TWI811673B - 使用免疫調節劑及包含其之疫苗組合物預防或治療冠狀病毒感染之方法 - Google Patents
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Abstract
本案提供一種治療或預防冠狀病毒感染的方法，其包含向有需要或處於冠狀病毒感染風險下的個體投予治療有效量的免疫調節劑。另提供一種疫苗組合物，其包含醫藥上有效量的免疫調節劑。
Description
本發明涉及冠狀病毒感染的治療或預防，並且確切地說涉及藉由投予免疫調節劑來治療或預防冠狀病毒感染。
SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2是致命的冠狀病毒病原體，其等已在特定群體中造成大量死亡。在2019年底，在中國湖北省武漢市，SARS-CoV-2對人類宿主發起攻擊。感染悄無聲息地蔓延，多達80%的感染個體沒有顯現出明顯症狀。然而，老年人和患有如糖尿病、高血壓及免疫抑制等基礎疾病的人群尤其容易感染，死亡率超過15%。僅在中國，SARS-CoV-2就在三個月內感染了超過80,000人，奪走超過3,200多人的生命。
當前針對SARS-CoV-2的治療選擇為多樣且實驗性的，其包括抗病毒劑，例如瑞德西韋(Remdesivir)、羥氯喹(Hydroxychloroquine)、利托那韋(Ritonavir)/洛匹那韋(lopinavir)以及利托那韋/洛匹那韋與干擾素β。瑞德西韋為針對伊波拉(Ebola)感染的抗感
染藥物。在動物研究(SARS模型)和有限數目的患有SARS-CoV-2的人類個體中，瑞德西韋在抑制冠狀病毒和減少發燒方面顯示出令人鼓舞的功效。羥氯喹被認為可緩解大量患者的感染。然而，由於缺乏對其確切機制的瞭解和由高劑量引起的不良事件，羥氯喹的實際應用仍存在爭議。羥氯喹和阿奇黴素(azithromycin)的組合因其高功效而被報告為SARS-CoV-2療法帶來顛覆性變化，但此研究尚未得到驗證。利托那韋/洛匹那韋以及利托那韋/洛匹那韋與干擾素β這兩種療法均不適用於SARS-CoV-2的治療。
卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)因其具有免疫調節特性而被推薦為SARS-CoV-2的治療選擇。BCG為針對結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)的預防性疫苗，但也可為針對SARS-CoV-2的免疫治療劑。BCG被認為是經由樹突狀細胞(DC)上的諸如Toll樣受體(TLR)和C型凝集素受體(CLR)等先天模式識別受體，非特異性地加強先天性和適應性免疫反應，引起非特異性/廣效性的CD4 T細胞活化。該等免疫學意義賦予BCG在癌症免疫治療中的獨特作用(Nishida S,et al.,"Immune adjuvant therapy using Bacillus Calmette-Guerin cell wall skeleton(BCG-CWS)in advanced malignancies：A phase 1 study of safety and immunogenicity assessments)" Medicine(Baltimore),2019,98(33)：e16771)。
許多學術機構或醫藥公司目前正在開發針對SARS-CoV-2的其它治療藥物和預防性治療。疫苗為涉及使用一或多種抗原、編碼病毒蛋白的重組微生物或核酸來加強抗SARS-CoV-2免疫性的典型預防性方法。目前，SARS-CoV-2的受體結合域(RBD)是最常被測試的抗原目標。病毒抗原表位並不總是會促進所需的定量和定性免疫反應。為了獲得最佳
化疫苗功效，可以併入佐劑。佐劑通常與疫苗共同投予，從而經由先天性免疫活化從品質上或數量上增強抗原特異性免疫反應。
疫苗為停止SARS-CoV-2感染傳播的關鍵。SARS-CoV-2從蝙蝠和穿山甲演進，且接著通過未知的中間宿主感染人類。目前，並無可用於針對SARS-CoV-2感染的有效治療或疫苗。已提議用於SARS CoV-2的許多疫苗策略，包括重組病毒蛋白質、次單位疫苗、DNA或mRNA疫苗。在研發中的大多數SARS-CoV-2疫苗使用病毒棘蛋白(S蛋白)作為主要抗原以及使用肌肉內(IM)注射作為投予途徑。S蛋白介導SARS-CoV-2與攜帶血管收縮素轉換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)受體的宿主細胞之融合，且已鑑別出S蛋白上的受體結合域(RBD)。人類和動物研究都已揭示S蛋白的IgG效價與抗體依賴性增強(ADE)呈正相關，其為針對S蛋白的免疫反應和非RBD阻斷性IgG的產生之後的病原性結果。在新的季節或大流行中，預先存在的非RBD阻斷性IgG可能與傳播中SARS-CoV-2的不同病毒株的S蛋白結合且增強感染。解決ADE的解決方案包括改變免疫接種途徑以誘導在無ADE負荷的情況下具有改進的中和能力的粘膜sIgA。
粘膜覆蓋身體通道的表面，如腸道、呼吸道和泌尿生殖道。粘膜為在管腔側覆蓋有sIgA和抗菌分子以保持粘膜不受感染的上皮層。sIgA為聚合性免疫球蛋白和粘膜適應性免疫的主要防禦分子。與IgG相比，IgA的多聚體結構對基因漂移病毒株提供更廣泛的特異性且改進中和能力。此外，與其它Ig同種型相比，IgA對來自宿主或微生物的蛋白酶更具有抗性。
大腸桿菌(Escherichia coli)熱不穩定毒素(LT)由於其增強
針對共同投予疫苗的免疫粘膜反應的能力而適用作鼻內(IN)疫苗接種的佐劑或免疫調節劑。Tamura S,et al.,"Intranasal Inactivated Influenza Vaccines：a Reasonable Approach to Improve the Efficacy of InfluenzaVaccine？" Jpn J Infect Dis 2016,69(3)：165-179報告經由鼻內途徑佐劑組合的不活化流感疫苗誘導血清凝血抑制(HI)抗體和分泌性IgA(sIgA)抗體兩者的增強。已報告一些不良事件，包括發燒、疲乏和頭痛；及局部反應，如鼻炎、鼻僵和鼻漏，但其通常是輕度的。腹瀉和局部發炎歸因於次單位A上的ADP-核糖基化酶，該ADP-核糖基化酶導致來自上皮細胞的水和電解質的流出。因此，已構築出具有降低或完全不存在ADP-核糖基化酶活性的基因解毒LT，以更好地支持對於粘膜佐劑未滿足的醫療需求。
不同於由凱隆公司(Chiron)開發的野生型LT和LTK63，其誘導前發炎細胞激素如IL-6在神經元表現型SK-N-SH細胞中的分泌，LTh(αK)，也稱為LTS61K(美國申請第13/097,218號)不會促進IL-6分泌。在臨床試驗招募的超過350名個體中，年齡在20到75歲之間的健康和過敏性鼻炎個體都已經由經鼻途徑接收多個劑量的LTh(αK)，且他們未報告出有面部麻痹的跡象。
研究支持鼻內投予LTB，即LT的次單位，以緩解由自身免疫誘發的發炎。調節T細胞和IL-10兩者為抗發炎反應的標誌。用LTB治療可能涉及GM1受體複合物交聯，該複合物涉及TrkA或整合素，由此觸發引起調節T細胞活化和IL-10分泌的信號級聯。
I型IFN家族為包含IFNα、IFNβ和一些定義不充分的單一基因產物的多基因細胞激素家族。IFNα和IFNβ為定義最佳且表達最廣泛
的I型IFN。I型IFNs最為人所知的是藉由誘導宿主基因轉錄物，透過多種機制干擾病毒複製，從而誘導病毒感染細胞和未感染的旁觀者細胞的抗病毒活性。I型IFN具有各種功能，不僅針對病毒調節而且針對細菌病原體調節先天性和適應性免疫反應。感染期間IFNα/β反應的結果為高度情境依賴(context-dependent)。感染期間不同的組織特異性條件影響何時和何地傳遞IFNα/β信號和在I型IFN受體(IFNAR)下游觸發信號傳遞路徑。此結果決定IFN刺激基因(ISG)的活化或抑制。整體而言，I型IFN促進免疫反應的活化。
鑒於冠狀病毒，尤其是SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2進行中的大流行和高突變率，仍需要用於治療及/或預防冠狀病毒感染的有效療法。
在本發明中，驚人地發現免疫調節劑如LTh(αK)可以單獨使用或作為佐劑與冠狀病毒抗原組合使用來治療或預防冠狀病毒感染。因此，本發明涉及如LTh(αK)的免疫調節劑/佐劑作為治療劑的用途。
本案涉及發現免疫調節劑(如LTh(αK))可用作治療或預防個體的冠狀病毒感染的治療劑或預防劑。因此，本案提供一種治療或預防有需要或處於冠狀病毒感染的風險下的個體的冠狀病毒感染的方法，其包含向該個體投予治療有效量的免疫調節劑。
在一個實施例中，免疫調節劑可以穿過粘膜上皮發出信號。較佳地，免疫調節劑為毒素或類毒素，且更佳地，免疫調節劑為細菌來源的毒素或類毒素。在一較佳實施例中，免疫調節劑為解毒LT、LTh(αK)、Toll樣受體(TLR)促效劑或拮抗劑、Vaxfectin或模式識別受體
(PRR)促效劑或拮抗劑。在另一較佳實施例中，免疫調節劑不誘導來自接觸的細胞之細胞激素IL6產生，該細胞包括上皮細胞、郎格罕細胞(Langerhan's cells)、駐留單核細胞和神經元細胞。在另一其它較佳實施例中，免疫調節劑為LTh(αK)。LTh(αK)對應於如US 2008102078中所公開的LTS61K，其為如US 2008102078中所公開的在對應於SEQ ID NO：5位置61的位置處具有離胺酸取代的解毒大腸桿菌LT全毒素。
在一個實施例中，冠狀病毒為正冠狀病毒亞科的病毒。在一較佳實施例中，冠狀病毒為SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2。在一更佳實施例中，冠狀病毒為SARS-CoV-2。
在一個實施例中，在個體接受冠狀病毒攻擊之後向個體投予免疫調節劑。在另一實施例中，在個體接受冠狀病毒攻擊之前向個體投予免疫調節劑。在另一實施例中，在個體接受冠狀病毒攻擊之前和之後向個體投予免疫調節劑。在另一實施例中，在個體接受冠狀病毒攻擊之前和/或之後向個體投予免疫調節劑一或多次。在一較佳實施例中，在個體接受冠狀病毒攻擊之前向個體投予免疫調節劑三次。在另一較佳實施例中，在個體接受冠狀病毒攻擊之後向個體投予免疫調節劑一次。
在一個實施例中，向個體投予免疫調節劑與冠狀病毒抗原之組合。
在一個實施例中，粘膜部位可以是任何解剖學粘膜。在一較佳實施例中，粘膜部位為舌下粘膜、鼻內粘膜、呼吸道粘膜、口腔粘膜、陰道粘膜、直腸粘膜或其它解剖學粘膜。在另一較佳實施例中，將抗原投予至舌下粘膜。在另一其它較佳實施例中，將免疫調節劑投予至可延伸至咽的鼻內粘膜。
在一個實施例中，免疫反應涉及產生抗原特異性IgG和其次類型、抗原特異性IgA和其次類型、抗原特異性IgM和其次類型和/或細胞介導免疫。在另一實施例中，免疫反應涉及免疫組分的上調。在另一實施例中，免疫反應涉及免疫組分的下調。在另一實施例中，免疫反應涉及針對抗原產生免疫球蛋白。更佳地，免疫反應提供治療益處。
本案進一步提供一種用於治療或預防冠狀病毒感染的疫苗組合物，其包含醫藥上可接受量之如本文所描述的免疫調節劑。
在一個實施例中，疫苗組合物進一步包含冠狀病毒抗原。在一個實施例中，冠狀病毒抗原為減毒病毒、不活化全病毒、分裂冠狀病毒、重組冠狀病毒、冠狀病毒次單元、來自冠狀病毒的肽或蛋白或生物實體。在一個實施例中，冠狀病毒抗原為源自於正冠狀病毒亞科病毒的抗原。在一較佳實施例中，冠狀病毒抗原為源自於SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2的抗原。在一更佳實施例中，冠狀病毒抗原為源自於SARS-CoV-2的抗原。在一更佳實施例中，冠狀病毒抗原為源自於SARS CoV-2棘蛋白(S蛋白)、SARS-CoV-2棘蛋白重組體(rA1)或SARS-CoV-2的受體結合域(RBD)的抗原。
本案進一步提供一種用於治療或預防有需要的個體之冠狀病毒感染或處於冠狀病毒感染風險的方法，其包含向該個體投予治療有效量之如本文所述的免疫調節劑或疫苗組合物。
LTh(αK)實現治療或預防冠狀病毒感染的功效之機制可能為：向鼻腔投予LTh(αK)後，LTh(αK)直接接觸上皮細胞且與上皮細胞表面的GM1結合。GM1接著發出I型干擾素(IFNα)分泌的信號。IFNα活化DC(pDC和mDC)且誘導進一步的細胞激素活化。LTh(αK)亦可直接接觸
在鼻腔中暴露的DC樹突，或經由上皮利用AB5的轉胞吞以誘導DC活化。鼻相關淋巴組織(NALT)內的pDC是IFNα的主要來源，其提供另一波IFNα以調節免疫反應。由LTh(αK活化的DC下調前發炎細胞激素，如IL6和IL5。由粘膜產生的IFNα驅動IgA的類別轉換來中和SARS-CoV-2。IgA的類別轉換是TGFβ依賴性的。TGFβ和IL10上調Treg活性以減弱發炎。
LTh(αK)促進抗原特異性IgA的分泌，其具有在感染上皮之前阻斷和中和如SARS-CoV-2的傳染物的潛力，且消除病毒脫落的可能性。此外，與循環系統中的IgG相比，粘膜表面提供更少之與表達Fc受體的細胞的接觸，暗示藉由病毒靶向IgA的ADE風險降低。因此，LTh(αK)單獨或作為與候選疫苗共同投予的佐劑，能夠降低ADE發生的風險且可以適用於預防或治療冠狀病毒感染。
本發明詳細地描述於以下章節中。本發明的其它特徵、目的和優點可易於在本發明的具體實施方式和申請專利範圍中發現。
圖1A顯示在用LTh(αK)佐劑化的S1經由IM途徑進行SARS CoV-2疫苗接種之後的血清抗RBD IgG效價。左側長條對應於表1中的第1組，且右側長條對應於第2組。
圖1B顯示在用LTh(αK)佐劑化的S1經由IN途徑進行SARS CoV-2疫苗接種之後的血清抗RBD IgG效價。左側長條對應於表1中的第3組，且右側長條對應於第4組。
圖1C顯示在用LTh(αK)佐劑化的S1經由IM途徑進行SARS CoV-2疫苗接種之後的血清抗RBD IgA效價。左側長條對應於表1中的第1組，且右側長條對應於第2組。
圖1D顯示在用LTh(αK)佐劑化的S1經由IN途徑進行SARS CoV-2疫苗接種之後的血清抗RBD IgA效價。左側長條對應於表1中的第3組，且右側長條對應於第4組。
圖2顯示在用LTh(αK)佐劑化的重組RBD疫苗在鼻內進行疫苗接種之後的SARS-CoV-2中和IgG抗體效價。
圖3顯示在用LTh(αK)佐劑化的重組RBD疫苗在鼻內進行疫苗接種之後的SARS-CoV-2棘蛋白重組體(rA1)特異性IgA效價。
圖4顯示在經或不經LTh(αK)治療下感染SARS-CoV-2的敘利亞金倉鼠的肺部組織病理學分數。
圖5A顯示LTh(αK)處理對IFNα之生產的影響。圖5B顯示藉由LTh(αK)對上皮細胞之處理所誘導的p65的磷酸化。圖5C顯示NF-κB的抑制劑(吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，PDTC)對p65磷酸化的抑制。圖5D顯示染色質免疫沉澱(ChIP)分析的結果，其證實在LTh(αK)介導的上皮活化中p-p65募集到IFNα啟動子。圖5E顯示PDTC的處理阻斷上皮細胞產生IFNα。
圖6顯示在治療或預防冠狀病毒感染中所提議的LTh(αK)的機制。
除非本文另外定義，否則關於本發明使用的科學和技術術語應當具有所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。術語的含義和範圍應該明確；然而在具有任何潛在不明確性的事件中，本文提供的定義優先於任何詞典或外部定義。
如根據本案所用，除非另外指示，否則以下術語應理解為
具有以下含義。
在整個本說明書中，詞語“包含(comprise)”或如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的變型應理解為暗示包括所陳述整體(或組分)或整體的群組(或組分的群組)，但不排除任何其它整體(或組分)或整體的群組(或組分的群組)。
除非上下文另外明確規定，否則單數形式“一(a/an)”和“該(the)”包含多個指示物。除非上下文另外需要，否則複數術語亦包括單數。
“治療(Treatment/treating)”等為獲得有益或所需結果，包括臨床結果的方法。出於本案的目的，有益或所欲結果包括(但不限於)抑制及/或遏制病狀的發作及/或發展或降低此類病狀的嚴重程度，如減少與病狀相關的症狀的數目及/或嚴重程度、增加罹患病狀的患者的生活品質、降低治療病狀所需的其它藥物的劑量、增強患者對病狀服用的另一種藥物的功效及/或延長患有病狀的病患的生存期。
“預防(prophylaxis)”、“預防性(prophylactic)”、“防止(prevent/preventing/prevention)”等是指減少在不具有但處於發展成病狀的風險下的患者中發展成病狀的概率。“處於風險中”的病患在本文所述的治療方法之前可能或可能不具有可檢測的病狀，並且在本文所公開的治療方法之前可能或可能不具有所顯示的可檢測的病狀。
“投予(Administering)”或“投予(administration of)”物質、化合物或藥劑可以使用所屬領域的技術人員已知的多種方法中的一種進行。例如，化合物或藥劑可以藉由吸入到肺或直腸中經舌下或鼻內投予。也可以例如一次、多次及/或在一或多個延長的時期內進行投予。在一些
方面，投予包括直接投予(包括自我投予)和間接投予(包括開處方藥物的行為)。例如，如本文所使用，指示患者自我投予藥物或使藥物由另一者投予及/或向患者提供藥物處方的醫生是向患者投予藥物。
本文中所用的術語“調節(modulating)”和“調節(modulation)”是指條件、水準或量的調節。調節可以上調或下調。
本文所用的術語“粘膜免疫反應”是指在粘膜處誘導的免疫反應。例如，粘膜免疫反應包括(但不限於)抗原特異性免疫球蛋白G和其次類型、免疫球蛋白A和其次類型、免疫球蛋白M和其次類型以及針對免疫抗原的細胞介導免疫。
如本文所用，術語“粘膜部位”是指覆蓋有粘膜上皮的任何解剖學粘膜。例如，粘膜部位可以是舌下粘膜、鼻內粘膜、呼吸道粘膜、口腔粘膜、陰道粘膜、直腸粘膜或其它解剖學粘膜。
如本文所用，術語“免疫調節劑”是指修飾免疫並且最終改變針對特異性抗原/過敏原的免疫原性結果的藥理學或免疫藥劑。例如，免疫調節劑可以是解毒LT或Toll樣受體(TLR)促效劑。
術語“患者”、“個體”或“個人”可以互換地使用，並且是指人類或非人類動物。這些術語包含哺乳動物，如人類、靈長類動物、家畜動物(包括牛、豬等)、伴侶動物(例如犬、貓等)和齧齒動物(例如小鼠和大鼠)。
“有效量”是指該量的治療劑或其藥學上可接受的鹽，與其功效和毒性參數組合，以及基於實踐專員的知識應在給定治療形式中有效。如所屬領域中所理解，有效量可以一或多次劑量投予。
本發明出人意料地發現免疫調節劑(如LTh(αK))能夠提供
針對冠狀病毒感染的保護性免疫反應。免疫調節劑可以在冠狀病毒攻擊之前或之後，或在兩個時間段投予。另外，本發明發現免疫調節劑當與冠狀病毒抗原組合用作佐劑時可引發SARS CoV-2中和IgG和IgA的產生。本發明亦發現免疫調節劑的以上功效涉及NF-κB的p65次單元之活化和IFNα的產生之增強。本發明提供一種免疫調節劑在治療或預防冠狀病毒感染中的新穎用途，以促進開發超越傳統手段的冠狀病毒感染的新穎治療性疫苗。
現在已大體上描述本發明，可藉由參考以下實例更容易理解本發明，該等實例提供用於在治療或預防冠狀病毒感染中實施本發明的方法的例示性方案。實例僅出於說明性目的提供，並且不打算以任何方式限制本發明的範圍。已作出努力以確保關於所使用的數位的準確度(例如量、溫度等)，但允許一些實驗性誤差和偏差應為理所當然的。
實例1：藉由肌肉內(IM)途徑或鼻內(IN)途徑評估LTh(αK)在血清抗RBD IgG和IgA上的功效
S1為來自SARS CoV-2棘蛋白的重組蛋白。用於研究的動物為8周齡的雌性Balb/c小鼠。根據下表1中顯示的動物研究方案進行給藥和血清收集的時序。如圖1A至1D中所指示，分別稀釋血清樣品。
實例2：藉由LTh(αK)佐劑化的重組RBD疫苗在鼻內進行疫苗接種之後評估SARS-CoV-2中和IgG抗體效價
Balb/c小鼠經由鼻內途徑接受三次20μg劑量經10μg LTh(αK)佐劑化的Fc結合SARS-CoV-2棘蛋白重組體(rA1)，間隔兩周。在研究結束時收集血清樣本(第10周)，並且如Manenti A,et al.,J Med Virol,2020,92(10)：2096-2104中所描述(其中稍作修改)分析野生型SARS-CoV-2的血清中和效價。圖2中顯示的結果表明鼻內疫苗分別在320、640、1280和2560倍的稀釋度下誘導100%、94%、87%和65%的病毒中和。
實例3：藉由LTh(αK)佐劑化的重組RBD疫苗在鼻內進行疫苗接種之後評估SARS-CoV-2 rA1特異性IgA效價
藉由ELISA分析來自洗鼻液或支氣管肺泡灌洗液(BALF)中rA1特異性IgA的效價。圖3中的結果顯示rA1鼻內疫苗接種誘導來自洗鼻液和BALF的rA1、棘蛋白-1(S1)和RBD特異性IgA抗體。收集洗鼻液和BALF樣本，並且如Lin IP,et al.,PLoS One,2014,9(3)：e90293之描述藉由ELISA進行測量。
實例4：評估LTh(αK)在SARS-CoV-2誘導的肺炎中之治療和預防功效
以下表2顯示在經SARS-CoV-2誘導肺炎的敘利亞金倉鼠中測定LTh(αK)的治療和預防功效的方案。將第1組和第2組的倉鼠安置在無特定病原體(SPF)環境中且在第20天轉移到生物安全三級(P3)設施。第3組的倉鼠置於SPF環境中且在第0天、第7天和第14天藉由LTh(αK)(10μg/動物)鼻內進行預防性處理，且接著在第20天與第1組和第2組的倉鼠一起
轉移到P3設施。在第21天，所有倉鼠經由經鼻途徑接受SARS-CoV-2病毒(105 TCID50)。第22天，第1組的倉鼠經由鼻內途徑接受調配物緩衝劑治療，而第2組和第3組的倉鼠經由鼻內接受LTh(αK)(10μg/動物)治療。在第24天，犧牲所有倉鼠，並且收集組織用於組織病理學分析。
藉由LTh(αK)處理降低了SARS-CoV-2誘導的敘利亞金倉鼠肺部組織病理學分數(圖4)。接受安慰劑的第1組倉鼠顯示出最嚴重的組織病理學分數(2.33)。接受單次劑量的LTh(αK)(LTh(αK)-單次劑量)的第2組倉鼠在SARS-CoV-2攻擊之後顯示出改善的組織病理學分數(1.83)。接受三次LTh(αK)預防性處理和一次治療性處理的組合(LTh(αK)-3+1)的第3組倉鼠顯示出針對SARS-CoV-2誘導的肺炎(1.42)(p
0.05)有顯著改善的效果。
實例5：評估LTh(αK)處理在IFNα生產和相關信號轉導路徑上的功效
IFNα為在呼吸道感染期間對發炎性和抗發炎反應的關鍵角色。在以LTh(αK)處理上皮細胞(BEAS-2B)的期間，在培養基中檢測到
IFNα蛋白的升高(圖5A)。對上皮細胞進行LTh(αK)處理也會誘導p65的磷酸化(圖5B)。此磷酸化會被吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(PDTC)(即一種NF-κB的抑制劑)(圖5C)抑制，顯示此磷酸化涉及NF-κB路徑，而非ERK。在染色質免疫沉澱(ChIP)分析(圖5D)中，p-p65募集到IFNα啟動子揭露出NF-κB在LTh(αK)介導的上皮活化中的關鍵作用。此外，PDTC的處理在培養基中阻斷上皮細胞產生IFNα(圖5E)。
實例6：提議的行為模式
根據上文所描述的實例，LTh(αK)在冠狀病毒感染的治療或預防中的機制提議如圖6中所示。當向鼻腔投予LTh(αK)時，其直接接觸上皮細胞。上皮細胞表面上的GM1與LTh(αK)結合並且發出I型干擾素(IFNα)的分泌信號。已知IFNα可調節發炎路徑。最近公開的文獻揭露SARS-CoV-2感染的肺部肺泡內的發炎性巨噬細胞與CD8細胞之間的交流維持發炎反應。IFNα也已知會對CD8作出反應並且誘導可中斷此交流的IL10之分泌。IFNα活化具有Ly6Clo表現型的單核細胞，其促進抗發炎結果。IFNα隨後活化DC(pDC和mDC)且誘導其他活性和細胞激素啟動。LTh(αK)可直接接觸暴露於鼻腔的DC樹突。另已報告AB5經由上皮的轉胞吞，其進一步提供LTh(αK)誘導的DC活化路徑。鼻相關淋巴組織(NALT)內的pDC是IFNα的主要來源，其提供另一波IFNα以調節免疫反應。如上文所描述，發炎環境下的IFNα促進抗發炎反應。由LTh(αK)活化的DC下調前發炎細胞激素，如IL6和IL5。由粘膜產生的IFNα驅動中和SARS-CoV-2之IgA的類別轉換。IgA的類別轉換是TGFβ依賴性的。TGFβ和IL10上調Treg活性以減弱發炎。
干擾素α(IFNα)在對包括SARS-CoV-2的感染的先天性免
疫中扮演重要角色。IFNα屬於I型干擾素家族且藉由許多細胞類型在感染後分泌量增強。將LTh(αK)向鼻上皮細胞進行處理可誘導IFNα的量升高，顯示該處理會啟動先天性防禦級聯。除病毒根除以外，IFNα在抗發炎反應中扮演重要角色，且在實例中測試的經SARS-CoV-2攻擊的倉鼠進一步驗證此假設。總之，我們認為LTh(αK)是用於治療COVID-19患者的有效免疫調節劑和先天性免疫增強劑。
Claims (4)
- 一種免疫調節劑之用途，其係用於製備治療或預防有需要或處於冠狀病毒感染的風險下的個體之冠狀病毒感染的藥物，其中該免疫調節劑為解毒大腸桿菌(Escherichia coli)不穩定毒素(LT)LTh(αK)，其為該藥物之唯一活性成分。
- 如請求項1之用途，其中該冠狀病毒為SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2。
- 如請求項1或2之用途，其中該藥物係多次投予。
- 一種包含LTh(αK)之組合物之用途，其係用於製備治療或預防有需要或處於冠狀病毒感染的風險下的個體之冠狀病毒感染的藥物，其中LTh(αK)為該藥物之唯一活性成分。
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