|-2- піридиліІпіридин-2-амін-енантіомер 1 і енантіомер 2
МН»
ОО
М
Во й Е
Фі - Сх,
М СН й
Стадія 1: Синтез трет-бутил-3-(2-хлор-6-(3-фтор-3-метилпіролідин-1-іл)піридин-4- іл)уазетидин-1-карбоксилату
СІ
Фі дй Я
Вос"" СНз
Розчин трет-бутил-3-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)азетидин-1-карбоксилату (150 мг, 0,49 ммоль), гідрохлориду З-фтор-З3-метилпіролідину (343 мг, 2,47 ммоль) і М, М-діззопропілетилуміну (639 мг, 4,95 ммоль) в М, М-диметилформаміді (5,0 мл) нагрівали при 100 С протягом 12 г. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш наливали у воду, і одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (20 95 етилацетат в петролейному ефірі) одержали трет-бутил-3-(2-хлор- 6-(3-фтор-З-метилпіролідин-1-іл)/піридин-4-іл)уазетидин-1-карбоксилат (165 мг, 90 95 вихід).
Стадія 2: Синтез трет-бутил-3-(6'-аміно-5'-(дифторметокси)-6-(3-фтор-З-метилпіролідин- 1-іл) -(2,93- бипіридині-4-іл)уазетидин-1-карбоксилату
Мне
ОО
Ме ве -й Е
Фі ра Сх
Вос"" СНз
До суміші трет-бутил-3-(2-хлор-6-(3-фтор-З-метилпіролідин-1-іл)/піридин-4-іл)-азетидин-1- карбоксилату (165 мг, 0,45 ммоль), З3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин-2-аміну (191 мг, 0,67 ммоль) і карбонату цезію (440 мг, 1,35 ммоль) в суміші 5:1 1,4-діоксан/вода (8 мл) додавали 1,1- бісі(ідифенілфосфіно)фероцен-паладіюції) дихлорид (33 мг, 0,05 ммоль) в атмосфері азоту. Одержаний в результаті розчин нагрівали при 100 "С протягом З г. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш наливали у воду, і одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (2095 етилацетат в петролейному ефірі) одержали трет-бутил-3-(6'- аміно-5'-(дифторметокси)-6-(3-фтор-3-метилпіролідин-1-іл)-(2,3'-бипіридин|-4-іл)азетидин- 1- карбоксилат (180 мг, 81 95 вихід).
Стадия 3: Синтез 4-(азетидин-3-іл)-5'-(дифторметокси)-6-(3-фтор-3з-метилпіролідин-1-іл)-
Зо (2,3'-бипіридин|-6'-аміну
МН
ОО
Ме т - Е
Фі - Я
НМ сна
Розчин трет-бутил-3-(6'-аміно-5'-їЇдифторметокси)-6-(3-фтор-З-метилпіролідин- 1 -іл)-(2,3'- бипіридин|-4-іл)уазетидин-1-карбоксилату (120 мг, 0,24 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (1 мл)
перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного 4-(азетидин-3-іл)-5'-їдифторметокси)-6-(3-фтор-З-метилпіролідин-1- іл)-(2,3'- бипіридин|-6'-аміну, який використовували без додаткового очищення.
Стадія 4: Синтез 3-(дифторметокси)-5-І6-ІЗ-фтор-З-метил-піролідин-1-іл|-4-П1-(оксетан-3- іл)яазетидин-3-ілІ|-2-піридил|піридин-2-аміну - енантіомер 1 і енантіомер 2
До розчину 4-(азетидин-3-іл)-5'-їІдифторметокси)-6-(3-фтор-3з-метилпіролідин-1-іл)-(2,3'- бипіридин|-6'-аміну (95 мг, 0,24 ммоль) і оксетан-3-ону (87 мг, 1,2 ммоль) в 1,2-дихлоретані (2 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (512 мг, 2,41 ммоль). Суспензію нагрівали при 60 "С протягом З г. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті неочищений продукт очищали хіральною надкритичною рідинною хроматографією з одержанням енантіомера 1: 3-(дифторметокси)-5-(6-ІЗ-фтор-З-метил-піролідин-1-іл|-4-11-(оксетан-3-іл) азетидин-3-іл|-2-піридил|піридин-2-аміну (15,5 мг, 14,4 95 вихід). РХМС (ІЕР) (МН - 449,9. 'Н
ЯМР (400 МГцу, СОСІ») б 8.56 (5, 1Н), 8.00 (в, 1Н), 6.84 (5, 1Н), 6.57 (Ї, Уне-73.2 Гу, 1Н), 6.17 (5, 1Н), 4.87 (ріг 5, 2Н), 4.75 - 4.72 (т, 2Н), 4.60 - 4.57 (т, 2Н), 3.82-3.76 (т, 7Н), 3.73 (т, 1Н), 3.32 (т, 2Н), 2.34 (т, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.65 (й, Уне:20.4 Гу, ЗН) і енантіомера 2: 3З-(дифторметокси)- 5-І6-ІЗ-фтор-3-метил-піролідин-1-іл|-4-І1-(оксетан-3-іл)азетидин-3-іл|-2-піридил|піридин-2-аміну (15,5 мг, 14,4 95 виход). РХМС (ІЕР) |МНІ" - 449,9. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8.56 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.84 (5, 1Н), 6.57 (Ї, Уне-73.6 Гц, 1Н), 6.17 (5, 1Н), 4.87 (Бг 5, 2Н), 4.75 - 4.72 (т, 2Н), 4.60 - 4.58 (т, 2Н), 3.82-3.79 (т, 7Н), 3.73 (т, 1Н), 3.32 (т, 2Н), 2.34 (т, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.65 (а,
Уне-20.4 Гу, ЗН).
СПОСІБ О:
З3-(Дифторметокси)-5-І(6-К15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(2,2,2- трифторетил)піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін
МН»
О.О
Ме
Ат
Фі
ІТ «мис 024
Стадія 1: Синтез 4,6-диметокси-2-(2,2,2-трифторетил)піримідин
Гете ув нзсО ае
До розчину дигідрохлориду диметилмалонімідату (1,39 г, 6,83 ммоль) в дихлорметані (30 мл) при - 50 "С додавали М, М-дііззопропілетилумін (4,41 г, 34,1 ммоль) в дихлорметані (10 мл).
Через 20 хв додавали 3,3,3-трифторпропаноїлхлорид (1,00 г, 6,83 ммоль) при - 30 "С. Одержану
Зо в результаті суміш підігрівали до кімнатної температури протягом 16 г і розбавляли водою (40 мл). Органічні речовини відділяли, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (5 95 етилацетат в петролейному ефірі) одержали 4,6-диметокси-2-(2,2,2-трифторетил)піримідин (150 мг, 10 95 вихід) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б 5.97 (5, 1Н), 3.94 (5, 6Н), 3.58 (ад,
Уне-10.4 Гу, 2Н).
Стадія 2: Синтез 2-(2,2,2-трифторетил)піримідин-4,6б-діолу он с но Мов
Розчин 4,6-диметокси-2-(2,2,2-трифторетил)піримідину (0,60 Г, 2,1 ММОЛЬ), хлортриметилсилану (880 мг, 8,1 ммоль) і йодиду натрію (1,21 г, 8,10 ммоль) в ацетонітрилі (З мл) нагрівали при 90 "С мікрохвильовим випромінюванням протягом 30 хв. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували з одержанням неочищеного 2-(2,2,2-трифторетил) піримідин-4,6-діолу (800 мг) у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 3: Синтез 4,6-дихлор-2-(2,2,2-трифторетил)піримідину
СІ ув. сі Мова
Розчин 2-(2,2,2-трифторетил)піримідин-4,6-діолу (100 мг, 0,5 ммоль) у фосфорилтрихлориді (20 мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 48 г. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті залишок нейтралізували насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (2 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти концентрували у вакуумі. В результаті очищення препаративною тонкошаровою хроматографією (10:11 петролейний ефір/етилацетат) одержали 4,6б-дихлор-2-(2,2,2- трифторетил)піримідин (0,020 г, 17 95 вихід) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц,
СОбіз) б 7.41 (5, 1Н), 3.77 (д, Уне-10.0 Гц, 2Н).
Стадія 4: Синтез (15, 45)-5-(6-хлор-2-(2,2,2-трифторетил)піримідин-4-іл)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептану
СІ с гІтм ме свв 05
Розчин 4,6-дихлор-2-(2,2,2-трифторетил)піримідину (100 мг, 0,433 ммоль), гідрохлориду (15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептану (88 мг, 0,649 ммоль) і М, М-діїзопропілетилуміну (280 мг, 2,16 ммоль) в М, М-диметилформаміді (10 мл) нагрівали при 70 С протягом 2 г. Суміш охолоджували до кімнатної температури і екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення препаративною тонкошаровою хроматографією (5:1 петролейний ефір/етилацетат) одержали (15, 45)-5-(6-хлор-2-(2,2,2-трифторетил)піримідин-4- іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан (0,070 г, 55 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 5: Синтез 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетил)піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2-аміну
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений (15, 45)-5-(6б-хлор-2-(2,2,2- трифторетил)піримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептаном (0,070 г, 0,24 ммоль), 3- (дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-аміном (149 мг, 0,477 ммоль) і карбонатом цезію (155 мг, 0,477 ммоль) в суміші 5:1 1,4-діоксан/вода (3,0 мл) додавали 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(І!) дихлорид (17,4 мг, 0,0238 ммоль) в атмосфері азоту. Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 110 С протягом 30 хв. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у
Зо вакуумі В результаті очищення препаративною ВЕРХ одержали 5-(6-(15, 45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2- амін (38 мг, 39 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ІЕР): ІМНІ - 417,9; 7Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8.52 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.60 (Її, Уне: 72.0 Гц, 2Н), 6.42 (5, 1Н), 5.26 (Бг.5, 1Н), 4.98 (т, 2Н), 4.77 (т, 1Н), 3.90 (т, 2Н), 3.52 - 3.63 (т, 4Н), 2.02 (т, 2Н).
СПОСІБ В: 5-(2-(2,2-Дифторетил)-6-К15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін
Мне
ОО. ОЕ
Ме
Аїт
М Е гІтм М 02
Стадія 1: Синтез 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-((Е)-2- етоксивініл)піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2-аміну
МН»
ОО
Ме
ЩІ
(Я гм Меч сну ої
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений 5-(6-(15, 45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл)-2-хлорпіримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2-аміном (0,300 г, 0,811 ммоль), (Е)-2-(2-етоксивініл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксабороланом (0,241 г, 1,22 ммоль) і карбонатом цезію (0,793 г, 2,43 ммоль) в суміші 5:1 1,4-діоксан/вода (3,0 мл) додавали 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладіюції) дихлорид (0,10 г, 0,13 ммоль) в атмосфері азоту.
Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 110" протягом 1 г. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (66 95 етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-
Б-іл)-2-(Е)-2-етоксивініл)піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2-аміну (311 мг, 94,8 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ПЕР): |МНІ" - 406,2.
Стадія 2: Синтез 2-(4-(б-аміно-5-(дифторметокси)піридин-З3-іл)-6-(15, 45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)піримідин-2-іл)уацетальдегіду
МН.
Ов
Ме
Фе
М о гІтм аа ої
Розчин 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептан-5-іл)-2-((Е)-2-етоксивініл)-піримідин-4- іл)-3--дифторметокси)піридин-2-аміну (0,300 Г, 0,739 ммоль) в суміші 171 дихлорметан/трифтороцтова кислота (10 мл) перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержану в результаті жовту тверду речовину (351 мг, вихід 100 95, неочищений) використовували без додаткового очищення.
Стадія 3: Синтез 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)-2-(2,2-дифторетил) піримідин-4-іл)-3--дифторметокси)піридин-2-аміну
До охолодженого в льоді розчину 2-(4-(6-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-6-((15, 45)-2- окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5-іл)/піримідин-2-іллуацетальдегіду (0,200 г, 0,531 ммоль) в дихлорметані (2 мл) додавали трифторид діетилуміносірки (171 мг, 1,06 ммоль). Через 2 хв суміш розподіляли між насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10 мл) і дихлорметаном (20 мл). Органічний шар відділяли, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі Одержаний в результаті залишок очищали препаративною
Зо тонкошаровою хроматографією (етилацетат) з одержанням 5-(6-(15, 45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|-гептан-5-іл)-2-(2,2-дифторетил)піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2- аміну (5,1 мг, 2,4 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ІЕР): МНІ" - 400,2. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8.50 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.91 (Її, Уне-: 73.6 Гц, 1Н), 6.33 - 6.62 (т, 1Н), 5.30 - 5.20 (т, 1Н), 4.74 (т, 1Н), 3.88 (а, У-6.8 Гц, 1Н), 3.80 (а, 9У-7.6 Гц, 1Н), 3.58 (т, 1Н), 3.45 (т, 1Н), 3.23 - 3.30 (т, 2Н), 1.99 (т, 2Н).
СПОСІБ 5:
З-(Дифторметокси)-5-(2-норборнан-1-іл-6-К15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін
МН»
ОО. ОЕ
М»
ЩІ
М я гІТМм
Стадія 1: Синтез 2-(біцикло|2.2.1|гептан-1-іл)-4,6-дихлорпіримідину
СІ ув з
СІ М
До дегазованої суміші 4,б-дихлорпіримідину (1,0 г, 6,7 ммоль), біцикло(2.2.1|гептан-1- карбонової кислоти (2,82 г, 20,1 ммоль) і нітрату срібла (2,28 г, 13,4 ммоль) в суміші 3:1 ацетонітрил/вода (20 мл) при 80 "С додавали розчин персульфату амонію (1,53 г, 6,71 ммоль) у воді (5 мл). Через 4 г реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали розчин гідроксиду амонію (8 мл) у воді (32 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (З х 30 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (1095 етилацетат в петролейному ефірі) одержали 2-(біцикло|2.2.1|гептан-1-іл)-4,6-дихлорпіримідин (340 мг, 21 95 вихід). "Н ЯМР (400
МГц, СОСІз) 6 7.21 (5, 1Н), 2.41 (т, 1Н), 2.00 - 2.06 (т, 2Н), 1.72 - 1.80 (т, 6Н), 1.43 - 1.48 (т, 2Н).
Стадія 2: Синтез (15, 45)-5-(2-(біцикло|2.2.1|гептан-1-іл)-б-хлорпіримідин-4-іл)-2-окса-5- азабіцикло(2.2.1|гептану
СІ с рт 022
Розчин 2-(біцикло(2.2.1|гептан-1-іл)-4,6-дихлорпіримідину (0,10 г, 0,41 ммоль), гідрохлориду (15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептану (56 мг, 0,41 ммоль) і М, М-діїзопропілетилуміну (159 мг, 1,23 ммоль) в тетрагідрофурані (З мл) нагрівали при 60 "С протягом 16 г. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті залишок очищали препаративною тонкошаровою хроматографією (2595 етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням (15, 45)-5-(2-(біцикло(2.2.1|гептан-1-іл)-б-хлорпіримідин-4-іл)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептану (0,10 г, 80 95 вихід). РХМС (ІЕРХМНІ - 306,1.
Стадія З: Синтез 3-(дифторметокси)-5-(2-норборнан-1-іл-6-К15, 45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-аміну
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений (15, 45)-5-(2-(біцикло(|2.2.1|гептан-1- іл)-б-хлорпіримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептаном (0,080 г, 0,26 ммоль), 3- (дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-аміном (0,090 г, 0,31 ммоль) і карбонатом цезію (170 мг, 0,52 ммоль) в суміші 5:1 ацетонітрил/вода (3,0 мл) додавали 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладіюцІ!) дихлорид (19 мг, 0,026 ммоль) в атмосфері азоту.
Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 120"
Зо протягом 25 хв. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням 3-(дифторметокси)-5-(2-норборнан-1-іл-6-К15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-аміну (0,060 г, 53 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕР) ІМНІ:- 430,1. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8.55 (в, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 6.58 (І, Уне-: 73.2 Гц, 1Н), 6.34 (5, 1Н), 5.14 (т, 1Н), 4.92 (т, 2Н), 4.75 (т, 1Н), 3.90 (т, 2Н), 3.46 - 3.54 (т, 2Н), 2.35 (т, 1Н), 1.97 - 2.10 (т, 4Н), 1.69 - 1.78 (т, 5Н), 1.58 (в, 1Н), 1.43 (т, 2Н).
СПОСІБ Т:
З3-(Дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(З3-морфоліно-цис- циклобутил)піримідин-4-іл|піридин-2-амін
МН»
О.О
Ме ше
ФІ. с і о
З3-(Дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(З3-морфоліно-транс- циклобутил)піримідин-4-іл|піридин-2-амін
МН»
Ов
М» т - Е
Фі
Со с і о.
Стадія 1: Синтез 3-(2,6-дихлорпіримідин-4-іл)уциклобутанону
СІ
(Я а о)
До дегазованого розчину 2,4-дихлорпіримідину (1,5 Г, 0,010 Моль), 3- оксоциклобутанкарбонової кислоти (3,45 г, 30,2 ммоль) і нітрату срібла (3,42 г, 20,1 ммоль) в суміші 1:11 ацетонітрил/вода (60 мл) додавали 1,2 М водний розчин (МН4і)252Ов (20,1 ммоль).
Суміш нагрівали при 80 "С протягом 16 г. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш обробляли концентрованим розчином гідроксиду амонію (7,5 мл) у воді (30 мл).
Одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 60 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. В результаті очищення препаративною тонкошаровою хроматографією (3:1 петролейний ефір: етилацетат) одержали З -(2,6-дихлорпіримідин-4-іл) циклобутанон (0,40 г, 18 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7.20 (5, 1Н), 3.60 (т, 1Н), 3.36 - 3.49 (т, 4Н).
Стадія 2: Синтез 3-(6-(6-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-хлорпіримідин-4- іл)уциклобутанону
Мне
ОО
Ме во - Е
Фі а (о)
До розчину / 3-(2,6-дихлорпіримідин-4-ілуциклобутанону (0,60 г, 2,8 ммоль), 3- (дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридин-2-аміну (790 мг, 2,8 ммоль) і карбонату цезію (1,8 г, 5,5 ммоль) в суміші 5:1 1,4-діоксан/вода (120 мл) додавали 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(ії) дихлорид (200 мг, 0,276 ммоль) в атмосфері азоту.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (2 х 80 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. В результаті очищення колоночною флеш- хроматографією (50 95 етилацетат в петролейному ефірі-100 956 етилацетат) одержали 3-(6-(6- аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-хлорпіримідин-4-іл)уциклобутанон (560 мг, 60 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 3: Синтез 3-(6-(6-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-(3,3-дифторпіролідин-1- іл)піримідин-4-іл)уциклобутанону
МН.
ОО
Ме во
ДВ
І жк зо о й
Суспензію 3-(6-(6-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-хлорпіримідин-4-іл)- циклобутанону (0,20 г, 0,59 ммоль), гідрохлориду 3,3-дифторпіролідину (336 мг, 2,35 ммоль) і бо карбонату калію (811 мг, 5,88 ммоль) в диметилсульфоксиді (15 мл) нагрівали при 100 С протягом 16 г. Після охолодження до кімнатної температури розчин екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. В результаті очищення препаративною тонкошаровою хроматографією (1:33 петролейний ефір/етилацетат) одержали 3-(6-(6-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)піримідин-4-ілуциклобутанон (0,070 г, 29 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ПЕРУХМНІ - 412,0.
Стадія 4: Синтез 3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(З3-морфоліно-цис- циклобутил)піримідин-4-іл|Іпіридин-2-аміну і 3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 6-(З-морфоліно-транс-циклобутил)піримідин-4-іл|піридин-2-аміну
Розчин 3-(6-(6-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл) піримідин- 4-іл)уциклобутанону (0,050 г, 0,12 ммоль), морфоліну (53 мг, 0,61 ммоль) і оцтової кислоти (0,5 мл) в дихлоретані (5 мл) нагрівали при 40 "С. Через 30 хв додавали триацетоксиборгідрид натрію (258 мг, 1,22 ммоль), і суміш підтримували при 40 "С ще протягом 8 г. Реакційну суміш концентрували у вакуумі В результаті очищення препаративною ВЕРХ одержали 3- (дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(3-морфоліно-цис-циклобутил) піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін (13 мг, 22 95 вихід) МС (ІЕР) (МНІ- 483,1. "Н ЯМР (400 МГц, СОсіз) б 8.60 (в, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 6.80 (в, 1Н), 6.58 (Ї, Уне-: 73.2 Гц, 1Н), 5.02 (Біг 5, 2Н), 4.03 (І, 9-13.2 Гц, 2Н), 3.91 (, 9-7.2 Гц, 2Н), 3.74 - 3.77 (т, 4Н), 3.15 (т, 1Н), 2.82 (т, 1Н), 2.42 -.2.52 (т, 8Н), 2.22 (т, 2Н) і
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(3-морфоліно-транс-циклобутил)піримідин- 4-іл|піридин-2-амін (З мг, 5 95 вихід). МС (ІЕР) ІМНІ- 483,1. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8.60 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 6.80 (5, 1Н), 6.58 (І, Уне- 73.2 Гц, 1Н), 5.00 (Брг 5, 2Н), 4.05 (І, 9-13.2 Гц, 2Н), 3.94 (і 9У-7.2 Гц, 2Н), 3.76 - 3.79 (т, 4Н), 3.43 (т, 1Н), 3.15 (т, 1Н), 2.37 - 2.54 (т, 10ОН).
СПОСІБ І: 5-(2-(3,3-Дифторциклобутил)-6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-
З-(дифторметокси)піридин-2-амін
МН»
ОО
Ме
ЩІ
М!
ЧО
М; дя о: 4 Я
Стадія 1: Синтез 3-(4,6-дихлорпіримідин-2-іл)уциклобутанону
СІ дл яд,
Сб М
Коо) (9)
До дегазованого розчину 4,6-дихлорпіримідину (5,0 Г, 34 ммоль), 3- оксоциклобутанкарбонової кислоти (11,5 г, 101 ммоль) і нітрату срібла (11,4 г, 67,2 ммоль) в суміші 1:1 ацетонітрил/вода (100 мл) додавали розчин (МН4)252Ов (15,3 г, 67,2 ммоль) у воді (13 мл). Реакційну суміш нагрівали при 80 С протягом З г. Після охолодження до кімнатної температури суміш обробляли розчином гідроксиду амонію (10 мл, 28 мас. 95) у воді (40 мл).
Одержаний в результаті розчин екстрагували дихлорметаном (200 мл). Органічний екстракт висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (6 956 етилацетат в петролейному ефірі) одержали 3-(4,6-дихлорпіримідин-2-іл)уциклобутанон (1,0 г, 14 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 7.81 (5, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 3.45 - 3.47 (т, АН).
Стадія 2: Синтез 4,6-дихлор-2-(3,3-дифторциклобутил)піримідину
СІ
М
Ще
СІ М Е
Е
До охолодженого в льоді розчину 3-(4,6-дихлорпіримідин-2-іл)уциклобутанону (130 мг, 0,55 ммоль) в дихлорметані (З мл) додавали трифторид дієтилуміносірки (484 мг, 3,00 ммоль). Потім суміш нагрівали при 40 "С. Через З г додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (30 мл), ії одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (1695 етилацетат в петролейному ефірі) одержали 4,6б-дихлор-2-(3,3-дифторциклобутил)піримідин (0,090 г, 63 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 7.60 (5, 1Н), 3.57 (т, 1Н), 2.91 - 3.00 (т, АН).
Стадія 3: Синтез (15, 45)-5-(б-хлор-2-(3,3-дифторциклобутил)піримідин-4-іл)-2-окса-5- азабіцикло(2.2.1|гептану
СІ с
ХЛ, пІтм дя о: 4 Я
Розчин 4,6-дихлор-2-(3,3-дифторциклобутил)піримідину (0,090 г, 0,39 ммоль), гідрохлориду (15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|)гептану (55 мг, 0,41 ммоль) і М, М-діїзопропілетилуміну (0,1 мл) в тетрагідрофурані (5 мл) нагрівали при 80 "С протягом 16 г. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли водою (10 мл), і одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (20 95 етилацетат в петролейному ефірі) одержали (15, 45)- 5-(б-хлор-2-(3,3-дифторциклобутил)піримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан (90 мг, 80 95 вихід). РХМС ПЕР)МНІ" - 236,0.
Стадія 4: Синтез 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-(3,3- дифторциклобутил)піримідин-4-іл)-3--дифторметокси)піридин-2-аміну
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений (15, 45)-5-(б-хлор-2-(3,3- дифторциклобутил)піримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептанами (60 мг, 0,2 ммоль), 3- (дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридин-2-аміном (63 мг, 0,22 ммоль) і карбонатом цезію (131 мг, 0,402 ммоль) в суміші 6:1 1,4-діоксан/вода (2,0 мл) додавали 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(І!) дихлорид (15 мг, 0,02 ммоль) в атмосфері азоту.
Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 110" протягом 30 хв. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні
Зо екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням 5-(6- (15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-(3,3-дифторциклобутил)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-аміну (21 мг, 16 95 вихід). РХМС (ЕР) |МНІ: - 426,1. "Н ЯМР (400
МГц, Метанол-а4) б 8.51 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 6.90 (ї, Уне-73.6 Гц, 1Н), 6.71 (Бг 5, 1Н), 5.23 (т, 1Н), 4.74 (т, 1Н), 3.89 (а, 9У-7.2 Гц, 1Н), 3.60 (а, 9-7.6 Гц, 1Н), 3.57 (т, 1Н), 3.30 - 3.39 (т, 2Н), 2.84 - 2.88 (т, 4Н), 1.95 - 2.00 (т, 2Н).
СПОСІБ У: 5-2-(2,2-Дифторциклопропіл)метил/|-6-К15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5- іл|піримідин-4-іл|-3--'дифторметокси)піридин-2-амін
МН»
Ов
Ме
Яїт
М! чо! рОрАчИ ос 3-(Дифторметокси)-5-(2-(2,2-дифтор-3-метил-циклопропіл)-6-К15, 45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін
МН» о) Е
Ме
Її
М
Е гІТМтм Е 02 у
СН
Стадія 1: Синтез (15, 45)-5-(2-аліл-б-хлорпіримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептану
СІ до піт Мель 05
До охолодженого в льоді розчину (15, 45)-5-(6-хлор-2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-2- окса-5-азабіцикло-(2.2.1|гептану (2,9 г, 0,010 моль) в тетрагідрофурані (60 мл) додавали розчин 1 М алілмагнію броміду (30 мл, 30 ммоль). Реакційну суміш підігрівали до 25 "С протягом 1 г. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію (50 мл). Органічний шар відділяли, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (25 96 етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням (15, 45)-5-(2-аліл-б-хлорпіримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло-|(2.2.1|)гептану. у вигляді прозорого масла (2,1 г, 83 95 вихід). РХМС ПЕРУМНІ: - 251,8.
Стадія 2: Синтез (15, 45)-5-(б-хлор-2-(2,2-дифторциклопропіл)метил)піримідин-4-іл)-2-окса-
Б-азабіцикло|2.2.1|)гептану
СІ
КЕ
М г пІТмтм о і (15, 45)-5-(6б-хлор-2-(2,2-дифтор-3-метилциклопропіл)піримідин-4-іл)-2-окса-5- азабіцикло(2.2.1|гептану
СІ
С,
Е пІТмтм Е 05 сСНз
Розчин (15, 45)-5-(2-аліл-б-хлорпіримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептану (1,0 г, 4,0 ммоль), йодиду калію (1,49 г, 8,96 ммоль), метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетату (1,53 г, 7,96 ммоль) і хлортриметилсилану (860 мг, 7,96 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) і диглімі (0,5 мл) нагрівали при 125"С. Через 8 г реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (5095 етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням (15, 45)-5-(6-хлор-2-(2,2-дифторциклопропіл)метил) піримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептану (60 мг, 5 95 вихід) і (15, 45)-5-(б-хлор-2-(2,2- дифтор-3З-метилциклопропіл)піримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептану (100 мг, 895 вихід). РХМС ПЕР)МНІ" - 301,8.
Стадія З: Синтез 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)-2-(2,2- дифторциклопропіл)метил)піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2-аміну
Зо У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений (15, 45)-5-(6б-хлор-2-((2,2- дифторциклопропіл)метил)-піримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептаном (0,050 г, 0,17 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-аміном (48 мг, 0,17 ммоль) і карбонатом цезію (162 мг, 0,498 ммоль) в суміші 3:1 1,4-діоксан/вода (4,0 мл) додавали 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(!) дихлорид (20 мг, 0,03 ммоль) в атмосфері азоту. Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 125 "С протягом 1 г. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням 5-(6-
(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5-іл)-2-(2,2-дифторциклопропіл)метил)піримідин-4- іл)-3-(дифторметокси)піридин-2-аміну (0,010 г, 18 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (ІЕР) МН - 426,1. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да4) б 8.49 (в, 1Н), 8.00 (в, 1Н), 6.90 (Її,
Уне-73.6 Гц, 1Н), 6.61 (Бг 5, 1Н), 5.21 (т, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 3.88 (9, 9-7.2 Гу, 1Н), 3.80 (а, 9-7.2
Гц, 1ТН), 3.56 (т, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 2.87 (а, 9-7.2 Гц, 2Н), 1.99 - 2.11 (т, ЗН), 1.50 (т, 1Н), 1.16 (т, 1Н).
Стадія 4: Синтез 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл)-2-(2,2-дифтор-3- метилциклопропіл)піримідин-4-іл)-3--дифторметокси)піридин-2-аміну
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений (15, 45)-5-(6-хлор-2-(2,2-дифтор-3- метилциклопропіл)-піримідин-4-іл)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептаном (0,100 г, 0,332 ммоль), 3- (дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-аміном (150 мг, 0,52 ммоль) і карбонатом цезію (510 мг, 1,56 ммоль) в суміші 5:1 1,4-діоксан/вода (6,0 мл) додавали 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(Ії) дихлорид (20 мг, 0,03 ммоль) в атмосфері азоту.
Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 125" протягом 2 г. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували, і концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням 5-(6- (15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-(2,2-дифтор-3-метилциклопропіл)піримідин-4- іл)-3-(дифторметокси)піридин-2-аміну (21 мг, 2095 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (ІЕР) МН - 426,1. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-да4) б 8.49 (в, 1Н), 7.99 (в, 1Н), 6.90 (Її,
Уне-73.6 Гу, 1Н), 6.58 (Бг 5, 1Н), 5.16 (т, 1Н), 4.72 (т, 1Н), 3.76 - 3.87 (т, 2Н), 3.55 (т, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 2.63 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 1.98 (т, 2Н), 1.30 (а, 9У-6.0 Гц, ЗН).
СПОСІБ МУ: 5-(2-(2,2-Дифторциклопропіл|-6-15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4- іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін: діастереомер 1 і діастереомер 2
Мне
ОО
Ме
ГТ
М зав
ГІ М ой ЕСЕ
Стадія 1: Синтез пропанбіс(тіоамід)
З З
Ан,
У розчин малоннітрилу (20 г, 0,30 моль) в етанолі (200 мл) послідовно барботували аміак
Зо (газ) при - 10 "С протягом 1 г, а потім сульфід водню (газ) при - 10 "С протягом 5 г. Одержану в результаті суміш підігрівали до 25"С протягом 1 г, а потім до 50 С протягом 2 г. Після охолодження до кімнатної температури пропанбіс(тіоамід) виділяли фільтруванням (12,1 г, 30 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2: Синтез диметилпропанбіс(імідотіоат) мно МН нів 5-7 вснь
До охолодженого в льоді розчину пропанбіс(тіоамід) (10,0 г, 74,6 ммоль) в диметоксиеєтані (200 мл) додавали йодметан (23,3 г, 0,164 моль). Реакційну суміш підігрівали до 25 "С протягом 16 г. Реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали диметоксиетаном (100 мл). В результаті концентрації у вакуумі одержали неочищений продукт у вигляді жовтої твердої речовини (18 г, вихід 58 95, неочищений).
Стадія 3: Синтез 2-(2,2-дифторциклопропіл)-4,6-біс(метилтіо)піримідину
СН її ії нс" м Е
До розчину диметилпропанбіс(імідотіоат) (8,0 г, 19 ммоль) в дихлорметані (80 мл) додавали по краплях М, М-діззопропілетилумін (14,8 г, 115 ммоль) при - 30 "С. Через 1 г до суміші додавали розчин 2,2-дифторциклопропанкарбонілхлориду (2,69 г, 19,1 ммоль) в дихлорметані
(10 мл). Реакційну суміш підігрівали до 25 "С. Через З г реакційну суміш розподіляли між водою (300 мл) і дихлорметаном (300 мл). Органічні речовини відділяли, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (10 95 етилацетат в петролейному ефірі) одержали 2-(2,2-дифторциклопропіл)-4,6- біс(метилтіо)піримідин (0,90 г, 19 95 вихід) у вигляді прозорого масла. РХМС (ІЕР): ІМНІ" - 249,0.
Стадія 4: Синтез 5-(2-(2,2-дифторциклопропіл)-6-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-аміну
Мне
ОО
Мосс
Ат
М що
НС М
ЕЕ
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений 2-(2,2-дифторциклопропіл)-4,6- біс(метилтіо)піримідином (0,80 г, 3,2 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-піридин-2-аміном (1,82 г, 6,45 ммоль) і карбонатом цезію (3,16 г, 9,68 ммоль) в суміші 4:1 1,4-діоксан/вода (10,0 мл) додавали 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен- паладію(ії) дихлорид (100 мг, 0,13 ммоль) в атмосфері азоту. Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 110 "С протягом 1 г. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували, і фільтрат екстрагували етилацетатом (2х50 мл).
Об'єднані органічні екстракти концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (5095 етилацетат в петролейному ефірі) одержали 5-(2-(2,2- дифторциклопропіл)-6-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2-амін (110 мг, 9,5 Фо вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕР): |(МНІ -361,0.
Стадія 5: Синтез /5-(2-(2,2-дифторциклопропіл)-6--"метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-аміну М-оКСсИиДд
Розчин 5-(2-(2,2-дифторциклопропіл)-6-(метилтіо)піримідин-4-іл)-ЗІ(ідифторметокси) піридин- 2-аміну (0,10 г, 0,28 ммоль) і мета-хлорпербензойної кислоти (167 мг, 0,972 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували при 25"С протягом 1 г. Реакційну суміш промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), і органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного 5-(2-(2,2-дифторциклопропіл)-6-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-аміну М-оксиду (53 мг, 4695 вихід, положення М-оксиду не
Зо визначене) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ІЕР): |МНІ"-409,1.
Стадія 6: Синтез 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-(2,2- дифторциклопропіл)піримідин-4-іл)-3--дифторметокси)піридин-2-аміну М-оКксид
Суспензію 5-(2-(2,2-дифторциклопропіл)-6-"(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-аміну М-оксиду (123 мг, 0,302 ммоль), гідрохлориду (15, 45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|)гептану (122 мг, 0,900 ммоль) і карбонату калію (250 мг, 1,8 ммоль) в диметилсульфоксиді (5 мл) нагрівали при 110 "С мікрохвильовим випромінюванням протягом 45 хв. Після охолодження до кімнатної температури суміш екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл) і концентрували у вакуумі Одержаний в результаті залишок очищали препаративною тонкошаровою хроматографією з одержанням 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5- іл)-2-(2,2-дифторциклопропіл)піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2-аміну М-оксиду (61 мг, 47 У вихід, положення М-оксиду не визначене) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ІЕР): (МНІ-428,1. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-даі) б 8.75 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.04 (ї, Уне-72.8 Гц, 1Н), 6.65 (ріг 5, 1Н), 5.20 (т, 1Н), 4.74 (т, 1Н), 3.79 - 3.90 (т, 2Н), 3.57 (т, 1Н), 3.45 (т, 1Н), 2.92 (т, 1Н), 2.36 (т, 1Н), 1.99 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Н).
Стадія 7: Синтез 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)-2-((5)-2,2- дифторциклопропіл)піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2-аміну
Розчин 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-(2,2-дифторциклопропіл) піримідин-4-іл)-3--дифторметокси)піридин-2-аміну М-оксиду (0,060 г, 0,14 ммоль) і трихлорфосфіну (25 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметані (1 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 г. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (40 мл) і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл). Зібрані органічні речовини висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті препаративної хіральної надкритичної рідинної хроматографії одержали діастереомер 1: 5-(6-(15, 45)-2-окса-
Б-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл)-2-(2,2-дифторциклопропіл)піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси) піридин-2-амін (9,5 мг, 33 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ІЕР): (МНІ" - 412,2.
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8.51 (5, 1Н), 8.00 (в, 1Н), 6.91 (ї, Уне-73.6 Гц, 1Н), 6.60 (Бг 5, 1Н), 5.15 (т, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 3.88 (а, 9У-7.6 Гц, 1Н), 3.80 (а, 9У-7.6 Гц, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 3.45 (т, 1Н), 2.90 (т, 1Н), 2.35 (т, 1Н), 1.98 - 2.00 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Н) і діастереомер 2: 5 -(6 -(15, 45)-2- окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)-2-(2,2-дифторциклопропіл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-амін (14 мг, 49 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ІЕР): (МНІ: - 412,2. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8.43 (в, 1Н), 7.93 (в, 1Н), 6.83 (Ї, Уне-73.6
Гу, 1Н), 6.54 (Бг 5, 1Н), 5.10 (т, 1Н), 4.65 (т, 1Н), 3.69 - 3.79 (т, 2Н), 3.48 (т, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 2.83 (т, 1Н), 2.29 (т, 1Н), 1.90 (т, 2Н), 1.74 (т, 1Н).
СПОСІБ Х: 2-(2-(6-Аміно-5-(дифторметокси)-3-піридил|-6-циклопропіл-4-піридил|-2-метил-пропаннітрил
МН»
О.О ех
ГТ
М
Мо | -
НС Сн
Стадія 1: Синтез 2-(2-хлор-6-циклопропілпіридин-4-іл)-2-метилпропаннітрилу
СІ
М!
МС. | ст
НзсС сСНз
До розчину 2-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-2-метилпропаннітрилу (150 мг, 0,697 ммоль), циклопропілборонової кислоти (120 мг, 1,4 ммоль), (15, ЗК, 5, 75)-1,3,5,7-тетраметил-8-феніл- 2,4,6-триокса-8-фосфоадамантану (2,0 мг, 7 мкмоль), фосфату калію (296 мг, 1,39 ммоль) і трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (64 мг, 0,070 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) нагрівали при 130 "С мікрохвильовим випромінюванням протягом 1 г. Суміш екстрагували етилацетатом (2х50 мл). Органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (30 Фо етилацетат в петролейному ефірі) одержали 2-(2-хлор-б-циклопропілпіридин-4-іл)-2- метилпропаннітрил (75 мг, 49 9о вихід). РХМС (ЕР)|МНІ:-220,8.
Стадія 2: Синтез 2-(2-(6-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-б-циклопропіл-4-піридил/|-2- метил-пропаннітрилу
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений 2-(2-хлор-6-циклопропілпіридин-4-
Зо іл)у-2-метилпропаннітрилом (75 мг, 0,34 ммоль), З-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-аміном (146 мг, 0,510 ммоль) і карбонатом цезію (221 мг, 0,680 ммоль) в суміші 5:1 1,4-діоксан/вода (3,0 мл) додавали 1,1'-бісідифенілфосфіно) фероцен- паладію(ії) дихлорид (25 мг, 0,034 ммоль) в атмосфері азоту. Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 110 "С протягом 30 хв. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням 2-(2-(6б-аміно-5-(дифторметокси)-3- піридил|-6-циклопропіл-4-піридил|-2-метил-пропаннітрилу (75 мг, 64 90 вихід). МС (ІЕР) МНІ: - 345,13. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8.47 (5, 1Н), 8.02 (в, 1Н), 7.41 (в, 1Н), 7.18 (5, 1Н), 6.60 (ї,
Унее73.2 Гу, 1Н), 5.52 (Брг 5, 2Н), 2.98 (т, 1Н), 1.77 (5, 6Н), 1.14 (т, 2Н), 1.05 (т, 2Н).
СПОСІБ У: 5-(2-Диклопропіл-6-К15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3-(2- піридилметил)піридин-2-амін
МН»
М» вх - М.
М
Ім м о
Стадія 1: Синтез (2-амінопіридин-3-іл)(піридин-2-іл)уметанону
МН» о
Ме Я: - М. 2
До розчину 2-амінопіридин-3-карбонітрилу (1,0 г, 8,39 ммоль) і 2-бромпіридину (1,36 мл, 14,3 ммоль) в тетрагідрофурані (28 мл) при - 40 "С (баня сухий лід/ацетонітрил) додавали по краплях н-бутиллітій (6,7 мл, 16,8 ммоль, 2,5 М в гексанах). Розчин підігрівали до 0 "С протягом 90 хв. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок адсорбували на силікагелі і очищали колоночною флеш- хроматографією (0-10 95 метанол в дихлорметані) з одержанням бажаної сполуки у вигляді прозорого масла (539 мг, 32 95).
Стадія 2: Синтез 3-(піридин-2-ілметил)піридин-2-аміну
МН»
М» з д М.
Пробірку для мікрохвильового реактора, завантажену (2-аміно-З-піридил)-(2-піридил) метаноном (439 мг, 2,20 ммоль) і гідратом гідразину (0,53 мл, 11,0 ммоль) в етилгліколі (11,1 мл), нагрівали до 120 "С протягом 2 г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали гідроксид калію (371 мг, 6,61 ммоль). Потім реакційну суміш закривали мембранною заглушкою, що загвинчувалася, і нагрівали до 160 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок адсорбували на силікагелі і очищали колоночною флеш-хроматографією (0-10 95 метанол в дихлорметані) з одержанням бажаної сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (217 мг, 53 95).
Стадія 3: Синтез 5-бром-3-(піридин-2-ілметил)піридин-2-аміну
МН»
Ме Я: дй М.
Вг
До розчину 3-(2-піридилметил)піридин-2-аміну (167 мг, 0,90 ммоль) в ацетонітрилі (4,5 мл) додавали М-бромсукцинімід (177 мг, 0,99 ммоль) при кімнатній температурі. Через 1 г реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок адсорбували на силікагелі і очищали колоночною
Зо флеш-хроматографією (0--100 95 етилацетат в гептані)) з одержанням бажаної сполуки. у вигляді бежевої твердої речовини (140 мг, 45 95).
Стадія 4: Синтез 3-(піридин-2-ілметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) піридин-2-аміну
Мне
Ме й - М. 2 "В оо нас---Ї-снь
НС Снз
У флакон, завантажений 5-бром-3-(2-піридилметил)піридин-2-аміном (117 мг, 0,44 ммоль), біс(пінаколато)дибором (146 мг, 0,58 ммоль), комплексом 1,1'-бісідифенілфосфіно) фероцен-
паладію(Ії) дихлориду з дихлорметаном (38 мг, 0,044 ммоль) і ацетатом калію (130 мг, 1,33 ммоль) додавали 1,2-диметоксиєетан (3,7 мл). Азот барботували через розчин протягом 5 хв.
Потім реакційну суміш нагрівали до 100 С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і фільтрували через целітФб). Фільтрат концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті неочищений залишок використовували без додаткового очищення.
Стадія 5: Синтез 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)-2--с метилсульфоніл) піримідин-4-іл)-3-(піридин-2-ілметил)піридин-2-аміну
Мне
Ме й -д М. а
Фі
ГІ м во сн» о: 4 Год)
У флакон, завантажений (15, 45)-5-(6-хлор-2-метилсульфоніл-піримідин-4-іл)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептаном (70 мг, 0,24 ммоль), 3-(піридин-2-ілметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-аміном (40,44 ммоль) і комплексом 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(Ії) дихлориду з дихлорметаном (10 мг, 0,012 ммоль), додавали ацетонітрил (1,6 мл) і 1,0 М водний розчин ацетату калію (1,2 мл, 1,2 ммоль). Азот барботували через розчин протягом 4 хв. Реакційну суміш закривали кришкою і нагрівали до 110 "С протягом 10 хв. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і фільтрували через целітФ (елююючи дихлорметаном, потім водою). Шари фільтрату розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (2х). Зібрані органічні речовини концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок адсорбували на силікагелі і очищали колоночною флеш-хроматографією (0-10 95 метанол в дихлорметані) з одержанням бажаної сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (84,4 мг, 80 б).
Стадія 6: Синтез 5-(2-циклопропіл-6-((15, 45)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин- 4-іл|-3-(2-піридилметил)піридин-2-аміну
До розчину 5-(2-метилсульфоніл-б6-К15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин- 4-іл|-3-(2-піридилметил)піридин-2-аміну (84 мг, 0,192 ммоль) в тетрагідрофурані (3 мл) додавали по краплях циклопропілмагнію бромід (3 мл, 1,73 ммоль, 0,5 М в тетрагідрофурані).
Через 20 хв додавали додаткову кількість циклопропілмагнію броміду (З мл, 1,73 ммоль, 0,5 М в тетрагідрофурані). Ще через 30 хв додавали додаткову кількість циклопропілмагнвю броміду (З мл, 1,73 ммоль, 0,5 М в тетрагідрофурані), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину
Зо хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок адсорбували на силікагелі і очищали колоночною флеш-хроматографією (0--10 96 метанол в дихлорметані), і продукт додатково очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки, вказаної в заголовку (6,0 мг, 7,8 95), у вигляді білої твердої речовини.
СПОСІБ 7: 5-(6-(15, 45)-2-Окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5-іл)-2-(піридин-2-іл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-амін
МН»
ОБ
М фе
Фі о: 4 р
У флакон зважували 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-хлорпіримідин-4- іл)-З3-дифторметокси)піридин-2-амін (60 мг, 0,16 ммоль), трис(дибензиліденацетон) дипаладій(0) (4,5 мг, 0,0049 ммоль), 2-дициклогексинфосфіно-2",247,6'-триїізопропілдифеніл (9,6 мг, 0,019 ммоль), карбонат калію (112 мг, 0,811 ммоль), ацетат міді(ІІ) (30,4 мг, 0,162 ммоль) і 2- піридинілборонової кислоти МІБА ефір (60,0 мг, 0,243 ммоль). Флакон продували газом азотом, завантажували суміш 4:1 безводний М, М-диметилформамід/ізопропанол (1,5 мл), герметично закривали і перемішували при 100 "С протягом 19 г. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували до сухого стану, і одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (100:0-0:100 дихлорметан/(90:9:1 дихлорметан/метанол/водний розчин гідроксиду амонію!). Продукт додатково очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини (7,1 мг, 11 95); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8.78 (5, 1Н), 8.75 - 8.67 (т, 1Н), 8.38 (а, 97.6 Гу, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 7.94 (ада, 9-7.7, 7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.48 (да, 9У-7.5, 4.7, 1.1 Гц, 1Н), 7.21 (ї, 9У-73.7 Гц, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 6.61 (ріг 5, 2Н), 5.45 - 4.98 (т, 1Н), 4.85 - 4.67 (т, 1Н), 3.91 - 3.80 (т, 1Н), 3.72 (а, 9-74 Гц, 1Н), 3.65 - 3.35 (т, 2Н), 2.02 - 1.85 (т, 2Н).
СПОСІБ АА: 5-(6-(15, 45)-2-Окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-(тіазол-2-іл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-амін
МН.
ОО
Ме
Фе
М! гам и 02 4 и
У флакон зважували 5-(6-(15, 45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-хлорпіримідин-4- іл)-3--дифторметокси)піридин-2-амін (60 мг, 0,16 ммоль), хлор(2-дициклогексинфосфіно-2", 4", 6'- триізопропіл-1,1"-дифеніл)|(2-(2-аміноетил)феніл)|паладій(І!) (6,1 мг, 0,0081 ммоль) і 2- дициклогексинфосфіно-2",4",6'-триїзопропілдифеніл (4,0 мг, 0,0081 ммоль). Флакон продували газом азотом, завантажували 2-тіазолілдинку бромід (2,0 мл, 0,1 ммоль, 0,5 М в тетрагідрофурані), герметично закривали і перемішували при 100 "С протягом ночі. Додавали додаткову кількість (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(І!) (20 мг), і реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 72 г. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували до сухого стану. Одержаний таким чином залишок реакційної суміші очищали колоночною флеш-хроматографією (100:0--0:100 дихлорметан//(90:9:1 дихлорметан/метанол/водний розчин гідроксиду амонію!|). Продукт додатково очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини (24,5 мг, 36 95); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8.76 (5, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 8.00 (а, 9-3.3 Гц, 1Н), 7.88 (9, 9-3.3 Гу, 1Н), 7.20 (її, 9У-73.1 Гу, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.67 (рг 5, 2Н), 5.32 - 5.03 (т, 1Н), 4.86 - 4.58 (т, 1Н), 3.85 (а, 9-6.9 Гу, 1Н), 3.72 (й, 97.4 Гц, 1Н), 3.63 - 3.41 (т, 2Н), 2.05 - 1.86 (т, 2Н).
СПОСІБ АВ:
Зо (187557,657)-трет-Бутил-6-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-3-азабіцикло|3.1.О)гексан-З3-карбоксилат
СІ
Фі н т ох СІ
Вос"" й і (1А557,6Е)-трет-Бутил-6-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-3- карбоксилат
СІ ві
Н жи о
Вос"" н
Стадія 1: (1К7557,657)-3-трет-Бутил-б-етил-6-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-3- азабіцикло|3.1.О)гексан-3,6-дикарбоксилат
СІ
Вос-М со 5 ог:
Но
Примітка: Складноефірна початкова речовина має бути ендо-стереоізомером, і повинна бути безпосередньо перед цим очищена колоночною хроматографією. Тпотрзоп, А. О.; Ниезвії5,
М. Р. у. Огу. Спет. 2013, 78, 762-769.
ЗАСТЕРЕЖЕННЯ: Токсичний газ ціанід водню може утворитися або в умовах реакції, або в умовах обробки. Слід додержуватися крайньої обережності.
До розчину (1К",557,657)-3-трет-бутилб-етил3-азабіцикло|/3.1.0)гексан-3,6-дикарбоксилату (1,779 г, 6,968 ммоль) і 2,6-дихлорізонікотинонітрилу (1,49 г, 8,36 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (35 мл) в атмосфері азоту при - 78"С (сухий лід, ацетон) додавали біс(триметилсиліл)амід літію (9,7 мл, 9,7 ммоль, 1,0 М в тетрагідрофурані Інетитрований|).
Охолоджуючу баню видаляли, і реакційній суміші давали можливість перемішування протягом 1 г. Суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію і розбавляли етилацетатом.
Зібрану органічну речовину висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до сухого стану. Одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (100:0--70:30 гептан/етилацетат) з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді зеленої твердої речовини (1,179 г, 42 96); "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз) б 7.14 (5, 2Н), 4.16 (д, 9-7.1 Гц, 2Н), 4.03 (й, 9-11.3 Гц, 1Н), 3.94 (а, 9-11.3 Гц, 1Н), 3.50 - 3.40 (т, 2Н), 2.14 - 2.03 (т, 2Н), 1.42 (5, 9Н), 1.33 - 1.26 (І, 9-71 Гу, ЗН).
Стадія 2: (187,557,657)-трет-Бутил-6-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-3- карбоксилат
У флакон, що містить (18",557,657)-З-трет-Бутил-б-етил- 6 -(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-3- азабіцикло|/3.1.0)гексан-3,6-дикарбоксилат (500 мг, 1,25 ммоль) і моногідрат гідроксиду літію (525 мг, 12,5 ммоль), додавали безводний диметилсульфоксид (6,2 мл). Флакон герметично закривали і нагрівали при 110 С протягом б г, після чого охолоджували до кімнатної температури. Суміш розбавляли етилацетатом, і розчин послідовно промивали водою і насиченим водним розчином хлориду амонія. Зібрану органічну речовину висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (100:0-70:30 гептан/«етилацетат) одержали сполуку, вказану в заголовку, у вигляді білої твердої речовини (328 мг, 80 95); "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 6.89 (5, 2Н), 3.85 - 3.65 (т, 2Н), 3.54 - 3.44 (т, 2Н), 1.97 - 1.88 (т, 2Н), 1.71 - 1.66 (т, 1Н), 1.46 (5, 9Н).
Стадія З: Синтез (187,557,687)-трет-Бутил-6-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-3- азабіцикло|3.1.Огексан-3-карбоксилату
У флакон, що містить (187,557,657)-3-трет-бутил-6-етил-6-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-3,6-дикарбоксилат (200 мг, 0,498 ммоль) і моногідрат гідроксиду літію (220 мг, 4,98 ммоль), додавали суміш 7:1 тетрагідрофуран/вода (1,9 мл). Флакон герметично закривали і нагрівали при 90 "С протягом 18,5 г, після чого охолоджували до кімнатної температури. Суміш розподіляли між дихлорметаном і водою. Водний шар підкисляли до рН - 1-3 концентрованою соляною кислотою. Зібрану органічну речовину висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з одержанням карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (178 мг, 96 95). Тверду речовину розчиняли в безводному толуолі (1 мл) з 1,8- діазабіцикло/5.4.0)ундец-7-еном (0,300 мл, 1,99 ммоль). Флакон герметично закривали і нагрівали при 110 "С протягом 19 г, після чого охолоджували до кімнатної температури. Після концентрації неочищений залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (100:0 -» 70:30 гептан/етилацетат). Першим елюював (1К",557,657)-трет-бутил-6-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-3- азабіцикло/3.1.0)гексан-3-карбоксилат(характеризацію див. вище), а потім (1К,557,6Е)-трет- бутил-6-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-3-карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (45 мг, 27 Ус): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»), б 7.10 (а, 9-0.9 Гц, 1Н), 3.68 (а, У-11.9 Гц, 1Н), 3.52 (а, 9-11.8 Гу, 1Н), 3.36 (т, 2Н), 2.04 (ад, 2-8.3, 7.6 Гц, 1Н), 1.91-1.94 (т, 2Н), 1.23 (5, 9Н).
СПОСІБ АС: 5-(Дифторметокси)-б-етил-4-(1НА, 55, 6А)-3-морфолінобіциклої3.1.О|)гексан-б-іл)-(2,3'- бипіридин|-6'-амін-діастереомер 1 і діастереомер 2
МН»
ОБ
Ме фе
М
Н ЖІ ЖК СНз рев о.
Стадія 1: Синтез трет-бутил(іциклопент-3-ен-1-ілокси)удифенілсилану
ТВОРБО
До охолодженого в льоді розчину 4-гідроксициклопентену (50,0 г, 0,594 моль) та імідазолу (80,9 г, 1,19 моль) в М, М-диметилформаміді (300 мл) повільно додавали трет- бутилдифенілсилілхлорид (180 г, 0,65 ммоль). Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури. Через 16 г реакційну суміш розбавляли водою (1 л) і етилацетатом (500 мл).
Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 200 мл). Об'єднані органічні речовини послідовно промивали водою (3 х 300 мл) і насиченим водним розчином хлориду амонію (2 х 200 мл).
Зібрану органічну речовину висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (15:11 петролейний ефір/етилацетат) одержали трет-бутил(циклопент-3-ен-1-ілокси)удифенілсилан (188 г, 98 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7.69 - 7.66 (т, 4Н), 7.43 - 7.38 (т, 6Н), 5.63 - 5.60 (т, 2Н), 4.58 - 4.53 (т, 1Н), 2.46 - 2.38 (т, 4Н), 1.61 (5, 9Н).
Стадія 2: Синтез етил-3-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)біцикло|3.1.0)гексан-6-карбоксилату о) др
ТВОРБО
До перемішаного розчину трет-бутил(іциклопент-3-ен-1-ілокси)удифенілсилану (0,100 кг, 310 ммоль) і димеру ацетату родію (1,37 г, 3,10 ммоль) в безводному дихлорметані (1,2 л) при кімнатній температурі додавали розчин етил-2-діазоацетату (63,68 ммоль) в дихлорметані (300 мл) протягом 8 г. Після додаткових 12 г реакційну суміш фільтрували через целіт. В результаті концентрації фільтрату одержали неочищені етил-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси) біцикло|3.1.О)гексан-6-карбоксилат (140 г), який використовували без додаткового очищення.
Стадія 3: Синтез 3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)біцикло|3.1.0)гексан-б-карбонової кислоти (в) ло ди
ТВОРЗО
До розчину етил-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)біцикло|3.1.0)гексан-6-карбоксилату (70,0 г, 171 ммоль) в етанолі (400 мл) повільно додавали розчин гідроксиду натрію (20,56 г, 513,94 ммоль) у воді (100 мл). Через 20 г реакційну суміш концентрували, і одержаний в результаті залишок розбавляли водою (200 мл). Водний розчин доводили до рН-З додаванням по краплях
З М водного розчину соляної кислоти. Водну суміш екстрагували етилацетатом (2 х 200 мл).
Об'єднані органічні речовини промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл),
Зо висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з одержанням 3- ((трет-бутилдифенілсиліл)окси)біциклоЇ3.1.0|гексан-бЄ-карбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини (53 г).
Стадія 4: Синтез метил 3-(1Н, 55, 6/)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси) біцикло|3.1.О)гексан- б-іл)у-3-оксопропаноату ної
ФІ «КО осн з5 ТВОРБО тн
Розчин 3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-екзо-біциклоЇ3.1.О)гексан-б-карбонової кислоти (10,0 г, 26,3 ммоль) і 1,1"-карбонілдімідазолу (5,11 г, 31,5 ммоль) в ацетонітрилі (300 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Потім додавали МаосСіг (2,50 г, 26,3 ммоль) ії З-метокси-3-оксопропаноат калію (4,10 г, 26,3 ммоль). Через 18 г реакційний розчин фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш- хроматографією (295 етилацетат в петролейному ефірі) одержали метил 3-(1А, 55, 6Н)-3- ((трет-бутилдифенілсиліл)окси)біциклоїЇ3.1.О|гексан-б-іл)-3-оксопропаноат (4,2 г, 37 95 вихід). "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7.66 - 7.61 (т, 10Н), 7.42 - 7.27 (т, 1ОН), 4.35 - 4.33 (т, 1Н), 3.98 - 3.91 (т, 1Н), 3.76 (5, ЗН), 3.69 (5, ЗН), 3.62 (5, 2Н), 3.41 (5, 2Н), 2.67 - 2.65 (т, 1Н), 2.03 - 1.93 (т, 12Н), 1.49 - 1.48 (т, 1Н), 1.09 (5, 9Н), 1.03 (5, 9Н).
Стадія 5: Синтез 6-(1В, 55, 6г)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)біцикло|3.1.О|гексан-б-іл)-2- меркаптопіримідин-4-олу он п х- М вн
ТВОРВЗО- . "тн
Розчин метил 3-(1А, 55, 6Н)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)біцикло!|3.1.0|-гексан-б-іл)-3- оксопропаноату (4,2 г, 9,6 ммоль), тіосечовини (2,93 г, 38,5 ммоль), і метилату натрію (2,08 г, 38,5 ммоль) в безводному метанолі (120 мл) нагрівали до утворення флегми в атмосфері азоту протягом 16 г. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті залишок нейтралізували 2 М водним розчином соляної кислоти до тих пір, поки рН розчину не досягав «6. Суміш екстрагували етилацетатом (2х100 мл), і об'єднані органічні екстракти концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (20 95--25 95 етилацетат в петролейному ефірі) одержали 6-(18, 55, 6би)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)-окси) біцикло!|3.1.О)гексан-б-іл)-2-меркаптопіримідин-4-ол (2,0 г, 4595 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕР): (МНІ" - 463,0.
Стадія 6: Синтез 6-(1В, 55, 68)-3-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)біциклої|3.1.О|гексан-б-іл) - 2-(метилтіо)піримідин-4-олу он
СМ н Є х- ЗМ вснь
ТВОРБО" . "тн
До розчину 6-(18, 55, 6Н8)-3-«((трет-бутилдифенілсиліл)окси)біциклої|3.1.О|гексан-б-іл)-2- меркаптопіримідин-4-олу (2,0 г, 4,3 ммоль) в 2 956 водному розчині гідроксиду натрію (120 мл) додавали йодметан (613 мг, 4,32 ммоль) при кімнатній температурі. Через 30 хв в реакційну суміш додавали 2 М водний розчин соляної кислоти, поки рН суміші не досягав рн-5-6.
Одержану в результаті тверду речовину збирали фільтруванням і висушували у вакуумі з одержанням 6-(1А8, 55, 6г)-3-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)біциклої3.1.О)гексан-б-іл)-2- (метилтіо)піримідин-4-олу (2,0 г, 97 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ІЕР):
ІМНІ-447.0
Стадія 7: Синтез 4-(18, 55, 6г)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)біциклоїЇ3.1.О|гексан-б-іл) - б-хлор-2-(метилтіо)піримідину
СІ
СМ ще д- М всна ов ТВОРБО" о "тн
До охолодженого в льоді розчину 6-(18, 55, 6г)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси) біцикло!|3.1.О)гексан-б-іл)-2-(метилтіо)піримідин-4-олу (5,0 г, 0,010 моль) в дихлорметані (250 мл) послідовно додавали оксалілхлорид (1,33 г, 10,5 ммоль) і М, М-диметилформамід (0,5 мл).
Через З г суміш наливали в триєтиламін у воді (300 мл, 5 мас. 95). Потім одержаний в результаті
Зо розчин екстрагували дихлорметаном (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш- хроматографією (1095 етилацетат в петролейному ефірі) одержали 4-(18, 55, 6г)-3-(трет- бутилдифенілсиліл)окси)біцикло!|3.1.0)гексан-б-іл)-6-хлор-2-(метилтіо)піримідин (2,1 г, 4095 вихід).
Стадія 8: Синтез 4-(18, 55, 6г)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)біциклоїЇ3.1.О|гексан-б-іл) - б-хлор-2-(метилсульфоніл)піримідину
СІ ом сну
М ря
ДУ. б»
ТВОРБО Н
До розчину 4-((18, 55, 6г)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)біцикло|3.1.0)гексан-б-іл)-б-хлор- 2-(метилтіо)піримідину (2,1 г, 4,2 ммоль) в безводному дихлорметані (120 мл) додавали мета- хлорпербензойну кислоту (2,93 г, 17,0 ммоль) при кімнатній температурі. Через 1 г надлишок окисника гасили насиченим водним розчином сульфіту натрію (60 мл), і одержаний в результаті розчин екстрагували дихлорметаном (2х80 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (80 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. В результаті очищення колоночною флеш- хроматографією (1095 етилацетат в петролейному ефірі) одержали 4-(18, 55, 6г)-3-(трет- бутилдифенілсиліл)окси)біцикло!|3.1.0)гексан-6б-іл)-6-хлор-2-(метилсульфоніл)піримідин (1,5. г, 68 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ІЕР): ІМНІ:-527,0.
Стадія 9: Синтез 4-(18, 55, 6г)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)біциклоїЇ3.1.О|гексан-б-іл) - б-хлор-2-етилпіримідину
СІ с
В КУ зм сна вової Н
До охолодженого в льоді розчину 4-(18, 55, 6г)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси) біцикло!/3.1.0)гексан-б-іл)-б6-хлор-2-(метилсульфоніл)іпіримідину (1,0 г, 1,9 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) додавали по краплях розчин етилхлориду магнію (1,9 мл, 3,8 ммоль, 2
М в діетиловому ефірі). Через 40 хв послідовно додавали оцтову кислоту (1 мл) і насичений водний розчин бікарбонату натрію (50 мл). Одержаний в результаті розчин екстрагували етилацетатом (2х80 мл). Об'єднані органічні екстракти концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (5 95-10 95 етилацетат в петролейному ефірі) одержали 4-(18, 55, 6г)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)біцикло(|3.1.0|гексан-б-іл)-б-хлор-2- етилпіримідин (0,80 г, 88 95 вихід) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 10: Синтез (1К, 55, 6К)-6-(б-хлор-2-етилпіримідин-4-іл)біциклої|3.1.Ф)гексан-3-олу
СІ т НК; зм сна но" о тн
До розчину 4-(18, 55, 6Н8)-3-«((трет-бутилдифенілсиліл)окси)біциклої|3.1.О|гексан-б-іл)-6- хлор-2-етилпіримідину (0,80 г, 1,7 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали триетиламіну тригідрофторид (5,5 мл, 34 ммоль) при кімнатній температурі. Через 16 г реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 6 г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (25 мл). Розчин екстрагували
Зо етилацетатом (2х50 мл). Об'єднані органічні екстракти концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (3595 етилацетат в петролейному ефірі) одержали (1К, 55, 6К)-6-(6-хлор-2-етилпіримідин-4-іл)біциклоЇ3.1.О|гексан-З-ол (350 мг, 86 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 11: Синтез (1, 55, 6К)-6-(6- аміно-5'«(дифторметокси)-6-етил-(2,3- бипіридин|-4- іл)біциклоЇ3.1.О)гексан-З-олу
Мне
ОО
Ме
ГТ
М
В ої - СНз
У флакон для мікрохвильового реактора, завантажений (ТК, 55, 6К)-6-(б-хлор-2- етилпіримідин-4-іл)біцикло-(3.1.0)гексан-3-олом (85 мг, 0,36 ммоль), 3-(дифторметокси)-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридин-2-аміном (102 мг, 0,356 ммоль) і карбонатом цезію (174 мг, 0,534 ммоль) в суміші 5:1 1,4-діоксан/вода (3,0 мл) додавали 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(ії) дихлорид (26 мг, 0,036 ммоль) в атмосфері азоту.
Флакон герметично закривали і нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 110"
протягом 30 хв. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували і екстрагували етилацетатом (50 млхг2). Об'єднані органічні екстракти концентрували у вакуумі. В результаті очищення препаративною тонкошаровою хроматографією (етилацетат) одержали продукт у вигляді коричневого масла (75 мг, 58 95 вихід); РХМС (ПЕР): |ІМНІ-362,9.
Стадія 12: Синтез (1, 55, 6г)-6-(6'-аміно-5'і«(дифторметокси)-6-етил-(2,3- бипіридин|-4-іл) біцикло|3.1.О)гексан-3-іла метансульфонату
МН
ОО
Ме
Фе
М
Н ЩІ р СНз че СУ, ністО тн
До розчину (1К, 55, 6К)-6-(6-(6-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-етилпіримідин-4- іл)/біциклоЇ3.1.О)гексан-З-олу (75 мг, 0,21 ммоль) і триетиламіну (105 мг, 1,03 ммоль) в безводному дихлорметані (20 мл) додавали метансульфонілхлорид (0,100 г, 0,869 ммоль) при кімнатній температурі. Через 1 г реакційну суміш розбавляли водою (10 мл), і одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (2х10 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення препаративною тонкошаровою хроматографією (1:11 петролейний ефір: етилацетат) одержали продукт у вигляді жовтої твердої речовини (70 мг, 77 9о вихід); РХМС (ЕР): ІМНІ -440,9.
Стадія 13: Синтез 5-(дифторметокси)-6б-етил-4-((18, 55, б)-3- морфолінобіциклоїЇ3.1 .О|гексан-б-іл)-(2,3'- бипіридин|-6'- аміну
Розчин (1К, 55, 6К)-6-(6-(6-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-етилпіримідин-4-іл) біцикло/3.1.0)гексан-З-ілу метансульфонату (0,050 г, 0,13 ммоль), морфоліну (49,5 мг, 0,567 ммоль) і М, М -діїізопропілетилуміну (73 мг, 0,57 ммоль)) в безводному М, М-диметилформаміді (2 мл) нагрівали при 85 "С протягом 16 г. Після охолодження до кімнатної температури суміш екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення препаративною ВЕРХ з наступною надкритичною рідинною хроматографією одержали 5'- (дифторметокси)-6-етил-4-((18, 55, 6г)-З-морфолінобіцикло|3.1.ОІгексан-б-іл)-(2,3'-біпіридині-6'- амін, діастереомер 1 (6,1 мг, 12,4 95 вихід) РХМС (ІЕР): ІМНІ" - 432,13; "Н ЯМР (400 МГц, СОС з) б 8.57 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.09 (5, 1Н), 6.60 (Її, У-73.0 Гц, 1Н), 4.98 (Бг 5, 2Н), 3.72 (т, 4Н), 2.88 (9, 97.6 Гу, 2Н), 2.30 - 2.44 (т, 5Н), 2.18 - 2.23 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 1.85 - 1.87 (т, ЗН), 1.34 (ї, 9-76 Гц, ЗН) и діастереомер 2 (2,2 мг, 4,5 95 виход) РХМС (ЕР): |МНІ - 432,13; "Н ЯМР (400
МгГу, СОСІз) 6 8.59 (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 7.15 (5, 1Н), 6.61 (І, 9-73.2 Гу, 1Н), 5.00 (Бг 5, 2Н), 3.73 (т, 4Н), 2.86 - 2.96 (т, ЗН), 2.45 (т, 4Н), 2.3 (т, 2Н), 2.03 (т, 2Н), 1.95 (т, 1Н), 1.64 - 1.69 (т, 2Н), 1.34 (ї, 9-76 Гу, ЗН).
СИНТЕЗ ДОДАТКОВИХ ПОЧАТКОВИХ РЕЧОВИН: 5-Бром-3-(піридин-2-ілокси)піридин-2-амін
МН» й М. ах
Вг
Суміш 2-фторпіридину (2,4 мл, 27 ммоль), 2-аміно-3-гідроксипіридину (3,00 г, 27 ммоль) і карбонату цезію (13,3 г, 41 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (27 мл) нагрівали при 110"С в герметично закритій посудині протягом 22 г. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли етилацетатом і послідовно промивали водою (2х) і насиченим водним розчином хлориду амонію (їх). Зібрану органічну речовину висушували сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Одержану в результаті тверду речовину розчиняли в оцтовій кислоті (55 мл), охолоджували до 0 "С. До суспензії додавали бром (1,4 мл, 27 ммоль) протягом періоду 1 хв. Охолоджуючу баню видаляли. Через 2,5 г реакційну суміш концентрували до сухого стану, і одержаний в результаті залишок розбавляли етилацетатом.
Органічний розчин послідовно промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду амонію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок реакційної суміші очищали колоночною флеш-
хроматографією (дихлорметан--»5 95 метанол в дихлорметані) з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді коричневої твердої речовини (2,94 г, 41 95 за 2 стадії); "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО) б 8.19 - 8.08 (т, 1Н), 7.88 (й, 952.1 Гц, 1Н), 7.87 - 7.82 (т, 1Н), 7.51 (ад, 9-21 Гу, 1Н), 7.18 - 7.11 (т, 1Н), 7.09 (а, 9-84 Гц, 1Н), 6.10 (рг 5, 2Н). трет-Бутил-3,3-дифтор-4-метилпіролідин-1-карбоксилат
Во. Е о
СН» | трет-бутил-3-фтор-4-метил-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-карбоксилат
Вос.
СНз
Стадія 1: Синтез трет-бутил-З-метил-4-оксопіролідин-1-карбоксилату
Вос. 0-
СНз
До перемішуваного розчину гідрохлориду 4-метилпіролідин-З-олу (700 мг, 5,09 ммоль) в дихлорметані (13 мл) додавали триетиламін (2,3 мл, 17 ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонату (2,17 г, 9,67 ммоль). Через 1 г розчин промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Зібрану органічну речовину висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані (17 мл) і додавали периодинан
Десса-Мартіна (3,24 г, 7,63 ммоль) при кімнатній температурі. Через 18 г реакційну суміш гасили додаванням водного розчину бісульфіту натрію (100 мг в 10 мл води) при швидкому перемішуванні. Реакційну суміш розподіляли між дихлорметаном і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Зібрану органічну речовину висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (100:0--70:30 гептани/етилацетат) з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді безбарвної рідини (640 мг, 63 95 за 2 стаді); "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 4.19 - 4.03 (т, 1Н), 3.99 - 3.81 (т, 1Н), 3.67 (й, 9-19.3 Гц, 1Н), 3.17 (да, 9У-11.1, 9.0 Гу, 1Н), 2.69 - 2.55 (т, 1Н), 1.49 (5, 9Н), 1.18 (а, 9-7.1 Гц, ЗН).
Стадія 2: Синтез трет-бутил-3,3-дифтор-4-метилпіролідин-1-карбоксилату і трет-бутил-3- фтор-4-метил-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-карбоксилату
До розчину трет-бутил-З3-метил-4-оксопіролідин-1-карбоксилату (370 мг, 1,86 ммоль) в безводному дихлорметані (6,2 мл) в атмосфері азоту при - 78 "С (сухий лід/ацетон) додавали трифторид діетилуміносірки (0,74 мл, 5,6 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли і реакційній суміші давали можливість перемішуватися при 5 г. Суміш охолоджували до 0 "С їі гасили
Зо повільним додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (100:0--80:20 гептан/«етилацетат). Першим елюював трет-бутил-3-фтор-4-метил-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- карбоксилат у вигляді безбарвної рідини (26 мг, 7 95): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 4.20 - 4.03 (т, 2Н), 4.03 - 3.87 (т, 2Н), 1.68 - 1.61 (т, ЗН), 1.47 (5, 9Н). Після елюював трет-бутил-3,3-дифтор- 4-метилпіролідин-1-карбоксилат у вигляді безбарвної речовини (196 мг, 48 95): "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») б 3.88 - 3.51 (т, ЗН), 3.16 - 3.00 (т, 1Н), 2.62 - 2.31 (т, 1Н), 1.46 (в, 9Н), 1.11 (а, 9-6.9 Гц, ЗН). (В)-трет-бутил 4,4-дифтор-2-метилпіролідин-1-карбоксилат
Вос. Е 8,
Е
Но
Одержано з (5)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпіролідин-1,2-дикарбоксилату (2,00 г, 7,54 ммоль), наслідуючи описаний в літературі спосіб для одержання трет-бутил-4-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-метилпіролідин-1-карбоксилату (У. Мед. Спет. 1988, 31, 1598-1611).
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано після колоночної флеш-хроматографії (975 мг, 59 95 за З стадії); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4.31 - 3.96 (т, 1Н), 3.90 - 3.58 (т, 2Н), 2.62 - 2.38 (т, 1Н), 2.12 - 1.95 (т, 1Н), 1.47 (в, 9Н), 1.30 (а, 9-6.4 Гц, ЗН). трет-Бутил-3,3-дифтор-2-метилпіролідин-1-карбоксилат
СН шк
Е
Стадія 1: Синтез трет-бутил-2-метил-3-оксопіролідин-1-карбоксилат
СНз менно
До розчину 1-трет-бутил-3-етил-4-оксопіролідин-1,3-дикарбоксилату (10,0 г, 38,9 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (39 мл) і безводному 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2- піримідиноні (24 мл) в атмосфері азоту при - 78"С (баня сухий лід/ацетон) додавали діізопропіламід літію (45 мл, 89 ммоль, 2,0 М в суміші тетрагідрофуран/гептан/бензол) за період 15 хв. Після додаткового перемішування протягом 25 хв в реакційну посудину завантажували йодметан (2,7 мл, 42 ммоль). Реакційна суміш ставала в'язкою, і перемішування припиняли.
Після витримки протягом 2 г реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину хлориду амонію, і охолоджуючу баню видаляли. Суміш розбавляли етилацетатом, і одержаний в результаті розчин послідовно промивали водою (2х), а потім насиченим водним розчином хлориду натрію (їх). Зібрану органічну речовину висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Одержаний в результаті залишок розчиняли в диметилсульфоксиді (39 мл) і воді (1,44 мл) і додавали хлорид натрію (3,40 г, 58,3 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 130 "С протягом З г із зворотним холодильником, який закривали мембраною і балоном (продукт є летючим). Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром і послідовно промивали водою (2х) і насиченим водним розчином хлориду амонію (1х). Зібрану органічну речовину висушували над сульфатом магнію і фільтрували. Після обережної концентрації щоб уникнути втрати летючого продукту одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (100:0--70:30 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді жовтої рідини (2,82 г, 36 95 за 2 стадії); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 4.01 - 3.81 (т, 2Н), 3.64 - 3.51 (т, 1Н), 2.70 - 2.41 (т, 2Н), 1.49 (5, 9Н), 1.32 (а, 9-7.0 Гц, ЗН).
Стадія 2: Синтез трет-бутил-3,3-дифтор-2-метилпіролідин-1-карбоксилату
До розчину трет-бутил-З-метил-4-оксопіролідин-1-карбоксилату (2,82 г, 14,2 ммоль) в безводному дихлорметані (71 мл) в атмосфері азоту при - 78 "С (сухий лід, ацетон) додавали трифторид діетилуміносірки (5,6 мл, 42 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через З г реакційну суміш охолоджували до - 78 "С і
Зо додавали додаткову кількість трифториду дієтилуміносірки (3,7 мл, 28 ммоль). Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури. Через 2 г суміш охолоджували до 0 "С і гасили повільним додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Зібрану органічну фазу висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували і обережно концентрували до сухого стану (продукт є летючим). Одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (100:0--80:20 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді жовтої рідини (563 мг, 18 95); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 4.11 - 3.78 (т, 1Н), 3.59 - 3.40 (т, 2Н), 2.39 - 2.15 (т, 2Н), 1.47 (5, 9Н), 1.27 - 1.23 (т, ЗН). (15, 45)-7-фтор-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан
Е
До (6)
Стадія 1: Синтез ((25, ЗК, 45)-4-аміно-3-(бензилокси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
М (8
У
До охолодженого в льоді розчину (2, ЗЕ, 45)-4-азидо-3-(бензилокси)тетрагідрофуран-2- карбальдегіду (2,96 г, 12,0 ммоль, Еиг. У. Огд. Спет. 2013, 3477) в тетрагідрофурані (60 мл) додавали алюмогідрид літію (0,910 г, 24,0 ммоль) в атмосфері азоту. Через 15 хв реакційну суміш гасили водою (0,9 мл), водним розчином гідроксиду натрію (0,9 мл, 15 масс. 95) і водою (2,7 мл). Одержану в результаті суспензію фільтрували, і тверді речовини промивали тетрагідрофураном (3х60 мл). Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту (2,53 г) у вигляді прозорого масла, яке використовували без додаткового очищення. РХМС (ІЕР): ІМНІ-224,0.
Стадія 2: Синтез трет-бутил-((35, 48, 55)-4-(бензилокси)-5-(гідроксиметил) тетрагідрофуран-
З-ілукарбамату 0) в ней У осн ві ян д
До розчину ((25, ЗЕ, 45)-4-аміно-3-(бензилокси)тетрагідрофуран-2-іл)метанолу (2,53 г, 11,3 ммоль) в тетрагідрофурані (40 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонату (2,47 г, 11,34 ммоль).
Суміш перемішували при 10 "С протягом 8 г. Розчинник відділяли у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді прозорого масла (3,51 г, неочищений), який використовували без додаткового очищення. РХМС (ІЕР): |ІМНІ: -324.,2.
Стадія 3: Синтез (25, ЗК, 45)-3-(бензилокси)-4-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно) тетрагідрофуран-2-ілуметил-4-метилбензолсульфонату в не, оси (вух
У
До розчину трет-бутил-((35, 48, 55)-4-(бензилокси)-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-З-іл)- карбамату (3,51 г, 10,9 ммоль) і триетиламіну (3,29 г, 32,6 ммоль) в дихлорметані (60 мл) додавали по краплях розчин 4-метилбензол-1-сульфонілхлориду (2,07 г, 10,9 ммоль) в дихлорметані (10 мл) при 20"С. Через 8 г реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (25 95 етилацетат в петролейному ефірі) З одержанням (25, ЗЕ, 45)-3-(бензилокси)-4-((трет- бутоксикарбоніл)аміно) тетрагідрофуран-2-іл)уметил-4-метилбензолсульфонату у вигляді прозорого масла (2,96 г, 57,8 905 вихід, З стадії). РХМС (ІЕР): (М--Мачт| - 500,1.
Стадія 4: Синтез ((25, ЗВ, 45)-4-аміно-3-(бензилокси)тетрагідрофуран-2-іл)метил-4- метилбензолсульфонату (6) н но 21М (в)
С От5
До охолодженого в льоді розчину (25, ЗЕ, 45)-3-(бензилокси)-4-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)тетрагідрофуран-2-іл)уметил-4-метилбензолсульфонату (1,0 г, 3,0 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали 2,2,2-трифтороцтову кислоту (2,39 г, 21,0 ммоль). Реакційну суміш підігрівали до 15 "С. Через 2 г реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням
Зо (25, ЗА, 45)-4-аміно-3-(бензилокси)тетрагідрофуран-2-іл)уметил-4-метилбензолсульфонату у вигляді солі трифторацетат (1,01 г, вихід 98,1 96, неочищений). РХМС (ІЕР): |ІМНІ-378,0.
Стадія 5: Синтез (15, 45, 7В)-трет-бутил-7-(бензилокси)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|)гептан-5- карбоксилату о. н
Де ів)
Суспензію (25, ЗЕ, 45)-4-аміно-3-(бензилокси)тетрагідрофуран-2-іл)метил-4- метилбензолсульфонату (1,01 г, 2,06 ммоль) і карбонату калію (851 мг, 6,17 ммоль) в М, М- диметилформаміді (20 мл) нагрівали при 100 "С протягом 15 хв. Суміш охолоджували до 15 "С і додавали ди-трет-бутилдикарбонат (492 мг, 2,26 ммоль). Через 2 г реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл). Органічну речовину промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (40 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (1695 етилацетат в петролейному ефірі) одержали продукт у вигляді білої твердої речовини (418 мг, 51,2 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-ав) б 7.32 - 7.34 (т, 5Н), 4.57 (5, 2Н), 4.33 (т, 1), 4.15 (т, 1Н), 3.99 - 4.05 (т, 1Н), 3.89 (т, 1Н), 3.67 (т, 1Н), 3.11 - 3.27 (т, 2Н), 1.36 (5, 9Н).
Стадія 6: Синтез (15, 45, 7К)-трет-бутил-7-гідрокси-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5- карбоксилату но.
Де о
Суспензію (15, 45, 7К)-трет-бутил-7-(бензилокси)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- карбоксилату (418 мг, 1,37 ммоль) і паладію на активованому вугіллі (200 мг, 10 мас. 95) в метанолі (20 мл) перемішували в атмосфері водню (45 фунт/кв. дюйм (310,3 кПа)) при 35" протягом 20 г. Розчин фільтрували через целітФ), і фільтраційний кек промивали метанолом (2х200 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (280 мг, вихід 95 95, неочищений). РХМС (ПЕР): |МН-56І" - 159,8.
Стадія 7: Синтез (15, 45)-трет-бутил-7-фтор-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- карбоксилату
Е
Ден ів)
До охолодженого в льоді розчину (15, 45, 7К)-трет-бутил-7-гідрокси-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-о-карбоксилату (0,960 г, 4,47 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали трифторид діеєетилуміносірки (2,88 г, 17,9 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали при 40 "с.
Через 8 г реакційну суміш розподіляли між насиченим водним розчином бікарбонату натрію (60 мл) і дихлорметаном (200 мл). Органічну речовину промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш- хроматографією (25 95 етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (0,30 г, 31 95 вихід).
Стадія 8: Синтез гідрохлориду (15, 45) -7-фтор-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептану
Е
Дон НС
Коо) ів)
Розчин (15, 45)-трет-бутил-7-фтор-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|)гептан-5о-карбоксилату (180 мг, 0,83 ммоль) в 4 М НСЇІ в етилацетаті (20 мл) перемішували при 40 "С протягом 1 г. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (110 мг, вихід 86 95, неочищений). РХМС (ІЕР): (МНІ" - 118,0.
Гідрохлорид 3-фтор-3-(метоксиметил)піролідину
НСІ НМ Е
Стадія 1: Синтез бензил-3З-метиленпіролідин-1-карбоксилату ів) то-
До розчину метилтрифенілфосфонію броміду (73,32 г, 205,3 ммоль) в тетрагідрофурані (1,5 л) додавали н-бутиллітій (13,15 г, 205,3 ммоль, 2,5 М в гексанах) при - 78 "С. Суміш підігрівали до 0 "С. Через 2 г реакційну суміш охолоджували до - 78 "С і додавали по краплях бензил-3- оксопіролідин-1-карбоксилат (30,0 г, 137 ммоль) в тетрагідрофурані (300 мл). Суміш підігрівали до 0"С. Через 2 г додавали насичений водний розчин хлориду амонію (200 мл), і суміш концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок розбавляли етилацетатом (2 л)і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2х200 мл). Зібраний органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (1095 етилацетат в петролейному ефірі) одержали продукт у вигляді масла (19 г, 64 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7.26 - 7.36 (т, 5Н), 5.14 (5, 2Н), 4.94 - 4.99 (т, 2Н), 4.00 (т, 2Н), 3.54 (т, 2Н), 2.56 (т, 2Н).
Стадія 2: Синтез бензил-3-(бромметил)-3-фторпіролідин-1-карбоксилату о);
Суто Е
ЇХ в
До охолодженого в льоді розчину бензил-З-метиленпіролідин-1-карбоксилату (31,0 г, 143 ммоль) в дихлорметані (800 мл) додавали по краплях тригідрофторид триетиламіну (57,51 г, 356,7 ммоль). Реакційну суміш підтримували при 0 "С протягом 30 хв, після чого додавали порціями М-бромсукцинімід (38,09 г, 214,0 ммоль). Реакційну суміш підігрівали до 15 "С. Через 1 г додавали 0,5 М водний розчин гідроксиду натрію (200 мл), і одержаний в результаті розчин екстрагували етилацетатом (1 л). Органічний екстракт висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. В результаті очищення колоночною флеш- хроматографією (12 95 етилацетат в петролейному ефірі) одержали продукт у вигляді масла (36,3 г, 80,5 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7.26 - 7.36 (т, 5Н), 5.13 (5, 2Н), 3.60 - 3.88 (т, 2Н), 3.53 - 3.55 (т, 4Н), 2.07 - 2.30 (т, 2Н).
Стадія 3: Синтез бензил-3-(ацетоксиметил)-3-фторпіролідин-1-карбоксилату (в)
Сбобеє угон (в)
Розчин бензил-3-(бромметил)-3-фторпіролідин-1-карбоксилату (1,0 г, 3,2 ммоль), йодиду натрію (237 мг, 1,58 ммоль) і ацетату калію (931 мг, 9,49 ммоль) в М, М-диметилформаміді (8 мл) нагрівали при 120 "С протягом 16 г. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (15 мл) і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням бензил-3-(ацетоксіметил)-3-фторпіролідин-1-карбоксилату (850 мг, вихід 91 95, неочищений). МС (ЕР) |М-а-Ма|" - 318,1.
Стадія 4: Синтез бензил-3-фтор-3-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату о
Суто Е
ЇХ он
До розчину бензил-3-(ацетоксіметил)-3-фторпіролідин-1-карбоксилату (0,50 г, 1,7 ммоль) в метанолі (10 мл) додавали карбонат калію (468 мг, 3,38 ммоль) при кімнатній температурі.
Через 3 г реакційну суміш розбавляли водою (15 мл), і одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над
Зо безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді масла (420 мг, вихід 98 9о, неочищений). МС (ІЕР) МНЕ - 254,2.
Стадія 5: Синтез бензил-3-фтор-3-(метоксиметил)піролідин-1-карбоксилату (в)
Сутет Е
До охолодженого в льоді розчину бензил-3-фтор-3-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (7,0 г, 26 ммоль) в тетрагідрофурані (100 мл) додавали гідрид натрію (1,16 г, 29,0 ммоль, 60 Фо дисперсія в мінеральному маслі). Через 45 хв додавали по краплях йодметан (6,14 г, 43,3 ммоль), і розчин підтримували при 0 "С. Через 1 г надлишок основи гасили насиченим водним розчином хлориду амонію, і одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом (2х100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (1695-2095 етилацетат в петролейному ефірі) одержали бензил-3-фтор-3-(метоксиметил)піролідин-1-карбоксилат (4,9 г, 66 95 вихід) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 6: Синтез гідрохлориду З3-фтор-3-(метоксиметил)піролідину
Суспензію бензил-3-фтор-3-(метоксиметил)піролідин-1-карбоксилату (4,9 г, 18 ммоль) і паладію на вуглеці (500 мг, 10 масс. 90) в метанолі (100 мл) перемішували при кімнатній температурі при 1 атмосфері водню. Через 1 г реакційну суміш фільтрували через целітФ), і фільтрат підкисляли 4 М хлоридом водню в етилацетаті (0,7 мл). Через 30 хв фільтрат концентрували з одержанням гідрохлориду З3-фтор-3-(метоксиметил)піролідину (3,0 г, 97 Фо вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
Гідрохлорид (5)-3-фтор-3-метилпіролідину неї Х, "сну
Гідрохлорид (К)-3-фтор-3-метилпіролідину неї их
СНз
Стадія 1: Синтез (5)-бензил-3-фтор-3-метилпіролідин-1-карбоксилату о)
Стетя "СНУ і ()-бензил-3-фтор-3-метилпіролідин-1-карбоксилату о
Стебюх
СН
Суспензію бензил-3-(бромметил)-3-фторпіролідин-1-карбоксилату (55,0 г, 174 ммоль) в диметилсульфоксиді (550 мл) і боргідрида натрію (26,33 г, 695,8 ммоль) нагрівали при 80 С протягом 1 г. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили 1 М водним розчином НОСІ (200 мл), і одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3 х 300 мл).
Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (11 965 етилацетат в петролейному ефірі) одержали рацемічний продукт (35 г). Енантіомери (25 г) розділяли хіральною надкритичною рідинною хроматографією (прилад: Тпаг 35; колонка: 0) 250 мм х 50 мм, 10 мкм; рухлива фаза - А: надкритичний СО» В: етанол, А: В-90:10 при 180 мл/хв; температура колонки: 38 "С; тиск у форсунці: 100 бар; температура форсунки: 60 "с; температура випарника: 20 "С; температура подстроечного конденсатора: 25 "С; довжина хвилі: 220 нм) з одержанням першого піку елюювання, відповідного (5)-бензил-З3-фтор-3- метилпіролідин-1-карбоксилату (11 г, 53 95 вихід, (ФРбо - -21,6 (з 0,84 г/100 мл, метанол)), і другого піку елюювання, відповідного (К)-бензил-3-фтор-3-метилпіролідин-1-карбоксилату (11,5 г, 55,7 9о вихід, (Фо - - 20,6 (с 1,09 г/100 мл, метанол)) у вигляді жовтих масел. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІіз) б (відношення ротамерів 1:1) 7.36 - 7.29 (т, 5Н), 5.12 (5, 2Н), 3.39 - 3.66 (т, ЗН), 3.35 (т, 1Н), 2.17 (т, 1Н), 1.87 (т, 1Н), 1.52 (т, ЗН).
Стадія 2: Синтез гідрохлориду (5)-3-фтор-З-метилпіролідину
Суспензію (5)-бензил-3-фтор-З-метилпіролідин-1-карбоксилату (9,8 г, 41 ммоль) і паладію на
Зо вуглеці (2 г, 10 масс. 95) в метанолі (900 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г під тиском водню (50 фунт/кв. дюйм (344,7 кПа)). Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат підкисляли НОСІ в етилацетаті (25 мл, 4 М). Через 1 г розчин концентрували у вакуумі з одержанням гідрохлориду (5)-3-фтор-З-метилпіролідину (5,5 г, 95,3 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 3.57 - 3.66 (т, ЗН), 3.36 (т, 1Н), 2.40 (т, 1Н), 2.19 (т, 1Н), 1.63 (й, 9-21.6 Гц, ЗН).
Стадія 3: Синтез гідрохлориду (Н)-3-фтор-3-метилпіролідину
Одержано, наслідуючи метод, описаний для одержання гідрохлориду (5)-3-фтор-3- метилпіролідину, але із заміщенням (НА)-бензил-3-фтор-З-метилпіролідин-1-карбоксилату і одержанням нехіральних варіантів. "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 3.57 - 3.66 (т, ЗН), 3.34 (т, 1Н), 402.41 (т, 1Н), 2.20 (т, 1Н), 1.63 (а, 9-521.6 Гу, ЗН). (т)-цис-3-Фтор-4-метилпіролідин неї НМ
О-
СН
Стадія 1: Синтез трет-бутил-6-окса-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-3-карбоксилату те о);
До розчину трет-бутил-2,5-дигідро-1Н-пірол-ії-карбоксилату (10,0 г, 592 ммоль) в дихлорметані (50 мл) додавали мета-хлорпербензойну кислоту (12,2 г, 71,0 ммоль) при кімнатній температурі. Через 16 г надлишок окисника гасили насиченим водним розчином сульфіту натрію (50 мл). Відокремлену органічну речовину промивали 0,5 М водним розчином гідроксиду натрію (3х50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (10 95 етилацетат в петролейному ефірі) одержали трет-бутил-6-окса-3-азабіцикло|3.1.Ф|гексан-3- карбоксилат (6,2 г, 57 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 3.84 (а, 9-12.8 Гц, 1 Н), 3.76 (а, у-12.8 Гу, 1 Н), 3.67 (т, 2 Н), 3.30 - 3.35 (т, 2 Н), 1.45 (5, 9Н).
Стадія 2: Синтез (ж)-транс-трет-бутил-3-гідрокси-4-метилпіролідин-1-карбоксилату
Вос.
СН
До розчину трет-бутил-6-окса-3-азабіцикло|/3.1.0)гексан-3-карбоксилату (6,2 г, 34 ммоль) і ціаніду міді(І) (3,0 г, 34 ммоль) в тетрагідрофурані (50 мл) при - 40 "С додавали по краплях метилмагнію бромід (45 мл, 135 ммоль, З М в діетиловому ефірі). Одержану в результаті суміш підігрівали до - 20 "С протягом 1 г. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію (30 мл), і одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом (2х50 мл).
Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (0--25 95 етилацетат в петролейному ефірі) одержали продукт (4,0 г, 59 95 вихід) "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОбсІі») 6 3.95 (т, 1 Н), 3.63 (т, 2 Н), 3.24 (т, 1 Н), 3.02 (т, 1 Н), 2.14 (т, 1 Н), 1.46 (5,9 Н), 1.03 (9, 9-7.2 Гц, З Н).
Стадія 3: Синтез (5)-цис-трет-бутил-3-фтор-4-метилпіролідин-1-карбоксилат
Вос.
С-
СНз
До охолодженого в льоді розчину (х)-транс-трет-бутил-З3-гідрокси-4-метилпіролідин- 1- карбоксилату (2,0 г, 9,9 ммоль) в дихлорметані (50 мл) додавали трифторид дієтилуміносірки (16 г, 99 ммоль). Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури. Через 16 г реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію (30 мл), і одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (2х50 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (0-20 95 етилацетат в петролейному ефірі) одержали (ж)-цис-трет-бутил-3-фтор-4-метилпіролідин-1-карбоксилат (820 мг, 4195 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 4.92 (й, 9-53.6 Гц, 1 Н), 2.46 - 3.73 (т, З Н), 3.04 (т, 1 Н), 2.24
Коо) (т, 1 Н), 1.46 (5, 9 Н), 1.14 (т, З Н).
Стадія 4: Синтез (х)-цис-3-фтор-4-метилпіролідину
Розчин (х)-цис-трет-бутил-3-фтор-4-метилпіролідин-1-карбоксилату (0,30 г, 1,5 ммоль) в 4 М хлориді водню в етилацетаті (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г.
Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту (180 мг), який використовували без додаткового очищення. 5 -(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-(трифторметил)тіо)піридин-2-амін ге МН» ню
НзС сна
Стадія 1: Синтез М-(3-«(трифторметил)тио)піридин-2-іл)піваламіду н нс сна
С
- з в)
СЕз
До розчину М-(піридин-2-іл)піваламіду (3,56 г, 0,020 моль) в безводному тетрагідрофурані (200 мл) додавали н-бутиллітій (20 мл, 50 ммоль, 2,5 М в гексанах) протягом 5 хв при - 78 "С.
Реакційну суміш підігрівали до 0 "С протягом 20 хв. Через 2 г реакційну суміш охолоджували до - 40"С ії додавали М-метил-М-феніл-5-(трифторметил)тіогідроксиламін (4,14 г, 0,020 моль).
Через 1 г реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію (40 мл), і одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3х40 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (2095 етилацетат в петролейному ефірі) одержали продукт (2,1 г, 38 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8.54 (т, 1Н), 8.40 (рег 5, 1Н), 8.04 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 1.38 (5, 6Н).
Стадія 2: Синтез 5-бром-3-(трифторметил)тіо)піридин-2-аміну
М. Мне в в В ЗВСЕз
Розчин М-(3-(трифторметил)/тіо)піридин-2-іл)піваламіду (2,1 г, 7,6 ммоль) і гідроксиду натрію (3,0 г, 76 ммоль) у воді (15 мл) нагрівали при 50 "С. Через 6 г реакційну суміш охолоджували до 0 С і додавали по краплях розчин МВ5 (1,35 г, 7,6 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл). Через 10 хв реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином сульфіту натрію (15 мл), і одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш-хроматографією (2595 етилацетат в петролейному ефірі) одержали продукт (1,1 г, 55 95 вихід, 2 стадії).
Стадія 3: Синтез 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-(трифторметил)/тіо) піридин-2-аміну
До о орозчину / 5-бром-3-«(трифторметил)тіо)піридин-2-аміну (1,36 г, 5 ммоль), біс(пінаколато)дибору (1,52 г, 6 ммоль), трициклогексилфосфіну (196 мг, 0,7 ммоль) і ацетату калію (1,2 г, 12,5 ммоль) в 1,4-діоксані (100 мл) додавали трис(дибензиліденацетон) дипаладій(О0) (640 мг, 0,7 ммоль) в атмосфері азоту. Одержану в результаті суміш нагрівали при 110С протягом З г. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш- хроматографією (20 9о етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-(трифторметил)тіо)піридин-2-аміну (1,4 г, 87,5 95 вихід). 3-(1-(Піридин-2-іл)уетокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-амін
А. МН» не ко нг
Сну 4
Стадія 1: Синтез 1-(піридин-2-іл)етанол он д
До охолодженого в льоді розчину 1-(піридин-2-іл)/етанону (5,0 г, 41 ммоль) в метанолі (50 мл) додавали порціями боргідрид натрію (2,34 г, 61,9 ммоль). Через 1 г надлишок боргідриду
Зо гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (60 мл), і одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (60 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з одержанням безбарвного масла (2,28 г, вихід 4595, неочищений); РХМС (ІЕР): МНІ - 123,9; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8.52 (й, 9у-4.8 Гц, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 4.88 (т, 1Н), 1.49 (а, 9-6.4 Гу, ЗН).
Стадія 2: Синтез 2-(1-хлоретил)піридину
СІ нс | М д
До охолодженого в льоді розчину 1-(піридин-2-іл)уетанолу (2,28 г, 18,5 ммоль) в дихлорметані (20 мл) повільно додавали тіонілхлорид (1,48 мл, 20,4 ммоль). Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури протягом 36 г. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням 2-(1-хлоретил)піридину (2,5 г, вихід 95 906, неочищений) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕР): (МНІ" - 141,7.
Стадія 3: Синтез 5-бром-3-(1-(піридин-2-іл)уетокси)піридин-2-аміну
Вг -4 і) нзс | М -
До розчину 2-аміно-5-бромпіридин-3-олу (4,1 г, 22 ммоль) в М, М-диметилформаміді (20 мл) додавали 2-(1-хлоретил)піридин (2,8 г, 20 ммоль) і карбонат цезію (19,3 г, 59,2 ммоль) при кімнатній температурі. Через 12 г реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (2595-33 95 етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням 5-бром-3-(1-(піридин-2-іл)етокси)піридин-2-аміну (1,1 г, 19 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕР): (МНІ" - 294,0.
Стадія 4: Синтез 3-(1-(піридин-2-іл)етокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридин-2-аміну
Суміш 5-бром-3-(1-(піридин-2-іл)етокси)піридин-2-аміну (0,20 Г, 0,68 ммоль), біс(пінаколато)дибору (259 мг, 1,02 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипаладію(0) (62 мг, 0,068 ммоль), трициклогексилфосфіну (19 мг, 0,068 ммоль) і ацетату калію (200 мг, 2,04 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) нагрівали при 110 "С протягом З г в атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту, який використовували без додаткового очищення.
З -««Дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-амін нас, з ВО ню т ще
М сМмн.
Стадія 1: Синтез 3-(дифторметокси)-2-нитропіридину
КЕ
Ве в ще
Мм' Мо,
До перемішаного розчину 2-нітропіридин-3-олу (5,0 г, 36 ммоль) і 2,2-дихлор-2-фторацетату натрію (8,16 г, 53,5 ммоль) в М, М-диметилметанаміді (20 мл) і воді (15 мл) повільно додавали карбонат калію (9,86 г, 71,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 105 "С протягом 20 г. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (150 мл), і розчин екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до сухого стану у вакуумі з одержанням 3- (дифторметокси)-2-нитропіридину (5,0 г, 74 95). Залишок використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8.48 (ай, 9У-4.4, 1.2 Гу, 1Н), 8.18 (ай, У-4.4, 0.8 Гу, 1Н), 7.95-7.91 (т, 1Н), 7.45 (І, У-72.0 Гу, 1Н).
Стадія 2: Синтез 3-(дифторметокси)піридин-2-аміну
КЕ т во ще
М'Ммнь
До перемішаного розчину 3-(дифторметокси)-2-нитропіридину (5,0 г, 2,6 ммоль) і хлориду амонію (4,22 г, 78,9 ммоль) в етанолі (40 мл) і воді (30 мл) додавали порошок заліза (7,34 г, 132 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 90 "С протягом 1 г. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали етилацетатом.
Фільтрат концентрували до сухого стану у вакуумі. Залишок розбавляли водою і екстрагували етилацетатом (3х70 мл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію і концентрували до сухого стану у вакуумі з одержанням 3-(дифторметокси)піридин-2-аміну (2,3 г, 55 95). Залишок використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) б 7.90 (ад, 9-4.8, 1.6 Гц, 1Н), 7.28 (ад, 9-8.0, 0.8 Гц, 1Н), 7.07 (ї, у74.0 Гу, 1Н), 6.53 (ай, 9У-8.0, 0.68 Гц, 1Н), 6.01 (в, 2Н).
Стадія 3: Синтез 5-бром-3-(дифторметокси)піридин-2-аміну й ще
М'ОМНо
До розчину 3-(дифторметокси)піридин-2-аміну (2,3 г, 14 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додавали М-бромсукцинімід (2,61 г, 14,6 ммоль) протягом З хв при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при тій же температурі ще протягом 20 хв і концентрували до сухого стану у вакуумі. Одержаний в результаті залишок розбавляли водою і екстрагували етилацетатом (3 х 60 мл). Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до сухого стану у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (20 95 етилацетат в гексанах) з одержанням 5-бром-3- (дифторметокси)піридин-2-аміну (3,2 г, 93 96): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7.89 (5, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 7.16 (її, У-73.6 Гц, 1Н), 6.34 (в, 2Н).
Стадія 4: Синтез 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) піридин- 2-аміну
До розчину 5-бром-3-(дифторметокси)піридин-2-аміну (3,2 г, 13 ммоль) в 1,4-діоксані (60 мл) додавали 4,4,44",5,5,5,5'-октаметил-2,2!-6і(1,3,2-діоксаборолан (3,74 г, 14,7 ммоль), трициклогексилфосфін (525 мг, 1,87 ммоль), ацетат калію (3,28 г, 33,5 ммоль) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0О) (490 мг, 0,53 ммоль). Реакційну суміш продували азотом протягом 2 хв і нагрівали до 110 "С. Через 16 г реакційну суміш концентрували у вакуумі.
Одержаний в результаті залишок розбавляли водою і екстрагували етилацетатом (3х75 мл).
Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до сухого стану у вакуумі. В результаті очищення колоночною флеш- хроматографією (25905 етилацетат в гексані) одержали 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-амін (1,3 г, 34 95): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 8.03 (5, 1Н), 7.33 (5, 1Н), 7.11 (1, 9-73.6 Гц, 1Н), 6.44 (в, 2Н), 1.25 (5, 12Н). 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-(трифторметокси)піридин-2-амін нас. АН нс тер ще
М МН
Стадія 1: 3--бромдифторметокси)-2-нитропіридин хх 7 ОСЕоВг ві
М сМоО,
До перемішаного розчину гідриду натрію (856 мг, 21,4 ммоль) в М-метилпіролідиноні (20 мл) додавали розчин 2-нитропіридин-З-олу (2,0 г, 14 ммоль) в М-метилпіролідиноні (10 мл).
Зо Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 30 хв з наступним нагріванням при 50 "С ще протягом 30 хв, після чого охолоджували до кімнатної температури. Додавали по краплях
СегВіг (4,49 г, 21,4 ммоль). Через 18 г додавали додаткову кількість СЕ2Вгго (8,99 г, 42,83 ммоль), і суміш перемішували при 20 "С ще протягом 18 г. Реакційну суміш повільно гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (30 мл) і екстрагували етилацетатом (2х50 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водою (2х50 мл), соляним розчином (2х50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (1595 етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням продукту (890 мг, 23 95): "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б 8.53 - 8.51 (т, 1Н), 7.99-7.97 (т, 1Н), 7.72 - 7.69 (т, 1Н).
Стадія 2: 2-нітро-3-«(трифторметокси)піридин хх ОС з ві
М'СМоО»
Розчин 3-(бромдифторметокси)-2-нитропіридину (0,50 г, 1,9 ммоль) в дихлорметані (10 мл) охолоджували до - 78 "С, потім додавали тетрафторборат срібла (796 мг, 4,09 ммоль).
Одержану в результаті суміш повільно підігрівали до 20 "С і давали можливість перемішуватися протягом 18 г. Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (10 мл), і одержану в результаті суміш фільтрували. Фільтрат екстрагували дихлорметаном (3х10 мл). Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до сухого стану у вакуумі. Залишок використовували без додаткового очищення (300 мг, 78 95):
РХМС (ІЕР) т/2 209,0 МАНІ».
Стадія 3: 3-«(трифторметокси)піридин-2-амін
ОС ві
М'СМН» 5 До перемішаного розчину 2-нітро-3-«-трифторметокси)піридину (370 мг, 1,8 ммоль) в етанолі (5 мл) додавали водний розчин хлориду амонію (951 мг, 17,8 ммоль, в 10 мл води) і порошок заліза (993 мг, 17,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 2 г. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували, і тверду речовину промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували до сухого стану у вакуумі. Залишок розбавляли водою і екстрагували етилацетатом (3х15 мл). Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до сухого стану у вакуумі. Продукт використовували без додаткового очищення (250 мг, 79 95): "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 7.93 - 7.91 (т, 1Н), 7.48 - 7.46 (т, 1Н), 6.59 - 6.56 (т, 1Н), 6.35 (рі 5, 2Н).
Стадія 4: 5-бром-3-(трифторметокси)піридин-2-амін
Ве. ху ОС
Ж
М'ОсМНе
До розчину 3-(«трифторметокси)піридин-2-аміну (0,30 г, 1,7 ммоль) в дихлорметані (8 мл) додавали М-бромсукцинімід (450 мг, 2,53 ммоль) при 20 С. Через 5 хв реакційну суміш концентрували до сухого стану у вакуумі. Одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (1595 етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням продукту (220 мг, 51 95): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.03 (й, 9-2.0 Гц, 1Н), 7.75 - 7.74 (т, 1Н), 6.68 (рег 5, 2Н).
Стадія 5: 5 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-«(трифторметокси)піридин-2-амін
До розчину 5-бром-3-(трифторметокси)піридин-2-аміну (220 мг, 0,856 ммоль) в діоксані (5 мл) додавали 4,4,4",4",5,5,5',5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан (261 мг, 1,03 ммоль), 1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладіюції) дихлорид (63 мг, 0,0856 ммоль) і ацетат калію (252 мг, 2,57 ммоль). Реакційну суміш продували азотом протягом 2 хв і нагрівали до 80 "С протягом 2 г.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержаний в результаті залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (1595 етилацетат в петролейному ефірі) з одержанням продукту (220 мг, 84 95): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8.14 (й, 9-2.0 Гц, 1Н), 7.46 - 7.45 (т, 1Н),
Коо) 6.86 (ріг 5, 2Н), 1.27 (5, 12Н).
Приклад 2
Сполуки, описані в таблиці 1, були одержані шляхом виконання стадій синтезу, описаних в загальних способах А-АС, як описано вище в прикладі 1, з модифікацією початкових реагентів та/або проміжних сполук і способів, які мають бути відомі фахівцям в цій області техніки у світлі структур кінцевих сполук, з одержанням сполук в таблиці 1. Сполуки, описані в таблиці 1, були протестовані на інгібуючу активність відносно Оі К, як описано в прикладі 3.
Таблиця 1
Мо . мокко) стра 00 нямео | мн |олою
Мне мам ї- ЯМР (400 чу Е МГц, ДМСО-сав) б
Е 8.63 (а, 9-21.2
Е Гц, 71), 7.66 (5, о ба 2Н), 7.58 - 7.40
Я (т, 6Н), 412 - ! 6,43 М М 3.89 (т, 1), 3.80.779.|Н - 3.52 (т, 4Н), 3.17 (а, 9У-4.7 Гц, 1Н), 2.66 - 2.56
ІЗ-І6-(2-аміно-4- (т, З), 241 - (трифторметил)піримідин-5-іл|-2- 2.04 (т, 2Н). метил-піримідин-4-іл|Іпіролідин-1- іл|І-феніл-метанон
Таблиця 1
Мо .
Сжофвхкоию| 00осеюю 000 ГК,
Ії ЯяЯМР (400
МН» МГц, ДМСО-ав) б
Ж 9.02 (в, 2Н), 7.79 ат - 7.59 (т, 1Н), 7.50 - 7.41 (т,
БЕЗ З), 7.41 - 7.36 (т, 2Н), 7.24 (5,
Ге) сах 2Н), 7.12 - 6.91 2 1,7 й у (т, 1), 462 - 375 |Н
М М 4.44 (т, 1Н), 3.76 - 3.53 (т, МН), (3-(6-(2-амінопіримідин-5-іл)-2- нку ще вк Кі метил-піримідин-4-іл|-1-піперидилі- (т гн) 2 10 й феніл-метанон 2 02 (т, тн), 1,89 - 1.47 (т, ЗН).
Ії ЯяЯМР (400
Мн» МГц, ДМСО-ав) б
ХК сон тав; 7.66 с 5, з /а0- ), і 7.42 (т, ЗН),
З Е 742-736 (т,
Е Е 2Н), 7.01 (в, 1Н), (в) СМ 4.65 - 4.37 (т,
З 6,43 ща р 1Н), 4.08 (ад4/ 443 |Н
М М У-5.3. Гц, НН), 3.77 - 3.51 (т, (3-І6-(2-аміно-4- Уа г о (трифторметил)піримідин-5-іл|-2- Що Ц, ), метил-піримідин-4-іл|-1-піперидилі|- 3.14-2.89 (т, феніл-метанон т. інте 1.50 (т, ЗН).
МН» '
Ж Н ЯМР (400
МТМ МГц, ДМСО-ав) б ко | 9.05 (в, 1Н), 9.00 (5, 1Н), 7.83-7.68 (т, 1Н), 7.58-
М 7.50 (т, 2Н), 4 1,73 о) ЖК 751-739. (т/ 381 |Н
М М З), 7.28-7.22 (т, 2Н), 4.00- 3.43 (т, 4Н), ни | 2.65-2.55 (т,
ІЗ-(6-(2-амінопіримідин-5-іл)-2- зн), 242-206 метил-піримідин-4-іл|піролідин-1- |(т, 2Н). іл|І-феніл-метанон
Таблиця 1
Мо ;
МОМ
- 0,83 390
М ще ого
Н ЯМР (400 ще МГц, ДМСО-дв) б 2 о 8.61 (5, 1Н), 7.98 2 (в, 1), 7.17 (0 їм | й 9-73.9. Гц, 1), хх Е 6.45 (5, 2Н), 5.01 (5, 1Н), 4.68 (5, акт 1Н), 3.91 (ї, 2Н), 0,001 ) |! 3.81 - 3.69 (т) 441 Е гі Сех ЗН), 3.66 (а, о: 4 Е ТА пу Ну 3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- м (9, ' а дифторпіролідин-1-іл)-6-(18, 48) 17415 ). тя 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- ов їх, щі іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін гц, ІН), 187 (5, 2Н). це НОЯМР (400
Д МГц, ДМСО-дв) б чан 8.91 (5, 2Н), 7.00 (5, 2Н), 4.98 (в,
Б: 1Н), 4.67 (5, ІН), 4.08 (ї, 9-12.1 Гу, ям 2Н), 3.88 - 3.71 7 ол , - Е (т, ЗН), 3.65 (й) 390 |Е пт мм Е д-7А Гц, Н), 02 4 347 (4, 9-10.3 5-І2-(3,З-дифтор-1-піперидил)-б- 001; 1), 837 (8, 18), 2.17 - 1.95 (5, 45)-2-окса-5- (т, 2), 1.88. (5 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- ; оч ; алазцив септак -|2Н), 1.78 - 1.58 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін т, 2Н).
Мне ІН ЯМР (400
Мак Мгц, ДМСО-св) б 8.90 (5, 2Н), 6.98 хх (85, 2), 51 - 4.74 (т, 2Н), 4.67 ак (5, 1Н), 3.98 (в, 0,22 ре 23), 3.78 (а) 372 |Е гени м гу Ч-70 гц, тн), : 3.73 - 3.55 (т, 054 Е ЗН), 3.45 (й, 1Н), 5-І(2-(4-фтор-1-піперидил)-6-(15, 2.00 - 1.76 (т, 45)-2-окса-5- АН), 1.76 - 1.58 азабіцикло|2.2.1|гептан-5- (т, 2Н).
Таблиця 1
Мо . жо ихкоив свя 0001 яко То 71111111 іліпіримідин-4іліпіримідинаамін | ///////7777171717111Ї11
ТН ЯМР (400
МН» МГц, хлороформ- о а) б 8.94 (з, 2Н), 6.68 (5, 1Н), 5.34 й (5, 2Н), 4.97 - 4.95 (т, 1Н), 4.69 с - 462 (т, 4Н),
Ж 3.83 - 3.78 (т, 0,11 ка ве ІН), 3.55 (з, 2Н)) 392,2 |С
Ї У о 3.14 (а, 2-8.8 Гу,
М 2Н), 2.94 - 2.93 7 (т, 1Н), 2.50 (4, 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|гексан-3- 9-84 Гц, 2Н), іл)-6-1В, / 55)-3-(оксетан-З-іл)-342-35 - 2.33 (т, азабіцикло!|3.1.0|)гексан-6- 1Н), 2.13 (5, 2Н), іл|піримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін | 1-99 (5, 2Н), 1.46 - 1.44 (т, 2Н).
МН» о. ЕЕ їн ЯМР (400 митр Мгц, ДМСО-ав) б
І Е 8.65 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.64 (5, ч 18), 721. й, 9-73.6. Гц, 1),
К- я 6.72 (в, 2Н), 3.78 0,01 ГУ - 8.73 (т, 2Н)) 4161 |С лу 365 - 3.60 (т, о 1Н), 3.40 - 3.35 1-(аВ, 55)-6-І6-Іб-аміно-5- Ст (тн) ва (дифторметокси)-З-піридил|-2- (ї 3-32 Гц, 1н) циклопропіл-піримідин-4-іл|-3- 100 й 0.93 (т, азабіцикло!|3.1.0|гексан-3- 7н). " іл|Іпропан-1-он
ТН ЯМР (400
МН» Мгц, ДМСО-ов) б о Е 8.65 (5, 1Н), 8.01
Мм'е п (5, 1Н), 7.64 (в,
ІА є 1), 721. 9-73.8 Гц, 1), с 6.72 (5, 2Н), 3.76
М - 8.73 (т, 2Н),
Ка 369 - 3.68 (т, 14 0,01 я тн), 339 - 336 02 |С
М (т, 1), 2.26 - тр 2.24 (т, 1Н), 2.18 о - 217 (т, МН), 1-18, 55)-6-І6-Ів-аміно-542.11.- 2.10. (т, (дифторметокси)-3-піридил/-2- 1Н), 1.94 (5, ЗН), циклопропіл-піримідин-4-іл1|-3- 1.86 (ї, 9-32 Гу, азабіцикло!|3.1.0)гексан-З-іл|єтанон| 1), 1.00 - 0.97 т, 4Н).
Таблиця 1
Мо . яра ее 0001 яяко Пе»
Н ЯМР ОО (400
МН ЕЕ МГц, ДМСО-об) б
МИ СЕ 8.91 (з, 1Н), 8.36 ще (5, 1Н), 6.79 (в, 2Н), 6.53 - 6.21 (т, 1), 5.10 -
Б 4.89 (т, 1Н), 4.80 - А - А78 (т, 1Н), 12 0,01 гетм й З (т 4599 о-2ч2 й 1н), 3.55 - 3.51) 7 т (т, 7Н), 3.44 - 1-8, 45)-5-(6-(в-аміно-5- 38 Ст» (т. зн, (трифторметил)-3-піридил|-2-(3- 2 о (в Ін) 2 00 азабіцикло(|2.1.1|гексан-3- (в 1н) 1.91 (в іл)піримідин-4-іл|-2,5- зн) 1 83 й 1.81 діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2- (т 2н) 129 (а іл|станон д-20 гц, 2н). '
МН їн ЯМР (400 2 МГц, хлороформ- м Ше 4) б 8.59 (5, 1Н),
ІА є 8.02 (в, 1Н), 6.72 (5, 1Н), 6.58 (Її,
С У-73.6. Гц, 1),
М 4.97 - 4.94 (т, ее ЗН), 3.56 (5, 2Н), 13 0,20 в ГУ о 3.28 (й, 9-8.4 Гц, 483,14 | С
ВА; он), 315 - 3.08 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- (ть 2Н), 295 7 : 2.93 (т, 1Н), 2.78 іл)-6-КІВ, 55)-32 22 ва гц он) трифторетил)-3- 225 (4, те? в г ' азабіцикло!|3.1.О|гексан-6б- Ін) 2 12 (5 ну іл|піримідин-4-іл|-3- 199 (в В), 4 49 (дифторметокси)піридин-2-амін що 43 т он й
МН» 3 ЯМР (400
А Мгц, ДМСО-ов) б
МО 8.92 (з, 2Н), 7.09 й (5, 2Н), 7.03 (в, 1Н), 4.83 (бг.в,
М ІН), 3.43 (5, 2Н),
М 3.26 - 3.24 (т, 2 14 0,43 Е У М 7 Н), 3.13 (а, 9-8.81. 4181 |С
Е гц, 2Н), 2.89 - ва; 2.87 (т, 1Н), 2.74 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- |- 2.72 (т, 2Н), іл)-6-К1А, 55)-3-(2,2,242412 - 241 (т, трифторетил)-3- 1Н), 2.03 (5, 2Н), азабіцикло!|3.1.О|гексан-6б- 1.93 (в, 2Н), 1.30 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін |- 1.29 (т, 2Н).
Таблиця 1
Мо : жо фккою| 00осюеює 0001 ня (ок, екв,
МН» Но ЯМРО (400 м» ОК МГц, ДМСО-дв) б
Ге 8.74 (в, 1Н), 8.16 4 (5, 1Н), 7.04. (5,
ІН), 6.91 (в, 2Н),
М 4.84 - 4.82 (т, м АХ 1Н), 4.05 (5, 1Н), 0,001 он М і 3.45 (в, ЗН), 3.19) 491,2 |С
З.М. у (9, 4-8.8 ГЦ, ?Н), 1-(ІВ, 5З)-6-(6-(б-аміно-5- 2:91 0 - 2.89 (т, (трифторметокси)-3-піридил/|-2-(3- 1Н), 2.35 (5, 2Н), азабіцикло|2.1.1)гексан-3- 2.26 (5, 1Н), 1.98 іл)піримідин-4-іл|-З3- - 1.95 (т, 4Н), азабіцикло|3.1.ОІгексан-З-іл|-2- 1.33 - 1.32 (т, метил-пропан-2-ол 2Н), 1.08 (з, 6Н).
МН» Е їн ЯМР (400
Е МГц, ДМСО-в) б
М ее 8.94 (в, 1Н), 8.39 й (5, 1), 7.06 (в,
ІН), 6.91 (в, 2Н),
Б 4.83 - 4.81 (т,
ДІ ов 1Н), 4.02 (5, 1Н), " 3.42 (в, 2Н), 3.16 16 0,001 р У 7 Совл4 (т, он) 77950 |С но 2.87 - 2.85 (т, 1-((18, 55)-6-(6-Іб-аміно-5- 1Н), 2.48 (5, 2Н), (трифторметил)-З-піридил|-2-(3- 2.31 (в, 2Н), 2.23 азабіцикло!|2.1.1|гексан-3- (5, 1), 1.95 - іл)упіримідин-4-іл|-3- 1.92 (т, 4Н), 1.29 азабіциклої3.1.0)гексан-З-ілі|-2- (94, 9-2.8 Гц, 2Н), метил-пропан-2-ол 1.05 (5, 6Н). т ЯМР (400
МН» о ЕЕ МГц, хлороформ- с а) б 8.59 (з, 1Н),
Ії р во 8.02 (в, 1Н), 6.68 (в, 1Н), 6.58 (Її, ч 9-73.6 Гц, 1Н),
Ж 4.98 (5, ЗН), 3.56 а (5, 2), 3.31 - 17 0,001 З У о 3.28 (т, 2Н), 3.01 473,17 |С но М - 2.94 (т, 2Н), (б-аміно-5-(дифторметокси)-3- 2.75 (й, У-8.4 Гу, піридилі/-2-(3- гН), 2.50 (5, 2Н), азабіцикло|2.1.1)гексан-3- 2.26 (5, 1Н), 2.10 іл)піримідин-4-іл|-3- (5, 2Н), 1.99 (5, азабіцикло!|3.1.0)гексан-З-іл|-2- гН), 1.80 - 1.70 метил-пропан-2-ол (т, 2Н), 1.19 (в, вн).
Таблиця 1
ЩІ рік Кк; (мкм) Структура "НЯМР м,
МН» їн ЯМРО (400 мое МГц, ДМСО-об) б
В 8.72 (5, 1Н), 813
А (5, 1Н), 7.07 (в, 1Н), 6.94 (5, 2Н),
М 485 - 4.83 (т,
ДІ о Що аа ще і т, ; 3АБ - 18 0,05 ц у З 3.40 (т, ЗН), 2.95. 790,9. С тр - 2.91 (т, 1Н), о 2.23 - 2117 (т, 1-(1В, 55)-6-І6-Іб-аміно-5- т. я Ти їй (трифторметокси)-3-піридил/|-2-(3- ІН! 1.33 й он азабіцикло(|2.1.1|гексан-3- 4 ), 1. Б, ), іл)піримідин-4-ілІ|-3- То - 1.22 (т, азабіциклоїЇ3.1.0|гексан-3-іл|етанон ).
Но ЯМРО (400
МН» Е Е МГц, ДМСО-дв) б 8.92 (5, 1Н), 8.37 мг (5, 18), 7.09. (в, д 1Н), 6.94 (5, 2Н), 4.84 - 4.82 (т,
М 1Н), 3.71 - 3.64
Ж. (т, ЗН), 343 - ме пат 3.35 (т, 2Н), 3.34 19 0,03 З (тини Бо о о г, 3.26. - 3.21 (т, т 1Н), 2.89 - 2.87 1-18, 55)-6-(6-І(б-аміно-5- (т, Т1Н), 2.21 - (трифторметил)-З-піридил|-2-(3-../|2-14 (т, 2Н), 1.94 азабіцикло|2.1.1)гексан-3- - 1.90 (т, 4Н), іл)піримідин-4-ілІ|-3- 1.73 - 1.71 (т, азабіцикло|3.1.0|гексан-З-іл|юєтанон 1Н), 1.31 (а, 2-40 Гц, 2Н). ян ЯМРО (400
МНь МГЦ, метанол-дя) о. Е б 8.62 (5, ІН),
МТК 8.17 (5, 1Н), 6.85 удй Е (5, 1Н), 3.80 - 3.70 (т, 1Н), 3.54
М - 8.50 (т, ЗН),
МА. 3.38 (в, ЗН), 3.20 0,01 ГУ М і (а, 4-9.6 Гц, 2Н)) 477,14 | С ща М 2.95.- 2.90 (т, о 1н), 2.71 - 2.69 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3- (т, 2Н), 2.58 - іл)-6-К1В, 55)-3-(2-метоксиетил)-3- 5 в5 (т гн) 2.29 азабіциклої3.1.0)гексан-6- (в Ін) 2.09. й іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 2.04 (т, ЗН) 1 42 (трифторметокси)піридин-2-амін |. 4 44 І (т І 1н) 1.29 (5, ЗН).
Таблиця 1
Мо .
Сжоіяккою| стю Щняе Тк екев,
Ії ЯяЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б
МН Е 8.92 (5, 1Н), 8.38
Е (5, 1Н), 7.09 (в, т ее 1Н), 6.91 (в, 2Н), -д 4.82 - 4.81 (т, 1Н), 3.42 - 3.37
М (т, 8Н), 3.36 -
М Ж 3.34 (т, 2Н), 3.21 21 0,007 ГУ М і (5, 2Н), 3.06 (0) 461,0 |С 9-9.2 Гц, 1), то" 2,87 - 2.84 (т, 95-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- чн), 2.58 - 2.57 іл)-6-К1А, 55)-3-(2-метоксиетил)-3- (т, 1Н), 2.39 (а, азабіцикло!|3.1.О|гексан-6б- 9-8.8. Гц, 1), іл|піримідин-4-іл|-3- 2.20 (в, 1Н), 1.97 (трифторметил)піридин-2-амін - 1.93 (т, ЗН), 1.29 (й, 9-24 Гц, 1Н). їн ЯМР (400
МГц, хлороформ-
Мне а) 6 8.94 (5, 2Н),
А 6.66 (5, 1Н), 5.21 й М (85, 2Н), 4.96 (а, дй У-6.8. Гц, 1), 3.54 (5, 2Н), 3.50
ЗМ - 3.47 (т, 2Н), 22 0,03 ї єю свв ги он) 3939 |С ! у 2.96. .0- 2.94 (т,
Зо" 1), 2.72 - 2.89 5-(2-(3З-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- |(т, 2Н), 2.51 (й, іл)-6-К1А, 55)-3-(2-метоксиетил)-3- )-8.4 Гц, 2), азабіцикло!|3.1.О|гексан-6б- 2.35 - 2.32 (т, іл|піримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін |1Н), 2.09 (5, 2Н), 1.99 (в, 2Н), 1.46 - 1.44 (т, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, метанол-дя) мно б 8.57 (в, ІН),
Е 8.10 (в, 1Н), 6.52
МО ей (ого5, 1), 5.08
А є (бг.8, 1Н), 4.71 (в, 1), 3.86 (а,
Го 376 (й Ст г щі 23 0,02 Й ' І 7 394,19 |А гЕтм я 1), 8.52. Ж (а, : У-10.0 Гц, 1), 02 3.35 - 3.31 (т, 5-(2-циклопропіл-6-(15, 45)-2-оксаї1Н), 2.06 - 2.02
Б-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- (т, 1), 2.01 - іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 1.96 (т, 2Н), 1.08 (трифторметокси)піридин-2-амін, |- 1.05 (т, 2Н), 0.95 - 0.92 (т, 2).
Таблиця 1
Мо .
Мне їн ЯМР (400
Ж Мгц, ДМСО-дв) б
М т 8.88 (з, 2Н), 6.98 о (5, 2Н), 4.96 (5, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.30 - 4.22 (т
ТМ ! 1), 421 - 413 24 1,61 Ст ЗМК (т. 2Н), 386 - 355 |Е а ве р 3.73 (т, ЗН), 3.71 о. о) - 8.61 (т, 2Н), 5-(2-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6- 3.43 (а, 9У-10.4, (15, 45)-2-окса-5-2.5 Гц, 1Н), 3.24 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- (5, ЗН), 1.89 (в, іл|піримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін |2Н). їЇ" НО ЯМРО (400 ко | 8.87 (з, 2Н), 6.98 (5, 2Н), 4.95 (в, 1Н), 4.66 (5, 1Н),
СМ 3.76 (а, 9-7.2, 1.5 1,09 - - Гц, 1Н), 3.68 (5, 353 |Е гам ММ зн), 3.64 (а, 02 А д-72 Гц, 1Н), 5-(2-(3,3-диметилазетидин-1-іл)-6- та Нв (5, 45)-2-окса-5- (в 2н) 4 26 (в азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- БН ши " іл|Іпіримідин-4-ілІпіримідин-2-амін ). її ЯМР (400
МГц, метанол-дя)
МН 5 8.36 (5, 1Н), ме ше й 7.86 (в, 1Н), 6.92
Е (Б 9-72.0 Гц, 1Н), 4 6.24 (бг.5, 1Н), 4.96 - 4.90 (т,
Х ЗН), 4.79 - 4.74
А - (т, 2Н), 4.55 (в, 26 0,01 с М о дн), 410 (в, 1Н)) 7720
М. 3.81 (з, 1Н), 3.62 7 (в, 2Н), 3.55 - 3.52 (т, 1Н), 3.04 оксабіцикло!|3.1.0)гексан-б-іл)-1- І | І й . . і 2.11 - 2.06 (т, ізопропіл-1 Н-піразол-3-іл)-3-фтор- . : ЗН), 1.96 - 1.94 1Н-піроло|2,3-б|піридин (т, 1), 151 - 1.44 (т, 2Н).
Таблиця 1
Мо . жоехкию| ся няжо Ген,
МН» НН ЯМР (400
М ше МГц, ДМСО-ов) 5
Е 8.58 (5, 1Н), 7.97 74 (5, 1), 712 (ї 9-74.0 Гц, 1),
М 6.27 (в, 1Н), 610 , Ж (5, 2Н), 5.30 (рг.8, с М і 1Н), 4.97 (5, 1Н), еле 4.86 (а, 9-7.2 Гц, 27 0,001 Ін), 3.65- 3.57) 21650 (т, 2Н), 3.48 (в, ? З), 3.44 - 3.42 1-15, 45)-5-І6-(б-аміно-5- що (тан), 2 91 (дифторметокси)-З-піридил|-2-(3-. | 7 2 89 (т І 1н) азабіцикло(|2.1.1|гексан-3- 4 95 ще В (т, іл)піримідин-4-іл|-2,5- 4н) 1 34 - 1 20 діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2-іл|-2- (т ВН) І метокси-2-метил-пропан-1-он І І
МН» НН ЯМР (400
М Ше й Мгц, ДМСО-аб) б
Е 8.59 (5, 1Н), 7.97 - (5, 1), 7.18 (Її, 9-73.6 Гц, 1),
М 6.47 (в, 2Н), 6.16 , Ж (бг5, НН), 4.99 гІтм тм 7 (бг.5, 1Н), 4.84 - о. м: 4.70 (т, 2Н), 4.13 28 0,001 Т ї- - 409 (т, ІН), 488,0 3.92. - 3.91 (т, 9 1Н), 3.56 - 3.50
Іб-аміно-5-(дифторметокси)-3- (та (п БН) 2.90 піридил/-2-(3- о 88 (т І 1н) азабіцикло(|2.1.1|гексан-3- 1 94 1 85 (т, іл)упіримідин-4-іл|-2,5- зн) 1.81 ща 1 20 діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл|-2- (т, 2н). І метокси-етанон
ІН ЯМР (400
МН» Мгц, ДМСО-96) б о. ЕЕ 8.61 (5, 1Н), 7.99 р зер (85, 1), 7.39 - - Е 6.96 (т, 1Н), 6.66 - 6.12 (т, ЗН), с 5.51 - 5.39 (т, й ІН), 5.38 - 5.26 7 (т, 1Н), 5.01 (5, 79 205 ЄД, М Е ін), 468 (5,1) СЕ о. 4.02 - 3.84 (т,
Е 2Н), 3.79 Ж (а,
З-(дифторметокси)-5-(2-КЗА, 45)-4 9-72, 1.6 Гц, 1Н), 3,4-дифторпіролідин-1-іл|-6-15, 19.75 - 3.56 (т, 45)-2-окса-5- ЗН), 3.47 (а, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 9-10.4,4. 14 Гу, іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін 1Н), 3.37 (5, 1Н), 1.87 (5, 2Н).
Таблиця 1
Мо .
Сжоіяккою| стю Щняе Тк екев, ї- ЯМР (400
МН» МГц, ДМСО) б
А 8.95 (5, 2Н), 7.13
МОМ (5, 2Н), 7.11 (5, а ІН), 493 (а,
У-7.0 Гц, 1), с 3.51 (5, 2Н), 2.98
Зо 0,81 | М - 2.91 (т, ЗН)) 336 |С
Ж 2.16 (5 ю9-2.8 Гц,
М 2 ІН), 2.01. (9,
МН 9-16.4 Гц, 4Н), 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- 11,47 (да, 9-3.9, іл)-6-(3-азабіцикло(|2.1.1|гексан-4- 14,7 Гц, 2Н), 1.36 іл)піримідин-4-іл)піримідин-2-амін | (аа, 9-4.3, 1.7 Гц, 2Н), 1.24 (5, 1Н).
МН її ЯМР (400 2 МГц, ДМСО-ав) б че ще й 8.57 (5, 1Н), 7.94
Е (5, 1), 7.35 - сх 6.93 (т, 1Н), 6.43 (5, 2Н), 4.96 (5, са 1Н), 4.66 (5, 1Н), 31 0,03 ) - 3.99 (ї, 9-7.4 Гц! 391 є пет м чу 48), 3.77. (9, 02 9У-7.5,1.5 ГЦ, 1Н), 5-І(2-(азетидин-1-іл)-6-(18, 48)-2- Тв, б є окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- -410.0 г 1н), іл|піримідин-4-іл|-3- 2 31 Що ов (т, (дифторметокси)піридин-2-амін ОН), 1.85 (5, 2Н). її ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б чи 8.59 (в, 1Н), 7.95 2 о Е (5, 1), 7.36 - 2 6.95 (т, 1Н), 6.46 т | т (5, 2Н), 5.58 - сх Е 5.33 (т, 1Н), 4.98 (5, 1Н), 4.67 (5,
СМ 1Н), 4.40 - 4.26 32 0,02 ни к ре (т, 2Н), 4.06 (0) 409 |Е
ЗМ ММ 1), 4.00 (а, 02 А чі У-1141, 32. Гц,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3- ут» я «М фторазетидин-1-іл)-6-(15, 45)-213 65 (9, 74 п окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- Ін) 845 (Я, іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін -10.4 гц, ТВ), 1.86 (5, 2Н).
Таблиця 1
Мо .
МН їн ЯМР (400
І" МГц, ДМСО-св) б
І (5, 2Н), 6.32 (5, ж 1Н), 4.97 (5, 2Н), 469 - 4.59 (т, см 2Н), 3.82 - 3.74 33 1,07 а (тон), 367 (да 368 |Е гетм ММ у-7.3, 5.9 ГЦ, 2Н), 02 4 о 3.45 (4, 9-86, вБ-(2,6-біс|(15, 45)-2-окса-5- 533 т Е в азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- зн с Во. я я іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін М 1. ше т, 4Н). мно
Ф) Е
ЗИ і Е
СМ
34 0,024 гм ЗМК 427 |Е : дея ще ; 5-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-6- (5, 45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін їн ЯМР (400
МН» Мгц, ДМСО) б
А 8.95 (в, 2Н), 7.10 " М (5, 2Н), 6.99 (в, -- 1Н), 4.91 (а, 9-7.0 Гц, 1Н), зм 3.50 (з, 2Н), 3.15 (4, 9-10.2. Гу, 017 Е - зн), 2.96 - 290.76 9
Е М у; (т, 1), 2.88 - ва; 2.80 (т, 1Н), 2.01 5-(2-(3З-азабіцикло(|2.1.1|гексан-3- |- 1.88 (т, 6Н), іл)-6-ІЗ-(2,2,2-трифторетил)-8- 1.72 - 1.65 (т, азабіцикло!|3.2 .1|октан-3- 2Н), 1.65 - 1.56 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін (т, 2Н), 1.35 (аа, 9-4.3, 1.7 Гц, 2Н).
Таблиця 1
Мо . жофкко сяк 001 оняєо во екв їн ЯМР (400
МГЦ, метанол-дя)
ІЗ 5 8.85 (в, 2Н), мм 6.07 (бг.5, 1Н), ще 4.87 (4, 9-6.8 Гц, 1Н), 4.54 (рг.5, 1Н), 3.83 (5, 1Н), ре 3.51 (в, ЗН), 3.34 г р - 3.30 (т, НН), 36 шо ГІ тм ій зл1 0 - 308 (т) 79,22 м: 4 ІН), 2.89 - 2.88 то (т, 18), 2.61 - 5-І2-(3-азабіцикло|?.1.1тексан-3- 1275 00 (т. 4Н іл)-6-К15, 45)-2-ізопропіл-2,5- 1 38 (а 0-4 0 гц, діазабіцикло|2.2.1|гептан-5- 2н) 1 06 І (да, іл|піримідин-4-іл|піримідин-2-амін Ч-68.0, 15.2. Гц, бН).
МН їн ЯМР (400 р МГЦ, метанол-ая) їх 5 8.86 (в, 2Н), т й б.11 (Ббг.5, 1Н), - 4.88 (й, 9-68 ГЦ,
ІН), 4.60 (бг.5,
М ІН), 3.70 (з, 4Н), 37 0,22 ; | Ж 3.40 - 3.31 (т), 379,23
ГЕ 7» 1Н), 2.95 - 2.91 о вв (т зн), 2.00 5-(2-(3-азабіцикло(2.1.1тексан-3- | 725 Ст» (т зн) іл)-6-К15, 45)-5-етил-2,5- 4 41 7 і 40 (т. діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2- 2н) 110 ( 3 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін гц, З). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 8.90 (з, 2Н), 6.95 (а, 9-6.4 Гц, 2Н),
Мне 6.25 (рг.5, НН),
А 4.83 (й, 9-78 ГЦ, т М 2Н), 4.56 (ї, 4-6.8 - Гц, 2Н), 4.35 (ї, у-6.0. Гц, МН), с 4.28 (ії, 9-64 Гу,
Ж 1н), 3.90 - 3.88 38 0,29 ча ММ (т, 1), 3.60 - 407,2 мі й у, 3.50 (т, 1Н), 3.45 г Є (85, 2Н), 3.20 - (о) 3.15 (т, 2Н), 2.89 5-(2-(3-азабіцикло(2.1.1)гексан-3- |- 2.87 (т, ІН), іл)-6-15, 45)-2-(оксетан-3-іл)-2,5-42.85 - 2.81 (т, діазабіцикло|2.2.1|гептан-5- 1Н), 2.68 - 2.66 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін |(т, 7ТН), 1.93 (5, 2Н), 1.84 - 1.82 (т, 1), 1.80 - 1.75 (т, 1Н), 1.32 - 1.15 (т, 2Н).
Таблиця 1
Мо . жофкко сек 001 оняєо во екв
І" ЇНЯМР (400
ММ МГц, ДМСО-ав) б
І 8.93 (5, 2Н), 7.04 (5, 2Н), 6.31 (в, 1Н), 5.49 - 5.34 ре (т, 2Н), 4.85 (а, р 9-68.4 Гц, НН), 39 0.07 дк ФІ МОм б 391 - 384 (т) 99,8 2Н), 3.69 - 3.61
Е (т, 2Н), 3.47 (в, 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.11гексан-3- т. я як ли іл)-6-((38, 4В)-3А он), 132-123 дифторпіролідин-1-іл|Іпіримідин-4- (т 2н) І іл|піримідин-2-амін й ! мно Т ЯМР (400 о Е МГц, ДМСО-дв) б ми 8.59 (5, 1Н), 7.97
А є (85, 18), 718 (ї, 9-74.0 Гц, МН),
С 6.47 (в, 2Н), 6.17
М (бго5, НН), 4.98
А | с- (бг5, 1Н), 4.84 -
І 4.67 (т, 2Н), 3.56 70 по То, І 4 й? - 354 (т, 1Н)) 7979 т 3.50 - 3.38 (т, , 4Н), 3.33 - 3.26 1-(15, 45)-5-І6-(б-аміно-5- (т, 2Н), 2.88 (а, (дифторметокси)-3-піридил/|-2-(3- У-3.2 Гц, НН), азабіцикло(|2.1.1|гексан-3- 2.03 (в, 1Н), 1.94 іл)упіримідин-4-іл|-2,5- (в, ЗН), 1.87 - діазабіцикло/|2.2.1|гептан-2- 1.84 (т, 2Н), 1.32 іл|етанон -1.31 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400
МН» Мгц, ДдМСО) б ек 8.95 (5, 2Н), 7.11 (5, 2Н), 7.02 (в, - ІН), 489 (9, 9-7.0. Гц, МН), зм 457 - АБО (т,
Ж ІН), 431 - 421 41 0,28 М'СМ (т, 1Н), 3.48 (5/ 406 |С
М /З 2н), 3.18 - 3.09 т (т, 1Н), 2.95 -
Ге) 2.90 (т, 1Н), 2.00 1-І3-І6-(2-амінопіримідин-5-іл)-2-(3-|(5, ЗНУ 2.00 - азабіцикло|2.1.1Ігексан-3- 1.94 (т, ЗН), 1.91 іл)упіримідин-4-іл|-8- - 1.70 (т, 7Н), азабіцикло!|3.2.Поктан-8-іл|станон Твін 9-44,
Таблиця 1
Мо . жовккою| 00осеюю00010няе (око
НО ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 8.90 (в, 2Н), 6.98 (5, 2Н), 5.91 -
МН» 5.77 (т, 1Н), 5.18
А - 5.08 (т, 2Н), мм 4.96 (в, 1Н), 4.67 ж (5, 1), 453 - 4.44 (т, 2Н), 3.77 ан (а, 9-7.2, 1.5 ГЦ, р 1Н), 3.41 - 3.32 42 0,17 гітм ЗМ (т, 1), 3.65 (94/ 412 |Е 024 А Ч-7.3 Гц, 1), : 3.45 (44, У-10.6,
Е 1.5 Гц, 1н), 3.18 5-(2-(2-фтор-7-азаспіро|3.5|нонан- | (6 9У-12.1 Гц, 2Н), 7-іл)-6-(15, 45)-2-окса-5- 2.43 (й, 9-7.2 Гу, азабіцикло|2.2.1)гептан-5- 1), 2.37 (а, ілІіпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін, /|9-7.4 Гц, НН), 1.86 (5, 2Н), 1.83 -1.72 (т, 2Н), 1.72 - 1.51 (т, 2н).
НН ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 3.14 - 2.98 (т, 1Н), 2.82 - 2.72
ІЗ (т, 1Н), 2.41 (в, сант 19), 213 (9, 9-34 гц, ЗН), й: 196 (9, 9-10.5
Гц, 1), 1.86 (5, й Я ЗН), 1.53. (а, ща 9-10.6 Гц, 1), 73 Тв ІМ ак М-- 338-331 (т) 5 ЦЕ 0: 4 18), 8.89. (9, 9-10.6 Гц, 2), 5-2-КІА, 55)-3-метил-3,6- в 94 (в, 2Н), 5.02 діазабіцикло|3.2.1|октан-б-іл|-6- о АВ88 ЩО - 488 (т, 1Н), (5, 45)-2-окса-5- 4.66 (в, 1Н), 447 азабіцикло|2.2.1)гептан-5- А7 ШО азазіцин 1ептак о |- 427 (т, 1Н), іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін 3.77 (а, 9-72. ГЦ, 1Н), 3.66 (5, 1Н), 3.55 - 3.39 (т, зн).
МН» НН ЯМР (400
ХХ МГц, ДМСО-об) б
М М 8.90 (5, 2Н), 6.97 хх (5, 2Н), 4.96 (в, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 4А 0,07 а 3.87 - 3.72 (т) 404 ЕЕ ре БН), 3.41 - 3.32
ІТ зм їх (т, тн), 3.66 (а, 2 У-72 Гц, 1Н), з Е 3.46 (а, 9-10.5, 5-(2-(4,4-дифторазепан-1-іл)-6-(15,1.4 Гц, 1Н), 2.31
Таблиця 1
Мо .
Сжорхкаюі ее 0001 яяк Пе» 45)-2-окса-5- - 2.17 (т, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 2Н)2.10 - 1.96 іл|піримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін |(т, 2Н), 1.92 - 1.78 (т, 4Н). їн ЯМР (400
Мгц, ДМСО-об) б
МН» 8.89 (5, 2Н), 6.97
А (5, 2Н), 4.96 (в,
М » 1Н), 4.66 (5, 1Н), х. 3.77 (д, 9-75, 1.4
Гц, 1), 3.71 (6 ек 9-4.9. Гц, АН), ре 3.85 (й, 9-7.3 ГЦ, 1,75 Ім ЗМ М 1Н), 3.44 (0) 409 |Е 024 С м 9-10.5, 1.4 Гц, : во ІН), 3.33 (5, 1Н), 2.74 - 2.64 (т, 5-(2-(4-циклобутилпіперазин-1-іл)- | 1Н), 2.27 (Її, 9-5.0 6-(15, 45)-2-окса-5- Гц, 4Н), 1.97 (да, азабіцикло(2.2.1|)гептан-5- У-7.2, 3.1 Гц, 2Н), іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін, |1.92.- 1.72 (т, 4Н), 1.72 - 1.54 т, 2Н).
МН» їн ЯМР (400
Ж МГц, ДМСО-ав) б
ММ 8.88 (5, 2Н), 6.97 чу (85, 2Н), 4.95 (в, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.76 (9, 9-7.2, 1.5
Фе Гц, тн), 3.68 (в, - х 4Н), 3.64 (9, 46 1,61 ГТМ ММ д-73 г, В), 409 ЕЕ о А 3.43 (а, 9-10.5,
М. 1.4 Гц, 1Н), 2.24 5-(2-(2-метил-2,7- (5, 4Н), 2.13 (5, діазаспіро|3.5|нонан-7-іл)-6-К15, | ЗН), 1.85 (в, 2Н), 45)-2-окса-о- 1.71 (5 5-53 Гц, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- АН). іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін
ІЗ Но ЯМРО (400 са МГц, ДМСО-дв) б 8.88 (5, 2Н), 6.94
З (5, 2Н), 4.93 (в, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 7 М 3.77 (а, 9-7.2, 1.6 47 0,07 ) щ Гц, їн), 3.66 (д/ 342 ЕЕ
ЕТ бара Ч-7.2 гц, НН), 02 4 С 3.63 - 3.51 (т, 4-(2-амінопіримідин-5-іл)-М, С М- в в Зо, ще діетил-6-(15, 45)-2-окса-5 ЦД) 87 ( гн) азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 4 14 (і, бН) ' ' іл|Іпіримідин-2-амін " Й "
Таблиця 1
Мо ; жовккою| 00осеюю00010няе (око
НЯМР (400
МН» МГц, ДМСО-дв) б
А. 8.90 (5, 2Н), 6.98
ММ (5, 2Н), 4.97 (8, чу 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.77 (9, 9-7.5, 1.5
Гц, 1), 3.75 -
М
3.68 (т, 4Н), 3.41 48 1,61 яв кана Сад (т, ну 369 |Е - С. м 3.65 (4, 4-7.3 Гц, о. - ІН), 345 (9, 5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-6-К15,19-10.5, 1.4. Гу, 45)-2-окса-5- 1Н), 3.17 (5, 1Н), азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 2.34 (І, 5У-5.0 Гу, іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін |4Н), 2.20 (5, ЗН), 1.86 (5, 2Н). це НОЯМР (400 р 2 МГц, ДМСО-дв) б чат 8.89 (в, 2Н), 6.96 (5, 2Н), 4.95 (в,
З 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.82 - 3.69 (т,
ТМ 5Н), 3.65 (4, 49 0,54 й У-7.3 Гц, 1); 354 |Е
Гітм мм 3.49. - 3.41 (т, о: 4 ІН), 3.40 - 3.32 5-І6-(18, 45)-2-окса-5- то ОН й 3 азабіцикло(2.2.1Ігептан-5-ілр2-1- |! Ст» (т он) піперидил)піримідин-4- 156 й 1.45 (т, іл|Іпіримідин-2-амін АН й !
НН ЯМР (400
МН МГц, ДМСО-дв) б 7 8.87 (в, 2Н), 6.97 ат (5, 2Н), 4.95 (5, 1Н), 4.66 (5, 1Н),
Без 3.99 (, 9-7.5 Гу,
АН), 3.77 (ад, ах 9-7.3, 1.5 ГЦ, 1Н), б А 3.64 (а, 9е7.3 гц! 326 ЦЕ гом М к3 1), 343 (аб, о: Ч-10.5, 1.5. Гц, 5-І2-(азетидин-1-іл)-6-Ц15, /45)-24 18), й 81 в окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- Тв ,, 24 (в іл|піримідин-4-іл|піримідин-2-амін Че75 ГЦ, ОН), 1.85 (5, 2Н).
Таблиця 1
Мо .
ЩІ ПІК К; (мкМ) Структура "ІН ЯМР
МН о ІН ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 2 8.91 (в, 2Н), 6.97 (5, 2Н), 6.31 (в,
Б 1Н), 4.97 (5, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.84 гів са Н - 3.69 (т, ЗН),
Б1 0,20 0: 3.65 (9, 9-7.3 Гц! 416 ЕЕ
І Е 1Н), 3.51 - 3.4 те (т, ЗН), 2.89 (д, 5-(2-((Заб8, вав)-5,5-дифтор-1,3,3За, 979.3, 8.1 Гц, 2Н), 4,6,ба- 2.А8 - 2.31 (т, гексагідроциклопентаї|с|пірол-2-іл|- гН), 2.16 - 1.98 6-8, 45)-2-окса-5- (т, 2Н), 1.86 (5, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- гН). іліпіримідин-4-іліпіримідин-2-амін
МН.
Ж НО ЯМР ОО (400
ММ МГц, ДМСО-дв) б чу 8.90 (5, 2Н), 6.95 (5, 2Н), 6.27 (8, тв дв (5,1), 877
І . з зд.
БО 0,086 ств ва (4, 93-7.3, 1.5 ГЦ, 340 |Е ща о, 1), 3.65 (9, о. У-73 Гц, 1), 5-І6-К15, 45)-2-окса-5- 3.58. .- 3.41 (т, азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2- БН), 1.96 - 1.79 піролідин-1-іл-піримідин-4- (т, 6Н). іл|Іпіримідин-2-амін
МН» ІН ЯМР (400 о МГц, ДМСО-дв) б 8.91 (в, 2Н), 7.03 кх (5, 2Н), 6.35 (в, 1Н), 4.99 (5, 1Н), акт 4.68 (в, 1Н), 4.41 (і 9-12.6 Гц, 4Н), 53 0,27 А ра 378 (да, -75 362 о й шк 1.5 Гц, 1Н), 3.66 с Е (9, 9-7.4 Гц, 1Н), в5-(2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-6- |390 - 3.42 (т, (18, 45)-2-окса-54 Н), 340-331 азабіцикло(2.2.1)гептан-5- (т, ТН), 1.87 (5, іл|Іпіримідин-4-ілІпіримідин-2-амін гН).
МН» НН ЯМР (400
А МГц, ДМСО-св) б
М У, 8.89 (в, 2Н), 7.00
ХУ (5, 2Н), 4.97 (в, 1Н), 4.67 (5, 1Н), за 0,16 рак 419 (4,94-9.3,3.2..702 ЦЕ р Гц, 2Н), 3.94 (4,
А вв пече 4-9.2, 2.8 ГЦ, 2Н), у 3.77 (д, 9-7.5,1.5 о. Гц, 1), 3.65 (а,
Таблиця 1 жо фхкою|00освюжо0001няжо Тен, 5-(2-(7,7-дифтор-2- 9-74 Гц, /Н), азаспіро|3.З)гептан-2-іл)-6-(15, 3.44 (а, 9-10.5, 45)-2-окса-5- 1.5 Гц, 1Н), 2.11 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- - 1.89 (т, 2Н), іл|піримідин-4-іл|піримідин-2-амін |1.86 (5, 2Н).
МН»о о ІН ЯМР (400
І я МГц, ДМСО-ав) б 8.91 (з, 2Н), 6.98 (5, 2Н), 4.97 (в, ре 1Н), 4.67 (5, 1Н), й - 3.84 - 3.58 (т, вв 013 и лак БН), 3.49 ще дв є ' 02 А (т, 2), 3.04 - у 2.90 (т, 2Н), 2.28
ЕТ - 2.08 (т, 2Н), 5-2-К(Зав, баб)-4,4-дифтор-1,3,За, тв ве Гя зу 5,6,ба-гексагідроциклопента 168- 157 (т,
Іс|Іпірол-2-іл|-6-К15, 45)-2-окса-5- 1н) " азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- І іл|Іпіримідин-4-ілІпіримідин-2-амін їн ЯМР (400
Мне МГц, ДМСО-вв) б
ХХ 8.88 (з, 2Н), 6.98
ММ (5, 2Н), 4.96 (в, чу 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.08 (а, 9-9.0, 3.2
Гц, 2Н), 3.82 -
Фе 3.71 (т, ЗН), 3.65
Я ч (а, 9-7.2 Гц, 1Н), 56 1,61 ик М ЗАЗ (а, 910.6, 395 ЦЕ 024 1.5 Гц, 1Н), 317 (й, 9-5.0 Гц, 1Н), ое(ометитаю: 262 (5 9-7.2 ГЦ, діазаспіро|З.4октан-2-іл)-6-К15, 2Н), 2.34 (в, ЗН), 45) 2-окса-о- 205 - 1.97 (т, азабіцикло(2.2.1Ігептан-о- | 2Н), 1.85 (в, 2Н), іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін 173 - 1.62 (т, 2).
МН» МН ЯМР ОО (400 м Ку МГц, ДМСО-св) б 8.89 (з, 2Н), 6.96 с (5, 2Н), 4.95 (85, 1Н), 4.66 (5, 1Н), ат 3.84 - 3.79 (т,
АН), 3.77. (0, 57 02 НА ов сто, лагціну ЗВО : 3.66 (а, 9-7.2 Гц, 02 ІН), 345 (4, 5-(2-(6-азаспіро(2.5|октан-б-іл)-6- |9-10.5, 1.5. Гу, (185, 45)-2-окса-5- 1Н), 1.86 (5, 2Н), азабіцикло|(2.2.1|гептан-5- 141 - 1.28 (т, іл|піримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін | ЯН), 0.34 (5, 4Н).
Таблиця 1
Мо . жо фккою| 00осююж000Щня Ток, екв, їн ЯМР (400
МГц, ДМСО) б
ІЗ 8.95 (5, 2Н), 7.09 (5, 2Н), 6.99 (в, т тм 1), 4.92. (4, - 9-7.0 Гу, 1), 4.58 (ї, 9-6.2 ГЦ,
М 2Н), 4.35 (І, У-5.7
Ж Гц, 2Н), 3.73 - 58 0,21 М М 3.65 (т, 1Н), 3.500.420 |С
М У (5,д 2Н), 3.13 (в, 2Н), 2.93 (да, 7 9-6.8, 3.2 Гц, 1Н), 5-(2-(3З-азабіцикло(|2.1.11гексан-3- 12.90 .- 2.79 (т, іл)-6-(8-(оксетан-3-іл)-8- 1Н), 2.02 - 1.81 азабіцикло!3.2.1|октан-3- (т, 6Н), 1.69 - іл|піримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін | 1.57 (т, 4Н), 1.35 (ад, 9-4.3, 1.8 Гц, 2н
МН» ри ІН ЯМР (400
МОМ МГц, хлороформ-
І 4) б 8.94 (5, 2Н), 6.65 (5, 1Н), 5.49 с (5, 2Н), 4.95 (4,
Ж зу вм ! 2 Я 59 0,02 М о гц, їн), 3.72 (в, 778 |С
М 2Н), 3.54 (5, ЗН), т 2.95 (в, 1Н), 2.30 о (5, 2Н), 2.06 (в, 1-(6-(6-(2-амінопіримідин-5-іл)-2-(3-| ЗН), 2.00 (5, 2Н), азабіцикло!|2.1.1|гексан-3- 1.70 (в, 1Н), 1.45 іл)піримідин-4-іл|-З3- (5, 2Н). азабіциклоїЇ3.1.0|гексан-3-іл|етанон т ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б
МН» 8.90 (5, 2Н), 6.97
А (в, 2), 6.40 - й М 6.14 (т, 1Н), 4.83 - (а, У-6.8 Гц, 1Н), 3.99 (5, 1Н), 3.68 с - 8.60 (т, ІН),
АЖ 3.45 (5, 2Н), 3.28 атм ММ - 3.27 (т, 2Н), 0,01 м: А З 3.04 (а, 9-7.6 Гц) 423,2 1Н), 2.89 - 2.87 г (т, 1), 2.57 - ів) 2.54 (т, 1Н), 2.45 1-15, 45)-2-(6-(2-амінопіримідин-- 2.41 (т, 2Н), 5Б-іл)-2-(3-азабіцикло|2.1.1|Ігексан-3-і11.93 .- 1.91 (т, іл)піримідин-4-іл|-2,5- 2Н), 1.82 - 1.71 діазабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2- (т, 2Н), 1.32 - метил-пропан-2-ол 1.29 (т, 2Н), 1.23 - 115 (т, 1Н), 1.04 (в, 6Н).
Таблиця 1
Мо .
Сжофхкаю| сяк нях Го еков ї- ЯМР (400
МГц, метанол-дя) б 8.84 (5, 2Н),
МН» 6.09 (Ббг.5, 1Н),
А 4.95 - 4.87 (т,
МОм 2Н), 4.67 (Біг.5,
І 1Н), 3.71 (5, 1Н), 3.62 - 3.52 (т, ек АН), 3.48 - 3.45 (т, ТТН), 3.34 - 61 0,01 гом кд 3.31 (т, ЗН), 3.00.709,2 т - 2.95 (т, 1Н), зон 2.92. - 2.90 (т, 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3- 1), 2.76 - 2.74 іл)-6-Ц15, /45)-5-(2-метоксиетил)і(т, 2Н), 2.67 - 2,5-діазабіцикло(2.2.1|гептан-2- 2.64 (т, 1Н), 1.98 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін |. 1.94 (т, ЗН), 1.88 - 1.82 (т, 1Н), 1.42 - 1.38 т, 2Н). 3 ЯМР (400
МН» МГц, ДМСО-ав) б о. ЕЕ 8.57 (в, 1Н), 7.96
Мб ва (5, 1), 7717 (Ь : -74.0 Гц, НВ), 6.44 (в, 2Н), 6.30 с (Бг.5, 1Н), 4.96 (5,
Ж 1Н), 4.66 (5, 1Н), 62 0,003 ГІ М М 3.86 - 3.76 (т) 416,8 |А 024 | х ЗН), 3.64 (а, о У-7.2. Гц, 1), 5-(2-(З-азабіцикло|3.1.0)гексан-3- 13.45 - 3.40 (т, іл)-6-К15, 45)-2-окса-54 АН), 1.85 (5, 2Н), азабіцикло|2.2.1|гептан-5- 1.61 - 1.58 (т, іл|піримідин-4-іл|-3- 2Н), 0.71 - 0.66 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 1Н), 014 - 0.11 (т, 1Н). ї- ЯМР (400
Мне МГц, хлороформ- ре а) 6 8.98 (в, 2Н),
МОМ 1.17 (5, 1Н), 5.32
Ії а (5, 2Н), 3.99 (а, 9-12.0 Гц, 1), сх 3.74 - 3.72 (т,
М
2Н), 3.56 (да, 63 0,53 я 3У-4.0, 12.4 Гц) 396,9 |С 1Н), 2.33 - 2.29
М (т, 2Н), 2.25 - т 2.20 (т, 1Н), 2.07 ів) (5, ЗН), 1.80 - 1-(І6-(6-(2-амінопіримідин-5-іл)-2- 1.78 (т, 1), 1.13 циклопропіл-піримідин-4-іл|-3- - 111 (т, 2Н), азабіцикло!|3.1.О)гексан-З-ілф|ієтанон|4.04 .-- 1.02 (т, 2).
Таблиця 1
Мо ; жовккою| 00осеюю00010няо (око
МН» ІН ЯМР (400
А Мгц, ДМС) б
М 8.91 (5, 2Н), 8.92 - (рг 5, 2Н), 6.50 (в, 1Н), 5.03 (бе 5, зм 1), 4.80 (9, 64 0,27 У-8.9,. гц, л1)) 378
М в 4.36 (Б 5, 1Н), о 3.44 (в, 2Н), 2.85 (т, 1), 2.18 - 5-(2-(3-азабіцикло(2.1.1)гексан-3- |1.51 (т, 14Н), іл)-6-(9-азабіцикло|3.3.1|нонан-9- |1.39 - 1.27 (т, іл)піримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін |2Н).
ІН ЯМР (400
МН» МГц, ДМСО-дв) б ри 8.93 (5, 2Н), 6.99
ММ (5, 2Н), 5.49 - чу 5.38 (т, 1Н), 5.38 - 5.26 (т, ІН),
ЖК 5.00 (в, 1Н), 4.68 ре (5, 1), 3.44 - 65 0,04 мм м є 3.32 (т, 1), 4.03. 376. ЕЕ ще о - 8.84 (т, 2Н), о Я 3.78 (д, У-7.5, 1.5
Е Гц, 1), 3.75 - 5-(2-(35, 48)-3,4-дифторпіролідин- 3.57 (т, ЗН), 3.46 1-ілІ|-6-К15, 45)-2-окса-5- (а, У-10.5, 1.6 Гу, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 1Н), 3.37 (5, 1Н), іл|піримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін /|1.95 Й - 1.80 (т, 2н). мно
АЖ НО ЯМР ОО (400
ММ МГц, ДМСО-в) б чу 8.93 (в, 2Н), 6.99 (5, 2Н), 5.00 (в, 1Н), 4.67 (5, 1Н),
СМ
3.91 (ї, У-13.5 Гц, 0,03 в: 2), 380-365 ЗЕ
СУ й (т, ЗН), 3.65 (а, о У-73 Гц, 1), 5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6- | 3.46 (а, 1Н), 3.37 (185, 48)-2-окса-5- (5, 1Н), 1.87 (в, азабіцикло|2.2.1|гептан-5- 2Н). іл|Іпіримідин-4-ілІпіримідин-2-амін
МН» НН ЯМР (400 ри МГц, ДМСО-дв) б
ММ 8.89 (5, 2Н), 7.00 чу (в, 2Н), 5.45 (4, 9-57.9,. 61, 3.2
ГЦ, 1), 4.97 (5, 67 0,65 у ІН), 467 (5, 1Н), 395 Е с 440 - 4.25 (т, у у он), 412 - 4.03 о Е (т, 18), 4.03 - 5-(2-(3-фторазетидин- 1-іл)-6-15, | 3.96 (т, 1Н), 3.77 45)-2-окса-5- 9, У-7.3, 1.5 Гу,
Таблиця 1 жо фрхкоюю| 00осяююю 000 нях ко |енов азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 1Н), 3.65 (а, іл|піримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін ІУ-7.3 Гц, НН), 3.44 (й, 5-10.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.41 - 8.31 (т, 1Н), 3.35 (5, 1Н), 1.86 5, 2Н).
МН НН ЯМР (400 р МГц, ДМСО-дв) б сах 8.90 (5, 2Н), 6.98 (5, 2Н), 4.97 (в, хх 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.77 (д, 9-7.5, 1.7 й м Гц, їн), 3.74 - щ 3.61 (т, 5Н), 3.45 1,61 М так (а, 9-10.5, 1.5 гц) 99 ЦЕ о См 1Н), 3.35 (5, 1Н),
У 2.56 (1, 3-5.0 Гу, 5-(2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)- Те "86 бе тт 6-(15, 45)-2-окса-5- 1н) 0.43 (т М), азабіцикло(2.2.Мгептане- 00 1036(4,5-3.2,26 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін гц, Н).
НН ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 8.90 (5, 2Н), 6.98
МН» (в, 2Н), 4.97 (в,
Ман 2Н), 4.75 (в, 2Н), 4.67 (5, 2Н), 3.77 сх (й, 9-7.5, 1.7 Гц, 2н), 3.66 (9, р 9-7.4 гц, 2), 3.64-3.50 (т, 0,11 ІМ ру 1833), 356 (4 402 Е о: 4 2А-Е 5-8.9,. Гц, 1),
Е 3.50-3.40 (ад, 1Н), 5-І2-ЦІВ, 48)-5,5-дифтор-2- 310 - 3-35 (т, азабіцикло|2.2.1Ігептан-2-іл|-6-(18, ЗМ)» 0345 (0, 45)-2-окса-5- 4-9.9, 1.7 Гц, 1Н), азабіцикло|2.2.1|гептан-5- 2.93 (85, 1Н), 2.28 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін |" 2.10 (т, 1), 2.10. - 1.96 (т,
ІН), 1.89. (9, 9-18.5 Гц, 4Н).
Мне ІН ЯМР (400 ц А Мгц, ДМСО-св) б 8.90 (5, 2Н), 6.98 д (5, 2Н), 4.97 (в,
ІН), 4.85 (9, дл 9-13.2 Гц, 2), 70 0,22 й ре 4.67 (5, 18), 3.78..772|Е
СУ ММ (4, 927.3, 1.4 Гц, 1Н), 2.64 - 2.52 о 5, (т, 1Н), 3.65 (9, в 9-74 гц, НН), 5-І6-К185, 45)-2-окса-5- 3.46 (0, 9-10.5,
Таблиця 1 рік Кк ' Ме і і (МКМ) Структура НЯМР МН Спосіб азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(4- |1.4 Гц, 1Н), 3.35 (трифторметил)-1- (5, 1), 2.82 (її, піперидилІпіримідин-4-іл|Іпіримідин- 9-12.8 Гц, 2Н), 2-амін 1.86 (0, 9У-11.0
Гц, 4Н), 1.45 - 1.28 (т, 2Н). їм ЯМР (400
МН» Мгц, ДМСО) б
А 8.92 (в, 2Н), 710
МОМ (9, 9-1.1 Гц, 1),
Ії я 6.91 (рг 5, 2Н), 6.46 (й, 9-1.1 Гу,
М с 1), 4.88 (а, 7 ЦД м У-68.8 Гц, 1), 333 |С -д 3.44 (5, 2Н), 3.01 о - 2.90 (т, 1Н), 2.15 - 2.64 (т, 1-(2-(2-амінопіримідин-5-іл)-6-43-. |4Н), 2.39 - 2.18 азабіцикло(2.1.1)гексан-З-іл)-4- (т, 1), 241 - піридил|циклобутанкарбонітрил 1.92 (т, ЗН), 1.41 - 1.27 (т, 2Н). їн ЯМР (400
МН» Мгц, ДМСО) б
ОО 8.69 (з, 1Н), 8.05
МИ (5, 1), 7.23 (5 -д Е У-74.0 Гц, 2Н), 7.20 (в, 1Н), 6.70 її | М (бго5, 2Н), 4.95 (т, ТТН), 3.54 (в, 72 0,04 ва он), 2.99 - 2.94). 399 (т, 1Н), 2.81 (т, 1-І6-Іб-аміно-5-(дифторметокси)-3- 2Н), 2.72 - 2.60 піридилі-2-(3- (т, 2Н), 2.32 - азабіцикло|2.1.1)гексан-3- 2.18 (т, 1Н), 2.13 іл)піримідин-4- - 1.94 (т, ЗН), іл|циклобутанкарбонітрил зн - 1.38 (т, їм ЯМР (400
МГц, метанол-дя)
МН» Е б 8.26 (5, 1Н), о- 7.18 (в, 1Н), 6.72
МО Е (ї, 9у9-73.6 Гц, 1Н), 5.90 (в, 1Н), 4.73 - 4.68 (т, 1Н), с 3.62 (Бг.5, ОН), 3.37 (5, 2Н), 3.30 73 0,002 ц щи бо 4 гц) 010 А
А | З 2Н), 2.75 - 2.73 (т, ТН), 1.83 (в, 95-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- |2Н), 1.51 - 1.50 іл)-6-(3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3- |(т, 2Н), 1.24 - іл)піримідин-4-іл|-3- 1.22 (т, 2Н), 0.64 (дифторметокси)піридин-2-амін - 0.61 (т, 1Н), 0.02 - 0.01 (т, 1Н).
Таблиця 1
Мо . жо фяккоюю| 0осяжю0001няж вс, екв, її ЯМР (400
МГц, хлороформ-
МН» а) б 8.54 (5, 1Н), 7.91 (в, 1Н), 5.92
МО (5, 1Н), 4.96 (а,
І 9-68. гц, 2), 4.89 (5, 2Н), 4.70 с (5, 1), 3.92 -
А 3.87 (т, 2Н), 3.58 74 0,05 гетм М М (5, 2Н), 3.52 -- 390,9 |А
І З 4.94 (т, 2Н), 2.92 024 - 2.80 (т, 1Н), 5-(2-(3-азабіцикло(2.1.1)гексан-3- 11.96 - 1.93 (т, іл)-6-К15, 45)-2-окса-5- АН), 1.68 - 1.66 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- (т, 1Н), 1.48 - іл|піримідин-4-іл|-З3-циклопропіл- 1.46 (т, 2Н), 0.96 піридин-2-амін - 0.94 (т, 2Н), 0.69 - 0.67 (т, 2). ї- ЯМР (400
МН» А МГц, ДМСО-ав) б о 8.28 (5, 1Н), 7.23
Мо (5, 1Н), 6.21 (рг.в,
Ії я 2Н), 5.92 (в, 2Н), 4.96 (5, 1Н), 4.80 (а, 9-7.2 Гц, 1Н), м 487 - АВ (т, 75 0,009 Гм а 2Н), 3.75 (а) 4092 |А
І о 5-6.4 Гц, 1), 02 4 3.63 (й, 9-7.2 Гу, 5-(2-(3З-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- /1Н), 3.43 - 3.42 іл)-6-(15, 45)-2-окса-54(т, 4Н), 2.87 - азабіцикло|2.2.1)гептан-5- 2.85 (т, 1Н), 1.91 іл|піримідин-4-іл|-З-ізопропокси- |- 1.83 (т, 4Н), піридин-2-амін 1.32. - 1.21 (т, 8Н). їн ЯМР (400
МГц, хлороформ- а) б 8.51 (5, 1Н),
Мне 7.99 (в, 1Н), 6.58 о. Е (і У-73.2 Гц, 1Н),
М ме 6.29 (5, 1Н), 5.12
ПА є (Бг.8, 1Н), 4.91 (в, 2Н), 4.74 (5, 1Н), с 3.91. - 3.87 (т, 2Н), 3.51 - 3.44 3761 |А 76 0,008 на м (т, 28), 2212 -1 3761
І 2.05 (т, 1Н), 2.00 024 - 1.82 (т, 2Н), 5-(2-циклопропіл-6-(15, 45)-2-окса- 1.15 - 1.07 (т,
Б-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- 2Н), 0.97 - 0.95 іл|піримідин-4-іл|-3- (т, 2Н). (дифторметокси)піридин-2-амін її ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 8.63 (5, 1Н), 7.99 5, 1), 7.18 (
Таблиця 1
Мо . жо фрхктю; се 0001 яко Ген
З-74.0 Гц, ІН), 6.80 (Ббг.5, НН), 6.54 (в, 2Н), 5.02 (5, 1Н), 4.89 (в, 18), 3.78. (9, 3-6.8. Гц, 1), 3.64 (а, 9-72 ГЦ, 1Н), 3.48 - 3.45 (т, 2Н), 1.99 - 1.88 (т, ЗН), 0.99 - 0.88 (т, 4Н).
МН ЇЇ ЯМР (400 ди МГц, ДМСО) б (5, 1Н), 712 (в, ї- 2Н), 7.03 (в, 1Н), 4.93 (9, 9-71 Гу,
М 1Н), 3.81 (5, 2Н), 71 0,16 А 304 - 2.94 (т) 64 |С
М и 2Н), 2.95 - 2.90
НМ (т, 1Н), 2.03 - 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- 153 ТТ» м їни іл)-6-(8-азабіциклої3.2. Поктан-3- |; 35 я Ах іл)упіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін 17 гц, 2Н).
ТН ЯМР (400
Ї" МГц, ДМСО-ов) 5 мм 8.92 (з, 2Н), 7.00 (5, 2Н), 4.98 (в, сх 1Н), 4.68 (5, 1Н), 3.78 (9, 9-6.7 Гц,
Фі ІН), 3.65. (9, щ У-7.4 ГЦ, 1Н), 78 1,61 МОм тм з4б (а, 0-1010799 ЦЕ о С м. 00огручну, злого 5-(2-ІД- (т, АН), 1.87 (5, (циклопропілметил)піперазин-1-іл|- гН), 0.96 (5, 1Н), 6-(18, 45)-2-окса-5- 0-55 (0, У-7.5 Гц, азабіцикло|2.2.1Ігептан-5- 2Н), 0.21 (5, 2Н), іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін и - 252 (т,
Мне їн ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б
М" ше 8.48 (в, 1Н), 7.91
Е (5, 1), 7.15 (ї, у-74.0 Гц, 1), с 6.42 (5, 1Н), 6.21 » Я ва ї 416 79 7 ; 4. - 4. ;
СД о (т, 2Н), 4.62 (8, о. 1), 3.73. (9, 5-І(І6-(З-азабіцикло|(2.1.1)гексан-3- 19-6.8. Гц, 1Н), іл)-4-((18, 45)-2-окса-5- 3.63 (а, 9-7.6 Гу, азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2- 1Н), 3.45 (а, піридилі-3- 3-8.8 Гц, 1), (дифторметокси)піридин-2-амін 3.33 (5, 2Н), 3.10
Таблиця 1
Мо ; жо фяккоюю| 0осяжю0001няж вс, екв, (а, 9-104 Гу, 1Н), 2.88 - 2.86 (т, 1), 1.88 - 1.81 (т, 4Н), 1.27 -1.26 (т, 2Н). ця ЯМР (400 7 МГц, ДМСО-дв) б чан 8.91 (з, 2Н), 6.99 (в, 2Н), 6.38 (бг.5, й 1Н), 4.97 - 4.91 (т, 2Н), 4.62 (5,
М 1), 3.78. (9, 0,08 - 9-84 Гц, 1) 351,8
ММ М 3.67 (а, 9-72 Гу,
К у , 1н), 3.47 - 3.41 5-І6-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- ща (т. , п зв іл)-2-(15, 45)-2-окса-5- (5, 2Н), 187 - азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- й щи іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін 1-79 (т, 2Н), 1-33 (а, 9-2.8 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400
МН МГц, ДМСО-) б д" 8.89 (з, 2Н), 7.00 те (5, 2Н), 6.54 - т т 6.10 (бг.5, НН), - 5.08 - 4.96 (бБг.5, 1н), 4.66 - 4.62
М (т, 1), 3.84 - 81 0,038 , | АЖ 3.81 (т, 2Н), 3.77 352,19
Сем тм - 375 (т, ІН), о: й ух 3.83 (й, 9-72. Гу, 5-(2-(3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3- | 17); дай їв 3.39 іл)-6-(18, 48)-2-окса-5- ще п ь, 8. азабіцикло(2.2.1)гептан-5- т 2н) 073 З іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін 0.66 (т, 1Н), 0.14 -0.12(т, 1).
І? НН ЯМР (400 мМ МГц, ДМСО-в) б ще 8.91 (5, 2 Н), 7.00 (5, 2 Н), 6.68 - 6.12 (бг.5, 1 МН),
М 5.11 - 4.95 (ріг.5, : А 1 н), 4.88 - 4.65 82 0,034 ЕМ М Й; (т, 2 Н), 3.55 - 393715 ої МІ 333 (т, 5 Н), т 328 - 3.23 (т, 1 1-К15, 45)-5-І6-(2-амінопіримідин- п), тн) Є 02 5, в-іл)-2-(3-азабіцикло|2. 1. 1Ігексан-3- 2 В) 18353 Ну іл)піримідин-4-іл|-2,5- 1 8в- 83 (т 2 діазабіцикло(|2.2.1)гептан-2- Н), 1.31 (в, 2 Н). іл|станон
Таблиця 1
Мо жовккою| се 00|оняж Вб Деко
ІН ЯМРО (400
МГц, хлороформ-
МН2 4) б 8.91 (5, 2Н), о 5.92 (в, 1Н), 5.22 (5, ЗН), 5.00 - - 4.93 (т, 1Н), 4.15 - 412 (т, 1Н),
М 3.80 (в, 1Н), 3.75 - 8.72 (т, 1Н), 83 017 гм са 3.55 (в, 2Н), 3.45. 299,8 о-8. 24 й ї - 83.41 (т, 1Н), вд 3.21. - 318 (т, 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1Ігексан-3- |1Н), 2.95 7 2.53 іл)-6-К15, 45)-2,2-діоксо-2фФІчв)-тіа- (т, ТТН), 2.74 - 5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- 2.71 (т, 1Н), 2.50 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін |" 2.47 (т, 1Н), 2.00 (в, 2Н), 1.47 9, 9-40 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400
Мне МГц, ДМСО-дв) б о 8.91 (5, 2Н), 7.00 (5, 2Н), 6.50 - - 6.15 (т, 1Н), 4.83 (а, 5-6.8 Гц, 1Н),
М 3.69 (5, 1Н), 3.51
Ж - 3.48 (т, ЗН), гм М У 34Б - 3.АО (т, 84 0,051 м. 4 2н), 3.08 - 3.05) 433,1 |А : (т, 1), 2.89 -
Д 2.88 (т, 1Н), 2.68
ГЕ - 2.64 (т, 1Н), 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1Ігексан-3- 2-02 (85, 1Н), 1.87 іл)-6-(18, 45)-5-(2,2,24- 1.86 (т, ТН), трифторетил)-2,5- 182. - 1.77 (т, діазабіцикло|2.2.1|гептан-2- 1Н), 1.38 (5, ЗН), іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін зе - 132 (т,
МН» То ЯМРО (400
А МГц, ДМСО-об) б
МОМ 8.87 (5, 2 Н), 6.94 я (в, 2 Н), 6.39 (5, 1 , 4.78 - 4.76 с (т, 1 НН), 454 85 0,05 | Я. (бг.5, 2 Н), 2.84 -. 363,9 |А пан тсанх 283 (т, 1 М), ( в, 2.Аб (5, 2 Н), 1.88 (5, 4 Н), 1.75 - 5-(2-(3З-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- |1.67 (т, 5 Н), іл)-6-(8-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- 11.42 - 1.27 (т, 5 іл)піримідин-4-ілІпіримідин-2-амін | Н).
Таблиця 1
Мо .
Мне ІН ЯМР (400
А МГц, ДМСО) б
МОМ 9.01 (в, 2Н), 7.21 р (ріг 5, 2Н), 7.20 (5,
ІН), 5.06 - 4.80
Мор (т, 1Н), 3.54. (в,
Ії 2Н), 2.99 - 2.89 0,21 Ж (т, 1Н), 285 - З
М о 2.73 (т, 2Н), 2.70 - 2.59 (т, 2Н), 1-(6-(2-амінопіримідин-5-іл)-2-43-. 1234 - 2.14 (т, азабіцикло|2.1.1)гексан-3- 1н), 2.14 - 1.90 іл)упіримідин-4- (т, ЗН), 1.45 - іл|циклобутанкарбонітрил 1.33 (т, 2Н).
МНо мем -
Е | с 87 0,21 370 атм Є о 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3- іл)-5-фтор-6-К15, 45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іліпіримідин-4-іліпіримідин-2-амін
МН 'НОЯМРО (400 р Мгц, ДМС) б
ММ 8.96 (5, 2Н), 7.14 - 7.02 (т, ЗН), 4 4.90 (4, 3-6.0 Гу,
ІН), 4.49 (й,
ОХ 9-19.6, 6.2 Гу, р АН), 3.57 - 3.45 88 0,41 М З (т, 38), 2.97. - 420 |С
М 2.87 (т, 1Н), 2.76 й - 2.86 (т, 4Н), () . 2.62 (5, 1Н), 210 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- | - 2.03 (т, 2Н) іл)-6-ІЗ-(оксетан-3-іл)-3- 198 (в 2н) 1 в? азабіцикло!3.2.1|октан-8- (в 4н) 140 Ш іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін 1.33 т. ?Н).
МН» її ЯМР (400
Ге! Е МГц, ДМСО-дв) б мох "КЕ 8.71 (5, 1Н), 8114 уд Е (5, 1Н), 6.80 (в, 2), 6.23 (бг.в, 0,01 М ІН. 5-00 (05, 4349 |А
А. З 482. (а,
А М у-8.8. Гц, 1),
З 4.67 (в, 1Н), 3.77 о. (4, 9-6.4 Гц, 1Н), 5-(2-(3З-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- | 3.65 (й, 9У-7.2 Гц, іл)-6-15, 45)-2-окса-5-1Н), 3.47 - 3.45
Таблиця 1
Мо . жо іяккоюю| 00остюю000Щня кре, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- (т, 4Н), 2.90 - іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 2.88 (т, 1Н), 1.94 (трифторметокси)піридин-2-амін |- 1.86 (т, 4Н), 1.32. - 1.31 (т, 2). її ЯМР (400 мно МГц, ДМСО-ав) б
А 8.90 (5, 2Н), 6.98
МОМ (56,д 2Н), 6.43 -
Її 6.09 (т, 1Н), 4.90 - 4.65 (т, 2Н), с 3.69 - 3.61 (т, 0,13 | Ж 1Н), 3.50 - 3.39 351,18 «Кф М М (т, 5Н), 2.88 (а,
Ко; 9-8.0. Гц, 2Н),
НМ 2.79 - 2.16 (т, 5-(2-(З-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- /1Н), 1.93 (5, 2Н), іл)-6-(2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-|1.73 - 1.64 (т, 2-іл)піримідин-4-іл|Іпіримідин-2-аміні 2Н), 1.31 - 1.28 т, 2Н). їн ЯМР (400
І МГц, ДМСО) б
ММ 8.95 (в, 2Н), 7.08 (5, 2Н), 7.01 (5, - ІН), 4.89 (9,
У-6.7. Гц, 1),
М 3.49 (5, 2Н), 2.96 91 0,1 | АЖ - 280 (т, 1Н), 364 |С
М іа 2.81. - 2.88 (т,
НМ БН), 2.55 (в, 2Н), 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3- ой), аа, Б іл)-6-(3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- Ши й п чу рт, . (т, 4Н), 1.35 (аа, іл)упіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін 0-43, 1,8 Гц, 2Н ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б
МН» 8.56 (в, 1Н), 7.95
Е (5, 1Н), 7.18 (ї,
МО ще у-73.9 Гц, 1),
ОН: 6.38 (б в, 2Н), 6.36 - 6.00 (т,
М 1Н), 4.82 (а,
Ж У-7.0 Гц, 1), 92 0,002 Ф М М 4.77 - 4ААБ (ті 415 |Е
З 1ТН), 3.45 (в, 2Н), 3.42 - 3.34 (т, 5-І6-К1А, 45)-341Н), 3.16 - 3.04 азабіцикло|2.2.1|)гептан-З-іл|-2-(3- |(т, 1Н), 2.88 (аа, азабіцикло!|2.1.1|гексан-3- 9-6.9, 3.1 Гц, 1Н), іл)піримідин-4-іл|-З3- 2.61 (5, 1Н), 1.93 (дифторметокси)піридин-2-амін (5, 2Н), 1.73 - 1.44 (т, 5Н), 1.41 - 1.26 (т, ЗН).
Таблиця 1
Мо . їм ЯМР (400
Мгц, ДМСО) б че 8.88 (з, 2Н), 6.93 р (56, 2Н), 6.35 - мМ 610 (т, 1Н), 4.82 (й, 9-7.0 Гц, 1Н), - 477 - АД (т, 1Н), 3.44 (5, 2Н),
М 3.37 (й, 9-84 Гу, 93 0,01 | Ж 1), 3.21 - 2.98. 350 |Е
МОМ ій ,, (т, 71), 2.91 - 2.83 (т, 1Н), 2.61 а, 9-1.9 Гц, 1Н о БВ, 48у3 82 (в, 2) 7; азабіцикло|2.2.1|гептан-3-іл|-2-(3- І 15? АН азабіцикло|2.1.1)гексан-3- 15 іт ), іл)упіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін Ін) 136 ( те гц, 1), 1.31 (49, 94.3, 1.6 Гц, 2Н). їн ЯМР (400
МН» МГц, ДМСО-дв) б
А 8.89 (в, 2Н), 6.97
МОМ (5, 2Н), 6.19 (в,
І я 1), 482 (а, 9-64 Гц, НН), ч 3.74 (рг.5, 2Н), 94 0,028 | М 3.44 - 3.38 (т) 335,8 |А
М А АН), 2.88 - 2.87
К М Я (т, 1), 1.92 .- 1.87 (т, 2Н), 1.65 95-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- (в, 2Н), 1.31 (в, іл)-6-(3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3- |2Н), 0.73 - 0.72 іл)піримідин-4-іл|піримідин-2-амін (т, тн), 013 - 0.12 (т, 1Н).
МН ЯМР (400
МН МГц, метанол-дя) ди б 8.76 (5, 2Н),
ММ 6.45 (рг.5, 1Н), 5.02 - 4.98 (т, ї- 1Н), 4.63 (5, 1Н), 3.78 - 3.77 (т,
М 1н), 3.70 - 3.68 95 0,68 п | у (т, 18), 343 - З1119Ц|А
ММ 3.42 (т, 1Н), 3.38 о: 4 - 3.30 (т, ІН), в5-(2-циклопропіл-6-((15, 48)-2-окса- те Гвв З Де 5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- ), 2Н 118 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін іт (тен) 0 86 - 0.83 (т, 2Н).
Таблиця 1
Мо .
Сжофвхкоию| 00осеюю 000 ГК,
МН її ЯМР (400 2 МГц, ДМСО-ав) б о 8.90 (в, 2Н), 6.97 (5, 2Н), 6.А1 (5,
Ж 1Н), 4.81 - 4.79 (т, ІН), 4.70 - зм 4.44 (т, 2Н), 3.43 (5, 2Н), 2.70 - 0,14 М в 2.89 (т, 2н), 2.25. 92 |А
З - 2.24 (т, 2Н), но 1.92 (5, 2Н), 1.80 8-(6-(2-амінопіримідин-5-іл)-2-(3- | 1.73 (т, 4Н), азабіцикло|(2.1.1)гексан-3- 1.64. - 1.61 (т, іл)піримідин-4-іл|-3-метил-8- 2гН), 1331 - 1.30 азабіцикло!/3.2.1|октан-3-ол Ст 2Н), 0.95 (5, ї- ЯМР (400
МГц, хлороформ-
І а) б 8.88 (5, 2Н),
ММ 6.08 (в, 1Н), 5.70 ру (5, 2Н), 4.94 (а,
У-7.2 Гц, 1), 421 (0, 9У-12.8
М Гц, 2), 3.72 - 97 0,32 Ж 3.64 (т, 2Н), 3.57. 368,0 |А ваш: і (5, 2Н), 2.94 - (о) 2.91 (т, 1Н), 2.62 - 2.56 (т, 2Н), 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3- зе с, ув й іл)-6--2,6-диметилморфолін-4- ан 44г (да, ничих по . -2.0, 4.4 Гц, 2Н), іл)упіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін 1.28 (а, 2-68 ГЦ, бН). ї- ЯМР (400
МН МГц, метанол-дя) ро б 8.85 (з, 2Н),
ММ 6.30 (в, 1Н), 4.88
Ї - 4.86 (т, 1Н), 4 4АА - ААЗ (Т, 2Н), 4.12 - 4.06
М (т, 2Н), 3.53 (5, 0,101 | Ж 2нН), 310 (ад) 365,9 |А
ММ ій ,, У-52.0, 12.8. Гц, щу 2Н), 2.92 - 2.90 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- Тв турито (5 іл)-6-(8-окса-3- (т гн) 4 87 Ш азабіцикло|3.2. Поктан-3- 1479 (т, ЗН), 1.40 іл)упіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін (ча, 9-2.0, 4.4 ГЦ, 2).
Таблиця 1
Мо .
Сжофвхкоию| 00осеюю 0001 Тео,
Мне НН ЯМР (400 о МГц, ДМСО-ав) б 8.90 (в, 2 Н), 6.97
Ж (5, 2 Н), 6.34 (5,1
Н), 4.84 - 4.82 0,043 | ЗМ (т, 2 Н), 3.40 (5/ 3361 |А 4 Н), 2.96 - 2.86
М ак (т, 2 Н), 1.95 (а, 9-19.6 Гц, 4 Н), 5-(2,6-біс(3-азабіцикло(2.1.11гексан-| 1-32 - 1.31 (т, 4
З-іл)піримідин-4-іл|піримідин-2-амін Н). ї- ЯМР (400
Мне МГц, ДМСО-дв) б о. ЕЕ 8.58 (5, 1Н), 7.97
Ме (85, 1), 718 (ї
І : д-73.8 гц, 1), 6.47 (в, 2Н), 6.25
М (бг.5, 1Н), 5.00 -
Ж 4.97 (т, 1Н), 4.85 100 0,001 Гітм М М - 4.83 (т, 1Н)) 416,9 А
І Я 4.68 (5, 1Н), 3.78 024 (94, 4-64 Гц, 1Н), 5-(2-(3-азабіцикло(|(2.1.1)гексан-3- | 3.66 (й, 9-7.2 Гц, іл)-6-К15, 45)-2-окса-5- 1Н), 3.52 - 3.46 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- (т, 4Н), 2.90 - іл|піримідин-4-іл|-3- 2.89 (т, 1Н), 1.95 (дифторметокси)піридин-2-амін - 1.87 (т, 4Н), 1.32 (в, 2Н).
МН» ї- ЯМР (400 дм МГц, ДМСО-св) 5 хе 8.95 (5, 1Н), 8.54
І (в, 1Н), 7.26 (бг.в, 2Н), 6.50 (Брг.5, зм 1Н), 5.04 - 5.01
А ТЕ) ав 5, Н),
Ї о. 5, ; 101 0,026 М; М 72 378 (а ето гу 3759 |А ої ІН), 3.66 (9, 2-аміно-5-(2-(3- 9-7.2 Гц, 1), азабіцикло|2.1.1)гексан-3-іл)-6-((15, 3.47 - 3.44 (т, 45)-2-окса-5- АН), 2.92 - 2.89 азабіцикло(|2.2.1|)гептан-5- (т, 7Н), 1.95 - іл|піримідин-4-іл|піридин-3- 1.87 (т, 4Н), 1.35 карбонітрил - 1.33 (т, 2Н).
Мне ї- ЯМР (400 сі МГц, ДМСО-ав) б
МО 8.67 (в, 1Н), 8.23 я (в, 1Н), 6.66 (в, 2Н), 6.30 - 6.20 с (т, ІН), 5.04 - 102 0,024 | ї 4.98 (т, 1Н), 4.93 385,0 |А гм М М - 4.83 (т, 1Н),
І З 4.71 - 4.67 (т, 02 18), 3.77. (9, 5-(2-(3З-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- 9-60 Гц, 1), іл)-6-К15, 45)-2-окса-5- 3.66 (а, 9-7.2 Гц,
Таблиця 1
Мо .
Сжофвхкоию| 00осеюж000 онко ГК, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 1Н), 3.52 - 3.44 іл|піримідин-4-іл|-3-хлор-піридин-2-|(т, 4Н), 2.90 - амін 2.88 (т, 1Н), 1.94 - 1.91 (т, 2Н), 1.90 - 1.86 (т, 2Н), 1.33 - 1.31 т, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц,
МН Є ДМСОНО-о6). 5
Ї 1н), 8.32 - 8.28 4 (т, 1), 6.60 - 6.10 (т, 1Н), 5.20
М - 5.00 (т, 1Н), 103 0,018 на - Тв тва Дт 419,0 |А 02 А З (т, 18), 3.79 -
Б-Г2-(3-азабіциклої2.1.1тексан-3- | 9-75 Де» ей), зв й - 3. (т, 4Н), іл)-6-К15, 45)-2-окса-5і 5 93 - 291 (т азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 1н) 202 - 1.99 іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (т гн) 4 95 Ш (трифторметил)піридин-2-амін 4 89 (т гн) 1.35 5, 2Н).
МН» її ЯМР (400
АХ МГц, ДМСО-ав) б
ММ 8.90 (в, 2Н), 6.97 ру (5, 2Н), 6.42 (5, 1Н), 4.82 - 4.80 (т, 1Н), 4.59 -
М 4.54 (т, АН), 3.90 104 0,069 Ж - 3.86 (т, 1Н)) 3801 |А
МОм І 2.89. - 2.87 (т, 1), 2.26 - 2.25 но пиши | (т, 2Н), 1.99 - 8-(6-(2-амінопіримідин-5-іл)-2-(3- 1.86 (т, 7Н), 1.65 азабіцикло!|2.1.1|гексан-3- -1.61 (т, 2Н), ілупіримідин-4-іл|-8- 132. - 1.30 (т, азабіцикло|3.2.Цоктан-3-ол он). ї- ЯМР (400
Мне МГц, ДМСО) б ре 8.86 (в, 2Н), 6.75
МОМ (5, 2Н), 6.61 (9, це де1.7 гц, лН), 5.81 (а, 9-1.7 Гу, що (тин), 485 (5, 105 1,36 с - М 2Н), 3.68 (4, 365
З 9-10.8 Гц, 2Н), ів; 3.44 (а, 9-10.9 5-І(І6-(З-азабіцикло(2.1.1)гексан-3- |Гц, 2Н), 3.37 (5, іл)-4-(3-окса-8- 2Н), 2.95 - 2.87 азабіцикло!|3.2.1|октан-8-іл)-2- (т, 1Н), 1.97 - піридиліІпіримідин-2-амін 1.91 (т, 6Н), 1.30 (аа, уУ-4.3, 1.8 Гу,
Таблиця 1
Мо ! оче ф|віккомму 0 стулюа | нямео | Мну | олосів рт
Її ЯМР (400
Мгц, дМСОо) б д 8.84 (5, 2Н), 8.73 с (5, 2Н), 6.49 (4, » Й д-16 гц, НВ), д 5.67 (й, у-1.6 Гу, 1), 4.77 (да, 106 0,98 с 9-5.4,1.8 Гц, 1Н), 335 4.63 (й, 9-68 ГЦ, ьсант 1Н), 3.36 (з, 2Н), 2.96. - 2.88 (т, 5-І4,6-біс(3-азабіцикло|2.1.1)гексан- 2Н), 1.92 (до,
З-іл)-2-піридилІпіримідин-2-амін 5-16.5, 162 Гу,
АН), 1.35 - 1.25 т, 4Н). це Н ЯМР (400 д МГц, ДМСО-ов) б (5, 2Н), 6.52 (в,
Ж 1), 4.82 (9, 9-6.8. Гц, МН),
М 465 - 450 (т, 107 0,13 | Ж 23), 3.62 (й) 3661 |А
ММ З 9-10.8 Гц, 4Н),
Те) 3.53 (9, уУ-10.4 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- |У, 2Н), 2.89 7 ; 2.87 (т, 1Н), 1.96 іл)-6-(3-окса-8- - 186 (т, 6Н) азабіцикло|3.2. Цоктан-8- 182 (да -о 0 іл)упіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін А Гц, 2Н). т ЯМР (400
Мгц, дМСсОо) б
МН 8.85 (5, 2Н), 6.75 ди (5, 2Н), 6.44 (5, мем ІН), 5.57 (5, 1Н), 4.78 - 476 (т, - 2Н), 4.65 (5, 1Н), 3.75 (44, 9-73,
М 11 Гу, 1), 3.66 108 0,32 , | в (а, 9-74 Гц, 1), ЗБ
Ім 7 347 (49, 4-97, о: 4 1.3 Гу, 1Н), 3.36 5-І6-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- (5. мані й, ік іл)-4-(158, 45)-2-окса-515 90 ( я Ів азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2- 28 гц ін) Й 93 піридиліІпіримідин-2-амін - 482 (т, 4Н), 1.33 - 1.27 (т, 2н).
Таблиця 1
Мо .
ОК К; (мкм) Структура ІН ЯМР МН Спосіб
МН» мем -
М
109 0,48 ра ЯМР немає з68 |С гм М 7
Я
5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3- іл)-6--2,2-диметилморфолін-4- іл)упіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін ї- ЯМР (400
Мне МГц, ДМСО-ав) б ри 8.91 (в, 2Н), 6.99 ; М (в, 2), 6.30 - -5 6.10 (т, 1Н), 5.10 - 4.90 (т, 1Н), шк тн ато ві 110 0,02 Ст а (т, 1Н), 3.85 - 352 |. А - У, 3.76 (т, 1Н), 3.66 о. - 83.64 (т, 1Н), 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- 13.45 - 3.38 (т, іл)-6-К15, 45)-2-окса-5- АН), 2.91 - 2.87 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- (т, 7Н), 1.93 - іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін | 1.86 (т, 4Н), 1.34 - 1.29 (т, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б
МН» 8.95 (з, 2Н), 7.08
А (5, 2Н), 6.98 (в, т М 1н), 4.29 - 4.21 - (т, 7), 3.96 - 3.91 (т, 2Н), 3.63
М - 3.48 (т, 2Н), 111 0,15 | Ж 3.43 (10, 9У-11.2) 341 |С
ММ 3.4 Гц, 2Н), 2.78- о ре; 2.70 (т, НН), 2.09-1.96 (т, 2Н), 5-(2-(2-метилпіролідин-1-іл)-6- 1.2 - 1.85 (т, тетрагідропіран-4-іл-піримідин-4- |1Н), 1.82 - 1.73 іл|Іпіримідин-2-амін (т, 4Н), 1.71 - 1.64 (т, 1Н), 1.25 а, 9-6.2 Гц, ЗН).
Таблиця 1
Мо .
Сжоіяккою| стю Щняе Тк екев, ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б
Мне 8.95 (з, 2Н), 7.08
А (5, 2Н), 6.98 (в, " М 1), 425 (ад, -й 9-61, 4.2 Гц, 1Н), 3.94 (да, 9У-9.7,
М 2.3 Гц, 2Н), 3.64 112 | Ж - 3.49 (т, 2Н)) З3А1 |С
ММ 3.43 (і, 9-11.3, о ре; 3.1 Гц, 2Н), 2.79 - 2.69 (т, 1Н), 5-(2-(2-метилпіролідин-1-іл)-6- 2.10 - 1.85 (т, тетрагідропіран-4-іл-піримідин-4- |2Н), 1.91 - 1.72 іл|Іпіримідин-2-амін (т, 5Н), 1.72 - 1.63 (т, 1Н), 1.25 а, уУ-6.3 Гу, ЗН). її ЯМР (400
МНЕ МГц, хлороформ-
Е 4) б 8.75 (5, 1Н),
МК 8.36 (в, 1Н), 6.96
ЩІ (5, 18), 6.11. (в, 1Н), 5.64 (5, 2Н), ах 4.74 - 4.67 (т,
АН), 4.38 - 4.23 113 0,74 ва (т, ЗН), 3.93 - 464,0 |Е
М ве 3.90 (т, 2Н), 3.63 й о - 8.56 (т, 1Н), (в) 3.35 (5, ЗН), 2.98 5-(6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-4-І1- |(а, 9-10.8 ГЦ, (оксетан-3-іл)-4-піперидил/|-2- 2Н), 2.54 - 2.46 піридил)-3-(трифторметил)піридин-|(т, 1Н), 2.06 -- 2-амін 1.99 (т, 2Н), 1.93 - 1.88 (т, 4Н).
МНЕ їн ЯМР (400
Е МГц, хлороформ-
Ме а) б 8.76 (5, 1Н),
І я 8.36 (в, 1Н), 6.89 (5, 1Н), 6.14 (5,
М 1Н), 5.53 (в, 2Н), - БН), хвв а Бо |в 114 БН), 4.38 - 4. ,;
М ме (т, 2Н), 4.20 - й Е 4.11 (т, 2Н), 3.63 (в) - 3.60 (т, 1Н), 5-І6-(3-фторазетидин- 1-іл)-4-(1- 3.00 - 2.98 (т, (оксетан-3-іл)-4-піперидил|-2- 2Н), 2.54 - 2.49 піридил|-3-«трифторметил)піридин-| (т, ТТН), 2.04 - 2-амін 1.90 (т, 6Н).
Таблиця 1
Мо .
Сжофвхкоию| 00осеюю 000 ГК, її ЯМР (400
МГц, метанол-дя) че б 8.52 (5, ІН), 2 8.20 (5, 1Н), 7.01 ми (5, 1Н), 6.24. (в, 1Н), 5.66 - 5.34 4 (т, тн), 472 - 4.71 (т, 2Н), 4.66
М - 4.62 (т, 2Н), 115 0,49 ро 4.40 - 4.31 (ті 41815 | ГЕ
Ме 2Н), 414 - 41
М Е (т, 71Н), 4.08 - 7 4.05 (т, 1Н), 3.56
З-хлор-5-(6-(3-фторазетидин-1-іл)- | 5 З Ст т 4-П1-(оксетан-З-іл)-4-піперидил/-2- 2Н) 2.81 В 2 Бо піридилІпіридин-2-амін (т, 18), 2.03 .- 2.00 (т, 2Н), 1.97 - 1.78 (т, 4Н). ї- ЯМР (400
МГц, метанол-дя)
МН» б 8.86 (5, 2Н), ра 7.01 (в, 1Н), 6.26
МОМ (5, 1), 5.53 -
Ї 2 5.36 (т, 1Н), 4.74 - 4.71 (т, 2Н),
М 4.65 - 4.62 (т, 2Н), 4.40 - 4.31 116 1,61 - М (т, 2Н), 414 1 З851ву|Е
М ве 4.05 (т, 2Н), 3.56 й Е - 8.52 (т, ІН), (в) 2.93 (й, 9-12.0 5-І6-(3-фторазетидин- 1-іл)-4-(1- Гц, 2), 2.64 - (оксетан-3-іл)-4-піперидил|-2- 2.56 (т, 1Н), 2.03 піридиліІпіримідин-2-амін - 1.89 (т, 2Н), 1.97 - 1.81 (т,
АН).
Мне мем ще їн ЯМРО (400
МГц, ДМСО) б с 8.93 (в, 2Н), 7.00 117 0,71 | Х (5, 2Н), 6.60. (5, 344 а гм М М 1Н), 3.70 - 3.60 (т, 16Н). о. Со 5-(2,6-диморфолінопіримідин-4- іл)упіримідин-2-амін
Таблиця 1 , Мо .
ОК К; (мкм) Структура ІН ЯМР МН Спосіб
То ЯМРО (400
МГц, хлороформ-
МН» а) б 8.56 (5, 1Н), о Е 8.01 (5, 1Н), 6.71 г (в, 1Н), 6.57 (Ь ро: У-73.6 Гц, 1), 497 - 4.93 (т,
С ЗН), 3.55 (в, 2Н),
КІ Ж 3.50 - 3.А7 (т, 118 0,001 ГУ м М, 2Н), 3.38 (в, ЗН)) 459,15 |С
К М 3.22 (д, 4-8.4 Гц, о 2Н), 2.94 - 2.92 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3- (т, 1н), 2.72 - іл)-6-К1 В, 55)-3-(2-метоксиетил)-3- 2 69 (т гн) 2.52 азабіцикло!|3.1.0|гексан-6- -о50 (т ! 2н) іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 2.32 (5 Ін) 2.09 (дифторметокси)піридин-2-амін (в 2н) 1.98 (в 2Н), 1.46 - 1.44 т, 2Н).
МН» НО ЯМР ОО (400
ОАЕ МГц, хлороформ- чЧДх з й йо а) б 8.58 (5, ІН),
Ол 8.03 (5, 1Н), 6.71 (5, 1), 6.58 (ї,
М У-73.2 Гц, 1),
КІ ре 4.96 (5, ЗН), 3.97 пеоровюг 0 ОИ7У ОК нузтв в, ону зем о в 3.56 (в, 2Н), 3.00 о - 2.95 (т, 1Н), 1-(1В, 55)-6-І6-(в-аміно-5- 2-31 (5, 2Н), 2.07 (дифторметокси)-З-піридил|-2-(3- | 2-00 (т, 5Н), азабіцикло|2.1.1Ігексан-3- 1.72 (в, 1Н), 1.60 іл)піримідин-4-іл|-3- (а, 5-3.6 Гц, 1Н), азабіцикло|3.1.0)гексан-3-іл|етанон | 1-47 (5, 2Н).
МН.
АХ НО ЯМР ОО (400
МОМ МГц, хлороформ-
І я 4) б 8.95 (5, 2Н), 6.65 (5, 1Н), 5.31 (5, 2Н), 4.97 (4, тм У-7.2 Гц, 1),
К - 3.56 (з, 2Н), 3.30 й і (4, 4-9.2 Гц, 2Н), 120 0,01 С 2.98 - 2.93 (т/ 81510
Д 2Н), 2.75. (й, 3-8.8. Гц, 2), но 01250 (в, 2Н), 210 1-18, 55)-6-(6-(2-амінопіримідину(в, 1Н), 2.02. (в, о-іл)-2-(З-азабіцикло|2.1.1)гексан-3-| 2н), 1.99 (в, 2Н), іл)піримідин-4-іл|-3- 1.46 - 1.45 (т, азабіциклої3.1.0)гексан-З-ілі|-2- 2Н), 1.19 (5, 6Н). метил-пропан-2-ол
Таблиця 1
Мо . їн ЯМР (400
МГц, хлороформ-
МН» 4) б 8.58 (5, 1Н),
О.О 8.03 (5, 1Н), 6.72
Же, чн), 688 - Е 9-73.2 Гу, 1), 4.97. - 4.93 (т, зм ЗН), 4.71 - 4.67 (т, 2Н), 4.69 -
С АХ мит М 4.61 (т, 2Н), 3.82 121 0,003 ГУ 0; Свв (т, зн) 5712 |С ша 3.56 (5, 2Н), 3.14
Ге) (а, 9-8.8 Гц, 2Н), 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- |2.95 - 2.93 (т, іл)-6-КІВ, 55)-3-(оксетан-3-іл)-3-1Н), 2.50. (4, азабіцикло!|3.1.О|гексан-6б- 3-8.4 Гц, 2Н), іл|піримідин-4-іл|-3- 2.35 0 - 2.34 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 1Н), 2.13 (5, 2Н), 1.99 (5, 2Н), 1.49 - 1.45 (т, 2Н). їн ЯМР (400
МГц, хлороформ-
МН ЕЕ а) б 8.86 (5, 1Н), 8.41 (в, 1Н), 6.71 ге (5, 1), 4.98 - й- 4.92 (т, 1Н), 4.69 - 462 (т, 2Н),
М 462 - 4.59 (т, 2Н), 3.82 - 3.75 х Ж !
М М (т, 1Н), 3.55 (5, 122 0,02 ГУ З 5), 342 (91 589 |С 9-8.8 Гц, 2), 7 2.93 .- 2.92 (т, 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3-. |1Н). 02.49. (а, іл)-6-КІВ, /55)-3-(оксетан-3З-іл)-3-9-8.4 Гц, 2Н), азабіцикло!|3.1.0|)гексан-6- 2.35 - 233 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 2 ля б тт (трифторметил)піридин-2-амін й ше т, 2Н), 1.45 - 1.43 т, 2Н).
МН се ІН ЯМР (400
О.1ОЕ МГц, ДМСО-в) б ; ве 8.73 (в, 1Н), 8.15
ДОВ (5, 18), 7.10 (в, 1Н), 6.92 (5, 2Н),
М 4.85 - 4.83 (т,
ІН), 457 - 4.54
КАК
М М (т, 2Н), 4.46 - 123 0,02 У З дз (т он), 3.79 4759 |С
М - 3.69 (т, 1Н), 97 3.45 (в, 2Н), 3.06 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- (й, У-8.8 Гц, 2Н), іл)-6-К1А, 55)-3-(оксетан-3-іл)-3-2.91 - 2.89 (т, азабіцикло!|3.1.0)гексан-6- 1Н), 2.40 (а, іл|Іпіримідин-4-іл|-3- У-8.4. Гц, 2Н), (трифторметокси)піридин-2-амін |2.29 (5, 1Н), 2.05
Таблиця 1
Мо . жовккою| се 00|оняжо (Вб Деко (5, 2Н), 1.96 (5, 2Н), 1.33 - 1.32 т, 2Н). їн ЯМР (400
МН» МГц, хлороформ-
Ге) Е а) 6 8.58 (5, 1Н), мм й 8.04 (в, 1Н), 7.19
ДІ в (5, 1), 6.58 (Її, 9-73.2 Гу, 1),
М 4.97 (в, 2Н), 4.69
КО - 469 (т, 4Н), о 3.81 - 3.75 (т, 124 0,02 1), 312. (а, 161 ІС ги Ч-8.8. Гц, 2), й 2.49 (а, 9У-8.4 Гц, 5-(2-циклопропіл-6-((18, 55)-342Н), 2.42 - 2.40 (оксетан-3-іл)-3- (т, 1), 2.18 - азабіцикло!|3.1.0)гексан-6- 2.15 (т, 1Н), 2.11 іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (56,0 2Н), 1.11 - (дифторметокси)піридин-2-амін 1.08 (т, 2Н), 1.00 - 0.97 (т, 2Н). їн ЯМР (400
МН» МГц, хлороформ- о. Е а) 6 8.53 (5, 1Н),
М в 7.97 (в, 1Н), 7.14
Дт (5, 18), 6.52. (ї, д-73.6 Гц, 1),
М 4.93 (5, 2Н), 3.26
М - 83.20 (т, 2Н), 125 0,11 щі ГУ Є 3.05 - 3.00 (т, 4421 |С 28), 2.71. (а, ва; ч-8.8. Гц, 2), 5-(2-циклопропіл-6-((1 А, 55)-342.27 - 2.25 (т, (2,2,2-трифторетил)-3- 1Н), 2.11 - 2.10 азабіцикло!|3.1.О|гексан-6- (т, 1Н), 2.04 (5, іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 2Н), 1.18 - 1.03 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 2Н), 0.96 - 0.91 (т, 2Н). їн ЯМР (400
МГц, хлороформ-
МН» а) б 8.55 (5, 1Н), ро 8.02 (5, 1Н), 7.17 ії р т (5, 1), 6.58 (Її, д-73.2 Гц, 1),
С 4.96 (5, 2Н), 3.46 що, (5 9-6.4 Гц, 2Н), че 3.36 (5, ЗН), 3.21 126 0,003 у (нео гц) 02 с що 2.70 - 2.67 (т, 5-(2-циклопропіл-б6-(1В, 55)-3--242Н), 2.49 (а, метоксиетил)-3- у-8.8. Гц, 2), азабіцикло|3.1.0|гексан-6- 2.38 (5, 1Н), 2.17 іл|Іпіримідин-4-іл|-3- -2415 (т, 1Н), (дифторметокси)піридин-2-амін 2.06 (5, 2Н), 1.11 - 118 (т, 2Н), 0.99. - 0.96 (т,
Таблиця 1
Мо . ож о |ккоюкм) стала | нямео | Мнуослосю ну мно 'ЯНОЯМРО (400 о Е МГц, хлороформ- ми а) б 8.60 (5, 1Н),
І Е 8.05 (5, 1Н), 7.18 (5, 1), 6.60 (Її, 9-73.2 Гц, 1), 7 4.99 (в, 2Н), 3.30 м я (94, 4-88 ГЦ, 2Н), 2.92 - 2.85 (т, 127 0,001 ц У тн) 275 (а) 322 |С
Д 9-84 Гц, 2Н), 2.51 (в, 2Н), 2.34 по ! (5, 18), 2.20 - 1-(аВ, 58)-6-І6-Іб-аміно-5- 5 16 (т, 1Н), 2.10 (дифторметокси)-З-піридилі/-2- (в 2Н), 119 (в циклопропіл-піримідин-4-іл|-3- вн) 114 й 111 азабіциклоїЇ3.1.0)гексан-3З-ілі|-2- (т гн) 110 - метил-пропан-2-ол 100 т, 2), їн ЯМР (400
Мне МГц, хлороформ- о. ОЕ 4) б 8.57 (5, 1Н), м 8.02 (в, 1Н), 6.69 -д Е (5, 1Н), 6.58 (Її,
У-73.6. Гц, 1),
М 5.01 - 4.94 (т,
Ж ЗН), 3.98 Ж (а, т ко, 9-84 Гц, 1), 128 0,008 М у 3.75 - 3.66 (т) 457151|0 - 2Н), 3.57 - 3.55 о (т, ЗН), 2.95 - 1-18, 55)-6-І6-Іб-аміно-5- 2.94 (т, 1Н), 2.32 (дифторметокси)-З-піридил|-2-(3- )- 2.26 (т, 4Н), азабіцикло|2.1.1|гексан-3- 2.00 (5, 2Н), 1.70 іл)упіримідин-4-іл|-3- - 1.68 (т, 1Н), азабіцикло!|3.1.0)гексан-3- 146 - 1.45 (т, іл|Іпропан-1-он 2Н), 1.16 (, У-7.6
Гц, зн). це ТО ЯМРО (400 2 МГц, ДМСО-дв) б ч- Ше 8.60 (5, 1Н), 7.99 (85, 1), 717 (6 хх й д-73.8 Гц, В), 6.43 (5, 2Н), 5.51 акт - 5.30 (т, 1Н), 129 0,001 ) «І 4.99 (5, 1Н),, 467. 423 |Е
ІТ М Ме (5, 18), 3.93 - 02 4 3.74 (т, ЗН), 3.74 - 3.44 (т, 4Н),
З-(дифторметокси)-5-(2-(35)-3- 3.35 (в, 1Н), 2.28 фторпіролідин-1-іл|-6-К15, 45)-24 7 201 (т, 2н) окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- 4 92 що 82 " моні : м : . . (т, іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін ?Н
Таблиця 1 жо фккою| 00осююж000Щня Ток, екв,
Ї ЯМР (400
МН» МГц, ДМСО-ав) б о Е 8.59 (5, 1Н), 7.98
М в (в, 1), 716 (ї хо Е 1Н), 6.41 (5, 2Н), 4.98 (в, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.06 -
СМ
3.99 (т, 1Н), 3.78 130 0,022 м зма о (4, 3-74 ГЦ. М), 435 |Е «(і - х 3.70 - 3.53 (т, о АН), 3.46 (9,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3- 9-1041 Гц, 2Н3.35 метоксипіролідин-1-іл)-6-(2-окса-5-|(в, 1Н), 3.26 (в, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- ЗН), 2.06 - 1.93 ілупіримідин-4-іл|піридин-2-амін (т, 2Н), 1.86 (5, 2). 'Ї ЯМР (400
МН» МГц, ДМСО-ов) б
М бр 8.57 (5, 1Н), 7.94 і (в, 1), 715 (ї сх 1Н), 6.43 (5, 2Н), 4.95 (в, 1Н), 4.66
Фе (5, 1Н), 3.95 (в, : к 4Н), 3.77. (9, 131 0,01 гі М М У-73 Гц, 1Н), 431 Е о: 4 3.64 (а, 9У-7.3 Гц, 5-І2-(2-азаспіро|3.3)гептан-2-іл)-6- МБ 4 ле «М (15, 45)-2-окса-5- 3.35 (в 1н) 215 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- (ї 3-76 гц, 4н) іл|Іпіримідин-4-іл|-3- ї91 - 171 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін АН І ' їн ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б
МН 8.59 (5, 1Н), 7.97 2 (5, 18), 716 (ї ч- шк У-73.8 Гц, 1), 6.42 (5, 2Н), 4.98 з Е (5, 18), 4.66 (85, 1Н), 4.50 (ї, У-5.6
УМ Гц, 1Н), 3.85 (4, щ ре 97.4 Гц, НН), 132 0,014 М М М 3.81 - 3.68 (т) 447 |Е щу 3 4Н), 3.65 (9, о; 97.3 Гу, 1), 5-(2-(2,3,За, 4,6,ва- 1 тав в гексагідрофуро|2,3-с|пірол-5-іл)-6- д-10 г ІН ' (2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-54 5 Ц, ), іл)піримідин-4-іл|-З3- 385 (5 (т. тн (дифторметокси)піридин-2-амін 214 - 198 (Т, 1Н), 1.93 - 1.73 т, ЗН).
Таблиця 1
Мо . жор сек во Денев
Н ЯМР ОО (400
МН» МГц, ДМСО-дв) б
А оо оЕ 8.58 (5, 1Н), 7.94 во (в, 18), 7.37 -
Ж Е 6.94 (т, 1Н), 6.45 (5, 2Н), 4.97 (в, мМ 1Н), 4.67 (5, 1Н), 3.97 - 3.89 (т, 133 0,08 а зм он), зв - 379 35 |Е 02 4 - (т, ЗН), 3.65 (а, : 0-. У-7.3 ГЦ, 1),
З-(дифторметокси)-5-(2-(З-метокси- 344 (0, У-10.4
З-метил-азетидин-1-іл)-6-К15, 45)4 Гц, ТТН), 3.40 - 2-окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептан-5- | 3.30 (т, 1Н), 3.20 іл|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін (5, ЗН), 1.86 (5, 2Н), 1.44 (5, ЗН). ї- ЯМР (400
Мгц, ДМС) б
МН» 8.53 (а, 9-1.9 Гу, 1Н), 7.94 (в, 1Н), му ОсгаН 7.50 (а, 9-1.9 Гу, це 13, 7417. (Ь 9-74.0 Гц, 1), 7.16 (5, 1Н), 6.35 154 002 в (г в, 2Н), 4.62 - , ; - 4.50 (т, 2Н), 4.45
М - 432 (т, 2Н), й 3.82. - 3.70 (т, (о) Ін), 3.70 - 3.60 6б-циклопропіл-5'-(дифторметокси)-|(т, ЗН), 3.28 - 4-(1-(оксетан-З-ілуазетидин-З-іл)- | 3.23 (т, 2Н), 2.17 (2,3'-бипіридин|-6'-амін - 2.03 (т, МН), 1.05 - 0.85 (т, 4Нн їн ЯМР (400
МГц, метанол-дя)
Мн» 5 8.48 (5, ІН), о. ЕЕ 7.99 (в, 1Н), 6.91
Ми (5 9-73.6 Гц, 1Н), гі 6.70 (рів, 1Н), 5.30 - 5.20 (т,
Гм 1Н), 4.75 (в, 1Н), 135 0,00581 я 2 3.92 - 3.90 (т) 390,1
ЕД є ІН), 3.83. (4, : У-7.8 Гц, МН), 5-(2-циклобутил-6-((15, 45)-2-окса- 3.61-3.58 (т, 2Н),
Б5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5- 3.49. - 3.45 (т, іл|піримідин-4-іл|-3- 1Н), 2.48 - 2.45 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 2Н), 2.32 - 2.29 (т, 2Н), 2.04 -2.00 (т, 4Н).
Таблиця 1
Мо . жо фрхктю се 0001 яко Тен їн ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 8.54 (в, 1Н), 7.93
МН (5, 1), 716 (ї ще Е У-74.0 Гц, 1), митр 6.43 (з, 2Н), 6.38
ФО . - 60 (т, НН), 479 - 457 (т, ге ЗН), 3.56 (5, 1Н), й ру 3.41 - 3.34 (т, 136 0,00051 ГЕМ худ, ЗН), 3.31 - 3.29) 4742 нісо 1 (т, 2Н), 3.29 - 5-(2-(3-азабіцикло(2.1.1)гексан-3- | 3-22 Дт ! Де 7 іл)-6-Ц18, 45)-5-(2-метоксиетил)- і, ), пов 2,5-діазабіцикло(|2.2.1|гептан-2- 85 (т, 7. он іл|піримідин-4-іл|-3- чи дй щі (дифторметокси)піридин-2-амін Ін) 189 (в цу 1.77 (в, 1Н), 1.67 (5, 1), 1.30. - 1.25 (т, 2Н). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б
МН» 8.92 (5, 1Н), 8.37
СЕЗ (5, 1Н), 6.80 (в, м з 2Н), 6.48 - 6.20 4 (т, 1), 4.81 - в 4.64 (т, ЗН), 3.59
Ж (в, 2Н), 3.44 - 137 0,012 С м і ода (т пани 4762 нісо7 их 3.18 (т, 4Н), 2.92 5-(2-(3-азабіцикло|(2.1.1)гексан-3- |- 2.89 (т, 2Н), іл)у-6-К15, 45)-5-(2-метоксиетил)і2.65 - 2.64 (т, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2- 2Н), 2.50 - 2.45 іл|піримідин-4-іл|-3- (т, 1Н), 1.93 (5, (трифторметил)піридин-2-амін 2Н), 1.80 (5, 1Н), 1.89 (5, 1Н), 1.34 - 1.28 (т, 2Н). 1» о Е НО ЯМР (400
МО в МГц, сСОсСів) б у И: 8.47 (в, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.41 (в,
Б 1Н), 7.18 (5, 1Н), 138 0,0986 ме. Л 6.60 (І, Уне-73.2 3451 |Х
Гц, 1), 5.52 (0 йо СН. 5, ?Н), 2.98 (т, 2-(2-Іб-аміно-5-(дифторметокси)-3- 1Н), 1.77 (з, 6Н) піридил)-6-циклопропіл-4-піридилі- | 4 14 (т 2н), 1.05 2-метил-пропаннітрил; мурашина (т, 2Н). І кислота
Таблиця 1
Мо .
Мне
Ов їн ЯМР (400
ЇЇ д т МГц, СОсСів) б 4 8.58 (5, 1Н), 8.04 з (5, 2Н), 6.79 - ної Ж 6.72 (т, 1Н), 6.58 ноя і, (5, 2Н), 4.98 - 139 0,0163 М ц У, 4.93 (т, 2Н), 3.60 4841 |С о Н - 383.57 (т, 5Н),
У 8 352 - 3.44 (т, 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- |2Н), 2.96 - 2.95 іл)-6-К15, 58)-3-тіазол-2-іл-3- (т, ТТН), 2.38 (в, азабіцикло!|3.1.О|гексан-6б- 2Н), 2.01 (5, 4Н), іл|піримідин-4-іл|-3- 1.60 (5, 1Н). (дифторметокси)піридин-2-амін ї- ЯМР (400
Мне МГц, ДМСО-ав) б
О.О 8.57 (в, 1Н), 7.96 маша (5, 1), 7.42 - хх й 6.94 (т, 1Н), 6.71 р - 6.42 (т, ЗН), 140 0,00498 Фе 1 зва и 405 |Е
М ; З. .
Іф й З (т, 78), 355 - 3.40 (т, 2Н), 2.98 95-(2-(3-азабіцикло(2.1.1)гексан-3- -- 2,79 (т, 1Н), іл)-б-морфоліно-піримідин-4-іл|-3- |2.06 - 1.85 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 2Н), 1.42 - 1.22 т, 2Н).
МН о НОЯМРО (400 ша МГц, ДМСО-в) б
С Е 8.64 (5, 1Н), 8.01 (5, 1), 7А41 -
Фе Ян ну ще с 5, ; 6.47 (5, 141 0,00299 Фі М о 2Н), 552 - 5.39 429 |Е о (т, 1), 5.40 -
Е 5.23 (т, 1Н), 4.01
З-(дифторметокси)-5-(2-|циСс-3,4- |. з 86 (т, 2Н), дифторпіролідин-1-іл)-6- | 3.75 - 3.57 (т, морфоліно-піримідин-4-іл|Іпіридин- он). 2-амін її ЯМР (400
МН» Мгц, ДМСО-ов) б м Ше й 8.59 (в, 1Н), 7.98 «Ле (85, 1), 7.39 - 6.95 (т, 1Н), 6.41 ем я 2 6-22, б. 8.07 - 4.67 142 000322 (тм Кк, (т, їн), 472. - 7052 Е 02 4 4.55 (т, 1Н), 3.84 3-(дифторметокси)-5-І6-К15, 45)-247 9.71 (т, тн), окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5- 3.71 - 3.58 (т, іл|-2-піролідин-1-іл-піримідин-4- 1Н), 3.57 - ЗА іл|Іпіридин-2-амін (т, 95Н), 841 - 3.32 (т, 1Н), 1.99
Таблиця 1
Мо . жофкко сяк 1роняко во екв 11111111 лятві її їн ЯМР (400
Мгц, сосв) б
МН 8.60 (з, 1Н), 8.09 2 ОС (5, 1Н), 5.91 (в,
М з 1), 4.94 (9, у-8.8. Гц, 1), 4.87 (в, 2Н), 3.71 ген (5, 1Н), 3.57 (85, . р 2Н), 3.50 (5, ЗН), 143 0,0139 Ім шк, 3.36 (в, ЗН), 3.22. 492,0 нісо ІА - 83.10 (т, ІН), в5-(2-(3-азабіцикло|2.1.11гексан-3- Тв 5 й от іл)-6-К15, 45)-5-(2-метоксиетил)- АС І 2,5-діазабіцикло|2.2.1)гептан-2- (т, 2Н), 2.60 - пін о диці : 2.58 (т, 1Н), 2.01 іл|піримідин-4-іл|-3- -71,86 (т, ЗН) (трифторметокси)піридин-2-амін 4 88 і 8О (т. 1Н), 1.48 - 1.46 т, 2Н). їн ЯМР (400
МГц, метанол-дя)
МН» 5 8.17 (5, ІН),
Мм'ж» у 7.98 (5, 1Н), 6.15 ще (5, 1Н), 5.10 (85, 1Н), 4.72 (в, 1Н), с 4.61 (в, 1Н), 3.97 щи - 8.89 (т, ІН), 144 00167.) ГТМ і 3.87 - 3.83 (т) 407,2 |А 02 2Н), 3.56 (5, ЗН), 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|гексан-3- 13.54 - 3.45 (т, іл)-6-К15, 45)-2-окса-5- 1Н), 2.94 - 2.53 азабіцикло(2.2.1|гептан-5- (т, 18), 2.02 - іл|піримідин-4-іл|-3- щй їх (т. он (циклопропокси)піридин-2-амін 088-082 (,
АН). їн ЯМР (400
Мн» Мгц, ДМСО-ов) б
ОС 8.70 (в, 1Н), 8.13
М з (5, 1Н), 6.72 (8, і - 2Н), 6.34 (5, 1Н), 4.98 (в, 1Н), 4.66 с (а, 9-2.7 Гц, 1Н),
ЛА 4.49 (1, 94-5.5 ГЦ, ми кача 1Н), 3.93 - 3.80 145 0,180 02 (т, 1), 3.80 - 465 |Е
Б-(2-(цис-2,3, За, 4,6в,ва- зп 1 гексагідрофуро|2,3-с|пірол-5-іл)-6- 359 Щі 3.49 (т, (5, 45)-2-окса-5- 1н) З АБ (а, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- -104 гц 1Н), іл|піримідин-4-іл|-3- зд Щи 3.34 (т, (трифторметокси)піридин-2-амін 2Н) 303 - 287
Діастереомер 1 (т й 1н) 2 15 й 2.00 (т, 1Н), 1.93
Таблиця 1
Мо . жо фяккоюю| 0осяжю0001няж вс, еко, 11111111 лзтзу її 1 її ЯМР (400
Мн» МГц, ДМСО-дв) б
СЕ 8.93 (з, 1Н), 8.38
Мои З (5, 1Н), 6.77 (в, це 2Н), 6.32 (5, 1Н), 5.00 (в, 1Н), 4.67 зм (5, 1Н), 4.50 (ь
ЛА у-5.5. Гц, МН),
ГЕТТО, у 3.93. - 3.81 (т, 146 0,137 02: 1Н), 3.81 - 3.69. 449 |Е
Б-(2-(цис-2,3, За, 4,6,ва- Тв ща, з, й гексагідрофуро|2,3-с|пірол-5-іл)-6- (т в) З Ав (а (15, 45)-2-окса-5- Ін) 3.42 Й 332 азабіцикло|2.2.1)гептан-5- (т гн) 303 Ш іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 287 (т чн) 216 (трифторметил)піридин-2-амін 7 4 99 (т ' 1н)
Діастереомер 2 1.95 й 174 (т,
ЗН).
МН ЯМР (400
МН» МГц, сСОсІв) б
А 8.95 (в, 2Н), 6.67 мм (85, 1Н), 5.25 (85, - 2Н), 4.97 (а, 9-6.8 ГЦ, 1),
Н | тм 4.02 (а, 9-84 Гц, 147 0,106 не 2), 83.84 (й) 3371 С
Ї У З 98.4 Гц, 2Н), о. Ин 3.56 (з, 2Н), 2.96 5-(2-(3З-азабіцикло(|2.1.1)гексан-3- |- 2.94 (т, 1Н), іл)-6-К1В, 55)-34 2.30 (5, 2Н), 2.00 оксабіциклоїЇ3.1.О|гексан-б- (56,д 2Н), 1.87 - іл|піримідин-4-іл|піримідин-2-амін |1.86 (т, 1Н), 1.47 - 1.46 (т, 2Н).
МН ЯМР (400
МН» МГц, сСОсІв) б
О. Е 8.59 (з, 1Н), 8.03 ме (5, 1Н), 6.70 (5,
А 1), 6.58. (Її, 948.4 ГЦ, 1),
Н | р 4.97 (5, ЗН), 4.02 т х жк - 148 0,0148 УМ й Се Янв п 402,3 |С
Си "н 2Н), 3.57 (5, 2Н), 5-(2-(3З-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- 2.96 - 2.94 (т, іл)-6-К1В, 55)-34 1Н), 2.30 (5, 2Н), оксабіцикло!|3.1.0)гексан-6- 2.00 (в, 2Н), 1.88 іл|піримідин-4-іл|-3- - 1.86 (т, ІН), (дифторметокси)піридин-2-амін 1.47 - 1.46 (т, 2Н).
Таблиця 1
Мо .
ОК К; (мкм) Структура ІН ЯМР МН Спосіб
МН їм ЯМР (400 2 МГц, сСОсІв) б мис 8.66 (5, 1Н), 8.14
І (5, 1Н), 6.70 (в, 1Н), 4.98 - 4.96
М (т, ЗН), 4.02 (а,
Н КІ ре 98.8 Гц, 2), 149 0,0665 К-Т і, 3.84 (а, 9У-8.4 Гці 4201 |С о М 2Н), 3.55 (в, 2Н), вБ-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- (296 - 2.94 (т, іл)-6-К1 В, 55)-3- 1Н), 2.30 (5, 2Н), оксабіцикло!|3.1.0)гексан-6- 2.01.- 2.00 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|-3- т. (НУ гав (трифторметокси)піридин-2-амін 41 45 т. ?Н її ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б
МН 8.61 (5, 1Н), 7.99 2 (5, 1), 7.39 - ма ек 6.94 (т, 1Н), 6.43
І Е (5, 2Н), 6.33 (в, 1Н), 5.51 - 5.29 зем (т, 1Н), 510 - 4.87 (т, 1Н), 4.74 150 о002е сю ор Сава (т ну 28 Е ої 3.98. - 3.75 (т, 3-(дифторметокси)-5-(2-І(3В)-3- 0 |9Н), 875 73.55 фторпіролідин-1-іл|-6-К15, 45)-2-(т, 2Н), 3.56 - окса-5-азабіцикло|(2.2.1|гептан-5- ще щу (т. Як іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін 282 215 (т, 2Н), 1.95 - 1.79 т, 2Н). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б
МН» 8.60 (в, 1Н), 7.99 ехфй (5, 1), 7.39 -
ВИ 6.95 (т, 1Н), 6.42 - Е (5, 2Н), 6.31 (5, 1н), 5.52 - 5.28 р (т, 1Н), 510 - 151 0,004 пев Ми Ку 8 Ст» (т тн 423 |Е ої 3.95 - 3.74 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3- ЗН), 3.74 - 3.55 фторпіролідин-1-іл)-6-(15, 45)-24(т, 2Н), 3.55 - окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- | 3.42 (т, 2Н), 3.42 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін - 3.33 (т, 1Н),
Суміш діастереомерів 2.28 - 2.01 (т, 2Н), 1.93 - 1.80 т, 2Н).
Таблиця 1
Мо . жо фхкою| 00осеюж0001няж Ген, їн ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 8.58 (5, 1Н), 7.97 (5, 1), 7.41 -
Мне сон взяв,
Е 5, ; 6. 5, м ще 1), 484 (9, я Е у-7.1 Гу, 1), 4.52 (Її, 9-5.4 ГЦ,
М 1Н), 3.94 - 3.82 че (т, 18), 3.79 - 152 0,00407 мом ІК; 3.66 (т, ЗН), 3.55. 431 |Е - 8.48 (т, 1Н), о 3АВ - ЗА (Т, (5)-5-І6-(цис-2,3,За, | 4,6,ва- 2Н), 3.35 - 3.29 гексагідрофуро|2,3-с|пірол-5-іл)-2- (т, 1), 2.98 (і, (З-азабіцикло(2.1.1)гексан-3- 9-7.9. Гц, 1Н), ілупіримідин-4-іл|-3- 2.92 - 2.85 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 1), 2.18 - 2.01 (т, 1Н), 1.94 (в, 2), 1.87 - 1.77 (т, 1), 1.38 - 1.25 (т, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, сосв) б 8.52 (й, 9-1.9 Гц, 1н), 8.03 (а,
МН У-1.9. Гц, 1Н),
М ек 6.60 (ї, 9-73.2 ГЦ,
ІА є ІН), 6.46 (5, 1Н), 5.05 (бг 8, 2Н), с 471 (4, 9-5.8, 5.0 Гц, 2Н), 4.47 153 0,025 МД у (ад, 9-5.8, 5.0 Гц, 431
М 2Н), 3.87 - 3.81 й (т, ЗН), 3.79 - 5-(2-циклопропіл-6-(б-(оксетан-3- | 3-65 (т, 1Н), 2.75 іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-3- | (99, 9-14.9, 6.2 іл|Іпіримідин-4-іл|-3- Гц, 1), 219 - (дифторметокси)піридин-2-амін 2.12 (т, 1Н), 1.59 (а, 9-8.9 Гц, 2Н), 1.18 - 1.11 (т, 2Н), 1.00 - 0.80 т, 4Н).
МН» їн ЯМР (400 ме Ше Мгц, ДдМСО) 5
А є 8.68 (4, 9-2.0 ГЦ, 1н), 8.03 (а,
С 780 (5,11), 720
Н -60 (в, 7. 154 0,00685 оз м ке бозвтзлгван сов Ха 6.64 (5, 2Н), 4.35 нс (й, 9-5.6 Гц, 2Н), 5-(2-циклопропіл-б6-((15, 58)-3-І(3- 4.19 (а, 9У-5.6 Гу, метилоксетан-3-іл)метил|-3- 2Н), 2.94 (а, азабіциклоїЇ3.1.0|гексан-б- 3-8.8 Гц, 2),
Таблиця 1
Мо . іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 2.65 (5, 2Н), 2.31 (дифторметокси)піридин-2-амін (, 9У-2.9 Гу, 1Н), 2413 - 2.04 (т, 1Н), 2.04 - 1.99 (т, 2Н), 1.30 (в,
ЗН), 1.02 - 0.93 т, 4Н). їн ЯМР (400
Мгц, ДМС) б 8.69 (а, 9-1.9 Гу,
Ін), 8.08 - 8.02
Товт, тн), 768 (5, ми 1), 719 (,
ІА є У-73.6 Гц, 1Н), 6.66 - 6.60 (т, па: 2Н), 3.40 (ї, 9-5.9 155 0,0241 ен сн» зн) "НІ, ще (а 406. |С
АЖ ч-91 гц, 2Н), насо 2.18 (4, 5-7.5 ГЦ,
З-(дифторметокси)-5-(2-етил-6-|3- 2Н), 2.62 (і, 9-5.9 (2-метоксиетил)-3- Гц 2н) 2 45 (а азабіцикло!|3.1.0|гексан-6- д-89 гц, 2н), іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 2 41 Ш 2.54 (т,
ІН), 2.06 - 2.00 (т, 2Н), 1.26 (ї, у-7.8 Гц, ЗН). їн ЯМР (400
Мгц, ДМС) б
МН 8.69 (а, 9-1.9 Гу, 2 Ін), 8.08 - 8.02
Ме Ше (т, 1), 7.71 (в,
А є 13), 720. (Ь
У-73.6. Гц, 1), ра 6.69. - 6.61 (т,
Н | 2Н), 4.56 (І, У-6.5
Я м (Фін! з з 156 0,070 СУ, зм олона гц, 2н), 445 () 404 С
МИ ен у-8.0 Гц, 2Н), й 3.78 - 3.67 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-етил-6-|3- 1Н), 3.09. (й, (оксетан-З-іл)-3- у-8.9 Гц, 2Н) азабіцикло|3.1.0|гексан-6- 2.19 (а, У-7.6 Гц, іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін т. зн) пр 2.04 (т, 2Н), 1.26 (5 9-7.6 Гц, ЗН).
Таблиця 1 рік Кк; ' Мо і і (МКМ) Структура НЯМР МН Спосіб
МН» їн ЯМР (400 0. ОЕ Мгц, СОС) 5 "Й т 8.59 (в, 1Н), 8.03 4 (5, 1), 6.77 (8,
С ІН), 6.72 (в, 1Н), ної А 6.60 - 6.40 (т, сь У 2Н), 4.98 (5, ЗН), 157 0,000 и мя г я два авт |с
І 3.57 (т, 4Н), 3.53 "СН (5, ЗН), 2.95 - 5-(2-(3З-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- |2.93 (т, 1Н), 2.30 іл)-6-К15, 58)-3-(1-метилімідазол- (5, 2Н), 2.20 (в, 2-ілу-3З-азабіцикло|3.1.О|гексан-б- |1Н), 2.00 (5, 2Н), іл|піримідин-4-іл|-3- 1.49. - 1.43 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 2). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б
МН 8.56 (в, 1Н), 7.96 то Е (5, 1), 7.40 -
Зо 6.97 (т, 1Н), 6.41 ху Е (5, 2Н), 6.24 (в,
ІН), 484 (9, са 9-7.0 Гц, 1), хх 3.88 - 3.78 (т, 158 0,070 МОм ІК; 2), 3.71 - 3.611431 |Е б (т, 2Н), 3.57 (аа, (5)-5-І6в-(цис-1 3,За, 46бваї345 8 т гексагідрофуро!|3,4-с|пірол-5-іл)-2- 4н) 3.06 о 2 94 (З-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3- (т гн) 293 й іл)піримідин-4-іл|-З3- 2 85 (т чн) 1.99 (дифторметокси)піридин-2-амін 7 4 во (т ' 2н) 1.37 - 1.27 (т, 2).
Ї ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 8.59. - 8.49 (т,
Мне ІН), 7.94 (в, 1Н), о є 7.18 (ї, 9-73.8 ГЦ,
М ва 1ТН), 6.48 (5, 2Н), в Е 6.25 (5, 1Н), 4.93 - 482 (т, 1Н), сан 4.58 (й, 9-6.0 ГЦ, 159 0,0023 - 238), 453 (й) 431 |Е
Ф.Ф м КО; Чу-6И гц, ОН), 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- он, зво 56 ку іл)-6-(2-окса-7-азаспіро|3.4октан-7- (т ан) 297 - іл)піримідин-4-іл|-3- 287 (т чн) 2.29 (дифторметокси)піридин-2-амін Й 216 (т, 2Н), 1.99. 0- 1.90 (т, 2Н), 1.40 - 1.28 т, 2Н).
Таблиця 1 жоехкию| осяє яко Ген, їн ЯМР (400
Мн» МГц, ДМСО-ов) 5 о Е 8.53 (5, 1Н), 7.93 м щи (5, 1), 7.42 - с Е 6.98 (т, 1Н), 6.68 - 6.34 (т, 2Н),
Фі 6.25 (в, 1Н), 4.97 х - 480 (т, 1Н), 160 0,00458 ПО, М о 382 (9-71 Гу 445 |Е (ж)-5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|гексан- т. ЩІ), зв
З-іл)-6-(2-окса-7- 3.42 (т, 6Н), 3.00 азаспіро|4.4|нонан-7-іл)піримідин- | 285. (т, 1н), 4-ілІ|-3-(дифторметокси)піридин-2- 2.04 - 1.94 (т, амін АН), 1.42 - 1.27 т, 2Н).
Я ЯМР (400 мно МГц, ДМСО-вв) б о Е 8.56 (в, 1Н), 7.95 мир (5, 1), 7.40 - х Е 6.94 (т, 1Н), 6.58 (5, 1Н), 6.48 (5,
Фі 2Н), 4.95 - 4.76 зх (т, ІН), 4.36 (5, 161 0,00585 ММ І; 4Н), 3.74 - 3.55 445 |Е в (т, 4Н), 3.55 - 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3- й Ст» (т. тн іл)-6-(2-окса-7-азаспіро|3.5|нонан- 2.04 Щ 1 90 (т, 7-іл)піримідин-4-іл|-3- | 2н) 4 90 - 4 71 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 4Н), 144 - 1.25 (т, 2Н). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 8.56 (в, 1Н), 7.95
МН» (й, 9-2.1 Гц, 1Н),
М ек 7.18 (і, 9-73.8 Гц, -/ ІН), 6.42 (в, 2Н), 6.23 (5, 1Н), 4.85 рак (а, 9-6.6 Гц, 1Н), 412 - 3.98 (т, 162 0,00736 у Ку тну зва - 350 9 ЦЕ (т, ЗН), 3.49 - (2)-5-(2-(3-азабіцикло|(2.1.1)гексан- | 3.45 (т, 2Н), 3.27
З3-іл)-6-(З-метоксипіролідин-1- (5, ЗН) 2.95 - іл)піримідин-4-ілІ|-3- 2.84 (т, 1Н), 2.06 (дифторметокси)піридин-2-амін 00- 1.98 (т, ЗН), 1.98 - 1.90 (т, 2Н), 1.38 - 1.26 т, 2Н).
Таблиця 1
Мо . жо фяккоюю| 0осяжю0001няж вс, екв, ї- ЯМР (400
МН МГц, сСОсІв) б 2 о 8.54 (5, 1Н), 8.03 ;нк: (5, 1), 6.78 -
Я є 6.41 (т, 1), 6.23 (5, 1Н), 4.93 (в,
М 2Н), 421 - 4.14 163 0,00499 | , (т, 4Н), 3.64 - 348,1
ГУ М 3.60 (т, 1Н), 2.50 5-(6-(азетидин-1-іл)-2-циклобутил- др Сто т піримідин-4-іл|-3- 2Н) 203 - 201 (дифторметокси)піридин-2-амін (т ' Ін) 4 91 Ш 1.61 (т, 1Н). ї- ЯМР (400
МН» МГц, сСОсІв) б
ОО. ОЕ 8.52 (в, 1Н), 7.99 ми (5, 18), 6.59 (ї, сі У-73.6 Гц, В), у. 6.20 (в, 1Н), 4.92 164 0,0159 | М (5, 2Н), 413 ( 3341 |М т у 9-7.6 Гц, 4Н), 2.А8 - 2.42 (т, 5-І6-(азетидин-1-іл)-2-цдциклопропіл- |(2Н), 2.10 - 2.05 піримідин-4-іл|-3- (т, 1), 1.14 - (дифторметокси)піридин-2-амін 1.12 (т, 2Н), 0.97 - 0.94 (т, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, сСОсІв) б
МН» 8.61 (в, 1Н), 8.07 о. и (5, 1Н), 7.27 (5,
ЇЇ р йо 1Н), 6.61 (і, 9-73.2 ГЦ, 1), с 5.06 (в, 2Н), 4.78 - 4.74 (т, 2Н), 165 0,212 у 489 - 465 (т 3900 ГА
М 2Н), 3.95 - 3.76 97 (т, ЗН), 3.66 - 5-(2-циклопропіл-б-(1-(оксетан-3- |3.59 (т, 2Н), 2.32 іллазетидин-3-іл|Іпіримідин-4-іл|-3- |- 2.27 (т, 2Н), (дифторметокси)піридин-2-амін 122 - 1.18 (т, 2Н), 1.10 - 1.07 т, 2Н).
МН» ї- ЯМР (400 о. Е МГц, сСОсІв) б
МИ 8.64 (в, 1Н), 8.11 сані (5, 1Н), 8.08 (а, 9-4.8 Гц, 1), тм 7.42 (в, 1Н), 6.62 166 0,0462 ; ке (й онеет3.2 Гц) 373,1 |К
МІ 1Н), 5.03 (5, 2Н), ил 4.26 (а, 9-7.2 Гу,
Нзо 2Н)), 2.29. (т, 5-(2г-циклопропіл-6-(1-етилпіразол- | 1Н), 1.57 (Її, 9-7.2 4-іл)піримідин-4-іл|-3- Гц, ЗН), 1.23 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 2Н), 1.08 (т, 2Н).
Таблиця 1 жо фккою| 00осеюж 0001 ня (ок, екв,
МН» ме ек НО ЯМР ОО (400
ЦИ: МГц, ДМСО) б 8.65 (з, 1Н), 8.00 с (в, 1), 718 (ї ще 9-73.2. Гц, Н), у 6.86 (5, 1Н), 6.50 167 0,00176 (бг 5, 2Н), 5.07 -і 4172
М 3.68 (т, 5Н), 3.50 ось, - 8.05 (т, ЗН), (5)-1-(3-(6-(в-аміно-5- Тв І вв З б (дифторметокси)піридин-З-іл)-2- (бг 5 зн) 1 06 Ш циклопропілпіримідин-4-іл)-цис-3,6- 0.83 (т 4Н) І діазабіцикло|3.2.0|гептан-6- І І І іл)етанон їн ЯМР (400
Мгц, сосв) б 8.52 (а, 9-1.8 Гу, 1н), 8.01 (а,
МН 4-18. Гц, 1), ме ше 6.59 (і, 9-73.2 Гц, ру Е 1Н), 6.40 (5, 1Н), 4.96 (р 5, 2Н), с 4.72 (даа, -6.8, 6.8, 2.1 Гц, 2Н), 57 Є 4.60 (дай, 9У-6.8, 6.8, 2.1 Гу, 2Н), 168 0,014 М 418 (99, 7-69, 431,2
З 43 Гц, 1Н), 4.05 о - 3.80 (т, ЗН), (-)-5-(2-циклопропіл-6-(6-(оксетан- 3.61 (99, 9У-11.4,
З-іл)-цис-3,6- 8.6 Гц, 1Н), 3.50 діазабіцикло|3.2.0)гептан-3- (аа, 9-7.2, 7.2 Гу, іл|піримідин-4-іл|-3- т З). пр і -о-амі т, 2416 - (дифторметокси)піридин-2-амін 2.05 (т, 1Н), 1.18 - 11 (т, 2Н), 0.98 - 0.91 (т, 2).
МН ІН яЯМР (400 о Мгц, ДдМСО) б " зи 8.66 (а, 9-1.9 Гц, ро: 1Н), 8.04 - 8.01 (т, 1), 7.58 (5, нов 1), 720. (
Ям ке -73.7. Гц, МН),
СН 6.63 (5, 2Н), 4.26). 3,41, 169 0,00552 вий (4, у-4и гц, ян) 41819 1-18, БА)-6-(6-(6-аміно-5- я щу 2-38 (дифторметокси)-3-піридил/-2- г гн) 247 циклопропіл-піримідин-4-іл|-3- 240 (т 2н) 2 40 азабіцикло!|3.1.О|гексан-3- Щі 230 (т ' зн) іл|Іпропан-2-ол І ' "
Енантіомер 1 2.13 7 2.05 (т, 1Н), 2.03 - 1.97
Таблиця 1
Мо . жофкко сяк 001 оняко во екв (т, 2Н), 1.05 (4, 9-6.2. Гц, ЗН), 1.02. - 0.93 (т,
АН).
ІН яЯМР (400
Мгц, ДМС) б
Мне 8.66 (4, 9у-1.9 ГЦ, м» не Ін), 8.04 - 8.00
ІА є (т, 1Н), 7.58 (в, 1), 720. ( ем У-73.6. Гц, 1), ної ше 6.64 (з, 2Н), 4.26 щ- ТМ (б, 1), 3.72 - 170 0,00418 ХО Хц 3.63 (т, 1Н), 3.12 тв с но (5 9-8.8 ГЦ, 2Н), 1-(а5, 5В)-6-І6-(б-аміно-5-2.47 - 2.41 (т, (дифторметокси)-3-піридил/-2- 2Н), 2.40 - 2.30 циклопропіл-піримідин-4-іл|-3- (т, ЗН), 2.13 - азабіцикло!|3.1.О|гексан-3- 2.05 (т, 1Н), 2.03 іл|Іпропан-2-ол - 1.98 (т, 2Н),
Енантіомер 2 1.05 (а, 9-61 Гу,
ЗН), 1.02 - 0.94 т, 4Н). їн ЯяЯМР (400
Мгц, сосв) б
МН» Е 8.63 (5, 1Н), 8.03 ох (5, 1Н), 5.93 (в,
А 1Н), 5.45 - 4.98 (т тн), 4.96 (9, гм у-68.8. Гц, 1), 4.78 (в, 2Н), 4.72
ІМ у (5, 1), 3.93 - 171 0,122 щу Зв (т 2), 358 272 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|гексан-3- |(85, 2Н), 3.53 - іл)-6-(15, 45)-2-окса-5- 3.51 (т, 2Н), 2.93 азабіцикло|2.2.1)гептан-5- - 2.91 (т, ІН), іл|Іпіримідин-4-іл|-3-(2,2- 2.37 - 2.АЗ (т, дифторциклопропіл)піридин-2-амін, 1Н), 2.02 - 1.91
Суміш діастереомерів (т, 9Н), 1.49 - 1.44 (т, 2Н), 1.26 - 1.25 (т, 1Н). їн ЯМР (400
МН» Мгц, сосів) 5
М ек 88.59. (5, 1Н), ру Е 8.04 (5, 1Н), 7.20 (5, 1), 6.59 (Ь
М Уне-73.2 Гу, МН), 5.02 (в, 2Н), 4.64 172 0,0863 у Та (тону 82
М 3.52 (т, 1Н), 2.89 пд (т, 2Н), 2.65 (т, 5Б-(2-циклопропіл-6-(1-(оксетан-3- | 1Н), 2.24 (т, 1Н), іл)-4-піперидилі|піримідин-4-іл|-3- 1.95.- 1.92 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 6Н), 1.17 (т, 2Н), 1.05 (т, 2Н).
Таблиця 1
Мо .
МН» ї- ЯМР (400
Ге) Е МГц, СОС з) б
М 8.63 (5, 1Н), 8.14 2 Е (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н),
М 7.40 (в, 1Н), 6.61 173 0,0672 с є (6 9-73.2 Гц, 138) 3852 |К
Є 5.02 (в, 2Н), 3.70
М | - 3.65 (т, 1Н), 5-(2-циклопропіл-6-(1- 2.30 - 2.25 (т, циклопропілпіразол-4-іл)піримідин- 1Н), 1.24 - 1.20 4-ілІ-3-(дифторметокси)піридин-2- (т, 4Н), 1.09 - амін 1.06 (т, 4Н). ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б
МН» 8.54 (в, 1Н), 7.94 о Е (5, 1), 7.39 -
М і в 6.96 (т, 1Н), 6.42 с Е (5, 2Н), 6.08 (в, 1), 4.82 (да, са У-7.0 Гц, 1), 174 0,00864 - 4.00 (, 927.5 ГЦ, 375 |Е ги Ко; 4Н), 3.49. - 3.41 2Н), 2.91 -
Б-І2-(3-азабіциклої?.1.1гтексан-3- 54 (точ но 39 іл)-6-(азетидин-1-іл)піримідин-4-ілІ-| о 24. (т ! 2н) 3-(дифторметокси)піридин-2-амін |4 98... 3 88 (т, 2Н), 1.36 - 1.26 т, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 8.57 (а, 9У-1.9 Гу,
МН» 1), 7.95 (а, о ЕЕ 9-1.9. Гц, 1),
МУ | ва 7.13 (ї, 9-73.8 ГЦ, хх Е 1Н), 6.42 (5, 2Н), 4.94 (5, 1Н), 4.66
Фі сна ов(т тн), З 94 т а 175 пет тм ч 76 Ст (т он) 05 ос 3.79 - 3.74 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-(2- 1Н), 3.64 (а, метилазетидин-1-іл)-6-К15, 45)-24 у-73 Гц, 1), окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- |з 44 (а, 1Н), 3.39 іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін - 83.30 (т, 1Н),
Суміш діастереомерів 2.38 - 2.25 (т, 1Н), 1.97 - 1.80 (т, ЗН), 1.50 - 1.40 (т, ЗН).
Таблиця 1
Мо . жо фяккоюю| 0осяжю0001няж вс, екв, їм ЯМР (400
Мгц, сОосів) б
МН» о; 8.22 (5, 1Н), 7.79 о щ- -СНЗ м М (5, 1), 7.29 -
ІА осн 7.28 (т, 1Н), 6.25 - 6.24 (т, 2Н), с 5.57 - 5.53 (т,
ІН), 5.37 - 5.34
ІТ Є (т, 1Н), 5.10 (5) 4344 176 00707 о: он), 4.73 (в, 1), 7» 5-(2-циклопропіл-6-(15, 45)-2-окса- 3.91.0- 3.85 (т, 5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- 5Н), 3.51 - 3.48 іл|піримідин-4-іл|-3-(1-(1- (т, 2Н), 2.10 - метилпіразол-3-іл)етокси|піридин- | 1-93 (т, ЗН), 1.75 2-амін - 1.73 (т, ЗН),
Діастереомер 1 0.97. - 0.94 (т, 2Нн), 0.94 - 0.88 т, 2Н).
Ї ЯМР (400
Мгц, сОосів) б
МН» з 8.15 (в, 1Н), 7.65 о (5, 1Н), 7.97 (5, ; М 1Н), 6.26 (5, 1Н), де сСНзЄНз 6.18 (в, 1Н), 5.54 - 5.49 (т, 1Н), я 5.10 (рів, 1Н), - 2 4.89 (5, 2Н), 4.66 177 0,427 ЕД Як, (5, 1Н), 3.83 (в) 434,2 : ЗН), 3.82-3.77 (т, 5-(2-циклопропіл-6-К15, 45)-2-оксаї 2Н), 3.41 (в, 1Н), 5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- 3.35 - 3.30 (т, іл|піримідин-4-іл|-3-11-(2- 1Н), 2.02 - 1.99 метилпіразол-З-ілуетокси|піридин- |(т, 1Н), 1.92 .- г-амін 1.87 (т, 2Н), 1.72
Діастереомер 1 (5, ЗН), 1.04 - 1.03 (т, 2Н), 0.90 - 0.87 (т, 2Н). їм ЯМР (400
МГц, метанол-дя)
МН М б 8.20 (5, ІН), й а, 7.59 (в, 1Н), 7.06 моз М (5, 1Н), 6.96 (5, де СНз СНз 1Н), 6.50 - 6.40 (т, 1), 5.79 (в, о; 1Н), 5.15 - 5.10
Е 2 (т, 1Н), 4.74 (5, 178 0,21 ЕД Як, 1Н), 3.75 (в, ЗН)). 4341 : | 3.63 - 3.54 (т, 5-(г-циклопропіл-6-(15, 45)-2-оксаі2Н), 3.41 - 3.35 5-азабіцикло(2.2.1)гептан-5- (т, їн), 2.05 - іл|піримідин-4-іл|-3-(11-(1- 2.03 (т, 1Н), 2.02 метилімідазол-2г-іл)етокси|піридин-|.. 496 (т, 2Н), 2-амін 1.80 (4, 9-64 Гц,
Діастереомер 1 ЗН), 1.18 (ї, У-6.8
Гц, 2Н), 0.96 - 0.93 (т, 2Н).
Таблиця 1
Ме жо ехкив осв яко То
Н ЯМР (400
Мгц, СОС) б 8.51 (5, 1Н), 7.97
Мне (5, 1), 7.24 (в,
Ме ше 1Н), 6.93 (5, 1Н),
А в 6.58 (ї, 9-73.2 ГЦ, 1Н), 4.86 (5, 2Н),
Св 472 - 4.65 (т,
АН), 3.56 - 3.51 179 0,0114 - (пон), гео а 7 м У-10.8 Гц, 2Н), й 254 - 251 (Т, 5-Іб-циклопропіл-4-(1-(оксетан-3-. |1Н), 2.09 - 1.95 іл)-А4-піперидил|-2-піридил|/-3- т (т вн) 09 (дифторметокси)піридин-2-амін СВ (т, 2Н), 100 - 0.98 (т, 2Н).
ЇЇ ЯМР (400
МН» че Мгц, сосСв) б мом з 8.23 (в, 1Н), 7.79
І сна (5, 1), 7.30 - 7.29 (т, 1Н), 6.25 с (5, 2Н), 5.58 - 5Б.Б2 (т, 1Н), 5.06
ІТ я (в, ЗН), 4.73 (5) 4344 180 000273 105 18), 3.92. - 3.85 72» 5-(2-циклопропіл-6-(15, 45)-2-окса-(т, 9Н), 3.52 - 5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- З.АЗ (т, 2Н), 2.11 іл|піримідин-4-іл|-3-(1-(1- - 1.91 (т, ЗН), метилпіразол-3-іл)етокси|піридин- | 1.75 (й, 9-64 Гу, 2-амін ЗН), 1.27 - 1.16 іастереомер 2 (т, 2Н), 0.97 -
Ліастереомер 0.88 (т, 2Н).
ЇЇ ЯМР (400
Мгц, СОС) б 8.21 (5, 1Н), 7.70
МН пе (5, 18), 7.43 (в, ми М 1Н), 6.32 (5, 1Н),
Ібн сна 6.25 (5, 1Н), 5.60 - 5.55 (т, 1Н), се 511 (бів, 1Н),
А 4.87 (в, 2Н), 4.72
ІМ тМ (5, 1Н), 3.88 (5, 181 0,0238 щу Зм), 387 - 383 342 5-|(2-циклопропіл-6-(15, 45)-2-окса- (т, 2Н), 3.49 (5,
Б-азабіцикло(2.2.1|)гептан-5- 1Н), 3.40 - 3.35 іл|піримідин-4-іл|-3-Г1-(2- (т, 1Н), 2.08 - метилпіразол-3-іл)етокси|піридин- | 2-05 (т, 1Н), 1.96 2-амін - 1.92 (т, 2Н),
Діастереомер 2 1.77 (а, 5-6.8 Гу,
ЗН), 112 - 1.07 (т, 2Н), 0.95 - 0.93 (т, 2Н).
Таблиця 1
Мо . жо фвккаю| се яяко (дю Тек їн ЯМР (400
МГц, метанол-дя)
МН М 5 8.20 (5, 1Н), й оо 7.59 (в, 1Н), 7.07 "Й М (5, 1Н), 6.97 (5, дб обНз СНз ІН), 6.45 - 6.42 (т, ІН), 5.81 (85, м 1Н), 5.11 - 5.05 - 2 (т, 1Н), 4.73 (в, 182 0,379 ЕД ке 1Н), 3.75 (в, ЗН)). 4341 : | 3.63 - 3.53 (т, 5-(2-циклопропіл-6-(15, 45)-2-окса- ЗН), 3.45 - 3.4?
Б5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5- (т, 1), 2.06 - іл|Іпіримідин-4-іл|-3-(11-(1- 2.03 (т, 1Н), 2.02 метилімідазол-2-іл)уетокси|піридин-|. 4 98 (т, 2Н), г-амін 1.19 (8, 9-6.0 Гу,
Діастереомер 2 ЗН), 1.18 (ї, У-6.8
Гц, 2Н), 0.96 - 0.93 (т, 2Н). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО-св) 5 8.66 (5, 1Н), 8.03
МН» (в, 18), 7.41 - м Ше й 6.96 (т, 1Н), 6.55 «М Е (5, 28), 5.22 - 4.90 (т, 1Н), 4.80 ек - 458 (т, ІН), 3.80 (а, 9-7.5, 1.5 183 0004 єю ему она чн Ну зве (а 378 |Е 02 4 Сн У-7.4 Гц, 1Н), 3-(дифторметокси)-5-(2-ізопропіл- |3.95 - 3.45 (т, 6-(15, 45)-2-окса-5- 1Н), 3.46 - 3.36 азабіцикло|(2.2.1|гептан-5- (т, 1Н), 2.98 - ілІпіримідин-4-іл|піридин-2-амін. 2-79 (т, 1Н), 1.99 - 176 (т, 2Н), 1.24 (а, 9-6.9, 1.4 гц, 6Н). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО-св) 5
МН» 8.81 (5, 1Н), 7.96 о Е (5, 18), 7.37 - шо 6.92 (т, 1Н), 6.57 хх Р (5, 1Н), 6.49 (в, 2Н), 4.34 - 4.21
Фі (т, 2Н), 3.99 (Її, 184 0,131 Но с 9-74 Гу, 48) 393 |Е р м 3.93 - 3.82. (т, 1Н), 3.58 - 3.42 (т)-5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(2- (т, 2Н), 2.94 - метилморфолін-4-іл)піримідин-4- 12,79 (т, 1Н), 2.62 іл|-3-(дифторметокси)піридин-г- |. 2,52 (т, 1Н), амін 2.31. - 2.18 (т, 28), 115 (д, 4-62 Гц, ЗН).
Таблиця 1
Мо .
МН
2 о НН ЯМР (400
ИН Мгц, ДМСО-ов) б хх Е 8.60 (5, 1Н), 7.96 (5, 1), 7.38 - ат 6.94 (т, 1Н), 6.58 5, ІН), 6.46 (в, 85. | 00169 м Кк онов я |Е д 3.98 (ї, 9У-7.4 Гу, 5-І(2-(азетидин-1-іл)-6-(2-окса-7- (т у 2. й азаспіро|3.5|нонан-7-іл)піримідин- 2 ї8 (т гн) 1.84 4-іл|-З3-(дифторметокси)піридин-2- ще 72 (т 4Н) І амін і і і їн ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 8.57 (5, 1Н), 7.94
Мне (5, 1Н), 7.37 - ок 6.96 (т, 1Н), 6.47
М ва (5, 2Н), 6.27 (5, хх Е 1Н), 4.51 (і, 9-5.3
Гц, 1), 3.98 (ї, й м 97.4 Гц, 4Н), 186 0,о383 м Кк т) зв. 365 05 |Е (т, ЗН), 3.48 (99, о У-12.5, 4.9. Гу, (з)-5-(6-(цис-2,3,За, 4,6,ба- 1н) 3.32 - 323 гексагідрофурої|2,3-с|пірол-5-іл)-2- (т ! 1), 3.04 - (азетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3- | 5 94 (т чн) 2 30 (дифторметокси)піридин-2-амін сов (т ! 2н) 2.16 - 2.01 (т, 1Н), 1.86 - 1.75 т, 1Н).
Мн 'НОЯМРО (400 ще МГц, ДМСО-в) 5 мир 8.57 (5, 1Н), 7.93 хх Е (5, 1), 7.40 -
І 6.94 (т, 1Н), 6.46 пдавллвови й ї (в, 2Н), 6.24. (8, 187 |Тету кепагї КЗ з З Що зво б, де 419. |Е 0,019 ч-7.1. Гц, 2Н), (5)-5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(2-окса-7- 3.64 - 3.37 (т азаспіро|(4.4|нонан-7-іл)піримідин- вн) 229-218 4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2- (т гн) 201 - амін 1.80 (т, 4Н). мно Но ЯМР (400 о. Е МГц, ДМСО-ов) 5 м йо 8.56 (5, 1Н), 7.93 й: (в, 1), 7.38 - 188 0,0145 тв вон во 405. |Е
М 3 1Н), 3.98 (ї, 9-74 гц, 4Н), 3.88 - ів; 3.77 (т, 2Н), 3.71 5-І6-(цис-1,3,За, 4,6,ба-- 3.60 (т, 2Н),
Таблиця 1
Мо . жо фккою| 00осююж 0001 ня (ок, еко, гексагідрофуро!|З3,4-с|пірол-5-іл)-2- 13.60 - 3.53 (т, (азетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3- 2Н), 3.47 - 3.36 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 2Н), 3.05 - 2.93 (т, 2Н), 2.30 - 2.18 (т, 2Н). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО) б 8.51 (4, 9-1.9 Гу,
МНь ІН), 7.91. (9, о ОЕ 9-1.9. гц, 1),
МИ 7.17 (6 9-73.8 ГЦ, сані ІН), 6.85 (5, 1Н), і 6.30 (ріг 5, 2Н),
Н | М 5.94 (в, 1Н), 4.55 сан (аа, 9У-6.6, 6.6 Гу, 189 0,0204 | У. 1 2Н), 4.44 (00) 430 |АВ т н У-6.6, 6.6 Гц, 2Н), о 3.97 - 3.89 (т, 5-І6б-(азетидин-1-іл)у-А-М1А, 55)-3-4Н), 3.70 (р, (оксетан-3-іл)-3- 3-6.3 Гц, 1), азабіцикло!|3.1.О|гексан-б-іл|-2- 3.08 (а, 9-8.8 Гц, піридилі/|-3- 2Н), 2.39 (т, 2Н), (дифторметокси)піридин-2-амін 2.35 - 2.23 (т, 2н), 2.23 - 2.13 (т, 1Н), 1.94 - 1.83 (т, 2Н). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО) б 8.53 (4, 9-1.9 Гу, 1), 7.94. (9,
Мо чУ-1.9. гц, В),
М ек 7.34 (д, 921.1 Гу,
І. 18), 718 ( у-73.8 Гу, 1), со 6.83 (а, У-1.1 Гу, нн ІН), 6.36 (Бг в, хх 2Н), 4.56 (09, 190 0,00193 ц У -66, 6.6 ГЦ, 2Н), 4152 |АВ й 445 (да, 9-66,
Б-(в-циклопропіл-4-І1В, 0 55)-349-6 Гц, 2Н), 3.72 (оксетан-3-іл)-3- (р, 3-63 Гу, 19), азабіцикло|3.1.0)гексан-б-іл|-2- 0013-10 (0, 928.9 Гу, піридилі -3- 23), 2.42. (9, : рОще 9-8.9,. Гц, 2Н), (дифторметокси)піридин-2-амін 2.26 (т, 1Н), 2.07 - 1.91 (т, ЗН), 1.01 - 0.84 (т,
АН).
Таблиця 1
ЩІ рік Кк; (мкм) Структура "НЯМР м, їн ЯМР (400
Мгц, дМсо) 5 8.53 (а, 9-1.9 Гу, 1), 7.94. (9,
Мн» 9-19 гц, МН), о 7.20 (ї, 9-74.2 ГЦ, т й в 1Н), 7.01 (5, 1Н), я: 6.40 (з, 1Н), 6.33 (бог о5, 2Н), 4.84 гм (т, 1Н), 4.57 (дд, 191 0,00423 й Ії 139 (да а аз |Е
М . з тм 6.5 Гц, 2Н), 3.81 й | - 3.71 (т, 1Н), 5-(6-(3З-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3- 3.87 - 3.55 (т іл)-4-(1-(оксетан-3-іл)азетидин-3- зн) з А (в 2Н), іпре-піридил/- 3- 327 - 321 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 2Нн), 2.96 - 2.91 (т, 1), 1.99 - 1.92 (т, 2Н), 1.32 (49, 4-4.3, 1.6 Гц, 2).
Но ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б мно 8.57 (5, 1Н), 7.93 м оуи (в, 1), 7.39 - «Ле 6.94 (т, 1Н), 6.46 (5, 2Н), 6.24 (5, ек 1Н), 4.09 - 4.02 192 0,0324 «АН (т, Бо ану 393,2 |Е нсо-К я 365 - ЗАБ (т, (2)-5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(3- ЗН), 3.45 - 3.35 метоксипіролідин-1-іл)піримідин-4- |(т, ТН), 9.26 (в, іл|-3-(дифторметокси)піридин-2- |ЗН), 2.30 - 2.19 амін (т, 28), 211 - 1.90 (т, 2Н).
Но ЯМР (400
МН» МГц, ДМСО-ав) б ов 8.56 (5, 1Н), 7.96 ли (в, 18), 7.40 - х Е 6.97 (т, 1Н), 6.48 (5, 2Н), 6.12 (5, сах 1Н), 5.52 - 5.29 193 0,0072 щ ре (т, 18), 4.01, 381,2 |Е
СК я 9-75 Гц, 4Н), 92 - З3.А1 5-Іб-(азетидин-1-іл)-2-((35)-3- ук 54й й 2 фторпіролідин-1-іл|піримідин-4-іл|- (т гн) 294 -
З-(дифторметокси)піридин-2-амін | 5 14 (т чн) 212 - 1.97 (т, 1Н).
Таблиця 1
Мо .
ОК К; (мкм) Структура ІН ЯМР МН Спосіб
Її? ов їн ЯМРО (400
М | ва МГц, ДМСО-ав) б с Е 8.53 (в, 1Н), 7.90 (5, 1), 7.37 - 194 0,0119 м б.За (т. 19), 649. 3494 |Е (85, 2Н), 6.11 (в,
Гм М ІН), 4.05 - 3.91 . пчН (т, 8Н), 2.37 - 5-(2,6-біс(азетидин-1-іл)піримідин- 297 он) 227 4-ілІ-3-(-дифторметокси)піридин-2- ву де І амін 5217 (т, 2Н). у» Мгц, ДМСО-ов) о о. Е , "06
М | во 8.57 (в, 1Н), 7.96 с Е (5, 1), 7.42 - 6.95 (т, 1Н), 6.51
Фе (5, 2Н), 6.17 (5, 195 оба Зк о- т І дай зве |Е 5.24 (т, 1Н), 4.02 й (6 9-7.5 Гц, 4Н), 5-І6-(азетидин-1-іл)-2-|(цИС-3,4- 3.98 - 3.81 (т дифторпіролідин-1-іл|Іпіримідин-4- зн), 3.74 - 3.56 ілІ-3-(-дифторметокси)піридин-2- (т гн) 240 - амін 2.27 (т, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б 8.67 (а, 9-1.9 Гу, 1Н), 8.05 - 7.99
Мне (т, 1Н), 7.66 (5,
О.О 18), 7.21 (ї, й
Й Во у-73.6 Гц, МН), -4 6.69 (5, 2Н), 3.80 - 3.60 (т, ЗН), нг 349 - ЗА (т, : и Ін) Зи3 (9, і, 9-9.1 Гу, 1) 3.65, 196 0,00391 «у нН 3.02 (а, 3-90 гц! 430. |У 1Н), 2.98 - 2.89 5-(2-циклопропіл-6-КІ1А, 55)-34(т, 1Н), 2.50 -
Ітетрагідрофуран-З-іл|-3- 2.38 (т, 2Н), 2.36 азабіцикло!|3.1.О|гексан-6б- - 62.30 (т, НН), іл|піримідин-4-іл|-3- 2413 - 2.04 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 1Н), 2.08 - 2.00
Енантіомер 1 (т, 2Н), 1.99 - 1.90 (т, 1Н), 1.79 - 1.69 (т, 1Н), 1.03 - 0.91 (т,
АН).
Таблиця 1
Мо . жоехкию| осяє яко Ген, їм ЯМР (400
Мгц, ДМСО) б 8.67 (й, 9У-2.0 Гу, 1н), 8.05 - 7.99
МНье (т, ТТН), 7.65 (в,
О.О 18), 721. (Ь
МИ у-73.6 Гц, МН), я 6.69 (5, 2Н), 3.81 я - 3.60 (т, ЗН),
Н її 3.49. - ЗАТ (т, : ен 18), 313 (а, / У 9-91 ГЦ, 1), 3.64, 197 0,015 а "н 3.02 (4, 9-90 гц! 430.9 1Н), 2.99 - 2.90 5-(2-циклопропіл-6-КІ1А, 55)-34(т, 1Н), 2.48 -
Ітетрагідрофуран-З-іл|-3- 2.39 (т, 2Н), 2.36 азабіцикло!|3.1.О|гексан-6б- - 62.30 (т, НН), іл|піримідин-4-іл|-3- 2.13 - 2.05 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 1Н), 2.05 - 2.01
Енантіомер 2 (т, 2Н), 1.99 - 1.90 (т, 1Н), 1.81 - 1.67 (т, 1Н), 1.03 - 0.91 (т,
АН). їм ЯМР (400
Мгц, ДМСО) б
Мо 8.68 (а, 9-1.9 Гу, о. ЕЕ 1н), 8.06 - 8.00 і зе (т, 1Н), 7.63 (5, рі 1), (7.21 (і 973.6 Гц, 1),
Н | М 6.69 (з, 2Н), 3.43 том ке - 832 (т, 1Н)) 4375 198 0,00365 СНз Фі 3.25 (5, ЗН), 3.16 432 (0; шо и ин - 3.05 (т, 2Н),
З . 2.51 - 2.36 (т, 5-(2-циклопропіл-6-К15, 56Н)-3- 4Н), 2.32 (ї, 9-2.8
К25)-2-метоксипропіл|-3- гц в) 214 Ш азабіциклоїЇ3.1.0)гексан-6- 2.05 (т чн) 2 04 іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 496 (т ! 2н) (дифторметокси)піридин-2-амін 1.07 (4, д-ви гц,
ЗН), 1.03 - 0.91 т, 4Н).
МН» їн ЯМР (400 о Е Мгц, ДМСО) б
МИ 8.53 (а, 9-1.9 Гу, - Е 1), 7.93 Ж (а,
У-1.9. Гц, НН),
М 7.53 (зв, 1Н), 7.18 199 0,00937 Нас СН дй (0 9У-742 Гц, 1Н)) 405 |)
Мом 7.15 (з, 1Н), 6.39 но (бг 5, 2Н), 4.07 (в, 1-І9-(г2-(6-аміно-5-(дифторметокси)-|1Н), 3.72 - 3.53
З-піридил|-б-циклопропіл-4- (т, ЗН), 3.28 - піридилі|азетидин-1-іл|-2-метил- 3.20 (т, 2Н), 2.37 пропан-2-ол в, 2Н), 2.15 -
Таблиця 1
Мо . жо фккою| 00осююж000Щняжо Гак, 2.02 (т, 1Н), 1.07 (5, 6Н), 1.02 - 0.92 (т, АН). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО) б 8.53 (4, 9-1.9 Гу,
МН» ІН), 7.93. (9, о ЕЕ 9-1.9,. Гц, Н),
МИ 7.49 (а, 9-0.8 Гц, о 18), 718 (
У-74.2 Гц, МН) тм 7.13 (8, 5-0.8 Гу, 200 0,0114 - ІН), 6.39 (бг 5) 391 |у
М 2н), 3.67 - 3.56 наво7 (т, ЗН), 3.32 - 5-|(б-циклопропіл-4-П1-(2- 3.29 (т, 2Н), 3.23 метоксиетил)азетидин-З-іл|-2- (в, ЗН), 3.21 - піридил)-3- 3.14 (І, 9-5.8 Гу, (дифторметокси)піридин-2-амін 2Н), 2.60 (ї, 5-5.8
Гц, 2Н), 2.15 - 2.04 (т, 1Н), 1.02 - 0.90 (т, 4Н). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО) б 8.52 (й, 9-1.9 Гц,
Мн» ІН), 7.82. (9, о 9-1.9,. Гц, НН), мит 7.47 (5 9-74,
Я є 1Н), 7.04 (5, 1Н), 6.35 (ріг 5, 2Н), зм 6.16 (в, 1Н), 4.57 201 01611 |, м (ча, 9-6.5, 6.5 Гц, маси Е
М 7 2Н), 4.38 (да, ий 9-6.5, 6.5 Гц, 2Н), щі | 403 - 3.92 (т, 5-І6-(азетидин-1-іл)-4-(/1-(оксетан-3- 4Н), 3.80 - 3.69 іллуазетидин-3-іл|-2-піридил|-3- (т І 1н), 3.67 - (дифторметокси)піридин-2-амін 354 (т, зн), 3.25 - 3.19 (т, 2Н), 2.38 - 2.24 (т, 2). 'Ї ЯМР (400
Мн» Мгц, ДМСО) б о є 8.77 (а, 9-1.9 Гу, м з в ІН), 8.10 (5, 1Н), в 7.87 (в, 1Н), 7.28 (в, 1), 7.23 (ї, нс | М у-76 Гу, 1Н), 6.94 202 0,018 ук в (а, 4-1.6 Гц, 1Н)) 400 |А
ХНА, З 6.76 (в, 2Н), 5.07 . - А71 (т, 1Н), 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3- 3.56 (в, 2Н), 3.02 іл)-6-(2-метилімідазол-1- 7 293 (т, 1н) іл)упіримідин-4-іл|-3- 2.68 (5 зн) 2.05 (дифторметокси)піридин-2-амін (в, 2Н), 1 43 (а, 9-43, 1.6 Гц, 2Н).
Таблиця 1
Мо . ї- ЯМР (400
Мн» Мгц, ДМСО) б о Е 8.83 (4, 9-2.0 ГЦ,
Ме ва 18), 8.15 (а, - - Е 9-0.8 Гц, 1), 7.91 (а, 9-16 Гц, нс М 1Н), 7.87 (5, 1Н), 203 0,428 ре | у 7.23 (1, 9-73.5 ГЦ, 359 ЗА
М, ІН), 6.97 (9, м-і | У-16 гц, НН), 5-(2-циклопропіл-6-(2- 6.87 (5, ?Н), 2.64 метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|- (в зн) 2.50 Ш
З-(дифторметокси)піридин-2-амін | 5 250 (т ! ін) 115 - 1.07 (т, 4Н). ї- ЯМР (400
Мне МГц, СОС з) б о. сн 8.09 (5, 1Н), 7.46 ; М й (в, 1), 7.34 .- - 7.28 (т, 5Н), 6.07 (5, 1), 5.36 -
М 5.32 (т, 1Н), 5.02 204 | 0000060 | (см у Туя зу 302 ос | (т, 2Н), 3.36 - 5-(2-циклопропіл-6-К15, 45)-2-оксаї 3,33 (т, 2Н), 1.97 5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5- - 1.94 (т, 1Н), іл|Іпіримідин-4-іл|-3-(1- 1.88 (5, 2Н), 1.64 фенілетокси|піридин-2-амін (5, ЗН), 1.18 (в,
Діастереомер 1 1Н), 0.91 - 0.85 т, 4Н). ї- ЯМР (400
Мгц, сОосв) б 8.55 (5, 1Н), 8.16
Мо (85, 1), 7.63 - о. сн 7.60 (т, 1Н), 7.42 ; М " (в, 1Н), 7.31 (й, й МЕ 3-8.0 Гц, 1), чу 716 - 713 (т, тм 1Н), 6.07 (5, 1Н),
Е - 5.45 (4, 9-64 ГЦ, 205 0,00193 ад Є 18), 5.04 (5,2) 12 х 4.65 (5, 1Н), 3.82 5-(2-циклопропіл-6-(15, 45)-2-окса--. 3,75 (т, 2Н),
Б-азабіцикло|2.2.1)гептан-5- 3.38 - 3.29 (т, іл|піримідин-4-іл|-3-11-(2- 2Н), 1.95 - 1.84 піридил)етокси|піридин-2-амін (т, ЗН), 1.69 (в,
Діастереомер 1 ЗН), 1.18 (5, 1Н), 1.02. - 0.98 (т, 2гн), 0.88 - 0.83 т, 2Н).
Таблиця 1
ЩІ рік Кк; (мкм) Структура "НЯМР м, ї- ЯМР (400
МГц, сСОсСіз) б
МН 8.57 (в, 1Н), 8.02 ток (5, 1Н), 7.19 (в,
М в 1), 6.59 Ж (її
Я в Ч-73.2 Гц, 1Н), 5.01 (в, 2Н), 3.57
М - 3.54 (т, 2Н), 206 0,041 Є Пе п 202 |. насо7 2Н), 2.65 - 2.62 5-|(2-циклопропіл-6-|1-(2- (то ЗН), З ук метоксиетил)-4- І Дт Те піперидил|піримідин-4-іл|-3- (у ан 4 18 (дифторметокси)піридин-2-амін Щ 4 Но (т 2н) 104 - 1.01 (т, 2). іще НО ЯМРО (400 й
М | т МГц, ДМСО-ав) б с Е 8.53 (в, 1Н), 7.90 (5, 1), 7.36 - 2 м 6.93 (т, 1Н), 6.44 207 0,00965 М Кк Я ВА 405 ЕЕ «є (т, 8Н), 3.80 (5, 5-І2-(азетидин-1-іл)-6-(6-окса-2- ев з, Є; за азаспіро|3.Яоктан-2-іл)/піримідин-4- 2 їв (т 2н) 214 і (дифторметокси) піридин-я- (1, 4-6.9 Гц, 2Н).
МН» її ЯМР (400
Або МГц, ДМСО-ав) б і т 8.54 (5, 1Н), 7.91 й (в, 1), 7.36 - 6.92 (т, 1Н), 6.45
Фе (5, 2Н), 6.16 (в, 208 0,0066 ММ м 1Н), 3.99 (1, 9У-7.44.393 |Е несо- |. Гц, 4Н), 3.92. (а, нс У-9.1. Гц, 2Н), 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(З-метокси-3-| 3.80 (а, 2Н), 3.20 метил-азетидин-1-іл)упіримідин-4- |(5, ЗН), 2.31 -- ілІ-3-(-дифторметокси)піридин-2- 2.19 (т, 2Н), 1.45 амін (5, ЗН).
МН 3 ЯМР (400 о. ОЕ МГц, ДМСО-ав) б "м що 8.54 (а, 9-1.9 ГЦ, хх Е ІН), 7.91. (аб, й у-1.9, 1.0 Гц, 1Н),
М 7.14 (ї, 0-73.8 Гц, 209 0,0491 м зм ІН), 845 (5, 2Н), 379 |Е ри а 6.15 (в, 1Н), 4.36
Нзсо - 426 (т, 1Н), 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(3- 423 - 4413 (т, метоксиазетидин-1-іл)піримідин-4- | 2Н), 3.98 (ї, 9-74 ілІ-3--дифторметокси)піридин-2- Гц, 4Н), 3.84 -
Таблиця 1
Мо .
Сжофхка| сяк няко Поет 3.75 (т, 2Н), 3.25 (5, ЗН), 2.30 - 2.18 (т, 2Н). 1Ї- ЯМР (400
Мн» Мгц, ДМСО) б
О.О 8.59 (а, 9У-1.9 Гу, миши Ін), 7.98 - 7.93
А Е (т, 1Н), 7.19 (ї
У-73.7 Гц, 1), тм 6.60 (5, 1Н), 6.56 210 0,00844 м ке (в, 2Н), 4.39. -і. 364 |.
ЛГ; 4.29 (т, 1Н), 4.27
Нзсо - 4.18 (т, 2Н), 5-(2-циклопропіл-6-(3- 3.88 - 3.80 (т, метоксиазетидин-1-іл)піримідин-4- 2Н), 3.25 (в, ЗН), іл|-З-(дифторметокси)піридин-2- 2.02 - 1.91 (т, амін 1Н), 1.01 - 0.84 т, 4Н). 1Ї- ЯМР (400
МН» Мгц, ДМСО) б о Е 8.61 (а, 9-1.9 Гу,
М 1н), 7.99 - 7.95 д Е (т, 1Н), 7.19 (ї
У-73.7 Гц, 1), з 211 0,0066 | Х й То е зва. |У
Дт 5.А1 (т, 1Н), 4.45
Е | - 4.30 (т, 2Н), 5-2-циклопропіл-643- 000447 - АР (т, фторазетидин-1-іл)піримідин-4-іл)- 2н), 2.04 - 1.93
З-(дифторметокси)піридин-2-амін (т, 1), 1.02 - 0.85 (т, 4Н). їн ЯМР (400
МГц, сСОсіз) б
МН» 8.07 (5, 1Н), 7.45 о. сн (5, 1Н), 7.34 - ; М з 7.19 (т, 5Н), 6.05 д (5, 1Н), 5.35 - 5.34 (т, 1Н), 5.02
М (5, 2Н), 4.64 (5, 212 0,00588 | (см у т 2, зв 430,2 ої | 3.30 (т, 2Н), 1.96 5-(г-циклопропіл-6-(15, 45)-2-оксаї. 1.94 (т, 1Н), о5-азабіцикло(2.2.1)гептан-5- 1.90 - 1.88 (т, іп)піримідин-4-іл)-3-(11- | 2Н), 1.64 (5, ЗН), фенілетокси|піридин-2-амін 1.18 (5, 1Н), 1.00
Діастереомер 2 - 0.97 (т, 2Н), 0.95 - 0.84 (т, 2).
Таблиця 1
Мо . яра се 0001 яяко Пе» їн ЯМР (400
Мгц, сосв) б 8.55 (5, 1Н), 8.15 (85, 1Н), 7.62 -
МН 7.59 (т, 1Н), 7.42 п о (5, 1), 7.31 (а, ще 9-8.0. Гц, МН),
М 7.46 - 7.13 (т, змо ІН), 6.08 (5, 1Н), 5.АБ5 (й, 9-64 Гу, 213 0,0325 Ім у ІН), 5.05 (5, 2Н),) 431,2 02 4 4.64 (в, 1Н), 3.82 5-(2-циклопропіл-6-(15, 45)-2-окса-- 3.74 (т, 2Н), 5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- 3.37 - 3.29 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|-3-11-(2- 2Н), 1.96 - 1.84 піридил)етокси|піридин-2-амін (т, ЗН), 1.68 (9,
Діастереомер 2 18 ТВ) НА - 0.93 (т, 2Н), 0.85 - 0.81 (т, 2). їн ЯМР (400
МН» МГц, сСОсСів) б о 8.09 (з, 1 Н), 5.89
Мч й: (5, 1 Н), 5.06 (брів, - 1 нн), 486 (9,
У-7.2 Гц, 1 Н), р 4.70 (5, 1 Н), 4.63 214 0,0657 с М ів тво НІ), За 393,2 |А о | - 386 (т, 2 Н), 4-(2-(З-азабіцикло(2.1.1)гексан-3- 3.64 - 3.60 (т, 2 іл)-6-(15, 45)-2-окса-5- Н), 3.53 (5, 2 Н), азабіцикло(2.2.1Ігептан-о- 3.А7 (в, 2 Н), 2.91 іп)піримідин-4-іл)-2,3- | - 2.89 (т, 1 Н), дигідрофуро(2,3-с|піридин-7-амін 1,94 (в, 4 Н), 1.45 (а, 9-44 Гц, 2 Н). їн ЯМР (400
Мгц, сосв) б 8.61 (5, 1Н), 8.21 (85, 1), 7.70 -
Мне і 7.66 (т, 1Н), 7.51 ми о и Зк (в, 1Н), 7.39 (9,
І сну ЧУ-76 Гц, 1), 723 - 722 (т, с ІН), 6.05 (5, 1Н), 215 0,00535 | р 5.55 0- 5.50 (т/ 3891 |М
Тр, у ІН), 5.13 (в, 2Н), 14.09 (, у-7.6 Гу, 5-І6-(азетидин-1-іл)-2-циклопропіл- АН), 2.44 - 2.37 піримідин-4-іл|-3-(11-(2- (т, 2Н), 2.03 - піридил)етокси|піридин-2-амін 2.00 (т, 18), 1.75
Енантіомер 1 (а, 9-64 Гу, зн), 1.13 - 1.08 (т, 1), 0.93 - 0.89 т, ЗН).
Таблиця 1
Мо . їн ЯМР (400
Мгц, сосв) б
МН» о У 8.26 (5, 1Н), 7.79
М зум (5, 1Н), 7.74 (в, і осн 1Н), 7.34 (5, 1Н), 6.14 (5, 1Н), 5.81
Б (а, 9-6.0 Гу, 1), 216 0,00056 | ру 5.03 (5, 2Н), 4.10. 395,0 | М г М (І, 9У-6.8 Гу, 4Н), 5-І6-(азетидин-1-іл)-2-циклопропіл- вн. зов Дт піримідин-4-іл|-3-І1-тіазол-2- т, я й щі ілетокси|піридин-2-амін зн) і 13 (8, ін)
Енантіомер 1 1.09 (в, 1Н), 0.94 - 0.92 (т, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, сосв) б
МН» осн 8.21 (в, 1Н), 7.75
М» з (5, 1Н), 7.28 (в,
АХ 1Н), 6.23 (5, 1Н),
ХМ 6.14 (в, 1Н), 5.51 зм М сн (т, 1 Н), 4.99 (рг
З й Ми и ке 1-7 НН За М 5-І6-(азетидин-1-іл)-2-циклопропіл- та; тоб (т, піримідин-4-іл|-3-(11-(1- 1н) 172 (а, метилпіразол-З-іллетокси|піридин- -64 Гц зн), самін 114-109... (т, нантіомер 1 2н) 0.93- 0.90 т, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, сосв) б 8.62 (5, 1Н), 8.21 (85, 1), 7.70 -
МН і 7.86 (т, 1Н), 7.51 ми зм (5, 1Н), 7.39 (а,
Ібн ч-8.0 Гц, 1), 7.23. - 27.20 (т,
М 1Н), 6.05 (5, 1Н), 218 0,044 | 5.55 - 5.50 (т, 3891 |М
ТА, М 1Н), 5.16 (в, 2Н), 5-І6-(азетидин-1-іл)-2-циклопропіл- зн Бод піримідин-4-ілІ-3-П1-(2- (т гн) 203 - піридил)етокси|Іпіридин-2-амін 2.02 (т чн) 175
Енантіомер 2 (а, 1-64 гц, зн), 1.10 - 1.09 (т, 1н), 0.98 - 0.88 т, ЗН).
Таблиця 1
Мо . жоіккию сен 1ояяжо ГК Денев) їн ЯМР (400
Мгц, сосів) 5
МН» у 8.26 (5, 1Н), 7.79 ме осн (5, 18), 7.75 (в, 1Н), 7.34 (5, 1Н),
ДОН 6.14 (в, 1Н), 5.84 м - 5.79 (т, 1Н), 5.03 (з, 2Н), 4.10 219 0,0283 ц м Чон гу ану) 3950 М
С) 2.46 - 2.38 (т, 5-І(І6-«(азетидин-1-іл)-2-циклопропіл-|2Н), 2.06 - 2.04 піримідин-4-іл|-3-ГП1-тіазол-2- (т, 1Н), 1.86 (а, ілетокси|піридин-2-амін 3-6.4 Гц, ЗН),
Енантіомер 2 1.15 - 1.06 (т, 2н), 0.93. (а, 4-80 ГЦ, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, сосів) 5
ЇЇ? о сн 8.23 (в, 1 Н), 7.76 ма з (5, 1 Н), 7.29 (5, 1 і Х Н), 6.24 (в, 1 Н), у М 6.16 (5, 1 Н), 5.53
М она (т, 1 Н), 4.95 (Бі р 5, 2 НН), 411 ( 220 0,109 їі у д-та гц, 4 ну ЗОМ 5-(6-(азетидин-1-іл)-2-циклопропіл- 3.90 (в, З Н), 2-42 оче і (т, 2. Н), 2.06 (т, піримідин-4-іл|-3-(11-(1- 1 нн), 172 (а метилпіразол-З-іл)етокси|піридин- |. й : ч-68.8 Гц, З Н), самін ? 115-109 (т, 2 нантомер Н), 0.95 - 0.92 т, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, ДМСО) б
МН 8.62 (8, 9-1.9 ГЦ, м у 18), 8.02. - 7.96
ІА є (т, 1Н), 7.18 (ї, 9-73.7 Гц, МН),
Св 6.65 (5, 1Н), 6.52 221 0,017 (5, 2Н), 4.40 - 3522 13 ук; МУ она 4.30 (т, 1Н), 4.29 нзсО - 4.20 (т, 2Н), 3-(дифторметокси)-5-І(2-етил-6-(3-. 3.91 - 3.82 (т, метоксиазетидин-1-іл)піримідин-4- е2Н), 3.26 (5, ЗН), іл|Іпіридин-2-амін 2.65 (9, 9-7.6 Гу, 2Н), 1.24 (і, У-7.6
Гц, ЗН).
ЩА НН ЯМР (400
М» ек Мгц, ДМС) б
А 8.64 (4, 9-1.9 Гу, 1н), 8.03 - 7.98 222 0,0152 б (т, 18), 7.18 (/ 340 |у 9-73.7 Гц, 1Н), у; МУ сна 6.73 (в, 1Н), 6.55
Е (5, 2Н), 5.65 - 3-(дифторметокси)-5-(2-етил-6-(3- | 9-41 (т, 1Н), 4.47
Таблиця 1
Мо . жо іяккоюю| 00остююю000 ня кре, фторазетидин-1-іл)піримідин-4- - 4.32 (т, 2Н), іл|Іпіридин-2-амін 4.19 - 4.04 (т, 2Н), 2.67 (ад, 9-7.6 Гц, 2), 1.24 (5 9-7.6 Гц,
ЗН). ї- ЯМР (400
МГц, сСОсІв) б
МН» 8.81 (5, 1Н), 8.38
СЕЗ (5, 1Н), 6.27 (в, ; 1Н), 5.21 (5, 2Н), 4 5.01 (в, 1Н), 4.34 і. - 3.87 (т, ІН),
Й 3.85 (в, 1Н), 3.72 223 0,0181 с у дати он), 33 435,2 ніс х (5, 48), 3.20 - 5-(2-циклопропіл-6-15, /-45)-5-(2- 3.15 (т, 1Н), 2.78 метоксиетил)-2,5- - 2.74 (т, 2Н), діазабіцикло/|2.2.1|гептан-2- 2.61 (а, 9У-9.2 Гц, іл|піримідин-4-іл|-3- 1Н), 2.11 - 2.06 (трифторметил)піридин-2-амін (т, 2Н), 1.13 - 1.10 (т, 2Н), 0.94 (а, 9-8.0 Гц, 2Н).
МН» о. ЕЕ її ЯМР (400
М Мгц, ДдМСО) б - Е 8.63 (з, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 719 ( рт У-73.8 Гц, ІН), м я 6.70 (в, 1Н), 6.48 (рг 5, 2Н), 4.06 - 224 0,0322 М 3.41 (т, 5Н), 3.21) 433,2 т (5, ЗН), 3.20 - 3.00 (т, ЗН), 2.74
Нзсо - 257 (т, 2Н), (5)-5-(2-циклопропіл-6-(6-(2- 2.06. - 1.88 (т, метоксиетил)-цис-3,6- 2Н), 1.76 - 1.62 діазабіцикло|3.2.О)гептан-3- (т, 1), 1.06 - іл|піримідин-4-іл)|-3- 0.85 (т, 4Н). (дифторметокси)піридин-2-амін ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б
МН» 8.55 (а, 9-1.9 Гу,
М Ше 1), 7.97 - 7.91 це Е (т, 1Н), 7.18 (ї, 9-73.9 Гц, 1), з 6.44 (в, 2Н), 6.14 (5, 1Н), 4.83 (а, 225 0,00414 ри; у то трону 05 ДА нзсо 4.37 - 4.27 (т, 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|гексан-3-. |1Н), 4.24 - 45 іл)-6-(З-метоксиазетидин- 1- (т, 2Н), 3.85 - іл)піримідин-4-іл|-З3- соц зв і -о-амі 5, ; З. 5, (дифторметокси)піридин-2-амін ЗІ), 293-285 т, 1Н), 1.98 -
Таблиця 1
Мо . жо фккою| 00осююж000Щняж (ок, екв,
НИ ПОН ПОН Беха НИНІ НЯ - 1.26 (т, 2Н). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО) б 8.69 (4, 9-1.9 Гу, 1н), 8.07 - 8.02 (т, 1), 7.70 (в, іще 18), 719. (,
Мк: ей 9-73.6. Гц, МН),
Фо . 6.65 (5, 2Н), 3.82 - 3.60 (т, ЗН), ц Кант 3.50 - 3.42 (т, ув Щ К воо 226 0,0223 ГУ оп, НУ 329, с ' М "н 3.03 (а, 9-9.0 Гц 418.2 97 ІН), 301 - 2.91
З-(дифторметокси)-5-(2-етил-б- (т, 6 НУ Сов
ЦІВ, 55)-3-Ітетрагідрофуран-3-ілі» ув... ол (т
З-азабіцикло|3.1.0)гексан-6- 2Н) 257 ( -3.0 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін що А
Енантіомер 1 Гц, ТН), 2.09 - 2.03 (т, 2Н), 2.01 - 1.88 (т, ІН), 1.82 - 1.68 (т, 1Н), 1.26 (ї, 9-7.6
Гу, ЗН). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО) б 8.69 (4, 9-1.9 Гу, 1н), 8.07 - 8.02
Мн» (т, 1), 7.70 (в,
О.О 183, 719. (Цї
М т у-73.6 Гц, 1), -4 6.65 (5, 2Н), 3.82 - 3.60 (т, ЗН),
М
Н 3.50 - 3.42 (т, : НК сн» 18), 3.14. (9, , 9-9.1 Гц, 1), 3.30, 221 0,018 су нН 3.03 (4, 9-89 гц 418.2. 2 1Н), 3.00 - 2.92
З-(дифторметокси)-5-(2-етил-б- (т, 1Н), 2.78 (ад,
ІА, 55)-3-(тетрагідрофуран-З-іл|ії9У-7.6 Гц, 2),
З-азабіцикло|3.1.0)гексан-6- 2.49. - 2.41 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін 2Н), 2.37 (І, У-3.0
Енантіомер 2 Гц, 71), 2.09 - 2.03 (т, 2Н), 2.01 - 1.88 (т, ІН), 1.82 - 1.68 (т, 1Н), 1.26 (ї, 9-7.6
Гу, ЗН).
Таблиця 1
Мо .
Сжофвхкоию| 00осеюю 000 ГК, ї- ЯМР (400
МГц, сСОсІв) б 8.50 (в, 1Н), 7.99 (5, 7Н), 6.61 (ї
Мне 9-73.6 Гу, 1),
Ов 6.29 (в, 1Н), 5.00
МИ (5, 2Н), 4.99 .- сі 4.70 (т, 1Н), 3.97 і. (5, 1Н), 3.71 (в,
Й 1Н), 3.55 - 3.52 228 0,00077 гІтм у (т, 2Н), 3.42 (9) дззд ра У-9.6. Гц, НН), нНзСсО 3.36 (5, ЗН), 3.27 5-(2-циклопропіл-6-((15, 45)-5-(24 (а, 9-6.4 Гц, 1Н), метоксиетил)-2,5- 2.93 - 2.91 (т, діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2- 2Н), 2.79 (а, іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 3-6.4 Гц, 1), (дифторметокси)піридин-2-амін 2413 - 2.07 (т, 2Н), 1.92 - 1.89 (т, 1Н), 1.12 - 1.09 (т, 2Н), 0.97 - 0.94 (т, 2Н).
Мне
Ов
Ме
Фе
ФІ с 3.28, 229 00272 М ЯМР немає 403 В) в 5-Іб-циклопропіл-4-|1-(оксетан-3- іл)піролідин-З-іл|-2-піридил|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін
Енантіомер 1 ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б
Мне 8.52 (а, 9У-2.0 Гу, 0. Е 1Н), 7.95 - 7.90 м (т, 1), 7.55 - слі 7.А7 (т, 1Н), 7.17 (ї 9-73.8 Гц, 1Н), й ч 7.13 - 7.08 (т, сх 1Н), 6.35 (в, 2Н), 315 230 0,0110 М 4.63 - 4.46 (т, 403 в) 4Н), 3.73 - 3.62 (т, 7), 3.39 - (є) 3.30 (т, 2Н), 2.98 5-І(6б-циклопропіл-4-|1-(оксетан-3- |- 2.89 (т, 1Н), ілупіролідин-З3-іл|-2-піридил/|-3- 2.12 - 2.63 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 2Н), 2.33 - 2.20
Енантіомер 2 (т, 1Н), 214 - 2.03 (т, 1Н), 1.92 - 1.78 (т, 1Н),
Таблиця 1
Мо . жо ехкив осв няко То
ПН ПОН ПО віск НИ НО
АН).
Мне їн ЯМР (400
М/о Ос Мгц, СОС) б 8.58 (з, 1Н), 8.10 4 (5, 1Н), 6.28 (бі 5, в 1Н), 4.96 (ре в,
Її 2Н), 3.75 (5, ЗН), 231 0,0244 с я 3 щд; (т. зн) 451,2 нісо их 3.14 (т, 18), 2.79 5-(2-циклопропіл-б6-15, /-45)-5-(2- (т, 2Н), 2.63 (т, метоксиетил)-2,5- 1Н), 2.11 - 2.06 діазабіцикло|2.2.1|гептан-2- (т, 2Н), 1.27 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 1Н), 1.12 (т, 2Н), (трифторметокси)піридин-2-амін 0.95 (т, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, СОС) б
МН» 8.49 (в, 1Н), 7.99 м Ше (5, 1Н), 6.62 (
А в у-73.6. Гц, МН), 5.90 (з, 1Н), 5.04 с (5, ЗН), 4.72. (в,
ЖК 1н), 3.89 - 3.76 232 0,0020 рітмтм Му сн» (т, 4Н), 3.52 -і 4193 024 3.49 (т, ЗН), 3.10
З-(дифторметокси)-5-(2-|3- (5, 18), 237 - метилпіролідин-1-іл|-6-К15, 45)-24 2-31 (т, 1Н), 2.09 окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- |- 2.07 (т, 1Н), іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 1.95. 0 - 1.91 (т,
Діастереомер 1 гН), 1.61 - 1.56 (т, 1Н), 1.13 (9, 9-6.8 Гц, ЗН). їн ЯМР (400
Мгц, СОС) б
МН» 5 8.27 (5, 1Н), 7.74
М» о. Лю снь (в, 1Н), 6.86 (5, 1Н), 6.14 (5, 1Н), 0 СНз 5.76 - 5.74 (т,
ІН), 5.01 (5, 2Н), 233 0,00141 І 411 (6 977.2 Пи дод ЇМ ' М ке АН), 2.47 (в, ЗН), і
С) 2.46 - 2.40 (т, 5-І6-(азетидин-1-іл)-2-циклопропіл- |(2Н), 2.08 - 2.05 піримідин-4-іл|-3-(1-(4-метилтіазол-| (т, ТН), 1.83 (а, 2-ілуетокси|піридин-2-амін 9-6.4 Гц, ЗН),
Енантіомер 1 1.12 - 1.08 (т, 2н), 0.94 - 0.92 т, 2Н).
Таблиця 1
Мо й жо факто ся 1 яю Ген їн ЯМР (400
Мгц, сосів). б
Мн о 8.49 (5, 1Н), 7.98 т: шк (5, 1Н), 6.60 (1,
А в У-73.2 Гц, 1Н), 6.53 (5, 1Н), 4.97 ря (56,д 2Н), 4.11 - нас 2 4.07 (т, 2Н), 3.57 234 0,0306 буртм я - 851 (т, 2Н)) 435,3 нісо 3.37 - 3.46 (т, 5-|(2-циклопропіл-6-|4-(2- (т зн), рн метоксиетил)-З-метил-піперазин-1-|, я г, . ; 2.43 (т, ЗН), 2.11 іл|Іпіримідин-4-іл|-3- - 209 (т, 1Н) (дифторметокси)піридин-2-амін 4 16 ще 14 (т,
Енантіомер 1 БН), 0.98. -- 0.94 т, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, СОС) б 8.48 (в, 1Н), 8.00
Мне (5, 1Н), 6.64 (Її,
Ме ше 9-73.2 Гц, МН),
І: 6.53 (5, 1Н), 4.99 (в, 2Н), 4.75 -
М 4.70 (т, 2Н), 4.67 - 4.62 (т, 2Н), наб им у 3.97 - 3.94 (т 255 00393 п 2н), 3.79 - 3.75 732 й (т, 7), 3.41 - 5-І(2-циклопропіл-6-|З-метил-4- 3.33 (т, 1Н), 3.12 (оксетан-3-іл)піперазин-1- - 3.06 (т, 1Н), іл|піримідин-4-іл|-3- 2.13 -2.10 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін ІН), 2.45 - 2.42
Енантіомер 1 (т, 1Н), 2.20 - 2.15 (т, 2Н), 1.11 (5, 2Н), 0.98 - 0.96 (т, 5Н). їн ЯМР (400
Мгц, СОС) б
МН» 8.49 (в, 1Н), 7.99 ма ек (5, 1), 6.61 (ї,
А д-73.6 гц, 1), 5.90 (в, 1Н), 5.06 зм (5, ЗН), 4.71. (в,
ГК 1н), 3.89 - 3.76 236 0,00487 | ММ Ху -снь (т, 4Н), 3.56 - 4193 02 4 3.49 (т, ЗН), 3.11 3-(дифторметокси)-5-(2-І3- (5, 1), 2.36 - метилпіролідин-1-іл|-6-К15, 45)-24 2-31 (т, 1Н), 2.09 окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5- | 2.07 (т, 1Н), іл|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 1.95. - 1.91 (т,
Діастереомер 2 2Н), 1.61 - 1.56 (т, 1Н), 1.13 (9, -8.8 ГЦ, ЗН).
Таблиця 1
Мо . ї- ЯМР (400
МГц, сСОсІз) б
МН» 5-5 8.27 (в, 1Н), 7.74 ме о. Лю снь (5, 1Н), 6.86. (85,
Сн 1Н), 6.15 (5, 1Н), 4 з 5.77 - 5.72 (т, с 1Н), 5.01 (в, 2Н), 4.11 (5 9-76 Гц, 2 пов м у 4Н), 2.47 (в, ЗНУ о ДМ
Г; 246 - 240 (т, 5-І(І6-«(азетидин-1-іл)-2-циклопропіл- |2Н), 2.08 - 2.05 піримідин-4-іл|-3-11-(4-метилтіазол-|(т, 1Н), 1.83 (а, 2-іл)уетокси|Іпіридин-2-амін 3-6.4 Гц, ЗН),
Енантіомер 2 1.12 - 1.08 (т, 2нН), 0.94 - 0.92 т, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, сСОсІв) б
Мн» о 8.49 (в, 1Н), 7.98
М" во (5, 1Н), 6.61 (
Ф: Че73.2 Гц, МН), 6.53 (5, 1Н), 4.97 що; (5Й, 2Н), 411 - не р 4.05 (т, 2Н), 238 0,0158 й зум у 3.58-3.53 (т, 2Н)) 435,3 5-І2-циклопропіл-6-І4-(2- т Не 5 ва метоксиетил)-3-метил-піперазин-1- / і 2. и, й 2.47 (т, ЗН), 2.12 іл|піримідин-4-іл|-3- соб (т, ЯН (дифторметокси)піридин-2-амін 4 17 ї | 10 (т
Енантіомер 2 БН), 0.97. - 0.95 т, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, сСОсІв) б 8.47 (в, 1Н), 8.01
МН» (5, 1), 6.59 (Її, м шк У-73.2 Гц, 1Н),
І я Е 6.46 (в, 1Н), 5.02 (5, 2Н), 4.74 -
М 4.70 (т, 2Н), 4.67 - 4.62 (т, 2Н), нас Яке
ММ 4.04 - 3.94 (т, 239 0,0588 м он), 3.79 - 3.75 433,2 7 (т, 1), ЗА - 5-(2-циклопропіл-6-ІЗ-метил-4- 3.33 (т, 1Н), 3.13 (оксетан-3-іл)піперазин-1- - 3.07 (т, 1Н), іл|піримідин-4-іл|-3- 2.13 - 2.10 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 1Н), 2.44 - 2.42
Енантіомер 2 (т, 1), 2.20 - 2.13 (т, 2Н), 1.11 (5, 2Н), 0.99 - 0.96 (т, 5Н).
Таблиця 1
Мо .
Сжоіяккою| стю Щняе Тк еков, 1ТЇ- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б
МН 8.69 (а, 9У-2.0 Гу, ?о ЕЕ 1н), 8.08 - 8.02
М зи (т, 1Н), 7.64 (в, 8 183), 720 (Б 9-73.6 Гу, 1),
Н | вх! 6.66 (з, 2Н), 4.28 "Шк мМ осн (4, 9-41 ГЦ, 1Н),
СНз й У, 3.73 - 3.62 (т) 3.24, 250 0,0172 дол "н 1Н), 3.13 (І, У-8.9). 406.2 с 1-(а8, БА)-6-(6-(в-аміно-ву Нм (дифторметокси)-3З-піридил|-2- 2.49 Щ 239 (т. циклопропіл-піримідин-4-іл|-3- зн) одо - 2:30 азабіцикло!|3.1.0)гексан-3- (т гн) 206 й іп|пропан-2-ол 2.00 (т гн) 126
Енантіомер 1 ( 0-76 гц, зн) 1.05 (а, 9-61 Гц,
ЗН). ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б
МН 8.69 (а, 9У-2.0 Гу, ?о ЕЕ 1н), 8.08 - 8.02 зе (т, 1Н), 7.64 (в, ро: 13, 720. (Цї
У-73.7 Гц, 1),
М 6.66 (з, 2Н), 4.28 с СК: мМ осн (4, 9-41 ГЦ, 1Н),
Нз 3.73 - 3.62 (т) 3.20, 21 0,011 вия 18), 3.13 (5, 2-8.9. 406.2. |У 1-18, БВ)-6-(6-Іб-аміно-5- йо в ате Ка (дифторметокси)-3-піридил|/-2- 2 48 й 540 (т циклопропіл-піримідин-4-іл|-3- . й з азабіцикло!|3.1.0|гексан-3- 2Н), Ки 50 іл|пропан-2-ол (то (тен, 126
Енантіомер 2 (6 0-76 гц, зн) 1.05 (а, 9-61 Гц,
ЗН).
Мо ї- ЯМР (400 о є МГц, сСОсІв) б в: ме 8.60 (5, 1Н), 8.03
Я в (в, 1Н), 7.32. (в, 1), 6.60 (її
М 9-73.6 Гу, 1), у 5.02 (в, 2Н), 4.56 - АБО (т, 4Н), 242 0,00453 ЦІ 344 (9-64 ГЦ, 458,2 1н), 2.88 - 2.86 9-7. | (т, 1), 2.51 (4, 5-(2-циклопропіл-6-|З-(оксетан-3- д-10.4 гц, 2Н) іл)у-З-азабіцикло|3.3.1|нонан-7- 216 - 214 (т, іл|піримідин-4-іл|-3- 1н) 207 - 2.01 (дифторметокси)піридин-2-амін (т 2) 1 98 Ш
Діастереомер 1 1.90 (т, 4Н), 1.82
Таблиця 1
Мо .
Сжофвхкоию| 00осеюю 000 Тв, (5, ЗН), 1.19 - 1.18 (т, ЗН), 1.05 - 1.02 (т, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, сСОсІв) б 8.60 (в, 1Н), 8.03
МН» (5, 1Н), 7.30 (в, м» ек 1), 6.58 (її ще Е 9-73.2 ГЦ, 1), 5.05 (в, 2Н), 3.42 с - 3.39 (т, 2Н), 3.32 (5, ЗН), 2.87 у - 2.83 (т, 1Н), 243 0,00396 М 2.66 (0, 9-10.01 460,2
НнаСол Гц, 2Н), 2.46 - 5-(2-циклопропіл-6-(3-(2- 2.44 (т, 2Н), 2.24 метоксиетил)-3- -62.21 (т, МН), азабіцикло|3.3.1|нонан-7- 214 - 2411 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|-3- АН), 2.08 (5, 2Н), (дифторметокси)піридин-2-амін 2.02 - 1.92 (т,
Діастереомер 2 2Н), 1.82 (5, 1Н), 118 - 1.15 (т,
ЗН), 1.03 - 1.00 т, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, сСОсІв) 6: 8.49 (в, 1Н), 7.98 (5, 7Н), 6.59 (ї 9-73.6 Гу, 1),
Мне 6.50 (в, 1Н), 5.00
Об. ОЕ (5, 2Н), 4.54 (5, ве ін), 48 (9, с Ч-12.4 Гц, 1), і. 3.55 (ї, 9У-4.8 Гу, бнз рт 2Н), 3.38 (з, ЗН), р щу оозБе ак у 320 - 39 (т, 355 ря 1), 2.95 - 2.93 нНзсОо (т, 1Н), 2.86 - 5-(2-циклопропіл-6-(4-(2- 2.84 (т, НН), метоксиетил)-2-метил-піперазин-1-| 2.64-2.62 (т, 1Н), іл|піримідин-4-іл|-3- 2.60 - 2.55 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 1Н), 2.32 - 2.31
Енантіомер 1 (т, 1), 2.16 - 2.10 (т, 2Н), 1.28 (а, 9У-6.8 Гц, ЗН), 113 - 1.09 (т, 2Н), 0.96 - 0.93 т, 2Н).
Таблиця 1
Мо й жо Техкни осяти 01 яяко Те Тене їн ЯМР (400
Мгц, сОосв) б 8.49 (5, 1Н), 7.99 (в, 1Н), 6.60 (1,
МН У-73.2 Гц, 1Н),
М Ше й 6.51 (в, 1Н), 5.02
ІА в (5, 2), 4.89 - 4.87 (т, 2Н), 4.62 с - 4.59 (т, 2Н),
Ж | Х 425 - 422 (Т,
І М 1Н), 3.49 - 3.48 245 0,00117 мой (т, 1Н), 320 - 433,2 й 3.19 (т, 1Н), 2.78 5-(2-циклопропіл-6-І(2-метил-4- - 2.62 (т, 1Н), (оксетан-3-іл)піперазин-1- 2.59 - 2.55 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 1), 217 - 245 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 2Н), 211 -
Енантіомер 1 2.10 (т, 2Н), 1.31 (а, 9-6.8 Гц, ЗН), 113 - 111 (т, 2н), 0.98 - 0.95 т, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, сОосв) б 8.49 (5, 1Н), 7.98 (в, 1Н), 6.59 (1, 9-73.2 Гу, 1),
Мн» 6.50 (5, 1Н), 5.02 о. ОЕ (5, 2Н), 4.54. (5, ме Ін), 48 (9,
Ані У-12.8 Гц, 1),
С 3.55 (1, 9-5.6. ГЦ,
Сбнз дя 2Н), 3.38 (5, ЗН), ря 246 000422 ак у 322 - 39 (т) 355 ря 1Н), 2.96 - 2.94 нзсо (т, 1н), 2.86-2.83 5-(2-циклопропіл-6-(4-(2- (т, 1Н), 2.67 - метоксиетил)-2-метил-піперазин-1-| 2.62 (т, 1Н), 2.60 іл|Іпіримідин-4-іл|-3- - 2.55 (т, МН), (дифторметокси)піридин-2-амін 2.32. - 2.30 (т,
Енантіомер 2 1Н), 2.15 - 2.09 (т, 2Н), 1.28 (а, 9-6.8. Гц, ЗН), 1.12 - 1.08 (т, 2н), 0.96 - 0.94 т, 2Н).
МН» НН ЯМР (400 м» ек Мгц, сосв) б ру Е 8.49 (5, 1Н), 7.99 (в, 1Н), 6.60 (1, їх 9-73.2 Гу, 1), 247 0,016 у 6.51 (в, 1Н), 5.08. 792 ак у (в, 28), 471 - м. 4.66 (т, 2Н), 4.62 й - 4.59 (т, 2Н), 5-(2-циклопропіл-6-(2-метил-4- 424 - 421 (т,
Таблиця 1
Мо . жо іяккоюю| 00осяюю000Щня ку еков, (оксетан-3-іл)піперазин-1- 1Н), 3.49 - 3.46 іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (т, тн), 3.20 - (дифторметокси)піридин-2-амін 3.19 (т, 1Н), 2.78
Енантіомер 2 - 2.62 (т, ІН), 2.59 - 2.55 (т, 1Н), 2.17 - 1.98 (т, 4Н), 1.31 (9, 5-6.8. Гц, ЗН), 111 - 1.09 (т, 2н), 0.98 - 0.95 т, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б 8.57 (а, 9У-1.9 Гу,
Мн» 1Н), 7.99 (а, о Е 9-1.9. Гц, 1), й й п 7.36 (в, 1Н), 7.19 й Е (і 9-74.2 Гц, 1Н), 6.80 (5, 1Н), 6.32
Н | М (рег 5, 2Н), 3.40 (ї, 248 0,00452 оо 324 (5 Зм) 335 405,2. | АВ піво-Ин (а, 5-9.0 Гу, 2Н), 2.69 (4, 9-7.6 Гц,
З-(дифторметокси)-5-|б-етил-4- 2Н), 2.61 (і, 9-5.9
ІА, 5)-3-(2-метоксиетил)-34 г 2н) 2 44 (а азабіцикло!|3.1.О|гексан-б-іл|-2- 90 г І ' у й й -9. Ц, 2), піридилІпіридин-2-амін 223 - 248 (т, 1Н), 1.90 - 1.86 (т, 2Н), 1.23 (ї, 9-7.6 Гц, ЗН). ї- ЯМР (400
СНз МГц, сСОсІв) б
Мн» 3 8.25 (в, 1Н), 7.79 (в) с (5, 1Н), 7.39 (5, ; ше зр 1Н), 613 (5, 1Н), 400 бНз 5.76 - 5.72 (т, ч 1Н), 5.10 (в, 2Н), 249 0,216 | М 4.11 (6 9-7.2 Гці 4091 |М
М у АН), 2.43 - 2.40
С) (т, 5Н), 2.13 (5, 5-(6-(азетидин-1-іл)-2-диклопропіл-|1Н), 1.82 (а, піримідин-4-ілІ|-3-(1-(5-метилтіазол-|9У-6.0 Гц, ЗН), 2-іл)уетокси|Іпіридин-2-амін 1.14 - 1.07 (т,
Енантіомер 1 2Н), 0.96 - 0.93 т, 2Н).
СНз ї- ЯМР (400
Мн» 3 Мгц, СОС) б (в) с 8.25 (в, 1Н), 7.76 т р ра (в, 1Н), 7.39 (в,
З 1Н), 6.13 (5, 1Н), 250 0,169 Г 574 - 588 (Т, 4091 |М
М 1ТН), 5.08 (5, 2Н),
М у 4.10 (5 9-7.6 Гц,
Г. 4Н), 2.43 - 2.38 5-І6-«(азетидин-1-іл)-2-циклопропіл- (т, 5Н), 2.13 (в,
Таблиця 1
Мо . жо фхкою| сяк 001 няжо (б Тен піримідин-4-іл|-3-(1-(5-метилтіазол-І1Н), 1.82. (а, 2-ілуетокси|піридин-2-амін 9-6.0 Гц, зн),
Енантіомер 2 1.13 - 1.08 (т, 2н), 0.94 - 0.92 т, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, ДМС) б 8.51 (4, 9-1.9 ГЦ,
МН» 18), 7.95. (4, о. Е 9-1.9. Гц, 1Н),
ЩО йо 7.41 (в, 1Н), 7.20 -4 (й 9-73.9 Гц, 1Н), м 6.92 (в, 1Н), 6.29
Н | (рг 5, 2Н), 2.95 (а, 251 »0,32127 е 4 СН 9-92 Гц, 2Н)) 405,2 |АВ
М. 2.91. - 2.81 (т, но н БН), 2.72. (д,
З-(дифторметокси)-5-|б-етил-4- 9-76 Гц, 2),
ІА, 55)-3-(2-метоксиетил)-3- 2.49 - 2.44 (т, азабіцикло!|3.1.О|гексан-б-іл|-2- 2Н), 2.24 (т, 2Н), піридиліІпіридин-2-амін 1.98 - 1.91 (т, 1Н), 1.82 - 1.76 (т, 2), 1.25 (Її, 9-7.6 Гц, ЗН). їн ЯМР (400
Мгц, СОС) б 8.56 (5, 1Н), 8.01
МН» (5, 1Н), 6.86 (в, ме и 18), 658. ( що У-73.6. Гц, 1), 6.20 (5, 1Н), 5.47 ек - 5.34 (т, 1Н), 4.86 (з, 2Н), 4.76 252 0,0793 -4 ку - А73 (т, 2Н)) 436,1 м 481 - 458 (т, й 2Н), 3.89 - 3.81 3-(дифторметокси)-5-І6-((35)-3- (т, 1Н), 8.79 - фторпіролідин-1-іл|-4-(1-(оксетан- | 3.73 (т, 6Н), 3.64
З-іл)яазетидин-3-іл|-2- - 3.62 (т, 1Н), піридил|піридин-2-амін 3.35 - 3.31 (т, 2Н), 2.46 - 2.37 (т, їн), 223 - 2.10 (т, 1Н).
МН НО ЯМР (400
М Ше й Мгц, ДМСО-ов) б
А є 8.59 (5, 1Н), 7.97 (5, 1), 715 (Ь
ДК У-74 Гц, 1Н), 6.47 ще Е (5, 2Н), 6.30 - 253 0,00392 піт - 6.01 (т, 2Н), 4.98|. 455,3 ої А Е (5, 1Н), 4.66 (85, 3-(дифторметокси)-5-(2-І(3- 1Н), 8.78 - 3.76 (дифторметил)піролідин-1-іл|-6- (т, 18), 85.67 - (5, 45)-2-окса-5- 3.63 (т, 2Н), 3.48 азабіцикло|2.2.1|гептан-5- - 3.41 (т, 4Н), іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 3.36 - 3.31 (т,
Таблиця 1
Мо .
Суміш діастереомерів 2Н), 2.80 - 2.40 (т, 1Н), 2.08 - 2.06 (т, 1Н), 1.94 - 1.86 (т, 2Н).
МН» НН ЯМР (400 ме бу Мгц, ДМСО-ов) б
І Е 8.58 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.16 (ь акт У-74.0 ГЦ, 1),
Ех - 6.50 - 6.20 (т,
ТММ М АН), 4.97 (5, 1Н), 254 0017 То: щ- 4.87 (в, 13), 410 7713
Е - 4.06 (т, ЗН),
З-(дифторметокси)-5-(2-|3- 3.93 0 - 3.91 (т, (дифторметил)азетидин-1-іл|-6- 2Н), 3.78 - 3.44 (15, 45)-2-окса-5- (т, ЗН), 315 - азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 3.13 (т, 1Н), 1.86 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін (5, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, сСОсІв) б
МН» 8.52 (в, 1Н), 7.99 о ЕЕ (5, 7Н), 6.58 (ї ; ва 9-73.2 ГЦ, 1), д Е 5.87 (з, 1Н), 4.96 - 4.90 (т, ЗН), ях ї 4.05 (й, 9-84 Гц,
НС х 2Н), 3.87 (а, 255 орев Ки; М М У-88 гц, он) Я не вк, 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3- І , І й 2.93 .- 2.91 (т, іл)-6-(З-етокси-З-метил-азетидин-1- чу й 1Н), 1.98 (5, 2Н), іл)піримідин-4-іл|-З3- й 2-амі 1.57 (5, ЗН), 1.50 (дифторметокси)піридин-2-амін - 144 (т, 2Н), 1.24 (5. 9-7.2 Гц,
ЗН). 1ТЇ- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б
МН» 8.60 (а, 9У-1.9 Гу, о. Е 1Н), 7.98 - 7.93 чх з
Й йо (т, 18), 7.17 (ї, 4 9-73.7 Гц, МН), 7.08 (в, 1Н), 6.60
Н Фе (в, 2Н), 4.01 (ї,
АК М 9-74 Гц, 4Н), 256 00294 С а 3.39 (, 25.9 гц/ 792 5 нІіСо Н 2Н), 3.24 (5, ЗН), 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(1А, 55)-3- 3.09 (й, 9-9.0 Гц, (2-метоксиетил)-3- 2Н), 2.60 (І, У-5.9 азабіцикло!|3.1.О|гексан-6б- Гц, 2Н), 2.46 - іл|піримідин-4-іл|-3- 2.38 (т, 2Н), 2.33 (дифторметокси)піридин-2-амін -62.19 (т, ЗН), 2.00. - 1.94 (т, 2).
Таблиця 1
Мо
ЇН ЯМР (400
Мгц, СОС) б 8.52 (в, 1Н), 7.98
МН» (5, 1Н), 7.27 (5, о є 1Н), 6.97 (в, 1Н),
МИ 6.58 (Її, 9-73.6 ГЦ, дн 1Н), 4.93 (в, 2Н), 3.96 - 3.94 (т,
Я; 1Н), 3.80 - 3.75 - (т, ЗН), 3.68 - 257 0,0682 М 83.67 (т, ЗН), 3.19. 730И "фІЙ - 316 (т, 2Н), 310 - 3.07 (т, (5)-5-(б-циклопропіл-4-(1- ІН), 2.05 - 2.03 тетрагідрофуран-З-ілазетидин-3- (т, 1Н), 1.93 - іл)-г-піридил/-3- 1.90 (т, 1Н), 1.89 (дифторметокси)піридин-2-амін - 1.88 (т, ІН), 110 - 1.08 (т, 2Н), 1.01 - 0.98 т, 2Н).
МН» НН ЯМР (400
Ме ек й МГц, ДМСО-об) б
ІА є 8.58 (в, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.16 (6 рак У-73.6 Гц, 1), - 6.54 (в, 2Н), 6.33 258 0,0317 ве моку (5, 1Н), 5.52 - 3992 ' 5.49 (т, 1Н), 5.40
Е - 5.34 (т, 1Н), 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-|ІЦИС-3,4- 4.03 - 3.64 (т, дифторпіролідин-1-іл|Іпіримідин-4- | 7/Н), 3.40 - 3.30 іл|І-З-(дифторметокси)піридин-2- (т, 1Н), 2.29 - амін 2.24 (т, 2Н).
МН НН ЯМР (400 м'яз Мгц, сосв) б 8.81 (в, 1Н), 8.34 (5, 1Н), 5.93 (в, в. ев з ЩІ 5, з 259 0164 гІтм Так 4.14 (97.2 гц) 3932 о: 4 АН), 3.89 (5, 2Н), 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(15, 45)-243.51 - 3.45 (т, окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-. |2Н), 2.36 - 2.23 іл|піримідин-4-іл|-3- (т, 28), 1.98 - (трифторметил)піридин-2-амін 1.91 (т, 2Н).
МН НН ЯМР (400 ми СЕ Мгц, сосв) б ще 8.84 (в, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.42 - 5.28
МІ з 260 0,0366 я (т, 18), 520-252 пІтмтм Му 4.99 (т, ЗН), 4.72 о: А (5, 18), 4.06 - 5-І2-(35)-3-фторпіролідин-1-ілІ-6- | 3.92 (т, 2Н), 3.90 15, 45)-2-окса-54(85, 2Н), 3.69 -
Таблиця 1
Мо .
Сжорккою| се няко рію Денев азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 3.65 (т, 2Н), 3.53 іл|Іпіримідин-4-іл|-3- - 3.50 (т, 2Н), (трифторметил)піридин-2-амін 2.37 - 2.31 (т, 1Н), 2.18 - 2.04 (т, 1), 1.99 - 1.92 (т, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, ДМС) б 8.57 (а, 9-1.8 Гу, 1Н), 7.99 Ж (а,
МН» о 9-18 гц, В), ми 7.40 (в, 1Н), 719
ІН: (5 9-73.9 Гц, 1Н), 6.83 (5, 1Н), 6.35 се (ре в, 2Н), 4.56 (Її, н Ж сн у-66 Гц, 2Н), 261 0,0319 СУ, З 4АБ (, 9-6.0 Гц) 403,2 |АВ
МИ 23), 3.72. (р, й й ч-68.3. Гц, 1Н),
З-(дифторметокси)-5-|6б-етил-4- з оо Гу, (В, 5З)-3-(оксетан-3-іл)-3- па я: 2 азабіцикло|3.1.0|гексан-6-іл|-2- 76 гц, 2) піридилІпіридин-2-амін он, оо (т, 1), 1.97 - 1.92 (т, 2Н), 1.24 (5 9-7.6 Гц, ЗН). їн ЯМР (400
МН» Мгц, ДМС) б о Е 8.61 (а, 9-1.9 Гу, ший 1), 8.01 - 7.96
ДОВ (т, 1), 7.19 (ї,
У-73.8 Гц, 1), тм 6.60 (5, 1Н), 6.46 З 4в 262 0,0129 в у (5, 2Н), 479 (5, зв А 1), 3.58 Ж (а,
Нзо | 9-39.6 ГЦ, 4Н), 1-І6-І(6-аміно-5-(дифторметокси)-3- 2.02 - 1.79 (т, піридил)-2-циклопропіл-піримідин- ЗН), 1.35 (5, ЗН), 4-іл|-З-метил-піролідин-З-ол 1.02. - 0.93 (т,
Енантіомер 1 2Н), 0.94 - 0.83 т, 2Н).
НН ЯМР ОО (400
МН» Мгц, ДдМСО) б
М» ше й 8.61 (а, 9-2.0 Гу, р Е 1Н), 8.01 - 7.96 (т, 1Н), 7.19 (ї,
Св 9-73.8 Гц, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 6.47. 3.48, 263 0,0279 що, у (5, 28), 4.79 (в/ 378.27 ке; 1Н), 3.53 (5, 4Н), 1-І6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-3- (2.02 .- 1.91 (т, піридил|-2-циклопропіл-піримідин- |1Н), 1.99. - 1.88 4-іл|-З-метил-піролідин-3-ол (т, 2Н), 1.35 (в,
Енантіомер 2 ЗН), Ні про т, 0.92 -
Таблиця 1
Мо й жо Техкни осяти 001 яяко Те Тене 11111111 овзітген)і |. 1
Но ЯМРО (400
МН» Мгц, ДдМСО) б
М» це 8.64 (а, 9-2.0 Гу, ру Е 1н), 8.04 - 7.98 (т, 18), 7.19 (ї, ев 9-73.8 Гц, 1), 6.65 (5, 1Н), 6.47 3.32, 264 0,0114 й м сн» с, ої яко (5. Звбюг А нс ІН), 3.56 (5, ЗН), 1-І6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-3- | 3.32 (5, 1Н), 2.65 піридил|-2-етил-піримідин-4-іл|-3- (9, 9-7.5 Гц, 2Н), метил-піролідин-3-ол 1.91 (в, 2Н), 1.36
Енантіомер 1 (5д ЗН), 1.25 (ї 9-7.6 Гу, ЗН). їн ЯМР (400
Мне Мгц, дМсО) 5 о Е 8.64 (4, 9-1.9 Гу, г 1н), 8.04 - 7.98 в (т, 18), 7.19 (ї, ц У-73.8. Гц, 1),
М 6.68 - 6.62 (т, 265 дове | нон М сн ІН), 647 (9, кА А не Че? гц, он) 66.
З . 4.80 (5, 1Н), 3.70 1-І(І6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-3-| 3.44 (т, 4Н) піридил)-2-етил-піримідин-4-іл|-3- | » 65 (а 0-76 гц, метил-піролідин-3-ол 2Н), 1.91 (в, 2Н),
Енантіомер 2 1.36 (в, ЗН), 1.25 (6 9-7.6 Гц, ЗН). їн ЯМР (400 де, Мгц, ДМСО) б о 8.59 (4, 9-1.9 Гу, о Ін), 7.99 - 7.93 р: (т, 18), 7.18 (ї,
У-73.7 Гц, МН),
М 6.61 (в, 1Н), 6.55 266 бота со ти; я аз що ну 378,2 |А й ню 3.84 (а, 9-92. ГЦ, 5-(2-циклопропіл-6-(3-метокси-3- 5 и, б. т метил-азетидин-1-іл)піримідин-4- 1н) 1.46 (в ЗН), іл|- 3-(дифторметокси)піридин-2- 101 ї 0.94 (т, амін 2Н), 0.93 - 0.85 т, 2Н).
Мне їн ЯМР (400
Ме ек МГц, ДМСО) б
А 8.62 (8, 9-1.9 Гу, 1н), 8.02 - 7.96 267 0,0235 тв вт т ну 366,2 |А аа 6.67 (в, 1Н), 6.56 несо- 7 (5, 2Н), 3.98 (9, нс Я-9.2 Гц, 2Н),
З-(дифторметокси)-5-(2-етил-6-(3- | 3.87 (а, 9У-9.3 Гу,
Таблиця 1
Мо . жоехкию| осяє няжо Ген, метокси-3-метил-азетидин- 1- 2Н), 3.21 (5, ЗН), іл)упіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 2.65 (а, У-7.6 Гц, 2Н), 1.47 (в, ЗН), 1.24 (і, 9-7.6 Гу,
ЗН). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО) б
МНь 8.60 (4, 9-1.9 Гу,
О.О 1Н), 7.99 - 7.93
М (т, 1Н), 7.16 (ї, сл у-73.6. Гц, 1), 7.09 (в, 1Н), 6.59 нг - 6.53 (т, 2Н), том р 4.55 (, 9-6.5 Гу, 268 0,14 | У А 2Н), 4.44 (ї, 2-6.01. 431,2 |С г "н Гц, 2), 4.02. (Її, о 9-7.5. Гц, АН), 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-КТА, 55)-343.77 - 3.65 (т, (оксетан-3-іл)-3- 1Н), 3.06 (а, азабіцикло!|3.1.О|гексан-6б- У-8.9. Гц, 2Н), іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 2.41 (9, 9-8.7 Гу, (дифторметокси)піридин-2-амін 2Н), 2.34 - 2.21 (т, ЗН), 2.02 (ї, 9-2.3 Гц, 2Н). їн ЯМР (400
МГц, метанол-дя) б 8.54 (5, 1Н),
Її ов 8.04 (в, 1Н), 6.94 митр (6 9-73.2 Гц, 1Н),
Я в 6.70 - 6.55 (т,
ІН), 5.35 - 5.30
Б (т, 1), 4.76 (в, п ін), 3.92. - 3.90 269 бо119 0 ГІМТМ (т, 18), 3.85 - 412,2 |М/ 02 ЕЕ 3.82 (т, 1Н), 3.61 5-(2-(2,2-дифторциклопропіл)-6-..- |; 3.57 (т, ТН), 355 - 3.АБ (т, (5, 45)-2-окса-5- 1Н), 2.93 - 2.92 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- (т " Ін) ої Ш іл|піримідин-4-іл|-3- 2 38 (т зн) 2.03 (дифторметокси)піридин-2-амін Щі 2 (1 " (т " 2н) 1.86 - 1.82 (т, 1Н). їн ЯМР (400
Мне МГц, метанол-дя) фе 5 8.46 (5, ІН),
Й р т 7.97 (в, 1Н), 6.91 (6 9-73.6 Гц, 1Н), с 6.55 (в, 1Н), 5.37 270 0,00838 | (4, 9у-53.2 Гц) 365,8 в у 1Н), 3.74 - 3.54 (т, 4Н), 2.35 - 5-(2-циклопропіл-6-((ЗВ)-3- 2.06 (т, ЗН), 1.13 фторпіролідин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|- /- 1.10 (т, 2Н),
З-(дифторметокси)піридин-2-амін ка - 0.94 (т,
Таблиця 1 пік Кк ' Мо і і (МКМ) Структура НЯМР МН Спосіб ї- ЯМР (400
Мн» МГц, метанол-дя) о ЕЕ б 8.45 (5, 1Н), й та ва 7.95 (з, 1Н), 6.90 хх Е (і 9-73.4 Гц, 1Н), 6.55 (в, 1Н), 5.36
М (4, 9У-52.8 0 Гу, 271 0,00721 | у ін), 3.73 - 3.54 365,8 вес м (т, 4Н), 2.34. - 5-(2-циклопропіл-б-|(35)-3- вот» (т. он) фторпіролідин-1-іл|Іпіримідин-4-ілІ- | д 96. 0.93 (т,
З-дифторметокси)піридин-2-амін 2). " ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б 8.52 (а, 9У-1.8 Гу,
Мне 1), 7.93 Ж (а,
О.К 9-1.8 Гц, 1),
ЇЇ В т 7.31 (в, 1Н), 7.17 -4 (й 9-73.8 Гц, 1Н), се 6.81 (5, 1Н), 6.30 в! | р (рег 5, 2Н), 3.40 (ї,
Д-т 9-5.9. Гц, 2), 272 0,00125 М 3.25 (в, ЗН), 3.13 417,2 |АВ нас н (9, 4-9.0 Гц, 2Н), 5-Іб-циклопропіл-4-Ї(1В, 55)-3-(242.61 (І, 9-5.9 Гу, метоксиетил)-3- 2Н), 2.44 (й, азабіцикло!|3.1.О|гексан-б-іл|-2- 9-9.0 Гц, 2Н), піридилі-3- 2.22 - 2.16 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 1Н), 2.07 - 1.96 (т, ІН), 1.92 - 1.82 (т, 2Н), 0.99 - 0.83 (т, 4Н). ї- ЯМР (400
МНь» МГц, сСОсів) б о. ЕЕ 8.53 (5, 1Н), 7.98
Ме (5, 18), 6.57 (Її, с ЧУ-73.6 Гц, 1), 5.94 (в, 1Н), 5.03 рій (огв, 1Н), 4.90 (в, 273 000052 | (тм я ану яТ8 (в, т 487 ос сна 4н), 3.73. -. 3.71
З-(дифторметокси)-5-(2-(З-фтор-3- (т, 1), 3.61 - метил-піролідин-1-іл)-6-(15, 45)-24 3.50 (т, ЗН), 2.32 окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептан-5- -- 2,24 (т, 1Н), іп)піримідин-4-іл|піридин-2-амін 2.07. - 1.96 (т,
Суміш діастереомерів ЗН), 1.64 - 1.59 т, ЗН).
Таблиця 1
Мо .
ОК К; (мкм) Структура ІН ЯМР МН Спосіб їн ЯМР (400
МН» Мгц, сосв) б
М» ек й 8.53 (в, 1Н), 8.01
ІА в (5, 1Н), 6.60 (Її,
У-73.6. Гц, 1), с 6.42 (в, 1Н), 5.22 (Ж осв (ргв, 1Н), 5.01 (в, 274 0,0169 ГІ з з 2Н), 4.76 (в, 1Н))) 431,9 ос нас 3.93 - 3.87 (т, 3-(дифторметокси)-5-І6-К15, 45)-242Н), 3.67 - 3.63 окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- (т, ТН), 3.54 - іл|-2-(2,2,2-трифтор-1-метил- 3.44 (т, 2Н), 2.05 етил)піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін | 1.95 (т, 2Н),
Суміш діастереомерів зн -1.54 (т,
НО ЯМР (400
МН» МГЦ, метанол-дя) о Е б 8.42 (5, МН), ие 7.92 (в, 1Н), 6.91 ро: (5 9-73.2 Гц, 1Н), 6.20 (в, 1Н), 5.51 м - 5.32 (т, МН), 275 0,0602 ще 148 (276 п ЗВТ мо ФО у 4Н), 4.00 - 3.75 й т, 2Н), 3.62 - 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-КЗА)-3- (та (тон) 2 до фторпіролідин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-| 254 (т І зн)
З-(дифторметокси)піридин-2-амін 295 Щ 2.20 (т, 1Н). їн ЯМР (400
МН» МГЦ, метанол-адя) о. ЕЕ б 8.42 (5, МН),
Мч й во 7.92 (в, 1Н), 6.91
До (5 9-73.2 Гц, 1Н), 6.20 (в, 1Н), 5.51
М - 5.32 (т, МН), 276 0,0361 ще 148 (276 п ЗВТ вес ку 4Н), 4.00 - 3.75 й т, 2Н), 3.62 - 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(35)-3- (та (тон) 2 до фторпіролідин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-| 254 (т І зн)
З-(дифторметокси)піридин-2-амін 295 Щ 2.20 (т, 1Н).
МН» їн ЯМР (400 о МГц, метанол-дя) ; М КО б 8.51 (85, 1Н), д М. 2 8.13 (5, 1Н), 7.93 (5, 1), 7.89 - що; 7.85 (т, 1Н), 7.16 277 00332 - 4 -7410 (т, 2Н))|) 403,2
Тед ке 6.70. - 656 (т, : | 18), 5.15 - 510 5-(г-циклопропіл-6-(15, 45)-2-оксаї(т, ІН), 4.72 (в,
Б-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- ін), 3.88 - 3.77 іл|Іпіримідин-4-іл|-3-(2- (т, 2Н), 3.55 - піридилокси)піридин-2-амін 3.44 (т, 2Н), 2.08
Таблиця 1
Мо . жор се 00няко во Денев - 2.05 (т, 1Н), 1.98 (5, 2Н), 1.13 -110 (т, 2 Н), 0.99. .- 0.97 (т, 2). їн ЯМР (400
Мгц, сосв) б 8.63 (5, 1Н), 8.23 (а, 9-3.6 Гц, 1),
МН 8.03 (в, 1Н), 7.77 о) - 7.73 (т, НН), що Ко 7.18 (в, 1Н), 7.09 -4 4 - 7.06 (т, 1Н), м 7.00 (а, 9-84 Гу, н ЦІ у 1Н), 4.86 (5, 2Н), 278 0,019 ГУ, кт зн па 445 |С и, ), 3.37 (в, ЗН), нсо7 й 3.21 (8, 9-9.2 ГЦ, 5-(2-циклопропіл-6-(15, 5Н8)-3-(242Н), 2.71 - 2.69 метоксиетил)-3- (т, 2Н), 2.51 (а, азабіцикло!|3.1.О|гексан-6- 3-8.8 Гц, 2), іл|Іпіримідин-4-іл|-3-(2- 2.38 (в, 1Н), 2.14 піридилокси)піридин-2-амін -6213 (т, 1Н), 2.07 (в, 2Н), 1.10 - 1.08 (т, 2Н), 0.97 - 0.94 (т, 2). їн ЯМР (400
Мне Мгц, сОсів) б
М» ек 8.53 (5, 1Н), 7.97
А є (5, 1Н), 6.57 (6 9-73.2 Гу, 1),
См 5.99 (5, 1Н), 5.11 - 5.05 (т, 1Н), 279 0,00448 М кі 182 (8, З) 47 2 о Е (5, 1), 4.01 - 3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 3.84 (т, 6Н), 3.53 дифторпіролідин-1-іл)-6-КІВ, 48)-- 3.50 (т, 2Н), 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-|2.90 - 2.41 (т, іл|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін гН), 2.02 - 1.93 т, 2Н).
Мне о. Е її ЯМР (400 " зт МГЦ, метанол-дл) - Е б 8.47 (5, ІН), 7.99 (5, 1Н), 6.89 тм ( 9-73.6 Гц, 1Н), 280 0,0229 мкм 6.12 (в, 1Н), 5.05) 405,2
ЩІ о, (5, 1Н), 4.71 (5, 1н), 3.88 - 3.82
З-(дифторметокси)-5-І6-К1 А, 48)-2- (т, 2), 38.60 - окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- |з 52 (т, 2Н), 1.99 іл|-2-піролідин-1-іл-піримідин-4- - 1.96 (т, 6Н). іл|Іпіридин-2-амін
Таблиця 1
Мо ;
ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б
Мн» 8.56 (5, 1Н), 7.95
Ов (5, 1), 7.15 (Ь м д-73.6 Гц, 1), й Є 6.42 (з, 2Н), 6.30 - 6.25 (т, 1Н), р 4.96 (в, 1Н), 4.81 2 - 4.79 (т, 1Н), щі От І Ша, два (в, 1Н), 375.17 (а, 5-6.8 ГЦ, 1Н), 95-(2-(3-азабіцикло(2.1.1)гексан-3- 3.63 (й, 9-7.2 Гц, іл)-6-(1А, 4Н)-2-окса-541нН), 3.44 - 3.39 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- (т, 4Н), 2.87 - іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 2.85 (т, 1Н), 1.91 (дифторметокси)піридин-2-амін - 1.83 (т, 4Н), 1.32. - 1.96 (т, 2н).
НЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б
І 8.90 (з, 2Н), 6.98
ММ (5, 2Н), 6.30 - я 6.23 (т, 1Н), 5.01 - 4.97 (т, ІН), с 4.84 - 4.82 (т, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 282 0,15 м пд 3.16 (а, 9-72 гц 3219 (о) ІН), 3.65 (9, 5-(2-(3З-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- |9-6.8. Гу, 1), іл)-6-КІВ, 4В)-2-окса-5- 3.45 - 3.43 (т, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 4Н), 2.89 - 2.87 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін т (т ан) з во . т, 1. -1.31 (т, 2Н).
НЯМР (400
Мгц, сосів) б
МН» 8.54 (в, 1Н), 7.99
М ек (5, 1Н), 6.57 (ї,
ІН: У-73.4 Гц, 1), 5.96 (в, 1Н), 5.42 с - 5.28 (т, 1Н), 5.08 (бі5, НН), 283 0,00355 м туту їв (5 он), 479 229 (в) (5, 1), 4.04 - 3-(дифторметокси)-5-(2-І((35)-3- | 3.88 (т, 4Н), 3.72 фторпіролідин-1-іл|-6-КІВ, 48)-24- 3.68 (т, 2Н), окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-б5- 13.53 - 3.50 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін 2Н), 2.34 - 2.07 (т, 2Н), 1.99 - 1.92 (т, 2Н).
Таблиця 1
Мо . жор сек во Денев
Н ЯМРО (400
МГц, ДМСО-ав) б
Мн» 8.54 (5, 1Н), 7.91 о. Е (5, 1), 712 (ї, м д-73.6 Гц, 1), а 6.44 (5, 2Н), 6.30 - 6.23 (т, 1Н),
Гм 4.93 (з, 1Н), 4.64 284 0,0544 мк (в, 1Н), 3.96 (ї) 390,9 ще 7 УеТ.2 гц, АН), 3.74 (а, 9-64 Гу, 5-(г-(азетидин-1-ілу-6-ЦД1А, 4А)-2-31Н), 3.61 (а, окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептан-5- 09-72 Гц, МН), іл|піримідин-4-іл|-3- 3.42. - 3.39 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 2н), 2.25 - 217 (т, 2Н), 1.83 (в, 2). їн ЯМР (400
МГц, метанол-дя) мно 5 8.49 (5, 1Н), о є 7.99 (в, 1Н), 6.91 ми (5 9-73.2 ГЦ, 1Н),
Ф, 6.61 - 6.50 (т, 1), 5.25 - 517
М (т, 1Н), 4.73 -
Л 4.60 (т, 1Н), 3.90 285 богог | Гм М - 379 (т, 2Н)) 394,0 |М/ 024 і 3.80 (а, 9У-8.4 Гу,
З-(дифторметокси)-5-(2-(2- т ІН. пр фторциклопропіл)-6-К15, 45)-2- 2 25 (т чн) 215 окса-5-азабіцикло|2.2.1|Ігептан-5- | 205. (т І 1н) іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 1.99 (5 Ін) 128
Суміш діастереомерів (в, 1н), 120 й 1.16 (т, 1Н), 1.00 - 0.89 (т, 1Н).
МН о ЕЕ НН ЯМР (400
МИ Мгц, сосв) б до 8.52 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.60 (ї 4: Оне-72.0 Гц, 2Н), 286 006150 ММ свв 6.42 (8, 1Н), 5.26. 417,9 б: (ог5, Н), 4.98 : (т, 2Н), 4.77 (т,
З-(дифторметокси)-5-(6-К15, 45)-2- 1Н), 3.90 (т, 2Н), окса-о-азабіцикло(2.2.1)гептан-ю- |352 - 3.63 (т, іпІ-е-(2,2,2-трифторетил)піримідин-| ДН), 2.02 (т, 2Н). 4-іл|Іпіридин-2-амін
Таблиця 1 , Мо .
ОК К; (мкм) Структура ІН ЯМР МН Спосіб
Ї ЯМР (400
МН» МГц, ДМСО) б
О.О 8.58 (5, 1Н), 7.95
М (8, 18), 7.17 (5 сані У-73.8 Гц, 1), в 6.57 (5, 1Н), 6.49
М; (ог в, 2Н), 4.14 - 287 0,0612 ук; у до (тону 92 щк; 3.89. - 3.51 (т, з 4Н), 3.35 - 3.29 5-(2-циклопропіл-6-(3- (т, 1Н), 2.41 - морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-| 2.27 (т, 4Н), 2.04 4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2- |- 1.93 (т, ІН), амін 1.02. - 0.84 (т,
АН).
Ї ЯМР (400
МН» МГц, ДМСО) б
О.О 8.46 (5, 1Н), 7.89
МИ (в, ІН), 7415 (ї, я У-73.9 Гц, 1Н), і. 6.56 (5, 1Н), 6.26
М (Бг 5, 2Н), 6.16 (5, 288 0,321 у, 4 т 2Н), зва в г 3.69 (т, 2Н), 3.69 о. - 3.49 (т, 4Н), 5-(б-циклопропіл-4-(3- 3.36 - 3.30 (т, морфоліноазетидин-1-іл)-2- 1Н), 2.43 - 2.23 піридилі-3- (т, 4Н), 1.99 - (дифторметокси)піридин-2-амін 1.85 (т, 1Н), 0.97 - 0.79 (т, 4Н). їн ЯМР (400
Мгц, дМСО) б 8.62 (а, 9-22 Гу, 1Н), 8.54 - 8.47 (т, 1), 8.06 - 8.00 (т, 1Н), 7.79
МН -7.70 (т, 1Н),
М й 7.40. - 7.35 (т,
ІА М ІН), 7.29 - 7.21 (т, 1Н), 6.64 (5, зм 1Н), 6.33 (5, 2Н), 289 вв хв м вв т лну 12 |М 03 3.99 (з, 2Н), 3.78 5-(2-циклопропіл-6-(15, 45)-2-окса- (й, у57-4, 1.5 Гу,
Б-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- 1), 8.63 (9, іл|піримідин-4-іл|-3-(2- З-т4 Гц, 1Н), піридилметил)піридин-2-амін 3.46 (д90, 9У-10.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.37 - 3.32 (т, 1Н), 1.95 (її, У-8.0, 4.8
Гц, 1), 1.87 (85, 2Н), 1.01 - 0.82 т, 4Н).
Таблиця 1
Мо .
МН ї- ЯМР (400 2 ре МГц, сСОсІв) б
ММ 8.89 (в, 2Н), 7.33
І - 7.29 (т, 2Н), 6.99 - 6.91 (т,
М ЗН), 5.89 (в, 1Н), у Ж 5.68 (з, 2Н), 5.03 290 0,118 гм М ї7у-о (5, 2Н), 4.73 (5) 432,0 ої ін), 3.92 - 3.89 (т, 5Н), 3.80 - 5-І6-(18, 45)-2-окса-5- 373 м 1н), ран азабіцикло|2.2.1)гептан-5-іл|-2- 297 Сто ),
І(35)-3-феноксипіролідин- 1- НН 197 Де іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін ), 1. ше т, 2Н).
Мне
О.О
М ве - Е
ЩІ с - 294. |МО гІТМ шк 3942. М 024
Е
З-(дифторметокси)-5-(2-К15, 25)-2- фторциклопропіл|-6-К15, 45)-2- окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін
Діастереомер 1
МН»
О.О
ТА
- Е
ЩІ т р 292 002565 жк 3942 М 024
Е
З-(дифторметокси)-5-(2-(т1А, 2Н)-2- фторциклопропіл/|-6-(15, 45)-2- окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін
Діастереомер 2
МН» мА ї- ЯМР (400 с о. вот МГЦ, метанол-адх) т 5 818 (5, МН), 0 бНз 7.72 (в, 1Н), 6.29 (5, 1), 6.04 - тм 5.99 (т, 1Н), 4.11 293 0,24 М у (6 9У-7.6 Гц, 4Н)) 4101 |М
С 2.73 (в, ЗН), 2.46 5-(6-(азетидин-1-іл)-2-циклопропіл-)- 2.40 (т, 2Н), піримідин-4-іл)|-3-1-(5-метил-1,3,4- 2.00 - 1.98 (т, тіадіазол-2-іл)етокси|піридин-2- 1Н), 1.86 (а, амін 3-64 Гц, ЗН),
Енантіомер 1 1.06 - 1.04 (т,
Таблиця 1
Мо й жо Техкни осяяи 01 яяко Те Тен
ШО ПОН ПОЛОН Гая НИ НОЯ т, 2Н). їн ЯМР (400
МН» мА МГЦ, метанол-д) мл о. рон б 8.18 (5, 1Н),
І 7.72 (в, 1Н), 6.28 0 бНз (5, 1Н), 6.04 - 5.99 (т, 1Н), 4.11 тм (5 9-7.6 Гц, 4Н), 294 0,125 М у 2.73 (в, ЗН), 2.44 4101 |М
С - 2.38 (т, 2Н), 5-Іб-(азетидин-1-іл)-2-циклопропіл-|2.01 - 1.98 (т, піримідин-4-іл|-3-(1-(5-метил-1,3,4-|1Н), 1.85. Ж (й, тіадіазол-2-іл)етокси|піридин-2- У-6.4 Гц, зн), амін 1.06 - 1.04 (т,
Енантіомер 2 2Н), 0.92 - 0.89 т, 2Н).
І" НО ЯМРО (400
ММ МГц, сСОсІв) б
І с» 8.89 (з, 2Н), 7.33 - 7.29 (т, 2Н), тв 7.00-6.91 (т, ЗН), , р 5.89 (5, 1Н), 5.51 295 0,065 Ім є уучю (5, 2Н), 5.04 (8) 432,1 о: 4 2Н), 4.74 (в, 1Н), 3.95 - 3.80 (т, 5-І6-(18, 45)-2-окса-5- 6Н), 3.51 - 9.48 азабіцикло|2.2.1)гептан-5-ілі2-|З- (т. 2Н), 233 - феноксипіролідин-1-іл|Іпіримідин-4- 2.23 (т, 2Н), 1.98 іл|піримідин-2-амін -1.95 (т, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, ДдМСО) 5 8.54 (4, 9-1.9 Гу, 1), 7.94. (9,
МН» ов у-19 гц, ВН), мису 7.18 (0, 9-73.9 ГЦ, у: ІН), 6.44 (г в, 2Н), 6.12 (5, 1Н), с 4.82 (а, У-6.6 ГЦ,
Ж Ін), 4.08 - 4.00 296 0,0096 и; і; (т, 2Н), 3.83 (да) 460,2 ак 4-8.9, 5.0 Гц, 2Н), о. 3.64 - 3.56 (т, 5-Г2-(3-азабіцикло(2.1.1тексан-3- 21); 39. (5, 2), іл)-6-(З-морфоліноазетидин-1- 21 - ЗЛ (т, спхпі й . 2Н), 2.92 - 2.83 іп)піримідин-4-ілІ-3- | (т, 1), 239 - (дифторметокси)піридин-2-амін 2.30 (т, 48), 1.98 - 187 (т, 2Н), 135 - 1.20 (т, 2Н).
Таблиця 1
Мо . жо івхкою| стю 001 няко Деко їн ЯМР (400
МН МГц, ДМСО) б
Ше 8.57 (а, 9-1.9 Гц, ми 1), 7.95. (9,
Я в Ч-1.9. Гц, НН), 7.18 (ї, 9-73.8 Гу, с 1Н), 6.48 (бе в, щи Е 2Н), 6.21 (5, 1Н), 297 0,00626 у, М їх 411 - 3.97 (т) 484,2 м Е 2Н), 3.96. - 3.81 о. 4 (т, 4Н), 3.77 - 3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 3.66 щі 2), зов дифторпіролідин-1-іл)-6-(3- др (т (т морфоліноазетидин-1-іл)піримідин- 2н) 247 - 2 до 4-іл|піридин-2-амін (т, 1Н), 240 - 2.28 (т, 4Н). їн ЯМР (400
МГЦ, метанол-дя)
МН 5 8.50 (в, МН),
М Ше 8.15 (з, 1Н), 8.00
А (в, 1Н), 6.91 (ї, не-73.6 Гц, 1Н),
МЕ 6.33 - 6.62 (т, 1Н), 5.30 - 5.20 298 000952 сю А, (тн), 474 (т/ 2002 о: 4 1), 3.88. (а, 5-І(2-(2,2-дифторетил)-6-((15, 45)-249-6.8 Гц, 1Н), окса-5-азабіцикло|2.2.1|1гептан-5- | 3-80 (0, У-7.6 Гу, іл|Іпіримідин-4-іл|-3- зе сту 325 (дифторметокси)піридин-2-амін 880 (т, 2Н), 1.99 (т, 2Н).
ЯН ЯМРО (400
Мгц, дМСсОо) 5
МН 8.81 (4, 9-1.8 Гц, о. ІН), 7.98. (0, ії р йо У-1.8 гц, 1Н), 7.18 (ї, 9-73.9 Гу, сх 1Н), 6.45 (бе 5, рот 2Н), 6.32 (5, 1Н), 299 0009689 им - Е 3.98. - 3.52 (т) 498,22
Ми -7 ії 1он), 3.44 - 3.33 3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- (т, 71), 3.23 - дифторпіролідин-1-іл)-6-|3- ЗЛ2г (т, 1Н), 2.96 морфолінопіролідин-1-іл|Іпіримідин- - 2.91 (т, 1Н), 4-іл|піридин-2-амін 2.АЗ - 2.40 (т,
Енантіомер 1 6Н), 2.24 - 2.07 (т, 7), 1.91 - 1.59 (т, 1Н).
Таблиця 1
Мо й жоівхкии ся 1няк Ден їн ЯМР (400
Мгц, дМСО) б
МН» 8.61 (9, 9-1.8 Гу, о. ов ІН), 7.98. (4,
Й р йо 9-1.8.. Гц, 1), 7.18 (ї, 9-73.9 ГЦ, ся 1Н), 6.45 (бе 5,
М ще 2Н), 6.32 (5, 1Н), 300 0004759 У. им мину 3.98. - 3.52 (т) 498,22
М у -7 й он), 3.44 - 3.33
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- (т, 1), 3.23 - дифторпіролідин-1-іл)-6-|3- ЗЛ2г (т, 1Н), 2.96 морфолінопіролідин-1-іл|Іпіримідин- - 2.91 (т, 1Н), 4-іл|Іпіридин-2-амін 2.49 - 2.40 (т,
Енантіомер 2 6Н), 2.24 - 2.07 (т, 7), 1.91 - 1.59 (т, 1Н). їн ЯМР (400
Мгц, дМСо) б 8.58 (й, 94-1.8 Гц,
Мн» 18), 7.97 (й,
ОРЕ 9-1.8 Гу, 1), ії р йо 7.18 (, 9-73.8 ГЦ, 1Н), 6.41 (бе 5, с 2Н), 6.24 (5, 1Н),
М ще 4.84 (й, 9-7.0 ГЦ, 301 000983. |9 М мм м 1н), 3.92. - 3.33 4742
Му -7 о (т, 9Н), 3.20 - 5-(2-(3-азабіцикло(|2.1.1)гексан-3- | 3410 (т, 1Н), 2.93 іл)-6-ІЗ-морфолінопіролідин- 1- -2.19 (т, 2Н), іл|Іпіримідин-4-ілІ|-3- 2.23 - 2.03 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 1Н), 1.98 - 1.86
Енантіомер 1 (т, 2Н), 1.86 - 1.65 (т, 1Н), 1.31 (аа, 4-4.3, 1.6 Гц, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, дМСО) б 8.58 (й, 94-1.8 Гц,
Мне 18), 7.97 (й,
О.Р 9-1.8 Гу, 1), ії р т 7.18 (, 9-73.8 ГЦ, 1Н), 6.41 (бе 5,
Ск 2Н), 6.24 (5, 1Н),
Ж 4.84 (а, 9-7.0 Гу, 302 000539. |9 У им см7 м ІН), 3.92 - 3.33) 4742
М - о, (т, 9Н), 3.20 - 5-(2-(3-азабіцикло(|2.1.1)гексан-3- | 3410 (т, 1Н), 2.93 іл)-6-ІЗ-морфолінопіролідин- 1- -2.19 (т, 2Н), іл|Іпіримідин-4-ілІ|-3- 2.23 - 2.03 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 1Н), 1.98. - 1.86
Енантіомер 2 (т, 2Н), 1.86 .- 1.65 (т, 1Н), 1.31 (аа, 4-4.3, 1.6 Гц, 2Н).
Таблиця 1
Мо й жоівхкии ся 1няк Ден їн ЯМР (400
Мгц, дМСО) б 8.62 (0, 94-1.8 Гу,
ІН), 7.99. (4,
МН» 9-1.8 Гу, 1), о. в 7.18 (ї, 9-73.8 ГЦ, ії р Во 1Н), 6.67 (5, 1Н), 6.49 (р 5, 2Н),
См 400 - ЗАВ (т, б6Н), 3.42 - 3.33 303 00128 |9 У им у (т, їн), 3.22 - 4332
Ми -7 3.13 (т, 1н), 2.99 5-(2-циклопропіл-б-|3- - 2.80 (т, 1Н), морфолінопіролідин-1-іл|Іпіримідин- 2.49 - 2.43 (т, 4-іл|-З-(дифторметокси)піридин-2- |4Н), 2.25 - 2.07 амін (т, 1Н), 2.02 -
Енантіомер 1 1.91 (т, 1Н), 1.91 - 157 (т, ІН), 1.02. - 0.95 (т, 2н), 0.92 - 0.83 т, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, дМСО) б 8.62 (0, 94-1.8 Гу,
ІН), 7.99. (4,
Мне 9-1.8 Гу, 1),
О.О 7.18 (ї, 9-73.8 ГЦ, ра т 1Н), 6.67 (5, 1Н), 6.49 (р 5, 2Н), в 400 - 3.48 (т,
М б6Н), 3.42 - 3.33 304 000758. 0 М им у (т, 1Н), 3.22 - 433,2
Ми -7 3.13 (т, 1н), 2.99 5-(2-циклопропіл-б-|3- - 2.80 (т, 1Н), морфолінопіролідин-1-іл|Іпіримідин- 2.49 - 2.43 (т, 4-іл|-З-(дифторметокси)піридин-2- |4Н), 2.25 - 2.07 амін (т, 1Н), 2.02 -
Енантіомер 2 1.91 (т, 1Н), 1.91 - 157 (т, ІН), 1.02. - 0.95 (т, 2н), 0.92 - 0.83 т, 2Н).
Мне НН ЯМР (400 ме Ше Мгц, сОсів) б
Ав 8.50 (в, 1Н), 8.00 (5, 18), 6.62. (ї дк д-73.2 Гц, 1Н), т щ Хр 6.33 в тях в
М М - 5. т, ; 305 бота ФІ нь Бо (в, 1) 04 ДА 5Б-І(2-1-циклопропілетил|-6-(15, 499 (5, 2Н), 4.76 45)-2-окса-5- (5, 1), 8.93 - азабіцикло|2.2.1|гептан-5- 3.87 (т, 2Н), 3.54 іл|піримідин-4-іл|-3- - 3.45 (т, 2Н), (дифторметокси)піридин-2-амін 12.84 (Б У-7.6 Гу,
Діастереомер 1 гН), 2.54 - 2.49
Таблиця 1
Мо . жоехкию| осяє яко Ген, (т, 2Н), 2.02 - 1.94 (т, 2Н), 1.65 (й, 9-4.8 Гц, ЗН). ї- ЯМР (400
МН» МГц, сСОсІв) б о Е 8.51 (в, 1Н), 8.02
Ме (5, 1), 6.63 (ї, до 9-73.6 Гц, 1), 6.34 (в, 1Н), 5.55 . - 5.45 (т, 2Н), сит 5.24 (рі8, 1Н), 306 0,013 ЕД бу 4.97 (5, 2Н), 4.76 4043 |А й З (5, 1), 3.93 - 5-(2-П-циклопропілетил)|-6-К15, 3.88 (т, 2Н), 3.54 45) г-окса-5- - 8.46 (т, 2Н), азабіцикло(2.2.1Ігептан-о- 2.85 (ї, 9-7.2 Гу, іл|піримідин-4-іл|-3- | 2Н), 2.62 - 2.57 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 2Н), 2.05 -
Діастереомер 2 1.94 (т, 2Н), 1.64 (й, 9-5.6 Гц, ЗН). їн ЯМР (400
МГц, ДМСО) б
МН» 8.60 (а, 9-1.9 Гу,
М Ше 1Н), 7.98 (5, 1Н),
ІА 7.16 (ї, 9-73.9 ГЦ, 1 НН), 6.45 (ре 5, ат 2Н), 6.33 (б 5, 1Н), 4.99 (т, 1Н), 307 0,00147 (м яеу 467 (т, 1Н)/) 437,3 о: 4 "сна 3.76-3.88... (т, 3-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3- ЗНО), 3.65 (т, 1Н), фтор-3-метил-піролідин-1-іл|-6- 3.44-3.58 (т, (5, 458)-2-окса-5- ЗН), 3.36 (т, 1Н), азабіцикло(2.2.1|)гептан-5- 1.98-2.22 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін т а (те 265
Гу, ЗН). ї- ЯМР (400
МН» МГц, сСОсІв) б о. Е 8.50 (5, 1Н), 7.98 а (5, 1), 6.63 (ї, дя 9-73.6 Гц, 1), 5.94 (в, 1Н), 5.11 де - 5.04 (т, 1Н), 308 000753. | ум Сх в в пи 4372 о шк 3.96 (т, 4Н), 3.75
З-(дифторметокси)-5-(2-((ЗН)-3- 0 1- 3.72 (т, МН), фтор-3-метил-піролідин-1-іл|-6- 3.62 - 3.50 (т, (5, 45)-2-окса-54 3Н), 2.30 - 2.26 азабіцикло(2.2.1Ігептан-о- | (т, 1), 2.08 - іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін 1.92 (т, ЗН), 1.59 5, ЗН).
Таблиця 1
Мо .
Сжофвхкоию| 00осеюю 000 ГК,
МН ї- ЯМР (400 2 о Е МГЦ, Метанол- мис а) б 8.51 (5, 1Н),
ІА в 8.00 (5, 1Н), 6.91 (Б ОУне-73.6 Гу,
М 1Н), 6.60 (ре 5, я | Як ІН), 5.15 (т, 1Н),
МОМ 4.73 (т, 1Н), 3.88 309 0,00703 02 4 в (4, 9-76 Гц, МН), щм2,2 | М 5-(2-І(2,2-дифторциклопропіл)-6- 3-80 (а, 5276 Гу, (18, 45)-2-окса-5- ИН), 3-56 (т, 1Н), . 3.45 (т, 1Н), 2.90 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- Ін) 2 іл|піримідин-4-іл|-3- те ть 55 іп (дифторметокси)піридин-2-амін Мн 189
Діастереомер 1 те ), 1.82 (т,
МН» їм ЯМР (400
ОО. ОЕ МГц, Метанол-
МИ 44) б 8.43 (в, 1Н), с 7.93 (в, 1Н), 6.83 і. (б Унее73.6 Гу,
М 1Н), 6.54 (Бе 5,
А М 1Н), 5.10 (т, 1 Н), 310 0,0456 о: 4 4.65 (т, 1Н), 3.694. 412,2 | М у Е ЕЕ - 3.79 (т, 2Н), 5-(2-(2,2-дифторциклопропіл|-6- 3.48 (т, 1Н), 3.35 (15, 45)-2-окса-54 (т, 1Н), 2.83 (т, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 1Н), 2.29 (т, 1Н), іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 1.90 (т, 2Н), 1.74 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 1Н).
Діастереомер 2
МН їн ЯяЯМР (400 о. ОЕ МГц, ДМСО) б
Ме 8.58 (а, 4-1.9 ГЦ, сі 1), 7.95. (9, 9-1.9. Гц, 1),
Х 7.18 (ї, 9-73.9 ГЦ, с 1Н), 6.48 (Ббг 5,
З 0,0422 ра й - он), 6.20 (в, 1Щ)) 7952 - 5.52 - 5.32 (т, з Е 2Н), 441 - 3.57 (5)-3-(дифторметокси)-5-(2-транс- |(т, 12Н), 3.26 (а,
З,4-дифторпіролідин-1-іл|-6-(3- 9-5.1 Гц, 1), морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-І 2.40 - 2.30 (т, 4-іл|піридин-2-амін АН).
МН» їн ЯяЯМР (400
О.О МГц, ДМСО) б
МИ 8.56 (а, 4-1.9 ГЦ, ел ІН), 7.95. (д, 9-1.9. Гц, 1), 312 0,0188 | м 7.17 (5 ю0-73.68 Гц) 466,2
М -к Е 1Н), 6.45 (Бе 5, а а 2Н), 6.15 (5, 1Н), 5.50 - 5.29 (т, з 1Н), 4.09 - 4.01
З-(дифторметокси)-5-(2-(35)-3- т, 2Н), 3.88 -
Таблиця 1
Мо . фторпіролідин-1-іл|-6-(3- 3.50 (т, ОН), морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-!| 3.25 (т, 1Н), 2.35 4-іл|піридин-2-амін (т, 4Н), 2.14 (т, 2). їн ЯМР (400
МН» Мгц, ДМСО) б
ОО. ОЕ 8.57 (а, 9-1.9 Гу,
МИ 1Н), 7.98 - 7.91 га (а, 9-1.9 Гц, 1Н),
С 7.18 (ї, 9-73.8 ГЦ,
А 1Н), 6.48 (рег 5, 2 2Н), 6.20 (в, 1Н), м ат 313 0,0179 ли вд 550-525 (Т, 484,21 2Н), 4.11 - 4.02 з Е (т, 2Н), 4.02 -
З-(дифторметокси)-5-(2-цис-3,4- 3.77 (т, 4Н), 3.74 дифторпіролідин- 1-іл|-6-(3- - 3.54 (т, БН), морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-І 3.27 - 3.20 (т, 4-іл|Іпіридин-2-амін 1Н), 2.41 - 2.29 т, 4Н). їн ЯМР (400
Мне Мгц, сосв) б
М ек 8.57 (5, 1Н), 8.06
ІА в (5, 1), 6.58 (Її, 9-73.2 Гц, МН),
М 6.33 (5, 1Н), 513 (рг5, 1Н), 4.96 (в, 314 БогеВ иєю Мен 2Нн), 4.74 (5, 1Н)) Се 024 ню з 3.93 - 3.87 (т, 5-І(2-трет-бутил-6-((15, 45)-2-оксаї2Н), 3.54 - 3.52
Б-азабіцикло(2.2.1|гептан-5- (т, ТН), 3.45 (5, іл|піримідин-4-іл|-3- 1), 2.01 - 1.95 (дифторметокси)піридин-2-амін ще 2Н), 1.38 (5,
Мне їн ЯМР (400
Ме о Мгц, сосів) 5
ФІ! 8.57 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.09 (в, п; зетзо Ту, 1Н), я | - З. ц, ,
Е ее сна 4.98 (бг 8, 2Н), 315 0,0198 б 3.72 (т, 4Н), 2.88. 4321 |АС
Як (4, 9-76 Гц, 2Н), о. 2.30. - 2.44 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-етил-6- 5Н), 2.18 - 2.23 (15, 58)-З-морфоліно-6- (т, 2Н), 2.04 (т, біцикло!|3.1.0)гексаніл| 2Н), 1.85 - 1.87 піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін (т, ЗН), 1.34 (ї
Діастереомер 1 9-76 Гц, ЗН)
Таблиця 1
Мо . ож о ф|вккомю сти | няме мир |олосв
МН» їн ЯМР (400 м» ше й Мгц, СОС) 5
А 8.59 (в, 1Н), 8.07 (5, 18), 7.15 (85, ща. зт Ту, Ну,
Н ) -73.
Е они лснь 5.00 (ре 5, 2Н), 316 0,028 ХУ. 3.73 (т, 4Н), 2.86 4321 |АС
Гм й - 2.96 (т, ЗН), о. 2.АБ (т, 4Н), 2.3
З-(дифторметокси)-5-(2-етил-6- (т, 2Н), 2.03 (т, 15, 5В8)-З-морфоліно-6- 2Н), 1.95 (т, 1Н), біцикло!|3.1.0)гексаніл|Іпіримідин-4- (1.64 - 1.69 (т, іл|Іпіридин-2-амін 2Н), 1.34 (ї, 9У-7.6
Діастереомер 2 Гу, ЗН). їн ЯМР (400
МН» Мгц, СОС) б
М ек й 8.51 (5, 1Н), 7.95
А (5, 1), 6.55 (Ї,
У-73.2 Гц, В), зм 5.97 (в, 1Н), 5.27
Ж - 5.23 (т, 1Н), 317 0,00649 М СМ' М Е 514 - 511 (т/ 441,2 що Су 1Н), 4.93 (в, 2Н), у А (в, 1Н), 4.06
З-(дифторметокси)-5-(2-(цис-3,4- |- 4.02 (т, 2Н), дифторпіролідин-1-іл|-6-КІ1В, 48)44.00 - 3.87 (т, 2-окса-5-азабіцикло(|(2.2.1|гептан-5-|ЗН), 3.51 - 3.45 ілІпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін (т, 2Н), 2.00 - 1.91 (т, 2Н).
МН» їн ЯМР (400 о. ЕЕ МГц, сСОсСів) б
МИ 8.56 (з, 1Н), 7.96 дв (5, 18), 7.45 (85, 1Н), 6.78 (5, 1Н), тм з 6.60 (ї, 9-73.2 Гу, а ак 1Н), 6.41 (в, 1Н), 318 0,302 що щук 5.27 (рів, 1Н)) 472 : з 5.04 (з, 2Н), 4.79
З-(дифторметокси)-5-І6-(15, 45)-24(5, 1Н), 3.95 - окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- |з 84 (т, ЗН), 3.54 іл|-2-(5-«трифторметил)-1,4- (ог, 1Н), 3.42 (5, дигідропіразол-5-іл|піримідин-4- 1Н), 3.35 - 3.31 іл|піридин-2-амін (т, 1), 2.07 -
Суміш діастереомерів 2.00 (т, 2Н). мно Її ЯМР (400
О.О Мгц, сОсів) 5
МИ 8.50 (в, 1Н), 7.95 сля (5, 1), 6.57 (Ь
У-73.6 Гц, 1Н), 319 0,321 | рій 5.95 (в, 1Н), 4.91. 482,3 ук; аа, (5, 2Н), 416 - их 4.13 (т, 2Н), 4.01
М
Ф - 83.98 (т, 2Н), 3.92 - 3.82 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 2Н), 3.75 - 3.71
Таблиця 1
Мо . жо фрхктю се няко Тен дифторпіролідин-1-іл)-6-(3-(1- (т, 2Н), 3.22 - піперидил)азетидин-1-іл|піримідин-| 3.19 (т, 1Н), 2.50 4-іл|піридин-2-амін - 2.44 (т, 2Н), 2.36 (5, 4Н), 1.63 - 1.59 (т, 4Н), 1.48 (5, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, СОС) б 8.60 (з, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 6.84. (8,
Мн» 18), 658. ( о У-73.2. Гц, 1), т зер 5.03 (5, 2Н), 4.74 р.н: - 467 (т, 4Н), 4.04 - 3.98 (т,
М 2Н), 3.91 - 3.89 320 0,0162 Ж Е (т, 2Н), 3.87 -І 469,3 фах Сх, 3.76 (т, 1Н), 3.48 (5)-3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- пря Ст т дифторпіролідин-1-іл)-6-(1- 1н), 2.72 - 2.70 (оксетан-З3-іл)піролідин-3- (т ! 1н), 2.64 - іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 2.62 (т, 2Н), 2 50 - 2.Ав (т, 2Н), 2.32. - 2.29 (т, 1Н), 2.16 - 2.14 т, 1Н). їн ЯМР (400
Мгц, СОС) б
МН 8.52 (5, 1Н), 8.01
М Ше (5, 1), 6.60 (Б ще У-73.2 Гц, МН), 6.33 (з, 1Н), 5.20 ра (рев, 1Н), 4.94 (5, 2Н), 4.75 (в, 1Н), 321 0,0012 а гу Зе4 388 (т 042 |А о 4 2Н), 3.54- 3.45 5-(2-циклопентил-6-(15, 45)-24(т, 2Н), 3.24- окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5- 19-16 (т, НН), іл|Іпіримідин-4-ілІ|-3- в ва в (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 28), 169- 1.62 (т, 2Н).
МН» їн ЯМР (400 о. ЕЕ МГц, метанол-дя) м 5 8.47 (в, ІН), дов 7.99 (в, 1Н), 6.89 (5 9-73.2 Гц, 1Н),
М 6.09 (з, 1Н), 4.14 322 0,00816 М в Е - 412 (т, 2Н)) 504,2
Е СГ їх, 3.97 - 3.94 (т, »; 4н), 3.82 - 3.78
Е (т, 2Н), 3.55 -
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 3.50 (т, 1Н), 2.98 дифторпіролідин-1-іл)-6-І3-(3,3- - 2.95 (т, 2Н), дифторпіролідин-1-іл)азетидин-1- |2,82 - 2.80 (т,
Таблиця 1
Мо . жоехкию| осяє няко Ген, іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін 2Н), 2.44 - 2.32 (т, 2Н), 2.31 - 2.29 (т, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, сОосв) б 8.52 (в, 1Н), 8.00 (5, 1), 6.62 (Ь 9-73.2 Гц, 1),
МН» 6.31 (5, 1Н), 5.31
М ек - 517 (т, 1Н),
А є 4.99 (в, 2Н), 4.75 (5, 1), 3.93 -
М 3.87 (т, 2Н), 3.54
Хі - 8.52 (т, 2Н), 323 0,00639 плям 2.87 - 2.83 (т) 430,3 А ої 4 в, 1Н), 2.56 (5, 1Н), 3-(дифторметокси)-5-І(2-норборнан- 2-35 (5, 1Н), 2.20 2-іл-6-(15, 45)-2-окса-5-- 2.14 (т, 1Н), азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 2.01.- 1.97 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 2Н), 1.84 - 1.82
Суміш діастереомерів (т, 1), 1.65 - 1.57 (т, ЗН), 1.45 -1А2 (т, 1Н), 1.30. - 1.29 (т, 1Н), 1.20 - 1.14 т, 1Н). їн ЯМР (400
Мгц, сОосв) б
МН» 8.53 (5, 1Н), 7.97 о. Е (5, 1), 6.56 (ї, г 9-73.2 Гц, МН), - Е 5.94 (в, 1Н), 5.06 (ог, 1), 4.92 (в, я 23), 473 (й, 324 0,0143 а в 9-8.4 Гц, З) 447,2 ц щ 0; 4.85 (а, 9-6.0 Гу, : 2Н), 3.89 (в, 2Н),
З-(дифторметокси)-5-І6-(15, 45)-24 3,85 (в, 2Н), 3.65 окса-5-азабіцикло(|2.2.1)гептан-5- | 3,62 (т, 2Н), ілІ-2-(2-окса-7-азаспіро|3.4|октан-7-|З 52 - 3.44 (т, іл)піримідин-4-іл|піридин-2-амін 2Н), 2.26 (ї, У-6.8
Гц, 2Н), 1.98 - 1.92 (т, 2Н).
МН» їн ЯМР (400 ов Мгц, ДдМСО) б т 8.56 (а, 4-1.9 ГЦ, до 1), 7.95. (9, ц 9-1.9,. Гц, НН),
М 7.17 (5 9-73.8 Гц, 325 0,0734 М - в 1Н), 6.45 (рг в) 466,2
ДИ їх 2Н), 6.15 (5, 1Н), г 5.БО - 5.29 (т, з 1Н), 4.09 - 4.01
З-(дифторметокси)-5-(2-КЗА)-3- (т, 2Н), 3.88 - фторпіролідин-1-іл|-6-(3- 3.50 (т, ОН), морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-!| 3.25 (т, 1Н), 2.35
Таблиця 1
Мо й жо івхко р осяют 01яяео |до Ден о ПН сі ілі НИ НИ 2Н).
Мне
М ше НН ЯМР (400
І я Е МГЦ, метанол-дя) 854 (85, ІН),
Ку 8.04 (в, 1Н), 7.30
Н І (5, 1), 6.72 (її,
ГУ, у 9-73.2 Гу, 1), й 3.70 - 3.67 (т, 326 0,00527 гм Н 4Н), 2.48 (5, 4Н), 4441 |АС о. 225 - 2.20 (т, 5-(2-циклопропіл-6-(15, 5В)-34 ЗН), 2.01 (5, 2Н), морфоліно-6- 1.95. - 1.87 (т, біцикло|3.1.0)гексаніл|піримідин-4- | ЗН), 1.28 (5, 1Н), іл|-З-(дифторметокси)піридин-2- 01.08 - 0.98 (т, амін 4н).
Діастереомер 1 їн ЯМР (400
МН» МГЦ, метанол-дл) моих б 8.55 (5, 1Н),
А ї 8.05 (в, 1Н), 7.31 (5, 1Н), 6.91. (ї,
Ж уе73.2 гц, ВН), н КІ 3.71 - 3.68 (т,
ГУ, у 4Н), 3.03 - 3.00 ї, (т, 1Н), 2.49 (5, 27 0,00418 гм Н 4Н), 2.36 (5, 2Н). 4441 |АС о. 216 - 214 (т, 5-(2-циклопропіл-6-(15, 58)-3-1Н), 1.99 - 1.92 морфоліно-6- (т, 2Н), 1.75 - біцикло|3.1.0)гексанілі| 1.70 (т, 1Н), 1.62 піримідин-4-ілІ|-3- - 1.58 (т, 2Н), (дифторметокси)піридин-2-амін 1.07. - 1.05 (т,
Діастереомер 2 гН), 1.01 - 0.98 т, 2Н). їн ЯМР (400
МН» МГЦ, метанол-дя) ме ек б 8.49 (в, 1Н),
І - Е 8.00 (5, 1Н), 6.90 (Б ОУне-73.6 Гу,
Б 1Н), 6.61 (бе 5,
Е 1Н), 5.21 (т, 1Н),
ІТ оон 4.73 (т, 1Н), 3.88 328 0,017 02 4 (а, 9-7.2 Гц, 1); 4261 |М 5-(2-(2,2- 3.80 (а, 9-72 Гц, дифторциклопропіл)метилІ|-6-К15, | 1Н), 3.56 (т, 1Н), 45)-2-окса-5- 3.40 (т, 1Н), 2.87 азабіцикло|2.2.1|гептан-5- (а, 9-7.2 Гу, 2Н), іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 1.9 - 2.11 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін ЗН), 1.50 (т, 1Н),
Суміш діастереомерів 1.16 (т, 1Нн).
Таблиця 1
Мо . жофкко сяк 001 оняєо во екв їн ЯМР (400
Мгц, сосв) б
Мне 8.53 (5, 1Н), 7.96 о. Е (5, 1), 6.56 (ї, шви У-73.2 Гц, 1),
А 5.91 (5, 1Н), 5.31 - 5.30 (т, МН), рі 4.97 (в, 2Н), 4.16 329 0,00668 ук; Ме хх 2 об (т т 486,2 шо ФО Й 4Н), 3.86 - 3.83 (т, 2Н), 3.65 -
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 3.60 (т, 1Н), 2.92 дифторпіролідин-1-іл)-6-І3-(3А)-3-|-. 2,87 (т, ЗН), фторпіролідин-1-іл|Іазетидин-1- 2.45 - 2.А1 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін 1н), 2418 - 2.11 (т, 2Н), 1.88 - 1.77 (т, 2Н). їн ЯМР (400
Мгц, сосв) б
МН» 8.53 (5, 1Н), 7.96
Ге) Е (5, 1Н), 6.56 (ї, в У-73.6. Гц, 1), - Е 5.91 (5, 1Н), 5.30 - 515 (т, МН), рі 4.94 (в, 2Н), 4.16 2 Е - 414 (т, 2Н), 330 0,00739 ДИ, М Ж 401. - 3.93 (Т, 486,2 ву АН), 3.87-3.82 (т, 2Н), 3.65-3.60 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 1Н), 2.95 - 2.88 дифторпіролідин-1-іл)-6-(3-(35)-3- (т, ЗН), 2.45 - фторпіролідин-1-іл|Іазетидин-1- 2.43 (т, 1Н), 2.18 іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін - 211 (т, 2Н), 1.88. - 1.71 (т, 2).
МН» о. є їн ЯМР (400 і з МГЦ, метанол-дл) дв б 8.49 (5, МН), 7.99 (5, 1Н), 6.90 щі; (Б ОУне-73.6 Гу, тре тов
І ; 8. т, ; 331 0,00377. | о: 4 ій 472 (т, 1Н) 3.76. 126 |У
З - 383.87 (т, 2Н),
З-(дифторметокси)-5-(2-(2,2- 3.55 (т, 1н), 3.40 дифтор-3З-метил-циклопропіл)-6- (т, 1Н), 2.63 (т, (5, 45)-2-окса-5- 1н), 2 45 (т, 1н), азабіцикло|2.2.1|гептан-5- 1.98 (т 2н) 1.30 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін (а д-60 Гц зн).
Суміш діастереомерів ! !
Таблиця 1
Мо .
МН
ОО. ОЕ
Су й Е
Що ря 332 0161 М ше, ЯМР нет 447,2 а о. 5-(2-циклопентил-6-(3- морфоліноазетидин-1-іл)піримідин- 4-ілІ-3-(-дифторметокси)піридин-2- амін ї- ЯМР (400
МН» МГц, сСОсІв) б о ОЕ 8.53 (в, 1Н), 7.96 й й йо (5, 18), 6.56 (ї, 4 У-73.2 Гц, 1), ч 5.92 (в, 1Н), 4.98
А (в, 2Н), 4.09 -
М М М Е 3.97 (т, 2Н), 3.90 333 00032 чи их, - 3.88 (т, 2Н)) 512,1 3.87 - 3.85 (т, о 4Н), 3.78 - 3.76
НзС о сСНз (т, 2Н), 3.26 -
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 3.24 (т, 1Н), 2.47 дифторпіролідин-1-іл)-6-І3-(2,2- - 2.38 (т, 2Н), диметилморфолін-4-іл)азетидин-1- | 2.35 (5, 2Н), 2.19 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін (5, 2Н), 1.27 (5, бН).
МН» ї- ЯМР (400
ОО. ОЕ МГц, сСОсІв) б й т т 8.52 (5, 1Н), 7.96 -4 (в, 1Н), 6.56 (ї, ч 9-73.2 ГЦ, 1),
Ж 5.92 (в, 1Н), 4.93 їй Е - 4.54 (т, ЗН)
МТМ см , , 334 0,00621 ви а за5 ДЯ (ті б00М г 2Н), 3.96 - 3.83
Е (т, 6Н), 3.34 -
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 3.32 (т, 1Н), 2.50 дифторпіролідин-1-іл)-6-(3-(4- - 2.40 (т, б6Н), фтор-1-піперидил)азетидин-1- 1.96 - 1.90 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 4н).
МН НО ЯМР (400
Ме ек Мгц, сосів) 5
ІН: 8.52 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 6.55 (ь
М 9-73.6 Гу, 1), 335 0,00855 | Ж Е 5.90 (в, 1Н), 411) 4422 у, М їх - 4.07 (т, 2Н),
Но. і Е 3.95 - 3.89 (т, сна 4Н), 3.85 - 3.82 3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- (т, 2Н), 3.25 - дифторпіролідин-1-іл)-6-|3- 3.23 (т, 1Н), 2.45
Таблиця 1
Мо . жо фхкою| сяк 001яяжо (б Тен пн В іш НН Й іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін 2.22 (5, 6Н).
Мне ме ек й Но ЯМР (400
А в Мгц, СОС) б 8.52 (в, 1Н), 7.96 с (5, 1), 6.56 (Її,
Ж Е 9-73.2 Гц, 1), 336 0,0103 уник; ш- 5.91 (в, 1Н), 4.16. 468,1
М Е - 3.83 (т, 8Н),
Фі 3.48 (в, 1Н), 2.57 3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- (5, 4Н), 2.48 - дифторпіролідин-1-іл)-6-(3- 2.39 (т, 2Н), 1.85 піролідин-1-ілазетидин-1- (5, 4Н). іл)упіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін їн ЯМР (400
Мгц, СОС) б
МН 8.53 (в, 1Н), 7.96
М ше (5, 1), 6.56 (ї,
А У-73.2 Гц, МН), 5.93 (в, 1Н), 5.21 с - 518 (т, МН),
Ж 4.94 (в, 2Н), 4.32 337 000572 |о0 уник; Сх, - 428 (т, 2Н)) 482,2
М Е 4.13 - 4.09 (т, 2Н), 3.99 - 3.95 1-11-І6-І(б-аміно-5-(дифторметокси)- (т. 2Н), 3.84 -
З-піридил|-2-(3,3-дифторпіролідин- 3.83 (т, 2Н), 3.60 1-іл)/піримідин-4-іліазетидин-3- (6 9-6.8 Гу, 2Н), іл|Іпіролідин-2-он 2.АВ - 240 (т, 4Н), 2.17 - 2.09 т, 2Н).
МН» Н ЯМР (400 МГц, о. Е СОСІв) б 8.52 (5,
М ІН), 7.96 (в, 1Н), і 6.56 (ї, 5-73.2. ГЦ, 1Н), 5.90 (5, 1Н), р 5.27. - 50 (т, 2 Е 1Н), 5.05 - 4.95 338 0,00807 у, М Ж, (т, он), 412-472
ДИ, 4.08 (т, 2Н), 3.96
Е - 8.82 (т, бН),
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 3.75 - 3.60 (т, дифторпіролідин-1-іл)-6-(3-(3- ЗН), 3.36 - 3.29 фторазетидин-1-іл)азетидин-1- (т, 2Н), 2.46 - іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 2.37 (т, 2Н).
МН» її ЯМР (400
Го! Е МГц, СОСІз) б м 8.52 (в, 1Н), 7.97 дою (5, 1), 6.57 (Ь 9-73. Гц, 1), 339 0,0098 ра 595 (в, 1), 5.20. 795.0 сну 180 (в, НІ, 470 2 сі . 5, ; 4.7 024 щу (5, 1Н), 4414 -
СІ 3.84 (т, 6Н), 3.49
Таблиця 1
Мо . жо фхкою| 00освюжо0001няео Тен, 5-(2-(6,6-дихлор-3- - 3.40 (т, 2Н), азабіцикло!|3.1.0|гексан-3-іл)-6-К15,2.55 - 2.46 (т, 45)-2-окса-5- 2Н), 1.99 - 1.92 азабіцикло(|2.2.1|)гептан-5- (т, 2Н). іл|піримідин-4-іл|-3- дифторметокси)піридин-2-амін
МН їн ЯМР (400 2 МГЦ, метанол-ая) ме Ше 5 8.47 (в, МН),
А є 7.97 (в, 1Н), 6.88 (6 9-73.6 Гц, 1Н), тв 6.06 (в, 1Н), 4.45 р (5, 1), 420 - и; я 4.10 (т, 2Н), 3.93 340 0,00634 ІТ Е - 3.86 (т, 5Н)) 496,2 о: 3.81. - 3.77 (т, 3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- ЗН), 360 79.55 дифторпіролідин-1-іл)-6-ІЗ-(15, що зн В 45 45)-2-окса-5- і ос ), он азабіцикло|2.2.1|гептан-5- - 2.40 (т, гнН), іл|Іазетидин-1-іл|Іпіримідин-4- 1.92 - 1.89 (т, іл|Іпіридин-2-амін ваш - 175 їн ЯМР (400
МГц, метанол-дя) 8.48 (5, ІН),
МН» 8.00 (з, 1Н), 6.89 о Е (6 9-73.6 Гц, 1Н), ; НМ й 6.18 (5, 1Н), 4.43 дв (5, 1), 415 - 4.09 (т, 1Н), 3.95 щі; - 8.88 (т, 2Н), от мк них 3.83 - 3.79 (т, за додат | їх, вне 86 5102 ; (т, ЗН), 3.50 - ;
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 3.40 (т, 1Н), 3.31 дифторпіролідин-1-іл)-6-ІЗ3-К15, й 329 (т І зн) 45) 2-окса-5- 3.02. - 3.00 (т, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 1Н), 2.64 (ї 3-64 іл|Іпіролідин-1-ілІпіримідин-4- гц в) 2.48 Щі іл|Іпіридин-2-амін 2 АЗ (т 2н) 2.50
Суміш діастереомерів Й 220 (т, 1н), 1.93- 1.91 (т, 2Н), 1.88--. 1.80 т, 1Н).
МН» їн ЯМР (400
О.Б Мгц, ДдМСО) б т 8.63 (а, 4-2.0 ГЦ, до ІН), 8.01. (9, 9-2.0. Гц, НН), 342 0,056 | тм 7.18 (5 9-73.8 Гц) 433,21 | М ук; З ІН), 6.63 (5, 1Н), 6.53 (рг 5, 2Н), ко 410 (99, 4-89, з 7.2 Гц, 2Н), 3.89 5-(2-циклобутил-6-(3- (аа, уУ-9.2, 5.0 Гц,
Таблиця 1
Мо .
Сжофхка| сяк 1няк Го екові морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-| 2Н), 3.66 - 3.56 4-іл|І-3-(-дифторметокси)піридин-2- |(т, 4Н), 3.56 - амін 3.45 (т, 1Н), 3.29 - 3.23 (т, 1Н), 2.42 - 2.28 (т, 6Н), 2.28 - 2.16 (т, 2Н), 2.04 - 1.79 (т, 2Н). ї- ЯМР (400
МН»
ОСЕ МГц, ДМСО) б
Ме З 8.67 (а, 9-2.0 Гу,
І я 1н), 8.14 - 8.07 (т, 1Н), 6.78 (ри
З 5, 2Н), 6.19 (в,
Ж ІН), 5.39 (9, 343 0,0818 Ди, М Ме 9-53.5 Гц, 1Н)) 484,2
Гм 4.09 - 3.98 (т, о. 2н), 3.90 - 3.43 5-(2-(35)-3-фторпіролідин-1-іл|-6- (7 11Н), 827 7 (З-морфоліноазетидин-1- 3.20 (т, 1Н), 2.39 пшоно у - 2.28 (т, 4Н), ілупіримідин-4-іл|-3- 226 - 2.01 (т (трифторметокси)піридин-2-амін он й !
МН ї- ЯМР (400 2 ОСЕ МГц, ДМСО) б
М» З 8.68 (а, 9У-2.0 Гу,
І 1н), 8.14 - 8.08 (т, 1Н), 6.80 (ри
М 5, 2Н), 6.25 (в, ри 1н), 412 - 4.00
ЗА 0,0586 и; їх (т, 2Н), 3.95 -і 502,2
Як Е 3.82 (т, 4Н), 3.75 о. 4 - 8.67 (т, 2Н), 5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6- зн пр Кі (З-морфоліноазетидин- 1- що І меч й (т, 1Н), 2.49 - іп)піримідин-4-іл)-3- | 2.41 (т, 2Н), 2.40 (трифторметокси)піридин-2-амін 029 (т, 4Н). її ЯМР (400
МН» МГц, сСОСіз) б о Е 8.55 (в, 1Н), 8.03
МИ (5, 1Н), 6.58 (Її, дв Уне-73.2 Гц, 1), 6.34 (5, 1Н), 5.14 тм (т, 1Н), 4.92 (т, 345 0,0243 гм М 2Н), 4.75 (т, 1Н)) 4301 |5 02 4 3.90 (т, 2Н), 3.46 я - 3.54 (т, 2Н),
З-(дифторметокси)-5-І(2-норборнаня- о 35 (т, 1Н), 1.97 1-іл-6-К15, 45)-2-окса-54.. 210 (т, 4Н), азабіцикло(2.2.1)гептан-5- 169 - 1.78 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін БН), 1.58 (в, 1Н), 1.43 (т, 2Н).
Таблиця 1
Мо .
НН ЯМР (400
МН Мгц, сОсів) б 2 о 8.52 (5, 1Н), 7.95
М: «е (5, ІН), 6.55 (Її, ши: 9-73.2 Гц, 1), 5.92 (5, 1Н), 5.51 с - 5.47 (т, ІН), о | Ж є 4.92 (в, 2Н), 4.29 346 0,00324 у, М їх (5 9-48 гц, 2Н)) 496,2
Е 4411 - 4.07 (т
М з с 2Н), 3.95 (ї, 4-6.4 1-11-І6-(б-аміно-5-(дифторметокси)- йо 5 ша
З-піридил|-2-(3,3-дифторпіролідин- 347 з 45 ), 1-іл)упіримідин-4-іліазетидин-3- 2н) 247 - ке іл|Іпіперидин-2-он (т, 4Н), 187 - 1.82 (т, 4Н).
Мне НЯМР (400
О.О Мгц, СОС) б
М 8.60 (в, 1Н), 8.02 сані (5, 1Н), 6.80 (в, 1), 6.58. (Її,
ЯМ Оне-73.2 Гц, 1Н) зи Е 5.02 (ріг 5, 2Н), 347 0,0104 а 4.03 (ї, 9-13.2 Гц) 483,1 |Т щ 2Н), 3.91 (І, 5-72 о. Гц, 2), 3.74 -
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 3.77 (т, 4Н), 3.15 дифторпіролідин- 1-іл)-6-(3- (т, 1Н), 2.82 (т, морфоліно-цис- 1Н), 2.42 - 2.52 циклобутил)піримідин-4-іл|піридин-| (т, 8Н), 2.22 (т, 2-амін 2Н).
Ї ов ЧНО ЯМРО (400 ит Мгц, сОсів) б
Фо И: 8.60 (в, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 6.80 (в,
М 1), 6.58. (Її,
Уне-73.2 Гц, 1Н)
Я ре Е , , м їх 5.00 (ргов, 2Н), 348 0,0148 ная Е 4.05 (ї9-13.2 ГЦ, 483,1 |Т о. 2Н), 3.94 (Її, У-7.2 3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- цех 2Н), ді 5 у дифторпіролідин-1-іл)-6-(3- -179 (т, 4Н), 3. морфоліно-транс- (т, 1Н), 8.15 (т, пд 1. 1Н), 2.37 - 2.54 циклобутил)піримідин-4-іл|Іпіридин- (т тон) 2-амін Й "
МН о НО ЯМР (400
Ме МГц, метанол-дя)
І т 5 8.53 (5, 1Н), 8.05 (в, 1Н), 6.94 349 0,0281 с (6 9-73.6 Гц, 1) 4441 |5 6.55 (5, 1Н), 5.08 піт см (5, 18), 4.71 (в, о: ІН), 83.87. (9, 5-(2-(4-біцикло|2.2.2)октаніл)-6-(15/977.2 Гц, 1),
Таблиця 1
Мо .
Сжоіяккоюю| 00осяюю000 Ця ку еков, 45)-2-окса-5- 3.78 (а, 9у-7.2 Гу, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 1), 3.53 (а, іл|піримідин-4-іл|-3- 9-10.0 Гц, 1), (дифторметокси)піридин-2-амін 3.41 (5, 1Н), 1.96 - 1.91 (т, 8Н), 1.69. - 1.64 (т, 7Н).
МН» ї- ЯМР (400
Ге) СЕ МГц, СОСІз) б ; ша М 8.34 (в, 1Н), 7.71 хх (5, 1Н), 6.01 (5, 1Н), 5.08 (в, 1Н),
Фі 4.90 (5, 2Н), 4.72 г с Е (5, 1), 4.49 - 350 0,0424 ЕД М їх, 445 (т, 2Н), 4.01). 2730 |ТА х о | - 3.94 (т, 2Н), 5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6- |3,89 - 3.84 (т, (15, 45)-г-окса-544Н), 3.52 - 3.50 азабіцикло(2.2.1)гептан-5- (т, 2Н), 2.50 - іл|Іпіримідин-4-іл|-3-(2,2,2- 2.39 (т, 2Н), 1.99 трифторетокси)піридин-2-амін - 1.92 (т, 2Н).
Мне ме ек ІН ЯМР (400
І я Е МГц, СОсСіз) б 8.54 (в, 1Н), 7.96
М (5, 1Н), 6.57 (її
ХА | Е 9-73.2 Гц, 1),
МТМ 5.95 (в, 1Н), 4.91
Зо 00304 я їх, (5; 2Н), 401-730 сі 3.94 (т, ЗН), 3.87 5Б-(2-(6,6-дихлор-3- - 3.84 (т, ЗН), азабіцикло|3.1.0|гексан-3-іл)-6-(3,3-І3.79 - 3.67 (т, дифторпіролідин-1-іл)піримідин-4- 2гН), 251 - г ілІ-3-(-дифторметокси)піридин-2- (т, 4Н). амін ї- ЯМР (400
МГц, сСОсІв) б
МН» 8.60 (5, 1Н), 8.02
М шк (5, 1Н), 6.79 (в,
І я Е 1), 6.59 Ж (її 9-73.2 ГЦ, 1),
М 5.06 (в, 2Н), 4.33 - 430 (т, 1Н),
ЗБ? 0,0117 ех 109-402 (ті 139 |Т
НО Е 2Н), 3.96 - 3.91 3-І6-І(б-аміно-5-(дифторметокси)-3- (т, 2Н), 3.16 - піридил/і-2-(3,3-дифторпіролідин-1- 3.13 (т, 1Н), 2.82 іл)піримідин-4-іл|циклобутанол - 2.18 (т, 2Н),
Суміш діастереомерів 2.53 - 2.49 (т, 2Н), 2.23 - 2.19 т, 2Н).
Таблиця 1
Мо .
Сжоіяккою| стю Щняе Тк екев, ї- ЯМР (400
МН» Мгц, сосв) б
Ме ше 8.54 (в, 1Н), 8.01
І я Е (5, 1Н), 6.58 (ь 9-73.6 Гу, 1),
Б 6.36 (в, 1Н), 5.20 що - 5.10 (т, 1Н), 353 0,0196 ГІ А 4.97 (в, 2Н), 4.75). 444,0 о: 4 СЕз (5, 1), 3.93 - 3-(дифторметокси)-5-І6-К15, 45)-2- 3.86 (т, 2Н), 3.54 окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5- | 09.44 (т, 2Н), ілІ-2-11- 2.03 - 1.85 (т, (трифторметил)циклопропіл) 2Н), 1.57 - 1.54 піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін (т, 2Н), 1.46 - 1.43 (т, 2Н). ї- ЯМР (400
Мне МГц, метанол-дя)
О.О б 8.51 (5, 1Н), ши 8.01 (в, 1Н), 6.90 -4 й (Б ОУне-73.6 Гу, і. 1Н), 6.71 (Бе 5,
Її 1Н), 5.23 (т, 1Н), сі 4.74 (т, 1Н), 3.89 354 0,013 Тед дя Ну 426,1 - Е 3.80 (а, 9У-7.6 Гу, 5-(2-(3,3-дифторциклобутил)-6- 1Н), 3.57 (т, 1Н), (15, 45)-2-окса-5-4 3.30 - 3.39 (т, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 2Н), 2.84 - 2.88 іл|піримідин-4-іл|-3- (т, 4Н), 1.95 - (дифторметокси)піридин-2-амін 2.00 (т, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, сСОсІв) б 8.51 (5, 1 Н), 7.95
МН» (5, 1 Н), 6.55 ( о. ОЕ У-73.6 Гц, 1 Н), й 5.97 - 5.64 (т, 2 са Н), 4.93 (5, 2 Н), і 3.95 (І, 9-13.2 Гц,
А Е 2 НН), 3.84 (Її - 2 ч-7.2 Гц, 2 МН), 355 0,000574 Ії м ях 367 (в, Н), 350 0
Е : - 3.39 (т, 2 Н), 5-І6-Ц15, 45)-5-(2,2-дифторетил)- 3.25 - 3.20 (т, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл|- |1Н), 2.95 - 2.91 2-(3,3-дифторпіролідин-1- (т, 2 Н), 2.75 - іл)піримідин-4-іл|-3- 2.72 (т, 1 НН), (дифторметокси)піридин-2-амін 2.А6 - 2.А1 (т, 2
Н), 1.98 - 1.95 (т, 1Н), 1.85 (5, 1
Н).
Таблиця 1
Мо .
Сжофвхкоию| 00осеюю 000 ГК, 7 ЯМР (400
МН» МГц, метанол-дя)
М ше 5 8.42 (5, 1Н),
А є 7.92 (в, 1Н), 6.89 (5 9-74.0 ГЦ, 1Н), р 6.20 - 6.00 (т, 356 0,00926 Фе Туя (8, дово ' ЕТ тм ЗД 1Н), 4.11 (5, 9-7.6 ; 824 гц, 4Н), 3.78 - 5-|(2-(азетидин-1-іл)-6-(15, 45)-2- 3.50 (т, ЗН), 3.15 тіа-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5-. | 907 (т, 2Н) іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 2.37 - 2.26 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін маш - 1.96 т, .
МН» ІН ЯМР (400 о. Е МГц, сСОсІв) б
МИ 8.53 (з, 1Н), 7.96 дою (5, 1Н), 6.56 (Її, 9-73.6. Гц, 1), й; 5.92 (в, 1Н), 4.93 в; (5, 2Н), 414 (Ь 357 0,0113 СГ; а Ч-8.0 гц, 2Н)) БІВ фі 397 - 3.92 (т, 4Н), 3.87 - 3.83
Е (т, 2Н), ЗА -
З-(дифторметокси)-5-І6-(3-(4,4- 3.38 (т, 1Н), 2.53 дифтор-1-піперидил)азетидин-1- |(в, АН), 2.47 - іл|-2-(3,3-дифторпіролідин-1- 2.42 (т, 2Н), 2.08 іл)піримідин-4-іл|піридин-2-амін - 2.01 (т, 4Н). 7 ЯМР (400
Мне МГц, СОсСіз) б о. 8.51 (5, 1Н), 7.97
М (5, 1), 6.55 (Її,
А У-73.6 Гц, 1), 5.88 (5, 1Н), 5.10- й М 5.01 (т, 1Н), 4.87 а зм (5, 2Н), 470 (в, 358 00102 їй В, 2Н), 3.92 - 3.89) 430,9 |А ше (т, 28), 3.51 - 5-(2-(3-азабіцикло|2.2.1|гептан-3- | з 49 (т, ЗН), 3.30 іл)-6-К15, 45)-2-окса-54-- 3.20 (т, 1Н), азабіцикло(2.2 1|)гептан-5- 2.81 - 2.60 (т, іл|піримідин-4-іл|-3- 1Н), 1.96 - 1.91 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 28), 1.76 -
Суміш діастереомерів 1.71 (т, 4Н), 1.47 - 1.44 (т, 2Н).
МН НО ЯМР (400 ми СЕ з Мгц, сосв) б ще 8.71 (5, 1 Н), 8.45 (5, 1 Н), 8.18 (5, 1
Н), 6.41 - 6.20 359 00276 4 м (т, ЗН), 515(5,1 100 |А рІтм у Н), 4.76 (5, 1 Н), о: 4 3.92 - 3.86 (т, 2 5-І(2-циклопропіл-6-((15, 45)-2-оксаіН), 3.55 - 3.50 5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5- (т, 29), 218 -
Таблиця 1
Мо .
Сжофвхкоию| 00осеюю 000 оняко ГК, іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 1.95 (т, ЗН), 1.15 (трифторметилсульфаніл) - 0.98 (т, 4Н). піридин-2-амін, сіль мурашиної кислоти ї- ЯМР (400
МН МГц, сСОсІв) б
О.О 8.53 (5, 1Н), 7.98 т (5, 1), 6.57 (ї, слі 9-73.6 Гц, МН), 5.98 (в, 1Н), 5.20 ре - 511 (т, 1Н),
ГІТМм М ОХ св бю та 360 бов85. | о: Е уе10.8 гц, 1) 7 5-(2-(6,6-дифтор-3- 4.05 (а, 9-11.2 азабіцикло|3.2.0|гептан-З-іл)-6-К15, Гц, 1), 3.90 (5, 45)-2-окса-5- 2Н), 3.52 - 3.37 азабіцикло(2.2.1)гептан-5- (т, 5Н), 2.86 - іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 2.81 (т, 2Н), 2.41 (дифторметокси)піридин-2-амін -2.30 (т, 1Н),
Суміш діастереомерів 2.01 - 1.93 (т, 2). ї- ЯМР (400
Мне МГц, сСОсІв) б о. ОЕ 8.53 (в, 1Н), 7.97 м (5, 18), 6.56 (ї, гі 9-73.6. Гц, 1), і. 5.92 (в, 1Н), 5.32
М - 5.16 (т, 1Н),
Ем в 5.05 - 4.93 (т,
З61 боовеє фі ЗН), 475 - 4.71) 44941 : Е (т, 2Н), 3.93 -
З-(дифторметокси)-5-(2-(5-фтор-2- | 3.88 (т, ЗН), 3.51 азабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)-6-К15,)- 3.49 (т, ЗН), 45)-2-окса-5- 2.92 (5, 1Н), 2.11 азабіцикло|2.2.1|гептан-5- - 62.09 (т, ІН), іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін 2.05 0 - 1.76 (т,
Суміш діастереомерів 4Н), 1.59 - 1.56 т, 1Н).
МН» ї- ЯМР (400
О.О МГц, сСОсІв) б й р йо 8.52 (в, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 6.56 (ь с 9-73.6 Гу, 1),
Ж 5.95 (в, 1Н), 5.10
Ім М Ю - 494 (т, ЗН), о: Е 4.84 (5, 1Н), 4.72 362 0,0138 що Е (в, 1Н), 3.92 .- 467,1 5-І(2-(5,5-дифтор-2- 3.89 (т, 2Н), 3.75 азабіцикло(2.2.1)гептан-2-іл)-6-(К15,- 3.73 (т, 1Н), 45)-2-окса-5- 3.52 - 3.49 (т, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- ЗН), 2.89 (5, 1Н), іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 2.22 - 2.14 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін 2Н), 2.14 - 1.92
Суміш діастереомерів (т, 4Н).
Таблиця 1
Мо .
Сжофвхкоию| 00осеюю 000 ГК,
МН» ї- ЯМР (400
Ге) Е МГц, СОС») б
МИ 8.53 (5, 1Н), 7.97 - Е (5, 7Н), 6.56 (ї
У-74.0 ГЦ, 1),
Ж 5.93 (в, 1Н), 5.15 с 2 о - 510 (т, 1Н), 363 0,0168 ЕД М Ж 4.95 (в, 2Н), 4.72 461,1 е (5, 1), 3.97 -
З-(дифторметокси)-5-І6-К15, 45)-24 3.89 (т, 4Н), 3.76 окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- |. з60 (т, бН), іл|-2-(2-окса-7-азаспіро|4.4|)нонан- |З 51 - 3.49 (т, 7-іл)піримідин-4-іл)піридин-2-амін. |2Н), 2.03 - 1.83
Суміш діастереомерів т, 6Н).
Мн» ї- ЯМР (400 о Е МГц, сСОсІз) б
МО в 8.52 (в, 1Н), 7.94
Фо : (в, 1Н), 6.56 (ї,
У-74.0 ГЦ, 1),
М 5.92 (в, 1Н), 510 : р - 5.06 (т, 1Н), 364 0,0281 гІтм в 4.92 (в, 2Н), 4.72 461,1 о: у (5, 1Н), 4.51 (в,
З-(дифторметокси)-5-І6-К15, 45)-2- 35 м б, т, окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- АН І (т, й Й ), 3.52 - 3.50 іл|-2-(2-окса-7-азаспіро|3.5|нонан- (т, 2Н), 2.01 .- 7-іл)піримідин-4-іл|піридин-2-амін 1.89 (т, 6Н). ї- ЯМР (400
МН» МГц, сСОсІів) б
Об. ОЕ 8.51 (в, 1Н), 7.96
МИ (5, 1Н), 6.56. (, я Ч-73.6 Гц, 1), і. 5.97 (в, 1Н), 510
Ж - 5.00 (т, 1Н), 365 0,0475 ГІтм ММ 4.90 (5, 2Н), 4.73). 4471 о: 4 Ус (5, 1Н), 410 (в,
АН), 3.93 - 3.87
З-(дифторметокси)-5-(6-К15, 45)-2-(т, б6Н), 3.51 - окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- /|3.48 (т, 2Н), 2.22 іл|-2-(6-окса-2-азаспіро|3.4|октан-2-|- 2.18 (т, 2Н), іл)піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 1.98 - 1.91 (т, 2).
МН» Но ЯМР (400
Ме шк МГц, сСОсІв) б я Е 8.50 (в, 1Н), 7.96 (5, 7Н), 6.56 (ї с: 9-73.2 ГЦ, 1),
Ж 5.95 (в, 1Н), 5.15 366 0,0392 пет тм - 510 (т, 1Н)) 461,1 02 й р 4.92 (в, 2Н), 4.72 (5, 71), 3.60 - 3-(дифторметокси)-5-І6-К15, 45)-2- 3.88 (т, 4Н), 3.79 окса-5-азабіцикло(|(2.2.1)гептан-5- |- 3.73 (т, 4Н), іл|-2-(6-окса-2-азаспіро|3.5|нонан- 9.65 - 3.60 (т, 2-іл)піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, |2Н), 3.50 - 3.48
Таблиця 1
Мо .
ОК К; (мкм) Структура ІН ЯМР МН Спосіб (т, 2Н), 1.95 - 1.85 (т, 4Н), 1.59 - 1.62 (т, 2Н). ї- ЯМР (400
МН МГц, сСОсів) б
Ме ек 8.51 (в, 1Н), 7.96
Е (5, 1Н), 6.57 (ь 9-73.2 ГЦ, 1), с 5.96 (в, 1Н), 5.20
Ж - 510 (т, 1Н), 367 0,0539 готм ММ 4.91 (в, 2Н), 4.72) 461,2 о З (5, 1Н), 3.89 (5, в) 6Н), 3.70 - 3.67 3-(дифторметокси)-5-І6-К15, 45)-2-(т, 4Н), 8.51. - окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- |3.49 (т, 2Н), 1.98 іл|-2-(7-окса-2-азаспіро|3.5|нонан- /- 1.91 (т, 2Н), 2-іл)піримідин-4-ілІпіридин-2-амін |1.85 - 1.83 (т,
АН).
МН» ї- ЯМР (400
Ге! Е МГц, СОС») б
Ме В 8.52 (5, 1Н), 8.00 д Е (5, 1Н), 6.61 (ї 9-73.2 ГЦ, 1),
М 6.36 (5, 1Н), 5.25 : 4 Е - 5.22 (т, 1Н), 368 0,0154 ЕД Сх 4.98 (5, 2Н), 4.76 4402 ї (5, 1), 4.04 - 5-(е-ІЗ,З-дифторциклопентил)|-6- 13,87 (т, 2Н), 3.54 (5, 45)-2-окса-54. з 46 (т, ЗН), азабіцикло(2.2.1)гептан-5- 2.66 - 2.51 (т, іл|піримідин-4-іл|-3- 2н) 2.27 - 2.23 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 4Н), 217 -
Діастереомер 1 2.14 (т, 2Н).
Мн» ї- ЯМР (400 в) Е МГц, СОС з) б
МИ 8.53 (з, 1Н), 8.00 дй Е (5, 1Н), 6.61 ( 9-73.2 ГЦ, 1), тм 6.36 (5, 1Н), 5.25 г 2 Е - 5.23 (т, 1Н),
ТММ
369 0,00619 щу оч 4.99 (в, 2Н), 4.77) 4402 х (5, 1Н), 3.94 - 5-(2-ІЗ,З-дифторциклопентилі|-6- 3.87 (т, 2Н), 3.52 (5, 45)-2-окса-54.. з 47 (т, ЗН), азабіцикло(2.2.1)гептан-5- 2.68 - 2.50 (т, іл|піримідин-4-іл|-3- 2Н), 2.34 - 2.25 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 4Н), 214 -
Діастереомер 2 2.02 (т, 2Н).
Таблиця 1
Мо . їн ЯМР (400
МГц, метанол-ая)
МН 5 8.48 (5, ІН), 2 Е 7.99 (5, 1Н), 6.89
М Ше (5 9-73.6 Гц, 1Н), р Е 6.10 (5, 1Н), 4.19 - А (т, 4Н), гм 3.97. - 3.87 (т,
Ж 2Н), 3.81 - 3.78 370 0,0325 Єна у; й Сх, (т, 2), 3.65 - 496,2
М Е 3.60 (т, 1Н), 2.85 с - 2.80 (т, ІН), (8)-3-(дифторметокси)-5-(2-(3,9- 2-49 - 2.40 (т, дифторпіролідин-1-іл)-6-|3-(2- ЗН), 214 - 22 метил-1-піперидил)азетидин-1- та (т ан) 43 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін ще , (т, Н), 1.06 (9, 9-64 ГЦ,
ЗН).
Мн; Но ЯМР (400
СЕ Мгц, СОС) б
М 8.84 (5, 1Н), 8.36 - (5, 1Н), 5.94 (5, 1Н), 5.13 (5, ЗН),
Фе 4.73 (5, 1Н), 4.06 371 0,034 пет х пай (т зн) 439,0 ой сна ІН), 361 - 3.51 5-(2-КЗА)-3-фтор-3-метил- (т, ЗН), 2.31 - піролідин-1-ілІ-6-(15, 45)-2-окса-54 5 27 (т, 1Н), 2.09 азабіцикло(2.2.1Ігептан-о- - 1.93 (т, ЗН), іп)піримідин-4-іл)-3- | 1.59 (а, 9-6.8 Гу, (трифторметил)піридин-2-амін зн).
МН» НН ЯМР (400 ме з Мгц, СОС) б
І 8.84 (5, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 5.94 (5, ек 1Н), 5.13 (5, ЗН), щ ре Е 4.73 (5, 1Н), 4.09 372 0,0071 ЄД; М їх - 83.91 (т, 4Н)) 439,1 о: "Сн 3.74 - 3.72 (т, 5-(2-(35)-3-фтор-3-метил- 1), 8.62 - 8.51 піролідин-1-ілІ-6-К15, 45)-2-окса-5- (т, ЗН), 231 - азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 2.21 (т, 1Н), 2.09 іл|Іпіримідин-4-іл|-3- - 1.93 (т, ЗН), (трифторметил)піридин-2-амін 0.99 (5, ЗН).
МН» ян ЯМРО (400
Ов Мгц, сосв) б т 8.52 (в, 1Н), 7.97 сані (85, 1Н), 6.57 (ї,
У-73.2 Гц, 1), 373 0,0386 й ї 8.17 (в, 1Н), 4.92 443,2 (С Є (5, 2Н), 4.01 - 3.71 (т, 12Н),
Е о 251. - 2А1 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 2Н), 2.07 - 2.00
Таблиця 1 жо фхкою| 00освюж0001няжо Тен, дифторпіролідин-1-іл)-6-(1,4- (т, 2Н). оксазепан-4-іл)піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін
МН НО ЯМР ОО (400
Ме Ше й Мгц, СОС) б
А є 8.53 (5, 1Н), 7.99 (85, 1Н), 6.57 (ї,
М 9-73.6 Гц, 1), 374 0,043 (т туя а б т 424,9 я ІН), 4.92 (в, 2Н),
З-(дифторметокси)-5-(2-(35)-3- 4.03. - 3.69 (т, фторпіролідин-1-іл|-6-(1,4- 12Н), 2.37 - 2.29 оксазепан-4-іл)піримідин-4- (т, 1), 2.07 - ілІіпіридин-2-амін 2.01 (т, ЗН). мно Н ЯМР (400 МГЦ, олф СОСІв) б 8.52 (5,
М ІН), 7.99 (в, 1Н), сані 6.57 (ї, у-73.6Не,
ІН), 6.10 (5, 1Н), я ч 4.92 (в, 2Н), 3.87 375 0,0409 (з ух - 8.72 (т, 8Н)) 419,2 3.57 (в, 2Н), 3.49 0 (5, 1), 2.94 - 5-(2-(3З-азабіцикло|2.1.1)гексан-3- |2.91 (т, 1Н), 2.07 іл)-6-(1,4-оксазепан-4-іл)піримідин-|- 1.98 (т, 4Н), 4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2- |1.51 - 1.44 (т, амін 2Н).
Мне м'я Сгз Н ЯМР (400
І МГц, сСОсІв) б 8.81 (в, 1Н), 8.37
ЗМ (5, 1Н), 5.97 (8, п - Е 1) 5.АЗ 5, зн),
М М М 517 - 5. т, 376 0,0986 02 й їх, ІН), 4.74 (в, 1Н), 474,9 |А 5-І(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6- |4.01 - 3.85 (т, (185, 45)-2-окса-5- 6Н), 3.55 - 4.95 азабіцикло(2.2.1)гептан-5- (т, 2Н), 2.47 - іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 2.А1 (т, 2Н), 1.98 (трифторметилсульфаніл) -1.95 (т, 2Н). піридин-2-амін
МН» їн ЯМР (400 о. ЕЕ МГц, СОсІз) б
МИ 8.51 (в, 1Н), 7.97 я (5, 1Н), 6.56 (Її, 9-72.4 Гц, НН), й з 5.88 (5, 1Н), 5.05 377 0,0452 а зм - 495 (т, 1Н)) 431,2 |А
В, 4.87 (5, 2Н), 4.75 ще - А70 (т, 2Н), 5-(2-І-3-азабіцикло|2.2.1|)гептан-3- 392 -. 387 (т, ілІ-6-К15, 45)-2-окса-542Н), 3.51 - 3.49 азабіцикло|2.2.1|гептан-5- (т, ЗН), 3.35 - іл|піримідин-4-іл)-3- 3.20 (т, 1Н), 2.61
Таблиця 1
Мо .
ОК К; (мкм) Структура ІН ЯМР МН Спосіб (дифторметокси)піридин-2-амін - 2.60 (т, ІН),
Діастереомер 1 1.96 - 1.91 (т, 2Н), 1.76 - 1.71 (т, 4Н),1.46 - 1.44 (т, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, СОсСіз) б
МН 8.51 (5, 1Н), 7.97
Ма Шк (в, ІН), 6.56 (ї я Е У-73.6 Гц, 1), 5.88 (з, 1Н), 510 ат - 5.01 (т, 1Н), 4.88 (5, 2Н), 4.75 зи
ЕТ - А70 (т, 2Н), 378 0,107 ої 4 в, 380 - 3.86 (Т, 431,2 |А 5-(2-І(З-азабіцикло|2.2.1Ігептан-3-. |2Н), 3.51 - 3.49 іл|-6-К15, 45)-2-окса-5-(т, ЗН), 3.30 - азабіцикло(2.2.1)гептан-5- 3.20 (т, 1Н), 2.61 іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (5, 1), 1.97. - (дифторметокси)піридин-2-амін 1.91 (т, 2Н), 1.71
Діастереомер 2 та іти т 2Н). мно ї- ЯМР (400 б. ОЕ МГц, сСОсІв) б ши 8.54 (в, 1Н), 7.98 д Е (5, 1Н), 6.57 (ь 9-73.6 Гу, 1),
М 5.98 (в, 1Н), 5.22 379 0,0051 им (5, 1), 5.06. -І 420,9 це я 4.97 (т, ЗН), 4.72 х (5, 18), 4.37 -
З-(дифторметокси)-5-(2-(З-фтор- /|434 (т, 4Н), 3.90 2,5-дигідропірол-1-іл)-6-(15, 45)-24(5, 2Н), 3.53 - окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептан-5- |3,48 (т, 2Н), 2.01 іл|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін - 1.95 (т, 2Н). їн ЯМР (400
МН МГц, СОсСіз) б 2 о Е 8.58 (в, 1Н), 8.01
М" во (5, 1Н), 6.72 (в,
А є 18), 656 (
У-73.6 Гц, 1),
М 4.96 0 - 4.94 (т, 1Н), 4.07 - 3.97
А ре з з80 0.00796 М Сх (т, 2Н), 3.80 - 4792 |Т ' п СН 3.57 (т, 5Н), 3.65 ' о. - 8.57 (т, 1Н), (5)-3-(дифторметокси)-5-(2-(3- 3.40. - 3.37 (т, а. опізопілиції тод. 1), 3.15 - 3.10 фтор-3З-метил-піролідин-1-іл)-6-(3 морфоліно-транс- (т, 1Н), 2.44 - циклобутил)піримідин-4-іл|Іпіридин- 2.34 (т, ЗН), 2.16 2-амін (5, 18), 2.10 - 2.00 (т, 1Н), 1.61 5, ЗН).
Таблиця 1
Мо . жо фяккоюю| 0осяжю0001няж вс, екв, ї- ЯМР (400
МГц, сСОсІв) б 8.61 (з, 1Н), 8.02
МН» (5, 1Н), 6.81 (в,
О.О 18), 6.59 ЖД (
МИ ЧУ-73.2 ГЦ, В), са 4.99 (в, 2Н), 4.46 (5, 1), 4.07 -
М; 3.90 (т, 5Н), 3.67 ех - 3.64 (т, ІН),
ЗВ 000еБв | стю Е 35 5. (т. ну 495,0 |Т о 3.30 - 3.25 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 1нН), 2.88 (а, дифторпіролідин-1-іл)-6-ІЗ-К15, 9-6.8. Гц, 1), 45)-2-окса-5- 2.14 (а, 9-64 Гц, азабіцикло(2.2.1|)гептан-5-іл|-цис- 1), 2.50 - 2.43 циклобутил|піримідин-4-іл|Іпіридин-|(т, 4Н), 2.35 - 2-амін 2.25 (т, 2Н), 1.76 - 1.70 (т, 1Н), 1.74 - 1.70 (т, 1Н). ї- ЯМР (400
МН» МГц, сСОсІв) б
О.О 8.60 (з, 1Н), 8.02
МИ (8, 1Н), 6.78. (в, са 1), 6.58 (|, 9-73.2 ГЦ, 1), я » 4.98 (в, 2Н), 4.45 ех (5, 1), 4.09 - зв? 00109. | йсхки Е з (т. т зу 4950. )Т 024 2.83 (й, 9-6.4 Гу,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 1), 2.63 (а, дифторпіролідин-1-іл)-6-(3-К15, 9-10.4 Гц, 1), 45)-2-окса-5- 2.50 - 2.27 (т, азабіцикло(2.2.1|)гептан-5-іл|-транс-ІбН), 1.85 (9, циклобутилі|піримідин-4-іл|Іпіридин-|9У-9.6 Гц, 1), 2-амін 1.74 (а, 2-9.6 Гц, 1Н).
Мн» ї- ЯМР (400 о Е МГц, метанол-дя)
В В б 8.48 (5, МН), д Е 7.99 (в, 1Н), 6.90 (і 9-73.2 Гц, 1Н),
М 6.20 - 6.14 (т,
Ст - щі ІН), 513 - 5.00 383 0,00090.. 05 4 С з Тв тв 3 4372 А
Е (т, 5Н), 3.52 -
З-(дифторметокси)-5-(2-(цис-3- 3.24 (т, 2Н), 3.31 фтор-4-метил-піролідин-1-іл|-6- (5 9-12.0 Гц, 1Н), (5, 45)-2-окса-5- 2.46 - 2.36 (т, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 1Н), 1.96 (в, 2Н), іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін 128 - 1.16 (т,
Діастереомер 1 ЗВ).
Таблиця 1 жофяхкою| стю 0001няме ГК, еко)
НН ЯМР (400
МН Мгц, СОС) б 2 о 8.53 (5, 1Н), 7.95 митр (5, 1Н), 6.66 (5,
НН: 1Н), 6.50 (її
У-73.6. Гц, 1Н), с 4.93 (5, 2Н), 3.94
М Ж Е - 83.87 (т, 2Н), 384 0,0173 гу Ж 3.72 - 3.66 (т) 479,2 |Т п СНз 5Н), 3.58 - 3.46 о. (т, тн), 3.06 -
З-(дифторметокси)-5-(2-(35)-3- 505 ть (т я фтор-3З-метил-піролідин-1-іл|-6-(3- 241 Щ 2.35 (т, морфоліноциклобутил)піримідин-4- вн) 2 19 - 4 8? іл|Іпіридин-2-амін (т "4н) 157 (а у-20.4 Гц, ЗН).
НН ЯМР (400
МН Мгц, СОС) б 2 о 8.52 (5, 1Н), 7.95
М во (5, 1Н), 6.66 (в,
ІН: 1Н), 6.50 (її
У-73.2. Гц, 1Н), с 4.91 (в, 2Н), 4.00
М Ж Е - 8.89 (т, 1Н), 385 0,00259 грот а 3.71 - 3.66 (т) 479,2 |Т п "Снз БН), 3.60 - 3.49 о. (т, 1), 310 - 3-(дифторметокси)-5-Г2-(ЗА)-3-С 1906 (т, т я фтор-3З-метил-піролідин-1-іл|-6-(3- 259 Щ 2.35 (т, морфоліноциклобутил)піримідин-4- вн) 2 16 - 4 90 іл|Іпіридин-2-амін (т "4н) 157 (а у-20.4 Гц, ЗН).
МН» о. Е НН ЯМР (400
Маша Мгц, сОосв) б
А 8.52 (5, 1Н), 7.98 (5, 1), 6.57 (ї,
Фі У-73.6Н2, 1Н), с Е 6.12 (5, 1Н), 4.91 зб 0,00641 Фо м Х Хо, (в, 2н), 398-390 б) 3.52 (т, 12Н),
З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-фтор-3- (2.31 - 2.08 (т, метил-піролідин- 1-іл|-6-(1,4- 1Н), 2.07 - 1.95 оксазепан-4-іл)/піримідин-4- (т, ЗН), 1.60 (5, іл|Іпіридин-2-амін ЗН).
Енантіомер 1
МН» о їн ЯМРО (400
Мир Мгц, сОсів) б
Її в 8.52 (в, 1Н), 7.98 (5, 1), 6.57 (ї, 387 0,0492 р де736 ГЦ, 1), 439,0 - С Е 6.12 (5, 1Н), 4.91
С М ях (в, 2), 3.97 - чо сн 3.52 (т, 12Н),
Таблиця 1
Мо .
З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-фтор-3- 2.31 - 2.28 (т, метил-піролідин- 1-іл|-6-(1,4- 1Н), 2.08 - 1.95 оксазепан-4-іл)піримідин-4- (т, ЗН), 1.60 (в, іл|піридин-2-амін ЗН).
Енантіомер 2
Мне Но ЯМР (400
ОО. ОЕ МГц, сСОСіз) б шви 8.52 (5, 1Н), 7.98 "а (8, ТН), 6.58 (ї ц -73.2 Гц, 1Н), ром 6.28 (в, 1Н), 5.01 ик а (5, 2), 418 - зв би а де 414 (т, 2н), 4.00. 7992
Е - 3.97 (т, 2Н), о. 3.76 - 3.74 (т, 5-(2-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3- |4Н), 3.50 - 3.34 морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-І(т, 2Н), 2.90 .- 4-ілІ-3-(дифторметокси)піридин-2- | 2.86 (т, 4Н), 2.44 амін 5, АН).
МН Ї ЯМР ОО (400
Ме ек й МГЦ, метанол-д)
А в б 8.36 (5, 1Н), 7.89 (5, 1Н), 6.79
Св (5 9-73.6 Гц, 1Н), 6.02 (5, 1Н), 5.00 : «ЖК А он
ІТТ тм - 493 (т, 1Н),
Зв 00348 о: М Хо 4.60 (в, 1Н), 3.76. 2 |А 1-І4-(вб-аміно-5-(дифторметокси)-3-|- 3.74 (т, 2Н), піридилі|-6-К15, 45)-2-окса-5- 3.64 - 3.58 (т, азабіцикло(2.2.1)гептан-5- ЗН), 3.42 - 3.30 іл|Іпіримідин-2-іл|-З-метил- (т, ЗН), 1.90 .- піролідин-3-ол 1.82 (т, 4Н), 1.34
Діастереомер 1 (5, ЗН).
Мне НН ЯМР (400
Моз ек МГц, метанол-адя)
Е б 8.45 (5, ІН), 7.97 (в, 1Н), 6.87
См (і 9-73.6 Гц, 1Н), 6.11 (з, 1Н), 5.10 й Ж он
ЕТ - 5.02 (т, МН), 390 ше Ї Хот 4.69 (5, 1Н), 3.84. 799 |А 1-І4-Іб-аміно-5-(дифторметокси)-3-|- 9.82 (т, 2Н), піридилі-6-((15, 45)-2-окса-54 3.73 - 3.65 (т, азабіцикло(2.2 1|)гептан-5- ЗН), 8.50 - 3.43 іл|піримідин-2-іл|-3-метил- (т, ЗН), 2.02 - піролідин-3-ол 1.80 (т, 4Н), 1.43
Діастереомер 2 (5, ЗН).
МН Я ЯМР (400 м ек МГц, сСОсів) б
А в-во (5; 'н), во з, з щі з 391 0,0202 Сен О-72.8 ГЦ, В), 3901 15 6.28 (з, 1Н), 5.20
ІТ кутя - 511 (т, МН), 02 4 4.94 (в, 2Н), 4.74
Таблиця 1
Мо . жоехкию| се няко Ген,
З-(дифторметокси)-5-(2-(2- (5, 71), 3.92 .- метилциклопропіл)-6-К15, 45)-2-4 3.85 (т, 2Н), 3.52 окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- |- 3.40 (т, 2Н), іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін 2.05 0 - 1.92 (т,
Суміш діастереомерів 2Н), 1.90 - 1.84 (т, ІН), 1.55 - 1.50 (т, 1Н), 1.31 -1.26 (т, 4Н), 0.85 - 0.78 (т, 1Н).
Н ЯМР (400 МГц,
Мне метанол-да) б о. ЕЕ 8.51 (в, 1Н), 8.01
МИ (5, 1), 6.91 (ї, 4 Е 9-73.2 ГЦ, 1), 6.75 - 6.70 (т, тм 1Н), 5.25 - 5.20 392 00366. | гом ак вт Му 408,0 |Т 024 Е 4.55 (а, 9-84 ГЦ,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3- ІН), 3.88 - 3.80 фторциклобутил)-6-К15, 45)-2-(т, 2Н), 3.57 - окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептан-5- /3,30 (т, 2Н), 1.98 іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін (б, 2), 1.60 -
Суміш діастереомерів 1.55 (т, 1Н), 0.69 - 0.51 (т, 4Н).
МН» 1ТЇ- ЯМР (400 о ЕЕ МГЦ, метанол-дя) ; М во 5 8.48 (5, 1Н), -д Е 7.99 (в, 1Н), 6.90 (і 9-73.2 Гц, 1Н),
М 6.20 - 6.14 (т,
Ст що щі ІН), 513 - 5.00 393 000447. | 02 4 С з Тв тв 3 4372 А
Е (т, 5Н), 3.52 -
З-(дифторметокси)-5-(2-ІцИС-3- 2 0 (т, 2Н), 3.31 фтор-4-метил-піролідин-1-іл|-6- (5 9-12.0 ГЦ, 1Н), (5, 45)-2-окса-5- 24в - 2.36 (т, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 1н), 1.96 (в, 2Н), іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 128 - 1416 (т,
Діастереомер 2 зн).
МН» ї- ЯМР (400 о є МГц, метанол-дя)
МО т б 8.58 (5, 1Н),
Фо : 8.09 (в, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 6.92 (ь яв 9-73.2 ГЦ, 1), 394 000357 |о М их з). вт т 497,2 |5 х- Й Гц, 2Н), 373 (
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- -48 гц, АН), дифторпіролідин-1-іл)-6-|З- 325 - 340 (т, морфоліноциклопентилі| 1Н), 2.80 070 піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін (т І 18), 2.60 -
Стереоізомер 1 2.49 (т, 6Н), 2.30
Таблиця 1
Мо . жо Техкни осяяи 01 яяко Те Тено пов (т, 1), 2.05. 0 -2.02. (т, зн), 1.87 - 1.77 т, 2Н). їн ЯМР (400
МГц, метанол-дя)
Мн» б 8.58 (5, 1Н), о є 8.09 (в, 1Н), 7.00 р (5, 1), 6.92. (Її, дй Е 973.2 Гц, 1), 3.97 (ї, 9-13.2 ГЦ,
Ж м 2Н), 3.86 (І, 9У-7.2 395 0013 То М жк Би вану 497,2 18
М- Й 325 - 30 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 1), 2.80. -2.70 дифторпіролідин-1 -іл)-6-(3- (т ! 1н), 2.60 - морфоліноциклопентилі 2 50 (т вн) 2 30 піримідин-4-іл|піридин-2-амін поов (т ! 1н)
Стереоізомер 2 205-203 (т,
ЗН), 1.87. -1.78 т, 2Н). їн ЯяЯМР (400
МГц, метанол-дя)
Мн» б 8.57 (5, 1Н), о 8.08 (5, 1Н), 6.97 р (5, 1), 6.92. (Її, - Е 973.2 Гц, 1), 3.97 (ї, 9-13.2 ГЦ,
Хв 2Н), 3.87 (і, 9-7.8 396 біз (о М их й 1 аву 497,2 5
У- Й 3.00 - 2.90 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 1Н), 2.81 - 2.49 дифторпіролідин-1 -іл)-6-(3- (т вн) 299. морфоліноциклопентилі 212 (т зн) 2.00 піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін поїде (т ! 2н)
Стереоізомер З 163 - 1.64 (т, 1Н), 1.17 9-72 гц, тн). їн ЯМР (400
МН» МГц, метанол-дя) о. Е б 8.58 (5, 1Н), й зу 8.08 (5, 1Н), 6.97 дв (в, 1Н), 6.92. (1, 9-73.2 Гу, 1), а: 3.97 (ї, 9-13.2 ГЦ, 397 000527 (о У жк гін), 57» 4972 8
М- Й ч-48 гц, 4Н),
З-дифторметокси)-5-(2-(3,3- 3.00. - 2.90 (т дифторпіролідин-1-іл)-6-(3- 1н), 2.61 - 2.49 морфоліноциклопентил)| (т вн) 299 піримідин-4-іл|піридин-2-амін 212 (т зн) 2 00
Стереоізомер 4 поїде (т, 2), 1.63 - 1.60 (т,
Таблиця 1
Мо . 1Н), 1.18 ( 9У-7.2
Гу, 1Н).
МН» НН ЯМР (400 ми ОС з Мгц, СОС) б
ФІ 8.60 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 5.94. (85,
Сен 1н), 5.10 - 5.00 , Же (т, 1Н), 4.90 (5,
В 2Н), 4.72 (в, 1Н), 398 обгтв | 0: М он 405-399 (ті 29550 5-І2-ІЗ-фтор-З-метил-піролідин-і- |4Н), 3.73 - 3.71 ілІ-6-(15, 45)-2-окса-5-(т, Т1Н), 3.61 - азабіцикло|(2.2.1|гептан-5- 3.50 (т, ЗН), 2.32 іл|Іпіримідин-4-іл|-3- - 225 (т, ІН), (трифторметокси)піридин-2-амін. (2.18 - 1.95 (т,
Діастереомер 1 ЗН), 1.65 (5, ЗН).
МН» їн ЯМР (400
ОСЕ МГц, СОС з) б ; Нв ММ 8.60 (в, 1Н), 8.09 - (5, 1Н), 5.94. (85, 1нН), 5.08 - 5.00 ще; (т, 1Н), 4.90 (85,
Ст С, 2Н), 4.72 (в, 1Н), 399 0,00829 02 4 он 4.03 - 3.90 (т, 455,0 : м 4Н), 3.74 - 3.72 5-(2-ІЗ-фтор-3-метил-піролідин-1- (т, 1), 3.62 - іл|-6-К1 5, 45)-2-окса-5- 3.50 (т, ЗН), 2.30 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- - 224 (т, МН), іл|піримідин-4-іл|-3- 2.08. - 1.93 (т, (трифторметокси)піридин-2-амін зн), 1.59. (0,
Діастереомер 2 9-48 Гц, ЗН).
І" НН ЯМР (400 мм Мгц, сОосв) б
І, 8.90 (з, 2Н), 5.90 (5, 1Н), 5.36 - с 5.11 (т, ЗН), 4.72 щу Е (5, 1), 4.05 - 400 012 пітмтм Сх 3.90 (т, 4Н), 3.73. 371,9 о: 4 Сн - 3.71 (т, ІН), 5-(2-ІЗ-фтор-З-метил-піролідин-1- 3-61 - 9.50 (т, іл|-6-К15, 45)-2-окса-54ЗН), 2.31 - 2.28 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- (т, 18), 2.08 - іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін 1.93 (т, ЗН), 1.64
Діастереомер 1 (а, 9-6.8 Гц, ЗН).
Ії НН ЯМР (400
ММ МГц, СОС з) б - 8.90 (в, 2Н), 5.91 (5, 1), 5.22 - с 5.09 (т, ЗН), 4.72 401 0,0225 пуща Е (5, 18), 4.04 - 371,9
ІТТ їх 3.76 (т, 4Н), 3.71 02 4 сн - 3.69 (т, 1Н), 5-І2-ІЗ-фтор-З-метил-піролідин-і- |9.61 - 3.49 (т, ілІ-6-(15, 45)-2-окса-54 ЗН), 2.30 - 2.18 азабіцикло|(2.2.1|гептан-5- (т, 1), 2.05 -
Таблиця 1
Мо . іл|піримідин-4-іл|піримідин-2-амін /|1.93 (т, ЗН), 1.64
Діастереомер 2 - 1.59 (т, ЗН). їн ЯМР (400
Мне Мгц, сосв) б
М ек 8.48 (5, 1Н), 8.01
А (5, 1), 6.61 (ї,
У-74.0 Гц, 1),
ФІ тн) го3 в, ну ; В. 5, ; 402 00031 ен жу 379.1 350 (ті 392 824 4Н), 3.20 - 311 5-І(І2-циклопропіл-6-15, 45)-2-тіад(т, 2Н), 2.30 - 5-азабіцикло|(2.2.1|гептан-5- 2.26 (т, 1Н), 2.17 іл|Іпіримідин-4-ілІ|-3- -2.01 (т, 2Н), (дифторметокси)піридин-2-амін ще - 0.96 (т,
МН НО ЯМР ОО (400 т: «м Мгц, сОосв) б
Я в 8.53 (в, 1Н), 7.99 (5, 1), 6.57 (Ь ек У-73.2 Гц, 1), ре 6.13 (5, 1Н), 5.42 403 0,0604 Я; зм Ку - 5.28 (т, ІН), п24,3 я 4.93 (в, 2Н), 4.06
З-(дифторметокси)-5-(2-(ЗА)-3-С | Ущй ЩА 12н), фторпіролідин-1-іл|-6-(1,4- я ще 9 ох оксазепан-4-іл)/піримідин-4- ), 247 - 2.0 іл|Іпіридин-2-амін (т, ЗН).
Мне ме Ше й Но ЯМР (400
А в Мгц, СОС) б 8.42 (5, 1Н), 8.17 ро (5, 1Н), 6.63 (ї,
У-73.2 Гц, 1), 404 0,0064 ІТ жу 5.90 - 5.76 (т, 438,9 52 ЗН), 5.42-5.29 (т, 3-(дифторметокси)-5-(2-І((38)-3- |2Н), 420 - 3.68 фторпіролідин-1-іл|-6-К15, 45)-24(т, 7Н), 3.23 - тіа-5-азабіцикло|2.2.1Ігептан-5- 3.10 (т, 2Н), 2.40 ілІіпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, | 2.00 (т, 4Н). сіль мурашиної кислоти ця 'ЇНОЯМРО (400 2 о Е МГц, метанол-дя)
МО ва б 8.57 (в, НН),
Ф. 8.09 (5, 1Н), 6.93 (5, 1), 6.91 (ї, ще 973.2 Гц, 1), - 2 5.АД - 5.31 (т, 405 0,0218 о М Ку 1н), 3.98 - 3.90 4792 |5 2н . -
З-(дифторметокси)-5-(2-(35)-3- (те У, 3.8о "тори : 3.65 (т, 6Н), 3.20 фторпіролідин-1-іл|-6-|(цИиС-3- - 812 (т, ІН) морфоліноциклопентилі| 280 Ш 275 (т, піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін Й І ( ! 1Н), 2.70 - 2.60
Діастереомер 2 т, 4Н), 2.32 -
Таблиця 1
Мо . жоехкию| осяє няко Ген,
НИ ПОН ПО сус НН НОЙ - 1.78 (т, 6Н).
МН ЯМР (400
МГц, метанол-дя) б 8.57 (5, 1 Н), іще о 8.10 (в, 1Н), 6.92
Не о (5, 1Н), 6.91 (ії,
ФЛ. д-73.2 Гц, МН), 5.45 - 5.31 (т, р 1Н), 3.95 - 3.93 р. т, 2Н), 3.74 - 406 0,0159 «у; М Мун ва (твн) з81| 7792 |5 - 3.28 (т, 1Н),
З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3- 3.00. - 2.92. (т фторпіролідин-1-іл|-6-І(гранс-3- 1Н), 2.59 - 2.50 морфоліноциклопентилі (т ан) 229 - піримідин-4-іл|піридин-2-амін 212 (т, БН), 1.95
Суміш діастереомерів - 1.90 (т, 2Н), 162 - 1.60 (т, 1Н).
МН ЯМР (400
МН МГц, сСОсІів) б 2 о 8.44 (в, 1Н), 7.89 хм: не (5, 1Н), 6.48 (ї
І: У-73.6 Гц, 1Н), 5.80 (в, 1Н), 4.90 ра (5, 2Н), 4.03 (ь 98.0 Гц, 2Н),
М де 3.88 - 3.85 (т 407 0,00637 ра Е 4Н), 3.69. - 3.63 480,2 о. 4 (т, 5Н), 3.55 -
З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-фтор-3- ак 0 (т тн метил-піролідин-1-іл|-6-(3- 297 (в АН) 221 морфоліноазетидин-1-іл)піримідин- Ш 290 (т, Ін) 4-іл|піридин-2-амін 4 99 і яв (т.
Енантіомер 1 Ін) 153 (4, 920.4 Гц, ЗН). їм ЯМР (400
МН МГц, сСОсІів) б 2 о 8.45 (в, 1Н), 7.89 мир (5, 1Н), 6.48 (ї
І. 9-73.6 Гц, 1), 5.80 (з, 1Н), 4.89 зм (5, 2Н), 4.03 (ь 98.0 Гц, 2Н),
М дея 3.88 - 3.85 (т 408 00242 ра Е 4Н), 3.69. - 3.63 480,2 о. (т, 5Н), 3.55 -
З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-фтор-3- 37 0 (т тн метил-піролідин-1-іл|-6-(3- 297 (в АН) 221 морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-!| 7" ' шли 4-іл|Іпіридин-2-амін - 219 (т, 1Н),
Енантіомер 2 ІН, ік в 920.4 Гц, ЗН).
Таблиця 1
Мо . жор сек рію Денев
Мн» Н ЯМР (400 о Е Мгц, сосів) б ч зе 8.61 (5, 1Н), 8.03 р Е (5, 1), 6.76 (в, 1), 6.58. (|, сах У-73.2 Гц, 1), - Е 4.99 (в, 2Н), 4.77 409 0,0452 М м їх - 489 (т, 4Н)) 4511 ий СН 3.98 - 3.80 (т, щі ЗН), 3.75 - 3.63
З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-фтор-3- (т, 78), 2.38 - метил-піролідин- 1-іл|-6-(1-(оксетан- 234 (т чн) 214
З-іллуазетидин-3-іл|піримідин-4- 204 І (т І 1н) іл|Іпіридин-2-амін 166. (а 3-20.8
Енантіомер 1 гц, зн). І І
Мне ІН ЯМР (400 о Мгц, СОС) 5 й зи 8.61 (5, 1Н), 8.03 ро: (5, 1Н), 6.77 (5, 1), 6.58. (|, сах У-73.2 Гц, 1), зм Е 5.36 (5, 2Н), 4.99 410 0,0108 М он - Ат (т, 4Н), 451и й З 3.98. - 3.76 (т,
ЗН), 3.66 - 3.58
З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-фтор-3- (т, 78), 2.36 - метил-піролідин- 1-іл|-6-(1-(оксетан- 2.30 (т чн) 2.23
З-іллуазетидин-3-іл|піримідин-4- 204 І (т І 1н) іл|Іпіридин-2-амін 165 (а 3-20.8
Енантіомер 2 Гу, зн). І І
МН» їн ЯМР (400 о ЕЕ Мгц, сосв) б и 8.57 (в, 1Н), 8.00 я є (5, 1Н), 6.58 (Ь
У-73.2 Гц, 1), щі; 6.18 (5, 1Н), 4.95 411 0,00334 М -к Е (5, 2Н), 4.77 (д) 411 А
Іду їх, у-68.0 Гц, 2Н), 4.04 - 3.79 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 8Н), 3.34 - 3.28 дифторпіролідин-1-іл)-6-(6-окса-3- (т, ЯН), 2.51 - азабіцикло!|3.1.1|гептан-3- 2.42 (т, 2Н), 1.96 іл)піримідин-4-іл|піридин-2-амін (9, 9-8.8 Гц, 1Н).
МН НН ЯМР (400
Ме ек й Мгц, сОсів) б
ІА є 8.51 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.58 (Ь с у-73.6. Гц, 1), 6.36 (5, 1Н), 5.30 412 0,00685 | Гм єс - 5.20 (т, 2Н), 422,2 о: 4 4.92 (в, 2Н), 4.74 3-(дифторметокси)-5-(2-|3- (5,д 1Н), 8.92 - фторциклопентилІ|-6-Ц15, /45)-2- 3.86 (т, 2Н), 3.53 окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5- |- 3.45 (т, 2Н), іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 323 - 3.20 (т,
Діастереомер 1 1Н), 2.48 - 2.35
Таблиця 1
Мо .
ОК К; (мкм) Структура ІН ЯМР МН Спосіб (т, 2), 2.18 - 2.09 (т, ЗН), 2.05 - 1.88 (т, ЗН). їн ЯМР (400 о. Е 8.51 (5, 1Н), 8.00
МИ (5, 1Н), 6.58 (, дв У-73.2 Гц, В), 6.33 (в, 1Н), 5.31 ще; - 516 (т, 2Н), 413 00089 | ром Є б зва 222 |У о 3.86 (т, 2Н), 3.53
З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ- - 8.40 (т, 2Н), фторциклопентил|-6-К(15, 45)-249327 .. 391 (т, окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептан-о- ІН), 2.48 - 2.44 іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін (т, 2Н), 220 -
Діастереомер 2 2.09 (т, ЗН), 1.98 - 1.75 (т, ЗН). їн ЯМР (400
Мгц, СОС) 5
МН» 8.52 (5, 1Н), 7.99
М» Ше й (5, 1Н), 6.57 (
А є У-73.6 Гц, 1Н), 6.00 - 5.92 (т, свт 1Н), 5.42 - 5.29 (т, 2Н), 4.93 (5, 414 000227 | ик туя он), 403. 399 2394 824 (т, 2Н), 3.80 -
З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3- 3.65 (т, зН), 3.30 фторпіролідин-1-іл|-6-К15, 45)-24- 9.20 (т, 1Н), тіа-5-азабіцикло(|2.2.1)гептан-5- Злг - 30 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін т з) пн т, 218 - 1.99 (т, 2Н).
Мне їн ЯМР (400 о є Мгц, СОС) б
М 8.51 (5, 1Н), 7.92 ро (5, 1Н), 6.52. (Її,
У-73.6 Гц, В),
М 6.26 (5, 1Н), 5.32 415 00102 с є 1955 Нік тех 4221 ох (5, 1), 3.85 -
З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ- 3.79 (т, 2Н), 3.50 фторциклопентилі/-6-К15, 45)-24.. 937 (т, ЗН), окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептан-о- |291 .. 216 (т, іп)піримідин-4-іл|піридин-2-амін АН), 1.94 - 1.89
Суміш діастереомерів т, 4Н).
Таблиця 1
Мо . жо фрхктю се 0001 яко Тен їн ЯМР (400
МГц, метанол-дя) ов б 857 (5, 1Н), нд: 8.09 (з, 1Н), 6.92
ФО . (в, 1), 6.91 (ї, 973.2 Гц, 1),
М 5.44 - 5.31 (т, 416 000684 о туту т з 3 479,2 |8
М- 3.62 (т, 6Н), 3.18
З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3- - 8.05 (т, ІН) фторпіролідин-1-іл|-6-|ІцИС-3- 280 - 2.70 (т, морфоліноциклопентилі| 1н), 2.65 - 2.60 піримідин-4-іл|піридин-2-амін (т ан) 229 -
Енантіомер 1 2.00 (т, 6Н), 1.86 - 1.75 (т, 2Н).
ТН ЯМР (400
МГц, сСОсів) б
МН» 8.49 (в, 1Н), 8.03 м Ше (5, 1Н), 6.65 (її
І Е 9-74.0 Гц, 1), 6.28 (з, 1Н), 5.09 с - АБ (т, ЗН), сн 4.74 (в, 1Н), 3.92 417 0115 ГОМ пани з - 3.85 (т, 2Н)) 3901 |5 02 А 3.52 - 3.45 (т, 3-(дифторметокси)-5-(2-(2- гН), 2.01 - 1.92 метилциклопропіл|-6-Ц15, 45)-24(т, ЗН), 1.61 - окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- | 1.50 (т, 1Н), 1.33 іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін |- 01.29 (т, ТН),
Діастереомер 1 1.22 (а, 9-5.6 Гу,
ЗН), 0.80 - 0.75 т, 1Н).
ІН ЯМР (400
МН» МГц, сСОСіз) б о. Е 8.50 (5, 1Н), 7.99
М ий (5, 1), 6.60 (ї, шт У-74.0 Гц, 1Н), 6.28 (5, 1Н), 5.10 тм - 25.00 (т, ІН), 418 0,0436 ІТ ут май шкй ни 3901 15 02 3.85 (т, 2Н), 3.51
З-(дифторметокси)-5-(2-(2- - 38.44 (т, 2Н), метилциклопропіл)|-6-К15, 45)-241,98 - 1.82 (т, окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- ЗН), 1.60 - 1.50 іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін (т, 1), 1.28 -
Діастереомер 2 1.21 (т, 4Н), 0.78 - 0.77 (т, 1Н).
Таблиця 1
Мо .
Сжофвхкоию| 00осеюю 000 ГК, ї- ЯМР (400
МГц, СОсСіз) б
Мне 8.53 (в, 1Н), 7.95 о. ОЕ (5, 1Н), 6.55 (її,
М 9-73.2 Гц, 1), "а 6.05 - 5.98 (в, 1Н), 4.87 (в, 2Н),
Фе й 4.00 - 3.93 (т, мМ м 2Н), 3.86 - 3.83 419 0,00509 дО хх, тону ЗБ 9 нзсО 3.50 (т, 1Н), 3.29
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- (5, ЗН), 2.88 (5, дифторпіролідин-1-іл)-6-(5- 1Н), 2.46 - 2.39 метокси-2-азабіцикло|(2.2.1|гептан- (т, 2Н), 2.05 - 2-іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін |2.00 (т, 1Н), 1.90
Діастереомер 1 - 1.81 (т, НН), 1.55 - 1.46 (т,
АН). ї- ЯМР (400
МГц, СОсСіз) б
МН» 8.51 (5, 1Н), 7.95
Ов (5, 1Н), 6.55 (Її, м д-73.6. гц, 1), "а 6.00. - 5.92 (т, я 1ТН), 4.89 (5, 2Н), й ре е 4.00 - 3.93 (т, ад пав 2Н), 3.86 - 3.8 420 0,00308 дО їх, (т, 28), 352 - 469,1 нНзсОо 3.43 (т, 2Н), 3.33
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- (5, ЗН), 2.77 (5, дифторпіролідин-1-іл)-6-(5- 1Н), 2.48 - 2.37 метокси-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан- (т, 2Н), 210 - 2-іл|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін |2.05 (т, 1Н), 1.88
Діастереомер 2 - 1.83 (т, ІН), 1.70 - 1.58 (т,
АН). ї- ЯМР (400
МГц, СОсСіз) б
Мне 8.51 (5, 1Н), 7.95
Об. ОЕ (5, 1Н), 6.55 (Її, в д-73.6 ГЦ, МН), "а 6.00 - 5.94 (т, 1ТН), 4.88 (5, 2Н),
Фе й 3.99,.- 3.93 (т, мМ м 2Н), 3.86 - 3.82 421 0,00631 дО їх, (т, 28), 352 - 469,2 нзсО 3.51 (т, 1Н), 3.43
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- (5, 1Н), 3.33 (5, дифторпіролідин-1-іл)-6-(5- ЗН), 2.77 (5, 1Н), метокси-2-азабіцикло|2.2.1|гептан- |2.46 - 2.39 (т, 2-іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін |2Н), 2.08 - 2.03
Діастереомер З (т, 7Н), 1.85 - 1.83 (т, 1Н), 1.66 - 1.60 (т, 4Н).
Таблиця 1
Мо . жо фккою| 00осююж000Щня Ток, екв, ї- ЯМР (400
Мне МГц, СОС») б о. ЕЕ 8.53 (5, 1Н), 7.97 в (5, 1), 6.57 (Ь - Е У-74.0 ГЦ, 1), 6.00 - 5.91 (т,
ЯМ 1Н), 5.45 - 5.20 422 0,00501 Ст зм (т, 1Н), 4.90 (5) 463,0 5: 0; 2Н), 4.75 - 4.64 : (т, 4Н), 3.87 -
З-(дифторметокси)-5-(2-(2-окса-7- |3.63 (т, 7Н), 3.26 азаспіро|3.4|октан-7-іл)-6-Ц15, 45)1-- 311 (т, 2Н), 2г-тіа-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5о- |229 - 2.21 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін зн), 2.02 - 1.99 т, 1Н).
Ії ЯМР (400
МГц, метанол-дя) мно б 8.58 (5, 1Н), о ЕЕ 8.09 (з, 1Н), 6.98 т зи (5, 1), 6.92 (ї, - Е 9-73.6 Гу, 1), 5.37 - 5.20 (т, р 2Н), 4.03 - 3.97
ТУ 2 (т, 2Н), 3.85 - 423 0,00696 ол М од 3.71 (т, 6Н), 3.18 4972 |5 - 23.12 (т, ІН),
Р 2.89 - 2.67 (т, (73-3-(дифторметокси)-5-(2-|цис- 1Н), 2.58 - 2.56
З,4-дифторпіролідин-1-іл|-6-(цис-3- (т, 4н), 2.30 - морфоліноциклопентил) піримідина- 2 27 (т, 1Н), 2.04 4-іл|піридин-2-амін - 2.00 (т, ЗН), 1.86 - 1.77 (т, 2). ї- ЯМР (400
МГц, метанол-дя)
Мне б 8.57 (5, 1Н),
М ек 8.08 (5, 1Н), 6.92
І я Е ( 9-73.6 Гц, 1Н), 6.96 (в, 1Н), 5.38
Фі 104-389 (т 04 - 3. т, 424 0,00809 9 ХМ а Е 2Н), 3.81 - 3.71) 4972 |5
Кк / (т, 6), 3.31 -
Е 3.28 (т, 1Н), 2.91 (43-3-(дифторметокси)-5-(2-І(щцис- |- 2.87 (т, ІН), 3,4-дифторпіролідин-1-ілІ|-6-Ітранс-|2.60 - 2.56 (т,
З-морфоліноциклопентилі 4н), 221 - 241 піримідин-4-іл|піридин-2-амін (т, ЗН), 1.95 - 1.89 (т, 2Н), 1.62 - 1.55 (т, 1Н).
Таблиця 1
Мо . жоіккию ся 1ояяжо Кене)
МН НО ЯМРО (400
І: Ше МГЦ, метанол-дя)
Ф. б 8.52 (5, ІН), 8.01 (5, 1Н), 6.91 ах (і 9-73.6 Гц, 1Н), м ке ян 6.64 (5, 1Н), 4.57 - 454 (т, 2Н), 125 о і Е 425 - 424 (т) 12 о. 4 2Н), 4.04 - 4.00 3-(дифторметокси)-5-(2-(3- (т, 2Н), 3.74 - фторциклобутил)-6-(3- 3.71 (т, АН), 3.38 морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-| 3.35 (т, 1Н), 4-іл|Іпіридин-2-амін 2.АВ (5, 4Н), 070
Суміш діастереомерів - 0.51 (т, 4Н). їн ЯМР (400
Мгц, СОС) б 8.89 (5, 2Н), 5.94
Мн» - 5.65 (т, 2Н), в 5.21 (в, 2Н), 4.05 - 383.92 (т, 2Н), 4 3.73 - 3.69 (т, 2Н), 3.65 - 3.50 ря (т, 2Н), 3.40 - во им Зм 3.35 (т, 1Н), 3.18 426 0,0109 ще Хот Св (т чну 5
Е й 2.99. .- 2.91 (т, 5-І6-Щ15, 45)-5-(2,2-дифторетил)12Н), 2.74 - 2.72 2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл|- |(т, 1Н), 2.63 (в, 2-(3-фтор-3-метил-піролідин-1- 1Н), 2.30 - 2.20 іл)піримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін |(т, 1), 210 -
Суміш діастереомерів 1.97 (т, 2Н), 1.80 - 187 (т, 1Н), 1.62 (90, 9ю-20.4
Гц, ЗН). їн ЯМР (400
Мгц, сосів) 5
МН 8.54 (в, 1Н), 7.98
М ек (5, 1), 6.57 (Ь
А в У-73.6 Гц, 1Н), 5.95 (з, 1Н), 5.10 с - 5.03 (т, 1Н),
Ж Е 4.91 (в, 2Н), 4.72 427 0,0023 мМ їх (5, 1Н), 4.05 -ії 436,9 щу "СНз 3.96 (т, 4Н), 3.74 3-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3- 007 9.72 (т, 1Н), фтор-3З-метил-піролідин-1 -іл|-6- 3.61 - 3.50 (т, (В, 4В)-2-окса-5- ЗН), 2.32 - 2.25 азабіцикло|2.2.1|гептан-5- (т, 71), 2.08 - іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 1.96 (т, ЗН), 1.62 (4, 9-20.4. Гу,
ЗН).
Таблиця 1
Мо . ї- ЯМР (400
Мгц, сОсів) 5
МН 8.53 (в, 1Н), 7.98 т: «ве й (б, 1), 68.57 (ї
ІА є У-73.2 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.12 ем - 5.06 (т, 1Н),
ГК сн 4.89 (5, 2Н), 4.72 428 0,00967 мм Су з (5, 1), 410 - 436,9 о! "Р 3.90 (т, 4Н), 3.74 3-(дифторметокси)-5-(2-((38)-3- 00|- 5.72 (т, 1Н), фтор-3-метил-піролідин-1-іл1|-6- 3.62 - 3.50 (т, (В, 4В)-2-окса-5- ЗН), 2.30 - 2.27 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- (т, ТТН), 210 - іл|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін Я Спо "ва , - " Ц,
ЗН). мно ІН ЯМР (400 о Мгц, СОсів). б т 8.53 (5, 1Н), 7.98 уд Е (5, 1), 6.57 (ї, 9-73.6 Гц, 1Н),
Фе 5.94 (5, 1Н), 5.10
Ї БУ Е - 4.92 (т, ЗН), -- пост Ед КОХ сть 472 (в, 1Н), ОА : - 83.90 (т, ЗН),
З-(дифторметокси)-5-(2-І|З-етил-3- |3,72 - 3.50 (т, фтор-піролідин-1-іл|-6-К15, 45)-2- 5Н), 2.27 - 2.18 окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептан-5- (т, 1Н), 1.96 - іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 187 (т 5Н) 110
Діастереомер 1 І, 2-7.6 Гу, ЗН).
Мн; ІН ЯМР (400
Ге! Е МГц, СОСІз) б
МИ 8.50 (в, 1Н), 7.98 в (8, 1Н), 6.63 (ї, 9-73.6 Гц, 1Н),
Фе 5.93 (5, 1Н), 5.20 7 БУ Е -25.11 (т, ЗН),
Шо песто ЕД КОХ осн 4.73 (в, 1Н), 4011 09 А : - 83.90 (т, ЗН),
З-(дифторметокси)-5-(2-І|З-етил-3- |3,72 - 3.42 (т, фтор-піролідин-1-іл|-6-К15, 45)-2- БН), 2.35 - 2.24 окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептан-5- (т, 18), 2.28 - іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін 1.85 (т, 5Н), 1.10
Діастереомер 2 І, 2-7.6 Гу, ЗН).
МН НО ЯМР (400
М шк Мгц, СОС) б р Е 8.52 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.55 (ї, 9-73.2 Гц, 1Н), м 431 0,00552 ОО, 5.95 (5, 1Н), 5.02 467,2 и ла Е - 487 (т, ЗН), 02 4 4.71 (в, 1Н), 3.89 5-(2-(5,5-дифтор-3- (5, 2Н), 3.59 - азабіцикло|2.2.1|гептан-З-іл)-6-((18, 3-36 (т, 4Н), 2.83 45)-2-окса-5- - 273 (т, 2Н),
Таблиця 1
ЩІ рік Кк; (мкм) Структура "НЯМР м, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 2.30. - 2.17 (т, іл|піримідин-4-іл|-3- 2Н), 2.01 - 1.81 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 4Н).
Суміш діастереомерів
ІН ЯМР (400
МГц, СОсСіз) б
МН 8.49 (в, 1Н), 7.98 2 о Е (5, 1Н), 6.59 (ь
Ме ва 9-74.0 Гц, ІН),
І я Е 6.27 (в, 1Н), 5.92 - 5.63 (т, 1Н), ат 4.93 (5, 2Н), 3.69 ) «І (5, 18), 3.55 - 432 0,00831 Е ГТМ М 3.38 (т, 2Н), 3.20. 439,0 а пре ув 5-(2-циклопропіл-6-(15, 45)-5-2215и 7 (те дифторетил)-2,5- їй г ІК діазабіцикло|2.2.1|гептан-2- 4-9. що ), ей 2.15 - 2.05 (т, іл|піримідин-4-іл|-З ЗН), 1.98. - 1.84 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, ІН), 142 - 1.10 (т, 2Н), 0.96 - 0.92 (т, 2Н).
Мне ме ше НО ЯМРО (400 я Е МГц, сСОсів) б 8.47 (в, 1Н), 7.99
Ж зв гц
А р - " Ц, ,
ІТТ тм 5.92 (в, 1Н), 5.32 433 0,00668 02 А Фе 7 АТЗ (т, БН), 449,0 3-(дифторметокси)-5-(2-(5-фтор-2- сн 29 той Дт азабіцикло|2.2.1)гептан-2-ілі-6-(15,| 6Н)» 2.94 (5, 1Н), о. о 2.15 - 1.79 (т, 45)-2-окса-5 НУ во 4 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 9 не - 159 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін (т, 1Н).
Діастереомер 1
Мне
Ме Ше НО ЯМРО (400 я Е МГц, сСОсів) б 8.53 (в, 1Н), 7.97
Б (5, 1Н), 6.56 (ь пише У-73.6 гц, 1), и М: 5.92 (в, 1Н), 5.33 434 0,018 024 Е - 4.71 (т, 6Н)) 449,0
З-(дифторметокси)-5-(2-ІВ, 4В,3.92 - 3.87 (т,
ЗН), 3.52 - 3.48
ЗН) 5 фтор, (т, ЗН), 2.92 (5 азабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл|-6-К15 АТ , о. о 18), 2.12 - 1.73 45)-2-окса-5 Ні азабіцикло|2.2.1|гептан-5- (ту 9 ни й іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 56 (т, 1Н).
Діастереомер 2
Таблиця 1
ЩІ рік Кк; (мкм) Структура "НЯМР м, їн ЯМР (400
Мгц, СОС) 5 8.51 (5, 1Н), 8.00
МН (в, 1Н), 6.62. (ї, м ек У-73.2 Гц, 1),
І ру Е 6.40 - 6.30 (т, 1Н), 5.35 - 5.31 м (т, 1Н), 5.02 (5, і 2Н), 4.23 (І, У-8.0 435 0,00574 с о. гц, їн), 410 - 421,9 |8 в 4.08 (т, 2Н), 3.97 3-(дифторметокси)-5-(2- - 3.95 (т, 1Н),
Ітетрагідрофуран-3-іл|-6-КІ15, 45)43.79 - 3.75 (т, 2-тіа-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- |2Н), 9.70 - 3.60 іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін (т, 2Н), 3.25 -
Діастереомер 1 310 (т, 2Н), 2.50 - 2.28 (т, ЗН), 2.06 - 2.03 (т, 1Н). їн ЯМР (400
Мгц, СОС) 5 8.51 (5, 1Н), 7.99
МН (в, 1Н), 6.60 (Її,
Ме Шк У-73.2 Гц, 1),
А 6.40 - 6.31 (т, 1Н), 5.40 - 5.31 -м (т, 1Н), 4.95 (5, щ 23), 425. - 436 0,00792 ІТ єс» 4.21(т, 1Н), 4.07 421,9 | 5 824 - 3.95 (т, ЗН),
З-(дифторметокси)-5-(2- 3.85 - 3.76 (т, (тетрагідрофуран-3-іл|-6-(15, 48)-2Н), 3.59 - 3.56 2-тіа-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- (т, 2Н), 3.25 - іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 3.15 (т, 2Н), 2.43
Діастереомер 2 -2.А1 (т, 1Н), 2.31 - 2.28 (т, 2Н), 2.06 - 2.02 т, 1Н). їн ЯМР (400
Мгц, дМсо) 5
МН» 8.60 (а, 9-2.0 Гц, о. Е 1Н), 7.98. Ж (а,
М У-2.0. Гц, 1Н), дв 7.91 (а, 9-1.9 Гц, 1), 7.56 (а, рій 9-1.9. Гу, 1), 2 Е 7.18 (ї, 9-73.9 Гу, 187 ото риш, їж ІН), 6.49 (г 5) 79518
Сх зву б-ве сб -- т, ; В. -
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 5.35 (т, 1Н), 4.50 дифторпіролідин-1-іл)-6-(З-піразол- (да, 9-8.6, 8.6 Гц, 1-ілазетидин-1-іл)піримідин-4- 2н), 4.30 (дв, іл|Іпіридин-2-амін 99.3, 5.4 Гц, 2Н), 3.98. - 3.85 (т, 2Н), 3.80 - 3.68
Таблиця 1
Мо . жоехкию| осяє няєо Го Тенсв, 111111стен Ї1ї1Ї1 ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б 8.58 (а, 9У-1.8 Гу, 1), 7.98. Ж (а, 9-1.8 Гц, 1),
Мне 7.14 (ї, 0-73.8 Гц,
О.К 1Н), 6.40 (бБбг в,
Пе 2н), 6.34 - 6.13 -4 (т, тн), 5.04 - с 4.80 (т, 1Н), 4.77
М
Ж - 4.57 (т, ІН), 438 0,012 гІТМ М У 427 - 414 (т) 4192 |А о: й 1), 3.78. (9, не У-6.1 Гц, 1),
З-(дифторметокси)-5-(2-(25)-2- 3.66 (а, 97.2 Гу, метилпіролідин-1-іл|-6-К15, 45)-241Н), 3.61 - 3.42 окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- (т, ЗН), 3.41 - іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 3.32 (т, 1Н), 2.09 - 1.80 (т, 5Н), 1.68 - 1.56 (т, 18), 1.22 (а, -6.2 Гц, ЗН). ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б 8.58 (а, 9У-1.8 Гу, 1), 7.98. Ж (а, 9-1.8 Гц, 1),
Мне 7.14 (ї, 0-73.8 Гц, о и 1Н), 6.40 (бБбг в,
ЇЇ р йо 2гн), 6.34 - 6.13 (т, 7), 5.04 - з 4.80 (т, 1Н), 4.77
М
Ж - 4.57 (т, ІН), 439 0,00262 ІМ ММ 427 - 414 (т) 4192 |А ої ре; 1), 8.78. (9,
Нзо 9-6.1 Гц, 1),
З-(дифторметокси)-5-(2-К2Н8)-2- 3.66 (а, 97.2 Гу, метилпіролідин-1-іл|-6-К15, 45)-241Н), 3.61 - 3.42 окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- (т, ЗН), 3.41 - іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін 3.32 (т, 1Н), 2.09 - 1.80 (т, 5Н), 1.68 - 1.56 (т, 18), 1.22 (а, -6.2 Гц, ЗН).
Мне ї- ЯМР (400 в Мгц, СОС) б 8.90 (в, 2Н), 7.94 -4 - 5.66 (т, 2Н), 440 0,00535 5.21 (5, 2Н), 5.10Ї 435,1 7 - 491 (т, 1Н),
Е тм жу 4.00 - 3.91 (т,
ХА м: 4 "сна 2Н), 3.73 - 3.69
Е т, 2Н), 3.61 -
Таблиця 1
Мо . жо ихкоивр осв 0001 няко То 5-І6-К15, 45)-5-(2,2-дифторетил)- 3.52 (т, 2Н), 3.41 2,5-діазабіцикло(|2.2.1|гептан-2-іл|- |- 3.38 (т, МН), 2-((35)-3-фтор-З-метил-піролідин- 3.18 - 3.16 (т, 1-іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-аміні 1Н), 2.96 - 2.93 (т, 2Н), 2.74 - 2.71 (т, 1Н), 2.30 - 225 (т, 1Н), 1.98. - 1.87 (т,
ЗН), 1.64 - 1.59 т, ЗН).
Мне о. Е їн ЯМР (400 в Мгц, СОС) б до 8.52 (5, 1Н), 7.96 ц (5, 1Н), 6.56 (Її, м 9-73.2 Гц, 1),
Ов рев
І - 5. т, ; ді 000199. | о: 189 (8, ОН), 471) 467 о-(2-(5,5-дифтор-3- (5, 1Н), 3.90 (5, азабіцикло(2.2.1|гептан-З-ілІ-6-К15,|2Нн), 3.60 - 3.38 45)-2-окса-о- (т, 4Н), 2.74 (5, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 1н), 2.21 - 2.42 іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (т, 1), 1.95 - (дифторметокси)піридин-2-амін 1.81 (т, 6Н).
Діастереомер 1
МН» м Ше ІН ЯМР (400
ІА є МГц, СОсІз) б 8.52 (в, 1Н), 7.97 с (в, 1Н), 6.56 (Її, ще Е 9-73.6 Гц, 1),
ГІтм ММ Е 5.96 (5, 1Н), 5.04 4до 0,0111 02 4 ФІ - 491 (т, ЗН)) 467,1 5-(2-І5,5-дифтор-3- 4.71 (5, 1Н), 3.89 азабіцикло|(2.2.1Ігептан-3-іл|-6-(15,(5, 2Н), 3.60 - 45)-2-окса-5- 3.36 (т, АН), 2.74 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- (5, 1), 221 - іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 2.2 (т, 1Н), 1.96 (дифторметокси)піридин-2-амін -1.79 (т, 6Н).
Діастереомер 2
МН2 о НОЯМР ОО (400
М в МГЦ, метанол-дя)
ШИ: 5 8.47 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 6.87 ек (5 9-73.2 Гц, 1Н), й |і Е 6.20 - 6.14 (т, 443 бога Сех Твої водо ща сна (т, їн), 3.92. - 209, 5-І6-К18, 48)-5-(2,2-дифторетил)- 3-87 (т, 2Н), 3-71 2,5-діазабіцикло/2.2.1Ігептан-2-іл| 7.99 (т, бН), 2-ІЗ-фтор-З-метил-піролідин-1- 3.30 - 2.73 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 4Н), 2.24 - 1.84 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 4Н), 1.58 (Ь
Діастереомер 1 у-20.8 Гц, ЗН).
Таблиця 1
Мо й жо фвкктию| се 001 яяко дю Тек
Мне о но яЯМРО (400
М во МГЦ, метанол-дя)
І: 5 8.47 (5, 1Н), 7.99 (в, 1Н), 6.90
Дек (5 9-73.2 Гц, 1Н), ; 1 Е 6.20 - 6.14 (т, 444 о 00091 ЕОМ ау 1Н), 6.01 - 5.71 Бод па СНз (т, тн), 3.92 - ; 5-І6-(15, 45)-5-(2,2-дифторетил)- 3-87 (т, 2Н), 3.71 2, 5-діазабіцикло|2.2.1Ігептан-2-іл|. 79-79 (т, бН), 2-ІЗ-фтор-З-метил-піролідин-1- 3.30 - 2.73 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|-3- 4Н), 2.24 - 1.84 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 4Н), 1.58 (Ь
Діастереомер 2 220.8 Гц, ЗН).
МН Но ЯМРО (400 ци о и Мгц, СОС) 5
А 8.51 (5, 1Н), 7.91 (5, 1), 6.54 (ї, м У-73.6 Гц, 1), ще 5.94 (в, 1Н), 5.10 445 0,0207 гм М фе - 491 (т, ЗН), 455,2 ої А Е 4.71 (в, 1Н), 3.99
Е - 83.96 (т, 4Н),
З-(дифторметокси)-5-(2-(4,4- 3.90. - 3.86 (т, дифтор-1-піперидил)-6-(15, 45)-2-2Н), 3.51 - 3.48 окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5- (т, 2Н), 2.04 - іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 1.61 (т, 6Н). чн То ЯМРО (400 зо Мгц, СОС) 5 ми у 8.51 (5, 1Н), 7.92
А є (5, 1), 6.54 (ї,
У-73.6 Гц, 1),
Сн 5.91 (з, 1Н), 4.92 , у - 488 (т, ЗН), 446 0,0181 гам у, 479. - 470 (Т, 437,2 024 Е 2н), 4.05 - 3.99 3-(дифторметокси)-5-(2-(4-фтор-1- (т, 2Н), 3.88 7 піперидил)-6-((15, 0 48)-2-окса-54 3-79 (т, 4Н), 8-51 азабіцикло|2.2.1|гептан-5- - 348 (т, ен), іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін вне - 185 (т,
МН» їн ЯМР (400 о. Е Мгц, дМсо) 5
Й р т 8.57 (а, 9-2.0 Гц, 1), 7.95. (д, с 9-2.0 ГЦ, 1), и 0 ролет ше лак ; 6. г 8, 447 0,0101 не їх, оНу 622 (вн) 9822 4141 - 3.98 (т, о 2н), 3.97 - 3.77 о (т, 5), 3.77. -
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 3.48 (т, 6Н), 3.27 дифторпіролідин-1-іл)-6-(З-Іметил- |- 3.18 (т, 1Н),
Ітетрагідрофуран-3- 2.49 - 2.41 (т,
Таблиця 1
Мо .
Сжофвхкою| 00осеюж0001няк Тео, іл|Іаміно|азетидин-1-іл|піримідин-4- | 2Н), 2.14 (5, ЗН), іл|Іпіридин-2-амін 1.96 0 - 1.71 (т,
Енантіомер 1 2).
МН» ї- ЯМР (400 ля МГц, ДМСО) б
Й у йо 8.57 (4, 9-2.0 Гу, 1), 7.95 (а, с 9-2.0 Гц, 1),
А 7.18 (ї, 90-73.9 Гц, ук; М Сх, 1Н), 6.47 (г в,
Но. Е 2Н), 6.22 (5, 1Н), 448 0,0144 411 - 3.98 (т) 498,22 о 2Н), 3.97 - 3.77 (в) (т, 5Н), 3.77 -
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 3.48 (т, 6Н), 3.27 дифторпіролідин-1-іл)-6-ІЗ-Іметил- |- 3.18 (т, 1Н),
І(тетрагідрофуран-3- 2.49. - 2.41 (т, ілІаміноІазетидин-1-іл|Іпіримідин-4- | 2Н), 2.14 (5, ЗН), іл|Іпіридин-2-амін 1.96 0 - 1.71 (т,
Енантіомер 2 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б 8.59 (а, 9У-1.6 Гу, 1Н), 7.98 (а, 9-16 Гц, 1),
МН» 7.16 (ї, 9-73.8 Гц,
ОО ОЕ 1Н), 6.42 (бе 5,
Пе он), 5.06. - 4.90 -4 (т, 1), 471 - с 4.60 (т, 1Н), 3.93
А - 3.76 (т, ЗН), гІтм ММ 3.66 (а, 9У-7.3 Гу, 449 0,00092 о: 4 В, 1), 3.46 (01 41718Ц|А 9-9.7 Гц, 1), 5-(2-(цис-2-азабіциклоЇ3.1.0)гексан-| 3.40 - 3.33 (т, 2-ілІ|-6-К15, 45)-2-окса-541Н), 3.02 (да, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 920.3, 8.9. Гу, іл|піримідин-4-іл|-3- 1Н), 2.17 - 2.05 (дифторметокси)піридин-2-амін (т, 1), 2.01 -
Діастереомер 1 1.91 (т, 1Н), 1.91 - 1.81 (т, 2Н), 1.64 - 1.53 (т, 1), 0.72 - 0.64 (т, 1Н), 0.56 - 0.48 (т, 1Н).
МН» ї- ЯМР (400 о. ЕЕ МГц, сСОсІв) б
М 8.53 (з, 1Н), 7.98 2-4 Е (5, 7Н), 6.56 (ї
У-73.6 Гц, ІН), 450 0,00555 | М 5.92 (в, 1Н), 5.15 431,2
Сен мк - 5.00 (т, 1Н), ле а 4.91 (в, 2Н), 4.71 й (5, 71), 3.92 - 5-(2-(5-азаспіро|2.4|гептан-5-іл)-6- |з 79 (т, 4Н), 3.50 (15, 45)-2-окса-54(5, АН), 1.95 .-
Таблиця 1
Мо . азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 1.73 (т, 4Н), 0.65 іл|піримідин-4-іл|-3- - 0.59 (т, 4Н). (дифторметокси)піридин-2-амін
І" Ї ЯМР (400 мм Мгц, сосів) 5 ще 8.89 (5, 1Н), 5.90 (5, 1Н), 5.34 (в,
Сн 2Н), 5.05 - 4.95 (т, 1), 4.71 (в, 451 00255 От жа ТВ), 361 387 3662 о: 4 (т, 2Н), 3.77 (85, 6-(15, 45)-2-окса-5642Н), 3.55 - 3.49 азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-(5- |(т, 4Н), 2415 - азаспіро|2.Агептан-5-іл)-|4,5'- 1.85 (т, 4Н), 0.65 біпіримідині|-2'-амін - 0.58 (т, 4Н).
Мне її ЯМР (400 о Е МГц, СОС») б
МИ 8.54 (5, 1Н), 7.97 дВ Щі (5, 1), 6.57 (ї, у-73.6. Гц, 1), а. 5.95 (з, 1Н), 5.20 а зм мих - 508 (т, 1Н), 452 боогеа с Ж осн» 4.90 (з, 2Н), 4.721 4671 |А : (5, 1), 3.97 -
З-(дифторметокси)-5-(2-|(З-фтор-3- | 3 90 (т, 4Н), 3.77 (метоксиметил)піролідин-1-іл|-6- |. 366 (т, 4Н), (5, 45)-2-окса-5- 352 - 349 (т, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 5Н), 2.29 - 2.08 іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін (т, 2Н), 1.98 -
Діастереомер 1 1.92 (т, 2Н).
Мн; Н ЯМР (400 о Е Мгц, сосв) б ; ва 8.54 (в, 1Н), 7.98 -д- Е (5, 1), 6.57 (ї, 9-73.2 Гц, 1), а. 5.95 (з, 1Н), 5.10
Сен змиє - 5.04 (т, ІН), 453 ооотве |: ЇХ осн 4.93 (5, 2Н), 4.72). 46771 |А : (5, 1), 3.98 -
З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-фтор-3- 3.90 (т, АН), 3.76 (метоксиметил)піролідин-1-іл|-6- |. 366 (т, 4Н), (5, 45)-2-окса-5ї352 .. З 48 (т, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 5Н), 2.29 - 2.08 іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін (т, 2Н), 1.98 -
Діастереомер 2 1.92 (т, 2 МН). їн ЯМР (400
МН
"о Е МГц, ДМСО) б м: 8.59 (й, у-1.6 Гу,
Фо : ІН), 7.98. (4,
У-1.6 Гц, НН), 454 0,00667 М 7.16 (, 9-73.68 Гці 417,2 |А
ХК ІН), 6.42 (Бе в,
ІТТ тм 2н), 5.06. - 4.90 о: (т, 18), 4771 - 5-(2-Іцис-2-азабіциклої|3.1.ОІгексан- шк ТТ» 70), З
Таблиця 1
Мо . 2-ілІ|-6-К15, 45)-2-окса-5- 3.66 (а, 9У-7.3 Гц, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 1Н), 3.46 (а, іл|піримідин-4-іл|-3- 9-9.7 Гц, 1), (дифторметокси)піридин-2-амін 3.40 - 3.33 (т,
Діастереомер 2 1Н), 3.02 (да, 3-20.3,. 8.9. Гу, 1Н), 2.17 - 2.05 (т, 1), 2.01 - 1.91 (т, 1Н), 1.91 - 1.81 (т, 2Н), 1.64 - 1.53 (т, 1Н), 0.72 - 0.64 (т, 1Н), 0.56 - 0.48 (т, 1Н).
МН» 16) Е
У
- Е
Щі : Ж с м в: 455 0,0082 оС о; ЯМР немає 471,2 ві (15, 45)-5-(6-(6-аміно-5- (дифторметокси)піридин-З-іл)-2- (2)-3-фторпіролідин- 1- іл)піримідин-4-іл)-2-тіа-5- азабіцикло|2.2.1|гептану 2,2- діоксид
МН» ) Е
Пе - Е
Щі ем так о 456 0,00405 в 4 ЯМР немає 455,2 «(07 -
З-(дифторметокси)-5-(2-КЗА)-3- фторпіролідин-1-іл|-6-К15, 25, 45)- 2-оксидо-2-тіоній-5- азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін
Діастереомер 1
МН» о) Е
ТЯ
- Е
М
457 0,0104 щи ЯМР немає 455,2
Ім Му в
З-(дифторметокси)-5-(2-КЗА)-3- фторпіролідин-1-іл|-6-К15, 28, 45)- 2-оксидо-2-тіоній-5-
Таблиця 1
Мо . жовккою| се оняко Вб Деко азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін
Діастереомер 2 їн ЯМР (400
МН» Мгц, ДМСО) б
Ов 8.60 (5, 1Н), 7.97
М (в, 18), 7415 (Ь с У-73.8 Гц, В), ц 6.62 - 6.25 (т,
Ж 4Н), 5.05 - 4.89 піт М М (т, 7Н), 4.72 - 458 0,00498. | в, 4.63 (т, 1Н), 4.48) 455,2 |А : й - АБ (т, 1Н),
Е 3.84 - 3.64 (т, 3-(дифторметокси)-5-І2-(25)-2- . |2Н), 3.64 - 3.52 (дифторметил)упіролідин- 1-іл|-6- (т, 2Н), 3.48 (9, (15, 45)-2-окса-5-)-9.3 Гц, 1Н), азабіцикло|2.2.1|гептан-5- 3.42 - 3.34 (т, іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін 1Н), 2.16 - 1.86 т, 6Н). їн ЯМР (400
МН» Мгц, сосв) б
М шк й 8.54 (в, 1Н), 7.97
А є (5, 1), 6.56 (ї, д-73.6 Гц, 1), с 5.95 (в, 1Н), 5.10
Ж КЕ - 493 (т, ЗН),
Сем см й 4.72 (в, 1Н), 3.90 459 000432. | 0: - 8.85 (т, 4Н)) 467,2 5-(2-(2,2-дифтор-5- 3.78 - 3.74 (т, азаспіро|2.АЗгептан-5-ілІ-6-К15, 1Н), 3.63 - 3.60 45)-2-окса-5- (т, ТТН), 8.59 - азабіцикло(2.2.1|гептан-5- 3.50 (т, 2Н), 2.07 іл|піримідин-4-іл|-3- - 2.04 (т, 1Н), (дифторметокси)піридин-2-амін 1.98.- 1.94 (т,
Діастереомер 1 ЗН), 1.45 - 1.39 т, 2Н). їн ЯМР (400
МН» Мгц, сосв) б
М ек 8.45 (в, 1Н), 7.89 що (5, 1), 6.48 ( д-73.6 Гц, 1), ьК 5.87 (5, 1Н), 5.05
Ж Ке - 4.90 (т, ЗН),
Сем см й 4.87 (в, 1Н), 3.82 460 0112 |0: - 8.80 (т, 4Н)) 467,2 5-(2-І2,2-дифтор-5- 3.70 - 3.66 (т, азаспіро|2.АЗгептан-5-ілІ-6-К15, 1Н), 3.54 - 3.50 45)-2-окса-5- (т, 1Н), 3.44 - азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 3.42 (т, 2Н), 2.18 іл|Іпіримідин-4-іл|-3- - 2.16 (т, 1Н), (дифторметокси)піридин-2-амін 2.00. - 1.95 (т,
Діастереомер 2 ЗН), 1.45 - 1.39 т, 2Н).
Таблиця 1
Мо . жоехкию| осяє яко Ген, їм ЯМР (400
МН» МГц, сСОсІв) б
О.Р 8.59 (в, 1Н), 8.01
ЇЇ р т (5, 1Н), 6.72 (в, 18), 6.57 (5 с 973.2 Гц, 1),
Ж 4.93 (5, 2Н), 4.05 й М СХ, - 8.95 (т, 2Н), 461 0,00114 МУ сна 3.82 - 3.73 (т) 493,0 |Т
С БН), 3.70 - 3.55 с) (т, 7), 3.05 -
З-(дифторметокси)-5-(2-(35)-3- 2.99 (т, 2Н), 2.63 фтор-З-метил-піролідин-1 -іл|-6-ІЗ- |- 2.60 (т, 4Н), (1,4-оксазепан-4-іл)-цис- 2.47 - 2.А4 (т, циклобутилі|піримідин-4-іл|Іпіридин-|2Н), 2.40 - 1.88 2-амін (т, 6Н), 1.61 (а, 915.2 Гц, ЗН).
МН с (9) Е т т б Е ра 462 000574 | (М ср ЯМР нет 437,2 |А "У ШИ
З-(дифторметокси)-5-(2-К25)-2- (фторметил)піролідин-1-іл|-6-К15, 45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін
МН ЯМР (400
Мгц, ДМСО) б
МН» 8.76 - 8.67 (т, о КЕ 2Н), 8.07 (а,
ЇЇ р йо 91.3 ГЦ, 1), 7.90 (й, 9-14 Гу, с 1Н), 7.57 (5, 1Н), 463 0,185 | Ж 7.28 (І, 973.8 Гц) 410,2 ем їх, ІН), 6.74 (бе в, с Е 2Н), 6.68 - 6.55
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- (т, ІН), 4.08 (їі, дифторпіролідин-1-іл)-6-піразол-1- 19У-13.2 Гц, 2Н), іл-піримідин-4-іл|піридин-2-амін 3.88 (І, 9-7.3 Гу, 2Н), 2.64 - 2.51 т, 2Н).
МН НН ЯМР (400 ме ек Мгц, ДдМСО) б
І Е 8.61 (в, 1Н), 7.98 (5, 1), 717 ( їх 973.8 Гц, 1), 464 0,00296 | Ж Е 8.61 - 63 (т, 455,2 |А
ІТ тм ЗН), 5.12 - 4.94 о: 4 Сх (т, 1Н), 4.68 (5,
СН 1Н), 4.05 - 3.82
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- (т, ЗН), 8.82 -
Таблиця 1
Мо . жо фхкою| 00свюжо0001няк Тен, дифтор-4-метил-піролідин-1-іл|-6- | 3.73 (т, 1Н), 3.66 (15, А5)-2-окса-5-4 (а, 9У-7.3 Гц, 1Н), азабіцикло(|2.2.1|)гептан-5- 3.47 (а, 9-96 Гц, іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін 1Н), 3.43 - 3.33
Діастереомер 1 (т, 7), 3.27 - 3.19 (т, 1Н), 2.81 - 2.64 (т, ІН), 1.94 - 1.78 (т, 2), 1.11 (а, 9-6.9 Гц, ЗН).
МН ЯМР (400
Мгц, ДМСО) б
Мне 8.61 (в, 1Н), 7.98 о. ЕЕ (5, 1Н), 717 (Ь м в 9-73.8 Гц, 1), - Е 6.61 - 6.13 (т,
ЗН), 5.12 - 4.94 тм (т, ТН), 4.68 (в, : ре Е ІН), 4.05 - 3.82 465 0,00202 ЕД й ох (т, ЗНУ 388 7 дво " : 3.73 (т, 1Н), 3.66 '
СНз (8, 9-7.3 Гц, 1Н),
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 3.47 (й, 9-96 Гу, дифтор-4-метил-піролідин-1-іл|-6- |чн), 3.43 - 3.33 (15, 45)-2-окса-5ч(т, 1Н), 3.27 - азабіцикло(2.2.1)гептан-5- 3.19 (т, 1Н), 2.81 іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін - 2.64 (т, 1Н),
Діастереомер 2 1.84 - 1.78 (т, 2), 1.11 (а, 96.9 Гц, ЗН). їм ЯМР (400
Мгц, ДМСО) б
І 8.93 (5, 2Н), 7.01 мам (5, 2Н), 6.72 -
І 6.08 (т, 1Н), 5.17 - 4.80 (т, 1Н), зм 4.76 - 4.55 (т, 1Н), 4.09 - 3.81 тм кан, (т, ЗН), 3.78 (99, 466 0,0135 цу Сх у-7.3,1.0 Гц, 1Н), 3902 |А
Сн 3.65 (й, 9-7.3 Гу, 5-(2-ІЗ,З-дифтор-4-метил- 1Н), 3.49 - 3.35 піролідин-1-іл|-6-(15, 45)-2-окса-5- (т, 2Н), 3.26 - азабіцикло(2.2.1)гептан-5- 3.18 (т, 1Н), 2.82 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін |7 2.в2 (т, 1Н),
Діастереомер 1 1.98.- 1.76 (т, 2), 1.11 (а, 9-6.9 Гц, ЗН).
Таблиця 1
Ме
Н ЯМР (400
Мгц, дМСО) б
І: 8.93 (5, 2Н), 7.01
ММ (5, 2Н), 6.72 - і, 6.08 (т, 1Н), 5.17 - 480 (т, 1Н), гм 4.76 - 455 (т, 1), 4.09 - 3.81 : Ж Е и М (т, ЗН), 3.78 (ад, 467 00237105 С ует.3,1.0 гц, 1) 902 |А сна 3.65 (а, 9-7.3 ГЦ, 5-(2-ІЗ,З-дифтор-4-метил- 1Н), 3.49 - 3.35 піролідин-1-іл|-6-(15, 45)-2-окса-5- (т, 2Н), 3.26 - азабіцикло|2.2.1Ігептан-5- 3.18 (т, 1Н), 2.82 іл|Іпіримідин-4-іл|піримідин-2-амін. | 7 2.в2 (т, 1Н),
Діастереомер 2 1.98. - 1.76 (т, 238), 11. (а,
У-6.9 Гц, ЗН).
ЇЇ ЯМР (400
МН Мгц, ДМСО) б
М Ше й 8.61 (з, 1Н), 7.98
А є (85, 1), 716 (6
Уе«73.8 Гц, МН), ген 6.56. - 6.08 (т,
ЗН), 5.13 - 4.88 чу ще с м Е (т, 1Н), 4.68 (5, 468 босгва |: 0 Ту, ал» 406 2352 |А сна (т, 4Н), 3.78 (а, 3-(дифторметокси)-5-(2-(З-фтор-4- |У-6.2 Гц, 1), метил-2,5-дигідропірол-1-іл)-6-((15,| 3-66 (й, 9-74 Гу, 45)-2-окса-5- 1Н), 3.51 - 3.31 азабіцикло(2.2.1)гептан-5- (т, 28), 1.93 - іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін а гН), 1.71 5, .
НН ЯМР (400
Мгц, СОС) б
МН» 8.53 (в, 1Н), 7.97
М ек (в, 1Н), 6.56 (Її, : У-73.2 Гц, 1), 6.19 (в, 1Н), 4.89 г (5, 2Н), 453 - 4.АО (т, 2Н), 4.04 гм Су - 8.88 (т, 2Н), 469 0,00374 м "Сну 3.73 - 3.72 (т) 4641 1Н), 3.61 - 3.49 5Б-(6-((8аВ)-3,4,6,7,8,8а-гексагідро- що 1н), зо 78 1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2- ' зі ), я ((35)-3-фтор-З-метил-піролідин-1- 7,2: (т, 1Н), рову фтор мети 231 - 2.25 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|-З НУ 201 4 (дифторметокси)піридин-2-амін т. 4) Гр.
Діастереомер 1 1.91 (т, 1Н), 1.64 - 1.59 (т, 4Н).
Таблиця 1
Мо . жоехкию| стю яко Ген,
Мне ї- ЯМР (400
О.Р МГц, сСОсІв) б
ЇЇ р т 8.53 (в, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.56 (ь ск У-73.2 Гц, 1),
Ж Е с 3
ММ М 5, у й. - 470 0,00768 ви а й (тон), 397 1982
С - 3.74 (т, ТОН), в) 3.57 - 3.56 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 1Н), 2.65 - 2.61 дифторпіролідин-1-іл)-6-І3-(1,4- (т, 4Н), 2.45 - оксазепан-4-іл)лазетидин-1- 2.41 (т, 2Н), 1.95 іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін - 1.91 (т, 1Н). ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б 8.92 (в, 2Н), 7.01 (5, 2Н), 6.78 - 5.99 (т, 1Н), 5.17
МН» - 4.83 (т, 1Н),
А 4.73 - 4.61 (т,
МОМ 1Н), 4.52 - 4.32 і 2 (т, 1Н), 4.07 (аа,
У-528.0, 13.4 Гц, ре 1Н), 3.87 (да, й р. Е 9У-24.5, 12.5 Гц, 471 МРН гІТМ М їх 1), 3.78 (09, З39019|А з нс Е У-7.2,1.1 Гц, 1Н), 5-(2-(2В8)-4,4-дифтор-2-метил- тн у їй піролідин-1-ілІ-6-К15, 45)-2-окса-54 )-10,5 Гц 1Н), азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- здо 333 (т, іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін 1Н), 2.83 - 2.61 (т, 1Н), 2.27 - 2.11 (т, 1Н), 1.93 - 1.81 (т, 2Н), 1.36 (а, 9-6.3 Гц,
ЗН). ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б
МН» 8.61 (в, 1Н), 7.98 о. Е (5, 1Н), 7.17 (Ь ї т У-73.8 Гу, 1), 6.60 - 6.02 (т, с ЗН), 5.10 - 4.87 во же
ТММ ТМ , 4.54 - 4. 472. |МРН ще ГГ (точну 407 (99) 2558 |А
Нзе У-27.8, 13.2 Гц,
З-(дифторметокси)-5-(2-К28)-4,4- |1Н), 3.87 (т, 1Н), дифтор-2-метил-піролідин-1-іл|-6- | 3.78 (аа, 9-74, (5, 45)-2-окса-5- 1.2 Гц, 1Н), 3.67 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- (а, 9-7.3 Гц, 1Н), іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін 3.51 - 3.44 (т, 1Н), 3.44 - 3.32 т, 1Н), 2.82 -
Таблиця 1
Мо яра ее 0001 ня Пе» 2.64 (т, 1Н), 2.26 - 211 (т, МН), 1.92. - 1.82 (т, 23), 1.37. (9, 9-63 Гц, ЗН). т ЯМР (400
Мгц, сОсів) б
МН» 8.45 (в, 1Н), 7.86 о. ЕЕ (5, 1), 6.49 (її, мий 9-73.2 Гц, 1), алі 5.89 (5, 1Н), 5.10 - 5.05 (т, МН), що; Е 4.90 (в, ?2Н), 4.65 473 0.002061 чн -к (в, 1Н), 4.02 (й) 455,2 05 В У-і12.0 Гц, 2Н), : 3.83 - 3.80 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 4Н), 3.43 - 3.35 дифтор-1-піперидил)-6-К15, 45)-24(т, 2Н), 2.02 - окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептан-5- /|1,99 (т, 2Н), 1.90 іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін - 1.87 (т, 2Н), 1.78 - 1.76 (т, 2Н). т ЯМР (400
Мгц, СОС) б
Мне 8.53 (5, 1Н), 7.97
М Ше й (5, 1), 6.56 (Ь
У: у-73.6. Гц, МН), 6.20 (в, 1Н), 4.88 г (5, 2Н), 452 -
А.О (т, 2Н), 4.01 м у, - 8.92 (т, 2Н), 474 0,00192 м "Снз 3.73 - 3.72 (т) 4641 1Н), 3.61 - 3.49 5-І6-(8аб5)-3,4,6,7,8,8а-гексагідро- (7, ТН), 315 - 1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|2- 019.06 (т, ЗНУ, 2.75 ((35)-3-фтор-3-метил-піролідин-1- |7 2-69 (т, 1Н), іл|Іпіримідин-4-ілІ|-3- 231 - 2.25 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін ЗН), 2.03 - 1.98
Діастереомер 2 (т, 4Н), 1.92 - 1.91 (т, 1Н), 1.64 - 1.59 (т, 4Н).
МН НО ЯМР (400
Ме ек Мгц, СОС) б
ІА є 8.54 (в, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.57 (6
Св у-73.6. Гц, МН), 6.25 (в, 1Н), 4.91
Гм ж (5, 2Н), 452 - 475 0,00626 М Е 4АО (т, 2Н), 4.02. 468,2 бу - 83.95 (т, 2Н), 5-І6-(Ва)-3,4,6,7,8,8а-гексагідро- 3.88 - 3.84 (т, 1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(3,3- 2), 8.17. - -8.07 дифторпіролідин-1-іл)піримідин-4- (т, ЗН), 2.69 - ілІ-3-(-дифторметокси)піридин-2- 2.66 (т, 1Н), 2.47 амін - 2 (т, 2Н),
Енантіомер 1 2.25 - 2.20 (т,
Таблиця 1
Мо . жо фхкою| 00осеюж0001няж Тен, 2Н), 2.02 - 1.91 (т, ЗН), 1.79 - 1.77 (т, 1Н), 1.55 - 1.53 (т, 1Н). їн ЯМР (400
Мгц, сОосв) б
МН 8.54 (5, 1Н), 7.96
М ек (85, 1), 6.57 (Її,
ГА є 9-73.6 Гц, 1), 6.25 (5, 1Н), 4.91 тв (5, 2Н), 4.54 -
А.О (т, 2Н), 4.01 м ж - 3.95 (т, 2Н), 476 0,0159 М Е 3.88 - 3.84 (т) 468,2 2Н), 3.17 - 3.07 5-(6-(Ва)-3,4,6,7,8,8а-гексагідро- |(т, ЗН), 2.69 - 1Н-піроло(1,2-а|піразин-2-іл|-2-(3,3- 2-67 (т, 1Н), 2.47 дифторпіролідин-1-іл)піримідин-4- |7 2.А1 (т, 2Н), ілІ-3-(-дифторметокси)піридин-2- 2.25 - 222 (т, амін 2Н), 2.19 - 1.98
Енантіомер 2 (т, ЗН), 1.93. - 1.91 (т, 1Н), 1.53 - 1.49 (т, 1Н). їн ЯМР (400
Мгц, сОосв) б
МН» 8.54 (5, 1Н), 7.97 о Е (85, 1Н), 6.57 (ї, мк: 9-73.2 Гц, МН),
ФЛ: 6.03 (5, 1Н), 5.18 (рг5, 1Н), 4.96 (в,
Х 2Н), 4.20 - 413 : р (т, 1), 3.99 - 477 0,00924 СЕМ Тм Іа 3.92 (т, 2Н), 3.85. 489.1 осві й - 3.81 (т, ЗН), (18, 45)-5-(6-(6-аміно-5- тв аа в (дифторметокси)піридин-3З-іл)-2- 1-68 Гц 1н), (3,3-дифторпіролідин-1- 321 Щ зА4в8 (т. іл)упіримідин-4-іл)-2-тіа-5- Я ; " азабіцикло|2.2.1|гептан 2,2-діоксид 18), 273 (9, що ' 9-11.6 Гу, 1), 2.51 - 2.АА (т,
ЗН).
Мне їн ЯМР (400
О.О МГц, сСОсІв) б ;ш йо 8.51 (в, 1Н), 7.95 -4 (5, 1), 6.55 (Ї, ем 9-73.6 Гц, 1),
АХ. Е ее ПШе
ТММ ТМ 8, 58.96 (5, 478 0,00334 у он, оо вв о 9-10.0 Гц, 1), (15, 45)-5-(6-(6б-аміно-5- 4.00 - 3.88 (т, (дифторметокси)піридин-3-іл)-2- 2Н), 3.77 (5, 1Н), ((5)-3-фтор-З-метилпіролідин-1- 3.72 - 3.69 (т, іл)піримідин-4-іл)-2-тіа-5- 2Н), 3.69 - 3.67 азабіцикло|2.2.1|гептан 2,2-діоксид|(т, 1Н), 3.41 -
Таблиця 1
Мо . жо фвккаю| се 001яяко (дю Тек 338(т, 1), 3.18 - 3.14 (т, 1Н), 2.70 (а, 9У-12.0
Гц, 1), 2.46 (9,
Я-11.6 Гц, 1), 2.29. - 2.27 (т, 1Н), 2.06 - 1.97 (т, 1), 1.60 (49, 4-20.8 Гц, ЗН). їн ЯМР (400
МН» МГц, СОС) б о Е 8.51(5, 1Н), 8.01 ; в (5, 1Н), 6.63 (ї, дв У-73.0 Гц, 16), 6.35 (Бі5, НН), а. 5.35 - 5.05 (т, 479 0,020 Ген Св зн), пот 405,9 |8 о 1н), 410 - 4.06
З-(дифторметокси)-5-І6-(15, 45)-21(т, 2Н), 3.96 .- окса-5-азабіцикло(|2.2.1)гептан-5- |з 88 (т, ЗН), 3.62 іл|-2-(тетрагідрофуран-3- - 8.52 (т, ЗН), іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін 2АЗ - 2.32 (т,
Діастереомер 1 2н), 2.03 - 1.97 т, 2Н). нЯМР (400
Мгц, СОС) 5
Мне 8.53 (5, 1Н), 8.00
М ек (5, 1), 6.60 (ї,
А Ч-73.2 Гц, МН), 6.36 (Бі5, 1Н), кю 5АБ - 4.98 (т, щ ЗН), 4.76 (5, 1Н), 480 0,0182 ГІ о. 4.21 (6 9-8.0 Гц) 405,9 |5 ої 1н), 4.08 - 4.04 3-(дифторметокси)-5-І6-(15, 45)-24(т, 2Н), 3.97. - окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- /|3.88 (т, ЗН), 3.59 іл|-2-Ітетрагідрофуран-3- - 3.45 (т, ЗН), іл|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 2.Аб - 2.А1 (т,
Діастереомер 2 1Н), 2.33 - 2.31 (т, 1), 2.03 .- 1.96 (т, 2Н).
І" Н ЯМР (400
ММ МГц, СОС») б
Ф 8.88 (5, 2Н), 5.89 (5, 18), 5.43. (в,
М Е тин), 470 5, т 70 (в гм Сх ін), 3.88. - 3.84 481 0,0107 щу (т. ан), зво - 022 5-(2-(2,2-дифтор-5- 3.75 (т, 1Н), 3.60 азаспіро|2.АЗгептан-5-ілІ-6-К15, - 3.56 (т, 1Н), 45)-2-окса-5- 3.49 - 3.47 (т, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 2гН), 2.23 - 2.15 іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін (т, 18), 2.03 -
Діастереомер 1 1.89 (т, ЗН), 1.42
Таблиця 1
Мо . жо фккою| 00осююж 0001 ня (ок, екв, 11111111 тгн Її Її
Мн» т ЯМР (400
А Мгц, сОосв) б
МОм 8.90 (5, 2Н), 5.89 - (5, 1Н), 5.43 (в, ц 2Н), 5.20 - 5.10
М (т, 1Н), 4.73 (в,
Ст ще ви 1Н), 3.90. - 3.85 482 0,0101 024 (т, 4Н), 3.80 -і 4022 : 3.70 (т, 1Н), 3.62 5-(2-(г,2-дифтор-5- - 83.60 (т, ІН), азаспіро|(2.4)гептан-5-іл|-6-К15, 3.55 - 3.45 (т, 45)-2-окса-5- 2Н), 2.30 - 2.25 азабіцикло|2.2.1|гептан-5- (т, 1Н), 2415 - іл|піримідин-4-іл|Іпіримідин-2-амін | 95 (т, ЗН), 1.47
Діастереомер 2 - 1.39 (т, 2Н). їн ЯМР (400
МН» о Мгц, сосв) б
М ва 8.56 (з, 1Н), 8.00
І Е (5, 1Н), 6.84 (5,
ІН), 6.57 ( ем Уне-73.2 Гц, 1Н), р Е 6.17 (5, 1Н), 4.87 0,00737 (ог в, 2Н), 4.75 - 483 М Ху-сна 4.72 (т, 2Н), 460.77 7 - 457 (т, 2Н), 3.82-3.76 (т,
З-(дифторметокси)-5-(6-ІЗ-фтор-3- 7), 3.73 (т, 1Н) метил-піролідин-1-іл|-4-(1-(оксетан- З 32 (т 2Н), 2 34
З-іл)уазетидин-З-іл|-2- (т Ін). 244 (т піридил|піридин-2-амін 1н) 1.65 (а,
Енантіомер 1 Унет20.4 Гц, ЗН).- їн ЯМР (400
МН» о Мгц, сосв) б
Ме ва 8.56 (з, 1Н), 8.00
І я Е (5, 1Н), 6.84 (5,
ІН), 6.57 ( ем Уне-73.6 Гц, 1Н), р Е 6.17 (5, 1Н), 4.87 (Бе 5, 2Н), 4.75 - 484 0,0425 М Ху сн» 4.72 (т, 2Н), 460.77 7 - 458 (т, 2Н), 3.82-3.79 (т,
З-(дифторметокси)-5-(6-ІЗ-фтор-3- 7), 3.73 (т, 1Н) метил-піролідин-1-іл|-4-(1-(оксетан- З 32 (т 2Н), 2 34
З-іл)уазетидин-З-іл|-2- (т Ін). 244 (т піридил|піридин-2-амін 1н) 1.65 (а,
Енантіомер 2 Уне-20.4 Гц, ЗН)..
Таблиця 1
Мо .
Сжоіяккою| стю Щняе Тк екев,
МН ї- ЯМР (400 2 Мгц, СОС) б
М дк 8.53 (з, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 6.60 (ї ся у-73.2 гц, 1Н), 6.36 (5, 1Н), 5.30
М - 5.20 (т, 1Н), 485 0,013 ; | р 4.95 (5, 2Н), 4.76 4201 |5
ІТ М (5, 18), 40 - о: 4 о 4.08 (т, 2Н), 3.92 - 3.87 (т, 2Н),
З-(дифторметокси)-5-І6-К15, 45)-24 3 во - 352 (т окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- 4Н) 2 96 - 2 94 іл|---тетрагідропіран-4-іл- (т й 1н) 207 й піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 1 93 т вн).
МН ї- ЯМР (400 2 Мгц, сОсів) б ми 8.47 (5, 1Н), 7.94 (а, 9-11.6 Гу, 4 ІН), 5.95 (5, 1Н), 5.30 - 5.07 (т, вх! 1Н), 4.79 (5, 2Н), й ру 4.72 (5, 1Н), 4.04 186 пози | рем С оусь - 8389 (т, 4Н),; 3992 021 А 3172 - 371 (т,
З 1Н), 3.61 - 3.49 -фтор-5-(2-ІЗ-фтор-З3-метил- (т, ЗН), 2.35 - піролідин-1-іл|-6-(15, 45)-2-окса-5- 2 25 (т зн) 207 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- Щі 2 95. (т ' зн) іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 4 в8 (а -20 АНІ
Діастереомер 1 зн й І й ї- ЯМР (400
МН; Мгц, сосів) б м ек й 8.53 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 6.56 (ь са 9-73.6 Гц, 1), 5.95 (в, 1Н), 510 р - 5.05 (т, 1Н), ; р Н 4.91 (5, 2Н), 4.72 ши шк! БІ (5, 1), 4.03 - 487 0,0165 щу 0 3.99 (т, 2Н), 3.95. 717 но - 8.90 (т, 2Н), 5-2-((За8, банв)-1,3,3а, 4,6,6а- он, п гексагідрофуро!|3,4-с|пірол-5-іл)|-6- (т 4) 357 й (5, 45)-2-окса-5- З 40 (т гн) 3.03 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- 7 З 02 (т ' 2н) іл|піримідин-4-іл|-3- 4 98 що 92 (т, (дифторметокси)піридин-2-амін он й !
Таблиця 1
Мо . жо фккою| 00осююж000Щня Ток, екв, ї- ЯМР (400
МН Мгц, сосв) б ми 8.47 (в, 1Н), 7.94 (а, 9У-12.0 2.2 "Гу, ї- 1Н), 5.94 (5, 1Н), 5.20. - 5.10 (т,
М 1Н), 4.82 (5, 2Н), ; ру 4.71 (5, 1Н), 4.16 188 Ботя рутм жов, - 889 (т, 4Н), 3992 02 А 3.80. - 3.71 (т,
З 1Н), 3.61 - 3.49 -фтор-5-(2-ІЗ-фтор-З3-метил- (т, ЗН), 2.29 - піролідин-1-іл|-6-(15, 45)-2-окса-5- 2 25 (т зн) 207 азабіцикло|2.2.1)гептан-5- Щі 4 до (т ' зн) іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 180 (а 1-204
Діастереомер 2 гц зн " І
Мне
СІ ї- ЯМР (400
МО МГЦ, метанол-а) це б 8.56 (5, 1Н), 8.22 (в, 1Н), 6.15 зем (рі5, 18), 510 - шеооооз | лот в яви |А м; М у усна 3.82 (т, 4Н), 3.66 024 - 3.48 (т, 5Н),
З-хлор-5-(2-(35)-3-фтор-З-метил- 2.24 - 1.96 (т, піролідин-1-іл|-6-(15, 45)-2-окса-5- 5Н), 1.58 Ж (а, азабіцикло(|2.2.1|)гептан-5- у-20.4 Гу, ЗН). іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін
МН» ї- ЯМР (400 о Е МГц, сСОсІв) б
МО в 8.60 (з, 1Н), 8.00
ФІ . (в, 1Н), 6.70 (в, 18), 6.59 ЖД (
М У-73.2 Гц, ІН),
Ж Е 5.06 (з, 2Н), 4.65
М у умень (5, 1), 4.19 - 490 0,00235 ІТ 3.96 (т, 5Н), 3.80 491,2 |Т 02 4 - 3.54 (т, 5Н), - 3.12 - 3.02 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-(35)-3- зн), 2.60 - 2.50 фтор-3З-метил-піролідин-1-іл|-6-(3- (т, ЗН), 2.37 - (5, 45) г-окса-53 2 35 (т, 1Н), 2.18 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- - 2.05 (т, 2Н) іл|циклобутиліІпіримідин-4- 166. (4 3-204 іл|Іпіридин-2-амін гц, зн). !
Таблиця 1
Мо .
ОК К; (мкм) Структура ІН ЯМР МН Спосіб
МН» чек ї- ЯМР (400
МГц, сСОсІв) б - 8.91 (з, 2Н), 5.92 (5, 1), 5.42 -
Х 5.20 (т, 4Н), 4.73 491 0,0745 й р (5, 1), 4.04 -- 357,9 |А гІтм М Куя 3.81 (т, 4Н), 3.71 02 4 - 83.50 (т, 4Н), 5-І2-І(3В8)-3-фторпіролідин-1-іл|6- 220 724. (т, 1Н), 2.17 - 1.93 (5, 45)-2-окса-5- (т, ЗН) азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- І І іл|Іпіримідин-4-ілІпіримідин-2-амін
МН ї- ЯМР (400 2 Мгц, сОсів) б
М ек 8.45 (8, 1Н), 7.89
Ї Е (5, 1Н), 6.49 (ь 4 9-73.6 Гц, 1), 5.86 (5, 1Н), 5.05 р - 4.95 (т, ІН), 4.84 (5, 2Н), 4.68 : 2 Е о 417 - 414 (т, 3-(дифторметокси)-5-(2-(З-фтор-1- т у зви піперидил)-6-К15, 45)-2-окса-53 3 в зх - р -59 (т, 1Н), 3.45 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5 - 3АЗ (т, 2Н) іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін 210 1 во (т,
Суміш діастереомерів вн І '
МН».
ОО тх і во - Е
Що 493 0,0062 атм а ЯМР нет 431,2 02 4 5-(2-(4-азаспіро|2.4|гептан-4-іл)-6- (5, 45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|піримідин-4-іл|-3- дифторметокси)піридин-2-амін
Мне ї- ЯМР (400 о. Е МГц, ДМСО) б їх М ва 8.78 (в, 1Н), 8.75
А в - 8.87 (т, ІН), 8.38 (а, 9У-7.8 Гу, 494 0,00796 М 1Н), 8.14 (5, 1) 413,2 |7 7.94 (ада, 9У-7.7, гм М М 7.1, 1.8 Гц, 1Н), - | 7.48 (дай, 9-75, о. - 47, 11 Гц, 1Н),
З-(дифторметокси)-5-(6-К15, 45)-2-4 7.21 (її, 9-73.7 Гц,
Таблиця 1
Мо . жо іяккоюю| 00остюю000 Ця кре, окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- |2Н), 7.04 (т, 1Н), іл|-2-(2-піридил)піримідин-4- 6.61 (ріг 5, 2Н), іл|Іпіридин-2-амін 5.45 - 4.98 (т, 1Н), 4.85 - 4.67 (т, 1Н), 3.91 - 3.80 (т, 1Н), 3.72 (ад, 9-7.4 Гц, 1Н), 3.65 - 3.35 (т, 2Н), 2.02 - 1.85 т, 2Н). ї- ЯМР (400
МГц, ДМСО) б мно 8.76 (в, 1Н), 8.10
Е (5, 1Н), 8.00 (а,
МОЗ Шк у-3.3 Гц, 1),
А в 7.88 (а, 4-3.3 ГЦ, 18), 720 (її
Ще то (т В) вве 495 0,00463 а т; (б в, 2Н), 5.32 - 41911 |АА : Й 5.03 (т, 1Н), 4.86 024 З - АБВ (т, 1Н), 5-(6-(15, 45)-2-окса-5- 3.85 (а, 9У-6.9 Гц, азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл)-2- 1), 3.72 (а, (тіазол-2-іл)піримідин-4-іл)-3- 97.4 Гц, 1), (дифторметокси)піридин-2-амін 3.63 - 3.41 (т, 2Н), 2.05 - 1.86 т, 2Н). ї- ЯМР (400
МН МГц, ДМСО) б 2 8.61 (5, 1Н), 7.98 ме де й (5, 18), 7.17 (5
Ї У-73.8 Гу, 1), до 6.47 (т, ЗН), 5.12 - 4.86 (т, 1Н),
М СН 4.73 - 4.62 (т,
А що Ін), 440 - 423 496 0,0125 иа: Е (т, 1), 3.84 - 4552 о: 4 3.52 (т, 4Н), 3.47 (А, 9У-10.0 Гу, 5-(6-(15, 45)-2-окса-5- Ін), 3.43 - 3.35 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл)-2-(3,3- (т ' 1н) 283 й дифтор-2-метилпіролідин-1- 2 БА (т чн) 2 46 іл)піримідин-4-іл)-3- 7 255. (т ' 1н) (дифторметокси)піридин-2-амін 4 96 ще 80 (т,
Діастереомер 1 2), 1.30 (да, 9-6.5, 2.8 Гц, ЗН).
Таблиця 1 ж Іхсюр сен няко ТБ Тене їн ЯМР (400
МН Мгц, ДдМСО) 5 2 8.61 (5, 1Н), 7.98 м де й (85, 1), 717 (6
У-73.8. Гц, 1), сині 6.47 (т, ЗН), 5.12 - 488 (т, 1Н), мо сн 47173 - 482 (т,
ПЕ ши. ІН), 440 - 4.23 497 0,0004 Ім М ув (т, 1), 3.84 - 455,2 о: 4 3.52 (т, 4Н), 3.47 (4, 9-10.0. Гу, 5-(6-(15, 45)-2-окса-5- Ін), 3.43 - 3.35 азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл)-2-(3,3- (т ' 1н) 283 й дифтор-2-метилпіролідин-1- 2 БА т зн) 2 46 іл)піримідин-4-іл)-3- 5 ' що ; | - 235 (т, ІН), (дифторметокси)піридин-2-амін 186. - 1.80 (т
Діастереомер 2 2), 1.30 (да, 4-65, 2.8 Гц, ЗН).
ХК
М тм Н ЯМР (400
У-Е МГц, сСОсІв) б 8.90 (5, 2Н), 5.90 с (в, 18), 5.26 -
Ж 5.13 (т, 4Н), 4.72 4 (в, 18), 4.00 - 498 0,0654 с ММ Е Зі(т'вн) 352 3779 (А о. - 8.24 (т, ЗН),
СН 243 - 2.34 (т, 6-(15, 45)-2-окса-5- 1Н), 2.02 - 1.92 азабіцикло|2.2.1)гептан-5-іл)-2- (т, 2Н), 1.23 (а, (цис-3-фтор-4-метилпіролідин-1- | 9-6.8 Гц, ЗН). іл)-(4,5'-біпіримідин|-2'-амін
Діастереомер 1
Хе т М НН ЯМР (400 й Мгц, сОосв) б 8.90 (5, 2Н), 5.90 с (в, 18), 5.25 -
Ж 5.00 (т, 4Н), 4.72
Я (в, 18), 4.09 - 499 0,0234 СД МОм Е тот вн) 352 3779 |А о. - 8.24 (т, ЗН),
СНз 2.43 - 2.32 (т, 6-(15, 45)-2-окса-5- 1Н), 1.99 .- 1.92 азабіцикло|2.2.1)гептан-5-іл)-2- (т, 2Н), 1.23 (а, (цис-3-фтор-4-метилпіролідин-1- | 9-6.8 Гц, ЗН). іл)-(4,5'-біпіримідин|-2'-амін
Діастереомер 2
Таблиця 1
ЩІ рік Кк; (мкм) Структура "НЯМР м,
Мне одф и ї- ЯМР (400
ТУ Мгц, сОсв) 5 8.55 (в, 1Н), 7.98 зм (5, 1Н), 6.57 (її
Е Же У-73.6 Гц, 1Н), 500 0,00185 мом 5.99 (в, 1Н), 4.92). 501,2 веб ТО М Я тост (5, 2Н), 3.98 - 5-(2,6-біс(3-фтор-3- 3.92 (т, ЗН), 3.76 (метоксиметил)піролідин-1- - 3.66 (т, 9Н), іл)піримідин-4-іл)-3- 3.49 (в, 6Н), 2.31 (дифторметокси)піридин-2-амін -2.10 (т, 4Н).
Діастереомер 1
МНь
О.О їн ЯМР (400
ТУ Мгц, сОсв) 5 8.55 (в, 1Н), 8.00
Св (5, 1Н), 6.57 (її
Е Ж Е 9-73.6 Гц, 1),
БОЇ 0,00787 ЩО м - 5.98 (5, 1Н), 4.93. 501,2
НзСсО Осн» (56,д 2Н), 3.97 - 5-(2,6-біс(3-фтор-3- 3.92 (т, ЗН), 3.76 (метоксиметил)піролідин-1- - 3.66 (т, 9Н), іл)піримідин-4-іл)-3- 3.48 (5, 6Н), 2.31 (дифторметокси)піридин-2-амін -2.10 (т, 4Н).
Діастереомер 2
Мне одф и їн ЯМР (400
ТУ Мгц, СОС) б 8.55 (в, 1Н), 8.00
М (5, 1Н), 6.57 (її
Е Же У-73.6 Гц, 1Н),
Бог 0,00501 мМ м 5.98 (в, 1Н), 4.93). 501,2 нев вд (в, 2), 3.97 .- 5-(2,6-біс(3-фтор-3- 3.92 (т, ЗН), 3.76 (метоксиметил)піролідин-1- - 3.66 (т, 9Н), іл)піримідин-4-іл)-3- 3.48 (5, 6Н), 2.31 (дифторметокси)піридин-2-амін -2.10 (т, 4Н).
Діастереомер З
Мне одфи ї- ЯМР (400
ТУ Мгц, сОсв) 5 8.55 (в, 1Н), 8.00 зм (5, 1Н), 6.57 (її
Е Же У-73.6 Гц, 1Н), 503 0,0184 мом 5.98 (в, 1Н), 4.93). 501,2 веб ТО М Я тост (5, 2Н), 3.97 - 5-(2,6-біс(3-фтор-3- 3.92 (т, ЗН), 3.76 (метоксиметил)піролідин-1- - 3.66 (т, 9Н), іл)піримідин-4-іл)-3- 3.48 (5, 6Н), 2.31 (дифторметокси)піридин-2-амін -2.10 (т, 4Н).
Діастереомер 4
Таблиця 1
Мо . моряк сення Гб Денев) їн ЯМР (400
МН» Мгц, СОС) б о. ОЕ 8.53 (в, 1Н), 7.96 ; ва (в, 1Н), 6.53 (її - Е 9-73.2 Гц, 1), 6.20 (5, 1Н), 5.37
М (рг5, 1Н), 4.93 (5,
Ж Е 2Н), 4.63 - 4.61 0,00165 чанах (т, 1), 401 - 50я - ня 3.94 (т, 5Н), 3.88.7992 о - 884 (т, 2Н), 5-(6-(6-окса-2- 3.40 - 3.56 (т, азабіцикло!/3.2 1|октан-2-іл)-2-(3,3- | 1Н), 2.48 - 2.42 дифторпіролідин-1-іл)піримідин-4- (т, 2Н), 2.00 - іл)-З3-(дифторметокси)піридин-2- | 1.98 (т, 1Н), 1.86 амін - 1.83 (т, 2Н),
Енантіомер 1 1.72 - 1.66 (т, 1Н).
МН НО ЯМР (400
Ов Мгц, сОсів) 5 мм 8.53 (5, 1Н), 7.97 д Е (5, 1), 6.57 (ї,
Е 9-73.6. Гц, 1Н), м 5.97 (з, 1Н), 5.16 (4, 9-57.6.. Гц, 505 0,00809 Лех жу, 1Н), 5.09 (5, ЗН), 458,9 в) 4.56 (5, 1Н), 423 3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- - 21 (т, 1Н), дифторпіролідин-1-іл)-6-((15, 45)-3.06 - 3.83 (т, 7-фтор-2-окса-5- он), 3.70 - 3.60 азабіцикло|(2.2.1|гептан-5- (т, 2Н), 250 - іл)піримідин-4-іл)піридин-2-амін (2-40 (т, 2Н). я ЯМРО (400
МН» МГц, сСОсІв) б о 8.52 (5, 1Н), 7.98 мир (в, 1Н), 6.57 (ї,
ГА є 9-73.6 Гц, 1), 5.92 (з, 1Н), 5.16
Е і (4, 9-57.6.. Гц,
М 1Н), 4.93 (5, ЗН), 506 0,00262 М - Е 4.55 (5, 1Н), 4.22) 454,9
І уксн» - 420 (т, 1Н), о 407. - 3.90 (т,
З-(дифторметокси)-5-(2-((5)-3- ЗН), 3.73 - 3.51 фтор-3-метилпіролідин-1-іл)-6-(155(т, 4Н), 2.31 .- 45)-7-фтор-2-окса-5- 2.27 (т, 1Н), 2.08 азабіцикло|2.2.1|гептан-5- - 1.96 (т, 1Н), іл)піримідин-4-іл)піридин-2-амін 1.64 (9, 9-72. Гц,
ЗН).
Таблиця 1
Мо . жовккою| 00осеюю00010няе (око ї- ЯМР (400
Мне Мгц, СОС) б
ОО Е 8.52 (5, 1Н), 7.99
МИ (5, 18), 6.57. д Е У-73.2 Гц, 1),
Е 5.90 (5, 1Н), 5.13
Б (4, 9У-57.6.2Ш Гц, 1Н), 4.92 (в, 4Н), 507 0,00819 Лех а 4.55 (в, 1Н), 422). 738
Ге! - 4.21 (т, НН), 5-(2-(2-азабіцикло|2.1.1)гексан-2-. 14.09 - 4.07 (т, іл)-6-(15, 45)-7-фтор-2-окса-5- 1Н), 3.62 - 3.56 азабіцикло|2.2.1)гептан-5- (т, 4Н), 2.94 - іл)піримідин-4-іл)-3- са, тро і -2-амі 5, «1. - (дифторметокси)піридин-2-амін 146 (т, 2Н).
МН» НН ЯМР (400
Ге) Е МГц, сСОсІв) б
МИ 8.53 (в, 1Н), 7.96 -й Е (5, 1), 6.56 (ї, у-73.6 Гц, 1),
Б 6.20 (5, 1Н), 5.37 (рг5, 1Н), 4.94 (в, ра Е
ММ М 2Н), 4.62 (5, 1Н),
БОВ 0,00408 С ді 89636 (ті ОБ о 7Н), 3.50 - 3.36 5-(6-(6-окса-2- (т, 1Н), 2.55 - азабіцикло|3.2.1|октан-2-іл)-2-(3,3- | 2.44 (т, 2Н), 2110 дифторпіролідин-1-іл)піримідин-4- |- 1.99 (т, 1Н), іл)-З-(дифторметокси)піридин-2- |1.86 - 1.84 (т, амін 2Н), 1.75 - 1.70
Енантіомер 2 (т, 1Н).
Приклад З
Аналіз інгібування ОК за допомогою резонансного перенесення енергії флюоресценції з тимчасовим дозволом (ТК-ЕКЕТ; від англ. "Ште-гезоїмей Погебсепсе гезопапсе епегду
ІгапеТег"): реакційні суміші для ОК кінази (20 мкл), що містять 5 НМ ОК, міченої на М-кінці глутатіон-5-трансферазою(О51Т) (Сата Віозсіепсе), 40 нМ субстрату МККА К131М, міченого на
М-кінці НІб-міткою, і 30 мкМ АТФ в буфері для кіназної реакції (50 мМ 4-(2-гідроксиетил)-1- піперазин етансульфонова кислота (ГЕПЕС), рН 7,5, 0,01 95 Тритон Х-100, 0,01 95 бичачі у- глобуліни, 2 мМ дитіотрейтол (ДТТ), 10 мМ Масі» і 1 мМ ЕГТА) і тестована сполука, серійно розведена 1:3, починаючи з 20 мкМ, інкубували при температурі довкілля протягом 60 хвилин в
З384-лунковому планшеті ОріїРіаїе (РегКкіп ЕІтег). Для гасіння кіназних реакцій і виявлення фосфорильованого субстрату МККА до реакційної суміші додавали 15 мкл суміші ТК-ЕВЕТ антитіла, що містить 2 нМ антитіло проти фосфорильованої МККА4А, що мітиться криптатом європію (Сівбріо), і 23 нМ антитіло проти НІ5, мічене 02 (Сібріо) в ідентифікуючому буфері (25
ММ Трис рН 7,5, 100 мМ масі, 100 мМ ЕДТА, 0,01 95 Твін- 20 ії 200 мМ КЕ). Ідентифікуючу суміш інкубували протягом З годин при температурі довкілля, і ТЕ-ЕКЕТ ідентифікували за допомогою скануючого спектрофотометра для зчитування планшетів з множинними мітками Епмізіоп (РегКіп-ЕІтег), використовуючи мітку ГАМСЕ/ЮОЕСРІА Юцаі/ Епп від РегкКкіп-ЕІтег (фільтр збудження: ОМ2 (ТЕР) 320 і фільтри випускання: АРС 665 і Єигорішт 615). Сполуки формули І-І або І, представлені в таблиці 1 в прикладі 1, інгібували кіназу ОІ К з константами інгібування К; в мікромолярному діапазоні (мкМ).

Claims (2)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І-І) Мн, су
Ж. дае Кк в тм с ва Су х А .-у або її солі, де АВ", В2 ії ВЗ кожний незалежно являє собою Н, Е, СІ, Ве, І, Сі-валкіл або С.і.-вгалогеналкіл; Х' являє собою С-В", де В" вибраний з групи, що складається з метокси, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трет- бутокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, метилу, монофторметилу, дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу і циклопентилу; Х2 являє собою М або СН; А вибраний з групи, що складається з С.-валкілу, Сі:-вєгалогеналкілу, С.і-вєдіалкіламіно, 3-12- членного циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклоалкілу і 5-6-ч-ленного гетероарилу, де А необов'язково заміщений замісниками НА в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, що складається з ЕК, СІ, Вг, І, -ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сі-вгетероалкілу, - (Г7)0о---3-8--ленного циклоалкілу, -(І7)0о---3-8--ленного гетероциклоалкілу, -(І )о--5-6-членного гетероарилу, -(1)0о--Сварилу, -(1)0-МААТаднть о -(1А)0-ОВАТа, 0 -(1А)0-58АТа, 0 -(1А)0-- М(ВА а) -М ОА те, 0 -(І1 А) -О0(-О)М(ААТ(ВА ТВ), ОСС-(А)о--М(АА Та) ОМАН), ОСС-(А)0-- С(-О)М(ВАтауВА ть), -(ІА)о--М(ААТа)С(-О)ААТЬ, -(1 А) -0(-0)ОвАа, 0 -(1А)0-00(-0)ААа, С -(А)о-- РІ-ОХОВАУОВАВ) 0 -(150и-5(0)12вАТе, 00 -(1А0-5(0)12М(ВАТа(ВАТЬ) О0СС-(12)0--М(ВАТа) (0) - 2М(вАТауВАНТЬ) Її (1 А)0--М(ААа)5(0)1-2(ВА є), де ІА вибраний з групи, що складається з С. 4алкілену, С: «гетероалкілену, Сі-лалкоксилену, С:-4аміноалкілену, С:-«тіоалкілену, Со-алкенілену і Сгоалкінілену; де ВА: ї ДАТ» незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, Сч- валкілу, Сі-згалогеналкілу, 3-8-членного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6-членного гетероарилу і 3-8--ленного гетероциклоалкілу; НА вибраний з групи, що складається з Сі-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, 3-8--ленного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6б--ленного гетероарилу і 3-7- Зо членного гетероциклоалкілу; У! являє собою О або 5, і де ВА» необов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомах замісниками ВР», вибраними з Е, СІ, Ве, І, -МН», -«ОН, -СМ, -МО», -0, -5Е5, С:і.4алкілу, Сі.«галогеналкілу, Сі-лалкокси, Сі-4(галоген)алкіл-С(:О)-, С:-4(галоген)алкіл- З(О)0-2-, Сі-4(галоген)алкіл-М(Н)БЗ(О)о-2-, Сі-4(галоген)алкіл-5(О)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)- З(О)0о2М(Н)-, Сі-4(галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Сі-4(галоген)алкіл-М(Н)-С(-О)-, ((галоген)алкіл)2М- С(-О)-, Сі4(галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, / Сі-4(галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)- С(-О)0-, (галоген)алкіл)2-М-С(-О)0О-, Сі-залкілтіо, Сі-залкіламіно і С:-«діалкіламіно; і Су вибраний з групи, що складається з С.-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, 3-12-членного циклоалкілу, 3-12-ч-ленного гетероциклоалкілу і 5-6--ленного гетероарилу, де Су необов'язково заміщений на атомі вуглецю або гетероатомах замісниками ВУ, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Ве, І -ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сі-вгетероалкілу, -(І СУ)о--3-8--ленного циклоалкілу, -(І СУ)о-1-3-8--ленного гетероциклоалкілу, -(І СУ)о-1-5-6-ч-ленного гетероарилу, -(І СУ)0-1- фенілу, -(І СУ)о-МААсаднсь, -(| СУ)0-ОВАСа, -(| СУ)0-5ААСа, -(| СУ)о.-М(ВАсСа)С(-У)ОВАсс, -(| СУ)д4- ОоС(-О)М(вААсСа)(ВАСь), -(| СУ)о--М(ААСа)с(-О)М(ААСа)(ВАСЬ), -(| СУ)0-0(-О)М(ААсСа)уВАсЬ), -(І СУ)0-1- М(Аса)С(-О)ААСЬ, -(| СУ)о-0(-0)ОААсСа, -(| СУ)о-О0(-0)ВНса, -(| СУу)0-РІ-ОХОВАСаЦОВАСЬ), -(| СУ)о. 1-5(0)12НААОс, 0 -(| СУ)0-3-5(0)1-2М(ААСа)(ВАСЬ), (| СУ)0-М(ААСа) 50) М(вАса)( ВАС) ОїоО00С-(І1сУ)о- М(ВАсСа)5(О):- (Все), де | СУ вибраний з групи, що складається з С.:-залкілену, С: «гетероалкілену, Сі-4лалкоксилену, Сі-4аміноалкілену, С.-«тіоалкілену, Сг-4алкенілену і Сго-лалкінілену; де ВАСа | ДАСЬ незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, 3-8- членного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6б6--ленного гетероарилу і 3-8-членного гетероциклоалкілу; ВАСе вибраний з групи, що складається з С.-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, 3-8-
членного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6--ленного гетероарилу і 3-7-членного гетероциклоалкілу; У" являє собою О або 5, і де ВСУ необов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомах замісниками ВАСУ в кількості від 1 до 5, вибраними з Е, СІ, Ве, І, -МН», - ОН, -СМ, -МО», -0, -0, -5Е5, С:-4аалкілу, С:-«галогеналкілу, С:-аалкокси, Сі-4алкіл-С(20О)-, Сі- 4(галоген)алкіл-С(-О)-, Сі-4(галоген)алкіл-5(О)о-»-, Сі-д(галоген)алкіл-М(Н)-5(О)о-2-, С- «(галоген)алкіл-5(О)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(0)0-М(Н)-, Сі-4(галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Сі- «(галоген)алкіл-М(Н)-С(-О)-, «((галоген)алкіл)2М-С(-0О)-, Сі-4(галоген)алкіл- ОС(-О)М(Н)-, /Сі- «(галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-С(-О0)0О-, ((галоген)алкіл)2М-С(-О)О-, С. л4алкілтіо, Сі-4алкіламіно і С.-4діалкіламіно.
2. Сполука за п. 1, яка має формулу (І) Мн, су
Ж. ве Кк в тм с АХ Су Х А (у або її солі, де В", В2 і ВЗ кожний незалежно являє собою Н, Е, СІ, Ве, І, Сі-валкіл або С.:.-вгалогеналкіл; Х' являє собою С-В", де В" вибраний з групи, що складається з метокси, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трет- бутокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, метилу, монофторметилу, дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу і циклопентилу; Х2 являє собою М або СН; А вибраний з групи, що складається з С.-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, С.і-вєдіалкіламіно, 3-12- членного циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклоалкілу, де А необов'язково заміщений замісниками ВЗ в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Ве, І, - ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сі-гетероалкілу, -(І )о---3-8--ленного циклоалкілу, -
25. (ГА)о--3-8-членного гетероциклоалкілу, -(І 7)о--5-6-членного гетероарилу, -(І)о--Сварилу, -(І)о- 1-МААТаднть, -(| А) -ОВА а, -(І 2)0о--5АА а, -(І А)0о--М(ААа)С(- МОВА, (І 5)0-О0(-ОМ(АА (ВА), - (Г)0--М(ВА а) -О)М(ААаУВАЬ), С -(1А)0-Ф(-О)М(ВА УВА), (А) -М(ААа)С(-О)ВАТЬ, С-(15)04- с(-0)ОвАа, -(15)0-00(-0О)НА а, -( А) -Р(-ОХОВАУОВАЬ), -(1А)0о-5(0)1-2АА Те, -(І А) А (0) - гМм(вАау ВА), -( А) -М(АА Та) (0): 2 М(ААТа(ВАТЬ) її -(ІА)о--М(ААТа)5(0)1-(АА с), де ГА вибраний з Зо групи, що складається з Сі-залкілену, Сі-4гетероалкілену, С:і-залкоксилену, Сі-заміноалкілену, Сч- «тіоалкілену, Сгалкенілену і Сг-алкінілену; де НАта і ВАТ» незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, Сі-валкілу, Сі-згалогеналкілу, 3-8--ленного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6-членного гетероарилу і 3-8-ч-ленного гетероциклоалкілу; ВА вибраний з групи, що складається з Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, 3-8Я--ленного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6- членного гетероарилу і 3-7--ленного гетероциклоалкілу; У являє собою О або 5, і де ВА необов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомах замісниками ВРХ, вибраними з Е, СІ, Ве, І, -МН», -ОН, -СМ, -МО», -О, -5Е5, С:-залкілу, С:-«галогеналкілу, С:-4алкокси, С:-4(галоген)алкіл- С(-О)-, Сі-4(галоген)алкіл-5(О)0--, Сі.4(галоген)алкіл-М(Н)Б(О)о-2-, Сі-4(галоген)алкіл-5(О)0-2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(О0)02М(Н)-, Сі-4(галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Сі-4(галоген)алкіл-М(Н)-С(-О)-, ((галоген)алкіл)2М-С(-О)-, Сі-4(галоген)алкіл- ОС(-О)М(Н)-, Сі-4(галоген)алкіл- ОС(О)М(Н)І-, (галоген)алкіл-М(Н)-С(-О)О-, ((галоген)алкіл)2М-С(-0)0О-, Сі-алкілтіо, Сі-4алкіламіно і С. «діалкіламіно; і Су вибраний з групи, що складається з С.-валкілу, С:-єгалогеналкілу, 3-12-членного циклоалкілу, 3-12--ленного гетероциклоалкілу, де Су необов'язково заміщений на атомі вуглецю або гетероатомах замісниками ВУ, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Ве, І, - ОН, -СМ, -МО», -БЕ5, Сі-взалкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сі-вгетероалкілу, -(І СУ)о---3-8--ленного циклоалкілу, -(І СУ)01-3- 8-ч-ленного гетероциклоалкілу, -(І СУ)о--5-6--ленного гетероарилу, -(ІУ)офенілу, -(І СУ)р4- МА сСаднсь, -(І. СУ)0---ОВАса, -(І СУ)о---5І8сСа, -(І. СУ)о--М(АСа)с(-У ОВНС», -(І. СУ) о-1- ОоС(-О)М(ВАсСауВАсь), -(| СУ)0-М(ВАса)(-ОМ(ВАса)(ВАСЬ -(| СУ) -0(-О)М(ВАсаудвАсЬ (| СУ)д- М(ВАСа)с(-0О)ВАНСЬ, -(| СУ)о--С(-0)О са, -(| СУ)о.-ОС(-0)В Са, -(| СУ) -Р(-ОХОВАСа ОВНС), -(І СУ)о.
1-5(О)1-2ААСс, 0 -(| СУ) -5(0)12М(ААСауААСЬ) -(| СУ)0-М(ААса) (0) МА) АН) О0С-(| СУ)о- М(Вса)5(О):- (Все), де | СУ вибраний з групи, що складається з С.-залкілену, Сі. «гетероалкілену, Сі-4лалкоксилену, Сі-4аміноалкілену, С.-«тіоалкілену, Сг-4алкенілену і Сго-лалкінілену; де ВАСа | ДАСЬ незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, 3-8- членного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6б6--ленного гетероарилу і 3-8-членного гетероциклоалкілу; ВАСе вибраний з групи, що складається з С.-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, 3-8- членного циклоалкілу, фенілу, бензилу, 5-6б6--ленного гетероарилу і 3-7-членного гетероциклоалкілу; У являє собою О або 5, і де ВСУ необов'язково заміщений на атомах вуглецю і гетероатомах замісниками ВАСУ в кількості від 1 до 5, вибраними з Е, СІ, Ве, І, -МН», - ОН, -СМ, -МО», -О, -5Е5, Сі-галкілу, Сі. 4галогеналкілу, С:-4алкокси, С: -4(галоген)алкіл-С(20О)-, Сі- «(галоген)алкіл-5(О)о-2-, Сі.4(галоген)алкіл-М(Н)(О)о-2-, Сі-4(галоген)алкіл-5(О)0-2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(О0)02М(Н)-, Сі-4(галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Сі-4(галоген)алкіл-М(Н)-С(-0О)-, ((галоген)алкіл)2М-С(-0О)-, С:.4(галоген)алкіл-ЮОС(О)М(Н)-, Сі-4(галоген)алкіл- ОС(О)М(Н)І-, (галоген)алкіл-М(Н)-С(-О)О-, ((галоген)алкіл)2М-С(-0)0О-, Сі-алкілтіо, Сі-4алкіламіно і С. «діалкіламіно.
З. Сполука за п. 1 або 2, де або А, або Су являє собою поліциклічний карбоцикл або поліциклічний гетероцикл.
4. Сполука за пп. 1, 2 або 3, де Х? являє собою М.
5. Сполука за пп. 1, 2 або 3, де Х? являє собою С(Н).
б. Сполука за пп. 1, 2, 3, 4 або 5, де В', В? і ВУ, кожен незалежно, вибрані з групи, що складається з Е, Сі, атома водню, С:-залкілу і Сі.4галогеналкілу, конкретно, де кожен В", Ве і З являє собою атом водню.
7. Сполука за пп. 1, 2, 3, 4, 5 або 6, де А і Су незалежно вибрані з групи, що складається з піролідину, піперидину, азетидину, азепану, піперазину, 7-азаспіроЇЗ.5|Інонану, 3,6- діазабіциклоїЇ3.2.1|октану, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептану, 2,7-діазаспіроЇ3.5|нонану, октагідроциклопента|с|піролу, 2-азаспіроЇ3.З)гептану, 2,5-діазаспіроЇ3.октану, 6- азаспіро(2.5|октану, З-азабіцикло!|3.1.ОІгексану, З-оксабіциклоїЇ3.1.ОІгексану, морфоліну, гексагідро-2Н-фурої|3,2-с|Іпіролу, 2-азабіцикло/|2.1.1)гексану, 2,5-діазабіцикло(2.2.1|Ігептану, 2- азатрициклої3.3.1.1-3,7|декану, /2-азабіцикло|2.1.1)гексану, 9-азабіцикло|4.2.І|нонану, --9- Зо азабіцикло|3.3.1|нонану, циклобутану, циклопропану, циклопентану, 2-тіа-5- азабіцикло(2.2.1|гептану 2,2-діоксиду, 2-азабіцикло(2.2.1|)гептану, тетрагідро-2Н-пірану, 8- азабіцикло|3.2.1|октану і 3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|октану, і необов'язково заміщені.
8. Сполука за пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, де А вибраний з групи, що складається з піролідину, піперидину, азетидину, азепану, піперазину, циклопропану, циклобутану, циклопентану, 7- азаспіро|З.5|нонану, З-оксабіцикло|3.1.О)гексану, 3,6б-діазабіцикло|3.2.1|октану, /2-окса-5- азабіциклої|2.2.1|гептану, 2,7-діазаспіроЇ3.5|нонану, октагідроциклопента|с|піролу, 2- азаспіроїЇ3.З|гептану, 2,5-діазаспіроЇ3.4октану, б-азаспіро(2.5|октану, 3-азабіциклоїЇ3.1.ОІгексану, морфоліну, гексагідро-2Н-фурої|3,2-с|Іпіролу і 2-азабіцикло|2.1.1)гексану, і необов'язково заміщений, конкретно, де А вибраний з групи, що складається з 2-азабіцикло|2.1.1)гексану, 3- азабіцикло/3.1.О)гексану, З-оксабіцикло/3.1.0)гексану, азетидину, піролідину, циклопропану, циклобутану, циклопентану, і необов'язково заміщений, більш конкретно, де А вибраний з групи, що складається З (15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептану, (18,48)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептану, (18,55)-3-азабіцикло/3.1.0)гексану, (15,5Н8)-3-азабіцикло|3.1.Ф)гексану, З-оксабіцикло!|3.1.О|гексану, (18,55)-3-оксабіциклої3.1.О)гексану, (15,58)-3- оксабіциклоїЇ3.1.О|гексану, (15,45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептану і (18,48)-2,5- діазабіцикло/2.2.1|гептану, і необов'язково заміщений.
9. Сполука за пп. 1, 2, 3, 4, 5 або 6, де А вибраний з групи, що складається з метилу, етилу, ізопропілу, Е х М дк о БО , , й , і
10. Сполука за пп. 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8 або 9, де Су вибраний з групи, що складається з 2,5- діазабіцикло(|2.2.1|гептану, піперидину, піролідину, азетидину, 2-азатрициклої|3.3.1.1-3,7 |декану, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептану, З-азабіциклоЇ3.1.О|гексану, З-оксабіцикло|3.1.О)гексану, 2-
азабіциклої|2.1.1|гексану, 9-азабіцикло|4.2.1|нонану, 9-азабіциклоЇ3.3.1|нонану, циклобутану, 2- тіа-5-азабіцикло|2.2.1)гептану 2,2-діоксиду, 2-азабіцикло(|2.2.1|гептану, тетрагідро-2Н-пірану, 8- азабіцикло/3.2.1|октану, 3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|октану, і необов'язково заміщений, конкретно, де Су вибраний з групи, що складається з азетидину, (15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептану, (18,48)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|)гептану, (1К,55)-3-азабіцикло|3.1.О|гексану, (15,58)-3- азабіцикло|3.1.ОІгексану, 3З-оксабіцикло!|3.1.О|гексану, (18,55)-3-оксабіциклої3.1.О)гексану, (15,58)-3-оксабіцикло|3.1.О)гексану, (15,45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|1гептану і (18,4Н8)-2,5- діазабіцикло/2.2.1|гептану, і необов'язково заміщений.
11. Сполука за пп. 1, 2, 3, 4, 5 або 6, де Су вибраний з групи, що складається з сту (й ; й ; Ка 7 що о. о сно ге М Ди і .
12. Сполука за пп. 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10 або 11, де А необов'язково заміщений замісниками В» в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Ве, І, -ОН, -СМ, -МО», -5Е5, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сі-вгетероалкілу, -(І7)0--3-8--ленного циклоалкілу, -(І А)0-1-3-8- членного гетероциклоалкілу, -(І ")о--5-6-членного гетероарилу, -(І 7)о--Сварилу, де І" вибраний з групи, що складається з -С(0)-, -С(0О)СН»-,іОСН»е-, -СНгО-, -СНео-, -СН»СН»-, -СНгОСН»-, - М(НсНе-, -М(Сі-залкіл)С Не-, СН»М(Н)-, -СНМ(Сз залкіл)-; де 3-8--ленний циклоалкіл вибраний з групи, що складається з пропану, бутану, пентану і гексану; де 3-8--ленний гетероциклоалкіл вибраний з групи, що складається з оксетану, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, оксепану, азетидину, піролідину, піперидину і азепану; де 5-6--ленний гетероарил вибраний з групи, що складається з піролу, піразолу, імідазолу, тіофену, тіазолу, оксазолу, триазолу, піридину, піримідину, піразину, піридазину; де Сварил являє собою феніл; і де ВА необов'язково заміщений замісниками В" в кількості від 1 до 5, вибраними з Е, СІ, Ве, І, -МН», -ОН, -СМ, -МО», -О0, -5Е5, Сі-4залкілу, Сі-«галогеналкілу, С:-4алкокси, С:-4(галоген)алкіл-С(:0О)-, Сі-4(галоген)алкіл- З(О)0о-2-, Сі-4(галоген)алкіл-М(Н)БЗ(О)о-2-, Сі-4(галоген)алкіл-5(О)0о2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)- З(0)02М(Н)-, Сі-4(галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Сі-4(галоген)алкіл-М(Н)-С(-О)-, ((галоген)алкіл)2М- С(-О)-, Сі.4(галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, / Сі-4(галоген)алкіл-ОС(-О)М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)- Зо С(-О)0-, (галоген)алкіл)2-М-С(-О)0-, Сі-залкілтіо, Сі-залкіламіно і Сі-«діалкіламіно, конкретно, де А необов'язково заміщений замісниками НА в кількості від 17 до 5, вибраними з групи, що складається з НЕ, СІ, Вг, І, СМ, СНзО-, СНз, циклопропілметилу, СЕз і бутилу.
13. Сполука за пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12, де Су необов'язково заміщений замісниками ВСУ в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, що складається з Е, СІ, Ве, І, -ОН, -СМ, -МО», -ЗЕ5, Сі-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сі-вгетероалкілу, -(І СУ)о-1-3-8--ленного циклоалкілу, -
(І. сУ)о--3-8-членного гетероциклоалкілу, -(І СУ)о---5-6--ленного гетероарилу, -(І СУ)о---Сварилу, де І ТУ вибраний з групи, що складається з -С(0)-, -С(О)СНе-, -ОСНе-, -СНгО-, -СНе-, -«СНеСН»-, - снгоснН»е-, -Щ(Н)СНе-, -М(Сі-залкіл)С Не-, СН»М(Н)-, -СНоМ(Сз -залкіл)-; де 3-8--ленний циклоалкіл вибраний з групи, що складається з пропану, бутану, пентану і гексану; де 3-8-членний гетероциклоалкіл вибраний з групи, що складається з оксетану, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, оксепану, азетидину, піролідину, піперидину і азепану; де 5-б-ч-ленний гетероарил вибраний з групи, що складається з піролу, піразолу, імідазолу, тіофену, тіазолу, оксазолу, триазолу, піридину, піримідину, піразину, піридазину; де Сварил являє собою феніл; і де ВСУ необов'язково заміщений замісниками ВРСУ в кількості від 1 до 5, вибраними з Е, СІ, Ве, Ї, - Мне, -ОН, -СМ, -МО», -0, -5Е5, Сі-алкілу, Сі.4галогеналкілу, Сі-алкокси, Сі-4(галоген)алкіл- С(-О)-, Сі-4(галоген)алкіл-5(О)0--, Сі.4(галоген)алкіл-М(Н)Б(О)о-2-, Сі-4(галоген)алкіл-5(О)0-2М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-5(О)02М(Н)-, Сі-4(галоген)алкіл-С(-О)М(Н)-, Сі-4(галоген)алкіл-М(Н)-С(-О)-,
((галоген)алкіл)2М-С(-О)-, С:.4(галоген)алкіл-ЮОС(О)М(Н)-, С:-4(галоген)алкіл-ОС(О)М(Н)-, (галоген)алкіл-М(Н)-С(-О)О-, ((галоген)алкіл)2М-С(-О)0О-, Сі-алкілтіо, Сі-4алкіламіно і С. «діалкіламіно.
14. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з наступних: З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, (з)-1-(3-(6-(6б-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-циклопропілпіримідин-4-іл)-цис-3,6- діазабіцикло|3.2.О)гептан-б-іл)етанон, (7)-3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(/1-(оксетан-3-іл)піролідин-3- іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін, (73-3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-ІЗ-(2-метил-1-піперидил)азетидин-1- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, (73-3-(дифторметокси)-5-(2-(3-фтор-З3-метилпіролідин-1-іл)-6-(З-морфоліно-транс- циклобутил)піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, (7)-3-(дифторметокси)-5-(2-|(цис-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-6-(транс-3- морфоліноциклопентилі|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, (73-3-(дифторметокси)-5-(2-Іцис-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-6-(цИиС-3- морфоліноциклопентилі|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, (73-3-(дифторметокси)-5-(2-трано-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-6-(З-морфоліноазетидин-1- іл)піримідин-4-іл|піридин-2-амін, (53-5-(2-(3З-азабіциклої(2.1.1)гексан-З-іл)-6-(2-окса-7-азаспіро|(4.4|Інонан-7-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, (-3-5-(2-(3З-азабіцикло|2.1.1)гексан-З-іл)-6-(З-метоксипіролідин-1-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, ()-5-(2-(азетидин-1-іл)-6--2-метилморфолін-4-іл)піримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2- амін, ()-5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(2-окса-7-азаспіро|4.4|нонан-7-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, ()-5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(З-метоксипіролідин-1-іл)піримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2- амін, (-3-5-(2-циклопропіл-6-(6-(2-метоксіетил)-цис-3,6-діазабіцикло|3.2.Ф)гептан-3-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, (-3-5-(2-циклопропіл-6-(6-(оксетан-3-іл)-цис-3,6-діазабіцикло/3.2.О)гептан-3-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, (т)-5-І6-(цис-1,3,3а,4,6 ба-гексагідрофурої3,4-с|пірол-5-іл)-2-(3-азабіцикло|2.1.1|гексан-3- іл)піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін, (т3-5-І6-(цис-2,3,3а,4,6 ба-гексагідрофурої|2,3-с|пірол-5-іл)-2-(3-азабіцикло|2.1.1|гексан-3- іл)піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін, (з)-5-(6-(цис-2,3,3а,4,6 ба-гексагідрофурої|2,3-с|пірол-5-іл)-2-(азетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, (-)-5-(б-циклопропіл-4-(1-тетрагідрофуран-З3-ілазетидин-3-іл)-2-піридил|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, (15545)-5-(6-(6-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-(8)-3-фторпіролідин-1-іл)піримідин-4- іл)-2-тіа-5-азабіцикло(|2.2.1|)гептану 2,2-діоксид, (15545)-5-(6-(6-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-((5)-3-фтор-3-метилпіролідин-1- іл)упіримідин-4-іл)-2-тіа-5-азабіцикло|2.2.1|гептану 2,2-діоксид, (15545)-5-(6-(6-аміно-5-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-4- іл)-2-тіа-5-азабіцикло(|2.2.1|)гептану 2,2-діоксид, Іб-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|)-2-(3-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3-іл)піримідин-4-іл|-3- азабіцикло|3.1.0)гексан-3-іл|---метилпропан-2-ол, Іб-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|)|-2-(3-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3-іл)піримідин-4-іл|-2,5- діазабіцикло(|2.2.1|гептан-2-іл|-2-метоксіетанон, 1-К18,55)-6-(6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил/|-2-(3-азабіцикло(|2.1.1|гексан-3- іл)упіримідин-4-іл|-З-азабіциклоЇ3.1.О)гексан-З-іл|Ієтанон, 1-К18,55)-6-(6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил/|-2-(3-азабіцикло|(2.1.1|гексан-3- іл)упіримідин-4-іл|-З-азабіциклоЇ3.1.О)гексан-З-іл|Іпропан-1-он, 1-К18,55)-6-(6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-2-циклопропілпіримідин-4-іл|-3- азабіцикло|3.1.О)гексан-3-іл|Іпропан-1-он, 1-К18,55)-6-(6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-2-циклопропілпіримідин-4-іл|-3- 60 азабіцикло|3.1.О)гексан-З3-іл|іетанон,
1-К18,55)-6-(6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-2-циклопропілпіримідин-4-іл|-3- азабіцикло|3.1.О)гексан-3-іл|---метилпропан-2-ол, 1-К18,55)-6-(6-(б-аміно-5-«(трифторметил)-3-піридил|-2-(3-азабіцикло|2.1.1|гексан-З-іл)/піримідин- 4-іл|-3-азабіциклоЇ3.1.О)гексан-3-іл|-2-метилпропан-2-ол,
1-К18,55)-6-(6-(б-аміно-5-«(трифторметокси)-З-піридил/|-2-(3-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3- іл)упіримідин-4-іл|-З-азабіциклоЇ3.1.О)гексан-З-іл|Ієтанон, 1-К18,55)-6-(6-(б-аміно-5-«(трифторметокси)-З-піридил/|-2-(3-азабіцикло|2.1.1|)гексан-3- іл)упіримідин-4-іл|-З-азабіциклоЇ3.1.0)гексан-3-іл|--е-метилпропан-2-ол, 1-К18,55)-6-(6-(б-аміно-5-«(трифторметил)-3-піридил|-2-(3-азабіцикло|2.1.1|гексан-З-іл)/піримідин-
4-іл|-3-азабіциклоЇ3.1.О)гексан-З3-іл|етанон, 1-К15,45)-5-(6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-2-(3-азабіцикло(|2.1.1|гексан-3- іл)упіримідин-4-іл|-2,5-діазабіцикло(|2.2.1|гептан-2-іл|-2-метокси-2-метилпропан-1-он, 1-К15,45)-5-(6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-2-(3-азабіцикло(|2.1.1|гексан-3- іл)упіримідин-4-іл|-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл|єтанон,
1-К15,45)-5-(6-(б-аміно-5-(трифторметил)-3-піридил/|-2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З-іл)/піримідин- 4-іл|-2,5-діазабіциклої|2.2.1|гептан-2-іл|етанон, 1-К15,58)-6-(6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-2-циклопропілпіримідин-4-іл|-3- азабіцикло|3.1.ОІгексан-3-іл|Іпропан-2-ол енантіомер 1, 1-К15,58)-6-(6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-2-циклопропілпіримідин-4-іл|-3-
азабіцикло|3.1.ОІгексан-3-іл|Іпропан-2-ол енантіомер 2, 1-К15,58)-6-(6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-2-циклопропілпіримідин-4-іл|-3- азабіцикло|3.1.ОІгексан-3-іл|Іпропан-2-ол енантіомер 1, 1-К15,58)-6-(6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-2-циклопропілпіримідин-4-іл|-3- азабіцикло|3.1.ОІгексан-3-іл|Іпропан-2-ол енантіомер 2,
1-11-(І6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-3З-піридил/|-2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-4- іл|Іазетидин-З-ілІпіролідин-2-он, 1-11-(І6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-3З-піридил/|-2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-4- іл|Іазетидин-З3-іл|Іпіперидин-2-он, 1-І3-(2-(б-аміно-5-(дифторметокси)-3-піридил|-6-циклопропіл-4-піридилІ|азетидин-1-іл|-2-
метилпропан-2-ол, 1-І4-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-6-К1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|Іпіримідин-2-іл|І-3-метилпіролідин-3-ол діастереомер 1, 1-І4-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-6-К1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|Іпіримідин-2-іл|І-3-метилпіролідин-3-ол діастереомер 2,
1-(6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-2-(3-азабіцикло(|2.1.1|гексан-3-іл)піримідин-4- іл|Іциклобутанкарбонітрил, 1-(І6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-3-піридил|-2-циклопропілпіримідин-4-іл|-3-метилпіролідин-3-ол енантіомер 1, 1-(І6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-3-піридил|-2-циклопропілпіримідин-4-іл|-3-метилпіролідин-3-ол енантіомер 2, 1-І(І6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-3-піридил|-2-етилпіримідин-4-іл|-3-метилпіролідин-3-ол енантіомер 1, 1-І(І6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-3-піридил|-2-етилпіримідин-4-іл|-3-метилпіролідин-3-ол енантіомер 2,
2-(2-(б-аміно-5-(дифторметокси)-3-піридил|-6-циклопропіл-4-піридил|-2-метилпропаннітрил, сіль мурашиної кислоти, З-(дифторметокси)-5-(2-((5)-3-фтор-3-метилпіролідин-1-іл)-6-((15,45)-7-фтор-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)піримідин-4-іл)піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-6-((15,45)-7-фтор-2-окса-5-
азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)піримідин-4-іл)піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(2,2-дифтор-3-метилциклопропіл)-6-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів, З-(дифторметокси)-5-(2-(2-фторциклопропіл)-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів,
З-(дифторметокси)-5-(2-(2-метилазетидин-1-іл)-6-(15,45)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів, З-(дифторметокси)-5-(2-(2-метилциклопропіл)-6-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів, З-(дифторметоксі)-5-(2-(2-окса-7-азаспіро|3.Яоктан-7-іл)-6-(15,45)-2-тіа-5-
бо азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифтор-1-піперидил)-6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(1,4-оксазепан-4-іл)піримідин-4-іл|Іпіридин- 2-амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(З3-морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(3-морфоліно-цис-циклобутил)піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(3-морфоліно-транс-циклобутил)піримідин-
4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(З-піразол-1-ілазетидин-1-іл)піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(З-піролідин-1-ілазетидин-1-іл)піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(б-окса-3-азабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіримідин-4-іл|піридин-2-амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-К1 В,48)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-І3-(1,4-оксазепан-4-іл)азетидин-1-
іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-І3-(1-піперидил)азетидин-1-іл|Іпіримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-І3-(2,2-диметилморфолін-4-іл)азетидин-1- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-ІЗ-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)лазетидин-1- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-ІЗ-(3-фторазетидин-1-іл)азетидин-1- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-І3-(4-фтор-1-піперидил)азетидин-1-
Зо іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-ІЗ-(диметиламіно)азетидин-1-іл|піримідин- 4-іл|піридин-2-амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-6-(3-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-ілІазетидин-1-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-6-(3-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піролідин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-6-(3-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|-цис-циклобутилі|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-6-(3-(15,45)-2-окса-5-
азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|І-транс-циклобутилі|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-ІЗ3-КЗА)-3-фторпіролідин-1-іл|Іазетидин-1- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-6-(3-((35)-3-фторпіролідин-1-іл|азетидин-1- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-ІЗ-(метил-(гетрагідрофуран-3- іл|Іаміно|азетидин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін енантіомер 1, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-ІЗ-(метил-(гетрагідрофуран-3- іл|Іаміно|азетидин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін енантіомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(З-морфолінопіролідин-1-іл|піримідин-4-
іл|піридин-2-амін енантіомер 1, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(З-морфолінопіролідин-1-іл|піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін енантіомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(З-морфоліноциклопентилі|піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін стереоізомер 1,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(З-морфоліноциклопентилі|піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін стереоізомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(З-морфоліноциклопентилі|піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін стереоізомер 3, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(З-морфоліноциклопентилі|піримідин-4-
бо іл|піридин-2-амін стереоізомер 4,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(5-метоксі-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-2- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін діастереомер 1, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(5-метоксі-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-2- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін діастереомер 2,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(5-метоксі-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-2- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін діастереомер 3, З-(дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-б-піразол-1-ілпіримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3-фтор-1-піперидил)-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3-фтор-2,5-дигідропірол-1-іл)-6-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3-фтор-3З-метилпіролідин-1-іл)-6-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів, З-(дифторметокси)-5-(2-(3-фтор-4-метил-2,5-дигідропірол-1-іл)-6-К15,45)-2-окса-5-
азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3-фторазетидин-1-іл)-6-(1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(3-фторциклобутил)-6-(З-морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів,
З-(дифторметокси)-5-(2-(3-фторциклобутил)-6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів, З-(дифторметокси)-5-(2-(3-фторпіролідин-1-іл)-6-К1 5,45)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів, З-(дифторметокси)-5-(2-(З-метокси-З-метилазетидин-1-іл)-6-К15,45)-2-окса-5-
азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(З-метоксипіролідин-1-іл)-6-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл)упіримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(4,4-дифтор-1-піперидил)-6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін,
Зо З-(дифторметокси)-5-(2-(4-фтор-1-піперидил)-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(5-фтор-2-азабіциклої|2.2.1|гептан-2-іл)-6-К15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів, З-(дифторметокси)-5-(2-К1 В28)-2-фторциклопропіл|-6-К15,45)-2-окса-5-
азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-(18,48,58)-5-фтор-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл|-6-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-К15,25)-2-фторциклопропіл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан- Б-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 1,
З-(дифторметокси)-5-(2-К2А)-2-метилпіролідин- 1-іл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан- Б-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-К28)-4,4-дифтор-2-метилпіролідин-1-іл|-6-К1 5,45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(25)-2-(дифторметил)піролідин-1-іл|-6-К15,45)-2-окса-5-
азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(25)-2-(фторметил)піролідин-1-іл|-6-К15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(25)-2-метилпіролідин-1-іл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан- Б-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-((3А)-3-фтор-3-метилпіролідин- 1-іл|-6-К15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-КЗА)-3-фтор-3-метилпіролідин-1-іл|-6-(3- морфоліноциклобутил)піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-КЗА)-3-фтор-3-метилпіролідин-1-ілІ|-6-(1 8,48)-2-окса-5-
азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-КЗА)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-(1,4-оксазепан-4-іл)піримідин-4-іл|піридин- 2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-КЗА)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-(З-морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-((3А)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-К15,28,45)-2-оксидо-2-тіоній-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-((3А)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-К15,25,45)-2-оксидо-2-тіоній-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 1,
З-(дифторметокси)-5-(2-((3А)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан- Б-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-((3А)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-К15,45)-2-тіа-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, сіль мурашиної кислоти, З-(дифторметокси)-5-(2-((3А8,45)-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-6-К15,45)-2-окса-5-
азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3-фтор-3З-метилпіролідин-1-іл|-6-К1 5,45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3-фтор-3З-метилпіролідин- 1-іл|-6-(3- морфоліноциклобутил)піримідин-4-іл|піридин-2-амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3-фтор-3З-метилпіролідин-1-іл|-6-К1 В,48)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3-фтор-3З-метилпіролідин- 1-іл|-6-(3-(1,4-оксазепан-4-іл)-цис- циклобутиліІпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3-фтор-3З-метилпіролідин-1-іл|-6-(3-К1 5,45)-2-окса-5-
азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|Іциклобутил|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-(1,4-оксазепан-4-іл)піримідин-4-іл|піридин- 2-амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-(З3-морфоліноазетидин- 1-іл)/піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-К1 В,48)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан- Б-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-К15,45)-2-тіа-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-
Зо іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-(цис-3-морфоліноциклопентил|піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін діастереомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-(цис-3-морфоліноциклопентил|піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін енантіомер 1,
З-(дифторметокси)-5-(2-((35)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-(транс-3-морфоліноциклопентил|піримідин- 4-іл|піридин-2-амін суміш діастереомерів, З-(дифторметокси)-5-(2-(2-метилциклопропіл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін діастереомер 1, З-(дифторметокси)-5-(2-(2-метилциклопропіл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-
іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-(дифторметил)азетидин-1-іл|-6-((15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-(дифторметил)піролідин-1-іл|-6-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів,
З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ,З-дифтор-4-метилпіролідин-1-іл|-6-К15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 1, З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ,З-дифтор-4-метилпіролідин-1-іл|-6-К15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-етил-3-фторпіролідин-1-іл|-6-К15,45)-2-окса-5-
азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 1, З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-етил-3-фторпіролідин-1-іл|-6-К15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-фтор-3-(метоксиметил)піролідин- 1-іл|-6-К1 5,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 1,
З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-фтор-3-(метоксиметил)піролідин- 1-іл|-6-К1 5,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-І(З-фтор-3-метилпіролідин-1-іл|-6-(1,4-оксазепан-4-іл)/піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін енантіомер 1, З-(дифторметокси)-5-(2-І(З-фтор-3-метилпіролідин-1-іл|-6-(1,4-оксазепан-4-іл)/піримідин-4-
бо іл|піридин-2-амін енантіомер 2,
З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-фтор-3-метилпіролідин-1-іл|-6-"(З3-морфоліноазетидин-1-іл)піримідин- 4-іл|Іпіридин-2-амін енантіомер 1, З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-фтор-3-метилпіролідин-1-іл|-6-"(З3-морфоліноазетидин-1-іл)піримідин- 4-іл|Іпіридин-2-амін енантіомер 2,
З-(дифторметокси)-5-(2-(З-фтор-З-метилпіролідин-1-іл|-6-/1-(оксетан-з3з-іл)уазетидин-3- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін енантіомер 1, З-(дифторметокси)-5-(2-(З-фтор-З-метилпіролідин-1-іл|-6-/1-(оксетан-з3з-іл)уазетидин-3- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін енантіомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-фторциклопентил/|-6-К1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-
іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 1, З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-фторциклопентил/|-6-К1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін діастереомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-фторциклопентил/|-6-К1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів,
З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-метилпіролідин-1-іл|-6-(15,45)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін діастереомер 1, З-(дифторметокси)-5-(2-ІЗ-метилпіролідин-1-іл|-6-(15,45)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін діастереомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-(5-фтор-2-азабіцикло|2.2 1|гептан-2-іл|-6-(15,45)-2-окса-5-
азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 1, З-(дифторметокси)-5-(2-(цис-3,4-дифторпіролідин-1-ілІ|-6-(1 Н,48)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-(цис-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-6-морфолінопіримідин-4-іл|піридин-2- амін,
З-(дифторметокси)-5-(2-Іцис-3-фтор-4-метилпіролідин-1-іл|-6-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 1, З-(дифторметокси)-5-(2-Іцис-3-фтор-4-метилпіролідин-1-іл|-6-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-(тетрагідрофуран-3-ілІ|-6-К1 5,45)-2-тіа-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-
Зо іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін діастереомер 1, З-(дифторметокси)-5-(2-(тетрагідрофуран-3-ілІ|-6-К1 5,45)-2-тіа-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін діастереомер 2, З-(дифторметокси)-5-(2-цис-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-6-(З3-морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін,
З-(дифторметоксі)-5-(2-етил-6-(3-фторазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметоксі)-5-(2-етил-6-(З-метокси-3-метилазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметоксі)-5-(2-етил-6-(З-метоксіазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметоксі)-5-(2-етил-6-К1 8,55)-3-(гетрагідрофуран-3-іл|-3-азабіциклоїЇ3.1.ОІгексан-б- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін енантіомер 1,
З-(дифторметоксі)-5-(2-етил-6-К1 8,55)-3-(гетрагідрофуран-3-іл|-3-азабіциклоїЇ3.1.ОІгексан-б- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін енантіомер 2, З-(дифторметоксі)-5-(2-етил-6-К15,58)-3-морфоліно-6-біциклої|3.1.ФОІгексаніл|піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін діастереомер 1, З-(дифторметоксі)-5-(2-етил-6-К15,58)-3-морфоліно-6-біциклої|3.1.ФОІгексаніл|піримідин-4-
іл|піридин-2-амін діастереомер 2, З-(дифторметоксі)-5-(2-етил-6-(3-(2-метоксіетил)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-б-іл|піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметоксі)-5-(2-етил-6-(3-(оксетан-3-іл)-3-азабіциклоЇ3.1.О)гексан-б-іл|Іпіримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін,
З-(дифторметоксі)-5-(2-ізопропіл-6-К1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл|піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-норборнан-1-іл-6-(15,45)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(2-норборнан-2-іл-6-(15,45)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5-
іл|піримідин-4-іл|піридин-2-амін суміш діастереомерів,
З-(дифторметоксі)-5-(6-К1 8,48)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-піролідин-1-ілпіримідин- 4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-піролідин-1-ілпіримідин- 4-іл|піридин-2-амін,
З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів, З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(2,2,2- трифторетил)піримідин-4-іл|піридин-2-амін,
З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(5-«(трифторметил)-1,4- дигідропіразол-5-іл|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів, З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(2-окса-7- азаспіро|3.4|октан-7-іл)/піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(1-
(трифторметил)циклопропіл|піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(2-окса-7- азаспіро|4.4|нонан-7-іл)піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін суміш діастереомерів, З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(2-окса-7- азаспіро|3.5|нонан-7-іл)піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін,
З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(6-окса-2- азаспіро|З3.4|октан-2-іл)піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(6-окса-2- азаспіро|3.5|нонан-2-іл)піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(7-окса-2-
азаспіроЇ3.5|нонан-2-іл)піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(гетрагідрофуран-3- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін діастереомер 1, З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(гетрагідрофуран-3- іл|Іпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін діастереомер 2,
З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-тетрагідропіран-4-іл- піримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметоксі)-5-(6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-(2-піридил)піримідин-4- іл|Іпіридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-І6-((35)-3-фторпіролідин-1-іл|-4-(1-(оксетан-3-іл)уазетидин-З-іл|-2-
піридил|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-І(6-(3-(4,4-дифтор-1-піперидил)азетидин-1-іл|-2-(3,3-дифторпіролідин-1- іл)упіримідин-4-іл|піридин-2-амін, З-(дифторметокси)-5-(6-(З-фтор-З-метилпіролідин-1-іл|-4-Г1-(оксетан-з3з-іл)уазетидин-3-ілІ|-2- піридил|піридин-2-амін енантіомер 1,
З-(дифторметокси)-5-(6-(З-фтор-З-метилпіролідин-1-іл|-4-Г1-(оксетан-з3з-іл)уазетидин-3-ілІ|-2- піридил|піридин-2-амін енантіомер 2,
З-(дифторметоксі)-5-(б-етил-4-К1 В8,55)-3-(2-метоксіетил)-3-азабіциклої3.1.О|гексан-б-іл|-2- піридил|піридин-2-амін, З-(дифторметоксі)-5-(б-етил-4-К1 В8,55)-3-(2-метоксіетил)-3-азабіциклої3.1.О|гексан-б-іл|-2-
піридил|піридин-2-амін,
З-(дифторметоксі)-5-(б-етил-4-К1 8,55)-3-(оксетан-3-іл)-3-азабіцикло|3.1.О)гексан-б-іл|-2- піридил|піридин-2-амін, 3-І6-(б-аміно-5-(дифторметокси)-3-піридилі|-2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-4- іл|Іциклобутан суміш діастереомерів,
5-(2-(2-азабіцикло(|2.1.1)гексан-2-іл)-6-(15,45)-7-фтор-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл)піримідин-4-іл)-3--дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2,6-біс(3-фтор-3-(метоксиметил)піролідин-1-іл)/піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2- амін діастереомер 1, 5-(2,6-біс(3-фтор-3-(метоксиметил)піролідин-1-іл)/піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2-
амін діастереомер 2, 5-(2,6-біс(3-фтор-3-(метоксиметил)піролідин-1-іл)/піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2- амін діастереомер 3, 5-(2,6-біс(3-фтор-3-(метоксиметил)піролідин-1-іл)/піримідин-4-іл)-3-(дифторметокси)піридин-2- амін діастереомер 4,
5-(5-(18,55,65)-3-оксабіциклої|3.1.ОІгексан-б-іл)-1-ізопропіл-1Н-піразол-З3-іл)-3-фтор-1Н- піроло|2,3-б|піридин, 5-(6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-(3,3-дифтор-2-метилпіролідин- 1- іл)піримідин-4-іл)-3--дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 1, 5-(6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-(3,3-дифтор-2-метилпіролідин- 1-
бо іл)піримідин-4-іл)-3--дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 2,
5-(6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-2-(тіазол-2-іл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(6-(6-окса-2-азабіцикло/3.2.1|октан-2-іл)-2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 1,
5-(6-(6-окса-2-азабіцикло/3.2.1|октан-2-іл)-2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-4-іл)-3- (дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 2, 5-(2-(2,2-дифторциклопропіл)-6-(1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(2,2-дифторетил)-6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3-
(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(2,3,3а,4,6,ба-гексагідрофурої|2,3-с|пірол-5-іл)-6-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл)піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл)-6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін,
5-(2-(3,3-дифторазетидин- 1-іл)-6-К1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3,3-дифторциклобутил)-6-(З3-морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3,3-дифторциклобутил)-6-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3-
(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(З3-морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3- (трифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З-іл)-6-(1,4-оксазепан-4-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін,
5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-(2-метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З-іл)-6-(2-окса-7-азаспіро|Ї3.октан-7-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З-іл)-6-(2-окса-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-іл)піримідин-4-іл|-3-
Зо (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З-іл)-6-(3-азабіцикло|3.1.О)гексан-З-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З-іл)-6-(3-етокси-3-метилазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін,
5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З-іл)-6-(З-метоксіазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-(З-морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З3-іл)-6-(азетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-
2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К1 8,48)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4- іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1)гексан-3-іл)-6-К1 8,55)-3-(2,2,2-трифторетил)-3-азабіциклої|3.1.ОІгексан- б-іл|Іпіримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін,
5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К1 8,55)-3-(2-метоксіетил)-3-азабіциклої3.1.О|гексан-б- іл|піримідин-4-іл|-3-"-трифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К1 8,55)-3-(2-метоксіетил)-3-азабіциклої3.1.О|гексан-б- іл|піримідин-4-іл|-3--трифторметил)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К1 8,55)-3-(2-метоксіетил)-3-азабіциклої3.1.О|гексан-б-
іл|Іпіримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К1 8,55)-3-(оксетан-3-іл)-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-6б- іл|Іпіримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К1 8,55)-3-(оксетан-3-іл)-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-6б- іл|піримідин-4-іл|-3--трифторметил)піридин-2-амін,
5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К1 8,55)-3-(оксетан-3-іл)-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-6б- іл|піримідин-4-іл|-3-"-трифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К1 8,55)-3-оксабіциклої|3.1.О)гексан-б-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К1 8,55)-3-оксабіциклої|3.1.О)гексан-б-іл|піримідин-4-іл|-3-
бо (трифторметокси)піридин-2-амін,
5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4- іл|- З-циклопропілпіридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4- іл|-3-ізопропоксипіридин-2-амін,
5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4- іл|- 3-«трифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4- іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-
іл|- 3-«трифторметил)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4- іл|- 3--(циклопропокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З-іл)-6-К15,45)-5-(2-метоксіетил)-2,5-діазабіциклої|2.2.1|гептан-2- іл|Іпіримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін,
5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З-іл)-6-К15,45)-5-(2-метоксіетил)-2,5-діазабіциклої|2.2.1|гептан-2- іл|піримідин-4-іл|-3--трифторметил)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З-іл)-6-К15,45)-5-(2-метоксіетил)-2,5-діазабіциклої|2.2.1|гептан-2- іл|піримідин-4-іл|-3-"-трифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіцикло|2.1.1гексан-3-іл)-6-К15,5Н8)-3-(1-метилімідазол-2-іл)-3-
азабіцикло|3.1.ОІгексан-б-іл|піримідин-4-іл|-3--(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-К15,58)-3-тіазол-2-іл-3-азабіциклої|3.1.О0)гексан-6- іл|Іпіримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-(З-морфолінопіролідин-1-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 1,
5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-6-(З-морфолінопіролідин-1-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 2, 5-(2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)-б-морфолінопіримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2- амін, 5-(2-(3-азабіцикло|2.2.1|гептан-3-іл)-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-
Зо іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін суміш діастереомерів, 5-(2-(3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-З-іл)-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4- іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(4-азаспіро|(2.4)гептан-4-іл)-6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін,
5-(2-(4-біцикло|2.2.2|октаніл)-6-(1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(5,5-дифтор-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін суміш діастереомерів, 5-(2-(5,5-дифтор-3-азабіцикло|2.2.1|гептан-3-іл)-6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-
іл|піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін суміш діастереомерів, 5-(2-(5-азаспіро|2.4|гептан-5-іл)-6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(6,6-дихлор-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-3-іл)-6-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін,
5-(2-(6,6-дихлор-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-3-іл)-6-К1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл|Іпіримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(6,6-дифтор-3-азабіцикло|3.2.0|гептан-3-іл)-6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5- іл|піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін суміш діастереомерів, 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(2-окса-7-азаспіро|3.5|нонан-7-іл)піримідин-4-іл|-3-
(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(З3-метокси-3-метилазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(З-метоксіазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(6-окса-2-азаспіро|3.4октан-2-іл)піримідин-4-іл|-3-
(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-К1 В,48)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-К1 8,55)-3-(2-метоксіетил)-3-азабіциклої|3.1.О)гексан-б-іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін,
5-(2-(азетидин-1-іл)-6-К1 А,55)-3-(оксетан-3-іл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-б-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін,
5-(2-(азетидин-1-іл)-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (трифторметил)піридин-2-амін, 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-К15,45)-2-тіа-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(ЗА)-3-фторпіролідин-1-іл|піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-
амін, 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(35)-3-фторпіролідин-1-іл|піримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2- амін, 5-(2-(азетидин-1-іл)-6-(Іцис-3,4-дифторпіролідин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-3--(дифторметокси)піридин-2- амін,
5-(2-(цис-2,3,3а,4,6, ба-гексагідрофурої|2,3-с|пірол-5-іл)-6-К1 5,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3-"(трифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 1, 5-(2-(цис-2,3,3а,4,6, ба-гексагідрофурої|2,3-с|пірол-5-іл)-6-К1 5,45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3-"'трифторметил)піридин-2-амін діастереомер 2, 5-(2,6-біс(азетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін,
5-2-(2,2-дифторциклопропіл)метил|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл|піримідин- 4-ілІ-3-(-дифторметокси)піридин-2-амін суміш діастереомерів, 5-(2-(Заз5,бав)-1,3,3а,4,6 ба-гексагідрофурої3,4-с|пірол-5-іл|-6-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3--(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-(ЗА)-3-фтор-3З-метилпіролідин-1-ілІ|-6-К(1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-
іл|піримідин-4-іл|-3--трифторметил)піридин-2-амін, 5-(2-(35)-3-фтор-3З-метилпіролідин-1-іл|-6-К1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл|піримідин-4-іл|-3--трифторметил)піридин-2-амін, 5-(2-(35)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-(3-морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3- (трифторметокси)піридин-2-амін,
Зо 5-(2-(35)-3-фторпіролідин-1-іл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (трифторметил)піридин-2-амін, 5-(2-П1-циклопропілетил|-6-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 1, 5-(2-П1-циклопропілетил|-6-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3-
(дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 2, 5-(2-(2,2-дифтор-5-азаспіро|2.4)гептан-5-іл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5- іл|піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 1, 5-(2-(2,2-дифтор-5-азаспіро|2.4)гептан-5-іл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5- іл|піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 2,
5-(2-(2,2-дифторциклопропіл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 1, 5-(2-(2,2-дифторциклопропіл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 2, 5-(2-ІЗ,З-дифторциклопентилі|-6-К1 5,45)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5-іл|Іпіримідин-4-іл|-3-
(дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 1, 5-(2-ІЗ,З-дифторциклопентилі|-6-К1 5,45)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5-іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 2, 5-(2-(З-азабіцикло|2.2.1|гептан-3-іл|-6-(15,45)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4- іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 1,
5-(2-(З-азабіцикло|2.2.1|гептан-3-іл|-6-(15,45)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4- іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 2, 5-(2-ІЗ-фтор-3-метилпіролідин-1-іл|-6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл|піримідин-4- іл|- 3--трифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 1, 5-(2-ІЗ-фтор-3-метилпіролідин-1-іл|-6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл|піримідин-4-
іл|- 3--трифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 2, 5-(2-І5,5-дифтор-3-азабіцикло|2.2.1|гептан-3-іл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл|піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 1, 5-(2-І5,5-дифтор-3-азабіцикло|2.2.1|гептан-3-іл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5- іл|піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 2,
5-(2-Іцис-2-азабіцикло|3.1.О)гексан-2-іл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5- іл|піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 1, 5-(2-Іцис-2-азабіцикло|3.1.О)гексан-2-іл|-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5- іл|піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 2,
5-(2-циклобутил-6-(З-морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3--(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклобутил-6-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопентил-6-(З3-морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2- амін,
5-(2-циклопентил-6-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-(1-циклопропілпіразол-4-іл)піримідин-4-іл|-3--(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-(1-етилпіразол-4-іл)піримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-(2-метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл|-3--(дифторметокси)піридин-2-амін,
5-(2-циклопропіл-6-(3-фторазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-(З-метокси-3-метилазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин- 2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-(З-метоксіазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-(З-морфоліноазетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін,
5-(2-циклопропіл-6-К1 8,55)-3-(2,2,2-трифторетил)-3-азабіциклоїЇ3.1.ОІгексан-б-іл|Іпіримідин-4-іл|- З-(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-(1 8,55)-3-(2-метоксіетил)-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-б-іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-((1 8,55)-3-(оксетан-3-іл)-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-б-іл|Іпіримідин-4-іл|-3-
(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-К1 8,55)-3-(тетрагідрофуран-3-іл|-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-б-іл|Іпіримідин-4- іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 1, 5-(2-циклопропіл-6-(1 8,55)-3-(тетрагідрофуран-3-іл|-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-б-іл|Іпіримідин-4- іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 2,
Зо 5-(2-циклопропіл-6-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (трифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-((15,45)-2-тіа-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3-
(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-(15,45)-5-(2,2-дифторетил)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2-іл|піримідин-4-іл|- З-(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-(15,45)-5-(2-метоксіетил)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл|піримідин-4-іл|-3- (трифторметил)піридин-2-амін,
5-(2-циклопропіл-6-(15,45)-5-(2-метоксіетил)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-(15,45)-5-(2-метоксіетил)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл|піримідин-4-іл|-3- (трифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-К15,5Н8)-3-(25)-2-метоксипропіл|-З-азабіциклої|3.1.ОІгексан-б-іл|піримідин-4-
іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-((15,58)-3-(З-метилоксетан-3-іл)уметил|-З-азабіциклої|3.1.О|гексан-б- іл|Іпіримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-К15,58)-3-морфоліно-6-біциклоїЇ3.1.ОІгексаніл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 1,
5-(2-циклопропіл-6-К15,58)-3-морфоліно-6-біциклоїЇ3.1.О|гексаніл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 2, 5-(2-циклопропіл-6-(ЗА)-3-фторпіролідин-1-іл|піримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-((35)-3-фторпіролідин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-3--(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-циклопропіл-6-(1-(2-метоксіетил)-4-піперидиліІпіримідин-4-іл|-3--(дифторметокси)піридин-2-
амін, 5-(2-циклопропіл-6-|1-(оксетан-3-іл)-4-піперидил|піримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2- амін, 5-(2-циклопропіл-6-(1-(оксетан-3-іл)уазетидин-3-іл|піримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2- амін,
5-(2-циклопропіл-6-(2-метил-4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 1, 5-(2-циклопропіл-6-(2-метил-4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 2,
5-(2-циклопропіл-6-І3-(2-метоксіетил)-3-азабіцикло(|3.3.1|нонан-7-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 2, 5-(2-циклопропіл-6-ІЗ-(оксетан-З3-іл)-3-азабіцикло|3.3.1|нонан-7-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 1, 5-(2-циклопропіл-6-(З-метил-4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-3-
(дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 1, 5-(2-циклопропіл-6-(З-метил-4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 2, 5-(2-циклопропіл-6-ІЗ-морфолінопіролідин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 1,
5-(2-циклопропіл-6-ІЗ-морфолінопіролідин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 2, 5-(2-циклопропіл-6-(4-(2-метоксіетил)-2-метилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-З3- (дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 1, 5-(2-циклопропіл-6-(4-(2-метоксіетил)-2-метилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-З3-
(дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 2, 5-(2-циклопропіл-6-(4-(2-метоксіетил)-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-З3- (дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 1, 5-(2-циклопропіл-6-(4-(2-метоксіетил)-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-З3- (дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 2,
5-(2-циклопропіл-6-|6б-(оксетан-З3-іл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл|Іпіримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(2-трет-бутил-6-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл|піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(6-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З-іл)-4-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|-2-піридилі|-
Зо З-(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-І(6-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З-іл)-4-/1-(оксетан-3-іллуазетидин-3-іл|-2-піридил|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-І6-(З-фторазетидин-1-іл)-4-(/1-(оксетан-3-іл)-4-піперидил|-2-піридил|-3-«трифторметил)піридин- 2-амін,
5-І6-(З-метоксіазетидин-1-іл)-4-(/1-(оксетан-3-іл)-4-піперидил|-2-піридил/|-3- (трифторметил)піридин-2-амін, 5-(6-(азетидин-1-іл)-2-(35)-3-фторпіролідин-1-іл|піримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2- амін, 5-І6-«(азетидин-1-іл)-2-(Іцис-3,4-дифторпіролідин-1-іл|Іпіримідин-4-іл|-3--(дифторметокси)піридин-2-
амін, 5-(6-(азетидин-1-іл)-2-циклобутилпіримідин-4-іл|-3--(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-І6-(азетидин-1-іл)-2-циклопропілпіримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(6-(азетидин-1-іл)-4-К1 8,55)-3-(оксетан-З3-іл)-3-азабіцикло|3.1.О)гексан-б-іл|-2-піридил|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін,
5-І6-«(азетидин-1-іл)-4-/1-(оксетан-3-іллазетидин-3-іл|-2-піридил|-3-(дифторметокси)піридин-2- амін, 5-І6-(цис-1,3,3а,4,6,ба-гексагідрофурої3,4-с|пірол-5-іл)-2-(азетидин-1-іл)піримідин-4-іл|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-І6-К18,45)-3-азабіцикло|2.2.1|гептан-3-іл|-2-(3З-азабіциклої|2.1.1|гексан-3-іл)піримідин-4-іл|-3-
(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-І6-К15,45)-5-(2,2-дифторетил)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл|-2-(3,3-дифторпіролідин-1- іл)піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін, 5-І6-К15,45)-5-(2,2-дифторетил)-2,5-діазабіцикло(|2.2.1|гептан-2-іл|-2-ІЗ-фтор-З-метилпіролідин- 1-іл|Іпіримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 1,
5-І6-К15,45)-5-(2,2-дифторетил)-2,5-діазабіцикло(|2.2.1|гептан-2-іл|-2-ІЗ-фтор-З-метилпіролідин- 1-іл|Іпіримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 2, 5-І6-((Ва)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(3,3-дифторпіролідин-1- іл)піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 1, 5-І6-((Ва)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(3,3-дифторпіролідин-1-
бо іл)піримідин-4-іл|-3--дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 2,
5-І6-Кваг)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-((35)-3-фтор-З-метилпіролідин- 1-іл|Іпіримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 1, 5-І6-Кваб5)-3,4,6,7,8,ва-гексагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразин-2-іл|-2-(35)-3-фтор-З-метилпіролідин- 1-іл|Іпіримідин-4-іл|-3-(дифторметокси)піридин-2-амін діастереомер 2, 5-Іб-циклопропіл-4-(З-морфоліноазетидин-1-іл)-2-піридил|-3-(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(б-циклопропіл-4-((1 В8,55)-3-(2-метоксіетил)-3-азабіциклої3.1.О|гексан-б-іл|-2-піридил/|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-(б-циклопропіл-4-(1 В8,55)-3-(оксетан-3-іл)-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-б-іл|-2-піридил|-3- (дифторметокси)піридин-2-амін, 5-Іб-циклопропіл-4-(1-(2-метоксіетил)азетидин-3-іл|-2-піридил|-3-(дифторметокси)піридин-2- амін, 5-Іб-циклопропіл-4-(1-(оксетан-3-іл)-4-піперидил|-2-піридил|-3-(дифторметокси)піридин-2-амін, 5-Іб-циклопропіл-4-(1-(оксетан-3-іл)піролідин-3-іл|-2-піридил|-3--дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 1, 5-Іб-циклопропіл-4-(1-(оксетан-3-іл)піролідин-3-іл|-2-піридил|-3--дифторметокси)піридин-2-амін енантіомер 2 або б-циклопропіл-5'-(дифторметоксі)-4-(1-(оксетан-3-іл)уазетидин-3-іл)-(2,3'-біпіридин|-6'-амін.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, яка являє собою 3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- дифторпіролідин- 1-іл)-6-І3-15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Ііазетидин- 1- іл|Іпіримідин-4-іл|піридин-2-амін Мн, (в) Е М сх ва р І ОМ : хх ХХ п М М й чу г
16. Сполука за будь-яким оз пп. 1-14, яка являє собою 1-Щ(18,55)-6-І6-(б-аміно-5- (трифторметокси)-З-піридил/|-2-(3-азабіцикло|(2.1.1|гексан-3-іл)піримідин-4-іл|-3- азабіцикло|3.1.ОІгексан-3-іл|---метил-пропан-2-ол Мн, (в) Е М" тк Е ря Е Що Он М т р.
2 Зо 17. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, яка являє собою 1-(18,55)-6-І6-(б-аміно-5-(трифторметил)- З-піридил/|-2-(3-азабіциклої|2.1.1|гексан-З-іл)/піримідин-4-іл|-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-іл|-2- метилпропан-2-ол
МН СЕ Е Її й: Е ря ЩІ й М і, , р но .
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, яка являє собою |б-аміно-5-(дифторметокси)-З-піридил|-2- (З-азабіцикло(2.1.1|гексан-3-іл)піримідин-4-іл|-3-азабіциклої|3.1.О)гексан-3-іл|-2-метилпропан-2- ол МН, (в) Е М хх ва р Е Що щу Ж УТ Оюд щ но І
19. Сполука за будь-яким оз пп. 1-14, яка являє собою 1-(15,45)-5-І6-(б-аміно-5- (дифторметокси)-З-піридил|-2-(3-азабіцикло|2.1.1)гексан-3-іл)піримідин-4-іл|-2,5- діазабіцикло(|2.2.1|гептан-2-іл|І-2-метокси-2-метилпропан-1-он МН, (в) Е М хх ва р І Що с М ІЙ з Ї
20. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, яка являє собою |б-аміно-5-(дифторметокси)-3-піридил|-2- (З-азабіцикло(2.1.1|гексан-3-іл)піримідин-4-іл|-2,5-діазабіцикло|2.2 1|)гептан-2-іл|-2-метоксіетанон
МН, (в) Е М сх ва р І ЩІ С М ІЙ ; рак Ї
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, яка являє собою 3-(дифторметокси)-5-(2-(3-фтор-3- метилпіролідин-1-іл)-6-(1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2- амін МН, (в) Е М сх ва р І Щі Ск М М Е чу сн,
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, яка являє собою (х)-3-(дифторметокси)-5-(2-(3-фтор-3- метилпіролідин-1-іл)-6-(З3-морфоліно-транс-циклобутил)піримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін Мн, (в) Е МО ва р І Ом ку Х Е у
23. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, яка являє собою 3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)-6-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|)гептан-5-іл|-цис- циклобутиліІпіримідин-4-іл|Іпіридин-2-амін
МН, (в) Е р Е ОМ с р Е я Е сій
24. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, яка являє собою 3-(дифторметокси)-5-(2-(цис-З3-фтор-4- метилпіролідин-1-іл|-6-(15,45)-2-окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан-5-іл|піримідин-4-іл|піридин-2- амін Мн, (в) Е р І Щі с М М сн, чу Е
25. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів для застосування як лікарського засобу.
26. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 або 24 і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або ексципієнт.
27. Сполука формули І-ї або формули І за будь-яким з пп. 1-24 для застосування для інгібування або запобігання дегенерації нейрона центральної нервової системи (ЦНС) або його частини, конкретно, де зазначене введення сполуки формули 1-І або формули І в нейрон ЦНС виконують іп міт, більш конкретно, де зазначене введення сполуки формули І-І або формули І в нейрон ЦНС включає пересадку або імплантацію нейрона ЦНС пацієнту-людині після введення агента.
28. Сполука формули І-І або формули І за будь-яким з пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для зменшення прогресу нейродегенеративного захворювання або стану у пацієнта, що страждає їм, де спосіб включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І-І або формули І або її фармацевтично прийнятної солі, конкретно, де зазначене нейродегенеративне захворювання або стан вибрано з групи, що складається з: хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, хвороби Паркінсона, синдромів паркінсонізм-плюс, бічного аміотрофічного склерозу (БАС), ішемії, удару, внутрішньочерепного крововиливу, внутрішньомозкового крововиливу, невралгії трійчастого нерва, невралгії язикоглоткового нерва, паралічу Белла, важкої міастенії, м'язової дистрофії, прогресуючої м'язової атрофії, первинного латерального склерозу (ПЛС), псевдобульбарного синдрому, прогресуючого Зо бульбарного паралічу, спінальної м'язової атрофії, спадкової м'язової атрофії, синдромів міжхребетних дисків, шийного спондильозу, поразок нервових сплетень, компресійного синдрому верхньої апертури грудної клітки, периферичних нейропатій, порфірії, множинної системної атрофії, прогресуючого над'ядерного паралічу, кортикобазальної дегенерації,
деменції з тільцями Леві, лобово-скроневої деменції, демієлінізуючих захворювань, синдрому
Гійєна-Барре, розсіяного склерозу, хвороби Шарко-Марі-Тута, пріонної хвороби, хвороби Крейцфельдта-Якоба, синдрому Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (ПИШ), фатального сімейного безсоння (ФСБ), губчастої енцефалопатії великої рогатої худоби, хвороби Піка,
епілепсії, комплексу СНІД-деменції, пошкодження нерва, викликаного дією токсичних сполук,
вибраних з групи, що складається з важких металів, промислових розчинників, лікарських засобів і хіміотерапевтичних засобів; пошкодження нервової системи, викликаного фізичною, механічною або хімічною травмою, глаукоми, решітчастої дистрофії, пігментного ретиніту,
вікової макулярної дегенерації (ВМД), дегенерації фоторецепторів, обумовленої вологою або сухою ВМД, іншої дегенерації сітківки, друз очного нерва, оптичної нейропатії і невриту очного нерва.
UAA201511803A 2013-05-01 2014-04-30 Бігетероарильні сполуки та їх застосування UA121016C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361817966P 2013-05-01 2013-05-01
PCT/CN2014/076654 WO2014177060A1 (en) 2013-05-01 2014-04-30 Biheteroaryl compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121016C2 true UA121016C2 (uk) 2020-03-25

Family

ID=51841525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201511803A UA121016C2 (uk) 2013-05-01 2014-04-30 Бігетероарильні сполуки та їх застосування

Country Status (23)

Country Link
US (8) US9266862B2 (uk)
EP (1) EP2991978A4 (uk)
JP (4) JP6229042B2 (uk)
KR (2) KR101836431B1 (uk)
CN (2) CN105431420B (uk)
AR (1) AR096151A1 (uk)
AU (2) AU2014261894C1 (uk)
BR (1) BR112015027055B1 (uk)
CA (1) CA2911051C (uk)
CL (1) CL2015003147A1 (uk)
CR (2) CR20200177A (uk)
EA (3) EA038235B1 (uk)
HK (1) HK1219276A1 (uk)
IL (2) IL296526A (uk)
MA (3) MA38624A1 (uk)
MX (1) MX2015015130A (uk)
MY (1) MY182082A (uk)
PE (2) PE20200447A1 (uk)
PH (1) PH12015502410A1 (uk)
SG (2) SG11201509027WA (uk)
TW (3) TWI622587B (uk)
UA (1) UA121016C2 (uk)
WO (1) WO2014177060A1 (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX363118B (es) * 2012-05-03 2019-03-11 Genentech Inc Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2).
MX2015009270A (es) * 2013-01-18 2015-10-30 Hoffmann La Roche Pirazoles sustituidos en posicion 3 y uso de los mismos como inhibidores de la cinasa cremallera de leucinas dual (dlk).
RU2015147601A (ru) * 2013-05-01 2017-06-05 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг С-связанные гетероциклоалкилзамещенные пиримидины и их применения
MA38624A1 (fr) 2013-05-01 2017-02-28 Hoffmann La Roche Composés bihétéroaryle et leurs utilisations
MX2016008110A (es) * 2013-12-20 2016-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol como inhibidores de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) y usos de los mismos.
CN104926716A (zh) * 2015-06-10 2015-09-23 哈尔滨工业大学 吡啶衍生物2,6-二[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吡啶及其合成方法
CA3035195A1 (en) * 2016-08-29 2018-03-08 Michael J. Soth Inhibitors of dual leucine zipper (dlk) kinase for the treatment of disease
EP3551610B1 (en) 2016-12-08 2021-08-11 Board of Regents, The University of Texas System Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (dlk) kinase for the treatment of disease
TWI805595B (zh) 2017-07-14 2023-06-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 二環酮化合物及其使用方法
WO2019072942A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag BICYCLIC COMPOUNDS FOR USE AS INHIBITORS OF KINASE RIP1
ES2946551T3 (es) * 2017-10-17 2023-07-20 Palau Pharma S L U Síntesis de compuestos de 4-aminopirimidina
MX2020003451A (es) 2017-10-31 2020-08-03 Hoffmann La Roche Sulfonas y sulfoxidos biciclicos y metodos de uso de los mismos.
CN112074519A (zh) 2018-04-20 2020-12-11 豪夫迈·罗氏有限公司 作为rip1激酶抑制剂用于治疗e.g.肠易激综合征（ibs）的n-[4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺衍生物和有关化合物
JP2022516651A (ja) 2019-01-11 2022-03-01 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式ピロロトリアゾールケトン化合物及びその使用方法
CA3128416A1 (en) * 2019-01-31 2020-08-06 The National Institutes of Pharmaceutical R&D Co., Ltd. Aromatic ring or heteroaromatic ring compounds, preparation method therefor and medical use thereof
US11560366B2 (en) 2019-10-21 2023-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease
MX2023003759A (es) * 2020-10-02 2023-04-24 Genentech Inc Proceso para la preparacion de compuestos de biheteroarilo y formas cristalinas de estos.
CA3229861A1 (en) * 2021-09-01 2023-03-09 John F. BROGNARD Mixed lineage kinase inhibitors and methods of use
CA3235739A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Yousef Najajreh Allosteric inhibitor compounds for overcoming cancer resistance

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
JPH07509250A (ja) 1992-07-27 1995-10-12 アメリカ合衆国 血液脳バリヤーへのリポソームの標的化
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
US20020065259A1 (en) 2000-08-30 2002-05-30 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
ES2367141T3 (es) 2002-09-30 2011-10-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de azol-pirimidina condensados.
AU2003302676A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Artificial low-density lipoprotein carriers for transport of substances across the blood-brain barrier
EP1663239A4 (en) 2003-09-10 2008-07-23 Cedars Sinai Medical Center KALIUM CHANNEL-MEDIATED FEEDING OF MEDICINES BY THE BLOOD BRAIN BARRIER
GB0508471D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Celltech R&D Ltd Therapeutic agents
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
WO2008064244A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phosphoinositide modulation for the treatment of neurodegenerative diseases
AU2008213808B2 (en) * 2007-02-06 2011-11-10 Novartis Ag PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
US8293747B2 (en) 2007-07-19 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
US20100056609A1 (en) 2008-08-26 2010-03-04 Washington University Methods and compositions for inhibition of axonal degeneration by modulation of the dlk/jnk pathway
MX2011004585A (es) * 2008-10-31 2011-06-01 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de fosfatidilinositol-3-cinasa (p13k) y un inhibidor de mtor.
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
EP2475375A4 (en) * 2009-09-09 2013-02-20 Avila Therapeutics Inc PI3 KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
CN104043126A (zh) 2009-10-22 2014-09-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 轴突变性的调节
GB201004200D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Univ Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
CA2800176C (en) 2010-05-24 2018-08-28 University Of Rochester Bicyclic heteroaryl kinase inhibitors and methods of use
CA2829558A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Celgene Avilomics Research, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
MA38624A1 (fr) * 2013-05-01 2017-02-28 Hoffmann La Roche Composés bihétéroaryle et leurs utilisations
CN103483345B (zh) 2013-09-25 2016-07-06 中山大学 Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用
JP5920747B1 (ja) 2015-04-07 2016-05-18 エイピーエス．エスエイ アプリケーションプログラムおよびカード

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020079264A (ja) 2020-05-28
MX2015015130A (es) 2016-02-18
AU2014261894B2 (en) 2018-10-18
EA201792471A1 (ru) 2018-04-30
TWI622587B (zh) 2018-05-01
CA2911051C (en) 2021-08-17
AR096151A1 (es) 2015-12-09
SG11201509027WA (en) 2015-12-30
AU2019200249B2 (en) 2020-10-15
MA42164B1 (fr) 2019-12-31
JP2016518383A (ja) 2016-06-23
KR20180026806A (ko) 2018-03-13
US20200171029A1 (en) 2020-06-04
JP6655052B2 (ja) 2020-02-26
CN110003178A (zh) 2019-07-12
US20170239246A9 (en) 2017-08-24
US9266862B2 (en) 2016-02-23
PE20161063A1 (es) 2016-10-22
CN105431420A (zh) 2016-03-23
AU2014261894C1 (en) 2019-07-11
EP2991978A4 (en) 2016-09-14
EA038235B1 (ru) 2021-07-28
EA201991064A1 (ru) 2020-02-28
EA029568B8 (ru) 2018-08-31
MY182082A (en) 2021-01-18
AU2014261894A1 (en) 2015-10-29
KR102002265B1 (ko) 2019-07-19
NZ712934A (en) 2020-10-30
USRE47848E1 (en) 2020-02-11
IL296526A (en) 2022-11-01
US20160158234A1 (en) 2016-06-09
CL2015003147A1 (es) 2016-06-17
EA033084B1 (ru) 2019-08-30
US20160052940A1 (en) 2016-02-25
JP6229042B2 (ja) 2017-11-08
TW201800403A (zh) 2018-01-01
MA48577A1 (fr) 2021-03-31
US20180133219A1 (en) 2018-05-17
US20200188397A1 (en) 2020-06-18
US20140328805A1 (en) 2014-11-06
CR20150589A (es) 2015-12-07
JP2018035187A (ja) 2018-03-08
IL242164B (en) 2021-04-29
TWI710558B (zh) 2020-11-21
NZ750661A (en) 2020-11-27
US20180117044A1 (en) 2018-05-03
BR112015027055B1 (pt) 2023-09-26
CN105431420B (zh) 2019-08-13
US11129832B2 (en) 2021-09-28
BR112015027055A2 (pt) 2017-07-25
CN110003178B (zh) 2022-02-25
KR101836431B1 (ko) 2018-03-09
TW201841907A (zh) 2018-12-01
SG10201707002VA (en) 2017-10-30
PH12015502410A1 (en) 2016-02-22
JP2023011775A (ja) 2023-01-24
TW201506018A (zh) 2015-02-16
PE20200447A1 (es) 2020-02-28
MA42164A1 (fr) 2019-01-31
HK1219276A1 (zh) 2017-03-31
EP2991978A1 (en) 2016-03-09
KR20160003241A (ko) 2016-01-08
CA2911051A1 (en) 2014-11-06
AU2019200249A1 (en) 2019-01-31
MA38624A1 (fr) 2017-02-28
WO2014177060A1 (en) 2014-11-06
EA201592060A1 (ru) 2016-02-29
EA029568B1 (ru) 2018-04-30
US10010549B2 (en) 2018-07-03
US10028954B2 (en) 2018-07-24
CR20200177A (es) 2020-06-28
BR112015027055A8 (pt) 2020-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121016C2 (uk) Бігетероарильні сполуки та їх застосування
EP2991977B1 (en) C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
JP6267193B2 (ja) 置換ジピリジルアミン類及びそれらの使用
IL275183A (en) Converted benzamides 3,1 – thiazole – 2 – il
RU2690679C2 (ru) Новые пиримидинимидазоламины в качестве модуляторов активности киназы
EP3256132A1 (en) Pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer