WO2023063247A1 - 抗ウイルス剤、抗ウイルス性を付与する方法、抗ウイルス性を有する物品、抗菌剤、抗菌性を有する物品、抗真菌剤、及び抗真菌性を有する物品 - Google Patents
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- A01P3/00—Fungicides
Definitions
- the present invention provides an antiviral agent, a method for imparting antiviral properties, an article having antiviral properties, and an antiviral agent that can be applied to everyday items such as tools and clothing used in medical care, nursing care, and daily life, as well as building materials.
- Antimicrobial agents, articles with antimicrobial properties, antifungal agents, and articles with antifungal properties are examples of antiviral agents, antifungal agents, and antifungal properties.
- Antiviral, antibacterial, and antifungal drugs are used in medical facilities to treat infections.
- various resistant viruses, drug-resistant bacteria, and drug-resistant fungi that have acquired resistance to them have emerged. It is known that these resistant viruses, resistant bacteria, and resistant fungi have acquired significant resistance to drugs due to drug inactivation, changes in drug action sites, production of drug-substituting enzymes, and the like. Many of them are partial structural changes near the drug target site, and extreme structural changes in the body rarely occur during survival. Infections caused by such drug-resistant viruses, drug-resistant bacteria, and drug-resistant fungi are becoming a serious social problem because of the limited therapeutic drugs that can be used for treatment.
- non-virus belongs to the genus Norovirus in the family Caliciviridae, is an RNA type virus that has only RNA, has a structure that covers the RNA with a protein shell called a capsid, and consists of sugar and lipid called an envelope. does not have a membrane.
- enveloped viruses can be inactivated by simply destroying their envelopes with drugs, making them incapable of binding to host cell receptors.
- norovirus does not have this envelope, it is resistant to drugs.
- Patent Document 1 discloses that a composition consisting of three components, a lower alcohol, an alkaline substance, and a cationic surfactant, has an inactivating effect against norovirus. It describes the use of benzalkonium chloride, didecyldimethylammonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, etc. as cationic surfactants.
- Non-Patent Document 1 discusses the reason for the high solubility of chlorhexidine gluconate. Chlorhexidine gluconate is believed to be highly soluble due to the masking of the fat-soluble portion of chlorhexidine by hybrid micelles. In this case, the gluconic acid is present in the mixed micelles and helps increase solubility, while the chlorhexidine is masked by the mixed micelles, possibly making it less aggressive to microorganisms.
- chlorhexidine gluconate is known for its high solubility. Therefore, even if a solvent containing chlorhexidine gluconate or chlorhexidine gluconate is applied as an antiviral agent, an antibacterial agent, or an antifungal agent to the surface of the base material, the moisture adhering to the surface of the base material causes the chlorhexidine gluconate to dissolve. melts out. Therefore, there is a problem that the durability of the antiviral effect on the surface of the base material becomes low.
- one of the objects of one embodiment of the present invention is to improve the durability of the antiviral effect, antibacterial effect, or antifungal effect.
- chlorhexidine containing no anions or low-solubility salts such as chlorhexidine hydrochloride (collectively referred to as low-solubility chlorhexidine) are not the ones whose solubility is enhanced by the action of anions derived from acids such as gluconic acid and acetic acid. It was found that by using the antiviral effect, antibacterial effect, or antifungal effect persistence can be improved.
- An antiviral agent according to one embodiment of the present invention comprises a solvent and low-solubility chlorhexidine.
- the solubility of low-solubility chlorhexidine is 150 mg/100 mL or less.
- the typical solubility of chlorhexidine in water at 20° C. is 80 mg/100 mL.
- the concentration of low-solubility chlorhexidine is 0.0016% by mass to 0.15% by mass.
- the solvent is at least one of methyl acetate, acetone, alcohol, and water.
- Antiviral agents inactivate enveloped and/or non-enveloped viruses.
- the non-enveloped virus is feline calicivirus.
- the antiviral agent further contains ZnO nanoparticles as additives.
- the antiviral agent further contains any one of alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, alkylbetaine, and alkylamine oxide as additives.
- the antiviral agent further contains any one of alkyl glycosides, fatty acid alkanolamides, and polyoxyethylene alkyl ethers as additives.
- a method for imparting antiviral properties comprises applying or spraying the antiviral agent onto a substrate, or impregnating the substrate with the antiviral agent, and then evaporating the solvent. , a low-solubility chlorhexidine having a solubility in water at 20° C. of 150 mg/100 mL or less is attached to the substrate.
- An article having an antiviral effect according to one embodiment of the present invention comprises a base material and low-solubility chlorhexidine having a solubility of 150 mg/100 mL or less at 20°C.
- the low-solubility chlorhexidine disposed on the substrate is 0.01 ⁇ g/cm 2 or more.
- the upper limit concentration C at which low-solubility chlorhexidine is placed on the substrate is defined by the following formula (1).
- C 1000 tp ⁇ [mg/cm 2 ] (1)
- t (cm) is the thickness of the surface film or layer to be permeated (1 ⁇ 10 -5 ⁇ t ⁇ 0.3)
- p is the porosity in the case of a porous membrane
- the base of the permeating component in the case of a resin material is the critical volume ratio to the material (dimensionless, 0.01 ⁇ 0.9).
- ⁇ is the density of low-solubility chlorhexidine (0.8 ⁇ 2.2, typical value is 1.4 g/cm 3 ). If the concentration of chlorhexidine exceeds the upper limit concentration C specified here, it overflows from the base material, resulting in poor touch, sliminess, or powder on the surface, which is unsuitable for use.
- a typical upper concentration limit C is desired to be 1 mg/cm 2 or less when penetrated by low-solubility chlorhexidine with a density of 1.4 g/cm 3 at a thickness of 10 ⁇ m and a volume ratio of 70%.
- the base material is fiber, paper, cloth, resin, metal, or ceramics.
- Chlorhexidine which has low solubility compared to gluconate, which has high solubility, is highly hydrophobic and tends to spread evenly on hydrophobic surfaces, but the wettability can be appropriately adjusted by the composition of the antiviral agent.
- the antibacterial agent according to one embodiment of the present invention has a solvent and low-solubility chlorhexidine.
- chlorhexidine having a solubility in water at 20° C. of 150 mg/100 mL or less is disposed on the substrate.
- An antifungal agent according to one embodiment of the present invention comprises a solvent and low-solubility chlorhexidine. Also, in an antifungal article according to one embodiment of the present invention, chlorhexidine having a solubility in water at 20° C. of 150 mg/100 mL or less is disposed on the substrate.
- the present invention it is possible to improve the durability of the antiviral effect, antibacterial effect, or antifungal effect.
- FIG. 1 is a schematic diagram of the chemical formula of chlorhexidine
- FIG. FIG. 2 is a diagram explaining the mechanism by which chlorhexidine destroys the envelope.
- BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS It is a figure explaining the mechanism by which chlorhexidine destroys a membrane protein.
- Fig. 3 is a graph showing the relationship between time (min) and residual virus (PFU/mL). It is a figure explaining the outline
- chlorhexidine (molecular formula: C 22 H 30 Cl 2 N 10 ) has a molecular weight of 505.4, a solubility of about 80 mg/100 mL, and a length of 2.5 nm to 3.5 nm. Chlorhexidine is poorly soluble and positively charged.
- the chemical formula of chlorhexidine is exemplified below.
- chlorhexidine gluconate (C 22 H 30 Cl 2 N 10 (C 6 H 12 O 7 ) 2 ) has a molecular weight of 897.8 and 21000 mg/100 mL or more.
- the chemical formula of chlorhexidine gluconate is illustrated below.
- chlorhexidine refers to chlorhexidine (molecular formula: C22H30Cl2N10 ), and refers to chlorhexidine that does not contain anions derived from acids such as gluconic acid, acetic acid, and hydrochloric acid. .
- chlorhexidine does not include salts such as chlorhexidine gluconate, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine phosphanilate, and chlorhexidine acetate.
- the saturation concentration of chlorhexidine gluconate is 21000 mg/100 mL or more, and chlorhexidine acetate is 1820 mg/100 mL.
- chlorhexidine hydrochloride is about 60 mg/100 mL.
- Chlorhexidine hydrochloride is an example of low-solubility chlorhexidine, and can be used in the following embodiments in the same manner as chlorhexidine.
- an antiviral agent having an antiviral effect in this embodiment, an antiviral agent having an antiviral effect according to one embodiment of the present invention will be described.
- the antiviral effect means inactivation of pathogen viruses.
- the antiviral agent according to one embodiment of the present invention exhibits antiviral effects against enveloped viruses and non-enveloped viruses.
- Antiviral agents, as non-enveloped viruses show a high virus-inactivating effect on Caliciviridae viruses, and a higher virus-inactivating effect on viruses of the genus Vesivirus and/or viruses of the genus Norovirus. It shows a particularly high virus-inactivating activity against at least one virus selected from the group consisting of feline calicivirus, mouse norovirus and human norovirus.
- the antiviral agent is not limited to the non-enveloped viruses described above, and also exhibits virus inactivation effects on rotavirus, poliovirus, adenovirus, and the like.
- enveloped viruses examples include SARS coronavirus, highly pathogenic avian influenza virus, MARS coronavirus, Ebola virus, novel coronavirus, smallpox virus, hepatitis B virus, measles virus, and rabies virus. . Antiviral agents also exhibit virus-inactivating effects against these enveloped viruses.
- viruses are prone to errors in genetic information during proliferation and replication. Therefore, viruses are known to mutate at high speed, and mutant strains appear one after another. Such mutations often occur in spike proteins, etc., and affect the efficacy of vaccines.
- the antiviral agent according to one embodiment of the present invention exhibits a virus inactivating effect even on mutant strains of viruses.
- An antiviral agent according to one embodiment of the present invention comprises a solvent and low-solubility chlorhexidine.
- the solubility of chlorhexidine in water at 20°C which is representative of low-solubility chlorhexidine, is 80 mg/100 mL as described above.
- chlorhexidine is often used as chlorhexidine gluconate.
- the solubility of chlorhexidine gluconate in water at 20°C is 21000 mg/100 mL or more, which is higher than the solubility of chlorhexidine in water at 20°C.
- low-solubility chlorhexidine which has a lower solubility than chlorhexidine gluconate, is used.
- Chlorhexidine gluconate is commercially available as a disinfectant, and 0.1% to 0.5% is used for disinfecting hands, skin, etc., and 0.05% is used for disinfecting wound sites. Even at such a low concentration, anaphylactic shock may occur if it is applied to the mucous membrane of the human body. Therefore, even when low-solubility chlorhexidine is used as an antiviral agent, if the antiviral agent is unintentionally applied to the mucous membranes, considering the effects on the human body, the low concentration contained in the antiviral agent Lower concentrations of chlorhexidine are preferred.
- the antiviral agent when the concentration of low-solubility chlorhexidine is 0.0016% by mass or more and 0.15% by mass or less, the antiviral effect can be exhibited. Since this concentration is sufficiently low compared to the concentration of chlorhexidine gluconate in commonly used disinfectants, safety to the human body can be ensured. In addition, when the concentration of low-solubility chlorhexidine in the antiviral agent is more than 0.028% by mass and 0.08% by mass or less, it is possible to ensure greater safety to the human body. Moreover, even when the concentration of low-solubility chlorhexidine is 0.000051% by mass, it has the effect of attacking viruses and destroying their envelopes.
- At least one of ethyl acetate, acetone, alcohol, and water is used as a solvent.
- a polar solvent such as water, ethanol, or acetone is used. It is preferable to use By using the above polar solvent, the permeability of chlorhexidine to the substrate surface can be improved. In addition, chlorhexidine can be uniformly arranged on the substrate surface.
- the polarity may be low or high. It is preferred to use a solvent that does not By using the above solvent, the permeability of chlorhexidine to the substrate surface can be improved. In addition, chlorhexidine can be uniformly arranged on the substrate surface.
- an antiviral agent on a fiber, paper, or cloth substrate use a water-based or alcohol-based organic solvent.
- alcoholic organic solvent for example, ethanol or isopropyl alcohol is used.
- a mixed aqueous solution thereof is also suitable.
- an ester-, ketone-, or alcohol-based organic solvent When using an antiviral agent on a plastic base material, use an ester-, ketone-, or alcohol-based organic solvent. Ethyl acetate, for example, is used as the ester organic solvent. As the ketone-based organic solvent, for example, acetone is used, and as the alcohol-based solvent, for example, ethanol is used.
- a water-based, ketone-based, or ester-based organic solvent When using an antiviral agent on a ceramic base material, use a water-based, ketone-based, or ester-based organic solvent.
- Acetone for example, is used as the ketone-based organic solvent.
- Ethyl acetate for example, is used as the ester-based organic solvent.
- ketone-based or ester-based organic solvent When using an antiviral agent on a metal-based substrate, use a ketone-based or ester-based organic solvent.
- Acetone for example, is used as the ketone-based organic solvent.
- Ethyl acetate for example, is used as the ester-based organic solvent.
- the antiviral agent may contain additives, if necessary, in addition to the components described above.
- Metal oxide nanoparticles such as ZnO nanoparticles or TiO nanoparticles may be used as additives.
- the antiviral agent may contain 0.1% to 30% by weight of ZnO nanoparticles in the solution state, and 1% to 60% by weight in the solute residue after the solvent is evaporated and placed on the substrate. preferable.
- ZnO nanoparticles By including ZnO nanoparticles as an additive, it is possible to suppress decomposition of dissolved components of antiviral agents such as low-solubility chlorhexidine due to ultraviolet rays, and to improve weather resistance.
- the ZnO nanoparticles preferably have a diameter of 10 nm or more and 40 nm or less.
- Amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, alkylbetaine, and alkylamine oxide may be used as additives. By including 0.1% by mass to 30% by mass of an amphoteric surfactant as an additive, the antiviral effect can be improved.
- nonionic surfactants such as alkyl glycosides, fatty acid alkanolamides, and polyoxyethylene alkyl ethers may be used.
- a nonionic surfactant By including 0.1% by mass to 30% by mass of a nonionic surfactant as an additive, the antiviral effect can be improved.
- FIG. 1A is the chemical formula of chlorhexidine 150.
- FIG. FIG. 1B is a schematic representation of the chemical formula of chlorhexidine.
- chlorhexidine has structures 51a, 51b with many positive charges, large structures 52a, 52b, and a highly hydrophobic structure 53 connecting structures 51a and 51b.
- the large structures 52a, 52b are six-membered rings.
- FIG. 2A is a diagram explaining the mechanism by which chlorhexidine destroys the envelope 202.
- FIG. Chlorhexidine 150 is positively charged because it contains a large amount of N. Therefore, when chlorhexidine 150 approaches the envelope 202, it uses the negative charge on the surface of the envelope 202 to approach (in the direction of the arrow in FIG. 2A). However, many positive charges are required to bind tightly to the surface of envelope 202 . Subsequently, large structures 52a, 52b, such as six-membered rings, and structure 53 can be inserted into the surface of the membrane to greatly perturb the stability of the lipid membrane.
- envelope 202 can be destabilized by the hydrophobic groups of chlorhexidine.
- FIG. 2B is a diagram explaining the mechanism by which chlorhexidine destroys membrane proteins (eg, spike 203, etc.).
- the mechanism by which chlorhexidine approaches the envelope 202 surface is as explained in FIG. 2A.
- many positive charges are required to bind tightly to the surface of envelope 202 .
- large structures 52a, 52b such as six-membered rings and some of the positively charged and highly hydrophobic structures 53 bind to the spike 203 and greatly disturb the stability of the spike 203.
- the antiviral agent according to one embodiment of the present invention utilizes such a mechanism by which chlorhexidine destroys viruses. Since the solubility of chlorhexidine is sufficiently lower than that of chlorhexidine gluconate, elution of chlorhexidine into water adhering to the surface of the substrate can be suppressed. The antiviral effect of chlorhexidine attached to the surface of the substrate can be maintained for a long period of time. That is, it is possible to improve the durability of the antiviral effect on the article.
- the base material includes fiber, paper, cloth, resin such as plastic or rubber, metal, ceramic, etc., and the material is not particularly limited.
- the base material may be, for example, metal, wood, stainless steel, glass, plastic (polyethylene, PET, acrylic resin, melamine resin, polyvinyl chloride, etc.), or a hard solid such as ceramics, fiber, paper, cloth. , a rubber sheet, a sponge, a metal foil, or a thin membranous film.
- the antiviral agent may adhere to the substrate by impregnating the substrate with the antiviral agent.
- the solvent contained in the antiviral agent adhered to the substrate is evaporated.
- Methods for evaporating the solvent include natural drying and infrared irradiation.
- chlorhexidine having a solubility in water at 20°C of 80 mg/100 mL is disposed on the surface of the base material by the method for imparting antiviral properties described above.
- chlorhexidine disposed on the substrate can attack, destroy, and inactivate the virus.
- chlorhexidine gluconate When chlorhexidine gluconate is used as an antiviral agent, chlorhexidine gluconate has a high solubility, so even if the antiviral agent is attached to a substrate, virus droplets and other If moisture adheres, chlorhexidine gluconate is eluted. Therefore, depending on the concentration of chlorhexidine gluconate, elution of chlorhexidine gluconate may cause anaphylactic shock to the human body. In addition, there is a problem that the antiviral effect on articles is low in durability.
- the amount of chlorhexidine placed on the substrate is 0.01 ⁇ g/cm 2 or more.
- the upper limit concentration C of chlorhexidine placed on the substrate is defined by the following formula (1).
- C 1000 tp ⁇ [mg/cm 2 ] (1)
- t (cm) is the thickness of the surface film or layer to be permeated (1 ⁇ 10 -5 ⁇ t ⁇ 0.3)
- p is the porosity in the case of a porous membrane
- the base of the permeating component in the case of a resin material is the critical volume ratio to the material (dimensionless, 0.01 ⁇ 0.9).
- ⁇ is the density of low-solubility chlorhexidine (0.8 ⁇ 2.2, typical value is 1.4 g/cm 3 ). Chlorhexidine can destroy and inactivate viruses even at very low concentrations. Chlorhexidine is a substance that is also used in oral care. Even if chlorhexidine dissolves in water or the like, safety to the human body can be ensured. If the concentration of chlorhexidine exceeds the upper limit concentration C specified here, it overflows from the base material, resulting in poor touch, sliminess, or powder on the surface, which is unsuitable for use.
- a typical upper concentration limit C is desired to be 1 mg/cm 2 or less when penetrated by low-solubility chlorhexidine with a density of 1.4 g/cm 3 at a thickness of 10 ⁇ m and a volume ratio of 70%.
- the base material When using an antiviral-imparted article for a long period of time, the base material may be sprayed or coated with an antiviral agent, or the base material may be impregnated with the antiviral agent to evaporate the solvent. This makes it possible to repeatedly impart antiviral properties to the article.
- the surface of the plastic may be attacked by the solvent and chlorhexidine may permeate inside the plastic.
- chlorhexidine is slowly released from the interior of the plastic. Slow-release chlorhexidine can attack, destroy, and inactivate viruses.
- antiviral agents using chlorhexidine can inactivate viruses in a short period of time.
- Non-Patent Document 1 discusses the reason for the high solubility of chlorhexidine gluconate. Chlorhexidine gluconate is believed to be highly soluble due to the masking of the fat-soluble portion of chlorhexidine by hybrid micelles. In this case, the gluconic acid is present in the mixed micelles and helps increase solubility, while the chlorhexidine is masked by the mixed micelles, possibly making it less aggressive to microorganisms.
- An antiviral article according to one embodiment of the present invention contains low-solubility chlorhexidine. Even if the low-solubility chlorhexidine is eluted in water, it is not masked by the mixed micelles and can exist alone in water. Therefore, the antimicrobial effect of chlorhexidine is not attenuated, and it is considered to have an antiviral effect even against non-enveloped viruses.
- chlorhexidine which does not contain anions derived from acids such as gluconic acid, acetic acid, and hydrochloric acid, has an antiviral effect against non-enveloped viruses has not been known, and was discovered by the present inventors for the first time.
- Examples of articles whose surface is coated with an antiviral agent according to an embodiment of the present invention include items that touch human sweat, such as doorknobs, electric switches, keyboards, handrails, footwear, clothing, and armpit pads that are touched by human hands. be done. Goods include toilet floors and toilet seats, seat surfaces of passenger cars such as taxis, filters of purified water and air conditioners, etc., which have been pointed out as a cause of family infection. Examples of articles include seats and straps for trains, handrails for escalators, building materials for buildings, packaging materials, and the like. Thus, the antiviral agent according to one embodiment of the present invention can be applied to a wide variety of articles.
- face masks which have been pointed out to be effective in preventing the spread of sensibility and are commonly used as etiquette, are usually made of cloth (non-woven fabric) or paper and are opaque, so it is difficult to read the other person's expression during conversation. It has a problem as a hindrance to reading the lips of a crosstalker.
- an antiviral agent with high antiviral properties and long-lasting antiviral properties is applied to a transparent resin film, it is possible to provide a material having antiviral effects in addition to transparency and flexibility.
- an antiviral agent is partially used in the area surrounding the lips of the mask, facial expressions and lip movements during conversation can be read, and the antiviral effect makes it safe to use for a long time. significantly improved.
- an antibacterial agent having an antibacterial effect in this specification and the like is a concept that includes bactericidal effect and bactericidal effect. In other words, it is considered to have an "antibacterial effect" when not only the action of reducing the number of viable bacteria of a specific bacterium but also the action of suppressing the growth speed of the specific bacterium is confirmed.
- the antibacterial agent includes, for example, methicillin-susceptible Staphylococcus aureus, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin intermediate-resistant Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa wild strain, Pseudomonas aeruginosa-resistant gene quadruple disruptant, It exhibits an antibacterial effect against Faecalis, vancomycin-resistant Faecalis, vancomycin-resistant Faecalis, and the like.
- the antibacterial agent according to one embodiment of the present invention includes carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, penicillin-resistant pneumococci, substrate-extended beta-lactamase-producing bacteria, AmpC-producing bacteria, multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa, drug-resistant Acinetobacter, and the like. It also exerts an antibacterial effect against resistant bacteria.
- the site of action of chlorhexidine is the bacterial cell membrane (lipid membrane). Therefore, the antibacterial agent according to one embodiment of the present invention similarly exhibits an antibacterial effect against bacteria and resistant bacteria other than those exemplified above.
- An antimicrobial agent according to one embodiment of the present invention comprises a solvent and low-solubility chlorhexidine.
- Low-solubility chlorhexidine and solvent that can be used as an antibacterial agent can be the same as those described in the first embodiment, so for detailed description, refer to the first embodiment. good.
- the concentration of low-solubility chlorhexidine when the concentration of low-solubility chlorhexidine is 0.0016% by mass or more and 0.15% by mass or less, the effect of attacking and reducing bacteria can be exhibited. Further, when the concentration of low-solubility chlorhexidine in the antibacterial agent is more than 0.028% by mass and 0.08% by mass or less, it is possible to ensure greater safety to the human body. Furthermore, the concentration of low-solubility chlorhexidine should be at least 0.00005% by mass or more for the bacteriostatic effect. When the concentration of the low-solubility chlorhexidine is 0.00005% by mass or more, the growth of bacteria can be prevented, and the growth speed of bacteria can be suppressed.
- the antibacterial agent may adhere to the base material by impregnating the base material with the antibacterial agent.
- the solvent contained in the antibacterial agent adhered to the base material is evaporated.
- Methods for evaporating the solvent include natural drying and infrared irradiation.
- chlorhexidine having a water solubility of 80 mg/100 mL at 20° C. is placed on the surface of the base material by the method for imparting antibacterial properties described above.
- chlorhexidine disposed on the substrate can attack, destroy, and inactivate the bacteria if they adhere to the surface of the substrate.
- the amount of chlorhexidine placed on the substrate is 0.01 ⁇ g/cm 2 or more.
- the upper limit concentration C of chlorhexidine placed on the substrate is defined by the formula (1) described in the first embodiment.
- chlorhexidine destroys bacteria is similar to the mechanism by which it destroys viruses. Chlorhexidine is charged because it contains a lot of N. Therefore, when chlorhexidine approaches the bacterial cell membrane, it uses the negative charge on the surface of the cell membrane to do so.
- the insertion of large structures 52a, 52b, such as the six-membered ring of chlorhexidine, and structure 53 onto the surface of the cell membrane can greatly disturb the stability of the cell membrane.
- chlorhexidine and the negative charge on the surface of the cell membrane are firmly bonded, chlorhexidine can be made difficult to peel off from the surface of the cell membrane. Additionally, the hydrophobic groups of chlorhexidine can destabilize the envelope.
- large structures 52a, 52b such as six-membered rings, some of the positive charges, and highly hydrophobic structure 53 bind to surface proteins of bacteria and greatly disturb the stability of surface proteins.
- the antibacterial agent according to one embodiment of the present invention utilizes such a mechanism by which chlorhexidine destroys viruses. Since the solubility of chlorhexidine is sufficiently lower than that of chlorhexidine gluconate, elution of chlorhexidine into water adhering to the surface of the substrate can be suppressed. The antibacterial effect of chlorhexidine attached to the surface of the substrate can be maintained for a long period of time. That is, it is possible to improve the durability of the antibacterial effect on the article.
- This embodiment describes an antifungal agent having an antifungal effect according to one embodiment of the present invention.
- the term "antifungal effect” used in this specification and the like is a concept that includes fungicidal effect and fungal growth inhibitory effect. In other words, it is considered to have an "antifungal effect" when not only the action of reducing the number of viable bacteria of a specific fungus but also the action of suppressing the growth speed of the specific fungus is confirmed.
- the antifungal agent according to one embodiment of the present invention includes Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis, Trichosporon, Trichophyton, Malassezia, Sporothrix, Black fungus, Malassezia, Fusarium, Trichothecium, Cepharosporium , Rhzioctonia, Ceratobasidium, Magnaporthe, Ophiostoma, Cryphonectria, Ustilago, and Alternaria also exert an antifungal effect.
- the antifungal agent according to one embodiment of the present invention specifically exhibits an antifungal effect against Candida.
- the site of action of chlorhexidine is the fungal cell membrane (lipid membrane). Therefore, the antifungal agent according to one embodiment of the present invention similarly exerts an antifungal effect on fungi other than those exemplified above.
- An antifungal agent according to one embodiment of the present invention comprises a solvent and low-solubility chlorhexidine.
- Low-solubility chlorhexidine and solvent that can be used as an antifungal agent can be the same as those described in the first embodiment, so for detailed description, refer to the first embodiment. Just do it.
- the concentration of low-solubility chlorhexidine when the concentration of low-solubility chlorhexidine is 0.0016% by mass or more and 0.15% by mass or less, the effect of attacking and reducing fungi can be exhibited. Further, when the concentration of low-solubility chlorhexidine in the antifungal agent is more than 0.028% by mass and 0.08% by mass or less, the safety to the human body can be further ensured. Furthermore, the concentration of low-solubility chlorhexidine should be at least 0.0002% by mass or more for fungal growth inhibitory effect. When the concentration of the low-solubility chlorhexidine is 0.0002% by mass or more, the growth of fungi can be inhibited, and the growth speed of fungi can be suppressed.
- the antifungal agent may adhere to the substrate by impregnating the substrate with the antifungal agent.
- the solvent contained in the antifungal agent adhered to the substrate is evaporated.
- Methods for evaporating the solvent include natural drying and infrared irradiation.
- chlorhexidine having a water solubility of 80 mg/100 mL at 20° C. is disposed on the surface of the base material by the method for imparting antifungal properties described above.
- chlorhexidine disposed on the substrate can attack, destroy, and inactivate the fungus when it adheres to the surface of the substrate.
- the amount of chlorhexidine disposed on the substrate is 0.01 ⁇ g/cm 2 or more.
- the upper limit concentration C of chlorhexidine placed on the substrate is defined by the formula (1) described in the first embodiment.
- chlorhexidine destroys fungi is similar to the mechanism by which it destroys viruses. Chlorhexidine is charged because it contains a lot of N. Therefore, when chlorhexidine approaches the fungal cell membrane, it uses the negative charge on the surface of the cell membrane to do so.
- the insertion of large structures 52a, 52b, such as the six-membered ring of chlorhexidine, and structure 53 onto the surface of the cell membrane can greatly disturb the stability of the cell membrane.
- chlorhexidine and the negative charge on the surface of the cell membrane are firmly bonded, chlorhexidine can be made difficult to peel off from the surface of the cell membrane. Additionally, the hydrophobic groups of chlorhexidine can destabilize the envelope.
- large structures 52a, 52b such as six-membered rings and some of the positive charges, and highly hydrophobic structure 53 bind to surface proteins of fungi and greatly disturb the stability of the surface proteins.
- the antifungal agent according to one embodiment of the present invention utilizes such a mechanism by which chlorhexidine destroys viruses. Since the solubility of chlorhexidine is sufficiently lower than that of chlorhexidine gluconate, elution of chlorhexidine into water adhering to the surface of the substrate can be suppressed. The antifungal effect of chlorhexidine attached to the surface of the substrate can be maintained for a long period of time. That is, it is possible to improve the durability of the antifungal effect on the article.
- the antiviral agent, antibacterial agent, and antifungal agent have been described in the first to third embodiments, one embodiment of the present invention is not limited thereto. In one embodiment of the present invention, it can function as an antimicrobial agent with combined antiviral, antibacterial and antifungal effects.
- microorganisms include viruses, bacteria, and fungi.
- the antimicrobial agent may include a solvent and low-solubility chlorhexidine.
- concentration of low-solubility chlorhexidine in the antimicrobial agent is 0.0016% by mass or more and 0.15% by mass or less, the antimicrobial agent can have antiviral effect, antibacterial effect, and antifungal effect. .
- the concentration of low-solubility chlorhexidine in the antimicrobial agent is greater than 0.028% by mass and 0.08% by mass or less, the antimicrobial agent has both antiviral, antibacterial and antifungal effects, Safety to the human body can be more ensured. Further, the detailed description of the composition of the antimicrobial agent, the method of imparting antimicrobial properties, and the article having antimicrobial properties can be referred to the descriptions of the first to third embodiments.
- feline calicivirus was used as a non-enveloped virus.
- Example 1 An aqueous solution containing 128 ⁇ g/mL of chlorhexidine was used as a test sample.
- Comparative example 1 As Comparative Example 1, a buffer solution (PBS: Phosphate-buffered saline) was used.
- PBS Phosphate-buffered saline
- Example 1 A feline calicivirus suspension containing 685,000 PFU/mL was added dropwise to each of Example 1, Comparative Example 1, and Comparative Example 2.
- the number of active viruses was counted at treatment times of 0, 0.5, 2, 10, and 30 minutes.
- Table 1 is a table summarizing the results of comparing Comparative Examples 1 and 2 with Example 1. Chlorhexidine is represented as CHX in the following tables and figures.
- the inactivation rate refers to the virus inactivation rate calculated from the number of active viruses (PFU/mL) in the control sample and the test sample.
- the control sample was designated Comparative Example 1
- the test sample was designated Example 1. The following formula was used to calculate the inactivation rate.
- FIG. 3 is a graph showing the relationship between time (min) and residual virus (PFU/mL). Comparing Example 1 and Comparative Example 1, Example 1 was confirmed to have a high antiviral effect with an inactivation rate of 98.82 after 30 minutes.
- 4A to 4D are diagrams explaining the outline of the ISO21702 compliance test.
- Example 2 As Example 2, a 4 cm ⁇ 4 cm porous film (nanoporous film) of alumina (Al 2 O 3 ) of 3 ⁇ m was formed on a 4 cm ⁇ 4 cm SUS substrate by the AD method (Aerosol Deposition Method). The porous membrane was coated with 128 ⁇ g/cm 2 of chlorhexidine.
- Comparative Example 3 As Comparative Example 3, a SUS substrate (4 cm ⁇ 4 cm) was used.
- test piece 301 was allowed to stand at 25°C for 24 hours while preventing drying.
- surface of the test piece 301 was washed with 10 mL of SCDLP medium to collect residual viruses.
- a 10-fold dilution series of the recovered solution was prepared with EMEM medium containing 1% penicillin-streptomycin.
- each diluted solution was applied to a petri dish 305 in which CRFK cells (feline kidney cells) were cultured, and cultured continuously (referred to as a plaque method).
- the living cells were stained, and the areas that were not stained (cells died and peeled off) were counted. Finally, the virus infectivity titer was calculated from the number of counts and the dilution factor.
- V (10 ⁇ C ⁇ D)/A
- V Viral infectious titer per 1 cm 2 of test piece (PFU/cm 2 )
- C Number of plaques
- D Dilution ratio of washing solution
- A Contact area between test piece and virus
- Antiviral activity value log (Vb) - log (Vc)
- Log(Vb) Common logarithm of virus infectivity per 1 cm 2 in Comparative Example 1 after 24 hours
- Log(Vc) Common logarithm of virus infectivity per 1 cm 2 in Example 1 after 24 hours
- Table 2 is a table summarizing the results of comparing the control polyethylene plate, Comparative Example 3, and Example 2.
- the inactivation rate refers to the virus inactivation rate calculated from the number of active viruses (PFU/mL) in each of the control sample and the test sample.
- the control sample is a control polyethylene plate
- the test samples are Comparative Example 3 and Example 2.
- Example 2 had a high antiviral effect, with an antiviral activity value of >3.06 and an inactivation rate of 99.9131% after 24 hours. rice field.
- Example 3 As Example 3, a porous film (nanoporous film) of alumina (Al 2 O 3 ) with a thickness of 3 ⁇ m was formed in a size of 4 cm ⁇ 4 cm on a 4 cm ⁇ 4 cm SUS substrate by the AD method. The porous membrane was coated with 16 ⁇ g/cm 2 of chlorhexidine.
- Example 3 0.225 mL of influenza A virus suspension 302 containing 10000000 PFU/mL was dropped onto a test piece 301 (Example 3) per 9 cm 2 and covered with a film 303 .
- test piece 301 was allowed to stand at 25°C for 2 hours while preventing drying.
- the surface of the test piece 301 was washed with 10 mL of SCDLP to collect residual virus.
- a 10-fold dilution series of the collected liquid was prepared with SCDLP.
- each diluted solution was applied to a petri dish 305 in which MDCK cells (canine kidney cells) were cultured, and cultured continuously.
- the live cells were stained and the areas that were not stained (cells dead and detached) were counted.
- the virus infectivity titer was calculated from the number of counts and the dilution factor.
- the antiviral activity value was calculated in the same manner as in Example 2.
- Table 3 is a table summarizing the results of comparing the control polyethylene plate and Example 3.
- the control sample was a control polyethylene plate and the test sample was Example 3.
- Example 3 a high antiviral effect was confirmed, with an antiviral activity value of 3.16 after 2 hours and an inactivation rate of 99.9297%. Thus, in Example 3, it was confirmed that a high antiviral effect was obtained even for a short time of 2 hours.
- Example 4 chlorhexidine was dissolved in acetone to 1 mg/mL. Next, a 16 cm 2 SUS substrate was coated with a solution containing chlorhexidine. After that, 125 ⁇ g/cm 2 of chlorhexidine was deposited on the substrate by volatilizing the acetone.
- Example 4 For Example 4 and Comparative Example 4, ultrasonic cleaning was performed in 25°C water for 0 min, 2 min, 10 min, 30 min, and 60 mL.
- FIG. 5 is a diagram showing the relationship between the ultrasonic cleaning time (min), the amount of residual chlorhexidine and the amount of residual chlorhexidine gluconate ( ⁇ g/cm 2 ). After ultrasonic cleaning for 2 minutes, the residual amount of chlorhexidine was 45.4 ⁇ g/cm 2 and the residual amount of chlorhexidine gluconate was 12.7 ⁇ g/cm 2 . After 10 minutes of ultrasonic cleaning, the residual amount of chlorhexidine was 43.0 ⁇ g/cm 2 , and the residual amount of chlorhexidine gluconate could not be calculated. In other words, it is considered that all chlorhexidine gluconate was eluted after 10 minutes of ultrasonic cleaning.
- chlorhexidine gluconate when chlorhexidine gluconate is used as an antiviral agent, chlorhexidine gluconate immediately elutes when water adheres to the surface of the base material. In contrast, when chlorhexidine was used as an antiviral agent, it was suggested that chlorhexidine was less likely to elute even if water adhered to the surface of the substrate. Therefore, it was shown that the article using chlorhexidine as an antiviral agent has a long-lasting antiviral effect.
- Example 5 A method for producing a virus composition artificial membrane will be described. First, phosphatidyl choline (PC: phosphatidyl choline) and cholesterol were used to adjust the molar ratio to 4:3.
- PC phosphatidyl choline
- cholesterol were used to adjust the molar ratio to 4:3.
- phospholipid and cholesterol were dissolved in 1.5 mL of diethyl ether, and 1 mL of calcein-KOH (100 mM) was added. This mixture was sonicated in ice for 1 minute using an ultrasonic homogenizer to obtain a homogeneous emulsion.
- diethyl ether in the emulsion was evaporated by a rotary evaporator under reduced pressure (using an aspirator) at 25° C., and then completely removed by injecting nitrogen gas.
- the resulting liposomes were centrifuged in a small ultracentrifuge for separation (100 krpm, 5 minutes, 4° C.) and added to phosphate-buffered saline (PBS: Phosphate-buffered saline; 150 mM NaCl, 10 mM NaH 2 PO 4 /Na 2 HPO 4 , pH 7.2) to remove extraliposomal calcein-KOH.
- PBS Phosphate-buffered saline
- a suspension was obtained by suspending the obtained liposomes in PBS.
- the obtained liposome is called a virus composition artificial membrane.
- a bacterial composition artificial film was prepared in the same manner as the virus composition artificial film except that phosphatidylethanolamine (PE: phosphatidylethanolamine) and phosphatidylglycerol (PG: phosphatidylglycerol) were used at a molar ratio of 4:1. made.
- PE phosphatidylethanolamine
- PG phosphatidylglycerol
- the calcein efflux rate was measured for each of the viral composition artificial membrane and the bacterial composition artificial membrane.
- 100 ⁇ L of liposome suspension encapsulating PBS and calcein-KOH (viral composition artificial membrane or bacterial composition artificial membrane) and 20 ⁇ L of chlorhexidine dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide) were added to bring the total volume to 1 mL.
- the concentration of chlorhexidine was set to 1 ⁇ M, 2 ⁇ M, 4 ⁇ M, 8 ⁇ M, 16 ⁇ M, 32 ⁇ M, 64 ⁇ M and 128 ⁇ M.
- FIG. 6 shows the results of calcein efflux rates for virus composition artificial membranes.
- FIG. 7 shows the calcein efflux rate results for the bacterial composition artificial membrane.
- the horizontal axis in FIGS. 6 and 7 is the concentration of chlorhexidine ( ⁇ g/mL), and the vertical axis is the calcein efflux rate (%).
- chlorhexidine can form pores large enough for calcein having a molecular weight of 622.55 to pass through in both the virus-composed artificial membrane and the bacterial-composed artificial membrane.
- the ability of chlorhexidine to disrupt membranes was shown to be high, since pores that are much larger than the pores through which small ions (K + , H + ) can pass can be formed.
- the measurement is performed in an aqueous solution, and it can be said that a sufficient effect is exhibited at a concentration lower than the solubility of 80 mg/100 mL of chlorhexidine.
- Fig. 8 shows the results of measuring the erythrocyte destructive action of chlorhexidine gluconate and chlorhexidine.
- the horizontal axis is the concentration of chlorhexidine gluconate and chlorhexidine, and the vertical axis is hemolytic activity (%).
- the values in parentheses for the concentration (%) of chlorhexidine gluconic acid are values obtained by converting the concentration of chlorhexidine gluconic acid into the concentration of chlorhexidine.
- the maximum solubility of chlorhexidine in water is 0.08% (80 mg/100 mL), and even at this concentration the hemolytic activity can be estimated to be about 50%. This is because the solubility of chlorhexidine is lower than that of chlorhexidine gluconic acid, indicating the high safety of chlorhexidine in the presence of water. By using within the solubility of chlorhexidine (0.08% or less in water solvent), it was shown that it can be used much more safely than conventional chlorhexidine disinfectants.
- Bacteria include methicillin-sensitive Staphylococcus aureus 209P, methicillin-resistant Staphylococcus aureus N3115, methicillin-resistant Staphylococcus aureus OM584, vancomycin intermediate-resistant Staphylococcus aureus Mu50, Pseudomonas aeruginosa wild strain PAO1, Pseudomonas aeruginosa-resistant gene quadruple disruption strain. YM64, S. faecalis ATCC29212, vancomycin-resistant S. faecalis ATCC51299, and vancomycin-resistant S. faecalis NCTC12201 were used.
- the minimum inhibitory concentration (MIC) was measured for drug-sensitive and drug-resistant bacteria.
- Table 5 shows the minimum growth inhibitory concentrations (MIC) of chlorhexidine and norfloxacin against drug-susceptible and drug-resistant bacteria.
- chlorhexidine inhibited the growth of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus 209P at a concentration of 0.5 ⁇ g/mL (0.00005%) compared to norfloxacin. .
- chlorhexidine when chlorhexidine was used, it was confirmed that growth of methicillin-resistant Staphylococcus aureus N3115 was inhibited at a concentration of 1 ⁇ g/mL (0.0001%).
- chlorhexidine when chlorhexidine is used, at a concentration of 2 ⁇ g/mL (0.0002%), it inhibits the growth of vancomycin intermediate-resistant Staphylococcus aureus Mu50, Pseudomonas aeruginosa resistance gene quadruple disruptant YM64, and S. faecalis ATCC29212. was confirmed. In addition, when chlorhexidine was used, it was confirmed that growth of methicillin-resistant Staphylococcus aureus OM584, vancomycin-resistant S. faecalis ATCC51299, and vancomycin-resistant S. faecalis NCTC12201 was inhibited at a concentration of 4 ⁇ g/mL (0.0004%).
- a 96-well test plate was prepared using RPMI1640 with 100 ⁇ L per well and a 2-fold dilution series of the reagent concentration. Bacteria were grown in RPMI 1640 and added at approximately 200 CFU/mL per well of the test plate. After culturing at 37° C. for 48 hours, the growth of bacteria was visually confirmed, and the minimum concentration at which no growth of bacteria occurred was taken as MIC.
- Candida fungus ATCC12201 was used.
- chlorhexidine was used as an example
- fluconazole an antifungal agent
- the minimum inhibitory concentration (MIC) was measured against Candida. As a result, the minimum growth inhibitory concentration was 2 ⁇ g/mL (0.0002%) when chlorhexicine was used, whereas it was 0.25 ⁇ g/mL when fluconazole was used. With chlorhexidine, the minimum growth inhibitory concentration was higher than with fluconazole, but a sufficiently low result of 2 ⁇ g/mL (0.0002%) was obtained. Therefore, it is possible to sufficiently prevent the growth of fungi even for Candida.
- the antibacterial agent and antifungal agent according to one embodiment of the present invention can inhibit the growth of bacteria and fungi by containing sufficiently low concentration of low-solubility chlorhexidine.
- chlorhexidine By containing 0.00005% chlorhexidine in the case of an antibacterial agent and by containing 0.0002% chlorhexidine in the case of an antifungal agent, it is possible to prevent the growth of bacteria and fungi and to ensure safety to the human body. was confirmed.
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Abstract
抗ウイルス剤は、溶媒と、クロルヘキシジンと、を有する。物品は、基材に、２０℃における水への溶解度が１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下のクロルヘキシジンが配置された抗ウイルス性を有する。抗菌剤は、溶媒と、低溶解度クロルヘキシジンと、を有する。物品は、基材に、２０℃における水への溶解度が１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下のクロルヘキシジンが配置された抗菌性を有する。抗真菌剤は、溶剤と、低溶解度クロルヘキシジンと、を有する。物品は、基材に、２０℃における水への溶解度が１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下のクロルヘキシジンが配置された抗真菌性を有する。
Description
本発明は、医療、介護の現場、及び日常生活で用いられる用具及び衣類などの日常品、並びに建材などに適用可能な抗ウイルス剤、抗ウイルス性を付与する方法、抗ウイルス性を有する物品、抗菌剤、抗菌性を有する物品、抗真菌剤、及び抗真菌性を有する物品に関するものである。
近年、耐性の高いノロウイルスや、新型コロナウイルスなどの感染症が猛威をふるっている。また、ウイルスだけでなく、細菌、真菌などによる飛沫感染症の感染経路としては、これらの病原体に汚染された物品を触った手指を介した接触感染が知られている。このような感染症の対策として、物品に付着した病原体を除去することが強く望まれている。
感染症の治療のため、医療施設では抗ウイルス薬、抗菌薬や抗真菌（カビ）薬が使用されている。近年、薬剤の使用に伴い、それらに耐性を獲得した各種の耐性ウイルス、薬剤耐性菌、薬剤耐性真菌が出現している。それら耐性ウイルス、耐性菌、耐性真菌は薬剤の不活性化、薬剤作用部位の変化、薬剤代替酵素の産生などにより、薬剤に対して大幅な耐性を獲得していることが知られている。その多くは、薬剤標的部位付近の一部の構造変化であり、生存上、体の構造の極端な変化はほとんど起こらない。このような薬剤耐性ウイルス、薬剤耐性菌、薬剤耐性真菌による感染症は治療に使用できる治療薬が限られるため、大きな社会問題となっている。
例えば、「ノロウイルス」は、カリシウイルス科のノロウイルス属に属し、ＲＮＡのみを持ったＲＮＡ型ウイルスであり、カプシドと呼ばれるタンパク質の殻でＲＮＡを覆う構造を有し、エンベロープと呼ばれる糖と脂質からなる膜は持っていない。一般的にエンベロープを持っているウイルスは、薬剤により簡単にエンベロープが破壊され、宿主細胞のレセプターと結合できなくなるので不活化できる。しかし、ノロウイルスはこのエンベロープを持っていないために、薬剤に対して抵抗性を有する。
特許文献１には、低級アルコール、アルカリ性物質、およびカチオン界面活性剤の３成分から成る組成物がノロウイルスに対して不活性効果を有することが開示されている。カチオン界面活性剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジングルコン酸塩等を用いることが記載されている。
クロルヘキシジン自体は溶解度が低いため、一般に使用される消毒薬としてはクロルヘキシジングルコン酸塩として広く用いられている。非特許文献１において、クロルヘキシジングルコン酸塩の溶解度が高い理由について考察されている。クロルヘキシジングルコン酸塩は、クロルヘキシジンの脂溶性部分が混成ミセルによってマスクされることで、溶解度が高くなると考えられている。この場合、グルコン酸は混成ミセル中に存在し、溶解度の上昇を補助するが、クロルヘキシジンは混合ミセルによってマスクされているので、微生物に対する攻撃性を弱めている可能性がある。
Yassamin N. Albayatya, Enzyme responsivecopolymer micelles enhance the anti-biofilm efficacy of the antisepticchlorhexidine, InternationalJournal of Pharmaceutics, Volume 566, 2019, pp. 329-341
上述したように、クロルヘキシジングルコン酸塩は、溶解度が高いことで知られている。そのため、クロルヘキシジングルコン酸塩やクロルヘキシジングルコン酸塩を含む溶剤を抗ウイルス剤、抗菌剤、又は抗真菌剤として基材の表面にぬりつけても、基材の表面に付着した水分によってクロルヘキシジングルコン酸塩が溶け出してしまう。そのため、基材の表面における抗ウイルス効果の持続性が低くなってしまうという問題がある。
上記問題に鑑み、本発明の一実施形態では、抗ウイルス効果、抗菌効果、又は抗真菌効果の持続性を向上させることを目的の一つとする。
本発明者らは、グルコン酸、酢酸など酸由来の陰イオンの働きによって溶解度を高めたものではなく、陰イオンを含まないクロルヘキシジンまたはクロルヘキシジン塩酸塩などの低溶解度の塩(まとめて低溶解度クロルヘキシジンと呼ぶ)を用いることで、抗ウイルス効果、抗菌効果、又は抗真菌効果の持続性を向上させることができることを見出した。
本発明の一実施形態に係る抗ウイルス剤は、溶媒と、低溶解度クロルヘキシジンと、を有する。
抗ウイルス剤において、低溶解度クロルヘキシジンの溶解度は１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下である。代表的であるクロルヘキシジンの２０℃における水への溶解度は、８０ｍｇ／１００ｍＬである。
抗ウイルス剤において、低溶解度クロルヘキシジンの濃度は、０．００１６質量％～０．１５質量％である。
抗ウイルス剤において、溶媒は、酢酸メチル、アセトン、アルコール、及び水の少なくとも一つである。
抗ウイルス剤において、エンベロープ型ウイルス及び／又は非エンベロープ型ウイルスを不活性化する。
抗ウイルス剤において、非エンベロープ型ウイルスは、ネコカリシウイルスである。
抗ウイルス剤において、添加剤として、ＺｎＯナノ粒子をさらに含む。
抗ウイルス剤において、添加剤として、アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩、アルキルベタイン、アルキルアミンオキシドのいずれか一つをさらに含む。
抗ウイルス剤において、添加剤として、アルキルグリコシド、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのいずれか一つをさらに含む。
本発明の一実施形態に係る抗ウイルス性を付与する方法は、上記の抗ウイルス剤を、基材に塗布若しくは噴霧、又は抗ウイルス剤を基材に含侵させた後、溶媒を蒸発させることで、基材に２０℃における水への溶解度が１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下の低溶解度クロルヘキシジンを付着させる。
本発明の一実施形態に係る抗ウイルス効果を有する物品は、基材に、２０℃における溶解度が１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下の低溶解度クロルヘキシジンが配置されている。
抗ウイルス効果を有する物品において、基材に配置される低溶解度クロルヘキシジンは、０．０１μｇ／ｃｍ２以上である。低溶解度クロルヘキシジンが基材に配置される上限濃度Ｃは以下の式（１）で規定される。
Ｃ＝１０００ｔｐρ ［ｍｇ／ｃｍ２］・・・・・・（１）
ただし、ｔ（ｃｍ）は浸透させる表面の皮膜又は層の厚み（１×１０－５＜ｔ＜０．３）、ｐは多孔質膜の場合は空隙率であり樹脂材料等では浸透成分の基材に対する限界体積比率（無次元，０．０１＜ρ＜０．９）である。ρは低溶解度クロルヘキシジンの密度（０．８＜ρ＜２．２，代表的値は１．４ｇ／ｃｍ３）である。ここで指定される上限濃度Ｃを超えてクロルヘキシジンが配置されると基材から溢れて肌触りを悪くしたり、ぬめりを生じたり、表面に粉末を生じて使用に適さない。典型的な上限濃度Ｃは、１０μｍ厚で、７０％の体積比で、密度１．４ｇ／ｃｍ３の低溶解度クロルヘキシジンが浸透する場合、１ｍｇ／ｃｍ２以下であることが望ましい。
Ｃ＝１０００ｔｐρ ［ｍｇ／ｃｍ２］・・・・・・（１）
ただし、ｔ（ｃｍ）は浸透させる表面の皮膜又は層の厚み（１×１０－５＜ｔ＜０．３）、ｐは多孔質膜の場合は空隙率であり樹脂材料等では浸透成分の基材に対する限界体積比率（無次元，０．０１＜ρ＜０．９）である。ρは低溶解度クロルヘキシジンの密度（０．８＜ρ＜２．２，代表的値は１．４ｇ／ｃｍ３）である。ここで指定される上限濃度Ｃを超えてクロルヘキシジンが配置されると基材から溢れて肌触りを悪くしたり、ぬめりを生じたり、表面に粉末を生じて使用に適さない。典型的な上限濃度Ｃは、１０μｍ厚で、７０％の体積比で、密度１．４ｇ／ｃｍ３の低溶解度クロルヘキシジンが浸透する場合、１ｍｇ／ｃｍ２以下であることが望ましい。
抗ウイルス効果を有する物品において、基材は、繊維、紙、布、樹脂、金属、又はセラミックスである。溶解度が高いグルコン酸塩に比べて溶解度が低いクロルヘキシジンは疎水性が強く、疎水性表面に均一に広がりやすい傾向があるが、抗ウイルス剤の組成によって濡れ性を適切に調整することができる。
本発明の一実施形態に係る抗菌剤は、溶媒と、低溶解度クロルヘキシジンと、を有する。また、本発明の一実施形態に係る抗菌性を有する物品は、基材に、２０℃における水への溶解度が１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下のクロルヘキシジンが配置されている。
本発明の一実施形態に係る抗真菌剤は、溶媒と、低溶解度クロルヘキシジンと、を有する。また、本発明の一実施形態に係る抗真菌性を有する物品は、基材に、２０℃における水への溶解度が１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下のクロルヘキシジンが配置されている。
本発明の一実施形態によれば、抗ウイルス効果、抗菌効果、又は抗真菌効果の持続性を向上させることができる。
以下、本発明の一実施形態について図面を参照して詳細に説明する。本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その趣旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
本明細書等において、クロルヘキシジン（分子式：Ｃ２２Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ１０）は、分子量５０５．４、溶解度は約８０ｍｇ／１００ｍＬ、長さは２．５ｎｍ～３．５ｎｍである。クロルヘキシジンは、溶解度が低く、正に帯電している。以下に、クロルヘキシジンの化学式を例示する。
本明細書等において、クロルヘキシジングルコン酸塩（Ｃ２２Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ１０（Ｃ６Ｈ１２Ｏ７）２）は、分子量８９７．８、２１０００ｍｇ／１００ｍＬ以上である。以下に、クロルヘキシジングルコン酸塩の化学式を例示する。
本明細書等において、単に、クロルヘキシジンと記載する場合は、クロルヘキシジン（分子式：Ｃ２２Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ１０）を指し、グルコン酸、酢酸、及び塩酸など酸由来の陰イオンを含まないクロルヘキシジンをいう。本明細書等において、クロルヘキシジンは、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジンホスファニル酸塩、クロルヘキシジン酢酸塩などの塩を含まない。例えば、クロルヘキシジングルコン酸塩の飽和濃度は２１０００ｍｇ／１００ｍＬ以上であり、クロルヘキシジン酢酸塩は１８２０ｍｇ／１００ｍＬである。ここで、クロルヘキシジン塩酸塩は６０ｍｇ／１００ｍＬ程度である。クロルヘキシジン塩酸塩は低溶解度クロルヘキシジンの一例であり、以下の実施形態においてもクロルヘキシジンと同様に用いることができる。
（第１実施形態）
本実施形態では、本発明の一実施形態に係る抗ウイルス効果を有する抗ウイルス剤について説明する。本明細書等において、抗ウイルス効果とは、病原体ウイルスの不活性化を意味する。
本実施形態では、本発明の一実施形態に係る抗ウイルス効果を有する抗ウイルス剤について説明する。本明細書等において、抗ウイルス効果とは、病原体ウイルスの不活性化を意味する。
本発明の一実施形態に係る抗ウイルス剤は、エンベロープ型ウイルス及びノンエンベロープ型ウイルスに対して抗ウイルス効果を発揮する。抗ウイルス剤は、ノンエンベロープ型ウイルスとして、例えば、カリシウイルス科ウイルスに対して高いウイルス不活性化作用を示し、ベシウイルス属ウイルス及び／又はノロウイルス属ウイルスに対してより高いウイルス不活性化作用を示し、ネコカリシウイルス、マウスノロウイルス及びヒトノロウイルスからなる群から選択される少なくとも１種のウイルスに対して、特に高いウイルス不活性化作用を示す。また、抗ウイルス剤は、上記の非エンベロープ型ウイルスに限定されず、ロタウイルス、ポリオウイルス、及びアデノウイルスなどについても、ウイルス不活性化作用を示す。
また、エンベロープ型ウイルスとして、例えば、ＳＡＲＳコロナウイルス、高病原性鳥インフルエンザウイルス、ＭＡＲＳコロナウイルス、エボラウイルス、新型コロナウイルス、天然痘ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、及び狂犬病ウイルス等が挙げられる。抗ウイルス剤は、これらのエンベロープ型ウイルスに対しても、ウイルス不活性化作用を示す。
ウイルスは増殖、及び複製時に、遺伝情報にエラーが入りやすい。そのため、ウイルスは変異速度が速いことが知られており、次々と変異株が出現する。そのような変異はスパイクタンパク質などに起こることが多く、ワクチンの効果などが影響を受ける。本発明の一実施形態に係る抗ウイルス剤は、ウイルスの変異株に対しても、ウイルス不活性化作用を示す。
＜抗ウイルス剤の構成＞
本発明の一実施形態に係る抗ウイルス剤は、溶媒と、低溶解度クロルヘキシジンと、を有する。
本発明の一実施形態に係る抗ウイルス剤は、溶媒と、低溶解度クロルヘキシジンと、を有する。
低溶解度クロルヘキシジンの代表である、クロルヘキシジンの２０℃における水への溶解度は、上述した通り、８０ｍｇ／１００ｍＬである。一般的に、クロルヘキシジンは、クロルヘキシジングルコン酸塩として用いることが多い。クロルヘキシジングルコン酸塩の２０℃における水への溶解度は、２１０００ｍｇ／１００ｍＬ以上であり、クロルヘキシジンの２０℃における水への溶解度よりも高い。本発明の一実施形態に係る抗ウイルス剤として使用する場合には、クロルヘキシジングルコン酸塩よりも、溶解度が低い低溶解度クロルヘキシジンを用いる。
クロルヘキシジングルコン酸塩は消毒薬として市販されており、０．１％～０．５％で手指・皮膚等の消毒に、０．０５％で創傷部位の消毒に使用される。このような低い濃度であっても、人体の粘膜に使用されてしまうと、アナフィラキシーショックが起こるおそれがある。そのため、抗ウイルス剤に低溶解度クロルヘキシジンを用いる場合であっても、抗ウイルス剤が意図せず粘膜に使用されてしまったときに、人体への影響を考慮すると、抗ウイルス剤に含まれる低濃度クロルヘキシジンの濃度はより低いことが好ましい。
抗ウイルス剤において、低溶解度クロルヘキシジンの濃度は、０．００１６質量％以上０．１５質量％以下である場合、抗ウイルス効果を発揮させることができる。この濃度は、一般的に使用される消毒液などのクロルヘキシジングルコン酸塩の濃度と比較して十分に低い濃度であるため、人体への安全性を確保することができる。また、抗ウイルス剤において、低溶解度クロルヘキシジンの濃度が、０．０２８質量％より大きく０．０８質量％以下である場合、より人体への安全性を確保することができる。また、低溶解度クロルヘキシジンの濃度が、０．００００５１質量％であっても、ウイルスを攻撃して、エンベロープを破壊する作用を有する。
溶媒として、酢酸エチル、アセトン、アルコール、及び水の少なくとも一つを用いる。
例えば、繊維、紙、又は表面に親水性が付与された金属、樹脂、若しくはセラミックなどの親水性を有する基材に抗ウイルス剤を適用する場合は、水、エタノール、又はアセトン等の極性溶媒を用いることが好ましい。上記の極性溶媒を用いることにより、基材表面へクロルヘキシジンの浸透性を向上させることができる。また、基材表面へクロルヘキシジンを均一に配置させることができる。
例えば、プラスチック及びゴム等の樹脂、又は一部のセラミック、表面に疎水性が付与された金属若しくは布などの疎水性を有する基材に抗ウイルス剤を適用する場合は、極性が低い又は極性がない溶媒を用いることが好ましい。上記の溶媒を用いることにより、基材表面へクロルヘキシジンの浸透性を向上させることができる。また、基材表面へクロルヘキシジンを均一に配置させることができる。
抗ウイルス剤を、繊維、紙、又は布の基材に対して使用する場合、水系、アルコール系の有機溶媒を用いる。アルコール系の有機溶媒として、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、を用いる。また、それらの混合水溶液も適している。
抗ウイルス剤を、プラスチック系の基材に対して使用する場合、エステル系、ケトン系、アルコール系の有機溶媒を用いる。エステル系の有機溶媒として、例えば、酢酸エチルを用いる。またケトン系の有機溶媒として、例えばアセトンを用いる、アルコール系の溶剤として、例えば、エタノールを用いる。
抗ウイルス剤を、セラミック系の基材に対して使用する場合、水系、ケトン系、エステル系の有機溶媒を用いる。ケトン系の有機溶媒として、例えば、アセトンを用いる。また、エステル系の有機溶媒として、例えば、酢酸エチルを用いる。
抗ウイルス剤を、金属系の基材に対して使用する場合、ケトン系、エステル系の有機溶媒を用いる。ケトン系の有機溶媒として、例えば、アセトン、を用いる。また、エステル系の有機溶媒として、例えば、酢酸エチルを用いる。
抗ウイルス剤は、上述した成分以外に、必要に応じて、添加剤を含んでいてもよい。
添加剤として、ＺｎＯナノ粒子又はＴｉＯナノ粒子などの金属酸化物ナノ粒子を用いてもよい。抗ウイルス剤に、ＺｎＯナノ粒子を、溶液状態では０．１質量％～３０重量％、溶媒を蒸発させて基材に配置された状態では溶質残渣中に１質量％～６０質量％含むことが好ましい。添加剤として、ＺｎＯナノ粒子を含むことにより、紫外線による低溶解度クロルヘキシジン等の抗ウイルス剤の溶解成分の分解を抑制し、耐候性を向上させることができる。ＺｎＯナノ粒子は１０ｎｍ以上４０ｎｍ以下の径を持つことが望ましい。
添加剤として、アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩、アルキルベタイン、アルキルアミンオキシドなどの両性界面活性剤を用いてもよい。添加剤として、両性界面活性剤を０．１質量％～３０質量％含むことで、抗ウイルス効果を向上させることができる。
添加剤として、アルキルグリコシド、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルなどの非イオン性界面活性剤を用いてもよい。添加剤として、非イオン性界面活性剤を０．１質量％～３０質量％含むことで、抗ウイルス効果を向上させることができる。
次に、クロルヘキシジンがウイルスを破壊するメカニズムについて、図１Ａ～図２Ｂを参照して説明する。図１Ａは、クロルヘキシジン１５０の化学式である。図１Ｂは、クロルヘキシジンの化学式の模式図である。図１Ｂにおいて、クロルヘキシジンは、多くの正電荷を有する構造５１ａ、５１ｂと、大きな構造５２ａ、５２ｂと、構造５１ａと構造５１ｂとを接続する疎水性が高い構造５３を有している。大きな構造５２ａ、５２ｂは、六員環である。
図２Ａは、クロルヘキシジンがエンベロープ２０２を破壊するメカニズムを説明する図である。クロルヘキシジン１５０はＮを多く含むことで正に帯電している。そのため、クロルヘキシジン１５０がエンベロープ２０２に接近する場合には、エンベロープ２０２表面の負電荷を利用して接近する（図２Ａ中の矢印の方向）。ただし、エンベロープ２０２の表面に強固に結合するためには、多くの正電荷が必要である。続けて、６員環などの大きな構造５２ａ、５２ｂ、及び構造５３を膜の表面に挿入し、脂質膜の安定性を大きく乱すことができる。なお、クロルヘキシジンの正電荷と、エンベロープ２０２の表面の負電荷とが強固に結合しているため、クロルヘキシジンをエンベロープ２０２の表面からはがれにくくすることができる。さらに、クロルヘキシジンの疎水基によってエンベロープ２０２を不安定化させることができる。
図２Ｂは、クロルヘキシジンが膜たんぱく質（例えば、スパイク２０３等）を破壊するメカニズムを説明する図である。クロルヘキシジンがエンベロープ２０２表面に接近するメカニズムは、図２Ａにおいて説明した通りである。ただし、エンベロープ２０２の表面に強固に結合するためには、多くの正電荷が必要である。続けて、６員環などの大きな構造５２ａ、５２ｂ及び正電荷の一部及び疎水性が高い構造５３はスパイク２０３に結合し、スパイク２０３の安定性を大きく乱す。
本発明の一実施形態に係る抗ウイルス剤は、このようなクロルヘキシジンがウイルスを破壊するメカニズムを利用したものである。クロルヘキシジンの溶解度は、クロルヘキシジングルコン酸塩と比較して十分に低いため、クロルヘキシジンが基材の表面に付着した水分に溶出することを抑制することができる。基材の表面に付着したクロルヘキシジンによる抗ウイルス効果を長期間にわたって持続させることができる。つまり、物品に対する抗ウイルス効果の持続性を向上させることができる。
＜抗ウイルス性を付与する方法＞
次に、本発明の一実施形態に係る抗ウイルス剤を用いて、物品に抗ウイルス効果を付与する方法について説明する。
次に、本発明の一実施形態に係る抗ウイルス剤を用いて、物品に抗ウイルス効果を付与する方法について説明する。
基材として、繊維、紙、布、プラスチック又はゴムなどの樹脂、金属、セラミックなどが挙げられ、材質は特に限定されない。基材として、例えば、金属、木材、ステンレス、ガラス、プラスチック（ポリエチレン，ＰＥＴ，アクリル樹脂，メラミン樹脂，ポリ塩化ビニルなど）、又はセラミックスなどの硬い固体であってもよいし、繊維、紙、布、ゴムシート、スポンジ、金属箔、又は薄い膜状のフィルムなどの変形可能な固体であってもよい。
基材に抗ウイルス剤を噴霧又は塗布することにより付着させる。また、基材を抗ウイルス剤に含侵させることで、基材に抗ウイルス剤を付着させてもよい。
次に、基材に付着した抗ウイルス剤に含まれる溶媒を蒸発させる。溶媒を蒸発させる方法としては、自然乾燥、及び赤外線照射などが挙げられる。以上の工程により、基材に２０℃における水への溶解度が１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下の低溶解度クロルヘキシジンを付着させることができる。つまり、物品に抗ウイルス性を付与することができる。
＜抗ウイルス性を有する物品＞
上述した抗ウイルス性を付与する方法により、本発明に一実施形態に係る抗ウイルス性を有する物品において、基材の表面に２０℃における水への溶解度が８０ｍｇ／１００ｍＬのクロルヘキシジンが配置されている。抗ウイルス性を有する物品では、基材の表面にウイルスを含む飛沫液が付着した場合、基材に配置されたクロルヘキシジンが、ウイルスを攻撃し、破壊して、不活性化させることができる。
上述した抗ウイルス性を付与する方法により、本発明に一実施形態に係る抗ウイルス性を有する物品において、基材の表面に２０℃における水への溶解度が８０ｍｇ／１００ｍＬのクロルヘキシジンが配置されている。抗ウイルス性を有する物品では、基材の表面にウイルスを含む飛沫液が付着した場合、基材に配置されたクロルヘキシジンが、ウイルスを攻撃し、破壊して、不活性化させることができる。
クロルヘキシジングルコン酸塩を抗ウイルス剤として用いる場合、クロルヘキシジングルコン酸塩は溶解度が高いために、当該抗ウイルス剤を基材に付着させたとしても、基材の表面にウイルスの飛沫液や、その他の水分が付着すると、クロルヘキシジングルコン酸塩が溶出してしまう。そのため、クロルヘキシジングルコン酸塩の濃度によっては、クロルヘキシジングルコン酸塩が溶出してしまうと、人体に対するアナフィラキシーショックが起こるリスクがある。また、物品に対する抗ウイルス効果の持続性が低いという問題がある。
また、本発明に係る抗ウイルス性を有する物品において、基材に配置されるクロルヘキシジンは、０．０１μｇ／ｃｍ２以上である。基材に配置されるクロルヘキシジンの上限濃度Ｃは以下の式（１）で規定される。
Ｃ＝１０００ｔｐρ ［ｍｇ／ｃｍ２］・・・・・・（１）
ただし、ｔ（ｃｍ）は浸透させる表面の皮膜又は層の厚み（１×１０－５＜ｔ＜０．３）、ｐは多孔質膜の場合は空隙率であり樹脂材料等では浸透成分の基材に対する限界体積比率（無次元，０．０１＜ρ＜０．９）である。ρは低溶解度クロルヘキシジンの密度（０．８＜ρ＜２．２，代表的値は１．４ｇ／ｃｍ３）である。クロルヘキシジンは、極めて低い濃度であってもウイルスを破壊して、不活性化させることができる。クロルヘキシジンは、口腔ケアにも用いられる物質である。仮に、クロルヘキシジンが、水分などに溶け出したとしても、人体への安全性も確保することができる。ここで指定される上限濃度Ｃを超えてクロルヘキシジンが配置されると基材から溢れて肌触りを悪くしたり、ぬめりを生じたり、表面に粉末を生じて使用に適さない。典型的な上限濃度Ｃは、１０μｍ厚で、７０％の体積比で、密度１．４ｇ／ｃｍ３の低溶解度クロルヘキシジンが浸透する場合、１ｍｇ／ｃｍ２以下であることが望ましい。
Ｃ＝１０００ｔｐρ ［ｍｇ／ｃｍ２］・・・・・・（１）
ただし、ｔ（ｃｍ）は浸透させる表面の皮膜又は層の厚み（１×１０－５＜ｔ＜０．３）、ｐは多孔質膜の場合は空隙率であり樹脂材料等では浸透成分の基材に対する限界体積比率（無次元，０．０１＜ρ＜０．９）である。ρは低溶解度クロルヘキシジンの密度（０．８＜ρ＜２．２，代表的値は１．４ｇ／ｃｍ３）である。クロルヘキシジンは、極めて低い濃度であってもウイルスを破壊して、不活性化させることができる。クロルヘキシジンは、口腔ケアにも用いられる物質である。仮に、クロルヘキシジンが、水分などに溶け出したとしても、人体への安全性も確保することができる。ここで指定される上限濃度Ｃを超えてクロルヘキシジンが配置されると基材から溢れて肌触りを悪くしたり、ぬめりを生じたり、表面に粉末を生じて使用に適さない。典型的な上限濃度Ｃは、１０μｍ厚で、７０％の体積比で、密度１．４ｇ／ｃｍ３の低溶解度クロルヘキシジンが浸透する場合、１ｍｇ／ｃｍ２以下であることが望ましい。
また、クロルヘキシジンの溶解度は、クロルヘキシジングルコン酸塩と比較して十分に低いため、クロルヘキシジンが基材の表面に付着した水分に溶出することを抑制することができる。基材の表面に付着したクロルヘキシジンによる抗ウイルス効果を長期間にわたって持続させることができる。つまり、物品に対する抗ウイルス効果の持続性を向上させることができる。
抗ウイルス性が付与された物品を長期間使用する場合には、基材に抗ウイルス剤を噴霧若しくは塗布、又は基材を抗ウイルス剤に含侵させて、溶媒を蒸発させてもよい。これにより、物品に対して繰り返し抗ウイルス性を付与することができる。
また、基材としてプラスチックを用いた場合、プラスチックの種類と抗ウイルス剤に含まれる溶媒の種類によっては、プラスチックの表面が溶媒によってアタックされて、プラスチックの内部にクロルヘキシジンが浸透することがある。このような物品の表面にウイルスの飛沫液や、その他の水分が付着すると、プラスチックの内部からクロルヘキシジンが徐放される。徐放されたクロルヘキシジンにより、ウイルスを攻撃し、破壊して、不活性化させることができる。
また、クロルヘキシジンを用いた抗ウイルス剤は、短時間でウイルスを不活性化することができる。
上述したように、クロルヘキシジン自体は溶解度が低いため、一般に使用される消毒薬としてはクロルヘキシジングルコン酸塩として広く用いられている。非特許文献１において、クロルヘキシジングルコン酸塩の溶解度が高い理由について考察されている。クロルヘキシジングルコン酸塩は、クロルヘキシジンの脂溶性部分が混成ミセルによってマスクされることで、溶解度が高くなると考えられている。この場合、グルコン酸は混成ミセル中に存在し、溶解度の上昇を補助するが、クロルヘキシジンは混合ミセルによってマスクされているので、微生物に対する攻撃性を弱めている可能性がある。
本発明の一実施形態に係る抗ウイルス性を有する物品は、低溶解度クロルヘキシジンを有する。当該低溶解度クロルヘキシジンが水分中に溶出しても、混成ミセルによってマスクされず、単体で水分中に存在することが可能である。そのため、クロルヘキシジンの抗微生物効果は減弱することなく、非エンベロープ型ウイルスに対しても、抗ウイルス効果を有すると考えられる。グルコン酸や酢酸、塩酸など酸由来の陰イオンを含まないクロルヘキシジンが非エンベロープ型ウイルスに対して抗ウイルス効果を有することは公知ではなく、本発明者らによって初めて見出されたものである。
本発明の一実施形態に係る抗ウイルス剤を表面に塗布する物品として、例えば、人の手が触れるドアノブ、電気スイッチ、キーボード、手すり、履物や衣類や脇パッドなど人の汗が触れるものが挙げられる。また、物品として、家族感染の原因と指摘のあるトイレの床材や便座、タクシーなど乗用車の座面、浄水やエアコンのフィルター等が挙げられる。また、物品として、電車のシートやつり革、エスカレータの手すり、建造物の建材、包装素材等が挙げられる。このように、本発明の一実施形態に係る抗ウイルス剤は、多岐にわたる物品に対して塗布することが可能である。
また、感性拡大防止に有効性が指摘され常態的にエチケットとして広く使われるフェイスマスクは、通常は布（不織布）や紙などで作られており不透明なため、会話時における相手の表情の読み取りや漏話者の唇の読み取りを妨げるものとしての課題を抱えている。これに対し、本発明で透明な樹脂フィルム上に抗ウイルス性や、その維持性が高い抗ウイルス剤を施せば、透明性と柔軟性に加え抗ウイルス効果を有する素材を提供できる。また、マスクの唇を囲む領域に部分的に抗ウイルス剤を使用すれば、表情の読み取りや会話時の唇の動きを読み取ることができ、その抗ウイルス効果からも長時間使用しても安全性が大幅に向上する。
（第２実施形態）
本実施形態では、本発明の一実施形態に係る抗菌効果を有する抗菌剤について説明する。なお、本明細書等における「抗菌効果」とは、殺菌効果や制菌効果を包含する概念である。すなわち、特定の細菌の生菌数を減少させる作用だけでなく、特定の細菌の増殖スピードを抑制する作用が確認された場合も「抗菌効果」を有しているとみなされる。
本実施形態では、本発明の一実施形態に係る抗菌効果を有する抗菌剤について説明する。なお、本明細書等における「抗菌効果」とは、殺菌効果や制菌効果を包含する概念である。すなわち、特定の細菌の生菌数を減少させる作用だけでなく、特定の細菌の増殖スピードを抑制する作用が確認された場合も「抗菌効果」を有しているとみなされる。
本発明の一実施形態に係る抗菌剤は、例えば、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌、緑膿菌野生株、緑膿菌耐性遺伝子４重破壊株、フェカーリス菌、バンコマイシン耐性フェカーリス菌、及びバンコマイシン耐性フェカーリス菌等に対して抗菌効果を発揮する。また、本発明の一実施形態に係る抗菌剤は、カルバペネム耐性腸内細菌科細菌、ペニシリン耐性肺炎球菌、基質拡張型ベータラクタマーゼ産生菌、ＡｍｐＣ産生菌、多剤耐性緑膿菌、薬剤耐性アシネトバクターなどの耐性菌についても抗菌効果を発揮する。クロルヘキシジンの作用部位が細菌の細胞膜（脂質膜）である。そのため、本発明の一実施形態に係る抗菌剤は、上記で例示した以外の細菌及び耐性菌についても同様に抗菌効果を発揮する。
＜抗菌剤の構成＞
本発明の一実施形態に係る抗菌剤は、溶媒と、低溶解度クロルヘキシジンとを、を有する。抗菌剤として用いることが可能な低溶解度クロルヘキシジン及び溶媒は、第１実施形態で説明したものと同様のものを用いることが可能であるため、詳細な説明については、第１実施形態を参照すればよい。
本発明の一実施形態に係る抗菌剤は、溶媒と、低溶解度クロルヘキシジンとを、を有する。抗菌剤として用いることが可能な低溶解度クロルヘキシジン及び溶媒は、第１実施形態で説明したものと同様のものを用いることが可能であるため、詳細な説明については、第１実施形態を参照すればよい。
抗菌剤において、低溶解度クロルヘキシジンの濃度は、０．００１６質量％以上０．１５質量％以下である場合、細菌を攻撃して減少させる効果を発揮させることができる。また、抗菌剤において、低溶解度クロルヘキシジンの濃度が、０．０２８質量％より大きく０．０８質量％以下である場合、より人体への安全性を確保することができる。さらに、制菌効果としては、低溶解度クロルヘキシジンの濃度が、少なくとも０．００００５質量％以上であればよい。低溶解度クロルヘキシジンの濃度が、０．００００５質量％以上であれば、細菌の育成を阻止することができ、細菌の増殖スピードを抑制することができる。
＜抗菌性を付与する方法＞
次に、本発明の一実施形態に係る抗菌剤を用いて、物品に抗菌効果を付与する方法について説明する。なお、抗菌効果を付与することが可能な基材は、第１実施形態で説明した基材と同様の基材を用いることができる。
次に、本発明の一実施形態に係る抗菌剤を用いて、物品に抗菌効果を付与する方法について説明する。なお、抗菌効果を付与することが可能な基材は、第１実施形態で説明した基材と同様の基材を用いることができる。
基材に抗菌剤を噴霧又は塗布することにより付着させる。また、基材を抗菌剤に含侵させることで、基材に抗菌剤を付着させてもよい。
次に、基材に付着した抗菌剤に含まれる溶媒を蒸発させる。溶媒を蒸発させる方法としては、自然乾燥、及び赤外線照射などが挙げられる。以上の工程により、基材に２０℃における水への溶解度が１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下の低溶解度クロルヘキシジンを付着させることができる。これにより、物品に抗菌性を付与することができる。
＜抗菌性を有する物品＞
上述した抗菌性を付与する方法により、本発明に一実施形態に係る抗菌性を有する物品において、基材の表面に２０℃における水への溶解度が８０ｍｇ／１００ｍＬのクロルヘキシジンが配置されている。抗菌性を有する物品では、基材の表面に細菌が付着した場合、基材に配置されたクロルヘキシジンが、細菌を攻撃し、破壊して、不活性化させることができる。
上述した抗菌性を付与する方法により、本発明に一実施形態に係る抗菌性を有する物品において、基材の表面に２０℃における水への溶解度が８０ｍｇ／１００ｍＬのクロルヘキシジンが配置されている。抗菌性を有する物品では、基材の表面に細菌が付着した場合、基材に配置されたクロルヘキシジンが、細菌を攻撃し、破壊して、不活性化させることができる。
また、本発明に係る抗菌性を有する物品において、基材に配置されるクロルヘキシジンは、０．０１μｇ／ｃｍ２以上である。基材に配置されるクロルヘキシジンの上限濃度Ｃは、第１実施形態で説明した式（１）で規定される。
クロルヘキシジンが細菌を破壊するメカニズムについては、ウイルスを破壊するメカニズムと同様である。クロルヘキシジンは、Ｎを多く含むことで帯電している。そのため、クロルヘキシジンが細菌の細胞膜に接近する場合には、細胞膜表面の負電荷を利用して接近する。細胞膜の表面に、クロルヘキシジンの六員環などの大きな構造５２ａ、５２ｂ、及び構造５３が挿入されることで、細胞膜の安定性を大きく乱すことができる。なお、クロルヘキシジンの正電荷と、細胞膜の表面の負電荷とが強固に結合しているため、クロルヘキシジンを細胞膜の表面からはがれにくくすることができる。さらに、クロルヘキシジンの疎水基によってエンベロープを不安定化させることができる。また、６員環などの大きな構造５２ａ、５２ｂ及び正電荷の一部、及び疎水性が高い構造５３は、細菌の表層タンパク質に結合し、表層タンパク質の安定性を大きく乱す。
本発明の一実施形態に係る抗菌剤は、このようなクロルヘキシジンがウイルスを破壊するメカニズムを利用したものである。クロルヘキシジンの溶解度は、クロルヘキシジングルコン酸塩と比較して十分に低いため、クロルヘキシジンが基材の表面に付着した水分に溶出することを抑制することができる。基材の表面に付着したクロルヘキシジンによる抗菌効果を長期間にわたって持続させることができる。つまり、物品に対する抗菌効果の持続性を向上させることができる。
（第３実施形態）
本実施形態では、本発明の一実施形態に係る抗真菌効果を有する抗真菌剤について説明する。なお、本明細書等における「抗真菌効果」とは、殺真菌効果や真菌増殖抑制効果を包含する概念である。すなわち、特定の真菌の生菌数を減少させる作用だけでなく、特定の真菌の増殖スピードを抑制する作用が確認された場合も「抗真菌効果」を有しているとみなされる。
本実施形態では、本発明の一実施形態に係る抗真菌効果を有する抗真菌剤について説明する。なお、本明細書等における「抗真菌効果」とは、殺真菌効果や真菌増殖抑制効果を包含する概念である。すなわち、特定の真菌の生菌数を減少させる作用だけでなく、特定の真菌の増殖スピードを抑制する作用が確認された場合も「抗真菌効果」を有しているとみなされる。
本発明の一実施形態に係る抗真菌剤は、アスペルギルス属、クリプトコックス属、ニューモシスチス属、トリコスポロン属、白癬菌属、マラセチア属、スポロトリクス属、黒色真菌、マラセチア属、フサリウム属、Ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｉｕｍ属、Ｃｅｐｈａｒｏｓｐｏｒｉｕｍ属、Ｒｈｚｉｏｃｔｏｎｉａ属、Ｃｅｒａｔｏｂａｓｉｄｉｕｍ 属、Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ属、Ｏｐｈｉｏｓｔｏｍａ属、Ｃｒｙｐｈｏｎｅｃｔｒｉａ属、Ｕｓｔｉｌａｇｏ属、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ属についても抗真菌効果を発揮する。本発明の一実施形態に係る抗真菌剤は、具体的には、カンジダ菌に対して抗真菌効果を発揮する。クロルヘキシジンの作用部位は、真菌の細胞膜（脂質膜）である。そのため、本発明の一実施形態に係る抗真菌剤は、上記で例示した以外の真菌についても同様に抗真菌効果を発揮する。
＜抗真菌剤の構成＞
本発明の一実施形態に係る抗真菌剤は、溶媒と、低溶解度クロルヘキシジンとを、を有する。抗真菌剤として用いることが可能な低溶解度クロルヘキシジン及び溶媒は、第１実施形態で説明したものと同様のものを用いることが可能であるため、詳細な説明については、第１実施形態を参照すればよい。
本発明の一実施形態に係る抗真菌剤は、溶媒と、低溶解度クロルヘキシジンとを、を有する。抗真菌剤として用いることが可能な低溶解度クロルヘキシジン及び溶媒は、第１実施形態で説明したものと同様のものを用いることが可能であるため、詳細な説明については、第１実施形態を参照すればよい。
抗真菌剤において、低溶解度クロルヘキシジンの濃度は、０．００１６質量％以上０．１５質量％以下である場合、真菌を攻撃して減少させる効果を発揮させることができる。また、抗真菌剤において、低溶解度クロルヘキシジンの濃度が、０．０２８質量％より大きく０．０８質量％以下である場合、より人体への安全性をより確保することができる。さらに、真菌増殖抑制効果としては、低溶解度クロルヘキシジンの濃度が、少なくとも０．０００２質量％以上であればよい。低溶解度クロルヘキシジンの濃度が、０．０００２質量％以上であれば、真菌の育成を阻止することができ、真菌の増殖スピードを抑制することができる。
＜抗真菌性を付与する方法＞
次に、本発明の一実施形態に係る抗真菌剤を用いて、物品に抗真菌効果を付与する方法について説明する。なお、抗真菌効果を付与することが可能な基材は、第１実施形態で説明した基材と同様の基材を用いることができる。
次に、本発明の一実施形態に係る抗真菌剤を用いて、物品に抗真菌効果を付与する方法について説明する。なお、抗真菌効果を付与することが可能な基材は、第１実施形態で説明した基材と同様の基材を用いることができる。
基材に抗真菌剤を噴霧又は塗布することにより付着させる。また、基材を抗真菌剤に含侵させることで、基材に抗真菌剤を付着させてもよい。
次に、基材に付着した抗真菌剤に含まれる溶媒を蒸発させる。溶媒を蒸発させる方法としては、自然乾燥、及び赤外線照射などが挙げられる。以上の工程により、基材に２０℃における水への溶解度が１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下の低溶解度クロルヘキシジンを付着させることができる。これにより、物品に抗真菌性を付与することができる。
＜抗真菌性を有する物品＞
上述した抗真菌性を付与する方法により、本発明に一実施形態に係る抗真菌性を有する物品において、基材の表面に２０℃における水への溶解度が８０ｍｇ／１００ｍＬのクロルヘキシジンが配置されている。抗真菌性を有する物品では、基材の表面に真菌が付着した場合、基材に配置されたクロルヘキシジンが、真菌を攻撃し、破壊して、不活性化させることができる。
上述した抗真菌性を付与する方法により、本発明に一実施形態に係る抗真菌性を有する物品において、基材の表面に２０℃における水への溶解度が８０ｍｇ／１００ｍＬのクロルヘキシジンが配置されている。抗真菌性を有する物品では、基材の表面に真菌が付着した場合、基材に配置されたクロルヘキシジンが、真菌を攻撃し、破壊して、不活性化させることができる。
また、本発明に係る抗真菌性を有する物品において、基材に配置されるクロルヘキシジンは、０．０１μｇ／ｃｍ２以上である。基材に配置されるクロルヘキシジンの上限濃度Ｃは、第１実施形態で説明した式（１）で規定される。
クロルヘキシジンが真菌を破壊するメカニズムについては、ウイルスを破壊するメカニズムと同様である。クロルヘキシジンは、Ｎを多く含むことで帯電している。そのため、クロルヘキシジンが真菌の細胞膜に接近する場合には、細胞膜表面の負電荷を利用して接近する。細胞膜の表面に、クロルヘキシジンの六員環などの大きな構造５２ａ、５２ｂ、及び構造５３が挿入されることで、細胞膜の安定性を大きく乱すことができる。なお、クロルヘキシジンの正電荷と、細胞膜の表面の負電荷とが強固に結合しているため、クロルヘキシジンを細胞膜の表面からはがれにくくすることができる。さらに、クロルヘキシジンの疎水基によってエンベロープを不安定化させることができる。また、６員環などの大きな構造５２ａ、５２ｂ及び正電荷の一部、及び疎水性が高い構造５３は真菌の表層タンパク質に結合し、表層タンパク質の安定性を大きく乱す。
本発明の一実施形態に係る抗真菌剤は、このようなクロルヘキシジンがウイルスを破壊するメカニズムを利用したものである。クロルヘキシジンの溶解度は、クロルヘキシジングルコン酸塩と比較して十分に低いため、クロルヘキシジンが基材の表面に付着した水分に溶出することを抑制することができる。基材の表面に付着したクロルヘキシジンによる抗真菌効果を長期間にわたって持続させることができる。つまり、物品に対する抗真菌効果の持続性を向上させることができる。
第１実施形態～第３実施形態において、抗ウイルス剤、抗菌剤、及び抗真菌剤のそれぞれについて説明したが、本発明の一実施形態はこれに限定されない。本発明の一実施形態では、抗ウイルス効果、抗菌効果、及び抗真菌効果を併せもつ抗微生物剤として機能させることができる。ここで、微生物とは、ウイルス、細菌、及び真菌を含む。抗微生物剤として、溶媒と、低溶解度クロルヘキシジンと、を含んでいればよい。また、抗微生物剤における低溶解度クロルヘキシジンの濃度が０．００１６質量％以上０．１５質量％以下である場合、抗微生物剤は、抗ウイルス効果、抗菌効果、及び抗真菌効果を併せもつことができる。また、抗微生物剤における低溶解度クロルヘキシジンの濃度が０．０２８質量％より大きく０．０８質量％以下である場合、抗微生物剤は、抗ウイルス効果、抗菌効果、及び抗真菌効果を併せもつとともに、人体への安全性をより確保することができる。また、抗微生物剤の構成、抗微生物性を付与する方法、及び抗微生物性を有する物品の詳細な説明については、第１実施形態～第３実施形態の各々の記載を参酌できる。
以上、本発明の実施形態を詳細に説明したが、特許請求の範囲から逸脱することなく改造、変形及び変更を行うことができることは理解すべきである。
本発明において、上述した実施形態によりもたらされる作用効果とは異なる他の作用効果であっても、本明細書の記載から明らかなもの、又は、当業者において容易に予測し得るものについては、当然に本発明によりもたらされるものと解される。
本実施例では、本発明の一実施形態に係る抗ウイルス剤を用いて、非エンベロープ型のウイルス活性を検証した結果について説明する。
本実施例では、非エンベロープ型ウイルスとしてネコカリシウイルスを用いた。
（実施例１）
試験検体として、クロルヘキシジンを１２８μｇ／ｍＬを含む水溶液を用いた。
試験検体として、クロルヘキシジンを１２８μｇ／ｍＬを含む水溶液を用いた。
（比較例１）
比較例１として、緩衝液（ＰＢＳ：Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）を用いた。
比較例１として、緩衝液（ＰＢＳ：Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）を用いた。
（比較例２）
比較例２として、ＭｉｌｌｉＱを用いた。
比較例２として、ＭｉｌｌｉＱを用いた。
実施例１、比較例１、比較例２のそれぞれに、６８５０００ＰＦＵ／ｍＬを含むネコカリシウイルス懸濁液を滴下した。
処理時間を、０分、０．５分、２分、１０分、３０分として、活性のあるウイルス数（ＰＦＵ/ｍＬ）をカウントした。
表１は、比較例１及び比較例２と、実施例１とを比較した結果をまとめた表である。以降の表中又は図中において、クロルヘキシジンをＣＨＸと表記する。
ここで、不活性化率とは、対照サンプルと試験サンプルとのそれぞれの活性のあるウイルス数（ＰＦＵ/ｍＬ）から算出されるウイルスの不活性化の割合をいう。ここでは、対照サンプルを比較例１とし、試験サンプルを実施例１とした。不活性化率の算出には、以下の式を用いた。
図３は、時間（ｍｉｎ）と残存ウイルス（ＰＦＵ／ｍＬ）との関係を示すグラフである。実施例１と比較例１とを比較すると、実施例１は、３０分後において、不活性化率が９８．８２という、高い抗ウイルス効果が確認された。
本実施例では、基材上に、抗ウイルス剤を塗布した場合において、非エンベロープ型ウイルスとしてネコカリシウイルスを用いて、ＩＳＯ２１７０２準拠試験を行った結果について説明する。図４Ａ～図４Ｄは、ＩＳＯ２１７０２準拠試験の概要を説明する図である。
（実施例２）
実施例２として、４ｃｍ×４ｃｍのＳＵＳ基板上に、ＡＤ法（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ）によって３μｍのアルミナ（Ａｌ２Ｏ３）の多孔質膜（ナノポーラス膜）を４ｃｍ×４ｃｍとして形成した。当該多孔質膜に、１２８μｇ／ｃｍ２のクロルヘキシジンを塗布した。
実施例２として、４ｃｍ×４ｃｍのＳＵＳ基板上に、ＡＤ法（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ）によって３μｍのアルミナ（Ａｌ２Ｏ３）の多孔質膜（ナノポーラス膜）を４ｃｍ×４ｃｍとして形成した。当該多孔質膜に、１２８μｇ／ｃｍ２のクロルヘキシジンを塗布した。
（比較例３）
比較例３として、ＳＵＳ基板（４ｃｍ×４ｃｍ）を用いた。
比較例３として、ＳＵＳ基板（４ｃｍ×４ｃｍ）を用いた。
次に、ＩＳＯ２１７０２に基づいて抗ウイルス試験を行った概要について説明する。
図４Ａに示すように、試験片３０１（実施例２及び比較例３のそれぞれ）に、１０００００００ＰＦＵ／ｍＬを含むネコカリシウイルスのウイルス懸濁液３０２を９ｃｍ２あたり０．２２５ｍＬ滴下し、フィルム３０３で覆った。
次に、図４Ｂに示すように、試験片３０１を、乾燥を防ぎながら、２５℃で２４時間、静置した。次に、試験片３０１の表面を１０ｍＬのＳＣＤＬＰ培地で洗浄して、残存ウイルスを回収した。次に、１％ペニシリンストレプトマイシン含有ＥＭＥＭ培地で回収液の１０倍希釈系列を作成した。
次に、図４Ｃに示すように、各希釈液を、ＣＲＦＫ細胞(ネコ腎臓細胞)を培養したシャーレ３０５に塗布し、続けて培養した（プラーク法という）。
次に、図４Ｄに示すように、生細胞を染色し、染色されなかった（細胞が死に剥離）領域をカウントした。最後に、カウント数と希釈倍率からウイルス感染価を算出した。
ウイルス感染価の算出には下記の式を用いた。
Ｖ＝（１０×Ｃ×Ｄ）／Ａ
Ｖ：試験片１ｃｍ２当たりのウイルス感染価（ＰＦＵ／ｃｍ２）
Ｃ：プラーク数
Ｄ：洗い出し液の希釈倍率
Ａ：試験片とウイルスとの接触面積
Ｖ＝（１０×Ｃ×Ｄ）／Ａ
Ｖ：試験片１ｃｍ２当たりのウイルス感染価（ＰＦＵ／ｃｍ２）
Ｃ：プラーク数
Ｄ：洗い出し液の希釈倍率
Ａ：試験片とウイルスとの接触面積
以下の式に従い、抗ウイルス活性値を算出した。
抗ウイルス活性値＝ｌｏｇ（Ｖｂ）－ｌｏｇ（Ｖｃ）
Ｌｏｇ（Ｖｂ）：２４時間後の比較例１の１ｃｍ２当たりのウイルス感染価の常用対数値
Ｌｏｇ（Ｖｃ）：２４時間後の実施例１の１ｃｍ２当たりのウイルス感染値の常用対数値
抗ウイルス活性値＝ｌｏｇ（Ｖｂ）－ｌｏｇ（Ｖｃ）
Ｌｏｇ（Ｖｂ）：２４時間後の比較例１の１ｃｍ２当たりのウイルス感染価の常用対数値
Ｌｏｇ（Ｖｃ）：２４時間後の実施例１の１ｃｍ２当たりのウイルス感染値の常用対数値
抗ウイルス活性値が３．０以上の場合、抗ウイルス効果を有していると評価した。
表２は、コントロールポリエチレン板と、比較例３と、実施例２とを比較した結果をまとめた表である。ここで、不活性化率とは、対照サンプルと試験サンプルのそれぞれにおける活性のあるウイルス数（ＰＦＵ/ｍＬ）から算出されるウイルスの不活性化の割合をいう。ここでは、対照サンプルを、コントロールポリエチレン板とし、試験サンプルは、比較例３及び実施例２である。
実施例２と比較例３とを比較すると、実施例２は、２４時間後における抗ウイルス活性値は＞３．０６、不活性化率は、９９．９１３１％という、高い抗ウイルス効果が確認された。
本実施例では、基材上に、抗ウイルス剤を塗布した場合において、エンベロープ型ウイルスとしてＡ型インフルエンザを用いて、ＩＳＯ２１７０２準拠試験を行った結果について説明する。
（実施例３）
実施例３として、４ｃｍ×４ｃｍのＳＵＳ基板上に、ＡＤ法によって３μｍのアルミナ（Ａｌ２Ｏ３）の多孔質膜（ナノポーラス膜）を４ｃｍ×４ｃｍとして形成した。当該多孔質膜に、１６μｇ／ｃｍ２のクロルヘキシジンを塗布した。
実施例３として、４ｃｍ×４ｃｍのＳＵＳ基板上に、ＡＤ法によって３μｍのアルミナ（Ａｌ２Ｏ３）の多孔質膜（ナノポーラス膜）を４ｃｍ×４ｃｍとして形成した。当該多孔質膜に、１６μｇ／ｃｍ２のクロルヘキシジンを塗布した。
次に、ＩＳＯ２１７０２に基づいて抗ウイルス試験を行った概要について説明する。
図４Ａに示すように、試験片３０１（実施例３）に、１０００００００ＰＦＵ／ｍＬを含むＡ型インフルエンザウイルスのウイルス懸濁液３０２を９ｃｍ２あたり０．２２５ｍＬ滴下し、フィルム３０３で覆った。
次に、図４Ｂに示すように、試験片３０１を、乾燥を防ぎながら、２５℃で２時間、静置した。次に、試験片３０１の表面を１０ｍＬのＳＣＤＬＰで洗浄して、残存ウイルスを回収した。次に、ＳＣＤＬＰで回収液の１０倍希釈系列を作成した。
次に、図４Ｃに示すように、各希釈液を、ＭＤＣＫ細胞(イヌ腎細胞)を培養したシャーレ３０５に塗布し、続けて培養した。
次に、図４Ｄに示すように、生細胞を染色し、染色されなかった（細胞が死んで剥離した）領域をカウントした。最後に、カウント数と希釈倍率からウイルス感染価を算出した。さらに、実施例２と同様にして、抗ウイルス活性値を算出した。
表３は、コントロールポリエチレン板と、実施例３とを比較した結果をまとめた表である。ここでは、対照サンプルを、コントロールポリエチレン板とし、試験サンプルは、実施例３とした。
実施例３は、２時間後における抗ウイルス活性値は３．１６、不活性化率は、９９．９２９７％という、高い抗ウイルス効果が確認された。このように、実施例３については、２時間という短時間であっても、高い抗ウイルス効果が得られることが確認された。
次に、本発明の一実施形態に係る物品において、抗ウイルス効果が長期間持続することを検証した結果について説明する。
（実施例４）
まず、クロルヘキシジンを１ｍｇ／ｍＬとなるようにアセトン中に溶解させた。次に、１６ｃｍ２のＳＵＳ基板にクロルヘキシジンを含む溶液を塗布した。その後、アセトンを揮発させることにより、基材上にクロルヘキシジンを１２５μｇ／ｃｍ２配置させた。
まず、クロルヘキシジンを１ｍｇ／ｍＬとなるようにアセトン中に溶解させた。次に、１６ｃｍ２のＳＵＳ基板にクロルヘキシジンを含む溶液を塗布した。その後、アセトンを揮発させることにより、基材上にクロルヘキシジンを１２５μｇ／ｃｍ２配置させた。
（比較例４）
クロルヘキシジングルコン酸塩を１ｍｇ／ｍＬとなるようにアセトン中に溶解させた。次に、１６ｃｍ２のＳＵＳ基板にクロルヘキシジングルコン酸塩を含む溶液を塗布した。その後、アセトンを揮発させることにより、基材上にクロルヘキシジングルコン酸塩を１２５μｇ／ｃｍ２配置させた。
クロルヘキシジングルコン酸塩を１ｍｇ／ｍＬとなるようにアセトン中に溶解させた。次に、１６ｃｍ２のＳＵＳ基板にクロルヘキシジングルコン酸塩を含む溶液を塗布した。その後、アセトンを揮発させることにより、基材上にクロルヘキシジングルコン酸塩を１２５μｇ／ｃｍ２配置させた。
実施例４及び比較例４について、０ｍｉｎ、２ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、６０ｍＬの２５℃の水中で超音波洗浄を行った。
その後、水中に溶出したクロルヘキシジンの濃度及びクロルヘキシジングルコン酸塩の濃度を、ＵＶ－Ｖｉｓ（比色法）により測定し、その濃度から基板上に残存するクロルヘキシジンの量及びクロルヘキシジングルコン酸塩の量を逆算した。
図５は、超音波洗浄時間（ｍｉｎ）と、残存クロルヘキシジン量及び残存クロルヘキシジングルコン酸塩量（μｇ／ｃｍ２）との関係を示す図である。超音波洗浄時間２分において、クロルヘキシジンの残存量は、４５．４μｇ／ｃｍ２であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の残存量は、１２．７μｇ／ｃｍ２であった。超音波洗浄１０分においては、クロルヘキシジンの残存量は、４３．０μｇ／ｃｍ２であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の残存量は、算出することができなかった。つまり、超音波洗浄１０分においては、クロルヘキシジングルコン酸塩が全て溶出したものと考えられる。
以上説明した通り、抗ウイルス剤として、クロルヘキシジングルコン酸塩を用いた場合、基材の表面に水が付着するとクロルヘキシジングルコン酸塩が直ちに溶出してしまうことが示唆された。これに対して、抗ウイルス剤として、クロルヘキシジンを用いた場合、基材の表面に水が付着してもクロルヘキシジンは溶出しにくいことが示唆された。したがって、クロルヘキシジンを抗ウイルス剤として用いた物品では、長期間、抗ウイルス効果が持続することが示された。
本実施例では、クロルヘキシジンの界面活性剤作用による膜損傷性について検証した結果について、図６～図７を参照して説明する。
まず、ウイルス組成人工膜とバクテリア組成人工膜を模したリポソームを作成した。
（実施例５）
ウイルス組成人工膜の作製方法について説明する。まず、ホスファチジルコリン（ＰＣ：ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｃｈｏｌｉｎｅ）とコレステロールを用いて、モル比を４：３として調整した。
ウイルス組成人工膜の作製方法について説明する。まず、ホスファチジルコリン（ＰＣ：ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｃｈｏｌｉｎｅ）とコレステロールを用いて、モル比を４：３として調整した。
次に、ジエチルエーテル１．５ｍＬにリン脂質およびコレステロールを溶解させ、カルセイン－ＫＯＨ（１００ｍＭ）を１ｍＬ加えた。この混合液を、超音波ホモジナイザーを用いて氷中で１分間超音波処理し、均質なエマルジョンを得た。
次に、エマルジョン内のジエチルエーテルを、ロータリーエバポレーターで減圧下（アスピレーターを使用）、２５℃で蒸発処理した後、窒素ガスの噴射により完全に除去した。得られたリポソームを分離用小型超遠心機で遠心分離（１００ｋｒｐｍ、５分間、４℃）し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ： Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ；１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．２）で２回洗浄して、リポソーム外のカルセイン－ＫＯＨを除去した。得られたリポソームを、ＰＢＳに懸濁することで懸濁液を得た。また、得られたリポソームをウイルス組成人工膜と呼ぶ。
（実施例６）
次に、バクテリア組成人工膜の作製方法について説明する。ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ：ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）とホスファチジルグリセロール（ＰＧ：ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）を用いて、モル比を４：１として調製したこと以外は、ウイルス組成人工膜の作製方法と同様にして、バクテリア組成人工膜を作製した。
次に、バクテリア組成人工膜の作製方法について説明する。ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ：ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）とホスファチジルグリセロール（ＰＧ：ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）を用いて、モル比を４：１として調製したこと以外は、ウイルス組成人工膜の作製方法と同様にして、バクテリア組成人工膜を作製した。
次に、ウイルス組成人工膜及びバクテリア組成人工膜のそれぞれに対して、カルセイン流出率を測定した。マイクロチューブにＰＢＳ、カルセイン－ＫＯＨを封入したリポソーム懸濁液１００μＬ（ウイルス組成人工膜又はバクテリア組成人工膜）、及びＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に溶解したクロルヘキシジン２０μＬを加えて、全量を１ｍＬとした。クロルヘキシジンの濃度は、１μＭ、２μＭ、４μＭ、８μＭ、１６μＭ、３２μＭ、６４μＭ、１２８μＭと条件振りをした。
３０℃で３０分間振盪した後、分離用小型超遠心機で遠心分離（１００ｋｒｐｍ、５分間、４℃）した。その後、上澄み液０．７ｍＬを採取し、ファイバーマルチ分光器を用いて、励起波長３８０ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍ付近で蛍光強度を測定し、カルセイン流出率を求めた。カルセイン流出率０％の決定として、マイクロチューブにＰＢＳ、リポソーム懸濁液１００μＬ、及びＤＭＳＯ２０μＬを加え、また、カルセイン流出率１００％の決定として、ＰＢＳ、リポソーム懸濁液１００μＬ、メリチン（最終濃度２０μＭ）１０μＬを加え、いずれも全量が１ｍＬとなるようにした。表４は、クロルヘキシジンの濃度に対するウイルス組成人工膜及びバクテリア組成人工膜のカルセイン流出率についてまとめた表である。
図６は、ウイルス組成人工膜に対するカルセイン流出率の結果である。図７は、バクテリア組成人工膜に対するカルセイン流出率の結果である。図６及び図７の横軸は、クロルヘキシジンの濃度（μｇ／ｍＬ）であり、縦軸は、カルセイン流出率（％）である。
図６及び図７に示すように、ウイルス組成人工膜及びバクテリア組成人工膜の両方において、カルセイン流出率のクロルヘキシジンの濃度依存性が確認された。また、ウイルス人工膜においては、０．５１μｇ／ｍＬ（０．００００５１％）においてもカルセインが流出することが確認された。また、バクテリア組成人工膜においては、１．０１μｇ／ｍＬ（０．０００１０１％）においてもカルセインが流出することが確認された。
以上の結果より、クロルヘキシジンにより、ウイルス組成人工膜及びバクテリア組成人工膜の双方に、分子量６２２．５５の大きさのカルセインが通過できるほどの孔を形成できることが確認された。形成された孔の大きさが小さいイオン（Ｋ＋、Ｈ＋）が通過できる孔のサイズに比べ、格段に大きい孔を形成できることから、クロルヘキシジンの膜破壊能力が高いことが示された。また、測定は水溶液中であり、クロルヘキシジン濃度は溶解度の８０ｍｇ／１００ｍＬより低い濃度において十分な効果を発揮するといえる。
次に、クロルヘキシジングルコン酸塩及びクロルヘキシジンについて、ヒトへの安全性として赤血球の破壊作用を用いて測定した結果について、図８を参照して説明する。
ヒツジ脱繊維血液２５μＬとＴｙｒｏｄｅ溶液（ＮａＣｌ １３７ｍＭ，ＫＣｌ ２．７ｍＭ，ＣａＣｌ２ １．０ｍＭ，ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ（ｐＨ７．４））とクロルヘキシジングルコン酸又はクロルヘキシジン液を混和した。ヒツジ脱繊維血液２５μＬとＴｙｒｏｄｅ溶液９７５μＬを混和したものをコントロールとし、ヒツジ脱繊維血液２５μＬと精製水９７５μＬ混和したものを完全溶血とした。３７℃にて３０分間、静置した。その後、混和した液を遠心分離し、上清を回収する。５４５ｎｍの吸光度を測定した。以下の式に従って、溶血率を算出した。
図８は、クロルヘキシジングルコン酸及びクロルヘキシジンにおける赤血球の破壊作用を測定した結果である。横軸は、クロルヘキシジングルコン酸及びクロルヘキシジンの濃度であり、縦軸は、溶血活性（％）である。なお、クロルヘキシジングルコン酸の濃度（％）における括弧内の数値は、クロルヘキシジングルコン酸の濃度をクロルヘキシジンの濃度に換算した数値である。
０．０５％のクロルヘキシジングルコン酸（分子量８９７．７６）（クロルヘキシジン（分子量５０５．４）としては０．０２８％）では、溶血活性は９．３％であった。これに対し、０．０２８％のクロルヘキシジンでは１１．７％であった。また、０．１％のクロルヘキシジングルコン酸（クロルヘキシジン（分子量５０５．４）としては０．０５６％）では、溶血活性は７５．８％であった。これに対し、０．０５６％のクロルヘキシジンでは３０．２％であった。よって、０．０５６％のクロルヘキシジンでは、０．１％（０．０５６％）クロルヘキシジングルコン酸と比較して、溶血活性を低くできることが確認された。クロルヘキシジンの溶解度は最大で水溶媒中で０．０８％（８０ｍｇ／１００ｍＬ）であり、この濃度においても溶血活性は５０％程度と推測できる。これは、クロルヘキシジングルコン酸に比べてクロルヘキシジンは溶解度が低いことによるものであり、水存在下でのクロルヘキシジンの安全性の高さが示された。クロルヘキシジンの溶解度以内（水溶媒中で０．０８％以下）で使用することにより、従来のクロルヘキシジン系消毒薬に比べ、格段に安全に使用できることが示された。
次に、クロルヘキシジンの細菌及び真菌に対する効果を検証した結果について説明する。
まず、細菌に対する最小生育阻止濃度の測定方法について説明する。まず、９６穴のテストプレートに１穴あたり１００μＬで、試薬濃度が２倍希釈系列になるように２０ｍｇ／ＬのＣａ２
＋，１０ｍｇ／ＬのＭｇ２
＋を添加したミュラーヒントン培地（ＣＡＭＨＢ）（必要に応じて血液添加）を用いて作成した。試薬としては、実施例としてクロルヘキシジンを用い、比較例として抗生物質であるノルフロキサシンを用いた。各細菌をＣＡＭＨＢ（必要に応じて血液添加）で培養し、テストプレートの各穴あたり約１００００ＣＦＵ／ｍＬとなるように加えた。３７℃で２０時間培養し、目視にて菌の生育を確認し、菌の生育がない最小の濃度を最小生育阻止濃度（ＭＩＣ：Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）とした。
細菌としては、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌２０９Ｐ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌Ｎ３１１５、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌ＯＭ５８４、バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌Ｍｕ５０、緑膿菌野生株ＰＡＯ１、緑膿菌耐性遺伝子４重破壊株ＹＭ６４、フェカーリス菌ＡＴＣＣ２９２１２、バンコマイシン耐性フェカーリス菌ＡＴＣＣ５１２９９、バンコマイシン耐性フェカーリス菌ＮＣＴＣ１２２０１を用いた。
薬剤感受性菌及び薬剤耐性菌に対して、最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。表５は、薬剤感受性菌及び薬剤耐性菌に対するクロルヘキシジン及びノルフロキサシンの最小育成阻止濃度（ＭＩＣ）である。
表５に示すように、クロルヘキシジンを用いた場合、０．５μｇ／ｍＬ（０．００００５％）という濃度で、ノルフロキサシンと比較して、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌２０９Ｐの育成を阻止することが確認された。また、クロルヘキシジンを用いた場合、１μｇ／ｍＬ（０．０００１％）という濃度で、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌Ｎ３１１５の育成を阻止することが確認された。また、クロルヘキシジンを用いた場合、２μｇ／ｍＬ（０．０００２％）という濃度で、バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌Ｍｕ５０、緑膿菌耐性遺伝子４重破壊株ＹＭ６４、フェカーリス菌ＡＴＣＣ２９２１２の育成を阻止することが確認された。また、クロルヘキシジンを用いた場合、４μｇ／ｍＬ（０．０００４％）という濃度で、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌ＯＭ５８４、バンコマイシン耐性フェカーリス菌ＡＴＣＣ５１２９９、バンコマイシン耐性フェカーリス菌ＮＣＴＣ１２２０１の育成を阻止することが確認された。
表５に示すように、クロルヘキシジンを用いた場合は、ノルフロキサシンよりを用いた場合よりも、細菌の育成を阻止できることが示された。なお、緑膿菌野生株ＰＡＯ１について、クロルヘキシジンを用いた場合は１６μｇ／ｍＬ（０．００１６％）であったのに対し、ノルフロキサシンを用いた場合は２μｇ／ｍＬ（０．０００２％）であった。緑膿菌野生株ＰＡＯ１については、クロルヘキシジン又はノルフロキサシンとの相性の結果であると考えられる。しかしながら、緑膿菌野生株ＰＡＯ１に対しても、クロルヘキシジンの濃度は、１６μｇ／ｍＬであることから、十分に細菌の育成を阻止することができる。
次に、真菌に対する最小生育阻止濃度の測定方法について説明する。９６穴のテストプレートに１穴あたり１００μＬで、試薬濃度が２倍希釈系列になるようにＲＰＭＩ１６４０を用いて作成した。菌をＲＰＭＩ１６４０で培養し、テストプレートの各穴あたり約２００ＣＦＵ／ｍＬとなるように加えた。３７℃で４８時間培養し、目視にて菌の生育を確認し、菌の生育がない最小の濃度をＭＩＣとした。真菌として、カンジダ菌ＡＴＣＣ１２２０１を用いた。試薬としては、実施例としてクロルヘキシジンを用い、比較例として、抗生物質として抗カビ剤のフルコナゾールを用いた。
カンジダ菌に対して、最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。その結果、フルコナゾールを用いた場合は０．２５μｇ／ｍＬであったのに対し、クロルヘキジシンを用いた場合は、最小育成阻止濃度は、２μｇ／ｍＬ（０．０００２％）であった。クロルヘキシジンを用いた場合、フルコナゾールを用いた場合よりも、最小育成阻止濃度が高くなったが、２μｇ／ｍＬ（０．０００２％）という十分に低い結果が得られた。したがって、カンジダ菌に対しても、十分に真菌の育成を阻止することができる。
以上説明した通り、本発明の一実施形態に係る抗菌剤及び抗真菌剤は、十分に濃度が低い低溶解度クロルヘキシジンを含むことで、細菌及び真菌の育成を阻止できることが確認された。抗菌剤の場合はクロルヘキシジンを０．００００５％含み、抗真菌剤の場合はクロルヘキシジンを０．０００２％含むことで、細菌及び真菌の育成を阻止できるとともに、人体への安全性を確保することができることが確認された。
３０１：試験片、３０２：ウイルス懸濁液、３０３：フィルム、３０５：シャーレ
Claims (18)
- 溶媒と、低溶解度クロルヘキシジンと、を有する、抗ウイルス剤。
- 前記低溶解度クロルヘキシジンの２０℃における水への溶解度は、１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下である、請求項１に記載の抗ウイルス剤。
- 前記低溶解度クロルヘキシジンは、陰イオンを含まないクロルヘキシジンまたはクロルヘキシジン塩酸塩である、請求項１又は２に記載の抗ウイルス剤。
- 前記低溶解度クロルヘキシジンの濃度は、０．００１６質量％～０．１５質量％である、請求項１に記載の抗ウイルス剤。
- 前記溶媒は、酢酸メチル、アセトン、アルコール、及び水の少なくとも一つである、請求項１に記載の抗ウイルス剤。
- エンベロープ型ウイルス及び／又は非エンベロープ型ウイルスを不活性化する、請求項１に記載の抗ウイルス剤。
- 前記非エンベロープ型ウイルスは、ネコカリシウイルスである、請求項６に記載の抗ウイルス剤。
- 添加剤として、ＺｎＯナノ粒子をさらに含む、請求項１に記載の抗ウイルス剤。
- 添加剤として、アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩、アルキルベタイン、アルキルアミンオキシドのいずれか一つをさらに含む、請求項１に記載の抗ウイルス剤。
- 添加剤として、アルキルグリコシド、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのいずれか一つをさらに含む、請求項１に記載の抗ウイルス剤。
- 請求項１に記載の抗ウイルス剤を、基材に塗布若しくは噴霧、又は前記抗ウイルス剤に前記基材を含侵させた後、前記溶媒を蒸発させることで、前記基材に２０℃における水への溶解度が１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下の前記低溶解度クロルヘキシジンを付着させる、抗ウイルス性を付与する方法。
- 基材に、２０℃における水への溶解度が１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下のクロルヘキシジンが配置された抗ウイルス性を有する物品。
- 前記基材に配置されるクロルヘキシジンは、０．０１μｇ／ｃｍ２以上、下記式（１）で表される上限濃度Ｃ以下である、請求項１２に記載の抗ウイルス性を有する物品。
上限濃度Ｃ＝１０００ｔｐρ［ｍｇ／ｃｍ２］ （１）
（式中、ｔ（ｃｍ）は浸透させる表面の皮膜又は層の厚み、ｐは多孔質膜の場合は空隙率、樹脂材料の場合は浸透成分の前記基材に対する限界体積比率（無次元）、ρは低溶解度クロルヘキシジンの密度（ｇ／ｃｍ３）である。） - 前記基材は、繊維、紙、布、樹脂、金属、又はセラミックスである、請求項１２に記載の抗ウイルス性を有する物品。
- 溶媒と、低溶解度クロルヘキシジンと、を有する、抗菌剤。
- 基材に、２０℃における水への溶解度が１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下のクロルヘキシジンが配置された抗菌性を有する物品。
- 溶剤と、低溶解度クロルヘキシジンと、を有する、抗真菌剤。
- 基材に、２０℃における水への溶解度が１５０ｍｇ／１００ｍＬ以下のクロルヘキシジンが配置された抗真菌性を有する物品。
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