UA125727C2

UA125727C2 - Кристалічні форми (s)-афоксоланеру

Info

Publication number: UA125727C2
Application number: UAA201910863A
Authority: UA
Inventors: де Врі Ролоф Йоан Ґорте; де Ври Ролоф Йоан Горте; Брюно БАЙОН; Сільвен Лафон; Сильвен Лафон; де Сен Мішель Міріам Ґе; де Сен Мишель Мириам Ге; Стефан Козловіч; Стефан Козлович
Original assignee: Бьорінґер Інґельхайм Енімал Хелт Юесей Інк.; Бьорингер Ингельхайм Энимал Хелт Юэсэй Инк.
Priority date: 2017-04-05
Filing date: 2018-04-05
Publication date: 2022-05-25
Also published as: JP7222909B2; AU2018250304B2; EA201992360A1; KR20190136055A; US11130739B2; KR102612648B1; IL269792A; CL2019002840A1; WO2018187623A8; PH12019502277A1; US20180354917A1; MD20190080A2; EP3606911A1; US20200270219A1; AU2018250304A1; CN111032634A; MY188420A; ZA201906464B; SG11201909229SA; TWI782976B

Abstract

Даний винахід пропонує кристалічні форми сполуки формули (Ia) і способи одержання кристалічних форм. Також запропоновані композиції, які включають кристалічні форми й способи використання кристалічних форм.

Description

Область техніки, до якої відноситься винахід

Дане розкриття в цілому відноситься до твердих форм сполуки формули (Іа) (е) рак вас, 9-км Н М з 2 Х М Н сі | й , і

Відомий рівень техніки

Поліморфи можуть відрізнятися такими фізичними й хімічними (тобто фізико-хімічними) властивостями, як форма кристала, щільність, твердість, колір, хімічна стійкість, температура плавлення, гігроскопічність, суспендованість і швидкість розчинення, а також такими біологічними властивостями, як біологічна доступність. Передбачення фізико-хімічних властивостей кристалічної форми або кристалічних форм, у яких може існувати хімічна сполука у твердому стані, залишається неможливим.

Крім того, окремі енантіомери фармакологічно активних сполук в останні роки викликають підвищений інтерес через поліпшені фармакокінетичні і біологічні властивості. Отже, існує потреба в способі, який можна використовувати в більших масштабах для одержання окремих енантіомерів афоксоланера. Як правило, асиметричні процеси одержання хіральних молекул дають оптично активні молекули в енантіомерно збагачених формах, а не в чистих окремих енантіомерних формах, якщо тільки процеси не включають методи поділу. Отже, також існує потреба в способі, який можна використовувати в більших масштабах для підвищення енантіомерної чистоти оптично активного (5)- афоксоланера.

Афоксоланер може існувати у вигляді двох енантіомерних конфігурацій, а саме (5)-енантіомера, який є сполукою формули (Іа): (о; о--м щу ил тевз - М зо Х М Н сі | й , і

Ста (Ів); і (К)-енантіомера, який є сполукою формули (ІБ): (в) ,рщ-з

Ше

НМ

9-7

ЕЗзС, йо, Фі, о

СЕЗ (ІБ).

Крім того, навіть передбачити, чи може твердий стан сполуки бути присутнім у більше ніж одній кристалічній формі, неможливо. У заявці О5 62/319207, яка є пріоритетним документом для заявки 05 15/480316, опублікованій як О5 2017/0311601 А1 (усі включені в даний опис посиланням), розкрита сполука формули (Іа) і способи її одержання, а також придатність цієї сполуки як засобу для боротьби з безхребетними шкідниками. Були отримані нові тверді форми цієї сполуки. 05 8410153, включений у даний опис посиланням, описує афоксоланер як ефективний засіб при лікуванні або профілактиці паразитарних інфекцій або заражень у тварин або на тваринах.

Включення в опис винаходу відомостей посиланням

Будь-які вищевказані заявки й усі документи, цитовані в них або під час їх розгляду («документи, цитовані заявкою»), і всі документи, цитовані або, які згадуються в документах, цитованих заявкою, і всі документи, цитовані або, які згадуються в описі («документи, цитовані в даному документі»), і всі цитовані документи. або на які є посилання в цитованих в описі документах, разом з інструкціями, описами, технічними характеристиками продуктів і описами будь-яких продуктів, згаданих у даному документі або в будь-якому документі, включеному в даний документ посиланням, тим самим включаються в даний документ як посилання й можуть використовуватися в втіленні винаходу.

Цитування або ідентифікація будь-якого такого документа в цій заявці не є визнанням того, що такий документ пропонується як відомий рівень техніки для даного винаходу.

Короткий виклад суті винаходу

Даний винахід відноситься до твердих форм сполуки формули (Іа). Більше конкретно, даний винахід відноситься до кристалічних форм сполуки формули (Іа), позначених як форма І і форма Ії, і до способів одержання цих кристалічних форм.

Даний винахід також відноситься до композицій, які містять тверді форми сполуки формули (а) і способів боротьби з безхребетними шкідниками, який включає контактування безхребетного шкідника або його середовища з біологічно ефективною кількістю твердої форми сполуки формули (Іа) або композиції, яка містить тверду форму сполуки формули (Іа).

Винахід у його конкретних ознаках стане більше очевидним з наступного докладного опису, беручи до уваги наведені приклади. У наступному описі буде продовжене обговорення проблем і розв'язків, пропонованих даним винаходом, коли вони стосуються противопаразитарних застосувань.

Короткий опис креслень

Фіг. 1 є порошковою дифрактограмою кристалічної форми І сполуки формули (Іа) яка представляє абсолютні інтенсивності відбитків щодо кута 26.

Фіг. 2 представляє термограму диференціальної скануючої калориметрії кристалічної форми сполуки формули (Іа).

Фіг. З є порошковою дифрактограмою кристалічної форми І сполуки формули (Іа), яка представляє абсолютні інтенсивності, відбитків щодо кута 290.

Фіг. 4 представляє термограму диференціальної скануючої калориметрії кристалічної форми Ії сполуки формули (Іа).

Докладний опис винаходу

Термін «близько», відповідно до використання в описі, означає приблизно, орієнтовно, округлено або майже. Коли термін «близько» використовується в комбінації із числовим діапазоном, він змінює цей діапазон, розширюючи границі вище й нижче зазначених числових значень. Як правило, термін «близько» використовується в даному документі для зміни числового значення вище й нижче заявленого значення з розкидом в 10 95. Тому близько 50 95 означає в діапазоні 45 - 55 95. Числові діапазони, наведені в описі в якості кінцевих точок, включають усі числа й дроби, віднесені до цього діапазону (наприклад, від 1 до 5 містить у собі 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,90, 4 і 5). Також слід розуміти, що всі числа і їх частки, як передбачається, змінюються терміном «близько».

Використовуваний в описі термін «застосування лікувального засобу» відноситься до будь-якого способу, який в адекватній ветеринарній практиці доставляє сполуку або композицію, використовувані в даному винаході, суб'єктові, що підлягає лікуванню, таким чином, щоб він був ефективним для запобігання або лікування зараження паразитами. Наприклад, сполуку або композицію вводять пероральним, парентеральним, перкутанним або місцевим шляхом. Місцеве введення включає, зокрема, шкірні розчини (для поливу або точкового нанесення), спреї, ванни, душ, розпилювачі, порошки, змащення, шампуні, креми і т.д. Шкірні розчини для поливу можуть бути призначені для черезшкірної доставки або для розподілу активної речовини зовні на тварину.

Термін «безводний» або «безводний поліморф» або «безводна кристалічна форма» відноситься до кристалічної форми, яка не має зв'язку з молекулами води в кристалічній решітці. Однак кристали можуть містити слідові кількості води або інших розчинників, не зв'язаних у кристалічній решітці.

Термін «аморфний» стосовно до афоксоланера в заявці відноситься до твердого стану, у якому молекули афоксоланера присутні в неупорядкованому розташуванні й не утворюють помітної кристалічної решітки або елементарного гнізда. Підданий рентгенофазовому аналізу аморфний афоксоланер не дає ніяких характерних піків кристалічної речовини.

Термін «хімічна чистота» відноситься до загального вмісту бажаного продукту. Якщо сполука присутня в енантіомерних формах, то термін «хімічна чистота», використовуваний у даному документі, буде включати обидві енантіомерні форми в перерахуванні на загальний вміст бажаного продукту. Якщо сполука присутня у формі сольвату, термін «хімічна чистота», використовуваний у заявці, буде включати сольват у перерахуванні на загальний вміст бажаного продукту. Домішки можуть бути, наприклад, у вигляді присутніх небажаних технологічних реагентів, проміжних продуктів процесу, продуктів розкладання або продуктів окиснення. У конкретних втіленнях хімічна чистота є високою, тобто більше 90 95 хімічної чистоти, зокрема, вище 92,5 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95, 99,9 95 і включає 100 95. Чистота може бути обмірювана різними методами, включаючи аналіз ВЕРХ.

Використовуваний у заявці термін «ефективна кількість» відноситься до достатньої кількості кристалічної форми сполуки формули (Іа), щоб знищити або зменшити кількість паразитів, що заражають тварину. У деяких втіленнях ефективна кількість активної речовини досягає ефективності, щонайменше, 70 95 по цільовому паразиту. В інших втіленнях ефективна кількість кристалічної форми за винаходом досягає ефективності, щонайменше, 80 95 або, щонайменше, 90 95 по цільових шкідниках. Переважно ефективна кількість кристалічної форми винаходу досягає, щонайменше, 95 95, щонайменше, 98 95 або 100 95 ефективності по цільових паразитах.

Терміни «енантіомер» і «енантіомерний» відносяться до молекули, яка не може бути накладена на її дзеркальне зображення й, отже, оптично активна, коли енантіомер обертає площину поляризованого світла в одному напрямку, а його дзеркальна сполука обертає площину поляризованого світла, тією самою мірою, у протилежному напрямку.

Використовуваний тут термін «енантіомерна чистота продукту» або «е.е.» відноситься до різниці між кількістю одного енантіомера й кількістю іншого енантіомера, який є присутнім у суміші продуктів.

Значення енантіомерної чистоти продукту в кожному наведеному нижче прикладі дає уявлення про відносну кількість кожного енантіомера. Значення визначається як різниця між відносними відсотками для двох енантіомерів. Так, наприклад, коли відсоток (5)-енантіомера сполуки за винаходом становить 97,5 95, а відсоток для (В)-енантіомера становить 2.5 95, енантіомерна чистота продукту (5)- енантіомера становить 95 95. Використовувані в описі терміни «енантіомерно чистий» або «енантіомерна чистота» є мірою того, скільки є присутнім одного енантіомера стосовно іншого енантіомера в суміші енантіомерів. Наприклад, суміш 99 95 (5)-енантіомера й 1 95 (К)-енантіомера має 99 95 енантіомерну чистоту (5)-енантіомера. Енантіомерна чистота переважно становить, щонайменше, 95 95 або, щонайменше, 98 95 енантіомерної чистоти, більше переважно, щонайменше, близько 99 95. В іншому втіленні енантіомерна чистота енантіомера становить від близько 99,90 95 до близько 100 965.

Термін «виділений», використовуваний в описі стосовно до форм афоксоланера у твердому стані за даним винаходом відповідає формі афоксоланера у твердому стані, який фізично виділений з розчину, у якому він утворюється.

Використовуваний в описі термін «об'єм розчинника» відноситься до об'єму розчинника, вираженого в літрах при кімнатній температурі, який використовується в процесі для розчинення 1 кг твердого матеріалу. Наприклад, 5 об'ємів розчинника, використовуваного в процесі з 1 кг вихідного матеріалу, будуть рівні 5 літрам розчинника.

Використовуваний в описі термін «нижчий алкіловий спирт» відноситься до С1-Свє алкільної групи з розгалуженим або прямим ланцюгом, який містить одну гідроксильну групу, наприклад, етанол, н- пропанол, ізопропанол, н-бутанол, ізобутиловий спирт, втор-бутиловий спирт, трет-бутиловий спирт, пентанол, гексанол і т.д.; із кращими нижчими алкіловими спиртами, включаючи етанол, пропанол і ізопропанол; найбільше переважно етанол.

Використовуваний в описі термін «аліфатичний розчинник» відноситься до лиінійного, розгалуженого або циклічного аліфатичного розчинника, який містить до 9 атомів вуглецю. Аліфатичні розчинники включають алканові, алкенові або алкинові розчинники. Необмежуючі приклади аліфатичних розчинників включають пентан, гексан, гептан, октан, циклопентан, циклогексан і т.п.

Термін «несольватний поліморф» або «несольватна кристалічна форма» відноситься до кристалічної форми, яка не має розчинника, зв'язаного в кристалічній решітці, наприклад, безводного поліморфу. Однак кристали можуть містити слідові кількості розчинника, не зв'язаного в кристалічній решітці.

Термін «або» відповідно до використання в описі, і якщо прямо не зазначене інше, відноситься до такого, що включає «або», але не виключає «або». Наприклад, умова А або В задовольняє будь-які з наступних умов: А є дійсне (або присутнє) і В є недійсне (або відсутнє), А є недійсне (або відсутнє) і В є дійсне (або присутнє) і обидва А і В є дійсні (або присутні).

Використовуваний в описі термін «фармацевтично прийнятний носій» може включати будь-які й усі розчинники, розріджувачі або інші рідкі або тверді носії, дисперсійні або суспензійні добавки, поверхнево-активні агенти, ізотонічні агенти, загущуючі або емульгуючі агенти, консерванти, тверді сполучні, змащуючі речовини й т.п., придатні для конкретної бажаної лікарської форми. Кептіпдіоп'б

Ріпаптасешіса! Зсієпсе5, Еідпієепій Еййіоп, Е.М/. Мапіп (Маск Рибіїзніпя Со., Еавіоп, РА 1990) розкриває різні носії, використовувані при складанні фармацевтичних композицій, і відомі способи їх приготування. За винятком випадків, коли яке-небудь звичайне середовище-носій несумісне зі сполукою (Іа), наприклад, шляхом створення якого-небудь небажаного біологічного ефекту або іншим способом шкідливим чином взаємодіючи з будь-яким іншим компонентом (компонентами) фармацевтичної композиції, передбачається, що його використання входить в об'єм цього винаходу.

Деякі приклади матеріалів, які можуть служити в якості фармацевтично прийнятних носіїв, включають, але без обмеження, цукри, такі як лактоза, глюкоза й сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлоза і її похідні, такі як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, етилцелюлоза й ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; наповнювачі, такі як масло какао й воски для супозиторіїв; масла, такі як арахісове масло, бавовняна олія; сафлорова олія, кунжутна олія; маслинова олія; кукурудзяна олія й соєве масло; гліцерин, складні ефіри гліцерину, гліколі; такий як пропіленгліколь або поліетиленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; буферні агенти, такі як гідроксид магнію й гідроксид алюмінію; альгінова кислота; етиловий спирт і фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні змащувальні речовини, такі як лаурилсульфат натрію й стеарат магнію, а також барвники, розділові сполуки, покривні речовини, підсолоджувачі, ароматизатори й вітдушки, консерванти й антиоксиданти також можуть бути присутніми у композиції, відповідно до рішень укладача рецептур.

Використовуваний в описі термін «поліморф» відноситься до різних кристалічних структур (сольватованих або несольватованих форм), у яких може кристалізуватися сполука.

Термін «рацемічний» або «рацемат» і інші подібні терміни відносяться, як правило, до еквімолярних часток (5)-афоксоланера й (К)-афоксоланера.

Відповідно до використання в описі термін «запал» може бути використаний у якості іменника для опису одного або декількох кристалів кристалічного афоксоланера (наприклад, поліморфної форми І).

Наприклад, якщо бажано одержати кристалічну поліморфну форму І (5)-афоксоланера, затравочні кристали, використовувані для посилення процесу кристалізації, можуть бути кристалами поліморфної форми І (5)-афоксоланера. Термін «запал» або «уведення запалу» також може використовуватися в якості дієслова для описання дії з уведення зазначених одного або декількох кристалів афоксоланера (наприклад, поліморфної форми І!) у реакційне середовище (включаючи, але без обмеження, наприклад, розчин, суміш, суспензію або дисперсію), що приводить до утворення більшої кількості однакових кристалів афоксоланера (наприклад, поліморфної форми 1).

Термін «сольват», «сольват поліморфа» або «сольватна кристалічна форма» відноситься до кристалічної форми, яка має сольватний зв'язок у кристалічній решітці.

Фразу «по суті чиста кристалічна форма», якщо не зазначене інше, слід розуміти як речовина, яка не містить інших кристалічних форм або аморфної форми, у кількостях, визначених за допомогою звичайних аналітичних методів, таких як рентгенофазовий аналіз і/або інфрачервона спектроскопія твердої фази, тобто має менше 10 95 інших кристалічних форм. Переважно є присутніми менше 5 95, більш переважно менше 2 95 і більш переважно менше 1 95 будь-якої іншої кристалічної або аморфної форми сполуки.

При посиланні на дифрактограми, спектр або дані, представлені на графіку, термін «по суті подібний» означає, що розглянуті дифрактограма, спектр або дані, представлені на графіку, охоплюють усі дифрактограми, спектри або дані, представлені на графіках, які варіюються в припустимих експериментальних діапазонах, які відомі фахівцеві в даній області техніки. Такі експериментальні діапазони будуть варіюватися залежно від типу розглянутих дифрактограми, спектра або даних, представлених на графіку, але, проте, будуть відомі фахівцеві в даній області техніки.

Використовуваний в описі термін «лікування» або «санація», або «терапія» призначений для застосування або введення сполуки або композиції за винаходом тварині, яка має паразитарне зараження для знищення паразита або зменшення кількості паразитів, які заражають тварину, що проходить лікування. Слід зазначити, що композиції за винаходом можна використовувати для запобігання такого паразитарного зараження.

Крім того, слід зазначити, що в цьому розкритті й, зокрема, у формулі винаходу або параграфах такі терміни, як «включає», «включений», «містить» і т.п., можуть мати значення, приписане їм у патентному праві США; наприклад, вони можуть означати «включає», «включений», «містить» і т.п.; і що такі терміни, як «складається в основному 3» і «складений в основному 3», мають значення, приписуване їм у патентному праві США, наприклад, вони допускають елементи, які не зазначені явно, але виключають елементи, які зустрічаються в попередньому рівні техніки або які впливають на основні або нові характеристики винаходу.

Як описано в заявці, сполука формули (Іа) може бути кристалічною формою, яка може існувати у вигляді одного або декількох поліморфів, включаючи сольватні форми. У цілому, поліморфи (альтернативно відомі в даній області техніки як поліморфні форми, поліморфні форми або кристалічні форми) різняться своїми порошковими дифрактограмами, спектроскопічними, фізико- хімічними й фармакокінетичними властивостями, а також за своєю термодинамічною стабільністю.

Крім того, поліморфи можуть демонструвати різні фізичні властивості, такі як форма кристала, хімічна стабільність, швидкість розчинення й біодоступність, що відомо для поліморфів. Відповідно, конкретний поліморф може бути найбільш придатною формою для даного застосування, включаючи,

але без обмеження, використання в конкретних формах уведення, таких як суспензії, мазі, таблетки або капсули, або при виготовленні лікарської форми, що має кращі фармакокінетичні властивості.

Залежно від прогнозованого використання твердофазної форми (5)-афоксоланера, технологічні умови можуть сприяти вибору конкретної форми у твердому стані або конкретній комбінації таких форм у твердому стані. Використання сольватованої кристалічної форми замість форми | або форми

ЇЇ у композиції виключає стадію обробки, зокрема, десольватацію, для тих процесів, які інакше включали б десольватацію сольватованої кристалічної форми. Однак в області фармацевтики або ветеринарії вміст деяких розчинників не допускаються вище граничних рівнів через проблеми з токсичністю й повинні бути вилучені для використання в продуктах, які застосовують до людей або тварин. Відповідно, використання певних сольватів у цих областях неможливе. Крім того, важко вилучити розчинники із кристалічних форм сполуки, де розчинник є частиною кристалічної решітки.

Коли може бути отримана несольватована кристалічна тверда форма сполуки, стадія десольватації може бути виключена, що приводить до поліпшеного процесу виробництва сполуки. Наприклад, якщо форму І або форму ІЇ безпосередньо кристалізують із придатного розчинника без проміжного одержання й десольватації проміжної сольватованої кристалічної форми, досягається значна економія коштів і виходить більш ефективний процес. Див., наприклад, Е. ЗПпепйег і Т. Нідиспі, виміряли відносні швидкості розчинення декількох кристалічних сольватованих і несольватованих форм важливих фармацевтичних препаратів, У. РПпапт. зсі., 52 (8), (1963), 781-91. У випадку сполуки формули (Іа), показаної нижче, було встановлено, що кристалізація сполуки зі звичайних технологічних розчинників, включаючи ароматичні розчинники, такі як толуол і т.п., приводила до виділення сполуки у вигляді сольвату й виділення в несольватованій формі сполуки формули (Іа) було дуже складним. Однак сольват не може бути безпосередньо використаний у фармацевтичних або ветеринарних застосуваннях без значного зниження рівня вмісту розчинника, що не було комерційно втіленним. Отже, одержання несольватованої форми І ії форми Ії сполуки формули (Іа) є значним поліпшенням в розробці ефективних паразитицидних композицій для лікування або запобігання паразитарних заражень у тварин.

В іншому втіленні винаходу сольвати, включаючи гідрати, мають деяку мінливість у точному молярному відношенні їх компонентів залежно від різних умов, зрозумілих фахівцеві в даній області техніки. Наприклад, молярне відношення компонентів у сольваті надає фахівцеві в даній області техніки інформацію про загальні відносні кількості компонентів сольвату, і в багатьох випадках молярне відношення може варіюватися в інтервалі близько плюс або мінус 20 95 від заявленого діапазону. Наприклад, молярне відношення 1:1 розуміється як відношення, що включає, 1:0,8, а також 171,2, а також усі окремі відношення між ними.

Даний винахід пропонує кристалічну форму І (5)-афоксоланера, по суті, вільну від зв'язаного органічного розчинника й вільну від зв'язаної води, що характеризується рентгенофазовим аналізом (ХЕРО) і/або диференціальною скануючою калориметрією (0550), описаною в прикладі 3.

Даний винахід також відноситься до кристалічної форми ЇЇ (5)-афоксоланера, по суті, вільної від зв'язаного органічного розчинника й вільної від зв'язаної води, що характеризується ренттенофазовим аналізом (ХАКРО) і/або диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), описаною в прикладі 3.

Крім того, цей винахід відноситься до способу одержання форми І (5)-афоксоланера й/(або форми

І (5)-афоксоланера або їх суміші, який включає кристалізацію сполуки із суміші розчинників, яка містить аліфатичний розчинник і спів-розчинник.

Втілення даного винаходу, як описано в короткому викладенні суті винаходу, включають матеріали, описані нижче.

Втілення (1). Кристалічна сполука формули (Іа), позначена як форма Ї, (о) СЕЗ вд 5-7 ни ас, Ф пошко

СЕз (Іа), причому зазначені кристали характеризуються наявністю дифрактограми, яка включає три, чотири, п'ять, шість, сім або більше піків, обраних із групи, яка складається з: 10,03", 10,48", 13,16", 15,42",

15,80", 16,07", 17,65", 20,16", 22,15", 23,68", 26,52" і 28,13? 20:0,2, за визначенням на дифрактометрі з використанням Си-Ка-випромінювання.

Втілення (2). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілення (1), яка характеризується наявністю дифрактограми, що включає три або більше піків, обраних із групи, яка складається з: 10,03", 10,48", 13,16", 20,16" їі 22,157 20:20,2, за визначенням на дифрактометрі з використанням Си-

Ка-випромінювання.

Втілення (3). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілення (1), яка характеризується наявністю дифрактограми, по суті аналогічної дифрактограмі Фіг. 1.

Втілення (4). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (3), яка характеризується наявністю на термограмі диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), піка за температури близько 146 "С, і з початком близько 143 "С, виміряної за швидкості нагрівання 5 "С/хв.

Втілення (5). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (4), яка характеризується наявністю термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) з теплотою плавлення близько 61,7 Дж/г.

Втілення (6). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (5), яка характеризується наявністю термограми диференціальної скануючої калориметрії, по суті аналогічної термограмі Фіг. 2.

Втілення (7). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (6), яка виділена в кристалічній формі.

Втілення (8). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (7), кристалічна форма якої є несольватованою.

Втілення (9). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (8), яка є енантіомерно чистою.

Втілення (10). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (9), яка має хімічну чистоту, щонайменше, близько 95 905.

Втілення (11). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (10), яка має хімічну чистоту, щонайменше, близько 98 95.

Втілення (12). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (10), яка має хімічну чистоту, щонайменше, близько 99 905.

Втілення (13). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (12), яка має хімічну чистоту в діапазоні від близько 98,00 95 до близько 99,00 905.

Втілення (14). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (13), яка має хімічну чистоту в діапазоні від близько 99,00 95 до близько 99,95 905.

Втілення (15). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (13), яка має хімічну чистоту в діапазоні від близько 99,00 95 до близько 100 905.

Втілення (16). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (15), яка має хімічну чистоту близько 99,90 95.

Втілення (17). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (16), яка має енантіомерну чистоту в діапазоні від близько 98,0 до близько 99,0 95.

Втілення (18). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (17), яка має енантіомерну чистоту в діапазоні від близько 99,0 до близько 100 95.

Втілення (19). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (18), яка має хімічну чистоту в діапазоні від близько 99,00 95 до близько 99,95 95 і енантіомерну чистоту в діапазоні від близько 99,0 до близько 100 95.

Втілення (20). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (19), яка має хімічну чистоту близько 99,90 95 і енантіомерну чистоту близько 99,90 95.

Втілення (21). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (20) практично в чистій кристалічній формі.

Втілення (22). Кристалічна форма (5)-афоксоланера, який є біоеквівалентним кристалічній сполуці формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (21).

Втілення (23). Фармацевтична композиція, яка включає кристалічну сполуку формули (а) відповідно до втілень (1) - (22) і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний наповнювач.

Втілення (24). Композиція, яка містить кристалічну сполуку формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (22), причому зазначена кристалічна сполука формули (Іа) перебуває в суміші з однією або декількома різними поліморфними формами або аморфною сполукою формули (Іа).

Втілення (25). Композиція відповідно до втілення (24), у якій зазначена відмінна поліморфна форма є формою І.

Втілення (26). Композиція відповідно до втілення (24), де зазначена кристалічна сполука формули (Іа) перебуває в суміші з аморфною сполукою формули (Іа).

Втілення (27). Фармацевтична композиція за втіленнями (23) - (26), причому композиція включає, щонайменше, близько 50,0 95 мас. кристалічної сполуки формули (Іа) у композиції.

Втілення (28). Фармацевтична композиція за втіленнями (23) - (27), причому композиція включає, щонайменше, близько 70 95 мас. кристалічної сполуки формули (Іа) відповідно до втілення 1, щодо загальної маси сполуки формули (Іа) у композиції.

Втілення (29). Фармацевтична композиція за втіленнями (23) - (28), причому композиція включає, щонайменше, близько 80 95 мас. кристалічної сполуки формули (Іа) відповідно до втілення 1, щодо загальної маси сполуки формули (Іа) у композиції.

Втілення (30). Фармацевтична композиція відповідно до втілень (23) - (29), причому композиція включає, щонайменше, близько 90 95 мас. кристалічної сполуки формули (Іа) відповідно до втілення 1, щодо загальної маси сполуки формули (Іа) у композиції.

Втілення (31). Фармацевтична композиція відповідно до втілень (23) - (28), де композиція включає, щонайменше, близько 95 95 мас. кристалічної сполуки формули (Іа) відповідно до втілення 1, щодо загальної маси сполуки формули (Іа) у композиції.

Втілення (32). Фармацевтична композиція за втіленнями (23) - (31), причому композиція включає, щонайменше, близько 99,0 95 мас. кристалічної сполуки формули (Іа) відповідно до втілення 1, щодо загальної маси сполуки формули (Іа) у композиції.

Втілення (33). Спосіб одержання кристалічної сполуки формули (Іа) відповідно до втілень (1) - (22), який включає: (а) нагрівання суміші толуольного сольвату (5)-афоксоланера в розчиннику, причому розчинником є ацетонітрил, етилацетат, лінійний, розгалужений або циклічний аліфатичний розчинник (наприклад, пентан, гексан, гептан, октан, циклопентан, циклогексан і т.п.) або спирт, або їх комбінація, до розчинення; (б) необов'язкове додавання спів-розчинника; (в) зниження температури системи розчинників, щоб викликати зародкоутворення; (г) витримування суміші за температури нижче тієї, при якій почалося зародкоутворення; і (д) виділення кристалічної сполуки формули (Іа), осадженої в такий спосіб.

Втілення (34). Спосіб за втіленням (33), де спів-розчинником є ізобутилкетон або ацетон.

Втілення (35). Спосіб за втіленням (33), у якому аліфатичний розчинник є Сі:-Св лінійний, розгалужений або циклічний алкановий розчинник.

Втілення (36). Спосіб за втіленнями (33) - (35), у якому спиртом є нижчий алкіловий спирт.

Втілення (37). Спосіб за втіленнями (33) - (36), у якому спиртом є етанол.

Втілення (38). Спосіб за втіленнями (33) - (37), у якому розчинником є суміш, яка включає етанол і циклогексан.

Втілення (39). Спосіб за втіленням (38), у якому відношення етанола до циклогексану в суміші етанола й циклогексану становить від близько 10:90 до близько 99:1 (об./об.).

Втілення (40). Спосіб за втіленням (38), у якому відношення етанола до циклогексану в суміші становить від близько 1:99 до близько 25:75 (об./об.).

Втілення (41). Спосіб за втіленням (38), у якому відношення етанола до циклогексану в суміші становить від близько 3:97 до близько 10:90 (об./об.).

Втілення (42). Спосіб за втіленням (38), у якому відношення етанола до циклогексану в суміші становить від близько 5:95 до близько 10:90 (об./об.).

Втілення (43). Спосіб за втіленням (38), у якому відношення етанола до циклогексану в суміші становить від близько 8:92 (о0б./06.).

Втілення (44). Спосіб за втіленнями (33) - (43), що включає запал енантіомерно чистим (5)- афоксоланером форми І.

Втілення (45). Спосіб відповідно до втілень (33) - (44), у якому нагрівання становить від близько 50 до близько 80 градусів Цельсія.

Втілення (46). Спосіб за втіленнями (33) - (45), у якому зниження температури відбувається до температури близько 10 градусів Цельсія або нижче.

Втілення (47). Спосіб за втіленнями (33) - (46), у якому зниження температури відбувається до температури близько 5 градусів Цельсія або нижче.

Втілення (48). Спосіб за втіленнями (33) - (47), у якому зниження температури відбувається зі швидкістю близько З градусів Цельсія/година.

Втілення (49). Спосіб одержання кристалічної форми І (5)-афоксоланера за втіленням 1, який включає: (а) нагрівання суміші толуольного сольвату (5)-афоксоланера, що має енантіомерну чистоту 297

Фо, у розчиннику, причому розчинником є ацетонітрил, етилацетат, лінійний, розгалужений або циклічний алкановий розчинник або спирт, або їх комбінація, до розчинення; (б) необов'язкове додавання спів-розчинника; (в) зниження температури системи розчинників, щоб викликати зародкоутворення; (г) витримування суміші за температури нижче тієї, при якій почалося зародкоутворення; і (д) виділення кристалічної форми І (5)-афоксоланера, осадженої в такий спосіб.

Втілення (50). Спосіб за втіленнями (33) - (49), у якому виділена кристалічна сполука формули (Іа) енантіомерно збагачена (5)-афоксоланером.

Втілення (51). Кристалічна форма (5)-афоксоланера, отримана способом за втіленнями (33) - (50).

Втілення (52). Кристалічна форма (5)-афоксоланера, така, як описано в будь-якому із прикладів.

Втілення (53). Спосіб лікування або запобігання паразитарної інфекції або зараження тварини, який включає введення тварині ефективної кількості кристалічної форми (5)-афоксоланера за втіленнями (1) - (22) або втіленням (52) або композиції за втіленнями 23 - 32.

Втілення (54). Кристалічна сполука формули (Іа), позначена як форма ЇЇ, о) СЕЗ вд а ни в, пошко

СЕз (Іа),

Причому зазначені кристали характеризуються наявністю дифрактограми, яка включає три, чотири, п'ять, шість, сім або більше піків, обраних із групи, яка складається з: 5,997, 12,99", 15,80", 18,71", 19,33", 20,24", 21,65", 22,17", 26,117 ї 29,007 2620,2, за визначенням на дифрактометрі з використанням Си-Ка-випромінювання.

Втілення (55). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілення (54), причому зазначені кристали характеризуються наявністю дифрактограми, що включає три або більше піків, обраних із групи, яка складається з: 5,997, 12,99", 15,80", 22,17", 26,117 2 ж 0,2, за визначенням на дифрактометрі з використанням Си-Ка-випромінювання.

Втілення (56). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) або (55), яка характеризується наявністю дифрактограми, по суті, аналогічної дифрактограмі Фіг. 3.

Втілення (57). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54)-(56), яка характеризується наявністю термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), яка має пік за температури близько 149 "С, і з початком близько 146 "С, виміряної за швидкості нагрівання 5 "С/хв.

Втілення (58). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54)-(57), яка характеризується наявністю термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), яка має теплоту плавлення близько 65,7 Дж/г.

Втілення (59). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54)-(58), яка характеризується наявністю термограми диференціальної скануючої калориметрії, по суті аналогічної термограмі Фіг. 4.

Втілення (60). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (59), причому виділена кристалічна форма.

Втілення (61). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (60), причому кристалічна форма є несольватованою.

Втілення (62). Кристалічна сполука формули (Іа; відповідно до втілень (54) - (61), яка є енантіомерно чистою.

Втілення (63). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (62), яка має хімічну чистоту, щонайменше, близько 95 905.

Втілення (64). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (63), яка має хімічну чистоту, щонайменше, близько 98 905.

Втілення (65). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (64), яка має хімічну чистоту, щонайменше, близько 99 905.

Втілення (66). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (65), яка має хімічну чистоту в діапазоні від близько 98,00 95 до близько 99,00 905.

Втілення (67). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (66), яка має хімічну чистоту в діапазоні від близько 99,00 95 до близько 99,95 905.

Втілення (68). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (67), яка має хімічну чистоту в діапазоні від близько 99,00 95 до близько 100 905.

Втілення (69). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (68), яка має хімічну чистоту близько 99,90 95.

Втілення (70). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (69), яка має енантіомерну чистоту в діапазоні від близько 98,0 до близько 99,0 95.

Втілення (71). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (70), яка має енантіомерну чистоту в діапазоні від близько 99,0 до близько 100 905.

Втілення (72). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (70), яка має хімічну чистоту в діапазоні від близько 99,00 95 до близько 99,95 95 і енантіомерну чистоту в діапазоні від близько 99,0 до близько 100 95.

Втілення (73). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (72), яка має хімічну чистоту близько 99,90 95 і оптичну чистоту близько 99,90 95.

Втілення (74). Кристалічна сполука формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (73) у практично чистій кристалічній формі.

Втілення (75). Кристалічна форма (5)-афоксоланера, який є біоеквівалентним кристалічній сполуці формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (74).

Втілення (76). Фармацевтична композиція, яка включає кристалічну сполуку формули (а) відповідно до втілень (54) - (75) і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний наповнювач.

Втілення (77). Композиція, яка включає кристалічну сполуку формули (Іа) відповідно до втілення (76), причому зазначена кристалічна сполука формули (Іа) перебуває в суміші з однією або декількома різними поліморфними формами або аморфною сполукою, формули (Іа).

Втілення (78). Композиція відповідно до втілення (77), причому зазначена відмінна поліморфна форма, є форма І.

Втілення (79). Композиція відповідно до втілення (77), причому зазначена кристалічна сполука формули (Іа) перебуває в суміші з аморфною сполукою формули (Іа).

Втілення (80). Фармацевтична композиція за втіленнями (76) - (79), причому композиція включає, щонайменше, 50,0 9о мас. кристалічної сполуки формули (Іа) відповідно до втілення 53, щодо загальної маси сполуки формули (Іа) у композиції.

Втілення (81). Фармацевтична композиція відповідно до втілень (76) - (80), причому композиція включає, щонайменше, близько 70 95 мас. кристалічної сполуки формули (Іа) відповідно до втілення 53, щодо загальної маси сполуки формули (Іа) у композиції.

Втілення (82). Фармацевтична композиція за втіленнями (76) - (81), причому композиція включає, щонайменше, близько 80 95 мас. кристалічної сполуки формули (Іа) відповідно до втілення 53, щодо загальної маси сполуки формули (Іа) у композиції.

Втілення (83). Фармацевтична композиція за втіленнями (76) - (80), причому композиція включає, щонайменше, близько 90 95 мас. кристалічної сполуки формули (Іа) відповідно до втілення 53, щодо загальної маси сполуки формули (Іа) у композиції.

Втілення (84). Фармацевтична композиція відповідно до втілень (76) - (83), причому композиція включає, щонайменше, близько 95 95 мас. кристалічної сполуки формули (Іа) відповідно до втілення 53, щодо загальної маси сполуки формули (Іа) у композиції.

Втілення (85). Фармацевтична композиція за втіленнями (76) - (84), причому композиція включає, щонайменше, 99,0 96 мас. кристалічної сполуки формули (Іа) відповідно до втілення 53, щодо загальної маси сполуки формули (Іа) у композиції.

Втілення (86). Спосіб одержання кристалічної сполуки формули (Іа) відповідно до втілення (54), який включає: (а) нагрівання суміші толуольного сольвату (5)-афоксоланера в розчиннику, де розчинником є ацетонітрил, етилацетат, лінійний, розгалужений або циклічний аліфатичний розчинник (наприклад, пентан, гексан, гептан, октан, циклопентан, циклогексан і т.п.) або спирт, або їх суміш, до розчинення; (б) необов'язкове додавання спів-розчинника; (в) зниження температури системи розчинників, щоб викликати зародкоутворення; (г) витримування суміші за температури нижче тієї, при якій почалося зародкоутворення; і (д) виділення кристалічної сполуки формули (Іа), осадженої в такий спосіб.

Втілення (87). Спосіб за втіленням (86), де спів-розчинником є ізобутилкетон або ацетон.

Втілення (88). Спосіб за втіленнями (86) - (87), у якому спирт є етанолом.

Втілення (89). Спосіб за втіленнями (86) - (88), у якому розчинником є суміш, яка включає етанол і циклогексан.

Втілення (90). Спосіб за втіленням 89, у якому відношення етанола до циклогексану в суміші етанола й циклогексану становить від близько 15:85 до близько 99:1 (об./06.).

Втілення (91). Спосіб за втіленням (89), у якому відношення етанола до циклогексану в суміші етанола й циклогексану становить від близько 1:99 до близько 25:75 (об./о06.).

Втілення (92). Спосіб за втіленням (89), у якому відношення етанола до циклогексану в суміші етанола й циклогексану становить від близько 3:97 до близько 10:90 (об./об.).

Втілення (93). Спосіб за втіленням (89), у якому відношення етанола до циклогексану в суміші етанола й циклогексану становить від близько 5:95 до близько 10:90 (об./об.).

Втілення (94). Спосіб за втіленнями (89) - (91), у якому відношення етанола до циклогексану в суміші етанола й циклогексану становить близько від 15:85 (об./об.).

Втілення (95). Спосіб за втіленнями (86) - (94), що включає запал енантіомерно чистим (5)- афоксоланером форми ІІ.

Втілення (96). Спосіб відповідно до втілень (86) - (95), у якому нагрівання становить від близько 50 до близько 80 градусів Цельсія.

Втілення (97). Спосіб за втіленнями (86) - (96), у якому зниження температури відбувається до температури близько 10 градусів Цельсія або нижче.

Втілення (98). Спосіб за втіленнями (86) - (97), у якому зниження температури відбувається до температури близько 5 градусів Цельсія або нижче.

Втілення (99). Спосіб за втіленнями (86) - (98), у якому зниження температури відбувається зі швидкістю близько З градусів Цельсія/година.

Втілення (100). Спосіб одержання кристалічної форми ІІ (5)-афоксоланера відповідно до втілення (54), який включає: (а) нагрівання суміші толуольного сольвату (5)-афоксоланера, яка має енантіомерну чистоту від близько 97 95 до близько 100 95, у розчиннику, причому розчинником є ацетонітрил, етилацетат, лінійний, розгалужений або циклічний алкан або спирт або їх суміш до розчинення; (б) необов'язкове додавання спів-розчинника; (в) зниження температури системи розчинників, щоб викликати зародкоутворення; (г) витримування суміші за температури нижче тієї, при якій почалося зародкоутворення; і (д) виділення кристалічної форми ЇЇ осадженої в такий спосіб (5)-афоксоланера.

Втілення (101). Кристалічна форма (5)-афоксоланера, отриманого способом відповідно до втілень (86) - (100).

Втілення (102). Спосіб лікування або запобігання паразитарної інфекції або зараження тварини, який включає введення тварині ефективної кількості кристалічної форми сполуки формули (Іа) відповідно до втілень (54) - (75) або композиції відповідно до втілень 76 - 85.

В іншому втіленні винахід пропонує кристалічний (5)-афоксоланер форми І, який має один або декілька характерних піків, виражених у градусах 2-тета (26) хз 0,2, показаних у таблиці 1 нижче.

В іншому втіленні винахід пропонує кристалічний (5)-афоксоланер форми І, який має щонайменше сім характерних піків, виражених у градусах 2-тета (26) ж 0,2, показаних у таблиці 1 нижче.

В іншому втіленні винахід пропонує кристалічний (5)-афоксоланер форми І, який має ендотерму, як описано в прикладах і показано на Фіг. 2.

В іншому втіленні винахід пропонує кристалічний (5)-афоксоланер форми | у комбінації із кристалічним (5)-афоксоланером форми ЇЇ і/або аморфним (5)-афоксоланером. В іншому втіленні винахід пропонує пестицидні або паразитицидні композиції, які включають кристалічний (5)- афоксоланер форми І окремо або в комбінації з одним або декількома додатковими активними агентами й сільськогосподарсько або фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, у якому, щонайменше, 80 95 твердої форми (5)-афоксоланера є кристалічною формою І.

В іншому втіленні винахід пропонує кристалічний (5)-афоксоланер форми ІЇ, який має один або декілька характерних піків, виражених у градусах 2-тета (26) хз 0,2, показаних у таблиці 1 нижче.

В іншому втіленні винахід пропонує кристалічний (5)-афоксоланер форми І, який має, щонайменше, сім характерних піків, виражених у градусах 2-тета (28) ж 0,2.

В іншому втіленні винахід пропонує кристалічний (5)-афоксоланер форми Ії, який має ендотерму, як описана в прикладах і показана на Фіг. 4.

В іншому втіленні винахід пропонує кристалічний (5)-афоксоланер форми ІІ разом із кристалічним (5)-афоксоланером форми І і/або аморфним (5)-афоксоланером. В іншому втіленні винахід пропонує пестицидні або паразитицидні композиції, які включають форму Ії кристалічного (5)-афоксоланера окремо або в комбінації з одним або декількома додатковими активними агентами, і сільськогосподарсько або фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, у яких, щонайменше, 80 95 твердої форми (5)-афоксоланера є кристалічною формою ЇЇ.

В інших втіленнях поліморф може містити домішки. Необмежуючі приклади домішок включають залишкові органічні й неорганічні молекули, такі як розчинники, вода або солі. В одному втіленні поліморф містить менше 10 95 мас. загальної кількості домішок.

В іншому втіленні поліморф містить менше 5 95, менше 4 95, менше З 95, менше 2 95 мас. загальної кількості домішок. В іншому втіленні поліморф містить менше 1 95 мас. загальної кількості домішок. У ще одному втіленні поліморф по суті не містить домішок.

В іншому втіленні винахід пропонує форму І кристалічного (5)-афоксоланера, у якій, щонайменше, 90 95 твердої форми є кристалічною формою форми І.

В іншому втіленні винахід пропонує кристалічний (5)-афоксоланер, у якому, щонайменше, 80 905 твердої форми є кристалічною формою толуольного сольвату.

В іншому втіленні винахід пропонує кристалічну форму Її (5)-афоксоланера, у якій, щонайменше, 90 95 твердої форми є кристалічною формою форми ІІ.

У конкретному втіленні поліморфна форма І! є практично чистою кристалічною формою. В іншому втіленні поліморфна форма І має менше 10 95 інших кристалічних форм. Переважно є присутніми менше 5 95, більше переважно менше 2 95 і ще більш переважно менше 1 95 будь-якої іншої кристалічної форми або аморфної форми присутньої сполуки.

Аналогічно, у конкретному втіленні поліморфна форма ІІ перебуває по суті в чистій кристалічній формі. В іншому втіленні поліморфна форма ІІ має менше 10 95 інших кристалічних форм. Переважно є присутніми менше 5 95, більш переважно менше 2 95 і ще більш переважно менше 1 95 будь-якої іншої кристалічної форми або аморфної форми присутньої сполуки.

В одному втіленні кристалічна форма І! і/або форма ІІ (5)-афоксоланера можуть бути отримані шляхом кристалізації (5)-афоксоланера із суміші нижчого спирту й аліфатичного розчинника відповідно до відомих способів у даній області техніки. В іншому втіленні форму І і/або форму ЇЇ (5)- афоксоланера можна одержати шляхом кристалізації сполуки з алкілового складного ефіру як розчинника або суміші розчинників, що містить алкілові складні ефіри. Алкілові ефіри в якості розчинників включають, але без обмеження, алкілацетати в якості розчинників, такі як етилацетат, ізопропілацетат, метилацетат і т.п. У ще одному втіленні форму І! і/або форму ІІ (5)-афоксоланера можна одержати шляхом кристалізації сполуки з нітрильного розчинника або суміші розчинників, що містить нітрильний розчинник. Нітрильні розчинники включають, але без обмеження ацетонітрил. В іншому втіленні форму І і/або форму Ії (5)-афоксоланера можна одержати шляхом кристалізації сполуки із суміші аліфатичного розчинника й алкілового складного ефіру. У ще одному втіленні форму

Ї або форму І! (5)-афоксоланера можна одержати шляхом кристалізації сполуки з нітрильного розчинника, включаючи ацетонітрил.

В іншому втіленні кристалічні форма І (5)-афоксоланера й/або форма ІІ (5)-афоксоланера можуть бути кристалізовані з води, етанола, ізопропанола, метанолу, толуолу, дихлорметана, гексана, циклогексану, диізопропілового ефіру або хлорбутана або їх суміші.

Аліфатичними розчинниками є прямі, розгалужені, циклічні, первинні, вторинні або третинні вуглеводні й включають, але без обмеження, пентан, гексани, гептан, октан, циклопентан, циклогексан і т.п. В іншому втіленні кристалічні форма І і/або форма ІІ (55-афоксоланера можуть бути отримані шляхом кристалізації (5)-афоксоланера із суміші нижчого спирту й циклоалкільного розчинника. В іншому втіленні кристалічні форма І і/або форма ІІ (5)-афоксоланер можуть бути отримані шляхом кристалізації (5)-афоксоланера із суміші розчинників алкілефірного розчинника й аліфатичного розчинника. У ще одному втіленні кристалічні форма І і/або форма Ії (5)-афоксоланера можуть бути отримані шляхом кристалізації (5)-афоксоланера із суміші нітрильного розчинника й аліфатичного розчинника.

В одному втіленні способу відношення нижчого спирту до аліфатичного розчинника становить від близько 1:99 (об./06.) до близько 25:75 (об./06.) нижчого спирту до аліфатичного розчинника. В іншому втіленні відношення нижчого спирту розчинника до аліфатичного розчинника становить від близько 2:98 (06./06.) до близько 20:80 (06б./06.). У ще одному втіленні відношення нижчого спирту до аліфатичного розчинника становить від близько 4:96 до близько 15:85. В іншому втіленні відношення нижчого спирту до аліфатичного розчинника становить від близько 5:95 до близько 10:90. В одному втіленні відношення нижчого спирту до аліфатичного розчинника становить близько 6:94 (об./06.). В іншому втіленні відношення нижчого спирту до аліфатичного розчинника становить близько 7:93 (о06б./06.). В іншому втіленні відношення нижчого спирту до аліфатичного розчинника становить близько 8:92 (об./об.).

Загальний об'єм розчинника може варіюватися в процесі. Однак використання занадто великої кількості розчинника може вплинути на вихід процесу. Напроти, використання занадто малої кількості розчинника може привести до одержання продукту більш низької якості, оскільки більше імовірна спільна кристалізація іншої твердої форми або домішок. В одному втіленні може бути використано від близько 7 об'ємів до близько 30 об'ємів усього розчинника або суміші розчинників. В іншому втіленні при кристалізації можна використовувати від близько 10 об'ємів до близько 25 об'ємів усього розчинника або суміші розчинників. В іншому втіленні може бути використано близько 12 - 20 об'ємів розчинника або суміші розчинників. В інших втіленнях може бути використано близько 12 - 18 об'ємів, близько 13 - 17 об'ємів або близько 14 - 16 об'ємів. В одному втіленні близько 15 об'ємів усього розчинника або суміші розчинників можна використовувати для кристалізації форми І або форми ІІ (5)- афоксоланера.

Джерелом (5)-афоксоланера може бути аморфний (5)-афоксоланер або інші тверді форми сполуки. Альтернативно може бути використаний розчин (5)-афоксоланера в іншому розчиннику. В одному втіленні енантіомерна чистота (5)-афоксоланера, використовуваного в способі, становить, щонайменше, близько 90 95 (наприклад, відношення (5)-енантіомера до (К)-енантіомера (90:10)). В іншому втіленні енантіомерна чистота (5)-афоксоланера становить, щонайменше, близько 95 95.

Переважно енантіомерна чистота (5)-афоксоланера, використовуваного в процесі, становить,

щонайменше, близько 98 95. В одному втіленні (5)-афоксоланер розчиняють у придатному розчиннику за концентрації, у якій суміш є суспензією за температури навколишнього середовища або нижче й розчин за підвищеної температури, а потім повільно охолоджують, щоб викликати кристалізацію з розчинника. В іншому втіленні (5)-афоксоланер розчиняють у розчиннику, у якому він досить розчинний, і потім повільно додають другий розчинник, у якому розчинність сполуки не дуже висока, щоб викликати кристалізацію.

Необов'язково може бути доданий запал (затравка), щоб полегшити кристалізацію. Запал повинен бути збагачений за бажаним енантіомером для проведення кристалізації цього енантіомера.

Енантіомерний надлишок запалу може бути таким же або відрізнятися від такого в розчині афоксолана, до якого він доданий, але переважно він має високий енантіомерний надлишок, наприклад, щонайменше, 90 95 його або вище. Точно так само запал може бути бажаною рацемічною сполукою для напрямку кристалізації цієї рацемічної сполуки.

У втіленні винаходу затравочні кристали можуть бути додані для кристалізації (5)-афоксоланера.

Кількість затравочних кристалів доданого (5)-афоксоланера така, що вона перевищує насичення у використовуваному розчиннику, так що в розчині присутні нерозчинені затравочні кристали. Фахівець у даній області техніки розуміє, що температура введення запалу буде залежати від використовуваного розчинника й, якщо використовується суміш розчинників, від співвідношення розчинників. В одному втіленні, де використовується суміш розчинників, яка містить аліфатичний розчинник і нижчий спирт, уведення запалу може бути виконане за температури в діапазоні від близько 50 "С до близько 60 "С. В іншому втіленні введення запалу може проводитися за температури від близько 52 "С до близько 58 "С. У ще одному втіленні введення запалу можна проводити за температури близько 53 - 57 "С. У ще одному втіленні введення запалу можна проводити при 55 "С.

Суміші дають відстоятися за температури від близько 10 "С до близько 65 "С, переважно від близько 10 "С до близько 60 "С або від близько 10 "С до близько 30 "С. В одному втіленні суміш після введення запалу витримується за температури від близько 25 "С до близько 45 "С і після витримки потім нагрівається до температури від близько 50 "С до близько 60 "С і знову витримується перед подальшим охолодженням для виділення кристалізованого продукту. Цей цикл може бути повторений.

Цикл нагрівання/охолодження може використовуватися для збільшення розміру кристалів, що утворюються; однак цей процес не є абсолютно необхідним. В одному втіленні суміш витримують при бажаній температурі протягом, щонайменше, близько 15 хвилин. В інших втіленнях суміш витримують, щонайменше, близько 30 хвилин або, щонайменше, близько 1 години. В інших втіленнях суміш витримують при бажаній температурі, щонайменше, близько 2 годин, щонайменше, близько З годин або довше. Тривалість часу витримки може впливати на вихід процесу, якщо час витримки недостатній для досягнення рівноважної розчинності за температури витримки; однак, поки суміш є стабільною, тривалість стадії витримки не є критичною, і суміш може зберігатися протягом більш тривалого періоду часу за температури витримки. В одному втіленні суміш витримують при бажаній температурі від близько 2 годин до близько 27 годин. Потім кристалізовану суміш охолоджують до температури нижче близько 20 "С і витримують перед виділенням кристалів фільтрацією або центрифугуванням. В іншому втіленні суміш охолоджують до температури від близько 0 до близько 15 "Сб або від близько 5 до близько 20 "С. У ще одному втіленні суміш охолоджують до температури від близько 5 "С до близько 15 "С або від близько 5 "С до близько 10 "С і витримують достатню кількість часу перед виділенням кристалів.

Охолоджену суміш витримують протягом достатнього часу перед виділенням. Тривалість витримки до виділення може варіюватися без істотного впливу на вихід. В одному втіленні суміш охолоджують, щонайменше, близько 15 хвилин. В іншому втіленні суміш витримують протягом, щонайменше, близько 30 хвилин або, щонайменше, близько 1 години перед виділенням. В іншому втіленні суміш витримують протягом, щонайменше, близько 2 годин, щонайменше, близько З годин, щонайменше, близько 4 годин, щонайменше, близько 5 годин або довше. В інших втіленнях суміш може витримуватися протягом, щонайменше, близько 10 годин, щонайменше, близько 15 годин, щонайменше, близько 20 годин або, щонайменше, близько 24 годин або довше.

В іншому втіленні винаходу кристали можуть бути виділені фільтруванням або центрифугуванням і необов'язково промиті для видалення залишкового етанолу. Сушіння за необхідності також може бути проведене. Повинні бути обрані придатні умови сушіння, щоб уникнути плавлення сполуки формули (Іа). Наприклад, слід уникати надмірного нагрівання під час сушіння.

Винахід також відноситься до енантіомерно чистого (5)-афоксоланера, що перебуває в кристалічній формі. Кристалічна форма може бути більш стабільною, легша в обігу й зберіганні, і її легше очищати й синтезувати відтворюваним чином.

В одному аспекті запропоновані фармацевтичні композиції, які включають сполуку формули (Іа), наприклад, поліморфну форму І або поліморфну форму ІІ або їх суміш, ії фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Наприклад, в одному втіленні запропонована фармацевтична композиція, яка включає поліморфну форму І і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. В іншому втіленні винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає поліморфну форму Ї і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. У ще одному втіленні винахід відноситься до фармацевтичної композиції яка включає суміш поліморфа форми !/| і поліморфа форми ЇЇ і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.

Коли сполуки за даним винаходом вводять у якості лікарських засобів тваринам, наприклад, ссавцям, їх можна вводити в чистому виді або у вигляді фармацевтичної композиції, яка містить, наприклад, 0,1 - 99,9 95 (мас./мас.) (більш переважно 0,5 - 90 95) активного інгредієнта разом з фармацевтично прийнятним носієм. В інших втіленнях фармацевтичні композиції включають близько 0,5 - 50 95 мас., близько 0,5 - 25 95 мас. сполуки формули (Іа) у вигляді форми І, форми ЇЇ або їх суміші.

В інших втіленнях фармацевтичні композиції включають близько 0,5 - 15 95 мас. або близько 0,5 - 10 95 мас. форми І, форми ІІ або їх суміші. У ще одному втіленні фармацевтичні композиції включають близько 0,1 - 5 95 мас. або близько 0,1 - 2,5 96 мас. сполуки формули (Іа) у вигляді форми І, форми ЇЇ або їх суміші.

В іншому аспекті винахід відноситься до композицій, які включають суміші двох або більше форм або суміші кристалічної (наприклад, форми І і форми Ії) і некристалічної сполуки формули (Іа), які можуть мати особливі переваги в рецептурах із пролонгованим вивільненням. Таким чином, винахід також відноситься до сумішей таких продуктів кристалічних сполук формули (Іа).

В іншому аспекті винаходу кристалічна сполука формули (Іа) включає суміш кристалічної (наприклад, форми І! і форми Ії) і некристалічної форм. Наприклад, 95 вмісту кристалічної сполуки формули (Іа) може становити, щонайменше, близько 10 95, переважно, щонайменше, близько 20 95 (за масою) загальної кількості сполуки формули (Іа), переважно, у кількості, щонайменше, близько 30 95, щонайменше, близько 40 9565, щонайменше, близько 50 95, щонайменше, близько 60 95 (за масою) загальної кількості сполуки формули (Іа).

В одному втіленні 95 вмісту кристалічної сполуки формули (Іа), присутньої в композиції, становить близько 10 - 70 95, переважно близько 30 - 50 95 (за масою) загальної кількості сполуки формули (Іа).

Кристалічні форми, описані в заявці, можуть бути об'єднані з фармацевтично прийнятним носієм відповідно до традиційних методик приготування фармацевтичних препаратів. Крім того, носій може мати найрізноманітніші форми залежно від форми препарату для введення, наприклад, перорально (наприклад, таблетки, капсули або м'які жувальні таблетки) або парентерально (включаючи внутрішньовенні ін'єкції або інфузії). При готуванні композицій для пероральної лікарської форми може використовуватися будь-який звичайний фармацевтичний носій. Звичайні фармацевтичні носії включають, наприклад, воду, гліколі, олії, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники, поверхнево- активні речовини, розчинники, зв'язувальні речовини, зволожувачі й т.п. у випадку твердих пероральних препаратів (таких як, наприклад, порошки, капсули, таблетки й м'які жувальні таблетки).

Змочувальні агенти, емульгатори, поверхнево-активні речовини й змащувальні речовини, такі як лаурилсульфат натрію й стеарат магнію, і барвники, антиадгезиви, покриваючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори й віддушки, консерванти й антиоксиданти також можуть бути присутніми у композиціях.

Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію й т.п.; олієрозчинні антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутилгідроксианізол (ВНА), бутилгідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгалат, токофероли й т.п.; і хелатуючі метали агенти, такі як лимонна кислота, етилендиамінтетраоцтова кислота (ЕДТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота й т.п.

Приклади придатних поверхнево-активних речовин для фармацевтичних композицій включають гліцерилмоноолеат, складні ефіри жирних кислот поліоксиетиленсорбітана, складні ефіри сорбітана, включаючи сорбітанмоноолеат (брапфб 20), полівініловий спирт, полісорбати, включаючи полісорбат і полісорбат 80, а-с-токоферолполіетиленгліколь 1000 сукцинат (ТРОБ), лаурилсульфат натрію, співполімери етиленоксиду й пропіленоксиду (наприклад, полоксамери, такі як (ІШТКОГ Є Е87 і т.п.), похідні поліетиленгліколь рицинова олія, включаючи поліоксил 35 рицинова олія (Стеторпог? ЕЇ), поліоксил 40 гідрована рицинова олія (Стеторпог КН 40), поліоксил 60 гідрована рицинова олія (СтеторпогФ КН 60); монолаурат пропіленгліколю (ГАОКОСІ СОЇ Є); гліцеридні ефіри, включаючи гліцеринкаприлат/капрат (САРМИОЇ Ф МОМ), полігліколізовані гліцериди (СЕГОСІКЕФ), каприлові/капринові гліцериди РЕС 300 (ЗопйідепФ 767), каприлові/капринові гліцериди РЕС 400 (І абгазо!Ф)), олеїнові гліцериди РЕС 300 (І абгаї) М-1944С5), лінолеві гліцериди РЕС 300 (І аргайко М- 212505); стеарати поліетиленгліколю й гідроксистеарати поліетиленгліколю, включаючи поліоксил 8 стеарат (моностеарат РЕС 400), поліоксил 40 стеарат (моностеарат РЕС 1750) і т.п. Поверхнево- активні речовини можуть бути присутніми у композиції в концентраціях близько 0,1 - 10 95 (мас./мас.) близько 1 - 10 95 (мас./мас.) або близько 5 - 10 95 (мас./мас.). Більш типово, поверхнево-активні речовини можуть бути присутніми у концентраціях близько 0,1 - 5 95 (мас./мас.) або близько 1 - 5 95 (мас./мабс.).

Наповнювачі, які можуть бути використані в оральних рецептурах, включають, але без обмеження, кукурудзяний крохмаль, попередньо желатинізований кукурудзяний крохмаль, дрібнодисперсний соєвий протеїн, кукурудзяний качан і кукурудзяне глютенове борошно й т.п. або їх комбінацію.

Наповнювачі зазвичай присутні в композиціях у концентрації близько 5 - 80 95 (мас./мас.), близько 10 - 70 95 (мас./мас.), близько 10 - 60 95, близько 10 - 50 95 (мас./мас.) або близько 10 - 40 95 (мас./маб.).

Більш типово, наповнювачі можуть бути присутніми у концентраціях близько 30 - 70 95, близько 30 - 60 до, близько 30 - 50 95 або близько 35 - 55 95.

Сполучні речовини, які можуть бути використані в композиціях за винаходом для перорального введення, включають, але без обмеження, полівінілліролідон (наприклад, Ромідопе), зшитий полівінілпіролідон (Стозромідопе), поліетиленгліколі різних марок, включаючи РЕС 3350, РЕС 4000,

РЕС 6000, РЕС 8000 і навіть РЕС 20000 і т.п.; співполімери вінілпіролідону й вінілацетату (наприклад,

Соромідопе), такі як продукт, продаваний ВАБЕ під торговельною назвою КоїПаопФ МА 64 і т.п.; крохмаль, такий як картопляний крохмаль, крохмаль із тапіоки або кукурудзяний крохмаль; патока, кукурудзяний сироп, мед, кленовий сироп і цукри різних типів; або комбінація двох або більше сполучних речовин. В одному втіленні композиція включає сполучні речовини Ромідопе КЗОГР і РЕС 3350 або РЕС 4000 або їх комбінацію. Сполучні речовини зазвичай присутні в композиціях у концентрації близько 1 - 30 95 (мас./мас.). Більш типово, композиції будуть включати сполучні речовини в концентрації близько 1 - 20 95 (мас./мас.), близько 1 - 15 95 (мас./мас.), близько 1 - 10 95 (мас./мас.), близько 5 - 15 95 (мас./мас.) або близько 5 - 10 95 (мас./маб.).

Розчинники, які можна використовувати в композиціях за винаходом, включають, але без обмеження, різні сорти рідкого поліетиленгліколю (РЕС), включаючи РЕС 200, РЕС 300, РЕС 400 і

РЕС 540; пропіленкарбонат; пропіленгліколь; тригліцериди, включаючи, але без обмеження, каприловий/каприновий тригліцерид, каприловий/каприновий/лінолевий тригліцерид (наприклад,

МІС МОЇФ 810 і 812, каприловий/каприновий/ бурштиновий тригліцерид, дикаприлат/дикапрат пропіленгліколю й т.п.; вода, розчин сорбіту, каприлат/капрат гліцерину й полігліколізовані гліцериди (СЕГОСІРЕ Ф)), 2-піролідон, М-метилпіролідон (ММР), диметилацетамід або їх суміші.

Розчинники можуть бути включені в композиції в концентраціях близько 1 - 50 95 (мас./мас.). В інших втіленнях концентрація розчинників буде становити близько 1 - 40 95 (мас./мас.), близько 1 - 30

Фо (мас./мас.) або близько 1 - 20 95 (мас./мас.). Більш типово розчинники будуть у композиціях у концентраціях близько 5 - 20 95 (мас./мас.) або близько 5 - 15 95 (мас./мабс.).

Зволожувачі, які можна використовувати в композиціях, включають, але без обмеження, гліцерин (також названий тут гліцеролом), пропіленгліколь, цетиловий спирт і моностеарат гліцерину й т.п. У якості зволожувачів також можна використовувати поліетиленгліколі різних марок. Зволожувачі можуть зазвичай бути присутніми у композиціях у концентрації близько 1 - 25 95 (мас./мас.). Зазвичай концентрація зволожувача в композиції за винаходом буде становити 1 - 20 95 (мас./мас.), близько 1 - 95 (мас./мас.) або близько 5 - 15 95 (мас./мас.) Більш типово, композиції за винаходом будуть містити близько 1 - 10 95 (мас./мас.) зволожувача.

Фармацевтичні композиції, які включають кристалічну форму сполуки формули (Іа) (наприклад, форми І і/або форми Ії), можуть бути складені так, щоб мати будь-яку бажану концентрацію, переважна кількість, яка є терапевтично ефективною і не буде викликати один або декілька небажаних побічних ефектів.

Через простоту їх уведення таблетки, м'які жувальні лікарські форми й капсули можуть бути найкращими пероральними стандартними лікарськими формами, і в цьому випадку можуть бути використані тверді фармацевтичні носії. За необхідності на таблетки й м'які жувальні лікарські форми можна наносити покриття способами, відомими фахівцям у даній області техніки.

У деяких втіленнях фармацевтичні композиції включають різні кількості кристалічної форми сполуки формули (Іа) щодо загальної маси сполуки формули (Іа) у композиції. В одному втіленні фармацевтична композиція включає менше 1 95 мас. кристалічної форми поліморфа форми І! сполуки формули (Іа). В іншому втіленні фармацевтична композиція містить менше 1 95 мас. кристалічної форми поліморфа форми І сполуки формули (Іа)... В іншому втіленні фармацевтична композиція включає менше 10 95 мас. кристалічної форми поліморфної форми І сполуки формули (Іа). В іншому втіленні фармацевтична композиція включає менше 25 95 мас. поліморфа форми І сполуки формули (Іа).

В іншому втіленні фармацевтична композиція включає менше 50 956 мас. поліморфа форми |І сполуки формули (Іа). В іншому втіленні фармацевтична композиція включає менше 99 95 мас. поліморфа форми І сполуки формули (Іа).

В інших втіленнях фармацевтичні композиції за винаходом включають, щонайменше, близько 30

Фо (мас./мас.), щонайменше, близько 50 95 (мас./мас.) або, щонайменше, близько 70 95 (мас./мас.) сполуки формули (Іа) у вигляді поліморфа форми І. В іншому втіленні фармацевтичні композиції за винаходом включають, щонайменше, близько 80 95 (мас./мас.), щонайменше, близько 90 95 (мас./мас.) або, щонайменше, близько 95 95 (мас./мас.) сполуки формули (Іа) у вигляді поліморфа форми І. У ще одному втіленні композиції за винаходом включають, щонайменше, близько 99 95 (мас./мас.) сполуки формули (Іа) у формі І.

В іншому втіленні фармацевтична композиція включає менше 1 95 мас. кристалічної форми поліморфа форми ІІ сполуки формули (Іа). В іншому втіленні фармацевтична композиція включає менше 1 95 мас. кристалічної форми поліморфної форми ІІ сполуки формули (Іа)" (повторюється попередня пропозиція). В іншому втіленні фармацевтична композиція включає менше 10 95 мас. кристалічної форми поліморфа форми ІЇ сполуки формули (Іа). В іншому втіленні фармацевтична композиція включає менше 25 95 мас. поліморфа форми ІІ сполуки формули (Іа).

В іншому втіленні фармацевтична композиція включає менше 50 95 мас. поліморфа форми І! сполуки формули (Іа). В іншому втіленні фармацевтична композиція включає менше 99 95 мас. поліморфа форми ІІ сполуки формули (Іа).

Фо (мас./мас.), щонайменше, близько 50 95 (мас./мас.) або, щонайменше, близько 70 95 (мас./мас.) сполуки формули (Іа) ) у вигляді поліморфа форми ІІ. В іншому втіленні фармацевтичні композиції за винаходом включають, щонайменше, близько 80 95 (мас./мас.), щонайменше, близько 90 95 (мас./мас.) або, щонайменше, близько 95 95 (мас./мас.) сполуки формули (Іа) у вигляді поліморфа форми ІІ. У ще одному втіленні композиції за винаходом включають, щонайменше, близько 99 95 (мас./мас.) сполуки формули (Іа) у формі ІІ.

Фармацевтичні композиції включають композиції, придатні для перорального, під'язичного, назального, ректального, вагінального, місцевого (наприклад, точкового або поливом), букального й парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове й внутрішньовенне) уведення, хоча найбільше придатний шлях буде залежати від характеру й тяжкості стану, що підлягає лікуванню.

Композиції можуть бути легко представлені в стандартній лікарській формі й приготовлені будь-яким зі способів, добре відомих в області фармації. У деяких втіленнях фармацевтична композиція складена для перорального введення у формі пігулки, капсули, м'яких жувальних лікарських форм, пастилки або таблетки. В інших втіленнях фармацевтична композиція перебуває у формі суспензії.

Фармацевтичні композиції, які включають конкретну кристалічну форму, можуть бути ідентифіковані шляхом порівняння порошкових дифрактограм композицій 3 порошковою дифрактограмою чистих певних кристалічних форм. Зрозуміло, що фармацевтичні композиції, які містять конкретну кристалічну форму, можуть давати порошкові дифрактограми не ідентичні порошковій дифрактограмі чистої певної поліморфної кристалічної форми.

Також в описі запропоновані кристалічні форми, які біоеквівалентні будь-якій або декільком поліморфним формам |! і | (5)-афоксоланера, описаним у заявці У деяких втіленнях біоеквівалентність між двома кристалічними формами відноситься до кристалічних форм, що мають по суті подібну біодоступність, по суті подібну ефективність, по суті подібні профілі безпеки або їх комбінацію.

В інших втіленнях біоеквівалентність відноситься до кристалічних форм, які дають по суті подібні фармакокінетичні профілі або терапевтичні ефекти. Біоеквівалентність може бути продемонстровано декількома методами іп мімо і іп міго. Ці методи можуть включати, наприклад, фармакокінетичні, фармакодинамічні, клінічні дослідження й дослідження іп міго. У деяких втіленнях біоеквівалентність може бути продемонстрована з використанням будь-яких придатних фармакокінетичних досліджень або комбінації фармакокінетичних досліджень, відомих у даній області техніки, включаючи дозу, що насичує, стаціонарну дозу, початкову або стаціонарну концентрацію лікарського засобу, біологічний півперіод існування, швидкість елімінації, площу під кривою (АШС), кліренс, пікова концентрація в крові або плазмі (С), час до пікової концентрації (Т), біодоступність і активність. У деяких втіленнях біоеквівалентність досягається за допомогою аналогічних дозованих кількостей. В альтернативних втіленнях біоеквівалентність досягається при різних дозуваннях.

З погляду фармацевтичної цінності кристалічного (5)-афоксоланера, важливо мати можливість одержати його за допомогою ефективного процесу синтезу, який легко масштабується і який дає кристалічний (5)-афоксоланер з гарним виходом і з придатною енантіомерною і хімічною чистотою.

Заявник у цей час розробив новий процес синтезу, який приводить до відтвореного способу й без необхідності трудомісткого очищення, до кристалічного (5)-афоксоланера чистоти, сумісного з його використанням у якості фармацевтичного активного інгредієнта.

Приклади представлені для додаткової ілюстрації й пояснення даного винаходу й не повинні розглядатися як обмежуючі в будь-якому відношенні. Якщо в прикладах і в інших частинах опису й формули винаходу не зазначене інше, усі частини й відсотки є масовими. Температура наведена в градусах Цельсія.

Зрозуміло, що певні ознаки винаходу, які для ясності описані в контексті окремих втілень, також можуть бути надані в комбінації в одному втіленні. І навпаки, різні ознаки винаходу, які для стислості описано в контексті одного втілення, також можуть бути наведені окремо або в будь-якій придатній комбінації, або придатні для будь-якого іншого описаного втілення винаходу. Певні ознаки, описані в контексті різних втілень, не повинні розглядатися як істотні ознаки цих втілень, якщо тільки втілення непрацездатне без цих елементів.

Позитивний ефект, інші переваги й вирішення проблем були описані вище з позиції конкретних втілень. Однак позитивний ефект, переваги, вирішення проблем і будь-яка ознакайї), які реалізуються або можуть привести до того, що позитивний ефект, перевага або розв'язок виникають або стають більш вираженими, не повинні розглядатися як критичні, необхідні або істотні ознаки будь-якого або всіх пунктів формули винаходу.

Слід зазначити, що винахід не призначений для охоплення в рамках винаходу якої-небудь раніше розкритої композиції, продукту, способу виготовлення продукту або способу використання продукту, який відповідає письмовому опису й вимогам включення О5РТО (35 05С 112, перший параграф) або

ЕРО (стаття 83 ЕРС), так що заявник(и) залишають за собою право й цим розкривають відмову від відповідальності за будь-який раніше описаний продукт, спосіб виготовлення продукту або процес використання продукту.

Приклади

Приклад 1. Синтез рацемічного афоксоланера й (5)-афоксоланера

Рацемічний афоксоланер може бути отриманий способом, який описаний в О58410153, який повністю включений у даний опис посиланням. Енантіомерно збагачений афоксоланер, збагачений (5)-енантіомером, може бути отриманий способом, описаним в Иб2/319,207, яка є пріоритетним документом для О5 15/480,316, опублікованій як О52017/0311601 АТ, усі повністю включені в опис посиланням.

Приклад 2. Синтез кристалічного толуольного сольвату (5)-афоксоланера (а) Синтез (5)-афоксоланера:

Є сао СІ СЕЗ ств ой ОВп г о. МН о ози МН

Т 7 Ов ОВп Т п

НМ (Ша-13-1) НІ ро не

З З фі М с СЕЗ од: г (Фі 8 СЕЗ СІ (ПА-1) (5)-афоксоланер 1.1 кг сполуки (ПА-1) (1 екв.) і 9 об'ємів дихлорметану (ОСМ) завантажують у реактор і перемішують для розчинення сполуки. 2. Суміш охолоджують до близько 0 "С і завантажують 50 г (5 95 мас. сполуки (ПА-1)) хірального каталізатора міжфазного переносу (Ша-13-1) і 1 літр ОСМ і отриману суміш охолоджують до близько - 13 6. 3. Розчин 19 95 (мас./мас.) сульфату гідроксиламіна (294 г, 1,1 екв.) (приготовлений з 294 г (МН2ОН)

Не5О і 141 г Масі в 1112 мл води) і 4,4 еквівалента Маон у вигляді 17,6 95 (мас./мас.) розчину (286 г

Маон і 158 г Масі в 1180 мл води) одночасно вводять у реакційну суміш. 4. Отриману реакційну суміш енергійно перемішують близько 20 годин за температури близько -13 "С їі потім перевіряють повноту реакції за допомогою ВЕРХ (цільове значення х 0,5 95 за площею). 5. Після завершення реакції додають воду (3 об.) за температури близько 0 "С. Потім до суміші додають розчин 709 г КНеРО»4 в 4,2 літрах води для коректування рН (цільове значення 7 - 8) і отриману суміш перемішують за температури близько 20 "С протягом 30 хвилин. 6. Шарам дають відстоятися, водний шар видаляють і органічний шар двічі промивають З літрами води, щоб одержати (5)-афоксоланер в органічному шарі. б) Кристалізація толуольного сольвату 1. Після стадії екстракції/промивання у вищенаведеному прикладі 2 (а) (6) дихлорметан видаляють перегонкою у вакуумі приблизно до 1 - 2 об'ємів і додають толуол (близько 5 - 10 об'ємів). 2. Об'єм регулюють шляхом подальшої перегонки у вакуумі й/або додаткового додавання толуолу приблизно до 5 - 6 об'ємів. Суміш переганяють далі, підтримуючи об'єм, щоб у значній мірі вилучити реакційний розчинник дихлорметан. 3. Потім суміш охолоджують до близько 10 "С і вводять запал афоксоланера (рацемічну сполуку) і перемішують за тієї ж температури протягом, щонайменше, 2 годин; 4. Суміш нагрівають до близько 55 - 65 "С і витримують (в одному втіленні протягом, щонайменше, 17 годин), і потім твердий рацемат овідфільтровують. Відфільтровану тверду речовину промивають толуолом; 5. Об'єднаний фільтрат і промивання доводять до об'єму близько 5 - б об'ємів перегонкою у вакуумі й/або додаванням толуолу;

6. Отриману суміш охолоджують до близько 10 "С і витримують протягом не менше 5 годин, потім фільтрують. Осад промивають толуолом. 7. Осад сушать при 50 "С у вакуумі, одержуючи кристалічний толуольний сольват (5)- афоксоланера у вигляді стовпчастих кристалів.

Приклад 3. Одержання кристалічної форми І (5)-афоксоланера з етанола/циклогексану

В 25 л посудину із сорочкою при 20 "С додають наступні матеріали:

Толуаольний сольват (5)-афоксоланера (е.е. 96 95) 591 г

ЕЮН (етанол) 709 мл

Циклогексан 1773 мл

Після додавання матеріалів реакційну суміш нагрівають до близько 60 "С зі швидкістю 20 "С/год і перемішують. Швидкість нагрівання не є істотною й залежить від використовуваного устаткування.

Приблизно через годину додають додаткові 6,4 л циклогексану, і швидкість перемішування доводять до 100 об/хв. (0,04 Вт л") і охолоджують до 55 "С. На цій стадії у суміш може бути введений запал, щоб сприяти утворенню кристалів. Потім суміш двічі проходить наступну послідовність стадій:

Охолоджують до 30 "С (-10 "С/год)

Перемішують при 30 "С протягом 30 хв.

Потужність перемішування збільшують до 0,13 Втл"

Нагрівають до 60 "С (15 "С/год)

Перемішують при 60 "С протягом 1 години

Після завершення другої послідовності суміш охолоджують до 10 "С зі швидкістю -5 "С/год і перемішують протягом як мінімум 5 год при 10 "С. Потім суспензію фільтрують при 10 "С ії двічі промивають при 10 "С циклогексаном (тобто 2 х 1,2 л). Потім відфільтровані кристали сушать у вакуумі (50 мбар) при 50 "С протягом 20 годин, одержуючи 453,7 г несольватованого кристалічного (5)-афоксоланера з хімічною чистотою більше 94 95 (ее. 296 95). Термографічний аналіз (ТА) показує відсутність втрати ваги, що вказує на присутність сольватної кристалічної форми. Виходить форма І несольватованого кристалічного (5)-афоксоланера за визначенням ХКРО.

Приклад 4. Одержання кристалічної форми І! (5)-афоксоланера з етанолу/циклогексану

Використовуючи процес, аналогічний прикладу 3, але із застосуванням 100 95 оптично чистого толуольного сольвату (5)-афоксоланера й 15/85 95 об./0б. етанол циклогексан як розчинник для кристалізації одержують форму ! (5)-афоксоланера. Термографічний аналіз (ТОА) показує відсутність втрати ваги, що вказує на присутність сольватної кристалічної форми""(очевидно, описка, замість присутність за вмістом слід замінити на відсутність). Виходить форма ІІ несольватованого кристалічного (5)-афоксоланера за визначенням ХКРО.

Рентгенофазовий аналіз (ХКРО) (5)-афоксоланера І і Ії форм

Таблиця 1 підсумує піки на дифрактограмах (5)-афоксоланера форм І ї ІІ, зареєстрованих з використанням наступного приладу й параметрів:

Прилад: Дифрактометр ВгиКег 08 Адмапсе

Джерело СикКат! І - 1,5406А; СиКа? 12 - 1,54436А

Генератор: 40 кВ-30 мА

Детектор: Іупх Еує.

Власник зразка РММА

Рпї 5ріппег:

Швидкість обертання: 30 об/хв.

Діапазон кутів: від 27 до 40" по тета-тета

Змінна щілина розхідності: 12 мм (М12)

Крок: 0,027

Час кроку 10,6 з

У форми І найбільше помітні піки перебувають при 20 - 10,03, 10,48, 13,16, 15,42, 15,80, 16,07, 17,65, 20,16, 22,15, 23,68, 26,52 і 28,13". На відміну від цього у форми ІЇ найбільше помітні піки перебувають при 29 - 5,997, 12,99", 15,80", 18,71", 19,33", 20,24", 21,65", 22,17", 26,11", 297.

Таблиця 1 ме (28 (А) () (95) |МеГУ" (А) () (95) 2| 5,87 | 15045 | 53 | 80 |2|10081 87712 | 995 | 13,7

611,74) 7532 | 348 | 54 |6|13,51| 6б5БоО8 | 506 | 69 8136) 623 | 1635 | 256 |8|1629) 54384 | 693 | 95 9|13,57| 652го | 363 | 5 Щ|9Щ|17,63 50263 | 1338 | 184

Термограма диференціальної скануючої калориметрії (5)-афоксоланера форм І і ІЇ

Форму І ї форму ІІ аналізують із використанням наступного приладу й параметрів:

Прилад: РегкіпеІтег Оіатопа О5С

Атмосфера: Азот 20 мл/хв.

Тигель: 50 мкл алюмінієвий тигель

Тигель: перфорований алюмінієвий тигель із отвором 100 мкм

Швидкість: 5 "С/хв.

Форма !: термограма диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), має пік за температури близько 146 "С і початок близько 143 "С.

Форма ІІ: термограма диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), має пік за температури близько 149 "С і початок близько 146 "С.

Приклад 5. Одержання кристалічної форми І (5)-афоксоланера з етилацетату

Наслідуючи процедуру прикладу 3, але із застосуванням етилацетату замість суміші

ЕЮН/циклогексан і після завершення другої послідовності, суміш охолоджують до 4 "С зі швидкістю -5 "С/годину й перемішують протягом 72 годин при 4"С, виділяють кристалічну форму ! (5)- афоксоланера.

Приклад 6. Одержання кристалічної форми І (5)-афоксоланера з ацетонітрила

Наслідуючи процедуру прикладу З, але використовуючи ацетонітрил, а не суміш

ЕЮОН/циклогексан, і після завершення другої послідовності суміш охолоджують до 4 "С зі швидкістю -5 "С/год і перемішують протягом 72 год при 4 "С, виділяють кристалічну форму І (5)-афоксоланера.

ї фе М З т ш

Ше щ : ши ше ще.

Е ши а т ин

АЛ ПАЛ УлЛАДДЛ

Десні В ААНАНАААА ета

Фіг. 1 зе ! Пікон кає ; не : Площа с ом идж

Е : Пезатекоя ТЗ, |. яд - її б . її -к жк У ї у ж ї ї

Ше . КК фу з В ї Ві -- Бе : КО ре с х . Енн "УМ ЕК КВК м інно плетені ев РКК МУ -к Тон пк юкюнюютюннню я шк а и в нн вия

Бокс кі в Же Б я з ще ще як

Фіг. 2

- ! 7 і ї

Же ї Ку З - які ї о хШНИКЕ Ко ГКУ В

В | ни ше ше

Я з Ж ї Ж й !

Я | ш | і. й

Е Е 5 її В ї і ї що пити як ! | : го | п : щі й ЕЕ 5 ЕВ ЕЕ ІН Бо

А ЛІ ААКМТЮ нн нн ОЙ Й ета

Фіг. З що х я кож санланя - Ї і Ліка в . Плов БВ нах : 1 ДЕННЯ з ВЕНИ Ди

Е : б Початок БИ її : о ї Як : Її ж Ж ї ї ж щі : І

ЕЕ І

С : й

Кв / Ії я г. шк З З ї - ше Вес снення х " Ши пи кеікдкккіккккккуякодолс М оо з

З КЕККнт ше пжюдютнюнхя шк шпик ники меш ех ес НК ше «вики пис «пкуюкекх я нини ше й Зенперетира 190)

Фіг. 4

Claims

1. Кристалічна сполука формули (Іа), позначена як форма І: Ге) СЕЗ У о-о ас, воно Сез , а де зазначена кристалічна форма є несольватованою і характеризується наявністю дифрактограми, яка включає три, чотири, п'ять, шість, сім або більше піків, вибраних із групи, яка складається з: 10,037, 10,48, 13,162, 15,427, 15,802, 16,07", 17,652, 20,162, 22157, 23,687, 26,522 128,13? 29--0,2, як визначено на дифрактометрі з використанням Си-Ка- випромінювання.

2. Кристалічна сполука формули (Іа) за п. І, яка характеризується тим, що має порошкову дифрактограму, яка включає три або більше піків, вибраних із групи, яка складається з: 10,03, 10,48, 13,162, 20,162 122,157 29-02, як визначено на дифрактометрі з використанням Си-Ка-випромінювання.

3. Кристалічна сполука формули (Іа) за п. І або 2, яка характеризується тим, що має порошкову дифрактограму, по суті аналогічну дифрактограмі на Фіг. 1.

4. Кристалічна сполука формули (Іа) за будь-яким із пп. 1-3, яка характеризується тим, що вона має термограму диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), що має пік за температури близько 146 "С і1 початок близько 143 "С, виміряну при швидкості нагрівання 5 оС/кхв.

5. Кристалічна сполука формули (Іа) за будь-яким із пп. 1-4, яка характеризується тим, що вона має термограму диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), яка має теплоту плавлення близько 61,7 Дж/г.

6. Кристалічна сполука формули (Іа) за будь-яким із пп. 1-5, яка характеризується тим, що має термограму диференціальної скануючої калориметрії, по суті аналогічну термограмі на

Фіг. 2.

7. Кристалічна сполука формули (Іа) за будь-яким із пп. 1-6, яка є енантіомерно чистою.

8. Кристалічна сполука формули (Іа) за будь-яким із пп. 1-7, яка має хімічну чистоту щонайменше 97 90.

9. Кристалічна сполука формули (Іа) за будь-яким із пп. 1-8, яка має енантіомерну чистоту щонайменше 98 90.

10. Кристалічна сполука формули (Іа) за будь-яким 1з пп. 1-9, по суті в чистій кристалічній формі.

11. Фармацевтична композиція, яка включає форму І кристалічної сполуки формули (Іа) за будь-яким із пп. 1-10 ї щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач.

12. Композиція за п. 11, що додатково включає форму П сполуки формули (Іа) або аморфну форму сполуки формули (Іа).

13. Фармацевтична композиція за п. 11, що включає щонайменше 90 90 мас. форми І кристалічної сполуки формули (Іа) за будь-яким із пп. 1-10 щодо загальної маси сполуки формули (Іа) у композиції.

14. Спосіб одержання форми І кристалічної сполуки формули (Іа) за будь-яким із пп. 1-10, який включає: (а) нагрівання суміші толуольного сольвату (5)-афоксоланеру в розчиннику, де розчинником є комбінація лінійного, розгалуженого або циклічного алканового розчинника та нижчого алкілового спирту, до розчинення; (б) введення затравки форми І енантіомерно чистого (5)-афоксоланеру так, щоб вона перевищувала кількість насичення розчину; (в) зниження температури системи розчинників нижче приблизно 20 "С, щоб викликати зародкоутворення; (г) витримування суміші за температури, нижче тієї, при якій почалося зародкоутворення; 1 (д) виділення кристалічної сполуки формули (Іа), осадженої в такий спосіб.

15. Спосіб за п. 14, у якому нижчий алкіловий спирт є етанолом.

16. Спосіб за будь-яким із пп. 14 або 15, у якому розчинник є сумішшю, що включає етанол 1 циклогексан.

17. Спосіб за п. 14 або 16, у якому відношення етанолу до циклогексану в суміші становить від близько 3:97 до близько 10:90 (об./о00.).

18. Спосіб за будь-яким із пп. 16 або 17, у якому відношення етанолу до циклогексану в суміші становить близько 8:92 (о0б./06.).

19. Спосіб за будь-яким із пп. 14-18, у якому нагрівання здійснюють від близько 50 "С до близько 80 2С.

20. Спосіб за будь-яким із пп. 14-19, у якому зниження температури проводять до температури близько 5 С.

21. Форма І кристалічної сполуки формули (Іа), отримана способом за будь-яким із пп. 14-20.

22. Спосіб лікування або запобігання паразитарному зараженню тварини, який включає введення тварині ефективної кількості форми І кристалічної сполуки формули (Іа) за будь- яким із пп. 1-10 або фармацевтичної композиції за будь-яким 1з пп. 11, 12. або 13.

Даний винахід пропонує кристалічні форми сполуки формули (Іа) 1 способи одержання кристалічних форм.

Також запропоновані композиції, які включають кристалічні форми й способи використання кристалічних форм.