TWI813560B - 利用鹼性化劑的血液淨化 - Google Patents

Abstract

本發明係關於鹼性化劑用於製造降低尿毒症物質之血中濃度用醫藥組成物之錠劑的用途，及鹼性化劑用於製造功能性食品的用途等。

Description

利用鹼性化劑的血液淨化

本發明係關於利用鹼性化劑之血液淨化。

本案主張基於2017年4月18日在日本申請之特願2017-82423號，2017年4月24日在日本申請之特願2017-85741號，2017年5月25日在日本申請之特願2017-103935號、及2017年9月12日國際申請之PCT/JP2017/032931的優先權，並於本文引用其內容。

必須透析或移植之末期腎衰竭(end-stage Kidney disease：ESKD)患者在世界上日益增加。在日本亦有增加傾向，2014年末之透析患者數成為32萬人。

咸認為該ESKD之高風險群者為慢性腎臟病(CKD)。CKD之概念為：不管原疾病為何，包括所有慢性進展之腎臟病，或者包括以絲球體過濾量(GFR)所表示之腎功能的降低或發現暗示腎臟障礙慢性地持續(3個月以上)的所有病態。由於CKD不僅有朝向ESKD進行的風險，亦有心血管疾病(CVD)等嚴重發病的風險，早期發現CKD並進行適當治療非常重要。迄今雖有許多CKD治療法已被確立，然 而仍不充分，因此進一步尋求腎保護劑之開發。

CKD中，伴隨腎清除率之降低，各種尿毒症物質堆積於身體內。其中，為色胺酸之最終代謝產物的硫酸吲哚酚，伴隨CKD之進行，於血中濃度增加，高濃度(100μM至1mM)之硫酸吲哚酚堆積於血中。已知硫酸吲哚酚亦與腎臟纖維化造成之腎障礙進展或血管鈣化造成之(CVD)等CKD的合併症有深切關連，並有所謂血清中之硫酸吲哚酚濃度與透析患者之死亡率或心血管事件發病率相關的報導(非專利文獻1)。於是，研判藉由使CKD患者之血中硫酸吲哚酚之濃度降低，可抑制導向ESKD之進行，並抑制參與腎衰竭之CVD的發病。實際上，於腸管內可吸附為硫酸吲哚酚之前驅體的吲哚，而使血中硫酸吲哚酚濃度降低的球形吸附碳製劑(Kremezin(註冊商標))，可延遲CKD患者之透析導入，並改善動脈硬化(非專利文獻2)。

另一方面，就進行性CKD患者而言，由於血中之碳酸氫離子(HCO₃ ^-)濃度變低，引發代謝性酸中毒，因而投與碳酸氫鈉或檸檬酸製劑等鹼性化劑。據報導藉由投與為鹼性化劑之碳酸氫鈉，可抑制CKD之進行(非專利文獻3)。又，報導在藉由蛋白質過負荷引起之腎病動物模型中，碳酸氫鈉之經口投與。會抑制由於酸性尿造成之腎小管細胞障礙(非專利文獻4)。

然而，未報導關於藉由對早期之CKD患者投與鹼性化劑，可抑制腎障礙之進行，關於尿毒症物質之血中濃度降低亦無報導。

[先前技術文獻] [非專利文獻]

[非專利文獻1]Barreto, F.C., et al.: Serum indoxyl sulfate is associated with vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 4: 1551-1558, 2009.

[非專利文獻2]Nakamura T., et al.: Oral ADSORBENT AST-120 decreases carotid intima-media thickness and arterial stiffness in patients with chronic renal failure. Kidney Blood Press Res, 27: 121-6, 2004.

[非專利文獻3]Brito-Ashurst, I.D., et al.: Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. J. Am. Soc. Nephrol., 20: 2075-2084, 2009.

[非專利文獻4]Souma T., et al.: Luminal alkalinization attenuates proteinuria-induced oxidative damage in proximal tubular cells. J. Am. Soc. Nephrol., 22: 635-648, 2011.

本發明課題之一為提供在腎臟病患者之血液淨化上有用的醫藥。本發明之另一個課題為提供在抑制慢性腎臟病之進行(慢性腎臟病之重症化)、尿毒症症狀之治 療及預防、及透析導入之延遲上有用的醫藥。本發明之另一個課題為提供在抑制急性腎臟病向慢性腎臟病進展上有用的醫藥。本發明之另一個課題為提供促進尿毒症物質排出體外用的食品。本發明之另一個課題為提供腎功能維持用(例如，腎小管障礙抑制用、腎小管細胞保護用、或腎小管功能維持用)之食品。本發明之另一個課題為提供判定慢性腎臟病之進行受到抑制的方法、判定血中之尿毒症物質之濃度降低及/或促進尿中之尿毒症物質排出的方法。

本發明人等為達成上述課題而進行專心檢討時，發現將體液鹼性化之藥劑在促進尿毒症物質從腎臟病患體內排泄(例如，促進尿毒症物質排泄至尿中)上有用，於是完成本發明。

本發明在一面向中，提供一種尿毒症物質之體外排泄促進用醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

本發明在一面向中，提供一種尿毒症物質之血中濃度降低用醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

本發明在一面向中，提供一種慢性腎臟病之尿中排泄促進用醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

本發明在一面向中，提供一種慢性腎臟病之尿毒症症狀之改善用醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

本發明在一面向中，提供一種慢性腎臟病之透析導入延遲用醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

本發明在一面向中，提供一種伴隨慢性腎臟 病之心血管系統疾病之治療或預防用醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

本發明在一面向中，提供一種抑制急性腎臟病向慢性腎臟病進展用的醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

本發明在一面向中，提供一種尿毒症物質之體外排泄促進用食品組成物，係含有鹼性化劑。

本發明在一面向中，提供一種判定慢性腎臟病之進行受到抑制的方法。

本發明在一面向中，提供一種判定人類之血中尿毒素之濃度降低及/或尿毒素向尿中之排出促進的方法。

亦即，本發明具有以下之面向。

(1)一種尿毒症物質之血中濃度降低用醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

(2)一種尿毒症物質之尿中排泄促進用醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

(3)一種尿毒症物質之體外排泄促進用醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

(4)如(2)或(3)記載之醫藥組成物，其中尿中排泄或體外排泄係依存於尿毒症物質之血中濃度。

(5)如(1)至(4)中任一項記載之醫藥組成物，係投與至慢性腎臟病或急性腎臟病之患者。

(6)如(1)至(5)中任一項記載之醫藥組成物，其中尿毒症物質係選自硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩 醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸所構成之群組中的至少1種。

(7)如(1)至(6)中任一項記載之醫藥組成物，其中尿毒症物質為硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸。

(8)如(1)至(6)中任一項記載之醫藥組成物，其中尿毒症物質為硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸。

(9)如(1)至(6)中任一項記載之醫藥組成物，其中尿毒症物質為硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸。

(10)如(1)至(6)中任一項記載之醫藥組成物，其中尿毒症物質為硫酸吲哚酚及馬尿酸。

(11)如(1)至(6)中任一項記載之醫藥組成物，其中尿毒症物質為苯基乙醯基L麩醯胺酸及硫酸對甲酚。

(12)如(1)至(6)中任一項記載之醫藥組成物，其中尿毒症物質為硫酸吲哚酚。

(13)一種慢性腎臟病之尿毒症症狀之改善用醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

(14)一種慢性腎臟病之透析導入之延遲用醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

(15)一種伴隨慢性腎臟病之心血管系統疾病之治療或預防用醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

(16)如(15)記載之醫藥組成物，係可改善動脈硬化。

(17)一種慢性腎臟病之進行抑制用醫藥組成物，係含 有鹼性化劑。

(18)一種腎小管障礙之治療或預防用醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

(19)如(1)至(18)中任一項記載之醫藥組成物，係投與至早期之慢性腎臟病患者。

(20)如(1)至(18)中任一項記載之醫藥組成物，係投與至階段G3b以下之慢性腎臟病患者。

(21)如(1)至(18)中任一項記載之醫藥組成物，係投與至階段G2以上G3b以下之慢性腎臟病患者。

(22)如(1)至(18)中任一項記載之醫藥組成物，係投與至階段G2及G3a之慢性腎臟病患者。

(23)如(1)至(18)中任一項記載之醫藥組成物，係投與至階段G2之慢性腎臟病患者。

(24)如(1)至(18)中任一項記載之醫藥組成物，係投與至尿中之β2-微球蛋白濃度為290μg/L以下之患者。

(25)如(1)至(18)中任一項記載之醫藥組成物，係投與至尿中之β2-微球蛋白濃度為50至150μg/L以下之患者。

(26)如(1)至(18)中任一項記載之醫藥組成物，係投與至血中之胱抑素C濃度為0.5至2.2mg/L以下之患者。

(27)如(1)至(18)中任一項記載之醫藥組成物，係投與至血中之胱抑素C濃度為1.0至1.3mg/L以下之患者。

(28)一種抑制急性腎臟病向慢性腎臟病進展用的醫藥組成物，係含有鹼性化劑。

(29)如(1)至(28)中任一項記載之醫藥組成物，其中鹼 性化劑為檸檬酸之醫藥上可容許之鹽、或其水合物或彼等之混合物。

(30)如(1)至(29)中任一項記載之醫藥組成物，其中鹼性化劑為檸檬酸鈉、檸檬酸鉀或其水合物或彼等之混合物。

(31)如(1)至(30)中任一項記載之醫藥組成物，其中鹼性化劑包含檸檬酸鈉或其水合物、與檸檬酸鉀或其水合物之混合物。

(32)如(1)至(31)中任一項記載之醫藥組成物，其中鹼性化劑為檸檬酸鈉或其水合物。

(33)如(1)至(32)中任一項記載之醫藥組成物，該醫藥組成物為錠劑。

(34)如(1)至(33)中任一項記載之醫藥組成物，其中與鹼性化劑投與開始前相比較，尿毒症物質之血中濃度降低係在投與鹼性化劑12星期後檢出。

(35)如(1)至(34)中任一項記載之醫藥組成物，其中與鹼性化劑投與開始前相比較，尿毒症物質之尿中濃度降低係在投與鹼性化劑12星期後檢出。

(36)如(1)至(35)中任一項記載之醫藥組成物，其中與鹼性化劑投與開始前相比較，尿毒症物質之體外排泄增加係在投與鹼性化劑12星期後檢出。

(37)如(1)至(36)中任一項記載之醫藥組成物，其中藉由鹼性化劑之投與，抑制尿中之β2-微球蛋白濃度之增加。

(38)如(1)至(37)中任一項記載之醫藥組成物，其中藉由鹼性化劑之投與，於投與12星期後，尿中之β2-微球蛋白濃度之增加受到抑制。

(39)如(1)至(38)中任一項記載之醫藥組成物，其中藉由鹼性化劑之投與，與投與開始前相比較，尿中之β2-微球蛋白濃度實質上未降低。

(40)如(1)至(39)中任一項記載之醫藥組成物，其中藉由鹼性化劑之投與，於投與12星期後，與投與開始前相比較，尿中之β2-微球蛋白濃度實質上未降低。

(41)如(1)至(40)中任一項記載之醫藥組成物，其中藉由鹼性化劑之投與，與投與開始前相比較，血中之胱抑素C實質上未增加。

(42)如(1)至(41)中任一項記載之醫藥組成物，其中藉由鹼性化劑之投與，與投與開始前相比較，於投與12星期後，血中之胱抑素C實質上未增加。

(43)如(1)至(42)中任一項記載之醫藥組成物，其中藉由鹼性化劑之投與，與投與開始前相比較，未見到近端腎小管障礙之改善及/或絲球體障礙改善，而與投與開始前相比較，可見到尿毒症物質之血中濃度降低、尿毒症物質之尿中排泄促進及/或尿毒症物質之體外排泄促進。

(44)如(1)至(43)中任一項記載之醫藥組成物，其中於投與鹼性化劑12星期後，確認藉由鹼性化劑之投與，與投與開始前相比較，未見到近端腎小管障礙之改善及/或絲球體障礙改善，而與投與開始前相比較，可見到尿毒症物質 之血中濃度降低、尿毒症物質之尿中排泄促進及/或尿毒症物質之體外排泄促進。

(45)如(1)至(44)中任一項記載之醫藥組成物，其中鹼性化劑係以1至3g/日投與。

(46)如(1)至(45)中任一項記載之醫藥組成物，其中鹼性化劑係以1至1.5g/日投與。

(47)如(1)至(46)中任一項記載之醫藥組成物，其中以使清晨尿之pH成為pH5.2至pH6.8之方式投與鹼性化劑。

(48)如(1)至(47)中任一項記載之醫藥組成物，其中以使清晨尿之pH成為pH6.0以上未達pH6.2之方式投與鹼性化劑。

(49)如(1)至(48)中任一項記載之醫藥組成物，其中鹼性化劑係投與12星期以上。

(50)如(1)至(49)中任一項記載之醫藥組成物，其中鹼性化劑係投與12星期。

(50-1)如(1)至(50)中任一項記載之醫藥組成物，其中藉由鹼性化劑之投與，尿中之尿毒症物質之量增加。

(50-2)如(1)至(50)及(50-1)中任一項記載之醫藥組成物，其中藉由鹼性化劑之投與，尿中之尿毒症物質之濃度增加。

(50-3)如(1)至(50)、(50-1)及(50-2)中任一項記載之醫藥組成物，其中藉由鹼性化劑之投與，可發揮尿毒症物質之血中濃度降低效果、尿中排泄促進效果、及/或體外排泄促進效果，其效果係在對比於投與安慰劑下而被確認。

(50-4)如(1)至(50)、及(50-1)至(50-3)中任一項記載之醫藥組成物，其中藉由鹼性化劑之投與，可發揮尿毒症物質之血中濃度降低效果、尿中排泄促進效果、及/或體外排泄促進效果，其效果係在對比於投與安慰劑下而被確認。

(50-5)如(1)至(50)、及(50-1)至(50-4)中任一項記載之醫藥組成物，該醫藥組成物為錠劑。

(50-6)如(1)至(50)、及(50-1)至(50-5)中任一項記載之醫藥組成物，其中尿為清晨尿。

(51)一種尿毒症物質之血中濃度降低用、尿中排泄促進用、及/或體外排泄促進用之食品組成物，係含有鹼性化劑。

(52)如(51)記載之食品組成物，其中鹼性化劑為檸檬酸鹼金屬鹽或其水合物或彼等之混合物。

(52-1)如(51)或(52)記載之食品組成物，係可維持腎功能(抑制腎小管障礙、保護腎小管細胞、或維持腎小管功能)。

(52-2)如(51)、(52)及(52-1)中任一項記載之食品組成物，其中鹼性化劑係以1至3g/日攝取。

(52-3)如(51)、(52)、(52-1)及(52-2)中任一項記載之食品組成物，其中鹼性化劑係以1至1.5g/日攝取。

(52-4)如(51)、(52)及(52-1)至(52-3)中任一項記載之食品組成物，其中與鹼性化劑攝取開始前相比較，或與安慰劑攝取相比較，尿毒症物質之血中濃度降低。

(52-5)如(51)、(52)及(52-1)至(52-4)中任一項記載之食 品組成物，其中與鹼性化劑攝取開始前相比較，或與安慰劑攝取相比較，尿毒症物質之尿中濃度增加。

(52-6)如(51)、(52)及(52-1)至(52-5)中任一項記載之食品組成物，其中與鹼性化劑攝取開始前相比較，或與安慰劑攝取相比較，尿毒症物質之尿中量增加。

(52-7)如(51)、(52)及(52-1)至(52-6)中任一項記載之食品組成物，其中與鹼性化劑攝取開始前相比較，或與安慰劑攝取相比較，尿毒症物質之體外排泄增加。

(52-8)如(51)、(52)及(52-1)至(52-7)中任一項記載之食品組成物，其中藉由鹼性化劑之攝取，可抑制尿中之β2-微球蛋白濃度之增加。

(52-9)如(51)、(52)及(52-1)至(52-8)中任一項記載之食品組成物，其中藉由鹼性化劑之攝取，與攝取前或安慰劑攝取相比較，尿中之β2-微球蛋白濃度實質上未降低。

(52-10)如(51)、(52)及(52-1)至(52-9)中任一項記載之食品組成物，其中藉由鹼性化劑之攝取，血中之胱抑素C實質上未增加。

(52-11)如(51)、(52)及(52-1)至(52-10)中任一項記載之食品組成物，其中鹼性化劑係攝取12星期以上。

(52-12)如(51)、(52)及(52-1)至(52-11)中任一項記載之食品組成物，其中鹼性化劑係攝取12星期。

(53)一種判定慢性腎臟病之進行受到抑制的方法，係包含測定尿之pH。

(54)一種判定慢性腎臟病患者血中之尿毒症物質濃度 降低的方法，係包含測定尿之pH。

(55)一種判定尿毒症物質向慢性腎臟病患者之尿中之排出促進的方法，係包含測定尿之pH。

再者，本發明具有以下之面向。

(56)如前述醫藥組成物，係尿毒症物質之血中濃度降低用醫藥組成物，係含有鹼性化劑，並為錠劑。

(57)如前述醫藥組成物，係尿毒症物質之尿中排泄促進用醫藥組成物，係含有鹼性化劑，並為錠劑。

(58)如(56)或(57)記載之醫藥組成物，係投與至慢性腎臟病或急性腎臟病之患者。

(59)如(56)至(58)中任一項記載之醫藥組成物，其中尿毒症物質係選自硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸所構成之群組中的至少1種。

(60)如(56)至(59)中任一項記載之醫藥組成物，其中尿毒症物質為硫酸吲哚酚。

(61)如前述醫藥組成物，為慢性腎臟病之進行抑制用醫藥組成物，係含有鹼性化劑，並為錠劑。

(62)如前述醫藥組成物，係腎小管障礙之治療或預防用醫藥組成物，係含有鹼性化劑，並為錠劑。

(63)如(56)至(62)中任一項記載之醫藥組成物，其中鹼性化劑為檸檬酸之醫藥上可容許之鹽、或其水合物或彼等之混合物。

(64)如(56)至(63)中任一項記載之醫藥組成物，其中鹼 性化劑包含檸檬酸鈉或其水合物與檸檬酸鉀或其水合物之混合物。

再者，本發明具有以下之面向。

(65)一種腎功能維持用食品組成物，係含有鹼性化劑。

(66)如(65)記載之食品組成物，其中腎功能維持為腎小管障礙抑制、腎小管細胞保護、或腎小管功能維持。

(67)如(66)記載之食品組成物，其中腎小管為近端腎小管。

(68)如(65)至(67)中任一項記載之食品組成物，其中鹼性化劑為檸檬酸之可容許作為食品之鹽、或其水合物或彼等之混合物。

(69)如(65)至(68)中任一項記載之食品組成物，其中鹼性化劑包含檸檬酸鈉或其水合物與檸檬酸鉀或其水合物之混合物。

(70)如(65)至(69)中任一項記載之食品組成物，其中鹼性化劑為檸檬酸鈉或其水合物。

(71)如(65)至(70)中任一項記載之食品組成物，該食品組成物為錠劑。

(72)如(65)至(71)中任一項記載之食品組成物，其中於食品組成物之包裝、容器、或說明書上顯示腎功能維持之效果。

(73)如(65)至(71)中任一項記載之食品組成物，其中於食品組成物之包裝、容器、或說明書上顯示腎小管障礙抑 制、腎小管細胞保護、或腎小管功能維持之效果。

(74)如(65)至(72)中任一項記載之食品組成物，係被在意腎臟之健康的健康人攝取。

(75)如(65)至(71)及(73)中任一項記載之食品組成物，係被在意腎小管之健康的健康人攝取。

(76)如(65)至(75)中任一項記載之食品組成物，係被尿中之β2-微球蛋白濃度為290μg/L以下的對象攝取。

(77)如(65)至(76)中任一項記載之食品組成物，係被尿中之β2-微球蛋白濃度為50至150μg/L的對象攝取。

(78)如(65)至(77)中任一項記載之食品組成物，係被血中之胱抑素C濃度為0.5至2.2mg/L的對象攝取。

(79)如(65)至(78)中任一項記載之食品組成物，係被血中之胱抑素C濃度為1.0至1.3mg/L的對象攝取。

(80)如(65)至(79)中任一項記載之食品組成物，其中藉由食品組成物之攝取，尿中之β2-微球蛋白濃度之增加受到抑制。

(81)如(65)至(80)中任一項記載之食品組成物，其中藉由食品組成物之攝取，於攝取12星期後，尿中之β2-微球蛋白濃度之增加受到抑制。

(82)如(65)至(81)中任一項記載之食品組成物，其中藉由食品組成物之攝取，與攝取開始前或安慰劑相比較，尿中之β2-微球蛋白濃度實質上未降低。

(83)如(65)至(82)中任一項記載之食品組成物，其中藉由食品組成物之攝取，於攝取12星期後，與攝取開始前或 安慰劑相比較，尿中之β2-微球蛋白濃度實質上未降低。

(84)如(65)至(83)中任一項記載之食品組成物，其中藉由食品組成物之攝取，與攝取開始前相比較，血中之胱抑素C實質上未增加。

(85)如(65)至(84)中任一項記載之食品組成物，其中藉由食品組成物之攝取，與安慰劑相比較，血中之胱抑素C實質上未增加。

(86)如(65)至(85)中任一項記載之食品組成物，其中藉由食品組成物之攝取，可抑制伴隨慢性腎臟病病期進行之清晨尿中β2-微球蛋白量的增加。

(87)如(65)至(86)中任一項記載之食品組成物，其中藉由食品組成物之攝取，不影響慢性腎臟病患者之絲球體功能，另一方面，抑制伴隨慢性腎臟病病期進行的近端腎小管細胞障礙，保護近端腎小管細胞。

藉由本發明所提供之醫藥組成物等，可將哺乳動物中尿毒症物質排出體外。藉由本發明所提供之方法，可預先判斷尿毒症物質是否排出體外，及/或慢性腎臟病之進行是否受到抑制。本發明所提供之食品組成物等，可維持哺乳動物之腎功能，更具體而言，可抑制腎小管障礙、保護腎小管細胞、或維持腎小管功能。

[第1圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在對照 群患者中，尿中硫酸吲哚酚(IS)濃度與血漿中硫酸吲哚酚濃度之相關性的圖。

[第2圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在調配有檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物之製劑的投與群中，患者之尿中硫酸吲哚酚濃度與血漿中硫酸吲哚酚濃度之相關性的圖。

[第3圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在碳酸氫鈉製劑投與群中，患者之尿中硫酸吲哚酚濃度與血漿中硫酸吲哚酚濃度之相關性的圖。

[第4圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在全部患者中，尿中硫酸吲哚酚濃度與血漿中硫酸吲哚酚濃度之相關性的圖。

[第5圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在對照群患者中尿中硫酸對甲酚(PCS)濃度與血漿中硫酸對甲酚濃度之相關性的圖。

[第6圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在調配有檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物之製劑投與群中，患者之尿中硫酸對甲酚濃度與血漿中硫酸對甲酚濃度之相關性的圖。

[第7圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在碳酸氫鈉製劑投與群中，患者之尿中硫酸對甲酚濃度與血漿中硫酸對甲酚濃度之相關性的圖。

[第8圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在全部患者中，尿中硫酸對甲酚濃度與血漿中硫酸對甲酚濃度之相關性的圖。

[第9圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在對照群患者中，尿中馬尿酸(HA)濃度與血漿中馬尿酸濃度之相關性的圖。

[第10圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在調配有檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物之製劑的投與群中，患者之尿中馬尿酸濃度與血漿中馬尿酸濃度之相關性的圖。

[第11圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在碳酸氫鈉製劑投與群之患者中，尿中馬尿酸濃度與血漿中馬尿酸濃度之相關性的圖。

[第12圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在全部患者中，尿中馬尿酸濃度與血漿中馬尿酸濃度之相關性的圖。

[第13圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在對照群患者中，尿中精胺基琥珀酸(ASA)濃度與血漿中精胺基琥珀酸濃度之相關性的圖。

[第14圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在調配有檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物之製劑的投與群中，患者之尿中精胺基琥珀酸濃度與血漿中精胺基琥珀酸濃度之相關性的圖。

[第15圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在碳酸氫鈉製劑投與群中，患者之尿中精胺基琥珀酸濃度與血漿中精胺基琥珀酸濃度之相關性的圖。

[第16圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在全部患者中，尿中精胺基琥珀酸濃度與血漿中精胺基琥珀酸 濃度之相關性的圖。

[第17圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在對照群患者中，尿中苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)濃度與血漿中苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度之相關性的圖。

[第18圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群中，患者之尿中苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度與血漿中苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度之相關性的圖。

[第19圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在碳酸氫鈉製劑投與群之患者中，尿中苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度與血漿中苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度之相關性的圖。

[第20圖]為展示試驗開始6、12及24星期後，在全部患者中，尿中苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度與血漿中苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度之相關性的圖。

1．醫藥組成物

本發明所提供之醫藥組成物可含有鹼性化劑作為有效成分。

鹼性化劑意指具有提高哺乳動物(尤其人類)之體液，例如，血液或尿之HCO₃ ^-濃度或pH之能力的藥劑。就鹼性化劑之例而言，可列舉檸檬酸之醫藥上可容許之鹽、或其水合物或彼等之混合物、及碳酸氫鈉(小蘇打)。就檸檬酸的醫藥上可容許之鹽之例而言，可列舉檸檬酸鹼金屬鹽。 就檸檬酸鹼金屬鹽之例而言，可列舉檸檬酸鉀及檸檬酸鈉，亦可分別為安定之檸檬酸鉀之一水合物(C₆H₅K₃O₇‧H₂O)及檸檬酸鈉之二水合物(C₆H₅Na₃O₇‧2H₂O)等的水合物。

就較佳之鹼性化劑之例而言，可列舉檸檬酸鈉、檸檬酸鉀或其水合物或彼等之混合物，例如，亦可為檸檬酸鉀之一水合物(C₆H₅K₃O₇‧H₂O)及檸檬酸鈉之二水合物(C₆H₅Na₃O₇‧2H₂O)的混合物。檸檬酸鉀之一水合物(C₆H₅K₃O₇‧H₂O)及檸檬酸鈉之二水合物(C₆H₅Na₃O₇‧2H₂O)的混合比，此領域技術人士可適宜設定，例如，可將檸檬酸鉀之一水合物與檸檬酸鈉之二水合物的莫耳比，調成相對於檸檬酸鉀之一水合物1，檸檬酸鈉之二水合物為0.01至100。亦可將混合比調成莫耳比為約1：1。

又，較佳之鹼性化劑之其他例，可列舉檸檬酸鈉或其水合物，例如，可為檸檬酸鈉之二水合物(C₆H₅Na₃O₇‧2H₂O)。

又，較佳之鹼性化劑之其他例，可列舉檸檬酸鉀或其水合物，例如，可為檸檬酸鉀之一水合物(C₆H₅K₃O₇‧H₂O)。

在一實施態樣中，本發明之醫藥組成物所含之鹼性化劑，可包含檸檬酸鈉或其水合物與檸檬酸鉀或其水合物之混合物。

在其他實施態樣中，本發明之醫藥組成物所含之鹼性化劑，只要是由檸檬酸鈉或其水合物與檸檬酸鉀或其水合物之混合物構成即可。

在本說明書中，關於述及鹼性化劑(例如，檸檬酸鉀之一水合物(C₆H₅K₃O₇‧H₂O)及檸檬酸鈉之二水合物(C₆H₅Na₃O₇‧2H₂O))之重量時，其重量可為乾燥重量。

在本說明書中，所謂尿毒症物質意指藉由正常腎排泄之物質(老廢物或毒素等)，因腎功能降低等任何原因而排泄功能降低時，在血中增加(堆積)，引起尿毒症之症狀或疾病的物質。尿毒症物質之例，可列舉硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸。

其中，硫酸吲哚酚為來自食物蛋白質之色胺酸由於腸內細菌生成的吲哚，於肝臟進行氧化及硫酸接合而生成。硫酸吲哚酚在血中幾乎與白蛋白結合而存在，不被代謝，健康人從腎臟排泄至尿中，然而在腎臟病患者之情況，由於腎臟功能降低，變得於血中以原樣高濃度蓄積。

為尿毒症物質之硫酸吲哚酚，不僅在腎臟病患者中引起尿毒症，亦成為慢性腎臟病患者進展至透析導入之原因。

因此，藉由使血中之硫酸吲哚酚濃度降低，改善腎臟病患者之尿毒症症狀，即可治療及/或預防尿毒症。又，藉由使血中之硫酸吲哚酚濃度降低，可使慢性腎臟病患者之透析導入延遲。在一實施態樣中，慢性腎臟病患者為進行性之慢性腎臟病。

在本說明書中，[A、B及/或C]之表達方式，係表示「選自A、B及C所構成之群組中的至少1種」。因此，例 如，「硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸」，係表示「選自硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸所構成之群組中的至少1種」。

又，為尿毒症物質之硫酸吲哚酚，引起心肌之纖維化、動脈硬化、血管平滑肌細胞之增殖、血管內皮細胞障礙、動脈壁之肥厚、大動脈之鈣化等，使為慢性腎臟病患者之合併症之一的心血管系統疾病(例如，心衰竭、心肌梗塞)及/或為腦血管系統疾病之腦中風等發病。

因此，藉由使血中之硫酸吲哚酚濃度降低，可抑制心肌之纖維化、動脈硬化、血管平滑肌細胞之增殖、血管內皮細胞障礙、動脈壁之肥厚、大動脈之鈣化等，而可治療及/或預防為慢性腎臟病患者之合併症之一的心血管系統疾病及/或腦血管系統疾病。

在一面向中，本發明提供之醫藥組成物，可使血中之尿毒症物質，例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合)的濃度降低。硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合之例，可列舉硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及硫酸對甲酚；硫酸吲哚酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸； 馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚；硫酸對甲酚；馬尿酸；及苯基乙醯基L麩醯胺酸。

在本說明書中，「血中之尿毒症物質之濃度降低」意指與本發明提供之醫藥組成物投與前血中之尿毒症物質的濃度相比較，投與後之血中尿毒症物質的濃度降低，或藉由投與本發明提供之醫藥組成物，與投與安慰劑相比較，血中之尿毒症物質的濃度降低。

在一實施態樣中，藉由本發明提供之醫藥組成物之投與，和投與前相比較，血中之尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及硫酸對甲酚；硫酸吲哚酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚；硫酸對甲酚；馬尿酸；或苯基乙醯基L麩醯胺酸))的濃度降低；該降低量為投與前尿毒症物質之血中濃度的1至5%、3至5%、1至10%、3至10%、5至10%、1至15%、3至15%、5至15%、1至30%、1至40%、3至40%、5至40%、1至50%、3至50%、5至50%、30至50%、1至60%、5%以上、10%以上或30%以上。

在一實施態樣中，尿毒症物質之血中濃度的降低量，係依照以下之計算式(1)計算。

尿毒症物質之血中濃度的降低量(%)=[(醫藥組成物投與前之尿毒症物質的血中濃度(ng/mL)-醫藥組成物投與後之尿毒症物質的血中濃度(ng/mL))/醫藥組成物投與前之尿毒症物質的血中濃度(ng/mL)]×100 (1)

在一實施態樣中，藉由連續投與本發明所提供之醫藥組成物6、12或24星期，和投與前相比較，血中之尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及硫酸對甲酚；硫酸吲哚酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚；硫酸對甲酚；馬尿酸；或苯基乙醯基L麩醯胺酸))的濃度降低，該降低量為投與前之尿毒症物質之血中濃度的1至5%、3至5%、1至10%、3至10%、5至10%、1至15%、3至15%、5至15%、1至30%、1至40%、3至40%、5至40%、1至50%、3至50%、5至50%、30至50%、1至60%、5%以上、10%以上或30%以上。

在一面向中，本發明提供之醫藥組成物，可促進尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合)排泄至尿中。硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿 酸、精胺基琥珀酸及其組合之例，可列舉硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及硫酸對甲酚；硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸對甲酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及精胺基琥珀酸；硫酸對甲酚及精胺基琥珀酸；馬尿酸及精胺基琥珀酸；苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚；硫酸對甲酚；馬尿酸；精胺基琥珀酸；及苯基乙醯基L麩醯胺酸。

在本說明書中，「促進尿毒症物質排泄至尿中」意指投與本發明所提供之醫藥組成物，與投與前的尿中尿毒症物質的濃度相比較，投與後之尿中尿毒症物質的濃度增加，亦意指藉由投與本發明所提供之醫藥組成物，與投與安慰劑相比較，尿中之尿毒症物質的濃度增加，亦意指投與本發明所提供之醫藥組成物，與投與前的尿中尿毒症物質之量相比較，投與後尿中之尿毒症物質的量增加，或意指藉由投與本發明所提供之醫藥組成物，與投與安慰劑相比較，尿中之尿毒症物質的量增加。

在本說明書中，「尿中」意指例如「清晨尿中」。

在一實施態樣中，藉由投與本發明所提供之醫藥組成物，與投與前相比較，尿中之尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及硫酸對甲酚；硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸對甲酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及精胺基琥珀酸；硫酸對甲酚及精胺基琥珀酸；馬尿酸及精胺基琥珀酸；苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚；硫酸對甲酚；馬尿酸；精胺基琥珀酸；或苯基乙醯基L麩醯胺酸))的濃度增加1至100%、1至50%、3至50%、5至50%、10至50%、15至50%、1至40%、5至40%、10至40%、1至30%、5至30%、10至30%、15至30%、10%以上、20%以上、30%以上或40%以上。

在一實施態樣中，尿毒症物質之尿中濃度的增加量，係依照以下之計算式(2)計算。

尿毒症物質之尿中濃度的增加量(%)=[(醫藥組成物投 與後之尿毒症物質的尿中濃度(ng/mL)-醫藥組成物投與前之尿毒症物質的尿中濃度(ng/mL))/醫藥組成物投與前之尿毒症物質的尿中濃度(ng/mL)]×100 (2)

在一實施態樣中，藉由連續投與本發明提供之醫藥組成物6、12或24星期，與投與前相比較，尿中之尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及硫酸對甲酚；硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸對甲酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及精胺基琥珀酸；硫酸對甲酚及精胺基琥珀酸；馬尿酸及精胺基琥珀酸；苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚；硫酸對甲酚；馬尿酸；精胺基琥珀酸；或苯基乙醯基L麩醯胺酸))的濃度增加1~100%、1至50%、3至50%、5至50%、10至50%、15至50%、1至40%、5至40%、10至40%、1至30%、5至30%、10至30%、15至30%、10%以上、20%以上、30%以上或40%以上。

在一個面向中，本發明提供之醫藥組成物可促進尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合)從血中排泄至尿中，而促進其排泄至體外。硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合之例，可列舉硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及硫酸對甲酚；硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸對甲酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及精胺基琥珀酸；硫酸對甲酚及精胺基琥珀酸；馬尿酸及精胺基琥珀酸；苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚；硫酸對甲酚；馬尿酸；精胺基琥珀酸；及苯基乙醯基L麩醯胺酸。

在一實施態樣中，藉由投與本發明提供之醫藥組成物，對於本發明提供之醫藥組成物於投與前尿中之尿毒症物質的濃度對血中尿毒症物質的濃度之比進行比較，投與後尿中之尿毒症物質的濃度對血中尿毒症物質濃度之比增加。在一實施態樣中，藉由投與本發明提供之醫藥組成物，與 投與安慰劑相比較，尿中之尿毒症物質的濃度對血中尿毒症物質濃度之比增加。

在一實施態樣中，藉由投與本發明提供之醫藥組成物，與投與前相比較，尿中之尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及硫酸對甲酚；硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸對甲酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及精胺基琥珀酸；硫酸對甲酚及精胺基琥珀酸；馬尿酸及精胺基琥珀酸；苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚；硫酸對甲酚；馬尿酸；精胺基琥珀酸；或苯基乙醯基L麩醯胺酸))的濃度相對於血中濃度之比(尿中濃度(ng/mL)/血中濃度(ng/mL))增加1至100%、1至50%、3至50%、5至50%、10至50%、15至50%、1至40%、5至40%、10至40%、1至30%、5至30%、10至30%、15至30%、10%以上、20%以上、30%以上或40%以上。

在一實施態樣中，尿毒症物質之尿中濃度對血中濃度之比(尿中濃度(ng/mL)/血中濃度(ng/mL))的增加量，係依照以下之計算式(3)計算。

尿毒症物質之尿中濃度對血中濃度之比的增加量(%)=[(醫藥組成物投與後尿毒症物質之尿中濃度對血中濃度之比-醫藥組成物於投與前尿毒症物質之尿中濃度對血中濃度之比)/醫藥組成物投與前尿毒症物質之尿中濃度對血中濃度之比]×100 (3)

在一實施態樣中，藉由連續投與本發明提供之醫藥組成物6、12或24星期，與投與前相比較，尿中之尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；馬尿酸及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及硫酸對甲酚；硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸對甲酚及馬尿酸；硫酸吲哚酚及精胺基琥珀酸；硫酸對甲酚及精胺基琥珀酸；馬尿酸及精胺基琥珀酸；苯基乙醯基L麩醯胺酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚；硫酸對甲酚； 馬尿酸；精胺基琥珀酸；或苯基乙醯基L麩醯胺酸))之濃度相對於血中濃度之比(尿中濃度(ng/mL)/血中濃度(ng/mL))增加1至100%、1至50%、3至50%、5至50%、10至50%、15至50%、1至40%、5至40%、10至40%、1至30%、5至30%、10至30%、15至30%、10%以上、20%以上、30%以上或40%以上。

在一實施態樣中，藉由投與本發明提供之醫藥組成物，以依存於尿毒症物質之血中濃度之方式，促進尿毒症物質排泄至體外。

在一實施態樣中，藉由投與本發明提供之醫藥組成物，以依存於尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合)之血中濃度之方式，促進尿毒症物質排泄至尿中。例如，在尿毒症物質之血中濃度為高值的情況，與其相對應地，該尿毒症物質在尿中之排泄量成為高值。在尿毒症物質之血中濃度為低值的情況，尿毒症物質在尿中之排泄量成為低值。此種尿毒症物質以依存於血中濃度之方式排泄至尿中，暗示本發明提供之醫藥組成物副作用之風險低，安全性優良。硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合之例，可列舉硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及硫酸對甲酚；硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸； 硫酸吲哚酚；硫酸對甲酚；及苯基乙醯基L麩醯胺酸。

在一實施態樣中，藉由投與本發明提供之醫藥組成物，以依存於尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合)之血中濃度之方式，促進尿毒症物質排泄至尿中，藉此尿毒症物質之血中濃度降低。硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、精胺基琥珀酸及其組合之例，可列舉硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸；硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚及硫酸對甲酚；硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸；硫酸吲哚酚；硫酸對甲酚；及苯基乙醯基L麩醯胺酸。

在一實施態樣中，藉由投與本發明提供之醫藥組成物，以依存於硫酸吲哚酚之血中濃度之方式，將硫酸吲哚酚排泄至尿中，結果硫酸吲哚酚之尿中濃度對血中濃度之比(尿中濃度/血中濃度)可成為1至1000，較佳為1至200，更佳為1至100，進一步更佳為10至100。在此實施態樣中，可將本發明提供之醫藥組成物投與至硫酸吲哚酚之血中濃度為0.01至100μg/mL(例如，0.1至30μg/mL)的人(例如，慢性腎臟病患者)。又，投與之結果，硫酸吲哚酚之血中濃度可成為0.01至10μg/mL(例如，0.03至10μg/mL)。

在一實施態樣中，藉由投與本發明提供之醫藥組成物，以依存於硫酸對甲酚之血中濃度方式，使硫酸對甲酚排泄 至尿中，結果硫酸對甲酚之尿中濃度對血中濃度之比(尿中濃度/血中濃度)可成為0.1至1000，較佳為1至300，更佳為1至150，進一步更佳為1至100。在此實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物可投與至硫酸對甲酚之血中濃度為0.003至300μg/mL(例如，0.01至30μg/mL)之人(例如，慢性腎臟病患者)。又，投與之結果，硫酸對甲酚之血中濃度可成為0.001至100μg/mL(例如，0.001至30μg/mL)。

在一實施態樣中，藉由投與本發明提供之醫藥組成物，以依存於苯基乙醯基L麩醯胺酸之血中濃度之方式，使苯基乙醯基L麩醯胺酸排泄至尿中，結果苯基乙醯基L麩醯胺酸之尿中濃度對血中濃度的比(尿中濃度/血中濃度)可成為1至1500，較佳為1至1000，更佳為10至800，進一步更佳為10至600。在此實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物可投與至苯基乙醯基L麩醯胺酸之血中濃度為0.03至30μg/mL(例如，0.1至10μg/mL)之人(例如，慢性腎臟病患者)投與。又，投與之結果，苯基乙醯基L麩醯胺酸之血中濃度可成為0.01至10μg/mL(例如，0.03至10μg/mL)。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物藉由投與至複數個人(例如，慢性腎臟病患者)，各個體之硫酸吲哚酚之尿中濃度對血中濃度的比(尿中濃度/血中濃度)顯示高度相關性。在此實施態樣中，高度相關性可藉由皮爾森(Pearson)檢定測得的r值為0.4以上1以下、0.5以上1以下、0.6以上1以下、或0.7以上1以下(較佳為0.7以上1 以下)來表示。又，本發明提供之醫藥組成物可投與至硫酸吲哚酚之血中濃度為0.01至10μg/mL(例如，0.1至10μg/mL)之人(例如，慢性腎臟病患者)，投與之結果，硫酸吲哚酚之血中濃度可成為0.01至10μg/mL(例如，0.1至10μg/mL)。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物藉由投與至複數個人(例如，慢性腎臟病患者)，各個體之硫酸對甲酚之尿中濃度對血中濃度的比(尿中濃度/血中濃度)顯示高度相關性。在此實施態樣中，高度相關性可藉由皮爾森檢定測得的r值為0.4以上1以下、0.5以上1以下、0.6以上1以下、或0.7以上1以下(較佳為0.7以上1以下)來表示。又，本發明提供之醫藥組成物可投與至硫酸對甲酚之血中濃度為0.001至100μg/mL(例如，0.01至50μg/mL)之人(例如，慢性腎臟病患者)，投與之結果、硫酸對甲酚之血中濃度可成為0.001至100μg/mL(例如，0.01至50μg/mL)。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物藉由投與至複數人(例如，慢性腎臟病患者)，各個體之苯基乙醯基L麩醯胺酸之尿中濃度對血中濃度的比(尿中濃度/血中濃度)顯示高度相關性。在此實施態樣中，高度相關性可藉由皮爾森檢定測得的r值為0.4以上1以下、0.5以上1以下、0.6以上1以下、或0.7以上1以下(較佳為0.7以上1以下)來表示。又，本發明提供之醫藥組成物可投與至苯基乙醯基L麩醯胺酸之血中濃度為0.01至10μg/mL(例如，0.05 至10μg/mL)之人(例如，慢性腎臟病患者)，投與之結果，苯基乙醯基L麩醯胺酸之血中濃度可成為0.01至10μg/mL(例如，0.05至10μg/mL)。

藉由此種本發明提供之醫藥組成物的特徴，本發明提供之醫藥組成物在一面向中，不僅可使用作為尿毒症物質之血中濃度降低用醫藥組成物及/或尿毒症物質之尿中排泄促進用醫藥組成物，亦可使用作為腎臟病患者的尿毒症症狀之改善用醫藥組成物、腎臟病患者的尿毒症之治療及/或預防用醫藥組成物、慢性腎臟病之進行抑制用醫藥組成物及慢性腎臟病患者之透析導入之延遲用醫藥組成物的任一種。

在本說明書中，「改善」係包含下述概念：將「病態」或「異常」之症狀、狀態或疾病拉近至「健康」或「正常」之狀態或以其為目的者；及成為「健康」或「正常」狀態或以其為目的者。因此，在一實施態樣中，「改善」意指為「病態」或「異常」之症狀或狀態之指標的數值，依照前述「改善」而變小，或變大，或趨近於正常值，或成為正常值。在其他實施態樣中，「改善」意指依照前述「改善」，包含血中之尿毒症物質之濃度變小，亦包含尿中之尿毒症物質之濃度變大，再者，在血中之尿毒症物質的濃度變得充分小時，尿中之尿毒症物質之濃度亦可轉為減少。

在本說明書中，「健康」表示無急性或慢性之疾病或障礙的狀態，「正常」表示健康之對象通常表現的狀態。

在本說明書中，「治療」係包含下述概念：使「病態」 或「異常」之症狀、狀態或疾病消失、完治、治癒或緩解，及以其為目的者；抑制「病態」或「異常」之症狀、狀態或疾病之惡化，及以其為目的者；又，亦包含前述「改善」之概念。其中，抑制具有後述之意義。在一實施態樣中，「治療」意指使「病態」或「異常」之症狀、狀態或疾病消失、完治、治癒或緩解、及以其為目的者。在其他實施態樣中，「治療」意指使「病態」或「異常」之症狀、狀態或疾病消失、完治、治癒或緩解。

在本說明書中，「預防」係包含將「病態」或「異常」之症狀、狀態或疾病的發病防止於未然，及以其為目的者的概念。

在本說明書中，「延遲」係包含下述概念：將成為對象事件為止的時間延長，及以其為目的者；將未表現成為前述對象事件之時間延長。

在本說明書中，「抑制」包含下述概念：使症狀、狀態或疾病之惡化或進行停止或減速，及以其為目的者；又，改善前述症狀、狀態或疾病，或以其為目的者。其中，改善意指具有前述之意義。前述「症狀、狀態或疾病之惡化或進行」，包含「病態」或「異常」症狀、狀態或疾病之惡化或進行、及從「健康」或「正常」狀態朝向「病態」或「異常」症狀、狀態或疾病之惡化或進行。在一實施態樣中，「抑制」意指使症狀、狀態或疾病之惡化或進行停止或減速，或以其為目的者。在其他實施態樣中，「抑制」意指使症狀、狀態或疾病之惡化或進行停止或減速。

其中，前述症狀、狀態或疾病係對本發明提供之醫藥組成物之投與前及投與後進行比較。

又，藉由如上述之本發明提供之醫藥組成物的特徴，本發明提供之醫藥組成物在一面向中，亦可使用作為腎臟病患者的心肌纖維化抑制用醫藥組成物、腎臟病患者的動脈硬化抑制用醫藥組成物、腎臟病患者的血管平滑肌細胞增殖抑制用醫藥組成物、腎臟病患者的血管內皮細胞障礙抑制用醫藥組成物、腎臟病患者的動脈壁肥厚抑制用醫藥組成物、腎臟病患者的大動脈鈣化抑制用醫藥組成物、及伴隨慢性腎臟病的心血管系統疾病之治療及/或預防用醫藥組成物的任一種。

再者，由於據報導將使硫酸吲哚酚之血中濃度降低的藥劑投與至非糖尿病性慢性腎臟病患者時，為動脈硬化指標的脈搏波傳播速度及頸動脈內膜中之膜複合體肥厚度，與投與前比較顯著地改善(Nakamura T.,et al.：Oral ADSORBENT AST-120 decreases carotid intima-media thickness and arterial stiffness in patients with chronic renal failure.Kidney Blood Press Res,27：121-6,2004.)，故使硫酸吲哚酚之血中濃度降低的本發明之醫藥組成物，在一面向中，可使用作為腎臟病患者(較佳為慢性腎臟病患者，更佳為非糖尿病性慢性腎臟病患者)的動脈硬化改善用醫藥組成物、或動脈(例如，頸動脈)壁肥厚改善用醫藥組成物。

又，報導使硫酸吲哚酚之血中濃度降低的藥 劑，可抑制順鉑(cisplatin)引起之急性腎障礙(Morisaki T.,et. Al.,：Regulation of renal organic ion transporters in cisplatin-induced acute kidney injury and uremia in rats.Pharm.Res.,25(11)：2526-33,2008)。因此，使硫酸吲哚酚之血中濃度降低的本發明之醫藥組成物，在一面向中，可使用作為急性腎臟病之治療用醫藥組成物、或從急性腎臟病往慢性腎臟病之進展抑制用醫藥組成物。

又，報導為尿毒症物質之硫酸對甲酚，為血管內皮障礙之原因物質(Meijers B.K.,et.Al.,：The uremic retention solute p-cresyl sulfate and markers of endothelial damage.,Am.J.Kidney Dis.,54：891-901,2009)。

促進硫酸對甲酚排泄至尿中的本發明提供之醫藥組成物，在一面向中，可使用作為腎臟病患者(較佳為慢性腎臟病患者)的血管內皮障礙抑制用醫藥組成物。

又，報導為尿毒症物質之苯基乙醯基L麩醯胺酸，增加慢性腎臟病患者的心血管系統疾病之發病風險。

促進苯基乙醯基L麩醯胺酸排泄至尿中的本發明提供之醫藥組成物，在一面向中，可使用作為慢性腎臟病患者的心血管系統疾病之治療及/或預防用醫藥組成物。

在一實施態樣中，由於本發明提供之醫藥組成物促進硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸、精胺基琥珀酸、苯基乙醯基L麩醯胺酸等尿毒症物質之尿中排泄，因而本發明提供之醫藥組成物，可使用作為腎臟病患者(較佳為慢性腎臟病患者)的硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸、精胺基琥 珀酸及/或苯基乙醯基L麩醯胺酸之尿中排泄促進用醫藥組成物。

在一實施態樣中，為使血中之硫酸吲哚酚濃度、血中之硫酸對甲酚濃度、血中之馬尿酸濃度及/或血中之苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度降低，可將檸檬酸之醫藥上可容許之鹽、或其水合物或彼等之混合物(例如，檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物之混合物)投與至腎臟病患者(較佳為慢性腎臟病患者)。

在一實施態樣中，為使尿中之硫酸吲哚酚濃度、尿中之硫酸對甲酚濃度、尿中之馬尿酸濃度、尿中之精胺基琥珀酸濃度及/或尿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度增加(較佳為使尿中之硫酸吲哚酚濃度、尿中之硫酸對甲酚濃度及尿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度增加)，可將檸檬酸之醫藥上可容許之鹽、或其水合物或彼等之混合物(例如，檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物之混合物)投與至腎臟病患者(較佳為慢性腎臟病患者)。

在一實施態樣中，為使血中之硫酸對甲酚濃度及/或血中之苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度降低，可將碳酸氫鈉投與至腎臟病患者(較佳為慢性腎臟病患者)。

在一實施態樣中，為使尿中之精胺基琥珀酸濃度增加，可將碳酸氫鈉投與至腎臟病患者(較佳為慢性腎臟病患者)。

本發明提供之醫藥組成物，在一面向中，可使用作為腎小管障礙之治療用醫藥組成物、腎小管障礙之 預防用醫藥組成物或腎小管障礙抑制用醫藥組成物。腎小管亦可為例如近端腎小管。

本發明提供之醫藥組成物，在其他面向中，可使用作為腎功能維持用醫藥組成物。

就一實施態樣而言，本發明提供之醫藥組成物，為腎小管細胞障礙抑制用醫藥組成物、腎小管細胞保護用醫藥組成物或腎小管細胞功能(例如，水、鈉離子、鉀離子、鈣離子、磷酸離子、碳酸氫離子、氯離子、葡萄糖、胺基酸、維生素等之再吸收)維持用醫藥組成物。

就一實施態樣而言，本發明提供之醫藥組成物為近端腎小管細胞障礙抑制用醫藥組成物、近端腎小管細胞保護用醫藥組成物或近端腎小管細胞功能(例如，葡萄糖、胺基酸、維生素等之再吸收)維持用醫藥組成物。

就一實施態樣而言，本發明提供之醫藥組成物抑制伴隨慢性腎臟病病期進行之尿中(例如，清晨尿)β2-微球蛋白量(濃度)的增加。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物不涉及對慢性腎臟病患者之絲球體功能的影響，另一方面，抑制伴隨慢性腎臟病病期進行的近端腎小管細胞障礙，保護近端腎小管細胞。

在本說明書中，「腎功能維持」意指例如腎小管障礙抑制、腎小管細胞保護、或腎小管功能維持。腎小管可為例如近端腎小管，腎小管功能維持或近端腎小管功能維持之1面向為腎小管細胞之功能維持或近端腎小管細胞之功 能維持。

在本說明書中，「細胞之保護」意指細胞狀態的維持或保全、或細胞障礙的抑制。其中抑制具有前述之意義。

在本說明書中，「細胞功能之維持」意指細胞功能之保全、或抑制細胞功能之惡化。其中抑制具有前述之意義。

其中，細胞之狀態或功能係對本發明提供之醫藥組成物之投與前與投與後進行比較。

在本說明書中，「清晨尿」表示起床後最初之尿。

就一實施態樣而言，本發明提供之醫藥組成物，與投與開始前相比較，於投與6星期後、12星期後及/或24星期後抑制尿中(例如，清晨尿)之β2-微球蛋白量(濃度)之增加。

就一實施態樣而言，本發明提供之醫藥組成物雖可抑制伴隨慢性腎臟病病期進行之尿中(例如，清晨尿)β2-微球蛋白量(濃度)的增加，然而與本發明提供之醫藥組成物投與開始前相比較，未使尿中(例如，清晨尿)的β2-微球蛋白之量(濃度)實質上降低。在此實施態樣中，例如，在將本發明提供之醫藥組成物於投與開始前之尿中(例如，清晨尿)β2-微球蛋白之量(濃度)當作1的情況，於投與後之尿中(例如，清晨尿)β2-微球蛋白之量(濃度)，可為0.7至1.0或1.0以上、0.8至1.0或1.0以上、0.85至1.0或1.0以上、0.9至1.0或1.0以上、0.7至2.0、0.8至2.0、0.85至2.0、0.9至2.0、0.7至1.6、0.8至1.6、0.85至1.6或0.9至1.6。

就一實施態樣而言，本發明提供之醫藥組成物雖可抑制伴隨慢性腎臟病病期進行之尿中(例如，清晨尿)β2-微球蛋白量(濃度)的增加，然而與本發明提供之醫藥組成物投與開始前相比較，在投與6星期後、投與12星期後及/或投與24星期後，未使尿中(例如，清晨尿)的β2-微球蛋白之量(濃度)實質上降低。在此實施態樣中，例如，在將本發明提供之醫藥組成物投與開始前之尿中(例如，清晨尿)的β2-微球蛋白之量(濃度)當作1的情況，於投與6星期後、投與12星期後或投與24星期後之尿中(例如，清晨尿)的β2-微球蛋白之量(濃度)，可為0.7至1.0或1.0以上、0.8至1.0或1.0以上、0.85至1.0或1.0以上、0.9至1.0或1.0以上、0.7至2.0、0.8至2.0、0.85至2.0、0.9至2.0、0.7至1.6、0.8至1.6、0.85至1.6或0.9至1.6。

就一實施態樣而言，本發明提供之醫藥組成物，與投與開始前相比較，實質上未增加血中(例如，血漿中)之胱抑素C之量(濃度)。在此實施態樣中，例如，在將本發明提供之醫藥組成物投與開始前之血中(例如，血漿中)的胱抑素C之量(濃度)當作1的情況，投與後之血中(例如，血漿中)的胱抑素C之量(濃度)，可為1.0以下或1.0至1.2、1.0以下或1.0至1.15、1.0以下或1.0至1.1、1.0以下或1.0至1.05、0.9至1.2、0.9至1.15、0.9至1.1、0.9至1.05、0.95至1.2、0.95至1.15、0.95至1.1或0.95至1.05。

就一實施態樣而言，本發明提供之醫藥組成物，與投與開始前相比較，在投與6星期後、投與12星期後及/或 投與24星期後，實質上未增加血中(例如，血漿中)之胱抑素C之量(濃度)。在此實施態樣中，例如，在將本發明提供之醫藥組成物投與開始前之血中(例如，血漿中)的胱抑素C之量(濃度)當作1的情況，於投與6星期後、投與12星期後或投與24星期後，血中(例如，血漿中)的胱抑素C之量(濃度)，可為1.0以下或1.0至1.2、1.0以下或1.0至1.15、1.0以下或1.0至1.1、1.0以下或1.0至1.05、0.9至1.2、0.9至1.15、0.9至1.1、0.9至1.05、0.95至1.2、0.95至1.15、0.95至1.1或0.95至1.05。

就一實施態樣而言，藉由本發明提供之醫藥組成物之投與，與投與開始前相比較，在投與6星期後、投與12星期後及/或投與24星期後，儘管未見到近端腎小管障礙之改善及/或絲球體障礙改善，然而與投與開始前相比較，在投與6星期後、投與12星期後及/或投與24星期後，可見到尿毒症物質之血中濃度降低、尿毒症物質之尿中排泄促進及/或尿毒症物質之體外排泄促進。

就一實施態樣而言，藉由本發明提供之醫藥組成物之投與，與投與開始前相比較，在投與6星期後、投與12星期後及/或投與24星期後，儘管未見到近端腎小管障礙之改善及/或絲球體障礙改善，然而與投與開始前相比較，在投與6星期後、投與12星期後及/或投與24星期後，可見到尿毒症物質之血中濃度降低、尿毒症物質之尿中排泄促進及/或尿毒症物質之體外排泄促進。

本發明提供之醫藥組成物可對人類或其他哺 乳動物以經口或非經口方式投與，非經口投與之例，可列舉靜脈內投與、皮下投與、肌肉內投與、關節內投與、經黏膜投與、經皮投與、經鼻投與、直腸投與、髓腔內投與、腹腔內投與、局部投與。

本發明提供之醫藥組成物，可將鹼性化劑以其原樣，或與藥學上可容許之載劑，例如，賦形劑(例如，乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、葡萄糖)、黏合劑(例如，羥丙基纖維素(HPC)、明膠、聚乙烯吡咯啶酮(PVP))、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉)、崩散劑(例如，澱粉、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca))、稀釋劑(例如，注射用水、生理食鹽水)、及在必要情況與其他添加劑(例如，pH調整劑、界面活性劑、溶解輔助劑、保存劑、乳化劑、等張化劑、安定化劑)混合而調製，得到錠劑、膠囊劑、懸浮劑、注射劑、栓劑等製劑。例如，形成錠劑時，可將鹼性化劑與賦形劑(例如，乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、葡萄糖)、崩散劑(例如，澱粉、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca))、黏合劑(例如，羥丙基纖維素(HPC)、明膠、聚乙烯吡咯啶酮(PVP))、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉)等混合而製劑化。

根據本發明之錠劑，藉由以下詳細地說明。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為錠劑。本發明所提供之錠劑，除鹼性化劑(例如，檸檬酸鉀或其水合物；檸檬酸鈉或其水合物；檸檬酸鉀之一水合物及檸檬酸鈉之二水合物之混合物；或碳酸氫鈉)之外，亦可包含製藥領域中慣用的藥學上可容許之添加劑。就此種 添加劑之例而言，賦形劑、黏合劑、崩散劑、流動化劑、矯味劑、潤滑劑、pH調整劑、界面活性劑、安定化劑及香料。

本發明所提供之錠劑中的鹼性化劑之含量，相對於錠劑，為10至95重量%，較佳為30至90重量%，更佳為60至85重量%。

可使用於本發明所提供之錠劑的賦形劑之例，可列舉乳糖(例如，乳糖水合物、無水乳糖)、葡萄糖、蔗糖、果糖、麥芽糖等糖類；赤蘚糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、D-甘露醇等糖醇類；澱粉(例如，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、稻米澱粉、小麥澱粉)、結晶纖維素、偏矽酸鋁酸鎂、無水磷酸鈣、沉降碳酸鈣、矽酸鈣、乳酸鈣及乙基纖維素，尤其以結晶纖維素為特佳。

本發明所提供之錠劑中的賦形劑之含量，相對於錠劑，為1至95重量%，較佳為1至80重量%，更佳為3至80重量%，進一步更佳為3至20重量%。

可使用於本發明所提供之錠劑的黏合劑之例，可列舉羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、糊精、甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻酸鈉、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、聚乙二醇、α化澱粉(例如，部分α化澱粉)、瓊脂及明膠，尤其以羥丙基纖維素為特佳。

本發明所提供之錠劑中的黏合劑之含量，相對於錠劑，為0.1至30重量%，較佳為0.1至10重量%，更佳為0.3至3重量%。

可使用於本發明所提供之錠劑的崩散劑之例，可列舉交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、澱粉(例如，小麥澱粉、玉米澱粉、部分α化澱粉)及羧甲基纖維素，尤其以部分α化澱粉為特佳。

本發明所提供之錠劑中的崩散劑之含量，相對於錠劑，為0.3至20重量%，較佳為1至10重量%，更佳為3至10重量%。

可使用於本發明所提供之錠劑的流動化劑之例，可列舉輕質無水矽酸、滑石粉及偏矽酸鋁酸鎂。

本發明所提供之錠劑中的流動化劑之含量，相對於錠劑，為0.03至3重量%，較佳為0.1至3重量%，更佳為0.3至3重量%。

可使用於本發明所提供之錠劑的矯味劑之例，可列舉檸檬酸(例如，檸檬酸酐)、蘋果酸、醋酸、酒石酸、富馬酸、抗壞血酸等酸味料(但是，前述矯味劑不包含相關於本發明之鹼性化劑)、糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜(註冊商標)、甜菊、索馬甜及三氯蔗糖等甜味料。

本發明所提供之錠劑中的矯味劑之含量，相對於錠劑，為0.03至3重量%，較佳為0.1至3重量%，更佳為0.3至3重量%。

可使用於本發明所提供之錠劑的潤滑劑之例，可列舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、輕質無水矽酸、蔗糖脂肪酸酯、巴西棕櫚蠟、聚乙二醇(Macrogol)及富馬酸 硬脂酯鈉，尤其以硬脂酸鎂為特佳。

本發明所提供之錠劑中的潤滑劑之含量，相對於錠劑，為0.1至30重量%，較佳為0.3至10重量%，更佳為1至3重量%。

可使用於本發明所提供之錠劑的pH調整劑之例，可列舉檸檬酸、磷酸鹽(例如，磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀)、碳酸鹽(例如，碳酸鎂、碳酸鈉)、酒石酸鹽、富馬酸鹽、醋酸鹽及胺基酸鹽(但是，前述pH調整劑不包含根據本發明之鹼性化劑)。

本發明所提供之錠劑中的pH調整劑之含量，相對於錠劑，為0.1至30重量%，較佳為0.3至10重量%，更佳為1至5重量%。

可使用於本發明所提供之錠劑的界面活性劑之例，可列舉月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧伸乙基硬化蓖麻油、硬脂酸聚氧伸乙酯、聚乙二醇及泊洛沙姆(Poloxamer)。

本發明所提供之錠劑中的界面活性劑之含量，相對於錠劑，為0.01至3重量%，較佳為0.03至1重量%，更佳為0.03至0.5重量%。

可使用於本發明所提供之錠劑的安定化劑之例，可列舉檸檬酸(例如，檸檬酸酐)、蘋果酸、醋酸、酒石酸、馬來酸、抗壞血酸、乙底酸鈉、生育酚(但是，前述安定化劑不包含根據本發明之鹼性化劑)，尤其以檸檬酸酐為特佳。

本發明所提供之錠劑中的安定化劑之含量，相對於錠 劑，為0.01至30重量%，較佳為0.1至30重量%，更佳為1至20重量%。

可使用於本發明所提供之錠劑的香料之例，可列舉檸檬、橙橘、葡萄柚等之柑橘系香料、薄荷、留蘭香及薄荷醇，可於錠劑中含有適量(例如，相對於錠劑，為0.01至1重量%，更佳為0.01至0.1重量%)。

本發明所提供之錠劑中的鹼性化劑及藥學上可容許之添加劑的合計含量，相對於錠劑，不超過100重量%。

本發明所提供之錠劑，可為含有上述之成分，不施加被覆層之素錠，亦可為施加被覆層之薄膜被覆錠。被覆層之含量，可由此領域之技術人士適宜設定，例如相當於素錠之0.1至10重量%。被覆層中除被覆基劑之外，可適宜包含可塑劑、著色劑或光澤化劑等。

可使用於本發明所提供之錠劑的被覆基劑之例，可列舉羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸酞酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物及聚乙烯吡咯啶酮，尤其以羥丙基甲基纖維素為特佳。本發明所提供之錠劑中的被覆基劑之含量相當於錠劑之0.01至10重量%，較佳為0.3至3重量%。

可使用於本發明所提供之錠劑的被覆可塑劑之例，可列舉檸檬酸三乙酯、中鏈脂肪酸三甘油酯、三醋酸甘油酯、甘油、丙二醇及聚乙二醇(例如，聚乙二醇6000)，尤其以聚乙二醇6000為特佳。本發明所提供之錠劑中的被覆可塑劑之含量相當於錠劑之0.01至1重量%，較佳為0.03至3 重量%。

可使用於本發明所提供之錠劑的被覆著色劑之例，可列舉氧化鈦、黃色三二氧化鐵、三二氧化鐵、黒氧化鐵、食用藍色2號及食用藍色2號鋁色澱。本發明所提供之錠劑中的被覆著色劑之含量相當於錠劑之0.01至1重量%，較佳為0.03至3重量%。

可使用於本發明所提供之錠劑的被覆光澤化劑之例，可列舉巴西棕櫚蠟。本發明所提供之錠劑中的被覆光澤化劑之含量相當於錠劑之0.0001至0.1重量%，較佳為0.001至0.01重量%。

本發明提供之醫藥組成物，可依照製藥領域中周知之方法製造。例如，在為錠劑之情況，製造方法中可包含：將鹼性化劑(例如，檸檬酸鉀或其水合物；檸檬酸鈉或其水合物；檸檬酸鉀之一水合物及檸檬酸鈉之二水合物的混合物；或碳酸氫鈉)與添加物混合之混合步驟、造粒步驟、打錠步驟及/或被覆步驟。

混合步驟可包含將鹼性化劑與賦形劑、安定化劑、崩散劑及/或黏合劑等添加物混合的步驟。又，在打錠步驟之前，可進一步包含將鹼性化劑及包含添加劑之混合物，與潤滑劑、矯味劑及/或香料混合的步驟。混合可使用V型混合機、W型混合機、容器式混合機、翻滾式混合機、攪拌混合機等進行。

造粒步驟可依照製藥領域中周知之造粒方法進行。造粒方法之例，可列舉乾式造粒法、濕式造粒法、流動層造 粒法。

就一實施態樣而言，於混合步驟所得到之混合物或造粒步驟所得到之造粒物，可藉由適宜粉碎及/或篩分，形成具有期望之粒徑的混合物或造粒物。粉碎可藉由例如球磨機、噴射式研磨機、槌式研磨機等製藥領域中周知之粉碎機進行。篩分可使用16mesh篩(開孔1000μm)至32mesh篩(開孔500μm)等進行。

打錠步驟可依照製藥領域中周知之打錠方法進行。打錠方法之例，可列舉直接打錠法、乾式打錠法、濕式打錠法、外部潤滑打錠法。例如，可使用單發式打錠機或旋轉式打錠機等製藥領域中周知之打錠機，將上述之步驟所得到的混合物或造粒物打錠。在使用單發式打錠機、旋轉式打錠機等之情況，可採用1kN至30kN之打錠壓力。

被覆步驟可依照製藥領域中周知之方法進行。例如，可藉由將適宜地含有被覆基劑及可塑劑、著色劑或光澤化劑等之被覆液，噴霧使於素錠之外側而進行被覆。

在一實施態樣中，本發明所提供之錠劑，可藉由將鹼性化劑、賦形劑(例如，乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素及/或葡萄糖)、黏合劑(例如，羥丙基纖維素(HPC)、明膠及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP))、安定化劑(例如，檸檬酸酐)、崩散劑(例如，澱粉(例如，部分α化澱粉)及/或羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca))及潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)混合，進行打錠而得到素錠；並藉由在該素錠之外側，形成包含被覆基劑(例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及/或PVP)，及 可塑劑(例如，檸檬酸三乙基及/或聚乙二醇6000)、著色劑(例如，三二氧化鐵及/或氧化鈦)或光澤化劑(例如，巴西棕櫚蠟)之被覆層而製造。

在一實施態樣中，所得到之錠劑的硬度為10至200N，較佳為30至150N。

本發明提供之醫藥組成物中之鹼性化劑的量可適宜地設定。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物中之鹼性化劑的量，可被設定成：藉由將鹼性化劑的投與量投與至人類後，可改善痛風或高尿酸血症之酸性尿的量、或比其少的量，例如關於痛風或高尿酸血症中酸性尿之改善，可設定成日本所認可的1日用量(例如，在鹼性化劑為檸檬酸製劑之情況：將1錠中含有231.5mg之檸檬酸鉀(C₆H₅K₃O₇‧H₂O)及195.0mg之檸檬酸鈉水合物(C₆H₅Na₃O₇‧2H₂O)的錠劑經口投與，1日3次，1次2錠；在鹼性化劑為碳酸氫鈉之情況，經口投與，1日3至5g)的1至50%、或10至20%。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為錠劑，在1錠劑中，就鹼性化劑而言，可含有10mg至1g，較佳100mg至500mg，更佳400mg至500mg之檸檬酸鉀一水合物或檸檬酸鈉二水合物。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為錠劑，在1錠劑中可分別含有10mg至300mg(合計20mg至600mg)較佳分別含有150至250mg(合計400至500mg)，更佳分 別含有190至240mg(合計400至450mg)之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為錠劑，在1錠劑中可含有10mg至1g，較佳100mg至500mg之作為鹼性化劑之碳酸氫鈉。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為錠劑，就鹼性化劑而言，含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，就添加劑而言，可包含檸檬酸酐、結晶纖維素、部分α化澱粉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000、氧化鈦及巴西棕櫚蠟。

在一實施態樣中，可將含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物的錠劑當作1投與單位。

在本說明書中，「投與單位」表示製劑之單位，「1投與單位」表示製劑之最小單位。因此，例如若為錠劑，則投與單位為各錠劑，1投與單位表示1個錠劑。若為注射劑，投與單位為加入安瓿或小瓶等之密封容器的注射劑，1投與單位表示加入1個安瓿或小瓶等之密封容器的注射劑。

本發明提供之醫藥組成物，在投與至人類或其他哺乳動物之情況，可每1次投與1或2個以上之前述投與單位，亦可將前述1投與單位分割而投與。

鹼性化劑之投與量，可根據鹼性化劑之種類、 投與方法、投與對象之年齡、體重、性別、症狀、對藥劑之感受性等而適宜決定，然而亦可根據症狀之改善狀況調節投與量。

在一實施態樣中，在將作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物與檸檬酸鈉二水合物之混合物或碳酸氫鈉經口投與至人類的情況，可將用於改善痛風及高尿酸血症之酸性尿而於日本被認可之1日投與量(例如，在鹼性化劑為檸檬酸製劑之情況：將1錠中含有231.5mg之檸檬酸鉀(C₆H₅K₃O₇‧H₂O)及195.0mg之檸檬酸鈉水合物(C₆H₅Na₃O₇‧2H₂O)的錠劑經口投與，1日3次，1次2錠；在鹼性化劑為碳酸氫鈉之情況，以1日3至5g經口投與)的一半量，當作1日之投與量。

在一實施態樣中，在將作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物之混合物或碳酸氫鈉經口投與至人類的情況，可將用於痛風及高尿酸血症之酸性尿之改善而於日本被認可的1日投與量(例如，在鹼性化劑為檸檬酸製劑之情況：將1錠中含有231.5mg之檸檬酸鉀(C₆H₅K₃O₇‧H₂O)及195.0mg之檸檬酸鈉水合物(C₆H₅Na₃O₇‧2H₂O)的錠劑經口投與，1日3次，1次2錠；在鹼性化劑為碳酸氫鈉之情況，以1日3至5g經口投與)，當作1日之投與量。

在一實施態樣中，在將作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物與檸檬酸鈉二水合物的混合物或碳酸氫鈉經口投與至人類的情況，亦可將用於痛風及高尿酸血症之酸性尿之改 善而於日本被認可的1日投與量(例如，在鹼性化劑為檸檬酸製劑之情況：將1錠中含有231.5mg之檸檬酸鉀(C₆H₅K₃O₇‧H₂O)及195.0mg之檸檬酸鈉水合物(C₆H₅Na₃O₇‧2H₂O)的錠劑經口投與，1日3次，1次2錠；在鹼性化劑為碳酸氫鈉之情況，以1日3至5g經口投與)的一半量當作1日之投與量而開始投與，然後將投與量增加到用於痛風及高尿酸血症之酸性尿之改善而於日本被認可的1日之投與量為止。

在一實施態樣中，鹼性化劑之投與量，可為藉由將鹼性化劑經口投與，使人類之尿(例如，清晨尿)之pH成為pH5.2至pH6.8、pH5.5至pH6.8、pH5.8至pH6.8、pH5.8至pH6.5、pH5.8至pH6.2、pH5.8以上未達pH6.2、pH6.0至pH6.5、pH6.0至pH6.4、pH6.0至pH6.3、pH6.0至pH6.2、pH6.0以上未達pH6.2、pH6.1至pH6.3、pH6.2至6.8、pH6.2至pH6.5或pH6.5至6.8的投與量。

在一實施態樣中，鹼性化劑之投與量可為藉由將鹼性化劑經口投與，使人類之尿(例如，清晨尿)之pH於投與6星期、12星期或24星期後，成為pH5.2至pH6.8、pH5.5至pH6.8、pH5.8至pH6.8、pH5.8至pH6.5、pH5.8至pH6.2、pH5.8以上未達pH6.2、pH6.0至pH6.5、pH6.0至pH6.4、pH6.0至pH6.3、pH6.0至pH6.2、pH6.0以上未達pH6.2、pH6.1至pH6.3、pH6.2至6.8、pH6.2至pH6.5或pH6.5至6.8的投與量。

在一實施態樣中，在將作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水 合物與檸檬酸鈉二水合物之混合物經口投與至人類的情況，可將檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物分別以0.1至5g/日，合計0.2至10g/日，分別以0.1至3g/日，合計0.2至6g/日，或分別以0.5至3g/日，合計1至6g/日投與，較佳分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分別以1至1.5g/日，合計2至3g/日，或分別以0.5至1g/日，合計1至2g/日投與，亦可分為1日1至5次，較佳1日3次投與。

在一實施態樣中，就鹼性化劑而言，在將檸檬酸鉀一水合物或檸檬酸鈉二水合物經口投與至人類之情況，能以1至10g/日、1至6g/日、2至5.5g/日、1至3g/日、2至3g/日或1至1.5g/日投與，或分為1日1至5次，較佳為1日3次投與。

在一實施態樣中，就鹼性化劑而言，在將碳酸氫鈉經口投與至人類之情況，能以1至6g/日，較佳1至3g/日、或3至5g/日投與，或分為1日1至5次，較佳為1日3次投與。

在一實施態樣中，可將鹼性化劑長期地投與，例如，以1星期、2星期、3星期、6星期、8星期、10星期、12星期、24星期、40星期、60星期、80星期、100星期、120星期、1星期以上、2星期以上、3星期以上、6星期以上、8星期以上、10星期以上、12星期以上、24星期以上、40星期以上、60星期以上、80星期以上、100星期以上、120星期以上、6星期以上24星期以下、12星 期以上24星期以下、6星期以上30星期以下、12星期以上30星期以下、6星期以上40星期以下、12星期以上40星期以下、6星期以上60星期以下、12星期以上60星期以下、6星期以上80星期以下、12星期以上80星期以下、6星期以上100星期以下、12星期以上100星期以下、6星期以上120星期以下或12星期以上120星期以下之方式投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，藉由6星期之連續投與、12星期之連續投與、及/或24星期之連續投與，可檢出對腎臟病(例如，慢性腎臟病)之患者有益的效果[例如，尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸)之血中濃度降低效果、尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸)之尿中濃度增加效果(促進排泄至尿中之效果)及/或尿中之β2-微球蛋白濃度增加之抑制效果]。

就一實施態樣而言，本發明提供之醫藥組成物可投與至罹患腎臟病之人類。腎臟病若未特別聲明，包含急性腎臟病及慢性腎臟病。

急性腎臟病之例，可列舉起因於藥劑(例如，非類固醇性抗炎症藥、血管緊張素轉換酵素抑制藥、血管緊張素II受體拮抗藥、胺基糖苷系抗生素、新喹諾酮系抗菌藥、碘造影劑、順鉑等白金製劑)之急性腎臟病、及起因於腎缺血之急性腎臟病。

慢性腎臟病(CKD)為下述概念：包括不管原疾病為何，慢性進展之腎臟病；亦包含以絲球體過濾量(GFR)所表示之腎功能的降低、或暗示腎臟障礙的所見慢性(3個月以上)持續的全部病態。

若依據CKD診療指南2012(日腎會誌2012)，慢性腎臟病之重症度可藉由原因(Cause：C)、腎功能(GFR：G)、蛋白尿(白蛋白尿：A)分類，並進行評價。

GFR之區分，如以下之方式。

G1：GFR為正常或高值(≧90mL/分鐘/1.73m²)

G2：GFR為正常或輕度降低(60至89mL/分鐘/1.73m²)

G3a：GFR為輕度至中程度降低(45至59mL/分鐘/1.73m²)

G3b：GFR為中等度至高度降低(30至44mL/分鐘/1.73m²)

G4：GFR為高度降低(15至29mL/分鐘/1.73m²)

G5：末期腎衰竭(ESKD)(<15mL/分鐘/1.73m²)

藉由蛋白尿(白蛋白尿：A)之區分，在原疾病為糖尿病之情況，使用尿白蛋白/肌酐(Cr)比以下述方式分類。

A1：正常(小於30mg/gCr)

A2：微量白蛋白尿(30至299mg/gCr)

A3：顯性白蛋白尿(300mg/gCr以上)

又，藉由蛋白尿(白蛋白尿：A)之區分，在原疾病為糖尿病以外之高血壓、腎炎、多發性囊胞腎、移植腎、其他的情況，使用尿蛋白/肌酐(Cr)比以下述方式分類。

A1：正常(小於0.15g/gCr)

A2：輕度蛋白尿(0.15至0.49g/gCr)

A3：高度蛋白尿(0.50g/gCr以上)

若依據CKD診療指南2012(日腎會誌2012)，慢性腎臟病(CKD)之重症度分類，使用上述C、G及A，以例如糖尿病G2A3、慢性腎炎G3bA1等來標記。

然而，先前慢性腎臟病之重症度，只考慮以藉由GFR區分之階段表記，亦可將慢性腎臟病之重症度，如先前方式，以「G1、G2、G3a、G3b、G4及G5」之階段來標記。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至重症度低，早期之慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至階段G3b以下，較佳為階段G2或G2以下之慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至階段G2以上階段G3b以下(例如，階段G2及階段G3a；或階段G2、階段G3a及階段G3b)之慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至階段G3b以下，有微量白蛋白尿之慢性腎臟病患者，較佳為階段G2，有微量白蛋白尿之慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至階段G2以上階段G3b以下(例如，階段G2及階段G3a；或階段G2、階段G3a及階段G3b)，有微量白蛋白尿之慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至階段G3b以下，尿中蛋白排泄量小於3.5g/gCr之慢性腎臟病患者，較佳為階段G2，尿中蛋白排泄量小於3.5g/gCr之慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至階段G2以上階段G3b以下(例如，階段G2及階段G3a；或階段G2、階段G3a及階段G3b)，尿中蛋白排泄量小於3.5g/gCr之慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至進行性之慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至β2-微球蛋白之尿中(例如，清晨尿中)濃度為2000μg/L以下、1000μg/L以下、800μg/L以下、290μg/L以下、200μg/L以下、1至2000μg/L、1至1000μg/L、1至800μg/L、1至290μg/L、1至200μg/L、10至2000μg/L、10至1000μg/L、10至800μg/L、10至290μg/L、10至200μg/L或80至200μg/L的慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至胱抑素C之血中(例如，血漿中或血清中)濃度為0.1至3.0mg/L、0.1至2.0mg/L、0.1至1.6mg/L、0.1至1.3mg/L、0.5至3.0mg/L、0.5至2.0mg/L、0.5至1.6mg/L、0.5至1.3mg/L或0.9至1.3mg/mL的慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至硫酸吲哚酚之血中濃度為0.001至100μg/mL(例如，0.1 至30μg/mL)的慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至硫酸對甲酚之血中濃度為0.003至300μg/mL(例如，0.01至30μg/mL)的慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至馬尿酸之血中濃度為0.01至100μg/mL(例如，0.01至10μg/mL)的慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至精胺基琥珀酸之血中濃度為0.01至100μg/mL(例如，0.1至10μg/mL)的慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至苯基乙醯基L麩醯胺酸之血中濃度為0.03至30μg/mL(例如，0.1至10μg/mL)的慢性腎臟病患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至依據CKD診療指南施行治療之患者。例如，投與至依據CKD診療指南施行血壓管理(ARB或ACE抑制藥等之RA系抑制藥、利尿藥、Ca拮抗藥之投與等)、蛋白尿對策(RA系抑制藥之投與等)、血糖值管理(α葡萄糖苷酶抑制劑之投與等)、脂質管理(他汀類(statins)、貝特類(fibrates)之投與等)、貧血管理(促紅細胞生成素之投與等)及/或骨/礦物質對策(雙膦酸鹽之投與等)之患者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可與血壓降下藥(例如，ARB、ACE抑制藥、利尿藥、Ca拮抗藥)併用。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可與將來自石油系烴之球形微粒多孔質碳於高溫進行氧化及還原處理所得到的球形吸附碳(以Kremezin(註冊商標)於日本販賣)併用。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至重症度低，早期之慢性腎臟病患者(例如，階段G3b以下，較佳為階段G2以上階段G3b以下，更佳為階段G2及階段G3a，進一步更佳為階段G2之慢性腎臟病患者)，使該患者血中之尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、馬尿酸及/或苯基乙醯基L麩醯胺酸)之濃度降低，並促進尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸、精胺基琥珀酸及/或苯基乙醯基L麩醯胺酸)排泄至體外(例如，至尿中)。在此實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可為尿毒症症狀之改善用醫藥組成物、尿毒症之治療或預防用醫藥組成物、慢性腎臟病之進行抑制用醫藥組成物、透析導入之延遲用醫藥組成物、心肌之纖維化抑制用醫藥組成物、動脈硬化抑制用醫藥組成物、動脈硬化改善用醫藥組成物、血管平滑肌細胞之增殖抑制用醫藥組成物、血管內皮細胞障礙抑制用醫藥組成物、動脈壁肥厚抑制用醫藥組成物、動脈壁肥厚改善用醫藥組成物、大動脈之鈣化抑制用醫藥組成物、或為合併症之心血管系統疾病(例如，心力衰竭、心肌梗塞、腦中風等)的治療或預防用醫藥組成物。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可對重 症度低，早期之慢性腎臟病患者(例如，階段G3b以下，較佳為階段G2以上階段G3b以下，更佳為階段G2及階段G3a，進一步更佳為階段G2之慢性腎臟病患者)投與，抑制該患者尿中之β2-微球蛋白之增加。在此實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可為腎小管(例如，近端腎小管)障礙之抑制用組成物、腎小管(例如，近端腎小管)細胞障礙之抑制用組成物、腎小管(例如，近端腎小管)細胞保護用組成物或腎小管(例如，近端腎小管)細胞功能(例如，葡萄糖、胺基酸等之再吸收)維持用醫藥組成物。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至重症度為中等度以上之慢性腎臟病患者(例如，階段G3b以上之慢性腎臟病患者)，使該患者血中之尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、馬尿酸及/或苯基乙醯基L麩醯胺酸)之濃度降低，並促進尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸、精胺基琥珀酸及/或苯基乙醯基L麩醯胺酸)排泄至體外(例如，至尿中)。在此實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可為尿毒症症狀之改善用醫藥組成物、尿毒症之治療或預防用醫藥組成物、慢性腎臟病之進行抑制用醫藥組成物、透析導入之延遲用醫藥組成物、心肌之纖維化抑制用醫藥組成物、動脈硬化抑制用醫藥組成物、動脈硬化改善用醫藥組成物、血管平滑肌細胞之增殖抑制用醫藥組成物、血管內皮細胞障礙抑制用醫藥組成物、動脈壁肥厚抑制用醫藥組成物、動脈壁肥厚改善用醫藥組成物、大動脈之鈣化抑制用醫藥組成物、肌肉細胞內能量產 生之降低抑制用醫藥組成物、肌量及/或肌力之降低抑制用醫藥組成物、或為合併症之心血管系統疾病(例如，心力衰竭、心肌梗塞、腦中風等)的治療或預防用醫藥組成物。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可投與至重症度為中等度以上之慢性腎臟病患者(例如，階段G3b以上之慢性腎臟病患者)，抑制該患者尿中之β2-微球蛋白之增加。在此實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物，可為腎小管(例如，近端腎小管)障礙之抑制用組成物、腎小管(例如，近端腎小管)細胞障礙之抑制用組成物、腎小管(例如，近端腎小管)細胞保護用組成物或腎小管(例如，近端腎小管)細胞功能(例如，葡萄糖、胺基酸等之再吸收)維持用醫藥組成物。

就本發明實施的其他形態之例而言，可列舉以下各項。

a)一種方法，為使哺乳類對象(例如，人類)的尿毒症物質之血中濃度降低的方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至尿毒症物質之血中濃度降低為必要的對象；b)一種方法，為促進哺乳類對象(例如，人類)的尿毒症物質排泄至尿中之方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至促進尿毒症物質排泄至尿中為必要的對象；c)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的尿毒症症狀之改善方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至改善尿毒症症狀為必要的對象，該對象正罹患腎臟病；d)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的尿毒症之 治療或預防方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至尿毒症之治療或預防為必要的對象，該對象罹患腎臟病；e)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的慢性腎臟病之進行抑制方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至抑制慢性腎臟病之進行為必要的對象；f)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的透析導入之延遲方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至透析導入之延遲為必要的對象，該對象罹患慢性腎臟病；g)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的心肌之纖維化抑制方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至抑制心肌之纖維化為必要的對象，該對象正罹患腎臟病；h)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的動脈硬化抑制方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至抑制動脈硬化為必要的對象，該對象罹患腎臟病；i)一種方法，為抑制哺乳類對象(例如，人類)的血管平滑肌細胞之增殖的方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至抑制血管平滑肌細胞之增殖為必要的對象，該對象罹患腎臟病；j)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的血管內皮細胞障礙抑制方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至抑制血管內皮細胞障礙為必要的對象，該對象罹患腎臟病；k)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的動脈壁之肥厚抑制方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至抑制動脈壁之肥厚為必要的對象，該對象罹患腎臟病； l)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的大動脈之鈣化抑制方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至抑制大動脈之鈣化為必要的對象，該對象罹患腎臟病；m)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的心血管系統疾病之治療或預防方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至心血管系統疾病之治療或預防為必要的對象，該對象罹患腎臟病；n)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的動脈硬化之改善方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至動脈硬化之改善為必要的對象，該對象罹患腎臟病；o)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的動脈壁之肥厚之改善方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至改善動脈壁之肥厚為必要的對象，該對象罹患腎臟病；p)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的急性腎臟病之治療方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至急性腎臟病之治療為必要的對象；q)一種方法，為抑制哺乳類對象(例如，人類)從急性腎臟病向慢性腎臟病進展之方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至抑制從急性腎臟病向慢性腎臟病之進展為必要的對象；r)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的腎小管障礙之治療或預防方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至治療或預防腎小管障礙為必要的對象；s)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的腎小管障 礙之抑制方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至抑制腎小管障礙為必要的對象；t)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的近端腎小管細胞障礙之抑制方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至抑制近端腎小管細胞障礙為必要的對象；u)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的近端腎小管細胞保護方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至保護近端腎小管細胞為必要的對象；v)一種方法，為哺乳類對象(例如，人類)的近端腎小管細胞功能維持方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至維持近端腎小管細胞之功能為必要的對象；w)一種方法，為促進哺乳類對象(例如，人類)的尿毒症物質排泄至體外之方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至促進尿毒症物質排泄至體外為必要的對象；x)一種方法，為使哺乳類對象(例如，人類)以依存於尿毒症物質之血中濃度之方式，將尿毒症物質排泄至尿中的方法，包含將有效量之鹼性化劑投與至使尿毒症物質排泄至尿中為必要的對象；aa)一種鹼性化劑，係用於降低尿毒症物質之血中濃度；bb)一種鹼性化劑，係用於促進尿毒症物質向尿中之排泄；cc)一種鹼性化劑，係用於腎臟病患者的尿毒症症狀之 改善；dd)一種鹼性化劑，係用於腎臟病患者的尿毒症之治療或預防；ee)一種鹼性化劑，係用於抑制慢性腎臟病之進行；ff)一種鹼性化劑，係用於延遲慢性腎臟病患者的透析導入；gg)一種鹼性化劑，係用於抑制腎臟病患者的心肌纖維化；hh)一種鹼性化劑，係用於抑制腎臟病患者的動脈硬化；ii)一種鹼性化劑，係用於抑制腎臟病患者的血管平滑肌細胞增殖；jj)一種鹼性化劑，係用於抑制腎臟病患者的血管內皮細胞障礙；kk)一種鹼性化劑，係用於抑制腎臟病患者的動脈壁肥厚；ll)一種鹼性化劑，係用於抑制腎臟病患者的大動脈鈣化；mm)一種鹼性化劑，係用於腎臟病患者的心血管系統疾病之治療或預防；nn)一種鹼性化劑，係用於改善腎臟病患者的動脈硬化；oo)一種鹼性化劑，係用於腎臟病患者的動脈壁之肥厚之改善； pp)一種鹼性化劑，係用於急性腎臟病之治療；qq)一種鹼性化劑，係用於抑制從急性腎臟病向慢性腎臟病之進展；rr)一種鹼性化劑，係用於腎小管障礙之治療或預防；ss)一種鹼性化劑，係用於腎小管障礙之抑制；tt)一種鹼性化劑，係用於近端腎小管細胞障礙之抑制；uu)一種鹼性化劑，係用於保護近端腎小管細胞；vv)一種鹼性化劑，係用於維持近端腎小管細胞功能；ww)一種鹼性化劑，係用於促進尿毒症物質排泄至體外；xx)一種鹼性化劑，係用於將尿毒症物質以依存於血中濃度之方式排泄至尿中；aaa)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於降低尿毒症物質之血中濃度；bbb)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於促進尿毒症物質向尿中之排泄；ccc)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於改善腎臟病患者的尿毒症症狀；ddd)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於腎臟病患者的尿毒症之治療或預防；eee)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於抑制慢性腎臟病之進行； fff)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於延遲慢性腎臟病患者的透析導入；ggg)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於抑制腎臟病患者的心肌纖維化；hhh)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於抑制腎臟病患者之動脈硬化；iii)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於抑制腎臟病患者的血管平滑肌細胞增殖；jjj)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於抑制腎臟病患者之血管內皮細胞障礙；kkk)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於抑制腎臟病患者的動脈壁肥厚；lll)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於抑制腎臟病患者的大動脈鈣化；mmm)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於腎臟病患者的心血管系統疾病之治療或預防；nnn)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於改善腎臟病患者的動脈硬化；ooo)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於改善腎臟病患者的動脈壁肥厚；ppp)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於急性腎臟病之治療；qqq)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於抑制從急性腎臟病向慢性腎臟病之進展； rrr)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於腎小管障礙之治療或預防；sss)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於抑制腎小管障礙；ttt)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於抑制近端腎小管細胞障礙；uuu)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於保護近端腎小管細胞；vvv)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於維持近端腎小管細胞功能；www)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於促進尿毒症物質排泄至體外；xxx)一種醫藥組成物，含有鹼性化劑，係用於使尿毒症物質以依存於血中濃度之方式排泄至尿中；aaaa)一種鹼性化劑之使用，係用於製造尿毒症物質之血中濃度降低用醫藥組成物；bbbb)一種鹼性化劑之使用，係用於製造促進尿毒症物質排泄至尿中用的醫藥組成物；cccc)一種鹼性化劑之使用，係用於製造腎臟病患者的尿毒症症狀之改善用醫藥組成物；dddd)一種鹼性化劑之使用，係用於製造腎臟病患者的尿毒症之治療或預防用醫藥組成物；eeee)一種鹼性化劑之使用，係用於製造慢性腎臟病之 進行抑制用醫藥組成物；ffff)一種鹼性化劑之使用，係用於製造慢性腎臟病患者的透析導入延遲用醫藥組成物；gggg)一種鹼性化劑之使用，係用於製造腎臟病患者的心肌纖維化抑制用醫藥組成物；hhhh)一種鹼性化劑之使用，係用於製造腎臟病患者的動脈硬化抑制用醫藥組成物；iiii)一種鹼性化劑之使用，係用於製造抑制腎臟病患者之血管平滑肌細胞增殖用的醫藥組成物；jjjj)一種鹼性化劑之使用，係用於製造抑制腎臟病患者的血管內皮細胞障礙用的醫藥組成物；kkkk)一種鹼性化劑之使用，係用於製造抑制腎臟病患者之動脈壁肥厚用的醫藥組成物；llll)一種鹼性化劑之使用，係用於製造抑制腎臟病患者之大動脈鈣化用的醫藥組成物；mmmm)一種鹼性化劑之使用，係用於製造腎臟病患者的心血管系統疾病之治療或預防用醫藥組成物；nnnn)一種鹼性化劑之使用，係用於製造改善腎臟病患者之動脈硬化用的醫藥組成物；oooo)一種鹼性化劑之使用，係用於改善製造腎臟病患者之動脈壁肥厚用的醫藥組成物；pppp)一種鹼性化劑之使用，係用於製造急性腎臟病之治療用醫藥組成物；qqqq)一種鹼性化劑之使用，係用於製造抑制從急性腎 臟病向慢性腎臟病之進展用的醫藥組成物；rrrr)一種鹼性化劑之使用，係用於製造腎小管障礙之治療或預防用醫藥組成物；ssss)一種鹼性化劑之使用，係用於製造腎小管障礙之抑制用醫藥組成物；tttt)一種鹼性化劑之使用，係用於製造近端腎小管細胞障礙之抑制用醫藥組成物；uuuu)一種鹼性化劑之使用，係用於製造近端腎小管細胞保護用醫藥組成物；vvvv)一種鹼性化劑之使用，係用於製造近端腎小管細胞功能維持用醫藥組成物；wwww)一種鹼性化劑之使用，係用於製造促進尿毒症物質排泄至體外用的醫藥組成物；及xxxx)一種鹼性化劑之使用，係用於製造使尿毒症物質以依存於血中濃度之方式排泄至尿中用的醫藥組成物。

2．食品組成物

在一實施態樣中，本發明所提供之食品組成物含有鹼性化劑，可發揮尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸，較佳為硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸，更佳為硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸，進一步更佳為硫酸吲哚酚)之體外排泄促進效果。

在一實施態樣中，本發明所提供之食品組成物含有鹼 性化劑，可發揮尿毒症物質之血中濃度降低效果。

在一實施態樣中，本發明所提供之食品組成物含有鹼性化劑，可發揮尿毒症物質之尿中排泄促進效果。

在一實施態樣中，本發明所提供之食品組成物含有鹼性化劑，可發揮腎功能維持效果。

在一實施態樣中，本發明所提供之食品組成物含有鹼性化劑，可發揮腎小管障礙抑制效果。其中，就腎小管而言，可列舉例如近端腎小管。

在一實施態樣中，本發明所提供之食品組成物含有鹼性化劑，可發揮近端腎小管細胞障礙抑制效果。

在一實施態樣中，本發明所提供之食品組成物含有鹼性化劑，可發揮近端腎小管細胞保護效果。

在一實施態樣中，本發明所提供之食品組成物，含有鹼性化劑，可發揮腎小管功能(例如，水、鈉離子、鉀離子、鈣離子、磷酸離子、碳酸氫離子、氯離子、葡萄糖、胺基酸、維生素等之再吸收)維持效果。其中，就腎小管而言，可列舉如近端腎小管，就近端腎小管功能而言，例如，可列舉葡萄糖、胺基酸、維生素等之再吸收。

在前述實施態樣中，本發明所提供之食品組成物，對於伴隨慢性腎臟病病期進行之尿中(例如，清晨尿)β2-微球蛋白量(濃度)的增加，可發揮抑制的效果。

在前述實施態樣中，本發明所提供之食品組成物，不影響慢性腎臟病患者之絲球體功能，另一方面，對於伴隨慢性腎臟病病期進行的近端腎小管細胞障礙，可發揮保護 近端腎小管細胞之效果。

關於鹼性化劑，可適用上述「1．醫藥組成物」所記載之鹼性化劑。就鹼性化劑之例而言，可列舉：檸檬酸之可被容許作為食品之鹽、檸檬酸之醫藥上可容許之鹽(例如，檸檬酸鹼金屬鹽或其水合物或彼等之混合物)、碳酸氫鈉，較佳為檸檬酸鉀之一水合物(C₆H₅K₃O₇‧H₂O)及檸檬酸鈉之二水合物(C₆H₅Na₃O₇‧2H₂O)的混合物、或檸檬酸鈉之二水合物。

關於尿毒症物質，亦如上述「1．醫藥組成物」所記載。尿毒症物質之例，可列舉硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸。

本發明所提供之食品組成物中之鹼性化劑的含量，可依據食品之種類而適宜決定。食品組成物之例，可列舉特定保健用食品、營養輔助食品、功能性食品、醫院患者用食品、補品。此等，就食品組成物之形式而言，只要包含可發揮前述效果之有效量之鹼性化劑，且為可經口攝取之形式，即無特別限定，可為通常之飲食品之形式；在可適用於前述醫藥組成物之製劑中，可以適於經口投與之製劑，例如，錠劑、膠囊劑、懸浮劑等製劑來提供。關於此等製劑之構成及製造方法，在本說明書中，除可原樣適用上述「1．醫藥組成物」所記載的醫藥製劑之構成及製造方法外，亦可使用醫藥之製劑技術領域中，本身為周知之製劑技術。

例如，在特定保健用食品、營養輔助食品、功能性食 品或醫院患者用食品之情況，每1食份之食品，可含有作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物之合計量1至3g之1/3量，亦可含有作為鹼性化劑之1至6g之碳酸氫鈉之1/3量。在特定保健用食品、營養輔助食品、功能性食品、醫院患者用食品或補品以錠劑來提供之情況、例如，每1錠為300mg至600mg之錠劑中，可含有70至80重量%之鹼性化劑。

在不將本發明所提供之食品組成物製劑化，而以通常之飲食品之形式提供的情況，此領域技術人士可依據該食品之種類適宜地製造，例如，可藉由在食品原材料中調配鹼性化劑(例如，檸檬酸鉀及/或檸檬酸鈉)而製造。

就前述飲食品之形態而言，可列舉飲料、醬油、牛乳、優格、味噌等液狀或乳狀或糊狀食品；果凍、黏膠凍等半固體狀食品；飴、軟糖、豆腐、補品等固體狀食品；或粉末狀食品等。

就飲料而言，可列舉果汁/果實飲料、咖啡飲料、烏龍茶飲料、綠茶飲料、紅茶飲料、麥茶飲料、蔬菜飲料、為非酒精飲料之碳酸飲料、加入果實萃取物之飲料、加入蔬菜萃取物之果汁、似水飲料(near water)、運動飲料、減肥飲料等。

飲料中，能以單獨或組合方式調配抗氧化劑、香料、各種酯類、有機酸類、有機酸鹽類、無機酸類、無機酸鹽類、無機鹽類、色素類、乳化劑、保存料、調味料、甜味料、酸味料、果汁萃取物類、蔬菜萃取物類、花蜜萃取物 類、pH調整劑、品質安定劑等添加劑。

本發明所提供之食品組成物，除可同樣使用上述「1．醫藥組成物」中記載的醫藥組成物之使用方法外，亦可在非以疾病之治療或預防為目的之範圍內使用。亦即，以本發明之食品組成物所含之鹼性化劑為基準時，食品組成物中之鹼性化劑的使用量，可為與前述醫藥組成物所含之鹼性化劑成為同量的方式，適用於前述醫藥組成物之適用對象。又，在一實施態樣中，根據本發明之「食品組成物」，可適用於未具有「病態」或「異常」症狀、狀態或疾病之對象(例如，人類或其他哺乳動物)，亦即，為「健康」或「正常」狀態之對象(例如，人類或其他哺乳動物)，用於維持或增進「健康」或「正常」狀態。再者，亦可適用於針對「擔心腎臟之健康的健康人」或「擔心腎小管之健康的健康人」，用於維持或增進「健康」或「正常」狀態。在此情況，前述鹼性化劑可為醫藥組成物之成分，或為食品組成物之成分，由於前述鹼性化劑其本身之藥理效果基本上相同，前述食品組成物之適用量及適用方法，可依據期待之效果，以前述鹼性化劑為基準，適宜地調整。

適用於不具有「病態」或「異常」症狀、狀態或疾病之對象(例如，人類或其他哺乳動物)，亦即，為「健康」或「正常」狀態之對象(例如，人類或其他哺乳動物)，用於維持或增進「健康」或「正常」狀態的食品組成物，有時特別稱為「功能性食品」。

上述「1．醫藥組成物」所記載之「投與」術語，亦 可適用於本發明之「食品組成物」，再者，關於本發明之「食品組成物」，可將術語「投與」改用另一措辭「攝取」。因此，例如術語「投與」、「被投與」等，可隨上下文進行語形變化而變換措辭為「使攝取」、「攝取」、「被攝取」等。

因此，就本發明之食品組成物的實施態樣而言，可列舉以下項目。

<1>一種尿毒症物質之血中濃度降低用之食品組成物，係含有鹼性化劑；<2>一種尿毒症物質之尿中排泄促進用之食品組成物，係含有鹼性化劑；<3>一種腎功能維持用之食品組成物，係含有鹼性化劑；<4>一種腎小管障礙抑制用之食品組成物，係含有鹼性化劑；<5>一種腎小管細胞障礙抑制用，較佳為近端腎小管細胞障礙抑制用之食品組成物，係含有鹼性化劑；<6>一種腎小管細胞保護用，較佳為近端腎小管細胞保護用之食品組成物，係含有鹼性化劑；<7>一種腎小管功能(例如，水、鈉離子、鉀離子、鈣離子、磷酸離子、碳酸氫離子、氯離子、葡萄糖、胺基酸、維生素等之再吸收)維持用，較佳為近端腎小管功能(例如，葡萄糖、胺基酸、維生素等之再吸收)維持用之食品組成物，係含有鹼性化劑；<11>一種方法，為使尿毒症物質之血中濃度降低的 方法，包含使尿毒症物質之血中濃度必須降低的對象攝取包含有效量之鹼性化劑的食品組成物；<22>一種方法，為促進尿毒症物質之尿中排泄的方法，包含使促進尿毒症物質之尿中排泄為必要的對象攝取包含有效量之鹼性化劑的食品組成物；<33>一種方法，為維持腎功能之方法，包含使腎功能之維持為必要的對象攝取包含有效量之鹼性化劑的食品組成物；<44>一種方法，為抑制腎小管障礙方法，包含使腎小管障礙之抑制為必要的對象攝取包含有效量之鹼性化劑的食品組成物；<55>一種方法，為抑制腎小管細胞，較佳近端腎小管細胞之障礙的方法，包含使腎小管細胞，較佳為近端腎小管細胞之障礙之抑制為必要的對象攝取包含有效量之鹼性化劑的食品組成物；<66>一種方法，為保護腎小管細胞，較佳為近端腎小管細胞之方法，包含使腎小管細胞，較佳為近端腎小管細胞之保護為必要的對象攝取包含有效量之鹼性化劑的食品組成物；<77>一種方法，為維持腎小管功能(例如，水、鈉離子、鉀離子、鈣離子、磷酸離子、碳酸氫離子、氯離子、葡萄糖、胺基酸、維生素等之再吸收)，較佳為近端腎小管功能(例如，葡萄糖、胺基酸、維生素等之再吸收)之方法，包含使腎小管功能，較佳為近端腎小管功能之維持為必要 的對象攝取包含有效量之鹼性化劑的食品組成物；<111>一種含鹼性化劑之食品組成物，係用於降低尿毒症物質之血中濃度；<222>一種含鹼性化劑之食品組成物，係用於促進尿毒症物質之尿中排泄；<333>一種含鹼性化劑之食品組成物，係用於維持腎功能；<444>一種含鹼性化劑之食品組成物，係用於抑制腎小管障礙；<555>一種含鹼性化劑之食品組成物，係用於抑制腎小管細胞，較佳為近端腎小管細胞障礙；<666>一種含鹼性化劑之食品組成物，係用於保護腎小管細胞，較佳為近端腎小管細胞；<777>一種含鹼性化劑之食品組成物，係用於維持腎小管功能(例如，水、鈉離子、鉀離子、鈣離子、磷酸離子、碳酸氫離子、氯離子、葡萄糖、胺基酸、維生素等之再吸收)，較佳為近端腎小管功能(例如，葡萄糖、胺基酸、維生素等之再吸收)；<1111>一種鹼性化劑之使用，係用於製造尿毒症物質之血中濃度降低用之食品組成物；<2222>一種鹼性化劑之使用，係用於製造尿毒症物質之尿中排泄促進用之食品組成物；<3333>一種鹼性化劑之使用，係用於製造腎功能維持用之食品組成物； <4444>一種鹼性化劑之使用，係用於製造腎小管障礙抑制用之食品組成物；<5555>一種鹼性化劑之使用，係用於製造腎小管細胞，較佳為近端腎小管細胞障礙抑制用之食品組成物；<6666>一種鹼性化劑之使用，係用於製造腎小管細胞，較佳為近端腎小管細胞保護用之食品組成物；及<7777>一種鹼性化劑之使用，係用於製造腎小管功能(例如，水、鈉離子、鉀離子、鈣離子、磷酸離子、碳酸氫離子、氯離子、葡萄糖、胺基酸、維生素等之再吸收)，較佳為近端腎小管功能(例如，葡萄糖、胺基酸、維生素等之再吸收)維持用之食品組成物。

本發明之食品組成物，係以在包裝、容器、或說明書中，顯示尿毒症物質之血中濃度降低、尿毒症物質之尿中排泄促進、腎功能維持、腎小管障礙抑制、腎小管細胞障礙抑制、近端腎小管細胞障礙抑制、腎小管細胞保護、近端腎小管細胞保護、腎小管功能(例如，水、鈉離子、鉀離子、鈣離子、磷酸離子、碳酸氫離子、氯離子、葡萄糖、胺基酸、維生素等之再吸收)維持、或近端腎小管功能(例如，葡萄糖、胺基酸、維生素等之再吸收)維持等效果為較佳。

在一實施態樣中，根據本發明之「食品組成物」，係被尿中之β2-微球蛋白濃度為290μg/L以下，較佳為50至150μg/L的對象(例如，人類或其他哺乳動物)攝取。

在一實施態樣中，根據本發明之「食品組成物」，係 被血中之胱抑素C濃度為0.5至2.2mg/L，較佳為1.0至1.3mg/L的對象(例如，人類或其他哺乳動物)攝取。

在一實施態樣中，藉由攝取根據本發明之「食品組成物」，可抑制尿中之β2-微球蛋白濃度的增加。

在一實施態樣中，藉由攝取根據本發明之「食品組成物」，於投與12星期後，尿中之β2-微球蛋白濃度之增加可被抑制。

在一實施態樣中，藉由攝取根據本發明之「食品組成物」，與投與開始前相比較，尿中之β2-微球蛋白濃度實質上未降低。

在一實施態樣中，藉由攝取根據本發明之「食品組成物」，於投與12星期後，與投與開始前相比較，尿中之β2-微球蛋白濃度實質上未降低。

在一實施態樣中，藉由攝取根據本發明之「食品組成物」，與投與開始前相比較，血中之胱抑素C實質上未增加。

在一實施態樣中，藉由攝取根據本發明之「食品組成物」，與投與開始前相比較，血中之胱抑素C實質上未增加。

在一實施態樣中，藉由攝取根據本發明之「食品組成物」，可抑制伴隨慢性腎臟病病期進行之清晨尿中β2-微球蛋白量的增加。

在一實施態樣中，藉由攝取根據本發明之「食品組成物」，不會影響慢性腎臟病患者之絲球體功能，另一方面， 可抑制伴隨慢性腎臟病病期進行的近端腎小管細胞障礙，保護近端腎小管細胞。

3．判定血中之尿毒症物質之濃度降低的方法等

在一實施態樣中，本發明提供一種方法，為判定慢性腎臟病患者之血中尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸，較佳為硫酸吲哚酚、馬尿酸及/或苯基乙醯基L麩醯胺酸，更佳為硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸，進一步更佳為硫酸吲哚酚)之濃度降低的方法，含有測定尿之pH。

又，在一實施態樣中，本發明提供一種方法，為判定促進慢性腎臟病患者之尿毒症物質(硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸，較佳為硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸及/或苯基乙醯基L麩醯胺酸，更佳為硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸，進一步更佳為硫酸吲哚酚)排泄至尿中的方法，含有測定尿之pH。

體液中之尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚)之含量的測定，可藉由HPLC法或酵素法測定。然而，此等測定法需要專門而高價之試藥。

如本說明書中所記載，藉由投與鹼性化劑，血中之尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚濃度、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸)降低，由於促進此等尿毒症物質排泄至尿中，慢性腎臟病患者藉由測定 本身之尿的pH，可非常簡便且廉價地判定血中之尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚濃度、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸)之降低及/或促進尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸)排泄至尿中。pH之測定只要使用周知技術即可，例如，可使用pH試驗紙、pH試驗液、簡易的pH測定器。

在一實施態樣中，慢性腎臟病患者從開始服用鹼性化劑(例如，檸檬酸鉀之一水合物及檸檬酸鈉之二水合物之混合物、或檸檬酸鈉之二水合物)時，經時地測定清晨尿(起床後最初之尿)之pH，若尿之pH變高，即可簡易地判定促進血中尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸，較佳為硫酸吲哚酚、馬尿酸及/或苯基乙醯基L麩醯胺酸，更佳為硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸，進一步更佳為硫酸吲哚酚)之濃度的降低及/或尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸，較佳為硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸及/或苯基乙醯基L麩醯胺酸，更佳為硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸，進一步更佳為硫酸吲哚酚)排泄至尿中的效果已達到。

又，在一實施態樣中，慢性腎臟病患者於服用鹼性化劑(例如，檸檬酸鉀之一水合物及檸檬酸鈉之二水合物之混合物、或檸檬酸鈉之二水合物)之後，測定清晨尿(起床後 最初之尿)之pH，尿之pH若為5.2至6.8之範圍(例如，尿之pH為pH5.5至pH6.8、pH5.8至pH6.8、pH5.8至pH6.5、pH5.8至pH6.2、pH5.8以上未達pH6.2、pH6.0至pH6.5、pH6.0至pH6.4、pH6.0至pH6.3、pH6.0至pH6.2、pH6.0以上未達pH6.2、pH6.1至pH6.3、pH6.2至6.8、pH6.2至pH6.5或pH6.5至6.8之範圍)，即可簡易地判定促進血中尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸，較佳為硫酸吲哚酚、馬尿酸及/或苯基乙醯基L麩醯胺酸，更佳為硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸，進一步更佳為硫酸吲哚酚)之濃度的降低及/或尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸，較佳為硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、馬尿酸及/或苯基乙醯基L麩醯胺酸，更佳為硫酸吲哚酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸，進一步更佳為硫酸吲哚酚)排泄至尿中的效果已達到。

此種作法所得到之有關促進血中尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸)之濃度的降低及/或尿毒症物質(例如，硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及/或精胺基琥珀酸)排泄至尿中是否達成的判斷，可成為診斷慢性腎臟病之進行是否受到抑制的輔助。

因此，在一實施態樣中，本發明提供一種方法，為判定慢性腎臟病之進行受到抑制的方法，包含測定投與鹼性 化劑(例如，檸檬酸鉀之一水合物及檸檬酸鈉之二水合物之混合物、或檸檬酸鈉之二水合物)之患者之尿(例如，清晨尿)的pH。若出現經時之尿之pH上升、或尿之pH為5.8至6.8之範圍(例如，尿之pH為6.0至6.2之範圍)，可成為診斷「慢性腎臟病之病期進行受到抑制」的輔助。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於降低尿毒症物質之血中濃度的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於降低尿毒症物質之血中濃度的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於促進尿毒症物質排泄至尿中的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於促進尿毒症物質排泄至尿中的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日 將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於改善腎臟病患者之尿毒症症狀的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於改善腎臟病患者之尿毒症症狀的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療或預防腎臟病患者之尿毒症的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療或預防腎臟病患者之尿毒症的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制慢性腎臟病之進行的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合 物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制慢性腎臟病之進行的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於延遲慢性腎臟病患者之透析導入的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於延遲慢性腎臟病患者之透析導入的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之心肌纖維化的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之心肌纖維化的醫藥組成物，含有鹼性化劑， 其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之動脈硬化的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之動脈硬化的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之血管平滑肌細胞增殖的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之血管平滑肌細胞增殖的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之血管內皮細胞障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之血管內皮細胞障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之動脈壁肥厚的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之動脈壁肥厚的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之大動脈鈣化的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉 二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之大動脈鈣化的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療或預防腎臟病患者之心血管系統疾病的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療或預防腎臟病患者之心血管系統疾病的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於改善腎臟病患者之動脈硬化的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於改 善腎臟病患者之動脈硬化的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於改善腎臟病患者之動脈壁肥厚的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於改善腎臟病患者之動脈壁肥厚的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療急性腎臟病的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療急性腎臟病的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制從急性腎臟病向慢性腎臟病進展的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制從急性腎臟病向慢性腎臟病進展的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療或預防腎小管障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療或預防腎小管障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎小管障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分 別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳為1日3次進行經口投與者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎小管障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制近端腎小管細胞障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制近端腎小管細胞障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於保護近端腎小管細胞的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於保護近端腎小管細胞的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在 1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於維持近端腎小管細胞功能的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於維持近端腎小管細胞功能的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於促進尿毒症物質排泄至體外的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳為1日3次進行經口投與者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於促進尿毒症物質排泄至體外的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物 為用於使尿毒症物質以依存於血中濃度之方式排泄至尿中的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之檸檬酸鉀一水合物及檸檬酸鈉二水合物係分別以0.5至1.5g/日，合計1至3g/日，分為1日1至5次，較佳為1日3次進行經口投與者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於使尿毒症物質以依存於血中濃度之方式排泄至尿中的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有231.5mg之檸檬酸鉀一水合物及195.0mg之檸檬酸鈉二水合物，每日將3投與單位至6投與單位，分成1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於降低尿毒症物質之血中濃度的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於降低尿毒症物質之血中濃度的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於促進尿毒症物質排泄至尿中的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於促進尿毒症物質排泄至尿中的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於改善腎臟病患者之尿毒症症狀的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於改善腎臟病患者之尿毒症症狀的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療或預防腎臟病患者之尿毒症的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療或預防腎臟病患者之尿毒症的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物 為用於抑制慢性腎臟病之進行的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制慢性腎臟病之進行的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於延遲慢性腎臟病患者之透析導入的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於延遲慢性腎臟病患者之透析導入的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之心肌纖維化的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之心肌纖維化的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳 酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之動脈硬化的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之動脈硬化的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之血管平滑肌細胞之增殖的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之血管平滑肌細胞之增殖的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之血管內皮細胞障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之血管內皮細胞障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之動脈壁肥厚的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之動脈壁肥厚的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之大動脈鈣化的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎臟病患者之大動脈鈣化的醫藥組成物，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療或預防腎臟病患者之心血管系統疾病的醫藥組 成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療或預防腎臟病患者之心血管系統疾病的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於改善腎臟病患者之動脈硬化的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳為1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於改善腎臟病患者之動脈硬化的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於改善腎臟病患者之動脈壁肥厚的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於改善腎臟病患者之動脈壁肥厚的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次 經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療急性腎臟病的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療急性腎臟病的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制從急性腎臟病向慢性腎臟病進展的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制從急性腎臟病向慢性腎臟病進展的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療或預防腎小管障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於治療或預防腎小管障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中 在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎小管障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳為1日3次進行經口投與者。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制腎小管障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制近端腎小管細胞障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於抑制近端腎小管細胞障礙的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於保護近端腎小管細胞的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於保護近端腎小管細胞的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於維持近端腎小管細胞功能的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於維持近端腎小管細胞功能的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於促進尿毒症物質排泄至體外的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於促進尿毒症物質排泄至體外的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於使尿毒症物質以依存於血中濃度之方式排泄至尿中 的醫藥組成物，含有鹼性化劑，作為鹼性化劑之碳酸氫鈉係以1至3g/日，分為1日1至5次，較佳1日3次，經口投與。

在一實施態樣中，本發明提供之醫藥組成物為用於使尿毒症物質以依存於血中濃度之方式排泄至尿中的醫藥組成物，含有鹼性化劑，其中在1投與單位(較佳為1錠之錠劑)中含有500mg之碳酸氫鈉，每日將3投與單位至6投與單位，分為1日3次經口投與。

以下，藉由實施例進一步說明本發明，然而本發明不受此等之限定。

[實施例]

為了檢討藉由經口投與為口服鹼性化劑之檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑及小蘇打製劑，是否促進尿毒症物質之尿中排泄，實施人類臨床試驗。

1．方法

將階段G2至G3b之慢性腎臟病患者(eGFR：30至89ml/min/1.73m²)47名隨機地分為檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群(A群：16名)、小蘇打(碳酸氫鈉)製劑投與群(B群：16名)及對照群(C群：15名)。各群中以年齡、性別、有無糖尿病、eGFR均無偏向之方式將患者分群。各群中，基於「CKD診療指南-治療之綱要」進行治療(以下，稱為標準治療)。

對照群中，不投與鹼性化劑。A群中，將含有231.5mg 之檸檬酸鉀(C₆H₅K₃O₇‧H₂O)及195.0mg之檸檬酸鈉水合物(C₆H₅Na₃O₇‧2H₂O)之錠劑，以1日3錠、1日3次(早、午、晚)進行24星期經口投與。再者，經時地進行清晨尿之pH管理，清晨尿小於pH6.5之病例，可適宜地藉由醫師之判斷增量至1日6錠、1日3次(早、午、晚)。B群中，將含有500mg之碳酸氫鈉之錠劑以1日3錠、1日3次(早、午、晚)進行24星期經口投與。再者，經時地進行清晨尿之pH管理，清晨尿小於pH6.5之病例，可適宜地藉由醫師之判斷增量至1日6錠、1日3次(早、午、晚)。

採集投與開始前、投與開始後6星期、12星期、24星期之清晨尿及血液，將各檢體保存於-80℃。關於尿中及血漿中之硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸及精胺基琥珀酸，係參照本領域中所使用之方法(Sato,E.,et.al.,Metabolic alteration by indoxyl sulfate in skeletal muscle induce uremic sarcopenia in chronic kidney disease.,Sci Rep.2016 Nov 10；6：36618.doi：10.1038/srep36618.等)，使用以下之液體層析三重四極型質量分析裝置(LC-MS/MS)進行定量分析。

LC係使用NANOSPACE SI-2(資生堂製)，於分析管柱方面，選擇CAPCELLPAK MGIII。

MS係使用TSQ Quantiva(Thermo Fisher Scientific公司製)，將5種化合物藉由陰離子模式進行離子化，並使用選擇反應監控(Selected Reaction Monitoring)法檢測。定量值係使用由各化合物之標準溶液所作成的校正線算出。

又，將尿中之β2-微球蛋白量，藉由使用LZ Test‘榮研’β2-M及LZ-β2-M標準U‘榮研’(榮研化學，東京，日本)的乳膠凝聚免疫法測定。再者，血清中之胱抑素C量係藉由使用Nescoat GC胱抑素C(Nm)(Alfresa Pharma，大阪，日本)的金膠體凝聚法測定。

統計解析，在群間之比較方面使用Mann-Whitney檢定，在經時變化之比較方面，使用Wilcoxon檢定。又，關於相關性，使用皮爾森檢定。

2．結果

從使用LC-MS/MS之測定結果，對於A群(檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)、B群(碳酸氫鈉製劑投與群)及C群(對照群)之各患者，算出以下項目：

(i)投與開始前之血漿中各尿毒症物質的濃度

(ii)投與開始前之清晨尿中各尿毒症物質的濃度

(iii)投與開始前清晨尿中尿毒症物質濃度與血漿中尿毒症物質濃度之比(尿中之尿毒症物質量/血漿中之尿毒症物質量)

(iv)投與開始後6星期、12星期、24星期之血漿中各尿毒症物質的濃度

(v)投與開始後6星期、12星期、24星期之清晨尿中各尿毒症物質的濃度

(vi)投與開始後6星期、12星期、24星期之清晨尿中尿毒症物質濃度與血漿中尿毒症物質濃度之比(尿中之尿 毒症物質量/血漿中之尿毒症物質量)

(vii)投與開始後6星期、12星期、24星期之血漿中各尿毒症物質之濃度從投與開始前算起的變化量

(viii)投與開始後6星期、12星期、24星期之清晨尿中各尿毒症物質之濃度從投與開始前算起的變化量

(ix)投與開始後6星期、12星期、24星期之清晨尿中尿毒症物質濃度與血漿中尿毒症物質濃度之比(尿中之尿毒症物質量/血漿中之尿毒症物質量)從投與開始前算起的變化量

接著，關於上述(i)至(ix)，算出各群之平均值及SD。再者，分別對於上述(iv)至(ix)，以各群之投與開始後6星期、12星期、24星期之全部數據作為對象，算出各群之平均值及SD。

將結果示於以下之表中。再者，在表中及圖中，將A群：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群記載為“檸檬酸鹽”，將B群：碳酸氫鈉製劑投與群記載為“碳酸氫鹽”。又，表中之括弧內數值表示病例數。

表1-1-1：血漿中之硫酸吲哚酚量(ng/mL)、表1-1-2：血漿中之硫酸吲哚酚從投與開始前算起之變化量(ng/mL)、表1-2-1：清晨尿中之硫酸吲哚酚量(ng/mL)、表1-2-2：清晨尿中之硫酸吲哚酚從投與開始前算起之變化量(ng/mL)、表1-3-1：尿中之硫酸吲哚酚量與血漿中之硫酸吲哚酚 量之比、表1-3-2：尿中之硫酸吲哚酚量與血漿中之硫酸吲哚酚量之比從投與開始前算起之變化量、表2-1-1：血漿中之硫酸對甲酚量(ng/mL)、表2-1-2：血漿中之硫酸對甲酚從投與開始前算起之變化量(ng/mL)、表2-2-1：清晨尿中之硫酸對甲酚量(ng/mL)、表2-2-2：清晨尿中之硫酸對甲酚從投與開始前算起之變化量(ng/mL)、表2-3-1：尿中之硫酸對甲酚量與血漿中之硫酸對甲酚量之比、表2-3-2：尿中之硫酸對甲酚量與血漿中之硫酸對甲酚量之比從投與開始前算起之變化量、表3-1-1：血漿中之馬尿酸量(ng/mL)、表3-1-2：血漿中之馬尿酸從投與開始前算起之變化量(ng/mL)、表3-2-1：清晨尿中之馬尿酸量(ng/mL)、表3-2-2：清晨尿中之馬尿酸從投與開始前算起之變化量(ng/mL)、表3-3-1：尿中之馬尿酸量與血漿中之馬尿酸量之比、表3-3-2：尿中之馬尿酸量與血漿中之馬尿酸量之比從投與開始前算起之變化量、表4-1-1：血漿中之精胺基琥珀酸量(ng/mL)、表4-1-2：血漿中之精胺基琥珀酸從投與開始前算起之 變化量(ng/mL)、表4-2-1：清晨尿中之精胺基琥珀酸量(ng/mL)、表4-2-2：清晨尿中之精胺基琥珀酸從投與開始前算起之變化量(ng/mL)、表4-3-1：尿中之精胺基琥珀酸量與血漿中之精胺基琥珀酸量之比、表4-3-2：尿中之精胺基琥珀酸量與血漿中之精胺基琥珀酸量之比從投與開始前算起之變化量、表5-1-1：血漿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)量(ng/mL)、表5-1-2：血漿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)從投與開始前算起之變化量(ng/mL)、表5-2-1：清晨尿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)量(ng/mL)、表5-2-2：清晨尿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)從投與開始前算起之變化量(ng/mL)、表5-3-1：尿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)量與血漿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)量之比、表5-3-2：尿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)量與血漿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)量之比從投與開始前算起之變化量。

將A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)與B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)及C群(對照：對照群)相比較，投與6、12及24星期 後之血漿中的硫酸吲哚酚濃度為較低值(參照表1-1-1)。又，將A群與C群相比較，投與12及24星期後之清晨尿中硫酸吲哚酚(IS)濃度為較高值(參照表1-2-1)。就6至24星期時血漿硫酸吲哚酚濃度而言，A群與B群及C群相比較，顯著地為較低值(參照表1-1-1)；就6至24星期時清晨尿中之硫酸吲哚酚濃度之增加而言，A群與B群及C群相比較，顯著地較多(參照表1-2-2)。

又，藉由將檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與至慢性腎臟病患者，為尿毒症物質之硫酸吲哚酚之尿中濃度，比投與前增加，硫酸吲哚酚之血中濃度，比投與前降低。即使同樣為鹼性化劑，碳酸氫鈉製劑未見到此種效果。與碳酸氫鈉製劑相比較，檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑發揮更高的血中硫酸吲哚酚濃度降低效果及尿中硫酸吲哚酚濃度增加效果。檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑所產生之血中硫酸吲哚酚濃度降低效果及尿中硫酸吲哚酚濃度增加效果，可從投與12星期後看到。

從尿中之硫酸吲哚酚濃度與血漿中之硫酸吲哚酚濃度之比的值，顯示藉由投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑，可促進硫酸吲哚酚從血中排泄至尿中，並促進排泄至體外。硫酸吲哚酚之從血中排泄至尿中的效果，藉由投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑時可見到，另一方面，投與碳酸氫鈉製劑時則未見到(參照表1-3-1、1-3-2)。

關於硫酸對甲酚(PCS)，將A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)與C群(對照：對照群)相比較，投與12及24星期後清晨尿中之硫酸對甲 酚濃度為較高值，與B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)相比較，A群(檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)於投與6、12及24星期後清晨尿中之硫酸對甲酚濃度亦為較高值(參照表2-2-1)。6至24星期時清晨尿中之硫酸對甲酚濃度的增加，只在A群中可見到(參照表2-2-2)。

又，藉由將檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與至慢性腎臟病患者，為尿毒症物質之硫酸對甲酚之尿中濃度，比投與前增加(參照表2-2-1、2-2-2)。即使同為鹼性化劑，碳酸氫鈉製劑未見此種效果；與碳酸氫鈉製劑相比較，檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑發揮強力的尿中硫酸對甲酚濃度增加效果。檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑所產生之尿中硫酸對甲酚濃度增加效果，可從投與12星期後看到。

另一方面，藉由碳酸氫鈉製劑之投與，為尿毒症物質之硫酸對甲酚的血漿濃度，比投與前減少(參照表2-1-2)。此種硫酸對甲酚之血漿濃度降低效果，與A群及C群相比較，B群較強力地出現(參照表2-1-2)。

從尿中之硫酸對甲酚濃度與血漿中之硫酸對甲酚濃度之比值，暗示藉由投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑，可促進硫酸對甲酚從血中排泄至尿中，並促進排泄至體外。而且就硫酸對甲酚從血中排泄至尿中的效果而言，檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群顯示比碳酸氫鈉製劑投與群強(參照表2-3-1、2-3-2)。

[表2-2-2]

關於馬尿酸(HA)，與B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)及C群(對照：對照群)相比較，A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)於投與24星期後之血漿中的馬尿酸濃度為較低值(參照表 3-1-1)。此種效果在碳酸氫鈉製劑之投與中未見到。又，將A群與C群相比較，投與12及24星期後之清晨尿中的馬尿酸濃度為較高值(參照表3-2-1)。

又，藉由將檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與至慢性腎臟病患者，在投與24星期後，為尿毒症物質之馬尿酸的血漿濃度比投與前降低(參照表3-1-1、3-2-2)，馬尿酸之尿中濃度比投與前增加(參照表3-2-1、3-2-2)。6至24星期之清晨尿中之馬尿酸濃度的增加，只在A群可看到(參照表2-2-2)。即使同為鹼性化劑，與碳酸氫鈉製劑相比較，檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑發揮更高之尿中馬尿酸濃度增加效果。檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑所產生之尿中馬尿酸濃度增加效果，從投與6星期後可看到。

從尿中之馬尿酸濃度與血漿中之馬尿酸濃度之比值，暗示藉由投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑，可促進從馬尿酸之血中排泄至尿中，並促進排泄至體外。而且就6至24星期之馬尿酸從血中排泄至尿中的效果而言，檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群顯示比碳酸氫鈉製劑投與群強(參照表3-3-1、3-3-2)。

關於精胺基琥珀酸(ASA)，與C群(對照：對照群)相比較，A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)於清晨尿中之精胺基琥珀酸濃度為較高值，另一方面，與B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)相比較，則為較低值(參照表4-2-1)。

又，藉由將檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與至慢性腎臟病患者，為尿毒症物質之精胺基琥珀酸之尿中濃度比投與前增加(參照表4-2-1、4-2-2)。檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑所產生之尿中精胺基琥珀酸濃度增加效 果，從投與12星期後可看到。6至24星期之清晨尿中之精胺基琥珀酸濃度的增加，B群比A群增加更多(參照表4-2-2)。

從尿中之精胺基琥珀酸濃度與血漿中之精胺基琥珀酸濃度之比值，暗示藉由投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑，可促進精胺基琥珀酸從血中排泄至尿中，並促進排泄至體外。而且就6至24星期之精胺基琥珀酸從血中排泄至尿中的效果而言，碳酸氫鈉製劑投與群顯示比檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群強(參照表4-3-1、4-3-2)。

關於苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)，將A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)與C群(對照：對照群)相比較，血漿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度為較低值(參照表5-1-1)。將A群與C群相比較，投與12及24星期後之清晨尿中的苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度為較高值(參照表5-2-1)。

又，藉由將檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與至慢性腎臟病患者，投與12及24星期後為尿毒症物質的苯基乙醯基L麩醯胺酸之尿中濃度，比投與前增加(參照表5-2-1、5-2-2)。即使同為鹼性化劑，碳酸氫鈉製劑投與群未見此種效果。檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑所產生之尿中苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度增加效果，從投與12星期後可看到。藉由將檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與至慢性腎臟病患者，為尿毒症物質的苯基乙醯基L麩醯胺酸之血漿濃度比投與前降低(參照表5-1-1、5-2-2)。就苯基乙醯基L麩醯胺酸之血漿濃度降低效果而言，碳酸氫鈉製劑比檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑強(參照表 5-1-2)。

從尿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度與血漿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度之比值，顯示藉由投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑，可促進苯基乙醯基L麩醯胺酸從血中排泄至尿中，並促進排泄至體外。而且就苯基乙醯基L麩醯胺酸所產生之從血中排泄至尿中的效果而言，檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群顯示比碳酸氫鈉製劑投與群強(參照表5-3-1、5-3-2)。

關於各尿毒症物質之血漿濃度、清晨尿中濃度、清晨尿中之濃度與血漿中之濃度之比，將檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑(檸檬酸鹽)及碳酸氫鈉製劑(碳酸氫鹽)之效果加以整理，如下表所示。下表中，對照藥在檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑(檸檬酸鹽)之情況，意指碳酸氫鈉製劑(碳酸氫鹽)，在碳酸氫鈉製劑(碳酸氫鹽)之情況，意指檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑(檸檬酸鹽)。與對照群或對照藥群相比較，效果顯著優良時記載為○；相對於對照群或對照藥群，效果顯著變差時，記載為X，無顯著差異時，記載為-。再者，關於清晨尿中之硫酸吲哚酚濃度，碳酸氫鈉製劑(碳酸氫鹽)投與群相對於對照群之效果，於下表中記載為(○)。此係碳酸氫鈉製劑(碳酸氫鹽)投與群與對照群相比較，清晨尿中之硫酸吲哚酚濃度顯著地增加，然而由於與投與開始前相比較，碳酸氫鈉製劑(碳酸氫鹽)投與後之清晨尿中硫酸吲哚酚濃度降低，所以無法判斷是否有促進硫酸吲哚酚排泄至尿中的效果。

從下表，鹼性化劑所產生之血液(血漿)中之尿毒症物 質濃度降低效果，於硫酸吲哚酚(IS)及苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)可明確見到。其中就硫酸吲哚酚(IS)而言，檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑(檸檬酸鹽)投與群比碳酸氫鈉製劑(碳酸氫鹽)投與群顯著地降低。

又，鹼性化劑所產生之尿中之尿毒症物質濃度增加效果(尿毒症物質排泄至尿中的效果)，就硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對甲酚(PCS)、馬尿酸(HA)、精胺基琥珀酸(ASA)及苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)而言，可明確地看到。其中，就硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對甲酚(PCS)及苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)而言，檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑(檸檬酸鹽)之投與，和碳酸氫鈉製劑(碳酸氫鹽)之投與相比較，尿中之尿毒症物質濃度(向尿中之排泄)更顯著地增加。

鹼性化劑所產生之尿毒症物質從血中排泄至尿中的效果(體外排泄效果)，就硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對甲酚(PCS)及苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)而言，可明確地見到。其中就硫酸吲哚酚(IS)而言，檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑(檸檬酸鹽)之投與，和碳酸氫鈉製劑(碳酸氫鹽)之投與相比較，尿毒症物質從血中排泄至尿中(體外排泄)更顯著地增加。

從上述表，大概言之，可理解檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑與碳酸氫鈉製劑相比較，發揮高尿毒症物質之體外排泄效果。又，藉由將鹼性化劑不僅投與至階段G3b，而且投與至階段G2之慢性腎臟病患者，可抑制慢性腎臟病之進行，因此，暗示與碳酸氫鈉製劑相比較，檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑更能抑制慢性腎臟病之進行。

又，將測定尿中之β2-微球蛋白量及血清中之胱抑素C量的結果展示於以下。

血漿中之胱抑素C之濃度，於A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)、B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)及C群(對照：對照群)間無差異，未見到藉由檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與或碳酸氫鈉製劑投與而對絲球體之功能有影響(表8)。

另一方面，關於尿中之β2-微球蛋白濃度，與C群(對照：對照群)相比較，於A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)尿中之β2-微球蛋白濃度為較低值，即使與B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)相比較，A群(檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)的尿中之β2-微球蛋白濃度亦為較低值。與C群(對照：對照群)相比較，B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)於尿中之β2-微球蛋白濃度為較高值。藉由投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑，可抑制伴隨病期進行的尿中之β2-微球蛋白濃度增加，與投與前相比較，可見尿中之β2-微球蛋白濃度無變化。

從此等結果，顯示藉由投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑，可抑制伴隨病期進行之腎小管障礙(近端腎小管障礙)。又，顯示藉由投與碳酸氫鈉製劑，無法抑制伴隨病期進行之腎小管障礙(近端腎小管障礙)，反而變得更差。此等效果從投與6星期後可看到。

又，未見到投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑所產生的尿中之尿毒症物質濃度增加效果及血中之尿毒症物質濃度降低效果，和投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製 劑所產生的尿中之β2-微球蛋白濃度增加抑制效果有相關性。此暗示藉由投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑所產生的促進尿毒症物質排泄至尿中之效果，非僅只是因為抑制絲球體及近端腎小管之障礙。

試驗開始6、12及24星期後(6W、12W及24W)，對於C群(對照：對照群)、A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)、B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)及全部患者(A群、B群及C群之全部患者)，分別使用皮爾森檢定解析清晨尿中之硫酸吲哚酚(IS)濃度與血漿之硫酸吲哚酚(IS)濃度的相關性。將其結果示於第1圖至第4圖。

關於硫酸吲哚酚，將檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群與對照群相比較，可見血漿中濃度與尿中濃度具有高度相關性，與碳酸氫鈉製劑投與群相比較，亦可見高度相關性(參照第1至3圖之r值)。從第1至4圖，暗示藉由投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑，硫酸吲哚酚以依存於血中之硫酸吲哚酚濃度之方式，排泄至尿中。此暗示硫酸吲哚酚以依存於血中之硫酸吲哚酚濃度之方式向尿中之排泄，可抑制硫酸吲哚酚之血中濃度的增加，血中硫酸吲哚酚濃度與尿中之硫酸吲哚酚濃度之比在一定之範圍內。

試驗開始6、12及24星期後(6W、12W及24W)，對於C群(對照：對照群)、A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)、B群(碳酸氫鹽：碳 酸氫鈉製劑投與群)及全部患者(A群、B群及C群之全部患者)，使用皮爾森檢定分別解析清晨尿中之硫酸對甲酚(PCS)濃度與血漿之硫酸對甲酚(PCS)濃度的相關性。將其結果示於第5圖至第8圖。

關於硫酸對甲酚，在對照群、檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群及碳酸氫鈉製劑投與群中，可見到血漿中濃度與尿中濃度具有相關性；與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群相比較，在碳酸氫鈉製劑投與群中可見到更高的相關性(參照第5至7圖之r值)。從第5至8圖，暗示藉由投與碳酸氫鈉製劑或投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑，硫酸對甲酚以依存於血中之硫酸對甲酚濃度之方式排泄至尿中。此暗示藉由硫酸對甲酚以依存於血中之硫酸對甲酚濃度之方式排泄至尿中，可抑制硫酸對甲酚之血中濃度的增加，血中硫酸對甲酚濃度與尿中之硫酸對甲酚濃度的比在一定之範圍內。

試驗開始6、12及24星期後(6W、12W及24W)，對於C群(對照：對照群)、A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)、B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)及全部患者(A群、B群及C群之全部患者)，使用皮爾森檢定分別解析清晨尿中之馬尿酸(HA)濃度與血漿之馬尿酸(HA)濃度的相關性。將其結果示於第9圖至第12圖。

關於馬尿酸，在對照群、檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群及碳酸氫鈉製劑投與群中，未見到血漿中濃 度與尿中濃度之高度相關性。

試驗開始6、12及24星期後(6W、12W及24W)，對於C群(對照：對照群)、A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)、B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)及全部患者(A群、B群及C群之全部患者)，使用皮爾森檢定分別解析清晨尿中之精胺基琥珀酸(ASA)濃度與血漿之精胺基琥珀酸(ASA)濃度的相關性。將其結果示於第13圖至第16圖。

關於精胺基琥珀酸，在對照群、檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群及碳酸氫鈉製劑投與群中，未見到血漿中濃度與尿中濃度之高度相關性。

試驗開始6、12及24星期後(6W、12W及24W)，對於C群(對照：對照群)、A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)、B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)及全部患者(A群、B群及C群之全部患者)，使用皮爾森檢定分別解析清晨尿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)濃度與血漿之苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)濃度的相關性。將其結果示於第17圖至第20圖。

關於苯基乙醯基L麩醯胺酸，在對照群、檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群及碳酸氫鈉製劑投與群中，可見到血漿中濃度與尿中濃度之相關性；與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群相比較，碳酸氫鈉製劑投與群可見到更高之相關性(參照第17至19圖之r值)。從第17至20圖，暗示藉由投與碳酸氫鈉製劑或投與檸檬酸鉀/檸 檬酸鈉水合物調配製劑，苯基乙醯基L麩醯胺酸以依存於血中之苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度之方式，排泄至尿中。此暗示藉由苯基乙醯基L麩醯胺酸以依存於血中之苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度之方式排泄至尿中，可抑制苯基乙醯基L麩醯胺酸之血中濃度的增加，血中苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度與尿中之苯基乙醯基L麩醯胺酸濃度的比在一定之範圍內。

試驗開始6、12及24星期後(6W、12W及24W)，對於C群(對照：對照群)、A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)及B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)，使用皮爾森檢定分別解析硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對甲酚(PCS)、馬尿酸(HA)、精胺基琥珀酸(ASA)及苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)之清晨尿中濃度的相關性。將其結果示於表9。表中“Contro”表示對照群，“檸檬酸鹽”表示檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群，“Bicarb”表示碳酸氫鈉製劑投與群。

其結果，在檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群中，可見到硫酸吲哚酚與苯基乙醯基L麩醯胺酸、硫酸對甲酚與苯基乙醯基L麩醯胺酸、精胺基琥珀酸與苯基乙醯基L麩醯胺酸，具高度相關性。在碳酸氫鈉製劑投與群中，可見到硫酸吲哚酚與精胺基琥珀酸、硫酸吲哚酚與苯基乙醯基L麩醯胺酸、硫酸對甲酚與精胺基琥珀酸、硫酸對甲酚與苯基乙醯基L麩醯胺酸、精胺基琥珀酸與苯基乙醯基L麩醯胺酸，具高度相關性。此暗示檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水 合物調配製劑可能經由同樣機構，提高硫酸吲哚酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、硫酸對甲酚及精胺基琥珀酸於尿中之濃度。又，暗示碳酸氫鈉製劑可能經由同樣機構，提高硫酸吲哚酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、硫酸對甲酚及精胺基琥珀酸於尿中之濃度。再者，暗示檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑與碳酸氫鈉製劑，使尿毒症物質之血中濃度降低的機構不同。

試驗開始6、12及24星期後(6W、12W及24W)，對於C群(對照：對照群)、A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)及B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)，使用皮爾森檢定分別解析硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對甲酚(PCS)、馬尿酸(HA)、精胺基琥珀酸(ASA)及苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)之血漿濃度的相關性。將其結果示於表10。表中“Contro”表示對照群，“Citrate”表示檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群，“Bicarb”表示碳酸氫鈉製劑投與群。

其結果，在檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群中，可見到硫酸吲哚酚與硫酸對甲酚、硫酸吲哚酚與苯基乙醯基L麩醯胺酸、硫酸對甲酚與苯基乙醯基L麩醯胺酸，具高度相關性。在碳酸氫鈉製劑投與群中，可見到硫酸吲哚酚與硫酸對甲酚具高度相關性。此暗示檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑可能經由同樣機構使硫酸吲哚酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸及硫酸對甲酚之血中濃度降低。又，暗示碳酸氫鈉製劑可能經由同樣機構，使硫酸對甲酚及苯基乙醯基L麩醯胺酸之血中濃度降低。再者，暗示檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑及碳酸氫鈉製劑，使尿毒症物質之血中濃度降低的機構不同。

試驗開始前(0W)、及試驗開始6、12及24星期後(6W、12W及24W)，對於C群(對照：對照群)、A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)及B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)，分別解析清晨尿的尿比重。將其結果示於表11-0-1。又，將試驗開始6、 12及24星期後之各尿比重與試驗開始前的變化量，相對於試驗開始前之尿比重的%相對值，及與試驗開始前之尿比重的差異，分別示於下述表11-0-2及表11-0-3。再者，尿比重係使用尿比重計(PAL-09S，Atago股份有限公司，東京，日本)測定。

從上述之結果，可見與C群(對照：對照群)相比較，A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)及B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)，在試驗開始6、12及24星期後，有維持尿比重之值或增加的傾向。又，可見到與B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)相比較，A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)之前述尿比重之值更有維持或增加之傾向。

尿比重之維持或增加，可理解係基於腎功能之維持或改善。因此，從以上之情況暗示鹼性化劑不僅投與至階段G3b之慢性腎臟病患者可抑制慢性腎臟病之進行，而且投與至階段G2之慢性腎臟病患者，亦可抑制慢性腎臟病之進行，再者，與碳酸氫鈉製劑相比較，檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑更能抑制慢性腎臟病之進行。

對於C群(對照：對照群)、A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)及B群(碳酸氫 鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)，使用試驗開始前(0W)、及試驗開始6、12及24星期後(6W、12W及24W)之清晨尿的尿比重並藉由以下之式校正的值，分別解析試驗開始前(0W)、及試驗開始6、12及24星期後(6W、12W及24W)的清晨尿中之尿毒症物質(即硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對甲酚(PCS)、苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)、馬尿酸(HA)及精胺基琥珀酸(ASA))的濃度。參照青木哲雄等，醫學檢査，1995年44卷1號，79至83頁。再者，將尿比重以1.022為基準值進行換算。

比重校正值(單位/1.022‧UG)=實測值×(1.022-1.000)/(比重值-1.000)

將結果示於表11-1-1、表11-2-1、表11-3-1、表11-4-1及表11-5-1。又，將從試驗開始前算起，試驗開始6、12及24星期後的清晨尿中之前述尿毒症物質之濃度分別藉由尿比重所校正之值的變化量，相對於試驗開始前之前述校正值的%相對值，及與試驗開始前之前述校正值之差異，分別示於下述表11-1-2、表11-1-3、表11-2-2、表11-2-3、表11-3-2、表11-3-3、表11-4-2、表11-4-3、表11-5-2、及表11-5-3中。

上述之結果，就硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對甲酚(PCS)及苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)而言，投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑(檸檬酸鹽)之群，與對照群及投與碳酸氫鈉製劑(碳酸氫鹽)之群相比較，尿中之尿毒症物質濃度(向尿中之排泄)顯著地增加。關於馬尿酸(HA)及精胺基琥珀酸(ASA)，投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑(檸檬酸鹽)之群，與對照群及投與碳酸氫鈉製劑(碳酸氫鹽)之群相比較，尿中之尿毒症物質濃度(向尿中之排泄) 增加。又，藉由投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑(檸檬酸鹽)，與試驗開始前(0W)相比較，尿中之硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對甲酚(PCS)及苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)之濃度(向尿中之排泄)增加。

試驗開始前(0W)、及試驗開始6、12及24星期後(6W、12W及24W)，對於C群(對照：對照群)、A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)及B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)分別解析清晨尿之滲透壓。將其結果示於表12-0-1。又，從試驗開始前算起，試驗開始6、12及24星期後之各清晨尿之滲透壓的變化量，相對於試驗開始前之清晨尿之滲透壓的%相對值、及與試驗開始前之清晨尿之滲透壓的差異，分別示於下述表12-0-2及表12-0-3。再者，滲透壓係使用冰點下降法測定。

從上述之結果，可見到與C群(對照：對照群)相比較，A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)及B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)，在試驗開始6、12及24星期後，清晨尿之滲透壓值有維持或增加的傾向。又，可見到與B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)相比較，A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)之前述清晨尿之滲透壓更有維持或 增加的傾向。

清晨尿之滲透壓之維持或增加，可理解係基於腎功能之維持或改善。因此，從以上之事項，暗示不僅將鹼性化劑投與至階段G3b之慢性腎臟病患者，可抑制慢性腎臟病之進行，投與至階段G2之慢性腎臟病患者，亦可抑制慢性腎臟病之進行，再者，與碳酸氫鈉製劑相比較，檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑更能抑制慢性腎臟病之進行。

對於C群(對照：對照群)、A群(檸檬酸鹽：檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑投與群)及B群(碳酸氫鹽：碳酸氫鈉製劑投與群)，使用試驗開始前(0W)、及試驗開始6、12及24星期後(6W、12W及24W)的清晨尿之滲透壓並依照以下之式校正的值，分別解析試驗開始前(0W)、及試驗開始6、12及24星期後(6W、12W及24W)的清晨尿中之尿毒症物質(即硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對甲酚(PCS)、苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)、馬尿酸(HA)及精胺基琥珀酸(ASA))的濃度。參照青木哲雄等，醫學檢査，1995年44卷1號，79至83頁。再者，以尿滲透壓770mOsm/kg作為基準值進行換算。

滲透壓校正值(單位/500mOsm‧P)=實測值×500/滲透壓值

將結果示於表12-1-1、表12-2-1、表12-3-1、表12-4-1及表12-5-1。又，從試驗開始前算起，試驗開始6、12及24星期後之清晨尿中前述尿毒症物質的濃度，分別以清晨 尿之滲透壓校正所得之值的變化量，相對於試驗開始前之該校正值的%相對值，以及與試驗開始前之該校正值的差異，分別示於下述表12-1-2、表12-1-3、表12-2-2、表12-2-3、表12-3-2、表12-3-3、表12-4-2、表12-4-3、表12-5-2、及表12-5-3。

上述之結果，就硫酸對甲酚(PCS)及苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)而言，投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑(檸檬酸鹽)之群，與對照群及投與碳酸氫鈉製劑(碳酸氫鹽)之群相比較，尿中之尿毒症物質濃度(向尿中之排泄)顯著地增加。關於硫酸吲哚酚(IS)、馬尿酸(HA)及精胺基琥珀酸(ASA)，投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑(檸檬酸鹽)之群，與對照群及投與碳酸氫鈉製劑(碳酸氫鹽)之群相比較，尿中之尿毒症物質濃度(向尿中之排泄)亦更為增加。又，藉由投與檸檬酸鉀/檸檬酸鈉水合物調配製劑(檸檬酸鹽)，與試驗開始前(0W)相比較，尿中之硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對甲酚(PCS)及苯基乙醯基L麩醯胺酸(PAG)的濃度(向尿中之排泄)增加。

[產業上之可利用性]

藉由本發明提供之醫藥組成物等，可將哺乳動物中之尿毒症物質排出至體外。依照本發明所提供之方法，可預先判斷尿毒症物質是否排出至體外，及/或能否抑制慢性腎臟病之進行。

本案圖式皆為實驗數據，故本案無指定代表圖。

Claims (13)

1. 一種鹼性化劑之使用，係用於製造促進尿毒症物質排泄至體外用的醫藥組成物，其中，前述鹼性化劑係檸檬酸之醫藥上可容許之鹽、或其水合物或彼等之混合物，前述尿毒症物質係選自硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、苯基乙醯基L麩醯胺酸、馬尿酸、及精胺基琥珀酸所構成之群組中的至少1種。
2. 如申請專利範圍第1項所述之使用，其中，前述醫藥組成物係使血中之尿毒症物質之濃度降低。
3. 如申請專利範圍第1或2項所述之使用，其中，前述醫藥組成物係促進尿毒症物質之尿中排泄。
4. 如申請專利範圍第1或2項所述之使用，其中，前述醫藥組成物係投與至慢性腎臟病或急性腎臟病之患者。
5. 如申請專利範圍第1或2項所述之使用，其中，前述尿毒症物質係硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚、或苯基乙醯基L麩醯胺酸。
6. 如申請專利範圍第1或2項所述之使用，其中，前述尿毒症物質係硫酸吲哚酚。
7. 如申請專利範圍第1或2項所述之使用，其中，前述醫藥組成物係改善慢性腎臟病之尿毒症症狀。
8. 如申請專利範圍第1或2項所述之使用，其中，前述醫藥組成物係使清晨尿之尿中之尿毒症物質之濃度增加。
9. 如申請專利範圍第1或2項所述之使用，其中，鹼性化 劑為檸檬酸鉀之一水合物及檸檬酸鈉之二水合物的混合物。
10. 如申請專利範圍第1或2項所述之使用，其中，前述醫藥組成物係投與6星期以上。
11. 如申請專利範圍第1或2項所述之使用，其中，前述醫藥組成物係投與至階段G2以上G3b以下之慢性腎臟病患者。
12. 如申請專利範圍第1或2項所述之使用，其中，前述醫藥組成物為錠劑、膠囊劑或栓劑。
13. 如申請專利範圍第1或2項所述之使用，其中，前述醫藥組成物為錠劑。

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