TWI476405B - 用於取得離子質譜之掃描方法 - Google Patents

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Description

用於取得離子質譜之掃描方法
本發明是關於質譜分析與蛋白質體學的領域，特別是有關高速蛋白質體學及偵測大型生物分子離子之質譜分析方法，較特別的是，本發明係有關於離子阱質譜分析之頻率步進掃描方法，以供偵測巨分子和生物分子。
質譜分析係藉由分析物本身的質荷比來鑑定一個分子或離子，是一種有力的工具，但其限制在於無法快速量測生物分子或高質荷比的巨分子。最近的研究發展中，對於大生物分子的偵測方式包含：基質輔助雷射脫附離子化法(MALDI)和電噴灑離子化法(ESI)。
質譜分析已經被應用在蛋白質、胞器和細胞表徵分子量的研究上，除此之外，亦應用於蛋白質分解產物，蛋白質體分析，代謝質體學和胜肽序列等研究。例如：3-D四極柱離子阱這類的離子捕獲裝置和方法，由於其提供從離子阱彈出經質量選擇的離子，所以一般常被應用在蛋白質體學上。
簡而言之，藉由頻率掃描質譜儀的一LC諧振電路，可從阱中彈出經質量選擇的離子，其中該離子阱為電容，而頻率的掃描可對應於一特定範圍所偵測離子的質荷比。
以頻率掃描法從離子阱彈出經質量選擇的離子，其缺點是，當掃描過一頻率範圍時，在改變到下一個頻率之前，沒有一特定頻率能完成整個週期；此外，在掃頻過程中，每個連續頻率起始於任意相位。這些缺點降低了質譜的解析度以及頻率與質荷比的對應關係。
利用質譜儀來檢測蛋白質和生物分子的方法有其持續的需求性，亦需要一種可以檢測到大型生物分子離子之質譜儀設備和組合。此外，在蛋白質體學的研究中，進一步需要能夠以高解析度快速檢測生物分子之質譜儀方法。
本發明提供利用質譜儀檢測蛋白質和生物分子的方法，本發明亦揭示一種可以檢測出大型生物分子離子的質譜儀設備及組合。於本發明實施例，進一步提供一種在蛋白質體學的研究中能夠以高解析度快速檢測生物分子的質譜儀方法。
在某一方面，本發明提供以四極柱離子阱質譜儀透過以頻率增加量超過帶寬的方式，步進掃描該捕集頻率來獲得離子質譜的方法。其中各步在固定的完整週期數下係維持特定頻率，而每個特定頻率係連續改變至下一個步進的頻率，且各步的每個特定頻率起始於零相位的位置。在部分實施例中，完整週期之固定數目可以是從10至1,000,000；而在某些實施例中，頻率增量可以是從1到256Hz。
於進一步的實施例中，此方法包含：以頻率增加超過一帶寬的方式，步進掃描該離子阱軸向的激發RF頻率，其中各步在一固定數量的完整週期下係維持一特定軸向頻率，而每個特定的軸向頻率係連續改變至下一個步進的軸向頻率，且在每一步中的每個特定的軸向頻率起始於零相位的位置。
在進一步的實施例中，該離子可以是被離子化的分子或一個更大分子的片段或是選自巨大分子、生物分子、有機聚合物、奈米粒子、蛋白質、抗體、蛋白質錯合物、蛋白質複合物、核酸，寡核苷酸、DNA、RNA、多醣、病毒、細胞和生物胞 器的結構。在某些實施例中，離子的質量約為1 kDa至200 kDa。
本發明的具體實施例可進一步提供獲得離子質譜的方法，該方法係經由包括一中心環電極及二端蓋電極的四極柱離子阱來捕獲離子，然後在第一特定頻率的RF的第一完整週期數，施加該第一特定頻率的RF於該中心環電極；在第二特定頻率的RF的第二完整週期數，施加該第二特定頻率的RF於該中心環電極；其中所施加的第二特定頻率的RF係始於零相位，且該第二特定頻率的RF與該第一特定頻率的RF之間在頻率上的差異量為△f1 。
本發明方法進一步包含：對該特定頻率的RF之一完整週期數，施加一特定頻率的RF於該中心環電極的額外步驟，其中，每一額外的特定頻率的RF是由零相位開始施加，且每一額外的特定頻率的RF與前一特定頻率的RF之間在頻率上的差異量為△fn 。在部分實施例中，第一及第二完整週期數可各自獨立為10~1,000,000。而在某些實施例，△f1 至△fn 之增加量可以從1至256 Hz。
於進一步具體實施態樣中，該離子可經由基質輔助雷射離子化、電噴灑離子化、雷射離子化、熱噴灑離子化、熱離子化、電子離子化、化學離子化、感應耦合電漿離子化、輝光放電離子化、場脫附離子化、快速原子撞擊離子化、火花燃燒離子化或離子附著離子化而產生。
在某些方面，本發明包括一離子阱質譜儀，以獲得離子之質譜。該離子阱質譜儀可包含一3D四極柱離子阱、一順序控制器以及一電荷偵測器。該順序控制器包含一可程式化的波形產生器，用以在超過一帶寬頻的頻率增量合成一驅動或捕集頻 率的步進掃描波形；其中，每一步進在一個固定的完整週期數下係維持一特定軸向頻率，而每一特定頻率係連續改變至下個步進的頻率，且在每一步進過程中的各個特定頻率都是起始於相位零的位置。
該方法可進一步包含：於第一特定軸向的RF頻率之第一完整週期數，施加該第一特定軸向的RF頻率至該端蓋電極；以及於第二特定軸向頻率的RF之第二完整週期數，施加第二特定軸向的RF頻率至該端蓋電極；其中，該第二特定軸向的RF頻率是由相位零開始施加，而該第二特定軸向的RF頻率與該第一特定軸向的RF頻率之間在頻率上的差異量為△f1 。
於下列實施方式中進一步詳述本發明之一或多項具體實施例。本發明之此等及其他特徵或優點，將藉由下列結合圖式的較佳實施例之詳述彰顯出來，然而習於該項技藝人士應瞭解，在未偏離本發明所揭示之新穎概念的精神及範圍下，可進行結構上、邏輯上及電學上的改變與修飾。
對於蛋白質、細胞器、細胞分子量、蛋白質分解後之產物、蛋白質體分析、代謝體學、胜肽定序等的研究，本發明之具體實施態樣提供了一種新穎的質譜分析方法。
本發明針對使用三度空間四極柱離子阱的質譜分析，提供了新穎的離子捕捉、彈射及偵測法，此有助於蛋白質體學上的研究。
三度空間(3D)四極柱離子阱可包含二雙曲面端蓋及一雙曲面的中心環。當一離子被引入到捕集空間將會被捕集於中心環與端蓋之間。在保羅四極柱離子阱(Paul quadrupole ion trap)中，被捕捉離子之軌道穩定度可由下列方程式計算得知：Φ0 =U+V cos Ωt 方程式1
其中，Φ0 為施加於中心環電極的電位，V cos Ωt為RF的電位，Ω為交流電壓的角驅動頻率，V為在中心環電極上的AC振輻(0峰值)，而U是中心環電極上的DC電位；及
其中，qz 是由馬倜厄方程式(Mathieu Equations)衍生出的離子之無因次參數(dimensionless parameter)，m是離子的質量，r0 為由環電極內切圓半徑所構成之離子阱的幾何大小，而2z0 則是兩個端蓋電極間的距離。
有關被捕捉離子的質量分析，在離子選擇性的彈射過程中，正弦電壓V可上升到使qz 增加至不穩定點。
圖1說明3D離子阱質譜儀的振諧電路。在電壓升高的過程中，透過使用LC電路，正弦波的電壓V可被放大。該LC電路可以是振諧電路或調諧電路，是由電感器與電容器所組成。當連接在一起時，電流可在電路間進行替換，而在一特定頻率時，將產生最大訊號。就質譜儀的振諧電路而言，該3D離子阱為該電容器且與空心圓柱線圈相連結。
空心線圈具有比鐵磁心線圈還低的感應係數，因其無能量損耗或無隨頻率增加而發生在鐵磁心的磁心耗損，故空心線圈在高頻率時較為有用。該LC電路在振諧頻率振動時能夠儲存電能；該電容器視電壓經過與否，將能量儲存在電場中的這些極板之間；而該電感器視電流經過與否，將能量儲存至其磁場中。
根據馬倜厄方程式，該LC振諧電路的電壓以一斜度上升 增加到使qz 到達不穩定區域的點，然後離子就會被離子阱拋射出來。因為qz 與離子質量成反比，當質量增加時，要將qz 升高到拋射點所需的電壓也隨之增加。對於較大的生物分子以及高分子量的分析物，LC電路中的電壓勢必大大的升高，此將造成離子阱的端蓋及中心環間的電崩潰。
為了避免電崩潰，可將頻率掃描法應用於該離子阱上。為了調諧一特定振諧頻率，該離子阱係與一可變電容器相結合。該可變電容器的電容量可由機械或是電子控制，以維持LC電路的振諧頻率。當電感值固定時，該可變電容的電容量可被用以獲取步進式掃描中的一特定振諧頻率。然而以機械控制該可變電容器，在固定周期數下是很難維持一特定頻率，並將該特定頻率步進到下一個振諧頻率。此外，使用機械控制器亦很難在每步起始於相位為零的位置下，由一特定振諧頻率步進到下一個振諧頻率。
頻段掃描方法可用來克服LC電路的這個問題。其中，線性掃頻正弦波(chirp sinusoidal waveform)可被設定為透過時間來線性增加或減少頻率，而掃頻訊號可以類比電子透過由電壓控制的振盪器和線性或指數型的可變頻率控制器來產生，亦可由數位類比轉換器(DAC)來產生數位的掃頻訊號。
在一般情形下，離子阱的U值被設定為0。
於本發明所揭之頻段掃描法，正弦波的高電壓是固定在400伏特，或是VPP 800伏特，這有助於避免電極之間在高壓下放電崩潰。
圖2所揭為本發明之3D離子阱質譜儀之一實施態樣。該離子阱之中心環電極可以受捕集RF頻率Ω所驅動，而離子阱的端蓋電極可受輔助性的軸向激發RF所影響。步進函數產生器提 供分析RF步進頻率掃描以及軸向共振激發RF步進頻率掃描。
使用函數產生器，頻率在一可調整的短期間內會以線性掃頻方式向下掃頻。透過使用一高起始頻率來捕集離子，接著藉由向下掃描至較低頻率，使得離子由低質量到高質量被彈射出去。因此，該函數產生器可產生頻率Ωt(Ω=2 π f)，而無線電頻率與分子離子的重量有關。
該函數產生器的輸出電壓也許會過低，低到不足以直接捕獲離子，但該函數產生器的輸出電壓可藉由一高壓功率運算放大器來增強，而該運算放大器的輸出電壓從低頻到高頻都是相近的。
根據馬倜厄方程式的解釋，當RF電壓(V)與頻段掃描相合時，分子離子的重量與RF頻率(Ω)相關。
舉例來說：DS345的任意函數產生器可以進行圖3所示的頻率掃描。該掃描可以是向上或向下，而且可以是線性或是對數的頻率掃描。當掃過特定頻率時，並無中斷或是頻帶-轉換的情況發生。掃過一整個頻域範圍的平順的相位-連續掃描是可做到的，但缺點是缺乏相位的控制，換句話說，每個連續的特定頻率開始於任意相位，而不是從零相位開始。此頻率掃描的另外一個缺點是，對頻率變動的控制仍受限於掃描時間的設定。
圖3所示的線性掃描模式係限制為掃描整個頻域範圍，而且在轉變到下個頻率前，沒有特定頻率能夠在整個週期中被完成，因此在頻率轉變的過程中是無法被明確定義的。
因為這些缺點，所觀測到的波形在轉變到下個頻率之前，並無法徹底完成一特定頻率下之週期，因此離子彈射訊號可能與精確的頻率無關，這對於高解析度的質譜儀來說，是一個重 大的缺點。
為了解決這個問題以及為了提供驅動RF的頻率及相位的最終控制，本發明提供了用於質譜儀的序列控制器。該序列控制器可提供離子偵測的時序圖，如圖4所示。於部份實施例中，該序列控制器將包括一般用途的電腦(PC)及步進函數產生器。
在圖4所示的實施態樣中，當該偵測器啟動的期間即為離子偵測期間。在這期間裡，軸向的振諧激發頻率會從150 kHz降至50 kHz；而分析的RF頻率會從300 kHz降至100 kHz。在偵測期間之前會先將雷射槍開啟以產生離子。
於本發明所揭方法中，是藉由使用一序列控制器直接數位合成的波形來進行步進頻率掃描。此波形能在任何時候以特定頻率及相位製造出，而正弦波形頻率的變換能夠被精確地掌控，且特定的頻率也能在固定的完整週期數下被準確地維持住。本發明所揭之步進掃描法在每個單獨的頻率步距的質譜儀數據擷取上，可提供精確的控制。
於本發明的部分實施例中，正弦波形是以AD5930波形產生器所產生的。AD5930是一個能夠提供頻域及時域之數位可程式化的波形序列的通用波形產生器，該裝置含有內建數位處理的能力，以提供使用者程式化頻率波形的反覆掃描，進而可強化頻率的控制。因為該裝置為可預先程式化的，在產生一特定波形時，可減少由DSP所連續寫入的週期。使用AD5930，波形可從一已知的相位開始，且隨著相位持續地增加，可使相位轉換更容易被偵測。
於本發明所揭之部分實施態樣中，係使用步進掃描，其中，該頻率波形係藉由起始頻率(Fstart )、頻率的增加量(△f) 和每次掃描所增加的數值(Ninc)來定義。如圖5所示，舉例來說：步進掃描從起始頻率(Fstart )增加到Fstart +(Ninc＊ △f)。當偵測器蒐集及整合訊號時，每一個特定頻率可以持續好幾個週期，如此，偵測到的離子在每一個特定頻率轉變到下一個頻率前可完全地彈射出來。此步進掃描的優點是離子訊號與彈射頻率的關係能夠精確地定義，再者，本發明所揭之步進掃描法有利於在每一個頻率步進的起始階段提供該相位的控制。
於一實施例中，該正弦波產生器頻率計為50MHz，AD5930具有一24位元的數位輸出，並將Ninc設定在4096個點，每一個特定頻率的週期數為120(Ncycle)，起始頻率Fstart 為300 kHz，而最終頻率Fend 為100 kHz。韌體頻率步階DFreq為(300000-1000000)/[4096{50E+6/(2E+24-1)}]=16.38 Hz，四捨五入之後為16 Hz，差分頻率步階為16＊ {50E+6/(2E+24-1)}=47.68 Hz，終點頻率為300000-[16＊ {50E+6/(2E+24-1}＊ 4096]=104687.5 Hz。
此外，每一步的增加量△f可以是正值或負值，也可以是任意大小。故藉由步階任意的增加或減小，該步進掃描可在頻率上向上或向下地調整。
本發明所揭之頻率掃描法，不論差分頻率的步進是粗調或微調，都能提供精確地控制，亦可提供高解析度的快速掃描。
本發明所揭之頻率掃描法，在離子訊號與掃描頻率之間可建立明確的關聯性。
於進一步的實施態樣中，捕集頻率可以在恆定的電壓強度向下緩降。
於其他實施態樣中，係藉由使用高壓電源運算放大器來放大正弦波形。例如，APEX PA94能在高電壓時使用，MOSFET 運算放大器係設計用來將高達100 mA的連續輸出電流及200 mA脈衝電流驅動至電容性負載。
圖6所示之實施態樣，係透過步進掃描結合MALDI離子源以獲得血管收縮素的質譜。頻率被細分成4096步，而每一步有120個週期，因此，本發明所揭提供了獲得大生物分子質譜的方法。
於圖7所示之另一實施態樣中，IgG(M.W.150 kDa)的質譜係藉由使用步進掃描法所獲得的，因此，本發明所揭提供了獲得非常大生物分子質譜的方法。
至於共振激發，係沿著離子阱的軸向方向施加一輔助振盪AC電場，而該輔助振盪電場的頻率等於離子本徵頻率(ωz )。該頻率與在軸向方向上的離子本徵運動產生共振，藉此，離子將獲得動能且離子的軌道也將擴大。最後，離子會通過離子阱端蓋上的洞。其中，基頻與本徵頻率有關，且可表示為：ωz =(1/2)βz Ω。
藉由步進掃描法進行質量分析時，基頻可線性地變換，且qz 係固定在一特定值。因此，透過共振激發公式，輔助AC的頻率能夠與基頻成等比例改變。此方法使用兩種波形產生器，例如：兩個AD5930，以產生可經由PA94放大的兩個正弦波形。基礎捕集RF能夠被應用在中心環上，而共振激發RF能被應用在端蓋上造成雙極耦合彈射。因為βz等於1，本徵頻率在整個步進掃描過程中係設定為基頻的一半。
本發明所揭之頻率掃描法，能在基礎捕集頻率與輔助頻率之間建立一精確比值。
於另一方面，本發明可提供一種具有高偵測效率及解析度質譜儀裝置及方法，可用以偵測例如：蛋白質、抗體、蛋白質 錯合物、蛋白質結合物、核酸、寡核苷酸、DNA、RNA、多醣體等生物分子。
於部分實施態樣中，本發明方法可用於獲得奈米顆粒、病毒以及其他大小約在50 nm或更大的生物化合物和細胞器的質譜。
其他方面，本發明所揭之裝置及方法亦可提供小分子離子的質譜。
舉例來說，在質譜分析上離子化的方法包含：雷射離子化、基質輔助雷射離子化、電噴灑離子化、熱噴灑離子化、熱離子化、電子離子化、化學離子化、感應耦合電漿離子化、輝光放電離子化、場脫附離子化、快速原子撞擊離子化、火花燃燒離子化或離子附著離子化。
除非另有規定，本文中所使用的技術和科學術語，具有和習於本發明所屬技藝者一般所瞭解的為相同的定義。雖然其他的方法或材料相似或等同於那些可被用在本發明的實行或測試上，但文中已敘述優選的方法與材料。
所有於本說明書中特別提及之公開案、專利案與文獻，皆以引用之方式納入本文，所有在此特別提到的公開案、專利案及文獻係以引用的方式全部併入本文中，此處任何內容皆不應被解釋為承認本發明因前案所作的此類揭露而不具可專利性。
可理解的是，本發明不限於所述之特定方法、操作、材料、及試劑等。此處所使用的專有名詞僅係用來敘述特定的實施態樣，並無意在侷限本發明的範疇及其所包含的申請專利範圍。
需注意到的是，除非上下文清楚指明，否則文中及申請專利範圍中所提及的單數詞“一”及“該”以及複數形皆如引用資料。另外，“一”、“一個或多個”以及“至少一個”在此可交互使 用。此處亦須注意到，“包含”、“包括”以及“具有”也可以交互使用。
無須再闡述的是，相信本領域的專業技術人員能夠立基於本發明，將其運用地淋漓盡致。因此，下列特定實施態樣僅用以闡述，並不用於限制本發明以其他任何形式揭露。
所有在本說明書中揭露之特點，可進行各種組合，且於本說明書中揭示之每一特性，可被其他具有相同、等同或相似用途的特性所取代。
圖1顯示為3D離子阱在質譜儀上的一實施態樣。於本實施例中，該離子阱的中心環電極在捕集RF頻率Ω時可被啟動，且該離子阱的端蓋電極會受一輔助性的軸向激發RF所影響。電壓均變函數產生器提供一頻率掃描用之分析型RF以及一軸向共振激發RF頻率掃描。
圖2顯示為3D離子阱在質譜儀上的一實施態樣。於本實施例中，該離子阱的中心環電極可在捕集RF頻率Ω時被啟動，且該離子阱的端蓋電極會受一輔助性的軸向激發RF所影響。步進函數產生器提供一分析型RF步進頻率掃描以及一軸向的共振激發RF步進頻率掃描。
圖3為利用一任意函數產生器所進行之線性掃描模式之一實驗範例。
圖4顯示為質譜儀序列控制器之時序圖表。
圖5顯示為本發明所揭步進頻率掃描之一實驗範例。於該掃描過程中，一固定的完整週期數下的每一個特定頻率都是維持不變的，且每一個特定頻率在掃描過程中，係連續改變至下 一步驟之頻率，且於該掃描中每一個特定頻率都自零相位開始。
圖6說明利用步進掃描從300kHz到100kHz以獲得血管收縮素(M.W.1296Da)的質譜圖。整個頻率範圍被分成4096個步階，於120個完整週期下，各步進過程中的特定頻率都是被維持不變的。
圖7所示為以步進掃描法所獲取之IgG(M.W.150kDa)質譜圖。

Claims (9)

  1. 一種用於取得離子質譜之掃描方法，包含：將離子捕集於一四極柱離子阱內，該離子阱包含一中心環極及二端蓋電極；於第一特定頻率的RF的第一完整週期數，施加該第一特定頻率的RF至該中心環電極；以及於第二特定頻率的RF的第二完整週期數，施加該第二特定頻率的RF至該中心環電極，其中該第二特定頻率的RF施加始於零相位，且該第二特定頻率的RF頻率與該第一特定頻率的RF間的頻率差異量為△f1 。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之用於取得離子質譜之掃描方法，其中△f1是從1到256Hz。
  3. 根據申請專利範圍第1項所述之用於取得離子質譜之掃描方法，其中該第一與第二完整週期數，各是從10到1,000,000。
  4. 根據申請專利範圍第1項所述之用於取得離子質譜之掃描方法，進一步包含：於特定頻率的RF之完整週期數，施加該特定頻率的RF於中心環電極的額外步驟；其中每一額外的特定頻率的RF是由為零相位開始施加，且其中每一額外的特定頻率的RF與在前的特定頻率的RF之間於頻率上的差異量為△fn 。
  5. 根據申請專利範圍第4項所述之用於取得離子質譜之掃描方法，其中△fn是從1到256Hz。
  6. 根據申請專利範圍第1項所述之用於取得離子質譜之掃描方法，進一步包含：於第一特定軸向頻率的RF之第一完整週期數，施加該第一特定軸向頻率的RF於該端蓋電極；以及於第二特定軸向頻率的RF之第二完整週期數，施加該第二特定軸向頻率的RF於該端蓋電極，且其中該第二特定軸向頻率的RF是由零相位開始施加，而該第二特定軸向頻率的RF與該第一特定軸向頻率的RF之間在頻率上的差異量為△f1 。
  7. 根據申請專利範圍第1項所述之用於取得離子質譜之掃描方法，其中該離子為離子化分子或是大分子的片段或是選自巨分子、生物分子、有機聚合物、奈米顆粒、蛋白質、抗體、蛋白質錯合物、蛋白質結合物、核酸、寡核苷酸、DNA、RNA、多醣、病毒、細胞、生物胞器之結構。
  8. 根據申請專利範圍第1項所述之用於取得離子質譜之掃描方法，其中該離子所具有的質量約從1kDa至大約200kDa。
  9. 根據申請專利範圍第1項所述之用於取得離子質譜之掃描方法，其中該離子可經由基質輔助雷射離子化、電噴灑離子化、雷射離子化、熱噴灑離子化、熱離子化、電子離子化、化學離子化、感應耦合電漿離子化、輝光放電離子化、場脫附離子化、快速原子撞擊離子化、火花燃燒離子化或離子附著離子化而產生。
TW101128318A 2011-08-05 2012-08-06 用於取得離子質譜之掃描方法 TWI476405B (zh)

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