TWI782976B

TWI782976B - （s）－阿弗索拉納（afoxolaner）之晶型

Info

Publication number: TWI782976B
Application number: TW107112164A
Authority: TW
Inventors: 布魯諾拜立翁; 賽特蜜雪米里安蓋迪; 斯特凡娜科兹洛维奇; 希爾凡拉芙特; 德維爾思鲁洛夫約翰尼斯高特
Original assignee: 美商百靈佳殷格翰動物保健美國有限公司
Priority date: 2017-04-05
Filing date: 2018-04-09
Publication date: 2022-11-11
Also published as: US20180354917A1; IL269792B; ZA201906464B; BR112019021072A2; UA125727C2; CA3059114A1; KR102612648B1; JP2020513010A; EA201992360A1; CN111032634A; IL269792A; SG11201909229SA; AU2018250304B2; KR20190136055A; AU2018250304A1; MX2019011931A; PH12019502277A1; CO2019011980A2; UY37665A; MY188420A

Abstract

本發明提供式(Ia)化合物之晶型及產生該等晶型之方法。本發明亦提供包含該等晶型之組合物及使用該等晶型之方法。

Description

（S）－阿弗索拉納（AFOXOLANER）之晶型

本發明大體上係關於型式式(Ia)化合物之固體型：

(Ia)。

多形體不同之處可在於諸如晶體形狀、密度、硬度、顏色、化學穩定性、熔點、吸濕性、可懸浮性及溶解速率的物理及化學(亦即物理化學)特性以及諸如生物可用性之生物特性。預測其中可存在化合物之固態的一或多種晶體型式之物理化學特性仍不可能。又，藥理學上活性化合物之單一對映異構體由於經改良之藥物動力學及生物特性已在過去幾年得到更多的關注。因此，需要可大規模用於製備阿弗索拉納(afoxolaner)之單一對映異構體的方法。大體而言，獲得對掌性分子之不對稱方法提供呈對映異構性增濃型式而非呈純單一對映異構型式之光學活性分子，除非該等方法包括消解方法。因此，亦需要可大規模用於增強光活性(S )-阿弗索拉納之對映異構體純度的方法。阿弗索拉納可以兩種對映異構體組態存在，亦即為式(Ia)化合物之(S )-對映異構體：

(Ia)；及為式(Ib)化合物之(R )-對映異構體。

(Ib)。此外，甚至不可能預測化合物之固態是否可以超過一種晶體型式存在。公開為US 2017/0311601 A1(全部以引用之方式併入本文中)之美國專利申請案第15/480,316號之優先文獻的美國專利申請案第62/319,207號揭示式(Ia)化合物及其製備之方法，以及此化合物作為無脊椎害蟲控制劑之效用。已發現此化合物之新固體型式。以引用之方式併入本文中之美國專利US8410153描述阿弗索拉納在治療或預防寄生蟲在動物中或對動物之感染或傳染中有效。以引用之方式併入 任何前述申請案及其中或在其審查期間所引用之所有文獻(「申請案引用文獻」)及申請引用文獻中所引用或參考之所有文獻，及本文中所引用或參考之所有文獻(「本文引用文獻」)，及本文引用文獻中所引用或參考之所有文獻以及本文中或任何以引用之方式併入本文中的文獻所提及之任何產品之任何製造商說明、說明書、產品說明及產品單皆在此以引用之方式併入本文中，且可用於本發明之實踐。本申請案中任何此類文獻之引用或鑑別並非承認此類文獻可用作本發明之先前技術。

本發明係關於式(Ia)化合物之固體型。更特定言之，本發明係有關特指型式I及型式II的式(Ia)化合物之晶型及製備此等晶型之方法。本發明亦係關於含有式(Ia)化合物之固體型的組合物及控制無脊椎害蟲之方法，該等方法包含使無脊椎害蟲或其環境與生物有效量之式(Ia)化合物之固體型或含有式(Ia)化合物之固體型的組合物接觸。本發明在其特定特徵方面將因參看隨附實例考慮以下詳細描述而變得更顯而易見。以下描述將繼續論述由本發明所提供之問題及解決方案，因為其涉及抗寄生蟲應用。

相關申請案之交叉參考 本申請案主張2017年4月5日提交之美國臨時申請案第62/482,175號的優先權，其以引用之方式併入本文中。如本文中所使用，術語「約」意謂大致、在……區域中、粗略地或大約。當術語「約」與數值範圍結合使用時，其藉由擴展大於及小於所述數值之邊界來修改範圍。大體而言，術語「約」在本文中用以修改數值大於及小於規定值10%之偏差。因此，約50%意謂在45%-55%之範圍內。在本文中利用端點敍述之數值範圍包括該範圍內包含的所有數字及分數（例如1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.90、4及5）。亦應理解，假定所有數字及其分數均由術語「約」修飾。如本文中所使用，術語「投與」係指在合理的獸醫實踐中以便於有效預防或治療寄生蟲感染之方式向待治療的個體傳遞本發明中所使用之化合物或組合物的任何方法。舉例而言，化合物或組合物經由口服、非經腸、經皮或局部途徑投與。特定言之，局部投與包含皮膚溶液(潑澆或噴滴)、噴霧劑、浴液、簇射、噴射、粉劑、潤滑脂、洗髮劑、乳膏等。潑澆型皮膚溶液可經設計以用於經皮傳遞或用於在動物外部分配活性劑。術語「無水」或「無水多形體」或「無水晶型」係指晶格中不具有水結合之晶型。然而，晶體在晶格中可含有未結合之痕量水或其他溶劑。如應用於阿弗索拉納之術語「非晶形」在本文中係指阿弗索拉納分子以無序排列存在且不形成可識別晶格或單位晶胞之固態。當進行X射線粉末繞射時，非晶形阿弗索拉納不產生任何特徵的結晶峰值。術語「化學純度」係指所需產物之總體含量。若化合物以對映異構體型式存在，則如本文中所使用之「化學純度」將包括在計算所需產物之總體含量中的兩種對映異構體型式。若化合物以溶劑合物型式存在，則如本文中所使用之「化學純度」將包括在計算所需產物之總體含量中的溶劑合物。雜質可呈例如非吾人所樂見之方法試劑、方法中間產物、分解產物或氧化產物的型式存在。在特定實施例中，化學純度較高，亦即大於90%化學純度，尤其超過92.5%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%且包括100%。純度可以包括HPLC分析之各種技術量測。如本文中所使用，術語「有效量」係指式(Ia)化合物之晶型足夠根除或減小寄生蟲感染動物之數目的量。在一些實施例中，有效量之活性劑實現至少70%之針對目標寄生蟲之功效。在其他實施例中，本發明之有效量之晶體型式實現至少80%或至少90%之針對目標害蟲的功效。較佳地，本發明之有效量之晶體型式將實現至少95%、至少98%或100%之針對目標寄生蟲的功效。術語「對映異構體」及「對映異構體的」係指無法疊加於其鏡像上且從而為光學活性之分子，其中對映異構體沿一個方向旋轉偏振光之平面且其鏡像化合物沿相反方向旋轉偏振光之平面至相同程度。如本文中所使用，術語「對映異構體過量(enantiomeric excess)」或「e.e.」係指一個對映異構體之量與存在於產物混合物中的另一對映異構體之量之間的差異。下文給出之每一實例中之對映異構體過量值給出各對映異構體之相對量之指示。值定義為兩種對映異構體的相對百分比之間的差。因此，舉例而言，當本發明之化合物之(S )-對映異構體的百分比為97.5%且(R )-對映異構體之百分比為2.5%時，(S )-對映異構體之對映異構體過量為95%。如本文中所使用，術語「對映異構純」或「對映異構體純度」為對映異構體混合物中存在之一種對映異構體比另一對映異構體多多少的量測。舉例而言，99% (S )-對映異構體及1% (R )-對映異構體之混合物具有99%對映異構體純度之(S )-對映異構體。對映異構純較佳為至少95%或至少98%對映異構體純度，更佳地為至少約99%。在另一個實施例中，對映異構性為約99.90%至約100%對映異構體純度。如本文中所使用，參考本發明之阿弗索拉納之固態型，術語「經分離」對應於與形成其之溶液實體分離之阿弗索拉納固態型。如本文中所使用，術語「溶劑體積」係指在環境溫度下以公升表示之用於溶解1 kg固體物質之方法中的溶劑體積。舉例而言，用於以1 kg起始物質開始之方法中的5個溶劑體積將等於5公升溶劑。如本文中所使用，「低碳數烷基醇」係指含有一個羥基之分支鏈或直鏈C₁ -C₆ 烷基，諸如乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第二丁醇、第三丁醇、戊醇、己醇等；其中較佳低碳數烷基醇包括乙醇、丙醇及異丙醇；最佳為乙醇。如本文中所使用，「脂族溶劑」係指含有至多9個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀脂族溶劑。脂族溶劑包括烷烴、烯烴或炔烴溶劑。脂族溶劑之非限制性實例包括戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環戊烷、環己烷及其類似者。術語「非溶劑合物多形體」或「非溶劑合物晶型」係指晶格中不具有結合溶劑之晶型，例如無水多形體。然而，晶體在晶格中可含有痕量之未結合溶劑。如本文中所使用，且除非明確相反地陳述，否則術語「或」係指包括性的或並非排他性的。舉例而言，條件A或B滿足以下中之任一者：A為真（或存在）且B為假（或不存在）；A為假（或不存在）且B為真（或存在）；及A與B皆為真（或存在）。如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」可包括如適合於所需特定劑型的任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體或固體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似者。Remington之Pharmaceutical Sciences, 第十八版, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, PA 1990)揭示用於調配醫藥組合物之各種載劑及其已知製備技術。除非任何習知載劑介質諸如因產生任何非所要之生物作用或另外以有害方式與醫藥組合物之一或多種任何其他組分相互作用而與化合物(Ia)不相容，否則預期其使用在本發明之範疇內。可充當醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例包括但不限於：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；甘油、甘油酯、二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；乙醇及磷酸酯緩衝溶液，以及其他無毒相容潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂以及著色劑，釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑，根據調配者之判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。如本文中所使用，術語「多形體」係指化合物可結晶之(溶劑化或非溶劑化型式之)不同晶體結構。術語「外消旋」或「外消旋體」及其他類似術語一般係指等莫耳比例之(S )-阿弗索拉納及(R )-阿弗索拉納。如本文中所使用，術語「晶種(seed)」可用作描述結晶阿弗索拉納(例如，多形體型式I)之一或多種晶體之名詞。舉例而言，若需要產生結晶(S )-阿弗索拉納多形體I，則待用於增強結晶方法之晶種可為(S )-阿弗索拉納多形體I之晶體。術語「接種(seed)」或「接種(seeding)」亦可用作描述將阿弗索拉納(例如，多形體I)之該一或多種晶體引入至環境(包括但不限於：例如溶液、混合物、懸浮液或分散液)中由此導致形成更多阿弗索拉納(例如，多形體I)之相同晶體的作用之動詞。術語「溶劑合物」、「溶劑合物多形體」或「溶劑合物晶型」係指晶格中具有溶劑合物結合的晶型。除非另外說明，否則將片語「實質上純晶體型」理解為不含呈可用典型分析方法偵測之量的其他晶體型或非晶型，亦即含有小於10%之其他晶體型之物質，該等典型分析方法諸如X射線粉末繞射及/或固態紅外吸附。較佳地，存在小於5%、更佳地小於2%且甚至更佳小於1%之化合物之任何其他晶體型式或非晶型式。當參考圖式中所呈現之繞射圖、光譜或資料使用時，術語「實質上類似」意謂圖式中所呈現之目標繞射圖、光譜或資料涵蓋在熟習此項技術者已知的可接受實驗邊界內變化之圖式中所呈現之所有繞射圖、光譜或資料。此類實驗邊界將視圖式中所呈現之目標繞射圖、光譜或資料之類型而變化，但儘管如此，將為熟習此項技術者所已知。如本文中所使用，術語「治療(treating/treat/treatment」意欲向患有寄生蟲感染之動物施用或投與本發明的化合物或組合物，以根除寄生蟲或減少感染進行治療之動物的寄生蟲之數目。應注意，本發明之組合物可用於預防此類寄生蟲感染。應進一步注意，在本發明中且尤其在申請專利範圍或段落中，術語諸如「包含(comprises/comprised/comprising)」及其類似術語可具有美國專利法中賦予其之含義；例如其可意謂「包括(includes/included/including)」及其類似術語；且術語諸如「基本上由……組成(consisting essentially of/consists essentially of)」具有美國專利法中賦予其之含義，例如其允許不明確敍述要素，但排除先前技術中所發現或影響本發明之基本或新穎特徵的要素。如本文中所描述，式(Ia)化合物可為可以一或多種多形體之型式存在的晶型，包括溶劑合物型式。大體而言，多形體(在此項技術中可替代地稱為多形體型式、多型型式或晶體型式)就其X射線粉末繞射圖、光譜、物理化學及藥物動力學特性以及其熱力學穩定性而論不同。又，多形體可展示如針對多形體已知的如晶體形狀、化學穩定性、溶解速率及生物可用性之不同物理特性。因此，特定多形體可表示給定應用之大部分適合型式，包括但不限於：特定言之，使用諸如懸浮液、軟膏、錠劑或膠囊之投與型式，或製造具有較佳藥物動力學特性之藥物型式。視(S )-阿弗索拉納之固態型式的既定用途而定，加工考慮因素可促進選擇特定固態型式或此類固態型式之特定組合。在組合物中使用溶劑化晶型而非型式I或型式II消除了用於彼等另外藉由對溶劑化晶型去溶劑化而進行之方法的加工步驟，即去溶劑化。然而，在醫藥或獸醫學領域，某些溶劑由於毒性問題而不許超過臨限值含量，且必須經移除以便用於向人類或動物投與之產品中。因此，某些溶劑合物不可能用於此等領域中。此外，難以自化合物之晶型移除溶劑，其中溶劑為晶格之部分。當可產生化合物之非溶劑化結晶固體型時，可消除去溶劑化步驟，從而產生化合物之經改良製造方法。舉例而言，若型式I或型式II直接地自合適溶劑結晶而無介入製備及中間溶劑化晶型之去溶劑化，則實現顯著節約成本及更高效方法。參見例如E. Shefter及T. Higuchi，已量測重要藥劑之若干結晶溶劑化及非溶劑化型式之相對溶解速率，J. Pharm. Sci., 52 (8), (1963), 781-91。就下文所展示之式(Ia)化合物而言，發現來自包括諸如甲苯及其類似物的芳族溶劑之常用加工溶劑之化合物的結晶導致將化合物分離為溶劑合物且分離式(Ia)化合物之非溶劑化型式極為困難。然而，溶劑合物不可在不顯著降低溶劑之含量之情況下直接地用於醫藥或獸醫學應用，其並非商業可實行的。因此，式(Ia)化合物之非溶劑化型式I及型式II之發現表示用於治療或預防動物的寄生蟲感染之有效殺寄生蟲組合物之發展中的顯著改良。在本發明之另一個實施例中，包括水合物之溶劑合物視熟習此項技術者所理解之各種條件而定在其組分之準確莫耳比中具有一些變化。舉例而言，溶劑合物內之組分之莫耳比向熟習此項技術者提供關於溶劑合物之組分的一般相對量之信息，且在許多情況下，莫耳比可藉由自規定範圍加或減約20%而變化。舉例而言，1:1莫耳比理解為包括比率1:0.8以及1:1.2以及兩者之間的所有個別比率。本發明提供實質上不含鍵結有機溶劑且不含結合水之結晶(S )-阿弗索拉納型式I，如藉由實例3中所描述的X射線粉末繞射(XRPD)及/或差示掃描熱量測定(DSC)所表。本發明亦提供實質上不含結合之有機溶劑且不含結合水之結晶(S )-阿弗索拉納型式II，如藉由實例3中所描述之X射線粉末繞射(XRPD)及/或差示掃描熱量測定(DSC)所表徵。另外，本發明提供製備(S )-阿弗索拉納型式I及/或(S )-阿弗索拉納型式II或其混合物之方法，該方法包含使化合物自包含脂族溶劑及共溶劑之溶劑混合物結晶。如發明內容中所描述之本發明的實施例包括下文所描述之彼等實施例。實施例(1)：一種式(Ia)結晶化合物，指定為型式I，

(Ia) 其中該等晶體之特徵為具有包含選自由以下組成之群之三、四、五、六、七或更多個峰值之x射線粉末繞射圖：如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定之10.03°、10.48°、13.16°、15.42°、15.80°、16.07°、17.65°、20.16°、22.15°、23.68°、26.52°及28.13° 2θ ± 0.2。實施例(2)：如實施例(1)之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有包含選自由以下組成之群之三個或更多個峰值之x射線粉末繞射圖：如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定之10.03°、10.48°、13.16°、20.16°及22.15° 2θ ± 0.2。實施例(3)：如實施例(1)之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有實質上類似於圖1之x射線粉末繞射圖。實施例(4)：如實施例(1)至(3)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖，該差示掃描熱量測定熱分析圖具有在約146℃的溫度處之峰值且在約143℃處之起始，以5℃/min的加熱速率量測。實施例(5)：如實施例(1)至(4)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有熔化熱為約61.7 J/g之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。實施例(6)：如實施例(1)至(5)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有實質上類似於圖2之差示掃描熱量測定熱分析圖。實施例(7)：如實施例(1)至(6)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其中該晶型為經分離的。實施例(8)：如實施例(1)至(7)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其中該晶型為非溶劑化的。實施例(9)：如實施例(1)至(8)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其為對映異構純的。實施例(10)：如實施例(1)至(9)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有至少約95%之化學純度。實施例(11)：如實施例(1)至(10)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有至少約98%之化學純度。實施例(12)：如實施例(1)至(10)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有至少約99%之化學純度。實施例(13)：如實施例(1)至(12)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約98.00%至約99.00%之範圍內的化學純度。實施例(14)：如實施例(1)至(13)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約99.00%至約99.95%之範圍內的化學純度。實施例(15)：如實施例(1)至(13)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約99.00%至約100%之範圍內的化學純度。實施例(16)：如實施例(1)至(15)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約99.90%之化學純度。實施例(17)：如實施例(1)至(16)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約98.0至約99.0%之範圍內的對映異構體純度。實施例(18)：如實施例(1)至(17)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約99.0至約100%之範圍內的對映異構體純度。實施例(19)：如實施例(1)至(18)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約99.00%至約99.95%之範圍內的化學純度及約99.0至約100%之範圍內的對映異構體純度。實施例(20)：如實施例(1)至(19)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約99.90%之化學純度及約99.90%之對映異構體純度。實施例(21)：如實施例(1)至(20)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其呈實質上純晶體型式。實施例(22)：一種(S )-阿弗索拉納之晶體型式，其與如實施例(1)至(21)中任一項之式(Ia)結晶化合物生物等效。實施例(23)：一種醫藥組合物，其包含如實施例(1)至(22)中任一項之式(Ia)結晶化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。實施例(24)：一種組合物，其包含如實施例(1)至(22)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其中該式(Ia)結晶化合物與式(Ia)之一或多種不同多形體或非晶型化合物摻合。實施例(25)：如實施例(24)之組合物，其中該不同多形體為型式II。實施例(26)：如實施例(24)之組合物，其中該式(Ia)結晶化合物與式(Ia)之非晶型化合物摻合。實施例(27)：如實施例(23)至(26)中任一項之醫藥組合物，按該組合物中之式(Ia)化合物之總重量計，其中該組合物包含至少約50.0重量%之如實施例1之式(Ia)結晶化合物。實施例(28)：如實施例(23)至(27)中任一項之醫藥組合物，按該組合物中之式(Ia)化合物之總重量計，其中該組合物包含至少約70重量%之如實施例1之式(Ia)結晶化合物。實施例(29)：如實施例(23)至(28)中任一項之醫藥組合物，按該組合物中之式(Ia)化合物之總重量計，其中該組合物包含至少約80重量%之如實施例1之式(Ia)結晶化合物。實施例(30)：如實施例(23)至(29)中任一項之醫藥組合物，按該組合物中之式(Ia)化合物之總重量計，其中該組合物包含至少約90重量%之如實施例1之式(Ia)結晶化合物。實施例(31)：如實施例(23)至(28)中任一項之醫藥組合物，按該組合物中之式(Ia)化合物之總重量計，其中該組合物包含至少約95重量%之如實施例1之式(Ia)結晶化合物。實施例(32)：如實施例(23)至(31)中任一項之醫藥組合物，按該組合物中之式(Ia)化合物之總重量計，其中該組合物包含至少約99.0重量%之如實施例1之式(Ia)結晶化合物。實施例(33)：一種製備如實施例(1)至(22)中任一項之式(Ia)結晶化合物的方法，其包含：- (a)加熱(S )-阿弗索拉納之甲苯溶劑合物於溶劑中之混合物，其中該溶劑為乙腈，乙酸乙酯，直鏈、分支鏈或環狀脂族溶劑(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環戊烷、環己烷及其類似者)或醇，或其組合，直至發生溶解； (b)視情況添加共溶劑； (c)降低溶劑系統之溫度以誘使晶核生成； (d)將該混合物保持在低於開始晶核生成之溫度；及 (e)分離因此沈積之式(Ia)結晶化合物。實施例(34)：如實施例(33)之方法，其中該共溶劑為異丁酮或丙酮。實施例(35)：如實施例(33)之方法，其中該脂族溶劑為C₁ -C₈ 直鏈、分支鏈或環狀烷溶劑。實施例(36)：如實施例(33)至(35)中任一項之方法，其中該醇為低碳數烷基醇。實施例(37)：如實施例(33)至(36)中任一項之方法，其中該醇為乙醇。實施例(38)：如實施例(33)至(37)中任一項之方法，其中該溶劑為包含乙醇及環己烷之混合物。實施例(39)：如實施例(38)之方法，其中乙醇及環己烷之混合物為約10:90至約99 :1 (v/v)乙醇比環己烷。實施例40：如實施例(38)之方法，其中乙醇及環己烷之混合物為約1:99至約25:75 (v/v)乙醇比環己烷。實施例41：如實施例(38)之方法，其中乙醇及環己烷之混合物為約3:97至約10:90 (v/v)乙醇比環己烷。實施例(42)：如實施例(38)之方法，其中乙醇及環己烷之混合物為約5:95至約10:90 (v/v)乙醇比環己烷。實施例(43)：如實施例(38)之方法，其中乙醇及環己烷之混合物為約8:92 (v/v)乙醇比環己烷。實施例(44)：如實施例(33)至(43)中任一項之方法，其包含以對映異構純(S )-阿弗索拉納型式I接種。實施例(45)：如實施例(33)至(44)中任一項之方法，其中該加熱為加熱至約50至約80℃。實施例(46)：如實施例(33)至(45)中任一項之方法，其中將溫度降低為約10℃或更低之溫度。實施例(47)：如實施例(33)至(46)中任一項之方法，其中將溫度降低為約5℃或更低之溫度。實施例(48)：如實施例(33)至(47)中任一項之方法，其中溫度以約3℃/小時之速率降低。實施例(49)：一種製備如實施例1之(S )-阿弗索拉納之晶型I的方法，其包含：- (a)加熱具有對映異構體純度≥ 97%之(S )-阿弗索拉納之甲苯溶劑合物於溶劑中之混合物，其中該溶劑為乙腈，乙酸乙酯，直鏈、分支鏈或環狀烷溶劑或醇，或其組合，直至發生溶解； (b)視情況添加共溶劑； (c)降低溶劑系統之溫度以誘使晶核生成； (d)將該混合物保持在低於開始晶核生成之溫度；及 (e)分離因此沈積之(S )-阿弗索拉納之晶型I。實施例(50)：如實施例(33)至(49)中任一項之方法，其中經分離之式(Ia)結晶化合物以(S )-阿弗索拉納對映異構性增濃。實施例(51)：一種(S )-阿弗索拉納之晶型，其由如實施例(33)至(50)中任一項之方法產生。實施例(52)：一種(S )-阿弗索拉納之晶型，其如實例中之任一者中所揭示。實施例(53)：一種治療或預防動物之寄生蟲感染或傳染的方法，其包含向動物投與有效量之如實施例(1)至(22)或實施例(52)中任一項之(S )-阿弗索拉納之晶型或如實施例23至32中之任一項之組合物。實施例(54)：一種式(Ia)結晶化合物，指定為型式II，

(Ia)，其中該等晶體之特徵為具有包含選自由以下組成之群之三、四、五、六、七或更多個峰值之x射線粉末繞射圖：如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定之5.99°、12.99°、15.80°、18.71°、19.33°、20.24°、21.65°、22.17°、26.11°及29.00° 2θ ± 0.2。實施例(55)：如實施例(54)之式(Ia)結晶化合物，其中該等晶體之特徵為具有包含選自由以下組成之群之三個或更多個峰值之x射線粉末繞射圖：如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定之5.99°、12.99°、15.80°、22.17°、26.11° 2θ ± 0.2。實施例(56)：如實施例(54)或(55)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有實質上類似於圖3之x射線粉末繞射圖。實施例(57)：如實施例(54)至(56)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖，該差示掃描熱量測定熱分析圖具有在約149℃的溫度處之峰值且在約146℃處之起始，以5℃/min之加熱速率量測。實施例(58)：如實施例(54)至(57)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有熔化熱為約65.7 J/g之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。實施例(59)：如實施例(54)至(58)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有實質上類似於圖4之差示掃描熱量測定熱分析圖。實施例(60)：如實施例(54)至(59)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其中該晶型為經分離的。實施例(61)：如實施例(54)至(60)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其中該晶型為非溶劑化的。實施例(62)：如實施例(54)至(61)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其為對映異構純的。實施例(63)：如實施例(54)至(62)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有至少約95%之化學純度。實施例(64)：如實施例(54)至(63)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有至少約98%之化學純度。實施例(65)：如實施例(54)至(64)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有至少約99%之化學純度。實施例(66)：如實施例(54)至(65)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約98.00%至約99.00%之範圍內的化學純度。實施例(67)：如實施例(54)至(66)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約99.00%至約99.95%之範圍內的化學純度。實施例(68)：如實施例(54)至(67)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約99.00%至約100%之範圍內的化學純度。實施例(69)：如實施例(54)至(68)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約99.90%之化學純度。實施例(70)：如實施例(54)至(69)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約98.0至約99.0%之範圍內的對映異構體純度。實施例(71)：如實施例(54)至(70)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約99.0至約100%之範圍內的對映異構體純度。實施例(72)：如實施例(54)至(70)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約99.00%至約99.95%之範圍內的化學純度及約99.0至約100%之範圍內的對映異構體純度。實施例(73)：如實施例(54)至(72)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其具有約99.90%之化學純度及約99.90%之光學純度。實施例(74)：如實施例(54)至(73)中任一項之式(Ia)結晶化合物，其呈實質上純晶體型式。實施例(75)：一種(S )-阿弗索拉納之晶體型式，其與如實施例(54)至(74)中任一項之式(Ia)結晶化合物生物等效。實施例(76)：一種醫藥組合物，其包含如實施例(54)至(75)中任一項之式(Ia)結晶化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。實施例(77)：一種組合物，其包含如實施例(76)之式(Ia)結晶化合物，其中該式(Ia)結晶化合物與式(Ia)之一或多種不同多形體或非晶型化合物摻合。實施例(78)：如實施例(77)之組合物，其中該不同多形體為型式I。實施例(79)：如實施例(77)之組合物，其中該式(Ia)結晶化合物與式(Ia)之非晶型化合物摻合。實施例(80)：如實施例(76)至(79)中任一項之醫藥組合物，按該組合物中之式(Ia)化合物之總重量計，其中該組合物包含至少約50.0重量%之如實施例53之式(Ia)結晶化合物。實施例(81)：如實施例(76)至(80)中任一項之醫藥組合物，按該組合物中之式(Ia)化合物之總重量計，其中該組合物包含至少約70重量%之如實施例53之式(Ia)結晶化合物。實施例(82)：如實施例(76)至(81)中任一項之醫藥組合物，按該組合物中之式(Ia)化合物之總重量計，其中該組合物包含至少約80重量%之如實施例53之式(Ia)結晶化合物。實施例(83)：如實施例(76)至(80)中任一項之醫藥組合物，按該組合物中之式(Ia)化合物之總重量計，其中該組合物包含至少約90重量%之如實施例53之式(Ia)結晶化合物。實施例(84)：如實施例(76)至(83)中任一項之醫藥組合物，按該組合物中之式(Ia)化合物之總重量計，其中該組合物包含至少約95重量%之如實施例53之式(Ia)結晶化合物。實施例(85)：如實施例(76)至(84)中任一項之醫藥組合物，按該組合物中之式(Ia)化合物之總重量計，其中該組合物包含至少約99.0重量%之如實施例53之式(Ia)結晶化合物。實施例(86)：一種製備如實施例(54)之式(Ia)結晶化合物的方法，其包含：- (a)加熱(S )-阿弗索拉納之甲苯溶劑合物於溶劑中之混合物，其中該溶劑為乙腈，乙酸乙酯，直鏈、分支鏈或環狀脂族溶劑(例如，戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環戊烷、環己烷及其類似者)或醇，或其混合物，直至發生溶解； (b)視情況添加共溶劑； (c)降低溶劑系統之溫度以誘使晶核生成； (d)將該混合物保持在低於開始晶核生成之溫度；及 (e)分離因此沈積之式(Ia)結晶化合物。實施例(87)：如實施例(86)之方法，其中該共溶劑為異丁酮或丙酮。實施例(88)：如實施例(86)至(87)中任一項之方法，其中該醇為乙醇。實施例(89)：如實施例(86)至(88)中任一項之方法，其中該溶劑為包含乙醇及環己烷之混合物。實施例(90)：如實施例89之方法，其中乙醇及環己烷之混合物為約15:85至約99 :1(v/v)乙醇比環己烷。實施例91：如實施例(89)之方法，其中乙醇及環己烷之混合物為約1:99至約25:75 (v/v)乙醇比環己烷。實施例92：如實施例(89)之方法，其中乙醇及環己烷之混合物為約3:97至約10:90 (v/v)乙醇比環己烷。實施例(93)：如實施例(89)之方法，其中乙醇及環己烷之混合物為約5:95至約10:90 (v/v)乙醇比環己烷。實施例(94)：如實施例(89)至(91)中任一項之方法，其中乙醇及環己烷之混合物為約15:85 (v/v)乙醇比環己烷。實施例(95)：如實施例(86)至(94)中任一項之方法，其包含以對映異構純(S )-阿弗索拉納型式II接種。實施例(96)：如實施例(86)至(95)中任一項之方法，其中該加熱為加熱至約50至約80攝氏度。實施例(97)：如實施例(86)至(96)中任一項之方法，其中將溫度降低為約10℃或更低之溫度。實施例(98)：如實施例(86)至(97)中任一項之方法，其中將溫度降低為約5℃或更低之溫度。實施例(99)：如實施例(86)至(98)中任一項之方法，其中溫度以約3℃/小時之速率降低。實施例(100)：一種製備如實施例(54)之(S )-阿弗索拉納之晶型II的方法，其包含：- (a)加熱具有約97%至約100%之對映異構體純度的(S )-阿弗索拉納之甲苯溶劑合物於溶劑中之混合物，其中該溶劑為乙腈，乙酸乙酯，直鏈、分支鏈或環狀烷或醇，或其混合物，直至發生溶解； (b)視情況添加共溶劑； (c)降低溶劑系統之溫度以誘使晶核生成； (d)將該混合物保持在低於開始晶核生成之溫度；及 (e)分離因此沈積之(S )-阿弗索拉納之晶型II。實施例(101)：一種(S )-阿弗索拉納之晶型，其由如實施例(86)至(100)中任一項之方法產生。實施例(102)：一種治療或預防動物的寄生蟲感染或感染之方法，其包含向動物投與有效量之如實施例(54)至(75)中任一項之式(Ia)晶型或如實施例76至85之組合物。在另一實施例中，本發明提供一種結晶(S )-阿弗索拉納型式I，其呈現下表1中所展示之一或多個以度數2θ (2θ) ± 0.2表示之特徵峰值。在另一實施例中，本發明提供一種結晶(S )-阿弗索拉納型式I，其呈現在下表1中所展示之一或多個位置處以度數2θ(2θ) ± 0.2表示之至少七個特徵峰值。在另一實施例中，本發明提供一種結晶(S )-阿弗索拉納型式I，其呈現如實例中所描述及圖2中所展示之吸熱線。在另一實施例中，本發明提供與結晶(S )-阿弗索拉納型式II及/或非晶形(S )-阿弗索拉納組合之結晶(S )-阿弗索拉納型式I。在另一實施例中，本發明提供僅包含結晶(S )-阿弗索拉納型式I或與一或多種另外活性劑及農業上或醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合之殺蟲或殺寄生蟲組合物，其中(S )-阿弗索拉納固體型之至少80%為晶型I。在一個實施例中，本發明提供一種結晶(S )-阿弗索拉納型式II，其呈現下表1中所展示之以度數2θ (2θ) ± 0.2表示的一或多個特徵峰值。在另一實施例中，本發明提供一種結晶(S )-阿弗索拉納型式II，其呈現至少七個下表1中所示之一或多個位置以度數2θ (2θ) ± 0.2表示的特徵峰。在另一實施例中，本發明提供一種結晶(S )-阿弗索拉納型式II，其呈現如實例中所描述及圖4中所示之吸熱。在另一實施例中，本發明提供結晶(S )-阿弗索拉納型式II與結晶(S )-阿弗索拉納型式I及/或非晶形(S )-阿弗索拉納組合。在另一實施例中，本發明提供僅包含結晶(S )-阿弗索拉納型式II或與一或多種另外活性劑及農業上或醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合之殺蟲或殺寄生蟲組合物，其中(S )-阿弗索拉納固體型之至少80%為晶型II。在其他實施例中，多形體可含有雜質。雜質之非限制性實例為諸如溶劑、水或鹽之殘餘有機及無機分子。在一個實施例中，多形體含有小於10重量%之總雜質。在另一實施例中，多形體含有小於5重量%、小於4重量%、小於3重量%、小於2重量%之總雜質。在另一實施例中，多形體含有小於1重量%之總雜質。在又一實施例中，多形體實質上不含雜質。在另一實施例中，本發明提供一種結晶(S )-阿弗索拉納型式I，其中至少90%之固體型式為晶型I型式。在另一實施例中，本發明提供一種結晶(S )-阿弗索拉納，其中至少80%之固體型式為結晶甲苯溶劑合物型式。在另一實施例中，本發明提供一種結晶(S )-阿弗索拉納型式II，其中至少90%之固體型式為晶型II型式。在一個特定實施例中，多形體型式I呈實質上純晶體型式。在另一實施例中，多形體型式I具有小於10%之其他晶體型式。較佳地，有小於5%、更佳地小於2%且甚至更佳小於1%之化合物之任何其他晶體型式或非晶型式。類似地，在一個特定實施例中，多形體型式II呈實質上純晶體型式。在另一實施例中，多形體型式II具有小於10%之其他晶體型式。較佳地，有小於5%、更佳地小於2%且甚至更佳小於1%之化合物之任何其他晶體型式或非晶型式。在一個實施例中，(S )-阿弗索拉納之晶型I及/或晶型II可藉由根據此項技術中已知之方法使(S )-阿弗索拉納自低級醇溶劑與脂族溶劑之組合結晶而製備。在另一實施例中，(S )-阿弗索拉納之型式I及/或型式II可藉由使化合物自烷基酯溶劑或含有烷基酯溶劑的溶劑混合物結晶而製備。烷基酯溶劑包括(但不限於)乙酸烷基酯溶劑，諸如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯及其類似者。在又一實施例中，(S )-阿弗索拉納之型式I及/或型式II可藉由使化合物自腈溶劑或含有腈溶劑之溶劑混合物結晶而製備。腈溶劑包括(但不限於)乙腈。在另一實施例中，(S )-阿弗索拉納之型式I及/或型式II可藉由使化合物自脂族溶劑與烷基酯溶劑之組合結晶而製備。在又一實施例中，(S )-阿弗索拉納之型式I及/或型式II可藉由使化合物自包括乙腈之腈溶劑結晶而製備。在另一實施例中，結晶(S )-阿弗索拉納型式I及/或(S )-阿弗索拉納型式II可自水、乙醇、異丙醇、甲醇、甲苯、二氯甲烷、己烷、環己烷、二異丙基醚或氯丁烷或其混合物結晶。脂族溶劑為直鏈、分支鏈、環狀、一級、二級或三級烴，且包括但不限於戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環戊烷、環己烷及其類似者。在另一實施例中，結晶(S )-阿弗索拉納型式I及/或型式II可藉由使(S )-阿弗索拉納自低級醇溶劑與環烷基溶劑之溶劑組合結晶而製備。在另一實施例中，結晶(S )-阿弗索拉納型式I及/或型式II可藉由使(S )-阿弗索拉納自烷基酯溶劑與脂族溶劑之溶劑組合結晶而製備。在又一實施例中，結晶(S )-阿弗索拉納型式I及/或型式II可藉由使(S )-阿弗索拉納自腈溶劑與脂族溶劑之溶劑組合結晶而製備。在方法之一個實施例中，低級醇溶劑比脂族溶劑之比率在約1:99 (v/v)至約25:75 (v/v)低級醇比脂族溶劑之間。在另一實施例中，低級醇溶劑比脂族溶劑之比率為約2:98 (v/v)至約20:80 (v/v)。在再一實施例中，低級醇溶劑比脂族溶劑之比率為約4:96至約15:85。在另一實施例中，低級醇溶劑比脂族溶劑之比率為約5:95至約10:90。在一個實施例中，低級醇溶劑比脂族溶劑之比率為約6:94 (v/v)。在另一實施例中，低級醇溶劑比脂族溶劑之比率為約7:93 (v/v)。在另一實施例中，低級醇溶劑比脂族溶劑之比率為約8:92 (v/v)。溶劑之總體積可在方法中變化。然而，使用過多溶劑可影響方法之產量。相反，使用過少溶劑可因為更可能共結晶替代性固體型式或雜質而導致較低質量產物。在一個實施例中，可使用約7體積至約30體積之總溶劑或溶劑之混合物。在另一實施例中，在結晶中可使用約10體積至約25體積之總溶劑或溶劑混合物。在另一個實施例中，可使用約12體積至約20體積之溶劑或溶劑混合物。在其他實施例中，可使用約12體積至18體積、約13體積至約17體積或約14體積至約16體積。在一個實施例中，約15體積之總溶劑或溶劑混合物可用於使型式I或型式II (S )-阿弗索拉納結晶。 (S )-阿弗索拉納源可為非晶形(S )-阿弗索拉納或該化合物之其他固體型式。可替代地，可使用(S )-阿弗索拉納於另一溶劑中之溶液。在一個實施例中，在方法中所使用之(S )-阿弗索拉納之對映異構體純度為至少約90% (例如，(S )-對映異構體比(R )-對映異構體的比率為90:10)。在另一實施例中，(S )-阿弗索拉納之對映異構體純度為至少約95%。較佳地，在方法中所使用之(S )-阿弗索拉納之對映異構體純度為至少約98%。在一個實施例中，(S )-阿弗索拉納以混合物在環境溫度下或低於環境溫度時為懸浮液且在高溫下為溶液的濃度溶解於適合溶劑中，且隨後緩慢冷卻以誘使自溶劑結晶。在另一實施例中，(S )-阿弗索拉納溶解於其合理地可溶之溶劑中且隨後緩慢添加不易溶解化合物之第二溶劑以誘使結晶。視情況，可添加晶種以輔助結晶。晶種應在所需對映異構體中增濃以將彼對映異構體導向結晶。晶種之對映異構體過量可與添加其之阿弗索拉納溶液之對映異構體過量相同或不同，但較佳地，其具有較高大對映異構體過量，例如，至少90%對映異構體過量或更高。類似地，晶種可為所需外消旋化合物以將彼外消旋化合物導向結晶。在本發明之一實施例中，可添加晶種以誘使(S )-阿弗索拉納結晶。所添加之(S )-阿弗索拉納晶種之量為使得其超過正使用之溶劑之飽和量，以使得溶液中存在未溶解之晶種。熟習此項技術者將理解，接種溫度將視所使用之溶劑及是否按溶劑之比率使用溶劑混合物而定。在一個實施例中，其中使用包含脂族溶劑及低級醇溶劑之溶劑混合物，接種可在約50℃至約60℃之溫度範圍下完進行。在另一實施例中，接種可在約52℃至約58℃之溫度下實施。在又一實施例中，接種可在約53℃至57℃之溫度下進行。在又一實施例中，接種可在55℃下進行。使混合物在約10℃至約65℃、較佳地約10℃至約60℃或約10℃至約30℃之溫度下靜置。在一個實施例中，混合物在接種之後在約25℃至約45℃之溫度下老化且老化，且隨後加熱至約50℃至約60℃之溫度，且在進一步冷卻之前再次老化以分離結晶產物。此循環可重複。加熱/冷卻循環可用於增加所形成之晶體之大小；然而，此方法並非絕對必需的。在一個實施例中，使混合物在所需溫度下老化至少約15分鐘。在其他實施例中，使混合物老化至少約30分鐘或至少約1小時。在其他實施例中，使混合物在所需溫度下老化至少約2小時、至少約3小時或更久。若老化時間並不足以在老化溫度下實現平衡可溶性，則老化時間長度可影響方法之產量；然而，只要混合物穩定，老化步驟之時長並非關鍵，且混合物可在老化溫度下保持更長時間段。在一個實施例中，混合物在所需溫度下老化約2小時至約27小時。結晶混合物隨後進一步冷卻至低於約20℃之溫度且在藉由過濾或離心分離晶體之前老化。在一個實施例中，混合物冷卻至約0℃至約20℃之溫度。在另一實施例中，混合物冷卻至約0℃至約15℃或約5℃至約20℃之溫度。在又一實施例中，混合物冷卻至約5℃至約15℃或約5℃至約10℃之溫度且在分離晶體之前老化足夠的時間量。經冷卻之混合物在分離之前老化足夠的時間量。在分離之前的老化時長可變化而不顯著影響產量。在一個實施例中，混合物經冷卻至少約15分鐘。在另一實施例中，混合物在分離之前老化至少約30分鐘或至少約1小時。在另一實施例中，混合物老化至少約2小時、至少約3小時、至少約4小時、至少約5小時或更久。在其他實施例中，混合物可老化至少約10小時、至少約15小時、至少約20小時或至少約24小時，或更久。在本發明之另一實施例中，晶體可藉由過濾或離心收集且視情況經洗滌以移除殘餘乙醇。視需要，亦可實施乾燥。應選擇適當乾燥條件以避免式(Ia)化合物熔融。舉例而言，在乾燥條件期間應避免極熱。本發明進一步係關於呈晶型之對映異構純(S )-阿弗索拉納。晶型可更穩定、更易於處置及儲存，且更易於純化及更易於以可再生產方式合成。在一個態樣中，提供包含例如多形體型式I或多形體型式II或其混合物之式(Ia)化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。舉例而言，在一個實施例中，提供包含多形體型式I及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物。在另一實施例中，本發明提供包含多形體型式II及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物。在又一實施例中，本發明提供包含多形體型式I及多形體型式II之混合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。當本發明之化合物作為藥劑向例如哺乳動物之動物投與時，其可以本身或作為醫藥組合物給予，該醫藥組合物含有例如0.1%至99.9% (w/w) (更佳地，0.5至90%)之與醫藥學上可接受之載劑組合的活性成分。在其他實施例中，醫藥組合物包含約0.5%至約50% (w/w)、約0.5%至約25% (w/w)之呈型式I、型式II或其混合物的式(Ia)化合物。在其他實施例中，醫藥組合物包含約0.5%至約15% (w/w)或約0.5%至約10% (w/w)之呈型式I、型式II或其混合物。在又一實施例中，醫藥組合物包含約0.1%至約5% (w/w)或約0.1%至約2.5% (w/w)之呈型式I、型式II或其混合物的式(Ia)化合物。在本發明之另一態樣中為包含在延伸釋放調配物中可具有特定優勢之兩種或更多種型式之混合物或式(Ia)結晶(例如，型式I及型式II)化合物及非結晶化合物之混合物的組合物。因此，本發明亦係關於此類式(Ia)結晶化合物產物之混合物。在本發明之另一態樣中，式(Ia)結晶化合物包含結晶(例如型式I及型式II)及非晶型之混合物。舉例而言，式(Ia)化合物之結晶度%可為總式(Ia)化合物之至少約10%、較佳為至少約20% (按重量計)，較佳地呈總式(Ia)化合物的至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%(按重量計)之量。在一個實施例中，式(Ia)化合物之結晶度%以總式(Ia)化合物之約10%與70%之間、較佳地約30%與50%(按重量計)之間的量存在於組合物中。本文中所描述之晶體型式可根據習知醫藥混配技術與醫藥學上可接受之載劑組合。此外，載劑可視用於投與所需之製劑型式而定採取廣泛多種型式，例如口服(例如，錠劑、膠囊或軟性咀嚼片)或非經腸(包括靜脈內注射液或輸注液)。在製備用於口服劑型之組合物時，可採用常用醫藥介質中之任一者。常見醫藥介質包括例如：就口服液體製劑 (諸如例如，懸浮液、溶液、乳液及酏劑)而言，水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑、表面活性劑、溶劑、黏合劑、保濕劑及其類似者；噴霧劑；或就口服固體製劑 (諸如例如，粉劑、膠囊、錠劑及軟性咀嚼片)而言，諸如澱粉(例如，玉米澱粉)之載劑、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑(例如，普維酮(povidone)、固體聚乙二醇及其類似者)、崩解劑及其類似者。濕潤劑、乳化劑、表面活性劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似者；油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、生育酚及其類似者；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似者。用於醫藥組合物之適合表面活性劑的實例包括單油酸甘油酯；聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯；脫水山梨糖醇酯，包括脫水山梨糖醇單油酸酯(Span^® 20)；聚乙烯醇；聚山梨醇酯，包括聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80；d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(TPGS)；月桂基硫酸鈉；環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物(例如泊洛沙姆(poloxamers)，諸如LUTROL^® F87及其類似者)；聚乙二醇蓖麻油衍生物，包括聚乙二醇35蓖麻油(Cremophor^® EL)、聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor^® RH 40)、聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor^® RH60)；丙二醇單月桂酸酯(LAUROGLYCOL^® )；甘油酯，包括甘油辛酸酯/癸酸酯(CAPMUL^® MCM)、聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯(GELUCIRE^® )、PEG 300辛酸/癸酸甘油酯(Softigen^® 767)、PEG 400辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol^® )、PEG 300油酸甘油酯(Labrafil^® M-1944CS)、PEG 300亞麻油酸甘油酯(Labrafil^® M-2125CS)；聚乙二醇硬脂酸酯及聚乙二醇羥基硬脂酸酯，包括聚乙二醇8硬脂酸酯(PEG 400單硬脂酸酯)、聚乙二醇40硬脂酸酯(PEG 1750單硬脂酸酯)，及其類似者。表面活性劑可以約0.1%至約10% (w/w)、約1%至約10% (w/w)或約5%至約10% (w/w)之濃度存在於組合物中。更通常地，表面活性劑可以約0.1%至約5% (w/w)或約1至約5% (w/w)之濃度存在。可用於口服調配物中之填充劑包括(但不限於)玉米澱粉、預糊化玉米澱粉、大豆蛋白細粒、玉米芯及玉米蛋白粗粉，及其類似者，或其組合。填充劑通常以約5%至約80% (w/w)、約10%至約70% (w/w)、約10%至約60%、約10%至約50% (w/w)，或約10%至約40% (w/w)之濃度存在於組合物中。更通常地，填充劑可以約30%至約70%、約30%至約60%、約30%至約50%，或約35%至約55%之濃度存在。可用於口服投與之本發明組合物中的黏合劑包括(但不限於)聚乙烯吡咯啶酮(例如普維酮)；交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯普維酮(Crospovidone))；各種級別之聚乙二醇，包括PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000及甚至PEG 20,000，及其類似者；乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物(例如共聚普維酮(Copovidone))，諸如由BASF以商品名稱Kollidon^® VA 64出售之產品及其類似者；澱粉，諸如馬鈴薯澱粉、木薯澱粉或玉米澱粉；糖蜜、玉米糖漿、蜂蜜、楓糖漿及各種類型之糖；或兩種或更多種黏合劑之組合。在一個實施例中，組合物包含黏合劑普維酮K30 LP及PEG 3350或PEG 4000或其組合。黏合劑通常以約1%至約30% (w/w)之濃度存在於組合物中。更通常，組合物將包括約1%至約20% (w/w)、約1至約15% (w/w)、約1%至約10% (w/w)、約5%至約15% (w/w)，或約5%至約10% (w/w)之濃度的黏合劑。可用於本發明之組合物中之溶劑包括但不限於：各種級別之液體聚乙二醇(PEG)，包括PEG 200、PEG 300、PEG 400及PEG 540；碳酸伸丙酯；丙二醇；三甘油酯，包括但不限於：辛酸/癸酸三甘油酯、辛酸/癸酸/亞麻油酸三甘油酯(例如MIGLYOL^® 810及812)、辛酸/癸酸/丁二酸三甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯及其類似者；水、山梨糖醇溶液、丙三醇辛酸酯/癸酸酯及聚乙二醇化甘油酯(GELUCIRE^® )、2-吡咯啶酮、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基乙醯胺或其組合。溶劑可以約1至約50% (w/w)之濃度包括於組合物中。在其他實施例中，溶劑之濃度將為約1至約40% (w/w)、約1至約30% (w/w)或約1至約20% (w/w)。更通常地，溶劑在組合物中之濃度將為約5%至約20% (w/w)或約5%至約15%(w/w)。可用於組合物中之保濕劑包括但不限於丙三醇(在本文中亦稱為甘油)、丙二醇、鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯及其類似者。各種級別之聚乙二醇亦可用作保濕劑。保濕劑通常可以約1%至約25% (w/w)之濃度存在於組合物中。通常地，本發明之組合物中之保濕劑的濃度將為1%至約20% (w/w)、約1%至約15% (w/w)或約5%至約15% (w/w)。更通常地，本發明之組合物將含有約1%至約10% (w/w)保濕劑。包含式(Ia)化合物之晶體型式(例如，型式I及/或型式II)的醫藥組合物可經調配以具有任何所需濃度，較佳地具有治療有效且將不造成一或多種非吾人所樂見之副作用的量。錠劑、軟性咀嚼劑型及膠囊由於其易於投與而可表示最有利的口服單位劑型，在此情況下可採用固體醫藥載劑。視需要，錠劑及軟性咀嚼劑型可藉由熟習此項技術者已知之技術塗佈。在某些實施例中，按組合物中之式(Ia)化合物之總重量計，醫藥組合物包含變化量的式(Ia)化合物之晶體型式。在一個實施例中，醫藥組合物包含小於1重量%之式(Ia)化合物之多形體型式I的晶體型式。在另一實施例中，醫藥組合物包含小於1重量%之式(Ia)化合物之多形體型式I的晶體型式。在另一實施例中，醫藥組合物包含小於10重量%之式(Ia)化合物之多形體型式I的晶體型式。在另一實施例中，醫藥組合物包含小於25重量%之式(Ia)化合物之多形體型式I。在另一實施例中，醫藥組合物包含小於50重量%之式(Ia)化合物之多形體型式I。在另一實施例中，醫藥組合物包含小於99重量%之式(Ia)化合物之多形體型式I。在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少約30% (w/w)、至少約50% (w/w)或至少約70% (w/w)之呈多形體型式I的式(Ia)化合物。在另一實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少約80% (w/w)、至少約90% (w/w)或至少約95% (w/w)之呈多形體型式I的式(Ia)化合物。在又一實施例中，本發明之組合物包含至少約99% (w/w)之呈型式I的式(Ia)化合物。在另一實施例中，醫藥組合物包含小於1重量%之式(Ia)化合物之多形體型式II的晶體型式。在另一實施例中，醫藥組合物包含小於1重量%之式(Ia)化合物之多形體型式II的晶體型式。在另一實施例中，醫藥組合物包含小於10重量%之式(Ia)化合物之多形體型式II的晶體型式。在另一實施例中，醫藥組合物包含小於25重量%之式(Ia)化合物之多形體型式II。在另一實施例中，醫藥組合物包含小於50重量%之式(Ia)化合物之多形體型式II。在另一實施例中，醫藥組合物包含小於99重量%之式(Ia)化合物之多形體型式II。在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少約30% (w/w)、至少約50% (w/w)或至少約70% (w/w)之呈多形體型式II的式(Ia)化合物。在另一實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少約80% (w/w)、至少約90% (w/w)或至少約95% (w/w)之呈多形體型式II的式(Ia)化合物。在又一實施例中，本發明之組合物包含至少約99% (w/w)之呈型式II的式(Ia)化合物。醫藥組合物包括適合於口服、舌下、鼻部、經直腸、經陰道、局部(例如噴滴或潑澆)、頰內及非經腸(包括皮下、肌肉內及靜脈內)投與之彼等醫藥組合物，儘管最適合途徑將視正治療的病況之性質及嚴重程度而定。組合物可宜以單位劑型呈現，且可藉由藥劑學技術中熟知之方法中之任一者來製備。在某些實施例中，醫藥組合物經調配以丸劑、膠囊、軟性咀嚼劑型、口含錠或錠劑型式口服投與。在其他實施例中，醫藥組合物呈懸浮液型式。包含特定晶體型式之醫藥組合物可藉由將組合物之X射線粉末繞射圖與純特定晶體型式之X射線粉末繞射圖進行對比而識別。應瞭解，包含特定晶體型式之醫藥組合物與純特定多形體晶體型式之X射線粉末繞射圖相比可呈現不一致的X射線粉末繞射圖。本文亦提供與本文中所描述之(S )-阿弗索拉納之多形體型式I及II中的任一者或多者生物等效之晶體型式。在某些實施例中，兩種晶體型式之間的生物等效性係指具有實質上類似生物可用性、實質上類似功效、實質上類似安全型態或其組合之晶體型式。在又其他實施例中，生物等效性係指呈現實質上類似藥物動力學型態或治療效果的晶體型式。生物等效性可經由若干活體內及活體外方法證明。此等方法可包括例如藥物動力學、藥效動力學、臨床及活體外研究。在一些實施例中，生物等效性可使用任何適合之藥物動力學量測或此項技術中已知之藥物動力學量測的組合證明，包括起始劑量、穩態劑量、初始或穩態藥物濃度、生物半衰期、消除速率、曲線下面積(AUC)、清除率、峰值血液或血漿濃度(C)、達到峰值濃度之時間(T)、生物可用性及效能。在一些實施例中，生物等效性以類似劑量實現。在替代性實施例中，生物等效性以不同劑量實現。鑒於結晶(S )-阿弗索拉納之醫藥值，能夠藉由可易於擴展且以良好產量產生具有極好對映異構體純度及化學純度之結晶(S )-阿弗索拉納之有效合成方法來獲得其為重要的。本申請人現已研發以可再生產方式且在無需費力純化之情況下產生與其作為醫藥活性成分之用途相容的純度之結晶(S )-阿弗索拉納之新合成方法。提供實例以進一步示出及闡明本發明且無論如何不應視為限制性的。除非另外指明，否則在說明書及申請專利範圍之實例及其他處中，所有部分及百分比以重量計。溫度以攝氏度計。應瞭解，出於清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可以組合型式提供於單一實施例中。相反，為簡潔起見在單一實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可單獨地或以任何合適的子組合來提供，或提供為適合於本發明之任何其他所描述實施例。在各種實施例之上下文中所描述的某些特徵並不視為彼等實施例之基本特徵，除非實施例在無彼等元件之情況下不起作用。已在上文中就特定實施例描述了益處、其他優勢以及問題的解決方案。然而，益處、優勢、問題的解決方案以及可使任何益處、優勢或解決方案出現或變得更明顯之任何特徵不應理解為任何或所有申請專利範圍之關鍵、必需或基本特徵。應注意，本發明並不意欲在本發明之範疇內涵蓋任何先前已揭示之組合物、產物、製造該產物的之方法或使用該產物之方法，其滿足USPTO (35 U.S.C. 112，第一段)或EPO (EPC之第83章)之書面說明及實現要求，以使得一或多個申請人保留權利且在此揭示任何先前已描述產物、製造該產物之方法或使用該產物之方法的免責聲明。實例實例 1 ：外消旋阿弗索拉納及 ( S )- 阿弗索拉納之合成 外消旋阿弗索拉納可藉由諸如藉由美國專利第US8410153號所揭示之方法獲得，該專利以全文引用之方式併入本文中。(S )-對映異構體中增濃之對映異構性增濃阿弗索拉納可藉由諸如美國申請案第62/319,207號所揭示之方法獲得，該申請案為公開為US 2017/0311601 A1之US 15/480,316的優先級文獻，全部以全文引用之方式併入本文中。實例 2 - ( S )- 阿弗索拉納之結晶甲苯溶劑合物之合成 (a) ( S )- 阿弗索拉納之合成 ：

1. 將1公斤化合物(IIA-1) (1當量)及9體積二氯甲烷(DCM)裝入反應器且經攪拌以溶解化合物。 2. 使混合物冷卻至約0℃，且裝入50公克(5重量%之化合物(IIA-1))之對掌性相轉移催化劑(IIIa-13-1)及1公升DCM，且所得混合物冷卻至約-13℃。 3. 將19% (w/w)羥胺硫酸鹽(294g，1.1當量)之溶液(以294公克(NH₂ OH)H₂ SO₄ 及141公克NaCl於1112 mL水中製得)及4.4當量NaOH作為17.6% (w/w)溶液(286公克NaOH及158公克NaCl於1180 mL水中)同時裝入反應混合物中。 4. 所得反應混合物在約-13℃劇烈混合約20小時，且隨後藉由HPLC檢測反應轉化率(按面積計目標≤ 0.5%)。 5. 在反應完成之後，在約0℃添加水(3體積)。隨後，將709 g KH₂ PO₄ 於4.2公升水中之溶液添加至混合物中以調節pH (目標7-8)，且所得混合物在約20℃攪拌30分鐘。 6. 使各層沈降，移除水層，且有機層用3公升水洗滌兩次以得到有機層中之(S )-阿弗索拉納。b) 甲苯溶劑合物之結晶 1. 在上文實例2(a)(6)中之萃取/洗滌步驟之後，二氯甲烷藉由在真空下蒸餾至約1-2體積來移除，且添加甲苯(約5-10體積)。 2. 體積藉由在真空下進一步蒸餾及/或添加更多甲苯來調節至約5-6體積。混合物進一步蒸餾同時保持體積以大部分移除二氯甲烷反應溶劑。 3. 混合物隨後冷卻至約10℃且以阿弗索拉納(外消旋化合物)接種並在相同溫度下攪拌至少2小時。 4. 混合物加熱至約55-65℃，且老化(在一個實施例中，至少17小時)，且隨後過濾出固體外消旋體。經過濾固體用甲苯洗滌。 5. 經組合濾液及清洗藉由於真空下蒸餾及/或添加甲苯調節至約5-6體積之體積。 6. 所得混合物冷卻至約10℃且老化至少5小時隨後過濾。濾餅用甲苯洗滌。 7. 濾餅在50℃下於真空下乾燥以獲得呈桿狀晶體之(S )-阿弗索拉納的結晶甲苯溶劑合物。實例 3 ： ( S )- 阿弗索拉納之晶型 I 自乙醇 / 環己烷之形成 在20℃下向25 L有夾套之容器中添加以下物質： (S )-阿弗索拉納甲苯溶劑合物 (對映異構體過量96%) 591 g EtOH (乙醇) 709 ml 環己烷 1773 ml 在添加物質之後，反應混合物以20℃/h之速率加熱至約60℃且經攪拌。加熱速率並非必需的且視所使用設備而定。在約一小時之後，添加另外6.4 L環己烷，且攪拌速度調節至100 rpm (0.04 W.L-1)並冷卻至55℃。可在此階段接種混合物以輔助晶體形成。混合物隨後經歷以下步驟工序兩次：冷卻至30℃ (-10℃/h) 在30℃下攪拌30 min 攪拌功率增加至0.13 W.L-1 加熱至60℃ (15℃/h) 在60℃下攪拌1 h 在完成第二工序之後，混合物為以-5℃/h之速率冷卻至10℃的混合物且在10℃下攪拌最少5 h。懸浮液隨後在10℃下過濾且在10℃下以環己烷洗滌兩次(亦即，2 × 1.2 L)。過濾晶體隨後在真空(50 mbar)下在50℃下乾燥20 h，以得到具有大於94%之化學純度(對映異構體過量≥ 96%)的453.7 g非溶劑化結晶(S )-阿弗索拉納。熱影像分析(TGA)未展示重量損失，指示存在溶劑合物晶型。非溶劑化結晶(S )-阿弗索拉納藉由XRPD測定為型式I。實例 4 ： ( S )- 阿弗索拉納之晶型 II 自乙醇 / 環己烷之形成 使用類似於實例3之方法，但使用100%光學純(S )-阿弗索拉納甲苯溶劑合物及15/85% v/v乙醇比環己烷作為結晶溶劑，得到(S )-阿弗索拉納之型式II。熱影像分析(TGA)未展示重量損失，指示存在溶劑合物晶型。非溶劑化結晶(S )-阿弗索拉納藉由XRPD測定為型式II。( S )- 阿弗索拉納型式 I 及 II 之 X 射線粉末繞射 ( XRPD ) 分析表1概括(S )-阿弗索拉納型式I及II之X射線繞射圖中之峰值，使用以下設備及參數來量測：設備：Bruker D8高級繞射儀來源CuKa1 l = 1.5406Å; CuKa2 l2 = 1.54436Å 產生器: 40 kV- 30 mA 偵測器: lynx Eye. PMMA樣本保持器 Phi旋轉器：旋轉速度： 30 rpm 角度範圍： 2°至40° (以θ-θ計) 可變發散狹縫： 12 mm (V12) 步長大小：0.02° 步長時間10.6 s 型式I展示在2θ = 10.03°、10.48°、13.16°、15.42°、15.80°、16.07°、17.65°、20.16°、22.15°、23.68°、26.52°及28.13°處之最突出峰值。相反，型式II展示在2θ = 5.99°、12.99°、15.80°、18.71°、19.33°、20.24°、21.65°、22.17°、26.11°、29°處之最突出峰值。表1：

(S )-阿弗索拉納型式I及II之差示掃描熱量測定熱分析圖分析型式I及型式II使用以下設備及參數來量測：設備：PerkinElmer Diamond DSC 氣氛：氮氣20 ml/min 盤：50 µl鋁盤蓋：具有100 µm孔之穿孔鋁蓋速率：5℃/min 型式I：具有在約146℃之溫度處之峰值及在約143℃處之起始的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。型式II：具有在約149℃之溫度處之峰值及在約146℃處之起始的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。實例 5 ： ( S )- 阿弗索拉納之晶型 I 自乙酸乙酯之形成 遵循實例3之程序，但使用乙酸乙酯而非EtOH/環己烷混合物且在完成第二工序之後，混合物以-5℃/h之速率冷卻至4℃並在4℃下攪拌72 h，分離(S )- 阿弗索拉納之晶型I。實例 6 ： ( S )- 阿弗索拉納之晶型 I 自乙腈之形成 遵循實例3之程序，但使用乙腈而非EtOH/環己烷混合物，且在完成第二工序之後，混合物為以-5℃/h之速率冷卻至4℃之混合物且在4℃下攪拌72 h，分離(S )- 阿弗索拉納之晶型I。

圖1展示式(Ia)化合物之晶型I之粉末X射線繞射圖，該繞射圖展示相對於2θ反射位置所圖示之絕對強度計數。圖2展示式(Ia)化合物之晶型I之差示掃描熱量測定熱分析圖。圖3展示式(Ia)化合物之晶型II之粉末X射線繞射圖，該繞射圖展示相對於2θ反射位置所圖示之絕對強度計數。圖4展示式(Ia)化合物之晶型II之差示掃描熱量測定熱分析圖。

Claims

一種式(Ia)結晶化合物，其指定為型式I，
其中該晶型為非溶劑化的，且特徵為具有包含選自由以下組成之群之三、四、五、六、七或更多個峰之x射線粉末繞射圖：如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定之10.03°、10.48°、13.16°、15.42°、15.80°、16.07°、17.65°、20.16°、22.15°、23.68°、26.52°及28.13° 2θ±0.2。
如請求項1之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有包含選自由以下組成之群之三個或更多個峰的x射線粉末繞射圖：如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定之10.03°、10.48°、13.16°、20.16°及22.15° 2θ±0.2。
如請求項1或2之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有實質上類似於圖1之x射線粉末繞射圖。
如請求項1之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖，具有峰在約146℃之溫度且起始在約143℃，以5℃/min之加熱速率量測。
如請求項1之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有熔化熱約61.7J/g之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
如請求項1之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有實質上類似於圖2之差示掃描熱量測定熱分析圖。
如請求項1之式(Ia)結晶化合物，其為對映異構純的。
如請求項1之式(Ia)結晶化合物，其具有至少97%之化學純度。
如請求項1之式(Ia)結晶化合物，其具有至少98%之對映異構純度。
如請求項1之式(Ia)結晶化合物，其呈實質上純晶體型。
一種式(Ia)結晶化合物，其指定為型式II，
其中該晶型為非溶劑化的，且特徵為具有包含選自由以下組成之群之三、四、五、六、七或更多個峰之x射線粉末繞射圖：如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定之5.99°、12.99°、15.80°、18.71°、19.33°、20.24°、21.65°、22.17°、26.11°及29.00° 2θ±0.2。
如請求項11之式(Ia)結晶化合物，其中該等晶體之特徵為具有包含選自由以下組成之群之三個或更多個峰之x射線粉末繞射圖：如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定之5.99°、12.99°、15.80°、22.17°、26.11° 2θ±0.2。
如請求項11或12之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有實質上類似於圖3之x射線粉末繞射圖。
如請求項11之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖，具有峰在約149℃之溫度且起始在約146℃，以5℃/min之加熱速率量測。
如請求項11之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有熔化熱約65.7J/g之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
如請求項11之式(Ia)結晶化合物，其特徵為具有實質上類似於圖4之差示掃描熱量測定熱分析圖。
如請求項11之式(Ia)結晶化合物，其為對映異構純的。
如請求項11之式(Ia)結晶化合物，其具有至少97%之化學純度。
如請求項1或11之式(Ia)結晶化合物，其中該式(Ia)化合物為該式(Ia)化合物之型式I與型式II及/或非晶型的混合物。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之式(Ia)結晶化合物型式I及/或如請求項11至18中任一項之式(Ia)結晶化合物型式II，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
如請求項20之組合物，其中該組合物包含該式(Ia)結晶化合物型式I及/或型式II及/或該式(Ia)化合物之非晶型的混合物。
如請求項21之醫藥組合物，其中按該組合物中之式(Ia)化合物之總重量計，該組合物包含至少90重量%之如請求項1至10中任一項之式(Ia)結晶化合物型式I或至少90重量%之如請求項11至18中任一項之式(Ia)結晶化合物型式II。
一種製備如請求項1至10中任一項或如請求項11至19中任一項之式(Ia)結晶化合物的方法，其包含：(a)加熱(S)-阿弗索拉納(afoxolaner)之甲苯溶劑合物於溶劑中之混合物，其中該溶劑為乙腈，乙酸乙酯，直鏈、分支鏈或環狀脂族溶劑或醇，或其混合物，直至發生溶解；(b)降低溶劑系統之溫度以誘使晶核生成； (c)將該混合物保持在低於開始晶核生成之溫度；及(d)分離所沈積之該式(Ia)結晶化合物。
如請求項23之方法，其中該醇為低碳數烷基醇。
如請求項24之方法，其中該低碳數烷基醇為乙醇。
如請求項23至25中任一項之方法，其中該脂族溶劑為直鏈、分支鏈或環狀烷溶劑。
如請求項23之方法，其中該溶劑為包含乙醇及環己烷之混合物。
如請求項27之方法，其中乙醇及環己烷之混合物為約3：97至約10：90(v/v)乙醇比環己烷。
如請求項27之方法，其中乙醇及環己烷之混合物為約8：92(v/v)乙醇比環己烷。
如請求項23之方法，其包含以對映異構純(S)-阿弗索拉納型式I接種。
如請求項23之方法，其中該加熱為加熱至約50至約80℃。
如請求項23之方法，其中將該溫度降低至約5℃之溫度。
一種如請求項1至10中任一項之式(Ia)結晶化合物型式I、如請求項11至18中任一項之式(Ia)結晶化合物型式II或如請求項20至22中任一項之醫藥組合物在製造供治療或預防動物之寄生蟲感染之藥物中的用途。