TWI462743B - 使用4-電子己醣氧化酶生物合成新穎化合物之結構及機制基礎 - Google Patents

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yi shan Li
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Description

使用4-電子己醣氧化酶生物合成新穎化合物之結構及機制基礎
本發明係關於新穎醫藥化合物，且更特定言之係關於適用於治療細菌感染之新穎醫藥化合物。
最近50年間，耐抗生素的病原性及共生性細菌株之數目及該等細菌株所耐受之抗生素之數目顯著增加。因此，以前容易由抗生素治療之感染可能對該等治療不再有反應。對抗生素治療產生抗性之細菌，諸如抗甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA))及抗萬古黴素腸球菌(vancomycin-resistan Enterococcus(VRE))為全世界眾所周知的醫學問題，且已成為對現代醫療保健的最重大威脅之一。
幾十年來，萬古黴素一直用來對抗MRSA之多藥抗性。其現在面對抗性增加的中間型抗萬古黴素金黃色葡萄球菌(vancomycin-intermediate S. aureus(VISA))及抗萬古黴素腸球菌。因此需要用於治療及預防由該等病原體所導致之感染的新穎抗微生物劑及改良方法。
本發明係關於一種具有式(I)之新穎化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係選自由芳基、烷基、炔基組成之群；R2係選自由C(O)OH、C(O)NH-R3及CH2-NH-R4組成之群；其中R3係選自由芳基、烷基、炔基組成之群；R4係選自由芳基、烷基、炔基、金剛烷基及C1-C10疊氮基組成之群。
本發明亦提供包含式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。本發明之另一態樣係關於黃素酶Dbv29，及Dbv29在製備本發明之新穎化合物時之催化功能。
本發明之另一態樣提供一種治療患有細菌感染之個體(例如人類及其他哺乳動物)的方法。該方法包含以下步驟：向有需要之個體投與有效量之式(I)化合物。式(I)化合物可藉由任何已接受之投藥模式投與，包括吸入、局部、經口、經直腸、植入式貯器及非經腸(諸如靜脈內、肌肉內、皮下、關節內、滑膜內、經腦池、鞘內、肝內、病灶內及顱內)。較佳為非經腸投藥。
為使貴審查委員對本發明之目的、特徵及功效能夠有更進一步之瞭解與認識，以下茲請配合【圖式簡單說明】詳述如后：
式(I)之新穎化合物
本發明係關於具有式(I)之新穎化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1 係選自由芳基、烷基、炔基組成之群；R2 係選自由C(O)OH、C(O)NH-R3 及CH2 -NH-R4 組成之群；其中R3 係選自由芳基、烷基、炔基組成之群；R4 係選自由芳基、烷基、炔基、金剛烷基及C1 -C10 疊氮基組成之群。
若R4 係選自炔基或疊氮基，則化合物可經由點擊化學(click chemistry)轉化成其他類似物用於其他應用，諸如識別更廣譜類似物之第二作用模式。
「烷基」係指包含1至15個碳原子在內，更佳包含1至10個碳原子在內且為直鏈、分支鏈、環狀或不飽和之基團。
本文使用之術語「芳基」係指具有單環(例如苯基)或多個稠環(例如萘基或蒽基)的包含6至14個碳原子在內之芳族碳環基團。較佳芳基包括苯基及苄基。
「疊氮基」係指具有式N3 - 之陰離子。
「炔基」係指包含2至6個碳原子在內、含有至少一個參鍵之直鏈或分支鏈的基團。
式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽包括由無毒之無機鹼或有機鹼形成之無毒鹽。舉例而言，無毒鹽可由諸如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如，鉀、鈉、鋰、鈣或鎂之無機鹼形成；及由諸如胺之有機鹼形成。
式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽包括由無毒之無機酸或有機酸形成之無毒鹽。有機酸及無機酸之實例為，例如，鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、棕櫚酸、膽酸、雙羥萘酸、黏液酸、D-麩胺酸、戊二酸、乙醇酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、山梨酸及苯甲酸。
可藉由任何習知化學法自式(I)化合物合成醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，藉由使游離酸與必要量之無機鹼或有機鹼在適合之溶劑或各種溶劑組合中反應來製備該鹽。在另一實施例中，藉由使游離鹼與必要量之無機酸或有機酸在適合之溶劑或各種溶劑組合中反應來製備該鹽。
在一較佳實施例中，R1 為(CH3 )2 -CH-(CH2 )6 且R2 為CH2 -NH-CH2 -C6 H6 。
醫藥組合物
本發明亦係關於包含式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
「醫藥學上可接受之載劑」係指在投與至個體或對個體投與之後不會引起不當生理效應的載劑。醫藥組合物中之載劑必須為「可接受的」亦意謂其與活性成份相容，且較佳能夠使活性成份穩定化。適合之醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知且隨所希望的醫藥組合物投藥形式及模式而變化。舉例而言，其可包括(但不限於)生物相容性媒劑、佐劑、添加劑(諸如調節pH值的添加劑)、稀釋劑或賦形劑，諸如填充劑、黏合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑及其類似物。可使用一或多種醫藥學載劑來傳遞式(I)化合物。
醫藥組合物經製備用於吸入、局部、經口、經直腸、植入式貯器及非經腸傳遞(諸如靜脈內、肌肉內、皮下、關節內、滑膜內、經腦池、鞘內、肝內、病灶內及顱內)。
醫藥組合物可藉由藥劑學技術中已知之任何方法製備。該等方法包括使活性化合物與一或多種載劑結合之步驟。舉例而言，為製備適用於注射之組合物，將溶液及懸浮液滅菌且較佳與血液等張。在製造可注射製劑時，使用通常用於此領域中之載劑，例如水、乙醇、丙二醇。在此等情況下，可添加足量之等張性調節劑(諸如氯化鈉、葡萄糖或甘油)以使製劑等張。無菌注射水溶液可另外包含非經腸組合物可接受之氧化劑、緩衝劑、及其他類似添加物。
舉例而言，對於以錠劑或膠囊形式經口投藥而言，活性化合物可與醫藥學上可接受之載劑(諸如乙醇、甘油、水及其類似物)一起粉碎。藉由將化合物粉碎至適合之精細尺寸且與經粉碎之醫藥學載劑(諸如可食性碳水化合物，例如澱粉或甘露糖醇)混合來製備散劑。亦可存在調味劑、分散劑及著色劑。
為治療眼睛或其他外部組織，例如口腔及皮膚，較佳將醫藥組合物以局部軟膏或乳膏形式施用。當調配成軟膏時，可使用活性化合物與石蠟或水可混溶軟膏基劑。或者，可與水包油乳膏基劑或油包水基劑一起將活性化合物調配成乳膏。
黃素酶Dbv29
本發明亦係關於黃素酶Dbv29，及該酶在製備式(I)之新穎化合物中之催化功能。Dbv29為進行4-電子氧化反應之黃素二核苷酸(FAD)依賴性一級醇醣肽己醣氧化酶。Li等人在J Am Chem Soc 129:13384-13385(2007)中揭示Dbv29所催化的自一級醇至酸之四-電子氧化反應，該文獻係以引用的方式併入本文中。Dbv29催化N -醯基胺基葡萄糖醛酸基生物合成之最後步驟。Dbv29可自絲狀放線菌野野村菌屬(filamentous actinomyceteNonomuraea sp.)ATCC39727獲得且其胺基酸序列列於表1中(SEQ ID NO:1)。Dbv 29之結構及Dbv29之複合結構分別以寄存編號2wdw及2wdx存放於蛋白質資料庫中。
其與所使用之輔酶中之其他己醣氧化還原酶不同且在活性部位中缺少典型Cys殘基。
已找出具有催化活性之兩個結構域，亦即結合FAD之F結構域(殘基1-230)及識別受質之S結構域(殘基235-523)。參見圖1。F結構域可進一步分為兩個子域。第一子域1 (N末端子域(殘基1-105))由中心四股β-摺疊(B1-B4，股束順序1、2、4、3，其中B1與其餘反平行)組成，一個α-螺旋(H1及H2)夾於各側上；第二子域2 (殘基113-163及165-230)由面對5個不規則α-螺旋(H3、H4、H6、H7及H20)的5個反平行股(B5-B9，股束順序5、6、9、7、8)之β-摺疊組成。對於S結構域，此結構域由一連串四個主要α-螺旋(H12、H10、H13及H16)所面向之延長的反平行七股β-摺疊(B10-B16，股束順序13、10、12、11、15、16、14)構成。(參見圖1)此兩個結構域藉由兩個長環狀區域(殘基231-241及454-474)結合。
長環狀區域(殘基351-362)橫貫結合袋。(參見圖1(b))。胺基糖之N -醯基部分進一步插入至由殘基Phe-93、Ser-364、Tyr-395、Trp-399及Ile-429形成之疏水性脂質腔中(參見圖1(c))。裝入脂質腔之醯基側鏈宜較長，因為側鏈越長，抗菌活性越佳(C10 對C4 ，>10倍，參見圖2)。糖環錨定FAD之異咯嗪環之si 面，且暴露接近於FAD之N 5 氮之碳原子C5 。C4 之羥基與Asn-427形成氫鍵。C6 之羥基與Tyr-165及Tyr-473之側鏈相互作用。配位體結合位點中排列之大部分殘基位於不同環狀區域。
識別Dbv29之若干配位體結合殘基。Trp-399接近糖之還原端，且連同Ile-401一起位於r4糖頭部之肩部上方且使頭部平衡面向異咯嗪環。Trp-399經測定具有催化重要性，因為雖然W399F突變體保持15%活性，但W399A突變體未生成產物(表2)。因此，較龐大及疏水性側鏈在該位置可能較適宜。接近C6 碳、位於糖頭部之另一側上的Ile-401亦有影響，因為當此殘基突變成較小Ala(9%)或較龐大之Trp(2%，表2)時，活性顯著降低。在脂質腔入口處位於Trp-399對面之Thr-366可幫助脂質鏈插入脂質腔中。兩個突變體(T366A及T366E)展示活性降低(分別為11%及5%相對活性；表2)。排列於腔底部之Ser-364可強制脂質以螺旋方式摺疊。當側鏈變大且帶電荷時，酶活性顯著降低(S364K/R，表2)。
Dbv29之分析亦展示Tyr-473及Tyr-165起控管輔因子結合、催化作用及酶摺疊之獨特「分子器件」的作用。
輔因子結合：即使黃素之異咯嗪環共價連接至His-91及Cys-151之側鏈，FAD之結合仍取決於酪胺酸對。單一突變體(H91A及C151A)相對於WT分別保持11%及23%活性，且雙重突變體(H91A/C151A)亦保持5%活性(表2)以及黃色。另一方面，Y165F/Y473F雙重突變(而非兩個單一突變)導致失去黃色且完全失去催化活性(表2)。
活性位點結構及催化作用：儘管式(I)化合物藉由替考拉寧(teicoplanin)形成，但最佳擬合密度既非替考拉寧(受質)亦非側氧基替考拉寧(產物)，而是水配位之二醇物質，因為位於胺基糖12 之C6 末端之兩個電子密度(參見流程1)在sp3 構型中共享同量加權(equal weighting)，因此錯合物之結構表示氧化反應的後半部分的經轉化受質。對於提出之催化機制亦提供結構基礎：C6 羥基在初始階段很可能由Tyr-473羥基去除質子化，其又由Tyr-165羥基活化。此對酪胺酸一起驅使前-R 氫離子(pro-R hydride)自異咯嗪環之C6 碳轉移至N 5 氮。Tyr-165之羥基進一步由第二氧化階段中之二醇配位之水分子促進，其中在酪胺酸對、受質二醇及水分子中形成質子傳遞(proton relay)網狀物。
為進一步支持Y165-Y473對之分子器件作用，必須顯示活性位點周圍之其他二羥基對沒有類似性質。聚集於活性位點附近之四個其他酪胺酸殘基：Tyr-135、Tyr-370、Tyr-403及Tyr-470個別突變成Phe。此等突變體(除Y135F不可表現之外)未失去FAD，不過酶活性改變(表2)。當兩個羥基之間的距離延長至5，兩個額外之酪胺酸對屬於此範疇，其為Y403/Y370(4.1)及Y428/Y453(2.8)。建構雙突變體Y403F/Y370F及Y428F/Y453F，且其展示含有雙價FAD且保持酶活性(表2)。除檢驗此等『順位』殘基對之外，亦檢驗除酪胺酸之外的『反位』殘基對(側鏈指向相反方向)。選擇閘控脂質腔之Thr-366以及龐大且帶電荷之Arg-360，其位於同一長環(351-362)上但面向相反方向。產生5種突變體，其包括兩種單一突變R360E/T366E。FAD在所有突變體中皆保留，且雙重突變對整體酶活性展示協同負面效果(表2)。總而言之，結果支持酪胺酸對(Tyr-165及-473)獨特地起分子器件的作用。
製造式(I)化合物之方法
使用替考拉甯(Teicoplanin)作為起始物質來製備式(I)化合物。替考拉寧為用於治療由革蘭氏陽性菌(包括抗甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌及糞腸球菌(Enterococcus faecalis ))造成之嚴重感染的醣肽抗生素。其為市售的且可藉由已知方法製備，例如美國專利第7,192,743號，該案係以引用的方式併入本文中。替考拉寧之使用量並不具有決定性，不過較佳濃度為約0.1 mM至約5 mM。
Dbv29-側氧基-替考拉寧錯合物之晶體結構指示另一重要性質：醛基(其二醇加合物)被高度暴露。此可解釋當在18 O-水中進行反應時，二醇中間物之兩個氧皆經18 O標記。此外，當在含NaBD4 之溶液中進行含有替考拉寧以及有/無Dbv29之反應時，自反應中回收之替考拉寧(未反應之替考拉寧及自還原醛中間物獲得之替考拉寧的混合物)之MS分析清楚顯示M+1。此展示可捕獲及修飾醛中間物作為製造式(I)化合物之方法。
可根據流程1製備式(I)化合物，該流程包含：(a)使替考拉寧4 結合至Dbv29；及(b)培育混合物(a)。
培育溫度在約30℃至約40℃範圍內，且較佳為約37℃。培育時間在約1小時至約10小時範圍內，且較佳為約3小時至約4小時。
亦可根據流程2製備式(I)化合物，該流程包含：(a)使替考拉寧4 結合至Dbv29；(b)向混合物(a)中添加C1-6 烷基胺；及(c)培育混合物(b)。
可使用約5 mM至約15 mM之C1-6 烷基胺。醛中間物在第一氧化反應中形成，C1-6 烷基胺即可與其反應，隨後所得孿-羥基-C1-6 烷基胺無需離開Dbv29之活性位點即可經歷第二氧化反應。培育溫度在約30℃至約40℃範圍內，且較佳為約37℃。培育時間在約1小時至約48小時範圍內，較佳在約5小時至約24小時範圍內，且更佳為約16小時。
亦可根據流程3製備式(I)化合物，該流程包含：(a)使替考拉寧4 結合至Dbv29；(b)向混合物(a)中添加C6-15 烷基胺、還原劑及有機溶劑；及(c)培育混合物(b)。
在此反應中可使用約5 mM至約15 mM之C6-15 烷基胺。C6-15 烷基胺亦可能太大以至不能進入Dbv29之活性位點，因此C6-15 烷基胺與醛官能基在溶液中反應形成亞胺，其隨後被氰基硼氫化物(Na(CN)BH3 )還原。流程3中使用之有機溶劑為DMSO。在一實施例中，使用約10%至約90%之DMSO。在一較佳實施例中，使用約50%之DMSO。
流程3中使用之還原劑為氰基硼氫化物。在一實施例中，使用約1 mM至約20 mM氰基硼氫化物。在一較佳實施例中，使用約10 mM氰基硼氫化物。培育溫度在約30℃至約40℃範圍內，且較佳為約37℃。培育時間在約1小時至約48小時範圍內，較佳在約5小時至約24小時範圍內，且更佳為約16小時。
亦可根據流程IV製備式(I)化合物，該流程包含：(a)使替考拉寧4 結合至Dbv21且培育該混合物以形成化合物5 ；(b)使化合物5 與Dbv8及CoA衍生物組合，且培育該混合物；及(c)使混合物(b)與Dbv29及作為電子受體之O2 組合，且培育該混合物。
Dbv21為催化N -乙醯基葡糖胺部分之乙醯基水解之酶。藉由Dbv21進行之脫乙醯反應及形成化合物5描述於Ho等人之J Am Chem Soc 128：13694-13694(2006)中，該參考案以引用的方式併入本文中。Dbv8為催化葡糖胺部分與各種CoA衍生物之醯化反應的酶。Dbv21及Dbv8之胺基酸序列報導於Sosio等人之Chem Biol 10(6)：541-549(2003)中，該參考案以引用的方式併入本文中。
CoA衍生物係選自包含以下之群：乙醯基CoA、丙醯基CoA、丁醯基CoA、己醯基CoA、辛醯基CoA、癸醯基CoA、月桂醯基CoA、肉豆蔻醯基CoA、軟脂醯基CoA、巴豆醯基CoA、異丁醯基CoA、異戊醯基CoA、丙二醯基CoA、丁二醯基CoA、戊二醯基CoA、甲基丙二醯基CoA、乙醯乙醯基CoA、苯甲醯基CoA、苯基乙醯基CoA、聯苯乙醯基CoA及萘乙醯基CoA。流程4之培育溫度在約30℃至約40℃範圍內，且較佳為約37℃。流程4中步驟(a)及(b)之培育時間視替考拉寧之濃度而定。在步驟(a)中，對於所使用之每mM替考拉甯，培育時間在約1小時至約24小時範圍內，且較佳為約6小時。在步驟(b)中，對於所使用之每mM替考拉甯，培育時間在約2小時至約12小時範圍內，且較佳為約4小時。流程4中步驟(c)之培育時間在約1小時至約10小時範圍內，且較佳在約3小時至約4小時範圍內。
本發明亦係關於根據流程5製造式(I)化合物之方法，其包含：(a)使替考拉寧4 結合至Dbv21且培育該混合物以形成化合物5 ；(b)使化合物5 與Dbv8及CoA衍生物組合，且培育該混合物；及(c)使混合物(b)與Dbv29、作為電子受體之O2 、及烷基胺組合，且培育該混合物。
CoA衍生物係選自由以下組成之群：乙醯基CoA、丙醯基CoA、丁醯基CoA、己醯基CoA、辛醯基CoA、癸醯基CoA、月桂醯基CoA、肉豆蔻醯基CoA、軟脂醯基CoA、巴豆醯基CoA、異丁醯基CoA、異戊醯基CoA、丙二醯基CoA、丁二醯基CoA、戊二醯基CoA、甲基丙二醯基CoA、乙醯乙醯基CoA、苯甲醯基CoA、苯基乙醯基CoA、聯苯乙醯基CoA及萘乙醯基CoA。
烷基胺可為C1-6 烷基胺，或苄胺。在此反應中可使用約5mM至約15mM之烷基胺。培育溫度在約30℃至約40℃範圍內，且較佳為約37℃。流程5中步驟(a)、(b)及(c)之培育時間視替考拉寧之濃度而定。在步驟(a)中，對於所使用之每mM替考拉甯，培育時間在約1小時至約24小時範圍內，且較佳為約6小時。在步驟(b)中，對於所使用之每mM替考拉甯，培育時間在約2小時至約12小時範圍內，且較佳為約4小時。在步驟(c)中，對於所使用之每mM替考拉甯，培育時間在約1小時至約48小時範圍內，較佳在約5小時至約24小時範圍內，且更佳為約16小時。
亦可根據流程6製備式(I)化合物，該流程包含：(a)使替考拉寧4 結合至Dbv21且培育該混合物以形成化合物5 ；(b)使化合物5 與Dbv8及CoA衍生物組合，且培育該混合物；及(c)使混合物(b)與Dbv29、作為電子受體之O2 、烷基胺、有機溶劑及還原劑組合，且培育該混合物。
CoA衍生物係選自由以下組成之群：乙醯基CoA、丙醯基CoA、丁醯基CoA、己醯基CoA、辛醯基CoA、癸醯基CoA、月桂醯基CoA、肉豆蔻醯基CoA、軟脂醯基CoA、巴豆醯基CoA、異丁醯基CoA、異戊醯基CoA、丙二醯基CoA、丁二醯基CoA、戊二醯基CoA、甲基丙二醯基CoA、乙醯乙醯基CoA、苯甲醯基CoA、苯基乙醯基CoA、聯苯乙醯基CoA及萘乙醯基CoA。
流程6中之烷基胺為C6-15 烷基胺，或苄胺。在此反應中可使用約5 mM至約15 mM之烷基胺。流程6中使用之有機溶劑為DMSO。在一實施例中，使用約10%至約90%之DMSO。在一較佳實施例中，使用約50%之DMSO。
流程6中使用之還原劑為氰基硼氫化物。在一實施例中，使用約1 mM至約20 mM之氰基硼氫化物。在一較佳實施例中，使用約10 mM氰基硼氫化物。流程6之培育溫度在約30℃至約40℃範圍內，且較佳為約37℃。
流程6中步驟(a)及(b)之培育時間視替考拉寧之濃度而定。在步驟(a)中，對於所使用之每mM替考拉甯，培育時間在約1小時至約24小時範圍內，且較佳為約6小時。在步驟(b)中，對於所使用之每mM替考拉甯，培育時間在約2小時至約12小時範圍內，且較佳為約4小時。流程6中步驟(c)之培育時間在約1小時至約48小時範圍內，較佳在約5小時至約24小時範圍內，且更佳為約16小時。
治療細菌感染之方法
治療需要治療之個體之細菌感染的方法包含投與有效量之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物針對典型「抗性」菌株的活體外抗菌活性優於萬古黴素及替考拉寧。式(I)化合物針對VRE之最低抑制濃度(MIC)值可為萬古黴素及替考拉寧之MIC值的1/8分至1/32(參見表6)。在一實施例中，該方法包括對萬古黴素敏感之腸球菌感染之個體投與有效量之式(I)化合物。在另一實施例中，該方法包括對抗萬古黴素之腸球菌感染之個體投與有效量之活性化合物。在又一具體實例中，該方法包括針對抗甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌感染之個體投與有效量之活性化合物。
術語「治療」係指向患有細菌感染或具有該感染之症狀及徵兆的個體投與有效量之活性化合物，目的在於治癒、恢復、減輕、減少、改變、補救、改善、改進、或影響該感染、該感染之症狀及徵兆。
「有效量」係指足以消滅或減少細菌感染之活性化合物之劑量，其係藉由一或多種以下標準量測：由微生物量測(諸如血培養)或血清學量測(諸如白血球計數、血清C-反應蛋白含量)得知細菌消滅或減少，及臨床徵兆及症狀(諸如發熱、心動過速)之解決或改進。熟習此項技術者可進行活體內及活體外研究以確定最佳投藥途徑及劑量。有效量將視以下若干因素而變，包括(但不限於)患者年齡及體重、投藥途徑及頻率、病況之進展情況、任何共存疾病、或共同投與之其他抗菌劑。
術語「投藥」涵蓋向個體吸入、局部、經口、經直腸、植入式貯器及非經腸(諸如靜脈內、肌肉內、皮下、關節內、滑膜內、經腦池(cisternal)、鞘內、肝內、病灶內及顱內)傳遞本發明之活性化合物。非經腸投藥途徑較佳。
經口投藥之組合物可為任何經口可接受之劑型，包括膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液。經口組合物可包括持續釋放性質以及快速傳遞形式。
局部施用可調配於載劑中，諸如疏水性或親水性基劑中以形成軟膏、乳膏、洗劑，調配於水性、油性或醇液體中以形成塗劑(paint)或調配於無水稀釋劑中以形成散劑。
非經腸組合物可採取諸如油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液、或乳液形式，且可含有各種調配劑。或者，活性成份可呈在傳遞時以適當之媒劑(諸如無菌水)復原的散劑形式。
一般而言，有效劑量為每次給予每公斤體重約0.0625 mg至約32 mg之式(I)化合物。較佳劑量為每次給予每公斤體重為約0.125 mg至約8 mg之式(I)化合物，更佳劑量為每次給予每公斤體重約0.5 mg至約4 mg之式(I)化合物。治療之間隔為每天一次至每週一次之範圍內。劑量及治療間隔可視傳遞途徑及患者病狀而稍微改變，且由熟習此項技術者確定。
以下實例進一步說明本發明。此等實例僅意欲說明本發明，且不應解釋為限制本發明。
實例
實例1：製備化合物14 、29 、30-32 、34 及35
使用以下酶促合成化合物14 、29 、30-32 、34 及35 ：
1.　0.5 mM替考拉寧；
2.　10 mM癸胺用於化合物14 ；10 mM苄胺用於化合物29 ；10 mM之1-金剛烷甲胺用於化合物30 ；10 mM 1-金剛烷胺用於化合物31 ；10 mM 2-金剛烷胺用於化合物32 ；10 mM炔丙胺用於化合物34 ；10 mM 5-疊氮戊胺用於化合物35 ；及
3.　在0.03 mM Dbv29、10 mM Na(CN)BH3 及50% DMSO存在下，在37℃下培育該混合物隔夜。
化合物14 、29 、30-32 、34 及35 之產物產率參見表3。
實例2：製備化合物15 、28 及33
使用以下酶促合成化合物15 、28 及33 ：
1.　0.5 mM替考拉寧；
2.　10 mM己胺用於化合物15 ；10 mM苄胺用於化合物28 ；及10 mM炔丙胺用於化合物33 ；及
3.　在0.03 mM Dbv29、10 mM Na(CN)BH3 及50% DMSO存在下，在37℃下培育該混合物隔夜。
化合物15 、28 及33 之產物產率參見表3。
實例3：製備化合物16
使用0.5 mM替考拉寧及10 mM丁胺，在0.03 mM Dbv29存在下酶促合成化合物16 。在37℃下培育該混合物隔夜。化合物16 之產物產率參見表3。
實例4：製備化合物17
使用0.5 mM替考拉寧及10 mM苯胺，在0.03 mM Dbv29存在下酶促合成化合物17 。在37℃下培育該混合物隔夜。化合物17 之產物產率參見表3。
實例5：製備化合物18
使用0.5 mM替考拉寧及5 mM辛胺，在0.03 mM Dbv29、5 mM Na(CN)BH3 及50% DMSO存在下酶促合成化合物18 。在37℃下培育該混合物隔夜。化合物18之產物產率參見表3。
實例6：製備化合物19
使用0.5 mM替考拉寧及5 mM十二烷胺，在0.03 mM Dbv29、5 mM Na(CN)BH3 及50% DMSO存在下酶促合成化合物19 。在37℃下培育該混合物隔夜。化合物19 之產物產率參見表3。
實例7：製備化合物20 、21 、22 及23
(a)水解脫去N -乙醯基葡糖胺部分的乙醯基：使1 mM替考拉寧與0.02 mM Dbv21組合，且在37℃下培育該混合物6小時。
(b)用各種CoA衍生物醯化葡糖胺部分：使混合物(a)與0.02 mM Dbv8及1 mM CoA衍生物組合(例如丁醯基CoA用於化合物20 、己醯基CoA用於化合物21 、辛醯基CoA用於化合物22 及癸醯基CoA用於化合物23 )，且在37℃下培育該混合物4小時。
(c)氧化：使混合物(b)與0.03 mM Dbv29及作為電子受體之O2 組合，且在37℃下培育該混合物4小時。
化合物20 、21 、22 及23 之產物產率參見表3。
實例8：製備化合物24 及25 。
(a)水解脫去N -乙醯基葡糖胺部分的乙醯基：使1 mM替考拉寧與0.02 mM Dbv21組合，且在37℃下培育該混合物6小時。
(b)用各種CoA衍生物醯化葡糖胺部分：使混合物(a)與0.02 mM Dbv8及1 mM CoA衍生物組合(例如己醯基CoA用於化合物24 及辛醯基CoA用於化合物25 )，且在37℃下培育該混合物4小時。
(c)氧化：使混合物(b)與0.03 mM Dbv29、作為電子受體之O2 、及5 mM己胺組合，且在37℃下培育該混合物24小時。
化合物24 及25 之產物產率參見表3。
實例9：製備化合物26 。
(a)水解脫去N -乙醯基葡糖胺部分的乙醯基：使1 mM替考拉寧與0.02 mM Dbv21組合，且在37℃下培育該混合物6小時。
(b)用CoA衍生物醯化葡糖胺部分：使混合物(a)與0.02 mM Dbv8及1 mM己醯基CoA組合，且在37℃下培育該混合物4小時。
(c)氧化：使混合物(b)與0.03 mM Dbv29、作為電子受體之O2 、5 mM辛胺、5 mM Na(CN)BH3 及50% DMSO組合，且在37℃下培育該混合物24小時。
化合物26 之產物產率參見表3。
實例10：製備化合物27 。
(a)水解脫去N -乙醯基葡糖胺部分的乙醯基：使1 mM替考拉寧與0.02 mM Dbv21組合，且在37℃下培育該混合物6小時。
(b)用CoA衍生物醯化葡糖胺部分：使混合物(a)與0.02 mM Dbv8及1 mM辛醯基CoA組合，且在37℃下培育該混合物4小時。
(c)氧化：使混合物(b)與0.03 mM Dbv29、作為電子受體之O2 、5 mM十二烷胺、5 mM Na(CN)BH3 及50% DMSO組合，且在37℃下培育該混合物24小時。
化合物27 之產物產率參見表3。
表3中概述藉由Dbv29所得之化合物13 至35 之產物產率。產物產率係藉由HPLC測定，且產率=(胺化或醯胺化產物之峰面積)/(胺化及醯胺化及氧化產物之峰面積)×100%。
使用Dbv8來將各種長度來自相應CoA衍生物之醯基側鏈添加至C2胺基。
表4中概述化合物13 至35 之製備方法。
表5中概述化合物13 至35 之物理化學性質。
實例11：活體外抗菌測試
式(I)化合物之抗菌活性可經活體外證實。使用最小抑制濃度(MIC)測試進行之萬古黴素、替考拉寧及化合物5-10 、13-15 及29 之抗菌測試結果闡述於表6中，其展示萬古黴素1 、替考拉寧4 、化合物5-10 、13-15 及29 針對測試菌株(糞腸球菌及金黃色葡萄球菌)之MIC。
1.　濃度單位為μg/ml。MIC測定為藥品之濃度，其中一式兩份之測試菌株無生長。
2 .　糞腸球菌(ATCC 29302)為標準菌株；糞腸球菌(ATCC 33186)為抗生素敏感菌株；糞腸球菌(ATCC 51299)為低階之VRE；糞腸球菌(ATCC 51559)為多藥抗性菌株(VRE、胺苄青黴素(ampicillin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、慶大黴素(gentamicin)、利福平(rifampicin)、替考拉寧及萬古黴素)；糞腸球菌(ATCC 700221)為抗萬古黴素菌株；金黃色葡萄球菌(ATCC 29213)為甲氧苯青黴素敏感菌株；及金黃色葡萄球菌(ATCC 700699)為抗甲氧苯青黴素菌株，且經由細胞壁增厚而降低對萬古黴素之敏感性。
相較於萬古黴素及替考拉寧，式(I)化合物針對五種測試糞腸球菌菌株顯示顯著增強之殺菌活性。此外，似乎具有較短鏈之化合物15 針對抗生素敏感菌株(例如ATCC 33186)更有效，而較長鏈化合物14 針對抗藥菌株(例如ATCC 51559及70021)更有效。引人注目地是，經設計具有苄胺的化合物29 針對敏感性及抗性菌株同等有效，但劑量比萬古黴素及替考拉寧低得多。化合物29 彌補了萬古黴素對抗萬古黴素腸球菌的不足。
化合物9 及13 亦在治療金黃色葡萄球菌及MRSA感染時有效。
實例13動物活體內研究
在此實驗中使用12個平均體重為27 g至30 g之ICR雌性小鼠。小鼠隨時可自由獲取水及食物。在第0天每隻小鼠靜脈內(i.v.)注射1.3×105 cfu之糞腸球菌(ATCC 51559)而誘發小鼠敗血症。在實驗開始時將小鼠隨機分成以下四個處理組：
(a)萬古黴素(n=3)；
(b)替考拉寧(n=3)；
(c)化合物29(n=3)；及
(d)鹽水(對照組)。
每個小鼠藉由靜脈內途徑接受每劑量每公斤10 mg之藥物，自第1天至第3天，每天兩次，總共6劑量。麻醉小鼠且在第1天、第2天及第3天自眶竇採血。用PBS稀釋血樣，塗於腦心浸液瓊脂上(BHI瓊脂；Difico,Detroit,MI,USA)且培養長成菌落(colony formation unit)。
活體內研究之結果展示於圖3(a)及3(b)中。資料表示為平均值±SD且使用SigmaStat進行統計分析。若P 值<0.05，則認為差異顯著。
圖3(a)展示感染糞腸球菌(ATCC 51559)且經萬古黴素、替考拉寧、化合物29 或鹽水處理三天之小鼠的全血細菌計數。經3天時間，對照組小鼠之細菌計數穩定增加，而經萬古黴素、替考拉寧及化合物29 處理之小鼠的細菌計數有所抑止，但程度不同。此等結果展示在治療糞腸球菌感染時，化合物29 比萬古黴素及替考拉寧有效。圖3(b)展示第3天之細菌計數(處理結束)。一般而言，此三種藥物皆針對感染顯示正面效果，但僅化合物29 展示顯著效果。星號(*)指示顯著差異(P<0.05)。
第1a圖　展示Dbv29之整體結構。
第1b圖　展示橫貫Dbv29之結合袋的長環狀區域。
第1c圖　展示Dbv29之脂質腔。
第2圖　展示結構-活性關係研究之結果。實驗結果表明帶有較長側鏈之式(I)化合物具有抗金黃色葡萄球菌之較佳抗菌活性。
第3a圖　展示受糞腸球菌(E. faecalis (ATCC 51559))感染且經萬古黴素、替考拉寧、式(I)化合物29 或鹽水(對照組)處理3天時間之小鼠血液中的細菌計數。
第3b圖　展示在第3天(處理結束)時小鼠之細菌計數。星號(*)表明顯著差異(P<0.05)；資料表示為平均值±SD。

Claims (33)

  1. 一種式(I)化合物，包括： 或其醫藥學上可接受之鹽，R1 係選自由烷基組成之群；R2 係選自由C(O)OH、C(O)NH-R3 及CH2 -NH-R4 組成之群；其中R3 係選自由芳基、烷基、炔基組成之群；R4 係選自由芳基、烷基、炔基、金剛烷基及C1 -C10 疊氮基組成之群。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R1 為C1 -C15 烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R1 為(CH3 )2 CH(CH2 )6 ；CH3 (CH2 )2 ；CH3 (CH2 )4 ；CH3 (CH2 )6 或CH3 (CH2 )8 。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R3 為苯基、苄 基、C1 -C10 烷基或C1 -C10 炔基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R3 為(CH2 )3 CH3 、(CH2 )5 CH3 或CH2 HC≡CH。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R4 為苄基、(CH2 )7 CH3 、(CH2 )11 CH3 、金剛烷基、金剛烷基-CH2 、CH2 -HC≡CH及(CH2 )5 N3 。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R1 為(CH3 )2 CH(CH2 )6 且R2 為CH2 -NH-CH2 -C6 H6 。
  8. 一種包含式(I)化合物之醫藥組合物 R1 係選自由烷基組成之群；R2 係選自由C(O)OH、C(O)NH-R3 及CH2 -NH-R4 組成之群；其中R3 係選自由芳基、烷基、炔基組成之群；R4 係選自由芳基、烷基、炔基、金剛烷基及C1 -C10 疊氮基組成之群；及醫藥學上可接受之載劑。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物，其中，R1 為C1 -C15 烷基。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物，其中，R1 為(CH3 )2 CH(CH2 )6 ；CH3 (CH2 )2 ；CH3 (CH2 )4 ；CH3 (CH2 )6 或CH3 (CH2 )8 。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物，其中，R3 為苯基、苄基、C1 -C10 烷基或C1 -C10 炔基。
  12. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物，其中，R3 為(CH2 )3 CH3 、(CH2 )5 CH3 或CH2 HC≡CH。
  13. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物，其中，R4 為苄基、(CH2 )7 CH3 、(CH2 )11 CH3 、金剛烷基、金剛烷基-CH2 、CH2 -HC≡CH及(CH2 )5 N3 。
  14. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物，其中，R1 為(CH3 )2 CH(CH2 )6 且R2 為CH2 -NH-CH2 -C6 H6 。
  15. 一種製造式(I)化合物之方法，該式(I)化合物包括 R1 係選自由烷基組成之群；R2 係選自由C(O)OH、C(O)NH-R3 及CH2 -NH-R4 組成之群；其中R3 係選自由芳基、烷基、炔基組成之群；R4 係選自由芳基、烷基、炔基、金剛烷基及C1 -C10 疊氮基組成之群；其中，該方法包含以下步驟：(a)使替考拉寧(teicoplanin)結合至Dbv29；及(b)培育該混合物(a)。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其進一步包含於培育該混合物前添加烷基胺。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中，使用約5mM至約15mM之C6-15 烷基胺。
  18. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其進一步包含於培育該混合物前添加有機溶劑。
  19. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其進一步包含於培育該混合物前添加還原劑。
  20. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中，該培育溫度為約30℃至約40℃。
  21. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中進一步包含於步驟(a)使替考拉寧(teicoplanin)結合至Dbv21。
  22. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中進一步包含於步驟(a)使替考拉寧(teicoplanin)結合至Dbv8。
  23. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中進一步包含添加CoA衍生物組合。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中，該Co A衍生物為以下之一或多者：乙醯基CoA、丙醯基CoA、丁醯基CoA、己醯基CoA、辛醯基CoA、癸醯基CoA、月桂醯基CoA、肉豆蔻醯基CoA、軟脂醯基CoA、巴豆醯基CoA、異丁醯基CoA、異戊醯基CoA、丙二醯基CoA、丁二醯基CoA、戊二醯基CoA、甲基丙二醯基CoA、乙醯乙醯基CoA、苯甲醯基CoA、苯基乙醯基CoA、聯苯乙醯基CoA及萘乙醯基CoA。
  25. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中，對於所使用之每mM替考拉寧，該培育時間為約1小時至約24小時。
  26. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中，對於所使用之每mM替考拉寧，該培育時間為約2小時至約12小時。
  27. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其進一步包含添加電子受體。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中，該電子受體為O2 。
  29. 一種式(I)化合物在製備治療個體細菌感染之藥物的用途，該式(I)化合物係於識別罹患細菌感染之個體後，向該個體投予有效量之式(I)化合物以治療該疾療，其中，該式(I)化合物包括： 其中R1 係選自由烷基組成之群；R2 係選自由C(O)OH、C(O)NH-R3 及CH2 -NH-R4 組成之群；其中R3 係選自由芳基、烷基、炔基組成之群；R4 係選自由芳基、烷基、炔基、金剛烷基及C1 -C10 疊氮基組成之群。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之用途，其中，該有效量為每劑量每公斤體重為約0.0625mg至約32mg式(I)化合物。
  31. 如申請專利範圍第29項所述之用途，其中，該有效量為每劑量每公斤體重為約0.125mg至約8mg式(I)化合物。
  32. 如申請專利範圍第29項所述之用途，其中，每天一次至每週一次投予該式(I)化合物。
  33. 如申請專利範圍第29項所述之用途，其中，該投藥為非經腸途徑。
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