TW202400196A - 用以預防及／或治療空氣傳播疾病的針對病原體的含多株抗體的血液衍生物的鼻內給藥 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及包含針對病原體的多株抗體的血液衍生物，用於預防及/或治療由所述病原體造成空氣傳播疾病，其中所述血液衍生物為鼻內給藥。
Description
本發明涉及血清療法(serotherapy)或血清預防性投藥(seroprophylaxis)的領域，特別係包含多株抗體的血清或血漿用於預防及/或治療空氣傳播疾病(例如Covid-19)的用途。所述血清為鼻內給藥。
疾病能透過直接接觸、吸入、吞嚥、叮咬或性交路徑傳播。最具傳染性的疾病通常透過呼吸道傳播，所述疾病例如通常為高度接觸傳染的空氣傳播疾病。
特定病原體以其致病性、傳染性及/或逃避透過先前的感染或疫苗接種所獲得的免疫力的能力為特徵。病原體的致病性通常與疾病的嚴重程度有關，因此與發病率及死亡率有關。
能夠透過預防或治療來預防傳染性疾病的嚴重程度，正如Covid-19大流行而引起前所未有的研究，特別係疫苗和治療方面的發展。
舉例來說，由Pfizer/BioNTech、Moderna、J&J及Astra-Zeneca開發的疫苗可有效預防隨後感染SARS-CoV-2的疾病的嚴重程度。並且，治療性地給藥單株抗體Lagevrio®/molnupiravir (Merck)及Paxlovid®/ritonavir (Pfizer)保證能降低Covid-19的嚴重程度。
感染後的傳染性會嚴重影響社會的運作，因為太多的同時感染會對醫療系統造成不可持續的壓力。阻止傳染需要保持距離、戴口罩、限制密閉空間的距離或甚至封城等。然而，從長期來看這些措施具有不可持續的經濟影響。此外，總有在不封鎖社會的情況下很難降低密度的地方，例如大眾運輸及學校等。再者，即便已存在針對一些空氣傳播疾病的疫苗，也很難取得疫苗(例如在開發中國家)。
在一些特定情況中，被稱為「消除性」免疫(“sterilizing” immunization)的自發或疫苗接種後的免疫反應會阻礙傳染。然而，這些情況非常稀少。舉例來說，在Covid-19的例子中，先前感染SARS-CoV-2並治癒的人可被再次感染，接種疫苗的人亦如此。雖然他們可能會維持無症狀或少症狀，但他們會複製病毒、在環境中傳播病毒並將其傳播給一個或多個第三者。
每天，全世界記錄的Covid-19新病例超過650000例。儘管Covid-19疫苗已被證明為安全且有效的，但90%的專家預估Covid-19將流行
1。因此，由於SARS-CoV-2病毒被證明能變異成更具傳染性或更易傳播的變異體，所以SARS-CoV-2病毒將每年感染上百萬的人，這可能會導致新的流行病。
一方面，針對Covid-19的疫苗僅部分有效
2(60-90%)、有效性會隨著時間而降低
3並且很大一部分人口不會因醫療或個人原因而接種疫苗。另一方面，用於治療Covid-19的開發中或已授權的藥物非常昂貴
4，因此不適合用於治療中度疾病。
最後，一般來說，由於初次感染及疫苗不能(或很難)提供針對空氣傳播疾病的消除性免疫，因此除了保持距離、保持手部衛生及戴口罩以預防傳染以外，沒有其他解決方法。如果沒有可用的疫苗或接種疫苗的人數太少(例如在開發中國家)，情況亦是如此。
目前為止，沒有安全且成本效益大的藥來預防/治療空氣傳播疾病(例如Covid-19)以及流感、普通感冒、麻疹等。在疾病開始前或在中度疾病(例如中度Covid-19)的情況下能有效預防/治療個體之安全且成本效益大的方法對於預防新的流行感染或可能的大流行病亦至關重要。亦需要能有效降低或阻止病毒(例如SARS-CoV-2病毒)傳播的安全且成本效益大的方法。
因此，需要能更有效地預防及/或治療空氣傳播疾病(例如Covid-19)的新方法。亦急需能自行用藥且為非侵入式的安全方法以緩解症狀，最重要的是，預防傳染及/或降低或阻止病毒傳播。理想情況下，這種新方法應能簡單在工業上實施且便宜，從而盡可能地讓更多人可以使用。這種方法亦應能夠維持其對導致空氣傳播疾病的病原體之可能的變異體的抗傳染能力，所述變異體例如不同的SARS-CoV-2及A型流感病毒等。
本發明係基於發明人的實驗結果，證明藉由鼻內給藥多株抗體(例如抗SARS-CoV-2多株抗體)可以滿足上述需求。
Kangro等人的文章已描述藉由鼻內路徑給藥抗SARS-CoV-2多株抗體
5。然而，Kangro等人給藥牛初乳衍生的針對SARS-CoV-2多株抗體，而在本發明中則係給藥血液衍生物(例如血清)。如在本發明中，給藥血液衍生物(例如血清)能提供實質的好處。確實，鼻內給藥含針對SARS-CoV-2的多株抗體的血液衍生物(例如血清)能夠預防及/或治療Covid-19，然而Kangro等人從牛初乳衍生的配方僅用於預防目的。再者，血液衍生物(例如血清)能容易獲得(相較於取得牛初乳)並容易給藥，為所有人提供一種容易且成本效益大的方法。此外，實驗結果證明本發明的血液衍生物(血清)亦比牛初乳衍生的針對SARS-CoV-2的多株抗體更有效。確實，在Kangro等人的文章中，牛初乳中的中和力價為大約25(請看Kangro等人的文章的圖2C)，而在本發明中，當血液衍生物(血清)為從兔子收集時，血液衍生物的中和力價則至少為大約160，且當血液衍生物(血清)為從倉鼠收集時，血液衍生物的中和力價至少為大約640(請看實施例1-3)。再者，Kangro等人的牛IgG濃度在給藥後1小時至4小時從5.65 µg/mL降低至2.36 µg/mL，表示包含牛初乳衍生的多株抗體的鼻噴霧劑的應用必須每3-4小時施用一次，然而本發明的實施例1證明每天一次給藥就足夠了。
Agurto-Arteaga等人
6亦探討用於COVID-19的預防及感染後治療的針對重組SARS-CoV-2 RBD蛋白的IgY抗體的臨床前評估。Agurto-Arteaga等人已針對SARS-CoV-2的重組蛋白給藥蛋黃抗體，而在本發明中給藥的係血液衍生物(例如血清)。再者，與Agurto-Arteaga等人相反，本發明提供鼻內給藥含針對SARS-CoV-2的多株抗體的血液衍生物(例如血清)能夠降低或阻止病毒傳播。(請看實施例5-6)
因此，本發明涉及包含針對病原體的多株抗體血液衍生物，用於預防及/或治療由病原體造成的空氣傳播疾病，其中所述血液衍生物為鼻內給藥。
本發明涉及包含針對病原體的多株抗體的血液衍生物，用於預防由病原體造成的空氣傳播疾病，其中所述血液衍生物為鼻內給藥。本發明特別係用於預防傳染及/或降低或阻止病原體(優選病毒)的傳播。尤其本發明涉及包含針對病毒的多株抗體的血液衍生物，用於預防所述病毒的傳染及/或降低或阻止病毒的傳播。
用語「血液衍生物」指的是產生於全血的任何部分，包含針對病原體的多株抗體。
根據本發明之一實施例，本文所使用之用語「血液衍生物」指的是血清或血漿，優選血清。
因此，在一優選實施例中，本發明涉及包含針對病原體的多株抗體的血清，用於預防及/或治療由所述病原體造成的空氣傳播疾病，其中所述血清為鼻內給藥。
本文所使用之用語「血清」指的是全血的液體部分，在血凝結之後，通常在離心後收集。因此，血清通常對應離心後獲得的上清液。本文所使用之用語「血漿」指的是在抗凝血劑的存在下收集的全血的液體部分。換句話說，血清(serum)指的是血液的血清(blood serum)且血漿(plasma)指的是血液的血漿(blood plasma)。根據本發明之一實施例，血清不包含凝血因子、纖維蛋白原、白血球、紅血球或血小板。根據本發明之一實施例，血漿不包含白血球、紅血球或血小板。優選，所述血液衍生物、血清或血漿包含多株抗體、電解質及激素等。根據本發明，血液衍生物(例如血清)不包含血清補體或包含不活化血清補體。舉例來說，補體能藉由加熱去活化且去補體血清(complement-depleted serum)能藉由免疫吸附及膜過濾等來製備。根據本發明之一實施例，血液衍生物(例如血清)亦能夠包含至少一抗原。在這種情況下，可以進行分離步驟以從血液衍生物中移除所述抗原。優選地，血液衍生物為高免疫(hyperimmune)。優選地，血清指的是高免疫血清。如本說明書所使用，用語「高免疫」指的是在反覆曝露、接觸或注射抗原(病原體或其部分)的反應中產生的高濃度抗體。因此，「高免疫血清」指的是包含在反覆曝露、接觸或注射抗原(病原體或其部分)的反應中產生的高濃度抗體的血清。如本說明書所使用，「高濃度抗體」指的是中和力價50(neutralizing titer 50)至少為80、至少為160，優選為至少320；舉例來說，「包含高濃度抗體的血清」指的是具有中和力價50(或NT50)至少為80、至少為160，優選為至少320的血清。
如本說明書所使用，用語「病原體」指的是能夠在其宿主中造成空氣傳播疾病的任何傳染源。換句話說，所述病原體導致空氣傳播疾病。用語「病原體」包含所述病原體的任何變異體。舉例來說，所述病原體可為病毒、細菌、真菌或酵母菌。在不受限制的情況下，病原體包含冠狀病毒(例如SARS-CoV病毒、SARS-CoV-2 病毒及MERS-CoV病毒)、流感病毒(例如A型流感病毒亞型H1N1或H3N2)、麻疹病毒、腺病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、痘病毒、腸病毒、鼻病毒、漢他病毒、水痘帶狀疱疹病毒、結核分枝桿菌、炭疽桿菌、百日咳博德氏桿菌、腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌、麴菌屬的真菌(例如薰煙色麴菌、黃麴菌、小巢狀麴菌、雜色麴菌、黑麴菌及土麴菌)、屬於軍團菌科的細菌(例如退伍軍人嗜肺桿菌)、皮炎芽生菌及隱球菌屬的酵母菌(例如新型隱球菌)等。
在一優選實施例中，病原體為病毒，更優選為在鼻黏膜中複製的病毒。優選地，所述病毒為鼻病毒、A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、冠狀病毒、呼吸道融合病毒(RSV)或間質肺炎病毒。
如本說明書所使用，用語「空氣傳播疾病」指的是由透過空氣傳播的病原體造成的疾病，尤其是透過小的呼吸道飛沫傳播的病原體造成的疾病。這種病原體能為任何種類的病原體且能夠透過吸入、打噴嚏、咳嗽、說話或其他任何會產生氣溶膠粒子及/或污染表面的動作傳播。通常，氣溶膠粒子產生自受感染者的身體分泌物，但其亦可產生自動物。優選地，空氣傳播疾病選自炭疽桿菌感染、麴菌病、芽生菌病、水痘、腺病毒感染、腸病毒感染、鼻病毒感染、輪狀病毒感染、流感、腦膜炎、退伍軍人病、麻疹、腮腺炎、天花、隱球菌病、結核病、百日咳、肺炎鏈球菌感染、嚴重急性呼吸道症候群、中東呼吸道症候群或Covid-19。優選地，這種疾病為Covid-19。
因此，在一實施例中，本發明涉及包含針對SARS-CoV-2的多株抗體的血液衍生物，用於預防及/或治療Covid-19，其中所述血液衍生物為鼻內給藥。
在一優選實施例中，本發明涉及包含針對SARS-CoV-2的多株抗體的血清，用於預防及/或治療Covid-19，其中所述血清為鼻內給藥。
如本說明書所使用，用語「針對病原體的多株抗體」表示能夠與所述病原體或其部分結合的抗體。
如本說明書所使用，「多株抗體」指的是不同抗體及/或其片段的混合物，其與抗原(例如病原體的抗原，如SARS-CoV-2抗原)內的不同抗原決定位(immunogenic determinant)結合。如本說明書所使用，用語「片段」指的是抗體的任何分子或部分，其能夠與抗原或其部分結合。舉例來說，這種片段為Fab、scFv、(scFv)2、F(ab’)2、VHH或奈米抗體(nanobodies)。本發明的血液衍生物(例如血清)中的抗體會與抗原的不同抗原決定位結合。因為其提供了交叉保護(cross-protection)所以是有利的。因此根據本發明的血液衍生物(例如血清)對病原體(例如病毒，優選SARS-CoV-2)的遺傳進化不敏感。換句話說，即便病原體(例如病毒，優選SARS-CoV-2病毒)持續突變，本發明的血液衍生物(血清)亦能維持其有效性。相較於單株抗體，此為重要的優勢。優選地，多株抗體專一地與病原體的抗原結合。優選地，多株抗體專一地與SARS-CoV-2抗原結合。
如本說明書所使用，用語「預防」指的是空氣傳播疾病(優選Covid-19)的預防法。根據本發明的血液衍生物(例如血清)可預防或限制空氣傳播疾病(優選Covid-19)的發展的風險。根據本發明的血液衍生物(優選血清)亦可預防或限制病原體(例如SARS-CoV-2)的傳染或傳播。在一優選實施例中，根據本發明的血液衍生物(血清)可預防或限制SARS-CoV-2的傳染或傳播。因此，本發明完美地適用於所述風險曝露前。
如本說明書所使用，用語「治療」指的是對空氣傳播疾病(優選Covid-19)的療法。舉例來說，當一個人被病原體(例如病毒，例如SARS-CoV-2)傳染/感染時，根據本發明的血液衍生物(例如血清)能夠用於緩解症狀及/或預防中度疾病向重度疾病的演變。
優選地，本發明的血液衍生物(優選血清)可預防病原體與其細胞表面的受器對接。在本發明之一實施例中，本發明的血液衍生物(例如血清)可預防SARS-CoV-2病毒與其細胞表面的受器對接，所述受器如ACE2、NRP1、AXL、TIM1及/或TIM4，優選ACE2。因此，多株抗體會在上呼吸道(例如鼻黏膜的內襯性上皮)的表面作用，且在任何情況下都不會穿透細胞。
如本說明書所使用，用語「SARS-CoV-2」代表屬於冠狀病毒科、乙型冠狀病毒屬及沙貝病毒亞屬(subgenus Sarbecovirus)的病毒。其為具有螺旋狀殼體的被膜病毒，其基因組由大約30000個核苷酸的單股RNA所組成。SARS-CoV-2病毒顆粒的結構如下所示：包含由蛋白N形成的螺旋狀殼體、由蛋白M形成的基質及嵌入至少兩種蛋白(醣蛋白S(棘蛋白，spike)及小的套膜蛋白(E))的脂質套膜。尤其，根據本發明，用語「SARS-CoV-2」指的是其序列最初在GenBank中描述為登錄號MN908947的病毒，以及該病毒的所有變異體。因此，應理解用語「SARS-CoV-2」表示「SARS-CoV-2病毒及其變異體」。舉例來說，變異體指的是所謂的α變異體(B.1.1.7)、β變異體(B.1.351)、γ變異體(P.1)、δ變異體(B.1.617.2)及ο變異體(B.1.1.529)，以及變異體B.1.640、B.1.427、B.1.429、B.1.616、B.1.525、P.3、B.1.617.2、B.1.620、B.1.617.3、B.1.214.2、A.23.1、A.27、A.28、C.16、B.1.351、B.1.526、B.1.526.1、B.1.526.2、P.2、B.1.1.519、AV.1、AT.1、C.36、B.1.621、C.37、AY.4.2、B.1.1.318、B.1.617.2、C.1.2、BA.2。關於SARS-CoV-2的序列、突變及變異體的更多訊息請參考https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sars-cov-2/;https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/variant-surveillance/variant-info.html;https://www.gisaid.org/或https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/variants-concern等。
如本說明書所使用，用語「Covid-19」指的是由SARS-CoV-2病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2)及其變異體造成的疾病。
如本說明書所使用，用語「鼻內」指的是將血液衍生物(優選血清)送至上呼吸道的任何部分(例如鼻子、咽、喉及支氣管)。優選地，其指的是鼻黏膜，更優選鼻上皮的任何部分。
所有抗體都具有包含兩個輕鏈及兩個重鏈的常見核心結構。輕鏈各自連接至一個重鏈，且兩個重鏈彼此連接形成「Y」形的分子。然而，儘管有這種結構相似性，抗體(亦稱為免疫球蛋白)可根據生理、物理化學特性分為幾種同種型和亞型。哺乳類中，抗體的同種型被命名為IgA、IgG、IgD、IgE及IgM。IgG同種型亦可分為IgG1、IgG2、IgG3及IgG4，且IgA同種型可分為IgA1及IgA2。駱駝僅重鏈抗體(heavy chains only antibodies，HCAbs)亦包含於本發明中。
在本發明之一實施例中，血液衍生物(優選血清)包含至少IgA及IgG的多株抗體，且在一優選實施例中血液衍生物(優選血清)包含IgA、IgM及IgG的多株抗體。在本發明之一實施例中，血液衍生物(優選血清)亦能包含IgA、IgG、IgM、IgD及IgE型的多株抗體。優選地，血液衍生物(優選血清)包含IgG1、IgG2、IgG3及IgG4同種型的多株抗體及/或IgG1、IgG2、IgG、IgG4、IgA1及IgA2同種型。
在本發明之一實施例中，血液衍生物(優選血清)中的抗體為中和抗體。這種中和抗體在上呼吸道的表面(例如鼻黏膜)作用並中和病原體(例如SARS-CoV-2)，所述病原體無法再與其受器結合(例如ACE2)及穿透細胞。這種抗體維持於上呼吸道中，舉例來說於鼻黏膜的上皮。
抗體能分為兩個片段：與抗原結合的區域(Fab區)及活化免疫系統(Fc區)的尾區。抗體的Fc區具有能夠連接N-聚醣(低聚醣)的胺基酸。根據本發明，多株抗體的Fc區能連接至少一低聚醣。在一優選實施例中，這種低聚醣不僅為N-乙醇醯神經胺酸(N-glycolylneuraminic acid，NGNA)。其可為N-羥乙醯神經胺酸(NANA)或N-乙醇醯神經胺與N-羥乙醯神經胺酸的混合物。因此，在一實施例中，本發明涉及血液衍生物(優選血清)，所述血液衍生物包含針對病原體的多株抗體，用於預防及/或治療空氣傳播疾病，其中血液衍生物(優選血清)為鼻內給藥且抗體具有連接至(i)NANA或(ii)NANA及NGNA的Fc區。在一優選實施例中，本發明涉及血液衍生物(優選血清)，所述血液衍生物包含針對SARS-CoV-2的多株抗體，用於預防及/或治療Covid-19，其中所述血液衍生物(優選血清)為鼻內給藥且抗體具有連接至(i)NANA或(ii)NANA及NGNA的Fc區。
本發明的血液衍生物(優選血清)能從任何補乳類獲得，優選除了牛、綿羊及山羊以外的任何補乳類。在本發明之一優選實施例中，血液衍生物(優選血清)來自人類、兔子、雞、豬、駱駝及/或倉鼠，優選來自兔子及/或雞。
血液衍生物(優選血清)能夠在受試者被病原體(例如SARS-CoV-2)感染後獲得。舉例來說，血液衍生物(優選血清)能在感染後10天至100天之間收集，優選在感染後14天至40天之間收集。用語「受試者感染」表示受試者自然地被病原體(例如SARS-CoV-2)或至少一其抗原傳染/感染，且發展出針對病原體(例如SARS-CoV-2)的多株抗體，但亦表示受試者故意地被病原體(例如SARS-CoV-2)或至少一其抗原傳染/感染，以發展出針對病原體(例如SARS-CoV-2)的多株抗體。沾染/感染步驟能視為免疫作用步驟。沾染/感染能藉由任何方式執行，例如吸入及靜脈注射等。血液衍生物(優選血清)亦能藉由對受試者進行針對病原體的免疫作用(或高免疫作用)或疫苗接種來獲得，舉例來說藉由注射減毒病毒、病毒的蛋白或編碼有病毒的蛋白的RNA等，以便受試者發展針對病原體(或其部分)的多株抗體。
在本發明之一實施例中，血液衍生物(優選血清)是在受試者被病原體感染後獲得的，所述病原體為導致或易於導致要治療或預防之受試者體內的空氣傳播疾病的病原體或其變異體。優選地，在本發明之一實施例中，血液衍生物(優選血清)是在受試者被SARS-CoV-2感染後獲得的，所述SARS-CoV-2為導致或易於導致要治療或預防之受試者體內的Covid-19的SARS-CoV-2或其變異體。確實，在被SARS-CoV-2的一變異體沾染/感染之後收集的血液衍生物(優選血清)並不限制其用於針對相同變異體的預防及/或治療的用途。由於血液衍生物(優選血清)中的抗體的多株性質，使得在被SARS-CoV-2的一變異體(例如B.1.1.7)沾染/感染之後收集的血液衍生物(優選血清)能夠被用於預防及/或治療其他種類的變異體(例如B.1.1.529)。
再者，從一哺乳類製備的血液衍生物(優選血清)並不限制其用於相同哺乳類。確實，在一哺乳類(例如倉鼠)被沾染/感染之後收血液衍生物(例如血清)能用於預防及/或治療其他哺乳類(例如人類)：此為異源多株血清療法。在一哺乳類(例如倉鼠)被沾染/感染之後收血液衍生物(例如血清)，亦能用於預防及/或治療相同哺乳類(本說明書中為人類)：此為同源多株血清療法。
在本發明之一實施例中，所述血液衍生物為純化的血液衍生物，優選純化的血清。
在本發明之一實施例中，所述血液衍生物(例如血清)更包含藥學上可接受的載體。所述血液衍生物(例如血清)亦能包含添加物，例如一或多種賦形劑或其他物質，舉例來說，用以調整pH值、增加鼻黏液中的抗體的半衰期及調整所述抗體的溶解性等。
在本發明之一優選實施例中，所述血液衍生物(例如血清)至少每天給藥一次。所述血液衍生物(例如血清)亦能每天給藥兩次。所述血液衍生物(例如血清)能每24小時給藥一次或每12小時給藥兩次。在本發明之一實施例中，本發明的血液衍生物(例如血清)係給藥於兩個鼻孔中。
在本發明之一實施例中，所述血液衍生物(例如血清)係給藥於鼻黏膜上。
在本發明之一實施例中，所述血液衍生物(例如血清)為液體、冷凍乾燥的或任何粉末形式。
在本發明之一實施例中，所述血液衍生物(例如血清)藉由噴霧劑、粉末、滴劑、氣溶膠或霧化給藥。
在本發明之一優選實施例中，所述血液衍生物(例如血清)包含於鼻噴霧劑或粉末中。
本發明的血液衍生物(例如血清)包含治療有效量的多株抗體。在本發明之一實施例中，所述血液衍生物(例如血清)， 具有至少80的中和力價50，優選320的中和力價50。如本說明書所使用，「中和力價50」或NT50指的是試管內能預防50%的感染的血清的最高稀釋度。
在本發明之一實施例中，所述血液衍生物(例如血清)給藥於受試者(優選人類或動物)。所述受試者能接種針對空氣傳播疾病(例如Covid-19)的疫苗或未接種針對空氣傳播疾病(例如Covid-19)的疫苗。舉例來說，受試者「接種針對空氣傳播疾病(例如Covid-19)的疫苗」表示所述受試者接受至少一次針對空氣傳播疾病(例如Covid-19)疫苗的注射，至少兩次針對空氣傳播疾病(例如Covid-19)疫苗的注射或至少三次針對空氣傳播疾病(例如Covid-19)疫苗的注射。
在本發明之一實施例中，本說明書所界定的血液衍生物(例如血清)包含於組合物中。因此，本發明亦涉及包含本說明書所界定的血液衍生物的組合物，用於預防及/或治療由所述病原體造成的空氣傳播疾病，其中所述組合物為鼻內給藥。
在一實施例中，本發明亦涉及預防及/或治療由病原體造成的空氣傳播疾病的方法，包含鼻內給藥治療有效量的血液衍生物(例如血清)，所述血液衍生物(例如血清)包含針對所述病原體的多株抗體。
在一實施例中，本發明亦涉及用於預防及/或治療Covid-19的方法，包含鼻內給藥治療有效量的血液衍生物(例如血清)，所述血液衍生物(例如血清)包含針對SARS-CoV-2的多株抗體。本發明亦涉及用於預防、降低或阻止病毒傳播的方法，包含包含鼻內給藥治療有效量的血液衍生物(例如血清)，所述血液衍生物(例如血清)包含針對SARS-CoV-2的多株抗體。
在一實施例中，本發明亦涉及血液衍生物(例如血清)在製造用於預防/治療由所述病原體造成的空氣傳播疾病(優選Covid-19)的鼻內藥劑的用途，所述血液衍生物(例如血清)包含針對病原體的多株抗體。在一實施例中，本發明亦涉及血液衍生物(例如血清)在製造用於預防、降低或阻止SARS-CoV-2傳播的鼻內藥劑的用途，所述血液衍生物(例如血清)包含針對SARS-CoV-2的多株抗體。
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本發明將在不被限制的情況下藉由以下實施例、表及圖式來說明。
實施例
實施例1：每天一次鼻內同源多株血清療法
本實驗包含三組倉鼠(n=10)。
將100 µL包含10
5TCID
50/mL SARS-CoV-2(α變異體)病毒的溶液鼻內給藥至三個組別。此外，組別1在病毒接種24小時後以24小時為間隔連續地鼻內接受100 µL PBS五次(黑色格子)。組別2在病毒接種24小時後每天接受一次口服molnupiravir(抗病毒劑)持續5天(灰色格子)。組別3在病毒接種24小時後以24小時為間隔連續地鼻內接受100 µL去補體的倉鼠高免疫血清(白色格子)。高免疫血清池由從出血前已被SARS-CoV-2(α變異體)感染14天的倉鼠收集的血清所形成(NT50=1/640)。
此處使用動物體重做為實驗性COVID-19的發病率的指標。每天一次鼻內血清療法可弱化與引發的疾病有關的失重的程度且縮短了其持續時間，且效果優於molnupiravir。
實驗結果如圖1所示，表現出在SARS-CoV-2感染24小時之後開始每天一次鼻內同源多株血清療法在降低COVID-19的發病率的方面超越參考治療molnupiravir。
實施例2：每天兩次鼻內同源多株血清療法
本實驗包含三組倉鼠(n=6)。
將100 µL包含10
5TCID
50/mL SARS-CoV-2(α變異體)病毒的溶液鼻內給藥至三個組別。此外，組別1在病毒接種24小時後以24小時為間隔連續地鼻內接受100 µL PBS十次(黑色格子)。組別2及組別3以相同的時間方案分別鼻內接受100 µL去補體的倉鼠非免疫(non-immune)(灰色格子)及高免疫(白色格子)血清。高免疫血清池由從出血前已被SARS-CoV-2(α變異體)感染14天的10隻倉鼠收集的血清所形成(NT50=1/640)。
此處使用動物體重做為實驗性COVID-19的發病率的指標。每天兩次鼻內血清療法能抑制與誘發疾病相關的失重。
實驗結果如圖2所示，表現出在SARS-CoV-2感染24小時之後開始每天兩次鼻內同源多株血清療法能夠抑制COVID-19的發病率。
實施例3：每天兩次鼻內異源多株血清療法
本實驗包含三組倉鼠(n=6)。
將100 µL包含10
5TCID
50/mL SARS-CoV-2(α變異體)病毒的溶液鼻內給藥至三個組別。此外，組別1在病毒接種24小時後每24小時連續地鼻內接受100 µL PBS十次(黑色格子)。組別2及組別3以相同的時間方案分別鼻內接受100 µL去補體的兔子非免疫(灰色格子)或高免疫(黑色格子)血清。兔子高免疫血清池由從接種去活化SARS-CoV-2(α變異體)的2隻兔子收集的聚集血清所形成(NT50=1/160)。
此處使用動物體重做為實驗性COVID-19的發病率的指標。每天兩次鼻內異源血清療法可抑制疾病相關的失重，其抑制程度與同源高免疫血清的抑制程度相當。
實驗結果如圖3所示，表現出SARS-CoV-2感染24小時之後開始每天兩次鼻內異源多株血清療法能抑制COVID-19的發病率。
亦獲得來自接種去活化SARS-CoV-2(α變異體)的兔子的另一高免疫血清池，所述高免疫血清池針對SARS-CoV-2的中和力價(Vero E6細胞上的NT50)為1/5120且至少高達1/40960的。
實施例4：每天兩次鼻內異源多株血清療法
本實驗包含三組倉鼠(n=6)。
將100 µL包含10
5TCID
50/mL SARS-CoV-2(α變異體)病毒的溶液鼻內給藥至三個組別。此外，組別1在病毒接種24小時後每24小時連續地鼻內接受100 µL PBS十次(黑色格子)。組別2及組別3以相同的時間方案分別鼻內接受100 µL去補體的人類非免疫(灰色格子)及高免疫(黑色格子)血清。人類高免疫血清池由從「接種」去活化SARS-CoV-2(α變異體)的2個人收集的聚集血清所形成(NT50=1/160)。
此處使用動物體重做為實驗性COVID-19的發病率的指標。每天兩次鼻內異源血清療法可抑制疾病相關的失重，其抑制程度與同源高免疫血清的抑制程度相當。
實驗結果如圖4所示，表現出SARS-CoV-2感染24小時之後開始每天兩次鼻內異源多株血清療法能抑制COVID-19的發病率。
實施例5：給藥一次同源多株血清療法可降低SARS-CoV-2的傳播率。
本實驗包含三組倉鼠(n=10)。
將100 µL包含10
5TCID
50/mL SARS-CoV-2(α變異體)病毒的溶液鼻內給藥至第一組(刻意感染的倉鼠，以下用「供給者」代表)。在其他兩組與供給者密切接觸前五分鐘，將100 µL非免疫或高免疫倉鼠血清鼻內給藥至其他兩個組別(「接受者」倉鼠)。在供給者經病毒接種24或28小時之後，將各接受者引入供給者的籠子中4小時。然後，接受者重新單獨安置14天。動物對SARS-CoV-2核蛋白的血清抗體轉換作為曾經被感染(past infection)的指標。各組別的血清抗體轉換率反映了倉鼠間傳播的成功率。H1代表倉鼠#1，H2代表倉鼠#2等。白色格子含有感染後(pi)第14天沒有血清抗體轉換的倉鼠。灰色格子表示感染後(pi)第14天有血清抗體轉換的倉鼠(H11、H12、H8、H9、H10)。各供給者與各治療組別(高免疫vs非免疫鼻噴霧劑)的1隻倉鼠一起安置。在供給者接種24至28小時或28至32小時之後，以數量1：1的方式將其一起安置4小時。預防性鼻內血清療法大幅降低血清抗體轉換率，以及倉鼠間的傳播率。
實驗結果如下方表1所示，表現出在與傳染的動物一起安置前五分鐘鼻內給藥一次同源多株血清療法能大幅降低SARS-CoV-2的傳播率。
表1 實驗結果
實施例6：如果傳播，鼻內給藥一次同源多株血清療法能降低感染的發病率
本實驗包含三組倉鼠(n=10)。
將100 µL包含10
5TCID
50/mL SARS-CoV-2(α變異體)病毒的溶液鼻內給藥至第一組(刻意感染的倉鼠，以下用「供給者」代表)。在其他兩組與供給者密切接觸前五分鐘，將100 µL非免疫或高免疫倉鼠血清鼻內給藥至其他兩個組別(「接受者」倉鼠)。在第一組經病毒接種24或28小時之後，將各接受者引入供給者的籠子中4小時。然後，接受者重新單獨安置14天。以在與供給者一起安置後超過4天的動物的體重變化(以接觸前的體重的百分比表示)作為藉由倉鼠間傳染而感染的COVID-19嚴重程度的指標。可以清楚看到(1)藉由倉鼠間傳染而感染的COVID-19相較於在刻意的鼻內接種後的COVID-19較不嚴重(在相似的時間內供給者平均失重16.2%)；(2)儘管發生病毒傳播，在有風險的事件(此處為與被感染的配對個體一起安置)前的一次鼻內血清療法亦能降低發病率。淺灰色格子包含感染後(pi)第14天沒有血清抗體轉換的倉鼠。深灰色格子表示感染後(pi)第14天有血清抗體轉換的倉鼠。各供給者與各治療組別(高免疫vs非免疫鼻噴霧劑)的1隻倉鼠一起安置。在供給者接種24至28小時或28至32小時之後，以數量1：1的方式將其一起安置4小時。
實驗結果如下方表2所示，表現出「如果傳播，與傳染動物一起安置前五分鐘鼻內給藥一次同源多株血清療法可大幅降低感染的發病率」。
表2 實驗結果
無
圖1表示鼻內療法對有Covid-19的倉鼠的體重變化的影響，所述倉鼠每天接受一次給藥從倉鼠獲得的高免疫血清。
圖2表示鼻內療法對有Covid-19的倉鼠的體重變化的影響，所述倉鼠每天接受兩次給藥從倉鼠獲得的高免疫血清。
圖3表示鼻內療法對有Covid-19的倉鼠的體重變化的影響，所述倉鼠每天接受兩次給藥從兔子獲得的高免疫血清。
圖4表示鼻內療法對有Covid-19的倉鼠的體重變化的影響，所述倉鼠每天接受兩次給藥從人類獲得的高免疫血清。
圖式中，「bi」表示接種前(before inoculation)且「pi」表示接種後(post-inoculation)。
Claims (15)
- 一種血液衍生物，包含針對一病原體的一多株抗體，用於預防及/或治療由該病原體或其變異體造成的一空氣傳播疾病，其中該血液衍生物為鼻內給藥。
- 如請求項1所述之血液衍生物，其中該血液衍生物為血清或血漿，優選為血清。
- 如請求項1至2之任一者所述之血液衍生物，其中該血液衍生物至少包含IgA及IgG型的該多株抗體，優選為包含IgA、IgM及IgG型的該多株抗體。
- 如請求項1至3之任一者所述之血液衍生物，其中該血液衍生物包含IgA、IgG、IgM、IgD及IgE型的該多株抗體。
- 如請求項1至4之任一者所述之血液衍生物，其中該IgG為IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。
- 如請求項1至5之任一者所述之血液衍生物，其中該病原體為SARS-CoV-2且該空氣傳播疾病為Covid-19。
- 如請求項1至6之任一者所述之血液衍生物，其中該血液衍生物源自人類、雞、兔子、豬、駱駝及/或倉鼠，優選源自兔子及/或雞。
- 如請求項1至7之任一者所述之血液衍生物，其中該血液衍生物係一受試者在例如為SARS-CoV-2的該病原體或其變異體感染、免疫作用及/或疫苗接種後所獲得的，該病原體為導致或易於導致要預防或治療之該受試者內的例如Covid-19的該空氣傳播疾病。
- 如請求項1至8之任一者所述之血液衍生物，其中該血液衍生物藉由噴霧劑、粉末、滴劑、氣溶膠或霧化給藥。
- 如請求項1至9之任一者所述之血液衍生物，其中該血液衍生物至少每天給藥一次，優選每天給藥兩次。
- 如請求項1至10之任一者所述之血液衍生物，其中該血液衍生物包含於鼻噴霧劑或粉末中。
- 如請求項1至11之任一者所述之血液衍生物，其中該血液衍生物具有至少80的中和力價50，優選具有320的中和力價50。
- 如請求項1至12之任一者所述之血液衍生物，其中該血液衍生物給藥至該受試者，優選人類或動物。
- 如請求項1至13之任一者所述之血液衍生物，其中該受試者接種針對例如Covid-19的該空氣傳播疾病的疫苗，或未接種針對例如Covid-19的該空氣傳播疾病的疫苗。
- 一種包含如請求項1至14所述之血液衍生物的組合物，用於預防及/或治療由該病原體造成的該空氣傳播疾病，其中該組合物為鼻內給藥。
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| WO2021260692A1 (en) * | 2020-06-22 | 2021-12-30 | Kamada Ltd. | Compositions and methods for treating infectious disease caused by coronavirus |
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2022
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2023
- 2023-06-13 WO PCT/EP2023/065868 patent/WO2023242229A1/en unknown
- 2023-06-14 TW TW112122203A patent/TW202400196A/zh unknown
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| Publication number | Publication date |
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