TWI801737B - 輕度認知障礙改善用組成物及使用該組成物之輕度認知障礙的改善方法 - Google Patents

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Abstract

本發明課題在於提供一種以能有效改善輕度認知障礙之咪唑二肽為主成分的組成物。 解決手段為一種以由雞肉萃取物或鮭魚萃取物分離純化之咪唑二肽為主成分的輕度認知障礙改善用組成物，其中前述咪唑二肽不含源自生物體之雜質，若為源自雞肉萃取物之咪唑二肽時，75%以上為甲肌肽；若為源自鮭魚萃取物之咪唑二肽時，則95%以上為甲肌肽。

Description

輕度認知障礙改善用組成物及使用該組成物之輕度認知障礙的改善方法
本發明係有關於一種以咪唑二肽為主成分之可改善輕度認知障礙的功能性食品等的組成物與使用該組成物之輕度認知障礙的改善方法。
隨著人口的高齡化，失智症患者數增加已成全球嚴重的問題。健康者的認知功能會隨著年齡增長而下降，據稱高齡者4人中有1人罹患失智症。
隨著人口的高齡化，患者數持續增加的失智症(Dementia, 簡稱為DM)問題已成日本及全世界嚴重的問題。大腦的認知功能會隨著年齡增長而持續衰退，惟其大部分不會對日常生活造成較大的問題。然而，屬疾病的一種之DM會因遺傳因素或類澱粉β的累積等某些障礙而使神經細胞發生不可逆的變性而發病，而對日常生活帶來極大的不便。
一般而言，失智症病因的6成為阿茲海默型失智症(Alzheimer’s Disease, 簡稱為AD)；已知在罹患包含阿茲海默型失智症之失智症的過程中會經過所謂的輕度認知障礙(Mild Cognitive Impairment, 簡稱為MCI)之階段。健康的高齡者未必會罹患MCI，在較年輕的中高年層亦可發現之，據稱MCI的半數會朝包含阿茲海默型失智症的DM惡化。
DM、MCI皆會伴隨神經細胞/組織的變性；前者為不可逆的變性，後者則為部分可逆的變性。
咪唑二肽(簡稱為IMDP)係由β-丙胺酸與L-組胺酸所構成之二肽的總稱，已知有肌肽、甲肌肽、異甲肌肽，以及同質肌肽此4種。
就IMDP的生理功能並未完全闡明，惟迄此已有人與抗疲勞作用或抗氧化作用同樣地針對神經細胞保護作用廣泛進行研究。尤其是關於DM的預防或治療，有人使用被認為是因類澱粉β的凝聚累積所引起之AD的動物模型來進行研究。此外，在與記憶力改善作用有關的人體試驗中，係以健康者或健康的高齡者為對象來進行。
例如作為IMDP所期待之效果，在非專利文獻中有人報導有：預防AD發病之類澱粉β凝聚抑制作用(1)、AD發病基因轉殖小鼠之神經細胞粒線體的防氧化傷害作用(2)、腦血管外被細胞之生存數的改善作用(3)等，以及在以健康者為對象所進行的人體試驗中有腦循環血液量增加所產生之記憶力的改善作用(4)等。此外，就專利文獻，已有人揭示有學習能力改善作用(1)、記憶力及心理功能改善作用(2)、腦屏障外被細胞變性性疾病的預防(3)等諸多見地。
以上內容係記載於如實列舉之專利文獻1～3及非專利文獻1～5。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2007-116987號公報 [專利文獻2]日本特開2015-193582號公報 [專利文獻3]日本特開2018-140958號公報 [非專利文獻]
[非專利文獻1] Aloisi A等人, PLoS ONE. 2013 Jul 3;8(7): e68159. [非專利文獻2] Carlo C等人, PloS ONE. 2011 March 6; (3): e17971 [非專利文獻3] Kaneko J等人, Scientific Rep 7: 12571 DOI:10.1038/s41598-017-12785-7 [非專利文獻4] Hisatsune T等人, J. Alzheimer Dis. 33 (2013) 983-997 [非專利文獻5] Eshkoor SA等人, Clinical Interventions in Aging 2015:10 687-693
[發明所欲解決之課題]
然而，迄此完全未有抑制從輕度認知障礙向失智症惡化的過程並使其恢復的方法。本發明係有關於一種以抑制從輕度認知障礙向失智症惡化的過程之高純度咪唑二肽為有效成分的組成物。
在經診斷為失智症的階段，咸認無法使受損的神經細胞/組織恢復，且不足以抑制病情的進行與惡化，迄今尚無有效的治療手段。
與不存在DM之有效的治療方法相同，抑制從MCI向DM惡化的過程，反之恢復正常的方法亦迄此完全未為人所知悉。
咪唑二肽(IMDP)係存在於脊椎動物的腦及骨骼肌等，萃取自畜產肉或魚肉，常作為健康功能性食品而利用。然而，天然素材的萃取物中除IMDP以外亦含有大量蛋白質或胺基酸等夾雜物，使腎功能下降之高齡者攝取時需加以注意。
尤其造成問題的是，除了蛋白質或鉀外，尚有以較多量存在於動物性萃取物中的肌酸酐。肌酸酐係在糖尿病等中監控腎功能的指標物質，對於高齡者一般而言已知腎臟中的肌酸酐清除能力會下降。從而，使高齡者大量攝取屬動物萃取物的IMDP時血中肌酸酐濃度會上升，不易區分鑑別糖尿病性的腎功能下降，而有使高齡者感到不安等的弊害。
依先前技術文獻之發現，其中間接表明對健康人預防DM的可能性，AD模型動物中的效果係顯示發生DM之狀態下的作用效果。實際上，一般而言健康者至發生包含AD等之DM所需的時間需要十幾年至數十年，使健康者持續攝取IMDP雖可望有一定的預防效果，但在無法判別有無必要性的狀態下，其成本效益尚稱極為不明。
再者，當發生伴有神經細胞的變質之DM時，由於其變性為不可逆性，即使可望有類澱粉β凝聚抑制作用或防粒線體氧化傷害作用，且即使與習知治療法同樣地具有減緩DM的進行或惡化之效果，惟其非為治療改善DM者，迄此仍完全未有人報導IMDP對DM的治療屬有效之前例。
另一方面，在健康者發生DM的過程中，有所稱DM之前階段的輕度認知障礙(MCI)時期，咸認MCI係先前文獻中所揭示之類澱粉β的凝聚所產生之AD之前驅狀態的情形，係高血壓、糖尿病、脂質代謝異常症所伴隨之神經細胞的變質，或因遺傳因素所致之神經細胞的傷害作用等所引起。而且，據稱MCI的半數會在5年以內向包含AD的DM惡化。
從而，應將IMDP作為抑制DM患者數的增加之DM發病的預防劑使用的對象可謂此MCI。然而，迄此仍未有任何針對IMPD對MCI之效果進行試驗的見解。
再者，IMDP除了化學合成品外，一般係使用萃取自畜產肉、魚肉或動物素材者；因動物萃取物中存在大量源自生物體的肌酸酐，使MCI狀態的高齡者長期攝取會發生問題。
一般而言，隨著年齡增長或罹患糖尿病時，常會發現腎功能下降，其係以血中肌酸酐濃度來監控。腎功能下降則肌酸酐清除率會變差，因此，共存於IMDP中的肌酸酐含量愈高，愈不易辨別是否因腎功能下降而導致血中肌酸酐濃度上升，或有對於攝取高齡者而言在攝取IMDP時感到不安的疑慮。 [解決課題之手段]
本案發明人等為了使抑制DM的發病更為有效，而將IMDP的攝取對象設定為處於MCI狀態的中高年齡者，且所用IMDP係使用完全不含有肌酸酐等源自生物體之成分者，並針對防止由MCI向DM惡化，且由MCI恢復正常之效果進行試驗。
本發明之組成物係以咪唑二肽為主成分，此咪唑二肽係採用含有萃取自雞肉萃取物或鮭肉萃取物的甲肌肽且完全不含肌酸酐者。再者，由於IMDP具有抗氧化能力而在生物體內易受氧化，因此含有選自維生素C、阿魏酸、維生素E或蝦青素的2種以上者作為IMDP的生物體內抗氧化劑。
本發明之MCI的改善法中的IMDP攝取對象係規定為在作為DM診斷之認知功能試驗一般所採用的簡短智能測驗(Mini-Mental State Examination, 簡稱為MMSE)或臨床失智症評估量表(Clinical Dementia Rating, 簡稱為CDR)中判定為MCI。亦即規定為MMSE分數為23分以上且未達27分者、CDR分數為0.1以上且未達0.5者。又，在試驗時間較短的蒙特利爾認知評估法(Montreal Cognitive Assessment, 簡稱為MoCA)中為25分以下者亦屬MCI。
IMDP的攝取量係採每日500mg，並將其分作1日1次或2次來攝取。攝取時間係設為3個月以上。 [發明之效果]
以IMDP為主成分的本發明之輕度認知障礙改善用組成物，可抑制由MCI向DM的惡化，並改善MCI而恢復至正常的狀態。
[實施發明之形態] (1)IMDP標準品
本發明相關之IMDP標準品係如圖1A～D所示，使用由雞肉萃取物或鮭肉萃取物，以離子交換層析法與奈米過濾膜經濃縮脫鹽處理，去除蛋白質、胺基酸、肌酸酐、鉀鹽等者。製造方法係使用例如日本專利5142126號之方法。
就IMDP中的成分，雞肉萃取物中甲肌肽：肌肽的含有比率為3：1(甲肌肽75%)，鮭魚萃取物其全部量為甲肌肽(甲肌肽100%)。其中幾乎未含有蛋白質、肌酸酐、其他胺基酸及鉀鹽。不含肌酸酐等生物體成分的IMDP，可使用例如根據日本特開2018-102287揭示之酵素合成法所製成者。
(2)IMDP摻混劑 週知IMDP係生物體內產生活性氧物種3種(次氯酸自由基、氫氧化自由基及過氧化亞硝酸自由基)當中，對次氯酸自由基顯示強抗氧化活性者。然而，IMDP對氫氧化自由基與過氧化亞硝酸自由基的抗氧化作用極弱。
另一方面，週知維生素E或蝦青素對於氫氧化自由基具有強抗氧化活性，且維生素C對於過氧化亞硝酸自由基具有強抗氧化活性。利用此特性，可使IMDP不易受到生物體內活性氧所引起的氧化，且為了充分發揮其效果，而調製IMDP每250mg中添加有25mg～90mg的維生素C、1～20mg的阿魏酸與蝦青素(若為維生素E時則為10～40mg)的顆粒劑。
如圖2所示，阿魏酸對氫氧化自由基具有強抗氧化力，維生素C對於過氧化亞硝酸自由基具有強抗氧化力，若為單獨IMDP時，可防止被此等活性氧分解之目標蛋白質的分解。從而，透過使其與此等抗氧化劑共存，對於氫氧化自由基或過氧化亞硝酸自由基均可保持IMDP的抗氧化作用。
(3)MCI對象者的選擇 以65歲以上的中高年齡者為對象，作為一次篩選，基於為減輕受試者的負擔之觀點，係採用試驗所需時間較短的MoCA來進行。MoCA法中分數為25分以下，MMSE中為23分以上且未達27分，或CDR分數為0.5。此外，CDR中分數0為正常，分數1以上係指失智症。
(4)IMDP攝取試驗 以判定為MCI之高風險的29位中高年齡者為對象進行雙盲安慰劑比較試驗。請其中14位以1日2次早晚攝取含有由鮭魚萃取物純化之IMDP250mg與作為抗氧化劑之阿魏酸15mg與維生素C75mg的IMDP顆粒劑(試驗餐食群)。另15位安慰劑餐食群則是同樣地請其以1日2次早晚攝取含有IMDP之替代品的葡聚糖250mg與抗氧化劑的安慰劑餐食。攝取3個月後，以MoCA、MMSE或CDR評估MCI的狀態。其結果係如表1所示，就MoCA分數可看出顯著差異，而MMSE分數則未看出顯著的改善效果。又，在安慰劑餐食群中有2位MMSE下降至23分以下而疑似有臨床失智症(Clinical Dementia, CD)者，而在試驗餐食群中則完全未發現。
Figure 02_image001
(實施例) (1)咪唑胜肽摻混劑的製造 對白鮭魚(切開腹部去除鰓及內臟)切片2000kg添加水3000L，以80℃、30分鐘進行加熱萃取而得到鮭魚萃取物，將此萃取物過濾，調整成pH5.0並通入陽離子交換樹脂(三菱化學, Diaion SK-1B)管柱中，使甲肌肽吸附於離子交換樹脂後，以0.5%氨溶液使甲肌肽溶出。以NF膜(DAICEN MEMBRANE, Desal DL)對溶出液進行脫鹽與濃縮，調製成去除肌酸酐及鹽類的甲肌肽溶液。
對該溶出液以甲肌肽含量成為30%的方式添加葡聚糖，藉由噴霧乾燥而得到約40kg的純化鮭魚甲肌肽粉末。使用該粉末，對粉末中的甲肌肽含量250mg添加維生素C75mg、阿魏酸15mg，進一步添加柑橘系調味劑調製顆粒劑約5kg，而調製成以每包2g分裝於鋁層合袋的製品2500包。 [產業上可利用性]
本發明之輕度認知障礙改善用組成物可作為例如功能性食品而攝取。
[圖1]A表示雞肉萃取物原料，B表示由雞肉萃取物純化之IMDP的GPC-HPLC層析圖，C表示鮭魚萃取物原料，D表示由鮭魚萃取物純化之IMDP(甲肌肽)的GPC-HPLC層析圖。 圖中，Vo為管柱空隙量且表示高分子蛋白質區分，IMDP表示本發明相關之咪唑二肽的峰，且Cre表示肌酸酐峰。 [圖2]A表示氫氧化自由基，B表示過氧化亞硝酸自由基所產生的蛋白質分解作用。圖A的1為未經處理之目標蛋白質，2為未添加抗氧化劑，3為添加IMDP，4為添加維生素C，5為添加阿魏酸，6為添加IMDP+維生素C+阿魏酸。

Claims (3)

  1. 一種輕度認知障礙改善用組成物，其係以由雞肉萃取物或鮭魚萃取物分離純化之咪唑二肽為主成分的輕度認知障礙改善用組成物，其特徵為前述咪唑二肽不含肌酸酐，源自雞肉萃取物之咪唑二肽係75%以上為甲肌肽，源自鮭魚萃取物之咪唑二肽係95%以上為甲肌肽，且其係以在簡短智能測驗中為23分以上且未達27分者、臨床失智症評估量表的分數為0.5者，或者根據蒙特利爾認知評估法為未達25分的輕度認知障礙者為對象。
  2. 如請求項1之輕度認知障礙改善用組成物，其中前述咪唑二肽為藉由酵素合成法所製造之純度95%以上的肌肽或甲肌肽或者異甲肌肽。
  3. 如請求項1或2之輕度認知障礙改善用組成物，其中為了抑制咪唑二肽的生物體內氧化，而對由前述咪唑二肽所構成的組成物添加阿魏酸及蝦青素之抗氧化劑。
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