TWI719005B - 細胞死亡誘導劑、細胞增殖抑制劑及起因於細胞增殖異常之疾病治療用醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明對於癌細胞可誘導細胞死亡，且抑制細胞增殖。
本發明包含抑制GST-π之藥物、與抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物作為有效成分。

Description

細胞死亡誘導劑、細胞增殖抑制劑及起因於細胞增殖異常之疾病治療用醫藥組合物
本發明係關於一種針對癌細胞之細胞死亡誘導劑、細胞增殖抑制劑、起因於細胞增殖異常之疾病治療用醫藥組合物，進而關於一種篩選細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之方法。
作為起因於細胞增殖異常之疾病，可列舉癌作為典型之例。癌係由於基因之突變或非遺傳性之異常等而導致細胞不受控制地增殖之疾病。作為癌之基因異常，已有大量報告(例如非專利文獻1等)，多數報告認為與細胞之增殖、分化、存活相關之訊號傳遞存在某些關聯。又，由於該基因異常，由正常分子構成之細胞內之訊號傳遞發生異常，此導致特定之訊號級聯之活化或減活，最終成為引起細胞之異常增殖之一個原因。
初期之癌症治療主要著眼於抑制細胞增殖本身，但該治療亦會於生理上抑制正常細胞之增殖，因此會伴有脫毛、消化系統障礙、骨髓抑制等副作用。因此，為了抑制該副作用，業界正推進以癌所特有之基因異常、或訊號傳遞之異常為標靶之分子標靶藥等基於新思路之 癌症治療藥。
認為癌係由於各種癌基因、癌抑制基因、DNA修復酶基因等之異常累積於同一細胞而引發。作為癌基因，已知有RAS基因、FOS基因、MYC基因及BCL-2基因等。於癌所特有之基因異常中，於胰腺癌之約95%、大腸癌之約45%、其他多種癌中，對於KRAS基因以高頻度可見變異。KRAS蛋白質係局部存在於細胞膜之內側之G蛋白質。形成KRAS等之RAS將C-RAF或B-RAF等RAF活化，RAF繼續將MEK活化，MEK將MAPK活化之級聯。若於KRAS引起點突變，則GTPase活性會降低，維持結合有GTP之活性型，藉此恆常性地持續向下游之訊號，結果細胞增殖發生異常。以KRAS基因為代表，因癌基因而於細胞增殖方面發生異常，由此細胞之癌化進行，並且進展為作為疾病之癌。
且說，作為對包含麩胱甘肽進行催化之酶之一的麩胱甘肽-S-轉移酶(GST)已知為使藥劑等物質與麩胱甘肽(GSH)偶聯而形成水溶性物質之酶。GST係基於胺基酸序列，代表性者分為α、μ、ω、π、θ及ζ之6種同功異構酶。其中，尤其是GST-π(glutathione S-transferase pi，亦稱為GSTP1)之表現於各種癌細胞中增大，此情況被指摘可能為針對一部分抗癌劑之耐性之一個原因。實際上，已知對於過度表現GST-π且顯示出藥物耐性之癌細胞系，若使針對GST-π之反義DNA或GST-π抑制劑對其發揮作用，則會抑制藥劑耐性(非專利文獻2~4)。進而，於最近之報告中，報告有若使針對GST-π之siRNA作用於過度表現GST-π之雄激素非依賴性攝護腺癌細胞系，則會抑制其增殖，而增大細胞凋亡(非專利文獻5)。
又，關於GST-π，已知其會與c-Jun N末端激酶(JNK)形成複合體，而抑制JNK活性(非專利文獻6)。進而，關於GST-π，已知其與和細胞之應力應答相關之蛋白質之S-麩胱甘肽化相關(非專利文獻7)。進 而又，關於GST-π，已知其有助於針對由活性氧種(ROS)誘導之細胞死亡的保護作用(非專利文獻8)。如此，可理解GST中之GST-π具有各種特徵、功能。
報告有若使針對GST-π之siRNA作用於KRAS具有變異之癌細胞系，則會抑制Akt之活化，自嗜作用增大，但細胞凋亡之誘導成為中等程度(非專利文獻9)。專利文獻1中揭示有藉由將抑制GST-π之藥物、與3-甲基腺嘌呤等自嗜作用抑制劑作為活性成分，可誘導癌細胞之細胞凋亡。進而，專利文獻2中揭示有若同時抑制GST-π與Akt等之表現，則會抑制細胞增殖，誘導細胞死亡，並且因GST-π之表現抑制而被誘導之自嗜作用因同時抑制Akt等之表現而得到顯著抑制。
然而，於癌細胞中，關於GST-π之表現與細胞增殖或細胞死亡之關係、或關於訊號傳遞之GST-π之功能等並未充分得到闡明。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2012/176282
[專利文獻2]WO2014/098210
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Futreal et al., Nat Rev Cancer. 2004;4(3):177-83
[非專利文獻2]Takahashi and Niitsu, Gan To Kagaku Ryoho. 1994;21(7):945-51
[非專利文獻3]Ban et al., Cancer Res. 1996;56(15):3577-82
[非專利文獻4]Nakajima et al., J Pharmacol Exp Ther. 2003;306(3):861-9
[非專利文獻5]Hokaiwado et al., Carcinogenesis. 2008;29(6):1134-8
[非專利文獻6]Adler et.al, EMBO J. 1999, 18, 1321-1334
[非專利文獻7]Townsend, et.al, J. Biol. Chem. 2009, 284, 436-445
[非專利文獻8]Yin et.al, Cancer Res. 2000 60, 4053-4057
[非專利文獻9]Nishita et al., AACR 102nd Annual Meeting, Abstract No. 1065
因此，本發明之目的在於提供一種對於癌細胞具有細胞死亡誘導作用及/或細胞增殖抑制作用之劑，提供一種起因於細胞增殖異常之疾病治療用醫藥組合物，提供一種篩選細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之方法。
鑒於上述目的，本發明者等人進行了努力研究，結果發現：於癌細胞中，若抑制GST-π並且抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質，則與抑制任一者之情形相比，更強力地抑制細胞死亡，更強力抑制細胞增殖，從而完成本發明。本發明包括以下內容。
(1)一種癌細胞之細胞死亡誘導劑，其包含抑制GST-π之藥物、與抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質之藥物作為有效成分。
(2)一種癌細胞之細胞增殖抑制劑，其包含抑制GST-π之藥物、與抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質之藥物作為有效成分。
(3)如(1)或(2)之劑，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述恆常性維持相關蛋白質係選自由細胞週期調節蛋白質、抗細胞凋亡相關蛋白質及PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質所組成之群中之蛋白質。
(4)如(3)之劑，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述細胞週期調節蛋白質係選自由ATM、CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MCM8、CCNB3、MCMDC1及MYLK所組成之群中之至少一種細胞週期調節蛋白質。
(5)如(3)之劑，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述細胞週期調節蛋白質係選自由p21、RNPC1、CCNL1、MCM8、CCNB3及MCMDC1所組成之群中之至少一種蛋白質。
(6)如(3)之劑，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述抗細胞凋亡相關蛋白質係選自由AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2及MYO18A所組成之群中之至少一種抗細胞凋亡相關蛋白質。
(7)如(3)之劑，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質係選自由MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF所組成之群中之至少一種PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質。
(8)如(1)或(2)之劑，其特徵在於：上述藥物係選自由RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等中之至少1種之載體所組成之群中之物質。
(9)如(1)或(2)之劑，其特徵在於：上述抑制恆常性維持相關蛋白質之藥物係作用於該恆常性維持相關蛋白質之化合物。
(10)如(1)之劑，其特徵在於：誘導細胞凋亡。
(11)如(1)或(2)之劑，其特徵在於：上述癌細胞係高度表現GST-π 之癌細胞。
(12)一種起因於細胞之增殖異常之疾病治療用醫藥組合物，其包含如上述(1)至(11)中任一項之劑。
(13)如(12)之醫藥組合物，其特徵在於：上述疾病為癌。
(14)如(13)之醫藥組合物，其特徵在於：上述癌係高度表現GST-π之癌。
(15)一種與抑制GST-π之藥物一併使用之癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之篩選方法，其包括選出抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物。
(16)如(15)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述恆常性維持相關蛋白質係選自由細胞週期調節蛋白質、抗細胞凋亡相關蛋白質及PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質所組成之群中之蛋白質。
(17)如(16)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述細胞週期調節蛋白質係選自由ATM、CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MCM8、CCNB3、MCMDC1及MYLK所組成之群中之至少一種蛋白質。
(18)如(16)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述細胞週期調節蛋白質係選自由p21、RNPC1、CCNL1、MCM8、CCNB3及MCMDC1所組成之群中之至少一種蛋白質。
(19)如(16)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述抗細胞凋亡相關蛋白質係選自由AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、 MPO、MTL5、MYBL2及MYO18A所組成之群中之至少一種抗細胞凋亡相關蛋白質。
(20)如(16)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質係選自由MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF所組成之群中之至少一種PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質。
(21)如(15)至(20)中任一項之篩選方法，其包括：使受檢物質接觸癌細胞之步驟；測定上述細胞中之上述恆常性維持相關蛋白質之表現量之步驟；及選出與於受檢物質之非存在下進行測定之情形時相比該表現量降低之情形時抑制上述恆常性維持相關蛋白質之藥物的步驟。
(22)一種癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之篩選方法，其與抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質之藥物一併使用，且包括選出抑制GST-π之藥物。
(23)如(22)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述恆常性維持相關蛋白質係選自由細胞週期調節蛋白質、抗細胞凋亡相關蛋白質及PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質所組成之群中之蛋白質。
(24)如(23)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述細胞週期調節蛋白質係選自由ATM、CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MCM8、CCNB3、MCMDC1及MYLK所組成之群中之至少一種蛋白質。
(25)如(23)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述細胞週期調節蛋白質係選自由p21、RNPC1、 CCNL1、MCM8、CCNB3及MCMDC1所組成之群中之至少一種蛋白質。
(26)如(23)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述抗細胞凋亡相關蛋白質係選自由AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2及MYO18A所組成之群中之至少一種抗細胞凋亡相關蛋白質。
(27)如(23)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質係選自由MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF所組成之群中之至少一種PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質。
(28)如(22)至(27)中任一項之篩選方法，其包括：使受檢物質接觸癌細胞之步驟；測定上述細胞中之GST-π之表現量之步驟；及選出與於受檢物質之非存在下進行測定之情形相比該表現量降低之情形時抑制上述GST-π之藥物的步驟。
(29)一種細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之篩選方法，其包括選出抑制GST-π及若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物。
(30)如(29)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述恆常性維持相關蛋白質係選自由細胞週期調節蛋白質、抗細胞凋亡相關蛋白質及PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質所組成之群中之蛋白質。
(31)如(30)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述細胞週期調節蛋白質係選自由ATM、CDC25A、 p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MCM8、CCNB3、MCMDC1及MYLK所組成之群中之至少一種蛋白質。
(32)如(30)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述細胞週期調節蛋白質係選自由p21、RNPC1、CCNL1、MCM8、CCNB3及MCMDC1所組成之群中之至少一種蛋白質。
(33)如(30)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述抗細胞凋亡相關蛋白質係選自由AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2及MYO18A所組成之群中之至少一種抗細胞凋亡相關蛋白質。
(34)如(30)之篩選方法，其特徵在於：與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質係選自由MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF所組成之群中之至少一種PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質。
(35)如(29)至(34)中任一項之篩選方法，其包括：使受檢物質接觸癌細胞之步驟；測定上述細胞中之GST-π之表現量及若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質之表現量的步驟；及選出與於受檢物質之非存在下進行測定之情形相比GST-π之表現量及若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質之表現量均降低之情形時，抑制GST-π及若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質之藥物的步驟。
本說明書包括成為本申請之優先權基礎之日本專利申請號2014- 266198號、2015-135494號、2015-247725號之揭示內容。
根據本發明之細胞死亡誘導劑，可對癌細胞非常強力地誘導細胞死亡。因此，本發明之細胞死亡誘導劑可作為起因於癌細胞之增殖異常之疾病治療用醫藥組合物而發揮出非常高之藥效。
又，根據本發明之細胞增殖抑制劑，可對癌細胞非常強力地抑制細胞增殖。因此，本發明之細胞增殖抑制劑可作為起因於癌細胞之增殖異常之疾病治療用醫藥組合物而發揮出非常高之藥效。
進而，根據本發明之篩選方法，可選出對癌細胞非常強力地誘導細胞死亡及/或抑制細胞增殖之藥劑。
圖1係表示測定使抑制GST-π之表現之siRNA及/或抑制p21之表現之siRNA作用時之表現變異型KRAS之細胞中之GST-π之mRNA及p21之mRNA之結果的特性圖。
圖2係表示經時地定量將GST-π一併敲減時p21之mRNA之結果的特性圖。
圖3係表示測定將GST-π及p21一併敲減時之細胞數之結果的特性圖。
圖4係表示測定將GST-π及p21一併敲減3次時之細胞數之結果的特性圖。
圖5係表示測定將GST-π及p21一併敲減3次時之細胞數之結果的特性圖。
圖6係表示拍攝將GST-π及p21一併敲減3次時之A549細胞之相位差圖像的照片。
圖7係拍攝將GST-π及p21一併敲減3次時之MIAPaCa-2細胞之相位差圖像的照片。
圖8係拍攝將GST-π及p21一併敲減3次時之PANC-1細胞之相位差圖像的照片。
圖9係拍攝將GST-π及p21一併敲減3次時之HCT116細胞之相位差圖像的照片。
圖10係拍攝將GST-π敲減3次並進行β-半乳糖苷酶染色時之M7609細胞之相位差圖像的照片。
圖11係表示定量將GST-π及p21一併敲減時之PUMA基因之表現之結果的特性圖。
圖12係表示對分別單獨敲減GST-π及顯示出合成致死性之候補蛋白質(細胞週期調節蛋白質)時、及一併敲減時之相對存活率進行比較之結果的特性圖。
圖13係表示對分別單獨敲減GST-π及顯示出合成致死性之候補蛋白質(抗細胞凋亡相關蛋白質)時、及一併敲減時之相對存活率進行比較之結果的特性圖。
圖14係表示對分別單獨敲減GST-π及顯示出合成致死性之候補蛋白質(PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質)時、及一併敲減時之相對存活率進行比較之結果的特性圖。
圖15係表示對分別單獨敲減GST-π及MYLK時、及一併敲減時之相對存活率進行比較之結果的特性圖。
本發明之細胞死亡誘導劑及細胞增殖抑制劑包含抑制GST-π之藥物、與抑制若與GST-π一併被抑制則表示合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物作為有效成分。本發明之細胞死亡誘導劑及細胞增殖抑制劑係對癌細胞顯示出細胞死亡誘導效果及細胞增殖抑制效果者。此處，癌細胞係起因於基因(癌相關基因)而顯示出增殖異常之細胞。
例如，作為癌相關基因中之癌基因，可列舉：KRAS基因、FOS 基因、MYC基因、BCL-2基因及SIS基因等。又，作為癌相關基因中之癌抑制基因，可列舉：RB基因、p53基因、BRCA1基因、NF1基因及p73基因等。其中，作為癌細胞，並不限定於與該等具體之癌相關基因相關之癌細胞，亦可廣泛地應用於顯示出細胞增殖異常之細胞。
尤其是，本發明之細胞死亡誘導劑及細胞增殖抑制劑較佳為應用於癌細胞中之高度表現GST-π之癌細胞。此處，高度表現GST-π之癌細胞意指顯示出細胞增殖異常之細胞(所謂癌細胞)中GST-π之表現量與正常細胞相比顯著高之細胞。再者，GST-π之表現量可依據RT-PCR或微陣列等規定方法進行測定。
較多情形時，作為高度表現GST-π之癌細胞之一例，可列舉表現變異型KRAS之癌細胞。即，本發明中之細胞死亡誘導劑及細胞增殖抑制劑較佳為應用於表現變異型KRAS之癌細胞。
所謂變異型KRAS意指具有於野生型KRAS之胺基酸序列中導入有缺失、置換、加成、插入之變異之胺基酸序列的蛋白質。再者，此處變異型KRAS中之變異係所謂功能獲得性變異(gain of function)。即，表現變異型KRAS之細胞起因於該等變異，例如藉由GTPase活性降低，維持結合有GTP之活性型，而恆常性地持續向下游之訊號，結果與表現野生型KRAS之細胞相比，於細胞增殖方面產生異常。作為編碼變異型KRAS之基因，可列舉：野生型KRAS基因中之密碼子12、密碼子13及密碼子61中至少1處具有變異之基因。尤其作為變異型KRAS，較佳為密碼子12及13之變異。具體而言，可列舉KRAS基因之密碼子12所編碼之甘胺酸置換為絲胺酸、天冬胺酸、纈胺酸、半胱胺酸、丙胺酸或精胺酸之變異、KRAS基因之密碼子13所編碼之甘胺酸變為天冬胺酸之變異。
於本說明書中使用之情形時，GST-π係指由GSTP1基因所編碼之對麩胱甘肽締合進行催化之酶。GST-π存在於包括人類在內之各種動 物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_000852(NP_000843)、大鼠：NM_012577(NP_036709)、小鼠：NM_013541(NP_038569)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將資料庫中所登記之人類GST-π基因之編碼區域之鹼基序列示於序列編號1，將該人類GST-π基因所編碼之人類GST-π蛋白質之胺基酸序列示於序列編號2。
於本說明書中使用之情形時，若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質於癌細胞係與單獨抑制GST-π時之致死率相比，於癌細胞中於與GST-π一併抑制時致死率顯著增大之蛋白質，且係具有與細胞之恆常性(恆定)相關之功能的蛋白質。此處，合成致死性稱為synthetic lethality，係指基因單獨缺損時不顯示針對細胞或個體之致死性或致死性較低，但若共存複數個基因缺損，則發揮出致死性或致死性顯著提高之現象。尤其於本說明書中，所謂合成致死性意指針對癌細胞之致死性。
於本說明書中，作為若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質，例如可列舉：細胞週期調節蛋白質、抗細胞凋亡相關蛋白質及PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質。細胞週期調節蛋白質係具有調節細胞週期之功能之蛋白質。抗細胞凋亡相關蛋白質係具有抑制性地與細胞凋亡相關之功能的蛋白質。PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質係與PI3K/AKT訊號傳遞路徑相關之蛋白質中除Akt1以外之蛋白質。
又，所謂具有調節細胞週期之功能之蛋白質意指包括與包含G1期(DNA複製前之靜止期)、S期(DNA合成期)、G2(細胞分裂前之靜止期)及M期(細胞分裂期)之細胞週期相關之所有蛋白質。更具體而言，細胞週期之調節可列舉：按順序地進行G1期→S期→G2期→M期之機 構之調節、於G1期進行之對S期之進行調節及於G2期進行之對M期進行之調節之各項目。因此，細胞週期調節蛋白質可設為例如與細胞週期之該等項目之進行相關之蛋白質及將該等項目調節為正或負之蛋白質。更具體而言，作為細胞週期調節蛋白質，可列舉S期及M期之開始所必需之週期蛋白依賴性激酶(Cyclin-Dependent Kinase，CDK)等。週期蛋白依賴性激酶之活性係利用週期蛋白(Cyclin)之結合而調節為正。又，週期蛋白依賴性激酶之活性係利用p21(CIP1/WAF1)等週期蛋白依賴性激酶抑制因子(Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor，CKI)及酪胺酸激酶而控制為負。因此，控制週期蛋白依賴性激酶之活性之該等週期蛋白、p21等週期蛋白依賴性激酶抑制因子及酪胺酸激酶亦包括於細胞週期調節蛋白質。
具體而言，作為若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質，可列舉：選自由ATM、CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MCM8、CCNB3、MCMDC1及MYLK所組成之群中之至少一種細胞週期調節蛋白質。該等15種細胞週期調節蛋白質中，可將1種細胞週期調節蛋白質與GST-π一併加以抑制，亦可將2種以上細胞週期調節蛋白質與GST-π一併加以抑制。
尤其是，作為細胞週期調節蛋白質，較佳為將選自由p21、RNPC1、CCNL1、MCM8、CCNB3及MCMDC1所組成之群中之至少一種細胞週期調節蛋白質與GST-π一併加以抑制。該等6種細胞週期調節蛋白質於分別單獨抑制之情形時，細胞增殖抑制率相對較低，與GST-π一併抑制時首次顯示出顯著高之細胞增殖抑制效果。即，認為該等6種抑制細胞週期調節蛋白質之藥劑於單獨使用時安全性優異。因此，作為與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質，較佳為該等6種細胞週期調節蛋白質。
p21係屬於由CDKN1A基因所編碼之CIP/KIP家族之細胞週期調節蛋白質，其藉由與週期蛋白-CDK複合體結合而抑制複合體之作用，從而於G1期及G2/M期具有抑制細胞週期進行之作用。具體而言，p21係利用p53(癌抑制基因之一)而受到活化之基因，報告有若因DNA損傷等而使p53活化，則會活化p21，而於G1期及G2/M期使細胞週期停止。此外報告有，p21亦具有抑制細胞凋亡之功能，於活體外及動物試驗中，具有保護細胞而不發生由化學療法劑等所誘導之細胞凋亡的作用(Gartel and Tyner,2002；Abbs and Dutta,2009)。p21存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_000389.4、NM_078467.2、NM_001291549.1、NM_001220778.1、NM_001220777.1(NP_001207707.1、NP_001278478.1、NP_001207706.1、NP_510867.1、NP_000380.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_000389.4而登記於資料庫中之人類CDKN1A基因之鹼基序列示於序列編號3，將該人類CDKN1A基因所編碼之人p21蛋白質之胺基酸序列示於序列編號4。再者，於本說明書中，p21並不限定於包含由序列編號3之鹼基序列所編碼之序列編號4之胺基酸序列的蛋白質。關於p21，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號3之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
RNPC1係由RNPC1基因所編碼之RNA結合蛋白質，係指成為p53之靶之蛋白質。RNPC1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_017495.5、NM_183425.2、NM_001291780.1、XM_005260446.1(XP_005260503.1、NP_059965.2、NP_906270.1、NP_001278709.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基酸序列，括號內為胺基酸序列之編 號)。作為一例，將作為NM_017495.5而登記於資料庫中之人類RNPC1基因之鹼基序列示於序列編號5，將該人類RNPC1基因所編碼之人類RNPC1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號6。再者，於本說明書中，RNPC1並不限定於包含由序列編號5之鹼基序列所編碼之序列編號6之胺基酸序列的蛋白質。關於RNPC1，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號5之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
CCNL1係指由CCNL1基因所編碼之週期蛋白-L1。CCNL1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_020307.2、XM_005247647.2、XM_005247648.1、XM_005247649.1、XM_005247650.1、XM_005247651.1、XM_006713710.1、XM_006713711.1(XP_005247704.1、XP_005247705.1、XP_005247706.1、XP_005247707.1、XP_005247708.1、XP_006713773.1、NP_064703.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_020307.2而登記於資料庫中之人類CCNL1基因之鹼基序列示於序列編號7，將該人類CCNL1基因所編碼之人類CCNL1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號8。再者，於本說明書中，CCNL1並不限定於包含由序列編號7之鹼基序列所編碼之序列編號8之胺基酸序列的蛋白質。關於CCNL1，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號7之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
MCM8係指由MCM8基因所編碼之袖珍染色體維持蛋白質8(Mini-chromosome maintenance 8)。MCM8存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如人類：NM_032485.5、NM_182802.2、NM_001281520.1、NM_001281521.1、 NM_001281522.1、XM_005260859.1(XP_005260916.1、NP_115874.3、NP_001268449.1、NP_877954.1、NP_001268450.1、NP_001268451.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_032485.5而登記於資料庫中之人MCM8基因之鹼基序列示於序列編號9，將該人MCM8基因所編碼之人MCM8蛋白質之胺基酸序列示於序列編號10。再者，於本說明書中，MCM8並不限定於包含由序列編號9之鹼基序列所編碼之序列編號10之胺基酸序列的蛋白質。關於MCM8，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號9之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
CCNB3係指由CCNB3基因所編碼之週期蛋白-B3。CCNB3存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_033670.2、NM_033031.2、XM_006724610.1(NP_391990.1、NP_149020.2、XP_006724673.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_033670.2而登記於資料庫中之人類CCNB3基因之鹼基序列示於序列編號11，將該人類CCNB3基因所編碼之人類CCNB3蛋白質之胺基酸序列示於序列編號12。再者，於本說明書中，CCNB3並不限定於包含由序列編號11之鹼基序列所編碼之序列編號12之胺基酸序列的蛋白質。關於CCNB3，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號11之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
MCMDC1係指由MCMDC1基因所編碼之袖珍染色體維持缺損區域1(Mini-chromosome maintenance deficient domain containing 1)。MCMDC1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公 知(例如，人類：NM_017696.2、NM_153255.4(NP_060166.2、NP_694987.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_017696.2而登記於資料庫中之人類MCMDC1基因之鹼基序列示於序列編號13，將該人類MCMDC1基因所編碼之人類MCMDC1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號14。再者，於本說明書中，MCMDC1並不限定於包含由序列編號13之鹼基序列所編碼之序列編號14之胺基酸序列的蛋白質。關於MCMDC1，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號13之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
ATM係由ATM基因所編碼之ATM絲胺酸/蘇胺酸磷酸化酶(ATM Serine/Threonine Kinase)，係指屬於PI3/PI4磷酸化酶家族之蛋白質。ATM存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_000051.3、XM_005271561.2、XM_005271562.2、XM_005271564.2、XM_006718843.1、XM_006718844.1、XM_006718845.1(NP_000042.3、XP_005271618.2、XP_005271619.2、XP_005271621.2、XP_006718906.1、XP_006718907.1、XP_006718908.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_000051.3而登記於資料庫中之人類ATM基因之鹼基序列示於序列編號15，將該人類ATM基因所編碼之人類ATM蛋白質之胺基酸序列示於序列編號16。再者，於本說明書中，ATM並不限定於包含由序列編號15之鹼基序列所編碼之序列編號16之胺基酸序列的蛋白質。關於ATM，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號15之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
CDC25A係指屬於由CDC25A基因所編碼之CDC25家族之脫磷酸化酶，且係藉由將CDC2脫磷酸化而活化之蛋白質。CDC25A存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_001789.2、NM_201567.1、XM_006713434.1、XM_006713435.1、XM_006713436.1(NP_001780.2、NP_963861.1、XP_006713497.1、XP_006713498.1、XP_006713499.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_001789.2而登記於資料庫中之人類CDC25A基因之鹼基序列示於序列編號17，將該人類CDC25A基因所編碼之人類CDC25A蛋白質之胺基酸序列示於序列編號18。再者，於本說明書中，CDC25A並不限定於包含由序列編號17之鹼基序列所編碼之序列編號18之胺基酸序列的蛋白質。關於CDC25A，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號17之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
PRKDC係由PRKDC基因所編碼之DNA依賴性蛋白質磷酸化酶(DNA-dependent Protein Kinase)之觸媒次單元蛋白質，係指屬於PI3/PI4磷酸化酶家族之蛋白質。PRKDC存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_006904.6、NM_001081640.1(NP_008835.5、NP_001075109.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基酸序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_006904.6而登記於資料庫中之人類PRKDC基因之鹼基序列示於序列編號19，將該人類PRKDC基因所編碼之人類PRKDC蛋白質之胺基酸序列示於序列編號20。再者，於本說明書中，PRKDC並不限定於包含由序列編號19之鹼基序列所編碼之序列編號20之胺基酸序列的蛋白質。關於PRKDC，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號19 之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
RBBP8係由RBBP8基因所編碼之視網膜胚細胞膜結合蛋白質8(Retinoblastoma Binding Protein 8)，係指與視網膜胚細胞膜蛋白質直接結合之核內蛋白質。RBBP8存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_002894.2、NM_203291.1、NM_203292.1、XM_005258325.1、XM_005258326.1、XM_006722519.1、XM_006722520.1、XM_006722521.1、XM_006722522.1(NP_002885.1、NP_976036.1、NP_976037.1、XP_005258382.1、XP_005258383.1、XP_006722582.1、XP_006722583.1、XP_006722584.1、XP_006722585.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_002894.2而登記於資料庫中之人類RBBP8基因之鹼基序列示於序列編號21，將該人類RBBP8基因所編碼之人類RBBP8蛋白質之胺基酸序列示於序列編號22。再者，於本說明書中，RBBP8並不限定於包含由序列編號21之鹼基序列所編碼之序列編號22之胺基酸序列的蛋白質。關於RBBP8，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號21之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
SKP2係由SKP2基因所編碼之S期激酶相關蛋白質(S-phase Kinase-associated Protein 2)，係指E3泛蛋白蛋白質連接酶之4次單元之一的屬於Fbox蛋白質之蛋白質。SKP2存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如人類：NM_005983.3、NM_032637.3、NM_001243120.1、XM_006714487.1(NP_005974.2、NP_116026.1、NP_001230049.1、XP_006714550.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列 之編號)。作為一例，將作為NM_005983.3而登記於資料庫中之人類SKP2基因之編碼區域之鹼基序列示於序列編號23，將該人類SKP2基因所編碼之人類SKP2蛋白質之胺基酸序列示於序列編號24。再者，於本說明書中，SKP2並不限定於包含由序列編號23之鹼基序列所編碼之序列編號24之胺基酸序列的蛋白質。關於SKP2，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號23之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
MCM10係指由MCM10基因所編碼之袖珍染色體維持蛋白質10(Mini-Chromosome Maintenance 10)。MCM10存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_182751.2、NM_018518.4(NP_877428.1、NP_060988.3)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_182751.2而登記於資料庫中之人類MCM10基因之鹼基序列示於序列編號25，將該人類MCM10基因所編碼之人類MCM10蛋白質之胺基酸序列示於序列編號26。再者，於本說明書中，MCM10並不限定於包含由序列編號25之鹼基序列所編碼之序列編號26之胺基酸序列的蛋白質。關於MCM10，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號25之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
CENPH係指由CENPH基因所編碼之中節蛋白質H(Centromere Protein H)，構成配置於中節上之活化著絲點的蛋白質之一。CENPH存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_022909.3(NP_075060.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_022909.3而登記於資料庫中之人類CENPH基因之鹼基序列示於序列編號27，將該人類CENPH基因所編碼之人類CENPH蛋 白質之胺基酸序列示於序列編號28。再者，於本說明書中，CENPH並不限定於包含由序列編號27之鹼基序列所編碼之序列編號28之胺基酸序列的蛋白質。關於CENPH，有存在複數個轉錄變異體之可能性。序列編號27之鹼基序列表示一個轉錄變異體之鹼基序列。
BRSK1係由BRSK1基因所編碼之絲胺酸/蘇胺酸磷酸化酶，且係作用於DNA損傷中之細胞週期檢測點的磷酸化酶。BRSK1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_032430.1、XM_005259327.1、XR_430213.1(NP_115806.1、XP_005259384.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_032430.1而登記於資料庫中之人類BRSK1基因之鹼基序列示於序列編號29，將該人類BRSK1基因所編碼之人類BRSK1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號30。再者，於本說明書中，BRSK1並不限定於包含由序列編號29之鹼基序列所編碼之序列編號30之胺基酸序列的蛋白質。關於BRSK1，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號29之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
MYLK(myosin light chain kinase，肌球蛋白輕鏈激酶)係鈣/鈣調蛋白依賴性酶之肌球蛋白輕鏈激酶，其將肌球蛋白控制輕鏈進行磷酸化，促進肌球蛋白與肌動蛋白纖維之相互作用，而產生收縮活動。編碼MYLK之基因編碼平滑肌及非肌肉性isodome之兩者。MYLK存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_053028.3,NM_053026.3,NM_053027.3,NM_053025.3,NM_053031.2,NM_053032.2,XM_011512862.1,XM_011512861.1,XM_011512860.1(NP_444256.3,NP_444254.3,NP_444255.3,NP_444253.3,NP_444259.1,NP_444260.1,XP_011511164.1, XP_011511163.1,XP_011511162.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_053028.3而登記於資料庫中之人類MYLK基因之鹼基序列示於序列編號41，將該人類MYLK基因所編碼之人類MYLK蛋白質之胺基酸序列示於序列編號42。再者，於本說明書中，MYLK並不限定於包含由序列編號41之鹼基序列所編碼之序列編號42之胺基酸序列的蛋白質。關於MYLK，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號41之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
另一方面，具有抑制性地與細胞凋亡相關之功能之蛋白質係藉由抑制核凝集、細胞收縮、膜皰形成及DNA之片段化等之機制而具有抑制細胞凋亡之功能的蛋白質。所謂抑制性地與細胞凋亡相關之功能意指包括抑制細胞凋亡之功能及抑制促進細胞凋亡之因子之功能之任一者。作為促進細胞凋亡之因子，例如可列舉：半胱天冬酶或Fas、TNFR等諸多因子。
具體而言，作為若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質，可列舉選自由AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2及MYO18A所組成之群中之至少一種抗細胞凋亡相關蛋白質。該等20種抗細胞凋亡相關蛋白質中，可將1種抗細胞凋亡相關蛋白質與GST-π一併加以抑制，亦可將2種以上抗細胞凋亡相關蛋白質與GST-π一併加以抑制。
AATF被鑑定為與和細胞凋亡相關之蛋白激酶MAP3K12/DLK相互作用者。AATF包含作為轉錄因子之特徵性結構的白胺酸拉鏈，於與Gal4 DNA結合區域融合時顯示出引起較強轉錄活化之情況。又， 已知藉由編碼AATF之基因之過度表現，會抑制MAP3K12誘導性之細胞凋亡。AATF存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_012138.3,XM_011546799.1,XM_011524611.1,XR_951958.1,XR_934439.1(NP_036270.1,XP_011545101.1,XP_011522913.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_012138.3而登記於資料庫中之人類AATF基因之鹼基序列示於序列編號39，將該人類AATF基因所編碼之人類AATF蛋白質之胺基酸序列示於序列編號40。再者，於本說明書中，AATF並不限定於包含由序列編號39之鹼基序列所編碼之序列編號40之胺基酸序列的蛋白質。關於AATF，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號39之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
ALOX12係花生四烯酸-12-脂肪加氧酶，已知其與動脈粥狀硬化或骨質疏鬆症等相關。已知ALOX12藉由控制血管內皮增殖因子之表現而將血管形成控制為正，促進血管平滑肌細胞等之存活而與細胞凋亡進程相關。ALOX12存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_000697.2,XM_011523780.1(NP_000688.2,XP_011522082.1,AAH69557.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_000697.2而登記於資料庫中之人類ALOX12基因之鹼基序列示於序列編號43，將該人類ALOX12基因所編碼之人類ALOX12蛋白質之胺基酸序列示於序列編號44。再者，於本說明書中，ALOX12並不限定於包含由序列編號43之鹼基序列所編碼之序列編號44之胺基酸序列的蛋白質。關於ALOX12，如上所述，以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序 列編號43之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
ANXA1係與磷脂質結合之膜局部存在蛋白質。ANXA1抑制磷脂酶A2，具有抗炎症活性。ANXA1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_000700.2,XM_011518609.1,XM_011518608.1(NP_000691.1,AAH34157.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_000700.2而登記於資料庫中之人類ANXA1基因之鹼基序列示於序列編號45，將該人類ANXA1基因所編碼之人類ANXA1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號46。再者，於本說明書中，ANXA1並不限定於包含由序列編號45之鹼基序列所編碼之序列編號46之胺基酸序列的蛋白質。關於ANXA1，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號45之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
已知ANXA4屬於作為鈣依賴性磷脂質結合性蛋白質之膜聯蛋白家族，有與ATP相互作用之可能性，於活體外顯示出抗凝活性，抑制磷脂酶A2。ANXA4存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_001153.3,XM_011532805.1(NP_001144.1,XP_011531107.1,AAH63672.1,AAH00182.1,AAH11659.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_001153.3而登記於資料庫中之人類ANXA4基因之鹼基序列示於序列編號47，將該人類ANXA4基因所編碼之人類ANXA4蛋白質之胺基酸序列示於序列編號48。再者，於本說明書中，ANXA4並不限定於包含由序列編號47之鹼基序列所編碼之序列編號48之胺基酸序列的蛋白質。關於ANXA4，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號47之鹼基序列表示其中一個轉錄變異 體之鹼基序列。
已知API5係細胞凋亡抑制蛋白質，藉由其之表現而於缺乏成長因子缺後停止細胞凋亡。API5抑制轉錄因子E2F1誘導性細胞凋亡，其與和細胞凋亡中之DNA片段化相關之核因子的腺泡(Acinus)相互作用，而將其控制為負。API5存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_001142930.1,NM_006595.3,NM_001243747.1,NM_001142931.1,XM_006718359.2,NR_024625.1(NP_001136402.1,NP_001136403.1,NP_001230676.1,NP_006586.1,XP_006718422.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_001142930.1而登記於資料庫中之人類API5基因之鹼基序列示於序列編號49，將該人類API5基因所編碼之人類API5蛋白質之胺基酸序列示於序列編號50。再者，於本說明書中，API5並不限定於包含由序列編號49之鹼基序列所編碼之序列編號50之胺基酸序列的蛋白質。關於API5，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號49之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
已知ATF5係與由人類T細胞白血病1型病毒所致之疾病相關。已知ATF5係存在於諸多病毒啟動子等中之與cAMP應答元件(CRE)結合之轉錄活化因子，其抑制自神經前驅細胞向神經元之分化。ATF5存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_012068.5,NM_001193646.1,NM_001290746.1,XM_011526629.1(NP_036200.2,NP_001277675.1,NP_001180575.1,XP_011524931.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_012068.5而登記於資料庫中之人類ATF5基因之鹼基序列示於序列 編號51，將該人類ATF5基因所編碼之人類ATF5蛋白質之胺基酸序列示於序列編號52。再者，於本說明書中，ATF5並不限定於包含由序列編號51之鹼基序列所編碼之序列編號52之胺基酸序列的蛋白質。關於ATF5，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號51之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
已知AVEN係作為細胞凋亡、半胱天冬酶活化抑制因子而已知之蛋白質，其與類分裂性人格障礙或述情障礙。已知AVEN抑制經由Apaf1引起之細胞凋亡。AVEN存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_020371.2,XM_011521820.1,XM_005254563.2,XM_011521819.1,XM_011521818.1(NP NP_065104.1,XP_011520122.1,XP_011520121.1,XP_011520120.1,XP_005254620.1,AAH63533.1,AAF91470.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_020371.2而登記於資料庫中之人類AVEN基因之鹼基序列示於序列編號53，將該人類AVEN基因所編碼之人類AVEN蛋白質之胺基酸序列示於序列編號54。再者，於本說明書中，AVEN並不限定於包含由序列編號53之鹼基序列所編碼之序列編號54之胺基酸序列的蛋白質。關於AVEN，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號53之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
AZU1係包含於藍色顆粒中之蛋白質，具有單核球趨化及抗菌活性。AZU1係重要之多功能炎症性媒介物。AZU1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_001700.3(NP_001691.1,EAW69592.1,AAH93933.1,AAH93931.1,AAH69495.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序 列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_001700.3而登記於資料庫中之人類AZU1基因之鹼基序列示於序列編號55，將該人類AZU1基因所編碼之人類AZU1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號56。再者，於本說明書中，AZU1並不限定於包含由序列編號55之鹼基序列所編碼之序列編號56之胺基酸序列的蛋白質。關於AZU1，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號55之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
BAG1係與作為抑制誘導細胞凋亡或程式細胞死亡之路徑之膜蛋白質的BCL2結合。BAG1係增強BCL2之抗細胞凋亡作用，表示增殖因子受體與抗細胞凋亡機制之間之聯繫。BAG1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_004323.5,NM_001172415.1(NP_004314.5,NP_001165886.1,AAH14774.2)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_004323.5而登記於資料庫中之人類BAG1基因之鹼基序列示於序列編號57，將該人類BAG1基因所編碼之人類BAG1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號58。再者，於本說明書中，BAG1並不限定於包含由序列編號57之鹼基序列所編碼之序列編號58之胺基酸序列的蛋白質。關於BAG1，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號57之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
BCL2L1屬於BCL2蛋白質家族，其形成異質或同型二聚物而與細胞質內之活性廣泛相關，成為控制抗細胞凋亡控制或細胞凋亡促進控制因子。BCL2L1存在於線粒體外膜，顯示出對線粒體外膜通道進行開放控制。BCL2L1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_138578.1,NM_001191.2,XM_011528966.1,XM_011528965.1,XM_011528961.1, XM_011528960.1,XM_011528964.1,XM_011528963.1,XM_011528962.1,XM_005260487.3,XM_005260486.2(NP_612815.1,NP_001182.1,AAH19307.1,XP_011527268.1,XP_011527267.1,XP_011527266.1,XP_011527265.1,XP_011527264.1,XP_011527263.1,XP_011527262.1,XP_005260544.1,XP_005260543.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_138578.1而登記於資料庫中之人類BCL2L1基因之鹼基序列示於序列編號59，將該人類BCL2L1基因所編碼之人類BCL2L1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號60。再者，於本說明書中，BCL2L1並不限定於包含由序列編號59之鹼基序列所編碼之序列編號60之胺基酸序列的蛋白質。關於BCL2L1，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號59之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
BFAR係二元功能細胞凋亡控制因子，其具有針對經由細胞死亡受體而誘發之細胞凋亡及經由線粒體因子而誘發之細胞凋亡之兩者的抗細胞凋亡活性。BFAR存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_016561.2,XM_006725196.2,XM_011546704.1,XM_005255350.2,XM_011522520.1(NP_057645.1,XP_011545006.1,XP_011520822.1,XP_006725259.1,XP_005255407.1,AAH03054.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_016561.2而登記於資料庫中之人類BFAR基因之鹼基序列示於序列編號61，將該人類BFAR基因所編碼之人類BFAR蛋白質之胺基酸序列示於序列編號62。再者，於本說明書中，BFAR並不限定於包含由序列編號61之鹼基序列所編碼之序列編號62之胺基酸序列的蛋白質。關於BFAR，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。 序列編號61之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
已知CFLAR係細胞凋亡之控制因子，其結構與半胱天冬酶8類似。但是，CFLAR不具有半胱天冬酶活性，會被半胱天冬酶8分解為2個肽。CFLAR存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_003879.5,NM_001202519.1,NM_001202518.1,NM_001308043.1,NM_001308042.1,NM_001202517.1,NM_001202516.1,NM_001127184.2,NM_001202515.1,NM_001127183.2,XM_011512100.1(NP_003870.4,NP_001294972.1,NP_001294971.1,NP_001189448.1,NP_001189446.1,NP_001189445.1,NP_001189444.1,NP_001120656.1,XP_011510402.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_003879.5而登記於資料庫中之人類CFLAR基因之鹼基序列示於序列編號63，將該人類CFLAR基因所編碼之人類CFLAR蛋白質之胺基酸序列示於序列編號64。再者，於本說明書中，CFLAR並不限定於包含由序列編號63之鹼基序列所編碼之序列編號64之胺基酸序列的蛋白質。關於CFLAR，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號63之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
IL2係作為對於T及B淋巴球之增殖而言重要之分泌細胞激素的介白素2。IL2存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_000586.3(NP_000577.2)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_000586.3而登記於資料庫中之人類IL2基因之鹼基序列示於序列編號65，將該人類IL2基因所編碼之人類IL2蛋白質之胺基酸序列示於序列編號66。再者，於本說明書中，IL2並不限定 於包含由序列編號65之鹼基序列所編碼之序列編號66之胺基酸序列的蛋白質。關於IL2，有存在複數個轉錄變異體之可能性。序列編號65之鹼基序列表示一個轉錄變異體之鹼基序列。
MALT1係由於黏膜關聯淋巴組織淋巴瘤中於桿狀病毒IAP重複蛋白質3(細胞凋亡抑制因子2)與免疫球蛋白重鏈座間之染色體易位再構成之基因所編碼。認為MALT1係將NFκB活化。MALT1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_173844.2、NM_006785.3、XM_011525794.1(NP_776216.1、NP_006776.1、XP_011524096.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_006785.3而登記於資料庫中之人類MALT1基因之鹼基序列示於序列編號67，將該人類MALT1基因所編碼之人類MALT1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號68。再者，於本說明書中，MALT1並不限定於包含由序列編號67之鹼基序列所編碼之序列編號68之胺基酸序列的蛋白質。關於MALT1，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號67之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
MCL1係作為Bcl-2家族成員之抗細胞凋亡蛋白質。關於MCL1基因，藉由選擇性剪切所產生之變異體中之最長者會抑制細胞凋亡，而提高細胞之存活，更短之變異體會誘發細胞凋亡而誘導細胞死亡。MCL1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_021960.4、NM_001197320.1、NM_182763.2(NP_068779.1、NP_001184249.1、NP_877495.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_021960.4而登記於資料庫中之人類MCL1基因之鹼基序列示於序列編號69，將該人類MCL1基因 所編碼之人類MCL1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號70。再者，於本說明書中，MCL1並不限定於包含由序列編號69之鹼基序列所編碼之序列編號70之胺基酸序列的蛋白質。關於MCL1，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號69之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
已知MKL1係與作為對於平滑肌細胞分化有用之控制因子的轉錄因子心肌素(myocardin)相互作用。MKL1大部分存在於細胞核，幫助訊號自細胞骨架向細胞核進行傳遞。MKL1基因與和RNA結合結構蛋白質15基因融合之易位相關。MKL1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_001282662.1、NM_001282660.1、NM_020831.4、NM_001282661.1、XM_011530287.1、XM_011530286.1、XM_011530285.1、XM_011530284.1、XM_011530283.1、XM_005261691.3(NP_001269591.1、NP_001269589.1、NP_065882.1、NP_001269590.1、XP_011528589.1、XP_011528588.1、XP_011528587.1、XP_011528586.1、XP_011528585.1、XP_005261751.1、XP_005261749.1、XP_005261748.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_001282662.1而登記於資料庫中之人類MKL1基因之鹼基序列示於序列編號71，將該人類MKL1基因所編碼之人類MKL1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號72。再者，於本說明書中，MKL1並不限定於包含由序列編號71之鹼基序列所編碼之序列編號72之胺基酸序列的蛋白質。關於MKL1，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號71之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
MPO係作為於骨髓分化期間所合成之血紅素蛋白質的骨髓過氧化酶，構成嗜中性球藍色顆粒之主成分。MPO係生成對於嗜中性球之殺菌活性發揮中心作用之次鹵酸。MPO存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_000250.1、XM_011524823.1、XM_011524822.1、XM_011524821.1(NP_000241.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_000250.1而登記於資料庫中之人類MPO基因之鹼基序列示於序列編號73，將該人類MPO基因所編碼之人類MPO蛋白質之胺基酸序列示於序列編號74。再者，於本說明書中，MPO並不限定於包含由序列編號73之鹼基序列所編碼之序列編號74之胺基酸序列的蛋白質。關於MPO，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號73之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
MTL5係金屬硫蛋白狀蛋白質，顯示出於小鼠之睾丸及卵巢中特異性地進行表現。再者，認為金屬硫蛋白於細胞增殖及分化之控制方面具有中心作用，與精子形成相關。MTL5存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_004923.3、NM_001039656.1、XM_011545404.1、XM_011545403.1、XM_011545402.1(NP_001034745.1、NP_004914.2、XP_011543706.1、XP_011543705.1、XP_011543704.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_004923.3而登記於資料庫中之人類MTL5基因之鹼基序列示於序列編號75，將該人類MTL5基因所編碼之人類MTL5蛋白質之胺基酸序列示於序列編號76。再者，於本說明書中，MTL5並不限定於包含由序列編號75之鹼基序列所編碼之序列編號76之胺基酸序列的蛋白質。關於MTL5，如上所述以複數個寄存編 號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號75之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
MYBL2係作為轉錄因子之屬於MYB家族之核蛋白質，與細胞週期之進行相關。MYBL2於S期被週期蛋白A/週期蛋白依賴性激酶2所磷酸化，具有活化因子及抑制因子之兩活性。MYBL2存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_001278610.1、NM_002466.3(NP_001265539.1、NP_002457.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_002466.3而登記於資料庫中之人類MYBL2基因之鹼基序列示於序列編號77，將該人類MYBL2基因所編碼之人類MYBL2蛋白質之胺基酸序列示於序列編號78。再者，於本說明書中，MYBL2並不限定於包含由序列編號77之鹼基序列所編碼之序列編號78之胺基酸序列的蛋白質。關於MYBL2，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號77之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
已知MYO18A係肌球蛋白18A，其與8p11骨髓增殖性症候群相關。MYO18A具有運動活性及ATPase活性。MYO18A存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_203318.1、NM_078471.3(NP_976063.1、NP_510880.2)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_078471.3而登記於資料庫中之人類MYO18A基因之鹼基序列示於序列編號79，將該人類MYO18A基因所編碼之人類MYO18A蛋白質之胺基酸序列示於序列編號80。再者，於本說明書中，MYO18A並不限定於包含由序列編號79之鹼基序列所編碼之序列編號80之胺基酸序列的蛋白質。關於MYO18A，如上 所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號79之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
另一方面，PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質係與PI3K/AKT訊號傳遞路徑之蛋白質中除Akt1以外之蛋白質相關，換言之，係除Akt1以外之PI3K/AKT訊號傳遞路徑相關蛋白質。再者，關於PI3K/AKT訊號傳遞路徑，例如揭示於Cell 2007 Jun 29；129(7)：1261-74。
具體而言，作為若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質，可列舉選自由MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF所組成之群中之至少一種PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質。該等14種PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質中，可將1種PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質與GST-π一併加以抑制，亦可將2種以上PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質與GST-π一併加以抑制。
尤其是，作為PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質，較佳為將選自由MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG及RAC1所組成之群中之至少一種PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質與GST-π一併加以抑制。該等7種PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質係與分別單獨進行抑制之情形或單獨抑制GST-π之情形相比，顯示出顯著高之細胞增殖抑制效果者。因此，作為若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質，較佳為選自該等7種PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之中。
MTOR(mechanistic target of rapamycin，雷帕黴素之標靶蛋白質)係雷帕黴素之標靶蛋白質，已知為絲胺酸-蘇胺酸激酶之一種。MTOR屬於磷脂醯肌醇激酶相關激酶，顯示出以對DNA損傷及營養枯竭之應力的細胞反應為媒介。已知MTOR係作為因細胞週期停止及FKBP12-雷帕黴素複合體引起之免疫抑制效果之靶而發揮作用。MTOR存在於 包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_004958.3,XM_005263438.1,XM_011541166.1(NP_004949.1,XP_005263495.1,XP_005263495.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_004958.3而登記於資料庫中之人類MTOR基因之鹼基序列示於序列編號81，將該人類MTOR基因所編碼之人類MTOR蛋白質之胺基酸序列示於序列編號82。再者，於本說明書中，MTOR並不限定於包含由序列編號81之鹼基序列所編碼之序列編號82之胺基酸序列的蛋白質。關於MTOR，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號81之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
IRAK1(interleukin 1 receptor associated kinase 1，介白素1受體相關激酶1)係介白素1受體相關激酶1，其係因刺激而作用於介白素1受體之絲胺酸-蘇胺酸激酶之一。IRAK1成為與轉錄因子NFκB相關之IL1誘導性上調之部分原因。IRAK1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_001025243.1,NM_001025242.1,NM_001569.3,XM_011531158.1,XM_005274668.2(NP_001020414.1,NP_001020413.1,NP_001560.2,XP_011529460.1,XP_005274725.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_001025243.1而登記於資料庫中之人類IRAK1基因之鹼基序列示於序列編號83，將該人類IRAK1基因所編碼之人類IRAK1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號84。再者，於本說明書中，IRAK1並不限定於包含由序列編號83之鹼基序列所編碼之序列編號84之胺基酸序列的蛋白質。關於IRAK1，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號83之鹼基序列表示其中一個 轉錄變異體之鹼基序列。
IRS1(insulin receptor substrate 1，胰島素受體受質1)已知為會被胰島素受體酪胺酸激酶所磷酸化之蛋白質。IRS1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_005544.2(NP_005535.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_005544.2而登記於資料庫中之人類IRS1基因之鹼基序列示於序列編號85，將該人類IRS1基因所編碼之人類IRS1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號86。再者，於本說明書中，IRS1並不限定於包含由序列編號85之鹼基序列所編碼之序列編號86之胺基酸序列的蛋白質。關於IRS1，有存在複數個轉錄變異體之可能性。序列編號85之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
MYD88(myeloid differentiation primary response 88，骨髓分化原初反應蛋白88)係實現先天性及適應性免疫應答之主要功能之細胞質附加蛋白質。MYD88係作為介白素1及Toll狀受體訊號路徑中必須之訊號傳遞物質而發揮功能。該等訊號路徑控制較多之炎症性基因之活化。MYD88具有N末端之死區域及C末端之Toll-介白素1受體區域。MYD88存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_001172567.1,NM_002468.4,NM_001172569.1,NM_001172568.1,NM_001172566.1,XM_005265172.1,XM_006713170.1(NP_001166038.1,NP_002459.2,NP_001166040.1,NP_001166039.1,NP_001166037.1,XP_005265229.1,XP_006713233.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_001172567.1而登記於資料庫中之人MYD88基因之鹼基序列示於序列編號87，該人MYD88基因所編碼之人MYD88蛋白質之胺基酸序列示於序列編號88。再 者，於本說明書中，MYD88並不限定於包含由序列編號87之鹼基序列所編碼之序列編號88之胺基酸序列的蛋白質。關於MYD88，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號87之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
NFKB1(nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 1，B細胞1中之κ輕鏈多肽基因增強子之核因子)係105kD之蛋白質，於藉由26S蛋白酶體轉譯時接受加工成為50kD之蛋白質。該105kD之蛋白質係Rel蛋白質特異性轉錄抑制劑，該50kD之蛋白質係NFκ-B蛋白質(NFKB)複合體中之DNA結合次單元。NFKB1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_003998.3,NM_001165412.1,XM_011532006.1,XM_011532007.1,XM_011532008.1,XM_011532009.1(NP_003989.2,NP_001158884.1,XP_011530308.1,XP_011530309.1,XP_011530310.1,XP_011530311.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_003998.3而登記於資料庫中之人類NFKB1基因之鹼基序列示於序列編號89，將該人類NFKB1基因所編碼之人類NFKB1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號90。再者，於本說明書中，NFKB1並不限定於包含由序列編號89之鹼基序列所編碼之序列編號90之胺基酸序列的蛋白質。關於NFKB1，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號89之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
已知PIK3CG(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase,catalytic subunit gamma，4,5-二磷酸磷脂醯肌醇3-激酶觸媒次單元γ)與其他1型觸媒次單元(p110-α、p110-β及p110-δ)同樣地，與p85控制次單元結合而形成PI3K。PIK3CG存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_001282426.1, NM_001282427.1,NM_002649.3,XM_011516316.1,XM_011516317.1,XM_005250443.2(NP_001269355.1,NP_001269356.1,NP_002640.2,XP_011514618.1,XP_011514619.1,XP_005250500.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_001282426.1而登記於資料庫中之人類PIK3CG基因之鹼基序列示於序列編號91，將該人類PIK3CG基因所編碼之人類PIK3CG蛋白質之胺基酸序列示於序列編號92。再者，於本說明書中，PIK3CG並不限定於包含由序列編號91之鹼基序列所編碼之序列編號92之胺基酸序列的蛋白質。關於PIK3CG，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號91之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
已知RAC1(ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，ras相關C3肉毒桿菌毒素受質1(rho family,small GTP binding protein Rac1，rho家族之小GTP結合蛋白質Rac1))係小GTP結合性蛋白質中之屬於RAS超家族之GTPase。該屬於超家族之因子係控制包括成長、細胞骨架再構建及蛋白激酶之活化在內之多種多樣之細胞內事件。RAC1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_018890.3,NM_006908.4(NP_061485.1,NP_008839.2)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_018890.3而登記於資料庫中之人類RAC1基因之鹼基序列示於序列編號93，將該人類RAC1基因所編碼之人類RAC1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號94。再者，於本說明書中，RAC1並不限定於包含由序列編號93之鹼基序列所編碼之序列編號94之胺基酸序列的蛋白質。關於RAC1，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號93之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
AKT3(v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 3，v-akt小鼠胸腺瘤病毒致癌基因同系物3)已知為亦稱為PKB之絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶家族之AKT之成員。已知AKT激酶係應答胰島素及成長因子之細胞訊號系統中之控制因子。該等不限於肝糖合成及葡萄糖取入，亦與細胞增殖、分化、細胞凋亡及腫瘤形成之各種生物學過程相關。顯示出該激酶因源自血小板之成長因子(PDGF)、胰島素及胰島素狀成長因子1(IGF1)而受到刺激。AKT3存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_181690.2,NM_001206729.1,NM_005465.4,XM_005272995.2,XM_011544011.1,XM_005272994.3,XM_005272997.3,XM_011544014.1,XM_011544012.1,XM_011544013.1,XM_006711726.2(NP_859029.1,NP_001193658.1,NP_005456.1,XP_005273052.1,XP_011542313.1,XP_005273051.1,XP_005273054.1,XP_011542316.1,XP_011542314.1,XP_011542315.1,XP_006711789.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_181690.2而登記於資料庫中之人類AKT3基因之鹼基序列示於序列編號95，將該人類AKT3基因所編碼之人類AKT3蛋白質之胺基酸序列示於序列編號96。再者，於本說明書中，AKT3並不限定於包含由序列編號95之鹼基序列所編碼之序列編號96之胺基酸序列的蛋白質。關於AKT3，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號95之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
已知EIF4B(eukaryotic translation initiation factor 4B，真核轉譯起始因子4B)係與由PI3K-Akt訊號路徑及GPCR產生之訊號相關之蛋白質。已知EIF4B係mRNA與核糖體結合所必需，具有與EIF4-F及EIF4-A密接相關之功能，於EIF4-F及ATP之存在下與mRNA之5'末端帽近端 結合，促進ATPase之活性，促進EIF4-A及EIF4-F之ATP依賴型RNA解鏈活性。EIF4B存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_001300821.1,NM_001417.5,XM_006719274.1(NP_001287750.1,NP_001408.2,XP_006719337.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_001300821.1而登記於資料庫中之人類EIF4B基因之鹼基序列示於序列編號97，將該人類EIF4B基因所編碼之人類EIF4B蛋白質之胺基酸序列示於序列編號98。再者，於本說明書中，EIF4B並不限定於包含由序列編號97之鹼基序列所編碼之序列編號98之胺基酸序列的蛋白質。關於EIF4B，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號97之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
已知EIF4E(eukaryotic translation initiation factor 4E，真核轉譯起始因子4E)為構成識別mRNA之5'末端之7-甲基鳥苷帽結構的真核生物轉譯開始因子4F複合體的蛋白質。EIF4E藉由將核糖體集中為5'末端帽結構而對開始轉譯進行輔助。EIF4E之與4F複合體之結合成為轉譯開始之限速階段。EIF4E存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_001968.3,NM_001130679.1,NM_001130678.1,XM_006714126.2,XM_006714127.2(NP_001959.1,NP_001124151.1,NP_001124150.1,XP_006714189.1,XP_006714190.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_001968.3而登記於資料庫中之人類EIF4E基因之鹼基序列示於序列編號99，將該人類EIF4E基因所編碼之人類EIF4E蛋白質之胺基酸序列示於序列編號100。再者，於本說明書中，EIF4E並不限定於包含由序列編號99之鹼基序列所編碼之序列編號100之胺基酸序列的蛋白質。關於EIF4E，如 上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號99之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
已知ILK(integrin linked kinase，整合素連接激酶)係具有激酶樣區域及四個錨蛋白樣重複序列之蛋白質，其藉由在細胞膜與β整合素之細胞質區域結合而控制經由整合素之訊號傳遞。ILK存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_004517.3,NM_001278441.1,NM_001014794.2,NM_001278442.1,NM_001014795.2,XM_005252904.3,XM_005252905.1,XM_011520065.1(NP_004508.1,NP_001265370.1,NP_001014794.1,NP_001265371.1,NP_001014795.1,XP_005252961.1,XP_005252962.1,XP_011518367.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_004517.3而登記於資料庫中之人類ILK基因之鹼基序列示於序列編號101，將該人類ILK基因所編碼之人類ILK蛋白質之胺基酸序列示於序列編號102。再者，於本說明書中，ILK並不限定於因序列編號101之鹼基序列所編碼之序列編號102之胺基酸序列的蛋白質。關於ILK，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號101之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
已知MTCP1(mature T-cell proliferation 1，成熟T細胞增殖蛋白1)係根據與和成熟T細胞之增殖相關之若干t(X；14)易位之相關性而鑑定。該區域具有含有共通啟動子、剪切為編碼兩個不同蛋白質之兩個不同之3'外顯子的5'外顯子的複雜結構。認為上游13kD之蛋白質屬於TCL1家族，其與誘發白血病相關。MTCP1存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_001018025.3(NP_001018025.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存 編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_001018025.3而登記於資料庫中之人類MTCP1基因之鹼基序列示於序列編號103，將該人類MTCP1基因所編碼之人類MTCP1蛋白質之胺基酸序列示於序列編號104。再者，於本說明書中，MTCP1並不限定於包含由序列編號103之鹼基序列所編碼之序列編號104之胺基酸序列的蛋白質。關於MTCP1，有存在複數個轉錄變異體之可能性。序列編號103之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
PIK3CA(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase,catalytic subunit alpha，4,5-二磷酸磷脂醯肌醇3-激酶觸媒次單元α)係磷脂醯肌醇3-激酶中之110kD之觸媒次單元，利用ATP將PtdIns、PtdIns4P及PtdIns(4，5)P2進行磷酸化。PIK3CA存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_006218.2,XM_006713658.2,XM_011512894.1(NP_006209.2,XP_006713721.1,XP_011511196.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_006218.2而登記於資料庫中之人類PIK3CA基因之鹼基序列示於序列編號105，將該人類PIK3CA基因所編碼之人類PIK3CA蛋白質之胺基酸序列示於序列編號106。再者，於本說明書中，PIK3CA並不限定於包含由序列編號105之鹼基序列所編碼之序列編號106之胺基酸序列的蛋白質。關於PIK3CA，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號105之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
已知SRF(serum response factor，血清反應因子)係促進細胞增殖及分化之普遍性核蛋白質。SRF屬於轉錄因子之MADS(MCM1,Agamous,Deficiens,and SRF)盒超家族。SRF於標靶基因之啟動子區 域與血清應答因子(SRE)結合。SRF係控制c-fos之諸多前初期基因之活化，而與細胞週期控制、細胞凋亡、細胞成長及細胞分化相關。SRF存在於包括人類在內之各種動物體內，其序列資訊亦為公知(例如，人類：NM_003131.3,NM_001292001.1(NP_003122.1,NP_001278930.1)等；編號表示NCBI資料庫之寄存編號，括號外為鹼基序列，括號內為胺基酸序列之編號)。作為一例，將作為NM_003131.3而登記於資料庫中之人類SRF基因之鹼基序列示於序列編號107，將該人類SRF基因所編碼之人類SRF蛋白質之胺基酸序列示於序列編號108。再者，於本說明書中，SRF並不限定於包含由序列編號107之鹼基序列所編碼之序列編號108之胺基酸序列的蛋白質。關於SRF，如上所述以複數個寄存編號登記序列資訊，存在複數個轉錄變異體。序列編號107之鹼基序列表示其中一個轉錄變異體之鹼基序列。
再者，如以上般，關於GST-π、ATM、CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MYLK、MCM8、CCNB3、MCMDC1、AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2、MYO18A、MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF，可藉由具體之鹼基序列及胺基酸序列而特定，但必須考慮到於生物個體間產生鹼基序列或胺基酸序列之變異之可能性(包含多型)。
即，GST-π、ATM、CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MYLK、MCM8、CCNB3、MCMDC1、AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、 MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2、MYO18A、MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF並不限定於與資料庫中所登記之胺基酸序列具有相同序列之蛋白質，亦包括相對於同序列具有1個或2個以上，典型而言為1個或數個、例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個胺基酸不同之序列，且具有與GST-π、ATM、CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MYLK、MCM8、CCNB3、MCMDC1、AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2、MYO18A、MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF同等之功能者。
又，GST-π、ATM、CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MYLK、MCM8、CCNB3、MCMDC1、AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2、MYO18A、MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF亦包括編碼相對於上述具體之鹼基序列具有70%以上、80%以上、90%以上、95%以上或97%以上之同一性之鹼基序列，且具有與GST-π、ATM、CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MYLK、MCM8、CCNB3、MCMDC1、AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、 BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2、MYO18A、MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF同等之功能之蛋白質者。
再者，關於GST-π、ATM、CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MYLK、MCM8、CCNB3、MCMDC1、AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2、MYO18A、MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF之具體功能，如上所述。
再者，於本說明書中，「於本說明書中使用之情形時」、「於本說明書中使用」、「於本說明書中」、「本說明書中所記載之」等表述只要未特別說明，則意指其後所記載之內容適用於本說明書中所記載之全部發明。又，只要未另作定義，則本說明書中使用之全部技術用語及科學用語具有與從業者之通常理解相同之含義。本說明書中參照之全部專利、公報及其他出版物之全部內容係引用至本說明書中。
對於本說明書中使用之「抑制GST-π之藥物」並無限定，例如包括抑制GST-π之產生及/或活性之藥物，或促進GST-π之分解及/或減活之藥物等。作為抑制GST-π之產生之藥物，並不限定於此，例如亦可列舉針對編碼GST-π之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等之載體等。
又，作為抑制GST-π之藥物，亦可使用對GST-π發揮作用之任何化合物。作為此種化合物，可使用有機化合物(胺基酸、多肽或其衍生物、低分子化合物、糖、高分子化合物等)、無機化合物等。又， 此種化合物可為天然物質及非天然物質之任一者。作為多肽之衍生物，可列舉附加修飾基而獲得之修飾多肽、藉由改變胺基酸殘基而獲得之變異體多肽等。進而，此種化合物可為單一化合物，亦可為化合物庫、基因庫之表現產物、細胞萃取物、細胞培養上清液、醱酵微生物產生物、海洋生物萃取物、植物萃取物等。即，「抑制GST-π之藥物」並不限定於RNAi分子等核酸，亦包括任何化合物。
具體而言，作為抑制GST-π之活性之藥物，並不限定於此，例如亦可列舉與GST-π結合之物質、例如麩胱甘肽、麩胱甘肽類似物(例如WO 95/08563、WO 96/40205、WO 99/54346、非專利文獻4等中所記載者)、酮洛芬(非專利文獻2)、吲哚美辛(Hall et al.,Cancer Res.1989；49(22)：6265-8)、利尿酸、piloprost(Tew et al.,Cancer Res.1988；48(13)：3622-5)、抗GST-π抗體、GST-π之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
作為抑制GST-π之產生或活性之藥物，就特異性高、或副作用之可能性度之方面而言，較佳為針對編碼GST-π之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等之載體。
GST-π之抑制與未使GST-π抑制劑發揮作用之情形相比，可藉由在細胞中抑制GST-π之表現或活性而決定。GST-π之表現可藉由已知之任意方法進行評價，並無限定，例如利用抗GST-π抗體之免疫沈降法、EIA、ELISA、IRA、IRMA、西方墨點法、免疫組織化學法、免疫細胞化學法、流式細胞儀法、利用編碼GST-π之核酸或其特有之片段或該核酸之轉錄產物(例如，mRNA)或對剪切產物特異性地進行雜交之核酸的各種雜交法、北方墨點法、南方墨點法、各種PCR法等。
又，關於GST-π之活性，可藉由已知之任意方法、例如免疫沈降法、西方墨點法、質量分析法、下拉法、表面電漿子共振(SPR)法等對GST-π之已知之活性進行分析而評價，該已知活性並無限定，例如 為Raf-1(尤其是磷酸化Raf-1)或EGFR(尤其是磷酸化EGFR)等之與蛋白質之結合性等。
本說明書中使用之「抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物」並無限定，例如包括抑制該蛋白質之產生及/或活性之藥物、或促進該蛋白質之分解及/或減活之藥物等。作為抑制該蛋白質之產生之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼該恆常性維持相關蛋白質之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等之載體等。又，作為抑制該恆常性維持相關蛋白質之活性之藥物、促進該恆常性維持相關蛋白質之分解及/或減活之藥物，亦可使用對該蛋白質發揮作用之任何化合物。作為此種化合物，可使用有機化合物(胺基酸、多肽或其衍生物、低分子化合物、糖、高分子化合物等)、無機化合物等。又，此種化合物可為天然物質及非天然物質之任一者。作為多肽之衍生物，可列舉附加修飾基而獲得之修飾多肽、藉由改變胺基酸殘基而獲得之變異體多肽等。進而，此種化合物可為單一化合物，亦可為化合物庫、基因庫之表現產物、細胞萃取物、細胞培養上清液、醱酵微生物產生物、海洋生物萃取物、植物萃取物等。即，「抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物」不限定於RNAi分子等核酸，亦包括任何化合物。
更具體而言，若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制p21之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：於促進p21蛋白之蛋白酶體分解之同時亦抑制CDC2、CDK2及CDK5之酶活性的作為低分子化合物之丁內酯I(Sax et.al,Cell Cycle,Jan；1(1)：90-6,2002)、CD-1小鼠之神經細胞或寡樹突神經膠細胞(oligodendrocyte)中特異性地抑制p21之表現的作為親精神藥之喹硫平(Kondo et.al,Transl.Psychiatry,Apr 2；3：e243,2013)、與p53、p27或Akt 無關而特異性地抑制p21且抑制針對Raf、VEGFR或PDGFR等之多激酶的作為低分子化合物之索拉非尼(Inoue et.al,Cancer Biology & Therapy,12：9,827-836,2011)、與p53或Akt無關而特異性地抑制p21的作為低分子化合物之UC2288(Wettersten et.al,Cancer Biology & Therapy,14(3),278-285,2013)、針對編碼p21之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗p21抗體、p21之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制RNPC1之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼RNPC1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現之載體、抗RNPC1抗體、RNPC1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制CCNL1之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼CCNL1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗CCNL1抗體、CCNL1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制MCM8之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼MCM8之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MCM8抗體、MCM8之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制CCNB3之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼CCNB3之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗CCNB3抗體、CCNB3之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制MCMDC1之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼MCMDC1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MCMDC1抗體、MCMDC1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制ATM之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：選擇性地抑制ATM及ATR之激酶活性的作為低分子化合物之CGK 733(Won et.al,Nat.Chem.Biol.2,369,2006)、選擇性地抑制ATM之激酶活性的作為低分子化合物之KU-55933(Lau et.al,Nat.Cell Biol.7,493,2005)、KU-60019(Zirkin et.al,J Biol Chem.Jul 26；288(30)：21770-83,2013)、CP-466722(Rainey et.al,Cancer Res.Sep 15；68(18)：7466-74,2008)、針對編碼ATM之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗ATM抗體、ATM之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制CDC25A之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：抑制人類CDC25A、人類CDC25B及人類CDC25C之各自脫磷酸化 酶活性的作為低分子化合物之NSC95397(Lazo JS et al.,Mol.Pharmacol.61：720-728,2002)、人類CDC25A、人類CDC25B、人類CDC25C及抑制作為人類酪胺酸脫磷酸化酶之PTB1B之各自脫磷酸化酶活性的作為低分子化合物之SC alpha alpha delta 09(Rice,R.L.et al.,Biochemistry 36(50)：15965-15974,1997)、針對編碼CDC25A之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗CDC25A抗體、CDC25A之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制PRKDC之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼PRKDC之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗PRKDC抗體、PRKDC之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制RBBP8之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼PRBBP8之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗RBBP8抗體、RBBP8之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制SKP2之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼SKP2之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗SKP2抗體、SKP2之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制MCM10之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼MCM10之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MCM10抗體、MCM10之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制CENPH之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼CENPH之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗CENPH抗體、CENPH之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制BRSK1之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼BRSK1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗BRSK1抗體、BRSK1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質之中，作為抑制MYLK之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：除了抑制各種蛋白激酶(PKA及PKC等)之活性以外亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之HA-100二鹽酸鹽(Gerard et.al,J Clin Invest.Jan；77(1)：61-5.1986)、除了抑制各種蛋白激酶(PKA、PKC、PKG、CaMK、CaMKII及磷酸化酶激酶等)之活性以外亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之星形孢菌素(Tamaoki et.al,Biochem.Biophys.Res.Commun.135：397-402.1986)、為PKC之選擇性抑制劑 且亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之鈣磷酸結合蛋白C(Kobayashi et.al,Biochem.Biophys.Res.Commun.159：548-553.1989)、為酪胺酸激酶抑制劑且亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之白皮杉醇(Oliver et.al,J.Biol.Chem.269：29697-29703.1994)、除了抑制各種酪蛋白激酶及蛋白激酶之活性以外亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之A-3鹽酸鹽(Inagaki et.al,Mol.Pharmacol.29,577.1986)、細胞透過性之絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑亦抑制MYLK之活性之作為低分子化合物之H-7二鹽酸鹽(Kawamoto et.al,Biochem.Biophys.Res.Commun.125：258-264.1984)、除了抑制各種蛋白激酶(PKA及PKC等)之活性以外亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之H-9鹽酸鹽(Wolf et.al,J.Biol.Chem.260：15718-15722.1985)、為鈣調蛋白(CaM)拮抗劑且亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之W-5(Hidaka et.al,Mol.Pharmacol.20：571-578.1981)、為鈣調蛋白(CaM)拮抗劑亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之W-7(Hidaka et.al,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78：4354-4357.1981)、除了抑制各種蛋白激酶(PKA及PKC等)之活性以外亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之W-13異構物鹽酸鹽(Hidaka et.al,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78：4354-4357.1981)、除了抑制各種蛋白激酶(PKA及PKC等)之活性以外亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之ML-7二鹽酸鹽(Saitoh et.al,J.Biol.Chem.262：7796-7801.1987)、選擇性地抑制MYLK及CaMK的作為低分子化合物之ML-9(Saitoh et.al,Biochem.Biophys.Res.Commun.140：280-287.1986)、除了抑制各種酪蛋白激酶及蛋白激酶之活性以外亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之楊梅黃酮(Hagiwara et.al,Biochem.Pharmacol.37：2987-2992.1988)、為細胞透過性之鈣調蛋白(CaM)拮抗劑且亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之E6小檗胺(Hu et.al,Biochem. Pharmacol.Oct 20；44(8)：1543-7.1992)、除了抑制各種蛋白激酶之活性以外亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之K-252a(Kase et.al,J.Antibiot.39：1059-1065.1986)、除了抑制各種蛋白激酶之活性以外亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之K-252b(Nakanishi et.al,J.Antibiot.39：1066-1071.1986)、為c-Src抑制劑且亦抑制MYLK之活性的作為低分子化合物之細格菌素(Rosett et.al,Biochem.J.67：390-400.1957)、針對編碼MYLK之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MYLK抗體、MYLK之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
另一方面，若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制AATF之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼AATF之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗AATF抗體、AATF之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制ALOX12之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼ALOX12之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗ALOX12抗體、ALOX12之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制ANXA1之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼ANXA1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗ANXA1抗體、 ANXA1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制ANXA4之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼ANXA4之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗ANXA4抗體、ANXA4之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制API5之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼API5之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗API5抗體、API5之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制ATF5之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼ATF5之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗ATF5抗體、ATF5之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制AVEN之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼AVEN之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗AVEN抗體、AVEN之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制AZU1之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼AZU1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗AZU1抗體、AZU1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制BAG1之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼BAG1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗BAG1抗體、BAG1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制BCL2L1之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼BCL2L1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗BCL2L1抗體、BCL2L1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制BFAR之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼BFAR之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗BFAR抗體、BFAR之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制CFLAR之活性之藥物，並不限定於此，例如可 列舉：針對編碼CFLAR之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗CFLAR抗體、CFLAR之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制IL2之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼IL2之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗IL2抗體、IL2之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制MALT1之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼MALT1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MALT1抗體、MALT1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制MCL1之活性之藥物，並不限定於此，例如，可列舉作為慢性骨髓性白血病之治療藥承認之高三尖杉酯鹼(omasetaxine mepesuccinate)、針對編碼MCL1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MCL1抗體、MCL1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制MKL1之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼MKL1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MKL1抗體、MKL1 之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制MPO之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼MPO之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MPO抗體、MPO之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制MTL5之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼MTL5之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MTL5抗體、MTL5之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制MYBL2之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼MYBL2之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MYBL2抗體、MYBL2之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關蛋白質之中，作為抑制MYO18A之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼MYO18A之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MYO18A抗體、MYO18A之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
另一方面，若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之中，作為抑制MTOR之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：為巨環內酯系之免疫抑制劑且抑制MTOR之活性的作為低分子化合物之雷帕黴素(Chang et.al,Trends Pharmacol.Sci.12：218-223.1991)、為源自雷帕黴素之巨環內酯系之免疫抑制劑且抑制MTOR之活性的作為低分子化合物之依維莫司(Weisblum et.al,Br.Med.Bull.40：47-53.1984)、為PI3K酪胺酸激酶抑制劑且抑制MTOR之活性的作為低分子化合物之BEZ235(Maira et.al,Mol.Cancer Ther.7(7)：1851-1863.2008)、選擇性地抑制MTOR之激酶活性的作為低分子化合物之AZD8055(Huang et.al,J Biol Chem.Nov 18；286(46)：40002-12.2011)、為吡啶呋喃嘧啶化合物且抑制DNA-PK、PI3K及MTOR之激酶活性的作為低分子化合物之PI-103(Demyanets et al.2010.Basic Res Cardiol.Mar；106(2)：217-31.2011)、及氯硝柳胺(Balgi et.al,PLoS One.Sep 22；4(9)：e7124.2009)、PP242(Bao et al.J.Cell Biol.210(7)：1153-64.2015)、知母皂苷AIII(King et.al,PLoS One.Sep 30；4(9)：e7283 2009)、KU 0063794(Garcia-Martinez et al.Biochem.J.421(1)：29-42.2009)、AZD2014(Guichard et al.Mol.Cancer.Ther.14(11)：2508-18.2015)、替西羅莫司(Raymond et al.J.Clin.Oncol.22：2336-2347.2004)、Palomid 529(Xue et al.Cancer Res.68(22)：9551-7.2008)、漆樹黃酮(Suh et.al,Carcinogenesis.Aug；31(8)：1424-332010)、GDC-0980(Wallin et al.Mol.Cancer Ther.10(12)：2426-36.2011)、SF1126(Garlich et al.Cancer Res.68(1)：206-15.2008)、CH5132799(Tanaka et al.Clin Cancer Res.17(10)：3272-81.2011)、WYE-354(Yu et al.Cancer Res.69(15)：6232-40.2009)、Compound 401(Ballou et al.J.Biol.Chem.282,24463.2007)、雷達莫司(Gadducci et al.：Gynecol.Endocrinol.24,239.2008)、GSK 1059615(Steven et al. ACS.Med.Chem.Lett.1(1)：39-43 2010)、PF-04691502(Yuan et al.Mol.Cancer Ther.10(11)：2189-99.2011)、PP121(Apsel et al.Nat.Chem.Biol.4(11)：691-9.2008)、OSI-027(Bhaqwat et al.Mol.Cancer Ther.10(8)：1394-406.2011)、WYE-125132(Yu et al.Cancer Res.70(2)：621-31.2010)、佐他莫司(Baldo et al.2008.Curr.Cancer Drug Targets.8(8)：647-65.2008)、WAY-600(Yu et al.Cancer Res.69(15)：6232-40.2009)、WYE-687(Yu et al.Cancer Res.69(15)：6232-40.2009)、PKI-179(Venkatesan et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.20(19)：5869-73.2010)、PF-05212384(Akintunde et al.J.Hematol.Oncol.6：88.2013)、CAY10626(Rameh et al.J.Biol.Chem.274：8347-8350.1999)、NVP-BGT226(Chang et al.Clin.Cancer Res.17(22)：7116-26.2011)、XL-147衍生物1(Akintunde et al.J.Hematol.Oncol.6：88.2013)、XL 388(Eduardo et al.Mol Cancer Ther.10(3)：395-403.2011)、Torin 1(Liu et al.J.Med.Chem.53(19)：7146-55.2010)、針對編碼MTOR之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MTOR抗體、MTOR之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之中，作為抑制IRAK1之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：為苯并咪唑化合物且特異性地抑制IL-1激酶之活性的作為低分子化合物之介白素1受體相關激酶1/4抑制劑(Bhattacharyya et.al,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.293,G429.2007)、針對編碼IRAK1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗IRAK1抗體、IRAK1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑 相關蛋白質之中，作為抑制IRS1之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼IRS1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗IRS1抗體、IRS1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之中，作為抑制MYD88之活性之藥物，並不限定於此，例如，可列舉作為包含源自抑制同型2聚物化之MYD88之26胺基酸的肽之MyD88抑制肽Pepinh-MYD(Derossi et.al,J.Biol.Chem.,269：10444-50.1994)、特異性地抑制MYD88的作為低分子化合物之TJ-M2010(Li et.al,Transplant Proc.45(5)：1842-5.2013)、針對編碼MYD88之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MYD88抗體、MYD88之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之中，作為抑制NFKB1之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：抑制NF-κB之活化及IκBα之磷酸化之兩活性的作為低分子化合物之BAY 11-7085(Pierce et al.J.Biol.Chem.272：21096-21103.1997)、為誘導細胞凋亡之抗癌劑且抑制NF-κB的作為低分子化合物之心菊內酯(Lyss et al.J.Biol.Chem.273(50)：33508-16.1998)、為HIV整合酶及酪胺酸激酶之抑制劑且特異性地抑制NF-κB之活性的作為低分子化合物之咖啡酸苯乙酯(Sud'ina et al.FEBS Lett.Aug 23；329(1-2)：21-4.1993)、及NFκB活化抑制劑II,JSH-23(Shin et al.FEBS Lett.571：50-54.2004)、QNZ(Tobe et al.Bioorg.Med.Chem.11：3869-3878.2003)、穿心蓮內酯(Yu et al.Planta Med.Dec；69(12)：1075-9.2003)、薑黃素(Asai et al.J.Nutr.131：2932-2935.2001)、阿司匹林 (Kopp et al.Science.265：956-959.1994)、柳氮磺胺吡啶(Liptay et al.Br.J.Pharmacol.128,1361.1999)、楝醯胺(Engelmeier et al.J.Agric.Food Chem.48：1400-1404.2000)、SM 7368(Lee et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.336：716-722.2005)、硫化舒林酸(Meade et al.J.Biol.Chem.268：6610-6614.1993)、Trichodion(Erkel et al.FEBS Lett.477,219.2000)、CHS-828(Hovstadius et al.Clin.Cancer Res.8(9)：2843-50.2002)、Z-VRPR-FMK(Hailfinger et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.106(47)：19946-19951.2009)、水楊酸鈉(Kopp et al.Science.265：956-959.1994)、4-胺基水楊酸(Eberhardt et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.200：163-170.1994)、3,4-二羥基肉桂酸乙酯(Nakayama et al.Biosci.Biotechnol.Biochem.60：316-318.1996)、CAY10512(Heynekamp et al.J Med Chem 49 7182-7189 2006)、N-硬脂醯基植物鞘胺醇(Ryu et al.Lipids.45(7)：613-8.2010)、棕櫚酸甲酯(Cai et al.Toxicology.210：197-204.2005)、9-甲基鏈米酮(Ishikawa et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.19(6)：1726-8.2009)、洛克米蘭醇(Engelmeier et al.J.Agric.Food Chem.48：1400-1404.2000)、BAY 11-7082(Pierce et al.J.Biol.Chem.272：21096-21103.1997)、針對編碼NFKB1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗NFKB1抗體、NFKB1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之中，作為抑制PIK3CG之活性的藥物，並不限定於此，例如可列舉：特異性地抑制HDAC及PI3K之兩活性的作為低分子化合物之CUDC-907(Qian et.al,Clin Cancer Res.18(15)：4104-4113.2012)、特異性地抑制PI3K及mTOR之兩活性的作為低分子化合物之PKI-402(Dehnhardt et.al,J Med Chem.Jan 28；53(2)：798-810.2010)、特異 性地抑制PI3K及mTOR之兩活性的作為低分子化合物之PF-04691502(Yuan et.al,Mol Cancer Ther,10(11),2189-2199.2011)、特異性地抑制PI3K及mTOR之兩活性的作為低分子化合物之NVP-BGT226(Glienke et.al,Tumor Biology,33(3)：757-765.2012)、及IPI-145(INK1197)(Winkler et.al,Chem Biol.2013 Nov 21；20(11)：1364-74.2013)、SAR245409(XL765)(Dai et.al,Endocrinology.Mar；154(3)：1247-592013)、ZSTK474(Toyama et.al,Arthritis Res Ther.12(3)：R92.2010)、VS-5584(SB2343)(Hart et.al,Mol Cancer Ther.2013 Feb；12(2)：151-61.2013)、AS-605240(Camps et.al,Nature medicine,11(9)：936-943.2005)、PIK-90(Van et.al,J Cell Biol.2006 Jul 31；174(3)：437-45.2006)、PF-4989216(Walls et.al,Clin Cancer Res.2014 Feb 1；20(3)：631-43.2014)、TG100-115(Walls et.al,Proc Natl Acad Sci U S A.Dec 26；103(52)：19866-71.2006)、BKM120(Bendell et.al,J.Clin.Oncol.30(3)：282-90.2012)、BEZ235甲苯磺酸鹽(Maira et.al,Mol Cancer Ther 2008；7：1851-1863.2008)、LY294002(Maira et.al,Biochem.Soc.Trans.37(Pt1)：265-72.2009)、PI-103(Raynaud et.al,Molecular Cancer Therapeutics,8(7)：1725-1738.2009)、XL147(Shapiro et.al,Proc 97th Annu Meet AACR,14-18.2007)、AS-252424(Pomel et.al,J Med Chem.Jun 29；49(13)：3857-71.2006)、AS-604850(Camps et.al,Nature medicine,11(9)：936-943.2005)、CAY10505(Tyagi et.al,Can J Physiol Pharmacol.Jul；90(7)：881-5.2012)、CH5132799(Ohwada et.al,Bioorganic & medicinal chemistry letters,21(6)：1767-1772.2011)、BAY 80-6946(Copanlisib)(Patnaik et.al,J Clin Oncol,29,2011)、GDC-0032(Ndubaku et.al,J Med Chem.Jun 13；56(11)：4597-610.2013)、GSK1059615(Knight et.al,ACS Medicinal Chemistry Letters,1(1)：39-43.2010)、CAL- 130(Subramaniam et.al,Cancer Cell.21(4)：459-72.2012)、XL765(Laird et.al,AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics.October p.B250 2007)、針對編碼PIK3CG之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗PIK3CG抗體、PIK3CG之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之中，作為抑制RAC1之活性之藥物，並不限定於此，例如，可列舉特異性地抑制Rac GTPase之活性的作為低分子化合物之NSC 23766(Gao et.al,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101：7618-7623.2004)、作為源自RAC1之鳥嘌昤核苷酸交換因子識別/活化位點之肽的W56(Gao et.al,J.Biol.Chem.276 47530.2001)、針對編碼RAC1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗RAC1抗體、RAC1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之中，作為抑制AKT3之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：特異性地抑制Akt1、Akt2及Akt3之活性的作為低分子化合物之MK-2206二鹽酸鹽(Hirai et.al,Mol.Cancer ther.9(7)：1956-67.2010)、特異性地抑制Akt之活性的作為低分子化合物之曲西立濱(Moore et.al,Biochem.Pharmacol.38：4037-4044.1989)、為細胞透過性之喹諾西林化合物且特異性地抑制Akt1、Akt2及Akt3之活性的作為低分子化合物之Akt抑制劑VIII(Barnett et.al,Biochem.J.385：399-408.2005)、源自胺基呋咱之化合物且特異性地抑制Akt1、Akt2及Akt3之活性的作為低分子化合物之GSK 690693(Rhodes et.al,Cancer Res.68(7)：2366-2374.2008)、特異性地抑制Akt1、Akt2及Akt3之活性的作 為低分子化合物之AT7867(Grimshaw et.al,Mol.Cancer Ther.9(5)：1100-10.2010)、針對編碼AKT3之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗AKT3抗體、AKT3之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之中，作為抑制EIF4B之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼EIF4B之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗EIF4B抗體、EIF4B之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之中，作為抑制EIF4E之活性之藥物，並不限定於此，例如，可列舉特異性地抑制EIF4E/EIF4G之相互作用的作為低分子化合物之4EGI-1(Moerke et.al,Cell.128：257-267.2007)、針對編碼EIF4E之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗EIF4E抗體、EIF4E之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之中，作為抑制ILK之活性之藥物，並不限定於此，例如，可列舉細胞透過性之吡唑化合物且特異性地抑制ILK之作為低分子化合物的Cpd 22(Lee et.al,J.Med.Chem.54,6364.2011)、特異性地抑制ILK之激酶活性之作為低分子化合物之QLT0267(Younes et.al,Mol Cancer Ther.Aug；4(8)：1146-56.2005)、針對編碼ILK之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗ILK抗體、ILK之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售 品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之中，作為抑制MTCP1之活性之藥物，並不限定於此，例如可列舉：針對編碼MTCP1之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗MTCP1抗體、MTCP1之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之中，作為抑制PIK3CA之活性之藥物，並不限定於此，例如，可列舉特異性地抑制PI3K之作為低分子化合物之HS-173(Lee et.al,Cancer Lett.Jan 1；328(1)：152-9.2013)、特異性地抑制HDAC及PI3K之兩活性的作為低分子化合物之CUDC-907(Qian et.al,Clin Cancer Res.18(15)：4104-4113.2012)、特異性地抑制PI3K及mTOR之兩活性的作為低分子化合物之PKI-402(Dehnhardt et.al,J Med Chem.Jan 28；53(2)：798-810.2010)、特異性地抑制PI3K及mTOR之兩活性之作為低分子化合物的PF-04691502(Yuan et.al,Mol Cancer Ther,10(11),2189-2199.2011)、特異性地抑制PI3K及mTOR之兩活性之作為低分子化合物之NVP-BGT226(Glienke et.al,Tumor Biology,33(3)：757-765.2012)、及BYL719(Furet et.al,Bioorg Med Chem Lett 2013；23：3741-3748.2013)、SAR245409(XL765)(Dai et.al,Endocrinology.Mar；154(3)：1247-592013)、ZSTK474(Toyama et.al,Arthritis Res Ther.12(3)：R92.2010)、VS-5584(SB2343)(Hart et.al,Mol Cancer Ther.2013 Feb；12(2)：151-61.2013)、PIK-75(Zheng et.al,Mol Pharmacol.Oct；80(4)：657-64.2011)、PIK-90(Van et.al,J Cell Biol.2006 Jul 31；174(3)：437-45.2006)、A66(Jamieson et.al,Biochem J.438：53-62.2011)、CNX1351(Nacht et.al,J Med Chem,56(3)：712-721.2013)、PF- 4989216(Walls et.al,Clin Cancer Res.2014 Feb 1；20(3)：631-43.2014)、BKM120(Bendell et.al,J.Clin.Oncol.30(3)：282-90.2012)、BEZ235甲苯磺酸鹽(Maira et.al,Mol Cancer Ther 2008；7：1851-1863.2008)、LY294002(Maira et.al,Biochem.Soc.Trans.37(Pt1)：265-72.2009)、PI-103(Raynaud et.al,Molecular Cancer Therapeutics,8(7)：1725-1738.2009)、XL147(Shapiro et.al,Proc 97th Annu Meet AACR,14-18.2007)、CH5132799(Ohwada et.al,Bioorganic & medicinal chemistry letters,21(6)：1767-1772.2011)、BAY 80-6946(Copanlisib)(Patnaik et.al,J Clin Oncol,29,2011)、GDC-0032(Ndubaku et.al,J Med Chem.Jun 13；56(11)：4597-610.2013)、XL765(Laird et.al,AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics.October p.B250 2007)、針對編碼PIK3CA之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗PIK3CA抗體、PIK3CA之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之中，作為抑制SRF之活性之藥物，並不限定於此，例如，可列舉細胞透過性之苯并醯胺化合物且特異性地抑制RHO訊號路徑及SRF之活化的作為低分子化合物之CCG-1423(Evelyn et.al,Mol.Cancer Ther.6,2249.2007)、CCG-1423之類似物且特異性地抑制RHO訊號路徑及SRF之活化的作為低分子化合物之CCG-100602(Evelyn,et.al,Bioorg Med Chem Lett 20 665-72.2010)、針對編碼SRF之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、及表現該等之載體、抗SRF抗體、SRF之顯性負性變異體等。該等藥物可使用市售品，或者基於公知之技術而適當製造。
尤其是，作為若與p21等之GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質或抗細胞凋亡相關蛋白質或抑制PI3K訊號傳遞路徑相關蛋白質之產生或活性之藥物，就尤其是特異性高、或副作用之可能性低之方面而言，較佳為針對編碼該蛋白質之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等之載體。
該恆常性維持相關蛋白質之抑制與未使針對該蛋白質之抑制劑發揮作用之情形相比，可藉由在細胞中抑制該蛋白質之表現或活性而決定。該蛋白質之表現可藉由已知之任意方法，並無限定，例如可使用利用抗體之免疫沈降法、EIA、ELISA、IRA、IRMA、西方墨點法、免疫組織化學法、免疫細胞化學法、流式細胞儀法、利用編碼該蛋白質之核酸或其特有片段或該核酸之轉錄產物(例如，mRNA)或對剪切產物特異性地進行雜交之核酸的各種雜交法、北方墨點法、南方墨點法、各種PCR法等而評價。
又，例如p21之活性可使用p21之已知活性，並無限定，例如可藉由已知之任意方法、例如免疫沈降法、西方墨點法、質量分析法、下拉法、表面電漿子共振(SPR)法等對與週期蛋白-CDK2或週期蛋白-CDK1複合體之結合性等進行分析而評價。
於本說明書中使用之情形時，RNAi分子係指帶來RNA干擾之任意分子，並無限定，包含siRNA(small interfering RNA，小干擾RNA)、miRNA(micro RNA，微RNA)、shRNA(short hairpin RNA，短髮夾RNA)、ddRNA(DNA-directed RNA，DNA介導RNA)、piRNA(Piwi-interacting RNA，Piwi交互作用RNA)、rasiRNA(repeat associated siRNA，重複相關siRNA)等雙重鏈RNA及該等之改變體等。該等RNAi分子可使用市售品，或者基於公知之序列資訊、即序列編號1或30、39或108所示之鹼基序列及/或胺基酸序列而設計、製 作。
又，於本說明書中使用之情形時，反義核酸包括RNA、DNA、PNA、或該等之複合物。
於本說明書中使用之情形時，DNA/RNA嵌合聚核苷酸並無限定，例如包括日本專利特開2003-219893中所記載之包含抑制標靶基因之表現的DNA與RNA之雙鏈聚核苷酸。
所謂抑制GST-π之藥物及抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物，可包含於單一制劑中，亦可分別包含於2個以上之製劑中。於後者之情形時，各製劑可同時投予，亦可隔開時間而間隔投予。於隔開時間而間隔投予之情形時，可將包含抑制GST-π之藥物之製劑在投予包含抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物製劑之前進行投予，亦可於其後投予。
又，於本發明之細胞死亡誘導劑及細胞增殖抑制劑中，上述抑制恆常性維持相關蛋白質之藥物可為1種，亦可為2種以上。例如作為本發明之細胞死亡誘導劑及細胞增殖抑制劑中所含之抑制恆常性維持相關蛋白質的藥物，可使用2種以上之抑制細胞週期相關蛋白質之藥劑，亦可使用2種以上之抑制抗細胞凋亡相關蛋白質之藥劑，亦可使用1種以上之抑制細胞週期相關蛋白質之藥劑及1種以上抑制抗細胞凋亡相關蛋白質的藥劑。
且說，ATM、CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MCM8、CCNB3、MCMDC1、AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2、MYO18A、MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、 EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF係若與GST-π一併被抑制則對於癌細胞顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質。因此，該抑制蛋白質之藥物係增強因抑制GST-π之藥物所引起之細胞死亡誘導及/或細胞增殖抑制之劑或組合物(以下亦稱為「細胞死亡誘導增強劑」、「細胞增殖抑制增強劑」、「細胞死亡誘導增強用組合物」或「細胞增殖抑制增強用組合物」)作為有效成分。換言之，藉由投予有效量之抑制該蛋白質之藥物，可增強因投予抑制GST-π之藥物引起之細胞死亡之誘導及/或細胞增殖之抑制。
關於本發明之劑或組合物中之有效成分之調配量，於投予劑或組合物之情形時，可為誘導細胞凋亡之細胞死亡及/或抑制細胞增殖的量。又，較佳為不產生超過投予所產生之利益之不良影響之量。該量為公知，可藉由使用培養細胞等之活體外試驗或小鼠、大鼠、狗或豬等模型動物之試驗而適當決定，此種試驗法係從業者所熟知。細胞凋亡之誘導可藉由各種已知方法、例如DNA片段化、膜聯蛋白V之對細胞膜之結合、線粒體膜電位之變化、半胱天冬酶之活化等之細胞凋亡特有之現象之檢測或TUNEL染色等進行評價。又，細胞增殖之抑制可藉由各種已知方法、例如經時性之活細胞數之計數、腫瘤之尺寸、體積或重量之測定、DNA合成量之測定、WST-1法、BrdU(溴去氧尿苷)法、3H胸苷取入法等進行評價。活性成分之調配量可根據劑或組合物之投藥態樣而變化。例如，於1次投予使用複數個單位之組合物之情形，調配至組合物1單位中之有效成分之量可設為1次投予所需之有效成分之量之複數分之一。該調配量之調整可由從業者適當進行。
又，藉由調配抑制GST-π之藥物及抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物作為有效成分，可製造細胞死亡誘導劑、細胞增殖抑制劑、細胞死亡誘導組合物或細胞 增殖抑制組合物。
進而，可提供用於細胞死亡誘導或細胞增殖抑制的抑制GST-π之藥物與抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物之組合。進而，可提供包括投予有效量之抑制GST-π之藥物及抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質之藥物的細胞死亡之誘導方法或細胞增殖之抑制方法。
再者，上述細胞凋亡等細胞死亡誘導或細胞增殖抑制方法可為活體外之方法，亦可為活體內之方法。又，關於該方法中之藥物，如上所述，藥物之有效量可為於投予之細胞中誘導細胞死亡或抑制細胞增殖之量。又，較佳為不產生超過投予所產生之利益之不良影響之量。該量為公知，或可藉由使用培養細胞等之活體外試驗等而適當決定，此種試驗法係從業者所熟知。細胞死亡之誘導或細胞增殖之抑制可藉由包含上述者之各種已知方法進行評價。關於上述有效量，於將藥物投予至特定癌細胞集團之情形時，亦可並非對同一細胞集團之所有細胞均帶來細胞死亡或增殖抑制。例如，上述有效量可為該細胞集團中之細胞之1%以上、2%以上、3%以上、4%以上、5%以上、6%以上、8%以上、10%以上、12%以上、15%以上、20%以上、進而25%以上等帶來細胞凋亡或增殖抑制之量。
本發明之細胞死亡誘導劑或細胞增殖抑制劑於癌細胞中亦可有效地誘導細胞死亡，或可抑制細胞增殖，故而作為針對起因於細胞之增殖異常之疾病的醫藥組合物之成分較有效。又，藉由調配抑制GST-π之藥物及抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物作為有效成分，則可製造針對起因於細胞之增殖異常之疾病的醫藥組合物。進而，包括將所製造之醫藥組合物之有效量投予至需要其之對象，而可處置、治療起因於細胞之增殖異常之 疾病。
該醫藥組合物對處置起因於細胞之增殖異常之疾病尤其處置藉由表現變異型KRAS而對細胞死亡或細胞增殖具有異常之疾病有效。
作為起因於表現變異型KRAS之細胞之疾病，並無限定，例如包括良性或惡性腫瘤(亦稱為癌、惡性新生物)、增生症、瘢痕瘤、庫欣氏症候群、原發性醛固酮症、紅板症、真性多血症、白板症、增生瘢痕、扁平苔癬及色素小斑症等。
作為本發明中之癌，例如可列舉：癌、高度表現GST-π之癌、起因於表現變異型KRAS之細胞的癌(亦有簡稱為KRAS癌之情形)等，多數情形時KRAS癌包括在高度表現GST-π之癌中。作為該等，並無限定，例如可列舉：纖維肉瘤、惡性纖維性組織球瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤等肉瘤，腦腫瘤、頭頸部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、闌尾癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、膽嚢癌、膽管癌、肛門癌、腎癌、尿道癌、膀胱癌、攝護腺癌、陰莖癌、睾丸癌、子宮癌、卵巢癌、外陰癌、陰道癌、皮膚癌等癌瘤、進而白血病或惡性淋巴瘤等。再者，於本發明中，「癌」包括上皮性惡性腫瘤及非上皮性惡性腫瘤。本發明中之癌可存在於身體之任意部位、例如腦、頭頸部、胸部、四肢、肺、心臟、胸腺、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、大腸(結腸、盲腸、闌尾、直腸)、肝臟、胰臟、膽嚢、肛門、腎、尿道、膀胱、攝護腺、陰莖、睾丸、子宮、卵巢、外陰、陰道、皮膚、橫紋肌、平滑肌、滑膜、軟骨、骨、甲狀腺、副腎、腹膜、腸間膜、骨髓、血液、血管系統、淋巴節等淋巴系統、淋巴液等。
作為醫藥組合物，除了抑制GST-π之藥物及抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物以外，亦 可併用其他有效成分。此處，所謂併用，包含例如將其他有效成分以個別製劑之形式進行投予，及將其他有效成分以與至少1種其他藥劑之合劑之形式進行投予等。作為以個別製劑之形式進行投予之情形，可將包含其他有效成分之製劑於投予其他製劑之前、與投予其他製劑之同時，或投予其他製劑之後進行投予。
作為其他有效成分，可列舉對成為對象之疾病之處置有效者。例如於所處置之疾病為癌之情形時，可併用抗癌劑。作為抗癌劑之例，例如可列舉：異環磷醯胺、鹽酸尼莫司汀、環磷醯胺、氮烯唑胺、美法侖、雷莫司汀等烷基化劑，鹽酸吉西他濱、依諾他濱、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、阿糖胞苷製劑、喃氟啶-尿嘧啶、喃氟啶-吉莫斯特-奧替拉西鉀調配劑(例如，TS-1)、去氧氟尿苷、羥基脲、氟尿嘧啶、甲胺喋呤、巰基嘌呤等代謝拮抗劑，鹽酸艾達黴素、鹽酸表柔比星、鹽酸道諾黴素、檸檬酸道諾黴素、鹽酸多柔比星、鹽酸吡柔比星、鹽酸博萊黴素、硫酸培洛黴素、鹽酸米托蒽醌、絲裂黴素C等抗腫瘤性抗生物質，依託泊苷、鹽酸伊立替康、酒石酸長春瑞濱、歐洲紫杉醇水合物、紫杉醇、硫酸長春新鹼、硫酸長春地辛、硫酸長春花鹼等生物鹼，阿那曲唑、檸檬酸他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬、比卡魯胺、氟他胺、磷酸雌莫司汀等激素療法劑，卡鉑、順鉑(CDDP)、奈達鉑等鉑錯合物，散利醯胺、奈巴司他、貝凡單抗等血管新生抑制劑、L-天冬醯胺酶等。
於本說明書中所記載之本發明之各種劑或組合物、處置方法等之活性成分為核酸、例如RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸等之情形時，該等可以裸核酸之形式直接利用，亦可擔載於各種載體上。作為載體，可利用質體載體、噬菌體載體、噬菌體醯胺載體、黏接質體載體、病毒載體等公知之任意者。載體較佳為至少包含增強擔載之核酸之表現的啟動子，於該情形時，較佳為該核酸與 該啟動子以可作動之方式連結。所謂核酸與啟動子以可作動之方式連結，意指以藉由啟動子之作用而使編碼該核酸之蛋白質適當產生之方式配置該核酸及啟動子。載體可於宿主細胞內複製，又，基因之轉錄可於宿主細胞之核外進行，亦可於核內進行。於後者之情形時，核酸可取入至宿主細胞之基因組中。
又，有效成分亦可擔載於各種非病毒性脂質或蛋白質載體上。作為該載體，並無限定，例如可列舉：膽固醇、脂質體、抗體質子、環糊精奈米粒子、融合肽、適體、生物降解性聚乳酸共聚物、聚合物等，可提高對細胞內之取入效率(例如參照Pirollo and Chang,Cancer Res.2008；68(5)：1247-50等)。尤其是，陽離子性脂質體或聚合物(例如聚伸乙基亞胺等)較有用。作為該載體有用之聚合物之進一步之例，例如可列舉US 2008/0207553、US 2008/0312174等中所記載者等。
於本說明書中所記載之本發明之各種醫藥組合物中，只要不妨礙活性成分之效果，可將活性成分與其他任意成分組合。作為此種任意成分，例如可列舉：其他化學治療劑、藥理學上容許之載體、賦形劑、稀釋劑等。又，可根據投予路徑或藥物釋放形式等，而將上述組合物由適當之材料、例如腸溶性之包衣或時限崩解性之材料所被覆，又，亦可取入至適當之藥物釋放系統中。
本說明書中所記載之本發明之各種劑及組合物(包含各種醫藥組合物)可採用包含經口及非經口兩者在內之各種路徑，例如可無限定地適當採用經口、靜脈內、肌肉內、皮下、局部、腫瘤內、直腸、動脈內、門靜脈內、心室內、經黏膜、經皮、鼻內、腹腔內、肺內及子宮內等之路徑投予，亦可製成適於各投予路徑之劑型的製劑。該劑型及製劑方法可適當採用任意之公知者(例如參照標準藥劑學，渡邊喜照等人編纂，南江堂，2003年等)。
例如，作為適於經口投予之劑型，並無限定，可列舉：散劑、 顆粒劑、錠劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑、乳劑、凝膠劑、糖漿劑等，又，作為適於非經口投予之劑型，可列舉：溶液性注射劑、懸浮性注射劑、乳濁性注射劑、用時製備型注射劑等注射劑。非經口投予用製劑可為水性或非水性之等張性無菌溶液或懸浮液之形態。
本說明書中所記載之本發明之各種劑或組合物(包括各種醫藥組合物)可對特定之組織或細胞進行尋靶。尋靶可藉由已知之任意方法而達成。於意欲對癌之傳遞之情形時，並無限定，例如可使用藉由將製劑製成對EPR(enhanced permeability and retention)效果之表現較佳之直徑50~200μm、尤其是75~150μm等尺寸而進行之被動標靶，或者利用CD19、HER2、轉鐵蛋白受體、葉酸受體、VIP受體、EGFR(Torchilin,AAPS J.2007；9(2)：E128-47)、RAAG10(日本專利特表2005-532050)、PIPA(日本專利特表2006-506071)、KID3(日本專利特表2007-529197)等配位子或具有RGD結構或NGR結構之肽、F3、LyP-1(Ruoslahti et al.,J Cell Biol.2010；188(6)：759-68)等作為尋靶劑之主動標靶等方法。又，亦已知視黃醇類或其衍生物作為對癌細胞之尋靶劑有用(WO 2008/120815)，因此亦可利用包含視黃醇類作為尋靶劑之載體。該載體除了上述文獻外，亦記載於WO 2009/036368、WO 2010/014117、WO 2012/170952等。
本說明書中所記載之本發明之各種劑或組合物(包括各種醫藥組合物)可以任一形態供給，就保存穩定性之觀點而言，可以可用時製備之形態、例如醫療之現場或其附近，能夠由醫師及/或藥劑師、護士、或其他醫務輔助人員等進行製備之形態提供。該形態於本發明之劑或組合物包含脂質或蛋白質、核酸等難以穩定保存之成分時尤其有用。於該情形時，本發明之劑或組合物係以該等中包含所需之構成要素之至少一個的1個或2個以上之容器而提供，於使用之前例如24小時前以內、較佳為3小時前以內、並且更佳為剛使用之前進行製備。於 製備時，於製備之場所，可適當使用通常可獲取之試劑、溶劑、調劑器具等。
因此，本發明亦關於一種將本發明之各種劑或組合物可含有之活性成分以包含單獨或組合包含之1個或2個以上之容器的組合物之製備套組、以及此種套組之形態提供之各種劑或組合物之必要構成要素。本發明之套組除上述以外，亦可包含記載有本發明之各種劑或組合物之製備方法或投予方法等之指示，例如說明書或CD、DVD等電子記錄媒體等。又，本發明之套組可包含用以完成本發明之各種劑或組合物之全部構成要素，但亦可並未包含全部構成要素亦可。因此，本發明之套組可包含於醫療現場或實驗設施等處通常可獲取之試劑或溶劑、例如無菌水或生理食鹽水、葡萄糖溶液等。
本說明書中所記載之本發明之各種處置方法之有效量係例如降低疾病之症狀、或延遲或停止疾病之進行之量，較佳為抑制疾病或治癒疾病之量。又，較佳為不產生超過投予所產生之利益的不良影響之量。該量可根據使用培養細胞等之活體外試驗或小鼠、大鼠、狗或豬等之模型動物之試驗而適當決定，此種試驗法係從業者所熟知。又，本發明之處置方法使用之藥物之用量係從業者公知，或可利用上述試驗等而適當決定。
於本說明書中所記載之本發明之處置方法中，所投予之活性成分之具體用量可考慮需要處置之對象相關之各種條件、例如症狀之嚴重度、對象之一般健康狀態、年齡、體重、對象之性別、食物、投予之時期及頻度、併用之醫藥、對治療之反應性、劑型、及針對治療之依從性等而決定。
作為投予路徑，包含包括經口及非經口兩者在內之各種路徑、例如經口、靜脈內、肌肉內、皮下、局部、腫瘤內、直腸、動脈內、門靜脈內、心室內、經黏膜、經皮、鼻內、腹腔內、肺內及子宮內等 路徑。
投予頻度根據所使用之劑或組合物之性狀、或包括上述在內之對象之條件而異，例如可為1天多次(即，1天2、3、4次或5次以上)、1天1次、每數天(即，每2、3、4、5、6、7天等)、每1週、每數週(即，每2、3、4週等)。
於本說明書中使用之情形時，用語「對象」意指任意之生物個體，較佳為動物，進而較佳為哺乳動物，進而較佳為人類之個體。於本發明中，對象可為健康，亦可為罹患任何疾病者，於意欲處置特定疾病之情形時，典型而言意指罹患某種疾病，或有罹患風險之對象。
又，用語「處置」於本說明書中使用之情形時，包括以疾病之治癒、暫時緩解或預防等為目的之醫學上容許之全部種類之預防及/或治療性之介入。例如，「處置」之用語包括包含疾病進行之延遲或停止、病變之退縮或消失、發病之預防或復發之防止等各種目的之醫學上容許之介入。
且說，如上所述，ATM、CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MCM8、CCNB3、MCMDC1、AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2、MYO18A、MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF係若與GST-π一併被抑制則對於癌細胞顯示出合成致死性之蛋白質。因此，可對以針對該等恆常性維持相關蛋白質之抑制作為指標，與抑制GST-π之藥物一併使用的癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑進行篩選。即，該等可抑制恆常性維持相關蛋白質之物質係與抑制GST-π之藥物一併使用之癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之候 補物質。
例如作為癌細胞之一例，使受檢物質接觸表現變異型KRAS之細胞，並測定該細胞中之若與GST-π一併被抑制則對於表現變異型KRAS之細胞顯示出合成致死性之上述恆常性維持相關蛋白質之表現量。於與在受檢物質之非存在下所測得之表現量相比，接觸受檢物質時之表現量降低之情形時，可選擇該受檢物質作為上述抑制恆常性維持相關蛋白質之藥物之候補物質。
另一方面，抑制GST-π之藥物係若與抑制若與GST-π一併被抑制則對癌細胞顯示出合成致死性之上述恆常性維持相關蛋白質的藥劑一併進行抑制，則對癌細胞顯示出合成致死性之蛋白質。因此，可對以針對GST-π之抑制作為指標，與上述抑制恆常性維持相關蛋白質之藥劑一併使用的癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑進行篩選。即，可抑制GST-π之物質成為與上述抑制恆常性維持相關蛋白質之藥物一併使用的癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之候補物質。
例如，作為癌細胞之一例，使受檢物質接觸表現變異型KRAS之細胞，並測定該細胞中之GST-π之表現量。於與在受檢物質之非存在下所測得之表現量相比，接觸受檢物質時之表現量降低之情形時，可選擇該受檢物質作為抑制GST-π之藥物之候補物質。
同樣地，可將對GST-π之抑制及對若與GST-π一併被抑制則對癌細胞顯示出合成致死性的恆常性維持相關蛋白質之抑制均作為指標，而篩選癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑。即，可抑制GST-π且上述可抑制恆常性維持相關蛋白質之物質係癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之候補物質。
例如，作為癌細胞之一例，使受檢物質接觸表現變異型KRAS之細胞，並測定該細胞中之GST-π之表現量及上述恆常性維持相關蛋白 質之表現量。於與在受檢物質之非存在下所測得之各表現量相比，接觸受檢物質時之各表現量均降低之情形時，可選擇該受檢物質作為抑制GST-π且抑制若與GST-π一併被抑制則對癌細胞顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物之候補物質。
此處，作為受檢物質，並無任何限定，可為任何物質。作為受檢物質，可為單獨之物質，亦可為包含複數種構成成分之混合物。作為受檢物質，可為例如微生物或來自培養液之萃取物般包含未鑑定之物質之構成，亦可為以特定組成比包含已知組合物之構成。又，作為受檢物質，可為蛋白質、核酸、脂質、多糖類、有機化合物及無機化合物之任一者。
[實施例]
以下，藉由實施例更詳細地說明本發明，本發明之技術範圍不受以下實施例所限定。
[實驗1]因siRNA引起之GST-π及P21之敲減
作為癌細胞之例，將1×105個M7609細胞(KRAS變異人類大腸癌細胞)及PANC-1細胞(KRAS變異人類胰腺癌細胞)接種至6cm培養皿中，於添加有10%胎牛血清(Fetal bovine serum、FBS)及0.5%L-麩胺酸之洛斯維帕克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute 1640、RPMI 1640、Sigma公司)中培養18小時。培養條件只要無特別說明，則於37℃、5%CO2下進行。又，作為癌細胞之例，將0.5×105個A549細胞(KRAS變異人類肺癌細胞)接種至6cm培養皿中，於添加有10%FBS及1%L-麩胺酸之杜貝可改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium、DMEM、Sigma公司)中培養18小時。進而，作為癌細胞之例，將1×105個MIA PaCa-2細胞(KRAS變異人類胰腺癌細胞)接種至6cm培養皿中，於添加有10%FBS及1%L-麩胺酸之DMEM中培養18小時。進而，作為癌細胞之例，將0.5×105個HCT116 細胞(KRAS變異人類大腸癌細胞)接種至6cm培養皿中，於添加有10%FBS及0.5%L-麩胺酸之McCoy's 5A培養基(McCoy、Sigma公司)中培養18小時。
於本實驗中，首先對已達到20~30%融合之PANC-1、A549或MIA PaCa-2細胞使用脂質體RNAiMAX(Life Technologies公司)，藉由以下方式對GST-π siRNA及/或P21 siRNA進行轉染。
轉染用之脂質體/siRNA混合溶液係藉由以下方式製作。首先，製備將15μL之脂質體RNAiMAX與485μL之OPTI-MEM(Sigma公司)混合而成之脂質體溶液。其次，製備將特定量之50μM siRNA以OPTI-MEM定容為500μL之siRNA溶液(例如於製作使用最終濃度50nM之siRNA溶液之情形時，將6μL之50μM siRNA及494μL之OPTI-MEM混合)，將其與上述脂質體溶液混合，於室溫下靜置15分鐘。再者，siRNA係使用以下者。再者，於下述記載中，大寫字母意指RNA、小寫字母意指DNA。
GST-π siRNA：
正義鏈：GGGAGGCAAGACCUUCAUUtt(序列編號31)
反義鏈：AAUGAAGGUCUUGCCUCCCtg(序列編號32)
P21 siRNA：
正義鏈：UCCUAAGAGUGCUGGGCAUtt(序列編號33)
反義鏈：AUGCCCAGCACUCUUAGGAtt(序列編號34)
對照siRNA：
正義鏈：ACGUGACACGUUCGGAGAAtt(序列編號35)
反義鏈：UUCUCCGAACGUGUCACGUtt(序列編號36)
GST-π siRNA-2：
正義鏈：UCUCCCUCAUCUACACCAAtt(序列編號37)
反義鏈：UUGGUGUAGAUGAGGGAGAtg(序列編號38)
將GST-π siRNA及P21 siRNA以各自50nM之最終濃度，將GST-π siRNA或P21 siRNA以50nM之最終濃度(均以最終濃度50nM添加對照siRNA)，以及將GST-π siRNA以100nM之最終濃度(未添加對照siRNA)，分別添加至包含PANC-1、MIA PaCa-2細胞或A549細胞之培養皿中。作為對照，使用以100nM之最終濃度添加對照siRNA者。於不更換培養基而培養1天時間後，使用7300實時PCR系統(Applied Bio Systems公司)，藉由定量PCR法而定量GST-π mRNA量及P21 mRNA量。將結果示於圖1。如圖1所示，明確藉由siRNA而敲減GST-π，增加P21 mRNA量。
又，關於在包含A549細胞或MIA PaCa-2細胞之培養皿中以50nM之最終濃度分別添加有GST-π siRNA或對照siRNA的實例，自添加GST-π siRNA或對照siRNA之日起至第4天為止，每天同樣地定量P21 mRNA量。將結果示於圖2。如圖2所示，明確若藉由siRNA敲減GST-π，則P21 mRNA之表現量經時性地增加。
另一方面，驗證因GST-π siRNA及/或P21 siRNA所產生之對細胞數之影響。首先，將GST-π siRNA及P21 siRNA以各自50nM之最終濃度，將GST-π siRNA或P21 siRNA以50nM之最終濃度(均以最終濃度50nM添加對照siRNA)，添加至包含PANC-1、MIA PaCa-2細胞或A549細胞之培養皿中。作為對照，使用以100nM之最終濃度添加對照siRNA者。不更換培養基而培養5天時間後，以胰蛋白酶處理將細胞自培養皿剝離並採取，計數細胞數。將結果示於圖3。如圖3所示可知，於使用GST-π siRNA或P21 siRNA將各個GST-π及P21單獨敲減之情形時，雖然抑制細胞之增殖，但無法自接種細胞數減少細胞數。但是，可知若使用GST-π siRNA及P21 siRNA將GST-π及P21一併敲減，則於表現變異KRAS之PANC-1細胞及MIA PaCa-2細胞中不僅可抑制增殖，亦可誘導細胞死亡。
再者，由圖3認為，表現變異KRAS之A549細胞不會藉由上述處理而誘導細胞死亡。因此，對於增加GST-π siRNA及P21 siRNA之轉染之次數而表現變異KRAS之A549細胞及HCT116細胞，驗證因GST-π siRNA及/或P21 siRNA所產生之對細胞數之影響。
首先，對於PANC-1細胞、MIA PaCa-2細胞、HCT116細胞，GST-π siRNA及P21 siRNA以各自25nM之最終濃度，將GST-π siRNA或P21 siRNA以25nM之最終濃度(以25nM之最終濃度添加任一對照siRNA)，對於A549細胞，將GST-π siRNA及P21 siRNA以各自50nM之最終濃度，將GST-π siRNA或P21 siRNA以50nM之最終濃度(以50nM之最終濃度添加對照siRNA)，分別添加至培養皿中。作為對照，對於PANC-1細胞、MIA PaCa-2細胞、HCT116細胞，將對照siRNA以50nM之最終濃度進行添加，對於A549細胞，以100nM之最終濃度添加。於2天後及4天後，更換培養基(PANC-1細胞係採用添加有10%FBS之RPMI 1640，A549細胞及MIA PaCa-2細胞係採用添加有10%FBS之DMEM，HCT116細胞係採用添加有10%FBS之McCoy)，再次將GST-π siRNA或P21 siRNA分別添加至培養皿中，對於PANC-1細胞、MIA PaCa-2細胞、HCT116細胞，以25nM之最終濃度(以25nM之最終濃度添加任一對照siRNA)，對於A549細胞，以50nM之最終濃度(以50nM之最終濃度添加對照siRNA)分別添加至培養皿中。此時，作為對照，對於PANC-1、MIA PaCa-2細胞以50nM添加對照siRNA，對於A549細胞以100nM之最終濃度添加對照siRNA。其後，不更換培養基而進行培養，自細胞接種7天後，將細胞以胰蛋白酶處理自培養皿剝離採取，計數細胞數。又，於本例中，拍攝細胞之相位差圖像。
對A549細胞、PANC-1細胞及MIA PaCa-2細胞測定細胞數，將結果示於圖4，對HCT116細胞測定細胞數，將結果示於圖5。又，將對A549細胞所拍攝之相位差圖像示於圖6，將對MIA PaCa-2細胞所拍攝 之相位差圖像示於圖7，將對PANC-1細胞所拍攝之相位差圖像示於圖8，將對HCT116細胞所拍攝之相位差圖像示於圖9。
如圖4及5所示而明確，若使用GST-π siRNA及P21 siRNA將GST-π及P21一併敲減3次，則於表現變異型KRAS之癌細胞(A549細胞、MIA PaCa-2細胞、PANC-1細胞、HCT116細胞)中，自細胞接種7天後，較最初接種之細胞數減少，而可誘導細胞死亡。
又，如圖6~9所示，關於利用GST-π siRNA敲減了GST-π之表現變異型KRAS的細胞(A549細胞、MIA PaCa-2細胞、PANC-1細胞、HCT116細胞)，任一細胞種類均成為扁平且較大之細胞，因此可推測誘發了細胞老化。進而明確，於使用GST-π siRNA及P21 siRNA將GST-π及P21一併敲減之情形時，於GST-π敲減時可見之細胞老化狀之表現型消失。根據該結果認為，於使用GST-π siRNA及P21 siRNA將GST-π及P21一併敲減之情形時，利用P21敲減而抑制了因GST-π敲減所誘發之細胞老化。
再者，驗證了藉由使用M7609細胞敲減GST-π，是否可誘導如圖6~9所示之細胞老化。首先，將GST-π siRNA以30nM之最終濃度添加至包含M7609細胞之培養皿中。於1天後及2天後，更換培養基(添加有10%FBS之RPMI 1640)，再次將GST-π siRNA以30nM之最終濃度添加至包含M7609細胞之培養皿中。其後，每隔1天更換培養基並進行培養，自細胞接種13天後，使用細胞老化β-半乳糖苷酶染色套組(Cell Signaling公司)，依據推薦操作流程對細胞進行染色，並拍攝相位差圖像。將結果示於圖10。如圖10所示，可知敲減GST-π之M7609細胞成為扁平且較大之細胞，此種表現型之細胞觀察到因β-半乳糖苷酶引起之藍色顯色，因此引起了細胞老化。
又，藉由測定作為細胞凋亡誘導因子之PUMA基因之表現量，而驗證於表現變異型KRAS之癌細胞中藉由將GST-π及P21一併敲減而誘 導之細胞死亡是否細胞凋亡。
首先，將GST-π siRNA及P21 siRNA分別以50nM之最終濃度，將GST-π siRNA或p21 siRNA以50nM之最終濃度(均以最終濃度50nM添加對照siRNA)，分別添加至包含A549細胞、MIA PaCa-2細胞之培養皿中。作為對照，將對照siRNA以100nM之最終濃度進行添加。不更換培養基而培養1天時間後，使用7300實時PCR系統(Applied Bio Systems公司)，藉由定量PCR法而定量PUMA mRNA量。
將結果示於圖11。如圖11所示可知，藉由使用GST-π siRNA及P21 siRNA將GST-π及p21一併敲減，作為細胞凋亡促進因子之PUMA之mRNA量大幅度增加。由該結果可知，藉由將GST-π及P21一併敲減而誘導之細胞死亡為細胞凋亡。
再者，細胞內存在細胞凋亡相關蛋白質群。細胞凋亡相關蛋白質大致分成細胞凋亡抑制蛋白質群及細胞凋亡誘導蛋白質群之2種。細胞凋亡抑制蛋白質群包括Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、MCL-1及Bcl-B等。又，細胞凋亡誘導蛋白質群包括Bax、Bak、BOK、BIM、BID、BAD、NOXA及PUMA等。一般而言，Bcl-2、Bcl-XL、MCL-1等細胞凋亡抑制蛋白質存在於線粒體外壁，抑制細胞色素C之釋放，而抑制細胞凋亡。另一方面，Bax、BIM、BID及BAD等細胞凋亡誘導蛋白質群存在於細胞質，根據死亡訊號向線粒體外壁移行，促進細胞色素C之釋放，而誘導細胞凋亡。
又，p53若因DNA損傷等而活化，則促進Bax、NOXA、PUMA之轉錄，而誘導細胞凋亡。尤其是PUMA係作為以p53活化之細胞凋亡誘導蛋白質而單離之蛋白質，PUMA與Bcl-2直接結合，藉此抑制Bcl-2之細胞凋亡抑制作用，而誘導細胞向細胞凋亡。
以上，根據實驗1之結果顯示，若使抑制GST-π之藥劑及抑制P21之藥劑作用於癌細胞，則可大幅度抑制細胞增殖，進而強力誘導細胞 死亡。再者，即便使抑制GST-π之藥劑單獨作用於癌細胞，亦可抑制細胞增殖，但無法誘導細胞死亡，即便使抑制P21之藥劑單獨作用於該細胞，亦為可略微抑制細胞增殖之程度。因此，藉由使該等藥劑一併作用於癌細胞可誘導細胞死亡之情況可謂預想不到之效果。
[實驗2]
於實驗1中，使用GST-π siRNA及P21 siRNA對針對癌細胞之合成致死性進行了實證。於本實驗2中，對藉由與GST-π一併抑制而顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質進行了篩選。
首先，利用添加有10%FBS及1%L-麩胺酸之DMEM而製備1×104個/mL之MIA PaCa-2細胞懸浮液，將其於96孔培養盤之各孔中各接種100μL後，於添加有10%FBS及1%L-麩胺酸之DMEM中培養18小時。對已達到20~30%融合之MIA PaCa-2細胞使用脂質體RNAiMAX，藉由以下方式對GST-π siRNA-2及/或針對標靶基因之siRNA進行轉染。
轉染用之脂質體/siRNA混合溶液係藉由以下方式製作。首先，於人類siGENOME siRNA庫-細胞週期控制-SMARTpool(Dharmacon公司)所含之各siRNA0.1nmol中添加51μL之無DNase水(Ambion公司)，於室溫下靜置90分鐘。製備於該siRNA水溶液中添加有19.9μL之OPTI-MEM的siRNA溶液(溶液A)。其次，將50μM GST-π siRNA-2水溶液及50μM對照siRNA水溶液分別以OPTI-MEM稀釋至10倍，製成GST-π siRNA-2之5μM及對照siRNA之5μM之稀釋溶液(溶液B)，將溶液A 31.2μL與溶液B 8.8μL(溶液C)混合。其次，製備將150μL之脂質體RNAiMAX與2.35mL之OPTI-MEM混合而成之脂質體溶液(溶液D)。其次，將溶液C 37.5μL與溶液D 37.5μL混合，於室溫下靜置15分鐘(溶液E)。將溶液E各添加10μL，添加至培養MIA-PaCa-2細胞之96孔板之各孔中。
另外製備於50μM對照siRNA水溶液(5.5μL)中混合有OPTI- MEM(189.5μL)之溶液(溶液F)。其次，將50μM對照siRNA水溶液以OPTI-MEM稀釋至10倍，而製成對照siRNA之5μM之稀釋溶液(溶液G)，將溶液F 31.2μL與溶液G 8.8μL(溶液H)混合。其次，製備將150μL之脂質體RNAiMAX與2.35mL之OPTI-MEM混合而成之脂質體溶液(溶液I)。其次，將溶液H 37.5μL與溶液I 37.5μL混合，於室溫下靜置15分鐘(溶液J)。將溶液J各10μL添加至培養MIA-PaCa-2細胞之96孔板之各孔中，設為對照。其後，於添加有10%FBS及1%L-麩胺酸之DMEM中進行培養。5天後，使用CyQUANT NF細胞增殖分析套組(Invitrogen公司)進行增殖評價試驗。
首先，於22μL之CyQUANT NF染色試劑中添加1×HBSS緩衝液，而製備CyQUANT NF細胞增殖分析之染色反應液。吸去上述經轉染之細胞之培養基，添加50μL之染色反應液。於37℃下靜置30分鐘後，觀察於激發波長480nm下進行激發時之螢光波長520nm。
將結果示於圖12。如圖12所示，對編碼細胞週期調節蛋白質之170種基因篩選與GST-π之合成致死性，結果除了實驗1中所實證之P21以外，篩選出ATM、CDC25A、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MCM8、CCNB3及MCMDC1作為藉由與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質。其中，關於P21、RNPC1、CCNL1、MCM8、CCNB3及MCMDC1，於單獨進行抑制之情形時，為可略微抑制細胞增殖之程度(增殖抑制率未達20%)，而選作若與GST-π一併被抑制則首次顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質。因此，認為選自該等P21、RNPC1、CCNL1、MCM8、CCNB3及MCMDC1中之抑制細胞週期調節蛋白質的藥劑於單獨使用時毒性非常低而安全性優異。
[實驗3]
於實驗2中，篩選藉由與GST-π一併抑制而顯示出合成致死性之 細胞週期調節蛋白質。於本實驗3中，製成具有篩選藉由與GST-π一併抑制而顯示出合成致死性之抗細胞凋亡功能之蛋白質。
首先，利用添加有10%FBS及1%L-麩胺酸之DMEM而製備1×104個/mL之MIA PaCa-2細胞懸浮液，將其於96孔培養盤之各孔中各接種100μL後，於添加有10%FBS及1%L-麩胺酸之DMEM中培養18小時。對已達到20~30%融合之MIA PaCa-2細胞使用脂質體RNAiMAX，藉由以下方式對GST-π siRNA-2及/或針對標靶基因之siRNA進行轉染。
轉染用之脂質體/siRNA混合溶液係藉由以下方式製作。首先，於獨自選拔認為具有抗細胞凋亡功能之140種基因的定製siRNA庫(siGENOME SMARTpool Cherry-pick Library、Dharmacon公司)所含之各siRNA 0.1nmol中添加51μL之無DNase水(Ambion公司)，於室溫下靜置90分鐘。製備於該siRNA水溶液中添加有19.9μL之OPTI-MEM之siRNA溶液(溶液A)。其次，將50μM GST-π siRNA-2水溶液及50μM對照siRNA水溶液分別利用OPTI-MEM稀釋至10倍，而製成GST-π siRNA-2之5μM及對照siRNA之5μM溶液(溶液B)，將溶液A 31.2μL與溶液B 8.8μL(溶液C)混合。其次，製備將150μL之脂質體RNAiMAX與2.35mL之OPTI-MEM混合而成之脂質體溶液(溶液D)。其次，將溶液C 37.5μL與溶液D 37.5μL混合，於室溫下靜置15分鐘(溶液E)。將溶液E以每次10μL添加至培養MIA-PaCa-2細胞之96孔板之各孔中。
另外製備在50μM之對照siRNA水溶液(5.5μL)中混合有OPTI-MEM(189.5μL)之溶液(溶液F)。其次，將50μM之對照siRNA水溶液以OPTI-MEM稀釋至10倍，而製成對照siRNA之5μM之稀釋溶液(溶液G)，將溶液F 31.2μL與溶液G 8.8μL(溶液H)混合。其次，製備將150μL之脂質體RNAiMAX與2.35mL之OPTI-MEM混合而成之脂質體溶液(溶液I)。其次，將溶液H 37.5μL與溶液I 37.5μL混合，於室溫下靜置 15分鐘(溶液J)。將溶液J以每次10μL添加至培養MIA-PaCa-2細胞之96孔板之各孔中，作為對照。其後，於添加有10%FBS及1%L-麩胺酸之DMEM中進行培養。5天後，使用CyQUANT NF細胞增殖分析套組(Invitrogen公司)進行增殖評價試驗。
首先，製備在22μL之CyQUANT NF染色試劑中添加有11mL之1×HBSS緩衝液的CyQUANT NF細胞增殖分析之染色反應液。吸去上述經轉染之細胞之培養基，並添加50μL之染色反應液。於37℃下靜置30分鐘後，觀察於激發波長480nm下進行激發時之螢光波長520nm。
將結果示於圖13。如圖13所示，針對編碼與抗細胞凋亡相關之蛋白質之140種基因，篩選與GST-π之合成致死性，結果篩選出AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2及MYO18A作為與藉由與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之抗細胞凋亡相關之蛋白質。
[實驗4]
於實驗2中，篩選藉由與GST-π一併抑制而顯示出合成致死性之細胞週期調節蛋白質，於實驗3中，篩選藉由與GST-π一併抑制而顯示出合成致死性之具有抗細胞凋亡功能的蛋白質。於本實驗4中，篩選與藉由與GST-π一併抑制而顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關之蛋白質。
首先，利用添加有10%FBS及1%L-麩胺酸之DMEM而製備1×104個/mL之MIA PaCa-2細胞懸浮液，將其於96孔培養盤之各孔中各接種100μL後，於添加有10%FBS及1%L-麩胺酸之DMEM中培養18小時。對已達到20~30%融合之MIA PaCa-2細胞使用脂質體RNAiMAX，藉由以下方式對GST-π siRNA-2及/或針對標靶基因之siRNA進行轉染。
藉由以下方式製作轉染用之脂質體/siRNA混合溶液。首先，於獨自選拔認為與PI3K訊號傳遞路徑相關之80種基因的定製siRNA庫(siGENOME SMARTpool Cherry-pick Library、Dharmacon公司)所含之各siRNA 0.1nmol中添加51μL之無DNase水(Ambion公司)，於室溫下靜置90分鐘。製備在該siRNA水溶液中添加有19.9μL之OPTI-MEM之siRNA溶液(溶液A)。其次，將50μM GST-π siRNA-2水溶液或50μM對照siRNA水溶液分別利用OPTI-MEM稀釋至10倍，而製成GST-π siRNA-2之5μM或對照siRNA之5μM溶液(溶液B)，將溶液A 31.2μL與溶液B 8.8μL(溶液C)混合。其次，製備將150μL之脂質體RNAiMAX與2.35mL之OPTI-MEM混合而成之脂質體溶液(溶液D)。其次，將溶液C 37.5μL與溶液D 37.5μL混合，於室溫下靜置15分鐘(溶液E)。將溶液E以每次10μL添加至培養MIA-PaCa-2細胞之96孔板之各孔中。
另外製備在50μM之對照siRNA水溶液(5.5μL)中混合有OPTI-MEM(189.5μL)之溶液(溶液F)。其次，將50μM對照siRNA水溶液以OPTI-MEM稀釋至10倍，而製成對照siRNA之5μM之稀釋溶液(溶液G)，將溶液F 31.2μL與溶液G 8.8μL(溶液H)混合。其次，製備將150μL之脂質體RNAiMAX與2.35mL之OPTI-MEM混合而成之脂質體溶液(溶液I)。其次，將溶液H 37.5μL與溶液I 37.5μL混合，於室溫下靜置15分鐘(溶液J)。將溶液J以每次10μL添加至培養MIA-PaCa-2細胞之96孔板之各孔中，作為對照。其後，於添加有10%FBS及1%L-麩胺酸之DMEM中進行培養。5天後，使用CyQUANT NF細胞增殖分析套組(Invitrogen公司)進行增殖評價試驗。
首先，向22μL之CyQUANT NF染色試劑中添加11mL之1×HBSS緩衝液而製備CyQUANT NF細胞增殖分析之染色反應液。吸去上述經轉染之細胞之培養基，並添加50μL之染色反應液。於37℃下靜置30 分鐘後，觀察於激發波長480nm下進行激發時之螢光波長520nm。
將結果示於圖14。如圖14所示，針對編碼與PI3K訊號傳遞路徑相關之蛋白質之80種基因，篩選與GST-π之合成致死性，結果篩選出MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF作為與藉由與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之PI3K訊號傳遞路徑相關之蛋白質。其中，關於MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG及RAC1，明確藉由與GST-π一併加以抑制，細胞增殖抑制效果顯著較高。
[實驗5]
於本實驗5中，針對作為細胞週期調節蛋白質之MYLK(HEPATOLOGY,Vol.44,No.1,2006,152-163)，研究針對與GST-π一併抑制時之A549細胞(KRAS變異人類肺癌細胞)之合成致死性。
首先，於轉染siRNA 1日之前，以成為0.25×105個/孔之方式將A549細胞與添加有10%FBS之DMEM(不含有抗生物質)2.25mL一併接種至各孔中。再者，於本實驗中，使用6孔之培養盤，對各樣品以三連進行。對所培養之A549細胞使用脂質體RNAiMAX，藉由以下方式對GST-π siRNA-3及/或針對MYLK之siRNA進行轉染(使用MYLKa及MYLKb之2種)。
轉染用之脂質體/siRNA混合溶液係藉由以下方式製作。首先，將50nM之GST-π siRNA-3溶液與針對MYLK之siRNA溶液各0.5μL混合，準備添加有124μL之OPTI-MEM的siRNA溶液。再者，對於僅對照siRNA溶液、對照siRNA溶液與GST-π siRNA-3溶液之組合、對照siRNA溶液與針對MYLK之siRNA溶液之組合，以與siRNA相同濃度之方式準備siRNA溶液。又，準備將7.5μL之脂質體RNAiMAX與117.5 μL之OPTI-MEM混合而成之脂質體溶液。然後，將所準備之siRNA溶液與脂質體溶液加以混合，於室溫下靜置5分鐘。
將所獲得之混合溶液逐滴滴加至孔中，最終將各孔設為2.5mL(siRNA之最終濃度為20nM)。其後，一面溫和地振盪一面於37℃、5%CO2之條件下培養75小時。培養結束後，以與實驗1~4相同之方式進行增殖評價試驗。將其結果示於圖15。如圖15所示而明確，藉由將作為細胞週期調節蛋白質之一的MYLK與GST-π一併加以抑制，顯示出針對癌細胞之合成致死性。即，根據圖15所示之結果明確，使抑制GST-π之藥劑及抑制MYLK之藥劑分別單獨作用於癌細胞時，細胞增殖抑制效果有限，但將抑制GST-π之藥劑及抑制MYLK之藥劑一併作用於癌細胞時，可非常強力地抑制細胞增殖。
再者，siRNA係使用以下者。再者，於下述記載中，大寫字母意指RNA，小寫字母意指DNA。
GST-π siRNA-3：
正義鏈：CCUUUUGAGACCCUGCUGUtt(序列編號109)
反義鏈：ACAGCAGGGUCUCAAAAGGtt(序列編號110)
MYLKa：
正義鏈：CUGGGGAAGAAGGUGAGUAtt(序列編號111)
反義鏈：UACUCACCUUCUUCCCCAGtt(序列編號112)
MYLKb：
正義鏈：CAAGAUAGCCAGAGUUUAAtt(序列編號113)
反義鏈：UUAAACUCUGGCUAUCUUGtt(序列編號114)
本說明書中所引用之全部刊行物、專利及專利申請係直接藉由引用而併入本說明書中。
<110> 日商日東電工股份有限公司
<120> 細胞死亡誘導劑、細胞增殖抑制劑及起因於細胞增殖異常之疾病治療用醫藥組合物
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<170> PatentIn第3.5版
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<212> DNA
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<213> 智人
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Figure 104143910-A0305-02-0102-13
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Figure 104143910-A0305-02-0116-31
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<213> 智人
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<221> CDS
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Figure 104143910-A0305-02-0166-82
Figure 104143910-A0305-02-0167-83
Figure 104143910-A0305-02-0168-352
Figure 104143910-A0305-02-0169-85
Figure 104143910-A0305-02-0170-86
Figure 104143910-A0305-02-0171-87
Figure 104143910-A0305-02-0172-88
Figure 104143910-A0305-02-0173-89
Figure 104143910-A0305-02-0174-90
Figure 104143910-A0305-02-0175-91
Figure 104143910-A0305-02-0176-92
Figure 104143910-A0305-02-0177-93
Figure 104143910-A0305-02-0178-94
Figure 104143910-A0305-02-0179-95
Figure 104143910-A0305-02-0180-96
<210> 17
<211> 3717
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (365)..(1939)
<400> 17
Figure 104143910-A0305-02-0181-353
Figure 104143910-A0305-02-0182-101
Figure 104143910-A0305-02-0183-102
Figure 104143910-A0305-02-0184-103
Figure 104143910-A0305-02-0185-104
<210> 18
<211> 524
<212> PRT
<213> 智人
<400> 18
Figure 104143910-A0305-02-0185-105
Figure 104143910-A0305-02-0186-106
Figure 104143910-A0305-02-0187-107
Figure 104143910-A0305-02-0188-108
<210> 19
<211> 13509
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (58)..(12444)
<400> 19
Figure 104143910-A0305-02-0189-109
Figure 104143910-A0305-02-0190-110
Figure 104143910-A0305-02-0191-111
Figure 104143910-A0305-02-0192-112
Figure 104143910-A0305-02-0193-113
Figure 104143910-A0305-02-0194-354
Figure 104143910-A0305-02-0195-115
Figure 104143910-A0305-02-0196-116
Figure 104143910-A0305-02-0197-117
Figure 104143910-A0305-02-0198-118
Figure 104143910-A0305-02-0199-119
Figure 104143910-A0305-02-0200-120
Figure 104143910-A0305-02-0201-121
Figure 104143910-A0305-02-0202-122
Figure 104143910-A0305-02-0203-123
Figure 104143910-A0305-02-0204-124
Figure 104143910-A0305-02-0205-125
Figure 104143910-A0305-02-0206-126
Figure 104143910-A0305-02-0207-128
Figure 104143910-A0305-02-0208-129
Figure 104143910-A0305-02-0209-130
Figure 104143910-A0305-02-0210-131
Figure 104143910-A0305-02-0211-132
Figure 104143910-A0305-02-0212-133
Figure 104143910-A0305-02-0213-134
<210> 20
<211> 4128
<212> PRT
<213> 智人
<400> 20
Figure 104143910-A0305-02-0214-135
Figure 104143910-A0305-02-0215-136
Figure 104143910-A0305-02-0216-137
Figure 104143910-A0305-02-0217-138
Figure 104143910-A0305-02-0218-139
Figure 104143910-A0305-02-0219-140
Figure 104143910-A0305-02-0220-141
Figure 104143910-A0305-02-0221-142
Figure 104143910-A0305-02-0222-143
Figure 104143910-A0305-02-0223-144
Figure 104143910-A0305-02-0224-145
Figure 104143910-A0305-02-0225-146
Figure 104143910-A0305-02-0226-147
Figure 104143910-A0305-02-0227-148
Figure 104143910-A0305-02-0228-149
Figure 104143910-A0305-02-0229-150
Figure 104143910-A0305-02-0230-152
Figure 104143910-A0305-02-0231-153
Figure 104143910-A0305-02-0232-154
Figure 104143910-A0305-02-0233-155
Figure 104143910-A0305-02-0234-156
Figure 104143910-A0305-02-0235-157
Figure 104143910-A0305-02-0236-158
Figure 104143910-A0305-02-0237-159
Figure 104143910-A0305-02-0238-160
<210> 21
<211> 3279
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (332)..(3025)
<400> 21
Figure 104143910-A0305-02-0238-161
Figure 104143910-A0305-02-0239-162
Figure 104143910-A0305-02-0240-163
Figure 104143910-A0305-02-0241-165
Figure 104143910-A0305-02-0242-166
Figure 104143910-A0305-02-0243-167
<210> 22
<211> 897
<212> PRT
<213> 智人
<400> 22
Figure 104143910-A0305-02-0244-168
Figure 104143910-A0305-02-0245-169
Figure 104143910-A0305-02-0246-170
Figure 104143910-A0305-02-0247-171
Figure 104143910-A0305-02-0248-172
Figure 104143910-A0305-02-0249-355
<210> 23
<211> 3520
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (221)..(1495)
<400> 23
Figure 104143910-A0305-02-0249-356
Figure 104143910-A0305-02-0250-175
Figure 104143910-A0305-02-0251-176
Figure 104143910-A0305-02-0252-177
Figure 104143910-A0305-02-0253-178
<210> 24
<211> 424
<212> PRT
<213> 智人
<400> 24
Figure 104143910-A0305-02-0253-179
Figure 104143910-A0305-02-0254-180
Figure 104143910-A0305-02-0255-181
Figure 104143910-A0305-02-0256-182
<210> 25
<211> 4562
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (129)..(2756)
<400> 25
Figure 104143910-A0305-02-0256-183
Figure 104143910-A0305-02-0257-184
Figure 104143910-A0305-02-0258-185
Figure 104143910-A0305-02-0259-186
Figure 104143910-A0305-02-0260-187
Figure 104143910-A0305-02-0261-188
Figure 104143910-A0305-02-0262-189
<210> 26
<211> 875
<212> PRT
<213> 智人
<400> 26
Figure 104143910-A0305-02-0262-190
Figure 104143910-A0305-02-0263-191
Figure 104143910-A0305-02-0264-192
Figure 104143910-A0305-02-0265-193
Figure 104143910-A0305-02-0266-194
Figure 104143910-A0305-02-0267-195
<210> 27
<211> 1405
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (88)..(831)
<400> 27
Figure 104143910-A0305-02-0268-196
Figure 104143910-A0305-02-0269-197
<210> 28
<211> 247
<212> PRT
<213> 智人
<400> 28
Figure 104143910-A0305-02-0270-198
Figure 104143910-A0305-02-0271-199
<210> 29
<211> 3109
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (278)..(2614)
<400> 29
Figure 104143910-A0305-02-0271-200
Figure 104143910-A0305-02-0272-201
Figure 104143910-A0305-02-0273-202
Figure 104143910-A0305-02-0274-203
Figure 104143910-A0305-02-0275-205
Figure 104143910-A0305-02-0276-206
<210> 30
<211> 778
<212> PRT
<213> 智人
<400> 30
Figure 104143910-A0305-02-0276-207
Figure 104143910-A0305-02-0277-208
Figure 104143910-A0305-02-0278-209
Figure 104143910-A0305-02-0279-210
Figure 104143910-A0305-02-0280-211
Figure 104143910-A0305-02-0281-212
<210> 31
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 結合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_RNA
<222> (1)..(19)
<223> RNA
<400> 31
Figure 104143910-A0305-02-0281-213
<210> 32
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 結合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_RNA
<222> (1)..(19)
<223> RNA
<400> 32
Figure 104143910-A0305-02-0282-214
<210> 33
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 結合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_RNA
<222> (1)..(19)
<223> RNA
<400> 33
Figure 104143910-A0305-02-0282-215
<210> 34
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 結合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_RNA
<222> (1)..(19)
<223> RNA
<400> 34
Figure 104143910-A0305-02-0282-216
<210> 35
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 結合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_RNA
<222> (1)..(19)
<223> RNA
<400> 35
Figure 104143910-A0305-02-0283-217
<210> 36
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 結合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_RNA
<222> (1)..(19)
<223> RNA
<400> 36
Figure 104143910-A0305-02-0283-218
<210> 37
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 結合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_RNA
<222> (1)..(19)
<223> RNA
<400> 37
Figure 104143910-A0305-02-0284-219
<210> 38
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 結合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_RNA
<222> (1)..(19)
<223> RNA
<400> 38
Figure 104143910-A0305-02-0284-220
<210> 39
<211> 2172
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (252)..(1934)
<400> 39
Figure 104143910-A0305-02-0284-221
Figure 104143910-A0305-02-0285-357
Figure 104143910-A0305-02-0286-223
Figure 104143910-A0305-02-0287-358
Figure 104143910-A0305-02-0288-225
<210> 40
<211> 560
<212> PRT
<213> 智人
<400> 40
Figure 104143910-A0305-02-0288-226
Figure 104143910-A0305-02-0289-227
Figure 104143910-A0305-02-0290-228
Figure 104143910-A0305-02-0291-229
<210> 41
<211> 7492
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (283)..(5667)
<400> 41
Figure 104143910-A0305-02-0291-230
Figure 104143910-A0305-02-0292-359
Figure 104143910-A0305-02-0293-232
Figure 104143910-A0305-02-0294-233
Figure 104143910-A0305-02-0295-234
Figure 104143910-A0305-02-0296-235
Figure 104143910-A0305-02-0297-236
Figure 104143910-A0305-02-0298-237
Figure 104143910-A0305-02-0299-238
Figure 104143910-A0305-02-0300-239
Figure 104143910-A0305-02-0301-240
Figure 104143910-A0305-02-0302-241
Figure 104143910-A0305-02-0303-242
<210> 42
<211> 1794
<212> PRT
<213> 智人
<400> 42
Figure 104143910-A0305-02-0303-243
Figure 104143910-A0305-02-0304-244
Figure 104143910-A0305-02-0305-245
Figure 104143910-A0305-02-0306-246
Figure 104143910-A0305-02-0307-247
Figure 104143910-A0305-02-0308-248
Figure 104143910-A0305-02-0309-249
Figure 104143910-A0305-02-0310-250
Figure 104143910-A0305-02-0311-251
Figure 104143910-A0305-02-0312-252
Figure 104143910-A0305-02-0313-253
Figure 104143910-A0305-02-0314-360
<210> 43
<211> 2358
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (54)..(2045)
<400> 43
Figure 104143910-A0305-02-0314-361
Figure 104143910-A0305-02-0315-362
Figure 104143910-A0305-02-0316-258
Figure 104143910-A0305-02-0317-259
Figure 104143910-A0305-02-0318-260
<210> 44
<211> 663
<212> PRT
<213> 智人
<400> 44
Figure 104143910-A0305-02-0318-261
Figure 104143910-A0305-02-0319-262
Figure 104143910-A0305-02-0320-263
Figure 104143910-A0305-02-0321-264
Figure 104143910-A0305-02-0322-265
<210> 45
<211> 1556
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (209)..(1249)
<400> 45
Figure 104143910-A0305-02-0322-266
Figure 104143910-A0305-02-0323-267
Figure 104143910-A0305-02-0324-268
Figure 104143910-A0305-02-0325-269
<210> 46
<211> 346
<212> PRT
<213> 智人
<400> 46
Figure 104143910-A0305-02-0325-270
Figure 104143910-A0305-02-0326-272
Figure 104143910-A0305-02-0327-363
<210> 47
<211> 2158
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (228)..(1193)
<400> 47
Figure 104143910-A0305-02-0327-879
Figure 104143910-A0305-02-0328-678
Figure 104143910-A0305-02-0329-679
Figure 104143910-A0305-02-0330-278
<210> 48
<211> 321
<212> PRT
<213> 智人
<400> 48
Figure 104143910-A0305-02-0330-279
Figure 104143910-A0305-02-0331-280
Figure 104143910-A0305-02-0332-367
<210> 49
<211> 3782
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (174)..(1748)
<400> 49
Figure 104143910-A0305-02-0332-368
Figure 104143910-A0305-02-0333-283
Figure 104143910-A0305-02-0334-284
Figure 104143910-A0305-02-0335-286
Figure 104143910-A0305-02-0336-287
Figure 104143910-A0305-02-0337-680
<210> 50
<211> 524
<212> PRT
<213> 智人
<400> 50
Figure 104143910-A0305-02-0337-681
Figure 104143910-A0305-02-0338-682
Figure 104143910-A0305-02-0339-683
Figure 104143910-A0305-02-0340-373
<210> 51
<211> 2293
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (583)..(1431)
<400> 51
Figure 104143910-A0305-02-0340-374
Figure 104143910-A0305-02-0341-375
Figure 104143910-A0305-02-0342-685
Figure 104143910-A0305-02-0343-686
<210> 52
<211> 282
<212> PRT
<213> 智人
<400> 52
Figure 104143910-A0305-02-0343-687
Figure 104143910-A0305-02-0344-379
<210> 53
<211> 1551
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (57)..(1145)
<400> 53
Figure 104143910-A0305-02-0345-689
Figure 104143910-A0305-02-0346-381
Figure 104143910-A0305-02-0347-901
<210> 54
<211> 362
<212> PRT
<213> 智人
<400> 54
Figure 104143910-A0305-02-0347-902
Figure 104143910-A0305-02-0348-384
Figure 104143910-A0305-02-0349-385
<210> 55
<211> 912
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (17)..(772)
<400> 55
Figure 104143910-A0305-02-0350-690
Figure 104143910-A0305-02-0351-691
<210> 56
<211> 251
<212> PRT
<213> 智人
<400> 56
Figure 104143910-A0305-02-0351-692
Figure 104143910-A0305-02-0352-693
Figure 104143910-A0305-02-0353-306
<210> 57
<211> 3885
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (88)..(1125)
<400> 57
Figure 104143910-A0305-02-0353-307
Figure 104143910-A0305-02-0354-308
Figure 104143910-A0305-02-0355-309
Figure 104143910-A0305-02-0356-310
Figure 104143910-A0305-02-0357-311
<210> 58
<211> 345
<212> PRT
<213> 智人
<400> 58
Figure 104143910-A0305-02-0357-312
Figure 104143910-A0305-02-0358-313
Figure 104143910-A0305-02-0359-314
<210> 59
<211> 2575
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (367)..(1068)
<400> 59
Figure 104143910-A0305-02-0360-315
Figure 104143910-A0305-02-0361-317
Figure 104143910-A0305-02-0362-318
<210> 60
<211> 233
<212> PRT
<213> 智人
<400> 60
Figure 104143910-A0305-02-0362-319
Figure 104143910-A0305-02-0363-320
Figure 104143910-A0305-02-0364-390
<210> 61
<211> 3060
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (282)..(1634)
<400> 61
Figure 104143910-A0305-02-0364-695
Figure 104143910-A0305-02-0365-696
Figure 104143910-A0305-02-0366-697
Figure 104143910-A0305-02-0367-698
Figure 104143910-A0305-02-0368-325
<210> 62
<211> 450
<212> PRT
<213> 智人
<400> 62
Figure 104143910-A0305-02-0368-699
Figure 104143910-A0305-02-0369-396
Figure 104143910-A0305-02-0370-397
Figure 104143910-A0305-02-0371-330
<210> 63
<211> 10640
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
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<400> 63
Figure 104143910-A0305-02-0371-701
Figure 104143910-A0305-02-0372-702
Figure 104143910-A0305-02-0373-703
Figure 104143910-A0305-02-0374-704
Figure 104143910-A0305-02-0375-706
Figure 104143910-A0305-02-0376-707
Figure 104143910-A0305-02-0377-708
Figure 104143910-A0305-02-0378-709
Figure 104143910-A0305-02-0379-710
Figure 104143910-A0305-02-0380-711
<210> 64
<211> 480
<212> PRT
<213> 智人
<400> 64
Figure 104143910-A0305-02-0381-712
Figure 104143910-A0305-02-0382-409
Figure 104143910-A0305-02-0383-713
<210> 65
<211> 822
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
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<400> 65
Figure 104143910-A0305-02-0383-715
Figure 104143910-A0305-02-0384-716
Figure 104143910-A0305-02-0385-717
<210> 66
<211> 153
<212> PRT
<213> 智人
<400> 66
Figure 104143910-A0305-02-0385-718
Figure 104143910-A0305-02-0386-415
<210> 67
<211> 5046
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (259)..(2733)
<400> 67
Figure 104143910-A0305-02-0386-719
Figure 104143910-A0305-02-0387-720
Figure 104143910-A0305-02-0388-721
Figure 104143910-A0305-02-0389-722
Figure 104143910-A0305-02-0390-723
Figure 104143910-A0305-02-0391-724
Figure 104143910-A0305-02-0392-725
<210> 68
<211> 824
<212> PRT
<213> 智人
<400> 68
Figure 104143910-A0305-02-0393-726
Figure 104143910-A0305-02-0394-727
Figure 104143910-A0305-02-0395-728
Figure 104143910-A0305-02-0396-729
Figure 104143910-A0305-02-0397-730
<210> 69
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<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
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<400> 69
Figure 104143910-A0305-02-0398-731
Figure 104143910-A0305-02-0399-429
Figure 104143910-A0305-02-0400-430
Figure 104143910-A0305-02-0401-431
Figure 104143910-A0305-02-0402-732
<210> 70
<211> 350
<212> PRT
<213> 智人
<400> 70
Figure 104143910-A0305-02-0402-733
Figure 104143910-A0305-02-0403-734
Figure 104143910-A0305-02-0404-435
<210> 71
<211> 4560
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (626)..(3022)
<400> 71
Figure 104143910-A0305-02-0404-735
Figure 104143910-A0305-02-0405-736
Figure 104143910-A0305-02-0406-737
Figure 104143910-A0305-02-0407-738
Figure 104143910-A0305-02-0408-739
Figure 104143910-A0305-02-0409-740
Figure 104143910-A0305-02-0410-741
<210> 72
<211> 798
<212> PRT
<213> 智人
<400> 72
Figure 104143910-A0305-02-0411-742
Figure 104143910-A0305-02-0412-743
Figure 104143910-A0305-02-0413-744
Figure 104143910-A0305-02-0414-745
Figure 104143910-A0305-02-0415-447
<210> 73
<211> 3215
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
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<400> 73
Figure 104143910-A0305-02-0415-449
Figure 104143910-A0305-02-0416-450
Figure 104143910-A0305-02-0417-451
Figure 104143910-A0305-02-0418-452
Figure 104143910-A0305-02-0419-453
Figure 104143910-A0305-02-0420-454
<210> 74
<211> 745
<212> PRT
<213> 智人
<400> 74
Figure 104143910-A0305-02-0420-455
Figure 104143910-A0305-02-0421-456
Figure 104143910-A0305-02-0422-457
Figure 104143910-A0305-02-0423-880
Figure 104143910-A0305-02-0424-881
<210> 75
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<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
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<400> 75
Figure 104143910-A0305-02-0425-460
Figure 104143910-A0305-02-0426-461
Figure 104143910-A0305-02-0427-462
Figure 104143910-A0305-02-0428-747
<210> 76
<211> 508
<212> PRT
<213> 智人
<400> 76
Figure 104143910-A0305-02-0429-748
Figure 104143910-A0305-02-0430-749
Figure 104143910-A0305-02-0431-750
<210> 77
<211> 2785
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (266)..(2368)
<400> 77
Figure 104143910-A0305-02-0432-751
Figure 104143910-A0305-02-0433-752
Figure 104143910-A0305-02-0434-753
Figure 104143910-A0305-02-0435-754
Figure 104143910-A0305-02-0436-755
<210> 78
<211> 700
<212> PRT
<213> 智人
<400> 78
Figure 104143910-A0305-02-0436-756
Figure 104143910-A0305-02-0437-473
Figure 104143910-A0305-02-0438-474
Figure 104143910-A0305-02-0439-475
Figure 104143910-A0305-02-0440-757
<210> 79
<211> 7591
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (159)..(6323)
<400> 79
Figure 104143910-A0305-02-0440-758
Figure 104143910-A0305-02-0441-759
Figure 104143910-A0305-02-0442-760
Figure 104143910-A0305-02-0443-761
Figure 104143910-A0305-02-0444-762
Figure 104143910-A0305-02-0445-763
Figure 104143910-A0305-02-0446-764
Figure 104143910-A0305-02-0447-765
Figure 104143910-A0305-02-0448-766
Figure 104143910-A0305-02-0449-767
Figure 104143910-A0305-02-0450-487
Figure 104143910-A0305-02-0451-488
Figure 104143910-A0305-02-0452-489
Figure 104143910-A0305-02-0453-490
<210> 80
<211> 2054
<212> PRT
<213> 智人
<400> 80
Figure 104143910-A0305-02-0454-491
Figure 104143910-A0305-02-0455-492
Figure 104143910-A0305-02-0456-493
Figure 104143910-A0305-02-0457-494
Figure 104143910-A0305-02-0458-495
Figure 104143910-A0305-02-0459-496
Figure 104143910-A0305-02-0460-497
Figure 104143910-A0305-02-0461-498
Figure 104143910-A0305-02-0462-499
Figure 104143910-A0305-02-0463-500
Figure 104143910-A0305-02-0464-501
Figure 104143910-A0305-02-0465-502
<210> 81
<211> 8733
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (122)..(7771)
<400> 81
Figure 104143910-A0305-02-0466-503
Figure 104143910-A0305-02-0467-768
Figure 104143910-A0305-02-0468-769
Figure 104143910-A0305-02-0469-770
Figure 104143910-A0305-02-0470-771
Figure 104143910-A0305-02-0471-772
Figure 104143910-A0305-02-0472-773
Figure 104143910-A0305-02-0473-774
Figure 104143910-A0305-02-0474-775
Figure 104143910-A0305-02-0475-776
Figure 104143910-A0305-02-0476-777
Figure 104143910-A0305-02-0477-778
Figure 104143910-A0305-02-0478-515
Figure 104143910-A0305-02-0479-516
Figure 104143910-A0305-02-0480-517
Figure 104143910-A0305-02-0481-882
<210> 82
<211> 2549
<212> PRT
<213> 智人
<400> 82
Figure 104143910-A0305-02-0481-519
Figure 104143910-A0305-02-0482-520
Figure 104143910-A0305-02-0483-521
Figure 104143910-A0305-02-0484-522
Figure 104143910-A0305-02-0485-523
Figure 104143910-A0305-02-0486-779
Figure 104143910-A0305-02-0487-780
Figure 104143910-A0305-02-0488-781
Figure 104143910-A0305-02-0489-782
Figure 104143910-A0305-02-0490-783
Figure 104143910-A0305-02-0491-784
Figure 104143910-A0305-02-0492-785
Figure 104143910-A0305-02-0493-786
Figure 104143910-A0305-02-0494-787
Figure 104143910-A0305-02-0495-788
Figure 104143910-A0305-02-0496-789
<210> 83
<211> 3352
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (80)..(1981)
<400> 83
Figure 104143910-A0305-02-0496-790
Figure 104143910-A0305-02-0497-791
Figure 104143910-A0305-02-0498-792
Figure 104143910-A0305-02-0499-793
Figure 104143910-A0305-02-0500-794
Figure 104143910-A0305-02-0501-795
<210> 84
<211> 633
<212> PRT
<213> 智人
<400> 84
Figure 104143910-A0305-02-0501-796
Figure 104143910-A0305-02-0502-542
Figure 104143910-A0305-02-0503-543
Figure 104143910-A0305-02-0504-797
Figure 104143910-A0305-02-0505-798
<210> 85
<211> 8743
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (53)..(3781)
<400> 85
Figure 104143910-A0305-02-0505-799
Figure 104143910-A0305-02-0506-800
Figure 104143910-A0305-02-0507-801
Figure 104143910-A0305-02-0508-802
Figure 104143910-A0305-02-0509-803
Figure 104143910-A0305-02-0510-804
Figure 104143910-A0305-02-0511-806
Figure 104143910-A0305-02-0512-807
Figure 104143910-A0305-02-0513-808
Figure 104143910-A0305-02-0514-809
Figure 104143910-A0305-02-0515-810
Figure 104143910-A0305-02-0516-559
<210> 86
<211> 1242
<212> PRT
<213> 智人
<400> 86
Figure 104143910-A0305-02-0516-560
Figure 104143910-A0305-02-0517-561
Figure 104143910-A0305-02-0518-562
Figure 104143910-A0305-02-0519-811
Figure 104143910-A0305-02-0520-812
Figure 104143910-A0305-02-0521-813
Figure 104143910-A0305-02-0522-814
Figure 104143910-A0305-02-0523-567
<210> 87
<211> 2886
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (185)..(1138)
<400> 87
Figure 104143910-A0305-02-0523-815
Figure 104143910-A0305-02-0524-816
Figure 104143910-A0305-02-0525-817
Figure 104143910-A0305-02-0526-818
<210> 88
<211> 317
<212> PRT
<213> 智人
<400> 88
Figure 104143910-A0305-02-0527-819
Figure 104143910-A0305-02-0528-573
<210> 89
<211> 4093
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (468)..(3377)
<400> 89
Figure 104143910-A0305-02-0529-883
Figure 104143910-A0305-02-0530-821
Figure 104143910-A0305-02-0531-822
Figure 104143910-A0305-02-0532-823
Figure 104143910-A0305-02-0533-824
Figure 104143910-A0305-02-0534-825
Figure 104143910-A0305-02-0535-826
<210> 90
<211> 969
<212> PRT
<213> 智人
<400> 90
Figure 104143910-A0305-02-0535-827
Figure 104143910-A0305-02-0536-828
Figure 104143910-A0305-02-0537-583
Figure 104143910-A0305-02-0538-584
Figure 104143910-A0305-02-0539-585
Figure 104143910-A0305-02-0540-586
Figure 104143910-A0305-02-0541-588
<210> 91
<211> 7069
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (162)..(3470)
<400> 91
Figure 104143910-A0305-02-0541-589
Figure 104143910-A0305-02-0542-884
Figure 104143910-A0305-02-0543-885
Figure 104143910-A0305-02-0544-593
Figure 104143910-A0305-02-0545-886
Figure 104143910-A0305-02-0546-887
Figure 104143910-A0305-02-0547-596
Figure 104143910-A0305-02-0548-597
Figure 104143910-A0305-02-0549-888
Figure 104143910-A0305-02-0550-599
<210> 92
<211> 1102
<212> PRT
<213> 智人
<400> 92
Figure 104143910-A0305-02-0550-600
Figure 104143910-A0305-02-0551-601
Figure 104143910-A0305-02-0552-602
Figure 104143910-A0305-02-0553-603
Figure 104143910-A0305-02-0554-604
Figure 104143910-A0305-02-0555-889
Figure 104143910-A0305-02-0556-829
<210> 93
<211> 2398
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (242)..(877)
<400> 93
Figure 104143910-A0305-02-0556-830
Figure 104143910-A0305-02-0557-831
Figure 104143910-A0305-02-0558-832
Figure 104143910-A0305-02-0559-833
<210> 94
<211> 211
<212> PRT
<213> 智人
<400> 94
Figure 104143910-A0305-02-0559-834
Figure 104143910-A0305-02-0560-835
<210> 95
<211> 1734
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (113)..(1510)
<400> 95
Figure 104143910-A0305-02-0561-890
Figure 104143910-A0305-02-0562-837
Figure 104143910-A0305-02-0563-838
Figure 104143910-A0305-02-0564-616
<210> 96
<211> 465
<212> PRT
<213> 智人
<400> 96
Figure 104143910-A0305-02-0564-839
Figure 104143910-A0305-02-0565-840
Figure 104143910-A0305-02-0566-619
<210> 97
<211> 4076
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (227)..(2077)
<400> 97
Figure 104143910-A0305-02-0567-875
Figure 104143910-A0305-02-0568-842
Figure 104143910-A0305-02-0569-843
Figure 104143910-A0305-02-0570-844
Figure 104143910-A0305-02-0571-845
Figure 104143910-A0305-02-0572-846
<210> 98
<211> 616
<212> PRT
<213> 智人
<400> 98
Figure 104143910-A0305-02-0572-847
Figure 104143910-A0305-02-0573-891
Figure 104143910-A0305-02-0574-892
Figure 104143910-A0305-02-0575-893
<210> 99
<211> 4749
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (1524)..(2177)
<400> 99
Figure 104143910-A0305-02-0576-852
Figure 104143910-A0305-02-0577-853
Figure 104143910-A0305-02-0578-854
Figure 104143910-A0305-02-0579-856
Figure 104143910-A0305-02-0580-857
<210> 100
<211> 217
<212> PRT
<213> 智人
<400> 100
Figure 104143910-A0305-02-0580-858
Figure 104143910-A0305-02-0581-636
<210> 101
<211> 1843
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (208)..(1566)
<400> 101
Figure 104143910-A0305-02-0582-894
Figure 104143910-A0305-02-0583-859
Figure 104143910-A0305-02-0584-860
Figure 104143910-A0305-02-0585-640
<210> 102
<211> 452
<212> PRT
<213> 智人
<400> 102
Figure 104143910-A0305-02-0585-641
Figure 104143910-A0305-02-0586-642
Figure 104143910-A0305-02-0587-643
<210> 103
<211> 2329
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (627)..(950)
<400> 103
Figure 104143910-A0305-02-0588-644
Figure 104143910-A0305-02-0589-861
Figure 104143910-A0305-02-0590-646
<210> 104
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 104
Figure 104143910-A0305-02-0590-647
<210> 105
<211> 3724
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (158)..(3364)
<400> 105
Figure 104143910-A0305-02-0591-896
Figure 104143910-A0305-02-0592-649
Figure 104143910-A0305-02-0593-650
Figure 104143910-A0305-02-0594-651
Figure 104143910-A0305-02-0595-652
Figure 104143910-A0305-02-0596-653
Figure 104143910-A0305-02-0597-897
<210> 106
<211> 1068
<212> PRT
<213> 智人
<400> 106
Figure 104143910-A0305-02-0597-898
Figure 104143910-A0305-02-0598-656
Figure 104143910-A0305-02-0599-657
Figure 104143910-A0305-02-0600-658
Figure 104143910-A0305-02-0601-659
Figure 104143910-A0305-02-0602-660
Figure 104143910-A0305-02-0603-661
<210> 107
<211> 4230
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (363)..(1889)
<400> 107
Figure 104143910-A0305-02-0604-864
Figure 104143910-A0305-02-0605-865
Figure 104143910-A0305-02-0606-866
Figure 104143910-A0305-02-0607-899
Figure 104143910-A0305-02-0608-868
<210> 108
<211> 508
<212> PRT
<213> 智人
<400> 108
Figure 104143910-A0305-02-0609-667
Figure 104143910-A0305-02-0610-668
Figure 104143910-A0305-02-0611-669
<210> 109
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 結合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<220>
<221> 未歸類特性
<222> (1)..(19)
<223> RNA
<400> 109
Figure 104143910-A0305-02-0612-869
<210> 110
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 結合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<220>
<221> 未歸類特性
<222> (1)..(19)
<223> RNA
<400> 110
Figure 104143910-A0305-02-0612-870
<210> 111
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 結合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<220>
<221> 未歸類特性
<222> (1)..(19)
<223> RNA
<400> 111
Figure 104143910-A0305-02-0613-871
<210> 112
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 結合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<220>
<221> 未歸類特性
<222> (1)..(19)
<223> RNA
<400> 112
Figure 104143910-A0305-02-0613-872
<210> 113
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 結合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<220>
<221> 未歸類特性
<222> (1)..(19)
<223> RNA
<400> 113
Figure 104143910-A0305-02-0613-873
<210> 114
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 結合DNA/RNA分子：合成寡核苷酸
<220>
<221> 未歸類特性
<222> (1)..(19)
<223> RNA
<400> 114
Figure 104143910-A0305-02-0614-900

Claims (15)

  1. 一種癌細胞之細胞死亡誘導劑，其包含抑制GST-π之藥物、與抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物作為有效成分，與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述恆常性維持相關蛋白質係選自由CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MCM8、CCNB3、MCMDC1、MYLK、AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2、MYO18A、MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF所組成之群中之至少一種蛋白質，抑制GST-π之上述藥物係選自由針對編碼GST-π之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等之中至少1種之載體所組成之群的物質。
  2. 一種癌細胞之細胞增殖抑制劑，其包含抑制GST-π之藥物、與抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物作為有效成分，與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述恆常性維持相關蛋白質係選自由CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MCM8、CCNB3、MCMDC1、MYLK、AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、 MTL5、MYBL2、MYO18A、MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF所組成之群中之至少一種蛋白質，抑制GST-π之上述藥物係選自由針對編碼GST-π之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等之中至少1種之載體所組成之群的物質。
  3. 如請求項1或2之劑，其中抑制與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的上述藥物係選自由針對編碼上述恆常性維持相關蛋白質之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸、表現該等之中至少1種之載體、上述恆常性維持相關蛋白質之抗體及上述恆常性維持相關蛋白質之顯性負性變異體所組成之群的物質。
  4. 如請求項1或2之劑，其中抑制與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的上述藥物係：為NSC95397或SC alpha alpha delta 09之抑制CDC25A之活性之藥物；選自由丁內酯I、喹硫平、索拉非尼及UC2288所組成之群的抑制p21之活性之藥物；選自由HA-100二鹽酸鹽、星形孢菌素、鈣磷酸結合蛋白C、白皮杉醇、A-3鹽酸鹽、H-7二鹽酸鹽、H-9鹽酸鹽、W-5、W-7、W-13異構物鹽酸鹽、ML-7二鹽酸鹽、ML-9、楊梅黃酮、E6小檗胺、K-252a、K-252b及細格菌素所組成之群的抑制MYLK之活性之藥物；為高三尖杉酯鹼之抑制MCL1之活性之藥物；選自由雷帕黴素、依維莫司、BEZ235、AZD8055、PI-103、氯硝柳胺、PP242、知母皂苷AIII、KU 0063794、AZD2014、替西羅莫司、Palomid 529、漆樹黃酮、SF1126、CH5132799、WYE-354、Compound 401、雷達莫司、GSK 1059615、PF-04691502、PP121、OSI-027、WYE-125132、佐他莫司、WAY-600、WYE- 687、PKI-179、PF-05212384、CAY10626、NVP-BGT226、XL-147衍生物1、XL 388及Torin 1所組成之群的抑制MTOR之活性之藥物；為介白素1受體相關激酶1/4抑制劑之抑制IRAK1之活性之藥物；為MyD88抑制肽Pepinh-MYD或TJ-M2010之抑制MYD88之活性之藥物；選自由BAY 11-7085、心菊內酯、咖啡酸苯乙酯、NFκB活化抑制劑II,JSH-23、QNZ、穿心蓮內酯、薑黃素、柳氮磺胺吡啶、楝醯胺、SM 7368、硫化舒林酸、Trichodion、CHS-828、Z-VRPR-FMK、水楊酸鈉、4-胺基水楊酸、3,4-二羥基肉桂酸乙酯、CAY10512、N-硬脂醯基植物鞘胺醇、棕櫚酸甲酯、9-甲基鏈米酮、洛克米蘭醇及BAY 11-7082所組成之群的抑制NFKB1之活性之藥物；選自由CUDC-907、PKI-402、PF-04691502、NVP-BGT226、IPI-145、SAR245409、ZSTK474、VS-5584、AS-605240、PIK-90、PF-4989216、TG100-115、BKM120、BEZ235甲苯磺酸鹽、LY294002、PI-103、XL147、AS-252424、AS-604850、CAY10505、CH5132799、BAY 80-6946、GDC-0032、GSK1059615、CAL-130及XL765所組成之群的抑制PIK3CG之活性之藥物；為NSC 23766或W56之抑制RAC1之活性之藥物；為4EGI-1之抑制EIF4E之活性之藥物；為Cpd 22或QLT0267之抑制ILK之活性之藥物；選自由HS-173、CUDC-907、PKI-402、PF-04691502、NVP-BGT226、BYL719、SAR245409、ZSTK474、PIK-75、PIK-90、CNX1351、PF-4989216、BKM120、BEZ235甲苯磺酸鹽、LY294002、PI-103、XL147、CH5132799、BAY 80-6946、GDC-0032及XL765所組成之群的抑制PIK3CA之活性之藥物；或者為CCG-1423或CCG-100602之抑制SRF之活性之藥物。
  5. 如請求項1或2之劑，其中上述抑制恆常性維持相關蛋白質之藥 物係作用於該恆常性維持相關蛋白質之化合物。
  6. 如請求項1之劑，其誘導細胞凋亡。
  7. 如請求項1或2之劑，其中上述癌細胞係高度表現GST-π之癌細胞。
  8. 一種起因於細胞之增殖異常之疾病治療用醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之劑。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中上述疾病為癌。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中上述癌係高度表現GST-π之癌。
  11. 一種與抑制GST-π之藥物一併使用之癌細胞之細胞死亡誘導劑及/或細胞增殖抑制劑之篩選方法，其包括選出抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物，與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述恆常性維持相關蛋白質係選自由CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MCM8、CCNB3、MCMDC1、MYLK、AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2、MYO18A、MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF所組成之群中之至少一種蛋白質。
  12. 如請求項11之篩選方法，其包括：使受檢物質接觸癌細胞之步驟；測定上述細胞中之上述恆常性維持相關蛋白質之表現量的步驟；以及選出與於受檢物質之非存在下進行測定之情形相比該表現量降低之情形時抑制上述恆常性維持相關蛋白質之藥物的步驟。
  13. 一種癌細胞之細胞死亡誘導劑，其包含抑制GST-π之藥物， 且係與抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物組合使用，與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述恆常性維持相關蛋白質係選自由CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MCM8、CCNB3、MCMDC1、MYLK、AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2、MYO18A、MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF所組成之群中之至少一種蛋白質，抑制GST-π之上述藥物係選自由針對編碼GST-π之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等之中至少1種之載體所組成之群的物質。
  14. 一種癌細胞之細胞增殖抑制劑，其包含抑制GST-π之藥物，且係與抑制若與GST-π一併被抑制則顯示出合成致死性之恆常性維持相關蛋白質的藥物組合使用，與GST-π之抑制一併顯示出合成致死性之上述恆常性維持相關蛋白質係選自由CDC25A、p21、PRKDC、RBBP8、SKP2、MCM10、RNPC1、CCNL1、CENPH、BRSK1、MCM8、CCNB3、MCMDC1、MYLK、AATF、ALOX12、ANXA1、ANXA4、API5、ATF5、AVEN、AZU1、BAG1、BCL2L1、BFAR、CFLAR、IL2、MALT1、MCL1、MKL1、MPO、MTL5、MYBL2、MYO18A、MTOR、IRAK1、IRS1、MYD88、NFKB1、PIK3CG、RAC1、AKT3、EIF4B、EIF4E、ILK、MTCP1、PIK3CA及SRF所組成之群中之至少一種蛋白質， 抑制GST-π之上述藥物係選自由針對編碼GST-π之DNA的RNAi分子、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合聚核苷酸及表現該等之中至少1種之載體所組成之群的物質。
  15. 一種起因於細胞之增殖異常之疾病的治療用醫藥組合物，其包含如請求項13或14之劑。
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