JP6164719B2 - 白金含有薬剤投与による腎障害の軽減剤 - Google Patents
白金含有薬剤投与による腎障害の軽減剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6164719B2 JP6164719B2 JP2011538515A JP2011538515A JP6164719B2 JP 6164719 B2 JP6164719 B2 JP 6164719B2 JP 2011538515 A JP2011538515 A JP 2011538515A JP 2011538515 A JP2011538515 A JP 2011538515A JP 6164719 B2 JP6164719 B2 JP 6164719B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cisplatin
- administration
- infusion
- agent
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 56
- 230000006378 damage Effects 0.000 title claims description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 31
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 28
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 title description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 90
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical group OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 50
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 44
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 32
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 9
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 40
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 21
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 10
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 8
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 8
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 3
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Natural products N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000004105 Penicillin G potassium Substances 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 2
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 235000019368 penicillin G potassium Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- WMFHUUKYIUOHRA-UHFFFAOYSA-N (3-phenoxyphenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WMFHUUKYIUOHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005223 Alkalosis Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002340 alkalosis Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L ammonia dichloroplatinum(2+) Chemical group N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 chlorine ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MHJAJDCZWVHCPF-UHFFFAOYSA-L dimagnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].OP([O-])([O-])=O MHJAJDCZWVHCPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CHFUHGDBYUITQJ-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2,3-dihydroxypropyl phosphate Chemical compound [K+].[K+].OCC(O)COP([O-])([O-])=O CHFUHGDBYUITQJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QQFLQYOOQVLGTQ-UHFFFAOYSA-L magnesium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Mg+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O QQFLQYOOQVLGTQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000401 monomagnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019785 monomagnesium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004109 potassium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011600 potassium glycerophosphate Substances 0.000 description 1
- 235000000491 potassium glycerophosphate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- PHZLMBHDXVLRIX-UHFFFAOYSA-M potassium lactate Chemical compound [K+].CC(O)C([O-])=O PHZLMBHDXVLRIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001521 potassium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011085 potassium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001304 potassium lactate Drugs 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 201000008946 renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002901 sodium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-dihydroxypropyl hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OCC(O)COP(O)([O-])=O REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCC1(CC)C([O-])=NC(=O)NC1=O RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000026517 ureter neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011476 ureteral benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- ODVKSTFPQDVPJZ-UHFFFAOYSA-N urinastatin Chemical compound C1C=CCCC11COC(C=2OC=CC=2)OC1 ODVKSTFPQDVPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088854 urinastatin Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
しかし、シスプラチンは重篤な副作用、特に腎機能障害を有することが知られており、この副作用はがん治療の用量制限因子としてその有用性を大きく損ねている。シスプラチン投与により招かれる腎機能障害について、発生機序は未だ不明な点が多く詳細は明らかにされていないが、病理組織学的には近位尿細管障害であり急性尿細管壊死の形をとる。又、臨床的には、腎機能障害に対応して血清の尿素窒素およびクレアチニンの上昇等がみられ、大きな問題となっている。
このシスプラチンによる腎障害の軽減のため、適当な輸液を用いた水分負荷(ハイドレーション)による強制利尿が一般的に用いられており、この際にマンニトールあるいはフロセミド等の利尿剤が併用されることもある(非特許文献1)。これらの処置は腎組織内でのシスプラチン濃度の低下や、シスプラチンと尿細管上皮との接触時間の減少を引き起こすと考えられている。
しかし、このシスプラチン誘発薬剤性腎障害の軽減のための水分負荷に使用される主な輸液は生理食塩液であり、重炭酸イオンを含有する輸液の使用は知られていない。
重炭酸イオンに関して、非特許文献2に、重炭酸ナトリウム含有水を事前に自由飲水させたラットにおいて、シスプラチン投与後の尿pHとプラチナの尿排泄量が高いものの、腎障害の改善は認められなかったことが報告されている。
なお、プラチナ尿排泄量と腎障害軽減との関係について、非特許文献3では、不完全ながらも認められるシスプラチン投与に対する利尿薬の腎保護効果は、プラチナ尿排泄量増加の結果ではないことが報告されている。一般にプラチナ尿排泄量と腎障害軽減との関係は明確でない。
一方、N‐アセチルシステイン(非特許文献4)、ウリナスタチン(特許文献1)、加味逍遥散の抽出エキス(特許文献2)等多数の薬剤について、シスプラチンによる腎障害の軽減効果が報告されているが、シスプラチン投与により招来される腎障害の軽減剤として臨床で用いられている薬剤は、上記利尿薬以外にない。
又、N−アセチルシステインをシスプラチンによる腎障害の軽減のために、上述した水分負荷処置時に併用することや、水分負荷用輸液に含有させることや、重炭酸イオンを含有する輸液と併用することは、いずれも報告されていない。
すなわち、本発明は下記(1)から(12)を提供する。
(1) 重炭酸イオンを含有することを特徴とする輸液である、白金含有薬剤投与による腎障害の軽減剤。
(2) 白金含有薬剤がシスプラチンである、前記腎障害の軽減剤。
(3) 水分負荷用の輸液である、前記腎障害の軽減剤。
(4) 更にマグネシウムイオンを含有することを特徴とする輸液である、前記腎障害の軽減剤。
(5) ナトリウムイオン、塩化物イオン、カリウムイオン、及びカルシウムイオンを更に含有する輸液である、前記腎障害の軽減剤。
(6) 重炭酸リンゲル液の組成を有する輸液である、前記腎障害の軽減剤。
(7) 更にブドウ糖を含有することを特徴とする輸液である、前記腎障害の軽減剤。
(8) 重炭酸イオン濃度が15〜35mEq/Lの輸液である、前記腎障害の軽減剤。
(9) 更にN−アセチルシステインと組み合わされたことを特徴とする、前記腎障害の軽減剤。
(10) 重炭酸イオンとN−アセチルシステインとを含有することを特徴とする輸液である前記(9)記載の腎障害の軽減剤。
(11) N−アセチルシステイン濃度が0.01〜10g/Lである、前記(10)記載の腎障害の軽減剤。
(12) N−アセチルシステインの物質量1に対して、重炭酸イオンの物質量が0.001〜1.3である、前記(9)乃至(11)いずれか1記載の腎障害の軽減剤。
本発明は、又、上記の腎障害の軽減剤を、白金含有薬剤投与による腎障害の軽減や予防が必要な対象に投与することを含む、白金含有薬剤投与による腎障害の軽減方法を提供する。
本発明は、又、重炭酸イオンを含有することを特徴とする輸液を、白金含有薬剤投与による腎障害の軽減や予防が必要な対象に投与することを含む、白金含有薬剤投与による腎障害の軽減方法を提供する。
本発明は、又、白金含有薬剤投与による腎障害の軽減剤の製造のための、重炭酸イオンを含有することを特徴とする輸液の使用を提供する。
白金含有薬剤投与による腎障害軽減剤には、白金含有薬剤投与により招来される腎機能障害の予防又は治療剤が含まれる。
水分負荷(ハイドレーション)とは、水分補給であって、維持輸液の場合よりも大量の輸液を尿量確保のために行うことである。シスプラチン投与による腎障害の予防や軽減をするために通常用いられている方法であり、本発明の腎障害軽減剤は、好ましくはこの水分負荷に用いられる。
重炭酸イオンを含有する輸液(以下、「本発明の輸液」と呼ぶこともある)は、好ましくは、重炭酸イオン(HCO3 −、炭酸水素イオン)を供給する電解質を含有する。重炭酸イオンを供給する電解質としては、例えば、重炭酸ナトリウム(炭酸水素ナトリウム)、炭酸水素カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素アンモニウムが挙げられ、特に重炭酸ナトリウムが好ましい。
本発明の輸液は更に、別の電解質を必要に応じて1種又は2種以上含有することができる。本発明の輸液に含有される電解質としては、例えば、ナトリウムイオン(Na+)、塩化物イオン(Cl−)、マグネシウムイオン(Mg2+)、カリウムイオン(K+)、カルシウムイオン(Ca2+)、リン酸イオン(より具体的にはリン酸水素イオン(HPO4 2−)又はリン酸二水素イオン(H2PO4−))などのイオンを供給する水溶性塩が挙げられる。
ナトリウムイオンを供給する水溶性塩としては、例えば、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
塩化物イオンを供給する水溶性塩には、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどが挙げられる。
マグネシウムイオンを供給する水溶性塩には、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウムなどが挙げられ、好ましくは、塩化マグネシウムが挙げられる。
カリウムイオンを供給する水溶性塩には、例えば、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは、塩化カリウムが挙げられる。
カルシウムイオンを供給する水溶性塩には、例えば、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウムなどが挙げられ、好ましくは、塩化カルシウムが挙げられる。
リン酸イオンを供給する水溶性塩には、例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸一水素マグネシウム、リン酸二水素マグネシウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウムなどが挙げられる。
なお、本発明の輸液が含有する電解質としては、水和物等の形態の組成物を用いることもできる。
重炭酸イオンを含有する輸液は、好ましくは、更に、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、及び塩化物イオンからなる群から選ばれる1以上のイオンを更に含有する。
ここで特に、マグネシウムイオンを含有することが好ましく、更には、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、及び塩化物イオンを全て含有することが好ましい。この場合、より高い利尿効果が期待でき水分負荷用の輸液として好適となり得る。
又、本発明の輸液は、ナトリウムイオン、塩化物イオン、カリウムイオン、及びカルシウムイオンを全て含有することが好ましい。更には、重炭酸リンゲル液の組成を有することが好ましい。ここでリンゲル液とは、細胞外液補充に用いられ得る、細胞外液と似たイオン組成、浸透圧、及び水素イオン濃度を有する生理的電解質溶液を示し、特定の一組成(例えば第15改正日本薬局方に記載のリンゲル液)に限定されない。重炭酸リンゲル液とは、アルカリ化剤として重炭酸塩を配合されたリンゲル液を示す。
本発明の輸液は、又、更にブドウ糖を含有するのも好ましい。
本発明の輸液は更に、pH調節剤などが含まれていてもよい。pH調節剤としては例えば、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸などの酸や、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリが挙げられる。これらpH調整剤の酸およびアルカリは、イオンを供給する電解質の水溶性塩として配合してもよい。そのような水溶性塩として、例えばクエン酸ナトリウムが挙げられる。
重炭酸イオンを含有する輸液において、重炭酸イオン濃度は15〜35mEq/Lが好ましく、特に20〜30mEq/Lが好ましく、又pHは6〜8が好ましく、特に6.8〜7.8が好ましい。これらの場合に好適に高クロル性アシドーシスを防ぐことが期待でき、安全性の観点から好ましい。
重炭酸イオンを含有する輸液が、リンゲル液の組成である場合、更にナトリウムイオン125〜145mEq/L、カリウムイオン2〜6mEq/L、塩素イオン(塩化物イオン)90〜130mEq/L、カルシウムイオン2〜5mEq/L、マグネシウムイオン0.5〜2.5mEq/Lを含有する。ここで更に、クエン酸イオン0〜7mEq/L、及びブドウ糖0〜5g/Lを含有することが好ましい。
より具体的には、本発明の輸液として以下の組成および性状が好ましい:
ナトリウムイオン:128〜143mEq/L、好ましくは、130〜140mEq/L。
カリウムイオン:3〜5mEq/L、好ましくは、3.5〜4.5mEq/L。
カルシウムイオン:2〜4.5mEq/L、好ましくは、2〜4mEq/L。
マグネシウムイオン:0.5〜2mEq/L、好ましくは、0.5〜1.5mEq/L。
塩素イオン:100〜125mEq/L、好ましくは、103〜123mEq/L。
重炭酸イオン:15〜30 mEq/L、好ましくは、18〜28mEq/L。
クエン酸イオン(Citrate3−):3〜7mEq/L、好ましくは、4〜6 mEq/L。
pH:6〜8、好ましくは、6.8〜7.8。
浸透圧比(生理食塩水に対する比):0.9〜2.0、好ましくは、0.9〜1.0。
本発明の腎障害の軽減剤として、更にN−アセチルシステインと組み合わせた上記の重炭酸イオンを含有する輸液が好ましい。この場合、特に腎障害の軽減効果が高まる。なおN−アセチルシステインには、D体、L体、及びそれらの混合物が含まれ、L体が好ましい。
ここで該腎障害軽減剤は、例えば、N−アセチルシステインを含有してなる薬剤と重炭酸イオンを含有する輸液とからなるキットとしても良いが、重炭酸イオンとN−アセチルシステインとを含有する輸液の形態が好ましい。
上記組み合わせにおいて、N−アセチルシステインの物質量1に対して、重炭酸イオンの物質量は0.001〜1.3が好ましく、特に、0.001〜0.13が好ましい。
又、重炭酸イオンとN−アセチルシステインとを含有する輸液の場合、N−アセチルシステイン濃度は、0.01〜10g/Lがシスプラチンの抗癌効果維持等も考慮すると好ましく、特に 0.1〜5g/Lが好ましい。
重炭酸イオンを含有する輸液が他の電解質等を更に含有する場合、用時調製、または重炭酸イオン含有液と他の電解質液との2剤の組み合わせ、またはこれらを二室容器に充填した製剤等であってもよいが、特に一液化されたものが、使用時の利便性から好ましい。
そのような輸液製剤は、例えば特開平9−124491や特開平10−279488に記載の方法に準じて製造することができる。又市販品を購入して使用することもできる。
N−アセチルシステインが、重炭酸イオンを含有する輸液と別途の製剤となる場合、その形態は特に限定されず、そのまま又は医薬として許容される担体などと混合し、例えば、錠剤などの固形製剤、内用液又は注射液などの液剤として、経口又は非経口的に投与することができる。なかでも、注射液として静脈内投与するのが好ましい。これらの剤形の製剤は、慣用の製剤材料を用いて、当該分野での公知の製剤方法に準じ製造することができる。
本発明の腎障害の軽減剤は、白金含有薬剤の投与に関連して、対象に投与されることにより使用される。より具体的には、白金含有薬剤の投与前の輸液として、白金薬剤の投与時にその媒体として、又は白金含有薬剤の投与後の輸液として使用され、腎障害を予防又は軽減する。好ましくは、シスプラチン投与に関連して水分負荷用輸液として投与することにより、腎障害を予防又は軽減する。投与量や方法は、投与対象の年齢、体重、症状の程度等により異なるが、具体的には、対象が成人の場合、例えば以下のように使用される。
(1)シスプラチン投与前に、1,000〜2,000mLの本発明の腎障害の軽減剤を4時間以上かけて投与する。
(2)シスプラチン投与時、投与量に応じて500〜1,000mLの生理食塩液、ブドウ糖−食塩液または本発明の腎障害の軽減剤に混和し,2時間以上かけて点滴静注する。
(3)シスプラチン投与終了後、1,000〜2,000mLの本発明の腎障害の軽減剤を4時間以上かけて投与する。
(4)シスプラチン投与中は,尿量確保に注意し,必要に応じてマンニトール及びフロセミド等の利尿剤を投与する。
ここで、N−アセチルシステインは上述したように、本発明の輸液に配合されていてもよく、又、本発明の輸液投与又はシスプラチン投与に関連して、経口又は非経口で別途投与されてもよい。投与量は、投与対象の年齢、体重、症状の程度等により異なるが、例えば経口投与の場合、0.0001mg/kg〜5g/kgである。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に開示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[組成]
500mL中に以下を含有する:
塩化ナトリウム 3.07g
塩化カリウム 0.15g
塩化カルシウム水和物 0.11g
塩化マグネシウム 0.051g
炭酸水素ナトリウム 1.05g
クエン酸ナトリウム水和物 0.245g
電解質濃度(mEq/L)は以下の通り:
Na+ 135
K+ 4
Ca2+ 3
Mg2+ 1
Cl− 113
HCO3− 25
Citrate3− 5
実施例1
本実施例では、シスプラチン誘発腎障害ラットモデルにおいて、重炭酸イオンを含有する輸液であるビカーボン(登録商標)輸液が、腎障害進展にどのような影響をもたらすのか、生理食塩液と比較して検証した。
(1) 群構成
1群: シスプラチン(5mg/kg、i.v.)、n=4、水分負荷なし
2群: シスプラチン(5mg/kg、i.v.)、n=8、生理食塩液による水分負荷
3群: シスプラチン(5mg/kg、i.v.)、n=8、ビカーボン(登録商標)輸液による水分負荷
(2) 試験方法
7週齢の雄性SDラットを、検疫馴化終了後にペントバルビタールナトリウム(ソムノペンチル(登録商標)、共立製薬株式会社)にて麻酔した後、頚部右側及び背中上部の術部を除毛し、外用消毒剤(イソジン(登録商標)液,明治製菓株式会社)により術部を消毒し、Steigerら(Steiger E.,Vars H.M.and Dudrick S.J.:A technique for long−term intravenous feeding in unrestrained rats.Arch.Surg.104(3):330−332,1972)の方法に従い、右側外頚静脈からカテーテル(中心静脈カテーテル:CVC)を挿入し、右上大動脈起始部に留置した。
術部は抗生物質(ペニシリンGカリウム、20単位,明治製薬株式会社)を少量滴下後縫合した。カテーテル留置日を−3日目とした。術後代謝ケージ(夏目製作所)内で飼育し、動物を馴化した。その3日後の試験開始日(0日目)に体重を測定し、体重を指標に群わけを行い、CVCよりシスプラチン5mg/kgを静脈内に単回投与し、その投与1時間前から投与後2時間後までの3時間生理食塩液(2群)あるいはビカーボン(登録商標)輸液(3群)を30mL/kg/hの一定速度でCVCより持続注入し続け水分負荷(ハイドレーション)とした。試験開始から5日目まで一般症状,体重及び摂餌量,腎臓機能に及ぼす影響を検討した。
試験開始日の水分負荷前および、腎機能障害の悪化がピークに達すると考えられたシスプラチン投与日から4,5日後に、CVCから採血をし、血漿中尿素窒素および血漿中クレアチニンの測定を行った。又、水分負荷終了直前に尿のpHを測定し、水分負荷終了時に採血を行い血液pHを測定した。
(3) 結果
1)血漿中尿素窒素(血漿中UN)
結果を図1に示した。
試験開始日に、試験群間に有意な差は認められなかったが、試験開始4日目に最も高値を示し、1群63.5±18.5mg/dL、2群51.9±9.8mg/dL,3群38.0±7.8mg/dLで3群(シスプラチン+ビカーボン(登録商標)輸液による水分負荷)は2群(シスプラチン+生理食塩液による水分負荷群)に比し有意に低値を示した(*p<0.05 Student’s t−test)。又、有意な差は認められなかったものの5日目3群は低値傾向を示した。
2)血漿中クレアチニン(血漿中Cre)
結果を図2に示した。
試験開始日に、試験群間に有意な差は認められなかったが、試験開始4日目に最も高値を示し、1群15.5±0.5mg/dL,2群1.2±0.3mg/dL,3群0.9±0.2mg/dLで,有意な差は認められなかったものの3群は2群に比し低値傾向を示した(p=0.06 Student’s t−test)。
3)尿pH
pH試験紙にて測定した。水分負荷終了時の尿pHは、3群(8.2±0.2)は2群(7.3±0.1)に比し有意に高値を示し(*p<0.05 Student’s t−test)、3群の尿はアルカリ性であった。
4)血液pH
結果を図3に示した。
水分負荷終了直後には,3群は2群に比し有意差は認めないものの、高値傾向を示した(p=0.07 Student’s t−test)。水分負荷前と終了直後において,2群のみ終了直後が水分負荷前に比し有意に低い血液pHを示した(*p<0.05 Student’s t−test)。
腎機能指標(血漿中UNとCre)の結果から、重炭酸イオンを含有する輸液であるビカーボン(登録商標)輸液は、生理食塩液に比べ、優れた腎障害軽減作用を示し、シスプラチン投与による腎障害軽減剤として有用であることが分かった。
実施例2
病理組織検査
上記実施例1に用いられたラットの試験開始5日目に腎臓を摘出し、腎臓のヘマトキシリン・エオシン染色切片を作成し、病理学的検査を行い、以下に従い腎組織障害レベルをスコア化した。結果を図4に示す。
スコア4(高度): シスプラチンにより障害される髄質外帯のほとんど全域(100%)が障害
スコア3(中等度): 髄質外帯の70%前後が障害
スコア2(軽度): 髄質外帯の30%前後が障害
スコア1(軽微): 髄質外帯の10%以下が障害
スコア0(異常なし): 障害が全くないもの(0%)
検査を行ったすべての群、および全ての動物において、シスプラチン投与による尿細管壊死に起因すると考えられる好塩基性尿細管(Basophilic tubule)が主に髄質外帯に認められたが、ビカーボン(登録商標)輸液で水分負荷(ハイドレーション)を行った3群は1,2群と比較して、この好塩基性尿細管形成の程度がより軽度であった。好塩基性尿細管はシスプラチン投与で尿細管が壊死したことによって再生してきた尿細管であると考えられるため、ビカーボン(登録商標)輸液投与群ではシスプラチン投与によって生じた尿細管壊死が有意に軽度(*P<0.05 Wilcoxon t−test)であったと考えられた。
この腎組織学的検査の結果から、重炭酸イオンを含有する輸液であるビカーボン(登録商標)輸液は、生理食塩液に比べ、極めて優れた腎障害軽減作用を示し、シスプラチン投与による腎障害軽減剤として有用であることが分かった。
実施例3
N−アセチルシステインとの併用
本実施例では、重炭酸イオンを含有する輸液とN−アセチルシステイン(NAC)との組み合わせが、腎障害進展にどのような影響をもたらすのか検証した。
(1) 群構成
1群: シスプラチン(5mg/kg、i.v.)、n=5、生理食塩液による水分負荷
2群: シスプラチン(5mg/kg、i.v.)、n=5、ビカーボン(登録商標)輸液による水分負荷
3群: シスプラチン(5mg/kg、i.v.)、n=5、NAC含有生理食塩液による水分負荷
4群: シスプラチン(5mg/kg、i.v.)、n=5、NAC含有ビカーボン(登録商標)輸液による水分負荷
(2) 試験方法
1)投薬用カテーテル挿入手術
検疫馴化終了時(実験日−3日目)に、7週齢の雄性SDラットをペントバルビタールナトリウム(ソムノペンチル(登録商標):共立製薬株式会社)で麻酔し、頚部右側及び背中上部(肩甲骨周辺)を除毛した後、イソジン(登録商標)液:明治製菓社製)で消毒し、Steiger等の方法(Arch.Surg.,104:330−332,1972)に従って右外頸静脈からカテーテルを挿入し、右上大静脈起始部にカテーテルを留置した。術部は抗生物質(ペニシリンGカリウム、20単位,明治製薬株式会社)を少量滴下後縫合した。カテーテル留置日を−3日目とした。術後代謝ケージ(夏目製作所)内で飼育し、動物を馴化した。
2)シスプラチン投与による腎機能障害の評価
試験開始日に、CVCよりシスプラチン5mg/kg静脈内に投与し、その投与1時間前から投与後2時間後までの3時間生理食塩液(1群)、ビカーボン(登録商標)輸液(2群)、N‐アセチルシステイン含有生理食塩液(3群)、又はN‐アセチルシステイン含有ビカーボン(登録商標)輸液(4群)を30mL/kg/hの一定速度でCVCより持続注入し続けた。なお3群と4群の水分負荷液においてN−アセチルシステインは30mg/kg/3hで持続注入されるような濃度で配合された。
その後,シスプラチン投与後5日目まで、経日的に体重,摂餌量,尿量を測定した。試験開始日の水分負荷(ハイドレーション)前および、腎機能障害の悪化がピークに達すると考えられたシスプラチン投与日から4,5日後に、CVCから採血をし、血漿中尿素窒素量および血漿中クレアチニン量の測定を行った。
(3) 結果
1)血漿中クレアチニン(血漿中Cre)
結果を図5に示した。
血漿中クレアチニン量はシスプラチン投与前では全群で正常値を示したが、投与後4日目と5日目においては試験群間で相違が認められ、生理食塩液群(1群)に比し、NAC含有重炭酸リンゲル液(ビカーボン(登録商標)輸液)投与群(4群)において、有意に低値を示した(*p<0.05 Dunnett−test)。
この腎機能指標(Cre)の結果から、重炭酸イオンを含有する輸液であるビカーボン(登録商標)輸液はNACと併用することにより、それぞれ単独投与からでは予期できぬほどの優れた腎障害軽減作用を示し、シスプラチン投与による腎障害軽減剤として特に好ましいことが分かった。
実施例4
酸化ストレス度測定
シスプラチン誘発薬剤性腎障害ラットモデルにおいて、重炭酸イオンを含有する輸液であるビカーボン(登録商標)輸液が、腎障害進展に伴う酸化ストレスに対して、どのような影響をもたらすのか、酸化ストレス度を示す指標としてd−ROMs(Diacron−Reactive Oxygen Metabolites)テスト値を用いて、生理食塩液と比較して評価した。d−ROMsテスト値が酸化ストレス状態の総合的評価の指標として使用できることは、例えば、生体試料分析Vol.32,No.4,p.301_306,2009に報告されている。
(1)群構成
1群:シスプラチン(5mg/kg、i.v.)、n=8、生理食塩液による水分負荷
2群:シスプラチン(5mg/kg、i.v.)、n=8、ビカーボン(登録商標)輸液による水分負荷
(2)試験方法
実施例1に示した試験方法と同様に、CVCよりシスプラチン5mg/kgを静脈内に単回投与し、その投与1時間前から投与後2時間後までの3時間、生理食塩液(1群)あるいはビカーボン(登録商標)輸液(2群)を30mL/kg/hの一定速度でCVCより持続注入し続け水分負荷(ハイドレーション)をした。
試験開始時の水分負荷前および、腎機能障害の悪化がピークに達すると考えられたシスプラチン投与日から4、5日目に、CVCから採血をし、d−ROMsテストの試薬(R1試薬、R2試薬; 株式会社ウイスマー)と活性酸素・フリーラジカル測定装置(装置名;FRAS4,株式会社ウイスマー)を使用し、d−ROMsの評価を行った。
(3)結果
結果を図6に示した。
酸化ストレス度を示すd−ROMsテスト値は試験開始日から経時的に上昇し、試験開始5日目で最も高値を示した。試験開始日において試験群間に有意な差は認められなかったが、試験開始4日目及び5日目において、2群(シスプラチン+ビカーボン(登録商標)輸液による水分負荷群)は1群(シスプラチン+生理食塩水による水分負荷群)に比し有意に低値を示した(*p<0.05 Student’s t−test)。
この結果から、ビカーボン(登録商標)輸液を使用した場合は、生理食塩水に比べ、血中の酸化ストレスが有意に少ないことが分かった。シスプラチン投与による腎機能障害は酸化ストレスとの関連が知られており、この結果は、ビカーボン(登録商標)輸液の優れた腎機能障害軽減効果を、更に、支持していると考えられる。
Claims (8)
- 重炭酸イオン、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、塩化物イオン、カリウムイオン、及びカルシウムイオンを含有する重炭酸リンゲル液の組成を有する輸液である、白金含有薬剤投与による腎障害の軽減剤。
- 白金含有薬剤がシスプラチンである、請求項1記載の腎障害の軽減剤。
- 水分負荷用の輸液である、請求項1又は2記載の腎障害の軽減剤。
- 更にブドウ糖を含有することを特徴とする輸液である、請求項1乃至3いずれか1項記載の腎障害の軽減剤。
- 重炭酸イオン濃度が15〜35mEq/Lの輸液である、請求項1乃至4いずれか1項記載の腎障害の軽減剤。
- 更にN−アセチルシステインと組み合わされたことを特徴とする、請求項1乃至5いずれか1項記載の腎障害の軽減剤。
- 重炭酸イオンとN−アセチルシステインとを含有することを特徴とする輸液である、請求項1乃至6いずれか1項記載の腎障害の軽減剤。
- N−アセチルシステイン濃度が0.01〜10g/Lである、請求項7記載の腎障害の軽減剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009246704 | 2009-10-27 | ||
JP2009246704 | 2009-10-27 | ||
PCT/JP2010/069395 WO2011052765A1 (ja) | 2009-10-27 | 2010-10-26 | 白金含有薬剤投与による腎障害の軽減剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2011052765A1 JPWO2011052765A1 (ja) | 2013-03-21 |
JP6164719B2 true JP6164719B2 (ja) | 2017-07-19 |
Family
ID=43922187
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011538515A Active JP6164719B2 (ja) | 2009-10-27 | 2010-10-26 | 白金含有薬剤投与による腎障害の軽減剤 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6164719B2 (ja) |
WO (1) | WO2011052765A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8679474B2 (en) | 2010-08-04 | 2014-03-25 | StemBios Technologies, Inc. | Somatic stem cells |
EP2746770A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Stembios Technologies, Inc. | Method for evaluating effect of action on subject based on stem celldynamics |
JP7219898B2 (ja) * | 2017-04-18 | 2023-02-09 | 国立大学法人東北大学 | アルカリ性化剤による血液浄化 |
WO2018193648A1 (ja) * | 2017-04-18 | 2018-10-25 | 国立大学法人東北大学 | アルカリ性化剤による血液浄化 |
JP7442206B2 (ja) | 2019-03-28 | 2024-03-04 | 株式会社大塚製薬工場 | 皮下投与用輸液 |
-
2010
- 2010-10-26 JP JP2011538515A patent/JP6164719B2/ja active Active
- 2010-10-26 WO PCT/JP2010/069395 patent/WO2011052765A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2011052765A1 (ja) | 2013-03-21 |
WO2011052765A1 (ja) | 2011-05-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9216247B2 (en) | Buffered compositions for dialysis | |
AU706181B2 (en) | Composition of cisplatin in combination with 2,2'-dithio-bis(ethanesulfonate) (dimesna) | |
US6610206B1 (en) | Buffered compositions for dialysis | |
JP6164719B2 (ja) | 白金含有薬剤投与による腎障害の軽減剤 | |
Langston et al. | Acute kidney injury | |
TWI440457B (zh) | 含檸檬酸及/或檸檬酸鹽之組成物的用途 | |
EP2119438B1 (en) | Bone metabolism ameliorating agent | |
Bonomini et al. | L-carnitine is an osmotic agent suitable for peritoneal dialysis | |
Hernandez et al. | Dietary NaCl determines severity of potassium depletion–induced metabolic alkalosis | |
US5112622A (en) | Intravenous solutions for influencing renal function and for maintenance therapy | |
US20110262555A1 (en) | Methods and compositions for reducing or preventing vascular calcification during peritoneal dialysis therapy | |
EP1124567B2 (en) | Buffered compositions for dialysis | |
US20090062387A1 (en) | Method of preventing nephrocalcinosis | |
KR102252944B1 (ko) | 투석 조성물 | |
Wiley | Renal | |
Bera et al. | Electrolyte Imbalance | |
CN101568334A (zh) | 铁代谢改善剂 | |
LaGrange et al. | The effect of sodium thiosulfate administration on nephrocalcinosis in a rat model | |
JP5561895B2 (ja) | 肝機能改善及び麻酔作用増強抑制剤 | |
Rohit | Impact of Ischemic Preconditioning in Prevention of Contrast Induced Nephropathy | |
Kline et al. | Fluid and Electrolyte Balance | |
US20210100942A1 (en) | Peritoneal dialysate, peritoneal dialysate set, composition used for peritoneal dialysis, and method for peritoneal dialysis | |
Purdum et al. | In vivo studies of biliary ceftriaxone excretion and solubility in guinea pig hepatic bile | |
JP2021050222A (ja) | 分子状水素を含む腎臓疾患の腎機能改善のための組成物 | |
Skelly | Causes, consequences and control of potassium imbalances in small animals |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20130701 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130719 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131022 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141028 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141225 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150512 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20151222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170425 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170616 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6164719 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |