TWI824020B - 藉由腫瘤溶解性牛痘病毒與免疫檢查點抑制劑併用之癌症療法以及用於其之醫藥組合物及組合醫藥 - Google Patents

藉由腫瘤溶解性牛痘病毒與免疫檢查點抑制劑併用之癌症療法以及用於其之醫藥組合物及組合醫藥 Download PDF

Info

Publication number
TWI824020B
TWI824020B TW108134685A TW108134685A TWI824020B TW I824020 B TWI824020 B TW I824020B TW 108134685 A TW108134685 A TW 108134685A TW 108134685 A TW108134685 A TW 108134685A TW I824020 B TWI824020 B TW I824020B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
vaccinia virus
cancer
polynucleotide encoding
immune checkpoint
antibodies
Prior art date
Application number
TW108134685A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202027769A (zh
Inventor
中尾慎典
川瀨竜也
Original Assignee
日商安斯泰來製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商安斯泰來製藥股份有限公司 filed Critical 日商安斯泰來製藥股份有限公司
Publication of TW202027769A publication Critical patent/TW202027769A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI824020B publication Critical patent/TWI824020B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
    • A61K35/768—Oncolytic viruses not provided for in groups A61K35/761 - A61K35/766
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2046—IL-7
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/208—IL-12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C07K14/5418—IL-7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C07K14/5434—IL-12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/24011—Poxviridae
    • C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
    • C12N2710/24132—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/24011—Poxviridae
    • C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
    • C12N2710/24141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/24143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本發明提供一種用於治療癌症之基因重組牛痘病毒(尤其是腫瘤溶解性牛痘病毒)與其他癌症療法之併用療法及用於其之醫藥組合物及組合套組。更具體而言，提供一種藉由包含編碼介白素-7(IL-7)之多核苷酸及編碼介白素-12(IL-12)之多核苷酸之牛痘病毒與免疫檢查點抑制劑併用的療法及用於其之醫藥組合物及組合套組。

Description

藉由腫瘤溶解性牛痘病毒與免疫檢查點抑制劑併用之癌症療法以及用於其之醫藥組合物及組合醫藥
本發明係關於一種藉由腫瘤溶解性牛痘病毒與免疫檢查點抑制劑併用之癌症療法以及用於其之醫藥組合物及組合醫藥。
近年來，正開發各種將病毒用於癌症治療之技術，作為用於癌症治療之病毒之一，有牛痘病毒。牛痘病毒已作為於癌細胞中生長而破壞癌細胞之腫瘤溶解性病毒、且作為用以將治療用基因傳遞至癌細胞之載體、或者作為表現癌抗原或免疫調節分子之癌症疫苗，以開發癌症治療法為目的進行了研究(Expert Opinion on Biological Therapy, 2011, Vol.11, p.595-608)。
據報告，包含編碼介白素-7(IL-7)之多核苷酸及編碼介白素-12(IL-12)之多核苷酸此2種多核苷酸之基因重組牛痘病毒、以及包含編碼IL-7之多核苷酸之基因重組牛痘病毒與包含編碼IL-12之多核苷酸之基因重組牛痘病毒此2種基因重組牛痘病毒之混合物對各種人類癌細胞表現出細胞溶解作用，於攜癌人類化小鼠模型中表現出腫瘤消退作用，在同系攜癌小鼠模型中表現出完全緩解，進而誘導獲得性免疫使抗腫瘤效果持續(專利文獻1)。
另一方面，近年來，正進行以癌症微環境中之抗腫瘤免疫控制為原理之癌症免疫療法之臨床研究。為了抑制PD-1(programmed cell death-1，程式性細胞死亡受體-1)與PD-L1(programmed cell death-1 ligand-1，程式性細胞死亡配體-1)之結合，使生物之免疫機制活化，認識到癌細胞非自身細胞從而將其排除，作為抗PD-1抗體之納武單抗及帕博利珠單抗、以及作為抗PD-L1抗體之阿特珠單抗、阿維魯單抗及度伐魯單抗已經作為癌症之治療藥獲得了美國食品醫藥品局(FDA)之認證(非專利文獻1)。又，同樣地為了使生物之免疫系統認識到癌細胞非自身細胞從而將其排除之機制活化，作為抗CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4)抗體之伊匹單抗已經作為癌症之治療藥獲得認證(非專利文獻1)。包含該等免疫檢查點抑制劑之癌症免疫治療藥不僅作為單劑使用，亦與既存之抗癌劑或其他癌症免疫治療藥併用(非專利文獻2)。據報告，存在表現免疫刺激分子之腫瘤溶解性牛痘病毒會因免疫檢查點抑制劑所引起之強免疫應答而於早期被清除的可能性。強免疫應答對以牛痘病毒為媒介之癌症治療法而言可有利或有弊(非專利文獻3)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2017/209053號說明書
[非專利文獻1]Michael A. Postow et al., The New England Journal of Medicine, 2018, Vol.378, p.158-168 [非專利文獻2]Daniel S. Chen and Ira Mellman, Nature, 2017, Vol.541, p.321-330 [非專利文獻3]Yuqiao Shen and John Nemunaitis, Molecular Therapy, 2005, Vol.11, No.2, p.180-195
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種藉由腫瘤溶解性牛痘病毒與免疫檢查點抑制劑併用之癌症療法以及用於其之醫藥組合物及組合醫藥。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人於基因重組牛痘病毒與其他癌症療法之併用用途之開發中發現，驚奇的是，當併用包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸此2種多核苷酸之牛痘病毒與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體及抗CTLA-4抗體)時，表現出優異之抗腫瘤效果，對於未投予牛痘病毒之遠端腫瘤亦表現出優異之完全緩解導入效果(實施例1)，從而完成本發明。
根據本發明，例如提供以下之發明。 [1] 一種醫藥組合物，其係用於治療癌症者，包含牛痘病毒作為有效成分，牛痘病毒係 (1)包含編碼介白素-7(IL-7)之多核苷酸之牛痘病毒及包含編碼介白素-12(IL-12)之多核苷酸之牛痘病毒；或 (2)包含編碼介白素-7(IL-7)之多核苷酸及編碼介白素-12(IL-12)之多核苷酸之牛痘病毒；且 該醫藥組合物與免疫檢查點抑制劑併用。 [2] 如[1]記載之醫藥組合物，其中牛痘病毒係包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒。 [3] 如[1]或[2]記載之醫藥組合物，其中牛痘病毒欠缺牛痘病毒生長因子(VGF)及O1L之功能。 [4] 如[3]記載之醫藥組合物，其中牛痘病毒缺失B5R細胞外區域之SCR(short consensus repeat，短共有重複序列)域。 [5] 如[1]至[4]中任一項記載之醫藥組合物，其中牛痘病毒係LC16mO株牛痘病毒。 [6] 如[1]至[5]中任一項記載之醫藥組合物，其中免疫檢查點抑制劑係選自由抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、及抗CTLA-4抗體所組成之群中之抗體或該等之抗原結合片段。 [7] 如[1]至[6]中任一項記載之醫藥組合物，其中癌症係實體癌。 [8] 如[1]至[7]中任一項記載之醫藥組合物，其中癌症係轉移性之癌症。 [9] 一種組合醫藥，其係用於治療癌症者，包括：含有包含編碼介白素-7(IL-7)之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物、及含有包含編碼介白素-12(IL-12)之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物，且與免疫檢查點抑制劑併用。 [10] 一種組合醫藥，其係用於治療癌症者，包含如[1]至[8]中任一項記載之醫藥組合物或如[9]記載之組合醫藥、及含有免疫檢查點抑制劑之醫藥組合物。 [11] 一種醫藥組合物，其係用於治療癌症者，包含免疫檢查點抑制劑，且與如[1]至[8]中任一項記載之醫藥組合物或如[9]記載之組合醫藥併用。 [12] 一種治療癌症之方法，該方法包括投予免疫檢查點抑制劑及牛痘病毒，該牛痘病毒係 (1)包含編碼介白素-7(IL-7)之多核苷酸之牛痘病毒及包含編碼介白素-12(IL-12)之多核苷酸之牛痘病毒；或 (2)包含編碼介白素-7(IL-7)之多核苷酸及編碼介白素-12(IL-12)之多核苷酸之牛痘病毒。 [13] 一種牛痘病毒，其係用於治療癌症者，該牛痘病毒係 (1)包含編碼介白素-7(IL-7)之多核苷酸之牛痘病毒及包含編碼介白素-12(IL-12)之多核苷酸之牛痘病毒；或 (2)包含編碼介白素-7(IL-7)之多核苷酸及編碼介白素-12(IL-12)之多核苷酸之牛痘病毒；且 與免疫檢查點抑制劑併用。 [14] 一種牛痘病毒之用途，其係用以製造用於治療癌症之醫藥組合物者，該牛痘病毒係 (1)包含編碼介白素-7(IL-7)之多核苷酸之牛痘病毒及包含編碼介白素-12(IL-12)之多核苷酸之牛痘病毒；或 (2)包含編碼介白素-7(IL-7)之多核苷酸及編碼介白素-12(IL-12)之多核苷酸之牛痘病毒；且 該醫藥組合物與免疫檢查點抑制劑併用。
用於治療癌症之腫瘤溶解性牛痘病毒(尤其是包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸此2種多核苷酸之腫瘤溶解性牛痘病毒)藉由與免疫檢查點抑制劑(例如抑制PD-1與PD-L1之結合之抗體、或抗CTLA-4抗體)併用，可使其抗腫瘤效果進一步提昇。
於本說明書中，「對象」意為哺乳動物，尤其是人類。對象可為具有癌症之對象，可為具有癌症之人類，例如可為具有轉移性癌症之人類。對象例如可為具有實體癌、例如轉移性實體癌之對象。
於本說明書中，「併用」意為對同一對象同時或分別投予用於治療之複數種醫藥有效成分。併用包括該複數種醫藥有效成分可包含於同一組合物中，亦可分別包含於不同組合物中。
於本說明書中，「醫藥組合物」意為1個組合物中包含1或複數種醫藥有效成分之組合物。「組合醫藥」意為不同組合物中分別包含複數種醫藥有效成分之各醫藥組合物之組合。
於本說明書中，「治療」係以包括預防及治療之含義使用。
於本說明書中，「免疫檢查點抑制劑」意為解除免疫檢查點分子所引起之免疫細胞活化抑制之藥劑。作為免疫檢查點分子，可列舉PD-1、CTLA-4、TIM-3(T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3)、LAG-3(lymphocyte activation gene 3，淋巴細胞活化基因-3)、TIGIT(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體)、BTLA(B and T lymphocyte associated，B/T淋巴細胞衰減因子)、及VISTA(V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation，含T細胞活化抑制因子之V型免疫球蛋白結構域)等。免疫檢查點抑制劑例如藉由與免疫檢查點分子或其配體結合，抑制免疫抑制訊息，從而可抑制免疫檢查點之功能。例如，藉由抑制PD-1與PD-L1或PD-L2之結合，可抑制PD-1訊息。又，藉由抑制CTLA-4與CD80或CD86之結合，可抑制CTLA-4訊息(Matthieu Collin，Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2016, Vol.26, p.555-564)。
於本說明書中，「抗體」意為免疫球蛋白，指包含以雙硫鍵穩定化之2根重鏈(H鏈)與2根輕鏈(L鏈)之生物分子。重鏈包含重鏈可變區(VH)、重鏈恆定區(CH1、CH2、CH3)、及位於CH1與CH2之間之鉸鏈區，輕鏈包含輕鏈可變區(VL)及輕鏈恆定區(CL)。其中，包含VH及VL之可變區片段(Fv)係直接參與抗原結合，對抗體賦予多樣性之區域。又，將包含鉸鏈區、CH2、CH3之區域稱作Fc區域。
可變區中，直接與抗原接觸之區域變化尤其大，稱為互補決定區(complementarity-determining region：CDR)。CDR以外之變異相對較少之部分稱為架構區(framework region：FR)。於輕鏈與重鏈之可變區分別存在3個CDR，分別自N末端側起依次稱為重鏈CDR1～3及輕鏈CDR1～3。
抗體既可為單株抗體，亦可為多株抗體，於本發明中，較佳為使用單株抗體。抗體可為IgG、IgM、IgA、IgD、或IgE之任一同型抗體。抗體可為使小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、兔、雞等非人類動物免疫而製作者，可為重組抗體，亦可為嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體等。此處，嵌合抗體係指將來自不同物種之抗體之片段連結而成之抗體，人類化抗體係指藉由非人類動物(例如非人類哺乳動物)之抗體之CDR置換各自對應之人類抗體之CDR各者而成之抗體。人類化抗體可CDR來自非人類動物，其以外之抗體部分來自人類。人類抗體亦稱為完全人類抗體，係抗體之各部分全部包含藉由人類抗體基因編碼之胺基酸序列之抗體。於本發明中，作為一實施形態，可使用嵌合抗體，作為另一實施形態，可使用人類化抗體，作為進而另一實施形態，可使用人類抗體(完全人類抗體)。
於本說明書中，「抗原結合片段」意為抗體之可與抗原結合之片段。作為抗原結合片段，具體而言，可列舉包含VL、VH、CL及CH1區之Fab、2個Fab於鉸鏈區藉由雙硫鍵連結而成之F(ab')2、包含VL及VH之Fv、將VL及VH以人工多肽連接子連結而成之單鏈抗體scFv、雙功能抗體、單鏈雙功能抗體(scDb)型、串聯scFv型、及白胺酸拉鏈型等雙特異性抗體、以及VHH抗體等重鏈抗體(MAbs, 2017, Vol.9, No.2, p.182-212)等。
根據本發明，藉由使IL-7及IL-12以可表現之方式搭載於1種或複數種牛痘病毒，並與免疫檢查點抑制劑併用，可期待治療癌症。
以下，對上述發明之各構成要素進行說明。
＜本發明中可使用之牛痘病毒＞ 本發明中可使用之1種或複數種牛痘病毒可包含以下之(1)及(2)： (1)編碼IL-7之多核苷酸；及 (2)編碼IL-12之多核苷酸。 (本說明書中，以下，亦將該牛痘病毒稱為「本發明中使用之牛痘病毒」) 於本發明中，上述(1)及(2)所記載之多核苷酸可包含於1種牛痘病毒中，亦可分別包含於複數種牛痘病毒中。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒及包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒。
於編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸分別包含於複數種牛痘病毒中之情形時，該複數種牛痘病毒可包含於1個醫藥組合物中，亦可為分別包含於不同醫藥組合物中之組合醫藥之形態。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒為包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒，與包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒併用。於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒又為包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒，與包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒併用。
本發明中使用之牛痘病毒係屬於痘病毒科正痘病毒屬之病毒。本發明中使用之牛痘病毒之株並無限定，例如可列舉Lister株、New York City Board of Health(NYBH)株、Wyeth株、哥本哈根株、Western Reserve(WR)株、EM63株、池田株、大連株、天壇株等，Lister株可由美國典型培養物保藏中心獲得(ATCC VR-1549)。進而，作為本發明中使用之牛痘病毒，亦可使用以該等株為來源確立之牛痘病毒株。例如，作為本發明中使用之牛痘病毒，亦可使用由Lister株確立之LC16株、LC16m8株、及LC16mO株。LC16mO株係以Lister株為母株進行低溫繼代，經過LC16株而製成之株。LC16m8株係將LC16mO株進一步進行低溫繼代而製成之株，該株於編碼病毒膜蛋白質之基因B5R基因確認到移碼突變，該蛋白質不再表現及發揮功能，由此實現弱毒化(蛋白質 核酸 酵素，2003, Vol.48, p.1693-1700)。作為Lister株、LC16m8株及LC16mO株之全基因組序列，例如分別已知寄存編號AY678276.1、寄存編號AY678275.1及寄存編號AY678277.1。因此，可藉由公知之同源重組或定點突變導入法，自Lister株製作LC16m8株及LC16mO株。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係LC16mO株牛痘病毒。
作為本發明中使用之牛痘病毒，可使用弱毒化及/或腫瘤選擇性牛痘病毒。於本說明書中，「弱毒化」意為對正常細胞(例如非腫瘤細胞)之毒性(例如細胞溶解性)較低。於本說明書中，「腫瘤選擇性」意為相較正常細胞(例如非腫瘤細胞)，對腫瘤細胞之毒性(例如腫瘤溶解性)較高。作為本發明中使用之牛痘病毒，可使用施加如欠缺特定蛋白質之功能、或抑制特定基因或蛋白質之表現之基因修飾而成的牛痘病毒(Expert Opinion on Biological Therapy, 2011, Vol.11, p.595-608)。例如，為了提高牛痘病毒之腫瘤選擇性，可使用欠缺胸苷激酶(TK)之功能之牛痘病毒(Cancer Gene Therapy, 1999, Vol.6, p.409-422)、欠缺牛痘病毒生長因子(VGF)之功能之牛痘病毒(Cancer Research, 2001, Vol.61, p.8751-8757)、包含修飾TK基因及修飾血球凝集素(HA)基因以及修飾F3基因或中斷之F3基因座之牛痘病毒(國際公開第2005/047458號)、欠缺VGF及O1L之功能之牛痘病毒(國際公開第2015/076422號)、將於癌細胞中表現降低之微RNA之靶序列插入至B5R基因之3'非轉譯區而成之牛痘病毒(國際公開第2011/125469號)、欠缺VGF及TK之功能之牛痘病毒(Cancer Research, 2001, Vol.61, p.8751-8757)、欠缺TK及HA以及F14.5L之功能之牛痘病毒(Cancer Research, 2007, Vol.67, p.10038-10046)、欠缺TK及B18R之功能之牛痘病毒(PLoS Medicine, 2007, Vol.4, p.e353)、欠缺TK及核糖核苷酸還原酶之功能之牛痘病毒(PLoS Pathogens, 2010, Vol.6, p.e1000984)、欠缺SPI-1及SPI-2之功能之牛痘病毒(Cancer Research, 2005, Vol.65, p.9991-9998)、欠缺SPI-1、SPI-2及TK之功能之牛痘病毒(Gene Therapy, 2007, Vol.14, p.638-647)、或於E3L及K3L區具有變異之牛痘病毒(國際公開第2005/007824號)。又，可使用欠缺O1L之功能之牛痘病毒(Journal of Virology, 2012, Vol.86, p.2323-2336)。又，期待於生物體內減弱因抗牛痘病毒抗體之中和效果而排除病毒，可使用欠缺B5R之細胞外區域之牛痘病毒(Virology, 2004, Vol.325, p.425-431)或欠缺A34R區域之牛痘病毒(Molecular Therapy, 2013, Vol.21, p.1024-1033)。又，期待牛痘病毒所產生之免疫細胞活化作用，可使用欠缺介白素-1b(IL-1b)受體之牛痘病毒(國際公開第2005/030971號)。該等外來基因之插入或基因之缺失、變異例如可藉由公知之同源重組或定點突變導入法進行。又，於本發明中，作為牛痘病毒，可使用具有該等基因修飾之組合之牛痘病毒。於本說明書中，「欠缺」意為由該用語所特定之基因區域不具有功能，以包括由該用語所特定之基因區域缺失之含義使用。例如，「欠缺」可於由特定基因區域構成之區域產生缺失，亦可於包含特定基因區域在內之周邊之基因區域產生缺失。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒欠缺VGF之功能。於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒欠缺O1L之功能。於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒欠缺VGF及O1L之功能。可基於國際公開第2015/076422號所記載之方法，使牛痘病毒欠缺VGF及/或O1L之功能。
VGF係與上皮生長因子(EGF)具有較高之胺基酸序列同源性之蛋白質，與EGF同樣結合於上皮生長因子受體，引起Ras、Raf、促分裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)/細胞外訊息調節激酶(the extracellular signal-regulated kinase，ERK)激酶(MAPK/ERK激酶，MEK)、以及與ERK連續之訊息級聯之活化，促進細胞分裂。
O1L維持ERK之活化，與VGF共同有助於細胞之分裂。
牛痘病毒之VGF及/或O1L之功能之欠缺係指編碼VGF之基因及/或編碼O1L之基因不表現，或即便表現，其表現蛋白質亦不保持VGF及/或O1L之正常功能。要使牛痘病毒之VGF及/或O1L之功能欠缺，使編碼VGF之基因及/或編碼O1L之基因之全部或一部分缺失即可。又，亦可藉由鹼基之置換、缺失、插入或附加使基因變異，使正常之VGF及/或O1L無法表現。又，亦可於編碼VGF之基因及/或編碼O1L之基因中插入外來基因。於本發明中，於藉由基因之置換、缺失、插入或附加等變異使正常之基因產物不表現之情形時，稱為基因欠缺。
本發明中使用之牛痘病毒是否欠缺VGF及/或O1L之功能可使用公知之方法進行判斷。例如，可藉由進行VGF及/或O1L之功能評價、利用使用針對VGF之抗體或針對O1L之抗體的免疫化學方法確認VGF或O1L之存在、或利用聚合酶鏈反應(PCR)確定編碼VGF之基因或編碼O1L之基因之存在來進行判斷(Cancer Research, 2001, Vol.61, p.8751-8757)。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒為欠缺VGF及O1L之功能之LC16mO株牛痘病毒。
B5R(寄存編號AAA48316.1)係存在於牛痘病毒之包膜之1型膜蛋白質，發揮當病毒向鄰接之細胞或宿主體內之其他部位感染及傳播時提高感染效率之作用。於B5R之細胞外區域存在4個稱為SCR(short consensus repeat，短共有重複序列)域之結構(Journal of Virology, 1998, Vol.72, p.294-302)。於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒缺失B5R之細胞外區域之SCR域。
牛痘病毒之B5R細胞外區域之SCR域之缺失包含B5R細胞外區域之4個SCR域之一部分或全體缺失，指編碼B5R細胞外區域內之4個SCR域之一部分或全體之基因區域不表現，或表現之B5R蛋白不保持細胞外區域之4個SCR域之一部分或全體。於一實施形態中，於本發明中使用之牛痘病毒中，B5R缺失所有4個SCR域。於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒中缺失之4個SCR域係上述寄存編號AAA48316.1之胺基酸序列中第22號胺基酸至第237號胺基酸所對應的B5R細胞外區域內之區域。
本發明中使用之牛痘病毒是否缺失B5R細胞外區域之SCR域可藉由公知之方法進行判斷。例如，可藉由以下方式進行判斷：藉由使用針對SCR域之抗體之免疫化學方法確認SCR域之存在；或藉由PCR確定編碼SCR域之基因之存在或尺寸。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係欠缺VGF及O1L之功能，且缺失B5R細胞外區域之SCR域的牛痘病毒。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係欠缺VGF及O1L之功能，且缺失B5R細胞外區域之SCR域的LC16mO株牛痘病毒。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸，欠缺VGF及O1L之功能的牛痘病毒。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸，欠缺VGF及O1L之功能的LC16mO株牛痘病毒。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸，欠缺VGF及O1L之功能，且缺失B5R細胞外區域之SCR域的牛痘病毒。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸，欠缺VGF及O1L之功能，且缺失B5R細胞外區域之SCR域的LC16mO株牛痘病毒。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係包含編碼IL-7之多核苷酸，欠缺VGF及O1L之功能的牛痘病毒，與包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒併用。於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係包含編碼IL-12之多核苷酸，欠缺VGF及O1L之功能的牛痘病毒，與包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒併用。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係包含編碼IL-7之多核苷酸，欠缺VGF及O1L之功能的LC16mO株牛痘病毒，與包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒併用。於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係包含編碼IL-12之多核苷酸，欠缺VGF及O1L之功能的LC16mO株牛痘病毒，與包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒併用。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係包含編碼IL-7之多核苷酸，欠缺VGF及O1L之功能，且缺失B5R細胞外區域之SCR域的牛痘病毒，與包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒併用。於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係包含編碼IL-12之多核苷酸，欠缺VGF及O1L之功能，且缺失B5R細胞外區域之SCR域的牛痘病毒，與包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒併用。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係包含編碼IL-7之多核苷酸，欠缺VGF及O1L之功能，且缺失B5R細胞外區域之SCR域的LC16mO株牛痘病毒，與包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒併用。於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒係包含編碼IL-12之多核苷酸，欠缺VGF及O1L之功能，且缺失B5R細胞外區域之SCR域的LC16mO株牛痘病毒，與包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒併用。
IL-7係對IL-7受體發揮作為促效劑之功能之分泌性蛋白質。據報告，IL-7有助於T細胞或B細胞等之生存、生長及分化(Current Drug Targets, 2006, Vol.7, p.1571-1582)。於本發明中，IL-7包含天然存在之IL-7及具有其功能之改型體。於一實施形態中，IL-7為人類IL-7。於本發明中，人類IL-7包含天然存在之人類IL-7及具有其功能之改型體。於一實施形態中，人類IL-7選自由以下(1)～(3)所組成之群： (1)包含寄存編號NP_000871.1所示之胺基酸序列，且具有人類IL-7之功能的多肽； (2)包含寄存編號NP_000871.1所示之胺基酸序列中缺失、置換、插入、及/或附加1～10個胺基酸而成之胺基酸序列，且具有人類IL-7之功能的多肽；以及 (3)包含與寄存編號NP_000871.1所示之胺基酸序列之同一性為90%以上之胺基酸序列，且具有人類IL-7之功能的多肽。 此處，人類IL-7之功能係指對於各種人類免疫細胞之生存、生長及分化作用。
於一實施形態中，本發明中使用之人類IL-7係包含寄存編號NP_000871.1所示之胺基酸序列的多肽。
IL-12係IL-12次單元p40與IL-12次單元α之異二聚體。據報告，IL-12具有活化及分化誘導T細胞及NK細胞之功能(Cancer Immunology Immunotherapy, 2014, Vol.63, p.419-435)。於本發明中，IL-12包含天然存在之IL-12及具有其功能之改型體。於一實施形態中，IL-12為人類IL-12。於本發明中，人類IL-12包含天然存在之人類IL-12及具有其功能之改型體。於一實施形態中，人類IL-12作為人類IL-12次單元p40與人類IL-12次單元α之組合，選自由以下(1)～(3)所組成之群： (1)如下多肽，其含有： (i-1)包含寄存編號NP_002178.2所示之胺基酸序列的多肽，(i-2)包含寄存編號NP_002178.2所示之胺基酸序列中缺失、置換、插入、及/或附加1～10個胺基酸而成之胺基酸序列的多肽，或(i-3)包含與寄存編號NP_002178.2所示之胺基酸序列之同一性為90%以上之胺基酸序列的多肽，以及 (ii-1)包含寄存編號NP_000873.2所示之胺基酸序列的多肽，(ii-2)包含寄存編號NP_000873.2所示之胺基酸序列中缺失、置換、插入、及/或附加1～10個胺基酸而成之胺基酸序列的多肽，或(ii-3)包含與寄存編號NP_000873.2所示之胺基酸序列之同一性為90%以上之胺基酸序列的多肽，且 具有人類IL-12之功能； (2)如下多肽，其含有： (i-1)包含寄存編號NP_002178.2所示之胺基酸序列的多肽，以及 (ii-1)包含寄存編號NP_000873.2所示之胺基酸序列的多肽，(ii-2)包含寄存編號NP_000873.2所示之胺基酸序列中缺失、置換、插入、及/或附加1～10個胺基酸而成之胺基酸序列的多肽，或(ii-3)包含與寄存編號NP_000873.2所示之胺基酸序列之同一性為90%以上之胺基酸序列的多肽，且 具有人類IL-12之功能； (3)如下多肽，其含有： (i-1)包含寄存編號NP_002178.2所示之胺基酸序列的多肽，(i-2)包含寄存編號NP_002178.2所示之胺基酸序列中缺失、置換、插入、及/或附加1～10個胺基酸而成之胺基酸序列的多肽，或(i-3)包含與寄存編號NP_002178.2所示之胺基酸序列之同一性為90%以上之胺基酸序列的多肽，以及 (ii-1)包含寄存編號NP_000873.2所示之胺基酸序列的多肽，且 具有人類IL-12之功能。 此處，人類IL-12之功能係指T細胞或NK細胞之活化作用、及/或分化誘導作用。IL-12次單元p40及IL-12次單元α可藉由直接結合而形成IL-12。又，可經由連接子使IL-12次單元p40及IL-12次單元α結合。
於一實施形態中，本發明中使用之人類IL-12係如下多肽，其含有：包含寄存編號NP_002178.2所示之胺基酸序列的多肽、及包含寄存編號NP_000873.2所示之胺基酸序列的多肽。
本說明書中之「同一性」意為使用EMBOSS Needle(Nucleic Acids Res., 2015, Vol.43, p.W580-W584)，藉由預設中準備之參數獲得的Identity之值。上述參數如下。 缺口罰分(Gap Open Penalty)＝10 缺口延伸罰分(Gap Extend Penalty)＝0.5 矩陣(Matrix)＝EBLOSUM62 末端缺口罰分(End Gap Penalty)＝false
本發明中使用之牛痘病毒具有腫瘤溶解活性。作為評價受驗病毒是否具有腫瘤溶解活性之方法，可列舉對添加病毒所引起之癌細胞之生存率降低進行評價之方法。作為用於評價之癌細胞，例如可列舉惡性黑色素瘤細胞RPMI-7951(例如ATCC HTB-66)、肺腺癌細胞HCC4006(例如ATCC CRL-2871)、肺癌細胞A549(例如ATCC CCL-185)、小細胞肺癌細胞DMS 53(例如ATCC CRL-2062)、肺扁平上皮癌細胞NCI-H226(例如ATCC CRL-5826)、腎癌細胞Caki-1(例如ATCC HTB-46)、膀胱癌細胞647-V(例如DSMZ ACC 414)、頭頸癌細胞Detroit 562(例如ATCC CCL-138)、乳癌細胞JIMT-1(例如DSMZ ACC 589)、乳癌細胞MDA-MB-231(例如ATCC HTB-26)、食道癌細胞OE33(例如ECACC 96070808)、神經膠母細胞瘤U-87MG(例如ECACC 89081402)、神經胚細胞瘤GOTO(例如JCRB JCRB0612)、骨髓瘤RPMI 8226(例如ATCC CCL-155)、卵巢癌細胞SK-OV-3(例如ATCC HTB-77)、卵巢癌細胞OVMANA(例如JCRB JCRB1045)、大腸癌細胞RKO(例如ATCC CRL-2577)、大腸癌細胞HCT 116(例如ATCC CCL-247)、胰腺癌細胞BxPC-3(例如ATCC CRL-1687)、前列腺癌細胞LNCaP clone FGC(例如ATCC CRL-1740)、肝癌細胞JHH-4(例如JCRB JCRB0435)、間皮瘤NCI-H28(例如ATCC CRL-5820)、宮頸癌細胞SiHa(例如ATCC HTB-35)、及胃癌細胞Kato III(例如RIKEN BRC RCB2088)。
本發明中使用之牛痘病毒於感染之細胞中產生IL-7及/或IL-12多肽。若使用本發明中使用之牛痘病毒，則藉由產生IL-7及IL-12多肽使抗腫瘤效果顯著提昇。IL-7及IL-12之產生可使用該領域中公知之方法確認。例如可藉由以下方式確認：將導入有編碼IL-7及IL-12之各多肽之多核苷酸的牛痘病毒與癌細胞一起培養後，測定培養上清液中之IL-7及IL-12濃度，或進行細胞之免疫染色或細胞溶解物之西方墨點解析或者測定細胞溶解物中之IL-7及IL-12之濃度。IL-7及IL-12之各濃度例如可分別使用人類IL-7 ELISA套組(RayBiotech公司)、人類IL-12 p70 DuoSet ELISA(R&D Systems公司)測定。細胞之免疫染色或細胞溶解物之西方墨點解析可分別使用市售之抗IL-7抗體、抗IL-12抗體進行。
編碼IL-7及IL-12各者之多核苷酸可基於可公共使用之序列資訊，利用該領域公知之多核苷酸合成方法進行合成。又，若已獲取各多核苷酸，則亦可藉由使用定點突變誘發法(Current Protocols in Molecular Biology edition, 1987, John Wiley & Sons Section 8.1-8.5)等業者公知之方法，對特定部位導入變異，從而製作具有各多肽之功能之改型體。
編碼IL-7及IL-12各者之多核苷酸可藉由公知之同源重組或定點突變導入法導入至牛痘病毒中。例如，可製作於欲導入之部位之鹼基序列中導入有該多核苷酸之質體(亦稱為轉移載體質體DNA)，並導入至感染了牛痘病毒之細胞中。於一實施形態中，作為外來基因之編碼IL-7及IL-12各者之多核苷酸之導入區域係對牛痘病毒之生命週期而言非必需之基因區域。例如，於某一態樣中，IL-7及/或IL-12之導入區域於欠缺VGF功能之牛痘病毒中可設為該VGF基因之內部，於欠缺O1L功能之牛痘病毒中可設為該O1L基因之內部，於具有VGF功能欠缺與O1L功能欠缺兩者之牛痘病毒中，可設為該VGF基因及該O1L基因之任一者或兩者之內部。上述中，外來基因可以向與VGF及O1L基因之轉錄方向相同之方向或相反之方向轉錄之方式導入。
轉移載體質體DNA對細胞之導入方法並無特別限定，例如可使用磷酸鈣法、電穿孔法等。
當導入作為外來基因之編碼IL-7及IL-12各者之多核苷酸時，可於外來基因之上游可作動地連結適當之啟動子。藉此，於本發明中使用之牛痘病毒中，外來基因可連結於可在腫瘤細胞中表現之啟動子。作為該等啟動子，例如可列舉PSFJ1-10、PSFJ2-16、p7.5K啟動子、p11K啟動子、T7.10啟動子、CPX啟動子、HF啟動子、H6啟動子、及T7雜合啟動子等。
於一實施形態中，本發明中使用之牛痘病毒不具有藥劑選擇標記基因。
本發明中使用之牛痘病毒之表現及/或生長可藉由使宿主細胞感染牛痘病毒並培養感染之宿主細胞來進行。牛痘病毒之表現及/或生長可藉由該領域中公知之方法進行。作為用以使本發明中使用之牛痘病毒表現或生長之宿主細胞，只要為可使本發明中使用之牛痘病毒表現、生長者即可，並無特別限制。作為此種宿主細胞，例如可列舉BS-C-1、A549、RK13、HTK-143、Hep-2、MDCK、Vero、HeLa、CV-1、COS、BHK-21、及初代兔腎臟細胞等動物細胞，作為一實施形態，可使用BS-C-1(ATCC CCL-26)、A549(ATCC CCL-185)、CV-1(ATCC CCL-70)或RK13(ATCC CCL-37)。宿主細胞之培養條件、例如溫度、培養基之pH值、及培養時間等係適當選擇。
本發明中使用之生產牛痘病毒之方法除了使宿主細胞感染本發明中使用之牛痘病毒，培養感染之宿主細胞，使本發明中使用之牛痘病毒表現的步驟以外，可進而包括回收本發明中使用之牛痘病毒，較佳為進行純化之步驟。作為純化方法，可使用利用Benzonase之DNA消化、蔗糖梯度離心分離法、碘克沙醇(Iodixanol)密度梯度離心分離法、超過濾法、及滲濾法等。
＜本發明中可使用之免疫檢查點抑制劑＞ 於本發明中，作為免疫檢查點抑制劑，例如可使用遮斷經由PD-1之訊息之檢查點抑制劑或遮斷經由CTLA-4之訊息之檢查點抑制劑。作為免疫檢查點抑制劑，可列舉可中和PD-1與PD-L1或PD-L2之結合之抗體、及可中和CTLA-4與CD80或CD86之結合之抗體。作為可中和PD-1與PD-L1之結合之抗體，可列舉可中和PD-1與PD-L1之結合之抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體。作為可中和PD-1與PD-L2之結合之抗體，可列舉可中和PD-1與PD-L2之結合之抗PD-1抗體及抗PD-L2抗體。作為可中和CTLA-4與CD80或CD86之結合之抗體，可列舉可中和CTLA-4與CD80或CD86之結合之抗CTLA-4抗體。
作為本發明中可使用之免疫檢查點抑制劑，並無特別限定，例如可列舉納武單抗、帕博利珠單抗、及pidilizumab等抗PD-1抗體；阿特珠單抗、度伐魯單抗、及阿維魯單抗等抗PD-L1抗體；伊匹單抗等抗CTLA-4抗體；TSR-022(國際公開第2016/161270號)、及MBG453(國際公開第2015/117002號)等抗TIM-3抗體；LAG525(美國公開第2015/0259420號)等抗LAG-3抗體；MAB10(國際公開第2017/059095號)等抗TIGIT抗體；BTLA-8.2(The Journal of Clinical Investigation, 2010, Vol.120, No.1, p.157-167)等抗BTLA抗體；JNJ-61610588(國際公開第2016/207717號)等抗VISTA抗體等。作為本發明中可使用之免疫檢查點抑制劑，又可使用如下免疫檢查點抑制劑，其包含：產生與免疫檢查點分子或其配體結合而抑制免疫抑制訊息之抗原結合片段的細胞、使抗原結合片段於生物體內表現之載體及低分子化合物。
於本發明中，可將上述免疫檢查點抑制劑與本發明中使用之牛痘病毒組合使用。於本發明中，又可將上述免疫檢查點抑制劑與本發明中使用之牛痘病毒之組合醫藥組合使用。
於一實施形態中，本發明中使用之免疫檢查點抑制劑為選自由抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體及抗CTLA-4抗體所組成之群中之抗體或該等之抗原結合片段。
可中和2種蛋白質之結合之抗體可藉由以下方式獲得：獲得與該2種蛋白質之任一者結合之抗體，其後，根據中和該2種蛋白質之結合之能力篩選所得之抗體。例如，可中和PD-1與PD-L1之結合之抗體可於獲得與PD-1及PD-L1之任一者結合之抗體後，根據中和PD-1與PD-L1之結合之能力篩選所得之抗體。又，例如可中和PD-1與PD-L2之結合之抗體可於獲得與PD-1及PD-L2之任一者結合之抗體後，根據中和PD-1與PD-L2之結合之能力篩選所得之抗體。又，例如可中和CTLA-4與CD80或CD86之結合之抗體可於獲得與CTLA-4結合之抗體後，根據中和CTLA-4與CD80或CD86之結合之能力篩選所得之抗體。與某一蛋白質結合之抗體例如可使用業者周知之方法獲得。又，關於中和2種蛋白質之結合之抗體之能力，可使其一者固相化，自液相添加另一者，根據抗體是否使其結合量降低而調查。例如，標記自液相添加之蛋白質，若其標記量因抗體之添加降低，則可確定該抗體可中和該2種蛋白質之結合。
PD-1係命名為程式性細胞死亡受體-1(Programmed cell death-1)之蛋白質，有時亦稱為PDCD1或CD279。PD-1係免疫球蛋白超家族之膜蛋白質，承擔藉由與PD-L1或PD-L2結合而抑制T細胞之活化之作用，認為有助於防止自體免疫性疾病。癌細胞藉由使PD-L1於細胞表面表現，從而控制T細胞為負，免受T細胞之攻擊。作為PD-1，例如可列舉人類PD-1(例如具有Genbank中登錄為寄存編號NP_005009.1之胺基酸序列之PD-1)。作為PD-1，例如可列舉具有與Genbank中登錄為寄存編號NP_005009.1之胺基酸序列對應之胺基酸序列的PD-1。於本說明書中，「與～對應之胺基酸序列」之表述係以包括直系同源物或可天然產生之胺基酸序列不完全相同之功能性PD-1之含義使用。
PD-L1係針對PD-1之配體，有時亦稱為B7-H1或CD274。作為PD-L1，例如可列舉人類PD-L1(例如具有Genbank中登錄為寄存編號NP_054862.1之胺基酸序列之PD-L1)。作為PD-L1，例如可列舉具有與Genbank中登錄為寄存編號NP_054862.1之胺基酸序列對應之胺基酸序列的PD-L1。
PD-L2係針對PD-1之配體，有時亦稱為B7-DC或CD273。作為PD-L2，例如可列舉人類PD-L2(例如具有Genbank中登錄為寄存編號AAI13681.1之胺基酸序列之PD-L2)。作為PD-L2，例如可列舉具有與Genbank中登錄為寄存編號AAI13681.1之胺基酸序列對應之胺基酸序列的PD-L2。
CTLA-4係免疫球蛋白超家族之膜蛋白質，在活化T細胞中表現。CTLA-4與CD28類似，與CD80及CD86在抗原呈現細胞上結合。已知CD28對T細胞傳送共刺激性訊息，與此相對，CTLA-4對T細胞傳送抑制性訊息。作為CTLA-4，例如可列舉人類CTLA-4(例如具有Genbank中登錄為寄存編號AAH74893.1之胺基酸序列之CTLA-4)。作為CTLA-4，例如可列舉具有與Genbank中登錄為寄存編號AAH74893.1之胺基酸序列對應之胺基酸序列的CTLA-4。
CD80及CD86係免疫球蛋白超家族之膜蛋白質，於各種造血細胞中表現，如上所述，與T細胞表面上之CD28或CTLA-4相互作用。作為CD80，例如可列舉人類CD80(例如具有Genbank中登錄為寄存編號NP_005182.1之胺基酸序列之CD80)。作為CD80，例如可列舉具有與Genbank中登錄為寄存編號NP_005182.1之胺基酸序列對應之胺基酸序列的CD80。又，作為CD86，例如可列舉人類CD86(例如具有Genbank中登錄為寄存編號NP_787058.4之胺基酸序列之CD86)。作為CD86，例如可列舉人類CD86(例如具有與Genbank中登錄為寄存編號NP_787058.4之胺基酸序列對應之胺基酸序列的CD86。
＜本發明之醫藥組合物及組合醫藥＞ 根據本發明，可提供以下之醫藥組合物及組合醫藥(以下，有時稱為「本發明之醫藥組合物及組合醫藥」)之任一者： (a-1)一種醫藥組合物，其係用於治療癌症者，含有包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒、包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒、及免疫檢查點抑制劑； (a-2)一種醫藥組合物，其係用於治療癌症者，含有包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒、及免疫檢查點抑制劑； (b-1)一種醫藥組合物，其係用於治療癌症者，含有包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒，且與包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒及免疫檢查點抑制劑併用｛此處，包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒及免疫檢查點抑制劑可包含於同一醫藥組合物中，亦可分別包含於不同醫藥組合物中｝； (b-2)一種醫藥組合物，其係用於治療癌症者，含有包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒，且與包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒及免疫檢查點抑制劑併用｛此處，包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒及免疫檢查點抑制劑可包含於同一醫藥組合物中，亦可分別包含於不同醫藥組合物中｝； (b-3)一種醫藥組合物，其係用於治療癌症者，含有包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒，且與免疫檢查點抑制劑併用； (b-4)一種醫藥組合物，其係用於治療癌症者，含有包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒及包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒，且與免疫檢查點抑制劑併用； (b-5)一種醫藥組合物，其係用於治療癌症者，含有包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒及免疫檢查點抑制劑，且與包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒併用； (b-6)一種醫藥組合物，其係用於治療癌症者，含有包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒及免疫檢查點抑制劑，且與包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒併用； (b-7)一種醫藥組合物，其係用於治療癌症者，包含免疫檢查點抑制劑，且與包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒併用； (b-8)一種醫藥組合物，其係用於治療癌症者，包含免疫檢查點抑制劑，且與包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒及包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒併用｛此處，包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒及包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒可包含於同一醫藥組合物中，亦可分別包含於不同醫藥組合物中｝； (c-1)一種組合醫藥，其係用於治療癌症者，包括：含有包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物、含有包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物、及包含免疫檢查點抑制劑之醫藥組合物； (c-2)一種組合醫藥，其係用於治療癌症者，包括：含有包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒及包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物、及包含免疫檢查點抑制劑之醫藥組合物； (c-3)一種組合醫藥，其係用於治療癌症者，包括：含有包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物、及包含免疫檢查點抑制劑之醫藥組合物； (c-4)一種組合醫藥，其係用於治療癌症者，包括：含有包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒及免疫檢查點抑制劑的醫藥組合物、及含有包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物； (c-5)一種組合醫藥，其係用於治療癌症者，包括：含有包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒及免疫檢查點抑制劑的醫藥組合物、及含有包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物； (d-1)一種組合醫藥，其係用於治療癌症者，包括：含有包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物、及含有包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物，且與免疫檢查點抑制劑併用； (d-2)一種組合醫藥，其係用於治療癌症者，包括：含有包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物、及包含免疫檢查點抑制劑之醫藥組合物，且與包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒併用；以及 (d-3)一種組合醫藥，其係用於治療癌症者，包括：含有包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物、及包含免疫檢查點抑制劑之醫藥組合物，且與包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒併用。
於一實施形態中，本發明之醫藥組合物係用於治療癌症者，包含牛痘病毒作為有效成分，牛痘病毒係 (1)包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒及包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒；或 (2)包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒；且 該醫藥組合物與免疫檢查點抑制劑併用。
於一實施形態中，本發明之組合醫藥係用於治療癌症者，包括：含有包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物、及含有包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物，且與免疫檢查點抑制劑併用。
於一實施形態中，本發明之組合醫藥係用於治療癌症者，包括：包含本發明中使用之牛痘病毒之本發明之醫藥組合物或本發明之組合醫藥、及包含免疫檢查點抑制劑之醫藥組合物。
於一實施形態中，本發明之醫藥組合物係用於治療癌症者，包含免疫檢查點抑制劑，與包含本發明中使用之牛痘病毒之本發明之醫藥組合物或本發明之組合醫藥併用。
於本發明之醫藥組合物及組合醫藥中，於對象為人類之情形時，IL-7及IL-12可分別為人類IL-7及人類IL-12。又，於對象為人類，使用抗體作為免疫檢查點抑制劑之情形時，抗體較佳為針對人類蛋白質之抗體，又，可為人類嵌合抗體、人類化抗體、或人類抗體。又，本發明之組合醫藥可為構成之各醫藥組合物包含於1個包裝中之套組(亦稱為「組合套組」)之形態。
本發明之醫藥組合物或組合醫藥中，亦可進而包含藥學上允許之賦形劑。
本發明之醫藥組合物可使用該領域中通常使用之賦形劑、即藥學上允許之賦形劑或藥學上允許之載體等，藉由通常使用之方法製備。作為該等醫藥組合物之劑型之例，例如可列舉注射劑及點滴用劑等非經口劑，可藉由靜脈內投予、皮下投予、或腫瘤內投予等進行投予。於製劑化時，可於藥學上允許之範圍內使用與該等劑型相應之賦形劑、載體、或添加劑等。本發明之醫藥組合物或組合套組亦可分別作為冷凍乾燥製劑提供。冷凍乾燥製劑可伴隨注射用水提供。
本發明中使用之牛痘病毒之有效投予量視患者之症狀之程度、或年齡、使用之製劑之劑型、或病毒之效價等不同，例如，作為單獨病毒之有效投予量、作為組合套組中之2種病毒之合計有效投予量、或作為併用投予時2種病毒之合計有效投予量，可使用102 ～1010 噬菌斑形成單位(PFU)左右。作為組合套組中之2種病毒投予量之比率，例如可以1對10～10對1左右、1對5～5對1左右、1對3～3對1左右、1對2～2對1左右、或約1對1使用。
＜癌症之預防或治療用途＞ 本發明之醫藥組合物及組合醫藥可用於治療癌症，例如實體癌，例如選自由惡性黑色素瘤、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、乳癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、骨髓瘤、卵巢癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肝細胞癌、間皮瘤、宮頸癌、及胃癌等所組成之群中之癌症，但並無特別限定。
又，本發明提供一種對有需要之對象(例如患者)治療癌症之方法，包括對該對象投予包含本發明中使用之牛痘病毒之醫藥組合物及免疫檢查點抑制劑，癌症例如為實體癌，例如選自由惡性黑色素瘤、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、乳癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、骨髓瘤、卵巢癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肝細胞癌、間皮瘤、宮頸癌、及胃癌等所組成之群，但並無特別限定。
於一實施形態中，本發明提供一種對有需要之對象(例如患者)治療癌症之方法，包括對該對象投予以下之(1)、(2)及(3)，癌症例如為實體癌，例如選自由惡性黑色素瘤、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、乳癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、骨髓瘤、卵巢癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肝細胞癌、間皮瘤、宮頸癌、及胃癌等所組成之群，但並無特別限定， (1)包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒； (2)包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒；及 (3)免疫檢查點抑制劑。 該(1)及(2)之牛痘病毒以及(3)之免疫檢查點抑制劑可一併向對象投予，亦可分別投予。於分別投予該(1)及(2)之牛痘病毒以及(3)之免疫檢查點抑制劑時，可同時投予，亦可逐次投予。於逐次投予該(1)及(2)之牛痘病毒以及(3)之免疫檢查點抑制劑時，可連續投予，亦可隔開投予間隔投予。於一實施形態中，於投予牛痘病毒後投予免疫檢查點抑制劑。牛痘病毒例如可藉由腫瘤內投予、靜脈內投予、腹腔內投予等投予路徑投予。免疫檢查點抑制劑例如可藉由腫瘤內投予、靜脈內投予、腹腔內投予等投予路徑投予。
於一實施形態中，本發明提供一種對有需要之對象(例如患者)治療癌症之方法，包括對該對象投予以下之(1)及(2)，癌症例如為實體癌，例如選自由惡性黑色素瘤、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、乳癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、骨髓瘤、卵巢癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肝細胞癌、間皮瘤、宮頸癌、及胃癌等所組成之群，但並無特別限定， (1)包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒；以及 (2)免疫檢查點抑制劑。 該(1)之牛痘病毒及(2)之免疫檢查點抑制劑可一併向對象投予，亦可分別投予。於分別投予該(1)之牛痘病毒及(2)之免疫檢查點抑制劑時，可同時投予，亦可逐次投予。於逐次投予該(1)之牛痘病毒及(2)之免疫檢查點抑制劑時，可連續投予，亦可隔開投予間隔投予。於一實施形態中，於投予牛痘病毒後，投予免疫檢查點抑制劑。
又，本發明提供一種本發明中使用之牛痘病毒及/或免疫檢查點抑制劑，其係用於治療癌症者，癌症例如為實體癌，例如選自由惡性黑色素瘤、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、乳癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、骨髓瘤、卵巢癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肝細胞癌、間皮瘤、宮頸癌、及胃癌等所組成之群，但並無特別限定。
於一實施形態中，本發明提供一種牛痘病毒，其係用於治療癌症者，癌症例如為實體癌，例如選自由惡性黑色素瘤、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、乳癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、骨髓瘤、卵巢癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肝細胞癌、間皮瘤、宮頸癌、及胃癌等所組成之群，但並無特別限定，且該牛痘病毒選自以下之(1)～(4)： (1)與包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒及免疫檢查點抑制劑併用、包含編碼IL-7之多核苷酸的牛痘病毒； (2)與包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒及免疫檢查點抑制劑併用、包含編碼IL-12之多核苷酸的牛痘病毒； (3)與免疫檢查點抑制劑併用、包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸的牛痘病毒；以及 (4)與免疫檢查點抑制劑併用、包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒與包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒的組合。
於一實施形態中，本發明提供一種免疫檢查點抑制劑，其係用於治療癌症者，癌症例如為實體癌，例如選自由惡性黑色素瘤、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、乳癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、骨髓瘤、卵巢癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肝細胞癌、間皮瘤、宮頸癌、及胃癌等所組成之群，但並無特別限定，且該免疫檢查點抑制劑為 (1)與包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒及包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒併用者；或 (2)與包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒併用者。
進而，本發明提供一種牛痘病毒之用途，其係用以製造用於治療癌症之本發明之醫藥組合物或組合醫藥者，癌症例如為實體癌，例如選自由惡性黑色素瘤、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、乳癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、骨髓瘤、卵巢癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肝細胞癌、間皮瘤、宮頸癌、及胃癌等所組成之群，但並無特別限定，且該牛痘病毒選自以下之(1)～(4)： (1)與包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒及免疫檢查點抑制劑併用、包含編碼IL-7之多核苷酸的牛痘病毒； (2)與包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒及免疫檢查點抑制劑併用、包含編碼IL-12之多核苷酸的牛痘病毒； (3)與免疫檢查點抑制劑併用、包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸的牛痘病毒；以及 (4)與免疫檢查點抑制劑併用、包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒與包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒的組合。
進而，本發明提供一種免疫檢查點抑制劑之用途，其係用以製造用於治療癌症之本發明之醫藥組合物或組合醫藥者，癌症例如為實體癌，例如選自由惡性黑色素瘤、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、乳癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、骨髓瘤、卵巢癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肝細胞癌、間皮瘤、宮頸癌、及胃癌等所組成之群，但並無特別限定， 該醫藥組合物或組合醫藥係： (1)與包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒及包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒併用者； (2)與包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒併用者； (3)含有包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒，與包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒併用者；或 (4)含有包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒，與包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒併用者。
進而，本發明提供選自由包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒以及免疫檢查點抑制劑所組成之群中之至少一者或全部之用途，用於製造組合醫藥，該組合醫藥係用於治療癌症者，包括：含有包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物、及包含免疫檢查點抑制劑之醫藥組合物，癌症例如為實體癌，例如選自由惡性黑色素瘤、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、乳癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、骨髓瘤、卵巢癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肝細胞癌、間皮瘤、宮頸癌、及胃癌等所組成之群，但並無特別限定。
進而，本發明提供選自由包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒、包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒、及免疫檢查點抑制劑所組成之群中之至少一者或全部之用途，用於製造組合醫藥，該組合醫藥係用於治療癌症者，包括：含有包含編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物、含有包含編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒的醫藥組合物、及包含免疫檢查點抑制劑之醫藥組合物，癌症例如為實體癌，例如選自由惡性黑色素瘤、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、乳癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、骨髓瘤、卵巢癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肝細胞癌、間皮瘤、宮頸癌、及胃癌等所組成之群，但並無特別限定。
於本說明書中，「預防用」與「用於預防」以相同含義使用，「治療用」與「用於治療」以相同含義使用。
本發明之醫藥組合物或組合醫藥可與對癌症表現出有效性之各種其他治療劑併用，癌症例如為實體癌，例如選自由惡性黑色素瘤、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、乳癌、食道癌、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、骨髓瘤、卵巢癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肝細胞癌、間皮瘤、宮頸癌、及胃癌等所組成之群，但並無特別限定。此處，各種其他治療劑可為非免疫療法藥。該併用可為同時投予，或個別地連續、或間隔所需之時間間隔投予。本發明之醫藥組合物於同時投予之情形時，可為複合劑亦可單獨製劑化。
本發明中治療之癌症亦包含向原發病灶以外之器官、例如淋巴結或肝臟等之轉移性癌症等。因此，於本發明中，對象包含具有轉移性癌症之對象。
＜牛痘病毒與免疫檢查點抑制劑之投予順序＞ 於本發明中，牛痘病毒與免疫檢查點抑制劑可同時地、連續地、或逐次地投予。
於某一態樣中，開始對具有癌症之對象投予牛痘病毒後，開始投予免疫檢查點抑制劑。於某一態樣中，開始對具有癌症之對象投予免疫檢查點抑制劑後，開始投予牛痘病毒。
於某一態樣中，完成對具有癌症之對象投予牛痘病毒後，開始投予免疫檢查點抑制劑。於某一態樣中，完成對具有癌症之對象投予免疫檢查點抑制劑後，開始投予牛痘病毒。
於某一態樣中，可依照包含投予週期之投予計劃對具有癌症之對象投予牛痘病毒及投予免疫檢查點抑制劑。於某一態樣中，可於至少1個投予週期或所有投予週期，開始對具有癌症之對象投予牛痘病毒後，開始投予免疫檢查點抑制劑。於某一態樣中，可於至少1個投予週期或所有投予週期，完成對具有癌症之對象投予牛痘病毒後，開始投予免疫檢查點抑制劑。於某一態樣中，可於至少1個投予週期或所有投予週期，開始對具有癌症之對象投予免疫檢查點抑制劑後，開始投予牛痘病毒。於某一態樣中，可於至少1個投予週期或所有投予週期，完成對具有癌症之對象投予免疫檢查點抑制劑後，開始投予牛痘病毒。
於本發明中，具有編碼IL-7之多核苷酸之牛痘病毒與具有編碼IL-12之多核苷酸之牛痘病毒分開之情形時，該牛痘病毒可同時投予，亦可連續或逐次投予。於該態樣中，亦可按照如上所述之投予順序決定牛痘病毒與免疫檢查點抑制劑之投予順序。
已對本發明進行了全面記載，為了進一步幫助理解，此處提供作參照之特定實施例，該等係用於例示，並不限定本發明。 [實施例]
(實施例1：基因重組牛痘病毒與其他癌症療法之併用對於攜癌小鼠之抗腫瘤效果)
作為基因重組牛痘病毒，選用WO2017/209053號之實施例2所記載之以可表現之方式包含編碼IL-12(IL12)及IL-7(IL7)之多核苷酸的牛痘病毒(LC16mO ΔSCR VGF―SP-IL12/O1L-SP-IL7)(以下，於下述實施例中稱為「搭載IL12及IL7之牛痘病毒」)。又，作為癌症療法，選擇癌症免疫療法、尤其是利用免疫檢查點抑制劑之癌症免疫療法，與上述牛痘病毒併用。作為免疫檢查點抑制劑，使用抗小鼠PD-1抗體及抗小鼠CTLA-4抗體。
關於由與抗PD-1抗體或抗CTLA-4抗體之併用產生之完全緩解導入效果，使用將同系之小鼠癌細胞株分別皮下移植至左右側腹之小鼠(攜癌小鼠)進行評價。
具體而言，首先，於BALB/c小鼠(雄，5-6週齡，Charles River Laboratories Japan公司)之右側腹及左側腹，分別皮下移植50 μL之以PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝鹽水)製備成1×107 個/mL之小鼠大腸癌細胞CT26.WT(ATCC CRL-2638)。皮下移植癌細胞7天後，以游標卡尺測定腫瘤直徑，以腫瘤體積(短徑mm×短徑mm×長徑mm×0.52)之平均值於病毒投予側(右側腹)成為24～29mm3 ，於病毒非投予側(左側腹；遠端腫瘤)成為24～26mm3 之方式分組成以下之6個組。
投予組： 1)溶劑投予組 2)抗PD-1抗體單獨投予組 3)抗CTLA-4抗體單獨投予組 4)搭載IL12及IL7之牛痘病毒單獨投予組 5)搭載IL12及IL7之牛痘病毒與抗PD-1抗體之併用組 6)搭載IL12及IL7之牛痘病毒與抗CTLA-4抗體之併用組
對於溶劑投予組，於分組1天後、3天後、6天後於小鼠右側腹之腫瘤內注射30 μL溶劑(30mM Tris-HCl 10%蔗糖)。對於搭載IL12及IL7之牛痘病毒單獨投予組、搭載IL12及IL7之牛痘病毒與抗PD-1抗體之併用組、搭載IL12及IL7之牛痘病毒與抗CTLA-4抗體之併用組，於分組之1天後、3天後、6天後，於小鼠右側腹之腫瘤內注射以溶劑稀釋至6.7×108 PFU/mL之濃度之搭載IL12及IL7之牛痘病毒30 μL(2×107 PFU)。對於抗PD-1抗體單獨投予組、抗CTLA-4抗體單獨投予組、搭載IL12及IL7之牛痘病毒與抗PD-1抗體之併用組、搭載IL12及IL7之牛痘病毒與抗CTLA-4抗體之併用組，於分組之6天後以後，每週2次於小鼠腹腔內注射100 μL以PBS稀釋至1 mg/mL之濃度之抗PD-1抗體(RMP1-14)(Bio X Cell公司，BE0146)、或以PBS稀釋至2 mg/mL之濃度之抗CTLA-4抗體(9D9)(Bio X Cell公司，BE0164)。抗PD-1抗體(RMP1-14)係可中和PD-1與PD-L1及PD-L2之結合之抗PD-1抗體，可遮斷經由PD-1之訊息。又，抗CTLA-4抗體(9D9)可遮斷經由CTLA-4之訊息。於溶劑投予組與搭載IL12及IL7之牛痘病毒單獨投予組，於分組之6天後以後，每週2次於小鼠腹腔內注射100 μL之PBS。每週以游標卡尺測定2次左右側腹之腫瘤直徑，算出腫瘤體積，於最終於分組之37天後觀察時藉由觸診無法確認到腫瘤之情形時，定義為完全緩解(CR)，測定表現出完全緩解之個體之數量。
其結果，如圖1上段所示，對於右側腹(病毒投予側)之腫瘤，於搭載IL12及IL7之牛痘病毒單獨投予組中，10例中之9例實現完全緩解，於搭載IL12及IL7之牛痘病毒與抗PD-1抗體之併用組中，10例中之10例實現完全緩解，於搭載IL12及IL7之牛痘病毒與抗CTLA-4抗體之併用組中，10例中之9例實現完全緩解。於抗PD-1抗體單獨投予組及抗CTLA-4抗體單獨投予組中，與溶劑投予組相比未見明確之抗腫瘤作用。
另一方面，如圖1下段所示，對於左側腹(病毒非投予側)之腫瘤，於搭載IL12及IL7之牛痘病毒單獨投予組中，10例中僅1例實現完全緩解，與此相對，於搭載IL12及IL7之牛痘病毒與抗PD-1抗體之併用組中，10例中之6例實現完全緩解，於搭載IL12及IL7之牛痘病毒與抗CTLA-4抗體之併用組中，10例中之4例實現完全緩解。
根據以上結果，明確：於攜癌小鼠模型中，搭載IL12及IL7之牛痘病毒與抗PD-1抗體之併用、以及搭載IL12及IL7之牛痘病毒與抗CTLA-4抗體之併用於牛痘病毒投予部位，與抗PD-1抗體單獨、以及抗CTLA-4抗體單獨之投予相比，有優異之抗腫瘤效果，對於遠離牛痘病毒投予部位之部位之腫瘤(遠端腫瘤)，與抗PD-1抗體單獨、抗CTLA-4抗體單獨、以及搭載IL12及IL7之牛痘病毒單獨之投予相比，有較高之完全緩解導入效果。 [產業上之可利用性]
本發明中使用之藉由牛痘病毒與免疫檢查點抑制劑併用之癌症療法以及用於其之醫藥組合物及組合醫藥可期待對各種癌症之預防或治療有用。
圖1係表示搭載IL-12及IL-7之牛痘病毒與抗PD-1抗體或抗CTLA-4抗體於攜癌小鼠中之併用效果(腫瘤體積及完全緩解之個體數)的圖。各曲線圖之縱軸表示腫瘤體積，橫軸表示以移植之癌細胞之尺寸分組後之經過天數(天)。圖中之記號「CR」表示完全緩解，對該記號標註之數字係以分數表示每10隻之完全緩解數。又，記號「IL-7/IL-12-VV」意為搭載IL-7及IL-12之牛痘病毒。各曲線圖中之線表示各個小鼠中之腫瘤體積之經時變化。

Claims (8)

  1. 一種醫藥組合物之用途，其係用於製備治療癌症之藥劑，其中該醫藥組合物包含：(1)包含編碼介白素-7(IL-7)之多核苷酸之牛痘病毒及包含編碼介白素-12(IL-12)之多核苷酸之牛痘病毒；或(2)包含編碼介白素-7(IL-7)之多核苷酸及編碼介白素-12(IL-12)之多核苷酸之牛痘病毒，其中該等牛痘病毒係LC16mO牛痘病毒株，且欠缺牛痘病毒生長因子(VGF)及O1L之功能及缺失B5R細胞外區域之短共有重複序列(short consensus repeat,SCR)域；其中該藥劑係與免疫檢查點抑制劑併用；且其中該藥劑係用於腫瘤內投予。
  2. 如請求項1之用途，其中該醫藥組合物包含牛痘病毒，該牛痘病毒包含編碼IL-7之多核苷酸及編碼IL-12之多核苷酸。
  3. 如請求項1之用途，其中該免疫檢查點抑制劑係選自由抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、及抗CTLA-4抗體所組成之群中之抗體或該等之抗原結合片段。
  4. 如請求項1之用途，其中癌症係實體癌。
  5. 如請求項1之用途，其中癌症係轉移性之癌症。
  6. 如請求項1之用途，其中該藥劑係與該免疫檢查點抑制劑同時投予。
  7. 如請求項1之用途，其中該免疫檢查點抑制劑係在該藥劑之前或之後投予。
  8. 如請求項1之用途，其中該醫藥組合物包含：包含編碼介白素-7(IL-7)之多核苷酸之牛痘病毒，及包含編碼介白素-12(IL-12)之多核苷酸之牛痘病毒。
TW108134685A 2018-09-26 2019-09-25 藉由腫瘤溶解性牛痘病毒與免疫檢查點抑制劑併用之癌症療法以及用於其之醫藥組合物及組合醫藥 TWI824020B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-179632 2018-09-26
JP2018179632 2018-09-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202027769A TW202027769A (zh) 2020-08-01
TWI824020B true TWI824020B (zh) 2023-12-01

Family

ID=69949634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108134685A TWI824020B (zh) 2018-09-26 2019-09-25 藉由腫瘤溶解性牛痘病毒與免疫檢查點抑制劑併用之癌症療法以及用於其之醫藥組合物及組合醫藥

Country Status (14)

Country Link
US (1) US11638730B2 (zh)
EP (1) EP3858369A4 (zh)
JP (1) JP7484717B2 (zh)
KR (1) KR20210065976A (zh)
CN (1) CN112739360A (zh)
AU (1) AU2019351255A1 (zh)
BR (1) BR112021005803A2 (zh)
CA (1) CA3113965A1 (zh)
IL (1) IL281730A (zh)
JO (1) JOP20210051A1 (zh)
MX (1) MX2021003539A (zh)
SG (1) SG11202103097QA (zh)
TW (1) TWI824020B (zh)
WO (1) WO2020067085A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2022107705A1 (zh) * 2020-11-17 2022-05-27
AU2022358966A1 (en) 2021-10-04 2024-05-02 Tilt Biotherapeutics Oy An oncolytic virus vector coding for interleukin-7 (il-7) polypeptide
WO2024023740A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Astrazeneca Ab Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017147554A2 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Recombinant mva or mvadele3l expressing human flt3l and use thereof as immuno-therapeutic agents against solid tumors
TW201809270A (zh) * 2016-05-30 2018-03-16 安斯泰來製藥股份有限公司 新穎之基因重組牛痘病毒

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6379674B1 (en) 1997-08-12 2002-04-30 Georgetown University Use of herpes vectors for tumor therapy
WO2001028583A2 (en) 1999-10-18 2001-04-26 St. Vincent's Hospital And Medical Center Of New York Melanoma vaccine and methods of making and using same
AU779325B2 (en) 1999-10-18 2005-01-20 St. Vincent's Hospital And Medical Center Of New York Melanoma vaccine and methods of making and using same
KR20020010206A (ko) 2000-07-27 2002-02-04 이시우 인터루킨 12와 보조활성인자 ｂ7.1 유전자를 함유하는ｄｎａ 벡터 및 이벡터가 도입된 항암 세포백신
EP2269618A1 (en) 2002-08-12 2011-01-05 Jennerex Biotherapeutics ULC An oncolytic vaccinia virus for use in combination with a chemotherapy for treating cancer.
US20080050808A1 (en) 2002-10-09 2008-02-28 Reed Thomas D DNA modular cloning vector plasmids and methods for their use
MXPA05013879A (es) 2003-06-18 2006-06-27 Genelux Corp Virus de la vaccinia recombinantes modificados y otros microorganismos, y usos de los mismos.
WO2005007824A2 (en) 2003-07-08 2005-01-27 Arizona Board Of Regents Mutants of vaccinia virus as oncolytic agents
CA2532783C (en) 2003-07-21 2013-09-17 Transgene S.A. Polypeptide having an improved cytosine deaminase activity
EP1518932A1 (en) 2003-09-29 2005-03-30 GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH Modified vaccinia virus Ankara (MVA) mutant and use thereof
AU2003289223A1 (en) 2003-12-05 2005-06-24 Hokkaido Technology Licensing Office Co., Ltd. Highly safe smallpox vaccine virus and vaccinia virus vector
US8980246B2 (en) 2005-09-07 2015-03-17 Sillajen Biotherapeutics, Inc. Oncolytic vaccinia virus cancer therapy
US20070077231A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Contag Christopher H Immune effector cells pre-infected with oncolytic virus
WO2008100292A2 (en) 2006-10-16 2008-08-21 Genelux Corporation Modified vaccinia virus strains for use in diagnostic and therapeutic methods
EP2150618B1 (en) 2007-05-04 2017-10-11 University Health Network Il-12 immunotherapy for cancer
US20100297072A1 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Depinho Ronald A Combinations of Immunostimulatory Agents, Oncolytic Virus, and Additional Anticancer Therapy
CA2794196A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Intrexon Corporation Vectors conditionally expressing therapeutic proteins, host cells comprising the vectors, and uses thereof
JP5652830B2 (ja) 2010-04-09 2015-01-14 国立大学法人 東京大学 マイクロｒｎａ制御組換えワクシニアウイルス及びその使用
US20130302367A1 (en) 2010-10-22 2013-11-14 Hisatoshi Shida Virus vector for prime/boost vaccines, which comprises vaccinia virus vector and sendai virus vector
WO2012151272A2 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Tremrx, Inc. T-cell vaccination with viral vectors via mechanical epidermal disruption
KR102101819B1 (ko) 2011-12-12 2020-04-21 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 개선된 il-12 유전적 컨스트럭트 및 백신을 포함하는 조성물, 면역치료제 및 이를 이용하는 방법
DK3065770T3 (da) * 2013-11-05 2021-01-11 Bavarian Nordic As Kombinationsterapi til behandling af cancer med et poxvirus, der udtrykker et tumorantigen og en antagonist af en immuncheckpoint-inhibitor
EP3072966B1 (en) 2013-11-21 2020-01-08 National University Corporation Tottori University Mitogen-activated protein kinase-dependent recombinant vaccinia virus (md-rvv) and use thereof
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
KR20160120335A (ko) 2014-02-19 2016-10-17 메르크 파텐트 게엠베하 암-표적화된 ｉｌ-12 면역요법
CN106103484B (zh) 2014-03-14 2021-08-20 诺华股份有限公司 针对lag-3的抗体分子及其用途
GB201405834D0 (en) 2014-04-01 2014-05-14 Univ London Queen Mary Oncolytic virus
MA41867A (fr) 2015-04-01 2018-02-06 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3)
US10967015B2 (en) 2015-06-15 2021-04-06 New York University Method of treatment using oncolytic viruses
CN107922497B (zh) 2015-06-24 2022-04-12 詹森药业有限公司 抗vista抗体和片段
CN108368176B (zh) 2015-10-01 2022-06-07 波滕扎治疗公司 抗tigit抗原结合蛋白及其使用方法
EP3371221A2 (en) * 2015-11-07 2018-09-12 MultiVir Inc. Methods and compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer
EP4219696A3 (en) 2016-01-08 2023-09-27 Replimune Limited Oncolytic virus strain
US10888594B2 (en) 2016-05-30 2021-01-12 National University Corporation Tottori University Genetically engineered vaccinia viruses
US20190336552A1 (en) 2016-05-30 2019-11-07 Astellas Pharma Inc. Genetically engineered vaccinia viruses
TW201825511A (zh) * 2016-09-09 2018-07-16 美商艾斯合顧問有限公司 表現免疫檢查點調節子的溶瘤病毒
US20190209652A1 (en) 2016-09-23 2019-07-11 Oncosec Medical Incorporated Modulating responses to checkpoint inhibitor therapy
JP2020510624A (ja) * 2016-12-12 2020-04-09 マルチビア インコーポレイテッド がんおよび感染性疾患の治療および予防のための、ウイルス遺伝子治療および免疫チェックポイント阻害剤を含む方法および組成物
US10232053B2 (en) * 2016-12-30 2019-03-19 Trieza Therapeutics, Inc. Immunomodulatory oncolytic adenoviral vectors, and methods of production and use thereof for treatment of cancer
ES2971065T3 (es) * 2017-04-21 2024-06-03 Sillajen Inc Terapia de combinación de virus vaccinia oncolítica y un inhibidor de punto de control

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017147554A2 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Recombinant mva or mvadele3l expressing human flt3l and use thereof as immuno-therapeutic agents against solid tumors
TW201809270A (zh) * 2016-05-30 2018-03-16 安斯泰來製藥股份有限公司 新穎之基因重組牛痘病毒

Also Published As

Publication number Publication date
CN112739360A (zh) 2021-04-30
BR112021005803A2 (pt) 2021-06-29
US20210315951A1 (en) 2021-10-14
AU2019351255A1 (en) 2021-04-29
IL281730A (en) 2021-05-31
TW202027769A (zh) 2020-08-01
MX2021003539A (es) 2021-05-27
JP7484717B2 (ja) 2024-05-16
EP3858369A1 (en) 2021-08-04
KR20210065976A (ko) 2021-06-04
SG11202103097QA (en) 2021-04-29
JPWO2020067085A1 (ja) 2021-08-30
US11638730B2 (en) 2023-05-02
CA3113965A1 (en) 2020-04-02
EP3858369A4 (en) 2022-07-20
JOP20210051A1 (ar) 2021-03-17
WO2020067085A1 (ja) 2020-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7146852B2 (ja) 腫瘍溶解性ウイルスと免疫チェックポイントモジュレーターとの組合せ
JP7077377B2 (ja) 免疫チェックポイントモジュレーターの発現用腫瘍溶解性ウイルス
TWI824020B (zh) 藉由腫瘤溶解性牛痘病毒與免疫檢查點抑制劑併用之癌症療法以及用於其之醫藥組合物及組合醫藥
JP2024079686A (ja) 改変された腫瘍溶解性ウイルス、組成物、およびその使用
US20240182562A1 (en) Cldn18.2 antigen-binding protein and use thereof
US20220290179A1 (en) Genetically engineered oncolytic vaccinia viruses and methods of uses thereof
US20220041723A1 (en) Novel antibodies and nucleotide sequences, and uses thereof
RU2788874C2 (ru) Терапия рака путем комбинированного применения онколитического вируса осповакцины и ингибитора иммунной контрольной точки и фармацевтическая композиция и комбинированное лекарственное средство для применения в терапии рака
TWI817159B (zh) 重組牛痘病毒
CA3151641A1 (en) Treatment of cancer with a combination of an antibody that binds lgr5 and egfr and a topoisomerase i inhibitor
CN106963950B (zh) 用于治疗肿瘤的联合用药物
TW202321458A (zh) 新穎抗體組合及其用途
JP2018516067A (ja) イヌ血管内皮成長因子へ結合する抗体およびイヌ血管新生関連疾患の処置におけるその使用
TW202346366A (zh) 標靶ｐｄ－ｌ１和ｃｄ４０的抗原結合蛋白及其製備和應用
CN118176016A (zh) 抗体的新型组合及其用途