TWI549690B - 包含抗-cd19類美登素(maytansinoid)免疫結合物及利妥昔單抗(rituximab)之用於治療cd19+b-細胞惡性症狀之組合療法 - Google Patents
包含抗-cd19類美登素(maytansinoid)免疫結合物及利妥昔單抗(rituximab)之用於治療cd19+b-細胞惡性症狀之組合療法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI549690B TWI549690B TW101127343A TW101127343A TWI549690B TW I549690 B TWI549690 B TW I549690B TW 101127343 A TW101127343 A TW 101127343A TW 101127343 A TW101127343 A TW 101127343A TW I549690 B TWI549690 B TW I549690B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- combination
- rituximab
- lymphoma
- patient
- maytansinoid immunoconjugate
- Prior art date
Links
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 title claims description 89
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 title claims description 59
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 32
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 title description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 40
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 40
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 29
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 29
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 29
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 27
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 17
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 13
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 claims description 7
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 5
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 13
- AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 2-deoxy-2-fluoro-aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](F)C=O AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 238000010176 18-FDG-positron emission tomography Methods 0.000 description 8
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 2
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035049 Blood-Borne Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 101100383038 Homo sapiens CD19 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940122255 Microtubule inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- -1 coatings Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940027008 deltasone Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007684 eye toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 210000000285 follicular dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000006545 glycolytic metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000327 ocular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
本發明係關於一種抗-CD19類美登素(maytansinoid)免疫結合物及利妥昔單抗(rituximab)之組合,其可有效地用於治療CD19+ B-細胞惡性症狀。
B-細胞非霍奇金淋巴瘤(B-cell Non-Hodgkin's lymphoma;B-NHL)在美國是第五大最普遍的惡性疾病,且發生率仍持續增長,特別是在老年患者中。雖然罹患血液性惡疾的患者在過去十年中因使用慣用藥物療法已得到治療上最好的效益,但大多數患者仍會死於該等疾病,且藥物療法仍有高度的毒性。因此,研發新穎性療法以改善淋巴瘤患者生命的存活期及品質的未來努力方向必須包括可特異性靶向癌細胞並證明安全及功效改善的策略。
利妥昔單抗(RITUXAN®;MABTHERA®)抗體係一種經以基因工程改造的嵌合鼠/人單株抗體,其會導向對抗CD20抗原。利妥昔單抗即為美國專利第5,736,137號中所稱「C2B8」的抗體。利妥昔單抗係復發性或低度頑固性或濾泡性CD20+ B細胞非霍奇金淋巴瘤患者之標準基礎治療法。然而,利妥昔單抗療法存在諸多限制。在其致使獲得美國臨床應用許可的最關鍵的臨床試驗中,僅有48%的復發性濾泡性淋巴瘤患者會產生反應(6%完全反應及42%部分反應;McLaughlin等人,J Clin Oncol,16:2825-2833,1998)。此外,約60%初期有反應的患者對後續治療沒有反
應(Davis等人,J Clin Oncol,18:3135-3143,2000)。
雖然藉由利妥昔單抗併與CHOP組合使用(R-CHOP)已可相當改善罹患侵襲性淋巴瘤患者之結果,但是經挽救療法後經歷復發的患者仍有不良的預後。病患可以藉由漸進式化學療法及自體幹細胞移植治癒。然而,40%至50%的患者不是因為年齡、共病症現象或對挽救化學療法具有抵抗性而不適合幹細胞移植,就是經幹細胞移植後仍會復發。此等患者之預後極差,且1年內仍存活的患者低於20%。
因此,咸仍需要新穎性重申策略,以用於改善對侵襲性B-細胞惡性病之治療功效。
CD19係B淋巴細胞譜系最早的分化抗原,其會表現在大多數B細胞上,但在漿細胞、幹細胞或正常骨髓譜系上未偵測到。因此,CD19會表現在所有衍生自B細胞的贅瘤(B-細胞非霍奇金淋巴瘤、急性原淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病)的腫瘤細胞,但骨髓瘤除外。
HuB4-DM4係一種抗體-藥物結合物,其包括經以雙硫鍵共軛至類美登素衍生物DM4之強力蛋白微管抑制劑(US 2004/0235840)的人源化IgG1單株抗體huB4(Roguska等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91:969-973頁,1994),該人源化單株抗體huB4可特異性靶向CD19抗原。該HuB4-DM4結合物SAR3419之結構揭示於圖1中。該HuB4-DM4結合物結合至CD19抗原後,該HuB4-DM4結合物會進行內化作用,並在細胞內釋放出DM4。
現已發現,利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合在治療B-細胞惡性症狀上具有效果。明確言之,利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合可用於治療患者中的復發性或抵抗性B-細胞惡性症狀。
在第一態樣中,本發明係關於一種治療有其需要的患者之B-細胞惡性症狀之方法,該方法包括對該患者投與治療上有效量的利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合之步驟。
因此,本發明係關於一種用於治療有其需要患者中之B-細胞惡性症狀之利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合。
在一特定實施例中,該B-細胞惡性症狀係CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀。
本發明亦關於利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合之用途,其係用於製造用以治療有其需要的患者中CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀之藥物。
如本發明中所使用,術語「治療」意指藉由提供患有CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀之患者有效量的利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合,以達抑制CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀發展、抑制該患者中腫瘤生長、根治CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀、延長該患者存活期及/或緩解該患者之目的,以治療該患者。
CD19+ CD20+ B-細胞惡性病定義為可表現CD19細胞表
面抗原及CD20細胞表面抗原之任何惡性病。以「CD19」而言,其在文中係指僅由造血系統之B淋巴細胞及濾泡性樹突細胞所表現的95-kDa細胞表面分子。在一特定實施例中,本發明CD19蛋白具有由基因庫登錄號AAA69966表示的胺基酸序列。以「CD20」而言,其在文中係指在B-細胞個體發育期間廣泛表現的16-kDa淋巴細胞表面分子。在另一特定實施例中,本發明CD20蛋白具有由基因庫登錄號NP_690605表示的胺基酸序列。CD19及/或CD20的表現可藉由免疫化學或流式細胞分析或藉由熟習此項技術者已知的任何其他適宜方法加以確定。
該CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀可能會是白血病症狀(諸如,急性原淋巴細胞白血病(ALL)症狀),或淋巴瘤症狀(諸如,非霍奇金淋巴瘤症狀(NHL)症狀)。
非霍奇金淋巴瘤症狀可能會是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(Diffuse Large B-cell lymphoma;DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma;FL)、套細胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma;MCL)、周邊區域淋巴瘤(Marginal zone lymphoma;MZL)或小細胞型淋巴瘤(Small lymphocytic lymphoma;SLL)。
在本發明一特定實施例中,該非霍奇金淋巴瘤症狀係復發性或頑固性B-細胞非霍奇金淋巴瘤。
在另一特定實施例中,該非霍奇金淋巴瘤症狀係一種會表現CD19之B-細胞非霍奇金淋巴瘤。
在另一特定實施例中,該患者業已經針對非霍奇金淋巴
瘤症狀加以治療。在一特定實施例中,該患者先前治療失敗,且特定言之是化學療法及/或利妥昔單抗療法。該化學療法係(特定言之)CHOP化學療法,該CHOP係由環磷醯胺(cyclophosphamide;商標名cytoxan、neosar)、阿黴素(多柔比星(adriamycin)/羥基多柔比星(hydroxydoxorubicin))、長春新鹼(安可平(oncovin))及強的松(prednisone)(有時稱作去氫可的松(deltasone)或潑尼松(orasone))組合而成。
在另一特定實施例中,該非霍奇金淋巴瘤症狀是對利妥昔單抗具有抗性的疾病。
在本方法之另一特定實施例中,該患者已經接受自體或異源幹細胞移植。
本發明抗-CD19類美登素免疫結合物包含兩種主要組分:細胞結合劑及細胞毒性劑。
如文中所使用,術語「細胞結合劑」係指可特異性識別並結合細胞表面上的CD19抗原之試劑。
在一特定實施例中,該細胞結合劑係為可特異性結合至CD19抗原之抗體。
在一特定實施例中,該抗體包含6個互補決定區(complementary determining region;CDR),該CDR具有SEQ ID NO1至6中所示之序列。
在另一特定實施例中,該抗體包含輕鏈,其中該輕鏈序列與SEQ ID NO.7所示的序列具有至少60%、至少75%、至少85%、至少95%或少99%的一致性。
在又另一特定實施例中,該抗體包含重鏈,其中該重鏈
序列與SEQ ID NO.8所示的序列具有至少60%、至少75%、至少85%、至少95%或少99%的一致性。
在一特定實施例中,本發明抗體係Roguska等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91:969-973頁,1994)所述的人源化抗體huB4。本發明抗體huB4包含輕鏈及重鏈,該輕鏈具有SEQ ID NO.7所示之序列,而該重鏈具有SEQ ID NO.8所示之序列。
本發明抗-CD19類美登素免疫結合物之第二組分係細胞毒性劑。如文中所使用,術語「細胞毒性劑」係指可降低或阻斷細胞功能或細胞生長及/或引起細胞損傷之成分。在一特定實施例中,該細胞毒性劑係類美登素(諸如,DM1或DM4)。在另一特定實施例中,本發明細胞結合劑係直接以共價方式鍵接至該細胞毒性劑上,或經由裂解或不可裂解連接子以共價方式鍵接至該細胞毒性劑上。在另一特定實施例中,該細胞結合劑係經由可裂解連接子共軛至DM4。在另一特定實施例中,此可裂解連接子係SPDB連接子。DM4及將DM4經由SPDB連接子共軛至huB4抗體之方法描述於美國專利申請案第2004/0235840號中。
在該方法之一特定實施例中,該抗-CD19類美登素免疫結合物包含可特異性共軛至CD19抗原之抗體,該抗體係經SPDB共軛至DM4,其中約3.5分子的DM4經由SPDB連接子結合至每一抗體分子。
本發明組合可以是套組的部分的形式。因此,本發明包括含有本發明利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物
之產品,作為以同時、個別或依序方式遞送的組合式製劑以治療有其需要患者之CD19+ CD20+惡性症狀。在一個實施例中,含有利妥昔單抗及該抗-CD19類美登素免疫結合物之產品係以同時、個別或依序方式使用的組合式製劑以治療有其需要患者之CD19+ CD20+惡性症狀。在一個實施例中,本發明提供一種含有針對單一個體患者對抗CD19+ CD20+惡性症狀之治療程序的醫藥封包,其中該封包含有本發明呈單位劑型之(a)至少一個單位的利妥昔單抗及(b)至少一個單位之抗-CD19類美登素免疫結合物。
在一特定實施例中,該封包含有標籤或包裝插頁,其係指示該抗-CD19類美登素免疫結合物以約55 mg/m2之劑量投與至患者,而利妥昔單抗以約375 mg/m2之劑量投與至患者。
在先前有關本發明抗-CD19類美登素免疫結合物之研究中,咸已發現主要毒性係眼睛,主要包括可逆性角膜毒性。
藉由特定給藥方案可緩解該毒性,並同時保持抵抗CD19+ CD20+惡性症狀之組合的活性。
特定言之,根據以下方案,將本發明抗-CD19類美登素免疫結合物與利妥昔單抗之組合投與至經診斷罹患CD19+ CD20+ B細胞惡性症狀的人類患者:(a)先對患者投與約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之初始劑量;(b)後對該患者投與複數份約55 mg/m2的抗-CD19類美登
素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之繼續劑量,每次投與相互間隔1週。
在一特定實施例中,本發明給藥方案包括以下步驟:(a)先對患者投與約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之初始劑量;(b)後對該患者投與複數份約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之繼續劑量,每次投與相互間隔1週;及(c)對該患者投與複數份約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之繼續劑量,每次投與相互間隔2週。
在另一實施例中,本發明給藥方案包括以下步驟:(a)先對患者投與約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之初始劑量;(b)後對該患者投與約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之3份繼續劑量,每次投與相互間隔1週;及(c)對該患者投與約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之4份繼續劑量,每次投與相互間隔2週。
因此,本發明關於一種用於治療CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀之抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗之組合,其中該組合係根據上述給藥方案投與。
因此,本發明亦關於一種治療CD19+ CD20+ B-細胞惡性
症狀之方法,其中該抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗之組合係根據上述給藥方案投與。
因此,本發明關於抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗之組合在製備用於治療CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀之藥物中之用途,其中該組合係根據上述給藥方案投與。
本發明亦關於含有本發明組合及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物。
如文中所使用,「醫藥上可接受的載劑」包括生理上相容的任何及所有溶劑、緩衝劑、鹽溶液、分散介質、塗料、抗細菌劑與抗真菌劑、等滲型與吸收延遲劑及類似物。載劑的類型可根據欲投與的途經加以選擇。在各實施例中,該載劑係適於靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、局部、經皮或經口投與。適當的載劑、稀釋劑及/或賦形劑之實例包括一或多種水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇及類似物及其組合。在諸多情況下,該組合物中包括等滲劑(諸如,醣類、多元醇、或氯化鈉)係有利。特定言之,適當的載劑之相關實例包括:(1)杜貝卡氏磷酸鹽緩衝鹽水,pH~7.4,含或不含約1 mg/ml至25 mg/ml人類血清白蛋白;(2)0.9%鹽水(0.9% w/v氯化鈉(NaCl));及(3)5%(w/v)葡萄糖;且亦可含有抗氧化劑(諸如,色胺酸)及安定劑(諸如,吐溫20)。用以製備以非經腸方式投與之化合物的實際方法是熟習此項技術者已知或清楚的,且詳細描述於(例如)「Remington's Pharmaceutical
Science,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.(1985)」及其第18及19版中,其等以引用之方式併入本文中。
組成該組合之成分可在一段時間內同時、半同時、個別或間隔投與,以獲得該組合之最大功效;每次投與時,在其持續時間內可從快速投與轉變成持續灌注。
因此,就本發明目的而言,該等組合非僅專門限制於以物理性締結該等組分之所獲得之彼等,亦包括可在一段時間內允許同時或間隔性個別投與之彼等。
特定言之,在本發明一實施例中,該抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗係同時投與。在本發明另一實施例中,該抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗係依序投與。根據本發明一特定實施例,該抗-CD19類美登素免疫結合物係先投與,接著投與利妥昔單抗。
該等組合物之投與可經口、靜脈內、呼吸(例如,鼻內或支氣管內)、非經腸(除靜脈內以外,諸如腹膜內及皮下注射)、腹膜內、經皮(包括所有經體表之投與)投與。在一特定實施例中,投與本發明組合之組合物係以靜脈內方式完成。在另一特定實施例中,該該抗-CD19類美登素免疫結合物係以靜脈內投與。在另一特定實施例中,利妥昔單抗係以靜脈內投與。在另一實施例中,抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗兩者均係以靜脈內投與。然而,可使用非經腸投與之其他方式:例如肌肉內、腹膜內或皮下方式。雖然本發明組分係可經相同途徑遞送,但本發明
產品或封包可含有與抗-CD19類美登素免疫結合物之不同途徑遞送的利妥昔單抗,例如一種組分係經口遞送,而另一種組分係以靜脈內投與。在另一實施例中,利妥昔單抗及該抗-CD19類美登素免疫結合物皆以相同途徑(例如,靜脈內)遞送。其他各種方式對熟習此項技術者而言是明白的且包含在本發明範圍內。
當抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗之組合係以靜脈內投與時,其可以單筒針劑投與或在一段時間內以持續性輸注投與。
本發明組合可以各種形式投與。此等例如包括液體、半固體及固體劑型,但該劑型係取決於意欲之投與及治療應用模式。典型組合物係呈可注射或灌輸溶液形式。在一特定實施例中,適於可注射使用的醫藥形式包括無菌水溶液或分散液,以及用於臨時配製無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情況下,該劑型必須係無菌且必須經流化至容易注射的程度,其在製造及儲存條件下必須係安定且必須經保護免受諸如細菌及真菌等微生物之污染作用。
在一特定實施例中,經口、皮下或腹膜內投與之組合物係水性懸浮液或溶液。
在一特定實施例中,該組合物係以有效量調配。「有效量」係指在給藥後及一段必要時間內可有效達到所需效果之用量。「治療上有效量」意指足以影響特定疾病狀況之治療過程之用量。治療上有效量亦指藥劑之治療上有益效果超過其任何毒性或有害作用之量。
非經腸投與之無菌組合物可藉由將所需量的抗-CD19類美登素免疫結合物併入適當溶劑中且接著經過微過濾法進行無菌作用而製得。就溶劑或媒劑而言,可使用水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇及類似物及其組合。在諸多情況下,組合物中包括等滲劑(諸如,醣類、多元醇、或氯化鈉)係有利。此等組合物亦可含有佐劑,特定言之是指潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑及安定劑。非經腸投與之無菌組合物亦可製成無菌固體組合物形式,要使用的時候,可將該無菌固體組合物溶解於無菌水或任何其他可注射的無菌介質中。
利妥昔單抗係以Rituxan®及MabThera®名稱購自GENENTECH,其為無菌、白色至淺黃、不含防腐劑的冷凍乾燥粉末,經以注射用抑菌鹽水溶液復原後以靜脈內方式(IV)投與。在每次輸注利妥昔單抗之前,需要與糖皮質激素溶液進行水合。
以下實例係僅本發明範圍及此揭示內容之示範。熟習此項技術者在不違背本發明範圍之情況下,可以對以下所舉實例進行策劃及構建各式的修飾。
SAR3419及利妥昔單抗之組合的治療活性係以人類淋巴瘤WSU-DLCL2之瀰漫模型加以評估。該WSU-DLCL2細胞
系被視為一種抵抗化學療法的模型,因為該細胞係從患有難以治療的侵襲式淋巴瘤患者建立出來的(Al-Katib等人,Clin Cancer Res.,4(5):第1305-1314頁,1998;Al-Katib等人,Clin Cancer Res.,15(12):第4038-4045頁,2009)。
藉由使用氟-18標記的氟去氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose;FDG)作為示蹤物之正子發射斷層攝影法(positron emission tomograpyh;PET)(下文稱為FDG-PET)之代謝成像法係廣泛用於淋巴瘤患者之分級及治療完成後之反應評估。另外,目前其可用於監測淋巴瘤患者在治療期間之反應(Juweid,Methods Mol Biol.,727:1-19,2011)。FDG-PET係用於縱向非侵入式監測帶有WSU-DLCL2人類淋巴瘤及經SAR3419組合利妥昔單抗治療之SCID小鼠中之腫瘤代謝。
在Charles River France(Domaine des Oncins,69210L'Arbresle,France)飼養自美國Charles River獲得的品系CB17/lcr-Prkdcscid小鼠/crl(SCID)(8-10週齡)。
小鼠適應環境至少5天後開始進行化學療法時超過17 g,該等小鼠可自由取食(UAR reference 113,Villemoisson,91160 Epinay sur Orge,France)及水,該等小鼠圈養在12小時光/暗循環週期下。動物研究及福利(animal research and welfare;ARW)管理者需記錄環境條件,包括動物飼養、室溫(22℃±2℃、相對濕度(55%±15%)及光照次數。
在韋恩州立大學從復發性及抵抗瀰漫性大細胞淋巴瘤患者中建立瀰漫性大細胞淋巴瘤細胞系WSU-DLCL2。該WSU-DLCL2細胞系顯示可以表現CD19及CD20兩種標靶抗原(Al-Katib等人,Clin Cancer Res.,15(12):第4038-4045頁,2009)。
就靜脈內(IV)注射而言,將化合物溶解於5%葡萄糖水溶液中。藥物保持在室溫下,並在調配後數分鐘內以單筒針劑投與。注射體積為10 mL/kg。
使用microPET FOCUS 120 PET掃描儀(Siemens Preclinical Solutions,Knoxville,TN)完成MicroPET掃描。小鼠在注射FDG前先空腹14至16小時,並在注射示蹤物前放置於加熱毯(30-33℃)上30分鐘。小鼠進行FDG注射時未麻醉且在FDG攝入期間保持清醒。以IV注射5至7兆貝可(MBq)FDG後,對經以異氟烷麻醉的小鼠開始進行60分鐘的成像攝影。
以IV方式將WSU-DLCL2人類淋巴瘤細胞接種至SCID小鼠後的腫瘤侵入形態先前已利用FDG-PET描繪出特徵。疾病晚期時,大多數小鼠會發現腎臟、卵巢及脊髓部位受到牽連,因而可以使用基線PET信號將小鼠分配成均衡的處理組別。
在第0天,將該等動物注射3百萬個WSU-DLCL2細胞。讓該等腫瘤生長至當使用microPET測定FDG攝入信號時所需的尺寸範圍;藥物注射前先評估腫瘤醣解代謝(第47或48天的基線),未偵測到腫瘤的動物則不用評估。然後將小鼠混集一起並隨機分成3個治療組(n=6)及1個媒劑組(n=6)。在第49及57天時,投與治療組的小鼠SAR3419(20 mg/kg)、利妥昔單抗(20 mg/kg)或兩者藥劑之組合。對照組小鼠係在同一天注射媒劑。注射係以10 mL/kg之單筒針劑以IV途徑進行注射。然後,自第55天至第96天連續進行FDG-PET階段攝影(治療後總計進行6次成像階段攝影)。
每天檢查存活率,直至腫瘤接種後137天。
與藥物具有相關性的宿主毒性定義為至少20%的體重減輕(body weight loss;BWL)。後腿癱瘓亦視為超過毒性的信號。
影像採集時間係12分鐘。使用2-D有序子集最大期望值重建演算法(OSEM2D)重建影像。利用影像分析軟體ASIPro(Concorde Microsystems)以人工手繪方式畫出腫瘤位置的感興趣區域。在連續平面內堆積感興趣二維區域(呈cm2)而產生感興趣的體積(呈cm3)(volume of interest;
VOI)。VOI中所攝入之示蹤物利用下列方程式以標準化攝入值(standardized uptake value;SUV)表示:
當腫瘤入侵多個部位時,所報告的SUV就是在不同VOI中所測得的SUV之總和。
以評估與腫瘤相關的死亡率而言,當發現小鼠已死亡或小鼠觀察到下列標準其中一者後被犧牲,就記錄為死亡:因後腿癱瘓完全喪失活動力;體重過度減輕(>20%)或10%的藥物相關性死亡;腫瘤質量>2 g或阻礙動物活動的任何腫瘤發展。藥物的功效係藉由評估腫瘤移植後之ILS加以測定的。ILS係以相較於對照動物組死亡中位數天數(C)的治療動物組死亡中位數天數(T)之%比率表示,並以下列方程式計算:
使用經由Everstat V5.0界面之Sun Solaris之SAS V8.2及SAS V9.1對個別資料進行統計分析。
就SUV參數而言,對各個時刻(t)的每個動物計算
,且提供各組每天的描述性統計資料(平均±sd)。
根據Kaplan-Meier方法描繪存活曲線,且使用對數等級
檢定分析比較整個治療組之存活分布。
統計檢定之顯著水準係選擇5%(p-值<0.05)。
在此實驗中,處於疾病晚期的瀰漫性WSU-DLCL2的小鼠於q8dx2(第49天及第57天)計畫時間表以20 mg/kgSAR3419(總劑量40 mg/kg)、20 mg/kg利妥昔單抗(總劑量40 mg/kg)或兩者藥劑(相同劑量)之組合治療。該等組別係以基線PET信號為基礎所組成。當腫瘤代謝作用因治療造成隨著時間改變便會接著使用FDG-PET,並評估治療方案對小鼠存活期的影響。所有的治療均具有良好耐受性沒有明顯毒性,且SAR3419單一藥劑最大BWL為9%。
從每一治療組一隻動物所得之一組代表性FDG-PET影像示於圖2中。定性而言,在SAR3419組中觀察到FDG攝入會隨時間減少(第69天衰退最大及在第83天重現),但利妥昔單抗組則未出現此情況。在組合組中,FDG攝入減少會因為SAR3419單一藥劑而延遲,但過時間仍會保持減少的狀態(在第96天仍未觀察到PET信號)。
自腫瘤移植後第48天至第69天針對對照組及治療組測定的SUV之定性分析係示於表1中,而自基線值之變化係闡釋於圖3中。當與媒劑治療的動物比較時,SAR3419-治療的動物中的FDG攝入係減少的(不論單獨使用或併與利妥
昔單抗組合使用)。在第49天首次投與後,於治療後第6天觀察到:與媒劑治療的動物相比,SAR3419-治療的動物的腫瘤代謝下降33%,而SAR3419/利妥昔單抗治療的動物則下降26%。在第57天第二次投與後,與媒劑組相比,SAR3419組的代謝活性下降47%,而在組合組則下降42%。在第69天(即,第二次治療後12天),相較於媒劑組,SAR3419組的代謝活性下降41%,而在組合組則下降36%。
存活數據示於表1中,且闡釋於圖4中。SAR3419及利妥昔單抗之組合會提高存活期83% ILS。單一試劑組中亦會提高存活期,但程度較低:SAR3419為41% ILS,而利妥昔單抗為13% ILS。此等比較之任何一者未能達到顯著性。
評估SAR3419與利妥昔單抗之藥物組合在人類CD19+/CD20+ DLBCL之瀰漫模型中之抗腫瘤功效。免疫缺陷小鼠接種WSU-DLCL2細胞,並以連續FDG-PET監測疾病的進展。使用SAR3419、利妥昔單抗或兩者藥物(20 mg/kg/q8dx2時間表/IV途徑)之組合治療處於疾病晚期的小鼠。功效終點係為相較對照組在治療組中所增加的壽命(increase of life span;ILS)。當SAR3419併與利妥昔單抗組合時,FDG腫瘤攝入會隨時間而降低,且相較與接受SAR3419及利妥昔單抗單一試劑組別各具有41%及13% ILS相比,組合組別具有83% ILS。總體而言,組合抗-CD19 SAR3419與抗-CD20利妥昔單抗會使表現兩種分子標靶之人類DLBCL的瀰漫性模型小鼠提高存活期。
‧評估併與利妥昔單抗組合投與SAR3419之總體反應速率
‧評定該組合之安全性概況
‧以反應持續時間(duration of the response;RD)、無惡化存活期(progression free survival;PFS)及總存活期(overall survival;OS)評估該組合之功效
‧當組合投與SAR3419及利妥昔單抗時,測定SAR3419及其代謝物DM4及Me-DM4(非蛋白結合類美登素)及利妥昔單抗之藥物動力學(PK)。
‧測定SAR3419之免疫原性
定出患者腫瘤組織的特徵,並找出該組合抗腫瘤及生物活性與生物標記狀態的關聯性。
此係將SAR3419併與利妥昔單抗組合投與罹患復發性或頑固性瀰漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)患者之開放式標籤、多中心第II期研究。
募集罹患頑固性或復發性CD19+ CD20+ DLBCL之成人患者。特定言之,納入標準包括針對侵襲式淋巴瘤進行至少一次包括利妥昔單抗之標準治療後不會反應或復發,且非候選或不適合使用幹細胞載體之高劑量化學治療(頑固性疾病定義為對標準方案不會反應或在完成標準方案的六個月內仍會惡化)或以自體幹細胞載體之高劑量化學治療後仍會復發者。
先在第1週至第4週的每週及後在第6、8、10、12週的每兩週各以55 mg/m2及375 mg/m2靜脈內投與SAR3419及利妥昔單抗。除第1個週期應係持續5週外,1個週期係定義為4週的時間(4週投藥,接著1週休息)。
在沒有不可接受的毒性、疾病惡化或同意書撤回的情況下,該組合療法係提供8份劑量。
利用CT/PET掃描進行基線、最後一次研究治療劑量之後及治療結束(EOT(end of treatment),研究治療最後一次投藥後42天)時疾病評定。僅在治療結束時重複進行PET以確定完全反應CR。如果未在納入前的前3個月內進行,則進行骨髓切片的基線。為了確定完全反應(CR),只要與基線有關就重複進行測定。治療結束時,反應者每12週繼續進行腫瘤評定,直至記錄為惡化疾病或開始新穎淋巴瘤特異性治療(不論那個早出現)才停止。所有患者接著存活至少24個月。
所有患者在投藥之前及整個研究所選定的時間間隔獲得活力徵象、物理檢查、眼科評定、ECOG體能狀態(PS)、實驗室安全性試驗。治療期間在所選定的時間間隔下進行藥物動力學。
腫瘤組織樣本係用於定出患者腫瘤的特徵,及估算與疾病結果的關聯性。
SAR3419及利妥昔單抗之組合顯示出對抗頑固性或復發性CD19+ CD20+ DLBCL具有高效力。除此之外,本發明組合顯示具有低的眼睛毒性。
圖1:抗-CD19類美登素免疫結合物之結構。
圖2:帶有瀰漫性WSU-DLCL2人類淋巴瘤的小鼠經SAR3419、利妥昔單抗或兩種藥物之組合治療的代表性連續性FDG-PET影像(冠狀面)。白色箭頭指出所接種的腫瘤。
圖3:帶有瀰漫性WSU-DLCL2人類淋巴瘤之小鼠中,針對SAR3419、利妥昔單抗及SAR3419/利妥昔單抗組合之腫瘤代謝反應與時間的函數。
圖4:經WSU-DLCL2接種之小鼠以SAR3419、利妥昔單抗或兩種藥劑組合治療之存活曲線。
<110> 法商賽諾菲公司
<120> 包含抗-CD19類美登素(MAYTANSINOID)免疫結合物及利妥昔單抗(RITUXIMAB)之用於治療CD19+ B-細胞惡性症狀之組合療法
<130> FR2011/053
<140> 101127343
<141> 2012-07-27
<150> 11305999.2
<151> 2011-07-29
<160> 8
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220> misc_特徵
<221>
<223> CDR L1
<400> 1
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_特徵
<223> CDR L2序列
<400> 2
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_特徵
<223> CDR L3序列
<400> 3
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_特徵
<223> CDR H1序列
<400> 4
<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_特徵
<223> CDR H2序列
<400> 5
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_特徵
<223> CDR H3序列
<400> 6
<210> 7
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> huB4輕鏈序列
<400> 7
<210> 8
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> huB4重鏈序列
<400> 8
Claims (26)
- 一種利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合,其係用於治療有其需要患者之B-細胞惡性症狀,其中該抗-CD19類美登素免疫結合物包含特異性結合至CD19抗原之抗體,該抗體包含:a)包含SNWMH(SEQ ID NO.4)之重鏈CDR1;包含EIDPSDSYTN(SEQ ID NO.5)之重鏈CDR2;及包含GSNPYYYAMDY(SEQ ID NO.6)之重鏈CDR3;及b)包含SASSGVNYMH(SEQ ID NO:1)之輕鏈CDR1;包含DTSKLAS(SEQ ID NO:2)之輕鏈CDR2;及包含HQRGSYT(SEQ ID NO:3)之輕鏈CDR3。
- 如請求項1之組合,其中該B-細胞惡性症狀係CD19+CD20+ B-細胞惡性症狀。
- 如請求項1或2中任一項之組合,其中該CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀係白血病或淋巴瘤。
- 如請求項3之組合,其中該白血病係急性淋巴細胞白血病(ALL)。
- 如請求項3之組合,其中該淋巴瘤係非霍奇金淋巴瘤症狀(NHL)。
- 如請求項4之組合,其中該非霍奇金淋巴瘤症狀係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊區域淋巴瘤(MZL)或小細胞型淋巴瘤(SLL)。
- 如請求項4之組合,其中該非霍奇金淋巴瘤係復發性或 頑固性B-細胞非霍奇金淋巴瘤。
- 如請求項4之組合,其中該非霍奇金淋巴瘤係可表現CD19及CD20之B-細胞非霍奇金淋巴瘤。
- 如請求項4之組合,其中該患者係已經治療過非霍奇金淋巴瘤。
- 如請求項4之組合,其中該患者對於利妥昔單抗療法已失敗。
- 如請求項4之組合,其中該非霍奇金淋巴瘤係對利妥昔單抗有抗性之疾病。
- 如請求項4之組合,其中該患者已經接受自體或異源幹細胞移植。
- 如請求項1或2之組合,其中該抗-CD19類美登素免疫結合物具有下式:
- 如請求項13之組合,其中該抗-CD19類美登素免疫結合物包含可特異性結合至CD19抗原之抗體,其中該抗體經由可裂解連接子共軛至DM4。
- 如請求項14之組合,其中該抗-CD19類美登素免疫結合物包含可特異性結合至CD19抗原之抗體,其中該抗體經 由SPDB(N-琥珀醯亞胺基4-(2-砒啶基二硫)丁酸酯(N-succinimidyl 4-(2-pyridyldithio)butanoate))結合至DM4。
- 如請求項1或2之組合,其中該抗-CD19類美登素免疫結合物包含經由SPDB共軛至DM4之可特異性結合至CD19抗原之抗體,其中約3.5分子的DM4經由SPDB連接子結合至每一huB4分子。
- 如請求項1或2之組合,其中該抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗係同時、個別或依序投與。
- 如請求項1或2之組合,其中該抗-CD19類美登素免疫結合物係以靜脈內投與。
- 如請求項1或2之組合,其中該利妥昔單抗係以靜脈內投與。
- 如請求項1或2之組合,其中該抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗係以靜脈內投與。
- 如請求項1或2之組合,其中:(a)首先對患者投與約55mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375mg/m2的利妥昔單抗之初始劑量;及(b)然後對該患者投與複數份約55mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375mg/m2的利妥昔單抗之繼續劑量,每次投與係相互間隔1週。
- 如請求項21之組合,其包括投與複數份約55mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375mg/m2的利妥昔單抗之繼續劑量之進一步步驟(c),每次投與係相互間隔2 週。
- 如請求項1或2之組合,其中:(a)首先對患者投與約55mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375mg/m2的利妥昔單抗之初始劑量;(b)然後對該患者投與約55mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375mg/m2的利妥昔單抗之3份繼續劑量,每次投與係相互間隔1週;及(c)再對該患者投與約55mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375mg/m2的利妥昔單抗之4份繼續劑量,每次投與係相互間隔2週。
- 一種含有對抗單個個體患者CD19+ CD20+惡性症狀之療程之醫藥封包,其中該封包含有呈單位劑型之(a)至少一個單位的利妥昔單抗及(b)至少一個單位的抗-CD19類美登素免疫結合物,其中該抗-CD19類美登素免疫結合物包含如請求項1所定義之抗體。
- 如請求項24之醫藥封包,其含有標籤或包裝插頁係指示該抗-CD19類美登素免疫結合物係以約55mg/m2之劑量投與至患者,且利妥昔單抗係以約375mg/m2之劑量投與至患者。
- 一種利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之用途,其係用於製備治療B-細胞惡性症狀之藥物,其中該抗-CD19類美登素免疫結合物包含如請求項1所定義之抗體。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11305999A EP2550975A1 (en) | 2011-07-29 | 2011-07-29 | Combination therapy for the treatment of CD19+ B-cell malignancies symptoms comprising an anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate and rituximab |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201311274A TW201311274A (zh) | 2013-03-16 |
TWI549690B true TWI549690B (zh) | 2016-09-21 |
Family
ID=46581998
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW101127343A TWI549690B (zh) | 2011-07-29 | 2012-07-27 | 包含抗-cd19類美登素(maytansinoid)免疫結合物及利妥昔單抗(rituximab)之用於治療cd19+b-細胞惡性症狀之組合療法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140199300A1 (zh) |
EP (2) | EP2550975A1 (zh) |
AR (1) | AR087356A1 (zh) |
TW (1) | TWI549690B (zh) |
UY (1) | UY34230A (zh) |
WO (1) | WO2013017540A1 (zh) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
EP2524929A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sanofi | Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms |
US10206918B2 (en) | 2012-12-13 | 2019-02-19 | Immunomedics, Inc. | Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers |
US9950078B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-04-24 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
WO2016036861A1 (en) | 2014-09-02 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Methods for formulating antibody drug conjugate compositions |
MA44909A (fr) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Acerta Pharma Bv | Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk |
WO2018017928A1 (en) * | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Seattle Genetics, Inc. | Combination therapy using a cd19-adc and rchp |
EP3496754A4 (en) * | 2016-08-11 | 2020-04-15 | Immunomedics, Inc. | EFFECTIVENESS OF ANTI-HLA-DR ANTIBODY DRUG CONJUGATE IN? -140 (HL243-CL2A-SN-38) IN HLA-DR POSITIVE CANCER DISEASES |
BR112019010131A2 (pt) | 2016-11-21 | 2019-10-08 | Eirion Therapeutics Inc | entrega transdérmica de agentes grandes |
GB201703876D0 (en) | 2017-03-10 | 2017-04-26 | Berlin-Chemie Ag | Pharmaceutical combinations |
BR112019021822A2 (pt) * | 2017-04-20 | 2020-05-26 | Adc Therapeutics Sa | Terapia de combinação |
CA3064804A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Adc Therapeutics Sa | Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc |
CN110945028B (zh) | 2017-07-10 | 2023-09-08 | 国际药物发展生物技术公司 | 用非岩藻糖基化促凋亡抗cd19抗体与抗cd20抗体或化疗剂联合治疗b细胞恶性肿瘤 |
KR20220020332A (ko) * | 2019-06-10 | 2022-02-18 | 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 | 항-cd19 항체 약물 접합체 및 pi3k 억제제 또는 2차 제제를 포함하는 조합 요법 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5208020A (en) * | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
SI3524611T1 (sl) * | 2003-05-20 | 2021-05-31 | Immunogen, Inc. | Izboljšana citotoksična sredstva, ki vsebujejo nove majtanzinoide |
ES2383710T3 (es) * | 2006-09-08 | 2012-06-25 | Medimmune, Llc | Anticuerpos anti-CD19 humanizados y su uso en el tratamiento de tumores, trasplantes y enfermedades autoinmunes |
-
2011
- 2011-07-29 EP EP11305999A patent/EP2550975A1/en not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-07-27 TW TW101127343A patent/TWI549690B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-07-27 EP EP12740174.3A patent/EP2736534A1/en not_active Withdrawn
- 2012-07-27 AR ARP120102738A patent/AR087356A1/es unknown
- 2012-07-27 WO PCT/EP2012/064785 patent/WO2013017540A1/en active Application Filing
- 2012-07-27 US US14/235,569 patent/US20140199300A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-27 UY UY0001034230A patent/UY34230A/es not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (5)
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2736534A1 (en) | 2014-06-04 |
TW201311274A (zh) | 2013-03-16 |
EP2550975A1 (en) | 2013-01-30 |
US20140199300A1 (en) | 2014-07-17 |
WO2013017540A1 (en) | 2013-02-07 |
UY34230A (es) | 2013-02-28 |
AR087356A1 (es) | 2014-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI549690B (zh) | 包含抗-cd19類美登素(maytansinoid)免疫結合物及利妥昔單抗(rituximab)之用於治療cd19+b-細胞惡性症狀之組合療法 | |
TWI786044B (zh) | 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法 | |
JP6181273B2 (ja) | B細胞悪性腫瘍の症状の治療のための抗cd19メイタンシンノイドイムノコンジュゲート抗体の使用 | |
CA2350064C (en) | Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transplants | |
JP7145891B2 (ja) | 抗cd19 adcを投与するための投与レジメ | |
JP2021522298A (ja) | 癌治療のためのPD−1/PD−L1、TGFβおよびDNA−PKの同時阻害 | |
US20130309224A1 (en) | Combination of cd37 antibodies with rituximab | |
US8992915B2 (en) | Combination of CD37 antibodies with ICE | |
JP2023154026A (ja) | 抗cd30抗体薬物複合体療法の副作用を軽減する方法 | |
US20150231242A1 (en) | Combination of cd37 antibodies with bendamustine | |
EP3630177B1 (en) | Treatment paradigm for an anti-cd19 antibody and venetoclax combination treatment | |
US20200102399A1 (en) | Methods of Treating Peripheral T Cell Lymphoma Using Anti-CD30 Antibody Drug Conjugate Therapy | |
JP2024508894A (ja) | Nkg2d、cd16、及び腫瘍関連抗原に結合する多特異性結合タンパク質を使用して癌を治療する方法 | |
US20160106837A1 (en) | Combination of cd37 antibodies with chlorambucil | |
US11634488B2 (en) | Treatment of B cell malignancies using afucosylated pro-apoptotic anti-CD19 antibodies in combination with anti CD20 antibodies or chemotherapeutics | |
US20230014026A1 (en) | Anti-Tumor Combination Therapy comprising Anti-CD19 Antibody and Polypeptides Blocking the SIRPalpha-CD47 Innate Immune Checkpoint | |
RU2802812C2 (ru) | Лечебный подход, предназначенный для лечения комбинацией антитела к CD19 и венетоклакса | |
CA3215047A1 (en) | Therapeutic compositions and methods for treating tumors | |
TW202346342A (zh) | 抗tim-3抗體與抗pd-1抗體的藥物組合 | |
CN115697400A (zh) | 抗cd30抗体-药物缀合物及其用于治疗非霍奇金淋巴瘤的用途 | |
KR20240117655A (ko) | 항-cd19 항체 및 베네토클락스 조합 치료에 대한 치료 패러다임 | |
NZ617770B2 (en) | Combination therapy with an anti - cd19 antibody and a nitrogen mustard |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |