TWI749734B - 凝結芽孢桿菌或其代謝產物及其用於製備胃部保健的組合物之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種凝結芽孢桿菌TCI803（Bacillus coagulans TCI803），且此凝結芽孢桿菌TCI803寄存於財團法人食品工業發展研究所（寄存編號為BCRC 910946）及德國國家菌種保藏中心（寄存編號為DSM 33486）。本發明更提供一種凝結芽孢桿菌TCI803（Bacillus coagulans TCI803）用於製備胃部保健的組合物之用途。

Description

凝結芽孢桿菌或其代謝產物及其用於製備胃部保健的組合物之用途
本發明關於一種凝結芽孢桿菌，特別是關於一種凝結芽孢桿菌TCI803（Bacillus coagulans TCI803）及其代謝產物，以及其用於製備胃部保健的組合物之用途。
消化系統（Digestive System）是人體用以進行、消化、獲取能量及營養的重要器官組合。現在人由於飲食與作息不正常的關係，幾乎人人都有各種消化系統問題。
其中，以胃部尤其重要，胃部具備有儲存、分泌、化學消化等重要的功能。但胃部也通常是消化系統中最早出現狀況的器官，常見的如胃漲氣、胃痙攣、胃酸過多、胃食道逆流、胃下垂、胃潰瘍等等。
研究更進一步發現，幽門螺旋桿菌自1983年被發現之後，很多的臨床及科學研究都證實幽門螺旋桿菌感染和胃炎、胃潰瘍及十二指腸潰瘍、胃癌及胃粘膜相關性淋巴瘤有相關。而且幽門螺旋桿菌感染的盛行率約在20%至80%之間。
而胃部的各種問題通常不屬於急性症狀，例如說輕微的上腹脹痛、灼熱感、打嗝等等，故而絕大多數人都習慣忍耐一下就好，卻往往愈拖愈嚴重。
有鑑於此，如何更簡單的進行胃部的保健，是發明人重要的目標。是以本發明提供一種凝結芽孢桿菌TCI803及其代謝產物，以及其用於製備胃部保健的組合物之用途。
在一些實施例中，一種凝結芽孢桿菌TCI803或其代謝產物為寄存編號BCRC910946及寄存編號DSM33486的凝結芽孢桿菌Bacillus coagulans。
在一些實施例中，一種凝結芽孢桿菌或其代謝產物用於製備胃部保健之組合物的用途，其中凝結芽孢桿菌為凝結芽孢桿菌TCI803（Bacillus coagulans TCI803），寄存編號BCRC910946及寄存編號DSM33486。
在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803用以抑制胃幽門螺旋桿菌增生。
在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803用以降低血液中幽門螺旋桿菌抗體IgG。
在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803用以保護胃壁。
在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803用以提升胃黏液素生成。
在一些實施例中，該凝結芽孢桿菌TCI803用以降低胃部的發炎反應。
在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803透過調節發炎反應相關基因以降低胃部的發炎反應，其中發炎反應相關基因包括VEGF基因、IL17A基因、IL18基因、IL16基因、TNF-α基因、IL12A基因或IL3基因其中至少一項。
在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803用以提升胃蛋白酶原PGI/PGII比值。
在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803的有效劑量為5x109 CFU/天。
綜上所述，任一實施例的凝結芽孢桿菌TCI803是寄存於財團法人食品工業發展研究所（寄存編號為BCRC 910946）以及德國國家菌種保藏中心（寄存編號為DSM33486）。並且，本發明任一實施例的凝結芽孢桿菌TCI803及其代謝產物可以抑制胃幽門螺旋桿菌增生，而降低血液中幽門螺旋桿菌抗體IgG，促進胃黏液素的生成，減少發炎反應相關基因的表現量，從而降低胃部的發炎反應。本發明任一實施中的凝結芽孢桿菌TCI803及其代謝產物可用於製備胃部保健的組合物，且組合物可以為醫藥組合物或食品組合物。
凝結芽孢桿菌TCI803（Bacillus coagulans TCI803），是分離自阿爾貝斯山最高峰（高山土壤）的菌株。凝結芽孢桿菌TCI803以寄存編號BCRC 910946寄存於財團法人食品工業發展研究所，以及以寄存編號DSM 33486寄存於德國國家菌種保藏中心。
凝結芽孢桿菌TCI803為一種芽孢桿菌屬（Bacillus）內可以產生乳酸的革蘭氏陽性桿菌，可於厭氧環境下生長，屬於兼性厭氧菌。在不適生長的環境時會產生內孢子，並且停止生長。舉例而言，當生存環境超過50℃就會產生孢子。當孢子經過胃酸到小腸時，會從孢子狀態回復，繼續生長繁殖。因此，凝結芽孢桿菌TCI803可耐酸與熱。
在一些實施例中，一種凝結芽孢桿菌或其代謝產物用於製備胃部保健之組合物的用途，其中凝結芽孢桿菌為凝結芽孢桿菌TCI803（Bacillus coagulans TCI803），寄存編號BCRC910946及寄存編號DSM33486。
在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803用以抑制胃幽門螺旋桿菌增生。在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803用以降低血液中幽門螺旋桿菌抗體IgG。
在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803用以保護胃壁。在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803用以提升胃黏液素生成。
在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803用以降低胃部的發炎反應。在一些實施例中，發炎反應相關基因包括VEGF基因（GENE ID 7422）、IL17A基因（GENE ID 3605）、IL18基因（GENE ID 3606）、IL16基因（GENE ID 3606）、TNF-α基因（GENE ID7124）、IL12A基因（GENE ID 3592）或IL3基因（GENE ID 3562）其中至少一項。
其中，VEGF基因為血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）相關基因，血管內皮細胞生長因子可以讓血管通透性增加，也可以促進新生血管生成，血管內皮細胞生長因子常伴隨發炎症狀而過度分泌。
其中，IL17A基因為IL17A細胞激素相關基因，IL-17A細胞激素過度表現已知是造成許多自體免疫發炎的元凶，其參與促發炎反應，與潰瘍等發炎疾病相關。
其中，IL18基因為介白素IL18（interleukin-18）分泌相關基因，而介白素IL18臨床研究發現它與許多發炎反應有關，例如：過敏、自體免疫或神經失調的疾病。
其中， IL16基因為介白素IL16（interleukin-16）分泌相關基因，介白素IL16主要作用於輔助型T細胞，為CD4+的化學誘發物。
其中，IL12A基因為介白素IL12（interleukin-12）分泌相關基因，介白素IL12A主要作用於活化的T細胞及自然殺手細胞，也可以促進干擾素伽瑪（interferon gamma, IFN-γ）的分泌。
其中，IL3基因為介白素IL3（interleukin-3）分泌相關基因，介白素IL3主要刺激骨髓（bone marrow）的幹細胞（stem cells），可以使不成熟的白血球成熟，也可以增加巨噬細胞（Macrophage）的量，並且釋放組織胺。
其中，TNF-α基因（腫瘤壞死因子-α）具有調節免疫細胞的功能，更涉及到系統性炎症的細胞因子，同時也是屬於引起急相反應的眾多細胞因子中的一員。
在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803用以提升胃蛋白酶原PGI/PGII比值。在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803的有效劑量為5x109 CFU/天。
在一些實施例中，前述之組合物包含特定含量的凝結芽孢桿菌TCI803。
在一些實施例中，前述之組合物可為醫藥品。換言之，此醫藥品包含有效劑量的凝結芽孢桿菌TCI803。
在一些實施例中，前述之醫藥品可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成適合於經腸道地、非經腸道地（parenterally）、口服的、或局部地（topically）投藥劑型。
在一些實施例中，經腸道或口服的投藥劑型可為，但不限於，錠劑（tablet）、片劑（troche）、口含錠（lozenge）、丸劑（pill）、膠囊（capsule）、分散性粉末（dispersible powder）或細顆粒（granule）、溶液、懸浮液（suspension）、乳劑（emulsion）、糖漿（syrup）、酏劑（elixir）、濃漿（slurry）或類似之物。在一些實施例中，非經腸道地或局部地投藥劑型可為，但不限於，注射品（injection）、無菌的粉末（sterile powder）、外部製劑（external preparation）或類似之物。在一些實施例中，注射品的投藥方式可為皮下注射（subcutaneous injection）、表皮內注射（intraepidermal injection）、皮內注射（intradermal injection）或病灶內注射（intralesional injection）。
在一些實施例中，前述之醫藥品可包含被廣泛地使用於藥物製造技術之醫藥上可接受的載劑（pharmaceutically acceptable carrier）。在一些實施例中，醫藥上可接受的載劑可為下列載劑中一種或多種：溶劑（solvent）、緩衝液（buffer）、乳化劑（emulsifier）、懸浮劑（suspending agent）、分解劑（decomposer）、崩解劑（disintegrating agent）、分散劑（dispersing agent）、黏結劑（binding agent）、賦形劑（excipient）、安定劑（stabilizing agent）、螯合劑（chelating agent）、稀釋劑（diluent）、膠凝劑（gelling agent）、防腐劑（preservative）、潤濕劑（wetting agent）、潤滑劑（lubricant）、吸收延遲劑（absorption delaying agent）、脂質體（liposome）以及類似之物。關於選用之載劑的種類與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。在一些實施例中，作為醫藥上可接受的載劑的溶劑可為水、生理鹽水（normal saline）、磷酸鹽緩衝液（phosphate buffered saline，PBS）、或含有醇的水性溶液（aqueous solution containing alcohol）。
在一些實施例中，前述之組合物可包括食品產品，該食品產品包含特定含量的凝結芽孢桿菌TCI803。
在一些實施例中，食品產品可為一般食品、保健食品或膳食補充品。換言之，此一般食品、保健食品（health foods）或膳食補充品包含有效劑量的凝結芽孢桿菌TCI803。
在一些實施例中，前述之食品產品可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成適合於口服的劑型。在一些實施例中，前述之一般食品可為食品產品本身或為另一食品產品的添加物（food additive）。在一些實施例中，一般食品可為但不限於：飲料（beverages）、發酵食品（fermented foods）、烘培產品（bakery products）或調味料。
下述進一步說明凝結芽孢桿菌TCI803其菌株之特徵、使用方式及其與同種習知菌株不同之微生物學性質。
例一：菌種鑑定
首先，將分離自阿爾貝斯山最高峰土壤的分離菌株進行菌種鑑定。透過聚合酶連鎖反應（PCR）得到此分離菌株的16S核醣體基因（16SrDNA）序列（即SEQID NO:1）。接著，將SEQID NO:1序列以美國國家生物技術資訊中心（NCBI）網站與其他凝結芽孢桿菌（如表1所示）之16S核醣體基因（16SrDNA）進行序列比對後可知，此分離菌株的16SrDNA序列與其他凝結芽孢桿菌（Bacillus coagulans）相似性在96.86%至96.78%（如表一所示）。因此，將此分離菌株命名為凝結芽孢桿菌TCI803。
表一
凝結芽孢桿菌亞種 相似度(Per. Ident)
Bacillus coagulans strain LBSC chromosome 96.86%
Bacillus coagulans strain dlsam16 16S ribosomal RNA gene, partial sequence 96.86%
Bacillus coagulans strain E21 16S ribosomal RNA gene, partial sequence 96.86%
Bacillus coagulans strain HM-08 complete genome 96.86%
Bacillus coagulans strain S00652C 16S ribosomal RNA gene, partial sequence 96.78%
Bacillus coagulans strain DSM2314 chromosome complete genome 96.78%
Bacillus coagulans strain IDCC1201 chromosome complete genome 96.78%
Bacillus coagulans LA204 complete genome 96.78%
例二：凝結芽孢桿菌TCI803培育實驗
首先，將冷凍的凝結芽孢桿菌TCI803接種於MRS培養基（BD Difco™ Lactobacilli MRS Broth，DF0881-17-5）中。於此，接種比例為10%的凝結芽孢桿菌TCI803菌液配合90%培養基。
完成接種後的MRS培養基於37℃下培養16小時並確認單一菌落形成，以得到活化的凝結芽孢桿菌TCI803。
將上述含菌的MRS培養基以轉速5000RMP進行離心15分鐘後，離心後再以0.22微米（μm）的濾網過濾菌體後得到凝結芽孢桿菌TCI803上清液。於此，凝結芽孢桿菌TCI803上清液包含培養基及凝結芽孢桿菌TCI803的代謝產物。
例三：胃幽門螺旋桿菌生長實驗
進一步確認凝結芽孢桿菌TCI803對於胃幽門螺旋桿菌的影響。於此，活化步驟中的培養基採用BD培養基，BD培養基是由BHI培養液再加上5%羊血（Sheep Blood）所製得。
首先，進行胃幽門螺旋桿菌的活化步驟。採用採購自財團法人食品工業發展研究所（寄存編號為BCRC 910946）的胃幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori），依接種比例為10%的胃幽門螺旋桿菌菌液配合90%上述BD培養基，並培養於37℃下72小時以完成活化。
接下來，進行凝結芽孢桿菌TCI803對於胃幽門螺旋桿菌的生長影響評估。於此，評估步驟中的培養基採用BD Trypticase Soy Agar II再加上5%羊血（Sheep Blood）所製得。
實驗組是將上述活化後的胃幽門螺旋桿菌100μL塗佈於BD培養基後，於BD培養基上移除部分培養基後形成5mm的圓孔A，將實驗二活化的凝結芽孢桿菌TCI803上清液10微升（μL）填人圓孔A，並培養於37℃下72小時後觀察抑菌圈是否出現。
控制組是將上述活化後的胃幽門螺旋桿菌塗佈於BD培養基後，於BD培養基上移除部分培養基後形成圓孔A，並培養於37℃下72小時後觀察抑菌圈是否出現。
請參閱圖1。圖式中實驗組出現明顯的抑菌圈B，而對照組則無抑菌圈的出現。並實際量測實驗組的抑菌圈B的直徑可達23mm，代表其具顯著的抑制胃幽門螺旋桿菌效果。由此可知，凝結芽孢桿菌TCI803能有效抑制胃幽門螺旋桿菌增長，並藉由抑制胃幽門螺旋桿菌增長來達成胃部保健的能力。
例四：胃粘液素分泌實驗
足夠的胃粘液素可以保護胃壁。本次試驗採用人類的胃上皮細胞（後續簡稱胃上皮細胞），購自美國典型培養物保存中心（American Type Culture Collection，ATCC® ）之AGS細胞株（ATCC CRL-1739™）。
首先，取96孔培養盤將每孔接種1×104 個胃上皮細胞及0.2mL的REE培養基（REE Medium）並培養16小時。於此，REE培養基其中包含10%的胎牛血清、1%的青黴素/鏈黴素以及其餘為RPMI 1640基礎培養液。
將培養完成的胃上皮細胞分為二組：實驗組與控制組。
控制組：不作任何處理，在37℃下培養48小時。
實驗組：依照相對於REE培養基添加實驗二所製得之凝結芽孢桿菌TCI803上清液0.5%，在37℃下培養48小時。
於各組細胞培養48小時後，各組取100μl的培養基（液狀）置於1.5mL微量離心管中備用。接著，使用ELISA 酵素免疫分析套組（購自Elabscience公司，型號Cat.E-EL-H2280）以檢測其中胃粘液素的含量，可以測得。
需要特別說明的是，下文述及之圖式中顯示的係以相對倍率呈現，其中使用Excel軟體之STDEV公式計算標準差，並在Excel軟體中以單尾學生t檢驗（Student t-test）分析是否具有統計上的顯著差異。圖式中「*」代表p值小於0.05，「**」代表p值小於0.01，以及「***」代表p值小於0.001。當「*」越多時，代表統計上的差異越顯著。
參考圖2。將控制組測得的胃粘液素的含量視為100（即100%）時，實驗組相對於控制組的胃粘液素的含量為188.13（即188%），代表實驗組胃粘液素分泌量為控制組的1.8倍。也就是說，而經過凝結芽孢桿菌TCI803的處理後，可促進胃部細胞分泌胃黏液素達88%。並且依統計學而言，實驗組相對於控制組的p值小於0.0001，代表有十分顯著的差異。
由此可知，當胃上皮細胞以凝結芽孢桿菌TCI803處理後，胃上皮細胞內的胃粘液素分泌量明顯提高。胃粘液素包括水、電解質、脂類、蛋白質和多肽激素。並且，胃粘液素除潤滑食物外，以其膠凍狀性質形成保護膜以保護胃壁的細胞免受酸性環境的侵蝕，達到胃部保健的重要功效。
例五：抑制發炎相關基因
本次試驗採用人類的胃上皮細胞（後續簡稱胃上皮細胞），購自美國典型培養物保存中心（American Type Culture Collection，ATCC® ）之AGS細胞株（ATCC CRL-1739™）。並且，本示範例中以脂多醣（Lipopolysaccharide, LPS）以誘發細胞的發炎反應。
首先，取6孔培養盤將每孔接種1×105 個胃上皮細胞及2mL的REE培養基（REE Medium）並培養24小時。於此，REE培養基其中包含10%的胎牛血清、1%的青黴素/鏈黴素以及其餘為RPMI 1640基礎培養液。
將培養完成的胃上皮細胞分為二組：實驗組與控制組。
控制組：添加0.025mg/ml的脂多醣至REE培養基，然後在37℃下培養24小時。
實驗組：添加0.025mg/ml的脂多醣及0.5%的實驗二所製得之凝結芽孢桿菌TCI803上清液，然後在37℃下培養24小時。
於各組細胞培養24小時後，將培養後的實驗組及控制組的細胞以細胞裂解液分別打破細胞膜以形成二組的細胞溶液。接著，使用RNA萃取試劑套組（購自Geneaid公司，台灣，Lot No.FC24015-G）分別收集二組細胞溶液內之RNA。接著，每組取2000奈克（ng）所萃取出的RNA為模板，藉由SuperScript® III反轉錄酶 （購自Invitrogene公司，美國，編號18080-051）以引子黏合進行反轉錄作用產生相應之cDNA。後續利用ABI StepOnePlusTM Real-Time PCR system （Thermo Fisher Scientific公司，美國），以及KAPA SYBR FAST （購自Sigma公司，美國，編號38220000000）將二組反轉錄後產物分別以表二之組合引子進行定量即時反轉錄聚合酶連鎖反應（quantitative real-time reverse transcription polymerase chain reaction） 以觀察實驗組和控制組的PBMC細胞的基因的表現量。定量即時反轉錄聚合酶連鎖反應的儀器設定條件為95°C反應1秒，60°C反應20秒，總共40個迴圈，並使用2-ΔCt方法進行基因定量。於此，藉由cDNA進行定量即時反轉錄聚合酶連鎖反應可間接定量各基因的mRNA表現量，進而推斷各基因編碼的蛋白質的表現量，如圖3所示。
表二
序列編號 相關基因 序列 長度
SEQ ID NO:2 IL18-F TCTTCATTGACCAAGGAAATCGG 23
SEQ ID NO:3 IL18-R TCCGGGGTGCATTATCTCTAC 21
SEQ ID NO:4 IL16-F GCCGAAGACCCTTGGGTTAG 20
SEQ ID NO:5 IL16-R GCTGGCATTGGGCTGTAGA 19
SEQ ID NO:6 TNF-α-F CCTCTCTCTAATCAGCCCTCTG 22
SEQ ID NO:7 TNF-α-R GAGGACCTGGGAGTAGATGAG 21
SEQ ID NO:8 IL12A-F CACCTCAGTTTGGCCAGAAAC 21
SEQ ID NO:9 IL12A-R GGCCTCCACTGTGCTGGTT 19
SEQ ID NO:10 IL3-F CCTGCCGATCCAAACATG 18
SEQ ID NO:11 IL3-R CCCCATTGAGGTTGTTGAAGTC 22
參考圖3。將控制組的IL-18基因的表現量視為1（即100%）時，實驗組相對於控制組的IL-18基因的表現量為0.79（即79%），也就是說，相較於控制組，實驗組的IL-18基因的表現量顯著地的降低。
將控制組的TNF-α基因的表現量視為1（即100%）時，實驗組相對於控制組的TNF-α基因的表現量為0.81（即81%），也就是說，相較於控制組，實驗組的TNF-α基因的表現量顯著地的降低。
將控制組的IL-16基因的表現量視為1（即100%）時，實驗組相對於控制組的IL-16基因的表現量為0.80（即80%），也就是說，相較於控制組，實驗組的IL-16基因的表現量顯著地的降低。
將控制組的IL-12a基因的表現量視為1（即100%）時，實驗組相對於控制組的IL-12a基因的表現量為0.77（即77%），也就是說，相較於控制組，實驗組的IL-12a基因的表現量顯著地的降低。
將控制組的IL-3基因的表現量視為1（即100%）時，實驗組相對於控制組的IL-3基因的表現量為0.86（即86%），也就是說，相較於控制組，實驗組的IL-3基因的表現量顯著地的降低。
需要特別說明的是，下文述及之圖式中顯示的係以相對倍率呈現，其中使用Excel軟體之STDEV公式計算標準差，並在Excel軟體中以單尾學生t檢驗（Student t-test）分析是否具有統計上的顯著差異。圖式中「*」代表p值小於0.05，「**」代表p值小於0.01，以及「***」代表p值小於0.001。當「*」越多時，代表統計上的差異越顯著。
並且依統計學而言，各組的基因表現量的p值都小於0.05,意即各組均有顯著的差異。其中，IL-16基因的表現量及IL-12a基因的表現量，更具有高度差異。
由此可知，當胃上皮細胞在模擬發炎的情況下，經由凝結芽孢桿菌TCI803的處理之後可以明顯降低發炎反應相關基因的表現量。也就是說，凝結芽孢桿菌TCI803可以有效降低胃上皮細胞產生非專一性免疫的過度反應。進而避免胃部因為長期的慢性發炎造成的損傷，以達到胃部保健的能力。
例六：人體試驗
進一步確認凝結芽孢桿菌TCI803對於人體的直接影響。
令6位受試者每日服用一顆含有5X109 CFU（即5x109 CFU/cap）凝結芽孢桿菌TCI803的活菌膠囊（50毫克/日，指每日服用一顆重量為50毫克的膠囊），並連續服用4週。並且，於第一次服用前（以下稱第0週，即控制組）及服用4週後（以下稱第4週，即實驗組）蒐集各受試者的血液以進行血液檢測（委託立人醫事檢驗所檢測），以及請各位受試者進行問卷填寫，以及呼氣檢測。
於此，6位受試者均有長期胃部不適的症況，其中更包括一位確診為胃幽門螺旋桿菌的感染者。
（一）血液胃蛋白酶原PGI/PGII比值
血液中的胃蛋白酶原（Pepsinogen）包括有有胃蛋白酶原 I（PepsinogenI）與胃蛋白酶原 II （PepsinogenII）兩種。偵測血液中胃蛋白酶原PGI及胃蛋白酶原PGII的量可以反應胃粘膜腺體與細胞數目，也提供胃粘膜分泌功能狀況，為監控胃粘膜健康狀況之指標。舉例而言，當PGI/PGII比值＜3時，且胃蛋白酶原PGI量＜70ug/ml時通常表示胃部處於慢性發炎的狀態。也是說是，通常而言PGI/PGII比值越低，則胃部發炎狀況愈高。
於此，前述於第0週及第4週收集到的6位受試者的血液委託立人醫事檢驗所檢測血液中胃蛋白酶原PGI及胃蛋白酶原PGII數值，並計算胃蛋白酶原PGI/PGII的比值。
其中，六位受試者的胃蛋白酶原PGI及胃蛋白酶原PGII二者的檢測數值的平均值，列出如下表三。
表三
  控制組（第0週） 實驗組（第4週）
胃蛋白酶原PGI 68.37 80.13
胃蛋白酶原PGII 6.65 6.26
需要特別說明的是，下文述及之圖式中顯示的係以相對倍率呈現，其中使用Excel軟體之STDEV公式計算標準差，並在Excel軟體中以單尾學生t檢驗（Student t-test）分析是否具有統計上的顯著差異。圖式中「*」代表p值小於0.05，「**」代表p值小於0.01，以及「***」代表p值小於0.001。當「*」越多時，代表統計上的差異越顯著。
進而依據上列數值將PGI/PGII比值繪製如圖4所示。如圖4所示，6位受試者於第0週時平均的血液中PGI/PGII比值為12.12，且於第4週時平均的血液中PGI/PGII比值為14.02。其中，實驗組相對於控制組其p值小於0.05，意即具有顯著的差異。
由此可知，服用含有凝結芽孢桿菌TCI803的膠囊之後，受試者的平均PGI/PGII比值顯著升高1.91。因此，凝結芽孢桿菌TCI803可以低胃部發炎狀態，提升胃粘膜健康程度，有效達到胃部保健。
（二）VEGF基因及IL17A基因表現量
於此，將前述於第0週及第4週收集到的6位受試者的血液檢測血液中VEGF數值及IL17A數值。採用RNA萃取試劑套組（購自Geneaid公司，台灣，Lot No.FC24015-G）分別收集血液內之RNA。接著，每組取2000奈克（ng）所萃取出的RNA為模板，藉由SuperScript® III反轉錄酶 （購自Invitrogene公司，美國，編號18080-051）以引子黏合進行反轉錄作用產生相應之cDNA。後續利用ABI StepOnePlusTM Real-Time PCR system （Thermo Fisher Scientific公司，美國），以及KAPA SYBR FAST （購自Sigma公司，美國，編號38220000000）將二組反轉錄後產物分別以表二之組合引子進行定量即時反轉錄聚合酶連鎖反應 （quantitative real-time reverse transcription polymerase chain reaction）以觀察實驗組和控制組的PBMC細胞的基因的表現量。定量即時反轉錄聚合酶連鎖反應的儀器設定條件為95°C反應1 秒，60°C反應20秒，總共40個迴圈，並使用2-ΔCt方法進行基因定量。於此，藉由cDNA進行定量即時反轉錄聚合酶連鎖反應可間接定量各基因的mRNA表現量，進而推斷VEGF基因及IL17A基因的蛋白質之相對表現量。
參考圖5。圖5顯示了將控制組的VEGF基因的相對表現量視為1（即100%）時，實驗組相對於控制組的VEGF基因的相對表現量為0.56（即56%），也就是說，相對於控制組，實驗組的VEGF基因的相對表現量顯著地的降低。
需要特別說明的是，下文述及之圖式中顯示的係以相對倍率呈現，其中使用Excel軟體之STDEV公式計算標準差，並在Excel軟體中以單尾學生t檢驗（Student t-test）分析是否具有統計上的顯著差異。圖式中「*」代表p值小於0.05，「**」代表p值小於0.01，以及「***」代表p值小於0.001。當「*」越多時，代表統計上的差異越顯著。
VEGF在血液中的表現量常被視為消化道發炎指數（腸發炎），意即VEGF為一種消化道發炎因子。由前述結果可得知，在服用凝結芽孢桿菌TCI803之後消化道發炎反應因子的表現量明顯降低，並且在統計學上其p值也小於0.01，具有顯著的差異。也就是說，凝結芽孢桿菌TCI803可以有效避免胃部因為長期的慢性發炎造成的損傷，以達到胃部保健的能力。
參考圖6。圖顯示了將控制組的IL17A基因的相對表現量視為1（即100%）時，實驗組相對於控制組的IL17A基因的相對表現量為0.71（即71%），也就是說，相對於控制組，實驗組的IL17A基因的表現量顯著地的降低。
IL17A在血液中的表現量常被視為胃發炎指數，意即IL17A為一種胃發炎因子。由前述結果可得知，在服用凝結芽孢桿菌TCI803之後胃發炎反應因子的表現量明顯降低。也就是說，凝結芽孢桿菌TCI803可以有效避免胃部因為長期的慢性發炎造成的損傷，以達到胃部保健的能力。
（三）血液幽門螺旋桿菌抗體
本實驗針對受試者中該名確診胃幽門螺旋桿菌的受試者，偵測其血液中的幽門螺旋桿菌抗體IgG的變化量，是非侵入性的幽門螺旋桿菌檢測方法之一。偵測血液中幽門螺旋桿菌抗體IgG的量可以反應體內幽門螺旋桿菌的數量。意即胃部內的幽門螺旋桿菌與抗體IgG有高相關性，通常若病患進行過抗菌治療之後，血液中幽門螺旋桿菌抗體IgG的量會顯著下降。
本實驗確診胃幽門螺旋桿菌的受試者於第0週及第4週時收集確診胃幽門螺旋桿菌的受試者的血液，並委託立人醫事檢驗所檢測所有血液中幽門螺旋桿菌抗體IgG數值（單位EIU）。
如圖7所示，確診胃幽門螺旋桿菌的受試者於第0週時血液中幽門螺旋桿菌抗體IgG數值為61.4 EIU，且於第4週時血液中幽門螺旋桿菌抗體IgG數值為55.7 EIU。
由此可知，服用含有凝結芽孢桿菌TCI803的膠囊之後，確診胃幽門螺旋桿菌的受試者的血液中幽門螺旋桿菌抗體IgG數值明顯降低了5.7。因此，可知凝結芽孢桿菌TCI803在人體內也能抑制幽門螺旋桿菌的增生，有效達到胃部保健。
（四）碳13濃度測試
本實驗針對受試者中該名確診胃幽門螺旋桿菌的受試者，偵測其呼氣中的碳13（C-13）的變化量，是非侵入性的幽門螺旋桿菌檢測方法之一。執行步驟是使受試者喝下內含碳13同位素的水溶液，並於20分鐘後收集受試者所呼出的氣體，偵測呼出氣體中碳13的含量多寡。意即若呼氣中的碳13含量愈高，則表示體內幽門螺旋桿菌的數量愈多。
本實驗確診胃幽門螺旋桿菌的受試者於第0週及第4週時委託立人醫事檢驗所檢測所針對確診胃幽門螺旋桿菌的受試者依上述相同的步驟，偵測呼出氣體中碳13的含量。
如圖8所示，確診胃幽門螺旋桿菌的受試者於第0週時偵測呼出氣體中碳13的含量48.7，且於第4週時偵測呼出氣體中碳13的含量27.8。
由此可知，服用含有凝結芽孢桿菌TCI803的膠囊之後，確診胃幽門螺旋桿菌的受試者的碳13實驗結果明顯降低了20.9。因此，可知凝結芽孢桿菌TCI803在人體內也能抑制幽門螺旋桿菌的增生，有效達到胃部保健。
（五）胃部相關問卷調查
首先，問卷中對於腸胃道狀況進行調查，其調查及計分方式如下表四。其中，第一部分的各分數代表各種症狀的嚴重程度，0分為正常，1分為稍有一點，2分為有一點，3分為中等，4分為稍嚴重，5分為嚴重，6分為非常嚴重。
表四
第一部分：症狀/分數 0 1 2 3 4 5 6
1.上腹部疼痛感              
2.上腹部飽脹感              
3.上腹部肌餓疼痛感              
4.白天胃痛              
5.睡前/夜間胃痛              
6.火燒心              
7.胃食道逆流              
8.腹部蠕動，發出聲響              
9.腹脹（飽脹感）              
10.噁心感              
11.嘔吐              
12.沒胃口              
13.易有飽足感              
14.噯氣；打嗝              
15.脹氣（氣體）              
16.嘔血              
17.反胃              
18.因胃不適而睡不好              
19.口臭困擾              
20. 吞嚥困難（固態食物）              
21.吞嚥困難（液態食物）              
第二部分：以下請依情況勾選
過去兩周中感受排便排不乾淨頻率？(單選) □ 沒有 □ 很少 □ 有時候 □ 經常 □ 總是
於廁所中排便所需時間？(單選) □ 少於5分鐘 □ 5到10分鐘 □ 10到20分鐘 □ 20到30分鐘 □ 30分鐘以上
本次調查針對6位受試者採用相同的問卷內容（如上表四的第一部分），於第0週及第4週時分別對上述症狀進行評分，以下針對上腹飽脹感、噯氣：打嗝、脹氣（氣體）、口臭困擾及腹脹等五項的6位受者者所給出分數的平均值如下表五。
表五
  控制組（第0週） 實驗組（第4週）
上腹飽脹感 1.2 0.5
噯氣：打嗝 1.2 0.7
脹氣（氣體） 1.8 0.7
口臭困擾 0.8 0.2
腹脹 1.2 0.5
由上述表五可知，各項目的平均分數都有減少，意即各受試者平均而言，對於上述症狀都有明顯的改善。整體胃部不適的感受下降，以達到胃部保健的能力。
另，由於消化道的最終排泄狀態，通常代表消化道整體功能完善。故，本次問卷中的第二部分，是調查6位受試者在排便排不乾淨頻率及排便所需時間二個項目，於第0週及第4週時分別對上述症狀進行勾選，以下針對排便排不乾淨頻率的症狀，6位受者的統計狀況如下表六。
表六
  控制組（第0週） 實驗組（第4週）
沒有 2人 2人
很少 1人 3人
有時候 2人 1人
經常 1人 0人
總是 0人 0人
由上述表六可知，對於排便無法順利排乾淨的受試者在服用凝結芽孢桿菌TCI803之前有50%的受試者屬於有時候或經常排不乾淨，而服用凝結芽孢桿菌TCI803之後，有80%以上的受試者可以達到沒有或很少排不乾淨。意即各受試者平均而言，對於排便狀態有明顯的改善，整體改善了消化道的消化情況。
針對排便所需時間，6位受者的統計狀況如下表七。
表七
  控制組（第0週） 實驗組（第4週）
少於5分鐘 1人 4人
5到10分鐘 3人 2人
10到20分鐘 2人 0人
20到30分鐘 0人 0人
30分鐘以上 0人 0人
由上述表七可知，對於排便時間的改變影響，受試者在服用凝結芽孢桿菌TCI803之前有30%以上的受試者需要較長的排便時間，而服用凝結芽孢桿菌TCI803之後，有100%的受試者可以達到在短間內就完成排便。意即各受試者平均而言，對於排便狀態有明顯的改善，整體改善了消化道的消化情況。
綜上所述，根據本發明任一實施例的凝結芽孢桿菌TCI803，其可製備胃部保健的組合物。並且，凝結芽孢桿菌TCI803可以抑制胃幽門螺旋桿菌增生，而降低血液中幽門螺旋桿菌抗體IgG。在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803可以促進胃黏液素的生成，進以保護胃壁。在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803可以減少發炎反應相關基因的表現量，從而降低胃部的發炎反應。在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803在有效劑量為5x109 CFU/天之下即可以達到提升胃蛋白酶原PGI/PGII比值。因此，在一些實施例中，凝結芽孢桿菌TCI803及其代謝產物可用於製備胃部保健的組合物，且組合物可以為醫藥組合物或食品組合物。
雖然本發明的技術內容已經以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神所作些許之更動與潤飾，皆應涵蓋於本發明的範疇內，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
A:圓孔 B:抑菌圈
圖1是凝結芽孢桿菌TCI803於抑制幽門螺旋桿菌實驗的結果圖。 圖2是凝結芽孢桿菌TCI803促進胃黏液素的生成實驗的結果圖。 圖3是凝結芽孢桿菌TCI803抑制發炎相關基因的生成實驗結果圖。 圖4是人體實驗的血液中蛋白酶原PGI/PGII比值的結果圖。 圖5是人體實驗的血液中VEGF基因表現量的結果圖。 圖6是人體實驗的血液中IL17A基因表現量的結果圖。 圖7是人體實驗幽門螺旋桿菌抗體IgG結果圖。 圖8是人體實驗呼氣中碳13濃度的結果圖。
TW中華民國　財團法人食品工業發展研究所　　2019/10/24　　BCRC 910946 DE德國　德國國家菌種保藏中心　　2020/03/27　　DSM 33486
<110> 大江生醫股份有限公司
<120> 凝結芽孢桿菌或其代謝產物及其用於製備胃部保健的組合物之用途
<150> US62/892081
<151> 2019-08-27
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1176
<212> DNA
<213> Bacillus coagulans TCI803
<400> 1
Figure 109129404-A0305-02-0028-1
Figure 109129404-A0305-02-0029-2
Figure 109129404-A0305-02-0030-3
Figure 109129404-A0305-02-0031-4
<210> 2
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL18-F
<400> 2
Figure 109129404-A0305-02-0031-5
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL18-R
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Figure 109129404-A0305-02-0032-6
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL16-F
<400> 4
Figure 109129404-A0305-02-0032-7
<210> 5
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL16-R
<400> 5
Figure 109129404-A0305-02-0033-8
<210> 6
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TNF-α-F
<400> 6
Figure 109129404-A0305-02-0033-9
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TNF-α-R
<400> 7
Figure 109129404-A0305-02-0034-10
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A-F
<400> 8
Figure 109129404-A0305-02-0034-11
<210> 9
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL12A-R
<400> 9
Figure 109129404-A0305-02-0035-12
<210> 10
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL3-F
<400> 10
Figure 109129404-A0305-02-0035-13
<210> 11
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL3-R
<400> 11
Figure 109129404-A0305-02-0036-14
A:圓孔
B:抑菌圈

Claims (7)

  1. 一種凝結芽孢桿菌TCI803菌株或其培養上清液用於製備胃部保健的組合物之用途，其中該凝結芽孢桿菌TCI803菌株為寄存編號BCRC910946的菌株，該凝結芽孢桿菌TCI803菌株經由提升胃黏液素生成以達到保護胃壁。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該凝結芽孢桿菌TCI803用以抑制胃幽門螺旋桿菌增生。
  3. 如請求項2所述之用途，其中該凝結芽孢桿菌TCI803用以降低血液中幽門螺旋桿菌抗體IgG。
  4. 如請求項1所述之用途，其中該凝結芽孢桿菌TCI803用以降低胃部的發炎反應。
  5. 如請求項4所述之用途，該凝結芽孢桿菌TCI803透過調節發炎反應相關基因以降低胃部的發炎反應，其中該發炎反應相關基因包括VEGF基因、IL17A基因、IL18基因、IL16基因、TNF-α基因、IL12A基因或IL3基因其中至少一項。
  6. 如請求項1所述之用途，其中該凝結芽孢桿菌TCI803用以提升胃蛋白酶原PGI/PGII比值。
  7. 如請求項1至6其中任一項所述之用途，其中該凝結芽孢桿菌TCI803的有效劑量為5x109CFU/天。
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