TWI492939B - 新穎之二茂烷及二烷衍生物以及其製備方法 - Google Patents

新穎之二茂烷及二烷衍生物以及其製備方法 Download PDF

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Description

新穎之二 茂烷及二 烷衍生物以及其製備方法
本發明係關於新穎之醯基亞甲基-1,3-二茂烷類及醯基亞甲基-1,4-二烷類，以及其新穎之製備方法。
醯基亞甲基-1,3-二茂烷類及醯基亞甲基-1,4-二烷類是用於製備可作為殺蟲劑使用的吡唑類及鄰胺基苯甲醯胺類之重要中間物。
文獻中已經揭示某些二茂烷衍生物在酸酐存在下如何具有自發性聚合之傾向(Spontaneous co-polymerization of 4-methylene-1,3-dioxolanes with maleic anhydride,Fukuda,Hiroyuki；Hirota,Masahiro；Nakashima,Yoshihiro,Nagoya Munic.Ind.Res.Inst.,Rokuban,Japan,Journal of Polymer Science,Polymer Chemistry Edition(1982),20(6),1401-9)。但是沒有揭示根據本發明之醯基亞甲基-1,3-二茂烷類及醯基亞甲基-1,4-二烷類；在文獻中也沒有揭示其製備方法。
因此本發明之目的是提供一種方法，其可以在沒有上述先前技藝的缺點以簡單方式並在工業規模下從已知的4-亞甲基-1,3-二茂烷類及6-亞甲基-1,4-二烷類製備醯基亞甲基-1,3-二茂烷類及醯基亞甲基-1,4-二烷類。
根據本發明，此目的是經由用於製備式(I)之新穎醯基亞甲基-1,3-二茂烷類及醯基亞甲基-1,4-二烷類之方法 達成， 其中R1及R2彼此獨立地是氫、烷基、鹵烷基、芳基或烷芳基，R1、R2還形成4、5、6或7-員飽和環，其隨意地經取代且其隨意地含有1至2個選自N、S及O的雜原子，n是0或1，R3是CX3、(C=O)O烷基或(C=O)O芳基，X是鹵基，經由式(II)化合物 其中R1、R2及n具有上述提供之意義，與通式(III)化合物例如醯基氯或酸酐類反應 其中R3及X具有上述提供之意義，且R4是X、O(C=O)R3或(CH3)3COO， 得到根據本發明通式(I)之醯基亞甲基-1,3-二茂烷類及醯基亞甲基-1,4-二烷類。
視為訝異的是藉由根據本發明之方法，可以選擇性及在高產量下未觀察到麻煩的副反應而製備式(I)之醯基亞甲基-1,3-二茂烷類及醯基亞甲基-1,4-二烷類。
可以經由本發明方法製備的式(I)化合物之實例是：1,1,1-三氯-3-(2,2-二甲基-1,3-二亞茂烷-4-基)丙酮、3-(2,2-二甲基-1,3-二亞茂烷-4-基)-2-酮基丙酸甲酯、3-(1,3-二亞茂烷-4-基)-2-酮基丙酸甲酯、3-(2,2-二甲基-1,3-二亞茂烷-4-基)-2-酮基丙酸乙酯、3-(5,5-二甲基-1,4-二亞烷-2-基)-2-酮基丙酸乙酯。
一般定義
關於本發明，除非另外說明，鹵素(X)一詞包括選自氟、氯、溴及碘之彼等元素，其中較宜使用氟、氯及溴且特別較宜使用氟及氯。經取代之基團可以是單-或多取代，其中在多取代之情形下，取代基可以是相同或不同。
經一或多個鹵素原子(-X)取代之烷基=(鹵烷基)是選自例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CCl3、CFCl2、CF3CH2、ClCH2、CF3CCl2。
關於本發明，除非另外說明，烷基是直鏈或支鏈的烴基。
烷基及C1-C12烷基之定義包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正 戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
關於本發明，除非另外說明，環烷基是環形的飽和烴基。
關於本發明，除非另外說明，芳基是芳族烴基其可以含有一、二或多個選自O、N、P及S之雜原子且可以隨意地經其他基團取代。
關於本發明，除非另外說明，烷芳基是經烷基取代之芳基其可以是C1-8-烯烴鏈且在芳基主鏈中可以含有一或多個選自O、N、P及S之雜原子。
根據本發明之化合物，如果適當時，可以存在為不同可能的異構物形式之混合物，特別是立體異構物，例如E-及Z-、蘇-及赤-、以及光學異構物及隨意的互變異構物。 E-及Z-異構物，以及蘇-及赤-、以及光學異構物、這些異構物之任何所要的混合物、以及可能的互變異構物形式都經揭示並包括在本發明之範圍內。
式(II)之4-亞甲基-1,3-二 茂烷及6-亞甲基-1,4-二 烷衍生物
進行根據本發明方法作為起始物質使用之4-亞甲基-1,3-二茂烷類及6-亞甲基-1,4-二烷類通常經由式(II)定義 其中R1及R2彼此獨立地是氫、烷基、鹵烷基、芳基或烷芳基，R1、R2還形成4、5、6或7-員飽和環其隨意地經取代且其隨意地含有1至2個選自N、S及O的雜原子，R1及R2彼此獨立地較宜是氫或(C1-C12)-烷基，R1及R2彼此獨立地特別較宜是氫或甲基，n是0或1，較宜且特別較宜是0。
根據本發明合適的起始物質之實例是2,2-二甲基-4-亞甲基-1,3-二茂烷、4-亞甲基-1,3-二茂烷或2,2-二甲基-6-亞甲基-1,4-二烷。這些化合物是已知且可以根據在Gevorkyan,A.A.et al.Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii(1991),(1),33-6、J.Mattay et al Synthesis(1983),(3),208-10、或A.Kankaanpera et al.,Acta Chemica Scandinavica(1966),20(9),2622之揭示製備。
式(III)化合物
進行根據本發明方法作為起始物質使用之此化合物通常經由式(III)定義 其中R3是CX3、(C=O)O烷基或(C=O)O芳基，R3較宜是CX3、(C=O)O烷基，R3特別較宜是(C=O)O烷基， X是鹵基，X較宜且特別較宜是氯，R4是X、O(C=O)R3或(CH3)3COO，R4較宜是X，特別較宜是氯。
可以在根據本發明方法中使用的式(III)化合物之實例是CF3COCl、CCl3COCl、ClCOCOOMe、ClCOCOOEt、(CF3CO)2O、CCl3COF、CF2HCOOCOC(CH3)3。這些化合物可得自商業化供應。
反應步驟
根據本發明之方法步驟較宜在從-20℃至100℃之溫度範圍內進行，較宜是-10℃至40℃，特別較宜在從0℃至30℃之溫度。根據本發明之方法步驟通常是在大氣壓力下進行。
反應時間並不重要且可以在30分鐘及數小時之間選擇，取決於批量大小及溫度。
當進行根據本發明之方法步驟時，1莫耳式(II)的4-亞甲基-1,3-二茂烷或6-亞甲基-1,4-二烷是與0.8莫耳至1.5莫耳，較宜是0.9莫耳至1.2莫耳，特別較宜是與等莫耳量的式(III)化合物反應。
醯基化通常是在鹼存在下進行。合適的鹼是例如脂族、脂環族、環族或芳族三級胺類例如：三甲胺、三乙胺、三丁胺、甲基二異丙基胺、苄基二甲基胺、吡啶、2-、3-或4-甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6- 二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、DBU、DABCO、N-甲基嗎福啉、二甲基環己基胺。無機鹼是NaHCO3、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3。特別較宜是使用三乙胺、吡啶、苄基二甲基胺、二甲基吡啶、鉀肥(potash)。
合適的溶劑是例如脂族、脂環族或芳族烴類，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘，及鹵化烴類例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，醚類例如乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或茴香醚；腈類例如乙腈、丙腈、正-或異丁腈或苄腈；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯酮或六甲基磷醯三胺；亞碸類例如二甲亞碸或碸類例如環丁碸。特別較宜是使用二氯乙烷、甲苯、氯苯、甲基第三丁基醚或THF。
反應混合物是在無水的方式下處理，經由將混合物從鹽類冷凍(過濾)並在真空移除溶劑。也可能水性處理。也可能不先分離而將混合物進一步反應。
式(I)化合物之純度是非常高且是在95-97%之範圍內，其可以不需純化步驟而進一步使用。具體地說，根據本發明反應之特徵是使用有利的粗物質，以及製程控制即使在工業規模下也可以特別完善及容易地進行。
根據本發明之式(I)化合物是吡唑類合成之重要中間 物，其係生產可以有效殺蟲的鄰胺基苯甲醯胺類之重要基石(WO2007/112893、WO2007/144100)且還可以例如根據下面的圖示(I)進一步反應。例如，下面化合物可以根據圖示(I)經由式(I)化合物之進一步反應而獲得：1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(參見製備實例編號6)；1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(製備實例編號7)；1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(製備實例編號8)；3-(氯甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(製備實例編號9)。
其中R1、R2、R3及n具有上述提供之意義，R5是鹵基、氰基、硝基、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵環烷 基、烷氧基、鹵烷氧基、烷胺基、二烷胺基、環烷胺基，R6是鹵基、OSO2Me、O(C=O)CH3，Z是CH、N。
製備實例
下面的製備實例說明本發明但不對其作限制。具體地說，製備實例1A、1至4及5顯示經由根據本發明之方法製備式(I)化合物，製備實例6至9及實例10證明使用式(I)化合物作為中間物供進一步反應成吡唑類，其係合成可以有效殺蟲的鄰胺基苯甲醯胺類之重要基石。
實例1A (3E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二亞 茂烷-4-基)-2-酮基丙酸甲酯
將甲基草醯氯(122克，1莫耳)在100毫升CH2Cl2中的溶液在0℃添加至2,2-二甲基-4-亞甲基-1,3-二茂烷(114克，1莫耳)及吡啶(79克，1莫耳)在200毫升CH2Cl2的溶液中。將反應混合物在20℃攪拌1小時後用500毫升水稀釋。將有機層分離並用MgSO4乾燥，並在真空將CH2Cl2移除。產量180克(90%)。
熔點61-63℃。
1H NMR(CDCl3)δ：6.88(1H,s),5.10(2H,s),3.8(3H,s),1.5(6H,s)。
實例1B
(E)-3-(1,3-二亞 茂烷-4-基)-2-酮基丙酸乙酯
將乙基草醯氯(10.3克，75.5毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液在0℃添加至亞甲基二茂烷(6.5克，75.5毫莫耳)及吡啶(6.3克，80毫莫耳)在CH2Cl2(80毫升)的溶液中。將反應混合物在5℃攪拌10小時並用200毫升水稀釋。將產物用200毫升己烷萃取，將己烷溶液用MgSO4乾燥並經由蒸發而濃縮。如此得到11.9克(85%)的產物，沸點106-110℃/0.5mmHg。
1H NMR(CDCl3)δ：6.60(1H,s,CH),5.45(2H,s,CH 2O),5.01(2H,s,CH 2O),4.33(2H,q,OCH 2),1.38(3H,t,CH 3)。
實例1 (E)-3-(1,3-二亞 茂烷-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-酮
將三氟醋酸酐(39.3克，187毫莫耳)在30毫升CH2Cl2中的溶液在0℃逐滴添加至4-亞甲基-1,3-二茂烷(16.1克，187毫莫耳)及吡啶(16.3克，15.3毫升，205毫莫耳)在150毫升CH2Cl2的溶液中。將反應混合物在5℃攪拌20小時並用100毫升水稀釋。將產物用甲苯萃取，將有機層用MgSO4乾燥並在真空將甲苯移除。將產物經由蒸餾而純化。(E)-3-(1,3-二亞茂烷-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-酮之產量是28.3克(83%)，沸點：83-85℃/15毫巴。
分析鑑定
1H NMR(CDCl3)δ：6.16(1H,s),5.51(2H,s),5.05(2H,s)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ：180.20(q),175.76,116.29(q),99.15,90.83,71.02ppm；19F NMR(CDCl3)δ：-77.55(s)ppm。
實例2 (E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二亞 茂烷-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-酮
此方法是根據實例1之揭示但是使用2,2-二甲基-4-亞甲基-1,3-二茂烷代替4-亞甲基-1,3-二茂烷。
產量(80%)，沸點72-74℃/20毫巴。
分析鑑定
1H NMR(CDCl3)δ：6.03(1H,s),5.12(2H,s),1.59(6H,s)；13C NMR(CDCl3)δ：180.09(q),176.76,117.08,116.39(q),90.01,71.19,24.86ppm；19F NMR(CDCl3)δ：-77.63(s)ppm。
實例3 (E)-1,1,1-三氯-3-(1,3-二亞 茂烷-4-基)丙-2-酮
將三氯乙醯氯(10.0克，55莫耳)在20毫升CH2Cl2中的溶液在0℃添加至4-亞甲基-1,3-二茂烷(4.7克，55毫莫耳)及吡啶(4.8克，4.5毫升，60毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在20℃攪拌4小時並用100毫升水稀釋。將產物用己烷萃取，將有機層用MgSO4乾燥並在真空將己烷移除。將產物經由從己烷結晶而純化。
(E)-1,1,1-三氯-3-(1,3-二亞茂烷-4-基)丙-2-酮之產量是7.5克(59%)。
熔點64℃。
分析鑑定
1H NMR(CDCl3)δ：6.38(1H,br.s),5.46(2H,s),5.02(2H,s)ppm；13C NMR(CDCl3)δ：181.45,174.71,98.92,96.50,89.87,70.55ppm。
實例4 (E)-1,1,1-三氯-3-(2,2-二甲基-1,3-二亞 茂烷-4-基)丙-2-酮
此方法是根據實例3之揭示但是使用2,2-二甲基-4-亞甲基-1,3-二茂烷代替4-亞甲基-1,3-二茂烷。
1,1,1-三氯-3-(2,2-二甲基-1,3-二亞茂烷-4-基)丙-2-酮之產量：(72%)，沸點140℃/0.5毫巴，熔點40-42℃。
分析鑑定
1H NMR(CDCl3)δ：6.28(1H,br.t),5.12(2H,br.d),1.59(6H,s)ppm；13C NMR(CDCl3)δ：181.25,175.24,116.15,96.16,88.97,70.60,25.05ppm。
實例5 (3E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二亞 茂烷-4-基)-2-酮基丙酸乙酯
此方法是根據實例4之揭示但是使用氯(酮基)醋酸乙酯代替三氯乙醯氯。產量85%，油。
分析鑑定
1H NMR(CDCl3)δ：6.28(1H,br.t),5.12(2H,br.d),1.59(6H,s)ppm；13C NMR(CDCl3)δ：181.25,175.24,116.15,96.16,88.97,70.60,25.05ppm。
實例6 1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
將(3E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二亞茂烷-4-基)-2-酮基丙酸甲酯(20克，0.1莫耳)及2-肼基-3-氯吡啶(21.4克，0.15莫耳)在150毫升異丙醇中的混合物在室溫攪拌8小時。將沈澱物過濾並用己烷清洗。如此得到27.6克(85%)產物之乳黃色固體，熔點113-115℃。
1H NMR(DMSO d6)δ：7.99(1H,d)；7.65(1H,d)；6.85(1H,dd)；6.4(1H,bs)；4.51(2H,br.s)；3.25(1H,d)；3.05(1H,d),2.55(s,1H)ppm。
實例7 1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
將(3E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二亞茂烷-4-基)-2-酮基丙酸乙酯(21.4克，0.1莫耳)及2-肼基-3-氯吡啶(21.4克，0.15莫耳)在150毫升乙醇中的混合物在室溫攪拌8小時。在真空將乙醇移除並將殘留物溶解在200毫升甲基第三丁基醚中。將有機層各用50毫升1% HCl清洗三次並經由蒸發而濃縮。如此得到36克(86%產量)的產物之黏稠油，純度 (HPLC)是97%。
分析鑑定
1H NMR(DMSO d6)δ：7.99(1H,d)；7.65(1h,d)；6.85(1H,dd)；6.0(OH,bs)；4.51(2H,br.s)；4.25(2H,q)；3.25(1H,d)；3.05(1H,d),1,28(t,3H)ppm。
實例8 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
將1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(28.5克，0.1莫耳)及15克三乙胺先添加至150毫升THF中並將溶液冷卻至5℃。在0-5℃，加入11.4克甲磺醯氯歷時20分鐘並將混合物在0℃攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋並將產物用醋酸乙酯萃取。將溶液清洗，乾燥並經由蒸發而濃縮。得到黏稠油31克，根據LC/MS含有98%的產物，m/e 345。
實例9 3-(氯甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
將1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(28.5克，0.1莫耳)溶解在100毫升CH2Cl2中並將溶液冷卻至5℃。在此溫度下逐滴緩慢加入在30毫升CH2Cl2中的SOCl2(0.12莫耳)。將混合物在室溫攪拌4小時並在真空經由蒸發而濃縮。將產物在SiO2上經由管柱層析法純化(洗提液：己烷/醋酸乙酯)。油。
分析鑑定
1H NMR(CD3CN)δ：8.52(1H,d)；8.06(1H,d),7.55(1H,dd)；7.10(1H,s)；4.75(2H,s)；3.75(3H,s)ppm。
實例10 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
將HCl溶液(9.1克，在甲醇中的4%溶液)添加至28.5克(0.1莫耳)的1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-(羥基甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸甲酯在100毫升甲醇的懸浮液中。在25-30℃約30分鐘後，形成透明的黃色溶液。在真空將甲醇移除並將沈澱物用水清洗。產量26.7克，100%。熔點104℃。
分析鑑定
1H NMR(DMSO d6)δ：8.52(1H,d)；8.06(1H,d),7.55(1H,dd)；7.10(1H,s)；5.4(1H,b.s)4.5(2H,s)；3.75(3H,s)ppm。

Claims (8)

  1. 一種醯基亞甲基-1,3-二茂烷類及醯基亞甲基-1,4-二烷類之通式(I)化合物， 其中R1及R2彼此獨立地是氫、烷基、鹵烷基、芳基或烷芳基，R1、R2還形成4、5、6或7-員飽和環，其隨意地經取代且其隨意地含有1至2個選自N、S及O的雜原子，n是0或1，R3是CX3、(C=O)O烷基或(C=O)O芳基，X是鹵基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其特徵是R1及R2彼此獨立地是氫或甲基，n是0，R3是CX3或(C=O)O烷基，X是氯。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其特徵是R1及R2彼此獨立地是氫或甲基，n是0， R3是(C=O)O甲基。
  4. 一種用於製備根據申請專利範圍第1、2或3項中任一項之通式(I)化合物之方法，其特徵是使式(II)化合物 其中R1、R2及n具有根據申請專利範圍第1、2或3項其中一項之意義，與通式(III)化合物反應 其中R3具有根據申請專利範圍第1、2或3項中任一項之意義，X具有根據申請專利範圍第1或2項中任一項之意義，且R4是X、O(C=O)R3或(CH3)3COO，得到通式(I)之化合物。
  5. 根據申請專利範圍第4項之用於製備式(I)化合物之方法，其特徵是R1、R2、R3及n具有根據申請專利範圍第1、2或3項中任一項之意義，X具有根據申請專利範圍第1或2項中任一項之意義，且R4是X。
  6. 根據申請專利範圍第4項之用於製備式(I)化合物之方法，其特徵是該方法是在從-20℃至100℃之溫度範圍進行。
  7. 根據申請專利範圍第4至6項中任一項之用於製備式(I)化合物之方法，其特徵是1莫耳式(II)化合物是與0.8至1.5莫耳式(III)化合物反應。
  8. 一種通式(I)化合物用於製備吡唑類及鄰胺基苯甲醯胺類之用途。
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