JP2020513010A - (s)−アフォキソラネルの結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年4月5日に出願された、参照により本明細書に援用される米国仮特許出願番号第62/482,175号の優先権の利益を主張する。
本件開示は一般に式(Ia)の化合物の固体形態に関する。
多形は、結晶形状、密度、硬度、色、化学的安定性、融点、吸湿性、懸垂性及び溶出速度のような物理的及び化学的(即ち物理化学的)性質及びバイオアベイラビリティのような生物学的性質において異なることが可能である。化学化合物が固体状態で存在し得る結晶形又は複数の結晶形の物理化学的性質を予見することは不可能なままである。
また、薬理学的に活性な化合物の単一のエナンチオマーについては、改善された薬物動態的及び生物学的性質のために、近年関心が高まってきている。したがって、アフォキソラネルの単一の鏡像異性体を大スケールで調製することに用いることができるプロセスに対する必要性が存在する。一般に、キラル分子を得るための非対称なプロセスは、該プロセスが解決方法を含まない限り、純粋な単一のエナンチオマーの形態よりもむしろ、光学的に活性な分子をエナンチオマー的に富化した形態でもたらす。したがって、光学的に活性な(S)−アフォキソラネルのエナンチオマー純度を高めるために大スケールで用いることができる方法に対するニーズがある。
及び、式(Ib)の化合物である(R)−エナンチオマー:
で存在してよい。
米国特許出願番号第 62/319,207号は、米国特許出願番号第15/480,316号の優先権主張出願であり、US 2017/0311601 A1として公開されているが(全て本明細書に参照により援用される)、式(Ia)の化合物及びその調製方法について、この化合物の無脊椎害虫駆除剤としての有益性同様に開示している。この化合物の新たな固体形態が、ここに発見された。
米国特許US8410153は、参照により本明細書に援用されるが、アフォキソラネルが、寄生虫感染又は動物中若しくは動物上の感染を処置または予防することに効果的であることを記載している。
いかなる先行出願、その明細書に又はそれらの手続追行中に引用された全ての書類(「出願引用書類」)、出願引用書類中に引用又は参照された全ての書類、本明細書に引用又は参照された全ての書類(「本明細書に引用された書類」)、及び本明細書に引用された書類に引用又は参照された全ての書類は、本明細書又は本明細書に参照により援用されたあらゆる書類中に挙げられた、あらゆる製品についての、あらゆる製造業者の指示、記載、製品仕様及び製品シートとともに、参照により本明細書に援用され、本発明の実施に用いられ得る。 本出願におけるいかなる書面の引用又は識別も、それらの書面が、本発明の先行技術文献として入手できるものであると認めるものではない。
本発明は、固体形態の式(Ia)の化合物に関する。より具体的には、本発明は、フォームI及びフォームIIと称される結晶形の式(Ia)の化合物及びこれら結晶形を調製するためのプロセスを対象とする。
本発明はまた、固体形態の式(Ia)の化合物を含む組成物及び、無脊椎害虫またはその環境を生物学的に有効な量の固体形態の式(Ia)の化合物又は固体形態の式(Ia)の化合物を含む組成物と接触させることを含む無脊椎害虫を駆除する方法に関する。
発明特有な特徴については、以下に続く添付の実施例を参照しながら考察される詳細な説明からより明らかになるであろう。以下に続く記載は、本発明の、駆虫薬としての適用にあたって存在する課題と解決について議論を続けるであろう。
「無水物」又は「無水多形」又は「無水結晶形」という用語は、結晶格子中で結合している水を有さない結晶形を指す。しかしながら、結晶は、微量の水又はその他の溶媒であって結晶格子中で結合していないものを含んでもよい。
「アモルファス」という用語は、アフォキソラネルに適用される場合、本明細書では固体状態を指し、ここでアフォキソラネル分子は無秩序に配置されて存在し、区別できる結晶格子又は単位格子を形成しない。X線粉末回折に供されると、アモルファスアフォキソラネルは特性結晶ピークを一切生成しない。
「エナンチオマー」及び「エナンチオマー的な」という用語は、その鏡像に重ねることができず、したがって、光学的に活性な分子を指し、ここでエナンチオマーは偏向面を一方向に回転させ、その鏡像化合物は反対方向に同じ角度だけ偏向面を回転させる。
「エナンチオマー過剰率」又は「e.e.」という用語は、本明細書で用いられる場合、生成混合物中に存在する、あるエナンチオマーの量と他のエナンチオマーの量との差を指す。下記に与えられる各実施例のエナンチオマー過剰の値は、各エナンチオマーの相対量を示す。その値は、2つのエナンチオマーの相対割合の間の差で定義される。したがって、例えば、本発明の化合物の(S)−エナンチオマーの割合が97.5%であり、(R)−エナンチオマーの割合が2.5%である場合、(S)−エナンチオマーについてのエナンチオマー過剰は、95%である。
「単離された」という用語は、本明細書において本件開示のアフォキソラネルの固体状態形態を参照して用いられる場合、それが形成された溶液から物理的に分離されるアフォキソラネルの固体状態形態に対応する。
本明細書で用いられる場合、「低級アルキルアルコール」は、例えばエタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノール等のようなヒドロキシ基を1つ含む分枝又は直鎖C1−C6アルキル基を指し、好ましい低級アルキルアルコールとしては、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールが挙げられ、最もエタノールが好ましい。
本明細書で用いられる場合、「脂肪族溶媒」は、炭素原子を9つまで含む直鎖、分枝又は環状脂肪族溶媒を指す。脂肪族溶媒としては、アルカン、アルケン又はアルキン溶媒が挙げられる。脂肪族溶媒の非限定的な例としては、ペンタン、 ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びこれに類するものが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「又は」という用語は、それとは反対に明示的に述べられていない限り、排他的な又はではなく、包括的な又はを指す。例えば、条件A又はBは、以下のいずれによっても満たされる:Aは真(又は存在)かつBは偽(又は存在しない)、Aは偽(又は存在しない)かつBは真(又は存在)並びにA及びBの両方とも真(又は存在)。
「ラセミ」又は「ラセミ体」という用語及びその他の類似の用語は、一般に、等モル比の(S)−アフォキソラネル及び(R)−アフォキソラネルを指す。
「シード」という用語は、本明細書で用いられる場合、結晶アフォキソラネルの1以上の結晶(例えば、多形フォームI)を記述する名詞として用いることができる。例えば、結晶(S)−アフォキソラネル多形フォームIを生成することが求められる場合、結晶化プロセスを増進するために用いられるシード結晶は(S)−アフォキソラネル多形フォームIの結晶であることが可能である。「シード」又は「シードすること」という用語はまた、前記1以上のアフォキソラネルの結晶(例えば、多形フォームI)を環境(例えば、溶液、混合物、懸濁液又は分散体が挙げられるがこれらに限定されるものではない)に導入し、それによってより多くの同じアフォキソラネルの結晶(例えば、多形フォームI)の形成をもたらす動作を記述する動詞として用いることができる。
「実質的に純粋な結晶形」という成句は、別途定義されていない限り、他の結晶形又はアモルファス形態を、X線粉末回折及び/又は固体赤外線吸収のような典型的な分析方法によって検出可能な量で含まない物質、すなわち、その他の結晶形を10%未満含むものであると理解される。好ましくは、本願化合物の5%未満、より好ましくは2%未満、更に好ましくは1%未満のその他の結晶形又はアモルファス形態が存在する。
グラフ中で提示されるディフラクトグラム、スペクトル又はデータを参照して用いられる場合、「実質的に同様」という用語は、グラフ中で提示される対象のディフラクトグラム、スペクトル又はデータが、当業者に既知の許容可能な実験限界の範囲内で異なる全てのグラフ中で提示されるディフラクトグラム、スペクトル又はデータを包含することを意味する。そのような実験限界は、グラフ中で提示される対象のディフラクトグラム、スペクトル又はデータの種類によって異なるが、それでもなお当業者には既知であろう。
本件開示、及び特に特許請求の範囲又は段落において、「含む(comprises)」、「含まれる(comprised)」、「含んでいる(comprising)」等の用語は米国特許法の意味に起因する意味を有することができ、例えば、それらは「含む(includes)」、「含まれる(included)」、「含んでいる(including)」等を意味することができることに留意されるべきである。また、「〜から本質的に成る(consisting essentially of)」及び「〜から本質的に成る(consists essentially of)」のような用語は、米国特許法でそれらに属するとみなされている意味を有し、例えば、それらは明示的に示されていない要素を許容するが、従来技術にみられるか、あるいは本発明の基本的又は新規の特徴に影響を及ぼす要素を除外する。
本発明は、結合有機溶媒が実質的に無く、結合水が無い(S)−アフォキソラネル結晶フォームIを提供し、これは、実施例3に記載のX線粉末回折(X−RPD)及び/又は示差走査熱量測定(DSC)によって特徴づけられる。
これに加えて、本発明は、脂肪族溶媒及び共溶媒を含む溶媒混合物から化合物を結晶化することを含む、(S)−アフォキソラネルフォームI及び/又は(S)−アフォキソラネルフォームII又はそれらの混合物を調製するためのプロセスを提供する。
発明の概要に記載された本発明の実施形態は、以下に記載の物を含む。
ここで、前記結晶は、Cu-Kα 線を用いた回折計で決定される下記から成る群から選択されるピークを3、4、5、6または7以上含むX線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる:10.03°, 10.48°, 13.16°, 15.42°, 15.80°, 16.07°, 17.65°, 20.16°, 22.15°, 23.68°, 26.52°及び28.13° 2θ ±0.2。
実施形態(3):実施形態(1)に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、図1と実質的に同様のX線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる化合物。
実施形態(4):実施形態(1)から(3)のいずれかいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、加熱速度5℃/分で測定して、温度約146℃にピークを、約143℃にオンセット温度を有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有することにより特徴づけられる、化合物。
実施形態(6):実施形態(1)から(5)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、図2と実質的に同様の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有することによって特徴づけられる、化合物。
実施形態(7):実施形態(1)から(6)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、結晶形が単離される化合物。
実施形態(8):実施形態(1)から(7)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、結晶形が非溶媒和物である化合物。
実施形態(10):実施形態(1)から(9)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が少なくとも約95%である、化合物。
実施形態(11):実施形態(1)から(10)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が少なくとも約98%である、化合物。
実施形態(12):実施形態(1)から(10)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が少なくとも約99%である、化合物。
実施形態(13):実施形態(1)から(12)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が約98.00%から約99.00%の範囲にある、化合物。
実施形態(14):実施形態(1)から(13)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が約99.00%から約99.95%の範囲にある、化合物。
実施形態(16):実施形態(1)から(15)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が約99.90%である、化合物。
実施形態(17):実施形態(1)から(16)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、エナンチオマー純度が約98.0%から約99.0%の範囲にある、化合物。
実施形態(18):実施形態(1)から(17)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、エナンチオマー純度が約99.0%から約100%の範囲にある、化合物。
実施形態(19):実施形態(1)から(18)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が約99.00%から約99.95%の範囲にあり、エナンチオマー純度が約99.0%から約100%の範囲にある、化合物。
実施形態(20):実施形態(1)から(19)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が約99.90%であり、エナンチオマー純度が約99.90%である、化合物。
実施形態(22):実施形態(1)から(21)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物と生物学的に等価な(S)−アフォキソラネルの結晶形。
実施形態(23):実施形態(1)から(22)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
実施形態(24):実施形態(1)から(22)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物を含み、ここで前記結晶構造の式(Ia)の化合物が、1以上の別個の式(Ia)の、多形形態又はアモルファス化合物との混合物である、組成物。
実施形態(25):実施形態(24)の組成物であって、該別個の多形形態がフォームIIである、組成物。
実施形態(27):実施形態(23)から(26)のいずれか1に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式(Ia)の化合物の総質量に対して少なくとも約50.0質量%の実施形態(1)に従う結晶構造の式(Ia)の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態(28):実施形態(23)から(27)のいずれか1に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式(Ia)の化合物の総質量に対して少なくとも約70質量%の実施形態(1)に従う結晶構造の式(Ia)の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態(29):実施形態(23)から(28)のいずれか1に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式(Ia)の化合物の総質量に対して少なくとも約80質量%の実施形態(1)に従う結晶構造の式(Ia)の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態(30):実施形態(23)から(29)のいずれか1に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式(Ia)の化合物の総質量に対して少なくとも約90質量%の実施形態(1)に従う結晶構造の式(Ia)の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態(32):実施形態(23)から(31)のいずれか1に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式(Ia)の化合物の総質量に対して少なくとも約99.0質量%の実施形態(1)に従う結晶構造の式(Ia)の化合物を含む、医薬組成物。
(a)(S)−アフォキソラネルのトルエン溶媒和物の混合物を溶媒中で溶解が起こるまで加熱するステップ、ここで溶媒は、アセトニトリル、エチルアセタート、直鎖、分枝又は環状脂肪族溶媒(例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等)又はアルコール、又はこれらの混合物である;
(b)共溶媒を添加してもよいステップ、
(c)溶媒システムの温度を低減し、核形成を誘発するステップ;
(d)混合物を核形成が開始した温度よりも低い温度に維持するステップ;及び
(e)堆積した結晶構造の式(Ia)の化合物を単離するステップ、を含む方法。
実施形態(35):実施形態(33)に従うプロセスであって、脂肪族溶媒がC1−C8直鎖、分枝又は環状アルカン溶媒である、プロセス。
実施形態(36):実施形態(33)から(35)のいずれか1に従うプロセスであって、アルコールが低級アルキルアルコールである、プロセス。
実施形態(37):実施形態(33)から(36)のいずれか1に従うプロセスであって、アルコールがエタノールである、プロセス。
実施形態(39):実施形態(38)に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約10:90から約99:1(v/v)である、プロセス。
実施形態(40):実施形態(38)に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約1:99から約25:75(v/v)である、プロセス。
実施形態(41):実施形態(38)に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約3:97から約10:90(v/v)である、プロセス。
実施形態(42):実施形態(38)に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約5:95から約10:90(v/v)である、プロセス。
実施形態(43):実施形態(38)に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約8:92(v/v)である、プロセス。
実施形態(45):実施形態(33)から(44)のいずれか1に従うプロセスであって、加熱が約50℃から約80℃である、プロセス。
実施形態(46):実施形態(33)から(45)のいずれか1に従うプロセスであって、温度を低減することが、約10℃又はそれよりも低い温度に下げることである、プロセス。
実施形態(47):実施形態(33)から(46)のいずれか1に従うプロセスであって、温度を低減することが、約5℃又はそれよりも低い温度に下げることである、プロセス。
実施形態(48):実施形態(33)から(47)のいずれか1に従うプロセスであって、温度を低減することが、約3℃/時の速度で下げることである、プロセス。
(a)(S)−アフォキソラネルのトルエン溶媒和物の混合物であって、エナンチオマー純度が97%以上であるものを溶媒中で溶解が起こるまで加熱するステップ、ここで溶媒は、アセトニトリル、エチルアセタート、直鎖、分枝又は環状アルカン溶媒又はアルコール、又はこれらの組合せである;
(b)共溶媒を添加してもよいステップ、
(c)溶媒システムの温度を低減し、核形成を誘発するステップ;
(d)混合物を核形成が開始した温度よりも低い温度に維持するステップ;及び
(e)堆積した(S)−アフォキソラネルの結晶フォームIを単離するステップ、を含むプロセス。
実施形態(51):実施形態(33)から(50)のいずれか1に従うプロセスによって生成される、(S)−アフォキソラネルの結晶形。
実施形態(52):実施例のいずれか1で開示される、(S)−アフォキソラネルの結晶形。
実施形態(53):実施形態(1)から(22)若しくは実施形態(52)のいずれか1の(S)−アフォキソラネルの結晶形又は実施形態(23)−(32)のいずれか1の組成物を有効量動物に投与することを含む、動物中の寄生虫感染又は寄生を処置または予防する方法。
ここで、前記結晶は、Cu-Kα 線を用いた回折計で決定される下記から成る群から選択されるピークを3、4、5、6または7以上含むX線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる:5.99°, 12.99°, 15.80°, 18.71°, 19.33°, 20.24°, 21.65°, 22.17°, 26.11° 及び29.00° 2θ ±0.2。
実施形態(56):実施形態(54)から(55)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、図3と実質的に同様のX線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる化合物。
実施形態(57):実施形態(54)から(56)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、加熱速度5℃/分で測定して、温度約149℃にピークを、約146℃にオンセット温度を有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有することにより特徴づけられる、化合物。
実施形態(59):実施形態(54)から(58)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、図4と実質的に同様の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有することにより特徴づけられる、化合物。
実施形態(60):実施形態(54)から(59)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、結晶形が単離される化合物。
実施形態(61):実施形態(54)から(60)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、結晶形が非溶媒和物である化合物。
実施形態(62):実施形(54)から(61)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、エナンチオマー的に純粋な化合物。
実施形態(64):実施形態(54)から(63)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が少なくとも約98%である、化合物。
実施形態(65):実施形態(54)から(64)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が少なくとも約99%である、化合物。
実施形態(67):実施形態(54)から(66)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が約99.00%から約99.95%の範囲にある、化合物。
実施形態(68):実施形態(54)から(67)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が約99.00%から約100%の範囲にある、化合物。
実施形態(69):実施形態(54)から(68)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が約99.90%である、化合物。
実施形態(71):実施形態(54)から(70)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、エナンチオマー純度が約99.0%から約100%の範囲にある、化合物。
実施形態(72):実施形態(54)から(70)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が約99.00%から約99.95%の範囲にあり、エナンチオマー純度が約99.0%から約100%の範囲にある、化合物。
実施形態(73):実施形態(54)から(72)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物であって、化学的純度が約99.90%であり、光学的純度が約99.90%である、化合物。
実施形態(75):実施形態(54)から(74)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物と生物学的に等価な(S)−アフォキソラネルの結晶形。
実施形態(76):実施形態(54)から(74)のいずれか1に従う結晶構造の式(Ia)の化合物及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
実施形態(77):実施形態(76)に従う結晶構造の式(Ia)の化合物を含む組成物であって、ここで前記結晶構造の式(Ia)の化合物が、1以上の別個の式(Ia)の、多形形態又はアモルファス化合物との混合物である、組成物。
実施形態(78):実施形態(77)に従う組成物であって、該別個の多形形態がフォームIである、組成物。
実施形態(79):実施形態(77)に従う組成物であって、該結晶構造の式(Ia)の化合物が式(Ia)のアモルファス化合物との混合物である、組成物。
実施形態(81):実施形態(76)から(80)のいずれか1に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式(Ia)の化合物の総質量に対して少なくとも約70質量%の実施形態(53)に従う結晶構造の式(Ia)の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態(82):実施形態(76)から(81)のいずれか1に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式(Ia)の化合物の総質量に対して少なくとも約80質量%の実施形態(53)に従う結晶構造の式(Ia)の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態(83):実施形態(76)から(80)のいずれか1に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式(Ia)の化合物の総質量に対して少なくとも約90質量%の実施形態(53)に従う結晶構造の式(Ia)の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態(84):実施形態(76)から(83)のいずれか1に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式(Ia)の化合物の総質量に対して少なくとも約95質量%の実施形態(53)に従う結晶構造の式(Ia)の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態(85):実施形態(76)から(84)のいずれか1に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式(Ia)の化合物の総質量に対して少なくとも99.0質量%の実施形態(53)に従う結晶構造の式(Ia)の化合物を含む、医薬組成物。
(a)(S)−アフォキソラネルのトルエン溶媒和物の混合物を溶媒中で溶解が起こるまで加熱するステップ、ここで溶媒は、アセトニトリル、エチルアセタート、直鎖、分枝又は環状脂肪族溶媒(例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等)又はアルコール、又はこれらの混合物である;
(b)共溶媒を添加してもよいステップ、
(c)溶媒システムの温度を低減し、核形成を誘発するステップ;
(d)混合物を核形成が開始した温度よりも低い温度に維持するステップ;及び
(e)堆積した結晶構造の式(Ia)の化合物を単離するステップ、を含むプロセス。
実施形態(88):実施形態(86)から(87)のいずれか1に従うプロセスであって、アルコールがエタノールである、プロセス。
実施形態(89):実施形態(86)から(88)のいずれか1に従うプロセスであって、溶媒がエタノール及びシクロヘキサンを含む混合物である、プロセス。
実施形態(90):実施形態(89)に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約15:85から約99:1(v/v)である、プロセス。
実施形態(91):実施形態(89)に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約1:99から約25:75(v/v)である、プロセス。
実施形態(92):実施形態(89)に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約3:97から約10:90(v/v)である、プロセス。
実施形態(93):実施形態(89)に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約5:95から約10:90(v/v)である、プロセス。
実施形態(94):実施形態(89)から(91)のいずれか1に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約15:85(v/v)である、プロセス。
実施形態(96):実施形態(86)から(95)のいずれか1に従うプロセスであって、加熱が約50℃から約80℃である、プロセス。
実施形態(97):実施形態(86)から(96)のいずれか1に従うプロセスであって、温度を低減することが、約10℃又はそれよりも低い温度に下げることである、プロセス。
実施形態(98):実施形態(86)から(97)のいずれか1に従うプロセスであって、温度を低減することが、約5℃又はそれよりも低い温度に下げることである、プロセス。
実施形態(99):実施形態(86)から(98)のいずれか1に従うプロセスであって、温度を低減することが、約3℃/時の速度で下げることである、プロセス。
(a)(S)−アフォキソラネルのトルエン溶媒和物の混合物であって、エナンチオマー純度が約97%から約100%であるものを溶媒中で溶解が起こるまで加熱するステップ、ここで溶媒は、アセトニトリル、エチルアセタート、直鎖、分枝又は環状アルカン又はアルコール、又はこれらの組合せである;
(b)共溶媒を添加してもよいステップ、
(c)溶媒システムの温度を低減し、核形成を誘発するステップ;
(d)混合物を核形成が開始した温度よりも低い温度に維持するステップ;及び
(e)堆積した(S)−アフォキソラネルの結晶フォームIIを単離するステップ、を含むプロセス。
実施形態(102):実施形態(54)から(75)のいずれか1の式(Ia)の結晶形又は実施形態(76)−(85)に従う組成物を有効量動物に投与することを含む、動物中の寄生虫感染又は寄生を処置または予防する方法。
別の実施形態において、本発明は、(S)−アフォキソラネル結晶フォームIであって、下記表1に示されるように、2-シータ (2θ) ± 0.2 (degree)で表される少なくとも7つの特性ピークを1以上の位置で示すものを提供する。
別の実施形態において、本発明は、(S)−アフォキソラネル結晶フォームIであって、実施例に記載され下記図2に示されるように、吸熱を示すものを提供する。
ある実施形態において、本発明は、(S)−アフォキソラネル結晶フォームIIであって、下記表1に示されるように、2-シータ (2θ) ± 0.2 (degree)で表される1以上の特性ピークを示すものを提供する。
別の実施形態において、本発明は、(S)−アフォキソラネル結晶フォームIIであって、下記表1に示されるように、2-シータ (2θ) ± 0.2 (degree)で表される少なくとも7つの特性ピークを1以上の位置で示すものを提供する。
別の実施形態において、本発明は、(S)−アフォキソラネル結晶フォームI及び/又はアモルファス(S)−アフォキソラネルと組合せた(S)−アフォキソラネル結晶フォームIIを提供する。別の実施形態において、本発明は、殺虫性又は駆虫性組成物であって、(S)−アフォキソラネル結晶フォームIIを単独で、又は1以上の追加的な活性剤と組み合わせて、及び農学的又は薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤とを含むものを提供し、ここで少なくとも80%の固体形態の(S)−アフォキソラネルが結晶フォームIIである。
別の実施形態において、多形は不純物を含んでよい。不純物の例としては以下に限られるわけではないが、溶媒、水又は塩のような有機及び無機分子の残渣が挙げられる。ある実施形態において、多形は10質量%未満の総不純物を含有する。
別の実施形態において、本発明は、少なくとも90%の固体形態が結晶フォームI形態である(S)−アフォキソラネル結晶フォームIを提供する。
別の実施形態において、本発明は、少なくとも80%の固体形態がトルエン溶媒和物結晶形態である結晶(S)−アフォキソラネルを提供する。
別の実施形態において、本発明は、少なくとも90%の固体形態が結晶フォームII形態である(S)−アフォキソラネル結晶フォームIIを提供する。
同様に、特定の実施形態において、多形フォームIIは実質的に純粋な結晶形である。別の実施形態において、多形フォームIIは、他の結晶形を10%未満有する。好ましくは、5%未満、より好ましくは2%未満、更に好ましくは1%未満のその他の結晶形又はアモルファス形態の化合物が存在する。
脂肪族溶媒は、直鎖、分枝、環状、1級、2級又は3級炭化水素であり、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられるがこれらに限られるわけではない。別の実施形態において、結晶(S)−アフォキソラネルフォームI及び/又はフォームIIは、(S)−アフォキソラネルを、低級アルコール溶媒とシクロアルキル溶媒の組合せの溶媒から結晶化させることで調製してもよい。別の実施形態において、結晶(S)−アフォキソラネルフォームI及び/又はフォームIIは、(S)−アフォキソラネルを、アルキルエステル溶媒と脂肪族溶媒の組合せの溶媒から結晶化させることで調製してもよい。また別の実施形態において、結晶(S)−アフォキソラネルフォームI及び/又はフォームIIは、(S)−アフォキソラネルを、ニトリル溶媒と脂肪族溶媒の組合せの溶媒から結晶化させることで調製してもよい。
本発明の実施形態において、シード結晶は(S)−アフォキソラネルの結晶化を誘発するために添加してもよい。添加される(S)−アフォキソラネルのシード結晶の量は、用いられる溶媒中における飽和量を超え、そのため溶液中に溶解しなかったシード結晶が存在する量である。当業者であれば、シードする温度が用いられる溶媒に依り、溶媒混合物が用いられる場合、溶媒の比率に依ることを理解するであろう。ある実施形態において、脂肪族溶媒及び低級アルコール溶媒を含む溶媒混合物が用いられ、シードは温度約50℃から約60℃の範囲で行われてもよい。別の実施形態においては、シードは約52℃から約58℃の温度で行われてもよい。また別の実施形態においては、シードは約53℃から約57℃の温度で行われてもよい。また別の実施形態において、シードは55℃で行われてよい。
本発明の別の実施形態において、結晶は濾過又は遠心分離によって回収してよく、場合によっては残渣エタノールを除去するために洗浄してもよい。要すればまた、乾燥を行ってもよい。適切な乾燥条件を式(Ia)の化合物が溶解することを避けるために選択するべきである。例えば、極端な熱は乾燥条件の間避けるべきである。
ある実施形態において、式(Ia)の化合物、例えば、多形フォームI又は多形フォームII、又はそれらの混合物、及び薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤を含む医薬組成物が提供される。例えば、ある実施形態において、多形フォームI及び薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤を含む医薬組成物は提供される。別の実施形態において、本発明は、多形フォームII及び薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。また別の実施形態において、本発明は、多形フォームI及び多形フォームIIの混合物及び薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、2以上のフォームの混合物又は式(Ia)の結晶構造(例えばフォームI及びフォームII)及び非結晶構造の化合物の混合物であって放出延長処方において特定の有利な点を有し得るものを含む組成物である。したがって、本発明はまた、そのような式(Ia)生成物の結晶構造の化合物の混合物に関する。
ある実施形態において、組成物中に存在する式(Ia)の化合物の結晶化度の百分率は、式(Ia)の化合物総量の約10質量%と70質量%の間の量、好ましくは約30質量%と50質量%の間の量である。
組成物中で用いてもよい保水剤としては、グリセロール(本明細書ではグリセリンとも呼ばれる)、プロピレングリコール、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。様々なグレードのポリエチレングリコールを保水剤として用いてもよい。保水剤は典型的には組成物中に、約1%から約25%(w/w)の濃度で存在してもよい。典型的には、本発明の組成物中の保水剤の濃度は1%から約20%(w/w)、約1%から約15%(w/w)又は約5%から約15%(w/w)であろう。より典型的には、本発明の組成物は約1%から約10%(w/w)の保水剤を含有するであろう。
その投与の容易さから、タブレット、ソフトチュウ剤形及びカプセルは最も有利な経口投与単位剤形を代表し、その場合固体薬学的キャリアを用いてよい。望むのであれば、タブレット及びソフトチュウ剤形は当該技術分野で既知の方法によってコーティングされてもよい。
別の実施形態において、医薬組成物は50質量%未満の式(Ia)の化合物の多形フォームIを含む。別の実施形態において、医薬組成物は99質量%未満の式(Ia)の化合物の多形フォームIを含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、1質量%未満の式(Ia)の化合物の多形フォームIIの結晶形を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、1質量%未満の式(Ia)の化合物の多形フォームIIの結晶形を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、10質量%未満の式(Ia)の化合物の多形フォームIIの結晶形を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、25質量%未満の式(Ia)の化合物の多形フォームIIを含む。
他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも約30%(w/w)、少なくとも約50%(w/w)又は少なくとも約70%(w/w)の式(Ia)の化合物を多形フォームIIとして含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも約80%(w/w)、少なくとも約90%(w/w)又は少なくとも約95%(w/w)の式(Ia)の化合物を多形フォームIIとして含む。また別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも約99%(w/w)の式(Ia)の化合物を多形フォームIIとして含む。
特定の結晶形を含む医薬組成物は、組成物のX線粉末回折パターンを純粋な特定の結晶形のX線粉末回折パターンと比較することによって特定することができる。特定の結晶形を含む医薬組成物が純粋な特定の多形結晶形のX線粉末回折パターンと比較して同じではないX線粉末回折パターンを示す場合があることが理解されるであろう。
また別の実施形態において、生物学的等価性は、結晶形が実質的に同様な薬物動態的プロファイル又は処置効果を示すことを指す。生物学的等価性は、いくつかのインビボ又はインビトロ方法を通じて実証されてよい。これらの方法は、例えば、薬物動態学的、薬力学的、臨床的及びインビトロの研究を含んでよい。いくつかの実施形態において、生物学的等価性は、任意の適切な薬物動態的方法又は当該技術分野で既知の薬物動態的方法の組合せ(負荷投与量、定常状態投与量、薬の当初又は定常状態濃度、生物学的半減期、排出速度、薬物血中濃度時間曲線下面積(AUC)、クリアランス、ピーク血液及びプラズマ濃度(C)、対時間ピーク濃度(T)、バイオアベイラビリティー及び有効性を含む)を用いて証明することができる。いくつかの実施形態において、生物学的等価性は、同様の投与量により達成される。代替的な実施形態では、生物学的等価性は、異なる投与量により達成される。
出願人はここに、新規な合成プロセスを開発し、それにより、複製可能な方法で、困難な精製の必要なく、結晶(S)−アフォキソラネルを薬学的活性成分として用いることができるだけの純度で得ることができる。
提示される実施例は、本発明を更に例示し説明するものであり、いかなる意味においても限定するものであると受け止められるべきではない。別途実施例又は明細書及び特許請求の範囲のいずれかにおいて示されていない限り、全ての部分及び百分率は質量によるものである。温度は摂氏温度である。
本発明の特定の特徴は、明確性の観点から別の実施形態の文脈で記載されているが、また、単一の実施形態中で組み合わせて提供されてもよいことが理解される。反対に、本発明の様々な特徴は、簡潔さの観点から、単一の実施形態の文脈で記載されているが、また、別々の或いは任意の適切な部分的組合せ又は本発明の任意の他の記載された実施形態に適するものとして提供されてもよい。様々な実施形態の文脈で記載された特定の特徴は、当該実施形態がそれら要素なしでは実施可能ではない限り、それら実施形態の本質的な特徴であるとは考慮されない。
本発明は、本発明の特許請求の範囲内において、米国特許商標庁(USPTO)(35 U.S.C. 112, 第1パラグラフ)又は欧州特許庁(EPO) (EPCの第83条)の記載及び実施可能要件を満たす如何なる既に開示された組成物、製品、製品の製造プロセス又は製品の使用方法を含むことを意図するものではなく、出願人は権利を留保し、ここに如何なる既述の製品、製品の製造方法又は製品の使用プロセスにかかる免責を開示する。
ラセミアフォキソラネルは、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第8410153号に開示されているようなプロセスによって得ることが可能である。(S)−エナンチオマーについて富化されたエナンチオマー富化アフォキソラネルは、例えば、米国第2017/0311601 A1号として公開された米国第15/480,316号の優先権書類である米国特許出願第62/319,207号によって開示されたようなプロセスによって得ることができる。これら文献は全て参照によりその全体が本明細書に援用される。
(a)(S)−アフォキソラネルの合成:
(S)−アフォキソラネル
2.混合物を約0℃に冷却し、50グラム(化合物(IIA−1)の5質量%)のキラル相間移動触媒(IIIa−13−1)及び1リットルのDCMを投入し、結果として得られた混合物を約−13℃に冷却する。
3.ヒドロキシルアミンスルファート(294g,1.1eq.)の19%(w/w)溶液(1112mLの水中、294グラムの(NH2OH)H2SO4と141グラムのNaClとで作ったもの)及び4.4当量のNaOHを17.6%(w/w)溶液としたもの(1180mLの水中、286グラムのNaOH及び158グラムのNaCl)を反応混合物に同時に投入する。
4.結果として得られた反応混合物を約20時間、約−13℃で激しく混合し、続いてHPLC(ターゲット≦0.5面積%)によって変換反応を確認した;
5.反応完了後、水(3体積)を約0℃で添加した。続いて、4.2リットルの水に709gのKH2PO4を加えた溶液を混合物に添加し、pH(ターゲット7−8)を調整し、結果として得られた混合物を約20℃で30分間撹拌する。
6.層が落ち着くようにし、水層を除去し、有機層を3リットルの水で2度洗浄し、(S)−アフォキソラネルが有機層中に得られる。
1.上記実施例2(a)(6)の抽出/洗浄ステップの後、ジクロロメタンを真空下で約1−2体積まで蒸留することによって除去し、トルエン(約5−10体積)を添加する。
2.体積は更なる真空下での蒸留及び/又は更にトルエンの添加によって約5−6体積まで調整する。体積を維持しながら混合物を更に蒸留し、ジクロロメタン反応溶媒を主に除去する。
3.続いて混合物を約10℃に冷却し、アフォキソラネル(ラセミ化合物)でシードし、同じ温度で少なくとも2時間撹拌する。
4.混合物を約55−65℃に加熱し、(ある実施形態では少なくとも17時間)老化させ、続いて固体ラセミ体を濾過する。濾過された固体をトルエンで洗浄する。
5.濾過と洗浄の組合せを、真空下での蒸留及び/又はトルエン添加によって約5−6体積の体積に調整し;
6. 結果として得られた混合物を約10℃まで冷却し、少なくとも5時間老化させ、続いてろ過する。ケーキをトルエンで洗浄する。
7.ケーキを真空下50℃で乾燥し、(S)−アフォキソラネルのトルエン溶媒和物結晶を棹状の結晶として得る。
25Lのジャケット付き容器に、20℃で下記の材料を添加した。
(S)−アフォキソラネルトルエン溶媒和物(e.e.96%) 591g
EtOH(エタノール) 709ml
シクロヘキサン 1773ml
材料を添加した後、反応混合物を約60℃に20℃/hの速度で加熱し、撹拌した。加熱速度は本質的ではなく、用いられる装置に依る。約1時間後、追加的に6.4Lのシクロヘキサンを添加し、100rpm(0.04 W.L-1) に撹拌速度を調整し、55℃まで冷却した。混合物はこの段階でシードし、結晶形成を補助してもよい。混合物は続いて以下のシークエンスのステップを2回、行った。
30℃に冷却(−10°C/h)
30℃で30分間撹拌
撹拌力を0.13W.L−1に増加
60°Cまで加熱(15°C/h)
60°Cで1時間撹拌
第2シークエンスが完了した後、10℃まで−5℃/hの速度で混合物を冷却し、少なくとも10℃で5時間撹拌した。続いて懸濁液を10℃で濾過し、10℃で2回、シクロヘキサンで洗浄(即ち2x1.2L)した。濾過結晶を続いて真空(50mbar)、50℃で20時間乾燥し、453.7gの(S)−アフォキソラネルの非溶媒和物結晶であって化学的純度が94%を超えるもの(e.e.≧96%)を得た。サーモグラフィ解析(TGA)は質量損失がないことを示し、これは溶媒和結晶形の存在を示す。(S)−アフォキソラネルの非溶媒和物結晶は、XRPDによってフォームIであると決定された。
実施例3と同様のプロセスを用いて、ただし100%光学的に純粋な(S)−アフォキソラネルトルエン溶媒和物と結晶化溶媒としてエタノール対シクロヘキサンが15/85%(v/v)のものを用い、(S)−アフォキソラネルのフォームIIを得た。サーモグラフィ解析(TGA)は質量損失がないことを示し、これは溶媒和結晶形の存在を示す。(S)−アフォキソラネルの非溶媒和物結晶は、XRPDによってフォームIIであると決定された。
表1は、以下の装置及びパラメータを用いて測定された(S)−アフォキソラネルフォームI及びIIのX線回折パターンのピークをまとめたものである。
装置: Bruker D8 Advance回折計
線源:CuKa1 l = 1.5406Å; CuKa2 l2 = 1.54436Å
出力:40kV- 30mA
検出器:lynx Eye.
PMMA サンプルホルダー
φスピナー:
回転速度: 30 rpm
角度範囲: θ−θで2° から 40°
可変発散スリット: 12 mm (V12)
ステップサイズ: 0.02°
ステップタイム:10.6 秒
フォームIは最も顕著なピークを以下で示す: 2θ= 10.03°, 10.48°, 13.16°, 15.42°, 15.80°, 16.07°, 17.65°, 20.16°, 22.15°, 23.68°, 26.52°及び 28.13°。対照的に、フォームIIは、最も顕著なピークを以下で示す:2θ= 5.99°, 12.99°, 15.80°, 18.71°, 19.33°, 20.24°, 21.65°, 22.17°, 26.11°, 29°。
フォームI及びフォームIIは、下記の装置及びパラメータを用いて測定された。
装置:パーキンエルマー Diamond DSC
雰囲気:窒素20ml/分
パン:50μlアルミニウムパン
カバー:100μmの孔を有する孔のあいたアルミニウム蓋
速度:5°C/分
フォームI:示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは温度約146℃にピークを有し、オンセット温度は約143℃であった。
フォームII:示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは温度約149℃にピークを有し、オンセット温度は約146℃であった。
実施例3の手順に従って、ただし、EtOH/シクロヘキサン混合物ではなくエチルアセタートを用い、第2シークエンスが完了した後、混合物を4℃まで−5℃/時の速度で冷却し、4℃で72時間撹拌し、(S)−アフォキソラネルの結晶フォームIを単離した。
実施例3の手順に従って、ただし、EtOH/シクロヘキサン混合物ではなくアセトニトリルを用い、第2シークエンスが完了した後、4℃まで−5℃/時の速度で混合物を冷却し、4℃で72時間撹拌し、(S)−アフォキソラネル結晶フォームIを単離した。
Claims (34)
- フォームIとして指定される結晶構造の式(Ia)の化合物であって、
結晶が、Cu−Kα線を用いた回折計で決定される、10.03°、10.48°、13.16°、15.42°、15.80°、16.07°、17.65°、20.16°、22.15°、23.68°、26.52°及び28.13°2θ±0.2、から成る群から選択されるピークを3、4、5、6または7以上含むX線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる、結晶構造の化合物 - Cu−Kα線を用いた回折計で決定される、10.03°、10.48°、13.16°、20.16°及び22.15°2θ±0.2、から成る群から選択されるピークを3以上含むX線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる、請求項1に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- 図1と実質的に同様なX線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる、請求項1又は2に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- 加熱速度5℃/分で測定して、温度約146℃にピークを有し、約143℃にオンセット温度を有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有することによって特徴づけられる、請求項1から3のいずれか1項に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- 融解熱約61.7J/gを有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有することにより特徴づけられる、請求項1から4のいずれか1項に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- 図2と実質的に同様の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有することにより特徴づけられる、請求項1から5のいずれか1項に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- エナンチオマー的に純粋な、請求項1から6のいずれか1項に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- 化学的純度が少なくとも97%である、請求項1から7のいずれか1項に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- エナンチオマー純度が少なくとも98%である、請求項1から8のいずれか1項に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- 実質的に純粋な結晶形である、請求項1から9のいずれか1項に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- フォームIIとして指定される結晶構造の式(Ia)の化合物であって、
結晶が、Cu−Kα線を用いた回折計で決定される、5.99°、12.99°、15.80°、18.71°、19.33°、20.24°、21.65°、22.17°、26.11°及び29.00°2θ±0.2、から成る群から選択されるピークを3、4、5、6または7以上含むX線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる、結晶構造の化合物。 - Cu−Kα線を用いた回折計で決定される、5.99°、12.99°、15.80°、22.17°、26.11°2θ±0.2、から成る群から選択されるピークを3以上含むX線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる、請求項11に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- 図3と実質的に同様なX線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる、請求項11又は12に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- 加熱速度5℃/分で測定して、温度約149℃にピークを有し、約146℃にオンセット温度を有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有することによって特徴づけられる、請求項11から13のいずれか1項に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- 融解熱約65.7J/gを有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有することにより特徴づけられる、請求項11から14のいずれか1項に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- 図4と実質的に同様の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有することにより特徴づけられる、請求項11から16のいずれか1項に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- エナンチオマー的に純粋な、請求項11から16のいずれか1項に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- 化学的純度が少なくとも97%である、請求項11から17のいずれか1項に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- 式(Ia)の化合物が、結晶フォームIと結晶フォームII及び/又は式(Ia)の化合物のアモルファス形態の混合物である、請求項1から9又は11から18のいずれか1項に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載のフォームIの結晶構造の式(Ia)の化合物及び/又は請求項11から18のいずれか1項に記載のフォームIIの結晶構造の式(Ia)の化合物、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 組成物が、フォームI及び/又はフォームIIの結晶構造の式(Ia)の化合物及び/又は式(Ia)の化合物のアモルファス形態の混合物を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 組成物が、組成物中の式(Ia)の化合物の総質量に対して、少なくとも90質量%の請求項1から10のいずれか1項に記載のフォームIの結晶構造の式(Ia)の化合物又は少なくとも90質量%の請求項11から18のいずれか1項に記載のフォームIIの結晶構造の式(Ia)の化合物を含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれか1項又は請求項11から19のいずれか1項に記載の結晶構造の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、
(a)(S)−アフォキソラネルのトルエン溶媒和物の混合物を溶媒中で溶解が起こるまで加熱するステップ、ここで溶媒は、アセトニトリル、エチルアセタート、直鎖、分枝又は環状脂肪族溶媒又はアルコール、又はこれらの混合物である;
(b)溶媒システムの温度を低減し、核形成を誘発するステップ;
(c)混合物を核形成が開始した温度よりも低い温度に維持するステップ;及び
(e)堆積した結晶構造の式(Ia)の化合物を単離するステップ、を含む方法。 - アルコールが低級アルキルアルコールである、請求項23に記載の方法。
- 低級アルキルアルコールがエタノールである、請求項24に記載の方法。
- 脂肪族溶媒が直鎖、分枝又は環状アルカン溶媒である、請求項23から25のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒がエタノール及びシクロヘキサンを含む混合物である、請求項23から26のいずれか1項に記載の方法。
- エタノール及びシクロヘキサンの混合物において、エタノール対シクロヘキサンが約3:97から約10:90(v/v)である、請求項27に記載の方法。
- エタノール及びシクロヘキサンの混合物において、エタノール対シクロヘキサンが約8:92(v/v)である、請求項27又は28に記載の方法。
- エナンチオマー的に純粋な(S)−アフォキソラネルフォームIでシードするステップを含む、請求項23から29のいずれか1項に記載の方法。
- 加熱ステップが約50℃から約80℃で行われる、請求項23から30のいずれか1項に記載の方法。
- 温度を低減するステップが約5℃まで温度を下げることである、請求項23から31のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項23から32のいずれか1項に記載の方法で生成される(S)−アフォキソラネルの結晶形。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載のフォームIの結晶構造の式(Ia)の化合物又は請求項11から18のいずれか1項に記載のフォームIIの結晶構造の式(Ia)の化合物又は請求項20から22のいずれか1項に記載の医薬組成物を有効量動物に投与することを含む、動物中の寄生虫感染を処置または予防する方法。
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