TWI574966B - 化合物及其醫藥組合物、用途及萃取方法 - Google Patents
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Description
本發明有關一種化合物，特別是一種可抑制發炎反應的化合物。
人類嗜中性白血球(neutrophils)於發炎反應中扮演重要角色，嗜中性白血球為人體數量最多的白血球，當人體因病原體侵入而產生發炎反應時，嗜中性白血球會最先到達發炎區域，行使吞噬作用以吞噬病原體，因此嗜中性白血球與發炎反應關係密切，嗜中性白血球受到病原體刺激後，會產生自由基(free radical)、彈性蛋白酶(elastase)及溶菌酶(lysozyme)等物質，用以攻擊並分解病原體，然而當人體中的嗜中性白血球不正常增生或活化時，會破壞人體正常細胞或組織而導致急性發炎或慢性發炎，因此開發藥物用以抑制發炎反應為醫藥學界的重要課題。
本發明之目的在於提供一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽，該化合物如式(I)所示：
本發明之另一目的在於提供包含該式(I)化合物之醫藥組合物、該式(I)化合物之用途及萃取方法，根據本發明，可自蓮葉桐根材中萃取該式(I)化合物，由於該式(I)化合物具有抑制發炎反應之活性，因此可用以製備抑制發炎反應之藥物，並可與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑一同製備成醫藥組合物，用以降低因不正常發炎反應所導致的疾病發生率。
10‧‧‧自蓮葉桐根材中萃取式(I)化合物的方法
11‧‧‧提供一蓮葉桐根材
12‧‧‧進行一乾燥步驟
13‧‧‧進行一抽取步驟
14‧‧‧進行一濃縮步驟
15‧‧‧進行一分離步驟
16‧‧‧進行一純化步驟
第1圖：依據本發明之一實施例，一種式(I)化合物之萃取方法流程圖。
第2圖：該式(I)化合物之電噴灑游離質譜分析圖譜(ESI-MS)。
第3圖：該式(I)化合物之高解析電噴灑游離質譜分析圖譜(HR-ESI-MS)。
第4圖：該式(I)化合物之紅外線光譜(IR)。
第5圖：該式(I)化合物之氫核磁共振圖譜(1H-NMR)。
第6圖：該式(I)化合物之碳核磁共振圖譜(13C-NMR)。
第7圖：該式(I)化合物之核歐佛豪瑟效應圖譜(NOESY)。
第8圖：該式(I)化合物之異核化學位移相關圖譜(HMBC)。
第9圖：該式(I)化合物之異核單量子相關圖譜(HSQC)。
第10圖：該式(I)化合物之無畸變極化轉移增益圖譜(DEPT)。
第11圖：該式(I)化合物之關聯性磁振頻譜(1H-1HCOSY)。
本發明之式(I)化合物(3-Hydroxyhernandonine)可經由合成方法取得或從天然物中萃取，在本實施例中，該式(I)化合物係萃取自蓮葉桐根材(Hernandia nymphaeifolia)，蓮葉桐根材係指蓮葉桐根部的木質部。
蓮葉桐為常綠喬木，分佈於恆春半島、蘭嶼、綠島、東沙島和澎湖的近海岸地區，樹皮及葉面光滑，葉互生，呈圓盾形，先端漸尖或突尖，基部呈圓形或心形，因葉形與蓮葉相近，故名為蓮葉桐。
式(I)化合物(3-Hydroxyhernandonine)之萃取方法：
請參閱第1圖，其為自蓮葉桐根材中萃取該式(I)化合物的方法，其包含：「提供一蓮葉桐根材」11、「進行一乾燥步驟」12、「進行一抽取步驟」13、「進行一濃縮步驟」14、「進行一分離步驟」15及「進行一純化步驟」16。
請參閱第1圖，於步驟11中提供一蓮葉桐根材，並於步驟12中進行一乾燥步驟，在本實施例中，該乾燥步驟係將蓮葉桐根材切片後，於通風良好及不照光的室溫環境下進行乾燥，以取得5.1公斤重的蓮葉桐根材。
請參閱第1圖，於步驟13中進行一抽取步驟，將5.1公斤之蓮葉桐根材浸泡於一30公升的甲醇(CH3OH)溶液中，於室溫下進行三次抽取，以取得一甲醇抽取液，在本實施例中，該甲醇溶液之濃度為99.5%。
請參閱第1圖，於步驟14中進行一濃縮步驟，在本實施例中，該濃縮步驟係將該甲醇抽取液置於減壓濃縮機中進行減壓濃縮，由於減壓環境會使得甲醇沸點降低，因此可使甲醇抽取液中的甲醇蒸發，以取得一甲醇抽取物，在本實施例中，該甲醇抽取物重量為386公克。
請參閱第1圖，於步驟15中進行一分離步驟，將該甲醇抽取物溶於一混合液中，該混合液係由二氯甲烷(CH2Cl2)與水(H2O)等體積混合而成(1：1,v/v)，該甲醇抽取物經由該混合液處理後，分離成一可溶於二氯甲烷的二氯甲烷可溶物及一可溶於水的水可溶物，本發明使用該二氯甲烷可溶物進行後續處理，在本實施例中，該二氯甲烷可溶物重量為87公克。
請參閱第1圖，於步驟16中進行一純化步驟，由該二氯甲烷可溶物中純化出該式(I)化合物，在本實施例中，該純化步驟首先將該二氯甲烷可溶物填充於矽膠管柱(Silica gel,Kieselgel 230~400mesh,Merck)進行一第一層析，並以一第一沖提液進行沖提，以取得一第一分離物，該第一沖提液為二氯甲烷/甲醇(CH2Cl2/CH3OH,10：1)，接著將該第一分離物填充於矽膠管柱(Silica gel,Kieselgel 70~230mesh,Merck)進行一第二層析，並以一第二沖提液進行沖提，以取得一第二分離物，該第二沖提液為三氯甲烷/甲醇(CHCl3/CH3OH,5：1)，最後，將該第二分離物置於薄層層析片(Kieselgel 60,F254,0.5mm,Merck)進行一第三層析，並以一第三沖提液進行純化，以取得該式(I)化合物，該第三沖提液為三氯甲烷/甲醇(CHCl3/CH3OH,5：1)，其中，該式(I)化合物利用甲醇(CH3OH)再結晶
可得到黃色針晶，利用Yanaco MP-500D Micro-melting Apparatus測定該式(I)化合物熔點(m.p.)，其熔點介於268-270℃之間。
式(I)化合物(3-Hydroxyhernandonine)之結構鑑定：
請參閱第2圖，為該式(I)化合物之電噴灑游離質譜(ESI-MS,Electrospray Ionization Mass Spectroscopy)分析圖譜，經由ESI-MS可觀察到偽分子離子峰[M+Na]+為m/z 358。請參閱第3圖，為該式(I)化合物之高解析電噴灑游離質譜(HR-ESI-MS,High Resolution Electrospray Ionization Mass Spectroscopy)分析圖譜，經由HR-ESI-MS觀察到偽分子離子峰[M+Na]+為m/z 358.0325，並可推測該式(I)化合物其分子式組成為C18H9NO6，其中，質譜(Mass spectra)係利用Bruker APEX II Mass Spectrometer進行測定。
請參閱第4圖，其為該式(I)化合物之紅外線光譜(IR,Infrared Spectroscopy)，經由IR可知該式(I)化合物在3439cm-1有羥基(hydroxyl)之吸收，並在1646cm-1有共軛羰基(conjugated carbonyl)之吸收，顯示該式(I)化合物具有羥基及共軛羰基，其中，紅外線光譜(IR spectra)係利用Perkin Elmer system 2000 FT-IR Spectrometer進行測定。
請參閱第5-11圖，其分別為該式(I)化合物之氫核磁共振圖譜(1H-NMR,1H Nuclear Magnetic Resonance,CDCL3,500MHz)(第5圖)、碳核磁共振圖譜(13C-NMR,13C Nuclear Magnetic Resonance,CDCL3,125MHz)(第6圖)、核歐佛豪瑟效應圖譜(NOESY,Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy)(第7圖)、異核化學位移相關圖譜(HMBC,Heteronuclear Multiple-Bond Correlation)(第8圖)、異核單量子相關圖譜(HSQC,Heteronuclear Singular Quantum Correlation)(第9圖)、無畸變極化轉移增益圖譜(DEPT,Distortionless Enhancement by Polarization
Transfer)(第10圖)及關聯性磁振頻譜(1H-1H COSY,1H-1H Correlation Spectroscopy)，其中，核磁共振圖譜(NMR spectra)係利用Varian Inova 500及Varian Mercury 400進行測定，測定溶媒無特定註明者均使用CDCl3，以TMS為內部標準，訊號所表示的singlet,doublet,double doublet,triplet,multiplet,broad分別以s,d,dd,t,m,br為縮寫代號，OH均有添加D2O後消失後以證明。
根據NOESY(第7圖)及HMBC(第8圖)可得知：(a)H-4(δH 8.10)與H-5(δH 8.88)之間具有NOESY關係；(b)H-8(δH 8.28)與H-9(δH 7.08)之間具有NOESY關係；(c)H-4(δH 8.10)與C-3(δC 148.4),C-3a(δC 123.9),C-5(δC 145.2),C-11c(δC 122.9)之間具有HMBC關係；(d)H-5(δH 8.88)與C-3a(δC 123.9),C-4(δC 119.1),C-6a(δC 157.3)之間具有HMBC關係；(e)H-8(δH 8.28)與C-7(δC 182.5),C-10(δC 150.4),C-11a(δC 122.3)之間具有HMBC關係；(f)H-9(δH 7.08)與C-7a(δC 127.6),C-10(δC 150.4),C-11(δC 145.8)之間具有HMBC關係；(g)OH-3(δH 6.52)與C-2(δC 139.2),C-3(δC 148.4),C-3a(δC 123.9)之間具有HMBC關係；(h)OCH2O-1,2(δH 6.28)與C-1(δC 149.6),C-2(δC 139.2)之間具有HMBC關係；(i)OCH2O-10,11(δH 6.20)與C-10(δC 150.4),C-11(δC 145.8)之間具有HMBC關係。此外，根據HMBC(第8圖)、HSQC(第9圖)及DEPT(第10圖)實驗資料分析，可進一步證實1H-NMR(第5圖)及13C-NMR(第6圖)的數據指認。
綜合上述實驗分析資料與NOESY(第7圖)、HMBC(第8圖)、HSQC(第9圖)及1H-1H COSY(第11圖)，可推定該式(I)化合物為3-Hydroxyhernandonine，並經由SciFinder檢索確認3-Hydroxyhernandonine為新穎化合物。
式(I)化合物(3-Hydroxyhernandonine)之抑制發炎反應分析：
當人體因病原體侵入而產生發炎反應時，嗜中性白血球(neutrophils)
會產生自由基(free radical)攻擊病原體，自由基包含超氧陰離子(superoxide anion)及過氧化氫(H2O2)等，嗜中性白血球亦會釋放彈性蛋白酶(elastase)及溶菌酶(lysozyme)等，用以分解病原體，當嗜中性白血球不正常增生或活化時，嗜中性白血球所產生的物質則會破壞正常細胞或組織，若發炎反應演變成慢性發炎，自由基會持續攻擊正常細胞，導致正常細胞癌化而形成癌細胞，例如因慢性肝炎所導致的肝癌，此外，當嗜中性白血球不正常增生或活化時，嗜中性白血球所釋放的彈性蛋白酶會水解正常組織的彈性蛋白，例如慢性栓塞性肺病(COPD)，係因彈性蛋白酶破壞肺部彈性蛋白而導致肺氣腫。
由於N-甲醯-L-甲硫氨醯-L-亮氨醯-L-苯丙氨酸/細胞鬆弛素B(fMLP/CB,N-formyl-L-methionyl-L-leuckyl-L-phenylalanine/cytochalasin B)可誘導人類嗜中性白血球產生超氧陰離子，在本實施例中，藉由測試該式(I)化合物對於fMLP/CB誘導嗜中性白血球產生超氧陰離子的抑制效果，以瞭解該式(I)化合物是否具有抑制發炎反應的活性。
如表1所示，該式(I)化合物的半抑制劑量(IC50)為4.09±0.44μg/ml，證明4.09±0.44μg/ml的該式(I)化合物即可降低50%的超氧陰離子產生量，因此可證明該式(I)化合物確實可抑制人類嗜中性白血球產生超氧陰離子，進而證明該式(I)化合物具有抑制發炎反應的活性。
另外，由於fMLP/CB可誘導人類嗜中性白血球釋放彈性蛋白酶，在本實施例中，藉由測試該式(I)化合物對於fMLP/CB誘導嗜中性白血球釋放彈性蛋白酶的抑制效果，以瞭解該式(I)化合物是否具有抑制發炎反應的活性。
如表1所示，該式(I)化合物的半抑制劑量(IC50)為3.93±0.48μg/ml，證明3.93±0.48μg/ml的該式(I)化合物即可降低50%的彈性蛋白酶產生量，因此可
證明該式(I)化合物確實可抑制人類嗜中性白血球產生彈性蛋白酶，進而證明該式(I)化合物具有抑制發炎反應的活性。
經由實驗可證明，該式(I)化合物確實具有抑制發炎反應的活性，因此該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用以製備抑制發炎反應之藥物，較佳地，該式(I)化合物可用以製備抑制人類嗜中性白血球(neutrophils)產生超氧陰離子(superoxide anion)或彈性蛋白酶(elastase)之藥物。
此外，該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑製備成一種含有該式(I)化合物之醫藥組合物，較佳地，該醫藥組合物係以片劑、錠劑、膠囊或液體形式存在。
Diphenyleneiodonium(an NADPH oxidase inhibitor)and phenylmethylsulfonyl fluoride(a serine protease inhibitor)were used as the positive controls in the generation of superoxide anion and release of elastase,respectively.Results are presented as average±SEM(n=4).*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001compared with the control.Concentration necessary for 50%inhibition(IC50).
抑制發炎反應分析之實驗方法：
人類嗜中性白血球的製備：
自年約20-30歲的健康捐血者(作息正常且禁服藥物二週以上)，以真空無菌採血管於手肘靜脈採血，約30-50ml。利用聚蔗糖梯度(Ficoll gradient)離心法，將嗜中性白血球分離，方法如下：男性全血於25℃下離心10分鐘(650g)，女性全血則於25℃下離心8分鐘(650g)，去除上清液，將下層血球與3%聚葡萄糖(dextran)溶液以等體積混合，於室溫下靜置30分鐘。將含有嗜中性白血球的上層覆蓋於等體積聚蔗糖溶液(Histopaque-1077)的50ml離心管中，於20℃下離心35分鐘(400g)，取沈澱物(pellet)。利用低張溶液溶血的方法將殘存的紅血球脹破。最後，於4℃下離心10分鐘(400g)，去除上清液，將分離出的嗜中性白血球懸浮於冰浴的漢克平衡鹽緩衝液(Hank’s buffered saline solution,HBSS)中。
超氧陰離子(superoxide anion)釋放測定：
將含有0.5mg/ml亞鐵細胞色素c(ferricytochrome c)、1mM氯化鈣(CaCl2)及1mM氯化鎂(MgCl2)的嗜中性白血球懸浮液(6×105cells/ml)預熱5分鐘使達37℃，分別加入該式(I)化合物及正控制組(positive control)作用5分鐘後，再加入N-甲醯-L-甲硫氨醯-L-亮氨醯-L-苯丙氨酸(0.1μM)/細胞鬆弛素B(0.1μg/ml)(fMLP(0.1μM)/CB(1μg/ml))反應10分鐘，其中，正控制組為二亞苯基碘(diphenyleneiodonium)，為一種菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶抑制劑(NADPH oxidaseinhibitor)。使用紫外光分光光度計，於波長550nm下測量其吸光值。嗜中性白血球所釋出的超氧陰離子(extinction coefficient 21.1/mM/cm)可以經由超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD,100U/ml)抑制亞鐵細胞色素c(ferricytochrome c)還原，計算得知。
ΔA550=extinction coefficient×1×ΔC
ΔC=ΔA550/(21.1/mM/cm×1cm)
ΔC=ΔA550×47.4nmol/ml其中為ΔA550待測樣品的吸光值減去SOD抑制組之吸光值，ΔC為待測檢品的超氧陰離子產量。
彈性蛋白酶(elastase)釋放測定：
將含有甲氧基琥珀醯-丙胺酸-丙胺酸-脯胺酸-纈胺酸-對硝苯胺(Methoxysuccinyl-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilide,Ms-Ala-Ala-Pro-Val-pNA)的嗜中性白血球懸浮液(6×105cells/ml)預熱5分鐘使達37℃，分別加入該式(I)化合物及正控制組(positive control)作用5分鐘後，再加入fMLP/CB反應10分鐘，其中，正控制組為苯甲基磺醯氟(phenylmethylsulfonyl fluoride)，為一種絲胺酸蛋白酶抑制劑(serine protease inhibitor)。使用紫外光分光光度計，於波長405nm下測量其吸光值。
根據本發明，可自蓮葉桐根材中萃取該式(I)化合物，由於該式(I)化合物具有抑制發炎反應之活性，因此可用以製備抑制發炎反應之藥物，並可與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑一同製備成醫藥組合物，用以降低因不正常發炎反應所導致的疾病發生率。
本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準，任何熟知此項技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內所作之任何變化與修改，均屬於本發明之保護範圍。
10 自蓮葉桐根材中萃取式(I)化合物的方法 11 提供一蓮葉桐根材 12 進行一乾燥步驟 13 進行一抽取步驟 14 進行一濃縮步驟 15 進行一分離步驟 16 進行一純化步驟
Claims (10)
- 一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 (I)
- 一種醫藥組合物，其包含： 式(I)化合物或該式(I)化合物於醫藥學上可接受之鹽；以及 醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 一種如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物或該式(I)化合物於醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備抑制發炎反應之藥物。
- 如申請專利範圍第3項所述之用途，其用以製備抑制人類嗜中性白血球(neutrophils)產生超氧陰離子(superoxide anion)之藥物。
- 如申請專利範圍第3項所述之用途，其用以製備抑制人類嗜中性白血球(neutrophils)產生彈性蛋白酶(elastase)之藥物。
- 一種自蓮葉桐根材中萃取如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物的方法，其包含： 提供一蓮葉桐根材； 進行一抽取步驟，將該蓮葉桐根材浸泡於一甲醇(CH 3OH)溶液中進行抽取，以取得一甲醇抽取液； 進行一濃縮步驟，濃縮該甲醇抽取液，以取得一甲醇抽取物； 進行一分離步驟，將該甲醇抽取物溶於一混合液，該混合液係由二氯甲烷(CH 2Cl 2)與水(H 2O)等體積混合而成，以取得一二氯甲烷可溶物；以及 進行一純化步驟，由該二氯甲烷可溶物中純化出該式(I)化合物。
- 如申請專利範圍第6項所述之萃取方法，其中該甲醇(CH 3OH)溶液濃度為99.5%。
- 如申請專利範圍第6項所述之萃取方法，其中該純化步驟包含： 進行一第一層析，將該二氯甲烷可溶物填充於矽膠管柱，以一第一沖提液進行沖提，以取得一第一分離物，該第一沖提液為二氯甲烷/甲醇 (CH 2Cl 2/CH 3OH, 10:1)； 進行一第二層析，將該第一分離物填充於矽膠管柱，以一第二沖提液進行沖提，以取得一第二分離物，該第二沖提液為三氯甲烷/甲醇(CHCl 3/CH 3OH, 5:1)；以及 進行一第三層析，將該第二分離物置於薄膜層析片，以一第三沖提液進行純化，以取得該式(I)化合物，該第三沖提液為三氯甲烷/甲醇(CHCl 3/CH 3OH, 5:1)。
- 如申請專利範圍第6項所述之萃取方法，其中該濃縮步驟為減壓濃縮。
- 如申請專利範圍第6項所述之萃取方法，其中於該抽取步驟前另包含一乾燥步驟，該乾燥步驟係將蓮葉桐根材切片後進行乾燥。
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| TW104128080A TWI574966B (zh) | 2015-08-27 | 2015-08-27 | 化合物及其醫藥組合物、用途及萃取方法 |
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