TWI705963B - 作為ｄｙｒｋ激酶抑制劑之2,3-二氫苯并呋喃-5-基化合物 - Google Patents

作為ｄｙｒｋ激酶抑制劑之2,3-二氫苯并呋喃-5-基化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI705963B
TWI705963B TW103121095A TW103121095A TWI705963B TW I705963 B TWI705963 B TW I705963B TW 103121095 A TW103121095 A TW 103121095A TW 103121095 A TW103121095 A TW 103121095A TW I705963 B TWI705963 B TW I705963B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
conh
methyl
cancer
Prior art date
Application number
TW103121095A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201536777A (zh
Inventor
喬安 勒班
莫可 札嘉
Original Assignee
德商４Ｓｃ製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商４Ｓｃ製藥公司 filed Critical 德商４Ｓｃ製藥公司
Publication of TW201536777A publication Critical patent/TW201536777A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI705963B publication Critical patent/TWI705963B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於下式(I)之化合物、其生理功能衍生物或鹽，其中基團R1、R2、R3、R4、RA、X1及A以及變量n、m及p在本文中進一步詳細闡述。
Figure 103121095-A0202-11-0001-3
在另一態樣中，本發明提供其製備方法、其醫學用途及包含該等化合物、其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽之醫藥組合物。

Description

作為DYRK激酶抑制劑之2,3-二氫苯并呋喃-5-基化合物
雙重特異性酪胺酸調控之激酶1B(DYRK1B，亦稱為微腦調控之激酶MIRK)屬絲胺酸/蘇胺酸激酶之DYRK家族，其基於序列及結構同源性可分為三個子群：在動物界中無成員之YAK群、DYRK1及DYRK2子群。兩個DYRK1子群成員DYRK1A及DYRK1B在胺基酸含量下共享85%一致性，但表現及功能特徵不同(Aranda等人，FASEB J.2011年2月；25(2)：449-462.)。
人類DYRK1B基因編碼長度為629個胺基酸之69kDa蛋白質。替代剪接及不同啟動子接合可產生兩種具有不同表現模式之額外的略短DYRK1B同種型，其中較短之同種型缺乏激酶活性(Leder等人，Biochem J.2003年6月15日；372(Pt 3)：881-888.)。
並未完全理解DYRK1B酶活性及功能之調控。假定廣泛序列類似於DYRK1A，DYRK1B之固有調控及酶性質可(在某種程度上)自DYRK1A調控之研究推斷。DYRK家族成員為精胺酸定向之絲胺酸/蘇胺酸激酶，其中DYRK1B磷酸化共有受質序列SPSxxR中之任一絲胺酸(Friedman,J Cell Biochem.2007年10月1日；102(2)：274-279.；Himpel等人，J Biol Chem.2000年1月28日；275(4)：2431-2438.)。DYRK1B之激活涉及分別保守激酶結構域及激活環中之YxY模體之第二酪胺酸之分子內酪胺酸(Y)自磷酸化(Becker等人，FEBS J.2011年1月；278(2)：246- 256.；Himpel等人，J Biol Chem.2000年1月28日；275(4)：2431-2438.；Nolen等人，Mol Cell.2004年9月10日；15(5)：661-675.)。值得注意的係，僅在DYRK激酶之轉譯期間發生此Y-磷酸化依賴性激活步驟，從而導致具有絲胺酸/蘇胺酸激酶活性之激活DYRK蛋白質(Lochhead等人，Cell.2005年6月17日；121(6)：925-936.)。此暗示包括蛋白質-蛋白質相互作用、進一步轉譯後修飾及/或亞細胞定位之額外過程控制DYRK激酶對細胞外信號之反應。例如，經由RAS/RAC/MKK3之信號傳導能夠在某些細胞背景下(例如在胰臟癌細胞中)刺激DYRK1B活性，且DYRK1A與14-3-3蛋白質之相互作用顯著增強DYRK激酶活性(Deng等人，J Biol Chem.2003年10月17日；278(42)：41347-41354.；Jin等人，J Biol Chem.2005年12月23日；280(51)：42097-42105.；Jin等人，Cancer Res.2007年8月1日；67(15)：7247-7255.；Kim等人，Biochem Biophys Res Commun.2004年10月15日；323(2)：499-504.)。
在正常發育期間，DYRK1B表現優先侷限於睪丸及肌細胞(Leder等人，Biochem J.2003年6月15日；372(Pt 3)：881-888.；Leder等人，Biochem Biophys Res Commun.1999年1月19日；254(2)：474-479.)。在肌肉中，其表現係藉由RHO及基本螺旋-環-螺旋轉錄因子經由結合至DYRK1B啟動子中之E盒來調控(Deng等人，J Biol Chem.2003年10月17日；278(42)：41347-41354.；Friedman,J Cell Biochem.2007年10月1日；102(2)：274-279.)。抑制及過度表現研究表明DYRK1B藉由增強肌原性轉錄因子(例如Mef2)之表現在肌母細胞分化中之促分化活性(Deng等人，J Biol Chem.2005年2月11日；280(6)：4894-4905.)。此效應係藉由II類組蛋白去乙醯酶(HDAC)之DYRK1B依賴性磷酸化來介導，從而將Mef2自與抑制性HDAC之錯合物釋放並允許Mef2發揮其促肌原性功能(Deng等人，J Biol Chem.2005年2月11日；280(6)：4894-4905.)。除其在肌母細胞分化中之作用以外，DYRK1B亦藉由D型週期素之磷 酸化依賴性去穩定及包括p27及p21之細胞週期抑制劑之穩定來控制細胞週期停滯(Deng等人，J Biol Chem.2004年5月21日；279(21)：22498-22504.；Ewton等人，Mol Cancer Ther.2011年11月；10(11)：2104-2114.；Mercer等人，J Biol Chem.2005年7月8日；280(27)：25788-25801.；Zou等人，J Biol Chem.2004年6月25日；279(26)：27790-27798.)。像已鑑別大量受質蛋白質之DYRK1A一般，DYRK1B可用作FOXO1a轉錄因子之共激活劑，從而調控葡萄糖-6-磷酸酶表現(von Groote-Bidlingmaier等人，Biochem Biophys Res Commun.2003年1月17日；300(3)：764-769.)。
DYRK1B缺陷型小鼠不顯示任何明顯發育缺陷且在出生後存活數週(Leder等人，Biochem J.2003年6月15日；372(Pt 3)：881-888.)。DYRK1B突變表現型之細節仍有待報導。相比之下，小鼠中之DYRK1A缺陷導致胚致死表現型(Fotaki等人，Mol Cell Biol.2002年9月；22(18)：6636-6647.)。
癌症中之DYRK1B
若干當前研究已在不同癌症實體中證明DYRK1B為推定致癌因子。DYRK1B定位至染色體區域19q13，19q13通常在胰臟癌及卵巢癌中擴增(Friedman,J Cell Biochem.2007年10月1日；102(2)：274-279.；Karhu等人，Genes Chromosomes Cancer.2006年8月；45(8)：721-730.；Lee等人，Cancer Res.2000年7月1日；60(13)：3631-3637.)。因此，DYRK1B在胰臟癌及卵巢癌細胞系之一部分中強烈表現(Friedman,J Cell Biochem.2007年10月1日；102(2)：274-279.；Hu及Friedman,Genes Cancer.2010年8月1日；1(8)：803-811.)。值得注意的係，在胰臟癌中DYRK1B在RAS-RAC1之下游用作存活效應激酶以促進癌細胞之活力及純系生長(Jin等人，Cancer Res.2007年8月1日；67(15)：7247-7255.)。另外，若干活體外研究表明DYRK1B在結腸癌、骨肉瘤及橫紋肌肉瘤 (RMS)中具有促致癌功能。RNA干擾及過度表現研究證實DYRK1B在結腸癌、骨肉瘤、RMS及胰臟癌中之促存活作用(Deng等人，Cancer Res.2009年4月15日；69(8)：3317-3324.；Deng等人，Cancer Res.2006年4月15日；66(8)：4149-4158.；Friedman,Sarcoma.2011；2011：260757,doi：10.1155/2011/260757.；Jin等人，Cancer Res.2007年8月1日；67(15)：7247-7255.；Mercer等人，Cancer Res.2006年5月15日；66(10)：5143-5150.；Yang等人，Carcinogenesis.2010年4月；31(4)：552-558.)。在肉瘤中之促存活活性可(至少部分地)歸因於DYRK1B在促進反應性氧物質(ROS)之失活中之作用。DYRK1B能夠增加ROS解毒酶(包括超氧化物歧化酶2及3)之表現(Deng等人，Cancer Res.2009年4月15日；69(8)：3317-3324.；Hu及Friedman,Genes Cancer.2010年8月1日；1(8)：803-811.)。此亦可解釋增強DYRK1B空乏之癌細胞對某些化學治療藥物(例如已知增加毒性ROS含量之順鉑)之敏感性(Hu及Friedman,Genes Cancer.2010年8月1日；1(8)：803-811.)。
癌症療法中之刺蝟信號傳導
刺蝟(HH)/GLI信號轉導途徑係多個發育過程之關鍵調控劑。HH/GLI信號傳導之不受控激活係許多人類惡性腫瘤(包括腦、皮膚、胃腸道、前列腺、乳房、肺、肌肉及骨之癌症)之常見特性(綜述於Beachy等人，Nature.2004年9月23日；431(7007)：402.；Beachy等人，Nature.2004年11月18日；432(7015)：324-331.；Epstein,Nat Rev Cancer.2008年10月；8(10)：743-754.；Kasper等人，J Clin Invest.2012年2月1日；122(2)：455-463.；Kasper等人，Eur J Cancer.2006年3月；42(4)：437-445.；Merchant及Matsui,Clin Cancer Res.2010年6月15日；16(12)：3130-3140.；Ng及Curran,Nat Rev Cancer.2011年5月26日；11(7)：493-501.；Ruiz i Altaba等人，Trends Cell Biol.2007年9月；17(9)：438-447.；Ruiz i Altaba等人，Nat Rev Cancer.2002年5 月；2(5)：361-372.；Scales及de Sauvage,Trends Pharmacol Sci.2009年6月；30(6)：303-312.；Teglund及Toftgard,Biochim Biophys Acta.2010年4月；1805(2)：181-208.；Theunissen及de Sauvage,Cancer Res.2009年8月1日；69(15)：6007-6010.中)。
刺蝟信號傳導之精確可逆調控係複雜過程，且對於無脊椎動物及脊椎動物有機體二者之適當正常發育而言為強制性的(詳細綜述參見(Huangfu及Anderson,Development.2006年1月；133(1)：3-14.；Ingham及McMahon,Genes Dev.2001年12月1日；15(23)：3059-3087.；Teglund及Toftgard,Biochim Biophys Acta.2010年4月；1805(2)：181-208.))。
在不存在HH配體之情況下，HH信號傳導係抑制藉由HH受體Patched(PTCH)之活性，HH受體Patched即為其細胞內定位集中於在初級纖毛(即協調HH信號轉導之單一天線樣細胞表面隔室)基底之十二跨膜結構域蛋白質。未配體化PTCH防止G蛋白質偶聯受體樣蛋白質及基本途徑效應子Smoothened易位至初級纖毛中(Corbit等人，Nature.2005年10月13日；437(7061)：1018-1021.；Rohatgi等人，Science.2007年7月20日；317(5836)：372-376.；Rohatgi及Scott,Nat Cell Biol.2007年9月；9(9)：1005-1009.)。此導致潛在鋅指轉錄因子GLI3(及在某種程度上亦GLI2)蛋白水解裂解成C-末端截短抑制因子形式(GLIR)。GLIR形成涉及藉由蛋白質激酶A(PKA)、肝糖合成酶激酶3-β(GSK)及酪胺酸激酶I(CKI)(Price及Kalderon,Cell.2002年3月22日；108(6)：823-835.)之先前及後續磷酸化以及功能初級纖毛(Smith及Rohatgi,Sci Signal.2011年1月11日；4(155)：mr1.；Wang等人，Cell.2000年2月18日；100(4)：423-434.；Wen等人，Mol Cell Biol.2010年4月日；30(8)：1910-1922.；Wong等人，Nat Med.2009年9月；15(9)：1055-1061.)。在處理後，GLIR易位至細胞核以結合至HH標靶基因啟動子並抑制標靶基因表現(Aza-Blanc及Kornberg,Trends Genet.1999年11 月；15(11)：458-462.；Aza-Blanc等人，Cell.1997年6月27日；89(7)：1043-1053.)。GLI信號亦係藉由GLI之蛋白酶體介導之降解並藉由結合至融合阻抑因子(Suppressor of Fused，SUFU)來消極調控，融合阻抑因子其將GLI蛋白質隔絕在細胞質中且亦有助於初級纖毛中之GLI處理(Humke等人，基因Dev.2010年4月1日；24(7)：670-682.；Kogerman等人，Nat Cell Biol.1999年9月；1(5)：312-319.)。
目前已針對基底細胞癌(BCC)及神經管胚細胞瘤證實靶向人類癌症中之HH/GLI信號傳導與HH/GLI信號傳導之遺傳性非配體依賴性激活之治療相關性。在兩個惡性實體中，抑制基本HH途徑效應子Smoothened具有顯著治療益處(Rudin等人，N Engl J Med.2009年9月17日；361(12)：1173-1178.；Skvara等人，J Invest Dermatol.2011年8月；131(8)：1735-1744.；Von Hoff等人，N Engl J Med.2009年9月17日；361(12)：1164-1172.)。Smoothened拮抗劑在HH配體依賴性癌症中是否將顯示治療效力仍有待說明。正在進行之利用來自不同醫藥公司之Smoothened拮抗劑之臨床試驗將最終回答在刺蝟相關惡性腫瘤中靶向Smoothened之臨床效力的問題(Aberger等人，Vitam Horm.2012；88：25-54.；Lin及Matsui,Onco Targets Ther.2012；5：47-58.；Ng及Curran,Nat Rev Cancer.2011年5月26日；11(7)：493-501.；Scales及de Sauvage,Trends Pharmacol Sci.2009年6月；30(6)：303-312.)。利用小分子Smoothened抑制劑治療患有轉移性結腸直腸癌、卵巢癌或胰臟癌之患者之臨床研究不能證實Smoothened拮抗劑與當前治療方案組合之治療效力(Ng及Curran,Nat Rev Cancer.2011年5月26日；11(7)：493-501.)。
Smoothened抑制劑缺乏治療效力之一個原因可由在不同癌症實體(例如胰臟癌、黑色素瘤或尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma))中之GLI轉錄因子之Smoothened抑制劑非依賴性激活來解釋。GLI轉錄因子之此 非標準激活可藉由通常在包括TGF-b/SMAD、RAS-MEK/ERK、PI3K/AKT、EGFR信號傳導或EWS-FLI1致癌基因之惡性細胞中活動過度之各種信號來誘導(綜述於Aberger等人，Vitam Horm.2012；88：25-54.；Mangelberger等人，Front Biosci.2012年1月1日；17：90-99.；Stecca及Ruiz,J Mol Cell Biol.2010年4月；2(2)：84-95.中)。
藉由DYRK家族成員調控HH/GLI信號傳導
DYRK家族成員與HH/GLI途徑間之第一調控相互作用來自DYRK1A及其對介導HH途徑激活之轉錄輸出之GLI鋅指轉錄因子之轉錄活性之影響的研究。使用基於報告基因之分析，Mao等人已顯示DYRK1A能夠分別增強GLI1激活劑之活性並刺激HH標靶基因表現。DYRK1A可使活體外GLI1磷酸化並增強GLI1之細胞核含量。GLI1之直接修飾及因應DYRK1A活性之增強之細胞核定位可能解釋增強之HH標靶基因表現(Mao等人，J Biol Chem.2002年9月20日；277(38)：35156-35161.)。
儘管DYRK1A增強GLI活性，但II類DYRK家族成員DYRK2用作GLI活性之負調控劑。DYRK2可使GLI2及GLI3直接磷酸化，從而導致GLI2/3之去穩定及增強之蛋白酶體依賴性降解。GLI2中之DYRK2受質磷酸化位點S384及S1011之突變使得GLI2對轉錄活性及蛋白酶體降解之DYRK2介導之抑制具有抗性(Varjosalo等人，Cell.2008年5月2日；133(3)：537-548.)。
HH無反應之RAS突變胰臟癌細胞中之DYRK1B功能之分析揭露DYRK激酶可影響HH信號傳導之活性之另一調控機制。Lauth等人(Nat Struct Mol Biol.2010年6月；17(6)：718-725.)提供DYRK1B參與藉由突變RAS誘發之HH信號傳導之自泌-至-旁泌轉換的證據。此研究表明胰臟癌細胞中之致癌RAS信號傳導增加HH配體表現，但同時其亦防止自泌HH途徑激活(Lauth等人，Nat Struct Mol Biol.2010年6 月；17(6)：718-725.)。RAS信號傳導由此有助於旁泌HH信號傳導，其中腫瘤細胞代表信號來源且毗鄰基質細胞代表信號接收隔室(Yauch等人，Nature.2008年9月18日；455(7211)：406-410.)。像RAS一樣，HH激活之小鼠纖維母細胞中之RAS效應子DYRK1B之表現抑制HH信號傳導，此表明DYRK1B可在RAS之下游用於防止自泌HH信號傳導。此外，RAS之RNAi敲低(knockdown)及RAS突變胰臟癌細胞中之DYRK1B二者導致GLI1 mRNA表現之GLI2依賴性增加(Lauth等人，Nat Struct Mol Biol.2010年6月；17(6)：718-725.)。藉由DYRK1B進行之HH途徑抑制之詳細機制仍未知。
該等報導一起顯示DYRK2及DYRK1B可對HH/GLI信號傳導具有抑制影響，而DYRK1A用作GLI轉錄活性之正調控劑。
本發明化合物與DYRK激酶相互作用，此表明其在其中激酶之功能起作用之醫學病狀之預防及/或療法中之適用性。
在一態樣中，本發明提供下式(I)之化合物、其生理功能衍生物或鹽，其中基團R1、R2、R3、R4、RA、X1及A以及變量n、m及p在下文中進一步詳細闡述。
Figure 103121095-A0305-02-0011-1
在另一態樣中，本發明提供製備本發明化合物、其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽之方法，如下文中進一步詳細闡述。
在另一態樣中，本發明提供治療或預防某些醫學病狀之方法，該等方法包含向有需要之個體投與本發明化合物、其生理功能衍生 物、溶劑合物或鹽，如下文中進一步詳細闡述。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物、其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽之用途，其用於製造用以治療或預防某些醫學病狀之藥劑，如下文中進一步詳細闡述。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物、其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽，其用於治療或預防某些醫學病狀，如下文中進一步詳細闡述。
在另一態樣中，本發明提供包含本發明化合物、其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
圖1顯示利用Foxn1nu/nu裸小鼠中之L3.6pl癌細胞之異種移植分析之結果，投與實例5之化合物(虛線)相對於媒劑對照(實線)。x軸反映時間[天數]，而y軸反映腫瘤體積[mm3]。
在以下條目中枚舉本發明之某些實施例：
1.一種式(I)化合物或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽，
Figure 103121095-A0305-02-0012-138
其中X1-唑部分係附接在2,3-二氫苯并呋喃部分之5位或6位處，n為0至2之整數；m為0至3之整數；p為0至4之整數； R1係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、烷基、芳烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、烷氧基、-CN、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-S-R’、-SO-R’、硝基、-NH2、-N(R’)2、-NH(R’)、-NHCO(R’)、-CONH2、-CONH(R’)、-CO(R’)、-COH、-COO(R’)、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(R’)、-SO2(R’)、-NH-SO2(R’)及-NHCOOR’；R2係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、烷基、芳烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、烷氧基、-CN、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-S-R’、-SO-R’、硝基、-NH2、-N(R’)2、-NH(R’)、-NHCO(R’)、-CONH2、-CONH(R’)、-CO(R’)、-COH、-COO(R’)、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(R’)、-SO2(R’)、-NH-SO2(R’)及-NHCOOR’；R3係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、烷基、芳烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、烷氧基、-CN、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-S-R’、-SO-R’、硝基、-NH2、-N(R’)2、-NH(R’)、-NHCO(R’)、-CONH2、-CONH(R’)、-CO(R’)、-COH、-COO(R’)、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(R’)、-SO2(R’)、-NH-SO2(R’)及-NHCOOR’；R4係獨立地選自包含以下之群：H、烷基、芳烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-CONH2、-CONH(R’)、-CO(R’)、-COO(R’)及-SO2(R’)；X1係獨立地選自包含以下之群：NRn、O或S；Rn係獨立地選自包含以下之群：H、烷基、芳烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-CONH2、-CONH(R’)、-CO(R’)、-COO(R’)及-SO2(R’)；A係由5個至10個環原子組成之單環或二環雜芳香族環系統，其 至少一者係N原子，其中視情況1個至3個其他環原子係獨立地選自包含O、S及N之群之雜原子且其中其餘環原子係碳原子；RA係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、CN、NO2、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-OR’、-CO-R’、-COO-R’、-CONH-R’、-NHCO-R’、-CON(R’)2、-NR’CO-R’、-NR’-CONR’、-NR’-COOR’、-S-R’、-SO-R’、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-SO2NH-R’、-O-CO-NHR’、-O-CO-R’、-R’-O-R’、-R’-CO-R’、-R’-NH-R’、-R’-CONH-R’、-R’-NHCO-R’、-CONH-烷基-O-R’、-CONH-烷基-R’、-NHCO-烷基-O-R’、-NHCO-烷基-R’、-CO-R’-烷基-R’、-CO-R’-烷基、-S-烷基-R’及烷基-R’；或在條目1之替代實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、CN、NO2、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-OR’、-CO-R’、-COO-R’、-CONH-R’、-NHCO-R’、-CON(R’)2、-NR’CO-R’、-NR’-CONR’、-NR’-COOR’、-S-R’、-SO-R’、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-SO2NH-R’、-O-CO-NHR’、-O-CO-R’、-R’-O-R’、-R’-CO-R’、-R’-NH-R’、-R’-CONH-R’、-R’-NHCO-R’、-CONH-烷基-O-R’、-CONH-烷基-R’、-NHCO-烷基-O-R’、-NHCO-烷基-R’、-CO-R’-烷基-R’、-CO-R’-烷基、N(R’)2、-NHR’、NH2、-S-R’、-S-烷基-R’及烷基-R’；R’係獨立地選自包含以下之群：H、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基；其中前述烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基中之任一者可獨立地經一或多個、特定而言1個至3個、更特定而言一或兩個取代基R”取代，其中R”獨立地選自包含以下之群：C1-4-烷基、鹵素、C1-4-鹵代烷基、OH、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、硝基、-NH2、-N(C1-4-烷基)2、-NH(C1-4-烷基)、-NHCO(C1-4-烷基)、-CONH2、- CONH(C1-4-烷基)、-CO(C1-4-烷基)、-COH、-COO(C1-4-烷基)、-COOH及-CN。
2.根據條目1之化合物，其中R1係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙醯基、-COO-甲基及-COOH；且R2係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙醯基、-COO-甲基及-COOH，或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽。
3.根據條目1或2中任一項之化合物，其中n為0且m為0，或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽。
4.根據條目1至3中任一項之化合物，其中R3係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、-OCF3、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙醯基、-COO-甲基及-COOH，或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽。
5.根據條目1至4中任一項之化合物，其中R3為H，或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽。
6.根據條目1至5中任一項之化合物，其中R4係獨立地選自包含以下之群：H、C1-3-烷基、C1-4-鹵代烷基、OH、-CONH2、-CONH-C1-3-烷基、-CO-C1-3-烷基及-COO-C1-3-烷基，或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽。
7.根據條目1至6中任一項之化合物，其中R4係H，或其生理功能 衍生物、溶劑合物或鹽。
8.根據條目1至7中任一項之化合物，其中A係由5個或6個環原子組成之單環雜芳香族環系統或由9個環原子組成之二環雜芳香族環系統，其中該等環原子中之至少一者係N原子，其中視情況一或兩個其他環原子係N原子且其中其餘環原子係碳原子，或在條目8之替代實施例中，A係由5個或6個環原子組成之單環雜芳香族環系統或由9個環原子組成之二環雜芳香族環系統，其中該等環原子中之至少一者係N原子，其中視情況一或兩個其他環原子係N原子，或一個其他環原子係O或S原子，或一個其他環原子係N原子且一個環原子係O或S原子，且其中其餘環原子係碳原子；其中A係視情況經一或兩個選自包含以下之群之取代基RA取代：H、CN、NO2、鹵素、OH、烷氧基、鹵代烷基、烷基、鹵代烷氧基、-COOH、-COO-烷基、芳烷基、芳基、-CO-N(烷基)2、-CONH-(烷基)、-CONH-烷基-烷氧基、-CONH-環烷基、-CONH-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基、-SO2-烷基、-S-烷基及-S-芳烷基，或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽，或在條目8之替代實施例中，A係視情況經一或兩個選自包含以下之群之取代基RA取代：H、CN、NO2、NH2、N(烷基)2、鹵素、OH、烷氧基、鹵代烷基、烷基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基、雜環烷基、-雜環烷基-烷基、-雜環烷基-COO-烷基、雜芳基、-COOH、-COO-烷基、芳烷基、芳基、-芳基-鹵素、-CO-N(烷基)2、-CONH-(烷基)、-CONH-烷基-烷氧基、-CONH-環烷基、-CONH-烷基-雜環烷 基、-CO-雜環烷基-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基、-CO-雜芳基、-CO-芳基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-S-烷基、-S-烷基-COO-烷基及-S-芳烷基。
9.根據條目1至8中任一項之化合物，其中A係選自包含以下之群之單環或二環雜芳香族環系統：噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶及吡啶，或在條目9之替代實施例中，A係選自包含以下之群之單環或二環雜芳香族環系統：噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、吡啶、噻二唑及噁二唑，其中A係視情況經選自包含以下之群之取代基RA取代：H、CN、F、Cl、OH、C1-2-烷氧基、CF3、OCF3、-COOH、-COO-(C1-2-烷基)、苄基、苯乙基、苯基、-CO-N(C1-2-烷基)2、-CONH-(C1-2-烷基)、-CONH-(C1-2-烷基)-O(C1-2-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、-CONH-(C1-2-烷基-四氫呋喃基)、-CO-六氫吡嗪基-(C1-2-烷基)-四氫呋喃基、-CO-嗎啉基、-CO-吡咯啶基、-CO-(甲基-六氫吡嗪基)-、-SO2(C1-2-烷基)、-S-(C1-4-烷基)、-S-苄基、-S-(氯苯基甲基)及-S-苯乙基，或在條目之替代實施例中9，A係視情況經選自包含以下之群之取代基RA取代：H、CN、F、Cl、Br、OH、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、CF3、OCF3、-COOH、-COO-(C1-2-烷基)、苄基、苯乙基、苯基、氟苯基、-CO-N(C1-2-烷基)2、-CONH-(C1-2-烷基)、-CONH-(C1-2-烷基)-O(C1-2-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、-CONH-(C1-2-烷基-四氫呋喃基)、-CO-六氫吡嗪基-(C1-2-烷基)-四氫呋喃基、-CO-嗎啉基、-CO-吡咯啶基、-CO-(甲基-六氫吡嗪基)-、-SO2(C1-2-烷基)、-S-(C1-4-烷基)、-S-苄基、-S-(氯苯基甲基)、-S-苯乙基、-CO-噻吩基、-CO-吡咯基、- CO-六氫吡啶基、-CO-六氫吡啶基-COO-(C1-2-烷基)、嗎啉基、C1-2-烷基六氫吡嗪基、C1-2-烷基噻唑基、吡啶基、-CO-苯基、-S-(C1-2-烷基)-COO-(C1-2-烷基)、NH2、N(C1-2-烷基)2、-CO-C1-2-烷基、-(C1-2-烷基)-O(C1-2-烷基)
且其中，當A係苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑時，A可視情況進一步經鹵素原子取代，或在條目9之替代實施例中，當A係苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑時，A可視情況進一步經鹵素原子取代，且其中當A係噻唑時，A可視情況進一步經甲基取代
或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽。
10.根據條目1至9中任一項之化合物，其中X1-唑部分係附接在2,3-二氫苯并呋喃部分之5位處。
11.根據條目1之化合物，其中X1-唑部分係附接在2,3-二氫苯并呋喃部分之5位處；n為0或1；m為0或1；X1係獨立地選自包含以下之群：NRn、O或S；Rn係獨立地選自包含以下之群：H、甲基、乙基、OH、-CONH2、-CONH-甲基及-COO-甲基；R1係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙醯基、-COO-甲基及-COOH；R2係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲 基、乙醯基、-COO-甲基及-COOH；R3係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙醯基、-COO-甲基及-COOH；R4係獨立地選自包含以下之群：H、C1-3-烷基、C1-4-鹵代烷基、OH、-CONH2、-CONH-C1-3-烷基、-CO-C1-3-烷基及-COO-C1-3-烷基；A係獨立地選自包含以下之群：噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶及吡啶；或在條目11之替代實施例中，A係獨立地選自包含以下之群：噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、吡啶、噻二唑及噁二唑；其中A係視情況經選自包含以下之群之取代基RA取代：H、CN、F、Cl、OH、C1-2-烷氧基、CF3、OCF3、-COOH、-COO-(C1-2-烷基)、苄基、苯乙基、苯基、-CO-N(C1-2-烷基)2、-CONH-(C1-2-烷基)、-CONH-(C1-2-烷基)-O(C1-2-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、-CONH-(C1-2-烷基-四氫呋喃基)、-CO-六氫吡嗪基-(C1-2-烷基)-四氫呋喃基、-CO-嗎啉基、-CO-吡咯啶基、-CO-(甲基-六氫吡嗪基)-、-SO2(C1-2-烷基)、-S-(C1-4-烷基)、-S-苄基、-S-(氯苯基甲基)及-S-苯乙基；或在條目11之替代實施例中，A係視情況經選自包含以下之群之取代基RA取代：H、CN、F、Cl、Br、OH、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、CF3、OCF3、-COOH、-COO-(C1-2-烷基)、苄基、苯乙基、苯基、氟苯基、-CO-N(C1-2-烷基)2、-CONH-(C1-2-烷基)、-CONH-(C1-2-烷基)-O(C1-2-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、-CONH-(C1-2-烷基-四氫呋喃基)、-CO-六氫吡嗪基-(C1-2-烷基)-四氫呋喃基、-CO-嗎啉基、-CO-吡 咯啶基、-CO-(甲基-六氫吡嗪基)-、-SO2(C1-2-烷基)、-S-(C1-4-烷基)、-S-苄基、-S-(氯苯基甲基)、-S-苯乙基、-CO-噻吩基、-CO-吡咯基、-CO-六氫吡啶基、-CO-六氫吡啶基-COO-(C1-2-烷基)、嗎啉基、C1-2-烷基六氫吡嗪基、C1-2-烷基噻唑基、吡啶基、-CO-苯基、-S-(C1-2-烷基)-COO-(C1-2-烷基)、NH2、N(C1-2-烷基)2、-CO-C1-2-烷基及-(C1-2-烷基)-O(C1-2-烷基)；且其中，當A係苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑時，A可視情況進一步經鹵素原子取代，或在條目11之替代實施例中，當A係苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑時，A可視情況進一步經鹵素原子取代，且其中，當A係噻唑時，A可視情況進一步經甲基取代，或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽。
12.根據條目1之化合物，其中X1-唑部分係附接在2,3-二氫苯并呋喃部分之5位處，n為0；m為0；X1係S，R3係H；R4係H；A係選自包含以下之群之單環或二環雜芳香族環系統：1H-咪唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基及吡啶-2-基；或在條目12之替代實施例中，A係選自包含以下之群之單環或二環雜芳香族環系統：1H-咪唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基、吡啶-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1H-吡唑-3-基、1,3-噻唑-2-基及1,2,4-噻二唑-3-基；其中A視情況經選自包含以下之群之取代基RA取代：F、Cl、CN、-SO2-Me、OMe、CF3、-CO-N(Me)2、-CO-N(Me)2、5-(4-((四氫呋喃-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-羰基、-COO-Et、嗎啉-4-羰基、OCF3、-COO-Me、OH、-CO-NHMe、-S-Me、吡咯啶-1-羰基、-CO-NH-C2H4-OMe、-S-iPr、環丙基胺甲醯基、4-甲基六氫吡嗪-1-羰基、-S-nPr、 COOH、-S-苄基、-S-(4-氯苄基)、-S-iBu、((四氫呋喃-2-基)甲基)胺甲醯基、苯乙基及-S-苯乙基；或在條目12之替代實施例中，A視情況經選自包含以下之群之取代基RA取代：F、Cl、Br、CN、甲基、-SO2-Me、OMe、CF3、-CO-N(Me)2、-CO-N(Me)2、5-(4-((四氫呋喃-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-羰基、-COO-Et、嗎啉-4-羰基、OCF3、-COO-Me、OH、-CO-NHMe、-S-Me、吡咯啶-1-羰基、-CO-NH-C2H4-OMe、-S-iPr、環丙基胺甲醯基、4-甲基六氫吡嗪-1-羰基、-S-nPr、COOH、-S-苄基、-S-(4-氯苄基)、-S-iBu、((四氫呋喃-2-基)甲基)胺甲醯基、苯乙基、-S-苯乙基、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-六氫吡啶-1-基、-CO-(4乙氧基羰基-六氫吡啶-1-基)、嗎啉-4-基、4-甲基-六氫吡嗪-1-基、5-甲基-噻唑-2-基、吡啶-4-基、-CO-苯基、-S-(CH2)-COOMe、NH2、-CO-C1-2-烷基、3-氟苯基、乙醯基、-甲基硫基及甲氧基甲基；且其中，當A係1H-苯并[d]咪唑-2-基時，A可視情況進一步經氯原子取代，或在條目12之替代實施例中，當A係1H-苯并[d]咪唑-2-基時，A可視情況進一步經氯原子取代，且當A係1,3-噻唑-2-基時，A可視情況進一步經甲基取代，或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽。
13.根據條目1至12中任一項之化合物，其中該化合物係選自包含以下之群：化合物1至47，或在條目13之替代實施例中化合物1至82，如下文實例部分中所顯示，或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽。
14.根據條目1至13中任一項之化合物，或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽，其用於治療選自包含以下之群之醫學病狀：乳癌、食道癌、胃腸道癌、胃腸基質腫瘤、胰臟癌、前列腺癌、膽道癌、膀胱 癌、基底細胞癌、神經管胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經膠瘤、小細胞肺癌、口腔鱗狀細胞癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、骨肉瘤、神經膠質母細胞瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性髓樣白血病、多發性骨髓瘤、急性髓樣白血病、卵巢癌、腦膜瘤及肝癌。
15.一種醫藥組合物，其包含根據條目1至13中任一項之化合物或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
16.一種治療選自包含以下之群之醫學病狀之方法：乳癌、食道癌、胃腸道癌、胃腸基質腫瘤、胰臟癌、前列腺癌、膽道癌、膀胱癌、基底細胞癌、神經管胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經膠瘤、小細胞肺癌、口腔鱗狀細胞癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、骨肉瘤、神經膠質母細胞瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性髓樣白血病、多發性骨髓瘤、急性髓樣白血病、卵巢癌、腦膜瘤及肝癌，其包含向有需要之個體投與有效量之根據條目1至13中任一項之化合物或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽。
17.一種根據條目1至13中任一項之化合物或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽之用途，其用於製造用以治療選自包含以下之群之醫學病狀之藥劑：乳癌、食道癌、胃腸道癌、胃腸基質腫瘤、胰臟癌、前列腺癌、膽道癌、膀胱癌、基底細胞癌、神經管胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經膠瘤、小細胞肺癌、口腔鱗狀細胞癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、骨肉瘤、神經膠質母細胞瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性髓樣白血病、多發性骨髓瘤、急性髓樣白血病、卵巢癌、腦膜瘤及肝癌。
在某些實施例中，n為0至1之整數，更特定而言n為0。
在某些實施例中，m為0至2、更特定而言0至1、甚至更特定而言0之整數。
在某些實施例中，p為0至3、更特定而言0至2、甚至更特定而言0至1、甚至更特定而言1之整數。
在某些實施例中，R1係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、C1-4-烷基、苄基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、-CN、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氫萘基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、吡咯啶基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、硝基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NH-C1-4烷基、-NHCO-C1-4烷基、-CONH2、-CONH-C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COH、-COO-C1-4烷基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基及-NHCOO-C1-4烷基。
在更特定實施例中，R1係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、C1-4-烷基、苄基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、-CN、苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、硝基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NH-C1-4烷基、-NHCO-C1-4烷基、-CONH2、-CONH-C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基及-NHCOO-C1-4烷基。
在甚至更特定實施例中，R1係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、-CN、環丙基、環丁基、硝基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NH-C1-4烷基、-NHCO-C1-4烷基、-CONH2、-CONH-C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基及-COOH。
在甚至更特定實施例中，R1係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧 基、-CN、硝基、-NH2、-N(C1-2烷基)2、-NH-C1-2烷基、-NHCO-C1-2烷基、-CONH2、-CONH-C1-2烷基、-CO-C1-2烷基、-COO-C1-2烷基及-COOH。
在甚至更特定實施例中，R1係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、溴、C1-3烷基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、OH、C1-3-烷氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(C1-2烷基)2、-NH-C1-2烷基、-NHCO-C1-2烷基、-CONH2、-CONH-C1-2烷基、-CO-C1-2烷基、-COO-C1-2烷基及-COOH。
在甚至更特定實施例中，R1係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙醯基、-COO-甲基及-COOH。
在甚至更特定實施例中，R1係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH及甲氧基。
在甚至更特定實施例中，R1係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH及甲氧基。
最特定而言，R1獨立地為H。
在某些實施例中，R2係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、C1-4-烷基、苄基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、-CN、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氫萘基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、吡咯啶基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、硝基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NH-C1-4烷基、-NHCO-C1-4烷基、-CONH2、-CONH-C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COH、-COO-C1-4烷基、-COOH、- SO2NH2、-SO2NH-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基及-NHCOO-C1-4烷基。
在更具體實施例中，R2係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、C1-4-烷基、苄基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、-CN、苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、硝基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NH-C1-4烷基、-NHCO-C1-4烷基、-CONH2、-CONH-C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基及-NHCOO-C1-4烷基。
在甚至更特定實施例中，R2係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、-CN、環丙基、環丁基、硝基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NH-C1-4烷基、-NHCO-C1-4烷基、-CONH2、-CONH-C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基及-COOH。
在甚至更特定實施例中，R2係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(C1-2烷基)2、-NH-C1-2烷基、-NHCO-C1-2烷基、-CONH2、-CONH-C1-2烷基、-CO-C1-2烷基、-COO-C1-2烷基及-COOH。
在甚至更特定實施例中，R2係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、溴、C1-3烷基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、OH、C1-3-烷氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(C1-2烷基)2、-NH-C1-2烷基、-NHCO-C1-2烷基、-CONH2、-CONH-C1-2烷基、-CO-C1-2烷基、-COO-C1-2烷基及-COOH。
在甚至更特定實施例中，R2係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧 基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙醯基、-COO-甲基及-COOH。
在甚至更特定實施例中，R2係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH及甲氧基。
在甚至更特定實施例中，R2係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH及甲氧基。
最特定而言，R2獨立地為H。
在某些實施例中，R3係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、C1-4-烷基、苄基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、-CN、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氫萘基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、吡咯啶基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、硝基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NH-C1-4烷基、-NHCO-C1-4烷基、-CONH2、-CONH-C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COH、-COO-C1-4烷基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基及-NHCOO-C1-4烷基。
在更特定實施例中，R3係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、C1-4-烷基、苄基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、-CN、苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、硝基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NH-C1-4烷基、-NHCO-C1-4烷基、-CONH2、-CONH-C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-NH-SO2-C1-4烷基及-NHCOO-C1-4烷基。
在甚至更特定實施例中，R3係獨立地選自包含以下之群：H、鹵 素、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、-CN、環丙基、環丁基、硝基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NH-C1-4烷基、-NHCO-C1-4烷基、-CONH2、-CONH-C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、-COO-C1-4烷基及-COOH。
在甚至更特定實施例中，R3係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(C1-2烷基)2、-NH-C1-2烷基、-NHCO-C1-2烷基、-CONH2、-CONH-C1-2烷基、-CO-C1-2烷基、-COO-C1-2烷基及-COOH。
在甚至更特定實施例中，R3係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、溴、C1-3烷基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、OH、C1-3-烷氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(C1-2烷基)2、-NH-C1-2烷基、-NHCO-C1-2烷基、-CONH2、-CONH-C1-2烷基、-CO-C1-2烷基、-COO-C1-2烷基及-COOH。
在甚至更特定實施例中，R3係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙醯基、-COO-甲基及-COOH。
在甚至更特定實施例中，R3係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH及甲氧基。
在甚至更特定實施例中，R3係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH及甲氧基。
最特定而言，R3獨立地為H。
在某些實施例中，R4係獨立地選自包含以下之群：H、C1-4-烷基、苄基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、苯 基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氫萘基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、吡咯啶基、-CONH2、-CONH-C1-4-烷基、-CO-C1-4-烷基、-COO-C1-4-烷基及-SO2-C1-4-烷基。
在更特定實施例中，R4係獨立地選自包含以下之群：H、C1-4-烷基、苄基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、苯基、-CONH2、-CONH-C1-4-烷基、-CO-C1-4-烷基、-COO-C1-4-烷基及-SO2-C1-4-烷基。
在更特定實施例中，R4係獨立地選自包含以下之群：H、C1-3-烷基、C1-4-鹵代烷基、OH、-CONH2、-CONH-C1-3-烷基、-CO-C1-3-烷基及-COO-C1-3-烷基。
在甚至更特定實施例中，R4係獨立地選自包含以下之群：H、甲基、乙基、OH、-CONH2、-CONH-甲基及-COO-甲基。
在甚至更特定實施例中，R4係獨立地選自包含以下之群：H及甲基。
最特定而言，R4獨立地為H。
在某些實施例中，X1係O或S。在更具體實施例中，X1係S。
在某些實施例中，Rn係獨立地選自包含以下之群：H、C1-4-烷基、苄基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氫萘基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、吡咯啶基、-CONH2、-CONH-C1-4-烷基、-CO-C1-4-烷基、-COO-C1-4-烷基及-SO2-C1-4-烷基。
在更特定實施例中，Rn係獨立地選自包含以下之群：H、C1-4-烷 基、苄基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、OH、C1-4-烷氧基、苯基、-CONH2、-CONH-C1-4-烷基、-CO-C1-4-烷基、-COO-C1-4-烷基及-SO2-C1-4-烷基。
在更特定實施例中，Rn係獨立地選自包含以下之群：H、C1-3-烷基、C1-4-鹵代烷基、OH、-CONH2、-CONH-C1-3-烷基、-CO-C1-3-烷基及-COO-C1-3-烷基。
在甚至更特定實施例中，Rn係獨立地選自包含以下之群：H、甲基、乙基、OH、-CONH2、-CONH-甲基及-COO-甲基。
在甚至更特定實施例中，Rn係獨立地選自包含以下之群：H及甲基。
最特定而言，Rn獨立地為H。
在某些實施例中，A係由5個至9個環原子組成之單環或二環雜芳香族環系統，其至少一者係N原子，其中視情況一或兩個其他環原子係獨立地選自包含O、S及N、特定而言N之群之雜原子，且其中其餘環原子係碳原子。
在更特定實施例中，A係由5個或6個環原子組成之單環雜芳香族環系統或由9個環原子組成之二環雜芳香族環系統，其中該等環原子中之至少一者係N原子，其中視情況一或兩個其他環原子係獨立地選自包含O、S及N之群之雜原子且其中其餘環原子係碳原子。
在其他更特定實施例中，A係視情況融合至苯基環之5員單環雜芳香族環，其中該等環原子中之至少一者係N原子，其中視情況一或兩個其他環原子係N原子且其中其餘環原子係碳原子。
在其他更特定實施例中，A係視情況融合至苯基環之5員單環雜芳香族環，其中該等環原子中之至少一者係N原子，其中視情況一個其他環原子係N原子及/或一個其他環原子係O或S原子，且其中其餘環原子係碳原子。
在甚至更特定實施例中，A係由5個或6個環原子組成之單環雜芳香族環系統或由9個環原子組成之二環雜芳香族環系統，其中該等環原子中之至少一者係N原子，其中視情況一或兩個其他環原子係N原子且其中其餘環原子係碳原子。
在其他甚至更特定實施例中，A係由5個或6個環原子組成之單環雜芳香族環系統或由9個環原子組成之二環雜芳香族環系統，其中該等環原子中之至少一者係N原子，其中視情況一或兩個其他環原子係N原子， 或一個其他環原子係O或S原子， 或一個其他環原子係N原子且一個環原子係O或S原子， 且其中其餘環原子係碳原子
在其他更特定實施例中，A係獨立地選自包含以下之群：噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶及吡啶，甚至更特定而言噻唑-2-基、噁唑-2-基、吡唑-2-基、吡咯-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基、三唑-5-基、吡嗪-2-基、三嗪-2-基、嘧啶-2-基及吡啶-2-基。
在其他更特定實施例中，A係獨立地選自包含以下之群：噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、噻二唑、噁二唑及吡啶，甚至更特定而言噻唑-2-基、噁唑-2-基、吡唑-2-基、吡咯-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基、三唑-5-基、吡嗪-2-基、三嗪-2-基、嘧啶-2-基、噻二唑-2-基、噻二唑-3-基、噻二唑-5-基、噁二唑-2-基、噁二唑-3-基、噁二唑-5-基及吡啶-2-基。
在甚至更特定實施例中，A係獨立地選自包含以下之群：咪唑基、三唑基、苯并咪唑及吡啶基。
在其他甚至更特定實施例中，A係獨立地選自包含以下之群：咪唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基及吡啶基。
在甚至更特定實施例中，A係獨立地選自包含以下之群：1H-咪唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基及吡啶-2-基。
在其他甚至更特定實施例中，A係獨立地選自包含以下之群：1H-咪唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基、吡啶-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1H-吡唑-3-基、1,3-噻唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3-噁唑-2-基及1,2,4-噁二唑-3-基。
在甚至更特定實施例中，A係獨立地選自包含以下之群：苯并咪唑-2-基及咪唑-2-基。
在其他甚至更特定實施例中，A係獨立地選自包含以下之群：苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1H-吡唑-3-基、1,3-噻唑-2-基及1,2,4-噻二唑-3-基。
最特定而言，A獨立地為苯并咪唑-2-基。
在其他實施例中，最特定而言，A係獨立地選自包含苯并咪唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1H-吡唑-3-基及1,3-噻唑-2-基之群。
在本文中所闡述之所有實施例中，A可經(若適當且化學上可行)0個至4個、特定而言0個至2個、更特定而言0個至2個、甚至更特定而言1個或2個取代基RA取代，其中RA獨立地如本文中所闡述實施例中所詳細闡述來選擇。在某些特定實施例中，噻唑、噁唑、吡唑、吡咯或咪唑基團A係特定而言視情況在4位處經一個RA取代基取代，三唑基團A係視情況在3位處經RA取代，吡嗪、三嗪、嘧啶或吡啶基團A係視情況在5位處經RA取代，且苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑基團A係視情況在5位及/或6位處經RA取代，甚至更特定而言視情況在5位處 經RA取代且進一步視情況在6位處經選自包含鹵素、甲基、乙基、CF3、CN、NO2、COOH、OH、NH2、NMe2及COOMe之群、更特定而言選自包含鹵素、甲基、CF3、CN及OH之群、甚至更特定而言選自包含氟、氯、溴、CF3、CN及OH之群、甚至更特定而言選自包含氟及氯之群、最特定而言氯之基團取代。
在其他某些特定的實施例中，噻唑、噁唑、吡唑、吡咯或咪唑基團A係特定而言視情況在4位處或5經一個RA取代基取代，三唑基團A係視情況在3位處經RA取代，吡嗪、三嗪、嘧啶或吡啶基團A係視情況在5位處經RA取代，且苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑基團A係視情況在5位及/或6位處經RA取代，或另一選擇為在1位處、且進一步視情況在5位或6位處(任何一個均可用)經選自包含鹵素、甲基、乙基、CF3、CN、NO2、COOH、OH、NH2、NMe2及COOMe之群、更特定而言選自包含鹵素、甲基、CF3、CN及OH之群、甚至更特定而言選自包含氟、氯、溴、CF3、CN及OH之群、甚至更特定而言選自包含氟及氯之群、最特定而言氯之基團取代。為完整起見，據說噻二唑及噁二唑基團係視情況在可用於結合之環碳原子處經取代。
在其他更特定實施例中，A係式(Ia)之基團
Figure 103121095-A0305-02-0032-3
，其中X2係選自包含N及伸乙烯基之群之基團，該等基團可視情況經一或兩個RA取代；X3係選自包含C及N之群之原子，該等原子可視情況經RA取代；R5係選自如本文中針對RA或R5所定義基團之取代基，與X3一起形成單環5員或6員芳基或雜芳基環、特定而言苯環，該等環可視情況經一或多個RA取代。
在其他更特定實施例中，A係式(Ib)之芳香族基團
Figure 103121095-A0305-02-0033-4
，其中X2係選自包含視情況經一或兩個RA取代之N、S、O、NH、CH、CRA及伸乙烯基之群，特定而言選自包含N、S、O、NH、CH及CRA之群；X3係選自包含N、S、NH、CH及CRA之群；X6係選自包含N、S、O、NH、CH及CR5之群，其中R5係選自如本文中針對RA或R5所定義基團之取代基，與X3一起形成單環5員或6員芳基或雜芳基環、特定而言苯環，該等環可視情況經一或多個RA取代、特定而言在所得吲哚衍生物之5位或6位處取代，其中特定而言該基團A包含不超過一個選自O及S之原子及總共不超過三個雜原子。
在再其他更特定實施例中，A係式(Ic)之基團
Figure 103121095-A0305-02-0033-5
，其中X4係選自包含CH及NH之群；X4係選自包含CH及單鍵之群；X3係選自包含C及N之群之原子，該等原子可視情況經RA取代；R5係選自如本文中針對RA或R5所定義基團之取代基，與X3一起形成單環5員或6員芳基或雜芳基環、特定而言苯環，該等環可視情況經一或多個RA取代。
在再其他更特定實施例中，A係式(Id)之芳香族基團
Figure 103121095-A0305-02-0033-6
，其中X4係選自包含N、S、O、NH、CH及CRA之群；X5係選自包含CH 及單鍵、特定而言單鍵之群；X3係選自包含N、S、NH、CH及CRA之群；X6係選自包含N、S、O、NH、CH及CR5之群，其中R5係選自如本文中針對RA或R5所定義基團之取代基，與X3一起形成單環5員或6員芳基或雜芳基環、特定而言苯環，該等環可視情況經一或多個RA取代、特定而言在所得吲哚衍生物之5位或6位處取代，其中特定而言該基團A包含不超過一個選自O及S之原子及總共不超過三個雜原子。
為解釋起見，當R5與X3一起形成單環5員或6員芳基或雜芳基環、特定而言苯環，該等環可視情況經一或多個RA取代、特定而言在所得吲哚衍生物之5位或6位處取代時，該所得吲哚衍生物之5位或6位係如下文結構中所顯示：
Figure 103121095-A0305-02-0034-7
在某些實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、CN、NO2、鹵素、OH、烷氧基、鹵代烷基、烷基、鹵代烷氧基、-COOH、-COO-烷基、芳烷基、芳基、-CO-N(烷基)2、-CONH-(烷基)、-CONH-烷基-烷氧基、-CONH-環烷基、-CONH-烷基-雜環烷基、-NHCO-(烷基)、-NHCO-烷基-烷氧基、-NHCO-環烷基、-NHCO-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基、-SO2-烷基、-S-烷基、-S-芳烷基、-CO-雜芳基、雜芳基、-雜環烷基-烷氧基羰基、-CO-芳基、-S-烷基-COO-烷基、鹵代苯基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)、-CO-烷基及-烷基-O-烷基。
在某些實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、CN、NO2、鹵素、OH、烷氧基、鹵代烷基、烷基、鹵代烷氧基、-COOH、-COO-烷基、芳烷基、芳基、-CO-N(烷基)2、-CONH-(烷基)、-CONH-烷基-烷氧基、-CONH-環烷基、-CONH-烷基-雜環烷 基、-NHCO-(烷基)、-NHCO-烷基-烷氧基、-NHCO-環烷基、-NHCO-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基、-SO2-烷基、-S-烷基及-S-芳烷基。
在其他實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、CN、NO2、鹵素、OH、烷氧基、鹵代烷基、烷基、鹵代烷氧基、-COOH、-COO-烷基、芳烷基、芳基、-CO-N(烷基)2、-CONH-(烷基)、-CONH-烷基-烷氧基、-CONH-環烷基、-CONH-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基、-SO2-烷基、-S-烷基及-S-芳烷基。
在更特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、CN、NO2、鹵素、OH、烷氧基、鹵代烷基、烷基、鹵代烷氧基、-COOH、-COO-烷基、芳烷基、芳基、-CO-N(烷基)2、-CONH-(烷基)、-CONH-烷基-烷氧基、-CONH-環烷基、-CONH-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基、-SO2-烷基、-S-烷基、-S-芳烷基、-CO-雜芳基、雜芳基、-雜環烷基-烷氧基羰基、-CO-芳基、-S-烷基-COO-烷基、鹵代苯基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)、-CO-烷基及-烷基-O-烷基。
在更特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、CN、NO2、鹵素、OH、烷氧基、鹵代烷基、烷基、鹵代烷氧基、-COOH、-COO-烷基、芳烷基、芳基、-CO-N(烷基)2、-CONH-(烷基)、-CONH-烷基-烷氧基、-CONH-環烷基、-CONH-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基、-SO2-烷基、-S-烷基及-S-芳烷基。
在甚至更特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、CN、鹵素、OH、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、-COOH、-COO-(C1-4-烷基)、苄基、苯乙基、苯基、-CO- N(C1-3-烷基)2、-CONH-(C1-3-烷基)、-CONH-(C1-3-烷基)-O(C1-3-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、-CONH-(C1-3-烷基)-(C5-6-雜環烷基)、-CO-(C5-6-雜環烷基)-(C1-3-烷基)-(C5-6-雜環烷基)、-CO-(C5-6-雜環烷基)、-SO2(C1-4-烷基)、-S-(C1-4-烷基)、-S-苄基、-S-(氯苯基甲基)、-S-苯乙基、-CO-(C5-6-雜芳基)、C5-6-雜芳基、-C5-6-雜環烷基-(C1-4-烷氧基羰基)、-CO-苯基、-S-(C1-4-烷基)-COO-(C1-4-烷基)、鹵代苯基、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、-CO-(C1-4-烷基)及-(C1-4-烷基)-O-(C1-4-烷基)。
在甚至更特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、CN、鹵素、OH、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、C1-4-鹵代烷氧基、-COOH、-COO-(C1-4-烷基)、苄基、苯乙基、苯基、-CO-N(C1-3-烷基)2、-CONH-(C1-3-烷基)、-CONH-(C1-3-烷基)-O(C1-3-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、-CONH-(C1-3-烷基)-(C5-6-雜環烷基)、-CO-(C5-6-雜環烷基)-(C1-3-烷基)-(C5-6-雜環烷基)、-CO-(C5-6-雜環烷基)、-SO2(C1-4-烷基)、-S-(C1-4-烷基)、-S-苄基、-S-(氯苯基甲基)及-S-苯乙基。
在甚至更特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、CN、F、Cl、OH、C1-2-烷氧基、CF3、OCF3、-COOH、-COO-(C1-2-烷基)、苄基、苯乙基、苯基、-CO-N(C1-2-烷基)2、-CONH-(C1-2-烷基)、-CONH-(C1-2-烷基)-O(C1-2-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、-CONH-(C1-2-烷基-四氫呋喃基)、-CO-六氫吡嗪基-(C1-2-烷基)-四氫呋喃基、-CO-嗎啉基、-CO-吡咯啶基、-CO-(甲基-六氫吡嗪基)-、-SO2(C1-2-烷基)、-S-(C1-4-烷基)、-S-苄基、-S-(氯苯基甲基)、-S-苯乙基、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-嗎啉-4-基、六氫吡啶-1-基-、4-(C1-2-烷氧基羰基)-六氫吡啶-1-基、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基羰基、嗎啉-4-基、4-吡啶基、-CO-苯基、-S-(C1-2-烷基)-COO-(C1-2-烷 基)、Br、3-氟苯基、NH2、-CO-(C1-2-烷基)、-S-(C1-2-烷基)及-(C1-2-烷基)-O-(C1-2-烷基)。
在甚至更特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、CN、F、Cl、OH、C1-2-烷氧基、CF3、OCF3、-COOH、-COO-(C1-2-烷基)、苄基、苯乙基、苯基、-CO-N(C1-2-烷基)2、-CONH-(C1-2-烷基)、-CONH-(C1-2-烷基)-O(C1-2-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、-CONH-(C1-2-烷基-四氫呋喃基)、-CO-六氫吡嗪基-(C1-2-烷基)-四氫呋喃基、-CO-嗎啉基、-CO-吡咯啶基、-CO-(甲基-六氫吡嗪基)-、-SO2(C1-2-烷基)、-S-(C1-4-烷基)、-S-苄基、-S-(氯苯基甲基)及-S-苯乙基。
在甚至更特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、CN、F、Cl、-SO2Me、-OMe、CF3、-CO-NMe2、-CO-六氫吡嗪-1,4-基-CH2-四氫呋喃-2-基、-COO-Et、-CO-嗎啉-1-基、3-甲氧基苯基、OCF3、-COOMe、OH、-CONH-Me、-SMe、-CO-吡咯啶-1-基、-CONH-CH2-CH2-OMe、-S-iPr、-CONH-環丙基、-CO-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-、-S-nPr、-COOH、-S-苄基、-S-(4-氯苯基甲基)、-S-iBu、-CONH-CH2-四氫呋喃-2-基、苯乙基、-S-苯乙基、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-嗎啉-4-基、六氫吡啶-1-基-、4-乙氧基羰基-六氫吡啶-1-基、甲基、乙氧基羰基、嗎啉-4-基、4-吡啶基、-CO-苯基、-S-CH2-COO-Et、Br、3-氟苯基、NH2、乙醯基、-S-Me及-CH2-OMe。
在甚至更特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、CN、F、Cl、-SO2Me、-OMe、CF3、-CO-NMe2、-CO-六氫吡嗪-1,4-基-CH2-四氫呋喃-2-基、-COO-Et、-CO-嗎啉-1-基、3-甲氧基苯基、OCF3、-COOMe、OH、-CONH-Me、-SMe、-CO-吡咯啶-1-基、-CONH-CH2-CH2-OMe、-S-iPr、-CONH-環丙基、-CO-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-、-S-nPr、-COOH、-S-苄基、-S-(4-氯苯基甲基)、-S-iBu、- CONH-CH2-四氫呋喃-2-基、苯乙基及-S-苯乙基。
在其他特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、-SO2(C1-4-烷基)、-CO-N(C1-4-烷基)2、-CO-NH(C1-4-烷基)、-CO-NH2、-CO-(C5-6-雜環烷基)-C1-4-烷基-(C5-6-雜環烷基)、-COO-(C1-4-烷基)、-CO-(C5-6-雜環烷基)、-CONH-C1-4-烷基-O(C1-4-烷基)、-CONH-C1-4-烷基-(C5-6-雜芳基)、鹵素、C1-4-鹵代烷基、3-(C1-4-烷氧基)-芳基、C1-4-鹵代烷氧基、-CONH-(C1-4-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、-(C5-6-雜環烷基)-(C1-4-烷基)、C5-6-雜芳基及-CO-(C1-4-烷基)-(C5-6-雜環烷基)、-CO-(C5-6-雜芳基)、-CO-(C5-6-雜環烷基)、-(C5-6-雜環烷基)-(C1-4-烷氧基羰基)、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基羰基、-CO-苯基、-S-(C1-4-伸烷基)-COO-(C1-4-烷基)及C1-4-烷氧基。
在其他特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、-SO2(C1-4-烷基)、-CO-N(C1-4-烷基)2、-CO-NH(C1-4-烷基)、-CO-NH2、-CO-(C5-6-雜環烷基)-C1-4-烷基-(C5-6-雜環烷基)、-COO-(C1-4-烷基)、-CO-(C5-6-雜環烷基)、-CONH-C1-4-烷基-O(C1-4-烷基)、-CONH-C1-4-烷基-(C5-6-雜芳基)、鹵素、C1-4-鹵代烷基、3-(C1-4-烷氧基)-芳基、C1-4-鹵代烷氧基、-CONH-(C1-4-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、(C5-6-雜環烷基)-(C1-4-烷基)、C5-6-雜芳基及-CO-(C1-4-烷基)-(C5-6-雜環烷基)。
在其他更特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、-SO2(C1-4-烷基)、-CO-N(C1-4-烷基)2、-CO-六氫吡嗪-1,4-基-C1-4-烷基-四氫呋喃-2-基、-COO-(C1-4-烷基)、-CO-嗎啉-1-基、-CO-吡咯啶-1-基、-CONH-C1-4-烷基-O(C1-4-烷基)、-CONH-C1-4-烷基-四氫呋喃-2-基、鹵素、C1-4-鹵代烷基、3-(C1-4-烷氧基)-苯基、C1-4-鹵代烷氧基、-CONH-(C1-4-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、4-(C1-4-烷基)-六氫吡嗪-1-基、3-吡啶基、2-呋喃基、-CO-(4-[C1-4-烷基]-六氫吡嗪-1-基)、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-嗎啉-4-基、六氫吡啶-1-基-、4-C1-4- 烷氧基羰基-六氫吡啶-1-基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基羰基、嗎啉-4-基、4-吡啶基、-CO-苯基、-S-(C1-4-伸烷基)-COO-(C1-4-烷基)及C1-4-烷氧基。
在其他更特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、-SO2(C1-4-烷基)、-CO-N(C1-4-烷基)2、-CO-六氫吡嗪-1,4-基-C1-4-烷基-四氫呋喃-2-基、-COO-(C1-4-烷基)、-CO-嗎啉-1-基、-CO-吡咯啶-1-基、-CONH-C1-4-烷基-O(C1-4-烷基)、-CONH-C1-4-烷基-四氫呋喃-2-基、鹵素、C1-4-鹵代烷基、3-(C1-4-烷氧基)-苯基、C1-4-鹵代烷氧基、-CONH-(C1-4-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、4-(C1-4-烷基)-六氫吡嗪-1-基、3-吡啶基、2-呋喃基及-CO-(4-[C1-4-烷基]-六氫吡嗪-1-基)。
在其他甚至更特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、-SO2(C1-2-烷基)、-CO-N(C1-2-烷基)2、-CO-六氫吡嗪-1,4-基-C1-2-烷基-四氫呋喃-2-基、-COO-(C1-2-烷基)、-CO-嗎啉-1-基、-CO-吡咯啶-1-基、-CONH-C1-2-烷基-O(C1-2-烷基)、-CONH-C1-2-烷基-四氫呋喃-2-基、鹵素、C1-2-鹵代烷基、3-(C1-2-烷氧基)-苯基、C1-4-鹵代烷氧基、-CONH-(C1-4-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、4-(C1-4-烷基)-六氫吡嗪-1-基、3-吡啶基、2-呋喃基、-CO-(4-[C1-4-烷基]-六氫吡嗪-1-基)、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-嗎啉-4-基、六氫吡啶-1-基-、4-C1-2-烷氧基羰基-六氫吡啶-1-基、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基羰基、嗎啉-4-基、4-吡啶基、-CO-苯基、-S-(C1-2-伸烷基)-COO-(C1-2-烷基)及C1-2-烷氧基。
在其他甚至更特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：H、-SO2(C1-2-烷基)、-CO-N(C1-2-烷基)2、-CO-六氫吡嗪-1,4-基-C1-2-烷基-四氫呋喃-2-基、-COO-(C1-2-烷基)、-CO-嗎啉-1-基、-CO-吡咯啶-1-基、-CONH-C1-2-烷基-O(C1-2-烷基)、-CONH-C1-2-烷基-四氫呋喃-2-基、鹵素、C1-2-鹵代烷基、3-(C1-2-烷氧基)-苯基、C1-4-鹵代烷氧 基、-CONH-(C1-4-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、4-(C1-4-烷基)-六氫吡嗪-1-基、3-吡啶基、2-呋喃基及-CO-(4-[C1-4-烷基]-六氫吡嗪-1-基)。
在其他甚至更特定實施例中，RA係獨立地選自包含以下之群：-SO2Me、-CO-NMe2、-CO-六氫吡嗪-1,4-基-CH2-四氫呋喃-2-基、-COO-Et、-CO-嗎啉-1-基、-CO-吡咯啶-1-基、-CONH-(CH2)2-OMe、-CONH-CH2-四氫呋喃-2-基、Cl、CF3、H、3-甲氧基苯基、OCF3、-CONH-Me、-CONH-環丙基、4-甲基-六氫吡嗪-1-基、3-吡啶基、2-呋喃基、-CO-(4-乙基-六氫吡嗪-1-基)、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-嗎啉-4-基、六氫吡啶-1-基-、4-乙氧基羰基-六氫吡啶-1-基、甲基、乙氧基羰基、嗎啉-4-基、4-吡啶基、-CO-苯基、-S-CH2-COO-Et及甲氧基。
在其他甚至更特定實施方式中，RA係獨立地選自包含以下之群：-SO2Me、-CO-NMe2、-CO-六氫吡嗪-1,4-基-CH2-四氫呋喃-2-基、-COO-Et、-CO-嗎啉-1-基、-CO-吡咯啶-1-基、-CONH-(CH2)2-OMe、-CONH-CH2-四氫呋喃-2-基、Cl、CF3、H、3-甲氧基苯基、OCF3、-CONH-Me、-CONH-環丙基、4-甲基-六氫吡嗪-1-基、3-吡啶基、2-呋喃基及-CO-(4-乙基-六氫吡嗪-1-基)。
在其他特定實施方式中，RA係獨立地選自包含以下之群：-SO2(C1-4-烷基)、-CO-N(C1-4-烷基)2、-CO-NH(C1-4-烷基)、-CO-NH2、-CO-(C5-6-雜環烷基)-C1-4-烷基-(C5-6-雜環烷基)、-COO-(C1-4-烷基)、-CO-(C5-6-雜環烷基)、-CONH-C1-4-烷基-O(C1-4-烷基)、-CONH-C1-4-烷基-(C5-6-雜芳基)、H、-CO-(C5-6-雜芳基)、-(C5-6-雜環烷基)、C1-4-烷基氧基羰基取代之C5-6-雜環烷基及C1-4-烷基。
在其他特定實施方式中，RA係獨立地選自包含以下之群：-SO2(C1-4-烷基)、-CO-N(C1-4-烷基)2、-CO-NH(C1-4-烷基)、-CO-NH2、-CO-(C5-6-雜環烷基)-C1-4-烷基-(C5-6-雜環烷基)、-COO-(C1-4-烷基)、- CO-(C5-6-雜環烷基)、-CONH-C1-4-烷基-O(C1-4-烷基)及-CONH-C1-4-烷基-(C5-6-雜芳基)。
在其他更特定實施方式中，RA係獨立地選自包含以下之群：-SO2(C1-4-烷基)、-CO-N(C1-4-烷基)2、-CO-六氫吡嗪-1,4-基-C1-4-烷基-四氫呋喃-2-基、-COO-(C1-4-烷基)、-CO-嗎啉-1-基、-CO-吡咯啶-1-基、-CONH-C1-4-烷基-O(C1-4-烷基)、-CONH-C1-4-烷基-四氫呋喃-2-基、H、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-嗎啉-4-基、六氫吡啶-1-基-4-C1-4-烷基氧基羰基-六氫吡啶-1-基及C1-4-烷基。
在其他更特定實施方式中，RA係獨立地選自包含以下之群：-SO2(C1-4-烷基)、-CO-N(C1-4-烷基)2、-CO-六氫吡嗪-1,4-基-C1-4-烷基-四氫呋喃-2-基、-COO-(C1-4-烷基)、-CO-嗎啉-1-基、-CO-吡咯啶-1-基、-CONH-C1-4-烷基-O(C1-4-烷基)及-CONH-C1-4-烷基-四氫呋喃-2-基。
在其他甚至更特定實施方式中，RA係獨立地選自包含以下之群：-SO2(C1-2-烷基)、-CO-N(C1-2-烷基)2、-CO-六氫吡嗪-1,4-基-C1-2-烷基-四氫呋喃-2-基、-COO-(C1-2-烷基)、-CO-嗎啉-1-基、-CO-吡咯啶-1-基、-CONH-C1-2-烷基-O(C1-2-烷基)、-CONH-C1-2-烷基-四氫呋喃-2-基、H、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-嗎啉-4-基、六氫吡啶-1-基-4-C1-2-烷基氧基羰基-六氫吡啶-1-基及C1-2-烷基。
在其他甚至更特定實施方式中，RA係獨立地選自包含以下之群：-SO2(C1-2-烷基)、-CO-N(C1-2-烷基)2、-CO-六氫吡嗪-1,4-基-C1-2-烷基-四氫呋喃-2-基、-COO-(C1-2-烷基)、-CO-嗎啉-1-基、-CO-吡咯啶-1-基、-CONH-C1-2-烷基-O(C1-2-烷基)及-CONH-C1-2-烷基-四氫呋喃-2-基。
在其他甚至更特定實施方式中，RA係獨立地選自包含以下之群：-SO2Me、-CO-NMe2、-CO-六氫吡嗪-1,4-基-CH2-四氫呋喃-2- 基、-COO-Et、-CO-嗎啉-1-基、-CO-吡咯啶-1-基、-CONH-(CH2)2-OMe、-CONH-CH2-四氫呋喃-2-基、H、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-嗎啉-4-基、六氫吡啶-1-基-4-乙氧基羰基-六氫吡啶-1-基及甲基。
在其他甚至更特定實施方式中，RA係獨立地選自包含以下之群：-SO2Me、-CO-NMe2、-CO-六氫吡嗪-1,4-基-CH2-四氫呋喃-2-基、-COO-Et、-CO-嗎啉-1-基、-CO-吡咯啶-1-基、-CONH-(CH2)2-OMe及-CONH-CH2-四氫呋喃-2-基。
在某些實施方式中，R’係獨立地選自包含以下之群：H、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、苯基、萘基、C5-6-雜芳基、C3-7-環烷基及C4-7-雜環烷基。
在某些實施方式中，R’係獨立地選自包含以下之群：H、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、苯基、萘基、C5-6-雜芳基、C3-7-環烷基及C4-7-雜環烷基。
在更特定實施方式中，R’係獨立地選自包含以下之群：H、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基、苯基、包含1個至3個獨立地選自包含N、O及S之群之雜原子之C5-6-雜芳基、C3-7-環烷基及包含1或2個獨立地選自包含N、O及S之群之雜原子之C4-7-雜環烷基。
在甚至更特定實施方式中，R’係獨立地選自包含以下之群：H、C1-4-烷基、C1-3-鹵代烷基、苯基、包含1個或2個獨立地選自包含N、O及S之群之雜原子之C5-6-雜芳基、C3-6-環烷基及包含1個或2個獨立地選自包含N、O及S之群之雜原子之C5-6-雜環烷基。
在甚至更特定實施方式中，R’係獨立地選自包含以下之群：H、甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基、第三丁基、CF3、苯基、吡啶、嘧啶、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、吡唑、咪唑、異噻唑、異噁唑、噻唑、噁唑、C3-6-環烷基、硫嗎啉、嗎啉、六氫吡啶、 六氫吡嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯啶、吡咯啉、二氫呋喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫吡喃、吡唑啉、吡唑啶、咪唑啉、咪唑啶、異噻唑啉、異噻唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噻唑啉、噻唑啶、噁唑啉、噁唑啉及噁唑啶。
在甚至更特定實施方式中，R’係獨立地選自包含以下之群：H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、四氫呋喃、四氫噻吩、苯基、吡咯啶、六氫吡嗪、六氫吡啶、嗎啉、環丙基、環丁基、環戊基、CF3、噻吩基、吡咯及六氫吡啶。
在甚至更特定實施例中，R’係獨立地選自包含以下之群：H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、四氫呋喃、四氫噻吩、苯基、吡咯啶、六氫吡嗪、六氫吡啶、嗎啉、環丙基、環丁基、環戊基及CF3。
在甚至更特定實施例中，R’係獨立地選自包含以下之群：H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、四氫呋喃、苯基、吡咯啶、六氫吡嗪、嗎啉、環丙基、CF3、噻吩基、吡咯及六氫吡啶。
在甚至更特定實施例中，R’係獨立地選自包含以下之群：H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、四氫呋喃、苯基、吡咯啶、六氫吡嗪、嗎啉、環丙基及CF3。
前述烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基中之任一者(包括其任一特定或否則其他指定實施例(例如對於烷基而言：C1-6-烷基、異丙基、甲基等))可獨立地經一或多個、特定而言1個至3個、更特定而言一或兩個取代基R”取代，其中R”係獨立地選自包含以下之群：C1-4-烷基、鹵素、C1-4-鹵代烷基、OH、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、-NO2、-CN、-NH2、-N(C1-4-烷基)2、-NH(C1-4-烷基)、-NHCO(C1-4-烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4-烷基)、-CO(C1-4-烷基)、-COH、-COO(C1-4-烷基)、-COOH及-CN。
在某些實施例中，R”係獨立地選自包含以下之群：H、C1-3-烷基、氯、氟、溴、C1-3-鹵代烷基、OH、C1-3-烷氧基、C1-3-鹵代烷氧基、-NH2、-N(C1-3-烷基)2、-NH(C1-3-烷基)、-NHCO(C1-3-烷基)、-CONH2、-CONH(C1-3-烷基)、-CO(C1-3-烷基)、-COH、-COO(C1-3-烷基)、-COOH及-CN。
在更特定實施例中，R”係獨立地選自包含以下之群：C1-3-烷基、氯、氟、溴、CF3、OH、OMe、OEt、OCF3、-NH2、-N(Me)2、-N(Et)2、-NH-Me、-NH-Et、-NH-iPr、-NHCO-Me、-CONH2、-CONH-Me、-CONH-Et、-CONH-iPr、乙醯基、-COO-Me、-COO-Et、-COOH及-CN。
在甚至更特定實施例中，R”係獨立地選自包含以下之群：甲基、氯、氟、CF3、OH、OMe、OCF3、-NH2、-N(Me)2、-N(Et)2、-NHCO-Me、乙醯基、-COO-Me、-COOH及-COOEt。
在甚至更特定實施例中，R”係獨立地選自包含以下之群：甲基、氯、氟、CF3、OH、OMe、OCF3、-NH2、-N(Me)2、-N(Et)2、-NHCO-Me、乙醯基、-COO-Me及-COOH。
在甚至更特定實施例中，R”係獨立地選自包含以下之群：氯、氟、CF3、OH、OMe、OCF3、-NH2、-N(Me)2、-NHCO-Me、乙醯基、-COO-Me、-COOH、-COOEt及甲基。
在甚至更特定實施例中，R”係獨立地選自包含以下之群：氯、氟、CF3、OH、OMe、OCF3、-NH2、-N(Me)2、-NHCO-Me、乙醯基、-COO-Me及-COOH。
在甚至更特定實施例中，R”係獨立地選自包含以下之群：H、氯、氟、CF3、OH、OMe、OCF3、-NH2、-N(Me)2、-COOEt及甲基。
在甚至更特定實施例中，R”係獨立地選自包含以下之群：氯、氟、CF3、OH、OMe、OCF3、-NH2及-N(Me)2。
特定而言，取代基R”未經進一步取代。
在具體實施例中，本發明化合物係選自包含本文在實例部分中所闡述之化合物1至48之群。
在具體實施例中，本發明化合物係選自包含本文在實例部分中所闡述之化合物1至82之群。
在具體實施例中，本發明化合物係選自包含以下之群：本文在實例部分中所闡述之化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、14、17、18、19、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、34、35、37、38、39、40、41、42、44、45、46、47及48至71。
在更具體實施例中，本發明化合物係選自包含以下之群：本文在實例部分中所闡述之化合物1、2、3、4、6、7、8、9、10、14、17、18、19、21、22、23、24、25、27、28、30、34、35、38、39、40、41、42、45、46、47及48至65。
在甚至更具體實施例中，本發明化合物係選自包含以下之群：本文在實例部分中所闡述之化合物1、3、6、7、8、9、10、19、22、23、25、30、35、38、42、45、47及48至51。
在另一具體實施例中，本發明化合物係選自包含以下之群：本文在實例部分中所闡述之化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、20、21、22、23、24、25、30、31、33、34、35、36、37、38、39、40、41、45、46及47。
在另一更具體實施例中，本發明化合物係選自包含以下之群：本文在實例部分中所闡述之化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、19、22、23、25、35、41、45、46及47。
在另一甚至更具體實施例中，本發明化合物係選自包含以下之群：本文在實例部分中所闡述之化合物3、7、8、9、10、22、23及35。
在另一甚至更具體實施例中，本發明化合物係選自包含以下之群：本文在實例部分中所闡述之化合物11、42、45、46、47、50、54、55及62。
在具體實施例中，本發明化合物係選自包含以下之群：本文在實例部分中所闡述之化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、14、17、18、19、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、34、35、37、38、39、40、41、42、44、45、46及47。
在更具體實施例中，本發明化合物係選自包含以下之群：本文在實例部分中所闡述之化合物1、2、3、6、7、8、9、10、14、17、18、19、21、22、23、24、25、27、28、30、34、35、38、39、40、41、42、45、46及47。
在甚至更具體實施例中，本發明化合物係選自包含以下之群：本文在實例部分中所闡述之化合物1、3、6、7、8、9、10、19、22、23、25、30、35、38、42、45及47。
在另一具體實施例中，本發明化合物係選自包含以下之群：本文在實例部分中所闡述之化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、20、21、22、23、24、25、30、31、33、34、35、36、37、38、39、40、41、45、46及47。
在另一更具體實施例中，本發明化合物係選自包含以下之群：本文在實例部分中所闡述之化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、19、22、23、25、35、41、45、46及47。
在另一甚至更具體實施例中，本發明化合物係選自包含以下之群：本文在實例部分中所闡述之化合物3、7、8、9、10、22、23及35。
本文中所使用之「環原子」代表為環或環系統之環狀結構之一部分之原子，其中此定義不包括鍵結至環或環系統之氫原子或取代 基。例如，吡啶基團包含6個環原子，即1個N原子及5個C原子。
以下定義意欲進一步定義在本發明上下文中所使用之某些術語。若本文所用之特定術語未明確地加以定義，則該術語不應理解為不確定。而是，該等屬應根據其如本發明所屬領域、特定而言在有機化學、醫藥科學及藥品領域內之技術者所通常理解之含義來理解。
在本發明之上下文中，且出於易讀性之原因，諸如「烷基」、「芳基」、「苯基」、「雜芳基」、「環烷基」、「雜環基」等(取決於各別特定上下文)化學基團名稱意欲包括末端基團及常稱為「伸......」基團(例如「伸烷基」、「伸芳基」等)之連接基團。此外，在本發明之上下文中，後綴「-基」在許多情形下省略，此不應理解為將包含該後綴之化學名稱自不包含該後綴之化學名稱劃定界限；例如「呋喃基(furyl)」、「呋喃基(furanyl)」及「呋喃」意欲可互換使用。
本文中所使用之術語「X1-唑部分」係指下文化學實體，其為本發明式(I)之一部分：
Figure 103121095-A0305-02-0047-8
本文中所使用之烴基特定而言涵蓋烷基、烯基、炔基，其中烷基意指完全飽和烴鏈，烯基意指包含至少一個碳-碳雙鍵之烴鏈，炔基意指包含至少一個碳-碳三鍵之烴鏈(包括包含一或多個碳-碳雙鍵及至少一個碳-碳三鍵之烴鏈)。在本發明之上下文中，若未另外說明，則特定而言烷基表示直鏈或具支鏈C1-C6-烷基、更特定而言直鏈或具支鏈C1-C5-烷基、甚至更特定而言直鏈或具支鏈C1-C4-烷基；若未另外說明，則特定而言烯基表示直鏈或具支鏈C2-C6-烯基、更特定而言直鏈或具支鏈C2-C4-烯基、甚至更特定而言乙烯基；且若未另外說明，則特定而言 炔基表示直鏈或具支鏈C2-C6-炔基、更特定而言直鏈或具支鏈C2-C4-炔基、甚至更特定而言乙炔基。在某些特定實施例中，烷基係選自包含以下之群：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、乙烯基、乙炔基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、-C≡C-CH3及-CH2-C≡CH。上文所定義之烷基、烷基、烯基及炔基(包括作為實例及其特定或另外進一步定義之實施例所枚舉之基團)係視情況經一或多個取代基R”取代。
本文中所使用之術語「芳基」特定而言表示芳香族單環或多環烴環系統，其可視情況融合至一或多個環烷基或雜環烷基環，且其中芳基中之環原子總數為6個至14個、特定而言6個至10個、更特定而言6個。該芳基與中心部分之附接點可位於芳香族單環或多環烴環系統上或視情況經融合之環烷基或雜環烷基環上。芳基之實例為苯基、萘基、茚基、薁基、茀基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫茚基、1,5-二氫-s-二環戊二烯并苯、1,6-二氫-as-二環戊二烯并苯、1H-環戊并[a]萘基及1H-環戊并[b]萘基、萉基、菲基、蒽基、1,6-二氫并環戊二烯基、1,6a-二氫并環戊二烯基、1,2,3,4-四氫蒽基、1,2,3,4-四氫菲基、2,3-二氫-1H-環戊并[a]萘基、2,3-二氫-1H-環戊并[b]萘基、2,3-二氫-1H-萉基、2,3-二氫苯并[b]噻吩基-1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并[b]噻吩基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、
Figure 103121095-A0305-02-0048-140
基、吲唑啉基及吲哚啉基。在特定實施例中，芳基為苯基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并呋喃基或苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基，更特定而言苯基。上文中所定義之芳基(包括作為實例及其特定或另外進一步定義之實施例所枚舉之基團)係視情況經一或多個取代基R”取代。
本文中所使用之術語「鹵代苯基」特定而言表示經一或多個鹵 素原子、特定而言經一個鹵素原子取代之苯基。
本文中所使用之術語「雜芳基」特定而言表示芳香族單環或多環烴環系統，其中一或多個碳原子係經獨立地選自包含O、N及S之群之雜原子置換，其中該芳香族單環或多環烴環系統可視情況融合至一或多個環烷基或雜環烷基環，且其中雜芳基中之環原子總數為5個至14個、特定而言5個至10個、更特定而言5個或6個。該雜芳基與中心部分之附接點可位於單環或多環芳香族烴環系統上或視情況經融合之環烷基或雜環烷基環上。雜芳基之實例為呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡咯-2-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、苯并噻吩-3-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、喹啉-2-基、、噻唑-2-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、異噁唑-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,5-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,5-噻二唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、吡咯-1-基、吡咯-3-基、吡唑-1-基、嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-8-基、嘌呤-9-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、呋喃-2-基、苯并[b]呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、異吲哚-1-基、異吲哚-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、嘌呤-2-基。在特定實施例中，雜芳基係選自包含以下之群：呋喃-2-基、噻吩-3-基、嘧啶-2-基或嘧啶-6-基及吡啶-4-基。在其他特定實施例中，雜芳基係選自包含以下之群：呋喃-2-基、噻吩-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-6-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、1H-苯并[d] 咪唑-2-基、吡啶-2-基、1H-咪唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1H-吡唑-3-基、1,3-噻唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3-噁唑-2-基及1,2,4-噁二唑-3-基。
上文所定義之雜芳基(包括作為實例及其特定或另外進一步定義之實施例所枚舉之基團)係視情況經一或多個取代基R”取代。
本文中所使用之術語「環烷基」特定而言表示非芳香族、單環或多環完全飽和或部分不飽和烴環系統。該環烷基特定而言為單環或二環烷基、更特定而言單環烷基。該環烷基特定而言為完全飽和的。該環烷基特定而言包含3個至10個碳原子、更特定而言3個至7個、甚至更特定而言3個至6個碳原子。甚至更特定而言，該環烷基係選自包含以下之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、1-降莰基、2-降莰基、7-降莰基、1-金剛烷基及2-金剛烷基，甚至更特定而言該環烷基為環己基。上文所定義之環烷基(包括作為實例及其特定或另外進一步定義之實施例所枚舉之基團)係視情況經一或多個取代基R’取代，且環碳原子中之0個、1個或2個、特定而言0個或1個、更特定而言0個係經由雙鍵附接至氧原子以形成羰基。
本文中所使用之術語「雜環烷基」特定而言表示非芳香族單環或多環完全飽和或部分不飽和烴環系統，其中環碳原子中之一或多個、特定而言1個至3個、更特定而言1個或2個係經獨立地選自N、O或S之雜原子置換。該雜環烷基特定而言為單環或二環雜環烷基、更特定而言單環雜環烷基。該雜環烷基特定而言為完全飽和的。該雜環烷基特定而言為5員至10員單環或多環系統、更特定而言5員至7員單環環系統、甚至更特定而言5員或6員單環環系統。甚至更特定而言，該雜環烷基係選自包含以下之群：嗎啉基、六氫吡啶基、吡咯啶基及六氫吡嗪基。上文所定義之雜環烷基(包括作為實例及其特定或另外進一步定義之實施例所枚舉之基團)係視情況經一或多個如上文所闡 述之取代基R’取代，且環碳原子中之0個、1個或2個、特定而言0個或1個、更特定而言0個係經由雙鍵附接至氧原子以形成羰基。
本文中所使用之術語「鹵代」或「鹵素」特定而言獨立地表示氟、氯、溴或碘、更特定而言溴、氯或氟、甚至更特定而言氯或氟。
本文中所使用之術語「鹵代烷基」表示其中烴鏈上之氫原子中之一或多個、特定而言至少一半、更特定而言所有係經鹵素原子置換的烷基。鹵代烷基特定而言係選自包含以下之群：-C(R10)3、-CH2-C(R10)3、-C(R10)2-CH3、-C(R10)2-C(R10)3、-C(R10)2-CH(R10)2、-CH2-CH(R10)2、-CH(R10)-C(R10)3、-CH(R10)-CH3及-C2H4-C(R10)3，更特定而言-C(R10)3，其中R10代表鹵素、特定而言F。更特定鹵代烷基為-CF3、-CH2CF3及CF2Cl。
本文中所使用之術語「烷氧基」表示O-烷基，該烷基係如上文所定義來定義。烷氧基特定而言係選自包含甲氧基及乙氧基之群。
本文中所使用之術語「烷基硫基」表示-S-烷基，該烷基係如上文所定義。
本文中所使用之術語「鹵代烷氧基」表示O-鹵代烷基，鹵代烷基係如上文所定義來定義。鹵代烷氧基特定而言係選自包含以下之群：-OC(R10)3、-OCR10(R10’)2、-OCH2-C(R10)3及-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10’代表F、Cl、Br或I、特定而言F。
本文中所使用之術語「烷基胺基」表示NH-烷基或N-二烷基，該烷基係如上文所定義。
本文中所使用之術語「芳基烷基」或「芳烷基」特定而言表示直鏈或具支鏈C1-C6-烷基、更特定而言C1-4-烷基、甚至更特定而言C1-2-烷基、甚至更特定而言甲基，其中「烷基」係如本文中所定義經至少一個、特定而言確切地一個上文所定義之芳基取代。實例性芳基烷基包括苯乙烯基、苄基、苯基乙基，特定而言芳基烷基為苯乙烯基或 苄基，特定而言視情況如上文針對芳基所定義在其苯基部分處經取代。
若自分子穩定性及/或化學價規則之觀點來看在化學上可行，如本文中(例如在「雜芳基」及「雜環」之上下文中)所定義之氮雜原子可包括N-氧化物。
若自在生理條件下之分子穩定性及/或化學價規則之觀點來看在化學上可行，如本文中(例如在「雜芳基」及「雜環」之上下文中)所定義之硫雜原子之定義可分別包括氧化硫及/或二氧化硫。
為完整起見，提及「嗎啉-4-羰基」係基團-CO-嗎啉-4-基。
本文中所使用之術語「經......取代」(「substituted with」或「substituted by」)意指一或多個連接至化學基團或實體之碳原子或雜原子之氫原子係分別經取代基交換；例如經取代芳基包含4-羥基苯基，其中苯基之4位中之H-原子係經羥基交換。欲經置換之該或該等氫原子可附接至碳原子或雜原子，且可在具體式中(例如在-NH-基團中)明確顯示，或可未明確顯示但本質上存在於(例如)常用於表示(例如)烴之典型「鏈」記號中。熟習此項技術者將容易理解，特定而言不包括該等取代基或取代基模式，此導致經由本技術領域內已知之合成方法不穩定及/或不可觸及之化合物。
除非另外指定，否則提及本發明化合物之內容包括如本文中所闡述之其醫藥上可接受之衍生物、溶劑合物或鹽以及該等醫藥上可接受之衍生物之鹽或溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
本文中所使用之術語本發明化合物之「醫藥上可接受之衍生物」係(例如)該化合物之前藥，其中以下基團中之至少一者係如下文中所指定來衍生：羧酸基團係衍生成酯，羥基係衍生成酯，羧酸係衍生成醯胺，胺係衍生成醯胺，羥基係衍生成磷酸酯。
如本文中所使用，所使用之與本發明化合物相關之術語「互變 異構物」特定而言包括關於經取代苯并咪唑基團通常形成之互變異構物。作為說明，顯示如本發明化合物中所存在之實例性經取代苯并咪唑部分之兩個互變異構物形式：
Figure 103121095-A0305-02-0053-9
本發明化合物應理解為包含其所有互變異構物形式，即使本文中所闡述式(包括式(I))中未明確顯示。在此說明書通篇中，每當化學式(一般或其他形式)揭示如上文實例性說明之左手側上所顯示具有在1位處未經取代之1H-苯并咪唑部分之化合物時，該化學式應理解為亦隱含地係指其中苯并咪唑部分係經互變異構以形成如上文實例性說明之右手側上所顯示之結構之化合物。
本文中所定義之式(I)化合物應理解為除非另外指定，否則在適用情況下涵蓋該等化合物之所有立體異構物。本文中所適用之術語「立體異構物」係指如藉由相應IUPAC規則所定義可經R-組態或S-組態之具有至少一個立體中心之化合物，並如熟習此項技術者所通常理解涵蓋鏡像異構物及非鏡像異構物。必需理解，在具有一個以上立體中心之化合物中，每一個別立體中心可彼此獨立地經R-組態或S-組態。本文中所適用之術語「立體異構物」亦係指本文中所闡述之該等化合物與視情況活性酸或鹼之鹽。
在本發明中，本發明化合物之鹽在特定實施例中為本發明化合物之醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽為熟習此項技術者通常認為適於醫學應用之該等鹽，例如此乃因其對可用該等鹽治療或產生在 各別治療內可耐受之副效應之個體無害。通常，該等醫藥上可接受之鹽為認為諸如以下等管理機構可接受之該等鹽：美國食品與藥物管理局(US Food and Drug Administration，FDA)、歐洲藥品局(European Medicines Agency，EMA)或日本勞動和福利健康部醫藥與醫療器材局(Japanese Ministry of Health,Labor and Welfare Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)。然而，本發明原則上亦涵蓋本身在醫藥上不可接受之本發明化合物之鹽，例如在本發明化合物或其生理功能衍生物之產生中作為中間物或在本發明化合物或其生理功能衍生物之藥理上可接受之鹽之產生中作為中間物。
在每一情形下，熟習此項技術者可容易確定某一本發明化合物或其醫藥上可接受之衍生物是否可形成鹽，即該本發明化合物或其醫藥上可接受之衍生物或溶劑合物是否具有可攜帶正或負電荷之基團(例如胺基、羧酸基團等)。
本文中所使用之「溶劑合物」係在一或多種本發明化合物(或其醫藥上可接受之衍生物或鹽)與一或多種溶劑分子之間形成之呈晶態形式之錯合物。在某些實施例中，該等溶劑合物為1：2、2：1或1：1、更特定而言1：1化學計量錯合物。此外，在某些實施例中，錯合物、該等溶劑合物係與選自包含以下之群之溶劑形成：水、甲醇、乙醇或丙醇、特定而言水、甲醇或乙醇、更特定而言水(後者通常亦以術語「水合物」已知)。
除非另外指定，否則本文中所使用之術語「室溫」(「room temperature」、「rt」或「r.t.」)係指約25℃之溫度。
本文中所使用之術語「穩定」特定而言係指當將化合物在約-80℃至約+40℃、更特定而言約-80℃至+25℃之溫度下時在不存在光、水分或其他化學反應性條件之情況下存儲至少1週、更特定而言至少1個月、甚至更特定而言至少6個月、甚至更特定而言至少1年時化學結 構不發生改變之化合物；及/或在IUPAC標準條件下並在不存在光、水分或其他化學反應性條件之情況下維持其結構完整性之時間足以用於向患者進行治療性或預防性投與(即至少1週)之化合物。在此上下文中穩定意味著在前述條件及時期下並與時間點0(即當產生其時)相比，雜質之量已增加小於2%、特定而言小於1%、更特定而言小於0.5%，此可藉由(例如)分析型HPLC或LC-MS或諸如此類來測定。如上文所闡述不穩定之化合物通常應視為不涵蓋於本發明內。特定而言，認為在IUPAC標準條件下在小於1天之時期內自發地分解之該等化合物並非穩定化合物。熟習此項技術者基於在其專門領域中之一般知識將容易認識到何種化合物及何種取代模式產生穩定化合物。
本文中所使用之術語「治療」包括完全或部分治癒疾病、預防疾病、緩和疾病或終止給定疾病之進展。
本文中所使用之術語「藥劑」包括欲以純形式向個體投與之本文中所闡述之式(I)化合物、其藥理上可接受之鹽或生理功能衍生物，以及包含適於向個體投與之至少一種本發明化合物、其藥理上可接受之鹽或生理功能衍生物之組合物。
本發明化合物及其藥理上可接受之鹽及生理功能衍生物可作為治療劑本身、作為與彼此之混合物或特定而言以醫藥製劑或組合物之形式向動物、特定而言向哺乳動物、且特定而言向人類投與，該等醫藥製劑或組合物允許經腸(例如經口)或非經腸投與且除(例如)一或多種選自包含常規佐劑、醫藥上無害之賦形劑、載劑、緩衝液、稀釋劑、及/或其他常規醫藥輔助劑之群之組份以外包含治療有效量之至少一種本發明化合物或其鹽或生理功能衍生物作為活性成份。
本發明之醫藥組合物、醫學用途及治療方法可包含施加或納入一種以上本發明化合物。
包含本發明化合物或醫藥上可接受之鹽或生理功能衍生物之醫 藥組合物可視情況包含一或多種並非本發明之式(I)化合物之其他治療活性物質。本文中所使用之術語「治療活性物質」指定在投與時可在個體中誘導醫學效應之物質。該醫學效應可包括本文中針對本發明之式(I)化合物所闡述之醫學效應，但亦可在欲與本發明化合物共投與之治療活性物質之情形下包括其他醫學效應，例如止痛、抗炎、止吐。
術語「醫藥上可接受之」為熟習此項技術者所熟知且通常意指各別實體對投與實體或包含實體之組合物之個體無害，該實體穩定但該實體與各別醫藥組合物之其他成份化學上相容(即非反應性)。
本發明之包含至少一種本發明化合物或其藥理上可接受之鹽或生理功能衍生物之藥劑及醫藥組合物包括適於經口、直腸、枝氣管、鼻、局部、頰、舌下、陰道或非經腸(包括經皮、皮下、肌內、肺內、血管內、顱內、腹膜內、靜脈內、動脈內、腦內、眼內注射或輸注)投與之彼等、或呈適於藉由吸入或吹入投與(包括粉末及液體氣溶膠投與)或藉由控制釋放(例如持續釋放、pH控制釋放、延遲釋放、重複作用釋放、持久釋放、延長釋放)系統之形式之彼等。控制釋放系統之適宜實例包括含有本發明化合物之固體疏水聚合物之半滲透基質，該等基質可呈成形製品(例如膜或微膠囊)或膠質藥物載劑(例如聚合物奈米粒子)或控制釋放固體劑型(例如核心錠劑或多層錠劑)之形式。
包含本發明化合物之藥劑或醫藥組合物之產生及其應用可根據從業醫師所熟知之方法來實施。
用於製備包含本發明化合物、其藥理上可接受之鹽或生理功能衍生物之醫藥組合物或藥劑之醫藥上可接受之載劑可為固體或液體。包含本發明化合物、其藥理上可接受之鹽或生理功能衍生物之固體形式醫藥組合物包括粉末、錠劑、丸劑、膠囊、藥囊、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可包含一或多種物質，其亦可用作稀釋劑、矯味劑、增 溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。
在粉末中，載劑係與微細活性組份混合之微細固體。在錠劑中，該活性組份與具有所需黏合性質之載劑以適宜比例混合並壓實成期望形狀及大小。可對壓錠混合物進行製粒、篩分並壓製或直接壓製。適宜載劑包括(但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及諸如此類。術語調配物意欲包括活性組份與作為載劑提供膠囊之囊封材料之混合物，在膠囊中該活性化合物(與其他載劑一起或無其他載劑)由載劑包圍，由此該載劑與活性化合物相聯結。類似地，包括藥囊及菱形錠劑。錠劑、粉末、膠囊、丸劑、藥囊及菱形錠劑可用作適於經口投與之固體形式。
為製備栓劑，首先將低熔點蠟(例如，脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔化且藉由(例如)攪拌使活性組份均勻分散。然後將該熔化之均勻混合物倒入大小合適之模具中，使其冷卻，並藉此固化。適於陰道投與之組合物可作為除含有活性成份外亦含有本技術領域中已知適宜之載劑之子宮托、棉塞(tampon)、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑呈遞。液體製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。例如，非經腸注射液體製劑可調配成存於聚乙二醇水溶液中之溶液。
本發明化合物可經調配用於非經腸投與(例如，藉由注射，例如濃注或連續輸注)，且可以單位劑型與所添加之防腐劑於安瓿、預填充注射器、小體積輸注器或多劑量容器中呈遞。該等組合物可呈存於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑等調配物。另一選擇為，活性成份可呈粉末形式，其係藉由無菌固體之無菌分離或藉由自溶液凍乾獲得且在使用前利用適宜媒劑(例如，不含致熱源之無菌水)進行重構。
可藉由將活性組份溶解於水中並根據需要添加(例如)適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備適於經口投與之水溶液。適於經口使用之水性懸浮液可藉由將精細活性組份與黏性材料(例如，天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑)一起分散於水中來製備。
亦包括意欲在即將投與之前轉化為用於經口投與之液體形式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。該等製劑除含有活性組份外亦可含有(例如)著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝液、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。
在本發明之特定實施例中，以(例如)經皮治療系統(例如貼劑)或局部調配物(例如脂質體、乳膏、軟膏、洗劑、凝膠、分散液、懸浮液、噴霧、溶液、泡沫、粉末)之形式局部施加藥劑。此可適於減少可能副效應，且若適當，則將所必需治療限制至所影響之彼等區域。
特定而言，藥劑可包含載劑材料或賦形劑，包括(但不限於)親脂相(例如凡士林、石蠟、三甘油酯、蠟、聚烷基矽氧烷)、油(橄欖油、花生油、蓖麻油、三甘油酯油)、乳化劑(例如卵磷脂、磷脂醯甘油、烷基醇、月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯、膽固醇、山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙烯脂肪酸甘油及-酯、泊洛沙姆(poloxamer))、防腐劑(例如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、氯丁醇、對羥基苯甲酸酯或硫柳汞)、矯味劑、緩衝液物質(例如乙酸、檸檬酸、硼酸、磷酸、酒石酸、胺基丁三醇或三乙醇胺之鹽)、溶劑(例如聚乙二醇、甘油、乙醇、異丙醇或丙二醇)或增溶劑、用於達成貯藏效應之試劑、用於改變滲透壓之鹽、用於貼劑之載劑材料(例如聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯-共聚物、聚丙烯酸酯、聚矽氧)或抗氧化劑(例如抗壞血酸鹽、生育酚、丁基羥基苯甲醚、沒食子酸酯或丁基羥基甲苯)。
例如，軟膏及乳膏可在添加適宜增稠劑及/或膠凝劑下使用水性 或油性基質來調配。洗劑可使用水性或油性基質來調配且其通常亦將含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適於口腔中局部投與之組合物包括於矯味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠(acacia)或黃蓍膠)中包含活性劑之菱形錠劑、於惰性基質(例如，明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成份之軟錠；及於適宜液體載劑中包含活性成份之漱口劑。
可藉由習用方式(例如，使用滴管、吸管或噴霧器)將溶液或懸浮液直接施加至鼻腔內。該等組合物可以單一或多劑量形式提供。在使用滴管或吸管之後一情形下，此可由患者投與適當預定體積之溶液或懸浮液來達成。在噴霧器之情形下，則此可藉助(例如)計量霧化噴霧幫浦來達成。
向呼吸道投與亦可藉助其中活性成份與適宜推進劑(例如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體)一起提供於加壓包中之氣溶膠調配物來達成。氣溶膠亦可便利地含有諸如卵磷脂等表面活性劑。可藉由提供計量閥來控制藥物劑量。
另一選擇為，藥劑可以乾粉形式提供，例如化合物存於適宜粉末基質(例如，乳糖、澱粉、澱粉衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯吡咯啶酮(PVP))中之粉末混合物。粉末載劑通常將在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型提供，例如呈(例如)明膠或泡罩包裝之膠囊或藥筒形式，藉助吸入器可自其投與粉末。
在用於向呼吸道投與之組合物(包括鼻內組合物)中，該化合物通常將具有(例如)大約5微米或更小之小粒徑。此一粒徑可藉由本技術領域內已知方式(例如藉由微粉化)獲得。
若期望，可採用適於提供活性成份之持續釋放之組合物。
在某些實施例中，醫藥製劑係呈單位劑型。在該形式中，製劑 細分成含有適當量之活性組份之單位劑量。單位劑型可為經包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，例如經包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之粉末。而且，單位劑型自身可為膠囊、錠劑、藥囊及菱形錠劑，或其可為適當量之該等包裝形式中之任一者。用於經口投與之錠劑或膠囊及用於靜脈內投與及連續輸注之液體係特定組合物。
關於調配及投與之技術之其他細節可參見Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing公司，Easton,Pa.)之第21版。
本發明化合物可與輻射療法組合或與輻射療法及已知用於治療本文所揭示醫學病狀之其他活性化合物組合使用，其中注意到有利累加或放大效應。
為製備醫藥製劑，可使用醫藥上惰性之無機或有機賦形劑。為製備丸劑、錠劑、包衣錠劑及硬明膠膠囊，例如，可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。用於軟明膠膠囊及栓劑之賦形劑係(例如)脂肪、蠟、半固體及液體多元醇、天然或硬化油等。用於產生溶液及糖漿之適宜賦形劑係(例如)水、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、多元醇等。用於產生注射溶液之適宜賦形劑係(例如)水、醇、甘油、多元醇或植物油。
該劑量可在較寬極限內改變並在每一個別情形下適於個別病狀。對於以上用途，適當劑量將視而變投與模式、欲治療之特定病狀及期望效應。通常，然而，在約1mg/kg動物體重至100mg/kg動物體重、特定而言1mg/kg至50mg/kg之劑量率下達成滿意結果。較大哺乳動物(例如人類)之適宜劑量率為大約約10mg/天至3g/天，便利地投與一次，以分開劑量一天投與2次至4次，或以持續釋放形式投與。
本發明化合物可用於調節細胞增生。因此，可使用本發明化合物治療之疾病包括過度增生疾病，該等疾病與良性細胞生長或惡性細 胞生長相關。
此外，本發明係指治療或預防本文中所指定醫學病狀之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽。
此外，本發明係指本發明化合物或其生理功能衍生物、溶劑合物或鹽用於治療或預防本文中所指定醫學病狀之用途。
更特定而言，本發明化合物、其溶劑合物、鹽或生理功能衍生物可用於治療癌症。
在本發明之某些實施例中，該癌症係選自包含以下之群：乳癌、食道癌、胃腸道癌、胃腸基質腫瘤、胰臟癌、前列腺癌、膽道癌、膀胱癌、基底細胞癌、神經管胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經膠瘤、小細胞肺癌、口腔鱗狀細胞癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、骨肉瘤、神經膠質母細胞瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性髓樣白血病、多發性骨髓瘤、急性髓樣白血病、卵巢癌、腦膜瘤及肝癌，更特定而言胰臟癌。在該等癌症類型中，刺蝟途徑及/或GLI1表現之激活可與G蛋白質偶聯受體Smoothened無關。對於其他關聯，參見此說明書之引言部分及本文中所因數之參考文檔。
在本發明之特定實施例中，在該癌症中，刺蝟信號傳導途徑係經激活。
在本發明之特定實施例中，在該癌症之細胞中，刺蝟信號傳導途徑係經激活。
在本發明之其他特定實施例中，該癌症不響應Smoothened抑制劑療法。
在本發明之其他特定實施例中，該癌症之細胞不響應Smoothened抑制劑療法。
在本發明之其他特定實施例中，在該癌症中，刺蝟信號傳導途 徑之激活與藉由G蛋白質偶聯受體Smoothened之信號傳導無關。
在本發明之其他特定實施例中，在該癌症之細胞中，刺蝟信號傳導途徑之激活與藉由G蛋白質偶聯受體Smoothened之信號傳導無關。
在本發明之其他特定實施例中，在該癌症中，G蛋白質偶聯受體Smoothened不響應藉由Smoothened抑制劑之抑制。
在本發明之其他特定實施例中，在該癌症之細胞中，G蛋白質偶聯受體Smoothened不響應藉由Smoothened抑制劑之抑制。
在本發明之上下文中，不響應Smoothened抑制劑療法之該癌症或該癌症之細胞包括刺蝟信號傳導途徑之激活與藉由G蛋白質偶聯受體Smoothened之信號傳導無關以及G蛋白質偶聯受體Smoothened不響應藉由Smoothened抑制劑之抑制兩種情形。
在本發明中，其中在該癌症中或在該癌症之細胞中刺蝟信號傳導途徑係經激活的患者係簡稱為「刺蝟依賴性患者」，且其中在該癌症中或在該癌症之細胞中刺蝟信號傳導途徑未經激活的患者係簡稱為「刺蝟非依賴性患者」。在本發明中，例如，患者可藉由包含以下步驟之程序分層為刺蝟依賴性患者及刺蝟非依賴性患者：1)提供來自該患者之樣品，其中該樣品包含來自該患者之癌細胞，2)視情況使該樣品經受處理(work-up)步驟，3)添加特異性結合至至少一個在刺蝟信號傳導途徑起作用之蛋白質之經標記抗體，或添加特異性結合至至少一個在刺蝟信號傳導途徑中起作用之蛋白質之第一抗體，且隨後添加特異性結合至該第一抗體之第二抗體，且其中該第二抗體係經標記抗體， 4)在步驟3後洗滌該樣品，5)確定在步驟4)在該樣品中後是否可檢測到該經標記抗體，6)若在步驟5)中可檢測到該標誌部分，則將該患者分類為刺蝟依賴性患者，且若在步驟5)中不可檢測到該標誌部分，則將該患者分類為刺蝟非依賴性患者。
本發明中所用抗體通常為單株抗體。
該經標記抗體中之標記可選自在生物化學、細胞生物學、免疫化學等領域內常用作抗體標記之任何標記，用於選自包含螢光標記、染料、FRET標記、放射活性標記部分或酶活性部分之群之標記。該酶活性部分可處理反應，該反應進而導致釋放可檢測物質(例如染料)。
在將患者分層為刺蝟依賴性患者及刺蝟非依賴性患者之以上方法中，在特定實施例中處理步驟係(例如)選自包含保藏、包埋、切片及染色之群。保藏可藉由(例如)甲醛或乙醇進行極冷保藏或固定來實施。包埋腫瘤材料使其準備好用於切片。染色可利用直接或間接方法來實施。對於其他資訊及實例，參見DOI：10.1354/vp.42-4-405 J.A.Ramos-Vara,Technical Aspects of Immunohistochemistry,(2005)42：405 Vet Pathol。
在本發明之上下文中，表述「可檢測到該經標記抗體」意指藉由用於檢測該標記之先前技術量測方法，不可檢測到任何與該標記相關之信號及/或相對於該量測方法所生成之背景雜訊該信號並不顯著。
在將患者分層為刺蝟依賴性患者及刺蝟非依賴性患者之以上方法中，洗滌步驟4為自步驟3去除未經結合及/或非特異性結合抗體。在特定實施例中，該洗滌步驟包含利用緩衝液(例如PBS緩衝液)及視情況血清蛋白(例如BSA)洗滌。可視需要重複洗滌步驟4以獲得適宜信 雜比，例如2倍或更多倍、3倍或更多倍、4倍或更多倍。
在將患者分層為刺蝟依賴性癌症患者及刺蝟非依賴性癌症患者之以上方法之某些實施例中，藉由同種型對照排除非特異性結合抗體之背景信號。可當與單株一級抗體一起起作用時，當利用此對照。利用補充有具有與前述抗體相同之同種型(例如，IgG1、IgG2A、IgG2B、IgM)及濃度之非免疫性免疫球蛋白的抗體稀釋劑培育如上文處理之比較樣品。然後利用經標記抗體及檢測試劑培育該樣品。該等步驟將有助於確保顯現為特異性染色者並非係由免疫球蛋白分子與樣品之非特異性相互作用造成。此方法之實例及其他說明可參見「Tissue Microarrays-Methods in Molecular Biology第664卷，2010，第113頁至第126頁，Immunohistochemical Analysis of Tissue Microarrays；Ronald Simon,Martina Mirlacher,and Guido Sauter」。
在本發明之上下文中，G蛋白質偶聯受體Smoothened可互換地縮寫為「Smoothened」及「Smo」。
在本發明之上下文中，表述「刺蝟信號傳導途徑之激活」特定而言係指刺蝟信號傳導途徑之一級標靶基因(包括GLI、HHIP、Ptch)之表現、更特定而言經由刺蝟途徑之GLI表現之激活。通常，GLI表現係經由刺蝟與Smo/Ptch(Smoothened/Patched)錯合物之結合且隨即經由Smo信號傳導進行GLI表現來誘發。
在本發明之上下文中，本發明中所使用之「刺蝟信號傳導途徑之激活與藉由G蛋白質偶聯受體Smoothened之信號傳導無關」係指某些癌症激活刺蝟信號傳導途徑之一級標靶蛋白質之表現、更特定而言與經由Smo之信號傳導無關之GLI表現的能力。替代地，在該等情形下，藉由替代途徑激活GLI表現，該等替代途徑與上文所闡述之刺蝟信號傳導途徑無關。
已知Smoothened抑制劑為(例如)LDE225(Novartis)、LEQ506 (Novartis)、維莫德吉(Vismodegib，GDC-0449)、IPI-926(Infinity Pharmaceuticals)、BMS-833923(XL139)(Bristol Myers Squibb；Exelixis)或PF-04449913(Pfizer)、N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-3,4,5-三乙氧基苯甲醯胺(SANT-2)、SANT19、SANT74、aSANT75、(3β,23β)-17,23-環氧基-3-羥基藜蘆烷-11-酮(11-酮基環巴胺(11-ketocyclopamine)/芥芬鹼(Jervine))、Cur61414(Curis)、IPI-269609(Infinity)、MRT 10及(例如)環巴胺(對於其他資訊及其他Smoothened抑制劑，例如參見Peukert S.、Miller-Moslin K.,ChemMedChem第5卷，第4期，第500頁至第512頁，2010年4月6日)。
在本發明中，例如，患者可基於其病史分層為其中該癌症或該癌症之細胞不響應Smoothened抑制劑療法的患者及其中在該癌症中或在該癌症之細胞中響應Smoothened抑制劑療法的患者，即在先前時間點該癌症是否對Smoothened抑制劑療法無反應或停止反應(其中該反應涵蓋以下中之一或多者之改善或穩定：疾病狀態、症狀嚴重性、腫瘤體積、腫瘤攻擊性、形成轉移之傾向、腫瘤惡性度、腫瘤侵襲性及患者之總體身體狀態)。另一選擇為，該分層可藉由包含以下步驟之程序進行：1)提供來自該患者之樣品，其中該樣品包含來自該患者之癌細胞，2)自該樣品製備兩種或更多種細胞培養物，3)培育該等細胞培養物以增加細胞數，以在每一細胞培養物中獲得足以提供至少1μg總RNA之細胞數，4)將Smo-抑制劑添加至該等細胞培養物中除一者以外之所有培養物中，5)將Smoothened激動劑添加至該等細胞培養物中，6)培育該等細胞培養物， 7)測定該等細胞培養物中之GLI表現量，8)比較已添加Smoothened抑制劑之該等細胞培養物與未添加Smoothened抑制劑之該樣品中的GLI表現量，9)若已添加Smoothened抑制劑之該等細胞培養物中之至少一者中之GLI表現低於未添加Smoothened抑制劑之該樣品中之GLI表現，此將該患者分層為其中該癌症或該癌症之細胞響應Smoothened抑制劑療法的患者，且否則將該患者為其中該癌症或該癌症之細胞不響應Smoothened抑制劑療法的患者。
在以上方法中，在步驟2中，細胞培養物通常至少包含在細胞生物學領域內常用之生長培養基；在步驟3中，在特定實施例中，該細胞數為至少500,000個、更特定而言至少1,000,000個、甚至更特定而言至少1,500,000個細胞；在步驟4中，在特定實施例中，Smoothened抑制劑係以已知通常至少部分抑制細胞Smo活性之量添加；在其中將Smoothened抑制劑添加至一種以上細胞培養物之特定實施例中，濃度梯度可藉由將不同量之Smoothened抑制劑添加至每一細胞培養物中來製備；在步驟4中，在特定實施例中，Smoothened抑制劑係小分子、更特定而言本文中所闡述之Smoothened抑制劑、甚至更特定而言本發明化合物，在步驟5中，在特定實施例中，Smoothened激動劑係以在每一細胞培養物中之細胞數(即較多激動劑對應較高細胞數)方面相同之量並以已知通常至少部分激活GLI表現之量添加至該細胞培養物中；例如，該量可在一或多種比較細胞培養物包含已知為其中該癌症或該癌症之細胞響應Smoothened抑制劑療法之患者的個體之相同或類似組織之癌細胞中測定； 在步驟6中，在特定實施例中，將該等細胞培養物培育至少24h、36h或48h，以此方式該等細胞可在添加Smoothened激動劑後表現GLI(且在該癌細胞響應Smoothened抑制劑療法之情形下，允許該癌細胞降解GLI)；在步驟7中，例如，GLI表現量可利用本文中所闡述之qPCR及/或西方墨點法(Western blot method)來測定；在步驟9中，在特定實施例中，為將該患者分類為其中該癌症或該癌症之細胞響應Smoothened抑制劑療法的患者，該等細胞培養物中之已添加Smoothened抑制劑之該至少一者與未添加Smoothened抑制劑之該樣品間之GLI表現量差異在統計學上顯著，例如為至少20%、特定而言至少40%、更特定而言至少60%、甚至更特定而言至少75%、甚至更特定而言至少90%。
可利用常見方法將患者分層為其中在該癌症中或在該癌症之細胞中刺蝟信號傳導途徑之激活與藉由G蛋白質偶聯受體Smoothened之信號傳導無關之患有癌症的患者及其中在該癌症中或在該癌症之細胞中刺蝟信號傳導途徑之激活依賴於藉由G蛋白質偶聯受體Smoothened之信號傳導之患有癌症的患者。例如，可確定癌症之具體遺傳亞型並與數據庫相比較。若例如在科學文獻中且在本文中所引用科學文獻中之特定實例中，已知在癌症之該具體遺傳亞型中刺蝟信號傳導途徑之激活與藉由G蛋白質偶聯受體Smoothened之信號傳導無關，則該患者係分類為非Smo依賴性癌症患者。若例如在科學文獻中且在其中之特定實例中，已知在癌症之該具體遺傳亞型中刺蝟信號傳導途徑之激活依賴於藉由G蛋白質偶聯受體Smoothened之信號傳導，則該患者係分類為Smo依賴性癌症患者。
可藉由包含以下步驟之方法將患者進一步分層為其中在該癌症中或在該癌症之細胞中刺蝟信號傳導途徑之激活與藉由G蛋白質偶聯 受體Smoothened之信號傳導無關之具有癌症的患者及其中在該癌症中或在該癌症之細胞中刺蝟信號傳導途徑之激活依賴於藉由G蛋白質偶聯受體Smoothened之信號傳導之患有癌症的患者：1)提供來自該患者之樣品，其中該樣品包含來自該患者之癌細胞，2)自該樣品製備細胞培養物，3)培育該細胞培養物以增加細胞數以獲得足以提供至少1μg總RNA之細胞數，4)將Smo-抑制劑添加至該細胞培養物中，5)培育該等細胞培養物，6)測定該等細胞培養物中之GLI表現量，7)若在該細胞培養物中可檢測到GLI表現，則將該患者分類為其中在該癌症中或在該癌症之細胞中刺蝟信號傳導途徑之激活與藉由G蛋白質偶聯受體Smoothened之信號傳導無關之患有癌症的患者，且若在該細胞培養物中不可檢測到GLI表現，則將該患者分類為其中在該癌症中或在該癌症之細胞中刺蝟信號傳導途徑之激活依賴於藉由G蛋白質偶聯受體Smoothened之信號傳導之患有癌症的患者。
在以上方法中，在步驟2中，細胞培養物通常至少包含在細胞生物學領域內常用之生長培養基；在步驟3中，在特定實施例中，該細胞數為至少500,000個、更特定而言至少1,000,000個、甚至更特定而言至少1,500,000個細胞；在步驟4中，在特定實施例中，Smoothened抑制劑係以已知通常至少部分抑制細胞Smo活性之量添加；在其中將Smoothened抑制劑添加至一種以上細胞培養物中之特定實施例中，濃度梯度可藉由將不同 量之Smoothened抑制劑添加至每一細胞培養物中來製備；在此情形下，Smoothened抑制劑亦可為抑制Smo表現之RNA分子(例如siRNA或shRNA)、特定而言特異性及/或選擇性結合至編碼Smo之基因並防止該基因轉錄(此通常亦稱為Smo敲低)之RNA分子；在步驟4中，在特定實施例中，Smoothened抑制劑為小分子、更特定而言本文中所闡述之Smoothened抑制劑、甚至更特定而言本發明化合物，在步驟5中，在特定實施例中，將該等細胞培養物培育至少12h、24h或36h，以此方式細胞可表現GLI；在步驟6中，例如，GLI表現量可利用本文中所闡述之qPCR及/或西方墨點法來測定；在步驟7中，在特定實施例中，可檢測意指藉由用於檢測該標記之先前技術量測方法，不可檢測到任何與GLI表現相關之信號及/或相對於該量測方法所生成之背景雜訊該信號並不顯著。
在本發明之上下文中「G蛋白質偶聯受體Smoothened不響應藉由Smoothened抑制劑之抑制」意指G蛋白質偶聯受體Smoothened活性不受Smoothened抑制劑抑制。通常，在該等情形下，癌細胞在編碼Smoothened之基因中顯示至少一個突變、特定而言導致Smoothened中473位處自天冬胺酸(D)至組胺酸(H)之胺基酸取代的D473H突變。該突變通常導致防止Smoothened抑制劑、特定而言靶向野生型Smoothened之已知Smoothened抑制劑結合之Smoothened受體的改變。該突變可源於患者之先天性染色體設定(即遺傳性狀)，或可稍後藉由(例如)癌細胞DNA之自發突變、然後經選擇並傳遞至其他癌細胞世代作為對利用Smoothened抑制劑之療法之反應來獲得。因此可藉由分析來自該患者癌症之細胞中編碼Smo之基因是否上文所闡述突變之存在(此可藉由(例如)本文中所闡述qPCR方法來進行)來將患者分類為其中 在該癌症中或在該癌症之細胞中刺蝟信號傳導途徑之激活與藉由G蛋白質偶聯受體Smoothened之信號傳導無關之患有癌症的患者。
藉由上文所闡述用於分層為其中該癌症或該癌症之細胞不響應Smoothened抑制劑療法之患者及其中在該癌症中或在該癌症之細胞中響應Smoothened抑制劑療法之患者的方法，可將其中在該癌症中或在該癌症之細胞中刺蝟信號傳導途徑之激活依賴於藉由G蛋白質偶聯受體Smoothened之信號傳導之患有癌症的患者進一步分層為其中G蛋白質偶聯受體Smoothened不響應藉由Smo抑制劑之抑制之患有癌症的患者及其中G蛋白質偶聯受體Smoothened不響應藉由Smo抑制劑之抑制之患有癌症的患者。
在本發明之上下文中，例如，來自該患者之包含來自該患者之癌細胞的該樣品為該患者之癌症之生檢。
本文中所使用之術語「DYRK1B」意指來自絲胺酸/蘇胺酸激酶家族之酶、更特定而言激酶之微腦/DYRK家族之成員，其由UniProt/Swiss-Prot ID Q9Y463指定；或呈Refseq蛋白質：NP_004705.1、NP_006474.1及NP_006475.1及/或編碼如下文中所定義之DYRK1B之基因之表現產物之形式。在某些實施例中，本文中所使用之術語「DYRK1B」亦包括DYRK1B之變體，例如DYRK1B之同種型、同系物及突變體，其與上文所定義之DYRK1B共享至少95%序列同源性，更特定而言至少97%序列同源性、甚至更特定而言至少99%序列同源性，且在某些實施例中在蛋白質及/或基因表現產物之情形下具有與上文所定義DYRK1B基本上相同之酶活性特徵，即具有基本上相同之受質，其中然而DYRK1B之該等變體之酶活性可與上文所定義DYRK1B不同(即高於或低於其)，相差最多兩個數量級、特定而言最多一個數量級、更特定而言最多2之因子。本發明包含之DYRK1B之特定變體為Mirk，其通常係位於骨骼肌組織中，而DYRK1B通常係 位於腦組織中。
在本發明之上下文中，該至少一種在刺蝟信號傳導途徑中起作用之蛋白質可(例如)選自包含Patched、GLI、Smoothened、HHIP、刺蝟及SUFU之群。
在本發明之上下文中，術語「GLI」係指GLI蛋白質家族之成員，例如GLI1、GLI2、GLI3，在特定實施例中且除非另外指定，否則特定而言係指GLI1。
概言之且除非另外指定，否則在某些實施例中，本文中所定義之蛋白質、基因及/或基因表現產物亦包括該等蛋白質、基因及基因表現產物之變體，例如其同種型、同系物及突變體，其與本文中所定義之蛋白質、基因及/或基因表現產物共享至少95%序列同源性、更特定而言至少97%序列同源性、甚至更特定而言至少99%序列同源性，且在某些實施例中在蛋白質及/或基因表現產物之情形下，具有與本文中所定義之蛋白質及/或基因表現產物基本上相同之酶活性，其中然而該等變體之酶活性可與本文中所定義之蛋白質及/或基因表現產物不同(即高於或低於其)，相差最多兩個數量級、特定而言最多一個數量級、更特定而言最多2之因子。
本文中所使用之術語「DYRK1B抑制劑」或「抑制DYRK1B之活性之化合物」意指能夠在(例如)有需要之患者中、特定而言以50mM或更低之抑制性濃度IC50、更特定而言以20mM或更低之抑制性濃度IC50、甚至更特定而言以5mM或更低之抑制性濃度IC50、甚至更特定而言以1mM或更低之抑制性濃度IC50、例如在本文中所闡述之激酶分析中抑制DYRK1B在活體外及/或活體內之酶活性的化合物。未特別限制DYRK1B抑制劑之化學性質且其可(例如)選自包含合成化合物、天然存在之化合物、肽、蛋白質、抗體及小分子之群。
在本發明之某些實施例中，該DYRK1B抑制劑對於DYRK1B為選 擇性及/或特異性的。在本發明之某些實施例中，該DYRK1B抑制劑對於DYRK1B為非選擇性及/或非特異性。應瞭解，非選擇性及/或非特異性係可接受的，只要不會因DYRK1B抑制劑之非選擇性及/或非特異性而發生不可耐受副效應即可。在此上下文中，「不可耐受副效應」意指添加或投與DYRK1B抑制劑之如下效應：其與DYRK1B之抑制(例如一或多種其他酶之抑制)不同且與藉由添加或投與DYRK1B抑制劑達成之目標衝突達可不能達成可接受之結果之程度。實例為(例如)可防止DYRK1B抑制劑用於治療目的之用途之醫藥副效應，例如高毒性、致癌性或諸如此類。作為可耐受非選擇性及/或非特異性之一實例，除DYRK1B以外DYRK1B抑制劑亦可抑制DYRK1A。DYRK1A功能在GLI驅動之癌細胞中在很大程度上係非必需的。DYRK1B抑制劑之脫離標靶效應將並不重要，此乃因DYRK1A之抑制(若真的抑制)將增強在癌細胞中DYRK1B抑制之GLI拮抗效應。例如，鑒於Mao等人，J.Biol.Chem.2002,277,38,35156-35161、特定而言圖4及圖6中所顯示之結果此效應係可靠的。
本文中所使用之在癌症或癌症中之細胞中「刺蝟信號傳導途徑與藉由G蛋白質偶聯受體Smoothened之信號傳導無關」之表述意指某一癌症實體之增生與G蛋白質偶聯受體Smoothened無關且從而不受G蛋白質偶聯受體Smoothened之抑制影響或至少不實質上受其影響。因此，罹患該癌症之患者不能得到治療且不能得益於係關於G蛋白質偶聯受體Smoothened之抑制之治療方法。
本文中所使用之術語「刺蝟信號傳導途徑」意指包含與稱為刺蝟蛋白質之家族之蛋白質(例如常稱為「超音刺蝟(sonic hedgehog)」(UniProtKB/Swiss-Prot：Q15465)，「印度刺蝟(indian hedgehog)」(UniProtKB/Swiss-Prot：Q14623)及「沙漠刺蝟(desert hedgehog)」(UniProtKB/Swiss-Prot：O43323)(Ingham and McMahon,2001)之蛋白 質)之相互作用的細胞信號傳導途徑。
本文中所使用之術語「治療」(「treating」或「treatment」)涵蓋以下中之一或多者之改善或穩定：疾病狀態、症狀嚴重性、腫瘤體積、腫瘤攻擊性、形成轉移之傾向、腫瘤惡性度、腫瘤侵襲性及患者之總體身體狀態。
本文中所使用之術語「治療有效量」意指(例如)化合物在向有需要之患者投與後導致對欲治療疾病之治療效應之量。在(例如)癌症療法中之該等治療效應可包含對患病組織或細胞之效應，包括腫瘤大小、代謝活性、細胞活力、腫瘤之血液供應(即血管形成)、腫瘤之組成、例如包含腫瘤之細胞(例如腫瘤細胞、免疫細胞、纖維母細胞及內皮細胞)之聯繫的變化；及對患者之醫學狀態之效應，包括臨床狀態、健康狀態之改良、疾病之進展或穩定、延長之無進展存活率之時間、疾病之治癒、增強之總體存活率、疾病進展之延遲及症狀之緩和。該等效應通常不會在投與化合物後立即發生且可延遲(例如)數小時、數天、數週或數月，此取決於(例如)具體患者、疾病類型及投與該療法之總體情況。
本文中所使用之術語「樣品」原則上包含來自天然來源之樣品，例如可自哺乳動物獲得之樣品及藉由混合若干成份可獲得之人工樣品，其中該等成份可或可不源於天然來源，且可(例如)包含選自包含合成及/或天然蛋白質、肽、寡核酸或多核酸等之群之成份。在某些實施例中，樣品係來自天然來源，該等天然來源包括體液及/或組織樣品，例如可自哺乳動物獲得之體液及/或組織樣品。來自天然來源之該等樣品可在自其來源(例如哺乳動物)獲得後進行或不進行進一步處理之情況下用於本發明。該處理可包含(例如)分離、分級分離、稀釋、分散、機械處理(例如音波處理或研磨)、濃縮、去除該樣品之某些組份或添加化合物(例如鹽、緩衝液、清潔劑等)。
本文中所使用之術語「體液」(「bodily fluid」或「body fluid」)指定源於患者身體之流體或一部分流體，包括自患者身體排泄或分泌之流體，包括(但不限於)血液、包括周邊血液、血清、血漿、尿、間質液、液體、水狀液及玻璃狀液、膽汁、母乳、腦脊髓液、內淋巴液、外淋巴液、精液、胃液、黏液、腹膜液、肋膜液、唾液、汗液、眼淚及陰道分泌物，特定而言周邊血液、血清、血漿及尿。該體液本身可或可不包含患病及/或未患病細胞。
本文中所使用之術語「組織樣品」指定源於患者身體之非流體材料或固體。組織樣品包括(但不限於)骨材料、骨髓、皮膚、毛囊、黏膜、腦、軟骨、肌肉、肺、腎、胃、腸、膀胱及肝之樣品。該組織樣品本身可或可不包含患病細胞，且可為(例如)取自患者身體之患病區域之樣品，例如腫瘤之生檢。在某些實施例中，組織樣品係選自皮膚、毛囊或口黏膜。
在本發明之實施例中，該等樣品係自患者藉由在藥品領域內熟習此項技術者眾所周知之任何方法及/或方式來獲得，例如在某些實施例中，血液樣品係藉由靜脈穿刺獲取。
本文中所使用之術語「周邊血液」指定自遠離心臟之循環獲得之血液，即體循環中之血液，例如來自肢端區域之血液。
本文中所使用之術語「全血」指定包含細胞及流體之未修改血液，如自該血液之供體(例如患者)獲得。
本文中所使用之術語「患者」指定懷疑患有疾病或病症、在某些實施例中患有可需要治療之醫學病狀的個體。在本發明之某些實施例中，該患者係癌症患者，即罹患癌症之個體。該患者可已接受針對所討論疾病之先前治療，例如在癌症患者之情形下接受輻射或化學療法，或患者之疾病可在向該患者施加本發明實施例之前未經治療。
本文中所使用之術語「編碼DYRK1B之基因」意指藉由NCBI參 考序列(Refseq mRNAs NM_004714.1、NM_006483.1、NM_006484.1或Ensemble轉錄物ENST00000323039(uc002omj.2)、ENST00000348817(uc002omi.2)、ENST00000430012(uc002omk.2 uc002oml.2))鑑別之基因。
本文中所使用之術語「對DNA含量及/或RNA含量之抑制」意指在本發明DYRK1B之情形下所關注蛋白質之細胞內含量因抑制編碼所關注蛋白質之基因之表現而減少。此可藉由對DNA含量之抑制(即藉由抑制編碼所關注蛋白質之基因之轉錄)或藉由對RNA含量之抑制(即藉由抑制自編碼所關注蛋白質之基因轉錄之RNA之轉譯)來達成。可達成對DNA含量及/或RNA含量之抑制之方法為熟習此項技術者所熟知，且在本發明之實施例中可施加適於本發明之目的、例如適於在罹患癌症之患者中之治療用途或適於活體外用途(例如在分析中)之任何此種熟知方法。
在本發明之上下文中，在某些實施例中，哺乳動物係人類。
本文中所使用之術語「抑制DYRK1B」、「DYRK1B之抑制」及「DYRK1B抑制」可互換使用且意指減少DYRK1B之酶活性，此導致在DYRK1B轉化DYRK1B受質方面降低之轉換率，此特定而言可藉由本文中所闡述方法(例如本文中所闡述之qPCR或西方墨點法)量測GLI表現量之減少來測定。在特定實施例中，GLI表現量之該減少為至少50%、更特定而言至少70%、甚至更特定而言至少80%、甚至更特定而言至少90%。
本文中所使用之術語「癌細胞對化學治療劑之抗性之形成」意指在利用化學治療劑治療期間，所治療癌細胞發展出對該化學治療劑之抗性，即變得對該化學治療劑無反應。無論利用該化學治療劑之連續療法如何，對該化學治療劑之抗性之結果為癌細胞將增生。通常，對化學治療劑之該抗性並非可逆的，且通常，在對化學治療劑之抗性 之該等情形下，療法必須根據不同治療方案而變化，例如涵蓋投與不同化學治療劑、輻射療法或諸如此類。
在本發明之特定而言其中可有效抑制DYRK1B之量投與DYRK1B抑制劑之實施例中，以可有效將DYRK1B抑制(例如)至少50%、更特定而言至少75%、甚至更特定而言至少90%之量投與該DYRK1B抑制劑，DYRK1B之抑制可在活體外藉由DYRK1B激酶分析並離體藉由量測刺蝟信號傳導途徑之一級標靶基因(例如GLI)之表現量(特定而言在自患者獲得之樣品中)來測定；此可藉由本文中所闡述之方法來進行。
在本發明之其他特定實施例中，該等化合物抑制刺蝟信號傳導途徑，此可藉由特定而言在自患者獲得之樣品中量測刺蝟信號傳導途徑之一級標靶基因(例如GLI)之表現量來測定；此可藉由本文中所闡述之方法(例如qPCR或西方墨點)來進行。
在本發明之其他特定實施例中，該等化合物抑制GLI、特定而言GLI1之細胞表現。
在本發明之其他特定實施例中，該等化合物抑制GLI、特定而言GLI1之刺蝟信號傳導途徑介導之細胞表現。
此外，本發明之某些實施例之特定癌症類型係列示於下文中；具有進一步資訊之參考文檔係於圓括號中指示：食道/GI(Wang,Y.等人(2012).Canc.cell 21(3)374-387.doi：10.1016/j.ccr.2011.12.028)；胃腸(Berman,D.M.等人(2003).Nature,425(6960),846-851.doi：10.1038/nature01972)；胃腸基質腫瘤(Pelczar,P.等人(2013).Gastroenterology,144(1),134-144.e6.doi：10.1053/j.gastro.2012.09.061)；胰臟(Nolan-Stevaux,O.等人(2009).Genes & Development,23(1), 24-36.doi：10.1101/gad.1753809；Feldmann,G.等人(2007).Cancer Research,67(5),2187-2196.doi：10.1158/0008-5472.CAN-06-3281；Karhu,R.等人(2006)Genes,chromosomes & cancer 45,721-730；Merchant,A.A.及Matsui,W.(2010)Clin.Canc.Res.16,3130-3140)；前列腺(Karhadkar,SS等人(2004)。Nature,431(7009),707-712.doi：10.1038/nature02962；Sánchez,P.等人(2004)。PNAS,101(34),12561-12566.doi：10.1073/pnas.0404956101)；膽道(Berman,DM等人(2003).Nature,425(6960),846-851.doi：10.1038/nature01972)；膀胱/泌尿生殖器(Fei,DL等人Cancer Res.2012年9月1日；72(17)：4449-58)；基底細胞癌/皮膚(Hahn,H.等人(1996)。Cell,85(6),841-851)；神經管胚細胞瘤/腦(Goodrich,L.V.等人(1997)。Science,277(5329),1109-1113)；橫紋肌肉瘤(Ecke,I.等人(2008).Molecular carcinogenesis,47(5),361-372.doi：10.1002/mc.20394；Deng,X.等人(2006)Cancer research 66,4149-4158；Friedman,E.(2011)Sarcoma 2011,260757,doi：10.1155/2011/260757；Jin,K.等人(2007)Cancer research 67,7247-7255；Mercer,S.E.等人(2006)Cancer research 66,5143-5150；Yang等人，Carcinogenesis.2010年4月；31(4)：552-558)；神經膠瘤/腦(Clement,V.等人(2007).Current biology：CB,17(2),165-172.doi：10.1016/j.cub.2006.11.033)；小細胞肺癌/肺(Watkins,D.N.等人(2003)。Nature,422(6929),313-317.doi：10.1038/nature01493；Park KS等人Nat Med.2011年10月9日；17(11)：1504-8.doi：10.1038/nm.2473.)； 口腔鱗狀細胞癌(Yan M等人Oral Oncol.2011年6月；47(6)：504-9.doi：10.1016/j.oraloncology.2011.03.027.電子出版物2011年5月4日)；黑色素瘤/皮膚(Stecca B等人(2007)PNAS 104(14)5895-5900 doi：10.1073/pnas.0700776104)；結腸直腸癌/GI(Varnat,F.等人(2009).EMBO molecular medicine,1(6-7),338-351.doi：10.1002/emmm.200900039；Deng,X.等人(2006)Cancer research 66,4149-4158；Friedman,E.(2011)Sarcoma 2011,260757,doi：10.1155/2011/260757；Jin,K.等人(2007)Cancer research 67,7247-7255；Mercer,S.E.等人(2006)Cancer research 66,5143-5150；Yang等人，Carcinogenesis.2010年4月；31(4)：552-558)；非小細胞肺癌/肺(Yuan,Z.等人(2007).Oncogene,26(7),1046-1055.doi：10.1038/sj.onc.1209860)；骨肉瘤/骨(Bovée,J.V.M.G.等人(2010)。Nature Reviews Cancer,10(7),481-488.doi：10.1038/nrc2869；Ho,L.等人(2009)。Cancer cell,16(2),126-136.doi：10.1016/j.ccr.2009.05.013；Friedman,E.(2011)Sarcoma 2011,260757,doi：10.1155/2011/260757；Jin,K.等人(2007)Cancer research 67,7247-7255；Mercer,S.E.等人(2006)Cancer research 66,5143-5150；Yang等人，Carcinogenesis.2010年4月；31(4)：552-558)；神經膠質母細胞瘤/腦(Clement,V.等人(2007).Current biology：CB,17(2),165-172.doi：10.1016/j.cub.2006.11.033)；慢性淋巴球性白血病/血液(Desch,P.等人(2010).Oncogene,1-11.doi：10.1038/onc.2010.243)；慢性髓樣白血病/血液(Dierks,C.等人(2008)。Cancer cell,14(3),238-249.doi：10.1016/j.ccr.2008.08.003)；多發性骨髓瘤/血液(Peacock CD等人PNAS 2007年3月6 日；104(10)：4048-53)；卵巢癌/泌尿生殖器(McCann CK等人PLoS One.2011；6(11)：e28077.doi：10.1371/journal.pone.0028077.電子出版物2011年11月29日；Friedman,E.(2007)Journal of cellular biochemistry 102,274-279,2007；Karhu等人，Genes Chromosomes Cancer.2006年8月；45(8)：721-730)；腦膜瘤/腦(Clark,V.E.等人，Science,2013年1月24日，先於印刷之電子出版，PMID(PubMed-ID)23348505-如由出版商提供；Aavikko M.等人，Am J Hum Genet,2012年9月7日，91(3),520-526)；肝/GI(Arzumanyan A.等人Cancer Res.2012年11月15日；72(22)：5912-20)；肝(Huang,S.等人(2006)。Carcinogenesis,27(7),1334-1340.doi：10.1093/carcin/bgi378)。
應瞭解，本文中所闡述之本發明實施例可經組合以形成本發明之其他特定實施例。
實例 合成實例 最終化合物之合成
除非另外指出，否則起始材料、試劑及溶劑市面有售且未經進一步純化即使用。
N-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲醯胺(1)
Figure 103121095-A0305-02-0079-10
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(123mg,0.50 mmol)存於2ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(130mg,0.54mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(188mg,0.5mmol)、4-二甲基胺基吡啶(6mg,0.05mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.22ml,1.24mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將其倒入冰水中。將所形成之沈澱物過濾掉並乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(154mg，0.40mmol，79%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.29(t,J=8.75Hz,2 H),4.65(t,J=8.75Hz,2 H),6.91(d,J=8.34Hz,1 H),7.54(dd,J=8.25Hz,J=1.32Hz,1 H),7.67(d,J=8.28Hz,1 H),7.92(d,J=1.92Hz,1 H),7.95(bs,1 H),8.13(bs,1 H),8.58(s,1 H),11.84(bs,1 H),12.69(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：387.8
N-(5-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲醯胺(2)
Figure 103121095-A0305-02-0080-139
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(150mg,0.61mmol)存於4ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加5-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(124mg,0.67mmol)。然後添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(230mg,0.61mmol)、4-二甲基胺基吡啶(7mg,0.06mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.26ml,1.52mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將其倒入冰水中。將所形成之沈澱物過濾掉並乾燥以獲得白色固體。藉由製備型TLC(PLC矽膠60 F254，1mm，DCM：MeOH 9：1)純化粗產物。獲得呈白色固體之產物(4mg，0.01mmol，2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.22-3.36(m,2 H),4.64(t,J=8.75Hz,2 H),6.91(d,J=8.34Hz,1 H),7.49(d,J=9.75Hz,1 H),7.65(d,J=6.87Hz,1 H),7.92(dd,J=8.37Hz,J=1.83Hz,1 H),8.11(bs,1 H),8.56(s,1 H),11.71(bs,1 H),12.49(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：414.7
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-(甲基磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(3)
Figure 103121095-A0305-02-0081-12
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(142mg,0.58mmol)存於3ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加5-(甲基磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(134mg,0.63mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(218mg,0.58mmol)、4-二甲基胺基吡啶(7mg,0.06mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.25ml,1.44mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將其倒入冰水中並用EtOAc及DCM萃取。將有機萃取物合併，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。用MeOH及二異丙基醚洗滌殘餘物。獲得呈淺黃色固體之產物(142mg，0.32mmol，51%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.19(s,1 H),3.24-3.41(m,2 H),7.49(d,J=9.75Hz,1 H),7.65(d,J=6.87Hz,1 H),4.65(t,J=8.67Hz,2 H),6.91(d,J=8.31Hz,1 H),7.71(bs,2 H),7.93(d,J=8.19Hz,1 H),8.05(bs,1 H),8.13(bs,1 H),8.58(s,1 H),11.98(bs,1 H),12.64(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：440.7
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(4)
Figure 103121095-A0305-02-0081-14
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(200mg,0.81mmol)存於5ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺氫溴酸鹽(310mg,0.89mmol)。添加然後六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(307mg,0.81mmol)、4-二甲基胺基吡啶(10mg,0.08mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.35ml,2.0mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將其倒入冰水中，獲得沈澱物。藉由製備型TLC(PLC矽膠60 F254，1mm，DCM：MeOH 9：1)純化粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得呈玫瑰色固體之產物(8mg，0.02mmol，3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.29(t,J=8.66Hz,2 H),3.78(s,3 H),4.64(t,J=8.75Hz,2 H),6.79(dd,J=8.70Hz,J=2.43Hz,1 H),6.91(d,J=8.34Hz,1 H),7.07(d,J=2.31Hz,1 H),7.40(d,J=8.67Hz,1 H),7.90(dd,J=8.34Hz,J=1.95Hz,1 H),8.08(bs,1 H),8.51(s,1 H),11.94(bs,2 H)。LC/MS[M+H]+：392.8
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(5)
Figure 103121095-A0305-02-0082-15
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(1.00g.4.04mmol)存於20ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(895mg,4.45mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(1.53g,4.04mmol)、4-二甲基胺基吡啶(49mg,0.40mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(1.76ml,10.11mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌整個週末。將其倒入冰水中。將所形成之沈澱物乾燥並藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH 95：5至0：100)純化。 將粗產物懸浮於Et2O中，過濾並乾燥。獲得呈白色固體之產物(1.07g，2.49mmol，62%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.16-3.30(m,2 H),4.57(t,J=8.75Hz,2 H),7.40(dd,J=8.46Hz,J=1.44Hz,1 H),7.62(d,J=8.34Hz,1 H),7.77(bs,1 H),7.85(dd,J=8.33Hz,J=1.91Hz,1 H),8.04(bs,1 H),8.50(s,1 H),11.81(bs,1 H),12.51(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：431.0
N-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲醯胺(6)
Figure 103121095-A0305-02-0083-16
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg,0.40mmol)存於4ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-胺氫溴酸鹽(75mg,0.44mmol)。然後添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg,0.40mmol)、4-二甲基胺基吡啶(5mg,0.04mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.18ml,1.01mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將其倒入冰水中。將所形成之沈澱物過濾掉並乾燥以獲得黃色固體。用丙酮、甲醇及EtOAc洗滌粗產物。將固體過濾掉並乾燥。獲得呈米色固體之產物(55mg，0.14mmol，34%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.13-3.47(m,2 H),4.64(t,J=8.76Hz,2 H),6.90(d,J=8.34Hz,1 H),7.16(dd,J=8.46Hz,J=1.92Hz,1 H),7.50(d,J=8.58Hz,1 H),7.53(bs,1 H),7.91(d,J=8.31Hz,1 H),8.10(bs,1 H),8.54(s,1 H),11.66(bs,1 H),12.41(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：396.8
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)噻唑-4-甲醯胺(7)
Figure 103121095-A0305-02-0084-17
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(319mg,1.29mmol)存於6ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2-胺基-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(290mg,1.42mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(490mg,1.29mmol)、4-二甲基胺基吡啶(16mg,0.13mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.56ml,3.23mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將其倒入冰水中。將所形成之沈澱物過濾掉，用MeOH及二異丙基醚洗滌並乾燥。獲得呈白色固體之產物(170mg，0.39mmol，30%產率)並將其運送用於生物學評價。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.98(s,6 H),3.11-3.53(m,2 H),4.64(t,J=8.61Hz,2 H),6.90(d,J=8.31Hz,1 H),7.20(d,J=7.62Hz,1 H),7.52(d,J=8.43Hz,1 H),7.55(bs,1 H),7.91(d,J=7.98Hz,1 H),8.10(bs,1 H),8.54(s,1 H),11.984(bs,2 H)。LC/MS[M+H]+：433.8
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-(4-((四氫呋喃-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(8)
Figure 103121095-A0305-02-0084-18
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(135mg,0.55mmol)存於3ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(4-((四氫呋喃-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)甲酮氫溴酸鹽(I- 50)(198mg,0.60mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(207mg,0.55mmol)、4-二甲基胺基吡啶(7mg,0.05mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.24ml,1.37mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將其倒入冰水中並用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用MeOH及二異丙基醚洗滌並乾燥。藉由製備型TLC(DCM/MeOH 90：10)純化粗產物。將粗產物懸浮於Et2O中，過濾並乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(65mg，0.12mmol，21%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.28-3.40(m,3 H),1.37-1.57(m,1 H),1.67-186(m,2 H),1.87-2.00(m,1 H),2.31-2.47(m,3 H),3.40-3.66(m,8 H),3.68-3.79(m,2 H),3.88-4.00(m,1 H),4.65(t,J=8.76Hz,2 H),6.91(d,J=8.34Hz,1 H),7.18(dd,J=8.19Hz,J=1.50Hz,1 H),7.48-7.60(m,2 H),7.92(dd,J=8.34Hz,J=1.95Hz,1 H),8.11(bs,1 H),8.54(s,1 H),11.67(bs,1 H),12.43(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：558.8
2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(9)
Figure 103121095-A0305-02-0085-19
將2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲酸(80mg,0.32mmol)、2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(66mg,0.32mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并[1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(123mg,0.32mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(4mg,0.03mmol)懸浮於1ml N,N-二甲基甲醯胺中。添加N,N'二異丙基乙基胺(0.13ml,0.81mmol)並在60℃下將該反應混合物攪拌18h。將其倒入冰水中並用EtOAc萃取。 將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物。獲得呈淺黃色固體之產物(6mg，0.01mmol，4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35(t,J=7.11Hz,3 H),3.20-3.36(m,2 H),4.33(q,J=7.11Hz,2 H),4.65(t,J=8.76Hz,2 H),6.91(d,J=8.34Hz,1 H),7.51-7.63(m,1 H),7.81(dd,J=8.40Hz,J=1.62Hz,1 H),7.93(dd,J=8.34Hz,J=1.98Hz,1 H),8.04-8.23(m,2 H),8.57(s,1 H),11.74(bs,1 H),12.58(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：434.9
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(10)
Figure 103121095-A0305-02-0086-21
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(142mg,0.58mmol)存於3ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(嗎啉基)甲酮(156mg,0.63mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(218mg,0.58mmol)、4-二甲基胺基吡啶(7mg,0.06mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.25ml,1.44mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將其倒入冰水中並用EtOAc及DCM萃取。將有機萃取物合併，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。用MeOH及二異丙基醚洗滌殘餘物。獲得呈淺黃色固體之產物(108mg，0.23mmol，36%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.15-3.44(m,2 H),3.53(bs,4 H),3.61(bs,4 H),4.64(t,J=8.58Hz,2 H),6.91(d,J=8.28Hz,1 H),7.21(d,J=7.71Hz,1 H),7.45-7.64(m,2 H),7.92(d,J=8.52Hz,1 H),8.11(bs,1 H),8.54(s,1 H),11.66 (bs,1 H),12.44(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：475.8
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(1H-咪唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(11)
Figure 103121095-A0305-02-0087-22
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(150mg,0.61mmol)存於2ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加1H-咪唑-2-基胺(88mg,0.67mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(230mg,0.61mmol)、4-二甲基胺基吡啶(7mg,0.06mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.26ml,1.52mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將其倒入冰水中。將沈澱物過濾掉，用MeOH及二異丙基醚洗滌。藉由製備型TLC(DCM/MeOH 90：10)純化粗產物。獲得呈淺黃色固體之產物(40mg，0.13mmol，21%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.22-3.36(m,2 H),4.63(t,J=8.76Hz,2 H),6.84(bs,2 H),6.89(d,J=8.37Hz,1 H),7.88(dd,J=8.34Hz,J=1.53Hz,1 H),8.06(bs,1 H),8.40(s,1 H),11.48(bs,2 H)。LC/MS[M+H]+：312.8
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(12)
Figure 103121095-A0305-02-0087-23
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(104mg,0.42mmol)存於2.5ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(130mg,0.46mmol)。然後添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(159mg,0.42mmol)、4-二甲基胺基吡啶(5mg,0.04mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.17ml,1.00 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌整個週末。將其倒入冰水中。將沈澱物過濾掉，用MeOH及二異丙基醚洗滌。獲得呈白色固體之產物(135mg，0.31mmol，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.21-3.39(m,2 H),4.65(t,J=8.73Hz,2 H),6.91(d,J=8.34Hz,1 H),7.28(t,J=7.85Hz,2 H),7.48(d,J=7.62Hz,1 H),7.84(d,J=7.95Hz,1 H),7.94(dd,J=8.29Hz,J=1.90Hz,1 H),8.15(bs,1 H),8.59(s,1 H),11.89(bs,1 H),12.70(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：430.7
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(13)
Figure 103121095-A0305-02-0088-24
使(2-胺基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-基)甲酮(I-48)(206mg,0.49mmol)、10ml二甲苯及1ml N,N-二甲基甲醯胺之混合物回流4h。在減壓下去除所有揮發物。用二異丙基醚洗滌殘餘固體。獲得呈淺黃色固體之產物(144mg，0.34mmol，70%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.18-3.44(m,2 H),3.79(s,3 H),4.64(t,J=8.70Hz,2 H),6.76(d,J=6.30Hz,1 H),6.90(d,J=8.16Hz,1 H),7.15-7.49(m,4 H),7.91(d,J=7.95Hz,1 H),8.11(bs,1 H),8.44(s,1 H),11.20(bs,1 H),11.95(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：418.8
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(14)
Figure 103121095-A0305-02-0089-25
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(122mg,0.50mmol)存於2ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(162mg,0.54mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(188mg,0.50mmol)、4-二甲基胺基吡啶(6mg,0.05mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.22ml,1.24mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將其倒入冰水中。將所形成之沈澱物過濾掉，用洗滌Et2O並乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(86mg，0.19mmol，39%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.15-3.51(m,2 H),4.65(t,J=8.34Hz,2 H),6.91(d,J=7.80Hz,1 H),7.13(d,J=7.32Hz,1 H),7.48(s,1 H),7.59(d,J=7.32Hz,1 H),7.93(d,J=7.53Hz,1 H),8.11(bs,1 H),8.56(s,1 H),11.70(bs,1 H),12.50(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：446.8
5-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲醯胺基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(15)
Figure 103121095-A0305-02-0089-27
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg,0.40mmol)存於5ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加5-胺基-1H-[1,2,4]-三唑-3-甲酸甲酯(58mg,0.40mmol)。然後添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg,0.40mmol)、4-二甲基胺基吡啶(5mg,0.04mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.18ml,2.02mmol)。在65℃下將該反應混合物攪拌18h。添加額外N,N-二異丙基 乙基胺(0.18ml,1.01mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg,0.40mmol)並在65℃下將該反應混合物再攪拌3h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。用5%檸檬酸水溶液及5% NaHCO3水溶液洗滌有機層。將有機層經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈白色固體之產物(1.5mg，0.004mmol，1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.20-3.36(m,2 H),3.89(s,3 H),4.64(t,J=8.75Hz,2 H),6.90(d,J=8.34Hz,1 H),7.92(dd,J=8.34Hz,J=1.74Hz,1 H),8.12(bs,1 H),8.53(s,1 H),11.98(bs,1 H),14.26(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：372.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(3-羥基吡啶-2-基)噻唑-4-甲醯胺(16)
Figure 103121095-A0305-02-0090-28
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg,0.4mmol)存於3ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2-胺基-3-羥基吡啶(49mg,0.44mmol)。然後添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg,0.4mmol)、4-二甲基胺基吡啶(5mg,0.04mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.17ml,1.00mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌整個週末。將其倒入冰水中。將沈澱物用二異丙基醚洗滌並乾燥。獲得呈黃色固體之產物(57mg，0.17mmol，42%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.19-3.43(m,2 H),4.64(t,J=8.73Hz,2 H),6.92(d,J=8.31Hz,1 H),7.17(dd,J=4.63Hz,J=7.96Hz,1 H),7.33(d,J=7.95Hz,1 H),7.85(d,J=8.31Hz,1 H),7.95(d,J=4.44Hz,1 H),7.99(bs,1 H),8.41(s,1 H),10.20(bs,1 H),10.31(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：340.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲醯胺(17)
Figure 103121095-A0305-02-0091-29
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg,0.40mmol)存於5ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2-胺基吡啶(42mg,0.44mmol)。然後添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg,0.40mmol)、4-二甲基胺基吡啶(5mg,0.04mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.18ml,1.01mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將該混合物倒入冰水中並將所得沈澱物過濾掉。藉由製備型TLC(PLC矽膠60 F254，1mm，溶析液DCM：MeOH 98：2)純化粗產物。獲得呈白色固體之產物(24mg，0.07mmol，18%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.24-3.34(m,2 H),4.64(t,J=8.76Hz,2 H),6.91(d,J=8.34Hz,1 H),7.21(ddd,J=7.59Hz,J=4.87Hz,J=1.02Hz,1 H),7.82-7.93(m,2 H),8.01(d,J=1.53Hz,1 H),8.23(dt,J=8.31Hz,J=0.90Hz,1 H),8.40(ddd,J=4.96Hz,J=1.89Hz,J=0.90Hz,1 H),8.47(s,1 H),10.04(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：324.0
N-(4-氰基吡啶-2-基)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲醯胺(18)
Figure 103121095-A0305-02-0091-30
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg,0.40mmol)存於4ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2-胺基-4-氰基吡啶(53mg,0.44mmol)。然後添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg,0.40mmol)、4-二甲基胺基吡啶(5mg,0.04mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.18ml,1.01mmol)。在室溫下將該 反應混合物攪拌過夜。添加額外4-二甲基胺基吡啶(5mg,0.04mmol)並在室溫下將該混合物攪拌5天。添加額外N,N-二異丙基乙基胺(0.18ml,1.01mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(77mg,0.20mmol)並在室溫下將該混合物攪拌18h。用EtOAc稀釋該混合物並分離雙相混合物。將有機層用5% NaHCO3水溶液洗滌3次。將有機層經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型TLC(PLC矽膠60 F254，2mm，溶析液：DCM：MeOH 95：5)純化粗產物。獲得呈白色固體之產物(1mg，0.003mmol，1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.25-3.34(m,2 H),4.64(t,J=8.78Hz,2 H),6.91(d,J=8.28Hz,1 H),7.66(dd,J=5.04Hz,J=1.41Hz,1 H),7.87(dd,J=8.34Hz,J=2.01Hz,1 H),8.04(d,J=1.53Hz,1 H),8.51(dd,J=1.35Hz,J=0.93Hz,1 H),8.53(s,1 H),8.67(dd,J=5.06Hz,J=0.90Hz,1 H),10.49(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：349.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(3-(甲基胺甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲醯胺(19)
Figure 103121095-A0305-02-0092-32
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg,0.40mmol)存於5ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加3,5-二胺基-1,2,4-三唑(40mg,0.40mmol)。然後添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg,0.40mmol)、4-二甲基胺基吡啶(5mg,0.04mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.18ml,1.01mmol)。在65℃下將該反應混合物攪拌6h。將該混合物倒入冰水中，未獲得任何沈澱物。用EtOAc稀釋該混合物，並將有機層用5% NaHCO3水溶液、 5%檸檬酸水溶液及水洗滌3次。將有機層經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型TLC(PLC矽膠60 F254，1mm，DCM：MeOH 9：1)純化粗產物。獲得呈淺黃色固體之產物(4mg，0.01mmol，3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.78(d,J=4.74Hz,3 H),3.09-3.45(m,2 H),4.64(t,J=8.76Hz,2 H),6.90(d,J=8.34Hz,1 H),7.90(dd,J=8.34Hz,J=1.83Hz,1 H),8.07(s,1 H),8.35(bs,1 H),8.47(s,1 H)。LC/MS[M+H]+：371.1
5-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲醯胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(20)
Figure 103121095-A0305-02-0093-33
方法A. 在沸騰下以份形式向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(381mg,1.54mmol)及5-胺基-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(219mg,1.54mmol)存於5.4ml無水吡啶中之懸浮液中添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(643mg,1.70mmol)，同時固體逐漸溶解；在添加所有六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)後5分鐘形成澄清溶液。在80℃下在15h期間將該溶液保持在攪拌下。將吡啶蒸發至乾燥，用水、NaHCO3水溶液、水、稀AcOH水溶液及再次水洗滌殘餘物。將殘餘物溶解於熱N,N-二甲基甲醯胺中，過濾，將濾液蒸發至乾燥，將殘餘物用沸騰乙醇處理，冷卻並過濾掉。將該程序重複兩次，其後將殘餘物用醚洗滌並乾燥，從而得到(339mg,0.88mmol,57%)純產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.16(s,1H,NH),11.95(s,1H,NH),8.46(s,1H,CH-噻唑)，8.08(s,1H,CH-Ar),7.88(d,J=8.2Hz,1H,CH-Ar),6.84(d,J=8.3Hz,1H,CH-Ar),4.65(t,J=8.7Hz,2H,OCH2CH2),4.34(q,J= 7.0Hz,2H,OCH2CH3),3.30(t,J=8.7Hz,1H,OCH2CH2),1.37(t,J=7.1Hz,3H,OCH2CH3)。LC/MS[M+H]+：386.0
方法B. 使2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(174mg,0.70mmol)存於10ml SOCl2中之溶液回流2h並蒸發至乾燥。向殘餘物(黃色粉末)中添加5-胺基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.64mmol)。向混合物中，在用冰水浴冷卻下添加4ml吡啶。逐漸形成新沈澱物。使該懸浮液回流10min，同時完全溶解沈澱物。使該溶液再回流1h。將該反應混合物蒸發至乾燥，用水、NaHCO3水溶液、水、稀AcOH水溶液及再次水洗滌殘餘物。將殘餘物溶解於熱N,N-二甲基甲醯胺中，過濾，將濾液蒸發至乾燥，將殘餘物用沸騰乙醇處理，冷卻，過濾掉，用一些醚洗滌並乾燥，從而得到呈灰色粉末之產物(168mg，0.44mmol，68%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.16(s,1H,NH),11.95(s,1H,NH),8.46(s,1H,CH-噻唑)，8.08(s,1H,CH-Ar),7.88(d,J=8.2Hz,1H,CH-Ar),6.84(d,J=8.3Hz,1H,CH-Ar),4.65(t,J=8.7Hz,2H,OCH2CH2),4.34(q,J=7.0Hz,2H,OCH2CH3),3.30(t,J=8.7Hz,1H,OCH2CH2),1.37(t,J=7.1Hz,3H,OCH2CH3)。LC/MS[M+H]+：386.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-(甲基硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺(21)
Figure 103121095-A0305-02-0094-34
使2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(247mg,1.00mmol)存於10ml亞硫醯氯中之懸浮液回流1h，在此期間該酸逐漸溶解，接著形成新沈澱物。將過量亞硫醯氯蒸發至乾燥，向殘餘物中添加3-(甲基硫基)-1,2,4-三唑-5-胺(130mg,1.00mmol)。向混合物中，添加4ml無水吡啶。使該反應混合物回流1h。將該反應混合物蒸發至 乾燥，用水、NaHCO3水溶液、水、稀AcOH水溶液及再次水洗滌殘餘物。將殘餘物溶解於熱N,N-二甲基甲醯胺中，過濾，將濾液蒸發至乾燥，將殘餘物用沸騰乙醇處理，冷卻並過濾掉，用醚洗滌並乾燥，從而得到(131mg，0.36mmol，36%產率)純產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.34(s,1H,NH),11.33(s,1H,NH),8.38(s,1H,CH-arom),8.04(s,1H,CH-arom),7.85(d,J=8.2Hz,1H,CH-arom),6.81(d,J=8.3Hz,1H,CH-arom),4.65(t,J=8.7Hz,2H,CH2CH2),3.31(t,J=8.7Hz,2H,CH2CH2),2.55(s,3H,SMe)。LC/MS[M+H]+：360.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-(吡咯啶-1-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(22)
Figure 103121095-A0305-02-0095-35
於高溫釜中在氫壓10kg/cm2及室溫下將(3,4-二硝基苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮(120mg,0.45mmol)、10ml乙醇及Pd/C觸媒(0.05g,10% Pd)之混合物攪拌3h。將觸媒過濾掉並將溴化氰(80mg,0.75mmol)添加至濾液中。在室溫下攪拌1天後，在真空下蒸發溶劑並向殘餘物中添加10ml二氯甲烷及2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg,0.4mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(208mg,0.55mmol)及二異丙基醚(0.2ml,1.15mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1天，在真空下將溶劑蒸發至乾燥並將5% Na2CO3水溶液(10ml)添加至殘餘物中。在1h中殘餘物固化，將沈澱物過濾掉並自乙醇結晶，從而得到呈白色晶體之產物(65mg，0.14mmol，35%產率)。M.p.=245℃至250℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.85(d,J=19.56Hz,4 H)3.18-3.32(m,3 H)3.40-3.60(m, 5 H)4.64(t,J=8.51Hz,2 H)6.90(d,J=8.41Hz,1 H)7.33(d,J=8.22Hz,1 H)7.51(d,J=7.83Hz,1 H)7.67(bs,1 H)7.91(d,J=8.22Hz,1 H)8.10(bs,1 H)8.55(s,1 H)12.36(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：460.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(23)
Figure 103121095-A0305-02-0096-36
於高溫釜中在氫壓10kg/cm2及室溫下將N-(2-甲氧基乙基)-3,4-二硝基苯甲醯胺(I-52)(121mg,0.45mmol)、10ml乙醇及Pd/C觸媒(0.05g,10% Pd)之混合物攪拌3h。將觸媒過濾掉並將溴化氰(80mg,0.75mmol)添加至濾液中。在室溫下攪拌1天後，在真空下蒸發溶劑並向殘餘物中添加10ml二氯甲烷及2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg,0.4mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(208mg,0.55mmol)及二異丙基醚(0.2ml,1.15mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1天，在真空下將溶劑蒸發至乾燥，並將5% Na2CO3水溶液(10ml)添加至殘餘物中。在1h中殘餘物固化，將沈澱物過濾掉並自乙醇結晶，從而得到呈白色晶體之產物(75mg，0.16mmol，40%產率)。M.p.=185℃至190℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.13(bs,4 H)3.32(bs,4 H)3.48(bs,4 H)4.64(t,J=7.40Hz,2 H)6.82(d,J=7.53Hz,1 H)7.49(bs,1 H)7.65(d,J=7.53Hz,1 H)7.76-7.93(m,1 H)7.93-8.14(m,2 H)8.25(bs,1 H)8.42(bs,1 H)11.40(bs,1 H)12.38(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：463.9
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(3-(異丙基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲醯胺(24)
Figure 103121095-A0305-02-0097-37
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-羰基氯(202mg,0.76mmol)及3-(異丙基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(120mg,0.76mmol)之混合物中添加3ml熱無水吡啶。在回流下將該溶液加熱3h，蒸發吡啶并用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉並藉由急驟層析(EtOAc)純化，從而得到呈淺黃色固體之產物(80mg，0.21mmol，27%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35(6H,d,2CH3),3.29(2H,t,CH 2 CH2O),3.69(1H,m,SCH),4.64(2H,t,OCH2),6.90(1H,d,CH-芳香族)，7.91(1H,d,CH-芳香族)，8.10(1H,s,CH-芳香族)，8.49(1H,s,CH-噻唑)，11.70(1H,bs,NH),13.70(1H,bs,NH)。LC/MS[M+H]+：388.0
N-(3-(環丙基胺甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲醯胺(25)
Figure 103121095-A0305-02-0097-38
在攪拌及在110℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(74mg,0.30mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg,0.30mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg,0.32mmol)之混合物中添加2ml無水吡啶。在110℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，乾燥並用EtOAc及己烷洗滌。獲得呈淺黃色固體之產物(80mg，0.20mmol，67%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.64-0.69(4H,m,2CH2),2.85(1H,m,CH),3.28(2H,t, CH 2 CH2O),4.64(2H,t,OCH2),6.90(1H,d,CH-芳香族)，7.90(1H,d,CH-芳香族)，8.08(1H,s,CH-芳香族)，8.46(1H,s,NH),8.48(1H,s,CH-噻唑)，11.70(1H,s,NH),13.70(1H,s,NH)。LC/MS[M+H]+：397.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-(嗎啉-4-羰基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺(26)
Figure 103121095-A0305-02-0098-39
使5-({[2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(35mg,0.10mmol)存於2ml嗎啉中之溶液回流1h。蒸發過量嗎啉，自乙醇結晶殘餘物，從而得到呈淺黃色粉末之純產物(23mg，0.05mmol，54%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO+D3CC(=O)OD)δ ppm 8.52(s,1H,CH-芳香族)，8.10(s,1H,CH-芳香族)，7.92(d,J=7.8Hz,1H,CH-芳香族)，6.90(d,J=8.3Hz,1H,CH-het.),4.64(t,J=8.6Hz,1H,CH2CH2),3.87(s,2H,CH2-嗎啉)，3.65(m,6H,CH2-嗎啉)，3.28(t,J=8.6Hz,1H,CH2CH2)。LC/MS[M+H]+：427.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-羰基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺(27)
Figure 103121095-A0305-02-0098-40
方法A. 使5-({[2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(56mg,0.16mmol)存於3.4ml 1-甲基六氫吡嗪中之溶液回流85min。溶液呈紅色。蒸發所有揮發物，隨後用沸騰己烷及水處理殘餘物。用乙醇收集殘餘物，蒸發溶劑，自 EtOAc-己烷結晶殘餘物，從而得到呈淺黃色針狀物之產物(17mg，0.04mmol，24%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.50(s,1H,CH-芳香族)，8.10(s,1H,CH-芳香族)，7.95-7.87(m,1H,CH-芳香族)，6.90(d,J=8.4Hz,1H,CH-het.),4.64(t,J=8.7Hz,2H,CH2CH2),3.79(s,2H,CH2-六氫吡嗪)，3.65(s,2H,CH2-六氫吡嗪)，3.28(t,J=8.8Hz,2H,CH2CH2),2.35(d,J=13.7Hz,4H,CH2-六氫吡嗪)，2.21(s,3H,CH3)。LC/MS[M+H]+：440.0
方法B. 向5-({[2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-1,2,4-三唑-3-甲酸(51mg,0.14mmol)存於2.7ml無水二噁烷中之懸浮液中添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(126mg,0.33mmol)。其後，添加N-甲基六氫吡嗪(182mg,1.82mmol)。在升溫及攪拌下部分溶解沈澱物。將該反應混合物升溫至沸騰，直至沈澱物完全溶解為止。其後，在室溫下使該溶液攪拌2天。蒸發二噁烷，將殘餘物溶解於水中並過濾掉。用AcOH中和濾液，從而形成沈澱物。將沈澱物過濾掉並乾燥。然後用熱N,N-二甲基甲醯胺收集沈澱物，將N,N-二甲基甲醯胺蒸發至乾燥，自EtOH結晶殘餘物，從而得到呈淺褐色粉末之產物(37mg，0.08mmol，60%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.50(s,1H,CH-芳香族)，8.10(s,1H,CH-芳香族)，7.95-7.87(m,1H,CH-芳香族)，6.90(d,J=8.4Hz,1H,CH-het.),4.64(t,J=8.7Hz,2H,CH2CH2),3.79(s,2H,CH2-六氫吡嗪)，3.65(s,2H,CH2-六氫吡嗪)，3.28(t,J=8.8Hz,2H,CH2CH2),2.35(d,J=13.7Hz,4H,CH2-六氫吡嗪)，2.21(s,3H,CH3)。LC/MS[M+H]+：440.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-(吡咯啶-1-羰基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺(28)
Figure 103121095-A0305-02-0100-41
使5-({[2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(22mg,0.06mmol)存於2.3ml六氫吡啶中之溶液回流70min。在真空下蒸發所有揮發物，隨後用沸騰己烷及水處理殘餘物。自EtOH結晶殘餘物，從而得到呈淺黃色粉末之純產物(10mg，0.02mmol，41%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.28(bs,1H,NH),10.39(bs,1H,NH),8.23(s,1H,CH-芳香族)，7.86(s,1H,CH-芳香族)，7.71(d,J=7.9Hz,1H,CH-芳香族)，6.86(d,J=8.2Hz,1H,CH-het.),4.68(t,J=8.6Hz,1H,CH2CH2),3.72(t,J=6.6Hz,1H,CH2CH2),3.97(bs,2H,CH2-六氫吡啶)，3.32(t,J=8.6Hz,2H,CH2-六氫吡啶)，2.05-1.87(m,4H,CH2-六氫吡啶)。LC/MS[M+H]+：411.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-(二甲基胺甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺(29)
Figure 103121095-A0305-02-0100-42
向5-胺基-N,N-二甲基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺鹽酸鹽(77mg,0.40mmol)及2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(99mg,0.40mmol)存於2.6ml無水吡啶(166mg,0.44mmol)中之懸浮液中添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)。使該懸浮液回流5h。蒸發吡啶并隨後用水、NaHCO3飽和水溶液、水、AcOH水溶液及在此水處理殘餘物。將殘餘物溶解於熱N,N-二甲基甲醯胺中並 過濾。在減壓下濃縮濾液。自乙醇結晶殘餘物，從而得到呈灰色粉末之產物(52mg，0.14mmol，34%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.99(s,1H,NH),11.89(s,1H,NH),8.50(s,1H),8.10(s,1H,CH-芳香族)，7.91(d,J=8.3Hz,1H,CH-芳香族)，6.90(d,J=8.3Hz,1H,CH-芳香族)，4.64(t,J=8.7Hz,2H,CH2CH2),3.34(s,3H,NCH3),3.28(t,J=8.7Hz,2H,CH2CH2),3.02(s,3H,NCH3)。LC/MS[M+H]+：385.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(3-(丙基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲醯胺(30)
Figure 103121095-A0305-02-0101-43
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-羰基氯(125mg,0.47mmol)及3-(丙基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(70mg,0.44mmol)之混合物中添加3ml無水吡啶。在回流下將該溶液加熱2h，蒸發吡啶并用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉並用乙醇洗滌，從而得到呈淺黃色固體之產物(35mg，0.09mmol，21%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98(3H,t,CH3),1.69(2H,m,CH2),3.06(2H,m,SCH2),3.29(2H,t,CH 2 CH2O),4.64(2H,t,OCH2),6.90(1H,d,CH-芳香族)，7.90(1H,d,CH-芳香族)，8.10(1H,s,CH-芳香族)，8.49(1H,s,CH-噻唑)，11.70(1H,bs,NH),13.60(1H,bs,NH)。LC/MS[M+H]+：388.0
5-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲醯胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(31)
Figure 103121095-A0305-02-0101-44
向5-({[2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(20)(99mg,0.26mmol)存於3.48ml水中之懸浮液中添加NaOH(53mg,1.33mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物，同時固體幾乎立即溶解。在數分鐘後，形成新白色非晶形沈澱物。在室溫下將該懸浮液攪拌1天，其後添加6滴濃HCl，從而得到約2之pH。形成龐大白色沈澱物。將沈澱物用水離心兩次，任何用乙醇及醚離心，從而得到呈白色粉末之產物。(76mg，0.21mmol，82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.17(bs,1H),13.22(bs,1H,OH),11.99(bs,1H,NH)。8.52(s,1H,CH-芳香族)，8.12(s,1H,CH-芳香族)，7.92(d,J=8.3Hz,1H,CH-芳香族)，6.90(d,J=8.3Hz,1H,CH-芳香族)，4.64(t,J=8.7Hz,2H,CH2CH2),3.28(t,J=8.7Hz,2H,CH2CH2)。LC/MS[M+H]+：358.0
N-(3-(苄基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲醯胺(32)
Figure 103121095-A0305-02-0102-46
在攪拌及在110℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(60mg,0.24mmol)、3-(苄基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg,0.24mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg,0.32mmol)之混合物中添加2ml無水吡啶。在110℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3飽和水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，乾燥並用EtOAc及己烷洗滌。獲得呈淺黃色固體之產物(72mg，0.17mmol，69%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.28(2H,t,CH 2 CH2O),4.36(2H,s,CH2),4.64(2H, t,OCH2),6.90(1H,d,CH-芳香族)，7.23-7.42(5H,m,CH-芳香族)，7.91(1H,d,CH-芳香族)，8.11(1H,s,CH-芳香族)，8.50(1H,s,CH-噻唑)，11.70(1H,bs,NH),13.70(1H,bs,NH)。LC/MS[M+H]+：436.0
N-(3-((4-氯苄基)硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲醯胺(33)
Figure 103121095-A0305-02-0103-47
在攪拌及在110℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(51mg,0.21mmol)、3-((4-氯苄基)硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg,0.21mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg,0.32mmol)之混合物中添加2ml無水吡啶。在110℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3飽和水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，乾燥並用EtOAc及己烷洗滌。獲得呈淺黃色固體之產物(62mg，0.13mmol，63%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.28(2H,t,CH 2 CH2O),3.35(2H,s,CH2),4.64(2H,t,OCH2),6.90(1H,d,CH-芳香族)，7.37+7.43(4H,AB-syst.,CH-芳香族)，7.91(1H,d,CH-芳香族)，8.11(1H,s,CH-芳香族)，8.49(1H,s,CH-噻唑)，11.70(1H,bs,NH),13.70(1H,bs,NH)。LC/MS[M+H]+：469.9
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(3-(異丁基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲醯胺(34)
Figure 103121095-A0305-02-0104-48
在攪拌及在110℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(72mg,0.29mmol)、3-(異丁基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg,0.29mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg,0.32mmol)之混合物中添加2ml無水吡啶。在110℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3飽和水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，乾燥並自EtOAc：己烷結晶。獲得呈淺黃色固體之產物(65mg，0.16mmol，56%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.99(6 H,d,2CH3),1.91(1 H,m,CH),2.99(2 H,d,CH2),3.28(2 H,t,CH 2 CH2O),4.64(2 H,t,OCH2),6.90(1 H,d,CH-芳香族)，7.91(1 H,d,CH-芳香族)，8.10(1 H,s,CH-芳香族)，8.48(1 H,s,CH-噻唑)，11.70(1 H,bs,NH),13.70(1 H,bs,NH)。LC/MS[M+H]+：402.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(35)
Figure 103121095-A0305-02-0104-49
於高溫釜中在氫壓10kg/cm2及室溫下將3,4-二硝基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯甲醯胺(I-51)(132mg,0.45mmol)、10ml乙醇及Pd/C觸媒(0.05g,10% Pd)之混合物攪拌3h。將觸媒過濾掉並將溴化氰(80mg,0.75mmol)添加至濾液中。在室溫下攪拌1天後，在真空下蒸發溶劑並向殘餘物中添加10ml二氯甲烷及2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)- 1,3-噻唑-4-甲酸(106mg,0.43mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓HBTU(208mg,0.55mmol)及二異丙基醚(0.2ml,1.15mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌1天，在真空下蒸發溶劑並將10ml 5% Na2CO3水溶液添加至殘餘物中。在1h中殘餘物固化，將沈澱物過濾掉並自乙醇結晶，從而得到呈白色晶體之產物(88mg，0.18mmol，45%產率)。M.p.=185℃至190℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.57-1.74(m,1 H)1.75-2.05(m,3 H)3.21-3.41(m,4 H)3.66(q,J=7.11Hz,1 H)3.83(q,J=7.03Hz,1 H)3.93-4.06(m,1 H)4.64(t,J=8.66Hz,2 H)6.82(d,J=8.28Hz,1 H)7.48(d,J=7.53Hz,1 H)7.57-7.72(m,1 H)7.84(d,J=7.78Hz,1 H)8.01(d,J=6.52Hz,2 H)8.11-8.28(m,1 H)8.42(s,1 H)11.38(bs,1 H)12.35(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：490.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(3-苯乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲醯胺(36)
Figure 103121095-A0305-02-0105-50
在攪拌及在110℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(66mg,0.26mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg,0.26mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg,0.32mmol)之混合物中添加2ml無水吡啶。在110℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3飽和水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，乾燥並自EtOAc：己烷結晶。獲得呈淺黃色固體之產物(49mg，0.12mmol，44%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 2.92(2 H,m,CH2),3.03(2 H,t,CH2),3.30(2 H,t, CH 2 CH2O),4.64(2 H,t,OCH2),6.81(1 H,d,CH-芳香族)，7.14-7.26(5 H,m,CH-芳香族)，7.83(1 H,d,CH-芳香族)，8.02(1 H,s,CH-芳香族)，8.34(1 H,s,CH-噻唑)，11.30(1 H,bs,NH),13.10(1 H,bs,NH)。LC/MS[M+H]+：418.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(3-(苯乙基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲醯胺(37)
Figure 103121095-A0305-02-0106-51
在攪拌及在110℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(56mg,0.23mmol)、3-(苯乙基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg,0.23mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg,0.32mmol)之混合物中添加2ml無水吡啶。在110℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3飽和水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，乾燥並用EtOAc及己烷洗滌。獲得呈淺黃色固體之產物(70mg，0.16mmol，69%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.99(2 H,t,CH2),3.28(2 H,t,CH 2 CH2O),3.32(2 H,t,CH2),4.64(2 H,t,OCH2),6.90(1 H,d,CH-芳香族)，7.21...7.33(5 H,m,CH-芳香族)，7.91(1 H,d,CH-芳香族)，8.11(1 H,s,CH-芳香族)，8.51(1 H,s,CH-噻唑)，11.74(1 H,s,NH),13.67(1 H,s,NH)。LC/MS[M+H]+：449.9
N-(3-((氰基甲基)硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲醯胺(38)
Figure 103121095-A0305-02-0106-52
在攪拌及在110℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80mg,0.32mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg,0.32mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg,0.32mmol)之混合物中添加2ml無水吡啶。在110℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，乾燥並用EtOAc及己烷洗滌。獲得呈淺黃色固體之產物(42mg，0.11mmol，34%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.28(2 H,t,CH 2 CH2O),4.23(2 H,s,CH2),4.64(2 H,t,OCH2),6.90(1 H,d,CH-芳香族)，7.91(1 H,d,CH-芳香族)，8.11(1 H,s,CH-芳香族)，8.53(1 H,s,CH-噻唑)，11.80(1 H,bs,NH),13.90(1 H,bs,NH)。LC/MS[M+H]+：384.9
N-(3-(烯丙基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲醯胺(39)
Figure 103121095-A0305-02-0107-53
在攪拌及在110℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80mg,0.32mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg,0.32mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg,0.32mmol)之混合物中添加2ml無水吡啶。在110℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，乾燥並用EtOAc及己烷洗滌。獲得呈淺黃色固體之產物(65mg，0.17mmol，53%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.28(2 H,t,CH 2 CH2O),3.76(2 H,d,CH2),4.64(2 H,t,OCH2),5.09(1 H,d,CH),5.26(1 H,d,CH),5.96(1 H,m,CH),6.90(1 H,d,CH-芳香族)，7.91(1 H,d,CH-芳香族)，8.11(1 H,s,CH-芳香族)，8.49 (1 H,s,CH-噻唑)，11.70(1 H,bs,NH),13.70(1 H,bs,NH)。LC/MS[M+H]+：385.9
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(6-(嗎啉基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(40)
Figure 103121095-A0305-02-0108-56
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg,0.40mmol)存於5ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加6-(嗎啉基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(101mg,0.40mmol)。然後添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg,0.40mmol)、4-二甲基胺基吡啶(4.9mg,0.04mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.18ml,1.01mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將該混合物倒入冰水中。將所得沈澱物過濾掉，乾燥並藉由製備型TLC(PLC矽膠60 F254，1mm，PE：EtOAc：MeOH 4：6：1)純化。將主斑點分離，在真空下濃縮並乾燥。獲得呈米色固體之產物(12mg,0.03mmol,6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(bs,4 H),3.22-3.35(m,2 H),3.59(bs,6 H),4.65(t,J=8.76Hz,2 H),6.91(d,J=8.34Hz,1 H),7.43(dd,J=8.28Hz,J=1.47Hz,1 H),7.75(d,J=8.28Hz,1 H),7.90-7.99(m,2 H),8.14(bs,1 H),8.59(s,1 H),12.48(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：479.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(41)
Figure 103121095-A0305-02-0108-55
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg,0.40mmol)存於5ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加6-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-苯并噻唑-2-基胺(100mg,0.40mmol)。然後添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg,0.40mmol)、4-二甲基胺基吡啶(4.9mg,0.04mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.18ml,1.01mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將該混合物倒入冰水中。用EtOAc稀釋該混合物並分離雙相混合物。用5% NaHCO3水溶液、5%檸檬酸水溶液及水洗滌有機層。將有機層經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型TLC(PLC矽膠60 F254，2mm，溶析液：DCM：MeOH 9：1)純化粗黃色油狀物。再次藉由製備型TLC(PLC矽膠60 F254，1mm，DCM：MeOH 9：1)純化粗黃色固體。獲得呈黃色固體之產物(14mg，0.03mmol，7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.24(s,3 H),2.43-2.55(m,4 H),3.08-3.23(m,4 H),3.23-3.45(m,2 H),4.65(t,J=8.76Hz,2 H),6.90(d,J=8.34Hz,1 H),7.15(dd,J=8.98Hz,J=2.44Hz,1 H),7.51(d,J=2.37Hz,1 H),7.63(d,J=8.91Hz,1 H),7.92(dd,J=8.34Hz,J=1.95Hz,1 H),8.12(bs,1 H),8.55(s,1 H),12.26(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：477.9
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲醯胺(42)
Figure 103121095-A0305-02-0109-57
在攪拌及在110℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(77mg,0.31mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg,0.31mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU) (120mg,0.32mmol)之混合物中添加2ml無水吡啶。在110℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，溶解於熱N,N-二甲基甲醯胺中，藉由添加EtOAc及己烷來沉降，過濾掉並乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(75mg，0.19mmol，62%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 3.31(2 H,t,CH 2 CH2O),4.65(2 H,t,OCH2),6.83(1 H,d,CH-芳香族)，7.87(1 H,d,CH-芳香族)，7.90(2 H,m,CH-吡啶)，8.07(1 H,s,CH-芳香族)，8.44(1 H,s,CH-噻唑)，8.62(2 H,m,CH-吡啶)，11.68(1 H,bs,NH),13.87(1 H,bs,NH)。LC/MS[M+H]+：391.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(3-(甲基磺醯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲醯胺(43)
Figure 103121095-A0305-02-0110-58
在攪拌及在110℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(76mg,0.31mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg,0.31mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg,0.32mmol)之混合物中添加2ml無水吡啶。在110℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，溶解於熱N,N-二甲基甲醯胺中，藉由添加EtOAc及己烷來沉降，過濾掉並乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(60mg，0.15mmol，49%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 3.28(3 H,s,CH3),3.30(2 H,t,CH 2 CH2O),4.64(2 H,t,OCH2),6.82(1 H,d,CH-芳香族)，7.87(1 H,d,CH-芳香族)，8.07(1 H,s,CH-芳香族)，8.44(1 H,bs,CH-噻唑)，12.03(1 H,bs,NH),14.45(1 H,bs,NH)。 LC/MS[M+H]+：391.9
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲醯胺(44)
Figure 103121095-A0305-02-0111-59
在攪拌及在110℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(126mg,0.51mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg,0.51mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg,0.32mmol)之混合物中添加2ml無水吡啶。在110℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。掉將所得沈澱物過濾掉，溶解於熱N,N-二甲基甲醯胺中，藉由添加EtOAc及己烷來沉降，過濾並乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(82mg，0.25mmol，49%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 2.29(3 H,bs,CH3),3.30(2 H,t,CH2CH2O),4.64(2 H,t,OCH2),6.80(1 H,d,CH-芳香族)，7.82(1 H,d,CH-芳香族)，8.00(1 H,s,CH-芳香族)，8.31(1 H,bs,CH-噻唑)，11.20(1 H,bs,NH),12.95(1 H,bs,NH)。LC/MS[M+H]+：328.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲醯胺(45)
Figure 103121095-A0305-02-0111-60
在攪拌及在110℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(77mg,0.31mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg,0.31mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU) (120mg,0.32mmol)之混合物中添加2ml無水吡啶。在110℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，溶解於熱N,N-二甲基甲醯胺中，藉由添加EtOAc及己烷來沉降，過濾掉並乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(78mg，0.20mmol，64%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 3.31(2 H,t,CH 2 CH2O),4.65(2 H,t,OCH2),6.84(1 H,d,CH-芳香族)，7.45(1 H,m,CH-吡啶)，7.88(1 H,d,CH-芳香族)，8.08(1 H,s,CH-芳香族)，8.30(1 H,d,CH-吡啶)，8.45(1 H,s,CH-噻唑)，8.57(1 H,m,CH-吡啶)，9.17(1 H,s,CH-吡啶)，11.68(1 H,bs,NH),13.76(1 H,bs,NH)。LC/MS[M+H]+：391.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(3-(呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲醯胺(46)
Figure 103121095-A0305-02-0112-61
在攪拌及在110℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(82mg,0.33mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg,0.33mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg,0.32mmol)之混合物中添加2ml無水吡啶。在110℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，溶解於熱N,N-二甲基甲醯胺中，藉由添加EtOAc及己烷來沉降，過濾掉並乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(85mg，0.22mmol，70%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 3.31(2 H,t,CH 2 CH2O),4.64(2 H,t,OCH2),6.53(1 H,s,CH-呋喃基)、6.80(1 H,d,CH-芳香族)，6.83(1 H,s,CH-呋喃基)、7.63(1 H,s,CH- 呋喃基)、7.85(1 H,d,CH-芳香族)，8.05(1 H,s,CH-芳香族)，8.38(1 H,s,CH-噻唑)，11.51(1 H,bs,NH),13.52(1 H,bs,NH)；MSHR：LC/MS[M+H]+：380.0
2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺(47)
Figure 103121095-A0305-02-0113-62
在室溫下將2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(160mg,0.6mmol)、(2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基)(4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲酮氫溴酸鹽(I-54)(248mg,0.7mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(312mg,0.82mmol)、二異丙基醚(0.3ml,1.82mmol)及10ml DCM之混合物攪拌1天。在真空下蒸發溶劑並將20ml 10% Na2CO3水溶液添加至殘餘物中。形成樹脂。將上清液倒出；將樹脂用水洗滌，溶解於5ml氯仿中並在管柱上利用矽膠(0.040mm至0.100mm)分離。溶析液：氯仿：乙醇=5：1。收集具有Rf=0.55之部分，蒸發溶劑，並自最小量之乙醇結晶殘餘物，從而得到呈黃色固體之產物(87mg，0.17mmol，29%產率)。M.p.=238-240℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.05(t,J=6.53Hz,4 H)2.39(bs,7 H)3.09(bs,2 H)3.29(t,J=8.16Hz,3 H)3.37-3.67(m,5 H)4.63(t,J=8.41Hz,3 H)6.81(d,J=8.28Hz,1 H)7.11(d,J=7.78Hz,1 H)7.50(bs,2 H)7.83(d,J=7.78Hz,1 H)8.01(bs,1 H)8.43(s,1 H)11.97(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：503.0
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(噻吩-2-羰基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(48)
Figure 103121095-A0305-02-0114-63
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(111mg,0.45mmol)存於5ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基)-噻吩-3-基-甲酮氫溴酸鹽(160mg,0.49mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(170mg,0.45mmol)、4-(二甲基胺基)-吡啶(5.5mg,0.04mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.2ml,1.12mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌18h，且然後倒入冰水中。將所形成沈澱物過濾掉並乾燥。用二異丙基醚及MeOH洗滌粗產物。獲得呈黃色固體之產物(102mg，0.22mmol，48%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.20-3.40(m,2 H),4.65(t,J=8.2Hz,2 H),6.91(d,J=8.3Hz,1 H),7.24-7.39(m,1 H),7.59-7.87(m,3 H),7.93(d,J=8.5Hz,1 H),8.02-8.21(m,3 H),8.58(s,1 H),11.86(bs,1 H),12.55(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：472.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(1H-吡咯-2-羰基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(49)
Figure 103121095-A0305-02-0114-64
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(171mg,0.69mmol)存於5ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)(1 H-吡咯-2-基)甲酮氫溴酸鹽(234mg,0.76mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(262mg,0.69mmol)、4-(二甲基胺基)-吡啶(8.5mg,0.07mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.3ml,1.73mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌18h，且然後倒入冰水中。將所形成白色沈澱物過濾掉並乾燥。用二異丙基醚及MeOH洗滌粗產物。獲得呈淺褐色固體之產物(236mg，0.52mmol，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.10-3.50(m,2 H),4.64(bt,2 H),6.29(s,1 H),6.71-7.07(m,2 H),7.19(s,1 H),7.46-7.82(m,2 H),7.82-8.27(m,3 H),8.56(s,1 H),11.81(bs,1 H),11.95(s,1 H),12.49(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：455.8。
N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(50)
Figure 103121095-A0305-02-0115-65
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(179mg,0.72mmol)存於4ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2-胺基苯并咪唑(106mg,0.8mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(275mg,0.72mmol)、4-二甲基胺基吡啶8.8mg,0.07mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.32ml,1.81mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌18h，且然後倒入冰水中。將所形成白色沈澱物過濾掉並乾燥。將粗產物用MeOH及二異丙基醚洗滌並乾燥。獲得呈白色固體之產物(183mg，0.5mmol，70%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.15-3.50(m,2 H),4.64(t,J=8.3Hz,2 H),6.91(d,J=8.0 Hz,1 H),7.14(bs,2 H),7.50(bs,2 H),7.91(d,J=7.68Hz,1 H),8.10(s,1 H),8.51(s,1 H),11.92(bs,2 H)。LC/MS[M+H]+：362.9。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-[6-(嗎啉-4-羰基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(51)
Figure 103121095-A0305-02-0116-66
向2-({[2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}胺基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酸(230mg,0.54mmol)及HBTU(309mg,0.82mmol)存於3.6ml無水二噁烷中之經攪拌懸浮液中添加嗎啉(238mg,3.26mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌24h，將沈澱物過濾掉並用二噁烷洗滌。將濾液蒸發至乾燥，用水處理殘餘物，此導致油性殘餘物，其在用稀HCl處理時固化。將產物過濾掉，用水洗滌並自EtOH結晶。將沈澱物溶解於氯仿中並在矽膠上經受急驟管柱層析(溶析液為氯仿、接著為EtOAc)。將含有產物之部分合併，將溶劑蒸發至乾燥，並自氯仿及EtOH之混合物結晶殘餘物，從而得到呈淺米色粉末之純產物(60mg，0.12mmol，23%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.33(t,J=8.7Hz,3 H),3.75(bs,8H),4.70(t,J=8.8Hz,2 H),6.87(d,J=8.3Hz,1 H),7.51(dd,J=8.3,1.6Hz,1 H),7.74(dd,J=8.3,1.9Hz,1 H),7.85(d,J=8.3Hz,1 H),7.88(d,J=1.3Hz,1 H),7.98(d,J=1.3Hz,1 H),8.25(s,1 H),10.78(s,1 H)。M.p.：258℃至260℃(分解)。LC/MS[M+H]+：492.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(六氫吡啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(52)
Figure 103121095-A0305-02-0117-67
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(235mg,0.95mmol)、5-六氫吡啶-1-基-1,3,4-噻二唑-2-胺(88mg 1.05mmol)及HBTU(541mg,1.43mmol)存於2.2ml無水二噁烷中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA(346mg,2.68mmol)。在室溫下將該懸浮液攪拌20h，過濾，用一些二噁烷及Et2O洗滌。自DMF及EtOH之混合物結晶殘餘物，並用一些冷EtOH、Et2O洗滌並乾燥。獲得呈淺粉色粉末之產物(69mg，0.17mmol，18%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.20(s,1 H),8.47(s,1 H),8.09(d,J=1.4Hz,1 H),7.89(dd,J=8.3,2.0Hz,1 H),6.88(d,J=8.3Hz,1 H),4.63(t,J=8.8Hz,2 H),3.42(d,J=5.1Hz,4H),3.27(t,J=8.8Hz,2 H),1.60(s,6H)。M.p.：208℃至210℃(分解)。LC/MS[M+H]+：413.9。
1-{5-[2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-醯胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基}六氫吡啶-4-甲酸乙酯(53)
Figure 103121095-A0305-02-0117-68
在攪拌及在100℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80mg,0.32mmol)、1-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)六氫吡啶-4-甲酸乙酯(83mg,0.32mmol)及HBTU(120mg,0.32mmol)之混合物中添加1ml無水吡啶。在100℃下將該混合物攪拌5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉並藉由急驟管柱層析在矽膠上純化(EtOAc作為溶析液)。獲得呈淺黃色固體之產物 (112mg，0.23mmol，72%產率)。1H NMR(DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 1.24(t,J=7.2Hz,3 H),1.73(m,2 H),1.98(m,2 H),2.59(m,1 H),3.18(m,2 H),3.30(t,J=8.6Hz,2 H),3.85(m,2 H),4.10(q,J=7.2Hz,2 H),4.64(t,J=8.6Hz,2 H),6.81(d,J=8.4Hz,1 H),7.85(dd,J=8.4,2.0Hz,1 H),8.05(d,J=2.0Hz,1 H.),8.17(s,1 H),11.94(bs,1 H)。M.p.：186℃至188℃。LC/MS[M+H]+：485.9。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(54)
Figure 103121095-A0305-02-0118-69
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(171mg,0.69mmol)存於4ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2-胺基-1-甲基苯并咪唑(112mg,0.76mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)262mg,0.69mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(8.5mg,0.07mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.3ml,1.73mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌18h，且然後倒入冰水中。將所形成白色沈澱物過濾掉並乾燥。將粗產物用MeOH及二異丙基醚洗滌並乾燥。獲得呈白色固體之產物(212mg，0.56mmol，82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.13-3.49(m,2 H),3.71(s,3 H),4.63(t,J=8.3Hz,2 H),6.90(d,J=8.0Hz,1 H),7.08-7.36(m,2 H),7.36-7.68(m,2 H),7.68-8.04(m,2 H),8.39(s,1 H),12.56(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：376.9。
3-[2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-醯胺基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(55)
Figure 103121095-A0305-02-0119-70
在100℃下將3-胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(62mg,0.40mmol)、2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg,0.43mmol)、HBTU(205mg,0.54mmol)及1ml無水吡啶之混合物攪拌2h。在冷卻後，將5ml乙醇添加至該反應混合物中並將該懸浮液攪拌0.5h。將沈澱物過濾掉，懸浮於20ml乙醇中，並回流10min。在冷卻後，將沈澱物過濾掉，用乙醇洗滌並進行空氣乾燥。獲得呈白色固體之產物(85mg，0.22mmol，55%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+CD3COOD)δ ppm 1.38(t,J=7.0Hz,3 H)3.31(t,J=8.7Hz,2 H)4.35(q,J=7.2Hz,2 H)4.65(t,J=8.7Hz,2 H)6.86(d,J=8.3Hz,1 H)7.75-7.84(m,2 H)7.87(s,1 H)8.39(d,J=1.3Hz,1 H)10.96(s,1 H)。M.p.：230℃至233℃。LC/MS[M+H]+：384.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(嗎啉-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(56)
Figure 103121095-A0305-02-0119-71
在攪拌及在100℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80mg,0.32mmol)、5-嗎啉-4-基-1,3,4-噻二唑-2-胺(62mg,0.32mmol)及HBTU(120mg,0.32mmol)之混合物中添加1ml無水吡啶。在100℃下將該混合物加熱4h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液 稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，用熱EtOAc及己烷洗滌，過濾掉並乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(115mg，0.28mmol，86%產率)。1H NMR(DMSO-d6,CCl4)δ ppm 3.30(t,J=8.6Hz,2 H),3.43(m,4H),3.76(m,4H),4.64(t,J=8.6Hz,2 H),6.81(d,J=8.4Hz,1 H),7.86(dd,J=8.2,1.8Hz,1 H),8.05(s,1 H),8.38(s,1 H),12.02(bs,1 H)。M.p.：213℃至215℃。LC/MS[M+H]+：415.9。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(57)
Figure 103121095-A0305-02-0120-72
在攪拌及在100℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80mg,0.32mmol)、5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(64mg,0.32mmol)及HBTU(120mg,0.32mmol)之混合物中添加1ml無水吡啶。在100℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，用熱EtOAc及己烷洗滌，過濾掉並乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(97mg，0.23mmol，71%產率)。1H NMR(DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 2.26(s,3 H),2.49(m,4H),3.30(t,J=8.6Hz,2 H),3.43(m,4H),4.64(t,J=8.6Hz,2 H),6.81(d,J=8.4Hz,1 H),7.83(d,J=8.2Hz,1 H),8.02(s,1 H),8.31(s,1 H),12.00(bs,1 H)。M.p.：230℃至232℃。LC/MS[M+H]+：428.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(58)
Figure 103121095-A0305-02-0121-73
在攪拌及在90℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80mg,0.32mmol)、5-甲基噻唑-2-胺(37mg,0.32mmol)及HBTU(120mg,0.32mmol)之混合物中添加1ml無水吡啶。在90℃下將該混合物加熱4.5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉並藉由急驟管柱層析在矽膠上純化(CHCl3作為溶析液)。獲得呈白色固體之產物(94mg，0.27mmol，86%產率)。1H NMR(DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 2.42(s,3 H),3.30(t,J=8.6Hz,2 H),4.64(t,J=8.6Hz,2 H),6.81(d,J=8.4Hz,1 H),7.14(s,1 H),7.83(dd,J=8.4,2.0Hz,1 H),8.01(d,J=1.2Hz,1 H),8.38(s,1 H),11.61(bs,1 H)。M.p.：230℃至232℃。LC/MS[M+H]+：343.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(59)
Figure 103121095-A0305-02-0121-74
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(77mg,0.31mmol)、5-吡啶-4-基-1,3,4-噻二唑-2-胺(61mg 0.34mmol)及HBTU(177mg,0.47mmol)存於2.3ml無水CH2Cl2中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA(128mg,0.99mmol)。在室溫下將該懸浮液攪拌24h，將沈澱物過濾掉，用一些CH2Cl2、Et2O、稀AcOH、然後用水洗滌並乾燥。自DMF及EtOH之混合物結晶沈澱物，從而得到呈淺黃色粉末之產物(118mg，0.29mmol，93%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.93(s,1 H),8.71(d,J=6.0Hz,2 H),8.52(s,1 H),8.08(s,1 H),7.91(d,J=1.6Hz,1 H),7.88(s,1 H),6.84(d,J=8.3Hz,2 H),4.65(t,J=8.8Hz,2 H),3.32(t,J=8.7Hz,2 H)。M.p.：177℃至180℃。LC/MS[M+H]+：407.8。
N-(5-苄基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(60)
Figure 103121095-A0305-02-0122-75
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(104mg,0.42mmol)存於5ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(苯基)甲酮氫溴酸鹽(147mg,0.46mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(160mg,0.42mmol)、4-(二甲基胺基)-吡啶(5.1mg,0.04mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.18ml,1.05mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌18h，且然後倒入冰水中。將所形成沈澱物過濾掉並乾燥。用二異丙基醚及MeOH洗滌粗產物。獲得呈白色固體之產物(119mg，0.26mmol，61%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.15-3.51(m,2 H),4.65(bs,2 H),6.92(bs,1 H),7.44-8.25(m,10H),8.57(s,1 H),11.87(bs,1 H),12.57(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：466.8。
2-({5-[2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-醯胺基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}磺醯基)乙酸乙酯(61)
Figure 103121095-A0305-02-0122-76
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-羰基氯(144mg,0.54 mmol)及1H-1,2,4-三唑-5-胺(100mg,0.49mmol)之混合物中添加2ml熱無水吡啶。在回流下將該溶液加熱3h，蒸發吡啶并用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉並乾燥。藉由急驟管柱層析在矽膠(EtOAc：CH2Cl2 1：1)上純化粗產物。獲得呈淺黃色固體之產物(40mg，0.09mmol，19%產率)。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 1.19(t,J=7.2Hz,3 H),3.28(t,J=8.8Hz,2 H),4.01(s,2 H),4.11(q,J=7.2Hz,2 H),4.64(t,J=8.8Hz,2 H),6.90(d,J=8.4Hz,1 H),7.91(d,J=8.4Hz,1 H),8.10(s,1 H),8.50(s,1 H),11.70(bs,1 H),13.70(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：431.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1H-吡唑-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(62)
Figure 103121095-A0305-02-0123-77
在100℃下將1H-吡唑-3-胺(50mg,0.61mmol)、2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg,0.40mmol)、HBTU(205mg,0.54mmol)及1ml無水吡啶之混合物攪拌2h。在冷卻後，將10ml水添加至該反應混合物中並將該懸浮液攪拌0.5h。將沈澱物過濾掉並自最小量之乙醇(1ml)結晶。獲得呈淺黃色固體之產物(54mg，0.17mmol，43%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.30(t,J=8.7Hz,2 H)4.64(t,J=8.8Hz,2 H)6.64(bs,1 H)6.82(d,J=8.3Hz,1 H)7.52(bs,1 H)7.80(dd,J=8.3,1.51Hz,1 H)7.94(s,1 H)8.21(s,1 H)9.91(bs,1 H)12.37(bs,1 H)。M.p.：200℃至203℃。LC/MS[M+H]+：312.9。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(63)
Figure 103121095-A0305-02-0124-78
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg,0.40mmol)、1H-1,2,4-三唑-3-胺(34mg 0.41mmol)及HBTU(230mg,0.61mmol)存於1.8ml無水吡啶中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA(131mg,1.01mmol)。在攪拌下使該懸浮液回流2h並在減壓下將所有揮發物蒸發至乾燥。隨後將殘餘物用水、Na2CO3水溶液、水、稀HCl、再次用水洗滌，且然後乾燥。自DMF結晶粗產物。獲得呈淺黃色固體之產物(71mg，0.23mmol，57%產率)。1H NMR(400MHz，乙酸)δ ppm 9.07(s,1 H),9.01(s,1 H),8.06(s,1 H),8.00(d,J=8.5Hz,1 H),7.10(d,J=8.6Hz,1 H),4.87(t,J=8.7Hz,2 H),3.42(t,J=8.7Hz,2 H)。M.p.：>307℃。LC/MS[M+H]+：313.9。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(5-甲氧基-1,2,4-噻二唑-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(64)
Figure 103121095-A0305-02-0124-79
在室溫下將5-甲氧基-1,2,4-噻二唑-3-胺(59mg,0.45mmol)、2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg,0.43mmol)、HBTU(205mg,0.54mmol)、DIPEA(0.15ml,0.87mmol)及5ml無水DCM之混合物攪拌18h。隨後，將溶劑蒸發至乾燥，將5ml 5% Na2CO3水溶液添加至殘餘物中並將該懸浮液攪拌1h。自所得樹脂倒掉上清液。將樹脂溶解於3ml氯仿中並在矽膠(0.040mm至0.100mm)上使用氯仿作為溶析液經受急驟管柱層析。收集含有產物之部分。獲得呈淺黃色固體之產物(54mg，0.15mmol，38%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.29(t,J=8.8Hz,2 H)4.20(s,3 H)4.63(t,J=8.8Hz,2 H)6.85(d,J=8.3Hz,1 H)7.83(dd,J=8.3,1.76Hz,1 H)7.98(s,1 H)8.37(s,1 H)10.60(s,1 H)。M.p.：133℃至136℃。LC/MS[M+H]+：360.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(65)
Figure 103121095-A0305-02-0125-81
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(110mg,0.44mmol)存於2ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2-胺基噻唑(49mg,0.49mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(169mg,0.44mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(5.4mg,0.04mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.19ml,1.11mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌18h，且然後倒入冰水中。將所形成之沈澱物過濾掉。藉由急驟管柱層析在矽膠上純化粗產物(溶析液：DCM 100%)。將粗產物懸浮於二異丙基醚中，過濾掉並乾燥。獲得呈白色固體之產物(67mg，0.2mmol，46%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.20-3.36(m,2 H),4.63(t,J=8.8Hz,2 H),6.90(d,J=8.3Hz,1 H),7.32(d,J=3.5Hz,1 H),7.58(d,J=3.5Hz,1 H),7.91(dd,J=8.3,1.9Hz,1 H),8.10(bs,1 H),8.51(s,1 H),12.21(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：329.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(66)
Figure 103121095-A0305-02-0126-82
在攪拌及在90℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80mg,0.32mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(31mg,0.32mmol)及HBTU(120mg,0.32mmol)之混合物中添加1ml無水吡啶。在90℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉並藉由急驟管柱層析在矽膠(EtOAc：CHCl3 1：1)上純化。獲得呈白色固體之產物(56mg，0.17mmol，54%產率)。1H NMR(DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 2.27(s,3 H),3.30(t,J=8.8Hz,2 H),4.63(t,J=8.6Hz,2 H),6.39(s,1 H),6.81(d,J=8.4Hz,1 H),7.79(dd,J=8.61.2Hz,1 H),7.94(s,1 H),8.19(s,1 H),9.76(bs,1 H),12.03(bs,1 H)。M.p.：210℃至212℃。LC/MS[M+H]+：326.9。
N-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(67)
Figure 103121095-A0305-02-0126-83
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(116mg,0.47mmol)、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(92mg 0.52mmol)及HBTU(266mg,0.70mmol)存於1.9ml無水二噁烷中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA(151mg,1.17mmol)。在室溫下將該懸浮液攪拌20h，過濾，用一些EtOH及Et2O洗滌，乾燥，用水洗滌並再次乾燥。獲得呈淺黃色粉末之產物(70mg，0.17mmol，36%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.31(t,J=8.7Hz,2 H),4.65(t,J=8.8Hz,2 H),6.83(d,J=8.3Hz,1 H),7.88(dd,J=8.3,1.9Hz,1 H),8.07(d,J=1.3Hz,1 H), 8.51(s,1 H),13.06(s,1 H)。M.p.：142℃至144℃。LC/MS[M+H]+：408.9。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-[3-(3-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(68)
Figure 103121095-A0305-02-0127-85
在攪拌及在110℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(70mg,0.28mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg,0.28mmol)及HBTU(120mg,0.32mmol)之混合物中添加2ml無水吡啶。在110℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，溶解於熱DMF中，藉由添加EtOAc及己烷來沉降，過濾掉並乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(67mg，0.16mmol，59%產率)。1H NMR(DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 3.31(t,J=8.8Hz,2 H),4.65(t,J=8.8Hz,2 H),6.83(d,J=8.0Hz,1 H),7.14(m,1 H),7.46(m,1 H),7.71(d,J=10.4Hz,1 H),7.84-7.90(m,2 H),8.06(s,1 H),8.42(s,1 H),11.55(bs,1 H),13.66(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：407.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(69)
Figure 103121095-A0305-02-0127-86
在室溫下將3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺(50mg,0.43mmol)、2-(2,3- 二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg,0.40mmol)、HBTU(205mg,0.54mmol),DIPEA(0.15ml,0.87mmol)及5ml無水DCM之混合物攪拌18h。隨後，將溶劑蒸發至乾燥，將5ml乙醇添加至殘餘物中並使該懸浮液回流15min。在冷卻後，將沈澱物過濾掉，用乙醇洗滌並進行空氣乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(99mg，0.29mmol，72%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.52(s,3 H)3.30(t,J=8.66Hz,2 H)4.64(t,J=8.7Hz,2 H)6.81(d,J=8.3Hz,1 H)7.86(dd,J=8.3,1.76Hz,1 H)8.05(s,1 H)8.50(s,1 H)12.92(s,1 H)。M.p.：208℃至210℃。LC/MS[M+H]+：344.8。
N-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(70)
Figure 103121095-A0305-02-0128-87
在室溫下將1,2,4-噻二唑-3,5-二胺(96mg,0.80mmol)、2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg,0.40mmol)、HBTU(205mg,0.54mmol)、DIPEA(0.15ml,0.87mmol)及5ml無水DCM之混合物攪拌18h。將沈澱物過濾掉，藉由DCM洗滌並懸浮於乙醇(20ml)中。使該懸浮液回流15min。在冷卻後將沈澱物過濾掉並在真空下將濾液蒸發至5ml體積。在冷凍機(大約4℃)中擱置2小時後，將殘餘純產物過濾掉，用乙醇洗滌並進行空氣乾燥。獲得呈白色固體之產物(60mg，0.17mmol，43%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.30(t,J=8.8Hz,2 H)4.64(t,J=8.8Hz,2 H)6.82(d,J=8.3Hz,1 H)7.77(dd,J=8.3,1.76Hz,1 H)7.85-7.98(m,3 H)8.27(s,1 H)9.97(s,1 H)。M.p.：245℃至248℃。LC/MS[M+H]+：345.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(71)
Figure 103121095-A0305-02-0129-88
在攪拌及在100℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80mg,0.32mmol)、1,3,4-噻二唑-2-胺(33mg,0.32mmol)及HBTU(120mg,0.32mmol)之混合物中添加1ml無水吡啶。在100℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉，用熱EtOAc及己烷洗滌，過濾掉並乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(87mg，0.26mmol，82%產率)。1H NMR(DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 3.31(t,J=8.6Hz,2 H),4.64(t,J=8.6Hz,2 H),6.82(d,J=8.8Hz,1 H),7.87(d,J=8.8Hz,1 H),8.07(s,1 H),8.47(s,1 H),9.11(s,1 H),12.57(bs,1 H)。M.p.：214℃。LC/MS[M+H]+：330.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(72)
Figure 103121095-A0305-02-0129-89
在攪拌及在100℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80mg,0.32mmol)、4-甲基噻唑-2-胺鹽酸鹽(49mg,0.32mmol)及HBTU(120mg,0.32mmol)之混合物中添加1ml無水吡啶。在100℃下將該混合物加熱5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘 物。將所得沈澱物過濾掉並藉由急驟管柱層析在矽膠上純化(EtOAc作為溶析液)。獲得呈淺黃色固體之產物(60mg，0.17mmol，55%產率)。1H NMR(DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 2.34(s,3 H),3.30(t,J=8.6Hz,2 H),4.64(t,J=8.6Hz,2 H),6.70(s,1 H),6.81(d,J=8.6Hz,1 H),7.84(dd,J=8.6,2.0Hz,1 H),8.03(d,J=1.2Hz,1 H),8.38(s,1 H),11.74(bs,1 H)。M.p.：136℃至138℃。LC/MS[M+H]+：343.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(73)
Figure 103121095-A0305-02-0130-90
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg,0.41mmol)、1,2,4-噻二唑-5-胺(41mg 0.41mmol)及HBTU(230mg,0.61mmol)存於2.7ml無水CH2Cl2中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA(131mg,1.01mmol)。在室溫下將該懸浮液攪拌2天並過濾，用一些CH2Cl2洗滌。隨後將過濾器上之沈澱物用水、Na2CO3水溶液、水、稀HCl、再次用水洗滌，且然後乾燥。自DMF及EtOH之混合物結晶粗產物，從而得到呈淺黃色固體之產物(102mg，0.31mmol，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.31(s,1 H),8.63(s,1 H),8.52(s,1 H),8.09(s,1 H),7.91(dd,J=8.3,1.6Hz,1 H),6.88(d,J=8.3Hz,1 H),4.65(t,J=8.7Hz,2 H),3.30(t,J=8.7Hz,2 H)。M.p.：274℃至276℃(無分解)。LC/MS[M+H]+：330.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(74)
Figure 103121095-A0305-02-0131-91
在攪拌及在90℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80mg,0.32mmol)、4,5-二甲基噻唑-2-胺(41mg,0.32mmol)及HBTU(120mg,0.32mmol)之混合物中添加1ml無水吡啶。在90℃下將該混合物加熱4.5h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉並藉由急驟管柱層析在矽膠上純化(CHCl3作為溶劑)。獲得呈白色固體之產物(93mg，0.26mmol，81%產率)。1H NMR(DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 2.22(s,3 H),2.30(s,3 H),3.29(t,J=8.6Hz,2 H),4.64(t,J=8.6Hz,2 H),6.80(d,J=8.4Hz,1 H),7.82(dd,J=8.4,1.6Hz,1 H),8.01(d,J=1.2Hz,1 H),8.35(s,1 H),11.48(bs,1 H)。M.p.：194℃。LC/MS[M+H]+：357.8。
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(75)
Figure 103121095-A0305-02-0131-92
在室溫下將1,3-苯并噻唑-2-胺(60mg,0.40mmol)、2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg,0.40mmol)、HBTU(205mg,0.54mmol)、DIPEA(0.15ml,0.87mmol)及5ml無水DCM之混合物攪拌18h。隨後，將溶劑蒸發至乾燥。將殘餘物懸浮於10ml水及0.2ml三乙胺之混合物中並在室溫下攪拌1天。將沈澱物過濾掉，用水 洗滌並自20ml乙醇結晶(其中自不可溶部分過濾)。獲得呈淺黃色固體之產物(74mg，0.20mmol，50%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.31(t,J=8.7Hz,2 H)4.64(t,J=8.7Hz,2 H)6.82(d,J=8.3Hz,1 H)7.25-7.35(m,1 H)7.37-7.47(m,1 H)7.76(d,J=8.0Hz,1 H)7.86(dd,J=8.4,1.9Hz,1 H)7.92(d,J=7.3Hz,1 H)8.05(s,1 H)8.48(s,1 H)12.06(bs,1 H)。M.p.：212℃至214℃。LC/MS[M+H]+：379.8。
N-(4-乙醯基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(76)
Figure 103121095-A0305-02-0132-93
在室溫下將1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)乙酮(57mg,0.40mmol)、2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg,0.40mmol)、HBTU(205mg,0.54mmol)、DIPEA(0.15ml,0.87mmol)及5ml無水DCM之混合物攪拌18h。隨後，將溶劑蒸發至乾燥，將5ml乙醇添加至殘餘物中並在室溫下將該懸浮液攪拌1天。將沈澱物過濾掉，用乙醇洗滌並進行空氣乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(102mg，0.27mmol，69%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.56(s,3 H)3.30(t,J=8.7Hz,2 H)4.64(t,J=8.7Hz,2 H)6.84(d,J=8.0Hz,1 H)7.88(d,J=8.3Hz,1 H)7.99-8.18(m,2 H)8.49(bs,1 H)12.38(d,J=14.6Hz,1 H)。M.p.：223℃至227℃。LC/MS[M+H]+：371.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(甲基磺醯基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺(77)
Figure 103121095-A0305-02-0133-94
在100℃下將5-(甲基磺醯基)-1,2,4-噻二唑-3-胺(49mg,0.40mmol)、2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg,0.40mmol)、HBTU(205mg,0.54mmol)及1ml無水吡啶之混合物攪拌2h。在冷卻後將10ml水添加至該反應混合物中並形成樹脂。將上清液倒掉；將樹脂溶解於3ml氯仿中並在矽膠上(0.040mm至0.100mm)使用氯仿作為溶析液藉由急驟管柱層析純化。收集含有化合物之部分。隨後，在真空下蒸發溶劑，並自3ml乙醇結晶殘餘物。獲得呈白色固體之產物(75mg，0.20mmol，50%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.79(s,3 H)3.30(t,J=8.7Hz,2 H)4.64(t,J=8.7Hz,2 H)6.82(d,J=8.3Hz,1 H)7.81(dd,J=8.3,2.0Hz,1 H)7.92-8.01(m,1 H)8.34(s,1 H)10.67(s,1 H)。M.p.：105℃至107℃。LC/MS[M+H]+：376.7。
2-[2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-醯胺基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(78)
Figure 103121095-A0305-02-0133-95
在室溫下將2-胺基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(344mg,2.0mmol)、2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(530mg,2.0mmol)、HBTU(1.03g,2.7mmol)、0.75ml DIPEA及25ml無水DCM之混合物攪拌18h。隨後，將溶劑蒸發至乾燥，將50ml 10% Na2CO3水溶液添 加至殘餘物中，並將該混合物攪拌2h至3h，直至樹脂殘餘物固化為止。將沈澱物過濾掉並在30ml乙醇中回流30min。在冷卻後將沈澱物過濾掉，用乙醇洗滌並進行空氣乾燥。獲得呈淺黃色固體之產物(450mg，1.12mmol，56%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(t,J=7.0Hz,3 H),3.30(t,J=8.7Hz,2 H),4.31(q,J=7.2Hz,2 H),4.64(t,J=8.8Hz,2 H),6.80(d,J=8.3Hz,1 H),7.85(dd,J=8.3,1.5Hz,1 H),7.94(s,1 H),8.05(s,1 H),8.42(s,1 H),12.46(s,1 H)。M.p.：183℃至185℃。LC/MS[M+H]+：401.8。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1,3-噁唑-2-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(79)
Figure 103121095-A0305-02-0134-96
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg,0.41mmol)、1,3-噁唑-2-胺(34mg,0.41mmol)及HBTU(230mg,0.61mmol)存於4.1ml無水CH2Cl2中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA(131mg,1.01mmol)。在室溫下將該懸浮液攪拌24h並過濾，用熱CH2Cl2洗滌。將濾液蒸發至乾燥。隨後用水、Na2CO3水溶液、水、稀HCl及再次水處理殘餘物。自EtOH結晶粗產物，從而得到呈白色粉末之產物(67mg，0.21mmol，52%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.18(s,1 H),8.39(s,1 H),8.02(s,1 H),7.92(s,1 H),7.85(d,J=8.3Hz,1 H),7.15(s,1 H),6.85(d,J=8.3Hz,1 H),4.63(t,J=8.7Hz,2 H),3.28(t,J=8.7Hz,2 H)。M.p.：192℃至194℃。LC/MS[M+H]+：313.9。
2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]- 1,3-噻唑-4-甲醯胺(80)
Figure 103121095-A0305-02-0135-97
使2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg,0.40mmol)在4.0ml SOCl2中回流2h。在真空下蒸發過量之SOCl2並將3ml吡啶添加至殘餘物中。將該混合物攪拌10分鐘，添加5-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(63mg,0.49mmol)並繼續攪拌過夜。將該混合物倒入冰水中，未獲得任何沈澱物。用乙酸乙酯稀釋該溶液。分離雙相混合物並將有機層用5% NaHCO3水溶液及5%檸檬酸水溶液洗滌兩次。將有機層經硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型TLC(PLC矽膠60 F254，2mm，DCM：MeOH 95：5)純化粗產物。將產物斑點分離並在真空下濃縮。再次藉由製備型TLC(PLC矽膠60 F254，0.5mm，DCM：MeOH 95：5)純化粗產物。分離主斑點。獲得呈淺黃色固體之產物(5mg，0.01mmol，4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.22-3.34(m,2 H),3.43(s,3 H),4.64(t,J=8.8Hz,2 H),4.77(s,2 H),6.90(d,J=8.4Hz,1 H),7.91(dd,J=8.4,1.51Hz,1 H),8.08(d,J=1.5Hz,1 H),8.48(s,1 H),11.28(s,1 H)。LC/MS[M+H]+：359.0。
2-[2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-醯胺基]-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯(81)
Figure 103121095-A0305-02-0135-98
使2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg,0.40 mmol)在4ml SOCl2中回流2h。在真空下蒸發過量之SOCl2並將3ml吡啶添加至殘餘物中。將該混合物攪拌10分鐘，添加2-胺基-噁唑-4-甲酸乙酯(156mg,0.40mmol)並繼續攪拌18h。將該混合物倒入冰水中，未獲得任何沈澱物。用乙酸乙酯稀釋該溶液。分離雙相混合物並將有機層用5% NaHCO3水溶液及5%檸檬酸水溶液洗滌兩次。將有機層經硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型TLC(PLC矽膠60 F254，2mm，DCM：MeOH 95：5)純化粗產物。將粗產物溶解於二氯甲烷及甲醇之混合物中。將產物過濾掉並乾燥。獲得呈之產物淺粉色固體(2mg，0.005mmol，1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30(t,J=7.1Hz,3 H),3.20-3.35(m,2 H),4.30(q,J=7.1Hz,2 H),4.64(t,J=8.8Hz,2 H),6.90(d,J=8.3Hz,1 H),7.90(dd,J=8.4,2.0Hz,1 H),8.07(d,J=1.5Hz,1 H),8.48(s,1 H),8.71(s,1 H),11.69(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：386.0。
2-[2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-醯胺基]-1,3-噻唑-5-甲酸酯乙(82)
Figure 103121095-A0305-02-0136-99
在攪拌及在90℃下加熱下向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80mg,0.32mmol)、乙基2-胺基-1,3-噻唑-5-甲酸酯(56mg,0.32mmol)及HBTU(120mg,0.32mmol)之混合物中添加1ml無水吡啶。在90℃下將該混合物加熱3h，蒸發吡啶，並用Na2CO3水溶液稀釋殘餘物。將所得沈澱物過濾掉並藉由急驟管柱層析在矽膠上純化(CHCl3作為溶析液)。獲得呈白色固體之產物(68mg，0.17mmol，53%產率)。1H NMR(DMSO-d 6,CCl4)δ ppm 1.37(t,J=7.2Hz,3 H), 3.30(t,J=8.6Hz,2 H),4.31(q,J=7.2Hz,2 H),4.64(t,J=8.6Hz,2 H),6.81(d,J=8.4Hz,1 H),7.86(1dd,J=8.4,1.8Hz,1 H),8.03(d,J=1.2Hz,1 H),8.13(s,1 H),8.49(s,1 H),12.45(bs,1 H)。M.p.：179℃至181℃。LC/MS[M+H]+：401.8。
中間物及起始材料之合成 (2-胺基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)噻唑-4-基)甲酮(I-48)
Figure 103121095-A0305-02-0137-100
向2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(150mg,0.61mmol)存於2ml N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-胺(126mg,0.67mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(230mg,0.61mmol)、4-二甲基胺基吡啶(7mg,0.06mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.26ml,1.52mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將其倒入冰水中。將所形成之黃色沈澱物過濾掉並用水及二異丙基醚洗滌。獲得呈淺黃色固體之產物(206mg，0.49mmol，81%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.17-3.44(m,2 H),3.79(s,3 H),4.64(t,J=8.66Hz,2 H),6.83(br.d,J=7.17Hz,1 H),6.94(br.d,J=8.13Hz,1 H),7.06(bs,1 H),7.18-7.42(m,3 H),7.82(br.d,J=7.65Hz,1 H),7.93(bs,1 H),8.28(bs,1 H),8.70(bs,1 H)。LC/MS[M+H]+：418.8
(3,4-二硝基苯基)[4-(四氫呋喃-2-基甲基)六氫吡嗪-1-基]甲酮(I-49)
Figure 103121095-A0305-02-0138-101
在60℃至65℃下將3,4-二硝基苯甲酸(420mg,2.0mmol)及PCl5(400mg,1.9mmol)之混合物加熱1h。在冷卻後添加20ml己烷，並在室溫下攪拌該混合物，直至殘餘物固化為止。將固體過濾掉，用10ml己烷洗滌並溶解於20ml CH2Cl2中。將2.5ml乙酸及1-(四氫呋喃-2-基甲基)六氫吡嗪(0.34g,2.3mmol)添加至此溶液中，並在室溫下將該混合物攪拌1天。在真空下蒸發溶劑，用15ml 10% Na2CO3水溶液處理殘餘物，將沈澱物過濾掉，用3%氨水洗滌並進行空氣乾燥，從而得到呈淺黃色晶體之產物(600mg，1.65mmol，82%產率)。
(2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基)[4-(四氫呋喃-2-基甲基)六氫吡嗪-1-基]甲酮氫溴酸鹽(I-50)
Figure 103121095-A0305-02-0138-102
於高溫釜中在氫壓10kg/cm2及室溫下將(3,4-二硝基苯基)[4-(四氫呋喃-2-基甲基)六氫吡嗪-1-基]甲酮(I-49)(60mg,1.65mmol)、20ml乙醇及Pd/C觸媒(0.08g,10% Pd)之混合物攪拌3h。將觸媒過濾掉並將溴化氰(230mg,2.14mmol)添加至濾液中。在室溫下攪拌1天後，在真空下蒸發溶劑，將殘餘物懸浮於20ml乙酸乙酯中並攪拌30min。將略帶玫瑰色之沈澱物過濾掉，用乙酸乙酯洗滌並進行空氣乾燥，從而得到產物(0.64g，1.55mmol，94%產率)。
3,4-二硝基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲醯胺(I-51)
Figure 103121095-A0305-02-0138-103
在60℃至65℃下將3,4-二硝基苯甲酸(420mg,2.0mmol)及PCl5(0.4g,1.9mmol)之混合物加熱1h。在冷卻後添加20ml己烷，並在室溫下攪拌該混合物，直至殘餘物固化為止。將固體過濾掉，用10ml己烷洗滌，並溶解於20ml CH2Cl2中。將2.5ml乙酸及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(250mg,2.5mmol)添加至此溶液中並在室溫下將該混合物攪拌1天。在真空下蒸發溶劑，用15ml 10% Na2CO3水溶液處理殘餘物，將沈澱物過濾掉，用3%氨水洗滌並進行空氣乾燥，從而得到呈淺黃色晶體之產物(400mg，1.4mmol，68%產率)。
N-(2-甲氧基乙基)-3,4-二硝基苯甲醯胺(I-52)
Figure 103121095-A0305-02-0139-104
在60℃至65℃下將3,4-二硝基苯甲酸(420mg,2.0mmol)及PCl5(400mg,1.9mmol)之混合物加熱1h。在冷卻後添加20ml己烷，並在室溫下攪拌該混合物，直至殘餘物固化為止。將固體過濾掉，用10ml己烷洗滌並溶解於20ml CH2Cl2中。將2.5ml乙酸及2-甲氧基乙胺(0.20g,2.7mmol)添加至此溶液中並在室溫下將該混合物攪拌1天。在真空下蒸發溶劑，用15ml 10% Na2CO3水溶液處理殘餘物，將沈澱物過濾掉，用3%氨水洗滌並進行空氣乾燥，從而得到呈淺黃色晶體之產物(390mg，1.5mmol，73%產率)。
(3,4-二硝基苯基)(4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲酮(I-53)
Figure 103121095-A0305-02-0139-105
在60℃至65℃下將3,4-二硝基苯甲酸(420mg,2.0mmol)及PCl5(400mg,1.9mmol)之混合物加熱1h。在冷卻後添加20己烷，並在 室溫下攪拌該混合物，直至殘餘物固化為止。將固體過濾掉，用10ml己烷洗滌並溶解於20ml CH2Cl2中。將2.5ml乙酸及N-乙基六氫吡嗪(280mg,2.5mmol)添加至此溶液中並在室溫下將該混合物攪拌1天。在真空下蒸發溶劑，用15ml 10% Na2CO3水溶液處理殘餘物，將沈澱物過濾掉，用3%氨水洗滌並進行空氣乾燥，從而得到呈淺黃色晶體之產物(340mg,1.1mmol,55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.05(t,J=7.15Hz,3 H),2.26-2.49(m,6 H),3.34(bs,2 H),3.66(bs,2 H),7.93(dd,J=8.28,J=1.51Hz,1 H),8.18(d,J=1.51Hz,1 H),8.23(d,J=8.28Hz,1 H)。
(2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基)(4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲酮氫溴酸鹽(I-54)
Figure 103121095-A0305-02-0140-106
於高溫釜中在氫壓10kg/cm2及室溫下將(3,4-二硝基苯基)(4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲酮(I-53)(330mg,1.07mmol)、20ml乙醇及Pd/C觸媒(0.05g,10% Pd)之混合物攪拌3h。將觸媒過濾掉並將溴化氰(150mg,1.38mmol)添加至濾液中。在室溫下攪拌1天後，在真空下蒸發溶劑，將殘餘物懸浮於20ml乙酸乙酯中並攪拌30min中。將略帶玫瑰色之沈澱物過濾掉，用乙酸乙酯洗滌並進行空氣乾燥，從而得到產物(350mg，0.99mmol，92%產率)。
DYRK1B激酶分析
由Reaction Biology公司，Malverne,PA,USA根據Reaction Biology公司之說明書實施該分析，如下文中所詳細闡述並在Anastassiadis等人，Nature Biotechnology,29(2011)1039-1045中進一步闡述。
將受質DYRKtide(合成肽RRRFRPASPLRGPPK)以20μM之濃度溶解於剛製備之基礎反應緩衝液(20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1% DMSO)中。將DYRK1B以0.3nM之濃度添加至受質溶液中並溫和地混合。製備本發明化合物存於DMSO中之稀釋液系列。將每一稀釋液添加至一批以上反應混合物中，20min後接著添加ATP及33P ATP之混合物(最終比活性0.01μCi/μl)達10μM之最終濃度。在25℃下實施反應120min，接著將該等反應散佈至P81離子交換濾紙上。藉由在0.75%磷酸中大量洗滌過濾器來去除未經結合磷酸鹽。在減去自含有無活性酶之對照反應導出之背景後，激酶活性數據係表示為與媒劑(DMSO)反應相比測試樣品中之剩餘激酶活性百分比。使用Prism(Graph Pad軟體)獲得IC50值及曲線擬合。
在以上分析中使用之DYRK1B在下表中進一步闡述：
Figure 103121095-A0305-02-0141-107
實例性化合物稀釋液系列，分析容器中之最終化合物濃度；稀釋液系列所涵蓋之個別濃度及濃度範圍對於每一化合物而言可有所不同，只要獲得足夠數據點來確定化合物之IC50即可：DYRK 1B：1.00E-05 M、3.33E-06 M、1.11E-06 M、3.70E-07 M、1.23E-07 M、4.12E-08 M、1.37E-08 M、4.57E-09 M、1.52E-09 M、5.08E-10 M。
下表顯示具體本發明化合物及其在上文激酶分析中之活性：
Figure 103121095-A0305-02-0141-108
Figure 103121095-A0305-02-0142-109
Figure 103121095-A0305-02-0143-110
Figure 103121095-A0305-02-0144-111
Figure 103121095-A0305-02-0145-112
Figure 103121095-A0305-02-0146-113
Figure 103121095-A0305-02-0147-114
Figure 103121095-A0305-02-0148-115
Figure 103121095-A0305-02-0149-116
Figure 103121095-A0305-02-0149-117
Figure 103121095-A0305-02-0150-118
Figure 103121095-A0305-02-0151-119
Figure 103121095-A0305-02-0152-120
Figure 103121095-A0305-02-0153-121
Figure 103121095-A0305-02-0154-122
Figure 103121095-A0305-02-0155-123
刺蝟報告基因分析
為研究測試化合物抑制刺蝟信號傳導途徑之效能，實施Gli-報告基因分析。「Gli報告基因-NIH3T3」細胞系含有在Gli反應元件之控制下穩定整合至鼠類NIH3T3細胞(自AMS Biotechnology有限公司，184 Milton Park,Abingdon OX14 4SE,U.K.購得之細胞)中之螢火蟲螢光素酶基因。螢光素酶表現與刺蝟信號傳導途徑之激活相關。驗證此細胞 系對刺激利用鼠類超音刺蝟及對利用刺蝟信號傳導途徑之抑制劑治療之反應。使用多重活力分析區分對途徑活性之抑制與對細胞毒性之抑制。
生長培養基：DMEM(杜貝克氏改良伊氏培養基，Dulbecco’s Modified Eagle Medium)；10%胎牛血清；1%青黴素/鏈黴素；500μg/ml遺傳黴素(G418 Stock 50mg/ml)。
分析培養基：Opti-MEM®去血清培養基；0.5%牛血清；1%非必需胺基酸；1mM丙酮酸鈉；10mM HEPES；1%青黴素/鏈黴素。
將25.000個細胞/孔接種至白色96孔板中100μl生長培養基中並在37℃及5% CO2下培育過夜。在去除上清液後，以不同濃度添加測試化合物及對照達45μl之最終體積並在37℃及5% CO2下培育1h。對於刺蝟途徑之刺激而言，將5μl 10μg/ml濃縮鼠類SHH(或mSHH；鼠類超音刺蝟蛋白質)添加至細胞中。每孔達到1μg/ml mSHH及0.1% DMSO之最終濃度。在37℃下培育24h後，研究之細胞活力及報告基因活性。
活力：對於經處理細胞之活力之測定，使用來自Promega之包含螢光性細胞滲透性肽受質(甘胺醯基苯基丙胺醯基-胺基氟香豆素GF-AFC)之CellTiter-FluorTM套組。概略地，僅活細胞之蛋白酶能夠裂解GF-AFC。藉由此裂解，螢光性AFC得到釋放且可在螢光讀取器中檢測到。對於此分析，將10μl GF-AFC受質(CellTiter-FluorTM，Promega編號G6082)稀釋於來自CellTiter-FluorTM套組之2ml分析緩衝液中，並每個孔中將10μl此稀釋液添加至細胞中並在37℃下培育30min。利用380nm至400nm之激發及505nm之發射量測螢光。
報告基因活性：利用來自Promega之ONE-GloTM螢光素酶分析系統檢測螢火蟲螢光素酶報告基因活性。對於此分析，將50μl ONE-Glo螢光素酶試劑(Promega編號E6120，含有細胞溶解緩衝液及螢光素)添 加至每一孔中中並在室溫下培育5min。在板讀取器中檢測發光並用作報告基因活性之量度。
在以上刺蝟分析中，化合物4、12、17、26、27、28、29、32、41、44及46顯示3μM至10μM之IC50，化合物1、2、5、6、11、13、14、19、25及45顯示1μM至3μM之IC50且化合物3、7、8、9、10、22、23、35及47顯示小於1μM之IC50。
異種移植分析
如下製備利用L3.6pl癌細胞之異種移植分析：將存於25% Matrigel(BD Biosciences,NJ,USA)中之1×105個L3.6pl(Bruns等人，1999)人類轉移性胰臟腺癌細胞皮下注射至Foxn1nu/nu裸小鼠(Charles River Laboratories,USA)之下側。每天以100mg/kg/天經口投與實例5之化合物，將其溶解於20%聚乙二醇四氫喃甲基醚75(Glycofurol 75)、20%油酸及60%橄欖油之混合物中；在注射腫瘤細胞之同一天開始投與。作為陰性對照，向單獨動物投與不含活性化合物之溶劑媒劑。利用卡尺量測腫瘤體積並根據式[4/3×π×(長度/2)×(寬度/2)×(高度/2)來計算。結果顯示於圖1中，p值為<0.01。動物之重量在實驗期間基本上不變。
Figure 103121095-A0202-11-0003-5

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物或其鹽，
    Figure 103121095-A0305-02-0158-124
     其中X1-唑部分係附接在2,3-二氫苯并呋喃部分之5位處，n為0至2之整數；m為0至3之整數；p為0至4之整數；R1係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、烷基、芳烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、烷氧基、-CN、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-S-R’、-SO-R’、硝基、-N(R’)2、-NHCO(R’)-、CONH(R’)、-CO(R’)、-COO(R’)、-SO2NH(R’)、-SO2(R’)、-NH-SO2(R’)及-NHCOOR’；R2係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、烷基、芳烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、烷氧基、-CN、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-S-R’、-SO-R’、硝基、-N(R’)2、-NHCO(R’)、-CONH(R’)、-CO(R’)、-COO(R’)、-SO2NH(R’)、-SO2(R’)、-NH-SO2(R’)及-NHCOOR’；R3係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、烷基、芳烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、烷氧基、-CN、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-S-R’、-SO-R’、硝基、-N(R’)2、-NHCO(R’)、-CONH(R’)、-CO(R’)、-COO(R’)、-SO2NH(R’)、-SO2(R’)、-NH-SO2(R’)及-NHCOOR’； R4係獨立地選自包含以下之群：H、烷基、芳烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、OH、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-CONH(R’)、-CO(R’)、-COO(R’)及-SO2(R’)；X1係S；Rn係H；A係由5個至10個環原子組成之單環或二環雜芳香族環系統，其至少一者係N原子，其中視情況1個至3個其他環原子係獨立地選自包含O、S及N之群之雜原子且其中其餘環原子係碳原子；RA係獨立地選自包含以下之群：H、鹵素、CN、NO2、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-OR’、-CO-R’、-COO-R’、-NHCO-R’、-CON(R’)2、-NR’CO-R’、-NR’-CONR’、-NR’-COOR’、-S-R’、-SO-R’、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-SO2NH-R’、-O-CO-NHR’、-O-CO-R’、-R’-O-R’、-R’-CO-R’、-R’-NH-R’、-R’-CONH-R’、-R’-NHCO-R’、-CONH-烷基-O-R’、-CONH-烷基-R’、-NHCO-烷基-O-R’、-NHCO-烷基-R’、-CO-R’-烷基-R’、-CO-R’-烷基、N(R’)2、-S-烷基-R’及烷基-R’；R’係獨立地選自包含以下之群：H、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基；其中該前述烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基中之任一者可獨立地經一或多個、特定而言1個至3個、更特定而言一或兩個取代基R”取代，其中R”獨立地選自包含以下之群：C1-4-烷基、鹵素、C1-4-鹵代烷基、OH、C1-4-烷氧基、C1-4-鹵代烷氧基、硝基、-NH2、-N(C1-4-烷基)2、-NH(C1-4-烷基)、-NHCO(C1-4-烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4-烷基)、-CO(C1-4-烷基)、-COH、-COO(C1-4-烷基)、-COOH及-CN，且其限定條件為該化合物不為2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N- [3-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺、4-{2-[2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-醯胺基]吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯或2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-乙基-N-(2-{[(1S)-1-苯乙基]胺基}嘧啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中A係由5個環原子組成之單環雜芳香族環系統，或由9個環原子組成之二環雜芳香族環系統，其該等環原子中之至少一者係N原子，其中視情況1個至2個其他環原子係獨立地選自包含O、S及N之群之雜原子，且其中其餘環原子係碳原子。
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R1係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙醯基、-COO-甲基及-COOH；且R2係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙醯基、-COO-甲基及-COOH。
  4. 如請求項1或2中任一項之化合物或其鹽，其中n為0且m為0。
  5. 如請求項1或2中任一項之化合物或其鹽，其中R3係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙醯基、-COO-甲基及-COOH。
  6. 如請求項1或2中任一項之化合物或其鹽，其中R3係H。
  7. 如請求項1或2中任一項之化合物或其鹽，其中R4係獨立地選自包 含以下之群：H、C1-3-烷基、C1-4-鹵代烷基、OH、-CONH-C1-3-烷基、-CO-C1-3-烷基及-COO-C1-3-烷基。
  8. 如請求項1或2中任一項之化合物或其鹽，其中R4係H。
  9. 如請求項1或2中任一項之化合物或其鹽，其中A係由5個或6個環原子組成之單環雜芳香族環系統或由9個環原子組成之二環雜芳香族環系統，其中該等環原子中之至少一者係N原子，其中視情況一或兩個其他環原子係N原子或一個其他環原子係O或S原子，或一個其他環原子係N原子且一個環原子係O或S原子，且其中其餘環原子係碳原子，其中A視情況經一或兩個選自包含以下之群之取代基RA取代：H、CN、NO2、NH2、N(烷基)2、鹵素、OH、烷氧基、鹵代烷基、烷基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基、雜環烷基、-雜環烷基-烷基、-雜環烷基-COO-烷基、雜芳基、-COOH、-COO-烷基、芳烷基、芳基、-芳基-鹵素、-CO-N(烷基)2、-CONH-(烷基)、-CONH-烷基-烷氧基、-CONH-環烷基、-CONH-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基-烷基-雜環烷基、-CO-雜環烷基、-CO-雜芳基、-CO-芳基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-S-烷基、-S-烷基-COO-烷基及-S-芳烷基。
  10. 如請求項1或2中任一項之化合物或其鹽，其中A係選自包含以下之群之單環或二環雜芳香族環系統：噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、吡啶、噻二唑及噁二唑，其中A視情況經選自包含以下之群之取代基RA取代：H、CN、F、Cl、Br、OH、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、CF3、OCF3、-COOH、-COO-(C1-2-烷基)、苄基、苯乙基、苯基、氟苯基、- CO-N(C1-2-烷基)2、-CONH-(C1-2-烷基)、-CONH-(C1-2-烷基)-O(C1-2-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、-CONH-(C1-2-烷基-四氫呋喃基)、-CO-六氫吡嗪基-(C1-2-烷基)-四氫呋喃基、-CO-嗎啉基、-CO-吡咯啶基、-CO-(甲基-六氫吡嗪基)-、-SO2(C1-2-烷基)、-S-(C1-4-烷基)、-S-苄基、-S-(氯苯基甲基)、-S-苯乙基、-CO-噻吩基、-CO-吡咯基、-CO-六氫吡啶基、-CO-六氫吡啶基-COO-(C1-2-烷基)、嗎啉基、C1-2-烷基六氫吡嗪基、C1-2-烷基噻唑基、吡啶基、-CO-苯基、-S-(C1-2-烷基)-COO-(C1-2-烷基)、NH2、N(C1-2-烷基)2、-CO-C1-2-烷基及-(C1-2-烷基)-O(C1-2-烷基)，且其中，當A係苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑時，A可視情況進一步經鹵素原子取代，且其中，當A係噻唑時，A可視情況進一步經甲基取代。
  11. 如請求項1之化合物或其鹽，其中n為0或1；m為0或1；Rn係H；R1係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-N(甲基)2、-NHCO-甲基、-CONH-甲基、乙醯基及-COO-甲基；R2係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-N(甲基)2、-NHCO-甲基、-CONH-甲基、乙醯基及-COO-甲基；R3係獨立地選自包含以下之群：H、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、 硝基、-N(甲基)2、-NHCO-甲基、-CONH-甲基、乙醯基及-COO-甲基；R4係獨立地選自包含以下之群：H、C1-3-烷基、C1-4-鹵代烷基、OH、-CONH-C1-3-烷基、-CO-C1-3-烷基及-COO-C1-3-烷基；A係獨立地選自包含以下之群：噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、吡啶、噻二唑及噁二唑；其中A視情況經選自包含以下之群之取代基RA取代：H、CN、F、Cl、Br、OH、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、CF3、OCF3、-COOH、-COO-(C1-2-烷基)、苄基、苯乙基、苯基、氟苯基、-CO-N(C1-2-烷基)2、-CONH-(C1-2-烷基)、-CONH-(C1-2-烷基)-O(C1-2-烷基)、-CONH-(C3-5-環烷基)、-CONH-(C1-2-烷基-四氫呋喃基)、-CO-六氫吡嗪基-(C1-2-烷基)-四氫呋喃基、-CO-嗎啉基、-CO-吡咯啶基、-CO-(甲基-六氫吡嗪基)-、-SO2(C1-2-烷基)、-S-(C1-4-烷基)、-S-苄基、-S-(氯苯基甲基)、-S-苯乙基、-CO-噻吩基、-CO-吡咯基、-CO-六氫吡啶基、-CO-六氫吡啶基-COO-(C1-2-烷基)、嗎啉基、C1-2-烷基六氫吡嗪基、C1-2-烷基噻唑基、吡啶基、-CO-苯基、-S-(C1-2-烷基)-COO-(C1-2-烷基)、NH2、N(C1-2-烷基)2、-CO-C1-2-烷基及-(C1-2-烷基)-O(C1-2-烷基)；且其中，當A係苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑時，A可視情況進一步經鹵素原子取代，且其中，當A係噻唑時，A可視情況進一步經甲基取代。
  12. 如請求項1之化合物或其鹽，其中n為0；m為0；R3係H；R4係H；A係選自包含以下之群之單環或二環雜芳香族環系統：1H-咪唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基、吡啶-2- 基、1,3,4-噻二唑-2-基、1H-吡唑-3-基、1,3-噻唑-2-基及1,2,4-噻二唑-3-基；其中A視情況經選自包含以下之群之取代基RA取代：F、Cl、Br、CN、甲基、-SO2-Me、OMe、CF3、-CO-N(Me)2、-CO-N(Me)2、5-(4-((四氫呋喃-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-羰基)、-COO-Et、嗎啉-4-羰基、OCF3、-COO-Me、OH、-CO-NHMe、-S-Me、吡咯啶-1-羰基、-CO-NH-C2H4-OMe、-S-iPr、環丙基胺甲醯基、4-甲基六氫吡嗪-1-羰基、-S-nPr、COOH、-S-苄基、-S-(4-氯苄基)、-S-iBu、((四氫呋喃-2-基)甲基)胺甲醯基、苯乙基、-S-苯乙基、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-六氫吡啶-1-基、-CO-(4乙氧基羰基-六氫吡啶-1-基)、嗎啉-4-基、4-甲基-六氫吡嗪-1-基、5-甲基-噻唑-2-基、吡啶-4-基、-CO-苯基、-S-(CH2)-COOMe、NH2、-CO-C1-2-烷基、3-氟苯基、乙醯基、-甲基硫基及甲氧基甲基；且其中，當A係1H-苯并[d]咪唑-2-基時，A可視情況進一步經氯原子取代，且當A係1,3-噻唑-2-基時，A可視情況進一步經甲基取代。
  13. 如請求項1、2、11及12中任一項之化合物或其鹽，其中該化合物係選自包含以下之群：
    Figure 103121095-A0305-02-0164-125
    Figure 103121095-A0305-02-0165-126
    Figure 103121095-A0305-02-0166-127
    Figure 103121095-A0305-02-0167-128
    Figure 103121095-A0305-02-0168-129
    Figure 103121095-A0305-02-0169-130
    Figure 103121095-A0305-02-0170-131
    Figure 103121095-A0305-02-0171-132
    Figure 103121095-A0305-02-0172-133
    Figure 103121095-A0305-02-0173-134
    Figure 103121095-A0305-02-0174-135
    Figure 103121095-A0305-02-0175-136
    Figure 103121095-A0305-02-0176-137
  14. 如請求項1、2、11及12中任一項之化合物或其鹽，其係用於治療選自包含以下之群之醫學病狀：乳癌、食道癌、胃腸道癌、胃腸基質腫瘤、胰臟癌、前列腺癌、膽道癌、膀胱癌、基底細胞癌、神經管胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經膠瘤、小細胞肺癌、口腔鱗狀細胞癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、骨肉瘤、神經膠質母細胞瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性髓樣白 血病、多發性骨髓瘤、急性髓樣白血病、卵巢癌、腦膜瘤及肝癌。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  16. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於製造用以治療選自包含以下之群之醫學病狀之藥劑：乳癌、食道癌、胃腸道癌、胃腸基質腫瘤、胰臟癌、前列腺癌、膽道癌、膀胱癌、基底細胞癌、神經管胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經膠瘤、小細胞肺癌、口腔鱗狀細胞癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、骨肉瘤、神經膠質母細胞瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性髓樣白血病、多發性骨髓瘤、急性髓樣白血病、卵巢癌、腦膜瘤及肝癌。
TW103121095A 2013-06-18 2014-06-18 作為ｄｙｒｋ激酶抑制劑之2,3-二氫苯并呋喃-5-基化合物 TWI705963B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13172577.2 2013-06-18
EP13172577 2013-06-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201536777A TW201536777A (zh) 2015-10-01
TWI705963B true TWI705963B (zh) 2020-10-01

Family

ID=48628358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103121095A TWI705963B (zh) 2013-06-18 2014-06-18 作為ｄｙｒｋ激酶抑制劑之2,3-二氫苯并呋喃-5-基化合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10005769B2 (zh)
EP (1) EP3010920A1 (zh)
JP (1) JP6619731B2 (zh)
CN (1) CN105555785B (zh)
AU (1) AU2014283378B2 (zh)
CA (1) CA2915566C (zh)
HK (1) HK1223917A1 (zh)
MX (1) MX2015017512A (zh)
TW (1) TWI705963B (zh)
WO (1) WO2014202638A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102014009011A1 (de) * 2013-06-18 2014-12-18 4Sc Discovery Gmbh Verfahren zum Inhibieren von DYRK1B
WO2017013210A1 (en) * 2015-07-21 2017-01-26 4Sc Ag Treatment and prevention of viral diseases with 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl compounds
EP3246330A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-22 Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. Imidazoles as histone demethylase inhibitors
US11547712B2 (en) 2017-11-20 2023-01-10 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
US11788064B2 (en) 2018-01-05 2023-10-17 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of increasing proliferation of pancreatic beta cells, treatment method, and composition
CN112135613A (zh) 2018-03-20 2020-12-25 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂化合物和组合物及使用方法
WO2019193577A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) Narrowband positioning reference signal generation for correlation properties
CN110950848B (zh) * 2018-09-27 2024-03-26 徐诺药业 新型氨基吡唑类衍生物的合成与应用
CN112168820B (zh) * 2019-07-05 2023-09-29 中国科学院生物物理研究所 SRCAP ATPase抑制剂在结直肠癌治疗中的应用
KR102325607B1 (ko) * 2020-02-20 2021-11-12 한국과학기술원 Ash1l 히스톤 메틸화 효소 활성을 억제하는 벤조퓨란-피라졸 유도체 화합물을 포함하는 백혈병의 예방 또는 치료용 조성물
CN116057045A (zh) 2020-06-05 2023-05-02 金耐特生物制药公司 成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂
CN113444081B (zh) * 2021-07-30 2022-07-05 浙江大学 噻二唑酰胺类化合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008054702A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Schering Corporation Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007507529A (ja) * 2003-09-30 2007-03-29 サイオス・インコーポレーテツド 複素環式アミドおよびスルホンアミド
EA012607B1 (ru) * 2004-09-20 2009-10-30 4Сц Аг НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-κB
CN101233119A (zh) * 2005-07-29 2008-07-30 4Sc股份有限公司 新型杂环NF-κB抑制剂
EP1968947A1 (en) * 2005-12-23 2008-09-17 AstraZeneca AB Gaba-b receptor modulators
EP1832586A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Oridis Biomed Forschungs- und Entwicklungs GmbH Thiazole-piperidine derivatives in treatment of diseases of liver and the pancreas
AU2007224659A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 4Sc Ag Novel heterocyclic NF-KB inhibitors
EP1834954A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-19 4Sc Ag Thiazoles as NF-kB Inhibitors (proteasome inhibitors)
JP2010522724A (ja) * 2007-03-27 2010-07-08 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト サイトカインを含有する医薬組成物
WO2009037357A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 4Sc Ag Benzimidazole nf- kappab inhibitors
EP2070916A1 (de) * 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-Aryl-thiazol-4-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008054702A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Schering Corporation Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US10005769B2 (en) 2018-06-26
NZ714958A (en) 2021-06-25
TW201536777A (zh) 2015-10-01
AU2014283378B2 (en) 2018-09-27
US20160137637A1 (en) 2016-05-19
CA2915566A1 (en) 2014-12-24
CN105555785B (zh) 2019-03-01
EP3010920A1 (en) 2016-04-27
MX2015017512A (es) 2016-06-30
HK1223917A1 (zh) 2017-08-11
CN105555785A (zh) 2016-05-04
AU2014283378A1 (en) 2016-01-07
WO2014202638A1 (en) 2014-12-24
JP2016521762A (ja) 2016-07-25
WO2014202638A9 (en) 2016-03-03
CA2915566C (en) 2021-12-21
JP6619731B2 (ja) 2019-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI705963B (zh) 作為ｄｙｒｋ激酶抑制劑之2,3-二氫苯并呋喃-5-基化合物
KR102155559B1 (ko) 암, 자가면역성 염증 및 중추신경계 장애를 치료하기 위한 비플루오로디옥살란-아미노-벤즈이미다졸 키나제 억제제
EP1218369B1 (en) INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES
US9855260B2 (en) Quinolinone derivatives
KR20180064429A (ko) 신규한 페로포르틴 억제제
JP2004529140A (ja) Ｃ−ｊｕｎｎ末端キナーゼ（ｊｎｋ）および他のタンパク質キナーゼのインヒビター
WO2002088110A1 (fr) Derives de quinoline ayant un groupe azolyle et derives de quinazoline
AU2016358242A1 (en) N-substituted indole derivatives as PGE2 receptor modulators
AU2005228899A1 (en) Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
TW200815427A (en) Organic compounds
EP1919471B1 (en) (indol-3-yl)-heterocycle derivatives as agonists of the cannabinoid cb1 receptor
TW201900180A (zh) 嘧啶衍生物
JP2001503408A (ja) ＧＡＢＡ▲下Ａ▼α５受容体サブタイプに対するリガンドとしてのチエニルシクロヘキサノン誘導体
NZ714958B2 (en) 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl compounds as dyrk kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees