TWI812591B - 細胞死亡誘導劑、細胞增殖抑制劑及起因於細胞之增殖異常之疾病之治療用醫藥組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明對於癌細胞可誘導細胞死亡，且抑制細胞增殖。 包含抑制GST-π及MRPL17之藥物作為有效成分，或包含抑制GST-π之藥物與抑制MRPL17之藥物作為有效成分。
Description
本發明係關於一種針對癌細胞之細胞死亡誘導劑、細胞增殖抑制劑、起因於細胞增殖異常之疾病之治療用醫藥組合物，進而關於一種對細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑進行篩選之方法。
作為起因於細胞增殖異常之疾病，可列舉癌作為典型之例。癌係由於基因之突變或非遺傳性之異常等而導致細胞不受控制地增殖之疾病。作為癌之基因異常，已有大量報告(例如非專利文獻1等)，多數報告認為與細胞之增殖、分化、存活相關之訊號傳遞存在某些關聯。又，由於該基因異常，由正常分子構成之細胞內之訊號傳遞發生異常，此導致特定之訊號級聯之活化或減活，最終成為引起細胞之異常增殖之一個原因。 初期之癌治療主要著眼於抑制細胞增殖本身，但該治療亦會於生理上抑制正常細胞之增殖，因此會伴有脫毛、消化系統障礙、骨髓抑制等副作用。因此，為了抑制該等副作用，業界正推進以癌所特有之基因異常、或訊號傳遞之異常為標靶之分子標靶藥等基於新思路之癌治療藥之開發。 認為癌係因各種癌基因、癌抑制基因、DNA修復酶基因等之異常蓄積於同一細胞而引發。作為癌基因，已知有RAS基因、FOS基因、MYC基因及BCL-2基因等。於癌所特有之基因異常中，於約95%之胰腺癌、約45%之大腸癌、其他多種癌中，對於KRAS基因以高頻度可見變異。KRAS蛋白質係局部存在於細胞膜內側之G蛋白質。形成如下級聯：KRAS等RAS將C-RAF或B-RAF等RAF活化，RAF繼而使MEK活化，MEK繼而使MAPK活化。若於KRAS引起點突變，則GTPase活性會下降，維持結合有GTP之活性型，藉此恆常地持續向下游傳遞訊號，結果細胞增殖發生異常。以KRAS基因為代表，由於癌基因而於細胞增殖方面發生異常，由此細胞之癌化進行，並且進展為作為疾病之癌。 然，作為催化麩胱甘肽包含之酶之一的麩胱甘肽-S-轉移酶(GST)已知為使藥劑等物質與麩胱甘肽(GSH)偶聯而形成水溶性物質之酶。GST係基於胺基酸序列，代表性者分為α、μ、ω、π、θ及ζ之6種同功異構酶。其中，尤其是GST-π(亦稱為glutathione S-transferase pi、GSTP1)之表現於各種癌細胞中增多，該情況被指摘可能成為針對一部分抗癌劑之耐藥性之一個原因。實際上，已知對於過度表現GST-π而顯示出耐藥性之癌細胞系，若使GST-π之反義DNA或GST-π抑制劑對其發揮作用，則會抑制耐藥性(非專利文獻2～4)。進而，最近之報告中報告有：若使針對GST-π之siRNA作用於過度表現GST-π之雄性素非依賴性攝護腺癌細胞系，則會抑制其增殖，而增大細胞凋亡(非專利文獻5)。 又，關於GST-π，已知其會與c-Jun N末端激酶(JNK)形成複合物，而抑制JNK活性(非專利文獻6)。進而，關於GST-π，已知其與和細胞之應激應答相關之蛋白質之S-麩胱甘肽化相關(非專利文獻7)。進而，關於GST-π，已知其有助於針對由活性氧種(ROS)誘導之細胞死亡的保護作用(非專利文獻8)。如此，可理解GST、尤其是GST-π具有各種特徵、功能。 報告有若使針對GST-π之siRNA作用於KRAS具有變異之癌細胞系，則會抑制Akt之活化，自噬作用增大，但細胞凋亡之誘導成為中等程度(非專利文獻9)。專利文獻1中揭示有藉由將抑制GST-π之藥物及3-甲基腺嘌呤等自噬抑制劑作為活性成分，可誘導癌細胞之細胞凋亡。進而，專利文獻2中揭示有若同時抑制GST-π與Akt等之表現，則會抑制細胞增殖，誘導細胞死亡，藉由同時抑制Akt等之表現，會顯著地抑制因抑制GST-π之表現而被誘導之自噬作用。 然而，於癌細胞中，關於GST-π之表現與細胞增殖或者細胞死亡之關係、及關於訊號傳遞之GST-π之作用等並未充分得到闡明。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]WO2012/176282 [專利文獻2]WO2014/098210 [非專利文獻] [非專利文獻1]Futreal et al.,Nat Rev Cancer.2004;4(3):177-83 [非專利文獻2]Takahashi and Niitsu,Gan To Kagaku Ryoh0.1994;21(7):945-51 [非專利文獻3]Ban et al.,Cancer Res.1996;56(15):3577-82 [非專利文獻4]Nakajima et al.,J Pharmacol Exp Ther.2003;306(3):861-9 [非專利文獻5]Hokaiwado et al.,Carcinogenesis.2008;29(6):1134-8 [非專利文獻6]Adler et.al,EMBO J.1999,18,1321-1334 [非專利文獻7]Townsend,et.al,J.Biol.Chem.2009,284,436-445 [非專利文獻8]Yin et.al,Cancer Res.2000 60,4053-4057 [非專利文獻9]Nishita et al.,AACR 102nd Annual Meeting,Abstract N0.1065
[發明所欲解決之問題] 因此，本發明之目的在於提供一種對癌細胞具有細胞死亡誘導作用及/或細胞增殖抑制作用之劑，提供一種起因於細胞增殖異常之疾病之治療用醫藥組合物，提供一種對細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑進行篩選之方法。 [解決問題之技術手段] 鑒於上述目的，本發明者等人進行了努力研究，結果發現，對於癌細胞，若抑制GST-π並且抑制MRPL17，則與抑制任一者之情形相比，更強力地誘導細胞死亡，更強力地抑制細胞增殖，從而完成本發明。本發明包括以下內容。 (1)一種癌細胞之細胞死亡誘導劑，其包含抑制GST-π及MRPL17之藥物作為有效成分，或包含抑制GST-π之藥物與抑制MRPL17之藥物作為有效成分。 (2)一種癌細胞之細胞增殖抑制劑，其包含抑制GST-π及MRPL17之藥物作為有效成分，或包含抑制GST-π之藥物與抑制MRPL17之藥物作為有效成分。 (3)如(1)或(2)所記載之劑，其中上述藥物係選自由RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等中之至少1種之載體所組成之群中之物質。 (4)如(1)或(2)所記載之劑，其中上述抑制MRPL17之藥物係作用於該MRPL17之化合物。 (5)如(1)所記載之劑，其誘導細胞凋亡。 (6)如(1)或(2)所記載之劑，其中上述癌細胞係高度表現GST-π之癌細胞。 (7)一種起因於細胞之增殖異常之疾病之治療用醫藥組合物，其包含如上述(1)至(6)中任一項所記載之劑。 (8)一種起因於細胞之增殖異常之疾病之治療用醫藥組合物，其含有抑制MRPL17之藥物作為有效成分，其特徵在於：與抑制GST-π之藥物加以組合而投予。 (9)一種起因於細胞之增殖異常之疾病之治療用醫藥組合物，其含有抑制GST-π之藥物作為有效成分，其特徵在於：與抑制MRPL17之藥物加以組合而投予。 (10)如(7)至(9)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述疾病為癌。 (11)如(10)所記載之醫藥組合物，其中上述癌係高度表現GST-π之癌。 (12)一種與抑制GST-π之藥物一併使用之癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之篩選方法，其包括對抑制MRPL17之藥物加以選擇之步驟。 (13)如(12)所記載之篩選方法，其包括：使受檢物質接觸癌細胞之步驟；測定上述細胞中之MRPL17之表現量的步驟；及與於受檢物質之非存在下進行測定之情形相比該表現量下降之情形時，將其作為抑制MRPL17之藥物予以選擇的步驟。 (14)一種與抑制MRPL17之藥物一併使用之癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之篩選方法，其包括對抑制GST-π之藥物加以選擇之步驟。 (15)如(14)所記載之篩選方法，其包括：使受檢物質接觸癌細胞之步驟；對上述細胞中之GST-π之表現量進行測定之步驟；及與於受檢物質之非存在下進行測定之情形相比該表現量下降之情形時，將其作抑制GST-π之藥物予以選擇的步驟。 (16)一種細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之篩選方法，其包括對抑制GST-π及MRPL17之藥物加以選擇之步驟。 (17)如(16)所記載之篩選方法，其包括：使受檢物質接觸癌細胞之步驟；對上述細胞中之GST-π之表現量及MRPL17之表現量進行測定之步驟；及與於受檢物質之非存在下進行測定之情形相比GST-π之表現量及MRPL17之表現量均下降之情形時，將其作抑制GST-π及MRPL17之藥物予以選擇的步驟。 本說明書包括作為本申請案之優先權基礎的日本國專利申請2016-124252號之說明書及/或圖式所記載之內容。 [發明之效果] 根據本發明之細胞死亡誘導劑，能夠非常強力地誘導癌細胞之細胞死亡。藉此，本發明之細胞死亡誘導劑能夠作為起因於癌細胞之增殖異常之疾病之治療用之醫藥組合物而發揮非常高之藥效。 又，根據本發明之細胞增殖抑制劑，能夠非常強力地抑制癌細胞之細胞增殖。藉此，本發明之細胞增殖抑制劑能夠作為起因於癌細胞之增殖異常之疾病之治療用之醫藥組合物而發揮非常高之藥效。 進而，根據本發明之篩選方法，能夠選擇非常強力地誘導癌細胞之細胞死亡及/或抑制細胞增殖之藥劑。
本發明之細胞死亡誘導劑及細胞增殖抑制劑包含抑制GST-π及MRPL17之藥物作為有效成分，或包含抑制GST-π之藥物與抑制MRPL17之藥物作為有效成分。本發明之細胞死亡誘導劑及細胞增殖抑制劑係對癌細胞顯示出細胞死亡誘導效果及細胞增殖抑制效果者。此處，所謂癌細胞係指起因於基因(癌相關基因)而顯示出增殖異常之細胞。 例如癌相關基因之中，作為癌基因，可列舉KRAS基因、FOS基因、MYC基因、BCL-2基因及SIS基因等。又，癌相關基因之中，作為癌抑制基因，可列舉RB基因、p53基因、BRCA1基因、NF1基因及p73基因等。其中，作為癌細胞，並不限定於與該等具體之癌相關基因有關之癌細胞，可廣泛地適用於顯示出細胞增殖異常之細胞。 尤其是，本發明之細胞死亡誘導劑及細胞增殖抑制劑較佳為應用於癌細胞之中高度表現GST-π之癌細胞。此處，所謂高度表現GST-π之癌細胞係指顯示出細胞增殖異常之細胞(所謂之癌細胞)中GST-π之表現量顯著高於正常細胞之細胞。再者，GST-π之表現量可依據RT-PCR或微陣列等常用方法進行測定。 較多情形時，所謂高度表現GST-π之癌細胞，作為一例，可列舉表現變異型KRAS之癌細胞。即，本發明之細胞死亡誘導劑及細胞增殖抑制劑較佳為應用於表現變異型KRAS之癌細胞。 所謂變異型KRAS係指具有於野生型KRAS之胺基酸序列中導入有缺失、置換、附加、插入等變異之胺基酸序列的蛋白質。再者，此處變異型KRAS之變異係所謂功能獲得性變異(gain of function)。即，表現變異型KRAS之細胞起因於該等變異，例如藉由GTPase活性下降，維持結合有GTP之活性型，而恆常地持續向下游傳遞訊號，結果與表現野生型KRAS之細胞相比，於細胞增殖方面產生異常。作為編碼變異型KRAS之基因，可列舉：野生型KRAS基因之密碼子12、密碼子13及密碼子61中之至少一處具有變異之基因。尤其作為變異型KRAS，較佳為密碼子12及13之變異。具體而言，可列舉將KRAS基因之密碼子12所編碼之甘胺酸置換為絲胺酸、天冬胺酸、纈胺酸、半胱胺酸、丙胺酸或精胺酸之變異，將KRAS基因之密碼子13所編碼之甘胺酸變為天冬胺酸之變異。 於本說明書中使用之情形時，GST-π係指由GSTP1基因所編碼之對麩胱甘肽抱合進行催化之酶。GST-π存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如人類：NM_000852(NP_000843)、大鼠：NM_012577(NP_036709)、小鼠：NM_013541(NP_038569)等。編號表示NCBI資料庫之登記號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將資料庫中所登記之人類GST-π基因之編碼區域之鹼基序列示於序列編號1，將該人類GST-π基因所編碼之人類GST-π蛋白質之胺基酸序列示於序列編號2。 MRPL17係線粒體核糖體蛋白質L17，與線粒體之蛋白質合成相關。線粒體之核糖體由小28S次單元及大39S次單元所構成。MRPL17相當於大39S次單元。 MRPL17存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如人類：NM_022061.3(NP_071344.1)等。編號表示NCBI資料庫之登記號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_022061.3登記於資料庫中之人類MRPL17基因之鹼基序列示於序列編號3，將該人類MRPL17基因所編碼之人類MRPL17蛋白質之胺基酸序列示於序列編號4。再者，於本說明書中，MRPL17並不限定於包含由序列編號3之鹼基序列所編碼之序列編號4之胺基酸序列的蛋白質。 再者，如上所述，關於GST-π及MRPL17，可由具體之鹼基序列及胺基酸序列加以特定，但必須考慮生物個體間產生鹼基序列或胺基酸序列之變異之可能性(包括多形)。 即，GST-π及MRPL17並不限定於具有與資料庫中所登記之胺基酸序列相同之序列之蛋白質，亦包括相對於該序列具有1個或2個以上、典型為1個或數個、例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個不同胺基酸之序列且具有與GST-π及MRPL17同等功能者。 又，GST-π及MRPL17包括相對於上述具體之鹼基序列具有70%以上、80%以上、90%以上、95%以上或97%以上之同一性的鹼基序列，亦包括編碼具有與GST-π及MRPL17同等功能之蛋白質者。再者，GST-π及MRPL17之具體之功能如上所述。 再者，於本說明書中，關於「於本說明書中使用之情形時」、「於本說明書中使用」、「於本說明書中」、「本說明書中所記載之」等表述只要未特別說明，則意指其後所記載之內容適用於本說明書中所記載之全部發明。又，只要未另作定義，則本說明書所使用之全部技術用語及科學用語具有與從業者之通常理解相同之含義。本說明書中所參照之全部專利、公報及其他出版物之全部內容係引用至本說明書中。 本說明書所使用之「抑制GST-π之藥物」並無限定，例如包括抑制GST-π之產生及/或活性之藥物、或促進GST-π之分解及/或減活之藥物等。作為抑制GST-π之產生之藥物，並不限定於此，例如可列舉針對編碼GST-π之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等之載體等。 又，作為抑制GST-π之藥物，可使用對GST-π發揮作用之任何化合物。作為此種化合物，可使用有機化合物(胺基酸、多肽或其衍生物、低分子化合物、糖、高分子化合物等)、無機化合物等。又，此種化合物可為天然物質及非天然物質之任一者。作為多肽之衍生物，可列舉附加修飾基而獲得之修飾多肽、藉由改變胺基酸殘基而獲得之多肽變異體等。進而，此種化合物可為單一化合物，亦可為化合物庫、基因庫之表現產物、細胞提取物、細胞培養上清液、醱酵微生物產生物、海洋生物提取物、植物提取物等。即，「抑制GST-π之藥物」並不限定於RNAi分子等核酸，亦包含任何化合物。 具體而言，作為抑制GST-π之活性之藥物，並不限定於此，例如亦可列舉與GST-π結合之物質、例如麩胱甘肽、麩胱甘肽類似物(例如WO 95/08563、WO 96/40205、WO 99/54346、非專利文獻4等所記載者)、酮洛芬(非專利文獻2)、吲哚美辛(Hall et al.,Cancer Res.1989;49(22):6265-8)、利尿酸、Piloprost(Tew et al.,Cancer Res.1988;48(13):3622-5)、抗GST-π抗體、GST-π之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。 作為抑制GST-π之產生或活性之藥物，就特異性高、或產生副作用之可能性低之方面而言，較佳為針對編碼GST-π之DNA之RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等之載體。 GST-π之抑制與未使GST-π抑制劑發揮作用之情形相比，可藉由在細胞中抑制GST-π之表現或活性而決定。GST-π之表現可藉由已知之任意方法進行評價，並無限定，例如利用抗GST-π抗體之免疫沈降法、EIA(Enzyme Immunoassay，酶免疫分析法)、ELISA(enzyme linked immunosorbent assay，酶聯免疫吸附測定法)、IRA(radioimmunoassay，放射免疫法)、IRMA(immunoradiometric assay，免疫放射測量法)、西方墨點法(Western blotting)、免疫組織化學法、免疫細胞化學法、流式細胞術(Flow Cytometry)、利用編碼GST-π之核酸或者其特有之片段或該核酸之轉錄產物(例如，mRNA)或者對剪接產物特異性地進行雜交之核酸的各種雜交法、北方墨點法、南方墨點法、各種PCR法等。 又，關於GST-π之活性，可藉由已知之任意方法、例如免疫沈降法、西方墨點法、質量分析法、下拉法、表面電漿子共振(SPR，Surface plasmon resonance)法等對GST-π之已知之活性進行分析而評價，該已知活性並無限定，例如為Raf-1(尤其是磷酸化Raf-1)或EGFR(epidermal growth factor receptor，表皮生長因子受體)(尤其是磷酸化EGFR)等之與蛋白質之結合性等。 本說明書所使用之「抑制MRPL17之藥物」並無限定，例如包括抑制MRPL17之產生及/或活性之藥物、或促進MRPL17之分解及/或減活之藥物等。作為抑制MRPL17之產生之藥物，並不限定於此，例如可列舉針對編碼MRPL17之DNA之RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等之載體等。又，作為抑制MRPL17之活性之藥物、促進MRPL17之分解及/或減活之藥物，可使用對MRPL17發揮作用之任何化合物。作為此種化合物，可使用有機化合物(胺基酸、多肽或其衍生物、低分子化合物、糖、高分子化合物等)、無機化合物等。又，此種化合物可為天然物質及非天然物質之任一者。作為多肽之衍生物，可列舉附加修飾基而獲得之修飾多肽、藉由改變胺基酸殘基而獲得之多肽變異體等。進而，此種化合物可為單一化合物，亦可為化合物庫、基因庫之表現產物、細胞提取物、細胞培養上清液、醱酵微生物產生物、海洋生物提取物、植物提取物等。即，「抑制MRPL17之藥物」並不限定於RNAi分子等核酸，亦包括任何化合物。 更具體而言，作為抑制MRPL17之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉針對編碼MRPL17之DNA之RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MRPL17抗體、MRPL17之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或基於公知之技術而適當製造。 尤其是，作為抑制MRPL17之產生或活性之藥物，就特異性高或產生副作用之可能性低之方面而言，較佳為針對編碼MRPL17之DNA之RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等之載體。 MRPL17之抑制與未使針對MRPL17之抑制劑發揮作用之情形相比，可藉由細胞中抑制MRPL17之表現或活性而決定。MRPL17之表現可藉由已知之任意方法進行評價，並無限定，例如利用抗體之免疫沈降法、EIA、ELISA、IRA、IRMA、西方墨點法、免疫組織化學法、免疫細胞化學法、流式細胞法、利用編碼該蛋白質之核酸或者其特有之片段或該核酸之轉錄產物(例如mRNA)或者對剪接產物特異性地進行雜交之核酸的各種雜交法、北方墨點法、南方墨點法、各種PCR法等。 又，關於MRPL17之活性，可藉由已知之任意之方法、例如免疫沈降法、西方墨點法、質量分析法、下拉法、表面電漿子共振(SPR)法等對MRPL17之已知之活性進行分析而評價，該已知活性並無限定，例如為與構成線粒體之核糖體之小28S次單元之結合性等。 然，「抑制GST-π及MRPL17之藥物」並無限定，例如包括一併抑制GST-π之產生及/或活性及MRPL17之產生及/或活性之藥物、或一併促進GST-π之分解及/或減活及MRPL17之分解及/或減活之藥物等。作為抑制GST-π及MRPL17之產生的藥物，並不限定於此，例如可列舉針對編碼GST-π之DNA及編碼MRPL17之DNA之RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等之載體等。又，作為抑制GST-π及MRPL17之活性之藥物、促進GST-π及MRPL17之分解及/或減活之藥物，可使用對GST-π及MRPL17發揮作用之任何化合物。作為此種化合物，可使用有機化合物(胺基酸、多肽或其衍生物、低分子化合物、糖、高分子化合物等)、無機化合物等。又，此種化合物可為天然物質及非天然物質之任一者。作為多肽之衍生物，可列舉附加修飾基而獲得之修飾多肽、藉由改變胺基酸殘基而獲得之多肽變異體等。進而，此種化合物可為單一化合物，亦可為化合物庫、基因庫之表現產物、細胞提取物、細胞培養上清液、醱酵微生物產生物、海洋生物提取物、植物提取物等。即，「抑制GST-π及MRPL17之藥物」並不限定於RNAi分子等核酸，亦包括任何化合物。 於本說明書中使用之情形時，RNAi分子係指帶來RNA干擾之任意分子，並無限定，包括siRNA(small interfering RNA，小干擾RNA)、miRNA(micro RNA，微RNA)、shRNA(short hairpin RNA，短髮夾RNA)、ddRNA(DNΑ-directed RNA，DNΑ介導RNA)、piRNA(Piwi-interacting RNA，PIWI交互作用RNA)、rasiRNA(repeat associated siRNA，重複相關siRNA)等雙鏈RNA及該等之改形體等。該等RNAi分子可使用市售品或基於公知之序列資訊、即序列編號1至4所示之鹼基序列及/或胺基酸序列而設計、製作。 又，於本說明書中使用之情形時，反義核酸包括RNA、DNA、PNA或該等之複合物。 於本說明書中使用之情形時，DNA/RNA嵌合聚核苷酸並無限定，例如包括日本專利特開2003-219893所記載之包含抑制靶基因之表現的DNA及RNA之雙鏈聚核苷酸。 所謂抑制GST-π之藥物及抑制MRPL17之藥物，可包含於單一製劑中，亦可分別包含於2個以上之製劑中。於後者之情形時，各製劑可同時投予，亦可隔開時間而間隔投予。於隔開時間而間隔投予之情形時，可將包含抑制GST-π之藥物之製劑在投予包含抑制MRPL17之藥物之製劑之前進行投予，亦可於其後投予。 然，MRPL17若與GST-π一併被抑制，則對於癌細胞顯示出合成致死性。藉此，抑制MRPL17之藥物成為增強因抑制GST-π之藥物所引起之細胞死亡誘導及/或細胞增殖抑制之劑或組合物(以下，亦稱為「細胞死亡誘導增強劑」、「細胞增殖抑制增強劑」、「細胞死亡誘導增強用組合物」或「細胞增殖抑制增強用組合物」)之有效成分。換言之，藉由投予有效量之抑制MRPL17之藥物，可增強因投予抑制GST-π之藥物引起之細胞死亡之誘導及/或細胞增殖之抑制。 此處，所謂合成致死性，稱為synthetic lethality，係指基因單獨缺損時不顯示出針對細胞或個體之致死性或致死性較低，但若共存複數個基因缺損，則發揮出致死性或致死性顯著提高之現象。尤其於本說明書中，所謂合成致死性意指針對癌細胞之致死性。 關於本發明之劑或組合物中之有效成分之調配量，於投予劑或組合物之情形時，可為誘導細胞凋亡之細胞死亡及/或抑制細胞增殖的量。又，較佳為不會產生超過投予所產生之利益之不良影響之量。該量為公知，可藉由使用培養細胞等之活體外(in vitro)試驗或小鼠、大鼠、狗或豬等模型動物之試驗而適當決定，此種試驗方法為從業者所熟知。細胞凋亡之誘導可藉由各種已知方法、例如DNA片段化、膜聯蛋白V之對細胞膜之結合、線粒體膜電位之變化、半胱天冬酶之活化等細胞凋亡特有之現象之檢測或TUNEL染色等進行評價。又，細胞增殖之抑制可藉由各種已知方法、例如經時性之活細胞數之計數、腫瘤之尺寸、體積或重量之測定、DNA合成量之測定、WST-1法、BrdU(Bromodeoxyuridine，溴脫氧尿苷)法、3H胸苷提取法等進行評價。活性成分之調配量可根據劑或組合物之投藥態樣而變化。例如，於1次投予使用複數個單位之組合物之情形時，1單位組合物中所調配之有效成分之量可設為1次投予所需之有效成分之量之複數分之一。該調配量之調整可由從業者適當進行。 又，藉由調配抑制GST-π之藥物及抑制MRPL17之藥物作為有效成分，可製造細胞死亡誘導劑、細胞增殖抑制劑、細胞死亡誘導組合物或細胞增殖抑制組合物。 進而，可提供用於細胞死亡誘導或細胞增殖抑制的抑制GST-π之藥物與抑制MRPL17之藥物之組合。進而，可提供包括投予有效量之抑制GST-π之藥物及抑制MRPL17之藥物之步驟的細胞死亡之誘導方法或細胞增殖之抑制方法。 再者，上述細胞凋亡等細胞死亡誘導或細胞增殖抑制方法均可為活體外之方法，亦可為活體內(in vivo)之方法。又，關於該方法中之藥物，如上所述，藥物之有效量可為於投予之細胞中誘導細胞死亡或抑制細胞增殖之量。又，較佳為不產生超過由投予所產生之利益之不良影響之量。該量為公知，或可藉由使用培養細胞等之活體外試驗等而適當決定，此種試驗方法為從業者所熟知。細胞死亡之誘導或細胞增殖之抑制可藉由包含上述者之各種已知方法進行評價。於將藥物投予至特定之癌細胞群之情形時，上述有效量不一定係對該細胞群之所有細胞均帶來細胞死亡或增殖抑制之量。例如，上述有效量亦可為對該細胞群之細胞之1%以上、2%以上、3%以上、4%以上、5%以上、6%以上、8%以上、10%以上、12%以上、15%以上、20%以上、進而25%以上等帶來細胞凋亡或增殖抑制之量。 本發明之細胞死亡誘導劑或細胞增殖抑制劑在癌細胞中亦可有效地誘導細胞死亡或抑制細胞增殖，因此作為針對起因於細胞之增殖異常之疾病之醫藥組合物之成分有效。又，藉由調配抑制GST-π之藥物及抑制MRPL17之藥物作為有效成分，可製造針對起因於細胞之增殖異常之疾病之醫藥組合物。進而，包括將所製造之醫藥組合物之有效量投予至需要其之對象，而可處置、治療起因於細胞之增殖異常之疾病。 該醫藥組合物對起因於細胞之增殖異常之疾病之處置、尤其是處置藉由表現變異型KRAS而對細胞死亡或細胞增殖具有異常之疾病有效。 作為起因於表現變異型KRAS之細胞之疾病，並無限定，例如包括良性或惡性腫瘤(亦稱為癌、惡性新生物)、增生症、瘢瘤、庫欣氏症候群、原發性高醛固酮症、紅斑病、真性紅細胞增多症、白斑病、增生瘢痕、扁平苔癬及色素小斑症等。 作為本發明之癌，例如可列舉：癌、高度表現GST-π之癌、起因於表現變異型KRAS之細胞之癌(有時簡稱為KRAS癌)等，多數情形時KRAS癌包括在高度表現GST-π之癌中。作為該等癌，並無限定，例如可列舉：纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤等肉瘤、腦腫瘤、頭頸癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、闌尾癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、肛門癌、腎癌、尿道癌、膀胱癌、攝護腺癌、陰莖癌、睾丸癌、子宮癌、卵巢癌、外陰癌、陰道癌、皮膚癌等癌、進而白血病或惡性淋巴瘤等。再者，於本發明中，「癌」包括上皮性惡性腫瘤及非上皮性惡性腫瘤。本發明之癌可存在於身體之任意部位、例如腦、頭頸、胸部、四肢、肺、心臟、胸腺、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、迴腸)、大腸(結腸、盲腸、闌尾、直腸)、肝臟、胰腺、膽囊、肛門、腎、尿道、膀胱、攝護腺、陰莖、睾丸、子宮、卵巢、外陰、陰道、皮膚、橫紋肌、平滑肌、滑膜、軟骨、骨、甲狀腺、腎上腺、腹膜、腸間膜、骨髓、血液、血管系統、淋巴結等淋巴系統、淋巴液等。 作為醫藥組合物，除抑制GST-π之藥物及抑制MRPL17之藥物以外，亦可與其他有效成分併用。此處，所謂併用，包含例如將其他有效成分作為不同之製劑進行投予之情況及將其他有效成分作為與至少1種另一種藥劑之合劑進行投予等。作為以個別製劑進行投予之情形時，可在投予其他製劑之前，與投予其他製劑同時、或在投予其他製劑之後，投予包含其他有效成分之製劑。 作為該其他有效成分，可列舉對成為對象之疾病之處置有效者。例如於所處置之疾病為癌之情形時，可併用抗癌劑。作為抗癌劑之例，例如可列舉：異環磷醯胺、鹽酸尼莫司汀、環磷醯胺、氮烯唑胺、美法侖、雷莫司汀等烷基化劑，鹽酸吉西他濱、依諾他濱、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、阿糖胞苷製劑、喃氟啶尿嘧啶、替加氟-吉莫斯特-奧替拉西鉀調配劑(例如，TS-1)、去氧氟尿苷、羥基脲、氟尿嘧啶、甲胺蝶呤、巰嘌呤等代謝拮抗劑，鹽酸依達比星、鹽酸艾達黴素、鹽酸柔紅黴素、檸檬酸柔紅黴素、鹽酸多柔比星、鹽酸吡柔比星、鹽酸博萊黴素、硫酸培洛黴素、鹽酸米托蒽醌、絲裂黴素C等抗腫瘤性抗生物質，依託泊苷、鹽酸伊立替康、酒石酸長春瑞濱、歐洲紫杉醇水合物、紫杉醇、硫酸長春新鹼、硫酸長春地辛、硫酸長春花鹼等生物鹼，阿那曲唑、檸檬酸他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬、比卡魯胺、氟他胺、磷酸雌莫司汀等激素療法劑，卡鉑、順鉑(CDDP，cis-Diamminedichloroplatinum)、奈達鉑等鉑錯合物，沙利度胺、新伐司他(Neovastat)、貝伐單抗等血管新生抑制劑，L-天冬醯胺酶等。 於本說明書中所記載之本發明之各種劑或組合物、處置方法等之活性成分為核酸、例如RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸等之情形時，該等可以裸核酸之形式直接利用，亦可擔載於各種載體上。作為載體，可使用質體載體、噬菌體載體、噬菌體質體載體、黏接質體載體、病毒載體等公知之任意者。載體較佳為至少包含增強擔載之核酸之表現的啟動子，於該情形時，較佳為該核酸與該啟動子以可作動之方式連結。所謂核酸與啟動子以可作動之方式連結，意指以藉由啟動子之作用而使該核酸所編碼之蛋白質適當產生之方式配置該核酸及啟動子。載體亦可於宿主細胞內進行複製，亦可不在宿主細胞內進行複製，又，基因之轉錄可於宿主細胞之核外進行，亦可於核內進行。於後者之情形時，核酸可取入至宿主細胞之基因組中。 又，亦可使有效成分擔載於各種非病毒性脂質或蛋白質載體上。作為該載體，並無限定，例如可列舉：膽固醇、脂質體、抗體原體、環糊精奈米粒子、融合肽、適體、生物降解性聚乳酸共聚物、聚合物等，可提高向細胞內之取入效率(例如參照Pirollo and Chang,Cancer Res.2008;68(5):1247-50等)。尤其是，陽離子性脂質體或聚合物(例如聚伸乙基亞胺等)較有用。作為有效用作該載體之聚合物之其他例，例如可列舉US 2008/0207553、US 2008/0312174等中所記載者等。 於本說明書中所記載之本發明之各種醫藥組合物中，只要不妨礙活性成分之效果，則亦可將活性成分與其他任意成分組合。作為此種任意成分，例如可列舉：其他化學治療劑、藥理學上容許之載體、賦形劑、稀釋劑等。又，亦可根據投予路徑或藥物釋放形式等，而將上述組合物利用適當之材料、例如腸溶性之包衣或時限崩解性之材料加以被覆，又，亦可取入至適當之藥物釋放系統中。 本說明書中所記載之本發明之各種劑及組合物(包含各種醫藥組合物)亦可採用包含經口及非經口兩者在內之各種路徑進行投予，例如可無限定地採用經口、靜脈內、肌肉內、皮下、局部、腫瘤內、直腸、動脈內、門靜脈內、心室內、經黏膜、經皮、鼻內、腹腔內、肺內及子宮內等路徑進行投予，亦可製成適於各投予路徑之劑型。該劑型及製劑方法可適當採用任意之公知者(例如參照標準藥劑學，渡邊喜照等編纂，南江堂，2003年等)。 例如，作為適於經口投予之劑型，並無限定，可列舉：散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑、乳劑、凝膠劑、糖漿劑等，又，作為適於非經口投予之劑型，可列舉：溶液性注射劑、懸浮性注射劑、乳濁性注射劑、即時製備型注射劑等注射劑。非經口投予用製劑可為水性或非水性之等張性無菌溶液或懸浮液之形態。 本說明書中所記載之本發明之各種劑或組合物(包括各種醫藥組合物)亦可對特定之組織或細胞進行尋靶。尋靶可藉由已知之任意方法而達成。於意欲對癌傳遞之情形時，並無限定，例如可使用被動尋靶或主動尋靶等方法，該被動尋靶係藉由將製劑製成EPR(enhanced permeability and retention，高滲透長滯留)效果之表現較佳之直徑50～200 μm、尤其是75～150 μm等尺寸而進行，該主動尋靶係將CD19、HER2、轉鐵蛋白受體、葉酸受體、VIP受體、EGFR(Torchilin,AAPS J.2007;9(2):E128-47)、RAAG10(日本專利特表2005-532050)、PIPA(日本專利特表2006-506071)、KID3(日本專利特表2007-529197)等配位子或具有RGD結構或NGR結構之肽、F3、LyP-1(Ruoslahti et al.,J Cell Biol.2010;188(6):759-68)等用作尋靶劑。又，亦已知視黃醇類或其衍生物作為對癌細胞之尋靶劑有用(WO 2008/120815)，因此亦可使用包含視黃醇類作為尋靶劑之載體。該載體除於上述文獻中有記載以外，於WO 2009/036368、WO 2010/014117、WO 2012/170952等中亦有記載。 本說明書中所記載之本發明之各種劑或組合物(包含各種醫藥組合物)亦可以任一形態供給，就保存穩定性之觀點而言，可以能夠即時製備之形態、例如醫療之現場或其附近由醫師及/或藥劑師、護士、或者其他醫務輔助人員等進行製備之形態提供。該形態於本發明之劑或組合物包含脂質或蛋白質、核酸等穩定之保存較困難之成分時尤其有用。於該情形時，本發明之劑或組合物係以包含該等所必須之構成要素之至少1種的1個或2個以上之容器之形式提供，於使用之前例如24小時前以內、較佳為3小時前以內、而且更佳為即將使用之前進行製備。於製備時，可適當使用在製備之場所通常可獲取之試劑、溶劑、調劑器具等。 因此，本發明亦關於一種組合物之製備套組、以及以此種套組之形式提供之各種劑或組合物之必須構成要素，該組合物之製備套組單獨或者組合而包含本發明之各種劑或組合物中可包含之活性成分，包含1個或2個以上之容器。本發明之套組除上述內容以外，亦可包含記載有本發明之各種劑或組合物之製備方法或投予方法等之指示、例如說明書或CD、DVD等電子記錄媒體等。又，本發明之套組可包含用以完成本發明之各種劑或組合物之全部構成要素，亦可不包含全部構成要素。因此，本發明之套組亦可不包含於醫療現場或實驗設施等通常可獲取之試劑或溶劑、例如無菌水或生理鹽水、葡萄糖溶液等。 本說明書中所記載之本發明之各種處置方法之所謂有效量係指例如減輕疾病之症狀、或者延遲或停止疾病之進行之量，較佳為抑制疾病或治癒疾病之量。又，較佳為不產生超過投予所產生之利益的不良影響之量。該量可根據使用培養細胞等之活體外試驗或小鼠、大鼠、狗或豬等模型動物之試驗而適當決定，此種試驗方法為從業者所熟知。又，本發明之處置方法所使用之藥物之用量為從業者所公知，或可根據上述試驗等而適當決定。 本說明書中所記載之本發明之處置方法中，所投予之活性成分之具體用量可考慮與需要進行處置之對象有關之各種條件、例如症狀之嚴重度、對象之綜合健康狀態、年齡、體重、對象之性別、飲食、投予之時間及頻度、併用之醫藥、對治療之反應性、劑型、及對治療之適應性等而決定。 作為投予路徑，包括包含經口及非經口之兩者之各種路徑、例如經口、靜脈內、肌肉內、皮下、局部、腫瘤內、直腸、動脈內、門靜脈內、心室內、經黏膜、經皮、鼻內、腹腔內、肺內及子宮內等路徑。 投予頻度根據所使用之劑或組合物之性狀、或包括上述在內之對象之條件而異，例如可為1天多次(即，1天2、3、4次或5次以上)、1天1次、每數天(即，每2、3、4、5、6、7天等)、每1週、每數週(即，每2、3、4週等)。 於本說明書中使用之情形時，用語「對象」係指任意之生物個體，較佳為動物，進而較佳為哺乳動物，進而較佳為人類個體。於本發明中，對象可為健康者，亦可為罹患某些疾病者，於意欲處置特定疾病之情形時，典型而言意指罹患該疾病或具有罹患該疾病之風險之對象。 又，於本說明書中使用之情形時，用語「處置」包含以疾病之治癒、暫時緩解或預防等為目的之醫學上容許之全部種預防性及/或治療性介入。例如，「處置」之用語包括包含疾病之發展之延遲或停止、病變之消退或消失、發病之預防或復發之防止等各種目的之醫學上容許之介入。 另外，如上所述，MRPL17係若與GST-π一併被抑制則對癌細胞表現出合成致死性之蛋白質。因此，可將對MRPL17之抑制作為指標，以對與抑制GST-π之藥物一併使用的癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑進行篩選。即，可抑制MRPL17之物質成為與抑制GST-π之藥物一併使用的癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之候選物質。 例如作為癌細胞之一例，使受檢物質接觸表現變異型KRAS之細胞，並測定該細胞中之MRPL17之表現量，該MRPL17若與GST-π一併被抑制則對表現變異型KRAS之細胞表現出合成致死性。於與於受檢物質不存在之情況下測得之表現量相比，受檢物質與表現變異型KRAS之細胞接觸時之表現量下降之情形時，可選擇該受檢物質作為上述抑制MRPL17之藥物之候選物質。 另一方面，抑制GST-π之藥物係若與抑制MRPL17之藥劑一併抑制GST-π則對癌細胞表現出合成致死性之蛋白質。因此，可將對GST-π之抑制作為指標，以對與抑制MRPL17之藥劑一併使用的癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑進行篩選。即，可抑制GST-π之物質成為與抑制MRPL17之藥物一併使用的癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之候選物質。 例如作為癌細胞之一例，使受檢物質接觸表現變異型KRAS之細胞，並測定該細胞中之GST-π之表現量。於與於受檢物質不存在之情況下測得之表現量相比，使受檢物質與表現變異型KRAS之細胞接觸之時之表現量下降之情形時，可將該受檢物質作為抑制GST-π之藥物之候選物質進行選擇。 同樣地，可將針對GST-π之抑制及針對MRPL17之抑制一併作為指標，以對癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑進行篩選。即，可抑制GST-π且可抑制MRPL17之物質成為癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之候選物質。 例如，作為癌細胞之一例，使受檢物質與表現變異型KRAS之細胞接觸，對該細胞中之GST-π之表現量及MRPL17之表現量進行測定。於與於受檢物質不存在之情況下測得之各表現量相比，使受檢物質與表現變異型KRAS之細胞接觸時之各表現量均下降之情形時，可選擇該受檢物質作為抑制GST-π且抑制MRPL17之藥物之候選物質。 此處，作為受檢物質，並無任何限定，可為任何物質。作為受檢物質，可為單獨之物質，亦可為包括複數個構成成分之混合物。作為受檢物質，例如可為如包含來自微生物或培養液之提取物之類的未鑑定物質之構成，亦可為如以特定之組成比包含已知組合物之構成。又，作為受檢物質，可為蛋白質、核酸、脂質、多糖類、有機化合物及無機化合物中之任一者。 [實施例] 以下，藉由實施例更詳細地說明本發明，但本發明之技術範圍不受以下實施例所限定。 [實驗]因siRNA引起之GST-π及MRPL17之減弱 作為癌細胞之例，將0.5×105
個A549細胞(KRAS變異人類肺癌細胞)接種至6 cm皮氏培養皿中，於添加有10%胎牛血清(FBS，Fetal bovine serum)、1%L-麩胺酸及1%L-麩胺酸-青黴素鏈黴素(Sigma公司)之DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium，杜貝克改良伊格爾培養基，Sigma公司)中培養18小時。培養條件只要無特別說明，則於37℃、5%CO2
下進行。 於本實驗中，首先對已達到20～30%融合之A549細胞使用脂質體RNAiMAX(Life Technologies公司)，藉由以下方式對GST-π siRNA及/或MRPL17 siRNA進行轉染。 轉染用之脂質體/siRNA混合溶液係藉由如下方式製作。首先，製備將6 μL之脂質體RNAiMAX與244 μL之OPTI-MEM(Sigma公司)混合而成之脂質體溶液。其次，製備將特定量之50 μM之siRNA利用OPTI-MEM定容為250 μL之siRNA溶液(例如於製作最終濃度40 nM之siRNA溶液之情形時，將4.4 μL之50 μM之siRNA與245.6 μL之OPTI-MEM混合)，將該siRNA溶液與上述脂質體溶液混合，於室溫下靜置15分鐘。於此期間，從培養A549細胞之6 cm皮氏培養皿抽吸培養基，換為5 mL之Opti-MEM。此處添加500 μL之上述siRNA/脂質體混合溶液。再者，siRNA係使用以下者。再者，於下述記載中，大寫字母係指RNA，小寫字母係指DNA。 GST-π siRNA： 正義鏈：CCUUUUGAGACCCUGCUGUtt(序列編號5) 反義鏈：ACAGCAGGGUCUCAAAAGGct(序列編號6) MRPL17 siRNA： 正義鏈：UGGCAGUGAUCGAGUAUAAtt(序列編號7) 反義鏈：UUAUACUCGAUCACUGCCAtt(序列編號8) 對照siRNA： 正義鏈：ACGUGACACGUUCGGAGAAtt(序列編號9) 反義鏈：UUCUCCGAACGUGUCACGUtt(序列編號10) 將GST-πsiRNA及MRPL17 siRNA，分別以1.25、2.5、5、10、20或40 nM之最終濃度(均以最終濃度1.25、2.5、5、10、20或40 nM添加對照siRNA)，分別添加至包含A549細胞之皮氏培養皿中，於37℃、5%CO2條件下培養5小時。作為對照，使用以2.5、5、10、20、40或80 nM之最終濃度添加有對照siRNA者。5小時後，抽吸皮氏培養皿之Opti-MEM，添加DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium，Sigma公司)，該DMEM添加有10%胎牛血清(Fetal bovine serum、FBS)及1%L-麩胺酸及1%L-麩胺酸-青黴素鏈黴素(Sigma公司)。3天後，抽吸皮氏培養皿中之培養基，利用PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝液)清洗細胞表面後，利用胰蛋白酶將附著於皮氏培養皿之細胞剝離，利用DMEM製備細胞懸浮液。將該細胞懸浮液滴加至C-CHIP(Digital Bio公司)上，利用顯微鏡像對總細胞數進行計數。 將結果示於圖1。如圖1所示，於總siRNA濃度為40 nM以下之條件下，將GST-π siRNA與MRPL17 siRNA併用之情形，與分別單獨使用之情形相比，更強力地抑制A549細胞之增殖。即，根據圖1所示之結果可知，與使抑制GST-π之藥劑及抑制MRPL17之藥劑分別單獨地作用於癌細胞時之細胞增殖抑制效果相比，藉由使抑制GST-π之藥劑及抑制MRPL17之藥劑一併作用於癌細胞，能夠非常強力地抑制細胞增殖。 [序列表] 本說明書中所引用之全部刊物、專利及專利申請係直接作為參考而併入本說明書中。
圖1係表示對使抑制GST-π之表現之siRNA及/或抑制MRPL17之表現之siRNA發揮作用時將表現變異型KRAS之細胞之相對存活率加以比較之結果的特性圖。
Claims (15)
- 一種癌細胞之細胞死亡誘導劑，其包含抑制GST-π之表現之藥物與抑制MRPL17之表現之藥物作為有效成分，且上述抑制GST-π之表現之藥物及上述抑制MRPL17之表現之藥物分別係選自由RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等中之至少1種之載體所組成之群中之物質。
- 一種癌細胞之細胞增殖抑制劑，其包含抑制GST-π之表現之藥物與抑制MRPL17之表現之藥物作為有效成分，且上述抑制GST-π之表現之藥物及上述抑制MRPL17之表現之藥物分別係選自由RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等中之至少1種之載體所組成之群中之物質。
- 如請求項1之劑，其誘導細胞凋亡。
- 如請求項1或2之劑，其中上述癌細胞係高度表現GST-π之癌細胞。
- 一種起因於細胞之增殖異常之疾病之治療用醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之劑。
- 如請求項5之醫藥組合物，其中上述疾病為癌。
- 如請求項6之醫藥組合物，其中上述癌係高度表現GST-π之癌。
- 一種抑制MRPL17之表現之藥物之用途，其係用於製造起因於細胞之增殖異常之疾病之治療藥，該治療藥係與抑制GST-π之表現之藥物加以組合而投予，且上述抑制GST-π之表現之藥物及上述抑制MRPL17之表現之藥物分別係選自由RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等中之至少1種之載體所組成之群中之物質。
- 一種抑制GST-π之表現之藥物之用途，其係用於製造起因於細胞之增殖異常之疾病之治療藥，該治療藥係與抑制MRPL17之表現之藥物加以組合而投予，且上述抑制GST-π之表現之藥物及上述抑制MRPL17之表現之藥物分別係選自由RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等中之至少1種之載體所組成之群中之物質。
- 如請求項8或9之用途，其中上述疾病為癌。
- 如請求項10之用途，其中上述癌係高度表現GST-π之癌。
- 一種與抑制GST-π之表現之藥物一併使用之癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之篩選方法，其包括對抑制MRPL17之表現之藥物加以選擇，且上述抑制GST-π之表現之藥物及上述抑制MRPL17之表現之藥物分別係選自由RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等中之至少1種之載體所組成之群中之物質。
- 如請求項12之篩選方法，其包括：使受檢物質接觸癌細胞之步驟；測定上述細胞中之MRPL17之表現量的步驟；及與於受檢物質之非存在下進行測定之情形相比該表現量下降之情形時，將其作為抑制MRPL17之表現之藥物予以選擇的步驟。
- 一種與抑制MRPL17之表現之藥物一併使用之癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之篩選方法，其包括對抑制GST-π之表現之藥物加以選擇，且上述抑制GST-π之表現之藥物及上述抑制MRPL17之表現之藥物分別係選自由RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等中之至少1種之載體所組成之群中之物質。
- 如請求項14之篩選方法，其包括：使受檢物質接觸癌細胞之步驟；對上述細胞中之GST-π之表現量進行測定之步驟；及與於受檢物質之非存在下進行測定之情形相比該表現量下降之情形時，將其作為抑制GST-π之表現之藥物予以選擇的步驟。
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