TWI519296B - 治療皮膚腫瘤的方法 - Google Patents

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Description

治療皮膚腫瘤的方法
係提供使用單胺氧化酶抑制劑，例如丙炔基胺基氫茚(如雷沙吉蘭(rasagiline))治療皮膚腫瘤之方法。亦提供包括單胺氧化酶抑制劑之醫藥組成物和套組。
皮膚腫瘤可發生在身體許多不同的部位。與皮膚腫瘤有關的癥狀包括，例如皮膚的顏色及/或外觀改變，如形成皮膚色斑、形成新的增長及/或形成瘡或潰瘍無法癒合。癥狀亦包括現有的皮膚結構改變，例如痣，及可包括，例如痣的週圍改變，如痣的週圍形成鋸齒邊、痣變大及/或痣的隆起度改變。
皮膚腫瘤可源自任何不同的皮膚層，例如表皮、真皮或皮下組織。若放任不處理，皮膚腫瘤可能在特定的皮膚層中成長，且亦可能穿透到其他皮膚層。最後，某些皮膚腫瘤細胞可能從原先的生長處脫落並進入血液或淋巴系統中，使皮膚腫瘤細胞得以行進到身體的其他部位並形成週邊腫瘤。此等腫瘤典型地係在具有高度血液供應之區域形成，例如腦、骨骼和肝。一旦建立後，此等週邊腫瘤對這些區域可能造成顯著的傷害。
皮膚腫瘤為美國最常見的疾病之一，每年有超過350萬個確診病例(Rogers,HW,Weinstock,MA,Harris,AR，等人Incidence estimate of nonmelanoma skin cancer in the United States, 2006.Arch Dermatol 2010；146(3)：283-287)。例如，黑色素瘤為較致命性的癌症形式之一，佔皮膚死亡案例約75%(American Cancer Society,Cancer Facts and Figures 2010)。
皮膚腫瘤之治療一般係依照特定的腫瘤形式以及腫瘤在病患體內的位置而定，並可包括手術移除(例如刮除和乾燥，大規模手術移除腫瘤)、化療(例如局部投予化療劑)、冷凍療法(例如冷凍並移除腫瘤)及/和放射線治療(例如體外放射線治療及/或近距離放射治療)。
提供治療皮膚腫瘤之方法。此等方法之態樣係包括於一對象投予一有效量之單胺氧化酶抑制劑，例如丙炔基胺基氫茚，如雷沙吉蘭(rasagiline)。亦提供包括單胺氧化酶抑制劑之組成物和套組。
本揭示文之方法係包括於一對象投予一有效量之單胺氧化酶抑制劑，用以治療該對象之皮膚腫瘤。目標的皮膚腫瘤可為黑色素細胞衍生的皮膚腫瘤，例如惡性黑色素瘤。治療之對象可包括經診斷具有皮膚腫瘤之對象。適合經由文中所揭示的方法治療之對象包括哺乳動物，例如人類。
在某些情況下，單胺氧化酶抑制劑為丙炔基胺基氫茚或其醫藥上可接受鹽。丙炔基胺基氫茚可具有下列化學式： 其中R1為H、-OR2或 其中R2為C1-C4烷基，而R3為H或C1-C4烷基。在某些實施例中，此丙炔基胺基氫茚為雷沙吉蘭，或其醫藥上可接受鹽。
投予該對象之單胺氧化酶抑制劑可不同，在某些情況下範圍係從0.5 mg/kg/天至30 mg/kg/天，例如5 mg/kg/天至25 mg/kg/天，包括10 mg/kg/天至20 mg/kg/天，例如12.5至17.5 mg/kg/天。
給藥路徑可不同。在某些實施例中，單胺氧化酶抑制劑係以腸內，例如口服投予該對象。在某些實施例中，單胺氧化酶抑制劑係藉由局部將包含單胺氧化酶抑制劑之組成物施予該對象之皮膚來投藥給該對象。
用於所述方法之各種實施例中的組成物包括足量的單胺氧化酶抑制劑，用以提供一目標給藥量，例如如上所述。在某些情況下，組成物係包括範圍從0.5 mg至1g之單胺氧化酶抑制劑的量。在某些實施例中，組成物為配置用以覆蓋一局部區域之 固體組成物，其中該局部區域範圍大小可從10 cm2至200 cm2，例如20 cm2至150 cm2，包括40 cm2至140 cm2。若需要，此等組成物中的單胺氧化酶抑制劑之量其範圍可從5 mg至90 mg，例如從10 mg至60 mg，包括15 mg至30 mg。
當使用局部組成物時，可將組成物施予該對象的皮膚歷時一段足以治療該病患之時間，例如1小時或更久，1天或更久，3天或更久，1週或更久，及在某些情況下範圍係從1小時至1週，例如10小時至5天，例如1天至3天。
若需要，本文中所揭露之方法可進一步包括將抗腫瘤劑與單胺氧化酶抑制劑組合投予該對象。抗腫瘤劑可不同，其中有關的抗腫瘤劑包括(但不限於)烷化劑、鉑化合物、抗代謝劑、蒽環類、細胞毒性抗生素、單株抗體、激酶抑制劑、植物鹼、萜類、拓樸異構酶、長春鹼、紫杉醇類(taxane)、鬼臼毒素、表鬼臼毒素及其組合物。
本發明之態樣亦包括含單胺氧化酶抑制劑(例如如上所述)和抗腫瘤劑(例如如上所述)之醫藥組成物，其中該組成物可經配置用於例如該等上文所概述之方法中。
亦提供包括單胺氧化酶抑制劑(例如如上所述)和抗腫瘤劑(例如如上所述)之套組。
詳細說明
係提供使用單胺氧化酶抑制劑，例如丙炔基胺基氫茚(例如雷沙吉蘭)治療皮膚腫瘤之方法。亦提供包括單胺氧化酶抑制劑之醫藥組成物和套組。
在更詳細描述本發明之前，應了解，本發明並不限 於所描述的特定實施例，同樣地，當然可作變化。亦應了解，文中所用的術語僅針對描述特定實施例之目的，且不希望受限制，因為本發明之範圍將僅受限於所附屬之申請專利範圍。
當提供一數值之範圍時，應了解各介於之間的值，除非文中有清楚地指出，否則至下限單位之十分之一，介於該範圍之上限和下限間和任何其他所述或該所述範圍之間的值，係涵蓋在本發明內。這些較小範圍的上限和下限可獨立地包括在較小範圍內並亦涵蓋在本發明內，需視任何所述範圍中特定的排除限制而定。當所述的範圍包括一或二者此限制時，排除任一或其二者之該等所包括的限制之範圍亦包括在本發明中。
特定的範圍係以「大約」放在數值之前來表示。術語「大約」用於文中係對其後的精確數字，以及接近或大概的數字提供文字支持。在決定一數字是否接近或大概為特定描述之數字時，在內文中，其可代表一該接近或近似未描述的數字，提供此特定描述數字之實質同等值。
除非另有定義，否則所有文中所用的技術和科學術語係具有如本發明所屬技術之一般技術者所正常理解的相同意義。雖然在實施或試驗本發明中可使用任何該等與文中所述的方法和物質類似或相當者，但較佳的方法和物質為目前所描述。
本說明書中所引述的所有公開案和專利係以引用的方式併入，如同各個別的公開案或專利係特定和個別標出以引用的方式併入且係以引用的方式併入文中用以揭示和描述與該等公開案所引述有關的方法及/或物質。任何公開案之引述係因其揭示乃在申請日期之前，且而不應解釋為承認本發明無權先於此憑藉 先前發明之公開案。再者，所提供的公開日期可與實際的公開日期不同，其可能需要獨立地確認。
請注意，如文中和所附的申請專利範圍中所用，除非文中有清楚指出，否則單數形式「一」及「該」包括複數參照物。進一步請注意，申請專利範圍可挑選用於排除任何可選擇項目。因而，此係陳述希望作為使用與申請專利範圍項目描述有關的此專業術語如「單獨」、「僅」和其類似術語和使用「負面」限制之前置基礎。
熟習本項技術者在閱讀此揭示文後應明瞭，文中所描述和文中所說明的各個別的實施例具有分立的元件和內容，在不悖離本發明之範圍和精神下，其可容易地與任何其他數個實施例的內容分開或組合。任何所引述的方法可以所引述事件之順序或其他邏輯上可能的順序來進行。
方法
如上總述，本發明之方面係包括藉由將一有效治療量之單胺氧化酶抑制劑投予一對象來治療該對象之皮膚腫瘤。術語「皮膚腫瘤」如文中所用係指任何具有任何惡性程度之皮膚生長，且除了皮膚之可見的外在部分之外，可包括定位例如眼睛或腸子之腫瘤。示例性皮膚腫瘤包括(但不限於)：角化細胞腫瘤，例如基底細胞瘤、鱗狀細胞瘤、鮑恩氏病(Bowen’s disease)、鮑溫樣丘疹病、光化性角化症和角化棘皮瘤；黑色素細胞腫瘤，包括所有類型的黑色素瘤，例如淺表擴散性黑素瘤、結節性黑素瘤、雀斑黑色素瘤、肢端雀斑性黑色素瘤、纖維增生性黑色素瘤、痣型黑色素瘤和無黑色素性黑色素瘤；附屬物腫瘤；軟組織腫瘤；神 經腫瘤；和皮膚腫瘤。能使用本發明方法治療之皮膚腫包括良性、惡變前、惡性及/或轉移性皮膚腫瘤。
「治療」係指達到至少一種與困擾病患有關的症狀之癥狀的改善，其中改善就廣義上而言係用來指至少一種參數之規模上的降低，例如與所欲治療症狀有關的癥狀。因此，治療包括範圍從病理症狀及/或相關癥狀之減緩、延遲或停止進程，至(並包括)完全地消除症狀和任何相關的癥狀之廣泛狀況。因此治療包括其中症狀或至少一種與其相關的癥狀被完全抑制，例如防止發生或停止，例如中止，使得該對象不再受到此症狀所苦，或至少該症狀之特徵癥狀之情況。治療亦包括其中症狀之進程，或至少與其相關的癥狀之進程減緩、延遲或停止之情況。在此等情況下，此對象可能仍有與病理症狀有關的殘餘癥狀，但該等癥狀之嚴重度或規模之增加被減緩、延遲或阻止。在某些情況下，當與適合的對照組比較時，在一對象中治療係產生至少延遲腫瘤生長(亦即降低腫瘤生長率)，其中在某些情況下該延遲可為2%或更長，例如5%或更長，例如10%、25%、50%或100%或更長。
如上總述，在實施本發明方法中，係將一有效量之單胺氧化酶抑制劑(MAOI)投予該對象。單胺氧化酶抑制劑可包括MAO異構型A(MAO-A)和B(MAO-B)之可逆和不可逆抑制劑。MAO-A之抑制劑包括(但不限於)溴法羅明(Brofaromine)(Consonar®)、美曲吲哚(Metralindole)(Inkazan®)、米那卜林(Minaprine)(Cantor®)、嗎氯貝胺(Moclobemide)(Aurorix®、Manerix®)、吡吲哚(Pirlindole)(Pirazidol®)和托洛沙酮(Toloxatone)(Humoryl®)。MAO-B之抑制劑包括(但不限於)拉紮貝 胺(Lazabemide)(Pakio®、Tempium®)、帕吉林(Pargyline)(Eutonyl®)、雷沙吉蘭(Rasagiline)(Azilect®)和司來吉蘭(Selegiline)(Deprenyl®、Eldepryl®、Emsam®)。
在某些情況下，該抑制劑為丙炔基胺基氫茚化合物，例如具有下式之化合物： 其中R1為H、-OR2，或 其中R2為C1-C4烷基，而R3為H或C1-C4烷基。在某些情況下，丙炔基胺基氫茚化合物為N-丙炔基-1-胺基氫茚(亦即雷沙吉蘭，商標名稱Azilect®)。
一給予的MAOI化合物可以游離鹼或其醫藥上可接受的衍生物來使用。任何文中所揭示化合物的醫藥上可接受衍生物皆可用於本揭示文之方法中，包括，例如醫藥上可接受鹽類。在某些實施例中，可使用文中所揭示化合物的甲磺酸鹽，例如雷沙吉蘭甲磺酸鹽。
在本揭示文中，投予一對象之MAOI化合物之量係 足以達到所欲效用或治療。除了其他相關因素，投予的量可依照給藥目的、該治療對象之健康和生理狀況、該對象的年齡、所欲解決的程度、調配物及/或主體組成物之活性、治療醫師之醫療狀況評估、該對象的體重/質量以及所欲治療之疾病或症狀的嚴重度而不同。劑量亦可基於可能伴隨投予特定組成物之任何有害的副作用之存在、性質、程度和嚴重度來決定。
預期劑量係落在相當廣泛的範圍內，其可經由例行的試驗來測定。例如，在某些實施例中，劑量係不超過可能對該對象有另外不可逆的毒性之量(亦即最大耐受劑量)。在其他的情況中，該劑量係接近或甚至剛好在毒性閥值之下，但仍為治療目標疾病或症狀之有效量。在某些實施例中，該劑量範圍係從0.5 mg/kg/天或更高，至5 mg/kg/天或更高，至10 mg/kg/天或更高，至12.5 mg/kg/天或更高，至15 mg/kg/天或更高，至17.5 mg/kg/天或更高，至20 mg/kg/天或更高，至25 mg/kg/天或更高或至30 mg/kg/天
在實施本揭示文之方法中，MAOI可根據任何習用的給藥方法來投予該對象。因此，文中所揭示的一或多種MAOI可經由適合的給藥路徑及以有效治療皮膚腫瘤之足夠的量投予一對象。該主體方法一般係用於建立及/或維持一或多種主體化合物在該對象組織中的目標濃度以便於治療皮膚腫瘤。相關的給藥路徑包括(但不限於)經皮、腸內(例如經由該對象的胃腸道，包括口服和直腸給藥)和非經腸路徑(例如靜脈注射、動脈內注射、肌肉內注射或骨內輸注)。當可使用任何方便的給藥路徑之同時，二種所提的給藥路徑包括經皮和腸內。
在某些實施例中，經皮組成物可用於將MAOI投予一對象，亦即MAOI係經皮投予該對象。在此等情況下，包括MAOI之經皮調配物係與該對象之適合的局部位置(例如皮膚)接觸。相關的局部位置包括黏膜位置和角化的皮膚位置，且因此包括(但不限於)：嘴巴、鼻子、眼睛、直腸、陰道、手臂、腳、軀幹、頭等。以組成物覆蓋的表面積在施予後係足以提供所欲的給藥劑量，且在某些實施例中範圍係從10 cm2至200 cm2，例如20 cm2至150 cm2，並包括40 cm2至140 cm2，例如100 cm2。
在實施本發明之方法中，任何方便的經皮組成物皆可使用。經皮組成物，亦稱為經皮貼片或皮膚貼片，為含有活性劑之黏性貼片，其中該組成物係經制化放置在皮膚上，用以經由皮膚遞送活性劑。經皮貼片係以經由皮膚吸收來遞送活性劑，其係經由未破損的皮膚吸收物質。在經皮貼片施予皮膚後，包含在貼片中的活性劑通過或滲透皮膚並可經由全身血流到達作用位置。另外，經皮貼片可置於所欲的治療位置上使包含在貼片中的藥物以局部遞送。
經皮組成物可經調配提供一對象多日遞送之治療上有效量的化合物。「多日遞送」係指組成物係經調配提供一對象一治療上有效量之化合物，當該組成物係施予該對象之皮膚位置歷時一段時間時，例如1天或更長，例如2天或更長，例如3天或更長，例如5天或更長，包括7天或更長，例如10天或更長。
「治療上有效量」係指組成物，當施予一對象之皮膚位置時於其希望的施予時間期間，例如施予的7天內，提供了可供應所欲治療活性之全身性的活性劑之量。在某些實施例中， 組成物可於一段所欲的時間(例如1週)提供範圍從，例如0.5 mg/kg/天或更多，包括於一段所欲的時間提供1.0 mg/kg/天或更多，例如5 mg/kg/天、10 mg/kg/天、12.5 mg/kg/天、15 mg/kg/天、17.5 mg/kg/天、20 mg/kg/天、25 mg/kg/天、30 mg/kg/天或更多的活性劑之目標劑量遞送。
經皮組成物之大小(亦即面積)可不同。在特定的實施例中，組成物之大小係基於化合物之經皮的通量率和所欲達到的希望劑量作選擇。例如，若經皮通量率為5 μg/cm2/hr而目標劑量為5 mg/天，則經皮組成物係選擇具有約42 cm2之面積。或例如，若經皮通量率為5 μg/cm2/hr而目標劑量為10 mg/天，則經皮貼片係選擇具有約84 cm2之面積。在特定的實施例中，當施予範圍從10 cm2至200 cm2，例如20 cm2至150 cm2，包括40 cm2至140 cm2之皮膚位置時，組成物係選擇覆蓋皮膚面積之尺寸。
在某些案例中，本發明之經皮組成物包括含丙炔基胺基氫茚活性劑之基質層，及視需要一支持層及/或釋放襯墊。該基質層可包括桿壓膠。術語「感壓膠」、「黏膠」和「自黏膠」係指一黏膠當施予一壓力使黏膠與一表面黏合時形成一結合力。在某些案例中，該黏膠為其中不需要溶劑、水或熱來活化此黏膠之黏膠。就感壓膠而言，結著力之強度係與用於將黏膠施予該表面之壓力的量成比例。所提之感壓膠包括(但不限於)丙烯酸聚合物，例如丙烯酸共聚物，包括接酸化丙烯酸聚合物和共聚物。所提的丙烯酸共聚物包括可為「軟性」單體、「硬性單體」和視需要「功能性」單體之各種單體的共聚物。所提的亦為包括此等共聚物之混合物。丙烯酸共聚物可由包括二聚物(亦即以二種單體所製造)、 三聚物(亦即以三種單體所製造)或四聚物(亦即以四種單體所製造)之共聚物，或甚至由更多單體所製造之共聚物所組成。丙烯酸共聚物可包括交鏈和非交鏈的聚合物。該等聚合物可藉由已知的方法交叉連結用以提供所欲的聚合物。
如文中所述之基質可含有經皮吸收促進劑。該經皮吸收促進劑可幫助活性劑被該對象之皮膚吸收。經皮吸收促進劑亦可指經皮滲透促進劑，因為其不僅可幫助活性劑之經皮吸收，亦可幫助活性劑經由該對象之皮膚經皮滲透。
如上總述，所提的經皮組成物可包括一支持層(亦即支撐層)。該支持層可彈延至一程度使其可與該對象之所欲的局部位置緊密接觸。該支持層可由不會吸收活性成份，且不會讓活性成份由支撐層的內部釋出之物質來製造。該支持層可包括(但不限於)不織布、梭織布、薄膜(包括薄片)、多孔體、發泡體、紙、於不織布或織物上製成一薄膜所得到的複合材料及其組合物。
在某些實施例中，釋放襯墊(若存在的話)係置於活性劑層(亦即基質)上，且特別是在活性劑層之表面上，支持層的遠端(亦即相反側)。釋放襯墊係幫助保護活性劑層。釋放襯墊可藉由將塗覆聚乙烯之模造紙、塗覆聚烯烴之玻璃紙、聚對苯二甲酸乙烯酯(聚酯)薄膜、聚丙烯薄膜或其類似物以聚矽氧處理來製備。
用於本發明方法之所提的經皮組成物包括該等描述於2011年3月21日申請的美國專利申請案第13/052,955號；及2011年3月24日申請的美國專利申請案第61/467,337號之組成物；其全文係以引用的方式併入本文中。其他所提的經皮調配物包括(但不限於)：該等描述於美國專利第7,638,140號；第7,220,473 號；第7,150,881號；第7,070,808號；第6,929,801號；第6,689,379號；第6,638,528號；第6,630,514號；及第5,786,390號之調配物；其中所描述之調配物的揭示文係以引用的方式併入本文中。
在施予後，經皮組成物可維持在局部位置直到其所施予所欲之時間量，例如將一所欲之化合物之量遞送給該對象。在某些實施例中，組成物保持在施予部位的時間為1小時或更長，例如5小時或更長，包括10小時或更長，例如24小時或更長，例如48小時或更長，如72小時或更長，例如96小時或更長，如168小時或更長，例如240小時或更長。
在經皮組成物施予皮膚位置達所欲的時間量後(亦即於一段時間內足以將目標劑量的化合物遞送至該對象之時間量)，可從皮膚位置將組成物移除。可在相同或不同的位置施予一新的經皮組成物。新的經皮組成物可施予不同的皮膚位置以便減少先前施予位置之可能發生的皮膚刺激及/或皮膚過敏。在實施文中所述的方法中，可施予一次單一的經皮組成物，或可於一段特定的時間內，例如在疾病症狀治療之期間，重複施予多個經皮組成物，其中當多數個組成物係於一段給予的期間給藥時，給劑的時間安排可為每天、每週、每二週、每月等。
就腸內給藥，任何適合腸內，例如口服或直腸給藥之方便的調配物類型皆可使用。在某些實施例中，本揭示文之適當調配的組成物(例如藥片)可以口服投予一對象用以治療皮膚腫瘤。組成物可於一段所欲的時間內重複投予該對象(例如1天2次共計7天)，以便於建立及/或維持化合物在該對象中有效治療皮膚腫瘤之所欲濃度。
本揭示文之化合物可經調配經由該對象的胃腸道供腸內給藥，包括口服和直腸給藥。口服給藥可使用例如固體調配物，包括藥片、錠劑、膠囊及其類似物，或液體調配物，包括溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑及其類似物來進行。直腸給藥可使用，例如軟膏、栓劑、灌腸劑及其類似物來進行。
就口服製備物，化合物可單獨使用或與適合的添加劑組合製成錠劑、散劑、顆粒或膠囊，例如與習用的添加劑例如乳糖、甘露醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；與結著劑，例如晶體纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；與崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；與潤滑劑，例如滑石或硬脂酸鎂；及，若需要與稀釋劑、緩衝劑、潤濕劑、防腐劑及/或調味劑組合。
再者，化合物可藉由與各種基底例如乳化基底或水溶性基底混合，製成栓劑。本發明化合物可經由栓劑以直腸給藥。栓劑可包括媒劑，例如在體溫下熔化而在室溫下固化之可可脂、碳蠟和聚乙二醇。
可提供口服或直腸給藥之單位劑型，例如糖漿、酏劑和懸浮液，其中各劑量單位，例如一茶匙、一湯匙、錠劑或栓劑含有預定量之本揭示文化合物。同樣地，供注射或靜脈內給藥之單位劑型可將一或多種化合物包含於溶於無菌水、一般食鹽水或另外的醫藥上可接受載劑之溶液的組成物中。術語「單位劑型」如文中所用，係指適合作為單位劑量用於人類或動物對象之生理上離散單位，各單位係含有一經計算足以產生所欲效用之量的定量本發明化合物結合醫藥上可接受稀釋劑、載劑或媒劑。本揭示 文之單位劑型的規格係依照所用的特定一或多種化合物和所欲達到的效用以及在該對象中與各化合物有關之藥物動力學而定。
在實施本揭示文之方法中，文中所述的有效量之適當調配的腸內組成物可經由任何所欲的給藥路徑投予一對象。此投予可為單一投予，或可重複一或多次，以便於建立及/或維持化合物在該對象之目標組織中的所欲濃度。
在某些案例中，此等方法可包括將MAOI化合物與一或種治療皮膚腫瘤之另外的治療，亦即一或多種另外的皮膚腫瘤活性劑結合投予一對象。因此，本揭示文之組成物可單獨使用來治療皮膚腫瘤，或另外，例如，其可與其他藥物例如抗腫瘤劑組合，或作為習用治療之輔助來使用。本揭示文之組成物和方法一般可與任何抗腫瘤劑，例如習用的及/或實驗的化療劑(亦即抗腫瘤劑)、放射線治療及其類似治療組合使用。
可與本揭示文之MAOI化合物和方法組合使用之抗腫瘤劑包括(但不限於)，例如烷化劑和鉑化合物(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、氮芥(mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、異環磷醯胺(ifosfamide)、抗代謝劑(例如嘌呤和嘧啶類似物、抗葉酸)、蒽環類(多柔比星(doxorubicin)、道諾比星(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicin)、伊達比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、細胞毒性抗生素(放線菌素(actinomycin)、博萊黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)、絲裂黴素(mitomycin)、單株抗體(例如阿來組單抗(Alemtuzumab、貝伐單抗(Bevacizumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、吉妥單抗(Gemtuzumab)、替伊莫單抗 (Ibritumomab)、帕尼單抗(Panitumumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、托西莫單抗(Tositumomab)和曲妥單抗(Trastuzumab))、激酶抑制劑(例如伊馬替尼(imatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、植物鹼和萜類、拓樸異構酶抑制劑(例如喜樹堿(camptothecin)、伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)、胺苯吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、依託泊苷磷酸鹽(etoposide phosphate)、替尼泊苷(teniposide)、長春鹼類(例如長春新堿(vincristine)、長春堿(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)、長春地辛(vindesine))、紫杉醇類(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、泰素(taxol)、多西紫杉醇(docetaxel)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、表鬼臼毒素及其類似物。
在特定的實施例中，主體方法可包括診斷步驟。個體可使用任何適合用於診斷有皮膚腫瘤存在之習用的方法診斷為需要此主體方法，例如目測診斷、切片、皮血管鏡檢查等。此外，個體可能已知需要此等主體方法，例如彼等係患有皮膚腫瘤。本揭示文之方法可進一步包括評估此治療方法之效用，其可使用任何方便的方法來進行，例如監測皮膚腫瘤症狀之回復率及/或惡化率(例如使用如上述之診斷法)。
本發明之方法適合用於各種不同的對象。相關的對象包括(但不限於)：哺乳動物，人類和非人類，其包括肉食動物目(例如狗和貓)、囓齒目(例如小鼠、天竺鼠和大鼠)、兔形目(例如兔子)、靈長目(例如人類、黑猩猩和猴子)。在某些實施例中，該對象，例如病患為人類。
套組
亦提供用於實施文中所述之特定方法的套組。在特定實施例中，此套組包括一或多種上述組成物。在某些實施例中，此套組進一步係包括亦可用於治療一對象之另外的組成物，例如抗腫瘤劑。此等套組可以分開的調配物來提供組成物，或可以共-調配物來提供。在一包括二或多種組成物之所給予的套組中，組成物可個別包裝或存在於共用的容器內。
在特定的實施例中，此等套組可進一步包括用於實施此主體方法之說明或得到此主體方法之方法(例如引導使用者至提供說明之網頁的網站URL)，其中這些說明可列印在一印刷基片上，其中該基片可為一或多種：說明書、包裝、試劑容器及其類似物。在此主體套組中，一或多種組份可存在相同或不同的容器中，視方便或需要而定。
圖1為在分配到治療組之前，於腫瘤接種後動物的體重圖。數據點代表平均體重而誤差條線代表標準偏差及直線為平均值之間的連接線。
圖2為在分配到治療組之前，於腫瘤接種後動物的皮下間隙中之腫瘤體積圖。數據點代表平均體重而誤差條線代表標準偏差及直線為平均直間的連接線。水平虛線代表分配到治療組之腫瘤體積標準。
圖3為隨機分配到不同治療組之動物的體重圖。數據點代表各別的值而水平線代表各組之平均值。各組間並未觀察到顯著的差異。
圖4為隨機分配到不同治療組之動物皮下間隙的腫 瘤體積圖。數據點代表各別的值而水平線代表各組之平均值。各組間並未觀察到顯著的差異。
圖5為本研究中各組動物之存活比例圖。直線代表階梯式的存活曲線。*係指相較於無治療組P<0.05。
圖6為各組動物對照時間之體重圖。數據點代表平均值而誤差條線代表平均值之標準誤差及直線為平均值之間的連接線。*係指於所指當天，相較於無治療組P<0.05。
圖7為各組動物對照時間之體重變化百分比圖。數據點代表平均值，誤差條線代表平均值之標準誤差而直線為平均值之間的連接線。*係指於所指當天，相較於無治療組P<0.05。
圖8為各組動物對照時間之腫瘤體積圖。數據點代表平均值，誤差條線代表平均值之標準誤差而直線為平均值之間的連接線。*係指於所指當天，相較於無治療組P<0.05。
圖9為各組動物對照時間之腫瘤體積百分比變化圖。數據點代表平均值，誤差條線代表平均值之標準誤差而直線為平均值之間的連接線。*係指於所指當天，相較於無治療組P<0.05。相較於適當媒劑組，在數組中腫瘤體積百分比變化之減少的百分比係記載在最後的數據點旁。
圖10為擬合各組動物對照時間之腫瘤體積百分比變化的線性曲線圖。數據點代表平均值，誤差條線代表平均值之標準誤差而直線為通過數據組之最佳擬合直線。*係指相較於無治療組P<0.05。
圖11A為相對於未治療的動物-￮，在口服(媒劑-□或雷沙吉蘭-△)或IP(順鉑-◇)遞送之治療期間內動物的體重圖。數 值係代表除了順鉑組之外，10隻動物之平均值和平均值之標準誤差(SEM)(n=3-10，因為死亡)。統計上顯著性係以(*)表示並代表p<0.05。
圖11B為相對於給藥期間未治療的動物-˙，以經皮(安慰劑貼片-￭，一片貼片-▲或二片貼片-▼)給藥之治療期間內的動物體重圖。數值係代表除了順鉑組之外，10隻動物之平均值和平均值之標準誤差(SEM)(n=3-10，因為死亡)。統計上顯著性係以(*)表示並代表p<0.05。
圖12A為相對於未治療的動物-○，在口服(媒劑-□或雷沙吉蘭-△)或IP(順鉑-◇)遞送之治療期間內相對於最初體重(g)之體重變化百分比圖。數值係代表除了順鉑組之外，10隻動物之平均值和SEM(n=3-10，因為死亡)。統計上顯著性係以(*)表示並代表p<0.05。
圖12B為相對於給藥期間未治療的動物-●，以經皮(安慰劑貼片-■，一片貼片-▲或二片貼片-▼)給藥之治療期間內相對於最初體重(g)之體重變化百分比圖。數值係代表除了順鉑組之外，10隻動物之平均值和SEM(n=3-10，因為死亡)。統計上顯著性係以(*)表示並代表p<0.05。
圖13為於治療期間內以口服給予動物雷沙吉蘭-￭，一片貼片-▲或二片貼片-▼及相對於IP順鉑-◆和未治療動物-￮之絕對SKMEL28腫瘤體積(mm3)圖。數值係代表除了順鉑組之外，10隻動物之平均值和SEM(n=3-10，因為死亡)。統計上顯著性係以(*)表示並代表p<0.05。
圖14為於治療期間內以口服給予動物雷沙吉蘭- ■，一片貼片-▲或二片貼片-▼及相對於IP順鉑-◆和未治療動物-○之SKMEL28腫瘤體積(mm3)的百分比變化圖。數值係代表除了順鉑組之外，10隻動物之平均值和SEM(n=3-10，因為死亡)。統計上顯著性係以(*)表示並代表p<0.05。
圖15為最後一次口服給予雷沙吉蘭-■，一片貼片-▲或二片貼片-▼後，就收集的樣本對照時間之血漿雷沙吉蘭的濃度圖。數值係代表各時間點二隻動物之平均值。基線值係由媒劑或安慰劑貼片治療的動物所測(<0.5 ng/mL)。
下列實施例係以說明的方式而非限制之方式來提供。特言之，下列實例為實施本發明之特定實施例。此等實例僅用作說明之目的，而不希望在任何方面限制本發明之範圍。
實例
I.材料及方法
A.組成物之製備
經皮組成物之調配物係藉由將各混合物組份之儲存溶液於有機溶劑中混合(典型地乙酸乙酯、甲醇及/或乙醇中30-60重量%固體含量)，接著混合步驟所製備。一旦形成均質的混合物，則將溶液塗敷在釋放襯墊上(2-3密耳(mil)之聚矽氧化聚酯片)並以65°-80℃乾燥10-90分鐘。將黏膠薄膜層壓到PET支持層。
口服給藥之調配物係藉由將組成物以1.5 mg/mL之濃度溶解於無菌水中所製備。溶液為給劑當天新鮮配製。
B.動物研究之細胞株
SKMEL28人類黑色素瘤細胞株係得自ATCC並根據供應商之說明培養直到對數生長期。從培養容器中收取細胞，清洗一次並再懸浮於以1：1比例混合的無血清培養基和基底膠(matrigel)中。
C.所用的動物
使用雌性無胸線(nu/nu)小鼠進行活體內動物研究。在腫瘤植入時，小鼠約7-8週大。此研究係包括六組小鼠，每組10隻動物。用於本研究之動物總數(以及組的大小和組數)為適當特性化腫瘤生長特性及用於比較二種給藥路徑治療組間之適合的數目，基於所進行的研究類型之專業領域中歷史上建立的慣例以及就相關檢驗物品之先前經驗作研究。
D.動物研究之腫瘤模型製備
將小鼠於肩胛區域以含~10x106個SKMEL28細胞的0.2 mL體積作皮下接種。選擇肩胛下的區域係因為某些腫瘤組係以經皮貼片治療而該區域相較於側腹/臀部較能一貫地以貼布包覆。此外，放置在肩胛區小鼠無法直接咬食貼片。
E.動物研究中之腫瘤體積
以數位游標尺每週測量腫瘤直徑二次並以下列公式從直徑計算腫瘤體積：腫瘤體積(m)=(a2 x b/2)；其中“a”為最小直徑而“b”為最大直徑。一旦腫瘤達到約100 mm3，將動物分配到治療組，而使各組間如單因子ANOVA所測就腫瘤體積或體腫並無顯著差異。試驗物治療係於分配至治療組當天開始。每三天測量腫瘤直徑和計算腫瘤體積(與移除和施予貼片同時)共計21天。使用下列公式亦將腫瘤體積轉化為腫瘤體積之百分比變化：百分比 變化TV=(TVi-TVo)/TVo x 100%；其中TV為腫瘤體積，TVi為測量時間之腫瘤體積而TVo為最初的腫瘤體積。就治療組間原始腫瘤體積和腫瘤體積變化百分比對照時間數據組之差異係以二因子ANOVA來評估。在各測量日，未治療和試驗物治療組間的逐對差異係以事後邦弗朗尼(Bonferroni)T-檢定來評估。為了評估治療間的腫瘤生長率，係經由不同的數據組(對照時間之腫瘤百分比變化)以最小平方回歸來擬合直線。最初比較所有組間的直線斜率及然後以逐對的方式使用F-檢定比較「無治療」和「試驗物」治療組。在所有的案例中，P值小於0.05則視為具顯著性。
F.動物研究中之體重
在給劑前和每三天就貼片移除/施予和口服給劑之腫瘤測量的同時，測量體重。使用下列公式將體重轉變為體重之百分比變化：百分比變化BW=(BWi-BWo)/BWo x 100°%；其中BW為體重，BWi為測量時之體重而BWo為最初體重。治療組間就原始體重和體重變化百分比對照時間數據組之差異係以二因子ANOVA來評估。在各測量日，未治療和試驗物治療組間的逐對差異係以事後邦弗朗尼T-檢定來評估。P值小於0.05則視為具顯著性。
G.動物研究中之試驗物給藥
試驗物之給藥係於治療組分配當天並根據實驗分組表開始。雷沙吉蘭給藥係包括管餵(15 mg/kg PO，每天共計21天)或局部經皮貼片治療。順鉑係經由腹膜內注射每週給藥一次。經皮貼片係施予肩胛區間(亦即直接在腫瘤上)和胸部區域並以單一BandAidTM(護創膠布)固定。每三天以新鮮的貼片施予相同的部 位。在第一次貼片施予前及若需要在重覆施予貼片前，以氯己定(clorehexadene)清潔皮膚。任何貼片施予區之清潔係登載在實驗記錄中。就貼片移除和施予時，小鼠為清醒並稍微受約束。貼片為0.75或1.2吋2。一修訂方法指出不可再使用1.2吋2貼片，因為觀察到貼片隆起造成腫瘤區域黏性差，且因此應施用二片(一片在動物的背側而另一片在腹側表面。為了控制任何腫瘤生長上的壓縮效應，不論是否為治療組，研究中所有小鼠皆貼上BandAidTM。
H.動物研究中供藥物動力學分析之血液採集
在21-天治療期結束時，將各組2隻動物於下列時間點以吸入異氟烷(isoflurane)麻醉(最後一次試驗物，包括新的經皮貼片給藥後0.5、1、2、4、8和24小時)。就15 mg/kg PO雷沙吉蘭組，二隻小鼠抽血二次(臉頰抽血和心末端)，所以十隻小鼠可提供六個時間點的血液樣本。血液樣本可從這些動物經由心臟插入含有肝素鋰之血液採集管來收集。將血液樣本於收集的30分鐘內以離心處理，製備血漿樣本。將血漿與細胞部分分離並於乾冰上冷凍。將血漿樣本儲存於-80℃直到其被運送到贊助者指定的分析實驗室。
I.動物研究中最終程序
除了血液採樣，在麻醉時亦檢查動物有無任何肺或肝轉移。
J.動物死亡或瀕死
記錄本研究中每組動物死亡率之百分比和死亡時間。若符合下列一或多項標準則該動物係定義為瀕死並將其安樂死：如臨床觀察所定義之長時或過度疼痛或痛苦，例如：虛脫、 拱背、癱瘓/麻痺、腹脹、潰瘍、膿腫、抽蓄及/或出血；體重減少20%以上；腫瘤體積是否超過2,000 mm3或腫瘤潰瘍、出血或產生滲出液。
K.經皮通量試驗
使用人類死體皮膚並將表皮層(角質層和表皮)從完整厚度的皮膚分開，形成一皮膜。將樣本以弓型打孔器進行模切至約2.0 cm2之最終直徑。將釋放襯墊移除並將此系統之藥物黏膠層面對角質層放置在表皮/角質層上方。施以輕壓以便使黏膠層和角質層間產生良好接觸。將弗朗兹細胞(Franz cell)的供體和受體側夾在一起並將含磷酸緩衝液、pH 6.5之受體溶液加到弗朗兹細胞中。在實驗期間將弗朗兹細胞維持在33℃。於規律的時間間隔採取受體溶液之樣本並以HPLC測量活性劑濃度。以新鮮的溶液取代移出的受體溶液，以維持漏槽狀態(sink condition)。從接受槽中累積藥量對時間作圖之斜率計算通量。
II.結果
A.接種和隨機分配
在接種10x106 SKMEL28細胞後，以規律的時間間隔監測雌性無胸線小鼠之體重和腫瘤體積。一般而言，當接種的細胞發育成實體腫瘤時(圖2)，動物體重會稍微增加(圖1)。在接種後第28天，將小鼠隨機分組，使其在平均體重(圖3，表1)或腫瘤體積上(圖4，表1；單因子ANOVA)無顯著差異。
B.存活
所有1-6組之動物(未治療、媒劑和雷沙吉蘭組)存活至研究結束，然而第7組的10隻動物中有7隻死亡(順鉑10 mg/kg)。三隻動物(912、941和973)於研究的第13天死亡，二隻(943和944)於第16天死亡，及二隻(947和973)於第17天死亡。記錄整個實驗的動物存活率。在實驗期間若動物死亡或因為瀕死而使其安樂死，則其死亡日係以“1”表示。若動物存活至整個實驗期，則觀察的最後一日係以“0”表示。使用Kaplan-Meier存活分析來分析存活數據及使用對數等級檢定比較存活曲線。P值小於0.05係視為具顯著性。存活比例係如圖5所示。數據係如表2、3和4中所示。
("t"係指以用於α值供多重比較的邦弗朗尼校正之學生T-檢定)
C.體重
與腫瘤測量同時及每三天在移除/施予經皮貼片之前測量體重。數據係如圖6所示。將絕對體重從治療開始轉變為百分比變化。體重之百分比變化顯著地受治療影響(圖7)。因此，從第13天起以口服給予雷沙吉蘭穩定地降低體重，當與未治療組相比較時，在實驗的最後一天達到顯著性。雖然所有以經皮貼片之治療(包括安慰劑)顯著地降低體重直到第10天(當與未治療組相比較時)，但事實上類似的體重減少在安慰劑經皮貼片組中亦有記錄，其顯示與經皮雷沙吉蘭暴露不相關。這些體重的降低大部分係因第10天至實驗結束之本身因素，且相較於未治療組僅1.5吋2雷沙吉蘭貼片治療的動物維持顯著地降低(圖7，表5)。順鉑治療的動物從此分析中排除係因為其存活率低。數據係如表5、6、7和8所示。治療期間以口服雷沙吉蘭給劑之動物的絕對體重係如圖11A所示。治療期間接受雷沙吉蘭經皮給藥之動物的絕對體重 係如圖11B所示。治療期間以口服雷沙吉蘭給劑之動物的體重百分比變化係如圖12A所示。治療期間接受雷沙吉蘭經皮給藥之動物的體重百分比變化係如圖12B所示。
表6.評估各組間對照時間之腫瘤體積差異的二因子ANOVA結果。較下方的表含有在各測量日評估無治療組和其他試驗物組 間之逐對差異的事後邦弗朗尼T-檢定結果。順鉑治療組因為其存活率低，而不包括在此分析中。
當邦弗朗尼T-檢定未達到p<0.0001時，P值係以“p=“表示。
D.腫瘤體積
對實驗剩餘動物每星期二次測量腫瘤直徑並計算腫瘤體積。數據係如圖8所示。使用下列公式將腫瘤體積轉變為腫瘤體積之百分比變化：百分比變化TV=(TVi-TVo)/TVo x 100%；其中TV為腫瘤體積，TVi為測量時間之腫瘤體積而TVo為最初的腫瘤體積。這些數據係如圖9所示。就治療組間原始腫瘤體積和腫瘤體積變化百分比對照時間數據組之差異係以二因子ANOVA來評估。相較於口服媒劑對照組，以管餵雷沙吉蘭治療產生22%之腫瘤體積百分比降低。相較於經皮安慰劑組，以雷沙吉蘭0.75吋2和1.5吋2經皮貼片治療分別產生23%和37%之腫瘤體積百分比降低。相較於口服媒劑治療，順鉑治療在大多數的動物死亡前產生49%之腫瘤體積百分比降低(圖9)。治療期間之絕對腫瘤體積(mm3)係如圖13所示。治療期間之腫瘤體積(mm3)之百分比變化係如圖14所示。
E. PK結果
為了比較二種給劑路徑之雷沙吉蘭暴露，係在安樂死之前於各時間點以稀疏採樣技術經由心穿刺術從二隻動物採集血液。在口服給劑組藉由於0.25小時從下頜靜脈採集第一樣本及於八小時以心穿刺術，從二隻動物各採集二個樣本。在最後口服給劑後0.25、0.5、1、2、4和8小時，從口服給予雷沙吉蘭之動物採集血液。給予經皮貼片之動物係在最後施予日0.5、1、2、4和24小時採集血液。從無治療、媒劑和安慰劑貼片組動物所採集的血液測定基線值，並用作給劑前之量。在無治療、媒劑和安慰劑貼片組中並無偵測到雷沙吉蘭濃度。使用雷沙吉蘭組中各時間 點之平均值來計算平均AUC(0-t)值。將口服雷沙吉蘭組產生的AUC(0-8)乘以3用以評估AUC(0-24)暴露量。各基線經皮組之AUC(0-24)比率係藉由將預估的口服AUC(0-24)與二種給劑路徑間的暴露量相比較所產生。口服給予雷沙吉蘭後15分鐘之平均最大血漿濃度為899 ng/mL，24小後達到2,322 ng/mL x hr之預估暴露量。經皮給予一貼片後1小時之最大血漿濃度為~287 ng/mL，而24小時後為1,639 ng/mL x hr之暴露量。就二片貼片，暴露量與劑量成比例地相對增加，1小時之最大血漿濃度為449 ng/mL及24小時後為4,695 ng/mL x hr之暴露量。一片和二片貼片與口服路徑間之AUC(0-24)暴露量比較分別得到0.7和2.0之比率。雷沙吉蘭濃度作為時間涵數係如圖15所示。
NA，不適用該組a投予媒劑和安慰劑貼片之動物具有<0.5 ng/mL之血漿量。
表10：雷沙吉蘭血漿濃度之概要 AUC，曲線下面積。
a衍生自NDA 02161之數據
F.發現
在接種後，將小鼠分配到治療組，使平均每組的腫瘤體積為100 mm3並開始治療共計21天。每3天更換經皮貼片並以護創膠布(BandAidsTM)固定。本研究中所使用的貼片為0.75或1.2吋2並施予背側(0.75,1.2 in2)和背側及腹側表面(1.5 in2)。依照修訂法，在研究的第6天後不使用1.2吋2貼片並使用二片0.75吋2的貼片取代(背側和腹側)。在貼片移除/施予的同時每三天測量腫瘤體積和體重。在實驗的最後一天，相較於未接受治療組，在以管餵和1.5吋2貼片給予雷沙吉蘭治療的動物中，觀察到腫瘤生長顯著降低。亦計算腫瘤生長率，且對照無治療的小鼠，以雷沙吉蘭(管餵或1.5吋2貼片)或順鉑治療腫瘤生長率明顯減緩。順鉑為唯一降低存活率之治療。體重之百分比變化亦顯著地受治療影響。因此，從第13天起以口服給予雷沙吉蘭穩定地降低體重，在實驗的最後一天達到顯著性。雖然所有以經皮貼片之治療顯著地降低體重直到第10天(當與未治療組相比較時)，但類似的體重減少在安慰劑經皮貼片組中亦有記錄。經皮給予一貼片後1小時之最大血漿濃度為~287 ng/mL，而24小時後為1,639 ng/mL x hr之暴露量。就二片貼片，暴露量與劑量成比例地相對增加，1小時之最大血漿濃度為449 ng/mL及24小時後為4,695 ng/mL x hr之暴露量。一片和二片貼片與口服路徑間之AUC(0-24)暴露量比較分別得到0.7和2.0之比率。
特言之，結論為：
1. SKMEL28細胞衍生的腫瘤成功地在肩胛區域生長且一但腫瘤達到100 mm3之平均體積(接種後27天)，立即將小鼠 隨機分配到治療組開始治療(圖2)。在最初的生長期期間體重並無伴隨下降(圖1)。
2.順鉑治療的動物比任何其他治療組體重下降更多且存活率減少更多。(圖5，表3)。
3.以試驗物治療的動物有體重減少之趨勢，但當與未治療組相比來評估絕對體重時，僅以含雷沙吉蘭之1.5吋2貼片治療的動物在第10天有明顯的體重下降(圖6，表4)。
4.當從治療開始將體重轉變為百分比變化時，可看到以經皮治療的動物(包括安慰劑治療動物)有明顯體重下降之清楚模式(圖7，表5)。
5.從第13天起以雷沙吉蘭口服治療體重降低，起此降低在實驗的最後一天相較於未治療動物，達到顯著性(圖7，表5)。
6.以管餵或1.5吋2經皮貼片之雷沙吉蘭治療，在實驗的最後一天相較於未治療組，顯著地降低腫瘤體積(絕對腫瘤體積和百分比變化)(圖8、9，表6和7)。
7.相較於口服媒劑對照組，以管餵雷沙吉蘭治療產生22%之腫瘤體積百分比降低。相較於經皮安慰劑組，以雷沙吉蘭0.75吋2和1.5吋2經皮貼片治療分別產生23%和37%之腫瘤體積百分比降低。相較於口服媒劑治療，順鉑治療在大多數的動物死亡前產生49%之腫瘤體積百分比降低(圖9)。
8.相較於未治療組，以管餵或1.5吋2經皮貼片之雷沙吉蘭或以順鉑治療亦顯著地降低腫瘤生長率(圖10，表8)。
9.所有以口服或經皮給予雷沙吉蘭之動物在給劑期間皆 存活。
10.於口服給劑或貼片施予之最後一天的稀疏血液採樣，在治療組中顯現可偵測的雷沙吉蘭濃度，而在媒劑或安慰劑貼片組則無可偵測的量。將一或二片雷沙吉蘭經皮貼片與口服遞送間之24小時內的暴露量作比較，得到分別為0.7和2.0之預估的AUC比率。
結論為，在裸小鼠SKMEL28異體移植模型中，經由口服或經皮路徑(每3天給予一或二片0.75吋2貼片)給予15 mg/kg/天之雷沙吉蘭甲磺酸鹽，具有相當的暴露量(口服和單一經皮貼片)並顯著地降低腫瘤絕對體積以及腫瘤生長率。
雖然前面本發明已藉由說明和實例之方式就明確了解之目的仔細地描述，但本項技術之一般技術者應容易了解，依照本揭示文之教導，在不悖離所附的申請專利範圍之精神和範圍下，其可作特定變化和修改。
因此，前文僅說明本發明之原理。應了解，雖然未明確地描述或顯示在本文中，熟習本項技術者應能設計各種將本發明原理具體化之安排並包括在其精神和範圍內。再者，所有文中所敘述的實例和條件式語言主要係希望幫助讀者了解本發明之原理及本發明者所提出提升本項技術之觀念，而不應視為係對此等特定描述的實例和條件之限制。再者，敘述本發明之原理、態樣和實施例以及其特定實例之文中所有的聲明，係希望涵蓋其結構和功能性同等物。另外，希望此等同等物係包括目前已知的同等物和未來開發的同等物，亦即，與結構無關，任何表現相同功能之元件開發。本發明之範圍，因此，不希望受限於文中所示及 所述之示例性實施例。而是，本發明之範圍和精神係以所附之申請專利範圍來具體呈現。

Claims (6)

  1. 一種有效量之單胺氧化酶B抑制劑的用途，係用於製備治療皮膚腫瘤的藥物，其中該單胺氧化酶B抑制劑為雷沙吉蘭或其醫藥上可接受鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該皮膚腫瘤為惡性黑色素瘤。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中投予該對象之單胺氧化酶B抑制劑之量範圍係從0.5mg/kg/天至30mg/kg/天。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該藥物係包括範圍從0.5mg至1g之單胺氧化酶B抑制劑之量。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該藥物進一步包括一抗腫瘤劑。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該藥物調配為用於局部治療皮膚腫瘤。
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