UA120594C2 - СПОСІБ КІЛЬКІСНОГО АНАЛІЗУ <sup>227</sup>Аc В КОМПОЗИЦІЯХ <sup>223</sup>Ra - Google Patents
СПОСІБ КІЛЬКІСНОГО АНАЛІЗУ <sup>227</sup>Аc В КОМПОЗИЦІЯХ <sup>223</sup>Ra Download PDFInfo
- Publication number
- UA120594C2 UA120594C2 UAA201602298A UAA201602298A UA120594C2 UA 120594 C2 UA120594 C2 UA 120594C2 UA A201602298 A UAA201602298 A UA A201602298A UA A201602298 A UAA201602298 A UA A201602298A UA 120594 C2 UA120594 C2 UA 120594C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- column
- resin
- nitric acid
- activity
- actinium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 238000011002 quantification Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 103
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 103
- 229910052767 actinium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N actinium atom Chemical compound [Ac] QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 claims abstract description 25
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 81
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims description 19
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 13
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 claims description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 13
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 10
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001730 gamma-ray spectroscopy Methods 0.000 claims description 4
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- CNDWHJQEGZZDTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COCC(N)=O CNDWHJQEGZZDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 claims 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 claims 1
- XIJARCRSLONVDJ-UHFFFAOYSA-N oxo(dipentoxy)phosphanium Chemical compound CCCCCO[P+](=O)OCCCCC XIJARCRSLONVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 19
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- QMOMLBXAJYQNCP-UHFFFAOYSA-N 1-[pentoxy(pentyl)phosphoryl]oxypentane Chemical compound CCCCCOP(=O)(CCCCC)OCCCCC QMOMLBXAJYQNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 5
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 5
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000003642 osteotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 235000012093 Myrtus ugni Nutrition 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 244000061461 Tema Species 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000242759 Actiniaria Species 0.000 description 1
- 102100022443 CXADR-like membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 101000901723 Homo sapiens CXADR-like membrane protein Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 229910001630 radium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000013190 sterility testing Methods 0.000 description 1
- 238000004326 stimulated echo acquisition mode for imaging Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
- G21G1/00—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
- G21G1/0005—Isotope delivery systems
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
- B01D15/18—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns
- B01D15/1864—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns using two or more columns
- B01D15/1871—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns using two or more columns placed in series
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
- C01F13/00—Compounds of radium
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/0093—Radioactive materials
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01T—MEASUREMENT OF NUCLEAR OR X-RADIATION
- G01T1/00—Measuring X-radiation, gamma radiation, corpuscular radiation, or cosmic radiation
- G01T1/36—Measuring spectral distribution of X-rays or of nuclear radiation spectrometry
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
- G21G1/00—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
- G21G1/001—Recovery of specific isotopes from irradiated targets
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N2030/009—Extraction
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
- G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
- G01N2030/8868—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample elemental analysis, e.g. isotope dilution analysis
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
- G21G1/00—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
- G21G1/001—Recovery of specific isotopes from irradiated targets
- G21G2001/0089—Actinium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Geology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Sampling And Sample Adjustment (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Спосіб кількісного аналізу 227Ас в композиції 223Ra, що включає пропускання композиції через першу колону А твердофазної екстракції, де вказана колона містить смолу, специфічну до торію, пропускання елюату колони А через другу колону В твердофазної екстракції, де вказана колона містить смолу, специфічну до актинію і вилучення 227Ас, абсорбованого на смолі в колоні В, і визначення його кількості.
Description
колона містить смолу, специфічну до актинію і вилучення 2-"Ас, абсорбованого на смолі в колоні В, і визначення його кількості.
Галузь винаходу
Дійсний винахід належить до нового способу для рівнів кількісного визначення 22"Ас в композиціях 2293Ща, особливо способу, який включає твердофазну екстракцію, яка супроводжується кількісним аналізом міа виростання дочірнього 22"ТП через у-спектрометрію.
Винахід додатково належить до застосування способу винаходу у визначенні рівня 22"Ас в композиції 222Ва і приладу для застосування у способі винаходу.
Передумови створення
У суттєвого відсотку пацієнтів хворих раком відбуваються скелетні метастази. У приблизно 85 95 пацієнтів з прогресуючою карциномою легень, простати і грудей розвиваються метастази кісток (Саїттеї 1993, Мієївеп евї аї, 1991). Вони пов'язані з погіршенням здоров'я і якістю життя, в кінцевому рахунку, призводячи до смерті, часто протягом декількох років.
Коли пухлини або метастази не можуть бути видалені хірургічним шляхом, звичайний підхід полягає в тому, щоб застосувати дистанційну променеву терапію і хіміотерапію. Обидві страждають від відсутності селективності до ракових клітин і пухлинної тканини. Як наслідок, лікування, найчастіше, не може бути застосоване на рівнях зцілення через токсичність до здорових тканин.
Остеотропні В-випромінювачі подібні до 8995; і 1535 в поєднанні з етилендіамінтетраметиленфосфонатом (ЕДТМФ), були застосовані, як агенти внутрішньої радіотерапії для пом'якшення болю при болісних метастазах кісток особливо при раці простати.
Змінена активність скелетного метаболізму навколо багатьох метастазів кісток призводить до місцевого збільшення остеогенезу і поглинання кальцію, що застосовується для створення гідроксиапатитного кісткового мінералу. Остеотропні радіонукліди мітять цю кістку, прилеглу до метастазів пухлини. Міметики кальцію, такі як стронцій 995г, належать до лужноземельної групи елементів в періодичній таблиці. Вони можуть бути введені, як внутрішньовенна радіоактивна сіль, яка буде включена до нещодавно сформованого гідроксиапатиту у метастазах кісток. Інші радіонукліди, такі як 7535т, потребують молекулярного носія, щоб досягнути вибіркового поглинання кісткою, наприклад, ЕДТМФ. Можливий високий терапевтичний індекс вибірково міченням ділянок високої метаболічної активності у кістках.
Однак, В-частинки характеризуються низькою лінійною передачею енергії (ЛІПЕ) зазвичай в
Зо діапазоні 0.2-1.0 кеВ/мкм і незначною відносною біологічною ефективністю (ВБЕ). Застосування високо енергетичних ДВ-частинок обмежене дозованим радіаційним навантаженням (4 пошкодженням клітин навколишньої здорової тканини і особливо пригніченням кров'яних клітин у червоному кістковому мозкові. Отже, є незадоволена потреба у більш ефективних засобах направленої дії на кістку, які покращують якість життя і тривалості виживання при збереженні сприятливого профілю безпеки.
Застосування а-випромінюючих радіонуклідів має головну перевагу в радіотерапії раку.
Порівняно з низькими значеннями ЛІПЕ В-випромінювачів, а-випромінювачі мають середнє значення ЛОЕ 80-100 кеВ/мкм. Особливу перспективу показав Ва. Наприклад, АІрпагадіпФ (23ВасСіг) закінчив глобальне клінічне випробування фази-П у пацієнтів з кастраційно- резистентним раком простати (КРРП) і метастазами кісток. Дані показують, що АїІрНагадіп подовжує час загального виживання пацієнтів одночасно передбачаючи профіль безпеки, який добре переноситься (Вгааду єї аї, Сапсег 9., 2013, 19, 71-78). 223Ва, подібно 9951, є міметиком кальцію і також лужноземельним елементом і може бути введений як внутрішньовенна радіоактивна сіль. Через високі значення ЛІПЕ са-частинок і, відповідно, їх коротку довжину пробігу у тканинах людини (х 100 мкм), доза опромінення високої цитотоксичності може бути доставлена до мічених ракових клітин, в той час, як пошкодження навколишніх здорових тканин обмежене.
Контроль якості є основною частиною фармацевтичної промисловості, щоб гарантувати, що ліки відправленні на ринок безпечні і терапевтично-активні препарати мають характеристики, які є відповідними і передбачуваними. Термін контроль якості належить до суми всіх процедур, яким піддається кожна партія, щоб гарантувати, наприклад, ідентичність, активність і чистоту.
Радіонуклідна чистота визначається як відсоток радіонукліду-забрудника відносно необхідного радіонукліду, наприклад, "Ас відносно 23На відповідно до активності в Бк.
Основна причина пошуку радіонуклідної чистоти у радіофармацевтичному засобі полягає в тому, щоб запобігти введенню пацієнту іонізуючого випромінювання. Тому дуже важливо жорстко контролювати рівні радіонуклідних домішок у радіофармацевтичних засобах.
Радіонуклідні домішки можуть походити з декількох джерел. Наприклад, коли застосовують систему генератора батьківських-дочірніх радіонуклідів, щоб отримати необхідний радіонуклід, батьківські нукліди визначають як домішки в продукті. Заходи повинні здійснюватися під час 60 виробництва, щоб гарантувати, що батьківські нукліди відділять від необхідного нукліду і, перед випуском кінцевого продукту для застосування людиною, він має отримати підтвердження, що радіоактивність радіонуклідних домішок нижча границі, встановленої для продукту.
Виробництво 223На для фармацевтичного застосування, зазвичай, базується на генераторі радіонуклідів, де материнський 22"Ас (іїз-21.77 років) адсорбують на матеріалі колони. Дочірніми радіонуклідами є 227Тй (і5-18.68 днів) і 22Ва (і5-11.43 днів). 222Ва відділяють елююванням на колоні. Ас і його дочірній нуклід ТА повинні бути міцно утримані в умовах, при яких 2ЗВа може бути вимитий. 22/Ас і 227Тп не мають таких самих остеотропних властивостей, як 2Ва, і вважаються домішками. Навіть дуже низькі кількості цих нуклідів не можуть бути прийнятними у фармацевтичному продукті. Критерій прийнятності для АІрпагадт був встановлений не більше ніж 0.004 95 для 227"Ас і не більше ніж 0.5 95 для 22/ТН відносно 223Ва відповідно до активності в
Бк. Подібний критерій слід очікувати для інших продуктів 223Ва. Перед офіційним випуском продукту пацієнтам, кожна вироблена партія радіофармацевтичного засобу (наприклад,
АІрпагадіп) повинна бути протестована, щоб показати, що він відповідає критерію прийнятності (відповідно визначена ідентичність, концентрація, якість і чистота). Через безумовно короткий період напіврозпаду 223Ва, радіофармацевтичний засіб може бути випущений перед завершенням тестів (наприклад, тестування стерильності). Природно є недоліком те, що пацієнти могли бути піддані дії препарату, який не відповідає всім критеріям контролю якості.
Кількісне визначення 22/Ас є важким, оскільки 22"Ас розпадається майже повністю з випромінюванням низько енергетичної Д-частинки (Евлах - 0.0448 МеВ), яку фактично не можливо визначити в присутності всіх високоенергетичних а- і В-випромінювачів ланцюга 22"Ас (див. Фігура 1). Також 22"Ас розпадається а-випромінюванням на 1.38 95 його радіоактивного розпаду. Однак, пряме а-спектрометричне визначення "Ас ускладнюється перешкодами від а- випромінювань продуктів його розпаду, які швидко ростуть. Свіжо очищений 22/Ас не випромінює аналітично придатного у-випромінювання.
Відповідно, багато радіометричних способів визначають 2-"Ас непрямо, вимірюваннями а- і у-випромінювань його дочірніх ядер, особливо у-спектрометрією високої роздільної здатності його дочірнього 22/ТИ. Однак, його не можливо визначити аж до 10-12 місяців після випуску продукту, оскільки аналіз повинен чекати до тих пір, поки не буде достатніх рівнів 227ТН, які піддаються вимірюванню. В той самий час, потенційна кількість забруднення "Ас знаходиться у рівновазі з його дочірнім 227"ТН. Крім того, початкові кількості 22Ва і будь-які 2"/ТНА в продукті розпалися б повністю. Ці недоліки не тільки призводять до помилковості результатів і збільшення вартості, але, більш суттєво, означають, що результат з'явиться значно пізніше для фармацевтичного засобу 2З3Ва, що віддалить випуск для пацієнтів, як має бути показано, він є забрудненим 227"Ас на рівнях, які, як вважали б, піддавали б небезпеці ефективність лікування або безпеку пацієнта.
З огляду на вищесказане, залишається необхідність у розвитку нового, надійного, точного і економічно ефективного радіохімічного способу для раннього визначення потенційного забруднення 2""Ас у фармацевтичних засобах 2Ва, таких як АІрпагадіп (Васіг). Особливо, це стало б перевагою, щоб створити спосіб, який може дати результат протягом дня, а не місяців.
В кінцевому рахунку, спосіб аналізу, який може бути завершений перед випуском продукту і його введенням пацієнтам є привабливим. Наступні критерії висвітлюють бажані особливості нового способу кількісного аналізу: 1. г2"Ас повинен виділятися окремо від вихідних речовин. 2. Вилучення 22"Ас » 70 95 і відтворюваність » 30 95 3. Надійність тобто аналітичний результат повинен залишитися не підданим маленьким змінам в параметрах способу. 4. Простий в експлуатації у звичайному виробництві (в контексті часу і вартості). 5. Активність зразка повинна бути, найнижчою з можливих у зв'язку з вартістю і радіоактивним опроміненням операторів, і/або 6. Відділення і кількісний аналіз повинні виконуватися перед випуском продукту, тобто в межах 2 днів після виробництва фармацевтичного засобу "Ва (наприклад, 223-радій хлорид).
Дійсні винахідники неочікувано виявили, що аналітичний спосіб із застосуванням послідовного розташування колон, що включають дві різних смоли для твердофазної екстракції можуть виконати деякі або всі з цих вимог. Особливо, цих дві колони дозволяють поверхневе відділення і відокремлення 22"Ас, який може бути швидко кількісно проаналізований.
Короткий опис винаходу
Отже, якщо розглядати один об'єкт, винахід забезпечує спосіб кількісного аналізу 22"Ас у композиції 22Ра, вказаний спосіб включає:
(ЇЇ) пропускання вказаної композиції 223Ва через першу колону А твердофазної екстракції, де вказана колона містить смолу специфічну до торію (наприклад, смола дипентил пентилфосфонату ОТЕМА); (ІІ) пропускання елюату колони А через другу колону В твердофазної екстракції, де вказана колона містить смолу специфічну до актинію (наприклад, смола М, М, М, М'-тетра-н- октилдиглікольаміду ОСА); (І) вилучення 22"Ас, абсорбованого на смолі в колоні В і визначення його кількості.
Якщо розглядати інший об'єкт, винахід забезпечує спосіб, як описано вище, вказаний спосіб включає (І) Встановлення першої колони А твердофазної екстракції, що містить смолу специфічну до торію (наприклад, смола дипентил пентилфосфонату ОТЕМА) ії другу колону В твердофазної екстракції, що містить смолу специфічну до актинію (наприклад, смолу М, М, М', М'- тетра-н- октилдиглікольаміду ОСА) в серіях, де, переважно, вихід колони А з'єднаний з входом колони В; (ІІ) Додавання об'єму композиції 22Ра, що відповідає відомій активності (наприклад, 15 МБк) 223ДВа до еквівалентного об'єму нітратної кислоти, переважно нітратна кислота 8 моль/л; (І) Перенесення зразка з етапу (ІІ) до входу колони А; (ІМ) Пропускання вказаного зразка через обидві колони А і В (М) Промивання обох колон 20-100-кратним загальним об'ємом двох колон (наприклад, 5-10 мл) нітратної кислоти, переважно нітратна кислота 4 моль/л; (МІ) Від'єднання колони А від колони В; (МІ) Промивання колони В 40-200-кратним її об'ємом (наприклад, 5-10 мл) нітратної кислоти, переважно нітратна кислота 4 моль/л; (МІ) Промивання колони В 40-200-кратним її об'ємом (наприклад, 5-10 мл) нітратної кислоти при концентрації меншій ніж та, яку застосовували в етапі (МІ), такій як нітратна кислота 0.05 моль/л. (ІХ) Визначення кількості 22"Ас, що присутня в елюаті з колони В, отриманому в етапі (МІП).
Якщо розглядати інший об'єкт, винахід забезпечує застосування способу як описано вище в кількісному аналізі 227"Ас в композиції 222Ва.
Якщо розглядати інший об'єкт, винахід забезпечує прилад для застосування в способі як
Зо описано вище, де вказаний прилад містить першу колону А твердофазної екстракції, де вказана колона містить смолу специфічну до торію (наприклад, смолу дипентил пентилфосфонату
ТЕМА), і другу колону В твердофазної екстракції, де вказана колона містить смолу специфічну до актинію (наприклад, смолу М, М, М', М'-тетра-н-октилдиглікольаміду ОСА).
Визначення
Композицію 22Ва винаходу слід розуміти, як будь-яку композицію, яка містить радіонуклід 223Да. Композиція зазвичай буде композицією фармацевтичного засобу або вихідною речовиною розчину фармацевтичного засобу і, тому, зазвичай буде містити додаткові компоненти, які часто знаходяться в таких композиціях, наприклад, фармацевтично прийнятні розчинники, допоміжні речовини і носії. Такі компоненти добре відомі в галузі техніки. 23Ва може бути в будь-якій формі, однак найбільш переважна форма, як сіль, є така як галогені дна сіль, переважно Васі» (АІрпагадіпФ), необов'язково в поєднанні з іншими солями Ра. Варто прийняти до уваги, що для того, щоб бути сумісною зі способом винаходу композиція 2Ва повинна бути в розчині, зазвичай водному розчині, такому як водний кислотний розчин.
Спосіб винаходу застосовує твердофазну екстракцію. Ця технологія добре відома в галузі техніки, однак, короткий огляд забезпечений тут для повноти.
Твердофазна екстракція (ТФЕ) стала загально прийнятою, як замісник традиційної екстракції рідина-рідина (ЕРР) в багатьох видах процедур розділення, і особливо для тих, що включають низькі - ультранизькі концентрації аналіту. ТФЕ базується на тих самих принципах, що і екстракція розчинником, які часто включають комплексоутворення, щоб сформувати ліпофільну сполуку аналіту, що супроводжується деренесенням цієї сполуки в органічну фазу. В
ТФЕ неводною фазою є тверда речовина замість рідини, як це є у ЕРР. ТФЕ, як правило, є швидшою, більш ефективною і створює менше відходів ніж ЕРР.
ТФЕ містить три основних компоненти; інертна підкладку, стаціонарну фазу і рухливу фазу.
Інертна підкладка, зазвичай, включає пористий діоксин кремнію або частинки органічного полімеру, з коливанням розміру від 50 до 150 мкм в діаметрі. Стаціонарну фазу, яка знаходиться на поверхні інертної підкладки, вибирають відповідно в залежності від включених аналітів. Рухливою фазою, зазвичай є водний кислотний розчин, наприклад, нітратна або хлоридна кислота.
Спосіб винаходу застосовує дві різних стаціонарних фази (смоли).
Перша смола є смолою, специфічною до торію, зазвичай Смола ОТЕМА (гапіпт па
ТЕтгамМмаїепів Асііпідез), яку, як правило, застосовують для відділення урану і чотирьохвалентних актиноїдів. Екстрагент, що покритий на інертній підкладці вибирають, щоб специфічно зв'язати торій розчині суміші, що застосовується у способах винаходу можуть вибирати, щоб гарантувати специфічність.
Екстрагенти підходящі для смол специфічних до торію включають фосфонати, особливо алкіл фосфонати. Діалкіл алкіл фосфонати такі як ті, що описані наступною формулою, (Формула І) є переважними:
Ї
Во Кто й 0) де кожний з Ві-Вз незалежно означають Сз-Св алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом. Переважно В.і-ФКз означають алкільні групи з прямим ланцюгом. Переважно М: означають С4-Сє алкільну групу з прямим ланцюгом, найбільш переважно н-пентил. В» і Вз можуть бути однаковими або різними. Переважно Р»5 і Вз є однаковими. Переважно кожний з Р? і
Аз означають С--Свє алкільну групу з прямим ланцюгом, найбільш переважно н-пентил. Високо переважний екстрагент являє собою дипентил пентилфосфонат, який має наступну структуру: о
А
Друга смола являє собою смолу специфічну до актинію, зазвичай вибрану, щоб специфічно зв'язувати актиній в суміші розчину радію і актинію. Ця специфічність може бути за всіх умов, або умови, застосовані в способах винаходу можуть бути вибрані, щоб гарантувати специфічність.
В деяких варіантах здійснення, умови можуть бути такими, що смола специфічна до актинію має деяку ступінь спорідненості для радію так само як і актинію і при таких умовах і радій, і актиній можуть зв'язуватися з другою смолою. Варто прийняти до уваги, що при таких умовах, спосіб винаходу може вимагати додатковий етап, в якому умови змінюють таким чином, що будь-який радій, який зв'язався з другою смолою, може бути специфічно вимитий, у той час як актиній залишиться зв'язаний зі смолою, перед тим як актиній може бути вимитий з другої смоли.
Переважно умови, застосовані в способах винаходу, вибрані такими, що друга смола не має жодної спорідненості до радію і тільки актиній зв'язується з другою смолою. Таким чином, в
Зо переважному варіанті здійснення, умови, застосовані в способі винаходу, є такими, що друга смола є специфічною до актинію. Смола може бути розглянута як "специфічна" для одного елементу відносно іншого, якщо, ця смола буде утримувати, щонайменше, 90 95 першого елементу при умовах, що буде вимиватися, щонайменше, 90 95 другого елементу. Це становить переважно 95 95, більш переважно 99 95. Зазвичай, умови, вибрані в способах винаходу є відомими концентраціями мінеральних кислот (наприклад, нітратна кислота) у воді.
Екстрагенти підходящі для смол специфічних до актинію включають диглікольаміди, особливо тетра-алкіл диглікольаміди наступної формули (Формула І):
Ге) (о хі ЖК з
М М в х
Ва (В де Ві-Ва незалежно означають Сз-Сі» алкільні групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, переважно С5-С:іо алкільні групи з прямим або розгалуженим ланцюгом. Ні-В4 можуть бути однаковими або різними, переважно однаковими. В/:-На всі можуть бути Св алкільними групами.
Переважним прикладом є М,М,М',М'-тетра-н-октилдиглікольамід (Смола ОСА, Могтаї), яка має наступну структуру: о о яю. А ов в в де В-групи означають Св алкільні групи з прями ланцюгом. Відповідна смола, де В-групи означають Св алкільні групи з розгалуженим ланцюгом також є цінними.
В контексті винаходу, термін "елюат" належить до розчину розчинника розчиненої речовини, одержаної з елюювання, тобто суміші компонентів, які елюють наступним відділенням, застосовуючи колону твердофазної екстракції.
Термін "елюент" треба розуміти, щоб означати еквівалентний терміну "рухлива фаза".
Обидва терміни добре відомі в рівні техніки і застосовуються, щоб стосуватися розчинника, який пропускають через колону твердофазної екстракції і застосовують для ефективного відділення.
Детальний опис
Спосіб винаходу включає наступні етапи (ЇЇ) пропускання композиції 22Ва (наприклад, одну, що містить забруднення 22"Ас і 227ТН) через першу колону А твердофазної екстракції, де вказана колона містить смолу специфічну до торію (наприклад, смола дипентил пентилфосфонату ОТЕМА); (ІІ) пропускання елюату колони А через другу колону В твердофазної екстракції, де вказана колона містить смолу специфічну до актинію (наприклад, смолу М, М, М, М'-тетра-н- октилдиглікольаміду ОСА); (І) вилучення 22-7"Ас, абсорбованого на смолі в колоні В і визначення його кількості.
В переважному варіанті здійснення, колона А і колона В розташовані в серії, так, щоб елюат з колони А проходив прямо в колону В, тобто, де вихід колони А з'єднаний з входом колони В.
Найбільш переважним розташуванням для колони А є розміщення над колоною В так, щоб елюат з колони А витікав прямо в колону В.
Зо Спосіб винаходу покладається на неочікуване відкриття, що за допомогою вибору смоли і конфігурації колони, забруднення 22"Ас може бути очищене з суміші 223Ва і 227Тп до достатнього ступеню, що дозволить точне вимірювання 22"Ас міа виростання 2-"Тпи. Наприклад, смола ШТЕМА здатна до селективного утримування 2-7Тй з суміші 223Ва, 22"Ас і 227Тп і більше того, що смола рад здатна до селективного утримування 22"Ас з суміші 22"Ас і 223Ва. Це дає в результаті ефективний спосіб відділення. Короткий огляд способу наведений в фігурі 2.
Композиція 22ЗВа, застосована в способі винаходу, містить 2ЗВа. Вона зазвичай також буде містити забруднення і 227ТИ, і 22"Ас. Таким чином, всі три радіонукліди зазвичай присутні в початковій суміші аналітів. По мірі пропускання суміші через першу колону А, будь-який присутній 22/ТА буде абсорбуватися на смолу специфічну до торію (наприклад, смолу ОТЕМА), залишаючи присутніми в елюаті тільки Ва і 22"Ас. По мірі пропускання цього елюату через другу колону В, будь-який 22"Ас буде абсорбуватися на смолу специфічну до актинію (наприклад, смола ОСА). 23Ва зазвичай буде залишатися в рухливій фазі. В деяких варіантах здійснення, смола специфічна до актинію може бути промита додатковими об'ємами рухливої фази так, щоб гарантувати, що весь 223Ва вимитий. Таким чином може бути отримана і ізольована загальна фракція 227Ас.
Важливо, фракція 22"Ас, яка зв'язана зі смолою специфічною до актинію (наприклад, смола
РОА), в значній мірі не буде містити, переважно зовсім не буде містити, 227Тп і 2з3Ва, таким чином дозволяючи більш легке визначення його кількості міа виявлення виростання його дочірнього нукліду, 2"7"ТН, при дуже низьких рівнях. Особливо, результати не будуть спотворені рівнями 227"ТИ, присутніми спочатку в композиції 222фа або замасковані впливами за рахунок інших, більш енергетичних, ланцюгів розпаду, що виникають для 2-7ТпИ або 2Ва. Перший ізотоп можна вважати "суттєво вільним" від другого ізотопу, якщо другий ізотоп присутній в концентрації меншій, ніж 1 96, переважно менше, ніж 0.01 9о, відносно концентрації першого ізотопу. Відповідно, "зовсім не буде містити", можна вважати, відповідає концентрації меншій, ніж 0.001 95 другого ізотопу відносно першого ізотопу.
Рухлива фаза (елюент) зазвичай є розчином, що містить кислоту, таку як соляна кислота або нітратна кислота. Найбільш переважною кислотою є нітратна кислота. Зазвичай, концентрація будь-якої кислоти, застосованої в способі винаходу, буде в діапазоні 0.01-10 моль/л, переважно 0.02-8 моль/л, така як 0.05-4 моль/л.
Колона А містить смолу специфічну до торію, таку як смола ОТЕМА. Винахідники знайшли, що спорідненість смоли ОТЕМА до 22"ТА зростає з зростанням концентрації нітратної кислоти.
Це, як думають, виникає, тому що, оскільки концентрація нітратної кислоти зростає таким самим чином, як і здатність з якою 22"ТА буде формувати нітратні комплекси. Це, як вважають, будуть ті комплекси, для яких смола має спорідненість. Колона В містить смолу специфічну до актинію, таку як смола ОСА. Смола ОСА, як виявили, має особливу спорідненість до 227Ас.
Композиція 223Ва, застосована в способах винаходу, зазвичай містить 23Ва в концентрації в діапазоні 2 - 30 МЕБк/мл (наприклад, 2.4-30 МЕк/мл), такому як 5-20 МЕк/мл. Композиція зазвичай буде застосована в формі водного розчину кислоти, такої як нітратна кислота. Кислота зазвичай буде мати концентрацію в діапазоні 4-10 моль/л, наприклад, 8 моль/л.
На етапі (ПІ) 22"Ас, абсорбований на смолі колони В видаляють. Це може бути проведено різними способами, але зазвичай досягається промиванням колони водним розчином кислоти при нижчій концентрації, ніж та, що була застосована як елюент на етапі (Ії), такій як 0.05 моль/л
Зо нітратна кислота. Об'єм водного розчину кислоти, застосований для промивання колони може бути в діапазоні 16 - 400-кратного об'єму колони (наприклад, 2-20 мл), переважно 40-200- кратного (наприклад, 5-10 мл). Елюат, отриманий з колони В після етапу (ІП) містить 22/"Ас.
Переважно цей елюат в значній мірі не містить 227Тп. Наприклад, елюат може містити 227ТА при молярній концентрації менше, ніж 5 95, переважно менше, ніж 1 95 або менше, ніж 0.1 95 і більш переважно менше, ніж 0.01 95 відносно концентрації 227Ас.
В надзвичайно переважному варіанті здійснення, спосіб винаходу включає наступні етапи: (ЇЇ) Розміщення першої колони А твердофазної екстракції, що містить смолу специфічну до торію (наприклад, смола дипентил пентилфосфонату ОТЕМА) ії другу колону В твердофазної екстракції, що містить смолу специфічну до актинію (наприклад, смолу М, М, М', М'- тетра-н- октилдиглікольаміду ОСА) в серіях, де, переважно, вихід колони А з'єднаний з входом колони В; (І) Додавання об'єму композиції 2На, що відповідає відомій активності (наприклад, 15 МБк) 223ДВа до еквівалентного об'єму нітратної кислоти, переважно нітратна кислота 8 моль/л; (І) Перенесення зразка з етапу (ІІ) до входу колони А; (ІМ) Пропускання вказаного зразка через обидві колони А і В (М) Промивання обох колон 20-100-кратним загальним об'ємом двох колон (наприклад, 5-10 мл) нітратної кислоти, переважно нітратна кислота 4 моль/л; (МІ) Від'єднання колони А від колони В; (МІ) Промивання колони В 40-200-кратним її об'ємом (наприклад, 5-10 мл) нітратної кислоти, переважно нітратна кислота 4 моль/л; (МІ) Промивання колони В 40-200-кратним її об'ємом (наприклад, 5-10 мл) нітратної кислоти при концентрації меншій ніж та, яку застосовували в етапі (МІ), такій як нітратна кислота 0.05 моль/л. (ІХ) Визначення кількості 22"Ас, що присутня в елюаті з колони В, отриманому в етапі (МІП).
Після ізолювання 22"Ас зі смоли специфічної до актинію (наприклад, смоли ОСА), його кількість може бути кількісно проаналізована будь-яким способом відомим в галузі техніки.
Звичайний відсоток вилучень 227"Ас, застосовуючи спосіб винаходу лежить в діапазоні 70-100 95, такому як 72-98 95, переважно 74-97 95 (наприклад, 80-97 95 або 80-9095). Очевидно, для аналітичного способу відтворюваність у вилученні 22/Ас є таким важливим як і абсолютне вилучення. Розподіл таких вилучень буде також звичайно мати стандартне відхилення не більше ніж 20 95, переважно не більше ніж 10 9.
Звичайні способи, що застосовується, щоб визначити кількість 22"Ас можуть включати у- спектрометрію, а-спектрометрію і рідинну сцинтиляційну детекцію (РСД) з дискримінацією імпульсів за формою. Переважним способом є у-спектрометрія, яка дає можливість для кількісного аналізу 22"Ас міа виростання і виявлення дочірнього 27"ТИ. Способи для здійснення у- спектрометрії добре відомі в галузі техніки.
Активність 22"Ас, яку не можливо визначити напряму спектрометрією у-променів, можна обчислити з вимірювань дочірнього 2-"ТИ. Оскільки граничне значення для фармацевтичного засобу 223пна складає 0.004 95 22"Ас, відносно 223На, активність 15 МБк 23На повинна дати активність 49 ТА Ас Меетенняй | з 22"Ас обчислюють за Рівнянням 1. виростання т Ад: -2е ()
Через нормативні вимоги для радіофармацевтичних засобів, результат радіонуклідної чистоти фармацевтичного засобу 23Ва повинен бути доступним перед випуском продукту. Для того, щоб відповідати цим вимогам максимальний період виростання 2-7Тп з 22"Ас переважно повинен бути більшим ніж два дні, щоб запобігти надвисокій втраті 223пфа розпадом перед введенням. Обчислена активність після 24 і 48 годин виростання 227/ТН з 600 Бк 22"Ас показана в
Таблиці 1.
Таблиця 1.
Виростання 2-7ТП з 600 Бк 22"Ас гг!Ас від 227ТАп і 223Ва, потенційні сліди 277Ти можуть залишитися в зразку (мінімальне визначуване значення « 1.6 Бк). Враховуючи тільки один спектр, активність 2?"Ас може бути завищена. У дійсному винаході, ця проблема може бути вирішена застосуванням двох послідовних вимірювань дочірнього 2-7ТіИ: для одного підраховано імпульси після 24 годин і для одного після 48 годин після відділення. Активність 22/ТН, отриману аналізом після 24 годин, вираховують з активності 22/ТН, отриманої після 48 годин, припускаючи, що виростання 227Тп майже лінійне в періоді. Корекцію розпаду потенційних слідів 227Тй (і//2-18.68 днів) між 24 і 48 годинами після відділення, не приймали до уваги. Його вважають достатньо точним і в межах невизначеності вимірювання.
З активністю 22/ТИй при часі вимірювання один (24 год.) і активністю 22/ТНй при часі вимірювання два (48 год.), у невідомий, але незалежний час, активність материнського 22"Ас, з велик еріодом напі паду, можна/9бниспити:
АТ В) Аспект т ПР Аспект рі (9 т | (2)
Активність 22"Ас у зразку при часі 0, базується на виростанні 27"Тр. Застосовувані рівняння подані е. й до Ае)- дет тн), - 5 т 1. е-тп-227 (3) де:
Ао(22"Ас) - активність 2""Ас в фармацевтичному засобі 223Ва (Бк) АБ(22ТИ) - активність 227ТН утвореного між часом вимірювання один і часом вимірювання два, наприклад, 24 і 48 годин після відділення (Бк)
Хль-227 - 1п 2 / 18.68 днів
Як видно з Таблиці 1, активність 24 і 48 години після виростання 227/Ти з 600 Бк 22"Ас становить 21.9 і 42.9 Бк, відповідно. Базуючись на теоретичних даних, припускають, що час підрахунку імпульсів 10000 с у найближчому точно установленому положенні вимірювального пристрою (положення 5 см) від поверхні детектора був достатнім, і досягають задовільних невизначеностей підрахунку імпульсів.
Відповідно, в способах винаходу, кількість 22"Ас переважно визначають у-спектрометрією міа виростання дочірнього нукліду 2-/ТИ, де роблять два вимірювання активності дочірнього 227Тр.
Переважно ці вимірювання проводять при п і 2п годин, де п становить 12-36, переважно при 24 годинах і 48 годинах, після здійснення відділення способом винаходу. Активність, зазвичай, вимірюють за період 10000 с у точці часу.
В одному варіанті, спосіб винаходу може бути здійснений в присутності 22Ас, як сліду для виходу продукту реакції 22"Ас, щоб перевірити точність результатів. Однак, 2зАс не є комерційно доступним, відповідно, не може бути застосований у серійному аналізі в даний час.
Замість цього, первинна перевірка способу може бути виконана методом добавок 22Ас до композиції 223Ва, забезпечуючи дані контролю якості критичних етапів процесу, таких як правильне одержання кислотних зразків, зважування правильних смол і елюювання правильною кислотою і концентрацією кислоти. Можна вважати, що 225Ас має такі ж властивості абсорбції смолою, як 22"Ас, але легший для виявлення. 225Ас може бути кількісно визначений виростанням дочірнього 2'ЗВі міа у-спектрометрію. Ланцюг розпаду для 22Ас показаний на фігурі 3.
Спосіб винаходу підходить для серійного аналізу "Ас у композиціях 23На і може бути здійснений швидко того ж дня, що і одержання композиції 23На. Переважно етапи відділення (І) - (І) можуть бути завершені за не більше ніж 2 години, переважно не більше ніж 1 годину (наприклад, від 5 хвилин до 1 години). Переважно, результати зі способу винаходу зазвичай є доступними за два дні після виготовлення, тобто перед тим, як продукт випустять і введуть пацієнту.
Винахід додатково належить до застосування способів як описано вище у рівнях кількісного визначення 22"Ас в композиціях 23Ва. Варто приймати до уваги, що все попереднє обговорення стосовно переважних об'єктів винаходу, однаково належить до цього варіанту здійснення.
Винахід додатково належить до приладу для застосування у способі як описано вище.
Прилад включає першу колону А твердофазної екстракції, де вказана колона містить смолу специфічну до торію (наприклад, смола дипентил пентилфосфонату ОТЕМА), ії другу колону В твердофазної екстракції, де вказана колона містить смолу специфічна до актинію (наприклад, смола М, М, М', М'-тетра- н-октилдиглікольаміду ОСА).
Зо Переважно, колона А і колона В розташовані в серіях, переважно так, що вихід колони А з'єднаний з входом колони В. Найбільш переважно, колона А розміщена вище колони В так, що елюат з колони А витікав прямо в колону В. Варто приймати до уваги, що все попереднє обговорення стосовно переважних об'єктів винаходу, однаково належить до цього варіанту здійснення.
Фігури
Фігура 1 - Схема розпаду 2?"Ас до стабільного 207РБЮ. Гілки з ймовірністю менш ніж 2 95 опущено.
Фігура 2 - Блок-схема способу для відділення актинію, торію і радію і очищення із застосуванням способу винаходу - екстракцію, показують застосовуючи водну НМОз певних концентрацій тільки з метою прикладу.
Фігура З - Схема розпаду 225Ас і дочірніх радіонуклідів до стабільного 299ВІ.
Фігура 4-НРСвє у-спектр дочірніх ядер 225Ас 2"Рк і 213ВІі
Фігура 5-НРаєє у-спектр виростання 227ТА з 22"Ас через 24 години після відділення лікарської речовини 223На-хлориду
Фігура 6 - Лінійність виміряної кількості як функція теоретичної кількості 227ТНА в лікарській речовині 223Ва хлориду.
Приклади
Композиція 223Ва, яку застосовують в Прикладах являє собою Насіг (АІрНагадіп), тут і далі названий як "лікарська речовина 23Ва хлориду".
Гамма-спектри вимірювали детектором на основі високочистого германію (НРОє) 50 95 ефективності (відносно Маї детектора, З дюйма х З дюйма, для джерела 90Со при відстані 25 см від поверхні детектора) зв'язаного з 8192-каналом багатоканального аналізатора (БКА). Спектри проаналізували застосовуючи Саттамівіоп 5оймаге (програмне забезпечення Саттамівіоп- 3.2, м 6.01, Опес, Оак Відде, ОСОБА). Калібрування енергії, що залежить від ефективності детектору НРОе при двох зафіксованих позиціях здійснювали з нормативним джерелом (у- змішаний стандарт від ЕсКеп є Ледієї) із загальною невизначеністю нижче 4 95. Зафіксовані позиції калібрування становили 5 і 20 см від детектора. Детектор НРОе прокалібрували енергією в діапазоні енергій від 59-1400 кеВ.
Для того, щоб оцінити 223Ва з активністю в діапазоні МБк, застосовували іонізаційну камеру 60 (калібратор доз", Саріпіес-САС15-Н). Точні вимірювання активності радіонуклідів,
застосовуючи комерційні іонізаційні камери вимагають, що повинно бути застосоване правильне налаштування для калібрування ("налаштування за шкалою"). Для багатьох нуклідів, виробництв калібраторів доз, рекомендовані такі налаштування для калібрування. 223Ва є відносно новим радіонуклідом в ядерній медицині і налаштування для калібрування для радіонукліду, тому не доступні від комерційних виробництв іонізаційних камер. Первинну стандартизацію 223фа, щоб встановити налаштування за шкалою здійснена Національним інститутом Стандартів і Технології (МІЗТ). Причина полягає у тому, щоб гарантувати вимірювання, які контролюють якість, радіоактивності 23Ва під час виробництва, контролю якості і одержання доз для пацієнта.
Вимірювання зі Стандартним матеріалом порівняння (5АМ) 2ЗВа від МІ5Т здійснювали в калібраторах доз Саріпівєс. Визначені налаштування для калібрування (налаштування за шкалою) для калібратора доз, що застосовується у дійсному винаході представлені у Таблиці 2.
Таблиця 2.
Налаштування для калібрування дози Ва і 22. (налаштування за шкалою)
Прилади кількісно визначили, що означає перевірку того, що прилад правильно встановлений і здатний до роботи, як передбачено відповідно до вимог. Контроль приладу
НРае здійснювали щоденно перед застосуванням вимірюванням радіонукліду 226Ва з великим періодом напіврозпаду. Радіонукліди 5/Со і 737б5 застосовували для щоденного контролю калібратора доз. Мета контролю якості приладів полягає в тому, щоб гарантувати, що прилад забезпечить надійні і послідовні результати.
Виявлення 22/"Ас є важким через низьку енергію його ДВ-випромінювання і відсутність корисних у-променів. Тому, для того, щоб легко отримати швидку інформацію відносно ефективності відділення 227"Ас від 227ТНА і 29Ва, застосовуючи спосіб винаходу процес виконали застосовуючи 225Ас як радіоактивну мітку замість 22"Ас. Можна вважати, що 22Ас має такі ж властивості абсорбції смолою, як і 22"Ас, але легший для виявлення. Приклади 1-3 виконали з 225Ас і Приклади 4 і 5 з 22"Ас. 225ДАс може бути кількісно оцінений виростанням дочірнього 2"ЗВІі міа у-спектрометрію.
Невизначеності обчислювали наступним чином:
Невизначеність у вилученні (Приклади 1, 2, З і 5)
Зо Невизначеність бА в активності "відомих" (мічених) зразків, А.
Невизначеність ов в активності "знайденого" зразка (елюат), В.
А х Вилучення (95) в---100
А св сА .В од- в ТАК:
Невизначеність у відхиленні (Приклад 4)
Невизначеність бА в обчисленій активності, А.
Невизначеність соВ у виміряній активності, В. у - А-В .100
А
' 2 А 2 бу - ув) «| дев. в
Обчислення об'єднаної невизначеності (Приклад 5)
Невизначеність баА в активності виростання 227Тй після 24 годин, А.
Невизначеність ов в активності виростання 227Тй після 48 годин, В.
Обч об'єднаної невизначеності: лиїсА ов
Приклад 1 - Відділення 225Ас від 22/Тп і 23Ва, застосовуючи твердофазну екстракцію колонами
Одержання зразку. 225Ас г25Дс, який застосовували, постачали з Інституту трансуранових елементів, КагівгиНе,
Септапу. Розчин мав номінальну загальну активність 6 МБк 22Ас в день одержання і активність розводили у 4 моль/л НМОз до активності 3.1 Бк/мкл.
Відому кількість 227Трп і 225Ас додавали до 15 МБк лікарської речовини 23Ва хлориду.
Активність відповідала приблизно встановленим границям 227ТП і 22"Ас в лікарській речовині 223Да хлориду. Специфікація стверджує, що активність 277ТАй повинна бути менше ніж 0.5 95 активності 2292Ва і активність 22"Ас повинна бути менше ніж 0.004 95 223Ва. У таблиці З подані активності 225Ас і 227ТіИ, що застосовували у експериментах.
Таблиця 3.
Активності (Бк) ТА і 225Ас в експерименті | і ІІ.
Експеримент ї 227Тп (кКБю) 66.9ж2.27) 74.6вж2.4) 225 Де (Бк) 497.7523.97 667.8533.47 1) Невизначеність в активності (2 б)
Активності визначали, застосовуючи наступні способи: Лікарську речовину Ва хлориду переносили у дві 20 мл віали (кожну з активністю МБк) і вимірювали у калібраторі доз у налаштуваннях за шкалою 262. Вимірювали у-промені розчинів 225Ас і 22/Ти детектором НРСОє у точно установленому положенні вимірювального пристрою 5 см і 20 см, відповідно. Для визначення площі у-піків в спектрі енергії, застосовували програмне забезпечення ОВТЕС
Саттамівіоп. Дані енергії і квантового виходу взяли з ЕмаЇнаїєд Мисієаг Оаїа Ріє (ЕМ5ОЕ - доступний з пир/Ллимли.ппас.рпі.дом/пидаї2/ - 21 дипе 2013). Найбільш широкі у-лінії, подані в
Таблиці 4, застосовують для обчислення активності.
Таблиця 4.
Енергії у-променів і ймовірності випромінювання (відсоток), що застосовуються для визначення активностей радіонуклідів. Дані взяті з ЕМЗОБЕ.
Виробництво 225Ас базується на 229ТА генераторі, з якого 225Ас елюють. В Таблиці 4 видно у- лінії з 229ТН, які застосували для обчислення активності. Не знайшли у зразку жодних слідів 229ТН.
Одержання і порядок відновлення колон з ОТЕМА і ОСА Екстракційно-хроматографічні смоли, так саме, як і матеріал перед фільтром упакували у 2 мл одноразові полістирольні безнапірні колони (одержані від Різпег осієпійіс). Виконали наступні етапи: "- Зважити приблизно 100 мг смоли ОТЕМА і 50 мг смоли ОСА. " Перенести смолу у дві 20 мл пластикові віали і додати приблизно З мл 4 моль/л НМОз до кожної. Збовтати, щоб перемішати. " Перед пакуванням двох колон, перенести фільтр у колони.
Проштовхнути фільтр вниз до основи колон. " Перенести розчин в резервуар. Помістити фільтр зверху смоли ОТЕМА і смоли ОСА. "- Проштовхнути фільтрі смолу вниз. " Злити кислоту над верхнім фільтром. Додати 2-3 мл 4 моль/л НМОз. Злити кислоту знову. " Видалити нижню пробку з колон. " Додати 2-3 мл 4 моль/л НМО»з. Дати можливість стекти. Процедура двохколонного відділення " Помістити одну колону зі смолою ОТЕМА і одну колону зі смолою ОСА в корпус для колон серіями, тобто розчини з колони зі смолою ОТЕМА (зверху) витікатимуть в колону зі смолою ра (знизу) (див. Фігура 1). " Базуючись на концентрації радіоактивності лікарської речовини 2З3Ва хлориду, МБк/мл, відміряти піпеткою точно об'єм, який відповідає 15 МБк в 20 мл віали. Додати однакову кількість 8 моль/л НМОз. " Відомі активності 227ТА і 225Ас додали до розчину 223Ва-хлориду, відповідно Таблиці 3.
"- Застосувати пластикову піпетку, щоб перенести зразок на верх колони з ОТЕМА. 225Ас і 223Да елююватимуть з колони з ОТЕМА в колону з ОСА, в той час, як 2?7ТН абсорбуватиметься у колоні з ОТЕМА. " Промити колони 5 мл 4 моль/л НМОз. " Від'єднати колону з ОТЕМА від колони з ОСА. " Перенести 5 мл 4 моль/л НМОз на верх колони з ОСА. 223На елююватиме з колони в той час, як 27"Ас залишатиметься зафіксованим у колоні з ОСА. " Елюювати колону з ОСА 5 мл 0.05 моль/л НМОз. Це видалятиме 22"Ас з колони.
Варто прийняти до уваги, що в серійному аналізі (відділення 22"Ас, 227Тп і 23Ва) не виконували жодного додавання 227ТИ і 225Ас до розчину 2ЗНа-хлориду, розчин переносили прямо у колону з ОТЕМА.
Проводили два експерименти відділення з 225Ас. Після завершення відділення, колони і для елюатів підраховували імпульси в день після відділення детектором НРОє. 225Ас не має підходящих у-променів і, тому, він кількісно визначається через його дочірній 2'ЗВі. 225ДАс знаходиться у віковій рівновазі з його дочірніми ядрами після 24 годин. 225Ас ідентифікували через вимірювання дочірніх "Рг і 23Ві. Спектр високоочищеного елюату 22зАс показаний на
Фігурі 4. Енергії і інтенсивності у-променів, які застосовують для ідентифікації і кількісного аналізу 225Ас і 227ТН, представлені в Таблиці 4. Відсоток вилучення для 2Ас, отриманого з експериментів І і Її становив 97 95 і 86 95 відповідно. Результати повідомлені у Таблиці 5. Ці результати показують, що екстракція смолами ОТЕМА і ОСА дає ефективне, відтворюване, надійне і швидке відділення 225Ас від 227ТН і 229пва. Смола ОСА показує сильне утримування 225Ас в нітратній кислоті і ефективне виштовхування 225Ас у розведеній нітратній кислоті. Як видно з
Таблиці 5, проникнення ("вилучення" в Таблиці 5) 227ТН їі 2з3Ва у кінцевий елюат становить менше ніж 2-10 і 8-107, відповідно. Крім того, тільки сліди початкових кількостей 2Ва і 227Тн виявляють в елюатах. Це показує, що процедура відділення 225Ас від 227ТН і 223Ва колоною з
ТЕМА і ОСА є високо ефективною. Таким чином, спосіб демонструє, що відділення 22"Ас, 227ТН і 223ва також буде. Невизначеність в активності (2 0). Активності, додані на початку експерименту, видно в Таблиці 3.
Таблиця 5.
Активність (Бк) 225Ас, 227ТН і 223ДВа на колоні з ОТЕМА і ОСА після відділення і в елюаті, отриманому спектрометрією у-променів. 71111117 Експеримент! | | Експеримент! 5 ррчяррв (Бю 777. (БЮ | (БЮ | 77771 БЮ | б6БЮ 21111111 4230 жн16 | 216 нн ши шини ШЕ теля По ПО 11111111 злакові | ват 1 мінімальна визначувана кількість (МОА) 2 В Експерименті Ії, збирали і підраховували імпульси трьох фракцій 1.7 мл елюату
Зо
Приклад 2 - Тестування надійності способу
Надійність способу тестували застосовуючи нові партії (новий номер партії) смоли ОТЕМА і рад. Надійність аналітичної процедури є мірою її здатності залишитися незачепленою маленькими варіаціями параметрів способу і забезпечує ознаку її достовірності протягом нормального застосування.
В цілому три експерименти (І, ПІ ї ПІ) проводили з лікарською речовиною 22Ва хлориду 15
МБк, міченого відомою активністю 225Ас. Активність 225Ас показана в Таблиці 6. Додатково, додавали приблизно 75 кБк 22". Відділення здійснювали відповідно до процедури поданої в
Прикладі 1.
Відсоток вилучення 225Ас, отриманого після елюювання 5 мл 0.05 моль/л НМОз становив 68, 81 ї 77 95. Отримані вилучення були нижчими ніж для партій ОТЕМА ії ОСА, застосованих у
Прикладі 1. Тому вирішили збільшити об'єм елюювання (додатково до вже доданих 5 мл) додаванням 2 рази об'єму 2.5 мл 0.05 моль/л НМОз. Результати представлені в Таблиці 6.
Відсоток вилучення 225Ас зріс до 81, 85 і 84 95 і це співставляється з попередньо отриманими результатами. Це показує, що спосіб є надійним відносно нових партій (новий номер) смол.
Однак, об'єм елюювання може вимагати корекції, щоб отримати задовільні вилучення (» 70 95).
Таблиця 6.
Виміряна 225Ас активність (Бк). Тестування надійності способу застосуванням нових партій смол ОТЕМА і ОСА. Невизначеність в активності (2 б). 11111111 | Експерименті | Експеримент! | Експеримент!
Приклад З - Тестування діапазону способу
Аналітичні способи розвинуті фармацевтичною компанією повинні бути валідними. Спосіб може бути валідним в діапазоні від границі звітності до, щонайменше, 120 95 встановленої границі. В попередніх експериментах, кількість 222Ас, була додана відповідно встановленій границі. Оскільки встановлена границя становить 0.004 95 відносно 223Ва, приблизно 600 Бк 225Ас було додано 15 МБк 223Ва. Мета Прикладу З була в тому, щоб додати нижчу і вищу активності 225Ас. Причина була в тому, щоб перекрити діапазон кількостей 2""Ас, який буде застосовано протягом валідації. Провели три експерименти з різними кількостями 225Ас.
Результати
Відсотки вилучення 225Ас, отриманого після елюювання 10 мл 0.05 моль/л НМОз становили 91, 74 і 92 95. Результати представлені в Таблиця 7. Тут показано, що вилучення є прийнятним (» 70 Фо) від 46 до 172 95 встановленої границі.
Таблиця 7.
Виміряна активність 22Ас (Бк). Три експерименти з активністю 225 Ас охоплюючи діапазон від 46-172 95 встановленої границі 22"Ас. Невизначеності подані як 2 б. 11111111 | Експеримент! | Експеримент! | Експеримент
Приклад 4 - Визначення умов підрахунку імпульсів
Відділення 227Ас, 227ТН і 223дфа здійснювали колонами з ОТЕМА і ОСА, як описано в Прикладі 1, з тією різницею, що зразок 534 ж 21 Бк (20) 22"Ас додавали до колони замість 225Ас мітки і додаткового "ТП. Перед відділенням, для зразку підрахували імпульси детектором НРає і кількісно визначили міа його дочірній 227ТН, оскільки 22"Ас був у рівновазі зі своїми дочірніми ядрами для цього зразка.
Результати гг!Ас елюювали з колони з ОСА 0.05 моль/л НМОз і підраховували імпульси у точно
Зо установленому положенні вимірювального пристрою 5 см від поверхні детектора протягом 10000 с, після приблизно 1 і 2 днів. Результати подано в Таблиці 8.
Таблиця 8.
Результати зі спектрометрії у- променів виростання 227ТП з 22"Ас. Невизначеності подано як 2 б. ов (рення енер вет (Бю (Бю Чо
Як видно з Табл., досягнули задовільних невизначеностей підрахунку імпульсів (« 7 Ов, 20) для зразків, з підрахованими імпульсами протягом 10000 с у положенні 5 см від детектора. Не має різниці між обчисленою і виміряною активністю.
Приклад 5 - Валідація способу
Аналітичні способи розвинуті фармацевтичною компанією повинні бути валідними.
Валідація аналітичного способу це процес, щоб довести, що аналітична процедура, що застосовується для окремого тесту підходить для його цільового застосування, тобто, щоб гарантувати достовірність, узгодженість і точність аналітичних даних. Для того, щоб продемонструвати придатність способів винаходу для комерційних застосувань, здійснювали валідацію відповідно ІСН Наптопігей Сшідейпе. Перед формальною валідацією способу, обов'язково створюють протокол з тестовими параметрами, які будуть оцінюватися і відповідні прийнятні критерії.
Визначали валідацію способу в контексті селективності, точності, відтворюваності (збіжність/ усереднена відтворюваність), лінійності, діапазону, границі виявлення (ГВ) і границі кількісного аналізу (ГКА). Надійність способу здійснювали в Прикладі 2 в контексті різних партій смол і, відповідно, не повторювали в цьому Прикладі.
Директива ІСН нічого не говорить про прийнятні критерії для різних параметрів. Однак, точність в контексті вилучення між 80-120 95 і відтворюваність ж 20 96 зазвичай вважаються прийнятними. Це прийнятно для домішок » 0.1 95 активного компонента. Оскільки специфікація для домішок 22"Ас в лікарській речовині 23Ва хлориду встановлена до 0.004 95 відносно Ва, необхідна ширша прийнятність.
Зразки лікарської речовини Ва хлориду були мічений відомими кількостями 22"Ас і 227Тр.
Параметри валідації і відповідні прийнятні критерії валідації способу подані в Таблиці 9.
Таблиця 9.
Параметри валідації і прийнятні критерії радіонуклідів, потенційно присутніх в матриці. збіжність (96 ВСВ) "НП « неприйнятний
Експериментальні параметри
Відповідно ІСН, точність і збіжність може бути оцінена, застосовуючи мінімум 9 визначень за
Зо мінімум З рівнями концентрацій, що покриває вказаний діапазон (наприклад, З концентрації / З повтори). Рекомендований діапазон валідації способу домішок становить від границі звітності до, щонайменше, 120 95 специфікації. Зразки від 60-140 95 встановленої границі одержали відповідно Таблиці 10.
Таблиця 10.
Загальні опис зразків, що застосовується у валідації способу. 223Ва мічений 22"Ас і 22"Тпл. Активність 22"Ас становить від 60-140 95 встановленої границі. 760 Ї777111136071777171717111175 |11171717111151111з 80177111 480771171111111111751Ї111111111511т пи Гл ПО З ТТ НЯ ПОЛО УНН ПОН КУН НИЄ: ТИН
Спосіб обумовлює розмір зразка 15 МБк. Відповідно до специфікацій, кількість 22"Ас і кількість 2/Тп повинна бути меншою ніж 0.004 95 і меншою ніж 0.5 95 відносно активності Ра, відповідно. Оскільки визначений діапазон валідації становить від 60 до 140 95 специфікації, одержували мітки 22"Ас від 360 до 840 Бк. Вміст 22/ТН залишався постійним, тобто 75 кБк (0.5 95 специфікації). Базові розчини 22"Ас і 22/Ти обидва одержали у 4 моль/л НМОз і активності становили приблизно 5 Бк/мкл і 0.5 кБк/мкл, відповідно. Щоб визначити повну активність розчинів мітки 22/"Ас здійснювали підрахунок імпульсів детектором НРІЗе в положенні 5 см протягом 1000 с. Час підрахунку імпульсів вибирали, щоб отримати невизначеність підрахунку імпульсів (1 о) меншу ніж приблизно З 95, яку вважають достатньою. Підрахунок імпульсів для базових розчинів 2/ТН здійснювали в положенні 20 см протягом 300 секунд.
Об'єднали 22Ва з трьох партій лікарської речовини 22РНа хлориду. Визначили забруднення гг'ДАс в об'єднаній партії. Аліквоту 15 МБк відібрали з об'єднаного зразка і проаналізували відповідно способу описаному в Прикладі 1. Це було зроблено, щоб встановити, якщо необхідно здійснити будь-яку корекцію вказаних вище результатів у зв'язку з вторинним забрудненням зразків 22/"Ас. Не знайшли жодних слідів 22"Ас у об'єднаній лікарській речовині 223Ва хлориду.
Відповідно, не здійснювали жодної корекції.
Результати - Селективність
Селективність є здатністю вимірювання, щоб оцінити аналіт без будь-яких впливів від інших компонентів у матриці. Під час аналізу, радіонукліди присутні в лікарській речовині 2з3Ва хлориду будуть відділені від 2?"Ас відповідно способу представленому у Прикладі 1. ВД-розпад гг'Ас не створює випромінювання у-променів, які підходять для у-виявлення. Сліди 2Ва і його дочірніх ядер можуть залишитися у зразку після очищення, і селективність способу демонструють порівнянням енергій у-променів 227Тп з енергіями Ва і його у-випромінюючих дочірніх ядер, 2"Ап, 2" РБ і 2 "Ві, і демонстрацією, що вони чисто відділені і ідентифікуються, у- промінь, що застосовується для кількісного аналізу 227ТН є 236.0 кеВ, який є найбільш широкою у-лінією 27ТН (12.9 б).
Енергії у-променів характерні для 227ТН, 22Ва і дочірніх ядер показано в Таблиці 11. Спектр,
Зо отриманий 24 години після відділення 22"Ас з лікарської речовини 2ЗНа хлориду показано на
Фігурі 5.
Таблиця 11.
Енергії у-променю 22Ка і його дочірніх ядер і 227Тп (Дані взяті з бази даних Емаїчагей Мисієаг бігисіиге Оаїа Рйе (ЕМБОР)) нини ши ни ши СТ и я Я Ох КО 11111116 11111111 зво 11111111 г5вг пи и я Я ПОЛО КО ле 11111111 сввл г11111111111111111зо0о1 г111111111111111130а5 8239 ЇЇ 11111112
Ех Ух ПО ПО ПО НО 1111 недо ТТ: Я ПОЛЯ ПОЛО КО нн и ЕТ я: Я ПОЛЯ ПО ниюнн"н":?ичИ на НУ А нн І І нн и ТК ПОЛЯ ПО нинннннШЕИВ я ЕХ УК ПО ПО
Як видно з Фігури 5, у-промінь, що застосовується для кількісного аналізу 227ТН чітко і помітно відділяється від енергій інших нуклідів. Немає жодних впливів від матриці. Спосіб вважають специфічним і прийнятні вимоги було виконано.
Результати - Точність
Точність способу визначали здійсненням експериментів вилучення на лікарській речовині 223да хлориду міченого п'ятьма рівнями 22"Ас при 6095, 8095, 10095, 120905, і 140 95 встановленої границі 22"Ас. Розчини додатково мітили кількостями 227ТИ відповідними 227ТН встановленої границі. Для 60 95, 100 95 і 140 95 рівнів розчини отримували тричі. Для 80 95 і 120 95 рівня, розчини отримували один раз.
Розчини проаналізували, як описано у Прикладі 1. Кожен розчин виміряли двічі. Перше вимірювання здійснили 24 5 1 години після отримання зразка, друге вимірювання здійснили 48 ж 1 години після отримання зразка.
Точність, як відсоток вилучення визначили застосовуючи виміряний вміст 22"Ас, обчислили, як описано у Рівнядні 4. 0.
Вилучення- і рЯНИМВМІСТ 300
Номінальний вміст (4)
Результати представлені в Таблиці 12.
Таблиця 12.
Результати для точності (як вилучення) способу.
Зразки в діапазоні 60-140 95 встановленої границі для 2""Ас відносно 2Ва.
Рівень | Номінальна |22ТИ після | 27/Тй після| Обчислена Різн. між Вилучення (бе активність 24 год. АВ год. активність | вимірюваннями 1 і (ее 22! Ас |БК|! Бк! Бк! 22! Де |(БКІЕ 2 |Дні во | 323220 | 204327 | 31653.0 | 303440 | 10 | 94.06.55 1110101 322ж22.5 | 10.032.6 | 25.732.9 | 39753.9 | 10 "| 123.238.7 .3590жх23.0 | 16.032.0 | 26.532.3 | 2635430 | 10 | 73.34.68 80 | 460х27,6 | 16.032.5 | 30.532.9 | 36953.8. | 101 | 80.3:34.9 591319 | 240321 | 43.832.9 | 556436 | 097 | 94151 000 527к29.5 | 213.2 | 401341 | 535552 | 097 щ | 101.535.8 вб1і41.3 | 31.03.20 | 56.73.86 | 706448 | 100 | 820340 і | 803жх38.5 | 368346 | 61.0345 | 6б2нві | 100 | 824540
Значення вилучення || (п--11) 92.2
Відносне стандартне відхилення вилучення |95| (п--11) 15.5
Довірчий інтервал (95 Фо) вилучення |(9о| 82.2-102.1 "Невизначеність в активності (2 б). 2Загальна і невизначеність вилучення
Як видно з Таблиці 12, окремо відсоток вилучення і значення (п-11) знаходяться всі в межах прийнятних критеріїв (70-130 95, див. Таблиця 9). Спосіб вважають достатньо точним для визначення вмісту 22"Ас в діапазоні від 60 95 до 140 95 встановленої границі, який відповідає 0.002 95 - 0.006 9» "Ас в лікарській речовині "Ва хлориду під час випуску. Таким чином вимоги виконали.
Невизначеності у вилученні знаходилися в діапазоні від 4-8.7 95, відповідно 20 у статистиці підрахунку імпульсів, і це була найнижча активність, яка викликала найбільші невизначеності.
Внеском у невизначеності стала невизначеність у відміченому значені. Це не важливо для аналізів "нормальних" зразків лікарської речовини На хлориду і відповідно дійсні невизначеності нижчі.
Результати - Відтворюваність
Збіжність способу визначали обчисленням відносного стандартного відхилення (ВСВ) для трьох повторів 22"Ас в лікарській речовині 223Ва хлориду при трьох різних рівнях, при 60 95 (відповідає 0.002 95 22"Ас), 100 95 (0.004 95 227Ас), і 140 95 (0.006 95 22"Ас) встановленої границі.
Для кожного рівня, розчини отримували в трьох екземплярах і аналізували як описано в
Прикладі 1. Результати представлено в Таблиці 13.
Як видно з Таблиці 13, значення відносних стандартних відхилень становили «х 30 95 для всіх трьох рівнів. Спосіб вважають досить відтворюваним і прийнятну вимогу виконали (див.
Таблиця 9).
Таблиця 13.
Результати відтворюваності способу во 17777717171717171111794077777771717171171111111111111966811111117111111111125811 нишшшшнИ:жинишинининшнн шини яв ви нео І ГЕ Я ПО КОХ в
Свят
Результати - Усереднена відтворюваність
Усереднена відтворюваність виражає варіації в межах лабораторії в контексті, наприклад, різних днів, різних аналітів і різного обладнання. Усереднену відтворюваність визначали у випадку в контексті різних днів. Відділення здійснювали у чотири різних дні і результати подані в
Таблиці 14.
Таблиця 14.
Усереднена відтворюваність. 1 94.0 1 123.2 2 73.3
З 107.0
З 94.1
З 101.5 4 84.7 4 82.0 4 82.4
Значення вилучення || (п-:9) 93.6 вВСВ (Осі (п-:9) 16.3
Як видно з Таблиці 14, значення відносного стандартного відхилення становило х 30 95 для всіх чотирьох днів. Дані показали, що результати різних днів відповідні і що, таким чином прийнятну вимогу виконали.
Результати - Лінійність
Лінійність є здатністю генерувати відповідь, яка прямо пропорційна концентрації аналізу в зразку. Щоб продемонструвати лінійність способу, застосовували зразок з активністю 22"Ас 359 ж 23 Бк. Зразок відділяли відповідно процедурі, описаній в Прикладі 1. Виростання 227ТП з 22"Ас вимірювали 6 разів за період від 1 до 6 днів після відділення. Відповідну теоретичну активність обчислювали застосовуючи Рівняння 1. Результати представлені в Таблиці 15 і графік сигналів показано на Фігурі 6.
Таблиця 15.
Результати лінійності способу 1.0 13.2 з 0.8 16.9 з 2.0 2.0 25.8 з 1.6 26.5 2.3 24 30.2 з 2.0 30.5 2.4
ЗА 391 2.5 43.7 1.5 4.3 53.0 5 3.4 48.0 з 3.0 5.9 70.6 - 4.5 67.0 - 3.5
Лінійна регресія
Відхилення 0.8629
Точка перетину ІБкі 5.4606
Коефіцієнт кореляції (г) 0.9797
Лінійність кривої вимірювали з активностями 227ТИ, що знаходяться в діапазоні від 17-67 Бк.
Цей діапазон покриває активності 227ТИ, які вимірювали при розпаді 2-"Ас в специфікаційних рівнях 78-156 95 (100 9о дає активність 21.9 Бк після 24 годин і 42.9 Бк після 48 годин, див.
Таблиця 1). Виміряна активність 2-7Тй відображається на графіку як функція теоретичної активності 227Тп. Коефіцієнт кореляції, визначили, був г - 0.98 і це значно вище прийнятних критеріїв (2 0.95). Спосіб дає лінійну відповідь і вимогу виконали (див. Таблиця 9).
Результати - Діапазон
Визначили валідацію способу в окремому діапазоні вмісту 22"Ас від 0.002 95 до 0.006 95 відносно 223Ва відповідно до активності (Бк). Лінійність, точність, і відтворюваність способу продемонстрували в діапазон кількостей Ас перерахованих в Таблиці 16.
Таблиця 16.
Тестовий діапазон для лінійності, точності, і відтворюваності способу 0.003 96 - 0.006 бе 0.002 95 - 0.006 бе 0.002 95, 0.004 95, і 0.006 95
Результати - Границя кількісного аналізу і границя виявлення
Частина формальної валідації способу потрібна, щоб визначити границю виявлення (ГВ) і границю кількісного аналізу (ГКА). Границя вимірювання параметрів контрольного зразка (ГВПКЗ) є найвищою помітною концентрацією аналіту, яка, як очікують, буде знайдена, коли тестують повтори контрольного зразка без аналіту. ГВ означає найнижчу концентрацію аналізу, ймовірно, щоб бути точно відмінною від ГВПКЗ і при якій виявлення є можливим. ГКА означає найнижчу кількість, яку можна кількісно визначити з достатньо хорошою (і попередньо вибраною) точністю і відтворюваністю. у-Максимум, 236 кеВ, який є найбільш широким максимумом 2-/ТН, застосовують для кількісного аналізу виростання 227ТН з 22"Ас. ГВ і ГКА визначали як описано, застосовуючи рівняння: 1 по гв-2.71-3.29(8(1----)2 в в) пВ 5
ГКА - 50(1--(14--- 42 п вт ) (6)
Де п - Кількість каналів область максимуму т - Кількість каналів, що застосовуються для фонової оцінки
В - Поправка на фон
Обчислені ГВ і ГКА з рівняння 5 і б подають у імпульсах і відповідну активність (Бк) обчислюють Здртосовуючи наступне рівняння:
Ав---- єв У (7)
Ак: Активність нукліду в Бк відносно у-максимуму енергії Е
Ме: загальна площа максимуму для у-максимум при нергії Е (імпульси)
Єє: ефективність детектору при енергії Е у: ймовірність випромінювання
І: час підрахунку імпульсів
ГВ обчислювали, щоб становило 1.8 Бк. Це відповідає 8 95 встановленої границі, оскільки виростання після 24 годин зі 100 95 специфікації (600 Бк) відповідає 22 Бк. Спосіб підходящий, щоб виявляти 0.000395 (ГВ) вміст 22"Ас. ГКА обчислювали 7 Бк 22/ТИ, це відповідає 32 95 встановленої границі. Спосіб підходящий, щоб кількісно визначити 0013 95 (ГКА) вміст 227Ас.
Короткий опис результатів валідації поданий в Таблиці 17. Точність і відтворюваність оцінювали на розчинах зразку лікарської речовини міченого 227"Ас з активністю в межах від 60 до 140 95 встановленої границі. 100 95 встановлених границь відповідає 0.004 95 22"Ас відносно 2г23Да.
Таблиця 17.
Підсумок результатів валідації . - Зразки (95 Критерії
Параметри валідації специфікації) прийнятності Результати
Точність як 9о вилучення Мічені зразки від 60- Й о о (середнє, п--11) 140 97 70-130 96 92.2 90
Коефіцієнт кореляції, г Зразки від 78-156 95 збіжність |--90 25 специфікації (п-3) Мічені зразки (60 95 25.9 925 о ВС) (700 5 специфікації (пе3). | Мічені зразки (100 Зь 140 Зеспецифікації (п-3) | Мічені зразки (140 95
ГКА (Бю)
ГВ (Бю
Як видно з Таблиці 17, ГВ рівна 2 Бк і ГКА рівна 7 Бк. Це відповідає приблизно 8 95 і 32 95 встановленої границі, відповідно. Дослідження специфічності показує, що енергія у-промінів для кількісного аналізу 227ТА з 22"Ас чітко відділяється від енергій у-променів, що заважають. Немає жодних впливів матриці.
Всі параметри валідації відповідають попередньо вказаним прийнятним критеріям. Спосіб вважають підходящим для його цільового застосування.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Спосіб кількісного аналізу 22"Ас в композиції 22Ка, причому вказаний спосіб включає: (ЇЇ) пропускання вказаної композиції 223р2а через першу колону А твердофазної екстракції, де вказана колона містить специфічну до торію смолу, (ІІ) пропускання елюату колони А через другу колону В твердофазної екстракції, де вказана колона містить специфічну до актинію смолу, (ІП) вилучення 22"Ас, абсорбованого на смолі в колоні В, і визначення його кількості за допомогою у-спектрометрії міа виростання і виявлення дочірнього 227ТН.2. Спосіб за п. 1, де смола, специфічна до торію, містить фосфонатний екстрагент, переважно алкілфосфонатний екстрагент.З. Спосіб за п. 1 або п. 2, де смола, специфічна до торію, містить діалкілалкілфосфонатний екстрагент Формули І: (в)Й. о-я Кк ' ;() де кожний з Кі-Аз означають незалежно Сз-Свалкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, переважно дипентиллентилфосфонатний екстрагент.4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де смола, специфічна до актинію, містить диглікольамідний екстрагент.5. Спосіб за будь-яким 3 пп. 1-4, де смола, специфічна до актинію, містить тетраалкілдиглікольамідний екстрагент Формули ІІ: (в) (в) Ку Же Д Аз р; М 25 М (І) де Кі-Ва. незалежно означають Сз-Сігалкільні групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, переважно М,М,М',М'-тетра-н-октилдиглікольамідний (ОСА) екстрагент.6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де колона А і колона В розташовані послідовно.7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де елюент, що застосовують в обох колонах А і В, містить водний розчин нітратної кислоти.8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, де вилучення 2""Ас на етапі (ІІ) досягають промиванням колони В водним розчином кислоти.9. Спосіб за п. 8, де об'єм промивання водним розчином кислоти є 16-400-кратний об'єм колони, переважно 40-200-кратний.10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, причому вказаний спосіб включає: (І) встановлення першої колони А твердофазної екстракції, що містить смолу, специфічну до торію, наприклад смолу дипентиллентилфосфонату ОТЕМА, і другу колону В твердофазної екстракції, що містить смолу, специфічну до актинію, наприклад смолу М,М,М',М'-тетра-н- октилдиглікольаміду ОСА, послідовно, де переважно вихід колони А з'єднаний з входом колони В, (І) додавання об'єму композиції 223Ка, що відповідає відомій активності, наприклад 15 МБк 223Ка, до еквівалентного об'єму нітратної кислоти, переважно нітратної кислоти з концентрацією 8 моль/л, (ПП) перенесення зразка з етапу (ІІ) до входу колони А, (ІМ) пропускання вказаного зразка через обидві колони А і В, (М) промивання обох колон 20-100-кратним загальним об'ємом двох колон, наприклад 5-10 мл, нітратної кислоти, переважно нітратної кислоти з концентрацією 4 моль/л, (МІ) від'єднання колони А від колони В, (МІ) промивання колони В 40-200-кратним її об'ємом, наприклад 5-10 мл, нітратної кислоти, переважно нітратної кислоти з концентрацією 4 моль/л, (МІ) промивання колони В 40-200-кратним її об'ємом, наприклад 5-10 мл, нітратної кислоти при концентрації, меншій, ніж та, яку застосовували в етапі (МІ), такої як нітратна кислота з концентрацією 0,05 моль/л, (ІХ) визначення кількості 2""Ас, що присутня в елюаті з колони В, отриманому в етапі (МІ), за допомогою у-спектрометрії міа виростання і виявлення дочірнього 227Тр.: . : а Н : щі зда | ; Ав ч ї В зв ч Щі ро а Стабіл,; ЇХ 24 хв М.вжхв. 2о7р | тр4.7 ха Зб.тха Фігура і. Схемарозпалу "Ас до стабільного "РЬ. Гілки з Ямовірністю менш ніж 255 опущено;тт са тя в ! «мимо; Трромиваняз 4 М НМО» тот і | т ШІТЕМАХ Етеювкннх 005 М НМ БА щ ша І М НМО . Є ше в 005М НО; . ШИ А Щ т 7 || . І шу спектрометрія й «рБідкнна сцинткляційна детекція |. Фігура 2 Блок-схема способу для відділення актинію, торію і радію ії очищення їз застосуванням способу винаходу - екстракції, показаної, застосовуючи водну НМО певних концентрацій тільки з метою пракладу: юЮд І вені ея йІз.4.9 хв тв таро тд Що а | а Стабів М рай За ме І еру моді йВ. В п8253: 45,59 хв Фігура 3. Схема розналу "Ав і лочірніх раніонуклінів до стабільного "Ді,500 оте, с -І зрвіа40 кеВ чвоо тпрр218 кеВ ! ж : ! г : - з чо еЕ 3 ! ! БОЮ Й . пр ! дооооеваеовеннннх с я 200 кю зда що оо ово Енерян їхев) . - й зані 225 бара: Хід: Фігура 4. НРОЄ у-спектр дочірніх ядер Ас п ргі ВІ гро я 4 200 й й ВІ е"рв з3бкев ! ; а 155 7 Е І Є 5 заз. ке! А зо ТВ 256бкев с зв Е зда З3Вкев "Ав кев (Ор Ма ббокев Бе ЖК я Й Ї Ко й Е іній но). Ла МБ й ; Ї в КИ ВЕН о ої чн НД Лі мана 146 60 йо 200 220 240 БО 8 300 320 ЗАй 350 380. 409 Енергія (Кей Фігура 5. НРОЄ т-опектр виростання Тв з Ас через 24 години після відділення лікарської речовини "Ка-хлоруду йСЯ її 8 в | на р б е Ге ок еЕ У я "ще а 1 Е ю ра ж о в : до Кк В ї ра ї 2 є Е Е о "т і ни ра 70 Зо 50 50 во то 80 Теоретична активність торію (Бк) Фігура 6. Лінійність виміряної кількості ях фувкпія теоретичної кількості 227ув в лікарській речовиві тра хлориду
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB201314718A GB201314718D0 (en) | 2013-08-16 | 2013-08-16 | Quantification method |
| PCT/EP2014/002222 WO2015022074A1 (en) | 2013-08-16 | 2014-08-13 | Method for the quantification of 227ac in 223ra compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120594C2 true UA120594C2 (uk) | 2020-01-10 |
Family
ID=49301831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201602298A UA120594C2 (uk) | 2013-08-16 | 2014-08-13 | СПОСІБ КІЛЬКІСНОГО АНАЛІЗУ <sup>227</sup>Аc В КОМПОЗИЦІЯХ <sup>223</sup>Ra |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9874550B2 (uk) |
| EP (1) | EP3033156A1 (uk) |
| JP (1) | JP6605466B2 (uk) |
| KR (1) | KR102307694B1 (uk) |
| CN (1) | CN105899269B (uk) |
| AU (1) | AU2014308140B2 (uk) |
| BR (1) | BR112016003194B1 (uk) |
| CA (1) | CA2921268A1 (uk) |
| CL (1) | CL2016000351A1 (uk) |
| EA (1) | EA201690402A1 (uk) |
| GB (1) | GB201314718D0 (uk) |
| IL (1) | IL243950B (uk) |
| MX (1) | MX2016002076A (uk) |
| PE (1) | PE20160219A1 (uk) |
| SG (1) | SG11201600904RA (uk) |
| UA (1) | UA120594C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015022074A1 (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3174068B1 (en) * | 2015-11-30 | 2018-06-20 | Orano Med | New method and apparatus for the production of high purity radionuclides |
| EP3682959A1 (en) * | 2019-01-16 | 2020-07-22 | Sck Cen | Purification of actinium |
| CN113066598B (zh) * | 2021-03-25 | 2023-08-08 | 中国科学院近代物理研究所 | 一种从高能质子束辐照232Th靶引起的散裂反应中分离纯化223Ra的方法 |
| CN113311468B (zh) * | 2021-04-12 | 2022-08-16 | 中国辐射防护研究院 | 一种使用uteva树脂分析气溶胶中铀同位素含量的方法 |
| CN114624364B (zh) * | 2022-03-21 | 2024-05-10 | 中国工程物理研究院核物理与化学研究所 | 一种水体中铀钍同步分离及含量测定方法 |
| US20240219592A1 (en) * | 2022-12-29 | 2024-07-04 | BWXT Medical Ltd. | Method for determination of actinium-227 in actinium-225 |
| CN115869658A (zh) * | 2022-12-29 | 2023-03-31 | 中国核动力研究设计院 | 用于制备Ra-223的分离系统及其分离方法、应用和制备方法 |
| CN116594054B (zh) * | 2023-07-18 | 2023-09-26 | 清华大学 | 一种233Pa标准γ源及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5809394A (en) * | 1996-12-13 | 1998-09-15 | Battelle Memorial Institute | Methods of separating short half-life radionuclides from a mixture of radionuclides |
| US5854968A (en) * | 1997-06-09 | 1998-12-29 | Arch Development Corporation | Process and apparatus for the production of BI-213 cations |
| US7405320B2 (en) * | 1998-06-22 | 2008-07-29 | Immunomedics, Inc. | Therapeutic and diagnostic conjugates for use with multispecific antibodies |
| NO310544B1 (no) * | 1999-01-04 | 2001-07-23 | Algeta As | Opparbeidelse og anvendelse av radium-223 til fremstilling av preparat samt kit til behandling av kalsifisert vev for palliasjon, benkreft-terapi og/eller overflatebehandling av ben |
| US20040166060A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-08-26 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Liposomal encapsulation of alpha particle emittors and uses thereof |
| NO313180B1 (no) * | 2000-07-04 | 2002-08-26 | Anticancer Therapeutic Inv Sa | Bensökende alfapartikkel emitterende radiofarmasöytika |
| JP4495453B2 (ja) * | 2001-06-22 | 2010-07-07 | ピージー リサーチ ファンデーション，インコーポレーテッド | 自動放射性核種分離システム |
| AU2003230886B2 (en) * | 2002-04-12 | 2007-07-05 | Pg Research Foundation, Inc. | Multicolumn selectivity inversion generator for production of ultrapure radionuclides |
| US7087206B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-08 | Pg Research Foundation | Multicolumn selectivity inversion generator for production of high purity actinium for use in therapeutic nuclear medicine |
| US7157022B2 (en) * | 2002-09-30 | 2007-01-02 | .Pg Research Foundation, Inc. | Multivalent metal ion extraction using diglycolamide-coated particles |
| US7157061B2 (en) * | 2004-09-24 | 2007-01-02 | Battelle Energy Alliance, Llc | Process for radioisotope recovery and system for implementing same |
| GB2436508C (en) * | 2005-01-14 | 2011-01-26 | Europ Organisation For Nuclear Res Cern | Method for production of radioisotope preparationsand their use in life science, research, medical application and industry. |
| DE102006008023B4 (de) * | 2006-02-21 | 2008-05-29 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren zum Reinigen von 225Ac aus bestrahlten 226Ra-Targets |
| GB201007353D0 (en) * | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Algeta Asa | Method |
| GB201007354D0 (en) * | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Algeta Asa | Method |
-
2013
- 2013-08-16 GB GB201314718A patent/GB201314718D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-08-13 MX MX2016002076A patent/MX2016002076A/es unknown
- 2014-08-13 WO PCT/EP2014/002222 patent/WO2015022074A1/en active Application Filing
- 2014-08-13 US US14/912,312 patent/US9874550B2/en active Active
- 2014-08-13 EA EA201690402A patent/EA201690402A1/ru unknown
- 2014-08-13 JP JP2016533836A patent/JP6605466B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-08-13 AU AU2014308140A patent/AU2014308140B2/en not_active Ceased
- 2014-08-13 UA UAA201602298A patent/UA120594C2/uk unknown
- 2014-08-13 EP EP14752275.9A patent/EP3033156A1/en not_active Withdrawn
- 2014-08-13 SG SG11201600904RA patent/SG11201600904RA/en unknown
- 2014-08-13 CN CN201480056997.0A patent/CN105899269B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-08-13 KR KR1020167006524A patent/KR102307694B1/ko active IP Right Grant
- 2014-08-13 PE PE2016000258A patent/PE20160219A1/es unknown
- 2014-08-13 BR BR112016003194-6A patent/BR112016003194B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-08-13 CA CA2921268A patent/CA2921268A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-02-04 IL IL243950A patent/IL243950B/en active IP Right Grant
- 2016-02-16 CL CL2016000351A patent/CL2016000351A1/es unknown
-
2017
- 2017-12-21 US US15/851,666 patent/US20180180585A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3033156A1 (en) | 2016-06-22 |
| CN105899269B (zh) | 2017-12-01 |
| NZ716837A (en) | 2021-08-27 |
| KR102307694B1 (ko) | 2021-10-06 |
| CA2921268A1 (en) | 2015-02-19 |
| BR112016003194B1 (pt) | 2021-10-13 |
| MX2016002076A (es) | 2016-08-17 |
| AU2014308140B2 (en) | 2019-10-24 |
| JP2016536593A (ja) | 2016-11-24 |
| EA201690402A1 (ru) | 2016-07-29 |
| SG11201600904RA (en) | 2016-03-30 |
| PE20160219A1 (es) | 2016-05-22 |
| WO2015022074A1 (en) | 2015-02-19 |
| CN105899269A (zh) | 2016-08-24 |
| US20160209387A1 (en) | 2016-07-21 |
| IL243950B (en) | 2021-05-31 |
| AU2014308140A1 (en) | 2016-03-03 |
| JP6605466B2 (ja) | 2019-11-13 |
| US9874550B2 (en) | 2018-01-23 |
| US20180180585A1 (en) | 2018-06-28 |
| BR112016003194A2 (pt) | 2020-03-10 |
| GB201314718D0 (en) | 2013-10-02 |
| KR20160043039A (ko) | 2016-04-20 |
| CL2016000351A1 (es) | 2016-10-14 |
| IL243950A0 (en) | 2016-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA120594C2 (uk) | СПОСІБ КІЛЬКІСНОГО АНАЛІЗУ <sup>227</sup>Аc В КОМПОЗИЦІЯХ <sup>223</sup>Ra | |
| Tshibangu et al. | Automated GMP compliant production of [18 F] AlF-NOTA-octreotide | |
| El-Taher | Rare earth elements content in geological samples from eastern desert, Egypt, determined by instrumental neutron activation analysis | |
| Ivanov et al. | Evaluation of the separation and purification of 227Th from its decay progeny by anion exchange and extraction chromatography | |
| Vasile et al. | On the sequential separation and quantification of 237Np, 241Am, thorium, plutonium, and uranium isotopes in environmental and urine samples | |
| Chakravarty et al. | Reactor produced [64 Cu] CuCl 2 as a PET radiopharmaceutical for cancer imaging: From radiochemistry laboratory to nuclear medicine clinic | |
| Chakravarty et al. | Facile radiochemical separation of clinical-grade 90Y from 90Sr by selective precipitation for targeted radionuclide therapy | |
| Günther et al. | A rapid method for determining 89Sr and 90Sr by Cerenkov counting | |
| Ferreira et al. | Standardisation of 90Y and determination of calibration factors for 90Y microspheres (resin) for the NPL secondary ionisation chamber and a Capintec CRC-25R | |
| Szydło et al. | Synthesis, isolation and purification of [11C]-choline | |
| Lappin et al. | Ultra-sensitive detection of radiolabelled drugs and their metabolites using accelerator mass spectrometry | |
| Pawlak et al. | Determination of 90Sr traces in medical 90Y after separation on DGA column | |
| Langton | Development of Quantitative Methods to Study PFAS Using Proton Induced Gamma-Ray Emission | |
| Balieiro et al. | Study of the automated synthesis of the radiopharmaceutical 16α [18F] Fluoro-17β-Estradiol | |
| Conway et al. | In-vitro analysis of the dissolution kinetics and systemic availability of plutonium ingested in the form of ‘hot’particles from the Semipalatinsk NTS | |
| Kraihammer et al. | Improved quality control of [177Lu] Lu-PSMA I&T | |
| Schmidberger et al. | Monitoring the equilibration of 228 Th and decay products over time after extraction from ivory | |
| NZ716837B2 (en) | Method for the quantification of 227ac in 223ra compositions | |
| McEwen | The human ADME study | |
| Szajek et al. | Production and radioassay of Tc-94m for PET studies | |
| Zoriy et al. | Development and validation of a robust analytical method for the determination of 51 Cr in blood samples by liquid scintillation counting (LSC) | |
| Horstmann et al. | Quantification of [99Tc] TcO | |
| Frier | Quality control of radiopharmaceuticals | |
| da Silva et al. | Dose calibrator and gamma counter: comparison of results in MIBI-TEC® biological distribution | |
| Marques et al. | Standardization of P-32 radioactive solution |