JP2023011775A - ビヘテロアリール化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】疾患(例えば、神経変性疾患)の処置のための新規化合物を提供する。【解決手段】式(I-I):TIFF2023011775000439.tif39169[式中、R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキル;X1は、N又はC-R4;X2は、N又はCH;Aは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ジアルキルアミノ、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され;Cyは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択される]で示される化合物又はその塩を提供する。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2013年5月1日に出願された米国仮特許出願第61/817,966号の恩典を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、2013年5月1日に出願された米国仮特許出願第61/817,966号の恩典を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防のために有用な有機化合物、特に、神経変性疾患及び障害を処置するために有用なDLKの阻害剤に関する。
本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防のために有用な有機化合物、特に、神経変性疾患及び障害を処置するために有用なDLKの阻害剤に関する。
発明の背景
ニューロン又は軸索変性は、神経系の適切な発達に中心的な役割を果たし、そして例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障、アルツハイマー病、及びパーキンソン病、ならびに脳及び脊髄に対する外傷性損傷を含む多くの神経変性疾患の特徴である。参照により本明細書に組み入れられる最近の特許公報、国際公開公報第2011/050192号は、神経細胞死を引き起こす、MAP3K12とも称されるデュアルロイシンジッパーキナーゼ(DLK)の役割を説明している。神経変性疾患及び損傷は、患者及び介護者を打ちのめしており、そして大きな経済的負担をももたらし、年間コストは、現在、米国国内だけで数千億ドルを超える。これらの疾患及び状態のための最新の処置は、不十分である。これらの疾患によって作り出される問題の緊急性に加えて、多くのこのような疾患は、年齢関連性であり、したがってこれらの発生率は、人口動態が変化するにつれて急速に増加しているという事実がある。例えば、ニューロン中のDLKの阻害によることを含む、神経変性疾患及び神経系損傷を処置するための効果的なアプローチの開発の大きな必要性が存在する。
ニューロン又は軸索変性は、神経系の適切な発達に中心的な役割を果たし、そして例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障、アルツハイマー病、及びパーキンソン病、ならびに脳及び脊髄に対する外傷性損傷を含む多くの神経変性疾患の特徴である。参照により本明細書に組み入れられる最近の特許公報、国際公開公報第2011/050192号は、神経細胞死を引き起こす、MAP3K12とも称されるデュアルロイシンジッパーキナーゼ(DLK)の役割を説明している。神経変性疾患及び損傷は、患者及び介護者を打ちのめしており、そして大きな経済的負担をももたらし、年間コストは、現在、米国国内だけで数千億ドルを超える。これらの疾患及び状態のための最新の処置は、不十分である。これらの疾患によって作り出される問題の緊急性に加えて、多くのこのような疾患は、年齢関連性であり、したがってこれらの発生率は、人口動態が変化するにつれて急速に増加しているという事実がある。例えば、ニューロン中のDLKの阻害によることを含む、神経変性疾患及び神経系損傷を処置するための効果的なアプローチの開発の大きな必要性が存在する。
発明の概要
一態様において、本発明は、式I-I:
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC-R4であり、ここで、R4は、-F、-Cl、-Br、I、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール、-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、-O-、-N(H)-、-S-、-N(C1-6アルキル)-、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、-O-、-N(H)-、-N(C1-6アルキル)-、-S-、=O、C1-4アルキレン、C1-4アルケニレン、C1-4アルキニレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン及びC1-4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、=O、-NH2、-CN、-NO2及び-SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されているか;あるいは
R1及びR4は、一緒になって、5~6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ジアルキルアミノ、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリール、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)RR1b、-(LA)0-1-C(=O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(=O)RR1a、-(LA)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)及び-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)からなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LCy)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LCy)0-1-フェニル、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)RRCb、-(LCy)0-1-C(=O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(=O)RRCa、-(LCy)0-1-P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)及び-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、-O-、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。
一態様において、本発明は、式I-I:
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC-R4であり、ここで、R4は、-F、-Cl、-Br、I、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール、-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、-O-、-N(H)-、-S-、-N(C1-6アルキル)-、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、-O-、-N(H)-、-N(C1-6アルキル)-、-S-、=O、C1-4アルキレン、C1-4アルケニレン、C1-4アルキニレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン及びC1-4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、=O、-NH2、-CN、-NO2及び-SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されているか;あるいは
R1及びR4は、一緒になって、5~6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ジアルキルアミノ、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリール、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)RR1b、-(LA)0-1-C(=O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(=O)RR1a、-(LA)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)及び-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)からなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LCy)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LCy)0-1-フェニル、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)RRCb、-(LCy)0-1-C(=O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(=O)RRCa、-(LCy)0-1-P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)及び-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、-O-、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。
一態様において、本発明は、式I:
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC-R4であり、ここで、R4は、-F、-Cl、-Br、I、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール、-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、-O-、-N(H)-、-S-、-N(C1-6アルキル)-、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、-O-、-N(H)-、-N(C1-6アルキル)-、-S-、=O、C1-4アルキレン、C1-4アルケニレン、C1-4アルキニレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン及びC1-4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、=O、-NH2、-CN、-NO2及び-SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されており;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ジアルキルアミノ、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリール、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)RR1b、-(LA)0-1-C(=O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(=O)RR1a、-(LA)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)及び-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)からなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LCy)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LCy)0-1-フェニル、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)RRCb、-(LCy)0-1-C(=O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(=O)RRCa、-(LCy)0-1-P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)及び-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC-R4であり、ここで、R4は、-F、-Cl、-Br、I、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール、-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、-O-、-N(H)-、-S-、-N(C1-6アルキル)-、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、-O-、-N(H)-、-N(C1-6アルキル)-、-S-、=O、C1-4アルキレン、C1-4アルケニレン、C1-4アルキニレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン及びC1-4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、=O、-NH2、-CN、-NO2及び-SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されており;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ジアルキルアミノ、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリール、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)RR1b、-(LA)0-1-C(=O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(=O)RR1a、-(LA)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)及び-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)からなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LCy)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LCy)0-1-フェニル、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)RRCb、-(LCy)0-1-C(=O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(=O)RRCa、-(LCy)0-1-P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)及び-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、A又はCyのいずれかは、多環式炭素環又は多環式複素環である。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、A又はCyのいずれかは、架橋二環式炭素環又は架橋二環式複素環である。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、A又はCyのいずれかは、C連結した炭素環又はC連結した複素環である。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、X1は、Nである。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、X1は、C-R4である。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、X2は、Nである。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、X2は、C(H)である。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R4は、-F、-Cl、-CN、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール及び-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R4は、-F、-Cl、C3-8シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(O)-C3-8シクロアルキル、-(O)-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(O)-C1-6アルキル及び-(O)-C1-6ハロアルキルからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R4は、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルからなる群より選択される。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R4は、(L2)0-1-フェニル、-(L2)0-1-ピリジル、-(L2)0-1-ピリミジニル、-(L2)0-1-ピラジニル、-(L2)0-1-ピリダジニル、-(L2)0-1-ピロリル、-(L2)0-1-ピラゾリル、-(L2)0-1-イミダゾリル、-(L2)0-1-チエニル、-(L2)0-1-チアゾリル及び-(L2)0-1-チアジアゾリル、-(L2)0-1-トリアゾロイル(-(L2)0-1-triazoloyl)、-(L2)0-1-オキサゾリル、-(L2)0-1-オキサジアゾリル、-(L2)0-1-フラニルからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R4は、-(L2)0-1-フェニル及び-(L2)0-1-ピリジニルからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R4は、-OC(H)(CH3)-フェニルであり、ここで前記フェニル環は、場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R1、R2及びR3は、各々独立に、F、Cl、CN、水素、C1-4アルキル及びC1-4ハロアルキルからなる群より選択される。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R1、R2及びR3は、各々水素である。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、A及びCyは、独立に、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン、6-アザスピロ[2.5]オクタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-c]ピロール、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-アザ-トリシクロ[3.3.1.1-3,7]デカン、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9-アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、シクロプロパン、シクロペンタン、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2-ジオキシド、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ-2H-ピラン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン、6-アザスピロ[2.5]オクタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-c]ピロール及び2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1R,5S)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び(1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Cyは、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、2-アザ-トリシクロ[3.3.1.1-3,7]デカン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9-アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ-2H-ピラン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Cyは、アゼチジン、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1R,5S)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び(1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Cyは、3~12員炭素環又はC連結した3~12員複素環であり、そしてX2は、C(H)である。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、C1-6アルキル又はC1-6ジアルキルアミノであり、そして、場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、メチル又はエチルである。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Cyは、C1-6アルキルであり、そして場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリールからなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、-C(O)-、-C(O)CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3アルキル)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3アルキル)-からなる群より選択され;ここで、前記3~8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3~8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5~6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RAは、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRA置換基で場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Cyは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LCy)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LCy)0-1-C6アリールからなる群より選択される1~5個のRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、-C(O)-、-C(O)CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3アルキル)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3アルキル)-からなる群より選択され;ここで、前記3~8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3~8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5~6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RCyは、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRCy置換基で場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Cyは、F、Cl、Br、I、CN、OH、2,3-ジフルオロフェン-1-イル-C(=O)-、4-フルオロフェン-1-イル-C(=O)-、3-フルオロフェン-1-イル-C(=O)-、3,5-ジフルオロフェン-1-イル-C(=O)-、3-フルオロ-4-メチル-フェン-1-イル-C(=O)-、2,5-ジフルオロフェン-1-イル-C(=O)-、オキセタン、オキセタン-3-イル、チアゾール、チアゾール-2-イル、-CH3CH2C(=O)-、CH3C(=O)-、CF3CH2-、(HO)C(CH3)2CH2-、CH3OCH2CH2-、CH3OC(CH3)2C(=O)-、CH3OCH2C(=O)-、イソプロピル、エチル及びメチルからなる群より選択される1~5個のRCy置換基で場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、F、Cl、Br、I、CN、CH3O-、CH3、シクロプロピルメチル、CF3及びブチルからなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、前記化合物は、以下:
からなる下位式より選択され、
式中、RCyは、もし存在する場合は、Cy環の炭素又は窒素原子に結合している水素原子と置き換わるものである。
からなる下位式より選択され、
式中、RCyは、もし存在する場合は、Cy環の炭素又は窒素原子に結合している水素原子と置き換わるものである。
式I-I又は式Iの一実施態様では、又は式I-Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として:
R1、R2及びR3は、各々独立に、F、Cl、CN、水素、C1-4アルキル及びC1-4ハロアルキルからなる群より選択され;
X1は、C-R4であり;
X2は、N又はCHであり;
R4は、-F、-Cl、-CN、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール及び-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、そして例えば、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリールからなる群より選択される1~5個のRA置換基によって、場合により置換されており、ここで、LAは、-C(O)-、-C(O)CH2-,-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3アルキル)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3アルキル)-からなる群より選択され;ここで、前記3~8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3~8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5~6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RAは、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRA置換基で場合により置換されており;そして
A及びCyは、独立に、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン、6-アザスピロ[2.5]オクタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-c]ピロール、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-アザ-トリシクロ[3.3.1.1-3,7]デカン、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9-アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、シクロプロパン、シクロペンタン、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2-ジオキシド、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ-2H-ピラン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして、例えば、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリールからなる群より選択される1~5個のRA置換基によって、場合により置換されており、ここで、LAは、-C(O)-、-C(O)CH2-,-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3アルキル)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3アルキル)-からなる群より選択され;ここで、前記3~8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3~8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5~6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RAは、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRA置換基で場合により置換されている。
R1、R2及びR3は、各々独立に、F、Cl、CN、水素、C1-4アルキル及びC1-4ハロアルキルからなる群より選択され;
X1は、C-R4であり;
X2は、N又はCHであり;
R4は、-F、-Cl、-CN、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール及び-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、そして例えば、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリールからなる群より選択される1~5個のRA置換基によって、場合により置換されており、ここで、LAは、-C(O)-、-C(O)CH2-,-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3アルキル)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3アルキル)-からなる群より選択され;ここで、前記3~8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3~8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5~6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RAは、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRA置換基で場合により置換されており;そして
A及びCyは、独立に、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン、6-アザスピロ[2.5]オクタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-c]ピロール、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-アザ-トリシクロ[3.3.1.1-3,7]デカン、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9-アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、シクロプロパン、シクロペンタン、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2-ジオキシド、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ-2H-ピラン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして、例えば、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリールからなる群より選択される1~5個のRA置換基によって、場合により置換されており、ここで、LAは、-C(O)-、-C(O)CH2-,-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3アルキル)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3アルキル)-からなる群より選択され;ここで、前記3~8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3~8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5~6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RAは、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRA置換基で場合により置換されている。
式I-I又は式Iの一実施態様では、化合物は、表1に記載されるとおりの群より選択される。
別の態様では、本発明は、先に定義したとおりの式I-Iもしくは式Iの化合物又はその任意の実施態様及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、中枢神経系(CNS)ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか、又は防ぐための方法を提供し、その方法は、CNSニューロンに式I-I又は式Iの化合物を投与することを含む。特定の実施態様では、前記CNSニューロンに投与することは、インビトロで実施される。他の実施態様では、方法は、薬剤の投与後、CNSニューロンをヒト患者内に移植するか又は埋め込むことをさらに含む。他の実施態様では、前記CNSニューロンは、ヒト患者内に存在する。他の実施態様では、前記CNSニューロンに投与することは、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤中の式I-I又は式Iの前記化合物の投与を含む。別の実施態様では、前記CNSニューロンに投与することは、非経口的、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内間質内注入及び埋め込まれた送達装置からなる群より選択される投与経路によって実施される。別の実施態様では、前記方法は、1種以上の追加の薬剤を投与することをさらに含む。別の実施態様では、前記式I-I又は式Iの化合物を投与することは、JNKリン酸化、JNK活性及び/又はJNK発現における減少をもたらす。別の実施態様では、式I-I又は式Iの化合物を投与することは、cJunリン酸化、cJun活性及び/又はcJun発現の減少をもたらす。別の実施態様では、式I-I又は式Iの化合物を投与することは、p38リン酸化、p38活性及び/又はp38発現における減少をもたらす。別の実施態様では、式I-I又は式Iの化合物の投与は、DLK活性を阻害する。いくつかの実施態様で、DLKは、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%もしくはそれ以上、又は100%だけ、あるいは少なくともそれだけ、あるいは多くてそれだけ、阻害される。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患又は状態を有するか又はそれを発生するリスクがある患者内の中枢神経系(CNS)ニューロンの変性を阻害するか又は防ぐための方法であって、前記患者に治療有効量の式I-Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患又は状態の1つ以上の症状をそれを患っている患者において減少させるか又は防ぐための方法であって、前記患者に治療有効量の式I-Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患又は状態の進行をそれを患っている患者において抑えるための方法であって、前記患者に治療有効量の式I-Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法を提供する。特定の実施態様では、前記神経変性疾患又は状態は、以下:アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群(invertebrate disk syndromes)、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群(thoracic outlet destruction syndromes)、末梢神経障害、ポルフィリン症(prophyria)、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン-バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー-マリー-トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、ウシ海綿状脳症、ピック病、てんかん、エイズ認知症複合、重金属、工業溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷;物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症(AMD)、滲出型又は萎縮型AMDに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症(optic neuropthy)及び視神経炎からなる群より選択される。特定の実施態様では、患者における前記神経変性疾患又は状態は、以下:アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される。特定の実施態様では、前記式I-I又は式Iの化合物は、1種以上の追加の薬剤と組み合わせて投与される。
発明の詳細な説明
A.定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C1-8は、1~8個の炭素を意味する)直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等を含む。用語「アルケニル」は、1個以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、1個以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例は、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニルならびに高級同族体及び異性体を含む、直鎖及び分岐鎖基を含む。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」は、特定された総数の環原子(例えば、3~12員シクロアルキル又はC3-12シクロアルキル中の3~12個の環原子)を有し、かつ3~5員シクロアルキルについては完全飽和しているか又は環頂点の間にわずか1個の二重結合を有し、そして6員以上のシクロアルキルについては飽和しているか又は環頂点の間に2個以下の二重結合を有する、炭化水素環系を指す。単環式又は多環式環は、1個以上のオキソ基で場合により置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」はまた、多環式(縮合及び架橋二環式、縮合及び架橋多環式(polyclic)及びスピロ環式を含む)炭化水素環系、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタン、ノルボルネン(norborene)、スピロ環C5-12アルカン等などを指すことが意味される。本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「炭素環式」は、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含むことが意味される。
A.定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C1-8は、1~8個の炭素を意味する)直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等を含む。用語「アルケニル」は、1個以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、1個以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例は、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニルならびに高級同族体及び異性体を含む、直鎖及び分岐鎖基を含む。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」は、特定された総数の環原子(例えば、3~12員シクロアルキル又はC3-12シクロアルキル中の3~12個の環原子)を有し、かつ3~5員シクロアルキルについては完全飽和しているか又は環頂点の間にわずか1個の二重結合を有し、そして6員以上のシクロアルキルについては飽和しているか又は環頂点の間に2個以下の二重結合を有する、炭化水素環系を指す。単環式又は多環式環は、1個以上のオキソ基で場合により置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」はまた、多環式(縮合及び架橋二環式、縮合及び架橋多環式(polyclic)及びスピロ環式を含む)炭化水素環系、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタン、ノルボルネン(norborene)、スピロ環C5-12アルカン等などを指すことが意味される。本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「炭素環式」は、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含むことが意味される。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で又は別の用語と組み合わせて、特に断りない限り、記載された数の炭素原子及びO、N、Si及びSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子からなる安定な直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味し、そしてここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され得、そして窒素ヘテロ原子は、場合により四級化され得る。ヘテロ原子O、N及びSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれ得る。ヘテロ原子Siは、アルキル基が分子の残部に結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に置かれ得る。「ヘテロアルキル」は、最大で3単位の不飽和を含有することができ、そしてモノ及びポリハロゲン化変形体又はその組合せを含むこともできる。例は、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、及び-CH=CH=N(CH3)-CH3を含む。例えば、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3など、最大2個のヘテロ原子が、連続することができる。
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」は、示された数からの総数の記載された環原子を有し、かつ環原子としてN、O、及びSより選択される1~5個のヘテロ原子を含有する飽和又は部分的不飽和環系基を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され、窒素原子は、場合により四級化される(例えば、3~12個の環原子を有し、かつ少なくとも1個のヘテロ原子を含むであろう3~12員ヘテロシクロアルキルは、C2-11ヘテロシクロアルキルとも称され得る)。特に断りない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」環系は、単環式、又は縮合、架橋もしくはスピロ環式多環式(縮合二環式、架橋二環式又はスピロ環式を含む)環系であり得る。単環式又は多環式環は、1個以上のオキソ基で場合により置換されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」基は、1個以上の環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」環の非限定例は、ピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン(tetrhydrothiophene)、キヌクリジン、トロパン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、(1s,4s)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン等を含む。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」は、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含み得る。
用語「アルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-によって例示されるような、アルカンから誘導された二価の基を意味し、そして、分岐されていてもよい。典型的に、アルキル(又はアルキレン)基は、1~24個の炭素原子を有するであろうが、10個以下の炭素原子を有するこれらの基が、本発明において好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変形体を含むことが意味される。
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2CH2-及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2-及び-S-CH2-C≡C-によって例示されるような、ヘテロアルキルから誘導された飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価の基を意味する。用語「ヘテロアルキレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変形体を含むことが意味される。
用語「アルコキシレン」及び「アミノアルキレン」及び「チオアルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、-OCH2CH2-、-O-CH2-CH=CH-、-N(H)CH2C(H)(CH3)CH2-及び-S-CH2-C≡C-によって例示されるような、それぞれアルコキシ、アルキルアミノ及びアルキルチオから誘導された飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価の基を意味する。用語「アルコキシレン」及び「アミノアルキレン」及び「チオアルキレン」は、モノ及びポリハロゲン化変形体を含むことが意味される。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」は、それらの従来の意味で使用され、そして酸素原子(「オキシ」)、アミノ基(「アミノ」)又はチオ基を介して分子の残部に結合しているアルキル基を指し、そしてさらに、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含む。追加的に、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は、同じか又は異なり得る。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自体で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。追加的に、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意味される。例えば、用語「C1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことが意味される。本明細書で使用される場合の用語「(ハロ)アルキル」は、場合によりハロゲン化アルキルを含む。このように、用語「(ハロ)アルキル」は、アルキル及びハロアルキルの両方(例えば、モノハロアルキル及びポリハロアルキル)を含む。
用語「アリール」は、特に断りない限り、単環、又は一緒に縮合されている複数環(最大3個の環)であり得る、多価不飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素環を意味する。用語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSより選択される1~5個のヘテロ原子を含有するアリール環を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され、そして窒素原子は、場合により四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。アリール基の非限定例は、フェニル、ナフチル及びビフェニルを含み、一方でヘテロアリール基の非限定例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル(pyrimindinyl)、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニイル(phthalaziniyl)、ベンゾトリアジニル(benzotriazinyl)、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル(benzopyrazolyl)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、イソベンゾフリル(isobenzofuryl)、イソインドリル、インドリジニル(indolizinyl)、ベンゾトリアジニル(benzotriazinyl)、チエノピリジニル(thienopyridinyl)、チエノピリミジニル(thienopyrimidinyl)、ピラゾロピリミジニル(pyrazolopyrimidinyl)、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル(benzothiaxolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル(pteridinyl)、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等を含む。上記のアリール及びヘテロアリール環系の各々のためのオプションの置換基は、さらに以下で記載される許容しうる置換基の群より選択され得る。
上記用語(例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」)は、いくつかの実施態様では、指示された基の置換及び非置換形態の両方を含むであろう。基の各タイプのための好ましい置換基は、以下に提供されている。
アルキル基のための置換基(しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと称される基を含む)は、ゼロ~(2m’+1)の範囲の数の(ここで、m’は、そのような基における炭素原子の総数である)、-ハロゲン、=O、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”’C(O)NR’R”、-NR”C(O)2R’、-NHC(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR’、-NR”’C(NR’R”)=N-CN、-NR”’C(NR’R”)=NOR’、-NHC(NH2)=NR’,-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-NR”’S(O)2NR’R”、-CN、-NO2、-(CH2)1-4-OR’、-(CH2)1-4-NR’R”、-(CH2)1-4-SR’、-(CH2)1-4-SiR’R”R”’、-(CH2)1-4-OC(O)R’、-(CH2)1-4-C(O)R’、-(CH2)1-4-CO2R’、-(CH2)1-4CONR’R”を非限定的に含む様々な基であり得る。R’、R”及びR”’は各々独立に、とりわけ、例えば、水素、非置換C1-6アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、1~3個のハロゲンで置換されているアリール、非置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくはC1-6チオアルコキシ基、又は非置換アリール-C1-4アルキル基、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含む基を指す。R’及びR”が、同じ窒素原子に結合しているとき、それらは、その窒素原子と合わさって、3、4、5、6、又は7員環を形成することができる。例えば、-NR’R”は、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことが意味される。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基のための他の置換基は、例えば、=O、=NR’、=N-OR’、=N-CN、=NHを含み、ここで、R’は、先に記載されたとおりの置換基を含む。アルキル基(しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと称される基を含む)のための置換基が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー(例えば、アルキレンのための-(CH2)1-4-NR’R”)を含有するとき、アルキレンリンカーは、ハロ変形体も含む。例えば、リンカー「-(CH2)1-4-」は、置換基の一部として使用されるとき、ジフルオロメチレン、1,2-ジフルオロエチレン等を含むことが意味される。
同様に、アリール及びヘテロアリール基のための置換基は、様々であり、そして概して、ゼロから芳香環系上の空原子価の総数の範囲の数の、-ハロゲン、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’C(O)NR”R”’、-NHC(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-N3、ペルフルオロ-C1-4アルコキシ、及びペルフルオロ-C1-4アルキル、-(CH2)1-4-OR’、-(CH2)1-4-NR’R”、-(CH2)1-4-SR’、-(CH2)1-4-SiR’R”R”’、-(CH2)1-4-OC(O)R’、-(CH2)1-4-C(O)R’、-(CH2)1-4-CO2R’、-(CH2)1-4CONR’R”を非限定的に含む群より選択され;そしてここで、R’、R”及びR”’は、独立に、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、(非置換アリール)-C1-4アルキル、及び非置換アリールオキシ-C1-4アルキルより選択される。他の適切な置換基は、1~4個の炭素原子のアルキレンテザーによって環原子に結合されている上記アリール置換基の各々を含む。アリール又はヘテロアリール基のための置換基が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカーを含有する場合(例えば、アルキレンのためには-(CH2)1-4-NR’R”)、アルキレンリンカーは、ハロ変形体も含む。例えば、リンカー「-(CH2)1-4-」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、1,2-ジフルオロエチレン等を含むことが意味される。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)及びケイ素(Si)を含むことが意味される。
本明細書で使用される場合、用語「C連結した」は、その用語が説明する基が、環炭素原子を介して分子の残部に結合されていることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「N連結した」は、その用語が説明する基が、環窒素原子を介して分子の残部に結合されていることを意味する。
本明細書で使用される、用語「キラルな」は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方で用語「アキラルな」は、鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、同一化学構造を有するが、原子又は基の空間配置に関しては異なる化合物を指す。
本明細書で使用される場合、化学構造断片中の結合を横切る波線「~~~」は、化学構造断片中で波型結合が横切る結合の、分子又は構造式の残部への付着点を示す。
本明細書で使用される場合、カッコ内の基(例えば、Xd)、それに続く下付き整数範囲(例えば、(Xd)0-2)の表現は、その基が、その整数範囲によって指定されたとおりの出現回数を有することができることを意味する。例えば、(Xd)0-1は、基Xdが非存在であり得るか、又は1回出現し得ることを意味する。
「ジアステレオマー」は、キラリティーの2個以上の中心を有する立体異性体を指し、そしてその分子は、互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順のもとで分離することができる。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。
本明細書において使用される立体化学的定義及び慣習は、概して、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し、したがって異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を非限定的に含む、本発明の化合物の全ての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物が、光学活性形態で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際に、接頭語D及びL又はR及びSは、そのキラル中心周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭語d及びl又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために使用され、(-)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭語を付けた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されることができ、そしてそのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、それは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がない場合に生じることができる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を欠く、2つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を経る相互転換性である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られている)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化などのプロトンの移動による相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
本明細書において示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が、本発明の化合物として企図され、そして含まれる。立体化学が、特定の立体配置を表す立体くさび又は破線によって特定される場合、その立体異性体は、そのように特定され、かつ定義される。特に断りない限り、立体くさび又は破線が使用される場合、相対的な立体化学が意図される。
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、1個以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを非限定的に含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本明細書で使用される場合、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基をブロックするか又は保護するために一般的に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックするか又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(9-fluorenylmethylenoxycarbonyl)(Fmoc)を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックするか又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックするか又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びそれらの使用の概説については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。
本明細書で使用される場合、用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ及びヒツジを非限定的に含む。
本明細書で使用される場合、用語「塩」は、本明細書において記載される化合物上で見出される特定の置換基に依存して、比較的毒性のない酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩(例えば、薬学的に許容しうる塩)を含むことが意味される。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含有するとき、塩基付加塩は、かかる化合物の中性型を、無希釈か又は適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、得られ得る。薬学的に許容しうる無機塩基から誘導された塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容しうる有機塩基から誘導された塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等などの、置換アミン類、環状アミン類、天然に発生するアミン類等を含む、第一級、第二級及び第三級アミンの塩を含む。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有するとき、酸付加塩は、かかる化合物の中性型を、無希釈か又は適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の酸と接触させることによって、得られ得る。薬学的に許容しうる酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸(monohydrogencarbonic)、リン酸、一水素リン酸(monohydrogenphosphoric)、二水素リン酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、一水素硫酸(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等のような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的毒性のない有機酸から誘導される塩を含む。また、アルギナート(arginate)等などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸(galactunoric acid)等のような有機酸の塩が含まれる(例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと)。本発明のある特定の化合物は、かかる化合物が塩基又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性両方の官能基を含有する。
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、そして従来の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理特性において種々の塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は、化合物の親形態と本発明の目的において同等である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物を提供するために生理学的条件下で化学変化を容易に起こす化合物を指す。追加的に、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチレザバー内に入れると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は2個以上(例えば、2個、3個又は4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合されている、化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に3文字の記号によって指定される20個の天然に発生するアミノ酸を非限定的に含み、そしてホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン(isodemosine)、γ-カルボキシグルタミン酸塩、馬尿酸、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸、スタチン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル-アラニン、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert-ブチルグリシンも含む。
さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているように、ヒドロキシ基を、非限定的にリン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホナートエステル及びスルファートエステルも同様である。(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化(ここで、アシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を非限定的に含む基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、あるいはアシル基は、先に記載されたようなアミノ酸エステルである)も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、(C1-6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1-6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-6)アルカノイル、α-アミノ(C1-4)アルカノイル、アリールアシル及びα-アミノアシル、又はα-アミノアシル-α-アミノアシルなどの基でのアルコール基の水素原子の置き換えを含み、ここで、各α-アミノアシル基は、独立に、天然に発生するL-アミノ酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)アルキル)2又はグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基)より選択される。
プロドラッグ誘導体の追加例について、例えば、a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988);及びe) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照のこと。これらの各々は、参照により明確に本明細書に組み入れられる。
追加的に、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝産物」は、特定化合物又はその塩の体内での代謝を通じて生成された生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的開裂等から生じ得る。
代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識された(例えば、14C又は3H)アイソトープを調製し、それを非経口的に検出可能用量(例えば、約0.5mg/kgを超える)でラット、マウス、モルモット、サル又はヒトなどの動物に投与し、十分な時間をもって代謝を起こさせ(典型的には約30秒~30時間)、そして尿、血液又は他の生物試料からその変換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は、それらが標識されているので、容易に単離される(他のものは、代謝産物中に残存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される)。代謝産物構造は、従来のやり方で、例えば、MS、LC/MS又はNMR分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で、行われる。代謝生成物は、それらが別様にインビボで発見されない限り、本発明の化合物の治療投薬についての診断アッセイにおいて有用である。
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の晶質又は非晶質の形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途に対して同等であり、そして本発明の範囲内であることが意図される。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学的中心)又は二重結合を有し;ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体(例えば、分離したエナンチオマー)は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する1個以上の原子において非天然の比率の原子同位体を含有することができる。例えば、本発明はまた、本明細書において列挙されたものと同一であるが、1個以上の原子が、ある原子について天然に通常見出される主な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有するその原子により置き換えられているという事実がある、同位体標識された本発明の変形体を包含する。特定されるとおりの任意の具体的な原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、2H(「D」)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I及び125Iを含む。同位体標識された本発明の特定の化合物(例えば、3H又は14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した(3H)及び炭素14(14C)同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために有用である。さらに、より重い同位体、例えばジュウテリウム(すなわち、2H)での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点をもたらすことができ(例えば、増加されたインビボ半減期又は低減された投薬要求)、そのため幾つかの状況において好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば、15O、13N、11C、及び18Fは、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影(PET)研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、概して、本明細書の以下のスキーム及び/又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製され得る。
用語「処置する」及び「処置」は、治療的処置及び/又は予防的処置もしくは防止的手段の両方を指し、ここでの目的は、例えば、癌の発生又は転移などの望ましくない生理的変化又は障害を防ぐか又は減速(減少)させることである。本発明の目的において、有益な又は所望の臨床結果は、検出可能か検出不可能かに関わらず、症状の緩和、疾患又は障害の程度の縮小、疾患又は障害の安定化された(即ち、悪化していない)状態、疾患の進行の遅延又は緩徐化、病態又は障害の改善又は一時的軽減、及び(部分的又は完全な)寛解を非限定的に含む。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較して生存期間を延長することを意味することができる。処置を必要としている人々は、すでに疾患又は障害に罹っている人々、ならびに疾患又は障害を有する傾向のある人々、あるいは疾患又は障害が予防されるべき人々を含む。
語句「治療有効量」は、(i)本明細書において記載されている特定の疾患、状態又は障害を治療するか又は予防するか、(ii)その特定の疾患、状態又は障害の1つ以上の症状を軽減するか、改善するか又は除去するか、あるいは(iii)その特定の疾患、状態又は障害の1つ以上の症状の発症を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。いくつかの実施態様において、治療有効量は、神経細胞死を有意に減少させるか又は遅延させるのに十分な、本明細書において記載される化学物質の量である。
用語「投与すること」は、本明細書で使用される場合、ニューロン又はその一部分を、本明細書において記載される化合物と接触させることを指す。これは、ニューロン又はその一部分が存在している対象(例えば、患者、哺乳動物)への本化合物の投与、ならびにニューロン又はその一部分が培養されている培地内へ阻害剤を導入することを含む。
用語「患者」は、本明細書で使用される場合、ヒト、高等非ヒト霊長類、げっ歯類、飼育動物及び家畜、例えば、雌ウシ、ウマ、イヌ及びネコを含む、任意の哺乳動物を指す。一実施態様では、患者はヒト患者である。
用語「生物学的利用能」は、患者へ投与される所与の量の薬物の全身アベイラビリティ(すなわち、血液/血漿レベル)を指す。生物学的利用能は、投与された剤形から全身循環を達成する、薬物の時間(率)及び総量(程度)の両方の測定値を示す絶対的な用語である。
語句「軸索変性を予防すること」、「ニューロン変性を予防すること」、「CNSニューロン変性を予防すること」、「軸索変性を阻害すること」、「ニューロン変性を阻害すること」、「CNSニューロン変性を阻害すること」は、本明細書で使用される場合、(i)神経変性疾患を有するか又は神経変性疾患を発生するリスクを有すると診断された患者における軸索又はニューロン変性を阻害するか又は予防する能力、及び(ii)神経変性疾患をすでに患っているか又はその症状を有する患者において、さらなる軸索又はニューロン変性を阻害するか又は予防する能力を含む。軸索又はニューロン変性を予防することは、軸索又はニューロン変性を減少させるか又は阻害することを含み、それはニューロン又は軸索変性の完全又は部分的な阻害によって特徴付けられることもできる。これは、例えば神経学的機能の分析によって、評価され得る。先に列挙された用語はまた、インビトロ及びエクスビボ方法を含む。さらに、語句「ニューロン変性を予防すること」及び「ニューロン変性を阻害すること」は、ニューロン全体又はその一部分、例えば神経細胞体(neuron ell body)、軸索及び樹状突起に対する阻害を含む。本明細書において記載されるとおりの1種以上の薬剤の投与は、対象又は集団において、本明細書において記載される1種以上の薬剤を受けない対照の対象又は集団と比較して、神経系の障害、神経系の外側で第一次の影響を有する疾患、状態もしくは治療法に続発する神経系の状態;物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、疼痛;及び眼球関連神経変性;記憶喪失;又は精神医学的障害(例えば、振戦、動作の緩慢、運動失調、平衡感覚の喪失、うつ病、減少された認知機能、短期記憶喪失、長期記憶喪失、錯乱、人格の変化、言語障害、感覚認識の喪失、触れられたときの感受性、四肢のしびれ、筋力低下、筋麻痺、筋けいれん、筋攣縮、食習慣の著しい変化、過度な恐怖又は心配、不眠、妄想、幻覚、疲労、背痛、胸痛、消化異常、頭痛、速い心拍、めまい、霧視、視野の影又は欠落領域、変視症、色覚の障害、明るい光への曝露後の視覚機能の減少された回復、及び視覚コントラスト感度の喪失)の1つ以上の症状において、少なくとも10%減少(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%減少又は100%減少さえ)をもたらし得る。本明細書において記載されるとおりの1種以上の薬剤の投与は、ニューロン集団において又は対象において変性するニューロン(又はそのニューロン体、軸索もしくは樹状突起)の数において、本明細書において記載される1種以上の薬剤を投与されないニューロン集団において又は対象において変性するニューロン(又はそのニューロン体、軸索もしくは樹状突起)の数と比較して、少なくとも10%減少(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%減少又は100%減少さえ)をもたらし得る。本明細書において記載されるとおりの1種以上の薬剤の投与は、対象又は対象集団において、本明細書において記載される1種以上の化合物で処理されない対照の対象又は集団と比較して、神経系の障害;神経系の外側で第一次の影響を有する疾患、状態もしくは治療法に続発する神経系の状態;物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、疼痛;眼球関連神経変性;記憶喪失;又は精神医学的障害を発生する可能性において、少なくとも10%減少(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%減少又は100%減少さえ)をもたらし得る。
用語「ニューロン」は、本明細書で使用される場合、中枢神経の細胞体又は神経細胞体及び2つのタイプの伸張部又は突起:樹状突起(これによって、概して、ニューロン信号の大部分は、細胞体へ伝達される)及び軸索(これによって、概して、ニューロン信号の大部分は、細胞体から標的ニューロン又は筋肉などのエフェクター細胞へ伝達される)を含む、神経系細胞を示す。ニューロンは、組織及び器官から中枢神経系へ情報を伝達し(求心性又は感覚ニューロン)、そして中枢神経系からエフェクター細胞へ信号を伝えることができる(遠心性又は運動ニューロン)。他のニューロンである、指定された介在ニューロンが、中枢神経系(脳及び脊柱)内部でニューロンを連結する。本発明による処置を受けることができる、ニューロンタイプの特定の具体的な例は、小脳顆粒ニューロン、後根神経節ニューロン及び皮質ニューロンを含む。
B.化合物
一態様において、本発明は、新規な化合物を提供する。
一態様において、本発明は、新規な化合物を提供する。
第一の実施態様(実施態様0;「E0」と略される)では、本発明は、式I-I:
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC-R4であり、ここで、R4は、-F、-Cl、-Br、I、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール、-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、-O-、-N(H)-、-S-、-N(C1-6アルキル)-、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、-O-、-N(H)-、-N(C1-6アルキル)-、-S-、=O、C1-4アルキレン、C1-4アルケニレン、C1-4アルキニレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン及びC1-4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、=O、-NH2、-CN、-NO2及び-SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されているか;あるいは
R1及びR4は、一緒になって、5~6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ジアルキルアミノ、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリール、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)RR1b、-(LA)0-1-C(=O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(=O)RR1a、-(LA)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)及び-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)からなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LCy)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LCy)0-1-フェニル、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)RRCb、-(LCy)0-1-C(=O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(=O)RRCa、-(LCy)0-1-P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)及び-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、-O-、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC-R4であり、ここで、R4は、-F、-Cl、-Br、I、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール、-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、-O-、-N(H)-、-S-、-N(C1-6アルキル)-、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、-O-、-N(H)-、-N(C1-6アルキル)-、-S-、=O、C1-4アルキレン、C1-4アルケニレン、C1-4アルキニレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン及びC1-4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、=O、-NH2、-CN、-NO2及び-SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されているか;あるいは
R1及びR4は、一緒になって、5~6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ジアルキルアミノ、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリール、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)RR1b、-(LA)0-1-C(=O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(=O)RR1a、-(LA)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)及び-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)からなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LCy)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LCy)0-1-フェニル、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)RRCb、-(LCy)0-1-C(=O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(=O)RRCa、-(LCy)0-1-P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)及び-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、-O-、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。
そのような化合物の別の実施態様(実施態様1;「E1」と略される)では、本発明は、式I:
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC-R4であり、ここで、R4は、-F、-Cl、-Br、I、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール、-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、-O-、-N(H)-、-S-、-N(C1-6アルキル)-、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、-O-、-N(H)-、-N(C1-6アルキル)-、-S-、=O、C1-4アルキレン、C1-4アルケニレン、C1-4アルキニレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン及びC1-4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、=O、-NH2、-CN、-NO2及び-SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されており;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ジアルキルアミノ、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリール、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)RR1b、-(LA)0-1-C(=O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(=O)RR1a、-(LA)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)及び-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)からなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LCy)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LCy)0-1-フェニル、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)RRCb、-(LCy)0-1-C(=O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(=O)RRCa、-(LCy)0-1-P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)及び-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC-R4であり、ここで、R4は、-F、-Cl、-Br、I、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール、-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、-O-、-N(H)-、-S-、-N(C1-6アルキル)-、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、-O-、-N(H)-、-N(C1-6アルキル)-、-S-、=O、C1-4アルキレン、C1-4アルケニレン、C1-4アルキニレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン及びC1-4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、=O、-NH2、-CN、-NO2及び-SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されており;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ジアルキルアミノ、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリール、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)RR1b、-(LA)0-1-C(=O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(=O)RR1a、-(LA)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)及び-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)からなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LCy)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LCy)0-1-フェニル、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)RRCb、-(LCy)0-1-C(=O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(=O)RRCa、-(LCy)0-1-P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)及び-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。
本発明の化合物の第一の実施態様のさらなる実施態様(E)は、以下に記載される。
E2. E0又はE1による化合物であって、A又はCyのいずれかは、多環式炭素環又は多環式複素環である、化合物。
E3. E0、E1又はE2による化合物であって、X1は、Nである、化合物。
E4. E0、E1又はE2による化合物であって、X1は、C-R4である、化合物。
E5. E0、E1、E2、E3又はE4による化合物であって、X2は、Nである、化合物。
E6. E0、E1、E2、E3又はE4による化合物であって、X2は、C(H)である、化合物。
E7. E0、E1、E2、E4、E5又はE6による化合物であって、R4は、-F、-Cl、-CN、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール及び-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
E8. E0、E1、E2、E4、E5、E6又はE7による化合物であって、R4は、-F、-Cl、C3-8シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(O)-C3-8シクロアルキル、-(O)-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(O)-C1-6アルキル及び-(O)-C1-6ハロアルキルからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
E9. E0、E1、E2、E4、E5、E6、E7又はE8による化合物であって、R4は、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、メチル、モノフルオロメチルジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルからなる群より選択される、化合物。
E10. E0、E1、E2、E4、E5、E6又はE7による化合物であって、R4は、(L2)0-1-フェニル、-(L2)0-1-ピリジル、-(L2)0-1-ピリミジニル、-(L2)0-1-ピラジニル、-(L2)0-1-ピリダジニル、-(L2)0-1-ピロリル、-(L2)0-1-ピラゾリル、-(L2)0-1-イミダゾリル、-(L2)0-1-チエニル、-(L2)0-1-チアゾリル及び-(L2)0-1-チアジアゾリル、-(L2)0-1-トリアゾロイル、-(L2)0-1-オキサゾリル、-(L2)0-1-オキサジアゾリル、-(L2)0-1-フラニルからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
E11. E0、E1、E2、E4、E5、E6、E7又はE10による化合物であって、R4は、-(L2)0-1-フェニル及び-(L2)0-1-ピリジニルからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
E12. E0、E1、E2、E4、E5、E6、E7、E10又はE11による化合物であって、R4は、-OC(H)(CH3)-フェニルであり、ここで、前記フェニル環は、場合により置換されている、化合物。
E13. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11又はE12による化合物であって、R1、R2及びR3は、各々独立に、F、Cl、CN、水素、C1-4アルキル及びC1-4ハロアルキルからなる群より選択される、化合物。
E14. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12又はE13による化合物であって、R1、R2及びR3は、各々水素である、化合物。
E15. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13又はE14による化合物であって、A及びCyは、独立に、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン、6-アザスピロ[2.5]オクタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-c]ピロール、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-アザ-トリシクロ[3.3.1.1-3,7]デカン、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9-アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、シクロプロパン、シクロペンタン、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2-ジオキシド、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ-2H-ピラン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
E16. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14又はE15による化合物であって、Aは、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン、6-アザスピロ[2.5]オクタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-c]ピロール及び2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
E17. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15又はE16による化合物であって、Aは、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
E18. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16又はE17による化合物であって、Aは、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1R,5S)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び(1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
E19. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13又はE14による化合物であって、Aは、メチル、エチル、イソプロピル
からなる群より選択される、化合物。
からなる群より選択される、化合物。
E20. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18又はE19による化合物であって、Cyは、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、2-アザ-トリシクロ[3.3.1.1-3,7]デカン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9-アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2-ジオキシド、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ-2H-ピラン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
E21. E0、E1、E2、E3、E4、E5,E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19又はE20による化合物であって、Cyは、アゼチジン、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1R,5S)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び(1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
E23. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13又はE14による化合物であって、Aは、C1-6アルキル又はC1-6ジアルキルアミノであり、そして場合により置換されている、化合物。
E24. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13又はE14による化合物であって、Aは、メチル又はエチルである、化合物。
E25. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13又はE14による化合物であって、Cyは、C1-6アルキルであり、そして場合により置換されている、化合物。
E26. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18又はE23による化合物であって、Aは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリールからなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、-C(O)-、-C(O)CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3アルキル)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3アルキル)-からなる群より選択され;ここで、前記3~8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3~8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5~6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RAは、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRA置換基で場合により置換されている、化合物。
E27. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E20、E21又はE25による化合物であって、Cyは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LCy)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LCy)0-1-C6アリールからなる群より選択される1~5個のRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、-C(O)-、-C(O)CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3アルキル)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3アルキル)-からなる群より選択され;ここで、前記3~8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3~8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5~6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RCyは、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRCy置換基で場合により置換されている、化合物。
E28. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E20、E21、E24、E25又はE26による化合物であって、Cyは、F、Cl、Br、I、CN、OH、2,3-ジフルオロフェン-1-イル-C(=O)-、4-フルオロフェン-1-イル-C(=O)-、3-フルオロフェン-1-イル-C(=O)-、3,5-ジフルオロフェン-1-イル-C(=O)-、3-フルオロ-4-メチル-フェン-1-イル-C(=O)-、2,5-ジフルオロフェン-1-イル-C(=O)-、オキセタン、オキセタン-3-イル、チアゾール、チアゾール-2-イル、-CH3CH2C(=O)-、CH3C(=O)-、CF3CH2-、(HO)C(CH3)2CH2-、CH3OCH2CH2-、CH3OC(CH3)2C(=O)-、CH3OCH2C(=O)-、イソプロピル、エチル及びメチルからなる群より選択される1~5個のRCy置換基で場合により置換されている、化合物。
E29. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16,E17、E18、E23又はE26による化合物であって、Aは、F、Cl、Br、I、CN、CH3O-、CH3、シクロプロピルメチル、CF3及びブチルからなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されている、化合物。
E30. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E25、E26、E27、E28又はE29による化合物であって、前記化合物は、以下:
からなる下位式より選択される、化合物。
からなる下位式より選択される、化合物。
E31. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E20、E21、E22、E25、E27、E28又はE29による化合物であって、前記化合物は、以下:
からなる下位式より選択される、化合物。
からなる下位式より選択される、化合物。
E32. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E24、E26、E27、E28又はE29による化合物であって、前記化合物は、以下:
からなる下位式より選択され、
式中、RCyは、もし存在する場合は、Cy環の炭素又は窒素原子に結合している水素原子と置き換わるものである、化合物。
からなる下位式より選択され、
式中、RCyは、もし存在する場合は、Cy環の炭素又は窒素原子に結合している水素原子と置き換わるものである、化合物。
E33. 表1に記載されるとおりの群より選択される化合物。
本明細書における任意の実施態様では、以下の化合物及び/又はその立体異性体の1個以上が、除外され得る:
。さらに、本明細書における任意の実施態様では、Aにおいて定義されたとおりの置換基-(LA)0-1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1cは、除外され得る。本明細書における任意の実施態様では、Cyにおいて定義されたとおりの置換基-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=Y1)ORRCcは、除外され得る。
。さらに、本明細書における任意の実施態様では、Aにおいて定義されたとおりの置換基-(LA)0-1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1cは、除外され得る。本明細書における任意の実施態様では、Cyにおいて定義されたとおりの置換基-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=Y1)ORRCcは、除外され得る。
C.化合物の合成
本発明の化合物ならびに重要な中間体は、以下に記載される一般合成スキームに従って調製され得る(スキーム1~4)。スキーム1~4において、R1、R2、R3、R4、X1及びX2は、式I-I又はIの化合物について記載されたとおりの意味を有し;ハロは、例えば、Cl、F、Br、Iのハロゲン原子を指し;そして、Rは、存在する場合、環式又は非環式の不干渉置換基を意味する。個々の反応工程のより詳細な説明は、以下の実施例の部に見出される。当業者は、他の合成経路が、本発明の化合物を合成するために使用されてもよいということを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が、スキーム中に示され、かつ以下で説明されるが、他の出発物質及び試薬が、様々な誘導体及び/又は反応条件を提供するために容易に置換され得る。加えて、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、本開示を踏まえると当業者に周知の従来化学を使用してさらに修飾され得る。
本発明の化合物ならびに重要な中間体は、以下に記載される一般合成スキームに従って調製され得る(スキーム1~4)。スキーム1~4において、R1、R2、R3、R4、X1及びX2は、式I-I又はIの化合物について記載されたとおりの意味を有し;ハロは、例えば、Cl、F、Br、Iのハロゲン原子を指し;そして、Rは、存在する場合、環式又は非環式の不干渉置換基を意味する。個々の反応工程のより詳細な説明は、以下の実施例の部に見出される。当業者は、他の合成経路が、本発明の化合物を合成するために使用されてもよいということを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が、スキーム中に示され、かつ以下で説明されるが、他の出発物質及び試薬が、様々な誘導体及び/又は反応条件を提供するために容易に置換され得る。加えて、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、本開示を踏まえると当業者に周知の従来化学を使用してさらに修飾され得る。
本発明の化合物を調製することにおいて、中間体の遠隔官能基(例えば、第一級又は第二級アミン)の保護が、必要な場合もある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変化するであろう。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)を含む。そのような保護の必要性は、当業者によってたやすく決定される。保護基及びそれらの使用の概説については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
スキーム1に図示されたように、本発明の化合物又は中間体は、塩基性条件下、ジハロチオピリミジン化合物(i)からのハロゲン原子のアミン基での置換によって調製され得る。酸化条件下での、アルキルチオ化合物(ii)のさらなる処理は、酸化スルホン(iii)化合物を提供する。(iii)とボロナート試薬(iv)との間のPd(0)触媒を用いた鈴木・宮浦カップリング反応は、本発明の化合物及び又は中間体(v)を生ずる(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483を参照のこと)。
スキーム2に図示されたように、本発明の化合物又は中間体は、ビヘテロアリール(vii)を提供するための、Pd(0)カップリング条件下でのトリハロピリミジン(vi)のボロン酸エステルとの反応によって、調製され得る。塩基性条件下、同じか又は異なるアミン試薬での、viiのハロゲン原子のその後の順次置換は、ビヘテロアリール化合物(ix)を提供する。
スキーム3に図示されたように、本発明の化合物又は中間体は、Pd(0)触媒条件下、ジクロロヨードピリジン(dichloroodopyridine)(x)のアミンとの鈴木・宮浦カップリングによって調製され得る(Hartwig, J.F. (1997), "Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Halides: Mechanism and Rational Catalyst Design", Synlett 4: 329-340を参照のこと)。xi中のクロロ基のアミンでの置換、それに続く、結果生成物(xii)のボロン酸エステル(iv-b)との鈴木カップリングは、本発明の化合物及び又は中間体xiiiを提供する。
スキーム4に図示されたように、本発明の化合物及び又は中間体は、塩基条件下、R置換されたジクロロ化合物(xiv)をアミンで処理して化合物xvを生成することによって、調製され得る。それに続く、Pd(0)触媒カップリング条件下での化合物xvの処理は、本発明の化合物及び又は中間体(xvi)を提供する。
D.医薬組成物及び投与
先に提供された化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、(薬学的に許容しうる)塩もしくはプロドラッグ)の1個以上に加えて、本発明はまた、式Iもしくは任意の下位式の化合物又はその任意の実施態様及び少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)体内のDLK活性を阻害するために使用され得る。
先に提供された化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、(薬学的に許容しうる)塩もしくはプロドラッグ)の1個以上に加えて、本発明はまた、式Iもしくは任意の下位式の化合物又はその任意の実施態様及び少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)体内のDLK活性を阻害するために使用され得る。
用語「組成物」は、本明細書で使用される場合、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容しうる」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、配合物のその他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに有害でないものでなければならない、ということが意味される。
一実施態様では、本発明は、式I-I又はIの化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグ)及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物(又は医薬)を提供する。別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物(又は医薬)を調製することを提供する。別の実施態様では、本発明は、式I-I又はIの化合物及び式I-IもしくはIの化合物又はその任意の実施態様を含む組成物をそれを必要としている患者(例えば、ヒト患者)に投与することを提供する。
組成物を、好適な医療行為に一致する方法で、配合、投薬及び投与する。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の要素を含む。投与されるべき化合物の有効量は、そのような考慮によって左右されるであろうし、不所望の疾患又は障害、例えば、神経変性、アミロイドーシス、神経原線維変化の形成又は不所望の細胞増殖などを予防するか又は治療するために必要とされるようなDLK活性を阻害するために必要な最少量である。例えば、そのような量は、正常な細胞又は哺乳動物全体に毒性である量未満であってもよい。
一例において、一用量あたりの非経口的に投与される本発明の化合物の治療有効量は、一日あたり約0.01~100mg/kg患者体重、代替的に、例えば約0.1~20mg/kg患者体重の範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、0.3~15mg/kg/日であろう。一日用量は、特定の実施態様では、一日単回用量として、又は1日に2~6回の分割用量で、又は徐放性形態で与えられる。70kgの成人ヒトの場合、総一日用量は、概して約7mg~約1,400mgであろう。この投薬レジメンは、最適な治療反応を提供するために調整されてもよい。本化合物は、一日当たり1~4回、好ましくは一日当たり1回又は2回のレジメンで投与されてもよい。
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。
本発明の化合物は、経口、局所(頬側及び舌下を含む)、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外ならびに鼻腔内投与、そして局所処置が望ましい場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与されてもよい。非経口的注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内又は皮下投与を含む。
式I-IもしくはIの化合物又はその任意の実施態様を含む組成物は、通常、医薬組成物として標準的な薬学的慣例に従って、配合される。典型的な配合物は、本発明の化合物及び希釈剤、担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。配合物はまた、薬物(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)の美しい体裁を提供するため、又は医薬製品(すなわち、医薬)の製造を助けるために、1種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤(opaquing agents)、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤及び他の公知の添加剤を含んでもよい。
適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、かつ、例えば、炭水化物、ロウ、水溶性及び/又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、概して、哺乳動物に投与されるのに安全と当業者によって認められている(GRAS)溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)等及びそれらの混合物を含む。配合物はまた、薬物(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)の美しい体裁を提供するため、又は医薬製品(すなわち、医薬)の製造を助けるために、1種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤及び他の公知の添加剤を含み得る。
許容しうる希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、使用される投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、かつ、緩衝剤、例えばホスファート、シトラート及び他の有機酸;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン;単糖類、二糖類及び、グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む他の炭水化物;キレート化剤、例えばEDTA;糖類、例えばショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質複合体);及び/又は非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)又はポリエチレングリコール(PEG)を含む。本発明の活性医薬成分(例えば、式I-IもしくはIの化合物又はその任意の実施態様)はまた、例えば、コアセルベーション技術によるか又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル内、例えば、コロイド状薬物送達システム(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル)内又はマクロエマルション内の、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル(methylmethacylate))マイクロカプセル内に閉じ込められ得る。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
本発明の化合物の徐放性製剤(例えば、式I-IもしくはIの化合物又はその任意の実施態様)は、調製され得る。徐放性製剤の適切な例は、式I-IもしくはIの化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形された物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリラート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、L-グルタミン酸及びγ-エチル-L-グルタマートのコポリマー(Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983)、非分解性エチレン-酢酸ビニル(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981)、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(商標)(乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア)及びポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸(EP 133,988A)を含む。徐放性組成物はまた、リポソームで閉じ込められている化合物を含み、それらは、それ自体は公知である方法によって調製され得る(Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980;米国特許第4,485,045号及び同第4,544,545号;ならびにEP 102,324A)。通常、リポソームは、脂質含量が約30mol%コレステロールを上回る、小型の(約200~800Å)単層タイプのものであり、選択される割合は、最適な療法のために調整される。
配合物は、本明細書において詳述される投与経路に適するものを含む。配合物は、好都合に、単位剤形で提供され得、そして薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び配合物は、概して、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに見出される。そのような方法は、活性成分を1個以上の副成分を構成する担体と関連付ける工程を含む。
一般に、配合物は、活性成分を液体担体、希釈剤もしくは賦形剤又は微粉化した固体担体、希釈剤もしくは賦形剤又は両方と一様及び密接に関連付けること、そして次に必要ならば生成物を成形することによって、調製される。典型的な配合物は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。配合物は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬物質、すなわち本発明の化合物又は化合物の安定化形態(例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤(complexation agent)との複合体)を、先に記載された1種以上の賦形剤の存在下、適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、薬物の容易に制御可能な投薬量を提供するため、そして処方されたレジメンの患者の遵守を可能にするための薬剤の剤形に配合される。
一例において、式I-IもしくはIの化合物又はその任意の実施態様は、周囲温度で適切なpHで、かつ所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわちガレヌス製剤投与形態に使用される投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって配合され得る。配合物のpHは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約3~約8の範囲である。一例において、式I-IもしくはIの化合物又はその実施態様は、pH5の酢酸緩衝液中に配合される。別の実施態様では、式I-IもしくはIの化合物又はその実施態様は、無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質の組成物として、凍結乾燥配合物として、又は水溶液として保存されてもよい。
経口投与に適した本発明の化合物(例えば、式I-IもしくはIの化合物又はその実施態様)の配合物は、各々所定量の本発明の化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの個別単位として調製され得る。
圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、表面活性剤又は分散剤と共に混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を適切な機械内で圧縮することによって、調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を適切な機械内で成型することによって作られ得る。錠剤は、場合によりコーティングされるか又は切り込みを入れられ得、そして場合により、錠剤からの活性成分のゆっくりとした又は制御された放出を提供するように配合される。
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤は、経口使用のために調製され得る。経口使用のために意図される本発明の化合物(例えば、式I-IもしくはIの化合物又はその実施態様)の配合物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、味のよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤を含む、1種以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物で活性成分を含有する錠剤は、許容しうる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又はナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はナトリウムなどの不活性希釈剤;トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤;デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤;及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよく、あるいは胃腸管内で崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長い期間にわたり徐放作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、単独又はロウと共に、使用され得る。
適切な経口投与形態の例は、無水乳糖約10~90mg、クロスカルメロースナトリウム約5~40mg、ポリビニルピロリドン(PVP)K30約5~30mg、及びステアリン酸マグネシウム約1~10mgと混ぜ合わされた、本発明の化合物約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg及び500mgを含有する錠剤である。粉末成分を、最初に一緒に混合し、そして次にPVPの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル配合物の例は、本発明の化合物例えば5~400mgを、適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製され得る。溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば、0.2ミクロンフィルターを使用して濾過されてもよい。
眼又は他の外側組織、例えば、口及び皮膚の処置のために、配合物は、好ましくは、例えば0.075~20%w/wの量で活性成分を含有する局所用軟膏剤又はクリーム剤として適用される。軟膏剤に配合されるとき、活性成分は、パラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用され得る。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に配合され得る。
所望ならば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン 1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン及びポリエチレングリコール(PEG400を含む)及びそれらの混合物などの、2個以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所用配合物は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を高める化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透賦活剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
本発明の乳剤の油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。その相は、単に乳化剤だけを含むことができるが、それは、望ましくは、少なくとも1種の乳化剤と、脂肪もしくは油、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤を含むか又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを作り上げ、そしてそのろうは油及び脂肪と一緒に、クリーム配合物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。本発明の配合物での使用に適した乳化剤及びエマルション安定剤は、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セトステアリールアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
本発明の化合物(例えば、式I-IもしくはIの化合物又はその実施態様)の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で活性材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、ならびに分散剤又は湿潤剤、例えば天然に発生するリン脂質(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート)を含む。水性懸濁剤はまた、1種以上の保存料、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル又はn-プロピル、1種以上の着色剤、1種以上の風味剤及び1種以上の甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンを含有することができる。
本発明の化合物(例えば、式I-I又はIの化合物)の配合物は、無菌注射用水性又は油性懸濁剤などの無菌注射用製剤の形態であり得る。この懸濁剤は、前述された適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って配合され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌注射液剤又は懸濁剤、例えば、1,3-ブタンジオール中の液剤でありうるか、又は凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る許容しうるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油が、従来的に、溶媒又は懸濁媒として使用され得る。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に、注射可能薬物の調製で使用され得る。
単一剤形を生成するために担体材料と組み合され得る活性成分の量は、処置されるホスト及び特定の投与モードに依存して変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与用に意図される持続放出型の配合物は、全組成の約5~約95%(重量:重量)まで変わることができる適切かつ好都合な量の担体材料と混ぜ合わされる、活性材料約1~1000mgを含有することができる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入用に意図される水性液剤は、約30mL/時の割合で適切な容量の注入が生じ得るために、液剤1ミリリットル当たり約3~500μgの活性成分を含有することができる。
非経口投与に適した配合物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び配合物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性の無菌注射液剤;ならびに、懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁剤を含む。
眼への局所投与に適した配合物はまた、点眼剤を含み、ここで、活性成分は、適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に、溶解されるか又は懸濁される。活性成分は、好ましくは、かかる配合物中に、約0.5~20%w/w、例えば約0.5~10%w/w、例えば約1.5%w/wの濃度で存在する。
口内での局所投与に適した配合物は、風味付けされた基剤、通常はショ糖及びアラビアガム又はトラガカンタ中に活性成分を含むロゼンジ剤;ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠;及び適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を含む。
直腸投与用の配合物は、例えばカカオバター又はサリチル酸塩を含む適切な基剤と共に坐剤として提供され得る。
肺内又は鼻腔内投与に適した配合物は、例えば、0.1~500ミクロンの範囲内の粒径を有し(0.5、1、30ミクロン、35ミクロン等など増分ミクロンで、0.1~500ミクロンの間の範囲の粒径を含む)、それは、肺胞嚢に達するように、鼻孔を通る急速吸入によるか又は口を通る吸入によって、投与される。適切な配合物は、活性成分の水性又は油性液剤を含む。エアロゾル又は乾燥粉末剤投与に適した配合物は、従来の方法に従って調製され得、そして以下に記載されるような障害の処置においてこれまで使用されている化合物などの他の治療薬と共に送達され得る。
配合物は、単位用量又は複数用量容器、例えば密閉されたアンプル及びバイアル内に包装され得、そして使用の直前に注射用の無菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする、フリーズドライ(凍結乾燥)させた状態で保存され得る。即席の注射液剤及び懸濁剤は、先に記載された種類の無菌粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投薬配合物は、活性成分の、本明細書において上記で列挙したとおりの一日用量もしくは単位一日サブ用量、又はその適切な画分を含有するものである。
結合標的が脳内に位置するとき、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を横断する式I-I又はIの化合物(又はその実施態様)を提供する。特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性における増加に関連し、したがって式I-I又はIの化合物(又はその実施態様)が、脳に容易に導入され得る。血液脳関門が無傷のままであるとき、それを横切って分子を運搬するために、当技術分野において公知の幾つかのアプローチが存在し、それは物理的方法、脂質ベースの方法、ならびにレセプター及びチャネルベースの方法を非限定的に含む。
血液脳関門を横切って式I-I又はIの化合物(又はその実施態様)を運搬する物理的方法は、血液脳関門を完全に回避するもの、又は血液脳関門に開口を作り出すことによるものを非限定的に含む。
回避方法は、脳内への直接注射(例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照のこと)、間質内注入/対流増大送達(例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照のこと)、及び送達装置を脳内に埋め込むこと(例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003;及び、Gliadel Wafers(商標), Guildford. Pharmaceuticalを参照のこと)を非限定的に含む。
関門に開口を作り出す方法は、超音波(例えば、米国特許出願公開第2002/0038086号を参照のこと)、浸透圧(例えば、高張マンニトールの投与による(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989))及び、例えばブラジキニン又はpermeabilizer A-7による透過化処理(例えば、米国特許第5,112,596号、同第5,268,164号、同第5,506,206号及び同第5,686,416号を参照のこと)を非限定的に含む。
血液脳関門を横切って式I-I又はIの化合物(又はその実施態様)を運搬する脂質ベースの方法は、血液脳関門の血管内皮上のレセプターに結合する抗体結合断片に結合されるリポソーム内に式I-I又はIの化合物(又はその実施態様)をカプセル化すること(例えば、米国特許出願公開第2002/0025313号を参照のこと)、及び式I-I又はIの化合物(又はその実施態様)を低密度リポタンパク質粒子(例えば、米国特許出願公開第2004/0204354号を参照のこと)又はアポリポタンパク質E(例えば、米国特許出願公開第2004/0131692号を参照のこと)で被覆することを、非限定的に含む。
血液脳関門を横切って式I-I又はIの化合物(又はその実施態様)を運搬するレセプター及びチャネルベースの方法は、血液脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること(例えば、米国特許出願公開第2002/0065259号、同第2003/0162695号及び同第2005/0124533号を参照のこと);カリウムチャネルを活性化すること(例えば、米国特許出願公開第2005/0089473号を参照のこと)、ABC薬物輸送体を阻害すること(例えば、米国特許出願公開第2003/0073713号を参照のこと);式I-I又はIの化合物(又はその実施態様)をトランスフェリンで被覆し、そして1個以上のトランスフェリンレセプターの活性を調整すること(例えば、米国特許出願公開第2003/0129186号を参照のこと)、及び抗体をカチオン化すること(例えば、米国特許第5,004,697号を参照のこと)を非限定的に含む。
脳内使用に関して、特定の実施態様において、化合物は、CNSの体液貯蔵部への注入によって連続的に投与され得るが、ボーラス注射も、許容可能である場合がある。阻害剤は、脳室内へ投与され得るか、又は別の方法でCNS又は脊髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテル、及びポンプなどの連続投与手段の使用によって実施され得るか、又はそれは、埋め込み、例えば徐放ビヒクルの脳内埋め込みによって投与され得る。より具体的には、阻害剤は、長期にわたって埋め込まれたカニューレを通して注射され得るか、又は浸透圧ミニポンプの助けを借りて長期にわたって注入され得る。タンパク質を小管を介して脳室へ送達する皮下ポンプが利用可能である。高度に精巧なポンプは、皮膚を通して補給され得、そしてそれらの送達率は、外科的介入なく設定され得る。皮下ポンプ装置を伴う適切な投与プロトコル及び送達システム、又は完全に埋め込まれた薬物送達システムを介する連続脳室内注入の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987;及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987によって説明されたように、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト及びコリン作動薬のアルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへの投与のために使用されるものである。
本発明において使用される式I-I又はIの化合物(又はその実施態様)は、好適な医療行為に一致する方法で、配合、調薬及び投与される。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の要素を含む。式I-I又はIの化合物(又はその実施態様)は、必要はないが場合により、問題になっている障害を予防するか又は治療するために現在使用されている1種以上の薬剤と共に配合される。そのような他の薬剤の有効量は、配合物中に存在する本発明の化合物の量、障害又は処置のタイプ、及び上記で説明された他の要素に依存する。
これらは、概して、本明細書において記載されたのと同じ投薬量及び投与経路で使用されるか、あるいは本明細書において記載された投薬量の約1~99%か、又は経験的/臨床的に適切であると決定されている任意の投薬量で、かつ任意の経路によって、使用される。
疾患の予防又は治療のために、適切な投薬量の式I-I又はIの化合物(又はその実施態様)(単独又は他の薬剤との組み合わせで使用されるとき)は、処置される疾患のタイプ、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防又は治療目的のために投与されるかどうか、先の治療法、患者の臨床歴及び化合物に対する反応、及び担当医の裁量に依存するであろう。化合物は、一度に又は一連の処置にわたって患者に適切に投与される。疾患のタイプ及び重症度に依存するが、約1μg/kg~15mg/kg(例えば、0.1mg/kg~10mg/kg)の化合物が、例えば、1回以上の別個投与によるか、又は連続注入によるかのいずれにせよ、患者への投与についての最初の投薬量候補であり得る。1つの典型的な一日投薬量は、前述の要素に依存して、約1μg kg~100mg/kg又はそれ以上の範囲でもよい。数日間以上にわたる反復投与について、状況に依存するが、処置は、一般に、疾患の症状の所望の抑制が起こるまで、持続されるであろう。式I-I又はIの化合物(又はその実施態様)の1つの例示的投薬量は、約0.05mg/kg~約10mg/kgの範囲であろう。したがって、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg又は10mg/kgの1種以上の用量(又はその任意の組合せ)が、患者に投与されてもよい。そのような用量は、間欠的に、例えば、毎週又は3週間毎に投与されてもよい(例えば、患者が、約2~約20種、又は例えば約6種類の用量の抗体を受けるように)。最初のより高い負荷用量、続いて1種以上のより低い用量が投与されてもよい。例示的投与レジメンは、最初の負荷用量の約4mg/kgの化合物、続いて毎週維持量の約2mg kgの化合物を投与することを含む。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
他の典型的な一日投薬量は、前述の要素に依存して、例えば約1g/kgから100mg/kgまで、又はそれ以上の範囲であってもよい(例えば、約1μg kg~1mg/kg、約1μg/kg~約5mg/kg、約1mg kg~10mg/kg、約5mg/kg~約200mg/kg、約50mg/kg~約150mg/mg、約100mg/kg~約500mg/kg、約100mg/kg~約400mg/kg、及び約200mg/kg~約400mg/kg)。典型的には、臨床医は、処置される疾患又は状態の1つ以上の症状に改善をもたらすか、又は最適にはその症状の消失をもたらす投薬量に達するまで化合物を投与するであろう。この治療法の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書において提供される1種以上の薬剤は、一緒又は異なる時間に投与されてもよい(例えば、1種の薬剤が、第二の薬剤の投与の前に投与される)。1種以上の薬剤が、異なる技術を使用して、対象に投与されてもよい(例えば、1種の薬剤が経口投与され得る一方で、第二の薬剤が筋肉内注射を介するか又は鼻腔内に投与される)。1種以上の薬剤は、その1種以上の薬剤が対象において薬理学的効果を同時に有するように、投与されてもよい。代替的に、1種以上の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理活性が、1種以上の二番目に投与される薬剤(例えば、1、2、3又は4種の二番目に投与される薬剤)の投与の前に、無くなるように、投与されてもよい。
E.適応症及び処置の方法
別の態様では、本発明は、インビトロ(例えば、神経移植の神経グラフト)又はインビボセッティング(例えば、患者内)内に存在するデュアルロイシンジッパーキナーゼ(DLK)を式I-I又はIの化合物又はその実施態様と接触させることによって、インビトロ又はインビボセッティングにおいてDLKを阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法において、式I-I又はIの化合物又はその実施態様を用いたDLKシグナル伝達又は発現の阻害は、JNKリン酸化における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3リン酸化における減少)、JNK活性における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3活性における減少)、及び/又はJNK発現における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3発現における減少)をもたらす。したがって、本発明の方法による1種以上の式I-I又はIの化合物又はその実施態様を投与することは、DLKシグナル伝達カスケードの下流でのキナーゼ標的の活性における減少、たとえば(i)JNKリン酸化、JNK活性及び/又はJNK発現における減少、(ii)cJunリン酸化、cJun活性及び/又はcJun発現における減少、ならびに/あるいは(iii)p38リン酸化、p38活性及び/又はp38発現における減少、をもたらすことができる。
別の態様では、本発明は、インビトロ(例えば、神経移植の神経グラフト)又はインビボセッティング(例えば、患者内)内に存在するデュアルロイシンジッパーキナーゼ(DLK)を式I-I又はIの化合物又はその実施態様と接触させることによって、インビトロ又はインビボセッティングにおいてDLKを阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法において、式I-I又はIの化合物又はその実施態様を用いたDLKシグナル伝達又は発現の阻害は、JNKリン酸化における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3リン酸化における減少)、JNK活性における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3活性における減少)、及び/又はJNK発現における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3発現における減少)をもたらす。したがって、本発明の方法による1種以上の式I-I又はIの化合物又はその実施態様を投与することは、DLKシグナル伝達カスケードの下流でのキナーゼ標的の活性における減少、たとえば(i)JNKリン酸化、JNK活性及び/又はJNK発現における減少、(ii)cJunリン酸化、cJun活性及び/又はcJun発現における減少、ならびに/あるいは(iii)p38リン酸化、p38活性及び/又はp38発現における減少、をもたらすことができる。
本発明の化合物は、ニューロン又は軸索変性を阻害するための方法において使用され得る。したがって、阻害剤は、例えば(i)神経系の障害(例えば、神経変性疾患)、(ii)神経系の外側で第一次の影響を有する疾患、状態もしくは治療法に続発する神経系の状態(iii)物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、(iv)疼痛、(v)眼球関連神経変性、(vi)記憶喪失、及び(vii)精神医学的障害の、治療法において有用である。これらの疾患、状態及び損傷のいくつかの非限定例は、以下に提供される。
本発明に従って予防され得るか又は治療され得る神経変性疾患及び状態の例は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球麻痺、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群(invertebrate disk syndromes)(例えば、ヘルニア、破裂性及び脱出性椎間板症候群)、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症(prophyria)、軽度認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス疾患(例えば、多系統萎縮症、進行性核上麻痺及び皮質基底核変性症)、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患(例えば、ギラン・バレー症候群及び多発性硬化症)、シャルコー-マリー-トゥース病(CMT;遺伝性運動感覚性ニューロパチー(HMSN)、遺伝性感覚運動性ニューロパチー(HSMN)、及び腓骨筋萎縮症としても知られている)、プリオン病(例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)及びウシ海綿状脳症(BSE、一般に狂牛病として知られている)、ピック病、てんかん、及びエイズ認知症複合(HIV認知症、HIV脳症及びHlV関連認知症としても知られている)を含む。
本発明の方法はまた、眼球関連神経変性ならびに関連疾患及び状態、例えば緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症(AMD)、滲出型又は萎縮型AMDに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎の予防及び治療において使用され得る。本発明に従って予防され得るか又は治療され得る緑内障の異なるタイプの非限定例は、原発性緑内障(原発開放隅角緑内障、慢性開放隅角緑内障、慢性単純緑内障及び単純性緑内障としても知られている)、低眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障(primary angle-closure glaucoma)(原発性閉塞隅角緑内障(primary closed-angle glaucoma)、狭隅角緑内障、瞳孔閉鎖緑内障及び急性鬱血性緑内障としても知られている)、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、間欠性閉塞隅角緑内障、慢性開放閉塞隅角緑内障(chronic open-angle closure glaucoma)、色素性緑内障、落屑緑内障(偽落屑緑内障又は嚢性緑内障としても知られている)、発育異常緑内障(例えば、原発先天緑内障及び乳児緑内障)、続発緑内障(例えば、炎症性緑内障(例えば、ブドウ膜炎及びフックス虹彩異色性毛様体炎))、水晶体原性緑内障(例えば、成熟白内障を伴った閉塞隅角緑内障、水晶体嚢の破裂に続発する水晶体過敏性緑内障、水晶体毒性網目構造妨害に起因する水晶体融解緑内障、及び水晶体亜脱臼)、眼内出血に続発する緑内障(例えば、前房出血、及び溶血緑内障(erythroclastic glaucoma)としても知られている溶血性緑内障(hemolytic glaucoma))、外傷性緑内障(例えば、隅角後退緑内障、外傷性前房隅角後退(traumatic recession on anterior chamber angle)、術後緑内障、無水晶体瞳孔ブロック、及び毛様体ブロック緑内障)、血管新生緑内障、薬物誘発性緑内障(例えば、コルチコステロイド誘発性緑内障及びα-キモトリプシン緑内障)、中毒性緑内障、及び眼内腫瘍に関連する緑内障、網膜剥離(retinal deatchments)、眼の重症化学熱傷、及び虹彩萎縮症を含む。
本発明の方法に従って処置され得る疼痛のタイプの例は、以下の状態に関連するものを含む:慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群(carpel tunnel syndrome)、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背部痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性(neuogenic)又は神経障害性疼痛などの神経痛、神経炎症又は損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靱帯断裂及び糖尿病。
神経系の外側で第一次の影響を有する特定の疾患及び状態は、神経系に対する損傷につながることがあり、それは、本発明の方法に従って処置され得る。そのような状態の例は、例えば、糖尿病、癌、AIDS、肝炎、腎機能障害、コロラドダニ熱、ジフテリア、HIV感染、ハンセン病、ライム病、結節性多発動脈炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、梅毒、全身性エリテマトーデス及びアミロイドーシスによって引き起こされる、末梢神経障害及び神経痛を含む。
加えて、本発明の方法は、重金属(例えば、鉛、ヒ素及び水銀)及び工業溶剤、ならびに化学療法剤(例えば、ビンクリスチン及びシスプラチン)、ダプソーン、HIV薬(例えば、ジドブジン、ジダノシン.スタブジン、ザルシタビン、リトナビル及びアンプレナビル)、コレステロール低下薬(例えば、ロバスタチン、インダパミド及びジェムフィブロジル)、心臓又は血圧の薬(例えば、アミオダロン、ヒドララジン、ペルヘキシリン)及びメトロニダゾールを含む薬物を含む、毒性化合物への曝露によって引き起こされる末梢神経障害などの神経損傷の処置において使用され得る。
本発明の方法はまた、物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷を処置するために使用され得る。したがって、本方法は、物理的な損傷(例えば、熱傷、創傷、手術及び事故に関連する)、虚血、低温度への長期にわたる曝露(例えば凍傷)、ならびに、例えば卒中又は頭蓋内出血(脳出血など)に起因する、中枢神経系に対する損傷によって引き起こされる、末梢神経損傷の処置において使用され得る。
さらに、本発明の方法は、例えば、加齢記憶喪失などの記憶喪失の予防又は治療において使用され得る。喪失によって影響を受け、したがって本発明に従って処置され得る記憶のタイプは、エピソード記憶、意味記憶、短期記憶、及び長期記憶を含む。本発明に従って処置され得る、記憶喪失に関連する疾患及び状態の例は、軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、化学療法、ストレス、卒中及び外傷性脳損傷(例えば、脳振盪)を含む。
本発明の方法はまた、例えば、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害(schizopheniform)、共有精神病性障害、精神病、妄想性人格障害、統合失調質人格障害、境界性人格障害、反社会性人格障害、自己愛性人格障害、強迫性障害、せん妄、認知症、気分障害、双極性障害、うつ病、ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、外傷後ストレス障害、不安障害、及び衝動制御障害(例えば、窃盗癖、病的賭博、放火癖及び抜毛癖)を含む、精神医学的障害の処置において使用され得る。
先に記載されたインビボ方法に加えて、本発明の方法は、エクスビボで神経を処置するために使用され得、それは神経グラフト又は神経移植の状況において役立つ場合がある。したがって、本明細書において記載される阻害剤は、神経細胞をインビトロで培養する際に使用するための培地の成分として有用であり得る。
したがって、別の態様において、本発明は、中枢神経系(CNS)ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法を提供し、本方法は、式I-IもしくはIの化合物又はその実施態様をCNSニューロンに投与することを含む。
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、一実施態様では、CNSニューロンへの投与は、インビトロで実施される。
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、本方法はさらに、薬剤の投与後、CNSニューロンをヒト患者に移植するか又は埋め込むことを含む。
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、CNSニューロンは、ヒト患者内に存在する。
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、CNSニューロンへの投与は、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤中の式I-IもしくはIの前記化合物又はその実施態様の投与を含む。
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、CNSニューロンへの投与は、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内 間質内注入及び埋め込まれた送達装置からなる群より選択される投与経路によって行われる。
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、本方法はさらに、1種以上の追加の薬剤を投与することを含む。
阻害剤は場合により、互いに、又は関連する疾患もしくは状態の処置において有用であると知られている他の薬剤と、組み合わされ得るか又は協調して投与され得る。したがって、ALSの処置において、例えば、阻害剤は、リルゾール(Rilutek)、ミノサイクリン、インスリン様増殖因子1(IGF-1)及び/又はメチルコバラミンと組み合わせて投与され得る。別の例では、パーキンソン病の処置において、阻害剤は、L-ドーパ、ドーパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ及びリスリド)、ドーパ脱炭酸酵素阻害剤(例えば、レボドパ、ベンセラジド及びカルビドパ)及び/又はMAO-B阻害剤(例えば、セレギリン及びラサギリン)と共に投与され得る。さらなる例では、アルツハイマー病の処置において、阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン)及び/又はNMDAレセプターアンタゴニスト(例えば、メマンチン)と共に投与され得る。併用療法は、当業者によって適切であると決定されるような、同じ又は異なる経路による同時又は逐次投与を含むことができる。本発明はまた、本明細書において記載されたとおりの組合せを含む医薬組成物及びキットを含む。
上記で述べた組合せに加えて、本発明に含まれる他の組合せは、異なるニューロン領域の変性の阻害剤の組合せである。したがって、本発明は、(i)ニューロン細胞体の変性を阻害し、そして(ii)軸索変性を阻害する、薬剤の組合せを含む。例えば、GSK及び転写の阻害剤は、ニューロン細胞体の変性を防ぐことが分かっており、一方で、EGFR及びp38 MAPKの阻害剤は、軸索の変性を防ぐことが分かっている。したがって、本発明は、GSK及びEGFR(及び/又はp38 MAPK)の阻害剤の組合せ、転写阻害剤及びEGF(及び/又はp38 MAPK)の組合せ、及びデュアルロイシンジッパー含有キナーゼ(dual leucine zipper-bearing kinase)(DLK)、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β(GSK3)、p38 MAPK、EGFF、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)、サイクリン依存性キナーゼ5(cdk5)、アデニリルシクラーゼ、c-Jun N末端キナーゼ(JNK)、BCL2関連Xタンパク質(Bax)、チャネル内では、カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ(CaMKK)、Gタンパク質、Gタンパク質共役型受容体、転写因子4(TCF4)及びβ-カテニンの阻害剤のさらなる組合せを含む。これらの組合せに使用される阻害剤は、本明細書において記載されたもののいずれか、又は参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第2011/050192号に記載されているとおりのこれらの標的の他の阻害剤であり得る。
併用療法は、「相乗作用」を提供することができ、かつ「相乗的」となることができる。すなわち、活性成分が一緒に使用されるときに達成される効果が、化合物を別個に使用することから生じる効果の合計よりも大きくなる。相乗効果は、活性成分が:(1)共配合されて、投与されるか、又は合わせた単位投薬量配合物で同時に送達されるか;(2)別個の配合物として交互に又は並行して送達されるか;あるいは(3)他のレジメンによるときに、獲得され得る。交互療法で送達されるとき、相乗効果は、化合物が、例えば、別個の注射器での異なる注射によるか、別個の丸剤もしくはカプセル剤によるか、又は別個の注入で、順次投与されるか又は送達されるとき、獲得され得る。一般に、交互療法の間、有効投薬量の各活性成分が順次、すなわち逐次投与されるが、併用療法では、有効投薬量の2種以上の活性成分が、一緒に投与される。
F.実施例
本発明は、下記の実施例を参照することによりさらに十分に理解されるであろう。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。これら実施例は、本発明の範囲を限定することが意図されず、むしろ本発明の化合物、組成物及び方法を調製し使用するために、当業者に手引きを提供することが意図される。本発明の具体的な実施態様が記載されているが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正がなされ得ることを理解するであろう。
本発明は、下記の実施例を参照することによりさらに十分に理解されるであろう。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。これら実施例は、本発明の範囲を限定することが意図されず、むしろ本発明の化合物、組成物及び方法を調製し使用するために、当業者に手引きを提供することが意図される。本発明の具体的な実施態様が記載されているが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正がなされ得ることを理解するであろう。
記載された実施例における化学反応は、本発明の多くの他の化合物を調製するように容易に適合され得、そして本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、妨害する基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによって、及び/又は反応条件の慣例の改変を行うことによって、成功裏に実施され得る。代替的に、本明細書において開示されているか又は当技術分野において公知の他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認められるであろう。したがって、以下の実施例は、本発明を限定するためでなく例示するために提供される。
以下に記載される実施例において、特に断りない限り、全ての温度はセ氏温度で記載されている。市販されている試薬は、Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI又はMaybridgeなどの供給業者から購入され、そして特に断りない限り、さらに精製することなく使用された。以下に記載される反応は、概して、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、又は無水溶媒中、乾燥管(特に断りない限り)を用いて行われ、そして反応フラスコに、典型的には、シリンジを介する基質及び試薬の導入のためにゴム隔膜が取り付けられた。ガラス器具は、オーブン乾燥及び/又は加熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するBiotage system(製造業者:Dyax Corporation)上で、又はシリカSEP PAK(登録商標)カートリッジ(Waters)上で行われた;あるいは代替的に、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するISCOクロマトグラフィーシステム(製造業者:Teledyne ISCO)を使用して実施された。1H NMRスペクトルは、400MHzで作動するVarian instrumentで記録された。1H NMRスペクトルは、参照基準(0ppm)としてテトラメチルシラン(TMS)を使用して、重水素化CDCl3、d6-DMSO、CH3OD又はd6-アセトン溶液中で得られた(ppmで報告される)。ピーク多重線が報告されるとき、以下の略語が使用される:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、br(ブロード)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)。結合定数は、与えられる場合、ヘルツ(Hz)で報告される。
可能な場合は、反応混合物中に形成された生成物は、LC/MSによって監視された。高圧液体クロマトグラフィー-質量分析(LCMS)実験。分析のための例示的条件は、5%~95%アセトニトリル/水(各移動相中0.1%トリフルオロ酢酸を含む)の線形勾配で1.4分間以内、そして0.3分間95%に保持するSupelco Ascentis Express C18カラムを使用した6140四重極質量分析計に結合したAgilent 1200 Series LC、又は5%~95%アセトニトリル/水(各移動相中0.1%トリフルオロ酢酸を含む)の線形勾配で5分以内、そして保持時間(RT)及び関連質量イオンを決定するために1分間95%に保持するPhenomenex DNYC monolithic C18カラムを使用したPE Sciex API 150 EXで、監視することを含む。
使用される試薬、反応条件又は機器を説明するために使用される全ての略語は、Journal of Organic Chemistry(米国化学会誌)によって年1回出版される「List of standard abbreviations and acronyms」に記載される定義と一致する。本発明の個別の化合物の化学名は、ChemBioDraw Version 11.0, Accelrys' Pipeline Pilot IUPAC 化合物命名プログラムを含む一般に使用されるプログラムの構造命名機能を使用して得られた。
実施例1
方法A
2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン
方法A
2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン
工程1: (1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタンの合成
DMF(5mL)中の4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(450mg、2.31mmol)、DIEA(894mg、6.92mmol)及び2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(328mg、2.42mmol)の混合物を、50℃で12時間撹拌した。水(20mL)を加え、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ-[2.2.1]ヘプタン(550mg、収率92.5%)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS(ESI):[MH]+=258.0。
DMF(5mL)中の4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(450mg、2.31mmol)、DIEA(894mg、6.92mmol)及び2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(328mg、2.42mmol)の混合物を、50℃で12時間撹拌した。水(20mL)を加え、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ-[2.2.1]ヘプタン(550mg、収率92.5%)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS(ESI):[MH]+=258.0。
工程2: (1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ-[2.2.1]ヘプタンの合成
DCM(50mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(550mg、2.13mmol)の混合物に、m-CPBA(1.73g、8.53mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を、Na2SO3(飽和水溶液 20mL)で洗浄し、真空下で濃縮して、(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン(600mg、収率97.0%)を白色の固体として与え、LCMS(ESI):[MH]+=289.7、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
DCM(50mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(550mg、2.13mmol)の混合物に、m-CPBA(1.73g、8.53mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を、Na2SO3(飽和水溶液 20mL)で洗浄し、真空下で濃縮して、(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン(600mg、収率97.0%)を白色の固体として与え、LCMS(ESI):[MH]+=289.7、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程3: 6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(メチルスルホニル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンの合成
アセトニトリル/水(1(5:1、6.0mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン(600mg、2.07mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(641mg、2.90mmol)、酢酸カリウム(284mg、2.90mmol)及び炭酸ナトリウム(307mg、2.90mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、PdCl2{PtBu2(Ph-p-NMe2)}2(147mg、0.21mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により140℃で40分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(メチルスルホニル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンを与えた(380mg、収率52.7%)。LCMS(ESI):[MH]+=349.0。
アセトニトリル/水(1(5:1、6.0mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン(600mg、2.07mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(641mg、2.90mmol)、酢酸カリウム(284mg、2.90mmol)及び炭酸ナトリウム(307mg、2.90mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、PdCl2{PtBu2(Ph-p-NMe2)}2(147mg、0.21mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により140℃で40分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(メチルスルホニル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンを与えた(380mg、収率52.7%)。LCMS(ESI):[MH]+=349.0。
工程4: 2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンの合成:
DMSO(5mL)中の6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(メチルスルホニル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン(380mg、1.09mmol)と炭酸カリウム(754mg、5.45mmol)の混合物に、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(326mg、2.73mmol)を加えた。混合物を100℃で5時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を分取HPLC(ギ酸)により精製して、2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンを与えた(220mg、収率57%)。LCMS(ESI):[MH]+=352.1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.30 - 6.10 (m, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 1H), 4.83 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 3.78 - 3.76 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 4H), 1.32 - 1.31 (m, 2H)。
DMSO(5mL)中の6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(メチルスルホニル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン(380mg、1.09mmol)と炭酸カリウム(754mg、5.45mmol)の混合物に、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(326mg、2.73mmol)を加えた。混合物を100℃で5時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を分取HPLC(ギ酸)により精製して、2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンを与えた(220mg、収率57%)。LCMS(ESI):[MH]+=352.1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.30 - 6.10 (m, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 1H), 4.83 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 3.78 - 3.76 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 4H), 1.32 - 1.31 (m, 2H)。
工程1: 5-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンの合成
アセトニトリル/水(4:1、30mL)中の2,4,6-トリクロロピリミジン(300mg、1.64mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(518mg、1.80mmol)及び炭酸セシウム(1.07g、3.27mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(60mg、0.05mmol)を窒素下で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15%酢酸エチル~石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、5-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを与えた(300mg、収率59.3%)。LCMS(ESI):[MH]+=308.7。
アセトニトリル/水(4:1、30mL)中の2,4,6-トリクロロピリミジン(300mg、1.64mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(518mg、1.80mmol)及び炭酸セシウム(1.07g、3.27mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(60mg、0.05mmol)を窒素下で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15%酢酸エチル~石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、5-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを与えた(300mg、収率59.3%)。LCMS(ESI):[MH]+=308.7。
工程2: (1S,4S)-tert-ブチル 5-(6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートの合成
テトラヒドロフラン(60mL)中の5-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(300mg、0.84mmol)の溶液に、(1S,4S)-tert-ブチル 2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート塩酸塩(197mg、0.84mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2mL)を加えた。混合物を75℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、水(50mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル~100%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)-tert-ブチル 5-(6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートを与えた(220mg、収率48.1%)。TLC(薄層クロマトグラフィー)(石油エーテル(PE):酢酸エチル(EA)=3:1、Rf=0.3~0.4)。
テトラヒドロフラン(60mL)中の5-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(300mg、0.84mmol)の溶液に、(1S,4S)-tert-ブチル 2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート塩酸塩(197mg、0.84mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2mL)を加えた。混合物を75℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、水(50mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル~100%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)-tert-ブチル 5-(6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートを与えた(220mg、収率48.1%)。TLC(薄層クロマトグラフィー)(石油エーテル(PE):酢酸エチル(EA)=3:1、Rf=0.3~0.4)。
工程3: (1S,4S)-tert-ブチル 5-(6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートの合成
DMSO(2mL)中の(1S,4S)-tert-ブチル 5-(6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(220mg、0.47mmol)の溶液に、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(68mg、0.56mmol)及び炭酸カリウム(130mg、0.93mmol)を加えた。混合物を90℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、水(50mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(30mL(3回))で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%酢酸エチル~100%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)-tert-ブチル 5-(6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートを与えた(130mg、収率53.7%)。LCMS(ESI):[MH]+=518.0。
DMSO(2mL)中の(1S,4S)-tert-ブチル 5-(6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(220mg、0.47mmol)の溶液に、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(68mg、0.56mmol)及び炭酸カリウム(130mg、0.93mmol)を加えた。混合物を90℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、水(50mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(30mL(3回))で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%酢酸エチル~100%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)-tert-ブチル 5-(6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートを与えた(130mg、収率53.7%)。LCMS(ESI):[MH]+=518.0。
工程4: 5-(2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンの合成
ジクロロメタン(6mL)中の(1S,4S)-tert-ブチル 5-(6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(130mg、0.25mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を水(30mL)で溶解し、塩基性化し、そしてジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、5-(2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを与えた(80mg、収率75.0%)。LCMS(ESI):[MH]+=417.9。
ジクロロメタン(6mL)中の(1S,4S)-tert-ブチル 5-(6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(130mg、0.25mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を水(30mL)で溶解し、塩基性化し、そしてジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、5-(2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを与えた(80mg、収率75.0%)。LCMS(ESI):[MH]+=417.9。
工程5: 1-((1S,4S)-5-(6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタノンの合成
DMSO(2mL)中の5-(2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(80mg、0.22mmol)の溶液に、無水酢酸(46mg、0.44mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.1mL)を加えた。混合物を室温で25分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取HPLC(塩基)により精製して、1-((1S,4S)-5-(6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタノンを与えた(46.34mg、収率40.0%)。LCMS(ESI):[MH]+=459.9;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.53 - 6.21 (m, 1H), 5.10 - 4.89 (m, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.23 - 2.84 (m, 4H), 2.82 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.83 - 1.81 (m, 2H), 1.29 (d, J=2.0 Hz, 2H)。
DMSO(2mL)中の5-(2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(80mg、0.22mmol)の溶液に、無水酢酸(46mg、0.44mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.1mL)を加えた。混合物を室温で25分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取HPLC(塩基)により精製して、1-((1S,4S)-5-(6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタノンを与えた(46.34mg、収率40.0%)。LCMS(ESI):[MH]+=459.9;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.53 - 6.21 (m, 1H), 5.10 - 4.89 (m, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.23 - 2.84 (m, 4H), 2.82 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.83 - 1.81 (m, 2H), 1.29 (d, J=2.0 Hz, 2H)。
方法C:
(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(2’-アミノ-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(2’-アミノ-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
工程1: (1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの合成
アセトニトリル(150mL)中の(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(2g、8.8mmol)の溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.71g、10.56mmol)を加えた。20℃で1時間撹拌した後、塩化マグネシウム(827mg、8.8mmol)及びカリウム 3-エトキシ-3-オキソプロパノアート(1.5g、8.8mmol)を加え、そして反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラム(石油エーテル中60%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを与えた(1.5g、収率57.7%)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 4.21 - 4.16 (m, 2H), 3.66 - 3.64 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 - 3.90 (m, 2H), 2.15 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.28 - 1.24 (m, 3H)
アセトニトリル(150mL)中の(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(2g、8.8mmol)の溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.71g、10.56mmol)を加えた。20℃で1時間撹拌した後、塩化マグネシウム(827mg、8.8mmol)及びカリウム 3-エトキシ-3-オキソプロパノアート(1.5g、8.8mmol)を加え、そして反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラム(石油エーテル中60%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを与えた(1.5g、収率57.7%)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 4.21 - 4.16 (m, 2H), 3.66 - 3.64 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 - 3.90 (m, 2H), 2.15 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.28 - 1.24 (m, 3H)
工程2: (1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの合成
無水メタノール(250mL)中の(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(7.6g、25.6mmol)、カルバムイミドチオ酸(7.77g、102.3mmol)及びナトリウムメタノラート(5.52g、102.3mmol)の混合物を、N2下、16時間還流した。溶媒の除去後、残留物を塩化水素水溶液(2M)でpHを6に調整した。混合物を濾過し、固体は、(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの所望の生成物であった(7g、収率88.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (d, J=13.6 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.58 - 1.57 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
無水メタノール(250mL)中の(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(7.6g、25.6mmol)、カルバムイミドチオ酸(7.77g、102.3mmol)及びナトリウムメタノラート(5.52g、102.3mmol)の混合物を、N2下、16時間還流した。溶媒の除去後、残留物を塩化水素水溶液(2M)でpHを6に調整した。混合物を濾過し、固体は、(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの所望の生成物であった(7g、収率88.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (d, J=13.6 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.58 - 1.57 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
工程3: (1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの合成
水酸化ナトリウム水溶液(8%)中の(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(7g、22.65mmol)の溶液に、ヨードメタン(6.43g、45.3mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を塩化水素水溶液(2M)でpH=5~6に調整した。混合物を濾過し、固体は、(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの所望の生成物であった(6g、粗、約65%、収率53.4%)。LCMS(ESI):[MH]+=324.1。
水酸化ナトリウム水溶液(8%)中の(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(7g、22.65mmol)の溶液に、ヨードメタン(6.43g、45.3mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を塩化水素水溶液(2M)でpH=5~6に調整した。混合物を濾過し、固体は、(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの所望の生成物であった(6g、粗、約65%、収率53.4%)。LCMS(ESI):[MH]+=324.1。
工程4: (1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの合成
乾燥ジクロロメタン(250mL)中の(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(6g、18.57mmol、65%)の溶液に、オキサリルジクロリド(2.83g、22.3mmol)及びDMF(0.5mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、Et3Nを含んでいる氷水に注いだ。混合物をジクロロメタン(250mL*2)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを与えた(3.8g、収率92.7%)。
乾燥ジクロロメタン(250mL)中の(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(6g、18.57mmol、65%)の溶液に、オキサリルジクロリド(2.83g、22.3mmol)及びDMF(0.5mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、Et3Nを含んでいる氷水に注いだ。混合物をジクロロメタン(250mL*2)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを与えた(3.8g、収率92.7%)。
工程5: (1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの合成
無水ジクロロメタン(40mL)中の(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(800mg、2.35mmol)の溶液に、m-CPBA(2g、11.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを与えた(700mg、収率80%)1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.40 (s, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.96 - 1.94 (m, 1H), 1.47 (s, 1H)。
無水ジクロロメタン(40mL)中の(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(800mg、2.35mmol)の溶液に、m-CPBA(2g、11.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを与えた(700mg、収率80%)1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.40 (s, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.96 - 1.94 (m, 1H), 1.47 (s, 1H)。
工程6: (1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(2’-アミノ-2-(メチルスルホニル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの合成
ジオキサン/水(5:1、15mL)中の(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(820mg、2.2mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(972mg、4.4mmol)、及び炭酸セシウム(1.43g、4.4mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(161mg、0.22mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル~100%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(2’-アミノ-2-(メチルスルホニル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを与えた(700mg、収率94.7%)LCMS(ESI):[MH]+=432.8。
ジオキサン/水(5:1、15mL)中の(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(820mg、2.2mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(972mg、4.4mmol)、及び炭酸セシウム(1.43g、4.4mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(161mg、0.22mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル~100%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(2’-アミノ-2-(メチルスルホニル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを与えた(700mg、収率94.7%)LCMS(ESI):[MH]+=432.8。
工程7: (1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(2’-アミノ-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの合成
DMSO(15mL)中の(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(2’-アミノ-2-(メチルスルホニル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(200mg、0.46mmol)の溶液に、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(109.5mg、0.92mmol)及び炭酸カリウム(127mg、0.92mmol)を加えた。混合物を120℃で2時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中75%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(2’-アミノ-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを与えた(140mg、収率70%)。TLC(EA、Rf=0.3~0.4)。
DMSO(15mL)中の(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(2’-アミノ-2-(メチルスルホニル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(200mg、0.46mmol)の溶液に、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(109.5mg、0.92mmol)及び炭酸カリウム(127mg、0.92mmol)を加えた。混合物を120℃で2時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中75%酢酸エチル)により精製して、(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(2’-アミノ-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを与えた(140mg、収率70%)。TLC(EA、Rf=0.3~0.4)。
工程8: 2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンの合成
ジクロロメタン(6mL)中の(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(2’-アミノ-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(120mg、0.276mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。混合物を室温まで温めた。3時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンを与えた(90mg、収率97.3%)。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。TLC(EA、Rf=0)。
ジクロロメタン(6mL)中の(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(2’-アミノ-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(120mg、0.276mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。混合物を室温まで温めた。3時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンを与えた(90mg、収率97.3%)。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。TLC(EA、Rf=0)。
工程9: 1-((1R,5S,6r)-6-(2’-アミノ-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタノンの合成
ジクロロメタン(15mL)中の2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン(80mg、0.24mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(62mg、0.48mmol)の溶液に、無水酢酸(49mg、0.48mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒の除去後、残留物をPR-HPLC(塩基)により精製して、1-((1R,5S,6r)-6-(2’-アミノ-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタノンを与えた(88mg、収率97.2%)。LCMS(ESI):[MH]+=377.8;1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.94 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.45 (s, 2H)。
ジクロロメタン(15mL)中の2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-((1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミン(80mg、0.24mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(62mg、0.48mmol)の溶液に、無水酢酸(49mg、0.48mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒の除去後、残留物をPR-HPLC(塩基)により精製して、1-((1R,5S,6r)-6-(2’-アミノ-2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタノンを与えた(88mg、収率97.2%)。LCMS(ESI):[MH]+=377.8;1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.94 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.45 (s, 2H)。
方法D:
5-[6-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-2-ピリジル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの調製
5-[6-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-2-ピリジル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの調製
工程1: (1S,4S)-5-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
ジオキサン(5mL)中の2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(100mg、0.37mmol)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(49.19mg、0.44mmol)及び炭酸セシウム(66.29mg、0.48mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、Pd2(dba)3(3.5mg、0.048mmol)及びxantphos(3.5mg、0.048mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により140℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をTLC(PE:EA=2:1)により精製して、(1S,4S)-5-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(40mg、収率35%)。
ジオキサン(5mL)中の2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(100mg、0.37mmol)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(49.19mg、0.44mmol)及び炭酸セシウム(66.29mg、0.48mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、Pd2(dba)3(3.5mg、0.048mmol)及びxantphos(3.5mg、0.048mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により140℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をTLC(PE:EA=2:1)により精製して、(1S,4S)-5-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(40mg、収率35%)。
工程2: (1S,4S)-5-(2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-クロロピリジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
NMP(3mL)中の(1S,4S)-5-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(100mg、0.41mmol)及び2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(244mg、2.04mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、炭酸セシウム(1.33g、4.08mmol)を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により150℃で18時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をTLC(PE:EA=1:1)により精製して、化合物5を与えた(80mg、収率77.7%)。LCMS(ESI)[MH]+=291.8。
NMP(3mL)中の(1S,4S)-5-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(100mg、0.41mmol)及び2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(244mg、2.04mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、炭酸セシウム(1.33g、4.08mmol)を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により150℃で18時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をTLC(PE:EA=1:1)により精製して、化合物5を与えた(80mg、収率77.7%)。LCMS(ESI)[MH]+=291.8。
工程3: 5-[6-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-2-ピリジル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
ジオキサン/水(5:1、3.0mL)中の(1S,4S)-5-(2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-クロロピリジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(70mg、0.24mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(75.53mg、0.26mmol)及び炭酸カリウム(66.29mg、0.48mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(3.5mg、0.048mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により120℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をPR-HPLC(塩基性)により精製して、5-[6-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-2-ピリジル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(24.55mg、収率24.6%)。LCMS(ESI)[MH]+=416.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.15 (t, J=74.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.76 - 4.74 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.73 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.10 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 4H), 1.27 - 1.26 (m, 2H)。
ジオキサン/水(5:1、3.0mL)中の(1S,4S)-5-(2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-イル)-6-クロロピリジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(70mg、0.24mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(75.53mg、0.26mmol)及び炭酸カリウム(66.29mg、0.48mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(3.5mg、0.048mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により120℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をPR-HPLC(塩基性)により精製して、5-[6-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-2-ピリジル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(24.55mg、収率24.6%)。LCMS(ESI)[MH]+=416.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.15 (t, J=74.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.76 - 4.74 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.73 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.10 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 4H), 1.27 - 1.26 (m, 2H)。
方法E:
工程1 - (1S,4S)-5-(6-クロロ-2-メチルスルホニル-ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(70929-339-C)の合成
N,N-ジメチルアセトアミド(40.5mL)中の4,6-ジクロロ-2-メチルスルホニル-ピリミジン(3.41g、15mmol)及び(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(2.03g、15.0mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.60mL)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を固体に濃縮した。粗物質を、ヘプタン中の0%~100%酢酸エチルの勾配で、80gカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している合わせた画分を減圧下で濃縮して、(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-メチルスルホニル-ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(3.03g)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 6.30 (s, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H)。
工程1 - (1S,4S)-5-(6-クロロ-2-メチルスルホニル-ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(70929-339-C)の合成
N,N-ジメチルアセトアミド(40.5mL)中の4,6-ジクロロ-2-メチルスルホニル-ピリミジン(3.41g、15mmol)及び(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(2.03g、15.0mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.60mL)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を固体に濃縮した。粗物質を、ヘプタン中の0%~100%酢酸エチルの勾配で、80gカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している合わせた画分を減圧下で濃縮して、(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-メチルスルホニル-ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(3.03g)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 6.30 (s, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H)。
工程2 - 6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(メチルスルホニル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンの合成(70929-339-E)
アセトニトリル(6.90mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-メチルスルホニル-ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(500mg、1.73mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(382mg、1.73mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(63.8mg、0.0863mmol)の溶液に、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中の水(3.45mL)中の酢酸カリウムを加えた。混合物を110℃で5分間マイクロ波にかけた。固体を酢酸エチル(5mL)で洗浄し、真空下で濾過し、6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(メチルスルホニル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンを与えた(598mg、粗)。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.40-6.97 (m, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.14 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J=27.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.95 (d, J=22.0 Hz, 2H)。
アセトニトリル(6.90mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-メチルスルホニル-ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(500mg、1.73mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(382mg、1.73mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(63.8mg、0.0863mmol)の溶液に、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中の水(3.45mL)中の酢酸カリウムを加えた。混合物を110℃で5分間マイクロ波にかけた。固体を酢酸エチル(5mL)で洗浄し、真空下で濾過し、6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(メチルスルホニル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンを与えた(598mg、粗)。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.40-6.97 (m, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.14 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J=27.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.95 (d, J=22.0 Hz, 2H)。
工程3 - 2-(アゼチジン-1-イル)-6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンの合成
5-[2-メチルスルホニル-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリミジン-2-アミン(30.0mg、0.861mmol)、アゼチジン塩酸塩(24.7mg、0.258mmol)、炭酸カリウム(71.4mg、0.517mmol)、及び1-メチル-2-ピロリジノン(0.861mL)を、反応フラスコ中で合わせ、そして130℃に16時間加熱した。反応物を濾過し、そして水中の0.1%水酸化アンモニウム中の20%~60%アセトニトリルの勾配で逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している合わせた画分を減圧下で濃縮して、2-(アゼチジン-1-イル)-6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンを与えた。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.87 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.99 (t, J =7.5 Hz, 4H), 3.77 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=10.5, 1.5 Hz, 1H),3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.24 (p, J=7.5 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H)。
5-[2-メチルスルホニル-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリミジン-2-アミン(30.0mg、0.861mmol)、アゼチジン塩酸塩(24.7mg、0.258mmol)、炭酸カリウム(71.4mg、0.517mmol)、及び1-メチル-2-ピロリジノン(0.861mL)を、反応フラスコ中で合わせ、そして130℃に16時間加熱した。反応物を濾過し、そして水中の0.1%水酸化アンモニウム中の20%~60%アセトニトリルの勾配で逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している合わせた画分を減圧下で濃縮して、2-(アゼチジン-1-イル)-6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-[4,5’-ビピリミジン]-2’-アミンを与えた。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.87 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.99 (t, J =7.5 Hz, 4H), 3.77 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=10.5, 1.5 Hz, 1H),3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.24 (p, J=7.5 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H)。
工程1: 2,6-ジクロロ-4-(ピペリジン-4-イル)ピリジンの合成
DCM(2mL)中のtert-ブチル 4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、6.06mmol)の溶液に、TFA(3mL)を加えた。溶液を室温で30分間撹拌した。反応溶液を濃縮して、2,6-ジクロロ-4-(ピペリジン-4-イル)ピリジンをTFA塩として与え、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI)[MH]+=231.1。
DCM(2mL)中のtert-ブチル 4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2g、6.06mmol)の溶液に、TFA(3mL)を加えた。溶液を室温で30分間撹拌した。反応溶液を濃縮して、2,6-ジクロロ-4-(ピペリジン-4-イル)ピリジンをTFA塩として与え、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI)[MH]+=231.1。
工程2: 2,6-ジクロロ-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジンの合成
THF(50mL)中の2,6-ジクロロ-4-(ピペリジン-4-イル)ピリジン(2g、8.7mmol)及びオキセタン-3-オン(6.26g, 87mmol)の溶液を、70℃で30分間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.74g , 43.5mmol)を混合物に加え、そして混合溶液を70℃でさらに30分間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチル)により精製して、2,6-ジクロロ-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジンを与えた。(2g、収率88.7%)。LCMS(ESI)[MH]+=286.7。
THF(50mL)中の2,6-ジクロロ-4-(ピペリジン-4-イル)ピリジン(2g、8.7mmol)及びオキセタン-3-オン(6.26g, 87mmol)の溶液を、70℃で30分間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.74g , 43.5mmol)を混合物に加え、そして混合溶液を70℃でさらに30分間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチル)により精製して、2,6-ジクロロ-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジンを与えた。(2g、収率88.7%)。LCMS(ESI)[MH]+=286.7。
工程3: 2-クロロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジンの合成
DMSO(5mL)中の2,6-ジクロロ-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン(450mg、1.57mmol)、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(963mg、7.83mmol)及びDIPEA(3mL、16.9mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチル)により精製して、2-クロロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジンを与えた(320mg,収率60.3%)。LCMS(ESI)[MH]+=337.8
DMSO(5mL)中の2,6-ジクロロ-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン(450mg、1.57mmol)、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(963mg、7.83mmol)及びDIPEA(3mL、16.9mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチル)により精製して、2-クロロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジンを与えた(320mg,収率60.3%)。LCMS(ESI)[MH]+=337.8
工程4: 6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5’-(トリフルオロメチル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミンの合成
ジオキサン/H2O(5:1、4mL)中の2-クロロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン(80mg、0.24mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(140mg,0.48mmol)及び炭酸セシウム(160mg、0.48mmol)の溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(18mg、0.024mmol)を窒素下で加えた。混合物を、マイクロ波により110℃で30分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5’-(トリフルオロメチル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミンを与えた(68.3mg、収率61.5%)。LCMS(ESI)[MH]+ =464、1HNMR (400MHz、CDCl3), δ 8.745 (s,1H), δ 8.363 (s,1H), δ 8.232 (s,1H), δ 8.832 (s,1H), δ 6.109 (s,1H), δ5.642 (s,2H), δ 4.74-4,67 (m,4H), δ 4.39-4.22 (m,3H), δ 3.94-3.90 (m, 2H), δ 3.63-3.56 (m, 1H), δ 3.346 (s, 3H), δ 2.980 (d, J=10.8Hz,2H), δ 2.55-2.46 (m,1H), δ 2.06-1.99 (m, 1H), δ1.93-1.87 (m, 4H)。LCMS:464.0(M+1)。
ジオキサン/H2O(5:1、4mL)中の2-クロロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン(80mg、0.24mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(140mg,0.48mmol)及び炭酸セシウム(160mg、0.48mmol)の溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(18mg、0.024mmol)を窒素下で加えた。混合物を、マイクロ波により110℃で30分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5’-(トリフルオロメチル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミンを与えた(68.3mg、収率61.5%)。LCMS(ESI)[MH]+ =464、1HNMR (400MHz、CDCl3), δ 8.745 (s,1H), δ 8.363 (s,1H), δ 8.232 (s,1H), δ 8.832 (s,1H), δ 6.109 (s,1H), δ5.642 (s,2H), δ 4.74-4,67 (m,4H), δ 4.39-4.22 (m,3H), δ 3.94-3.90 (m, 2H), δ 3.63-3.56 (m, 1H), δ 3.346 (s, 3H), δ 2.980 (d, J=10.8Hz,2H), δ 2.55-2.46 (m,1H), δ 2.06-1.99 (m, 1H), δ1.93-1.87 (m, 4H)。LCMS:464.0(M+1)。
方法G:
6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5’-(トリフルオロメチル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミン
6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-5’-(トリフルオロメチル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミン
工程1: 1-(2,6-ジクロロ-4-ピリジル)シクロブタンカルボニトリル
-78℃で、そして窒素下で、無水THF(27mL)中の2,4,6-トリクロロピリジン(1.00g、5.48mmol)及びシクロブタンカルボニトリル(0.53mL、5.5mmol)の撹拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.0mL、6.0mmol、THF中の1.0M溶液)を加えた。冷却浴を取り外し、撹拌を1時間続けた。反応物を飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチし、CH2Cl2で抽出し、そして有機物をMgSO4で乾燥させた。濃縮に続いて、反応残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0 ヘプタン類/EtOAc~85:15 ヘプタン類/EtOAc)により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.995g、76%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.34 (s, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.68 - 2.40 (m, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H)。
-78℃で、そして窒素下で、無水THF(27mL)中の2,4,6-トリクロロピリジン(1.00g、5.48mmol)及びシクロブタンカルボニトリル(0.53mL、5.5mmol)の撹拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.0mL、6.0mmol、THF中の1.0M溶液)を加えた。冷却浴を取り外し、撹拌を1時間続けた。反応物を飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチし、CH2Cl2で抽出し、そして有機物をMgSO4で乾燥させた。濃縮に続いて、反応残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0 ヘプタン類/EtOAc~85:15 ヘプタン類/EtOAc)により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.995g、76%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.34 (s, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.68 - 2.40 (m, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H)。
工程2: 1-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)-4-ピリジル]シクロブタンカルボニトリル
無水DMSO(0.44mL)中の1-(2,6-ジクロロ-4-ピリジル)シクロブタンカルボニトリル(100mg、0.440mmol)の溶液に、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(60mg、0.48mmol)及び炭酸カリウム(122mg、0.881mmol)を加えた。容器を密閉し、そして反応混合物を100℃で92時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固した。以下の化合物を、粗生成物に加えた:2-アミノピリジン-5-ボロン酸 ピナコールエステル(110mg、0.48mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)(16.6mg、0.0220mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(21.4mg、0.0440mmol)、及び三塩基性リン酸カリウム(289mg、1.32mmol)。窒素気流下、無水、脱ガスTHF(1.3mL)及び脱気水(0.22mL)を加え、そしてバイアルをきつく密閉した。反応混合物を80℃で3時間撹拌し、室温まで冷やし、そしてセライトに通して濾過し、CH2Cl2ですすいだ。濃縮後に得られた残留物を、RPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(85.4mg、2工程で58%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.92 (s, 2H), 7.10 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.91 (br s, 2H), 6.46 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 2.39 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 2H)。
無水DMSO(0.44mL)中の1-(2,6-ジクロロ-4-ピリジル)シクロブタンカルボニトリル(100mg、0.440mmol)の溶液に、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(60mg、0.48mmol)及び炭酸カリウム(122mg、0.881mmol)を加えた。容器を密閉し、そして反応混合物を100℃で92時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固した。以下の化合物を、粗生成物に加えた:2-アミノピリジン-5-ボロン酸 ピナコールエステル(110mg、0.48mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)(16.6mg、0.0220mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(21.4mg、0.0440mmol)、及び三塩基性リン酸カリウム(289mg、1.32mmol)。窒素気流下、無水、脱ガスTHF(1.3mL)及び脱気水(0.22mL)を加え、そしてバイアルをきつく密閉した。反応混合物を80℃で3時間撹拌し、室温まで冷やし、そしてセライトに通して濾過し、CH2Cl2ですすいだ。濃縮後に得られた残留物を、RPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(85.4mg、2工程で58%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.92 (s, 2H), 7.10 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.91 (br s, 2H), 6.46 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 2.39 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 2H)。
方法H:
[3-[6-[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-2-メチル-ピリミジン-4-イル]-1-ピペリジル]-フェニル-メタノン
アセトニトリル(1.0mL)中のtert-ブチル 3-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(40mg、0.13mmol、1.00当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(40mg、0.14mmol、1.10当量)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)](10mg、0.013mmol、0.1当量)の溶液を、1M炭酸カリウム水溶液(420uL、0.42mmol、3.2当量)と混合し、そして90℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(3mL)及びH2O(2mL)で抽出した。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてフィルターに通した。得られた有機相を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジオキサン中のメタノール(1.0mL)及び4M塩化水素(325uL、1.3mmol、10当量)と混合した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。DMF(1.0mL)中の粗生成物、安息香酸(15mg、0.13mmol、1.0当量)、HBTU(50mg、0.13mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(90uL、0.65mmol、5.0当量)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を分取HPLC(カラム、Sunfire C18 19×150;移動相、CH3CN:NH4CO3/H2O(10mmol/L)=5%~85%、10分;検出器、UV 254nm)により精製して、[3-[6-[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-2-メチル-ピリミジン-4-イル]-1-ピペリジル]-フェニル-メタノンをオフホワイトの固体として与えた(21.8mg(38%))。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.65 - 4.37 (m, 1H), 4.08 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.51 (m, 1H), 3.17 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.14 - 2.89 (m, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.50 (m, 3H)。
[3-[6-[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-2-メチル-ピリミジン-4-イル]-1-ピペリジル]-フェニル-メタノン
アセトニトリル(1.0mL)中のtert-ブチル 3-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(40mg、0.13mmol、1.00当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(40mg、0.14mmol、1.10当量)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)](10mg、0.013mmol、0.1当量)の溶液を、1M炭酸カリウム水溶液(420uL、0.42mmol、3.2当量)と混合し、そして90℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(3mL)及びH2O(2mL)で抽出した。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてフィルターに通した。得られた有機相を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジオキサン中のメタノール(1.0mL)及び4M塩化水素(325uL、1.3mmol、10当量)と混合した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。DMF(1.0mL)中の粗生成物、安息香酸(15mg、0.13mmol、1.0当量)、HBTU(50mg、0.13mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(90uL、0.65mmol、5.0当量)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を分取HPLC(カラム、Sunfire C18 19×150;移動相、CH3CN:NH4CO3/H2O(10mmol/L)=5%~85%、10分;検出器、UV 254nm)により精製して、[3-[6-[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-2-メチル-ピリミジン-4-イル]-1-ピペリジル]-フェニル-メタノンをオフホワイトの固体として与えた(21.8mg(38%))。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.65 - 4.37 (m, 1H), 4.08 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.51 (m, 1H), 3.17 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.14 - 2.89 (m, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.50 (m, 3H)。
方法I:
1-[6-[6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル]-2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4-イル]シクロブタンカルボニトリル
工程1: 1-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)シクロブタンカルボニトリル
-78℃で、そして窒素下で、無水THF(27mL)中の2,4,6-トリクロロピリミジン(1.00g、5.45mmol)及びシクロブタンカルボニトリル(0.53mL、5.5mmol)の撹拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.0mL、6.0mmol、THF中1.0M溶液)を3分間かけて加えた。さらに5分後に冷却浴を取り外し、そして撹拌を3時間続けた。反応物を飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチし、CH2Cl2で抽出し、そして有機物をMgSO4で乾燥させた。濃縮に続いて、反応残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0 ヘプタン類/EtOAc~85:15 ヘプタン類/EtOAc)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた(0.147g、12%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.16 (m, 1H)。
1-[6-[6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル]-2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4-イル]シクロブタンカルボニトリル
工程1: 1-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)シクロブタンカルボニトリル
-78℃で、そして窒素下で、無水THF(27mL)中の2,4,6-トリクロロピリミジン(1.00g、5.45mmol)及びシクロブタンカルボニトリル(0.53mL、5.5mmol)の撹拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.0mL、6.0mmol、THF中1.0M溶液)を3分間かけて加えた。さらに5分後に冷却浴を取り外し、そして撹拌を3時間続けた。反応物を飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチし、CH2Cl2で抽出し、そして有機物をMgSO4で乾燥させた。濃縮に続いて、反応残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0 ヘプタン類/EtOAc~85:15 ヘプタン類/EtOAc)により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた(0.147g、12%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.16 (m, 1H)。
工程2: 1-[6-[6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル]-2-(3-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-3-イル)ピリミジン-4-イル]シクロブタンカルボニトリル
バイアル内で、1-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)シクロブタンカルボニトリル(64.2mg、0.281mmol)、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(64.2mg、0.281mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16.3mg、5mol%)、及び炭酸ナトリウム(90mg、0.84mmol)を検量した。窒素気流下、無水、脱ガスTHF(0.84mL)及び脱気水(0.14mL)を加え、そしてバイアルをきつく密閉した。反応混合物を90℃で68時間撹拌し、室温まで冷やし、セライトに通して濾過し、CH2Cl2ですすぎ、そして濃縮乾固した。この粗生成物に、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(49mg、0.39mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.147mL、0.844mmol)、及び無水DMF(1.1mL)を加えた。容器を密閉し、そして反応混合物を80℃で4.5時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮し、残留物をRPLC精製に付して、標記化合物を白色の固体として生成した(36.9mg、2工程で39%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.23 (t, J=74.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.70 (br s, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 3H), 1.45 - 1.38 (m, 2H)。
バイアル内で、1-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)シクロブタンカルボニトリル(64.2mg、0.281mmol)、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(64.2mg、0.281mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16.3mg、5mol%)、及び炭酸ナトリウム(90mg、0.84mmol)を検量した。窒素気流下、無水、脱ガスTHF(0.84mL)及び脱気水(0.14mL)を加え、そしてバイアルをきつく密閉した。反応混合物を90℃で68時間撹拌し、室温まで冷やし、セライトに通して濾過し、CH2Cl2ですすぎ、そして濃縮乾固した。この粗生成物に、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン塩酸塩(49mg、0.39mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.147mL、0.844mmol)、及び無水DMF(1.1mL)を加えた。容器を密閉し、そして反応混合物を80℃で4.5時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮し、残留物をRPLC精製に付して、標記化合物を白色の固体として生成した(36.9mg、2工程で39%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.23 (t, J=74.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.70 (br s, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 3H), 1.45 - 1.38 (m, 2H)。
方法J:
工程1: tert-ブチル 3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
窒素雰囲気下、亜鉛末(6.91g、105mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド(10mL)に懸濁し、1,2-ジブロモエタン(1.08mL、12.4mmol)を加え、続いてトリメチルシリルクロリド(1.61mL、12.4mmol)を注意深く加え、そしてフラスコを氷床上に置いた状態で、5分間かけて慎重に加えた。浴を取り外し、そしてさらに15分間撹拌した後、N,N-ジメチルアセトアミド(30mL)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヨードアゼチジン(25.1g、86.9mmol)の溶液を、30分間かけて加え、撹拌をさらに30分間続けた。開放大気中で、この混合物をできるだけ速やかにセライトに通して濾過し、N,N-ジメチルアセトアミド(100mL)ですすいだ。得られた黄色の溶液を、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.56g、3.10mmol)、ヨウ化銅(I)(1.18g、6.21mmol)及び2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(17.0g、62.1mmol)を含有している別個に準備した窒素でフラッシュした容器に注入し、この混合物を80℃で19.5時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をEtOAcで希釈し、そして水(3×)で洗浄した。3回目で、セライトに通した濾過は、エマルションを壊すために必要であり、それに続いて、有機物をブラインで洗浄し、そして次にMgSO4で乾燥させた。揮発物を除いた後、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0~70:30 ヘプタン類/EtOAc)により精製して、tert-ブチル 3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートを白色の固体として与えた(10.98g、58%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.22 (s, 2H), 4.35 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 3.92 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
工程1: tert-ブチル 3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
窒素雰囲気下、亜鉛末(6.91g、105mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド(10mL)に懸濁し、1,2-ジブロモエタン(1.08mL、12.4mmol)を加え、続いてトリメチルシリルクロリド(1.61mL、12.4mmol)を注意深く加え、そしてフラスコを氷床上に置いた状態で、5分間かけて慎重に加えた。浴を取り外し、そしてさらに15分間撹拌した後、N,N-ジメチルアセトアミド(30mL)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヨードアゼチジン(25.1g、86.9mmol)の溶液を、30分間かけて加え、撹拌をさらに30分間続けた。開放大気中で、この混合物をできるだけ速やかにセライトに通して濾過し、N,N-ジメチルアセトアミド(100mL)ですすいだ。得られた黄色の溶液を、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.56g、3.10mmol)、ヨウ化銅(I)(1.18g、6.21mmol)及び2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(17.0g、62.1mmol)を含有している別個に準備した窒素でフラッシュした容器に注入し、この混合物を80℃で19.5時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をEtOAcで希釈し、そして水(3×)で洗浄した。3回目で、セライトに通した濾過は、エマルションを壊すために必要であり、それに続いて、有機物をブラインで洗浄し、そして次にMgSO4で乾燥させた。揮発物を除いた後、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0~70:30 ヘプタン類/EtOAc)により精製して、tert-ブチル 3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートを白色の固体として与えた(10.98g、58%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.22 (s, 2H), 4.35 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 3.92 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
工程2: 2,6-ジクロロ-4-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)ピリジン
トリフルオロ酢酸(3.1mL)中のtert-ブチル 3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(0.940g、3.10mmol)の溶液を、1時間撹拌し、次に濃縮乾固して、TFA塩を白色の固体として与えた。固体を無水THF(12.4mL)に再懸濁し、トリエチルアミン(2.62mL、18.6mmol)及び3-オキセタノン(0.60mL、9.3mmol)の処置に付した。10分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.07g、9.30mmol)を加え、そして撹拌を35℃で18.5時間続けた。反応混合物をCH-2-Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、そして有機物をMgSO4で乾燥させた。濃縮が、十分に純粋な2,6-ジクロロ-4-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)ピリジンを黄色の液体として与えた(640mg、2工程で80%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.27 (s, 2H), 4.72 (dd, J=6.5, 5.3 Hz, 2H), 4.54 (dd, J=6.5, 5.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 2H)。
トリフルオロ酢酸(3.1mL)中のtert-ブチル 3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(0.940g、3.10mmol)の溶液を、1時間撹拌し、次に濃縮乾固して、TFA塩を白色の固体として与えた。固体を無水THF(12.4mL)に再懸濁し、トリエチルアミン(2.62mL、18.6mmol)及び3-オキセタノン(0.60mL、9.3mmol)の処置に付した。10分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.07g、9.30mmol)を加え、そして撹拌を35℃で18.5時間続けた。反応混合物をCH-2-Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、そして有機物をMgSO4で乾燥させた。濃縮が、十分に純粋な2,6-ジクロロ-4-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)ピリジンを黄色の液体として与えた(640mg、2工程で80%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.27 (s, 2H), 4.72 (dd, J=6.5, 5.3 Hz, 2H), 4.54 (dd, J=6.5, 5.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 2H)。
工程3: 6-シクロプロピル-5’-(ジフルオロメトキシ)-4-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミン
バイアルに、2,6-ジクロロ-4-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)ピリジン(133mg、0.513mmol)、酢酸パラジウム(II)(5.8mg、5mol%)、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(14.5mg、7.5mol%)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(79.9mg、0.523mmol)、及び炭酸セシウム(502mg、1.54mmol)を入れ、そして窒素下でパージして、脱ガスしたトルエン(2.6mL)及び脱イオン水(0.25mL)を添加した。混合物を110℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷やした。混合物に、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(220mg、0.770mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)(38.7mg、0.0513mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(50.0mg、0.103mmol)、及び三塩基性リン酸カリウム一水和物(366mg、1.54mmol)を加えた。バイアルを、窒素ガスでパージし、密閉し、そして110℃で2時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮乾固した。このように得られた反応残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0~80:20 CH2Cl2/MeOH)により、そしてRPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(22.9mg、2工程で12%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.53 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J=74.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.35 (br s, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.05 - 0.85 (m, 4H)。
バイアルに、2,6-ジクロロ-4-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)ピリジン(133mg、0.513mmol)、酢酸パラジウム(II)(5.8mg、5mol%)、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(14.5mg、7.5mol%)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(79.9mg、0.523mmol)、及び炭酸セシウム(502mg、1.54mmol)を入れ、そして窒素下でパージして、脱ガスしたトルエン(2.6mL)及び脱イオン水(0.25mL)を添加した。混合物を110℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷やした。混合物に、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(220mg、0.770mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)(38.7mg、0.0513mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(50.0mg、0.103mmol)、及び三塩基性リン酸カリウム一水和物(366mg、1.54mmol)を加えた。バイアルを、窒素ガスでパージし、密閉し、そして110℃で2時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮乾固した。このように得られた反応残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0~80:20 CH2Cl2/MeOH)により、そしてRPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(22.9mg、2工程で12%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.53 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J=74.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.35 (br s, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.05 - 0.85 (m, 4H)。
工程1: 5-(2-クロロ-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
4:1 1,4-ジオキサン/水(4.0mL)中の5-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)-ピリジン-2-アミン(0.10g、0.33mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.080g、0.35mmol)、及び炭酸セシウム(160mg、0.49mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(22mg、0.03mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により50℃で15分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の16%酢酸エチル→100%酢酸エチル)により精製して、5-(2-クロロ-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(0.090g、収率75%)。LCMS(ESI)[MH]+=366.8。
4:1 1,4-ジオキサン/水(4.0mL)中の5-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)-ピリジン-2-アミン(0.10g、0.33mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.080g、0.35mmol)、及び炭酸セシウム(160mg、0.49mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(22mg、0.03mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により50℃で15分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の16%酢酸エチル→100%酢酸エチル)により精製して、5-(2-クロロ-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(0.090g、収率75%)。LCMS(ESI)[MH]+=366.8。
工程2: 5-(2-シクロプロピル-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
1,4-ジオキサン(3.0mL)中の5-(2-クロロ-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(0.090g、0.25mmol)、シクロプロピルボロン酸(43mg、0.49mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-テトラメチル-8-フェニル-2,4,6-トリオキサ-8-ホスファアダマンタン(6mg、0.02mmol)、炭酸セシウム(160mg、0.49mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(19mg、0.02mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により130℃で2時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5-(2-シクロプロピル-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(23mg、収率25%)。LCMS(ESI)[MH]+=373.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.62 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H)), 2.29 (m, 1H), 1.57 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.08 (m, 2H)。
1,4-ジオキサン(3.0mL)中の5-(2-クロロ-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(0.090g、0.25mmol)、シクロプロピルボロン酸(43mg、0.49mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-テトラメチル-8-フェニル-2,4,6-トリオキサ-8-ホスファアダマンタン(6mg、0.02mmol)、炭酸セシウム(160mg、0.49mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(19mg、0.02mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により130℃で2時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5-(2-シクロプロピル-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(23mg、収率25%)。LCMS(ESI)[MH]+=373.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.62 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H)), 2.29 (m, 1H), 1.57 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.08 (m, 2H)。
工程1: tert-ブチル 4-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートの合成
5:1 アセトニトリル/水(3.0mL)中のtert-ブチル 4-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(150mg、0.45mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(155mg、0.541mmol)、酢酸カリウム(62mg、0.63mmol)、炭酸ナトリウム(67mg、0.63mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(32mg、0.045mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により140℃で40分間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル 4-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートを与えた(0.070g、収率34%)。LCMS(ESI)[MH]+=456.1
5:1 アセトニトリル/水(3.0mL)中のtert-ブチル 4-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(150mg、0.45mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(155mg、0.541mmol)、酢酸カリウム(62mg、0.63mmol)、炭酸ナトリウム(67mg、0.63mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(32mg、0.045mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により140℃で40分間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル 4-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートを与えた(0.070g、収率34%)。LCMS(ESI)[MH]+=456.1
工程2: tert-ブチル 4-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートの合成
1,4-ジオキサン(3mL)中のtert-ブチル 4-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.060g、0.13mmol)、シクロプロピルボロン酸(23mg、0.26mmol)、リン酸カリウム(56mg、0.26mmol)及び(1S,3R,5R)-1,3,5,7-テトラメチル-8-フェニル-2,4,6-トリオキサ-8-ホスファアダマンタン(0.4mg、0.001mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12mg、0.013mmol)を加えた。反応混合物を窒素でパージし(3分)、そして110℃で加熱した。16時間後、反応物を室温まで冷やし、そして反応混合物を水(20mL)で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。集められた有機物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(15:1 ジクロロメタン/メタノール)により精製して、tert-ブチル 4-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートを与えた(25mg、収率41%)。LCMS(ESI):[MH]+=462.2。
1,4-ジオキサン(3mL)中のtert-ブチル 4-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.060g、0.13mmol)、シクロプロピルボロン酸(23mg、0.26mmol)、リン酸カリウム(56mg、0.26mmol)及び(1S,3R,5R)-1,3,5,7-テトラメチル-8-フェニル-2,4,6-トリオキサ-8-ホスファアダマンタン(0.4mg、0.001mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12mg、0.013mmol)を加えた。反応混合物を窒素でパージし(3分)、そして110℃で加熱した。16時間後、反応物を室温まで冷やし、そして反応混合物を水(20mL)で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。集められた有機物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(15:1 ジクロロメタン/メタノール)により精製して、tert-ブチル 4-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートを与えた(25mg、収率41%)。LCMS(ESI):[MH]+=462.2。
工程3: 5-(2-シクロプロピル-6-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
酢酸エチル(2mL)中のtert-ブチル 4-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(25mg、0.054mmol)の溶液に、酢酸エチル中の4M塩化水素(2mL)を加えた。1時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
酢酸エチル(2mL)中のtert-ブチル 4-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(25mg、0.054mmol)の溶液に、酢酸エチル中の4M塩化水素(2mL)を加えた。1時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
工程4: 5-(2-シクロプロピル-6-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
メタノール(1mL)中の5-(2-シクロプロピル-6-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(0.020g、0.054mmol)の溶液に、オキセタン-3-オン(8mg、0.1mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を70℃に1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。分取HPLCによる精製が、5-(2-シクロプロピル-6-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(3mg、収率6%)。LCMS(ESI):[MH]+=418.2。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.59 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.64 - 4.71 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.95 - 1.92 (m, 6H), 1.17 (m, 2H), 1.05 (m, 2H)。
メタノール(1mL)中の5-(2-シクロプロピル-6-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(0.020g、0.054mmol)の溶液に、オキセタン-3-オン(8mg、0.1mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を70℃に1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。分取HPLCによる精製が、5-(2-シクロプロピル-6-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(3mg、収率6%)。LCMS(ESI):[MH]+=418.2。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.59 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.64 - 4.71 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.95 - 1.92 (m, 6H), 1.17 (m, 2H), 1.05 (m, 2H)。
方法M:
5-[2-シクロブチル-6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
窒素下で、火炎乾燥マグネシウム削りくず(120mg、4.9mmol)を、無水テトラヒドロフラン(1.2mL)に懸濁した。急速に撹拌しながら、1,2-ジブロモエタン(10μL、0.12mmol)を加え、続いてブロモシクロブタン(230μL、2.4mmol)を滴下した。30分後、このように得られた均質な溶液を、無水N-メチルピロリジノン(80μL)中のアセチルアセトン鉄(III)(2.2mg、0.0061mmol)及び5-(2-クロロ-6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(50mg、0.12mmol)を含有している窒素でパージした容器に別々に加えた。5分後、反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機物(MgSO4)を乾燥させた後、分取HPLC精製が、標記化合物を白色の固体として与えた(23.7mg、45%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.18 (t, JHF=73.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.53 (br s, 2H), 4.10 (dd, J=8.9, 7.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=9.2, 5.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 6H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 2H)。
5-[2-シクロブチル-6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
窒素下で、火炎乾燥マグネシウム削りくず(120mg、4.9mmol)を、無水テトラヒドロフラン(1.2mL)に懸濁した。急速に撹拌しながら、1,2-ジブロモエタン(10μL、0.12mmol)を加え、続いてブロモシクロブタン(230μL、2.4mmol)を滴下した。30分後、このように得られた均質な溶液を、無水N-メチルピロリジノン(80μL)中のアセチルアセトン鉄(III)(2.2mg、0.0061mmol)及び5-(2-クロロ-6-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(50mg、0.12mmol)を含有している窒素でパージした容器に別々に加えた。5分後、反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機物(MgSO4)を乾燥させた後、分取HPLC精製が、標記化合物を白色の固体として与えた(23.7mg、45%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.18 (t, JHF=73.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.53 (br s, 2H), 4.10 (dd, J=8.9, 7.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=9.2, 5.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 6H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 2H)。
方法N:
5-(6-(アゼチジン-1-イル)-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-3-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エトキシ)ピリジン-2-アミン - エナンチオマー1及びエナンチオマー2
5-(6-(アゼチジン-1-イル)-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-3-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エトキシ)ピリジン-2-アミン - エナンチオマー1及びエナンチオマー2
工程1: 4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジンの合成
ジメチルスルホキシド(25mL)中の4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(5.0g、26mmol)、アゼチジン塩酸塩(2.64g、28.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.4g、77mmol)の溶液を、50℃で16時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジンを与えた(4.0g、粗収率72%)。
ジメチルスルホキシド(25mL)中の4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(5.0g、26mmol)、アゼチジン塩酸塩(2.64g、28.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.4g、77mmol)の溶液を、50℃で16時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジンを与えた(4.0g、粗収率72%)。
工程2: 4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジンの合成
無水ジクロロメタン(200mL)中の4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(4.0g、16mmol)の溶液に、メタクロロ過安息香酸(12.8g、51.9mmol)を15℃で加えた。20時間後、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の35%→40%酢酸エチル)による精製が、4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジンを与えた(2.4g、収率52%)。
無水ジクロロメタン(200mL)中の4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(4.0g、16mmol)の溶液に、メタクロロ過安息香酸(12.8g、51.9mmol)を15℃で加えた。20時間後、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の35%→40%酢酸エチル)による精製が、4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジンを与えた(2.4g、収率52%)。
工程3: 4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジンの合成
テトラヒドロフラン(10mL)中の4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(0.40g、1.6mmol)の氷冷溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(20mL、テトラヒドロフラン中0.5M)を加えた。2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の20%→25%酢酸エチル)による精製が、4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジンを与えた(110mg、収率32%)。
テトラヒドロフラン(10mL)中の4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(0.40g、1.6mmol)の氷冷溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(20mL、テトラヒドロフラン中0.5M)を加えた。2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の20%→25%酢酸エチル)による精製が、4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジンを与えた(110mg、収率32%)。
工程4: 5-(6-(アゼチジン-1-イル)-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-3-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
5:1 1,4-ジオキサン/水(3.0mL)中の4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジン(110mg、0.52mmol)、3-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(270mg、0.79mmol、3-(1-(ピリジン-2-イル)エトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの調製について記載した手順に従って調製したが、重要でないバリエーションも行う)、及び炭酸セシウム(342mg、1.05mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(38.4mg、0.0525mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLC、続いてキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマー1:5-(6-(アゼチジン-1-イル)-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-3-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(6.8mg、収率3.3%)LCMS(ESI)[MH]+=392.2。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.51 (m, 1 H), 4.99 (br s, 2 H), 4.10 (t, J=7.6 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.72 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.93-0.90 (m, 2H)。エナンチオマー2:5-(6-(アゼチジン-1-イル)-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-3-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(2.6mg、収率1.3%)MS(ESI)[MH]+=392.1 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.23 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.53 (m, 1 H), 4.95 (br s, 2 H), 4.11 (t, J=7.4 Hz, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 2.42 (m, 2 H), 2.06 (m, 1 H), 1.72 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.15 - 1.09 (m, 2 H), 0.95 - 0.92 (m, 2H)。
5:1 1,4-ジオキサン/水(3.0mL)中の4-(アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジン(110mg、0.52mmol)、3-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(270mg、0.79mmol、3-(1-(ピリジン-2-イル)エトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの調製について記載した手順に従って調製したが、重要でないバリエーションも行う)、及び炭酸セシウム(342mg、1.05mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(38.4mg、0.0525mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLC、続いてキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマー1:5-(6-(アゼチジン-1-イル)-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-3-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(6.8mg、収率3.3%)LCMS(ESI)[MH]+=392.2。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.51 (m, 1 H), 4.99 (br s, 2 H), 4.10 (t, J=7.6 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.72 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.93-0.90 (m, 2H)。エナンチオマー2:5-(6-(アゼチジン-1-イル)-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-3-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(2.6mg、収率1.3%)MS(ESI)[MH]+=392.1 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.23 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.53 (m, 1 H), 4.95 (br s, 2 H), 4.11 (t, J=7.4 Hz, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 2.42 (m, 2 H), 2.06 (m, 1 H), 1.72 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.15 - 1.09 (m, 2 H), 0.95 - 0.92 (m, 2H)。
方法O:
5-[2-シクロプロピル-6-[(1S,4S)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリミジン-4-イル]-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
5-[2-シクロプロピル-6-[(1S,4S)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリミジン-4-イル]-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
工程1: 4,6-ジクロロ-2-シクロプロピルピリミジンの合成
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の4,6-ジクロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(430mg、1.9mmol)の氷冷溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(20mL、テトラヒドロフラン中0.5M)を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間維持した。飽和炭酸カリウム水溶液(50mL)を反応物に加え、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%酢酸エチル)による精製が、4,6-ジクロロ-2-シクロプロピルピリミジンを与えた(300mg、純度80%、収率66%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の4,6-ジクロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(430mg、1.9mmol)の氷冷溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(20mL、テトラヒドロフラン中0.5M)を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間維持した。飽和炭酸カリウム水溶液(50mL)を反応物に加え、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%酢酸エチル)による精製が、4,6-ジクロロ-2-シクロプロピルピリミジンを与えた(300mg、純度80%、収率66%)。
工程3: (1S,4S)-2-(6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
ジメチルスルホキシド(15mL)中の4,6-ジクロロ-2-シクロプロピルピリミジン(200mg、純度80%、1mmol)、(1S,4S)-2-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(165mg、1.06mmol)、及び炭酸カリウム(219mg、1.59mmol)の懸濁液を、90℃で16時間加熱した。反応物を濾過し、そして濾液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。集められた有機抽出物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、(1S,4S)-2-(6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(60mg,収率20%)。LCMS(ESI):[MH]+=308.9。
ジメチルスルホキシド(15mL)中の4,6-ジクロロ-2-シクロプロピルピリミジン(200mg、純度80%、1mmol)、(1S,4S)-2-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(165mg、1.06mmol)、及び炭酸カリウム(219mg、1.59mmol)の懸濁液を、90℃で16時間加熱した。反応物を濾過し、そして濾液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。集められた有機抽出物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、(1S,4S)-2-(6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(60mg,収率20%)。LCMS(ESI):[MH]+=308.9。
工程4: 5-(2-シクロプロピル-6-((1S,4S)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
5:1 1,4-ジオキサン/水(2.0mL)中の(1S,4S)-2-(6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60mg、0.2mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(88.6mg、0.291mmol)、及び炭酸セシウム(126.6mg、0.388mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(14.2mg、0.0194mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により100℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5-(2-シクロプロピル-6-((1S,4S)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(27mg、収率31%)。MS(ESI):[MH]+=451.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.96 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)。
5:1 1,4-ジオキサン/水(2.0mL)中の(1S,4S)-2-(6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60mg、0.2mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(88.6mg、0.291mmol)、及び炭酸セシウム(126.6mg、0.388mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(14.2mg、0.0194mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により100℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5-(2-シクロプロピル-6-((1S,4S)-5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(27mg、収率31%)。MS(ESI):[MH]+=451.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.96 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)。
方法P:
3-(ジフルオロメトキシ)-5-[6-[3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]-4-[1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル]-2-ピリジル]ピリジン-2-アミン - エナンチオマー1及びエナンチオマー2
3-(ジフルオロメトキシ)-5-[6-[3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]-4-[1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル]-2-ピリジル]ピリジン-2-アミン - エナンチオマー1及びエナンチオマー2
工程1: tert-ブチル 3-(2-クロロ-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)中のtert-ブチル 3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(150mg、0.49mmol)、3-フルオロ-3-メチルピロリジン塩酸塩(343mg、2.47mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(639mg、4.95mmol)の溶液を、100℃で12時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を水に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)による精製が、tert-ブチル 3-(2-クロロ-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートを与えた(165mg、収率90%)。
N,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)中のtert-ブチル 3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(150mg、0.49mmol)、3-フルオロ-3-メチルピロリジン塩酸塩(343mg、2.47mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(639mg、4.95mmol)の溶液を、100℃で12時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を水に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)による精製が、tert-ブチル 3-(2-クロロ-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートを与えた(165mg、収率90%)。
工程2: tert-ブチル 3-(6’-アミノ-5’-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)-[2,3’-ビピリジン]-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートの合成
5:1 1,4-ジオキサン/水(8mL)中のtert-ブチル 3-(2-クロロ-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-アゼチジン-1-カルボキシラート(165mg、0.45mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(191mg、0.67mmol)及び炭酸セシウム(440mg、1.35mmol)の混合物に、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(33mg、0.05mmol)を窒素下で加えた。得られた溶液を100℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を水に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)による精製が、tert-ブチル 3-(6’-アミノ-5’-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)-[2,3’-ビピリジン]-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートを与えた(180mg、収率81%)。
5:1 1,4-ジオキサン/水(8mL)中のtert-ブチル 3-(2-クロロ-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-アゼチジン-1-カルボキシラート(165mg、0.45mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(191mg、0.67mmol)及び炭酸セシウム(440mg、1.35mmol)の混合物に、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(33mg、0.05mmol)を窒素下で加えた。得られた溶液を100℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を水に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)による精製が、tert-ブチル 3-(6’-アミノ-5’-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)-[2,3’-ビピリジン]-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートを与えた(180mg、収率81%)。
工程3: 4-(アゼチジン-3-イル)-5’-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミンの合成
トリフルオロ酢酸(1mL)中のtert-ブチル 3-(6’-アミノ-5’-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)-[2,3’-ビピリジン]-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(120mg、0.24mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗 4-(アゼチジン-3-イル)-5’-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミンを生成し、これをさらに精製することなく使用した。
トリフルオロ酢酸(1mL)中のtert-ブチル 3-(6’-アミノ-5’-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)-[2,3’-ビピリジン]-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(120mg、0.24mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗 4-(アゼチジン-3-イル)-5’-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミンを生成し、これをさらに精製することなく使用した。
工程4: 3-(ジフルオロメトキシ)-5-[6-[3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]-4-[1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル]-2-ピリジル]ピリジン-2-アミン - エナンチオマー1及びエナンチオマー2の合成
1,2-ジクロロエタン(2mL)中の4-(アゼチジン-3-イル)-5’-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミン(95mg、0.24mmol)及びオキセタン-3-オン(87mg、1.2mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(512mg、2.41mmol)を加えた。懸濁液を60℃で3時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた粗生成物をキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマー1:3-(ジフルオロメトキシ)-5-[6-[3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]-4-[1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル]-2-ピリジル]ピリジン-2-アミンを与えた(15.5mg、収率14.4%)。LCMS(ESI)[MH]+=449.9。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 2H), 4.60 - 4.57 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 7H), 3.73 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.65 (d, JHF=20.4 Hz, 3H) 及びエナンチオマー2:3-(ジフルオロメトキシ)-5-[6-[3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]-4-[1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル]-2-ピリジル]ピリジン-2-アミンを与えた(15.5mg、収率14.4%)。LCMS(ESI)[MH]+=449.9。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 2H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 7H), 3.73 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.65 (d, JHF=20.4 Hz, 3H)。
1,2-ジクロロエタン(2mL)中の4-(アゼチジン-3-イル)-5’-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミン(95mg、0.24mmol)及びオキセタン-3-オン(87mg、1.2mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(512mg、2.41mmol)を加えた。懸濁液を60℃で3時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた粗生成物をキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマー1:3-(ジフルオロメトキシ)-5-[6-[3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]-4-[1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル]-2-ピリジル]ピリジン-2-アミンを与えた(15.5mg、収率14.4%)。LCMS(ESI)[MH]+=449.9。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 2H), 4.60 - 4.57 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 7H), 3.73 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.65 (d, JHF=20.4 Hz, 3H) 及びエナンチオマー2:3-(ジフルオロメトキシ)-5-[6-[3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]-4-[1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル]-2-ピリジル]ピリジン-2-アミンを与えた(15.5mg、収率14.4%)。LCMS(ESI)[MH]+=449.9。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 2H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 7H), 3.73 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.65 (d, JHF=20.4 Hz, 3H)。
方法Q:
3-(ジフルオロメトキシ)-5-[6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン
3-(ジフルオロメトキシ)-5-[6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン
工程1: 4,6-ジメトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジンの合成
-50℃で、ジクロロメタン(30mL)中のジメチルマロンイミダート二塩酸塩(1.39g、6.83mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.41g、34.1mmol)を加えた。20分後、3,3,3-トリフルオロプロパノイルクロリド(1.00g、6.83mmol)を-30℃で加えた。得られた混合物を室温に16時間温め、そして水(40mL)で希釈した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%酢酸エチル)による精製が、4,6-ジメトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン(150mg、収率10%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 5.97 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.58 (q, JHF=10.4 Hz, 2H)。
-50℃で、ジクロロメタン(30mL)中のジメチルマロンイミダート二塩酸塩(1.39g、6.83mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.41g、34.1mmol)を加えた。20分後、3,3,3-トリフルオロプロパノイルクロリド(1.00g、6.83mmol)を-30℃で加えた。得られた混合物を室温に16時間温め、そして水(40mL)で希釈した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%酢酸エチル)による精製が、4,6-ジメトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン(150mg、収率10%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 5.97 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.58 (q, JHF=10.4 Hz, 2H)。
工程2: 2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4,6-ジオールの合成
アセトニトリル(3mL)中の4,6-ジメトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン(0.60g、2.7mmol)、クロロトリメチルシラン(880mg、8.1mmol)及びヨウ化ナトリウム(1.21g、8.10mmol)の溶液を、マイクロ波照射で90℃で30分間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗 2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4,6-ジオール(800mg)を褐色の固体として与えた。
アセトニトリル(3mL)中の4,6-ジメトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン(0.60g、2.7mmol)、クロロトリメチルシラン(880mg、8.1mmol)及びヨウ化ナトリウム(1.21g、8.10mmol)の溶液を、マイクロ波照射で90℃で30分間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗 2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4,6-ジオール(800mg)を褐色の固体として与えた。
工程3: 4,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジンの合成
三塩化ホスホリル(20mL)中の2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4,6-ジオール(100mg、0.5mmol)の溶液を、48時間還流した。反応物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で中和した。混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。集められた有機物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、4,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン(0.020g、収率17%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 3.77 (q, JHF=10.0 Hz, 2H)。
三塩化ホスホリル(20mL)中の2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4,6-ジオール(100mg、0.5mmol)の溶液を、48時間還流した。反応物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で中和した。混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。集められた有機物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、4,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン(0.020g、収率17%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 3.77 (q, JHF=10.0 Hz, 2H)。
工程4: (1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の4,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン(100mg、0.433mmol)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(88mg、0.649mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(280mg、2.16mmol)の溶液を、70℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.070g、収率55%)を白色の固体として与えた。
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の4,6-ジクロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン(100mg、0.433mmol)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(88mg、0.649mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(280mg、2.16mmol)の溶液を、70℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.070g、収率55%)を白色の固体として与えた。
工程5: 5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
5:1 1,4-ジオキサン/水(3.0mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.070g、0.24mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(149mg、0.477mmol)、及び炭酸セシウム(155mg、0.477mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(17.4mg、0.0238mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取HPLCによる精製が、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(38mg、収率39%)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=417.9;1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.60 (t, JHF=72.0 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.26 (br.s, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.52 - 3.63 (m, 4H), 2.02 (m, 2H)。
5:1 1,4-ジオキサン/水(3.0mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.070g、0.24mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(149mg、0.477mmol)、及び炭酸セシウム(155mg、0.477mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(17.4mg、0.0238mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取HPLCによる精製が、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(38mg、収率39%)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=417.9;1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.60 (t, JHF=72.0 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.26 (br.s, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.52 - 3.63 (m, 4H), 2.02 (m, 2H)。
方法R:
5-[2-(2,2-ジフルオロエチル)-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
5-[2-(2,2-ジフルオロエチル)-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
工程1: 5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-((E)-2-エトキシビニル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
5:1 1,4-ジオキサン/水(3.0mL)中の5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(0.300g、0.811mmol)、(E)-2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.241g、1.22mmol)、及び炭酸セシウム(0.793g、2.43mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(0.10g、0.13mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で1時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中66%酢酸エチル)により精製して、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-((E)-2-エトキシビニル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(311mg、収率94.8%)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=406.2。
5:1 1,4-ジオキサン/水(3.0mL)中の5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(0.300g、0.811mmol)、(E)-2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.241g、1.22mmol)、及び炭酸セシウム(0.793g、2.43mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(0.10g、0.13mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で1時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中66%酢酸エチル)により精製して、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-((E)-2-エトキシビニル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(311mg、収率94.8%)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=406.2。
工程2: 2-(4-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ピリミジン-2-イル)アセトアルデヒドの合成
1:1 ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(10mL)中の5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-((E)-2-エトキシビニル)-ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(0.300g、0.739mmol)の溶液を、30分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた黄色の固体(351mg、粗収率100%)をさらに精製することなく使用した。
1:1 ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(10mL)中の5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-((E)-2-エトキシビニル)-ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(0.300g、0.739mmol)の溶液を、30分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた黄色の固体(351mg、粗収率100%)をさらに精製することなく使用した。
工程3: 5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
ジクロロメタン(2mL)中の2-(4-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ピリミジン-2-イル)アセトアルデヒド(0.200g、0.531mmol)の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(171mg、1.06mmol)を加えた。2分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)とジクロロメタン(20mL)に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(5.1mg、収率2.4%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=400.2。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.91 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.33 - 6.62 (m, 1H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.88 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 2H), 1.99 (m, 2H)。
ジクロロメタン(2mL)中の2-(4-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ピリミジン-2-イル)アセトアルデヒド(0.200g、0.531mmol)の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(171mg、1.06mmol)を加えた。2分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)とジクロロメタン(20mL)に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(5.1mg、収率2.4%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=400.2。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.91 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.33 - 6.62 (m, 1H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.88 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 2H), 1.99 (m, 2H)。
工程1: 2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-4,6-ジクロロピリミジンの合成
80℃で、3:1 アセトニトリル/水(20mL)中の4,6-ジクロロピリミジン(1.0g、6.7mmol)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(2.82g、20.1mmol)、及び硝酸銀(2.28g、13.4mmol)の脱ガスした混合物に、水(5mL)中の過硫酸アンモニウム(1.53g、6.71mmol)の溶液を加えた。4時間後、反応物を室温まで冷やし、そして水(32mL)中の水酸化アンモニウム(8mL)の溶液を加えた。混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-4,6-ジクロロピリミジンを与えた(340mg、収率21%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.00 - 2.06 (m, 2H), 1.72 - 1.80 (m, 6H), 1.43 - 1.48 (m, 2H)。
80℃で、3:1 アセトニトリル/水(20mL)中の4,6-ジクロロピリミジン(1.0g、6.7mmol)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(2.82g、20.1mmol)、及び硝酸銀(2.28g、13.4mmol)の脱ガスした混合物に、水(5mL)中の過硫酸アンモニウム(1.53g、6.71mmol)の溶液を加えた。4時間後、反応物を室温まで冷やし、そして水(32mL)中の水酸化アンモニウム(8mL)の溶液を加えた。混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-4,6-ジクロロピリミジンを与えた(340mg、収率21%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.00 - 2.06 (m, 2H), 1.72 - 1.80 (m, 6H), 1.43 - 1.48 (m, 2H)。
工程2: (1S,4S)-5-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-6-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
テトラヒドロフラン(3mL)中の2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-4,6-ジクロロピリミジン(0.10g、0.41mmol)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(56mg、0.41mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(159mg、1.23mmol)の溶液を、60℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)-5-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-6-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(0.10g、収率80%)。LCMS(ESI)[MH]+=306.1。
テトラヒドロフラン(3mL)中の2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-4,6-ジクロロピリミジン(0.10g、0.41mmol)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(56mg、0.41mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(159mg、1.23mmol)の溶液を、60℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)-5-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-6-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(0.10g、収率80%)。LCMS(ESI)[MH]+=306.1。
工程3: 3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-ノルボルナン-1-イル-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミンの合成
5:1 アセトニトリル/水(3.0mL)中の(1S,4S)-5-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-6-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.080g、0.26mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(0.090g、0.31mmol)、及び炭酸セシウム(170mg、0.52mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(19mg、0.026mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により120℃で25分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取HPLCにより精製して、3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-ノルボルナン-1-イル-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン(0.060g、収率53%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI)[MH]+=430.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.58 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.97 - 2.10 (m, 4H), 1.69 - 1.78 (m, 5H), 1.58 (s, 1H), 1.43 (m, 2H)。
5:1 アセトニトリル/水(3.0mL)中の(1S,4S)-5-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-6-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.080g、0.26mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(0.090g、0.31mmol)、及び炭酸セシウム(170mg、0.52mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(19mg、0.026mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により120℃で25分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取HPLCにより精製して、3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-ノルボルナン-1-イル-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン(0.060g、収率53%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI)[MH]+=430.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.58 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.97 - 2.10 (m, 4H), 1.69 - 1.78 (m, 5H), 1.58 (s, 1H), 1.43 (m, 2H)。
方法T:
3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノ-cis-シクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン
3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノ-trans-シクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン
3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノ-cis-シクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン
3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノ-trans-シクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン
工程1: 3-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)シクロブタノンの合成
1:1 アセトニトリル/水(60mL)中の2,4-ジクロロピリミジン(1.5g、0.010mol)、3-オキソシクロブタンカルボン酸(3.45g、30.2mmol)、及び硝酸銀(3.42g、20.1mmol)の脱ガスした溶液に、1.2M(NH4)2S2O8水溶液(20.1mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を水(30mL)中の濃水酸化アンモニウム(7.5mL)の溶液で処理した。得られた混合物をジクロロメタン(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル:酢酸エチル)による精製が、3-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)シクロブタノン(0.40g、収率18%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.36 - 3.49 (m, 4H)。
1:1 アセトニトリル/水(60mL)中の2,4-ジクロロピリミジン(1.5g、0.010mol)、3-オキソシクロブタンカルボン酸(3.45g、30.2mmol)、及び硝酸銀(3.42g、20.1mmol)の脱ガスした溶液に、1.2M(NH4)2S2O8水溶液(20.1mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を水(30mL)中の濃水酸化アンモニウム(7.5mL)の溶液で処理した。得られた混合物をジクロロメタン(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル:酢酸エチル)による精製が、3-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)シクロブタノン(0.40g、収率18%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.36 - 3.49 (m, 4H)。
工程2: 3-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)シクロブタノンの合成
5:1 1,4-ジオキサン/水(120mL)中の3-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)シクロブタノン(0.60g、2.8mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(790mg、2.8mmol)、及び炭酸セシウム(1.8g、5.5mmol)の溶液に、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(200mg、0.276mmol)を窒素下で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%酢酸エチル→100%酢酸エチル)による精製が、3-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)シクロブタノン(560mg、収率60%)を黄色の固体として与えた。
5:1 1,4-ジオキサン/水(120mL)中の3-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)シクロブタノン(0.60g、2.8mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(790mg、2.8mmol)、及び炭酸セシウム(1.8g、5.5mmol)の溶液に、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(200mg、0.276mmol)を窒素下で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%酢酸エチル→100%酢酸エチル)による精製が、3-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)シクロブタノン(560mg、収率60%)を黄色の固体として与えた。
工程3: 3-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)シクロブタノンの合成
ジメチルスルホキシド(15mL)中の3-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)-シクロブタノン(0.20g、0.59mmol)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(336mg、2.35mmol)、及び炭酸カリウム(811mg、5.88mmol)の懸濁液を、100℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(1:3 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、3-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)シクロブタノン(0.070g、収率29%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI)[MH]+=412.0。
ジメチルスルホキシド(15mL)中の3-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)-シクロブタノン(0.20g、0.59mmol)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(336mg、2.35mmol)、及び炭酸カリウム(811mg、5.88mmol)の懸濁液を、100℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(1:3 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、3-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)シクロブタノン(0.070g、収率29%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI)[MH]+=412.0。
工程4: 3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノ-cis-シクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン及び3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノ-trans-シクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミンの合成
ジクロロエタン(5mL)中の3-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)シクロブタノン(0.050g、0.12mmol)、モルホリン(53mg、0.61mmol)、及び酢酸(0.5mL)の溶液を、40℃で加熱した。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(258mg、1.22mmol)を加え、そして混合物を40℃でさらに8時間維持した。反応物を真空下で濃縮した。分取HPLCによる精製が、3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノ-cis-シクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミンを与えた(13mg、収率22%) MS(ESI)[MH]+=483.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.02 (br s, 2H), 4.03 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.77 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.42 - 2.52 (m, 8H), 2.22 (m, 2H) 及び3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノ-trans-シクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン(3mg、収率5%)。MS(ESI)[MH]+=483.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 4.05 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.79 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.37 - 2.54 (m, 10H)。
ジクロロエタン(5mL)中の3-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)シクロブタノン(0.050g、0.12mmol)、モルホリン(53mg、0.61mmol)、及び酢酸(0.5mL)の溶液を、40℃で加熱した。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(258mg、1.22mmol)を加え、そして混合物を40℃でさらに8時間維持した。反応物を真空下で濃縮した。分取HPLCによる精製が、3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノ-cis-シクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミンを与えた(13mg、収率22%) MS(ESI)[MH]+=483.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.02 (br s, 2H), 4.03 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.77 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.42 - 2.52 (m, 8H), 2.22 (m, 2H) 及び3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-(3-モルホリノ-trans-シクロブチル)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン(3mg、収率5%)。MS(ESI)[MH]+=483.1。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 4.05 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.79 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.37 - 2.54 (m, 10H)。
方法U:
5-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
5-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
工程1: 3-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)シクロブタノンの合成
1:1 アセトニトリル/水(100mL)中の4,6-ジクロロピリミジン(5.0g、34mmol)、3-オキソシクロブタンカルボン酸(11.5g、101mmol)、及び硝酸銀(11.4g、67.2mmol)の脱ガスした溶液に、水(13mL)中の(NH4)2S2O8(15.3g、67.2mmol)の溶液を加えた。反応物を80℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を水(40mL)中のアンモニアヒドロキシド(10mL、28重量%)の溶液で処理した。得られた溶液をジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中6%酢酸エチル)による精製が、3-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)シクロブタノンを与えた(1.0g、収率14%)。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 7.61 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.45 - 3.47 (m, 4H)。
1:1 アセトニトリル/水(100mL)中の4,6-ジクロロピリミジン(5.0g、34mmol)、3-オキソシクロブタンカルボン酸(11.5g、101mmol)、及び硝酸銀(11.4g、67.2mmol)の脱ガスした溶液に、水(13mL)中の(NH4)2S2O8(15.3g、67.2mmol)の溶液を加えた。反応物を80℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を水(40mL)中のアンモニアヒドロキシド(10mL、28重量%)の溶液で処理した。得られた溶液をジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中6%酢酸エチル)による精製が、3-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)シクロブタノンを与えた(1.0g、収率14%)。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 7.61 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.45 - 3.47 (m, 4H)。
工程2: 4,6-ジクロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリミジンの合成
ジクロロメタン(3mL)中の3-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)シクロブタノン(130mg、0.55mmol)の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(484mg、3.00mmol)を加えた。次に、混合物を40℃で加熱した。3時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を加え、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中16%酢酸エチル)による精製が、4,6-ジクロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリミジンを与えた(0.090g、収率63%)。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4) δ 7.60(s, 1H), 3.57(m, 1H), 2.91 - 3.00(m, 4H)。
ジクロロメタン(3mL)中の3-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)シクロブタノン(130mg、0.55mmol)の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(484mg、3.00mmol)を加えた。次に、混合物を40℃で加熱した。3時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を加え、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中16%酢酸エチル)による精製が、4,6-ジクロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリミジンを与えた(0.090g、収率63%)。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4) δ 7.60(s, 1H), 3.57(m, 1H), 2.91 - 3.00(m, 4H)。
工程3: (1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
テトラヒドロフラン(5mL)中の4,6-ジクロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリミジン(0.090g、0.39mmol)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(55mg、0.41mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)の溶液を、80℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を水(10mL)で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)による精製が、(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(90mg、収率80%)。LCMS(ESI)[MH]+=236.0。
テトラヒドロフラン(5mL)中の4,6-ジクロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリミジン(0.090g、0.39mmol)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(55mg、0.41mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)の溶液を、80℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を水(10mL)で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)による精製が、(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(90mg、収率80%)。LCMS(ESI)[MH]+=236.0。
工程4: 5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
6:1 1,4-ジオキサン/水(2.0mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60mg、0.2mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(63mg、0.22mmol)、及び炭酸セシウム(131mg、0.402mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(15mg、0.02mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(21mg、収率16%)。LCMS(ESI)[MH]+=426.1。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.90 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.30 - 3.39 (m, 2H), 2.84 - 2.88 (m, 4H), 1.95 - 2.00 (m, 2H)。
6:1 1,4-ジオキサン/水(2.0mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60mg、0.2mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(63mg、0.22mmol)、及び炭酸セシウム(131mg、0.402mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(15mg、0.02mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(21mg、収率16%)。LCMS(ESI)[MH]+=426.1。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.90 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.30 - 3.39 (m, 2H), 2.84 - 2.88 (m, 4H), 1.95 - 2.00 (m, 2H)。
方法V:
5-[2-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル]-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(2,2-ジフルオロ-3-メチル-シクロプロピル)-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン
5-[2-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル]-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
3-(ジフルオロメトキシ)-5-[2-(2,2-ジフルオロ-3-メチル-シクロプロピル)-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-アミン
工程1: (1S,4S)-5-(2-アリル-6-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
テトラヒドロフラン(60mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ-[2.2.1]ヘプタン(2.9g、0.010mol)の氷冷溶液に、アリルマグネシウムブロミド(30mL、30mmol)の1M溶液を加えた。反応混合物を25℃に1時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を、反応物に加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)-5-(2-アリル-6-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ-[2.2.1]ヘプタンを清澄な油状物として与えた(2.1g、収率83%)。LCMS(ESI)[MH]+=251.8。
テトラヒドロフラン(60mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ-[2.2.1]ヘプタン(2.9g、0.010mol)の氷冷溶液に、アリルマグネシウムブロミド(30mL、30mmol)の1M溶液を加えた。反応混合物を25℃に1時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を、反応物に加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)-5-(2-アリル-6-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ-[2.2.1]ヘプタンを清澄な油状物として与えた(2.1g、収率83%)。LCMS(ESI)[MH]+=251.8。
工程2: (1S,4S)-5-(6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
及び
(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(2,2-ジフルオロ-3-メチルシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
1,4-ジオキサン(5mL)及びダイグライム(0.5mL)中の(1S,4S)-5-(2-アリル-6-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.0g、4.0mmol)、ヨウ化カリウム(1.49g、8.96mmol)、メチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセタート(1.53g、7.96mmol)、及びクロロトリメチルシラン(860mg、7.96mmol)の溶液を、125℃で加熱した。8時間後、反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60mg、収率5%)及び(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(2,2-ジフルオロ-3-メチルシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(100mg、収率8%)。LCMS(ESI)[MH]+=301.8。
及び
(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(2,2-ジフルオロ-3-メチルシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
1,4-ジオキサン(5mL)及びダイグライム(0.5mL)中の(1S,4S)-5-(2-アリル-6-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.0g、4.0mmol)、ヨウ化カリウム(1.49g、8.96mmol)、メチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセタート(1.53g、7.96mmol)、及びクロロトリメチルシラン(860mg、7.96mmol)の溶液を、125℃で加熱した。8時間後、反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製して、(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60mg、収率5%)及び(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(2,2-ジフルオロ-3-メチルシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを与えた(100mg、収率8%)。LCMS(ESI)[MH]+=301.8。
工程3: 5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
3:1 1,4-ジオキサン/水(4.0mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.050g、0.17mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(48mg、0.17mmol)、及び炭酸セシウム(162mg、0.498mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.03mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により125℃で1時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(0.010g、収率18%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI)[MH]+=426.1。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.90 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.88 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.87 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.99 - 2.11 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.16 (m, 1H)。
3:1 1,4-ジオキサン/水(4.0mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.050g、0.17mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(48mg、0.17mmol)、及び炭酸セシウム(162mg、0.498mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.03mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により125℃で1時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(0.010g、収率18%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI)[MH]+=426.1。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.90 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.88 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.87 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.99 - 2.11 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.16 (m, 1H)。
工程4: 5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロ-3-メチルシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
5:1 1,4-ジオキサン/水(6.0mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(2,2-ジフルオロ-3-メチルシクロプロピル)-ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.100g、0.332mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(150mg、0.52mmol)、及び炭酸セシウム(510mg、1.56mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.03mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により125℃で2時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロ-3-メチルシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(21mg、収率20%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI)[MH]+=426.1。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.90 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.76 - 3.87 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
5:1 1,4-ジオキサン/水(6.0mL)中の(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-(2,2-ジフルオロ-3-メチルシクロプロピル)-ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.100g、0.332mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(150mg、0.52mmol)、及び炭酸セシウム(510mg、1.56mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.03mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により125℃で2時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロ-3-メチルシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(21mg、収率20%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI)[MH]+=426.1。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.90 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.76 - 3.87 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
方法W:
5-[2-[2,2-ジフルオロシクロプロピル]-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン:ジアステレオマー1及びジアステレオマー2
5-[2-[2,2-ジフルオロシクロプロピル]-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン:ジアステレオマー1及びジアステレオマー2
工程1: プロパンビス(チオアミド)の合成
エタノール(200mL)中のマロノニトリル(20g、0.30mol)の溶液に、アンモニア(ガス)を-10℃で1時間、続いて硫化水素(ガス)を-10℃で5時間、順にバブリングした。得られた混合物を、25℃に1時間、次に50℃に2時間温めた。室温まで冷やした後、プロパンビス(チオアミド)を濾過により黄色の固体として単離した(12.1g、収率30%)。
エタノール(200mL)中のマロノニトリル(20g、0.30mol)の溶液に、アンモニア(ガス)を-10℃で1時間、続いて硫化水素(ガス)を-10℃で5時間、順にバブリングした。得られた混合物を、25℃に1時間、次に50℃に2時間温めた。室温まで冷やした後、プロパンビス(チオアミド)を濾過により黄色の固体として単離した(12.1g、収率30%)。
工程2: ジメチル プロパンビス(イミドチオアート)の合成
ジメトキシエタン(200mL)中のプロパンビス(チオアミド)(10.0g、74.6mmol)の氷冷溶液に、ヨードメタン(23.3g、0.164mol)を加えた。反応混合物を25℃に16時間温めた。反応混合物を濾過し、そして固体をジメトキシエタン(100mL)ですすぎ、真空下で濃縮して、粗生成物を黄色の固体として与えた(18g、粗収率58%)。
ジメトキシエタン(200mL)中のプロパンビス(チオアミド)(10.0g、74.6mmol)の氷冷溶液に、ヨードメタン(23.3g、0.164mol)を加えた。反応混合物を25℃に16時間温めた。反応混合物を濾過し、そして固体をジメトキシエタン(100mL)ですすぎ、真空下で濃縮して、粗生成物を黄色の固体として与えた(18g、粗収率58%)。
工程3: 2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-4,6-ビス(メチルチオ)ピリミジンの合成
ジクロロメタン(80mL)中のジメチルプロパンビス(イミドチオアート)(8.0g、19mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(14.8g、115mmol)を-30℃で滴下した。1時間後、ジクロロメタン(10mL)中の2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニルクロリド(2.69g、19.1mmol)の溶液を、混合物に滴下した。反応混合物を25℃まで温めた。3時間後、反応混合物を水(300mL)とジクロロメタン(300mL)に分配した。有機物を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-4,6-ビス(メチルチオ)ピリミジン(0.90g、収率19%)を清澄な油状物として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=249.0。
ジクロロメタン(80mL)中のジメチルプロパンビス(イミドチオアート)(8.0g、19mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(14.8g、115mmol)を-30℃で滴下した。1時間後、ジクロロメタン(10mL)中の2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニルクロリド(2.69g、19.1mmol)の溶液を、混合物に滴下した。反応混合物を25℃まで温めた。3時間後、反応混合物を水(300mL)とジクロロメタン(300mL)に分配した。有機物を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-4,6-ビス(メチルチオ)ピリミジン(0.90g、収率19%)を清澄な油状物として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=249.0。
工程4: 5-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
4:1 1,4-ジオキサン/水(10.0mL)中の2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-4,6-ビス(メチルチオ)ピリミジン(0.80g、3.2mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-アミン(1.82g、6.45mmol)、及び炭酸セシウム(3.16g、9.68mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(100mg、0.13mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で1時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そして濾液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%酢酸エチル)による精製が、5-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(110mg、収率9.5%)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=361.0。
4:1 1,4-ジオキサン/水(10.0mL)中の2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-4,6-ビス(メチルチオ)ピリミジン(0.80g、3.2mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-アミン(1.82g、6.45mmol)、及び炭酸セシウム(3.16g、9.68mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(100mg、0.13mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で1時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そして濾液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%酢酸エチル)による精製が、5-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(110mg、収率9.5%)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=361.0。
工程5: 5-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン N-オキシドの合成
ジクロロメタン(5mL)中の5-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(0.10g、0.28mmol)及びメタクロロ過安息香酸(167mg、0.972mmol)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、そして有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗 5-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン N-オキシド(53mg、収率46%、N-オキシド位置未確定)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=409.1。
ジクロロメタン(5mL)中の5-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-3(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(0.10g、0.28mmol)及びメタクロロ過安息香酸(167mg、0.972mmol)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、そして有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗 5-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン N-オキシド(53mg、収率46%、N-オキシド位置未確定)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=409.1。
工程6: 5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン N-オキシドの合成
ジメチルスルホキシド(5mL)中の5-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン N-オキシド(123mg、0.302mmol)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(122mg、0.900mmol)、及び炭酸カリウム(250mg、1.8mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射により110℃で45分間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)により洗浄し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン N-オキシド(61mg、収率47%、N-オキシド位置未確定)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=428.1。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.04 (t, JHF=72.8 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.79 - 3.90 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.82 (m, 1H)。
ジメチルスルホキシド(5mL)中の5-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン N-オキシド(123mg、0.302mmol)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(122mg、0.900mmol)、及び炭酸カリウム(250mg、1.8mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射により110℃で45分間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)により洗浄し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン N-オキシド(61mg、収率47%、N-オキシド位置未確定)を褐色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=428.1。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.04 (t, JHF=72.8 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.79 - 3.90 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.82 (m, 1H)。
工程7: 5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-((S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
ジクロロメタン(1mL)中の5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン N-オキシド(0.060g、0.14mmol)及びトリクロロホスフィン(25mg、0.18mmol)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。集められた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーが、ジアステレオマー1:5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(9.5mg、収率33%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=412.2。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.91 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.98 - 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 1H) 及びジアステレオマー2:5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(14mg、収率49%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=412.2。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.83 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 1H)。
ジクロロメタン(1mL)中の5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン N-オキシド(0.060g、0.14mmol)及びトリクロロホスフィン(25mg、0.18mmol)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。集められた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーが、ジアステレオマー1:5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(9.5mg、収率33%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=412.2。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.91 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.98 - 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 1H) 及びジアステレオマー2:5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(14mg、収率49%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=412.2。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.83 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 1H)。
工程1: 2-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンニトリルの合成
1,4-ジオキサン(20mL)中の2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンニトリル(150mg、0.697mmol)、シクロプロピルボロン酸(120mg、1.4mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-テトラメチル-8-フェニル-2,4,6-トリオキサ-8-ホスファアダマンタン(2.0mg、7μmol)、リン酸カリウム(296mg、1.39mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(64mg、0.070mmol)の溶液を、マイクロ波照射により130℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチル)による精製が、2-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンニトリルを与えた(75mg、収率49%)。LCMS(ESI)[MH]+=220.8。
1,4-ジオキサン(20mL)中の2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンニトリル(150mg、0.697mmol)、シクロプロピルボロン酸(120mg、1.4mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-テトラメチル-8-フェニル-2,4,6-トリオキサ-8-ホスファアダマンタン(2.0mg、7μmol)、リン酸カリウム(296mg、1.39mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(64mg、0.070mmol)の溶液を、マイクロ波照射により130℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチル)による精製が、2-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンニトリルを与えた(75mg、収率49%)。LCMS(ESI)[MH]+=220.8。
工程2: 2-[2-[6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル]-6-シクロプロピル-4-ピリジル]-2-メチル-プロパンニトリルの合成
5:1 1,4-ジオキサン/水(3.0mL)中の2-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンニトリル(75mg、0.34mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(146mg、0.510mmol)、及び炭酸セシウム(221mg、0.680mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(25mg、0.034mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、2-[2-[6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル]-6-シクロプロピル-4-ピリジル]-2-メチル-プロパンニトリルを与えた(75mg、収率64%)。MS(ESI)[MH]+=345.13。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.60 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.52 (br s, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.14 (m, 2H), 1.05 (m, 2H)。
5:1 1,4-ジオキサン/水(3.0mL)中の2-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル)-2-メチルプロパンニトリル(75mg、0.34mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(146mg、0.510mmol)、及び炭酸セシウム(221mg、0.680mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(25mg、0.034mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCにより精製して、2-[2-[6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジル]-6-シクロプロピル-4-ピリジル]-2-メチル-プロパンニトリルを与えた(75mg、収率64%)。MS(ESI)[MH]+=345.13。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.60 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.52 (br s, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.14 (m, 2H), 1.05 (m, 2H)。
工程1: (2-アミノピリジン-3-イル)(ピリジン-2-イル)メタノンの合成
-40℃(ドライアイス/アセトニトリル浴)で、テトラヒドロフラン(28mL)中の2-アミノピリジン-3-カルボニトリル(1.0g、8.39mmol)及び2-ブロモピリジン(1.36mL、14.3mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(6.7mL、16.8mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下した。溶液を0℃に90分間温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→10%メタノール)により精製して、所望の化合物を清澄な油状物として与えた(539mg、32%)。
-40℃(ドライアイス/アセトニトリル浴)で、テトラヒドロフラン(28mL)中の2-アミノピリジン-3-カルボニトリル(1.0g、8.39mmol)及び2-ブロモピリジン(1.36mL、14.3mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(6.7mL、16.8mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下した。溶液を0℃に90分間温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→10%メタノール)により精製して、所望の化合物を清澄な油状物として与えた(539mg、32%)。
工程2: 3-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2-アミンの合成
エチレングリコール(11.1mL)中の(2-アミノ-3-ピリジル)-(2-ピリジル)メタノン(439mg、2.20mmol)及びヒドラジン水和物(0.53mL、11.0mmol)を入れたマイクロ波管を、120℃に2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、カリウムヒドロキシド(371mg、6.61mmol)を加えた。次に、反応混合物をcrimp-on septumで蓋をかぶせ、そして160℃に一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0→10%メタノール)により精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として与えた(217mg、53%)。
エチレングリコール(11.1mL)中の(2-アミノ-3-ピリジル)-(2-ピリジル)メタノン(439mg、2.20mmol)及びヒドラジン水和物(0.53mL、11.0mmol)を入れたマイクロ波管を、120℃に2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、カリウムヒドロキシド(371mg、6.61mmol)を加えた。次に、反応混合物をcrimp-on septumで蓋をかぶせ、そして160℃に一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0→10%メタノール)により精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として与えた(217mg、53%)。
工程3: 5-ブロモ-3-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2-アミンの合成
アセトニトリル(4.5mL)中の3-(2-ピリジルメチル)ピリジン-2-アミン(167mg、0.90mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(177mg、0.99mmol)を室温で加えた。1時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0→100%酢酸エチル)により精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として与えた(140mg、45%)。
アセトニトリル(4.5mL)中の3-(2-ピリジルメチル)ピリジン-2-アミン(167mg、0.90mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(177mg、0.99mmol)を室温で加えた。1時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0→100%酢酸エチル)により精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として与えた(140mg、45%)。
工程4: 3-(ピリジン-2-イルメチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの合成
5-ブロモ-3-(2-ピリジルメチル)ピリジン-2-アミン(117mg、0.44mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(146mg、0.58mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(38mg、0.044mmol)、及び酢酸カリウム(130mg、1.33mmol)を入れたバイアルに、1,2-ジメトキシエタン(3.7mL)を加えた。窒素を溶液に5分間バブリングした。次に、反応物を100℃に一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてCelite(登録商標)で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして得られた粗残留物をさらに精製することなく使用した。
5-ブロモ-3-(2-ピリジルメチル)ピリジン-2-アミン(117mg、0.44mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(146mg、0.58mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(38mg、0.044mmol)、及び酢酸カリウム(130mg、1.33mmol)を入れたバイアルに、1,2-ジメトキシエタン(3.7mL)を加えた。窒素を溶液に5分間バブリングした。次に、反応物を100℃に一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてCelite(登録商標)で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして得られた粗残留物をさらに精製することなく使用した。
工程5: 5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-3-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2-アミンの合成
(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-メチルスルホニル-ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(70mg、0.24mmol)、3-(ピリジン-2-イルメチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(約0.44mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(10mg、0.012mmol)を入れたバイアルに、アセトニトリル(1.6mL)及び1.0M酢酸カリウム水溶液(1.2mL、1.2mmol)を加えた。窒素を溶液に4分間バブリングした。反応混合物に蓋をかぶせ、そして110℃に10分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてCelite(登録商標)で濾過した(ジクロロメタン、次に水で溶離した)。濾液の層を分離し、そして水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。集められた有機物を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカに吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0→10%メタノール)により精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として与えた(84.4mg、80%)。
(1S,4S)-5-(6-クロロ-2-メチルスルホニル-ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(70mg、0.24mmol)、3-(ピリジン-2-イルメチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(約0.44mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(10mg、0.012mmol)を入れたバイアルに、アセトニトリル(1.6mL)及び1.0M酢酸カリウム水溶液(1.2mL、1.2mmol)を加えた。窒素を溶液に4分間バブリングした。反応混合物に蓋をかぶせ、そして110℃に10分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてCelite(登録商標)で濾過した(ジクロロメタン、次に水で溶離した)。濾液の層を分離し、そして水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。集められた有機物を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカに吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0→10%メタノール)により精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として与えた(84.4mg、80%)。
工程6: 5-[2-シクロプロピル-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]-3-(2-ピリジルメチル)ピリジン-2-アミンの合成
テトラヒドロフラン(3mL)中の5-[2-メチルスルホニル-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]-3-(2-ピリジルメチル)ピリジン-2-アミン(84mg、0.192mmol)の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(3mL、1.73mmol、テトラヒドロフラン中0.5M)を滴下した。20分後、さらなるシクロプロピルマグネシウムブロミド(3mL、1.73mmol、テトラヒドロフラン中0.5M)を加えた。さらに30分後、さらなるシクロプロピルマグネシウムブロミド(3mL、1.73mmol、テトラヒドロフラン中0.5M)を加え、そして反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカ上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→10%メタノール)により精製し、生成物を分取HPLCによりさらに精製して、標記化合物(6.0mg、7.8%)を白色の固体として与えた。
テトラヒドロフラン(3mL)中の5-[2-メチルスルホニル-6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリミジン-4-イル]-3-(2-ピリジルメチル)ピリジン-2-アミン(84mg、0.192mmol)の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(3mL、1.73mmol、テトラヒドロフラン中0.5M)を滴下した。20分後、さらなるシクロプロピルマグネシウムブロミド(3mL、1.73mmol、テトラヒドロフラン中0.5M)を加えた。さらに30分後、さらなるシクロプロピルマグネシウムブロミド(3mL、1.73mmol、テトラヒドロフラン中0.5M)を加え、そして反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカ上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0→10%メタノール)により精製し、生成物を分取HPLCによりさらに精製して、標記化合物(6.0mg、7.8%)を白色の固体として与えた。
方法Z:
5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
バイアル内で、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(60mg、0.16mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.5mg、0.0049mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(9.6mg、0.019mmol)、炭酸カリウム(112mg、0.811mmol)、酢酸銅(II)(30.4mg、0.162mmol)、及び2-ピリジニルボロン酸 MIDAエステル(60.0mg、0.243mmol)を検量した。バイアルを窒素ガスでパージし、4:1 無水N,N-ジメチルホルムアミド/イソプロパノール(1.5mL)を入れ、密閉し、そして100℃で19時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮乾固し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→0:100 ジクロロメタン/[90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム水溶液])により精製した。生成物を分取HPLCによりさらに精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(7.1mg、11%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 1H), 8.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=7.5, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J=73.7 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.61 (br s, 2H), 5.45 - 4.98 (m, 1H), 4.85 - 4.67 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.35 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H)。
5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
バイアル内で、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(60mg、0.16mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.5mg、0.0049mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(9.6mg、0.019mmol)、炭酸カリウム(112mg、0.811mmol)、酢酸銅(II)(30.4mg、0.162mmol)、及び2-ピリジニルボロン酸 MIDAエステル(60.0mg、0.243mmol)を検量した。バイアルを窒素ガスでパージし、4:1 無水N,N-ジメチルホルムアミド/イソプロパノール(1.5mL)を入れ、密閉し、そして100℃で19時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮乾固し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→0:100 ジクロロメタン/[90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム水溶液])により精製した。生成物を分取HPLCによりさらに精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(7.1mg、11%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 1H), 8.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=7.5, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J=73.7 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.61 (br s, 2H), 5.45 - 4.98 (m, 1H), 4.85 - 4.67 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.35 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H)。
方法AA:
5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
バイアル内で、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(60mg、0.16mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)(6.1mg、0.0081mmol)、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(4.0mg、0.0081mmol)を検量した。バイアルを窒素ガスでパージし、2-チアゾリル臭化亜鉛(2.0mL、0.81mmol、テトラヒドロフラン中0.5M)を入れ、密閉し、そして100℃で一晩撹拌した。さらに、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(20mg)を加え、そして反応物を130℃で72時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮乾固した。そのように得られた反応残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→0:100 ジクロロメタン/[90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム水溶液])により精製した。さらに、生成物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(24.5mg、36%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.76 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J=73.1 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.67 (br s, 2H), 5.32 - 5.03 (m, 1H), 4.86 - 4.58 (m, 1H), 3.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.41 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 2H)。
5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
バイアル内で、5-(6-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(60mg、0.16mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)(6.1mg、0.0081mmol)、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(4.0mg、0.0081mmol)を検量した。バイアルを窒素ガスでパージし、2-チアゾリル臭化亜鉛(2.0mL、0.81mmol、テトラヒドロフラン中0.5M)を入れ、密閉し、そして100℃で一晩撹拌した。さらに、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(20mg)を加え、そして反応物を130℃で72時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮乾固した。そのように得られた反応残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→0:100 ジクロロメタン/[90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム水溶液])により精製した。さらに、生成物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(24.5mg、36%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.76 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J=73.1 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.67 (br s, 2H), 5.32 - 5.03 (m, 1H), 4.86 - 4.58 (m, 1H), 3.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.41 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 2H)。
方法AB:
(1R*,5S*,6S*)-tert-ブチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
及び(1R*,5S*,6R*)-tert-ブチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
(1R*,5S*,6S*)-tert-ブチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
及び(1R*,5S*,6R*)-tert-ブチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
工程1: (1R*,5S*,6S*)-3-tert-ブチル 6-エチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシラート
注意:エステル出発物質は、エンド立体異性体でなければならならず、カラムクロマトグラフィーによる新たな精製でなければならない。Thompson, A. D.; Huestis, M. P. J. Org. Chem. 2013, 78, 762-769。
警告:有毒なシアン化水素ガスは、反応条件下で、又は後処理によっても形成する場合がある。最大の注意が必要である。
窒素下、-78℃(ドライアイス、アセトン)で、無水テトラヒドロフラン(35mL)中の(1R*,5S*,6S*)-3-tert-ブチル 6-エチル 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシラート(1.779g、6.968mmol)及び2,6-ジクロロイソニコチノニトリル(1.49g、8.36mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(9.7mL、9.7mmol、テトラヒドロフラン中1.0M[滴定せず])を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 ヘプタン/酢酸エチル)により精製して、標記化合物を緑色の固体として与えた(1.179g、42%);1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ 7.14 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.33 - 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
注意:エステル出発物質は、エンド立体異性体でなければならならず、カラムクロマトグラフィーによる新たな精製でなければならない。Thompson, A. D.; Huestis, M. P. J. Org. Chem. 2013, 78, 762-769。
警告:有毒なシアン化水素ガスは、反応条件下で、又は後処理によっても形成する場合がある。最大の注意が必要である。
窒素下、-78℃(ドライアイス、アセトン)で、無水テトラヒドロフラン(35mL)中の(1R*,5S*,6S*)-3-tert-ブチル 6-エチル 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシラート(1.779g、6.968mmol)及び2,6-ジクロロイソニコチノニトリル(1.49g、8.36mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(9.7mL、9.7mmol、テトラヒドロフラン中1.0M[滴定せず])を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 ヘプタン/酢酸エチル)により精製して、標記化合物を緑色の固体として与えた(1.179g、42%);1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ 7.14 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.33 - 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
工程2: (1R*,5S*,6S*)-tert-ブチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
(1R*,5S*,6S*)-3-tert-ブチル 6-エチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシラート(500mg、1.25mmol)及び水酸化リチウム一水和物(525mg、12.5mmol)を含有しているバイアルに、無水ジメチルスルホキシド(6.2mL)を加えた。バイアルを密閉し、そして110℃で6時間加熱し、その後、室温まで冷やした。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして溶液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 ヘプタン/酢酸エチル)による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた(328mg、80%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 6.89 (s, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
(1R*,5S*,6S*)-3-tert-ブチル 6-エチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシラート(500mg、1.25mmol)及び水酸化リチウム一水和物(525mg、12.5mmol)を含有しているバイアルに、無水ジメチルスルホキシド(6.2mL)を加えた。バイアルを密閉し、そして110℃で6時間加熱し、その後、室温まで冷やした。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして溶液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 ヘプタン/酢酸エチル)による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた(328mg、80%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 6.89 (s, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
工程3: (1R*,5S*,6R*)-tert-ブチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの合成
(1R*,5S*,6S*)-3-tert-ブチル 6-エチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシラート(200mg、0.498mmol)及び水酸化リチウム一水和物(220mg、4.98mmol)を含有しているバイアルに、7:1 テトラヒドロフラン/水(1.9mL)を加えた。バイアルを密閉し、そして90℃で18.5時間加熱し、その後、室温まで冷やした。混合物をジクロロメタンと水に分配した。水層を、濃塩酸でpH約1~3に酸性化した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、カルボン酸を白色の固体として与えた(178mg、96%)。固体を、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.300mL、1.99mmol)を用いて無水トルエン(1mL)に溶解した。バイアルを密閉し、そして110℃で19時間加熱し、その後、室温まで冷やした。濃縮後、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 ヘプタン/酢酸エチル)により精製した。最初に溶離するのは、(1R*,5S*,6S*)-tert-ブチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(62mg、38%)(特性評価について上記参照)であり、続いて(1R*,5S*,6R*)-tert-ブチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートが白色の固体として溶離した(45mg、27%):1H NMR (400 MHz、CDCl3), δ 7.10 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.04 (dd, J=8.3, 7.6 Hz, 1H), 1.91-1.94 (m, 2H), 1.23 (s, 9H)。
(1R*,5S*,6S*)-3-tert-ブチル 6-エチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボキシラート(200mg、0.498mmol)及び水酸化リチウム一水和物(220mg、4.98mmol)を含有しているバイアルに、7:1 テトラヒドロフラン/水(1.9mL)を加えた。バイアルを密閉し、そして90℃で18.5時間加熱し、その後、室温まで冷やした。混合物をジクロロメタンと水に分配した。水層を、濃塩酸でpH約1~3に酸性化した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、カルボン酸を白色の固体として与えた(178mg、96%)。固体を、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.300mL、1.99mmol)を用いて無水トルエン(1mL)に溶解した。バイアルを密閉し、そして110℃で19時間加熱し、その後、室温まで冷やした。濃縮後、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 ヘプタン/酢酸エチル)により精製した。最初に溶離するのは、(1R*,5S*,6S*)-tert-ブチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(62mg、38%)(特性評価について上記参照)であり、続いて(1R*,5S*,6R*)-tert-ブチル 6-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートが白色の固体として溶離した(45mg、27%):1H NMR (400 MHz、CDCl3), δ 7.10 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.04 (dd, J=8.3, 7.6 Hz, 1H), 1.91-1.94 (m, 2H), 1.23 (s, 9H)。
方法AC:
5’-(ジフルオロメトキシ)-6-エチル-4-((1R,5S,6r)-3-モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミン - ジアステレオマー1及びジアステレオマー2
5’-(ジフルオロメトキシ)-6-エチル-4-((1R,5S,6r)-3-モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミン - ジアステレオマー1及びジアステレオマー2
工程1:tert-ブチル(シクロペンタ-3-エン-1-イルオキシ)ジフェニルシランの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)中の4-ヒドロキシシクロペンテン(50.0g、0.594mol)及びイミダゾール(80.9g、1.19mol)の氷冷溶液に、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(180g、0.65mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで温めた。16時間後、反応混合物を水(1L)及び酢酸エチル(500mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物を水(3×300mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(2×200mL)で順次洗浄した。集められた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、tert-ブチル(シクロペンタ-3-エン-1-イルオキシ)ジフェニルシラン(188g、98%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.69 - 7.66 (m, 4H), 7.43 - 7.38 (m, 6H), 5.63 - 5.60 (m, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 1.61 (s, 9H)。
N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)中の4-ヒドロキシシクロペンテン(50.0g、0.594mol)及びイミダゾール(80.9g、1.19mol)の氷冷溶液に、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(180g、0.65mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで温めた。16時間後、反応混合物を水(1L)及び酢酸エチル(500mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物を水(3×300mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(2×200mL)で順次洗浄した。集められた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1 石油エーテル/酢酸エチル)による精製が、tert-ブチル(シクロペンタ-3-エン-1-イルオキシ)ジフェニルシラン(188g、98%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.69 - 7.66 (m, 4H), 7.43 - 7.38 (m, 6H), 5.63 - 5.60 (m, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 1.61 (s, 9H)。
工程2: エチル 3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシラートの合成
室温で、無水ジクロロメタン(1.2L)中のtert-ブチル(シクロペンタ-3-エン-1-イルオキシ)ジフェニルシラン(0.100kg、310mmol)及び酢酸ロジウム二量体(1.37g、3.10mmol)の撹拌した溶液に、ジクロロメタン(300mL)中のエチル 2-ジアゾアセタート(63.68mmol)の溶液を8時間かけて加えた。さらに12時間後、反応混合物をCeliteに通して濾過した。濾液の濃縮が、粗エチル 3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシラート(140g)を与え、これをさらに精製することなく使用した。
室温で、無水ジクロロメタン(1.2L)中のtert-ブチル(シクロペンタ-3-エン-1-イルオキシ)ジフェニルシラン(0.100kg、310mmol)及び酢酸ロジウム二量体(1.37g、3.10mmol)の撹拌した溶液に、ジクロロメタン(300mL)中のエチル 2-ジアゾアセタート(63.68mmol)の溶液を8時間かけて加えた。さらに12時間後、反応混合物をCeliteに通して濾過した。濾液の濃縮が、粗エチル 3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシラート(140g)を与え、これをさらに精製することなく使用した。
工程3: 3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸の合成
エタノール(400mL)中のエチル 3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシラート(70.0g、171mmol)の溶液に、水(100mL)中の水酸化ナトリウム(20.56g、513.94mmol)の溶液をゆっくり加えた。20時間後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を水(200mL)で希釈した。水溶液を、3M塩酸水溶液の滴下によりpH=3に調整した。水性の混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸を黄色の固体として生成した(53g)。
エタノール(400mL)中のエチル 3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシラート(70.0g、171mmol)の溶液に、水(100mL)中の水酸化ナトリウム(20.56g、513.94mmol)の溶液をゆっくり加えた。20時間後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を水(200mL)で希釈した。水溶液を、3M塩酸水溶液の滴下によりpH=3に調整した。水性の混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸を黄色の固体として生成した(53g)。
工程4: メチル 3-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-オキソプロパノアートの合成
アセトニトリル(300mL)中の3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-エキソ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(10.0g、26.3mmol)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(5.11g、31.5mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次に、MgCl2(2.50g、26.3mmol)及びカリウム 3-メトキシ-3-オキソプロパノアート(4.10g、26.3mmol)を加えた。18時間後、反応溶液を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中2%酢酸エチル)による精製が、メチル 3-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-オキソプロパノアートを与えた(4.2g、収率37%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.66 - 7.61 (m, 10H), 7.42 - 7.27 (m, 10H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 12H), 1.49 - 1.48 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.03 (s, 9H)。
アセトニトリル(300mL)中の3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-エキソ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(10.0g、26.3mmol)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(5.11g、31.5mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次に、MgCl2(2.50g、26.3mmol)及びカリウム 3-メトキシ-3-オキソプロパノアート(4.10g、26.3mmol)を加えた。18時間後、反応溶液を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中2%酢酸エチル)による精製が、メチル 3-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-オキソプロパノアートを与えた(4.2g、収率37%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.66 - 7.61 (m, 10H), 7.42 - 7.27 (m, 10H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 12H), 1.49 - 1.48 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.03 (s, 9H)。
工程5: 6-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-メルカプトピリミジン-4-オールの合成
無水メタノール(120mL)中のメチル 3-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-6-イル)-3-オキソプロパノアート(4.2g、9.6mmol)、チオウレア(2.93g、38.5mmol)、及びナトリウムメトキシド(2.08g、38.5mmol)の溶液を、窒素下で16時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして溶液がpH約6に達するまで、得られた残留物を2M塩酸水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%→25%酢酸エチル)による精製が、6-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)-オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-メルカプトピリミジン-4-オール(2.0g、収率45%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=463.0。
無水メタノール(120mL)中のメチル 3-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-6-イル)-3-オキソプロパノアート(4.2g、9.6mmol)、チオウレア(2.93g、38.5mmol)、及びナトリウムメトキシド(2.08g、38.5mmol)の溶液を、窒素下で16時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして溶液がpH約6に達するまで、得られた残留物を2M塩酸水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%→25%酢酸エチル)による精製が、6-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)-オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-メルカプトピリミジン-4-オール(2.0g、収率45%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=463.0。
工程6: 6-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-オールの合成
2%水酸化ナトリウム水溶液(120mL)中の6-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-メルカプトピリミジン-4-オール(2.0g、4.3mmol)の溶液に、ヨードメタン(613mg、4.32mmol)を室温で加えた。30分後、混合物がpH=5~6に達するまで、2M塩酸水溶液を反応物に加えた。得られた固体を濾過により集め、そして真空下で乾燥させて、6-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-オール(2.0g、収率97%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=447.0
2%水酸化ナトリウム水溶液(120mL)中の6-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-メルカプトピリミジン-4-オール(2.0g、4.3mmol)の溶液に、ヨードメタン(613mg、4.32mmol)を室温で加えた。30分後、混合物がpH=5~6に達するまで、2M塩酸水溶液を反応物に加えた。得られた固体を濾過により集め、そして真空下で乾燥させて、6-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-オール(2.0g、収率97%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=447.0
工程7: 4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジンの合成
ジクロロメタン(250mL)中の6-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-オール(5.0g、0.010mol)の氷冷溶液に、塩化オキサリル(1.33g、10.5mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)を順次加えた。3時間後、混合物を水(300mL、5重量%)中のトリエチルアミンに注いだ。次に、得られた溶液をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジンを与えた(2.1g、収率40%)。
ジクロロメタン(250mL)中の6-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-オール(5.0g、0.010mol)の氷冷溶液に、塩化オキサリル(1.33g、10.5mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)を順次加えた。3時間後、混合物を水(300mL、5重量%)中のトリエチルアミンに注いだ。次に、得られた溶液をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジンを与えた(2.1g、収率40%)。
工程8: 4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジンの合成
無水ジクロロメタン(120mL)中の4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(2.1g、4.2mmol)の溶液に、メタクロロ過安息香酸(2.93g、17.0mmol)を室温で加えた。1時間後、過剰な酸化剤を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(60mL)でクエンチし、そして得られた溶液をジクロロメタン(2×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(1.5g、収率68%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=527.0。
無水ジクロロメタン(120mL)中の4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(2.1g、4.2mmol)の溶液に、メタクロロ過安息香酸(2.93g、17.0mmol)を室温で加えた。1時間後、過剰な酸化剤を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(60mL)でクエンチし、そして得られた溶液をジクロロメタン(2×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(1.5g、収率68%)を白色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=527.0。
工程9: 4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-エチルピリミジンの合成
テトラヒドロフラン(30mL)中の4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(1.0g、1.9mmol)の氷冷溶液に、エチルマグネシウムクロリド(1.9mL、3.8mmol、ジエチルエーテル中2M)の溶液を滴下した。40分後、酢酸(1mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を順次加えた。得られた溶液を酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%→10%酢酸エチル)による精製が、4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-エチルピリミジン(0.80g、収率88%)を無色の油状物として与えた。
テトラヒドロフラン(30mL)中の4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(1.0g、1.9mmol)の氷冷溶液に、エチルマグネシウムクロリド(1.9mL、3.8mmol、ジエチルエーテル中2M)の溶液を滴下した。40分後、酢酸(1mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を順次加えた。得られた溶液を酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%→10%酢酸エチル)による精製が、4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-エチルピリミジン(0.80g、収率88%)を無色の油状物として与えた。
工程10: (1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-2-エチルピリミジン-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールの合成
テトラヒドロフラン(20mL)中の4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-エチルピリミジン(0.80g、1.7mmol)の溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(5.5mL、34mmol)を室温で加えた。16時間後、反応物を70℃で6時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)を加えた。溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。集められた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中35%酢酸エチル)による精製が、(1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-2-エチルピリミジン-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール(350mg、収率86%)を白色の固体として与えた。
テトラヒドロフラン(20mL)中の4-((1R,5S,6r)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-クロロ-2-エチルピリミジン(0.80g、1.7mmol)の溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(5.5mL、34mmol)を室温で加えた。16時間後、反応物を70℃で6時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)を加えた。溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。集められた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中35%酢酸エチル)による精製が、(1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-2-エチルピリミジン-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール(350mg、収率86%)を白色の固体として与えた。
工程11: (1R,5S,6r)-6-(6’-アミノ-5’-(ジフルオロメトキシ)-6-エチル-[2,3’-ビピリジン]-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールの合成
5:1 1,4-ジオキサン/水(3.0mL)中の(1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-2-エチルピリミジン-4-イル)ビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-3-オール(85mg、0.36mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(102mg、0.356mmol)、及び炭酸セシウム(174mg、0.534mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(26mg、0.036mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そして酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)による精製が、生成物を褐色の油状物として与えた(75mg、収率58%);LCMS(ESI):[MH]+=362.9。
5:1 1,4-ジオキサン/水(3.0mL)中の(1R,5S,6r)-6-(6-クロロ-2-エチルピリミジン-4-イル)ビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-3-オール(85mg、0.36mmol)、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(102mg、0.356mmol)、及び炭酸セシウム(174mg、0.534mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(26mg、0.036mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そして酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)による精製が、生成物を褐色の油状物として与えた(75mg、収率58%);LCMS(ESI):[MH]+=362.9。
工程12: (1R,5S,6r)-6-(6’-アミノ-5’-(ジフルオロメトキシ)-6-エチル-[2,3’-ビピリジン]-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメタンスルホナートの合成
無水ジクロロメタン(20mL)中の(1R,5S,6r)-6-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-エチルピリミジン-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール(75mg、0.21mmol)及びトリエチルアミン(105mg、1.03mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.100g、0.869mmol)を室温で加えた。1時間後、反応物を水(10mL)で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル:酢酸エチル)による精製が、生成物を黄色の固体として与えた(70mg、収率77%);LCMS(ESI):[MH]+=440.9。
無水ジクロロメタン(20mL)中の(1R,5S,6r)-6-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-エチルピリミジン-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール(75mg、0.21mmol)及びトリエチルアミン(105mg、1.03mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.100g、0.869mmol)を室温で加えた。1時間後、反応物を水(10mL)で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル:酢酸エチル)による精製が、生成物を黄色の固体として与えた(70mg、収率77%);LCMS(ESI):[MH]+=440.9。
工程13: 5’-(ジフルオロメトキシ)-6-エチル-4-((1R,5S,6r)-3-モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミンの合成
無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の(1R,5S,6r)-6-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-エチルピリミジン-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメタンスルホナート(0.050g、0.13mmol)、モルホリン(49.5mg、0.567mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(73mg、0.57mmol)の溶液を、85℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取HPLC、続いて超臨界流体クロマトグラフィーによる精製が、5’-(ジフルオロメトキシ)-6-エチル-4-((1R,5S,6r)-3-モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミン ジアステレオマー1(6.1mg、12.4%収率)LCMS(ESI):[MH]+=432.13;1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (t, J=73.0 Hz, 1H), 4.98 (br s, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.88 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.44 (m, 5H), 2.18 - 2.23 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.85 - 1.87 (m, 3H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H) 及びジアステレオマー2を与えた(2.2mg、収率4.5%)LCMS(ESI):[MH]+=432.13;1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.61 (t, J=73.2 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 3.73 (m, 4H), 2.86 - 2.96 (m, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.64 - 1.69 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の(1R,5S,6r)-6-(6-(6-アミノ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-エチルピリミジン-4-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメタンスルホナート(0.050g、0.13mmol)、モルホリン(49.5mg、0.567mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(73mg、0.57mmol)の溶液を、85℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取HPLC、続いて超臨界流体クロマトグラフィーによる精製が、5’-(ジフルオロメトキシ)-6-エチル-4-((1R,5S,6r)-3-モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-[2,3’-ビピリジン]-6’-アミン ジアステレオマー1(6.1mg、12.4%収率)LCMS(ESI):[MH]+=432.13;1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (t, J=73.0 Hz, 1H), 4.98 (br s, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.88 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.44 (m, 5H), 2.18 - 2.23 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.85 - 1.87 (m, 3H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H) 及びジアステレオマー2を与えた(2.2mg、収率4.5%)LCMS(ESI):[MH]+=432.13;1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.61 (t, J=73.2 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 3.73 (m, 4H), 2.86 - 2.96 (m, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.64 - 1.69 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
さらなる出発物質の合成:
5-ブロモ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)ピリジン-2-アミン
無水N,N-ジメチルホルムアミド(27mL)中の2-フルオロピリジン(2.4mL、27mmol)、2-アミノ-3-ヒドロキシピリジン(3.00g、27mmol)、及び炭酸セシウム(13.3g、41mmol)の混合物を、密閉容器中で110℃で22時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水(2×)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×)で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた固体を酢酸(55mL)に溶解し、0℃に冷却した。臭素(1.4mL、27mmol)を、スラリーに1分間かけて加えた。冷却浴を取り外した。2.5時間後、反応物を濃縮乾固し、そして得られた残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた反応残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン→ジクロロメタン中の5%メタノール)により精製して、標記化合物を褐色の固体として与えた(2.94g、2工程で41%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.10 (br s, 2H)。
5-ブロモ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)ピリジン-2-アミン
無水N,N-ジメチルホルムアミド(27mL)中の2-フルオロピリジン(2.4mL、27mmol)、2-アミノ-3-ヒドロキシピリジン(3.00g、27mmol)、及び炭酸セシウム(13.3g、41mmol)の混合物を、密閉容器中で110℃で22時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水(2×)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×)で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた固体を酢酸(55mL)に溶解し、0℃に冷却した。臭素(1.4mL、27mmol)を、スラリーに1分間かけて加えた。冷却浴を取り外した。2.5時間後、反応物を濃縮乾固し、そして得られた残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた反応残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン→ジクロロメタン中の5%メタノール)により精製して、標記化合物を褐色の固体として与えた(2.94g、2工程で41%);1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.10 (br s, 2H)。
工程1: tert-ブチル 3-メチル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラートの合成
ジクロロメタン(13mL)中の4-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩(700mg、5.09mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(2.3mL、17mmol)及びジ-tert-ブチル ジカルボナート(2.17g、9.67mmol)を加えた。1時間後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(17mL)に溶解し、そしてデス・マーチンペルヨージナン(3.24g、7.63mmol)を室温で加えた。18時間後、反応物を、激しく撹拌しながら重亜硫酸ナトリウム水溶液(水10mL中約100mg)の添加によりクエンチした。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 ヘプタン類/酢酸エチル)により精製して、標記化合物を無色の液体として与えた(640mg、2工程で63%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.67 (d, J=19.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=11.1, 9.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
ジクロロメタン(13mL)中の4-メチルピロリジン-3-オール塩酸塩(700mg、5.09mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(2.3mL、17mmol)及びジ-tert-ブチル ジカルボナート(2.17g、9.67mmol)を加えた。1時間後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(17mL)に溶解し、そしてデス・マーチンペルヨージナン(3.24g、7.63mmol)を室温で加えた。18時間後、反応物を、激しく撹拌しながら重亜硫酸ナトリウム水溶液(水10mL中約100mg)の添加によりクエンチした。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 ヘプタン類/酢酸エチル)により精製して、標記化合物を無色の液体として与えた(640mg、2工程で63%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.67 (d, J=19.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=11.1, 9.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
工程2: tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラート及びtert-ブチル 3-フルオロ-4-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラートの合成
窒素下、-78℃(ドライアイス/アセトン)で、無水ジクロロメタン(6.2mL)中のtert-ブチル 3-メチル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(370mg、1.86mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.74mL、5.6mmol)を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を5時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりした添加によりクエンチした。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→80:20 ヘプタン/酢酸エチル)により精製した。最初に溶離するのは、無色の液体としてtert-ブチル 3-フルオロ-4-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラートである(26mg、7%):1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.20 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。続いて、無色の液体としてtert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラートである(196mg、48%):1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.88 - 3.51 (m, 3H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.62 - 2.31 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
窒素下、-78℃(ドライアイス/アセトン)で、無水ジクロロメタン(6.2mL)中のtert-ブチル 3-メチル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(370mg、1.86mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.74mL、5.6mmol)を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を5時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりした添加によりクエンチした。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→80:20 ヘプタン/酢酸エチル)により精製した。最初に溶離するのは、無色の液体としてtert-ブチル 3-フルオロ-4-メチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラートである(26mg、7%):1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.20 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。続いて、無色の液体としてtert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラートである(196mg、48%):1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.88 - 3.51 (m, 3H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.62 - 2.31 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
(R)-tert-ブチル 4,4-ジフルオロ-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(2.00g、7.54mmol)から、続いてtert-ブチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの調製に関する文献の方法に従って調製した(J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611)。フラッシュカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を得た(975mg、3工程で59%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.31 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.58 (m, 2H), 2.62 - 2.38 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(2.00g、7.54mmol)から、続いてtert-ブチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの調製に関する文献の方法に従って調製した(J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611)。フラッシュカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を得た(975mg、3工程で59%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.31 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.58 (m, 2H), 2.62 - 2.38 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
工程1: tert-ブチル 2-メチル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラートの合成
窒素下、-78℃(ドライアイス/アセトン浴)で、無水テトラヒドロフラン(39mL)及び無水1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジノン(24mL)中の1-tert-ブチル 3-エチル 4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボキシラート(10.0g、38.9mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(45mL、89mmol、テトラヒドロフラン/ヘプタン/ベンゼン中2.0M)を15分間かけて加えた。さらに25分間撹拌した後、反応容器にヨードメタン(2.7mL、42mmol)を入れた。反応混合物が粘性になり、そして撹拌を停止した。2時間エイジングの後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、そして冷却浴を取り外した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして得られた溶液を水(2×)、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液(1×)で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残留物をジメチルスルホキシド(39mL)及び水(1.4mL)に溶解し、そして塩化ナトリウム(3.40g、58.3mmol)を加えた。反応混合物を冷却器で130℃で3時間加熱し、セプタム及びバルーンで覆った(生成物は揮発物である)。室温まで冷やした後、反応物をジエチルエーテルで希釈し、そして水(2×)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×)で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。揮発物生成物を失うことを回避するために注意深い濃縮の後、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、標記化合物を黄色の液体として与えた(2.82g、2工程で36%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.01 - 3.81 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.70 - 2.41 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
窒素下、-78℃(ドライアイス/アセトン浴)で、無水テトラヒドロフラン(39mL)及び無水1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジノン(24mL)中の1-tert-ブチル 3-エチル 4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボキシラート(10.0g、38.9mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(45mL、89mmol、テトラヒドロフラン/ヘプタン/ベンゼン中2.0M)を15分間かけて加えた。さらに25分間撹拌した後、反応容器にヨードメタン(2.7mL、42mmol)を入れた。反応混合物が粘性になり、そして撹拌を停止した。2時間エイジングの後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、そして冷却浴を取り外した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして得られた溶液を水(2×)、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液(1×)で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残留物をジメチルスルホキシド(39mL)及び水(1.4mL)に溶解し、そして塩化ナトリウム(3.40g、58.3mmol)を加えた。反応混合物を冷却器で130℃で3時間加熱し、セプタム及びバルーンで覆った(生成物は揮発物である)。室温まで冷やした後、反応物をジエチルエーテルで希釈し、そして水(2×)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×)で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。揮発物生成物を失うことを回避するために注意深い濃縮の後、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→70:30 石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、標記化合物を黄色の液体として与えた(2.82g、2工程で36%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.01 - 3.81 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.70 - 2.41 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
工程2: tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの合成
窒素下、-78℃(ドライアイス、アセトン)で、無水ジクロロメタン(71mL)中のtert-ブチル 3-メチル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(2.82g、14.2mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(5.6mL、42mmol)を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を-78℃に冷却し、そしてさらに三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.7mL、28mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温めた。2時間後、混合物を0℃に冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりした添加によりクエンチした。集められた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして注意深く濃縮乾固した(生成物は揮発物である)。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→80:20 石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、標記化合物を黄色の液体として与えた(563mg、18%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.11 - 3.78 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 - 1.23 (m, 3H)。
窒素下、-78℃(ドライアイス、アセトン)で、無水ジクロロメタン(71mL)中のtert-ブチル 3-メチル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(2.82g、14.2mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(5.6mL、42mmol)を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を-78℃に冷却し、そしてさらに三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.7mL、28mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温めた。2時間後、混合物を0℃に冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりした添加によりクエンチした。集められた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして注意深く濃縮乾固した(生成物は揮発物である)。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0→80:20 石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、標記化合物を黄色の液体として与えた(563mg、18%);1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.11 - 3.78 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 - 1.23 (m, 3H)。
工程1: ((2S,3R,4S)-4-アミノ-3-(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノールの合成
テトラヒドロフラン(60mL)中の(2R,3R,4S)-4-アジド-3-(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン-2-カルボアルデヒド(2.96g、12.0mmol、Eur. J. Org. Chem. 2013, 3477)の氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.910g、24.0mmol)を窒素雰囲気下で加えた。15分後、反応物を水(0.9mL)、水酸化ナトリウム水溶液(0.9mL、15重量%)及び水(2.7mL)でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、そして固体をテトラヒドロフラン(3×60mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物(2.53g)を清澄な油状物として与え、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI):[MH]+=224.0。
テトラヒドロフラン(60mL)中の(2R,3R,4S)-4-アジド-3-(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン-2-カルボアルデヒド(2.96g、12.0mmol、Eur. J. Org. Chem. 2013, 3477)の氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.910g、24.0mmol)を窒素雰囲気下で加えた。15分後、反応物を水(0.9mL)、水酸化ナトリウム水溶液(0.9mL、15重量%)及び水(2.7mL)でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、そして固体をテトラヒドロフラン(3×60mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物(2.53g)を清澄な油状物として与え、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI):[MH]+=224.0。
工程2: tert-ブチル((3S,4R,5S)-4-(ベンジルオキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)カルバマートの合成
テトラヒドロフラン(40mL)中の((2S,3R,4S)-4-アミノ-3-(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(2.53g、11.3mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(2.47g、11.34mmol)を加えた。混合物を10℃で8時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を清澄な油状物として与え(3.51g、粗)、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI):[MH]+=324.2。
テトラヒドロフラン(40mL)中の((2S,3R,4S)-4-アミノ-3-(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(2.53g、11.3mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(2.47g、11.34mmol)を加えた。混合物を10℃で8時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を清澄な油状物として与え(3.51g、粗)、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI):[MH]+=324.2。
工程3: ((2S,3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナートの合成
ジクロロメタン(60mL)中のtert-ブチル((3S,4R,5S)-4-(ベンジルオキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-カルバマート(3.51g、10.9mmol)及びトリエチルアミン(3.29g、32.6mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中の4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(2.07g、10.9mmol)の溶液を20℃で滴下した。8時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)により精製して、((2S,3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナートを清澄な油状物として与えた(2.96g、収率57.8%、3工程)。LCMS(ESI):[M+Na+]=500.1。
ジクロロメタン(60mL)中のtert-ブチル((3S,4R,5S)-4-(ベンジルオキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-カルバマート(3.51g、10.9mmol)及びトリエチルアミン(3.29g、32.6mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中の4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(2.07g、10.9mmol)の溶液を20℃で滴下した。8時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)により精製して、((2S,3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナートを清澄な油状物として与えた(2.96g、収率57.8%、3工程)。LCMS(ESI):[M+Na+]=500.1。
工程4: ((2S,3R,4S)-4-アミノ-3-(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナートの合成
ジクロロメタン(10mL)中の((2S,3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート(1.0g、3.0mmol)の氷冷溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(2.39g、21.0mmol)を加えた。反応混合物を15℃まで温めた。2時間後、反応物を真空下で濃縮して、((2S,3R,4S)-4-アミノ-3-(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナートをトリフルオロ酢酸塩として与えた(1.01g、粗収率98.1%)。LCMS(ESI):[MH]+=378.0
ジクロロメタン(10mL)中の((2S,3R,4S)-3-(ベンジルオキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート(1.0g、3.0mmol)の氷冷溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(2.39g、21.0mmol)を加えた。反応混合物を15℃まで温めた。2時間後、反応物を真空下で濃縮して、((2S,3R,4S)-4-アミノ-3-(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナートをトリフルオロ酢酸塩として与えた(1.01g、粗収率98.1%)。LCMS(ESI):[MH]+=378.0
工程5: (1S,4S,7R)-tert-ブチル 7-(ベンジルオキシ)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシラートの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の((2S,3R,4S)-4-アミノ-3-(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート(1.01g、2.06mmol)及び炭酸カリウム(851mg、6.17mmol)の懸濁液を、100℃で15分間加熱した。混合物を15℃に冷却し、そしてジ-tert-ブチル ジカルボナート(492mg、2.26mmol)を加えた。2時間後、反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中16%酢酸エチル)による精製が、生成物を白色の固体として与えた(418mg、収率51.2%)。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.32 - 7.34 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.33 (m, 1), 4.15 (m, 1H), 3.99 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.11 - 3.27 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の((2S,3R,4S)-4-アミノ-3-(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート(1.01g、2.06mmol)及び炭酸カリウム(851mg、6.17mmol)の懸濁液を、100℃で15分間加熱した。混合物を15℃に冷却し、そしてジ-tert-ブチル ジカルボナート(492mg、2.26mmol)を加えた。2時間後、反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中16%酢酸エチル)による精製が、生成物を白色の固体として与えた(418mg、収率51.2%)。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.32 - 7.34 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.33 (m, 1), 4.15 (m, 1H), 3.99 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.11 - 3.27 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
工程6: (1S,4S,7R)-tert-ブチル 7-ヒドロキシ-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシラートの合成
メタノール(20mL)中の(1S,4S,7R)-tert-ブチル 7-(ベンジルオキシ)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシラート(418mg、1.37mmol)及びパラジウム担持炭(200mg、10重量%)の懸濁液を、水素雰囲気(45psi)下、35℃で20時間撹拌した。溶液をCelite(登録商標)に通して濾過し、そしてフィルターケーキをメタノール(2×200mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、生成物を白色の固体として与えた(280mg、粗収率95%)。LCMS(ESI):[MH-56]+=159.8。
メタノール(20mL)中の(1S,4S,7R)-tert-ブチル 7-(ベンジルオキシ)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシラート(418mg、1.37mmol)及びパラジウム担持炭(200mg、10重量%)の懸濁液を、水素雰囲気(45psi)下、35℃で20時間撹拌した。溶液をCelite(登録商標)に通して濾過し、そしてフィルターケーキをメタノール(2×200mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、生成物を白色の固体として与えた(280mg、粗収率95%)。LCMS(ESI):[MH-56]+=159.8。
工程7: (1S,4S)-tert-ブチル 7-フルオロ-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシラートの合成
ジクロロメタン(10mL)中の(1S,4S,7R)-tert-ブチル 7-ヒドロキシ-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシラート(0.960g、4.47mmol)の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.88g、17.9mmol)を加えた。次に、反応物を40℃で加熱した。8時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(60mL)とジクロロメタン(200mL)に分配した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として与えた(0.30g、収率31%)。
ジクロロメタン(10mL)中の(1S,4S,7R)-tert-ブチル 7-ヒドロキシ-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシラート(0.960g、4.47mmol)の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.88g、17.9mmol)を加えた。次に、反応物を40℃で加熱した。8時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(60mL)とジクロロメタン(200mL)に分配した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として与えた(0.30g、収率31%)。
工程8: (1S,4S)-7-フルオロ-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩の合成
酢酸エチル中の4M HCl(20mL)中の(1S,4S)-tert-ブチル 7-フルオロ-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシラート(180mg、0.83mmol)の溶液を、40℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、生成物を白色の固体として与えた(110mg、粗収率86%)。LCMS(ESI):[MH]+=118.0。
酢酸エチル中の4M HCl(20mL)中の(1S,4S)-tert-ブチル 7-フルオロ-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシラート(180mg、0.83mmol)の溶液を、40℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、生成物を白色の固体として与えた(110mg、粗収率86%)。LCMS(ESI):[MH]+=118.0。
工程1: ベンジル 3-メチレンピロリジン-1-カルボキシラートの合成
テトラヒドロフラン(1.5L)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(73.32g、205.3mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(13.15g、205.3mmol、ヘキサン中2.5M)を-78℃で加えた。混合物を0℃まで温めた。2時間後、反応物を-78℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン(300mL)中のベンジル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(30.0g、137mmol)を滴下した。混合物を0℃まで温めた。2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、そして混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(2L)で希釈し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(2×200mL)で洗浄した。集められた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、生成物を油状物として与えた(19g、収率64%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.26 - 7.36 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.94 - 4.99 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.56 (m, 2H)。
テトラヒドロフラン(1.5L)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(73.32g、205.3mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(13.15g、205.3mmol、ヘキサン中2.5M)を-78℃で加えた。混合物を0℃まで温めた。2時間後、反応物を-78℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン(300mL)中のベンジル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(30.0g、137mmol)を滴下した。混合物を0℃まで温めた。2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、そして混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(2L)で希釈し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(2×200mL)で洗浄した。集められた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、生成物を油状物として与えた(19g、収率64%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.26 - 7.36 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.94 - 4.99 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.56 (m, 2H)。
工程2: ベンジル 3-(ブロモメチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシラートの合成
ジクロロメタン(800mL)中のベンジル 3-メチレンピロリジン-1-カルボキシラート(31.0g、143mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(57.51g、356.7mmol)を滴下した。反応物を0℃で30分間維持し、その後、N-ブロモスクシンイミド(38.09g、214.0mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を15℃まで温めた。1時間後、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加え、そして得られた溶液を酢酸エチル(1L)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中12%酢酸エチル)による精製が、生成物を油状物として与えた。(36.3g、収率80.5%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.26 - 7.36 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.60 - 3.88 (m, 2H), 3.53 - 3.55 (m, 4H), 2.07 - 2.30 (m, 2H)。
ジクロロメタン(800mL)中のベンジル 3-メチレンピロリジン-1-カルボキシラート(31.0g、143mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(57.51g、356.7mmol)を滴下した。反応物を0℃で30分間維持し、その後、N-ブロモスクシンイミド(38.09g、214.0mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を15℃まで温めた。1時間後、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加え、そして得られた溶液を酢酸エチル(1L)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中12%酢酸エチル)による精製が、生成物を油状物として与えた。(36.3g、収率80.5%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.26 - 7.36 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.60 - 3.88 (m, 2H), 3.53 - 3.55 (m, 4H), 2.07 - 2.30 (m, 2H)。
工程3: ベンジル 3-(アセトキシメチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシラートの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)中のベンジル 3-(ブロモメチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート(1.0g、3.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(237mg、1.58mmol)、及び酢酸カリウム(931mg、9.49mmol)の溶液を、120℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を水(15mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、ベンジル 3-(アセトキシメチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシラートを与えた(850mg、粗収率91%)。MS(ESI)[M+Na]+=318.1。
N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)中のベンジル 3-(ブロモメチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート(1.0g、3.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(237mg、1.58mmol)、及び酢酸カリウム(931mg、9.49mmol)の溶液を、120℃で16時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を水(15mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、ベンジル 3-(アセトキシメチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシラートを与えた(850mg、粗収率91%)。MS(ESI)[M+Na]+=318.1。
工程4: ベンジル 3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートの合成
メタノール(10mL)中のベンジル 3-(アセトキシメチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート(0.50g、1.7mmol)の溶液に、炭酸カリウム(468mg、3.38mmol)を室温で加えた。3時間後、反応物を水(15mL)で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物を油状物として与えた(420mg、粗収率98%)。MS(ESI)[MH]+=254.2。
メタノール(10mL)中のベンジル 3-(アセトキシメチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート(0.50g、1.7mmol)の溶液に、炭酸カリウム(468mg、3.38mmol)を室温で加えた。3時間後、反応物を水(15mL)で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物を油状物として与えた(420mg、粗収率98%)。MS(ESI)[MH]+=254.2。
工程5: ベンジル 3-フルオロ-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートの合成
テトラヒドロフラン(100mL)中のベンジル 3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(7.0g、26mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(1.16g、29.0mmol、鉱油中60%分散液)を加えた。45分後、ヨードメタン(6.14g、43.3mmol)を滴下し、そして溶液を0℃で維持した。1時間後、過剰な塩基を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中16%→20%酢酸エチル)による精製が、ベンジル 3-フルオロ-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.9g、収率66%)を無色の油状物として与えた。
テトラヒドロフラン(100mL)中のベンジル 3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(7.0g、26mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(1.16g、29.0mmol、鉱油中60%分散液)を加えた。45分後、ヨードメタン(6.14g、43.3mmol)を滴下し、そして溶液を0℃で維持した。1時間後、過剰な塩基を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中16%→20%酢酸エチル)による精製が、ベンジル 3-フルオロ-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.9g、収率66%)を無色の油状物として与えた。
工程6: 3-フルオロ-3-(メトキシメチル)ピロリジン塩酸塩の合成
メタノール(100mL)中のベンジル 3-フルオロ-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.9g、18mmol)及びパラジウム担持炭(500mg、10重量%)の懸濁液を、1水素雰囲気下、室温で撹拌した。1時間後、反応物をCelite(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を酢酸エチル中の4M塩化水素(0.7mL)で酸性化した。30分後、濾液を濃縮して、3-フルオロ-3-(メトキシメチル)ピロリジン塩酸塩(3.0g、収率97%)を黄色の固体として与えた。
メタノール(100mL)中のベンジル 3-フルオロ-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.9g、18mmol)及びパラジウム担持炭(500mg、10重量%)の懸濁液を、1水素雰囲気下、室温で撹拌した。1時間後、反応物をCelite(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を酢酸エチル中の4M塩化水素(0.7mL)で酸性化した。30分後、濾液を濃縮して、3-フルオロ-3-(メトキシメチル)ピロリジン塩酸塩(3.0g、収率97%)を黄色の固体として与えた。
工程1: (S)-ベンジル 3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
及び(R)-ベンジル 3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの合成
ジメチルスルホキシド(550mL)中のベンジル 3-(ブロモメチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート(55.0g、174mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(26.33g、695.8mmol)の懸濁液を、80℃で1時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を1M HCl水溶液(200mL)でクエンチし、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中11%酢酸エチル)による精製が、ラセミ生成物を与えた(35g)。エナンチオマー(25g)を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(測定器:Thar 35; カラム:OJ 250mm×50mm、10um;移動相-A:超臨界CO2 B:エタノール、180mL/分でA:B=90:10; カラム温度:38℃; ノズル圧:100bar; ノズル温度:60℃; エバポレーター温度:20℃; トリマー温度:25℃; 波長:220nm)により分離して、(S)-ベンジル 3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(11g、収率53%、[α]20 D=+21.6(c 0.84g/100mL、メタノール))として帰せられる最初の溶離ピークを与え、そして(R)-ベンジル 3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(11.5g、収率55.7%、[α]20 D=-20.6(c 1.09g/100mL、メタノール))として帰せられる2番目の溶離ピークを黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ (回転異性体の1:1の比率) 7.36 - 7.29 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.39 - 3.66 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.52 (m, 3H)。
及び(R)-ベンジル 3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの合成
ジメチルスルホキシド(550mL)中のベンジル 3-(ブロモメチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート(55.0g、174mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(26.33g、695.8mmol)の懸濁液を、80℃で1時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を1M HCl水溶液(200mL)でクエンチし、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中11%酢酸エチル)による精製が、ラセミ生成物を与えた(35g)。エナンチオマー(25g)を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(測定器:Thar 35; カラム:OJ 250mm×50mm、10um;移動相-A:超臨界CO2 B:エタノール、180mL/分でA:B=90:10; カラム温度:38℃; ノズル圧:100bar; ノズル温度:60℃; エバポレーター温度:20℃; トリマー温度:25℃; 波長:220nm)により分離して、(S)-ベンジル 3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(11g、収率53%、[α]20 D=+21.6(c 0.84g/100mL、メタノール))として帰せられる最初の溶離ピークを与え、そして(R)-ベンジル 3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(11.5g、収率55.7%、[α]20 D=-20.6(c 1.09g/100mL、メタノール))として帰せられる2番目の溶離ピークを黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ (回転異性体の1:1の比率) 7.36 - 7.29 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.39 - 3.66 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.52 (m, 3H)。
工程2: (S)-3-フルオロ-3-メチルピロリジン塩酸塩の合成
メタノール(900mL)中の(S)-ベンジル 3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(9.8g、41mmol)とパラジウム担持炭(2g、10重量%)の懸濁液を、水素圧(50psi)下、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を酢酸エチル中のHCl(25mL、4M)で酸性化した。1時間後、溶液を真空下で濃縮して、(S)-3-フルオロ-3-メチルピロリジン塩酸塩(5.5g、収率95.3%)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz、D2O) δ 3.57 - 3.66 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.63 (d, J=21.6 Hz, 3H)。
メタノール(900mL)中の(S)-ベンジル 3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(9.8g、41mmol)とパラジウム担持炭(2g、10重量%)の懸濁液を、水素圧(50psi)下、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を酢酸エチル中のHCl(25mL、4M)で酸性化した。1時間後、溶液を真空下で濃縮して、(S)-3-フルオロ-3-メチルピロリジン塩酸塩(5.5g、収率95.3%)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz、D2O) δ 3.57 - 3.66 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.63 (d, J=21.6 Hz, 3H)。
工程3: (R)-3-フルオロ-3-メチルピロリジン塩酸塩の合成
(S)-3-フルオロ-3-メチルピロリジン塩酸塩の調製について記載した手順に従って調製したが、(R)-ベンジル 3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラートに置き換え、そして重要でないバリエーションも行う。1H NMR (400 MHz、D2O) δ 3.57 - 3.66 (m, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.63 (d, J=21.6 Hz, 3H)。
(S)-3-フルオロ-3-メチルピロリジン塩酸塩の調製について記載した手順に従って調製したが、(R)-ベンジル 3-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラートに置き換え、そして重要でないバリエーションも行う。1H NMR (400 MHz、D2O) δ 3.57 - 3.66 (m, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.63 (d, J=21.6 Hz, 3H)。
工程1: tert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの合成
ジクロロメタン(50mL)中のtert-ブチル 2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート(10.0g、59.2mmol)の溶液に、メタクロロ過安息香酸(12.2g、71.0mmol)を室温で加えた。16時間後、過剰な酸化剤を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチした。分離した有機物を0.5M水酸化ナトリウム水溶液(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、tert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを与えた(6.2g、収率57%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.84 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 3.30 - 3.35 (m, 2 H), 1.45 (s, 9H)。
ジクロロメタン(50mL)中のtert-ブチル 2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート(10.0g、59.2mmol)の溶液に、メタクロロ過安息香酸(12.2g、71.0mmol)を室温で加えた。16時間後、過剰な酸化剤を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチした。分離した有機物を0.5M水酸化ナトリウム水溶液(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)による精製が、tert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを与えた(6.2g、収率57%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.84 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 3.30 - 3.35 (m, 2 H), 1.45 (s, 9H)。
工程2: (±)-trans-tert-ブチル 3-ヒドロキシ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの合成
-40℃で、テトラヒドロフラン(50mL)中のtert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(6.2g、34mmol)及びシアン化銅(I)(3.0g、34mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(45mL、135mmol、ジエチルエーテル中3M)を滴下した。得られた混合物を、-20℃に1時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を反応物に加え、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0→25%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた。(4.0g、収率59%) 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.95 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.03 (d, J=7.2 Hz, 3 H)。
-40℃で、テトラヒドロフラン(50mL)中のtert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(6.2g、34mmol)及びシアン化銅(I)(3.0g、34mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(45mL、135mmol、ジエチルエーテル中3M)を滴下した。得られた混合物を、-20℃に1時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を反応物に加え、そして得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0→25%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた。(4.0g、収率59%) 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.95 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.03 (d, J=7.2 Hz, 3 H)。
工程3: (±)-cis-tert-ブチル 3-フルオロ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの合成
ジクロロメタン(50mL)中の(±)-trans-tert-ブチル 3-ヒドロキシ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(2.0g、9.9mmol)の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(16g、99mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温めた。16時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0→20%酢酸エチル)による精製が、(±)-cis-tert-ブチル 3-フルオロ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラートを与えた(820mg、収率41%)1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.92 (d, J=53.6 Hz, 1 H), 2.46 - 3.73 (m, 3 H), 3.04 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.14 (m, 3 H)。
ジクロロメタン(50mL)中の(±)-trans-tert-ブチル 3-ヒドロキシ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(2.0g、9.9mmol)の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(16g、99mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温めた。16時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0→20%酢酸エチル)による精製が、(±)-cis-tert-ブチル 3-フルオロ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラートを与えた(820mg、収率41%)1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.92 (d, J=53.6 Hz, 1 H), 2.46 - 3.73 (m, 3 H), 3.04 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.14 (m, 3 H)。
工程4: (±)-cis-3-フルオロ-4-メチルピロリジンの合成
酢酸エチル中の4M塩化水素(10mL)中の(±)-cis-tert-ブチル 3-フルオロ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(0.30g、1.5mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を与え(180mg)、これをさらに精製することなく使用した。
酢酸エチル中の4M塩化水素(10mL)中の(±)-cis-tert-ブチル 3-フルオロ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(0.30g、1.5mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を与え(180mg)、これをさらに精製することなく使用した。
工程1: N-(3-((トリフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)ピバルアミドの合成
無水テトラヒドロフラン(200mL)中のN-(ピリジン-2-イル)ピバルアミド(3.56g、0.020mol)の溶液に、n-ブチルリチウム(20mL、50mmol、ヘキサン中2.5M)を-78℃で5分間かけて加えた。反応混合物を20分間かけて0℃まで温めた。2時間後、反応物を-40℃に冷却し、そしてN-メチル-N-フェニル-S-(トリフルオロメチル)チオヒドロキシアミン(4.14g、0.020mol)を加えた。1時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(2.1g、収率38%)1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.54 (m, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 1.38 (s, 6H)。
無水テトラヒドロフラン(200mL)中のN-(ピリジン-2-イル)ピバルアミド(3.56g、0.020mol)の溶液に、n-ブチルリチウム(20mL、50mmol、ヘキサン中2.5M)を-78℃で5分間かけて加えた。反応混合物を20分間かけて0℃まで温めた。2時間後、反応物を-40℃に冷却し、そしてN-メチル-N-フェニル-S-(トリフルオロメチル)チオヒドロキシアミン(4.14g、0.020mol)を加えた。1時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(2.1g、収率38%)1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.54 (m, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 1.38 (s, 6H)。
工程2: 5-ブロモ-3-((トリフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-アミンの合成
水(15mL)中のN-(3-((トリフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(2.1g、7.6mmol)及び水酸化ナトリウム(3.0g、76mmol)の溶液を、50℃で加熱した。6時間後、反応混合物を0℃に冷却し、そしてアセトニトリル(15mL)中のNBS(1.35g、7.6mmol)の溶液を滴下した。10分後、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(15mL)で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(1.1g、収率55%、2工程)。
水(15mL)中のN-(3-((トリフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(2.1g、7.6mmol)及び水酸化ナトリウム(3.0g、76mmol)の溶液を、50℃で加熱した。6時間後、反応混合物を0℃に冷却し、そしてアセトニトリル(15mL)中のNBS(1.35g、7.6mmol)の溶液を滴下した。10分後、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(15mL)で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(1.1g、収率55%、2工程)。
工程3: 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-((トリフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-アミンの合成
1,4-ジオキサン(100mL)中の5-ブロモ-3-((トリフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-アミン(1.36g、5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.52g、6mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(196mg、0.7mmol)及び酢酸カリウム(1.2g、12.5mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(640mg、0.7mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を110℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)により精製して、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-((トリフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-アミンを与えた(1.4g、収率87.5%)。
1,4-ジオキサン(100mL)中の5-ブロモ-3-((トリフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-アミン(1.36g、5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.52g、6mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(196mg、0.7mmol)及び酢酸カリウム(1.2g、12.5mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(640mg、0.7mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を110℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチル)により精製して、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-((トリフルオロメチル)チオ)ピリジン-2-アミンを与えた(1.4g、収率87.5%)。
工程1: 1-(ピリジン-2-イル)エタノールの合成
メタノール(50mL)中の1-(ピリジン-2-イル)エタノン(5.0g、41mmol)の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.34g、61.9mmol)を滴下した。1時間後、過剰なボロヒドリドを飽和塩化アンモニウム水溶液(60mL)でクエンチし、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、無色の油状物として与えた(2.28g、粗収率45%);LCMS(ESI):[MH]+=123.9;1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.52 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
メタノール(50mL)中の1-(ピリジン-2-イル)エタノン(5.0g、41mmol)の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.34g、61.9mmol)を滴下した。1時間後、過剰なボロヒドリドを飽和塩化アンモニウム水溶液(60mL)でクエンチし、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、無色の油状物として与えた(2.28g、粗収率45%);LCMS(ESI):[MH]+=123.9;1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.52 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
工程2: 2-(1-クロロエチル)ピリジンの合成
ジクロロメタン(20mL)中の1-(ピリジン-2-イル)エタノール(2.28g、18.5mmol)の氷冷溶液に、塩化チオニル(1.48mL、20.4mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温に36時間温めた。次に、反応物を真空下で濃縮して、2-(1-クロロエチル)ピリジン(2.5g、粗収率95%)を黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=141.7。
ジクロロメタン(20mL)中の1-(ピリジン-2-イル)エタノール(2.28g、18.5mmol)の氷冷溶液に、塩化チオニル(1.48mL、20.4mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温に36時間温めた。次に、反応物を真空下で濃縮して、2-(1-クロロエチル)ピリジン(2.5g、粗収率95%)を黄色の油状物として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=141.7。
工程3: 5-ブロモ-3-(1-(ピリジン-2-イル)エトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-オール(4.1g、22mmol)の溶液に、2-(1-クロロエチル)ピリジン(2.8g、20mmol)及び炭酸セシウム(19.3g、59.2mmol)を室温で加えた。12時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%→33%酢酸エチル)により精製して、5-ブロモ-3-(1-(ピリジン-2-イル)エトキシ)ピリジン-2-アミン(1.1g、収率19%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=294.0。
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-オール(4.1g、22mmol)の溶液に、2-(1-クロロエチル)ピリジン(2.8g、20mmol)及び炭酸セシウム(19.3g、59.2mmol)を室温で加えた。12時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%→33%酢酸エチル)により精製して、5-ブロモ-3-(1-(ピリジン-2-イル)エトキシ)ピリジン-2-アミン(1.1g、収率19%)を黄色の固体として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=294.0。
工程4: 3-(1-(ピリジン-2-イル)エトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの合成
1,4-ジオキサン(5mL)中の5-ブロモ-3-(1-(ピリジン-2-イル)エトキシ)ピリジン-2-アミン(0.20g、0.68mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(259mg、1.02mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(62mg、0.068mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(19mg、0.068mmol)及び酢酸カリウム(200mg、2.04mmol)の混合物を、窒素下、110℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをさらに精製することなく使用した。
1,4-ジオキサン(5mL)中の5-ブロモ-3-(1-(ピリジン-2-イル)エトキシ)ピリジン-2-アミン(0.20g、0.68mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(259mg、1.02mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(62mg、0.068mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(19mg、0.068mmol)及び酢酸カリウム(200mg、2.04mmol)の混合物を、窒素下、110℃で3時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをさらに精製することなく使用した。
工程1: 3-(ジフルオロメトキシ)-2-ニトロピリジンの合成
N,N-ジメチルメタンアミド(20mL)及び水(15mL)中の2-ニトロピリジン-3-オール(5.0g、36mmol)及びナトリウム 2,2-ジクロロ-2-フルオロアセタート(8.16g、53.5mmol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(9.86g、71.4mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を105℃に20時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を水(150mL)で希釈し、そして溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固して、3-(ジフルオロメトキシ)-2-ニトロピリジンを与えた(5.0g、74%)。残留物を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.48 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=4.4, 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.45 (t, J=72.0 Hz, 1H)。
N,N-ジメチルメタンアミド(20mL)及び水(15mL)中の2-ニトロピリジン-3-オール(5.0g、36mmol)及びナトリウム 2,2-ジクロロ-2-フルオロアセタート(8.16g、53.5mmol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(9.86g、71.4mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を105℃に20時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を水(150mL)で希釈し、そして溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固して、3-(ジフルオロメトキシ)-2-ニトロピリジンを与えた(5.0g、74%)。残留物を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.48 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=4.4, 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.45 (t, J=72.0 Hz, 1H)。
工程2: 3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
エタノール(40mL)及び水(30mL)中の3-(ジフルオロメトキシ)-2-ニトロピリジン(5.0g、2.6mmol)及び塩化アンモニウム(4.22g、78.9mmol)の撹拌した溶液に、鉄粉末(7.34g、132mmol)を加えた。反応混合物を90℃に1時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を濾過し、そして固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固して、3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(2.3g、55%)。残留物を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=74.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H)。
エタノール(40mL)及び水(30mL)中の3-(ジフルオロメトキシ)-2-ニトロピリジン(5.0g、2.6mmol)及び塩化アンモニウム(4.22g、78.9mmol)の撹拌した溶液に、鉄粉末(7.34g、132mmol)を加えた。反応混合物を90℃に1時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を濾過し、そして固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固して、3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(2.3g、55%)。残留物を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=74.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H)。
工程3: 5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成
アセトニトリル(15mL)中の3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(2.3g、14mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(2.61g、14.6mmol)を0℃で3分間かけて加えた。反応混合物を同じ温度でさらに20分間撹拌し、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル)により精製して、5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(3.2g、93%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (t, J=73.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H)。
アセトニトリル(15mL)中の3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(2.3g、14mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(2.61g、14.6mmol)を0℃で3分間かけて加えた。反応混合物を同じ温度でさらに20分間撹拌し、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル)により精製して、5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミンを与えた(3.2g、93%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (t, J=73.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H)。
工程4: 3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンの合成
1,4-ジオキサン(60mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(3.2g、13mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(3.74g、14.7mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(525mg、1.87mmol)、酢酸カリウム(3.28g、33.5mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(490mg、0.53mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、そして110℃に加熱した。16時間後、反応物を真空下で濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%酢酸エチル)による精製が、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンを与えた(1.3g、34%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (t, J=73.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 1.25 (s, 12H)。
1,4-ジオキサン(60mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(3.2g、13mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(3.74g、14.7mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(525mg、1.87mmol)、酢酸カリウム(3.28g、33.5mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(490mg、0.53mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、そして110℃に加熱した。16時間後、反応物を真空下で濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%酢酸エチル)による精製が、3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンを与えた(1.3g、34%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (t, J=73.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 1.25 (s, 12H)。
工程1: 3-(ブロモジフルオロメトキシ)-2-ニトロピリジン
N-メチルピロリジノン(20mL)中の水素化ナトリウム(856mg、21.4mmol)の撹拌した溶液に、N-メチルピロリジノン(10mL)中の2-ニトロピリジン-3-オール(2.0g、14mmol)の溶液を加えた。反応混合物を20℃で30分間撹拌し、続けて50℃でさらに30分間加熱し、その後室温まで冷やした。CF2Br2(4.49g、21.4mmol)を滴下した。18時間後、さらにCF2Br2(8.99g、42.83mmol)を加え、そして混合物を20℃でさらに18時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)でゆっくりクエンチし、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15%酢酸エチル)により精製して、生成物を生成した(890mg、23%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.53 - 8.51 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H)。
N-メチルピロリジノン(20mL)中の水素化ナトリウム(856mg、21.4mmol)の撹拌した溶液に、N-メチルピロリジノン(10mL)中の2-ニトロピリジン-3-オール(2.0g、14mmol)の溶液を加えた。反応混合物を20℃で30分間撹拌し、続けて50℃でさらに30分間加熱し、その後室温まで冷やした。CF2Br2(4.49g、21.4mmol)を滴下した。18時間後、さらにCF2Br2(8.99g、42.83mmol)を加え、そして混合物を20℃でさらに18時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)でゆっくりクエンチし、そして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15%酢酸エチル)により精製して、生成物を生成した(890mg、23%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.53 - 8.51 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H)。
工程2: 2-ニトロ-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン
ジクロロメタン(10mL)中の3-(ブロモジフルオロメトキシ)-2-ニトロピリジン(0.50g、1.9mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、次に、テトラフルオロホウ酸銀(796mg、4.09mmol)を加えた。得られた混合物を20℃までゆっくり温め、そして18時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、そして得られた混合物を濾過した。濾液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。残留物を、さらに精製することなく使用した(300mg、78%):LCMS(ESI)m/z 209.0[M+H]+。
ジクロロメタン(10mL)中の3-(ブロモジフルオロメトキシ)-2-ニトロピリジン(0.50g、1.9mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、次に、テトラフルオロホウ酸銀(796mg、4.09mmol)を加えた。得られた混合物を20℃までゆっくり温め、そして18時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、そして得られた混合物を濾過した。濾液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。残留物を、さらに精製することなく使用した(300mg、78%):LCMS(ESI)m/z 209.0[M+H]+。
工程3: 3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
エタノール(5mL)中の2-ニトロ-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン(370mg、1.8mmol)の撹拌した溶液に、塩化アンモニウム水溶液(951mg、17.8mmol、水10mL)及び鉄粉末(993mg、17.8mmol)を加えた。反応混合物を70℃に2時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を濾過し、そして固体を酢酸エチルですすいだ。濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。生成物を、さらに精製することなく使用した(250mg、79%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 6.35 (br s, 2H)。
エタノール(5mL)中の2-ニトロ-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン(370mg、1.8mmol)の撹拌した溶液に、塩化アンモニウム水溶液(951mg、17.8mmol、水10mL)及び鉄粉末(993mg、17.8mmol)を加えた。反応混合物を70℃に2時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を濾過し、そして固体を酢酸エチルですすいだ。濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。生成物を、さらに精製することなく使用した(250mg、79%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 6.35 (br s, 2H)。
工程4: 5-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
ジクロロメタン(8mL)中の3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(450mg、2.53mmol)を20℃で加えた。5分後、反応物を真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(220mg、51%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 6.68 (br s, 2H)。
ジクロロメタン(8mL)中の3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(0.30g、1.7mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(450mg、2.53mmol)を20℃で加えた。5分後、反応物を真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(220mg、51%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 6.68 (br s, 2H)。
工程5: 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
ジオキサン(5mL)中の5-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(220mg、0.856mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(261mg、1.03mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(63mg、0.0856mmol)及び酢酸カリウム(252mg、2.57mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、そして80℃に2時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(220mg、84%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 6.86 (br s, 2H), 1.27 (s, 12H)。
ジオキサン(5mL)中の5-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(220mg、0.856mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(261mg、1.03mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(63mg、0.0856mmol)及び酢酸カリウム(252mg、2.57mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、そして80℃に2時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(220mg、84%):1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 6.86 (br s, 2H), 1.27 (s, 12H)。
実施例2
表1中に開示された化合物を、出発反応物及び/又は中間体を改変した、実施例1において上記したとおりの一般方法A~ACに記載された合成工程に従って、及び表1中の化合物に達するために最終化合物構造を考慮すると当業者に公知であろう方法で、調製した。表1中に開示された化合物を、実施例3に記載されたとおりのDLK阻害活性について試験した。
表1中に開示された化合物を、出発反応物及び/又は中間体を改変した、実施例1において上記したとおりの一般方法A~ACに記載された合成工程に従って、及び表1中の化合物に達するために最終化合物構造を考慮すると当業者に公知であろう方法で、調製した。表1中に開示された化合物を、実施例3に記載されたとおりのDLK阻害活性について試験した。
実施例3
DLK TR-FRET阻害アッセイ:キナーゼ反応緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、0.01% TritonX-100、0.01% ウシγグロブリン、2mM DTT、10mM MgCl2及び1mM EGTA)中に5nM N末端がGSTで標識されたDLK(触媒ドメインアミノ酸1-520)(Carna Bioscience)、40nM N末端がHIS標識されたMKK4 K131M基質及び30μM ATPを含有するDLKキナーゼ反応液(20μL)、及び20uMから出発して1:3段階希釈した試験化合物を、周囲温度で60分間、384ウェルOptiPlate(Perkin Elmer)内でインキュベートした。キナーゼ反応をクエンチし、そしてリン酸化MKK4を検出するために、検出緩衝液(25mM トリス pH7.5、100mM NaCl、100mM EDTA、0.01% Tween-20及び200mM KF)中に2nM ユウロピウムクリプタート(Cisbio)で標識された抗リン酸化MKK4及び23nM D2(Cisbio)で標識された抗HISを含有するTR-FRET 抗体混合物 15μLを、反応混合物に加えた。検出混合物を、周囲温度で3時間インキュベートし、そしてTR-FRETを、Perkin-ElmerからのLANCE/DELFIA Dual Enh label(励起フィルター:UV2(TRF)320及び発光フィルター:APC 665及びユウロピウム615)を使用したEnVision multilabelプレートリーダー(Perkin-Elmer)を用いて検出した。実施例1において表1に記載されたとおりの式I-I又はIの化合物は、マイクロモル濃度(μM)のKisでDLKキナーゼを阻害した。
DLK TR-FRET阻害アッセイ:キナーゼ反応緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、0.01% TritonX-100、0.01% ウシγグロブリン、2mM DTT、10mM MgCl2及び1mM EGTA)中に5nM N末端がGSTで標識されたDLK(触媒ドメインアミノ酸1-520)(Carna Bioscience)、40nM N末端がHIS標識されたMKK4 K131M基質及び30μM ATPを含有するDLKキナーゼ反応液(20μL)、及び20uMから出発して1:3段階希釈した試験化合物を、周囲温度で60分間、384ウェルOptiPlate(Perkin Elmer)内でインキュベートした。キナーゼ反応をクエンチし、そしてリン酸化MKK4を検出するために、検出緩衝液(25mM トリス pH7.5、100mM NaCl、100mM EDTA、0.01% Tween-20及び200mM KF)中に2nM ユウロピウムクリプタート(Cisbio)で標識された抗リン酸化MKK4及び23nM D2(Cisbio)で標識された抗HISを含有するTR-FRET 抗体混合物 15μLを、反応混合物に加えた。検出混合物を、周囲温度で3時間インキュベートし、そしてTR-FRETを、Perkin-ElmerからのLANCE/DELFIA Dual Enh label(励起フィルター:UV2(TRF)320及び発光フィルター:APC 665及びユウロピウム615)を使用したEnVision multilabelプレートリーダー(Perkin-Elmer)を用いて検出した。実施例1において表1に記載されたとおりの式I-I又はIの化合物は、マイクロモル濃度(μM)のKisでDLKキナーゼを阻害した。
Claims (42)
- 式(I-I):
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC-R4であり、ここで、R4は、-F、-Cl、-Br、I、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール、-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、-O-、-N(H)-、-S-、-N(C1-6アルキル)-、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、-O-、-N(H)-、-N(C1-6アルキル)-、-S-、=O、C1-4アルキレン、C1-4アルケニレン、C1-4アルキニレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン及びC1-4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、=O、-NH2、-CN、-NO2及び-SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されているか;あるいは
R1及びR4は、一緒になって、5~6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ジアルキルアミノ、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリール、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)RR1b、-(LA)0-1-C(=O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(=O)RR1a、-(LA)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)及び-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)からなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LCy)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LCy)0-1-フェニル、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)RRCb、-(LCy)0-1-C(=O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(=O)RRCa、-(LCy)0-1-P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)及び-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、-O-、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩。 - 式(I):
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC-R4であり、ここで、R4は、-F、-Cl、-Br、I、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール、-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、-O-、-N(H)-、-S-、-N(C1-6アルキル)-、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、-O-、-N(H)-、-N(C1-6アルキル)-、-S-、=O、C1-4アルキレン、C1-4アルケニレン、C1-4アルキニレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン及びC1-4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~5員シクロアルキル、3~5員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、=O、-NH2、-CN、-NO2及び-SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されており;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ジアルキルアミノ、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリール、-(LA)0-1-NRR1aRR1b、-(LA)0-1-ORR1a、-(LA)0-1-SRR1a、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、-(LA)0-1-OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)RR1b、-(LA)0-1-C(=O)ORR1a、-(LA)0-1-OC(=O)RR1a、-(LA)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、-(LA)0-1-S(O)1-2RR1c、-(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)及び-(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)からなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3~12員シクロアルキル、3~12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LCy)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LCy)0-1-フェニル、-(LCy)0-1-NRRCaRRCb、-(LCy)0-1-ORRCa、-(LCy)0-1-SRRCa、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、-(LCy)0-1-OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-C(=O)N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)RRCb、-(LCy)0-1-C(=O)ORRCa、-(LCy)0-1-OC(=O)RRCa、-(LCy)0-1-P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、-(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc、-(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)、-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb)及び-(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1-4アルキレン、C1-4ヘテロアルキレン、C1-4アルコキシレン、C1-4アミノアルキレン、C1-4チオアルキレン、C2-4アルケニレン、及びC2-4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、3~8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物としてさらに定義される、請求項1記載の化合物又はその塩。 - A又はCyのいずれかが、多環式炭素環又は多環式複素環である、請求項1又は2記載の化合物。
- X1が、Nである、請求項1、2又は3記載の化合物。
- X1が、C-R4である、請求項1、2又は3記載の化合物。
- X2が、Nである、請求項1、2、3、4又は5記載の化合物。
- X2が、C(H)である、請求項、1、2、3、4又は5記載の化合物。
- R4が、-F、-Cl、-CN、-(L2)0-1-C3-8シクロアルキル、-(L2)0-1-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(L1)0-1-C1-6アルキル、-(L1)0-1-C1-6ハロアルキル、-(L1)0-1-C1-6ヘテロアルキル、-(L2)0-1-6~10員アリール及び-(L2)0-1-5~10員ヘテロアリールからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、5、6又は7記載の化合物。
- R4が、-F、-Cl、C3-8シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(O)-C3-8シクロアルキル、-(O)-3~7員ヘテロシクロアルキル、-(O)-C1-6アルキル及び-(O)-C1-6ハロアルキルからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、5、6、7又は8記載の化合物。
- R4が、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、メチル、モノフルオロメチルジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルからなる群より選択される、請求項1、2、3、5、6、7、8又は9記載の化合物。
- R1、R2及びR3が、各々独立に、F、Cl、CN、水素、C1-4アルキル及びC1-4ハロアルキルからなる群より選択される、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10記載の化合物。
- R1、R2及びR3が、各々水素である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11記載の化合物。
- A及びCyが、独立に、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン、6-アザスピロ[2.5]オクタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-c]ピロール、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-アザ-トリシクロ[3.3.1.1-3,7]デカン、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9-アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、シクロプロパン、シクロペンタン、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2-ジオキシド、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ-2H-ピラン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12記載の化合物。
- Aが、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン、6-アザスピロ[2.5]オクタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-c]ピロール及び2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13記載の化合物。
- Aが、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14記載の化合物。
- Aが、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1R,5S)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び(1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15記載の化合物。
- Cyが、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、2-アザ-トリシクロ[3.3.1.1-3,7]デカン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9-アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2-ジオキシド、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ-2H-ピラン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16又は17記載の化合物。
- Cyが、アゼチジン、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1R,5S)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び(1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13,14、15、16、17又は18記載の化合物。
- Aが、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LA)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LA)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LA)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LA)0-1-C6アリールからなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAが、-C(O)-、-C(O)CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3アルキル)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3アルキル)-からなる群より選択され;ここで、前記3~8員シクロアルキルが、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3~8員ヘテロシクロアルキルが、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5~6員ヘテロアリールが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールが、フェニルであり;そしてここで、RAが、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRA置換基で場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20記載の化合物。
- Cyが、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員シクロアルキル、-(LCy)0-1-3~8員ヘテロシクロアルキル、-(LCy)0-1-5~6員ヘテロアリール、-(LCy)0-1-C6アリールからなる群より選択される1~5個のRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyが、-C(O)-、-C(O)CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-N(H)CH2-、-N(C1-3アルキル)CH2-、CH2N(H)-、-CH2N(C1-3アルキル)-からなる群より選択され;ここで、前記3~8員シクロアルキルが、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3~8員ヘテロシクロアルキルが、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5~6員ヘテロアリールが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールが、フェニルであり;そしてここで、RCyが、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、=O、-SF5、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)S(O)0-2-、C1-4(ハロ)アルキル-S(O)0-2N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-S(O)0-2N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-C(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、C1-4(ハロ)アルキル-OC(=O)N(H)-、(ハロ)アルキル-N(H)-C(=O)O-、((ハロ)アルキル)2N-C(=O)O-、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ及びC1-4ジアルキルアミノより選択される1~5個のRRCy置換基で場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は21記載の化合物。
- Aが、F、Cl、Br、I、CN、CH3O-、CH3、シクロプロピルメチル、CF3及びブチルからなる群より選択される1~5個のRA置換基で場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、20、21又は22記載の化合物。
- 表1に記載されている通りの群より選択される、請求項1記載の化合物。
- 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25又は26記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 中枢神経系(CNS)ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法であって、該CNSニューロンに式I-I又は式Iの化合物を投与することを含む、方法。
- CNSニューロンに投与することが、インビトロで実施される、請求項28記載の方法。
- 薬剤の投与後、CNSニューロンをヒト患者に移植するか又は埋め込むことをさらに含む、請求項29記載の方法。
- CNSニューロンが、ヒト患者内に存在する、請求項29記載の方法。
- CNSニューロンに投与することが、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤中の式I-I又は式Iの前記化合物の投与を含む、請求項28記載の方法。
- CNSニューロンに投与することが、非経口的、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内 間質内注入及び埋め込まれた送達装置からなる群より選択される投与経路によって行われる、請求項28記載の方法。
- 1種以上の追加の薬剤を投与することをさらに含む、請求項28記載の方法。
- 式I-I又は式Iの化合物の投与が、JNKリン酸化、JNK活性及び/又はJNK発現における減少をもたらす、請求項28記載の方法。
- 式I-I又は式Iの化合物の投与が、cJunリン酸化、cJun活性及び/又はcJun発現の減少をもたらす、請求項35記載の方法。
- 式I-I又は式Iの化合物の投与が、p38リン酸化、p38活性及び/又はp38発現における減少をもたらす、請求項35記載の方法。
- 神経変性疾患又は状態を有するか又はそれを発生するリスクがある患者内の中枢神経系(CNS)ニューロンの変性を阻害するか又は防ぐための方法であって、前記患者に、治療有効量の式I-Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法。
- 神経変性疾患又は状態の1つ以上の症状をそれを患っている患者において減少させるか又は防ぐための方法であって、前記患者に、治療有効量の式I-Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法。
- 神経変性疾患又は状態の進行をそれを患っている患者において抑えるための方法であって、前記患者に、治療有効量の式I-Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法。
- 神経変性疾患又は状態が:アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン-バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー-マリー-トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、ウシ海綿状脳症、ピック病、てんかん、エイズ認知症複合、重金属、工業溶剤、薬剤及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷;物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症(AMD)、滲出型又は萎縮型AMDに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎からなる群より選択される、請求項40記載の方法。
- 式I-I又は式Iの化合物が、1種以上の追加の薬剤と組み合わせて投与される、請求項40記載の方法。
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