TWI568809B

TWI568809B - 病毒不活化劑

Info

Publication number: TWI568809B
Application number: TW103104232A
Authority: TW
Inventors: 白馬弘文; 中森雅彦; 柴谷滋郎; 宝田裕
Original assignee: 東洋紡股份有限公司
Priority date: 2013-02-12
Filing date: 2014-02-10
Publication date: 2017-02-01
Also published as: WO2014126099A1; TW201437298A; JPWO2014126099A1

Description

病毒不活化劑

本發明係與可適用於包含塑膠、薄膜、纖維、木材、紙、水泥、金屬、陶瓷、玻璃等各種材料的病毒不活化劑有關者。

病毒感染症為傳染肝炎、愛滋病、狂大病、腦炎、感冒症狀等嚴重症狀的疾病，對人類是永遠的威脅。近年來，流感病毒在全世界發威，不時因表現抗原性改變的新型流感，而引發大流行，不僅影響生命與健康，也影響經濟活動、社會功能，成為人類的新威脅。除了希望能夠儘早開發對病毒感染症有效的治療藥，也希望以抑制病毒傳染為目的，對纖維、化妝品、衛浴製品等與衣食住有關的生活用品，賦予病毒之不活化。特別是在隨著高齡化而增加的看護、醫療現場，擔心院內感染，不僅要求抗菌、防黴，也要求病毒不活化的口罩、毛巾、紗布、衣料等衛生用品，因而強烈希望開發安全有效的病毒不活化劑。

以往為了病毒不活化之目的，使用乙醇、次氯酸鈉、二氧化氯、戊二醛等。但是，此等一般之消毒劑，因揮發性高，病毒的不活化之持續性低，僅能獲得一次性的效果。再者，因對黏膜與皮膚的刺激性高，考慮安全上的問題，使用用途受限。

上述以外的病毒不活化劑，主要可分為金屬類、非金屬類。金屬類，自古以來已知將銀、銅、鋅等的金屬離子作為抗菌劑，特別是銀離子，安全性高，對病毒也具有不活化能。例如，於專利文獻1揭露，在包含無機多孔質物質的纖維製品附著銀離子的布料。

非金屬類之病毒不活化劑可舉出四級銨鹽、源自天然物的組成物。四級銨鹽。例如專利文獻2揭露，包含十八烷基二甲基(3-三乙氧基甲矽烷基丙基)氯化銨的抗病毒劑組成物。源自天然物的組成物，例如專利文獻3~4舉出，附著兒茶素、多酚等源自天然物之組成物的纖維製品。

上述專利文獻1，因使銀離子分散在纖維製品中，需要有沸石、矽膠等之多孔質，利用形態有限，成形加工性受限制。另一方面，上述專利文獻2，十八烷基二甲基(3-三乙氧基甲矽烷基丙基)氯化銨對玻璃、纖維等之接著性良好、病毒不活化效果之持續性高。但是，該矽化合物有在不帶有氧基或羥基的樹脂等之表面接著性低的缺點。再者，上述專利文獻3~4，有效組成物有從植物萃取精製的必要，因而有產生大量廢棄物、環境負擔大的問題。

鑑於此一現況，很期待有對人體安全性高、對材料的接著性強、低環境負擔的材料作為病毒不活化劑。

近年來，源自天然物的高分子材料，生物性聚合物很受注目。生物性聚合物對人體安全性高，由於能夠直接以天然物作為材料利用，故不產生廢棄物，環境負擔小。再者，具有生物降解性高的優點，作為不依賴石油化學材料的資源，期待各種之用途。生物性聚合物，進展到聚-γ-麩胺酸(以下有時稱為PGA)之開發。聚-γ-麩胺酸為麩胺酸之α-胺基與γ-羧基以醯胺鍵結合的聚胺基酸。PGA已知為納豆拉絲的主要成分，其魅力的功能性在於兼具生物降解性、接著性。

於專利文獻6中記載由聚-γ-麩胺酸與四級銨離子化合物所形成的離子複合體(以下有時稱為PGAIC)。該離子複合物為不溶性的聚合物，期待有新的用途。本文獻記載由該離子複合物成形的薄膜作為具有抑菌性的材料之有用性。但是對於病毒的不活化效果不明。

[先前技術文獻]

[專利文獻]

[專利文獻1]日本特開2008-188791號公報

[專利文獻2]日本特開2011-98976號公報

[專利文獻3]日本特開2009-17323號公報

[專利文獻4]日本特開2006-21095號公報

[專利文獻5]日本特開2012-25698號公報

[專利文獻6]日本特開2010-222496號公報

如上所述，希望有對人體安全性高，對材料接著性強、低環境負擔，再者能夠在材料上塗布，能夠加工成為薄膜、塑膠、纖維、液體、膠體等各種形態之材料作為病毒不活化劑。

本發明之目的在提供對病毒顯示優良不活化效果，能夠在健康、衛生方面要求抗病毒性的領域之廣範圍中利用的病毒不活化劑。

本案發明人等，為解決上述課題進行銳意研究，發現聚-γ-麩胺酸的離子複合物具有作為病毒不活化劑的優異特性，而完成本發明。亦即，發現由聚-γ-麩胺酸與陽離子性殺菌劑，特別是由四級銨鹽或雙胍系殺菌劑所形成的離子複合物，顯示病毒不活化作用，而完成本發明。

本發明提供，安全性高、低環境負擔的包含聚-γ-麩胺酸之離子複合物的病毒不活化劑。

代表性的發明如下所述。

(項1)

一種病毒不活化劑，含有由聚-γ-麩胺酸與陽離子性殺菌劑所形成的PGA離子複合物。

(項2)

如項1所記載的病毒不活化劑，其中之陽離子性殺菌劑為四級銨鹽。

(項3)

如項1所記載之病毒不活化劑，其中之陽離子性殺菌劑為雙胍系殺菌劑。

(項4)

如項1所記載之病毒不活化劑，其中之陽離子性殺菌劑係由氯化十六烷基吡啶、氯化本索寧、鹽酸氯己定及葡萄糖酸氯己定所組成的群中選擇之一種以上者。

(項5)

如項1~4中任一項所記載的病毒不活化劑，其中構成聚-γ-麩胺酸的麩胺酸中，L-麩胺酸所占比例為90%以上。

(項6)

如項5所記載之病毒不活化劑，其中構成聚-γ-麩胺酸的麩胺酸係由L-麩胺酸所構成。

(項7)

一種高分子樹脂組成物，係調配項1~6中任一項所記載之病毒不活化劑者。

(項8)

一種塗料，係含有項1~6中任一項所記載之病毒不活化劑者。

(項9)

一種噴霧劑，係含有項1~6中任一項所記載之病毒不活化劑者。

本發明具有作為病毒不活化劑的優異特性，且因由聚-γ-麩胺酸與陽離子性殺菌劑所形成的離子複合物呈現不溶性，殘留性高，即使低濃度使用，也在長時間內顯示抗病毒效果、病毒不活化效果。再者本發明能夠塗布在包含塑膠、薄膜、纖維、木材、紙、水泥、金屬、陶瓷、玻璃等各種材料上，其本身於能夠適用加工為薄膜、塑膠、纖維、液體、凝膠等各種形態之點亦優異。又，除了聚-γ-麩胺酸本身為生物降解性外，配對陽離子的四級銨鹽或雙胍系殺菌劑也可作為界面活性劑、殺菌劑等利用，故安全性高。因此，本發明能夠提供對病毒顯示優異不活化效果，可在健康、衛生方面要求抗病毒性的領域之廣範圍中利用的病毒不活化劑。

本發明提供含有由聚-γ-麩胺酸與陽離子性殺菌劑所形成的離子複合物(以下簡稱為PGA離子複合物)的病毒不活化劑。

聚-γ-麩胺酸(以下簡稱PGA)為麩胺酸的α-胺基與γ-羧基進行醯胺結合而成的聚胺基酸。PGA的種類，沒有特別限制，例如，僅由L-麩胺酸組成者、僅由D-麩胺酸組成者，或包含兩方者，使用任何一者皆可。但是，一方的比例較多的情況，立體規則性優異，強度等也變高，再者，若充分乾燥也顯示有融點(150℃)之態樣。此一融點，在作為離子複合物上更為明確。再者，由L-麩胺酸組成者之一方，生物降解性優異，故較佳使用L-麩胺酸之含量比例為90%以上之PGA。

使用的PGA之分子大小亦無特別限制，但以平均分子質量為10kD以上者較佳。通常，分子大小越大，強度等性能也越高。另一方面，製造分子大小過大的PGA之成本增加，再者，製造技術常有困難，故通常設定在1,000kD以下。

可以使用市販的PGA，另行製造也可以。但是，在通常條件下，將L-麩胺酸聚合可得到聚-α-麩胺酸，故較佳使用微生物進行生合成(biosynthesis)。生產PGA的微生物有Bacillus subtilis(納豆菌)、Bacillus subtillis(戰國醬菌)、Bacillus megaterium、Bacillus anthracis、Bacillus halodurans、Natrialba aegyptiaca、Hydra等。能夠製造大分子PGA的微生物有枯草菌Bacillus subtillis與超嗜鹽古細菌Natrialba aegyptiaca。其中較佳以僅生產由L-麩胺酸組成的PGA的微生物Natrialba aegyptiaca生產PGA。

本發明的離子複合物所包含的陽離子性殺菌劑，並沒有特別限制，但較佳為四級銨鹽以及雙胍系殺菌劑。四級銨鹽例如，氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)、氯化本索寧(benzethonium chloride)、氯化二硬脂基二甲基銨(distearyldimethylammonium chloride)、氯化硬脂基二甲基苄基銨(stearyl dimethyl benzyl ammonium chloride)、氯化硬脂基三甲基銨(stearyl trimethyl ammonium chloride)、氯化十六烷基三甲基銨(cetyl trimethyl ammonium chloride)、氯化月桂基三甲基銨(lauryl trimethyl ammonium chloride)、氯化十二烷基吡啶(lauryl pyridinium chloride)等。雙胍系殺菌劑例如氯己定(chlorhexidine)、醋酸氯己定(chlorhexidine acetate)、葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、阿來西定鹽酸(alexidine hydrochloric acid)、醋酸阿來西定(acetic acid alexidine)、葡萄糖酸(gluconate)、阿來西定(alexidine)。其中較佳為氯化十六烷基吡啶、氯化本索寧、鹽酸氯己定、葡萄糖酸氯己定。可僅以此等陽性殺菌劑之一種形成離子複合物，也可以製成含有2種以上的PGA離子複合物。

本發明有關的PGA離子複合物，可以使用包含等莫爾比或任意莫爾比的構成PGA之麩胺酸與陽離子性殺菌劑，但為了克服具有PGA之材料的過剩親水性之缺點，較佳為經陽離子性殺菌劑充分改質者。更具體言之，於PGA離子複合物中，陽離子性殺菌劑的比例，較佳為相對於構成PGA的麩胺酸之0.5莫爾倍以上、更佳為0.6莫爾倍以上、又更佳為0.7莫爾倍以上。特別是，較佳為包含等莫爾或約略等莫爾的構成PGA之麩胺酸與陽離子性殺菌劑者。在此，約略等莫爾意指兩者的莫爾數幾乎相等，具體而言，意指相對於構成PGA的麩胺酸，陽離子性殺菌劑為0.8莫爾倍以上，1.2莫爾倍以下，特別是0.9莫爾倍以上，1.1莫爾倍以下。

本發明的PGA離子複合物能夠藉由在溶媒中，混合PGA與四級銨鹽或雙胍系殺菌劑等陽離子性殺菌劑來製造。

在此使用的溶媒，優選為水。因可以良好溶解PGA原料，再者，目的化合物的PGA離子複合物對水為不溶性，故於反應後目的物的分離精製上較方便。但是，由於陽離子性殺菌劑的水溶性等，對於反應液其溶解性高，也可以將甲醇或乙醇等醇、THF等醚、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺等醯胺等水溶性有機溶媒添加於反應液中。但是，考慮於反應結束後，須將PGA離子複合物分離，優選還是僅使用水為溶媒。

原料PGA，也可以使用其鹽。該等鹽例如鈉鹽或鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽或鎂鹽等鹼土金屬鹽等。再者，縱然是在使用鹽的場合，也沒有必要將所有羧基變成鹽，可以僅其中一部分變成鹽。但是，鹼土金屬鹽等多價金屬鹽，由於有對水的溶解性低的情況，較佳使用PGA的自由態或PGA的一價金屬鹽。

四級銨鹽或雙胍殺菌劑，通常以鹵化鹽存在。因此，於本發明中，對反應液直接添加四級銨鹽或雙胍殺菌劑，或者也可以將該鹽溶解於水溶媒後添加。四級銨鹽或雙胍殺菌劑，為了將PGA充分改質，較佳對PGA使用足夠的量。

本發明的PGA離子複合物因不溶於水，故容易從水溶媒分離，於反應液中各成分的濃度沒有特別限制。例如，於反應液中PGA的濃度可以為0.5w/v%以上，10w/v%以下程度，陽離子性殺菌劑之濃度為1.0w/v%以上，10w/v%以下之程度。

為了促進複合物的形成，較佳適當加熱反應液。加熱溫度例如可為40℃以上，80℃以下程度。反應時間適當調整即可，通常為1小時以上，20小時以下程度。

本發明的PGA離子複合物因不溶於水，故可以過濾或離心分離法容易從水溶媒中分離。再者，分離後的PGA離子複合物以水洗淨，也可能除去過剩的PGA或陽離子殺菌劑、其他的鹽。再者，水溶媒可簡便地以丙酮進行洗淨而除去。

本發明的PGA離子複合物顯示生物降解性，具有保濕性而不顯示水溶性與過度的吸水性。再者有明確的融點，且融點與熱分解開始點充分隔離，故可加熱成型。

本發明的PGA離子複合物可以利用作為在健康、衛生方面要求抗病毒的領域之廣範圍中利用之病毒不活化劑。

本發明的PGA離子複合物含有之四級銨鹽或雙胍部位，能夠破壞莢膜型病毒的脂質雙層膜，予以不活化。莢膜型病毒例如，A型流感病毒、B型流感病毒、新型流感病毒、副流感病毒、疱疹病毒、腮腺炎病毒、新城疫病毒、麻疹病毒，RS病毒，狂大病毒，冠狀病毒，布尼亞病毒，嗜人類T淋巴球病毒，HIV病毒等保有莢膜的病毒。其中較佳是對A型流感病毒、B型流感病毒、新型流感病毒進行不活化。

本發明的PGA離子複合物作為病毒不活化劑之利用形態，例如與高分子樹脂組成物之配合、塗料、噴霧劑等。PGA離子複合物為具有生物降解性的聚合物，安全性高，故能夠作為低環境負擔的病毒不活化劑利用。再者，PGA 離子複合物具有接著性，不溶於水，特別是於塗料、噴霧劑之用途中，可供利用作為具有持續性的病毒不活化劑。

將本發明的病毒不活化劑與高分子樹脂配合作為抗病毒性高分子樹脂組成物使用之場合，高分子樹脂的種類沒有特別限制，可針對樹脂組成物的用途等自由選擇。得使用的樹脂之具體例，例如，氯乙烯系聚合物，氨基甲酸乙酯系聚合物，丙烯酸系聚合物，烯烴系聚合物，乙烯系聚合物，丙烯系聚合物，醯胺系聚合物，乙烯醋酸乙烯酯共聚物，偏二氯乙烯系聚合物，苯乙烯系聚合物，酯系聚合物，尼龍系聚合物，纖维素衍生物，碳酸酯系聚合物，含氟樹脂，矽氧系樹脂，乙烯醇系聚合物，乙烯酯系聚合物，合成橡膠，天然橡膠等。樹脂組成物因應必要亦可對樹脂組成物適當配合可塑劑、填充劑、著色劑(染料、顏料等)、紫外線吸收劑等。配合比例較佳為在可表現病毒不活化效果且不損害高分子樹脂的功能之範圍內。具體言之，較佳為0.1~5.0%。更佳為0.1%~2.0%。

上述之樹脂組成物，針對其用途等能夠加工成為各種形態。例如，本發明之組成物能夠藉擠出成形、射出成形、溶液澆注法、紡絲法等本身已知的樹脂加工法，成形為薄膜狀、片狀、板狀、纖維狀、立體狀。例如，能夠利用於內裝材料、寢具材料、纖維製品、家電製品等。

使用本發明的病毒不活化劑，對工業製品或基材施加病毒不活化處理時，可以刷塗、噴霧法、浸漬法、被覆法、印刷法等方法進行處理，沒有特別限定。

本發明的病毒不活化劑，藉於塗料用溶劑中溶解或分散、配合適當的顏料、交聯劑與其他塗料用添加物，可成為抗病毒的塗料形態。在此場合，塗料的基材例如可例舉陶瓷、金屬、金屬氧化物、塑膠、橡膠類、礦石類、木材等。具體言之，陶瓷之例可舉出玻璃、陶瓷器、水泥、耐火磚、琺瑯等。金屬之例可舉出，鐵、鋁、鋅、鎂、金、銀、鉻、鍺、鉬、鎳、鉛、鉑、矽、鈦、釷、鎢等金屬單體，或碳鋼、鎳鋼、鉻鋼、鉻鉬鋼、不鏽鋼、鋁合金、黃銅、青銅等合金。金屬氧化物之例可舉出氧化鋁、二氧化矽、氧化鎂、氧化釷、氧化鋯、三氧化二鐵、四氧化三鐵、氧化鈦、氧化鈣、氧化鋅、氧化鉛等。塑膠之例可舉出聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚乙烯醇等泛用塑膠；聚醯胺、聚碳酸酯、聚甲醛、聚氟化亞乙烯、聚醚碸、聚醯胺-醯亞胺等工程塑膠；酚醛樹脂、環氧樹脂、矽氧樹脂、聚氨酯等熱硬性樹脂等。礦石類可舉出，大理石、花崗岩等。在塗料用溶劑中較佳為包含病毒不活化劑0.1%以上，更佳為0.5%以上。若比0.1%少，恐不能充分發揮病毒不活化效果。另外，為了作為塗料使用，較佳為20%以下。

再者，本發明的病毒不活化劑，能夠作為抗病毒用噴霧劑使用。具體言之，藉對居所、醫院、公共設施等的浴室、水槽、衛生機器類等直接噴霧塗布，可以將病毒不活化。此一場合，於噴霧器中使用的分散液，從安全性的觀點，較佳為水；乙醇、甲醇、異丙醇等醇；以及正己烷等碳氫化合物之溶媒，也能夠使用酮類、酯類、脂肪酸類、矽油等各種溶媒。此等溶媒，可以僅單獨使用1種，也可混合2種以上使用。在噴霧劑中較佳為包含病毒不活化劑0.1%以上，更佳為0.5%以上。若比0.1%少，恐不能充分發揮病毒不活化效果。上限雖然沒有特別限制，但在溶解於溶媒之場合，病毒不活化劑較佳為20%以下。

或者，對塑膠射出成型機的金屬模具內面藉噴霧塗布，讓成型後的塑膠表面間接轉寫抗病毒性，而能夠長時間對壁面或塑膠表面之病毒進行不活化。

本發明的病毒不活化劑的一個態樣，係利用PGA離子複合物具有明確融點、且融點與熱分解起始點充分隔開，故有可能利用此一性質來加熱成形，作為生物塑膠料，可以用來加工成為薄膜狀成型體等。

本發明的病毒不活化劑的另一態樣，係將PGA離子複合物以濕式紡絲法、乾溼式紡絲法、乾式紡絲法、凝膠紡絲法等溶液紡絲法、融溶紡絲法、靜電紡絲法等進行紡絲，能夠作為編織物或不織布等纖維構造體使用。例如溶解在甲醇或乙醇等醇系溶媒、或乙醚或四氫呋喃等醚系溶媒中，藉靜電紡絲法(在電場中使帶電的高分子溶液從噴嘴前端噴出，藉由該溶液的電荷斥力獲得微細纖維狀物的方法)製作奈米纖維，可製成不織布狀的纖維構造體。

[實施例]

藉以下實施例，更詳細說明本發明，但此等例子對發明並無任何限制。

(實施例1)PGAIC100(PGA/CPC)之製造

將源自超嗜鹽古細菌Natrialba aegyptiaca(N.aegyptiaca)的平均分子量1000kD的聚-γ-L-榖氨酸鈉鹽(40g)溶解於精製水中，作成0.2w/v%之溶液。對該溶液添加於60℃保溫之氯化十六烷基吡啶(CPC)之0.2M水溶液(1551g)。從原料聚-γ-L-榖氨酸鈉鹽(含量90%以上)之水溶液，確認添加CPC後立即形成水不溶性材料後，再於60℃保溫4小時。將所得到的水不溶性材料過濾回收後，以1000mL的精製水共計洗淨3次。再以丙酮洗淨脫水後，真空乾燥，回收離子複合物粉末(93g)。從所得到的離子複合物之¹H-NMR的結果，確認L-PGA與CPC係以100：100之莫爾比結合。

(實施例2)PGAIC(L-PGA/CPC)被覆薄膜之製造

將實施例1所得到的離子複合物(20g)溶解於99.5%的乙醇，作成20wt%的溶液。將所得到的乙醇溶液以塗抹器塗布在厚度188μm之PET薄膜上，使溶劑乾燥而製成塗膜之厚度為18μm之PGAIC被覆薄膜。

(實施例3)PGAIC(L-PGA/CPC)被覆薄膜之病毒不活化試驗

依據抗菌試驗法JIS Z2801，將實施例2製作的PGAIC(L-PGA/CPC)被覆薄膜切取邊長50mm之正方形，放入保溫培養皿中，滴下0.2mL病毒液，在25℃下接觸。24小時後添加磷酸緩衝生理鹽水10mL，回收培養皿內的液體。病毒係使用A型流感病毒、B型流感病毒。藉Reed-Muench法(Reed,L.J.& Muench,H.(1938)Am.J.Hygiene,27,493-497)，算出病毒感染價。又，使用未處理的PET薄膜作為對照組，進行同樣操作。PGAIC被覆薄膜的抗菌效果，係相對於作用24小時後的未處理PET薄膜的減少值：以log₁₀(未處理PET薄膜之感染價/PGAIC被覆薄膜之感染價)求出。

其結果如表1所示。結果為：對於A型流感病毒，PGAIC被覆薄膜之病毒感染價為1.7x10TCID₅₀/mL，抗病毒效果為5.4。再者，對於B型流感病毒，PGAIC被覆薄膜之病毒感染價為檢出界限值1.3x10²TCID₅₀/mL以下，抗病毒效果為3.2以上。抗病毒效果為2.0以上被判定為「有效」。由以上結果，可認定PGAIC(L-PGA/CPC)被覆薄膜對A型流感病毒以及B型流感病毒具有不活化作用。

[產業上之可利用性]

本發明的病毒不活化劑，以樹脂組成物、塗料、噴霧劑等形態，能夠在健康、衛生方面要求抗菌防黴性、病毒不活性化的領域之廣範圍中利用。

Claims

一種病毒不活化劑，係莢膜型病毒的不活化劑，含有由聚-γ-麩胺酸與雙胍系殺菌劑所形成的PGA離子複合物，其中前述雙胍系殺菌劑相對於前述聚-γ-麩胺酸為0.5莫爾倍以上。
如請求項1所記載之病毒不活化劑，其中前述雙胍系殺菌劑係由鹽酸氯己定及葡萄糖酸氯己定所組成的群中選擇之一種以上。
如請求項1或2所記載的病毒不活化劑，其中構成該聚-γ-麩胺酸的麩胺酸中，L-麩胺酸所占比例為90%以上。
如請求項3所記載之病毒不活化劑，其中構成該聚-γ-麩胺酸的麩胺酸係由L-麩胺酸所構成。
一種高分子樹脂組成物，係調配請求項1~4中任一項所記載之病毒不活化劑者。
一種塗料，係含有請求項1~4中任一項所記載之病毒不活化劑者。
一種噴霧劑，係含有請求項1~4中任一項所記載之病毒不活化劑者。
一種PGA離子複合物作為莢膜型病毒不活化劑的用途，其中前述PGA離子複合物係由聚-γ-麩胺酸與雙胍系殺菌劑所形成。