TWI449686B - 選擇性雄性激素受體調節劑 - Google Patents

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Description

選擇性雄性激素受體調節劑
雄性激素受體(AR)係類固醇核激素受體亞族之一部分，該亞族亦包括鹽皮質激素受體(MR)、孕酮受體(PR)、雌性激素受體(ER)及糖皮質激素受體(GR)。內源類固醇雄性激素(例如睪酮及5α-二氫睪酮(DHT))係主要的循環性激素，且在各種生理過程之調控中發揮作用。雄性激素之同化(例如組織構建)效應包括增加肌肉質量及強度以及增加骨骼質量及強度，而雄性激素(例如雄性化)效應包括內生殖組織(例如前列腺及精囊)、外生殖器、男性毛髮生長模式及性欲之發育。在臨床上，雄性激素替代療法已用於治療各種病況及病症，包括男性性腺功能減退症、肌肉消瘦疾病及惡病質。
然而，類固醇雄性激素療法受到限制。例如，已發現，類固醇雄性激素製劑具有以下缺點：在肝中快速降解，導致口服生物利用性較差且在非經腸投與後活性之持續時間較短；血漿含量變化；肝臟毒性；或與其他類固醇激素受體(例如GR、MR及PR)之交叉反應性。此外，已觀察到，口服同化非類固醇及類固醇雄性激素相對於非經腸雄性激素在性腺機能旺盛(eugonadal)的男性及女性中引起較大之高密度脂蛋白(HDL)之降低。已表明HDL之降低會導致較差之心血管健康結果。
因此，仍然需要類固醇雄性激素療法之替代形式。更具體而言，仍然需要結合AR之親和力相對於其他類固醇激 素受體較大之非類固醇AR激動劑。甚至更具體而言，仍然需要組織選擇性雄性激素受體調節劑(SARM)，其在同化組織(例如肌肉或骨骼)中展示雄性激素激動劑活性，但在雄性激素組織(例如前列腺或精囊)中僅展示部分激動劑、部分拮抗劑或拮抗劑活性。SARM可提供傳統同化類固醇之益處，例如肌肉或骨骼生長，同時使對性組織之增殖或肥大效應最小化。
已公開之國際專利申請案WO 09/105214及WO 06/124447揭示小分子非類固醇SARM。仍然需要具有改良之效能及/或藥物代謝動力學特徵(例如暴露生物利用性)之新穎非類固醇SARM化合物。亦需要有效之SARM化合物。另外，需要構建肌肉質量而無前列腺肥大之副作用之SARM化合物。已知當經由口服途徑遞送時在有效暴露下雄性激素及SARM化合物會降低HDL。因此，需要不顯著降低HDL含量之SARM化合物。本發明提供當經由經皮途徑遞送時在有效劑量下具有極小之降低HDL之風險之較佳雄性激素受體調節化合物。
因此，本發明提供作為AR激動劑之新穎化合物。更佳地，化合物係SARM。該等新穎化合物可滿足對於強力有效地治療肌肉萎縮、性腺功能減退症或惡病質且具有極小之前列腺肥大或HDL降低之風險的需要。
本發明提供具有下式之化合物： 其中n係1或2；X係-CH2 -或-O-；R1 係-CH3 或-CH2 CH3 ；R2 係-H或-CH3 ；R3 係-H或-OH；其中當X係-O-時，R3 係-H；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明進一步提供用於治療或預防患者之肌肉萎縮之方法，其包含向需要該治療或預防之患者投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。在特定態樣中，本發明提供治療或預防與廢用性(disuse)、創傷、固定(immobilization)、脊髓損傷或中風有關之肌肉萎縮之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本發明化合物。甚至更特定而言，本發明提供治療或預防與髖或膝置換、髖骨骨折、脊髓損傷或中風有關之肌肉萎縮之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本發明化合物。
另外，本發明提供醫藥調配物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或 賦形劑。本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在又一實施例中，本發明提供包含溶劑合物之醫藥組合物，其中溶劑合物分子包括乙醇及異丙醇。在又一實施例中，本發明提供用於治療或預防與髖或膝置換、髖骨骨折、脊髓損傷或中風有關之肌肉萎縮的醫藥組合物，其包含本發明化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。在再一實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種其他治療劑。在另一實施例中，醫藥組合物具有極小之降低HDL之風險。
此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於療法中，尤其用於治療或預防肌肉萎縮。甚至此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療肌肉萎縮。在又一實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於療法中，尤其用於治療或預防與髖或膝置換、髖骨骨折、脊髓損傷或中風有關之肌肉萎縮。甚至此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防與髖或膝置換、髖骨骨折、脊髓損傷或中風有關之肌肉萎縮。此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療或預防肌肉萎縮之藥劑。在又一實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療或預防與髖或膝置換、髖骨骨折、脊髓損傷或中風有關之肌肉萎縮的藥劑。
本發明亦提供治療或預防性腺功能減退症或惡病質之方法，其藉由投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽來實施。本發明進一步提供用於治療或預防患者之性腺功能減退症或惡病質之方法，其包含向需要該治療或預防之患者投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於療法中，尤其用於治療或預防性腺功能減退症。甚至此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防性腺功能減退症。而且，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於療法中，尤其用於治療或預防惡病質。甚至此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防惡病質。此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療或預防性腺功能減退症或惡病質之藥劑。本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療或預防性腺功能減退症或惡病質之藥劑。
本發明亦提供預防患有肌無力之老年摔倒者之與摔倒有關之損傷的方法，其藉由投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽來實施。本發明進一步提供用於預防患有肌無力之老年摔倒者之與摔倒有關之損傷的方法，其藉由投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽來實施。此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於療法中，尤其用於預防患有肌無力之老年摔倒者之 與摔倒有關之損傷。甚至此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於預防患有肌無力之老年摔倒者之與摔倒有關之損傷。此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以預防患有肌無力之老年摔倒者之與摔倒有關之損傷的藥劑。
本發明亦提供逆轉、治療或預防雄性激素剝奪療法(ADT)之不良作用之方法，其藉由投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽來實施。本發明進一步提供逆轉、治療或預防患者之ADT不良作用之方法，其包含向需要該治療或預防之患者投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於療法中，尤其用於逆轉、治療或預防ADT之不良作用。甚至此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於逆轉、治療或預防ADT之不良作用。此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以逆轉、治療或預防ADT之不良作用之藥劑。
本發明亦涵蓋可用於合成本發明化合物之中間體及方法。
據信可使用本發明化合物之特定方法係在肌肉消瘦病況或肌肉萎縮之治療或預防中。肌肉消瘦可作為衰老之自然結果而發生(例如肌肉衰減症)。或者，肌肉萎縮可作為廢用性或不活動(例如在髖或膝置換或髖骨骨折之後)、創傷、固定(例如四肢之鑄造(casting)或夾板療法(splinting)) 以及脊髓損傷或中風之繼發結果而發生。(參見，Hafer-Macko等人，J.Rehab.Res.Develop. ；45(2)：261-272(2008))。因此，本文所用之術語「肌肉萎縮」與肌肉消瘦係同義詞，且係指患者由於諸如癌症、HIV等健康病況、或由於長期不活動、或由於手術後之輔助治療而損失肌肉質量的病況，其中相當長時間不活動已導致或可導致肌肉質量損失。此外，本文所用之術語「與廢用性、創傷、固定、脊髓損傷或中風有關之肌肉萎縮」係指作為廢用性或不活動(例如在髖或膝置換或髖骨骨折之後)、創傷、固定(例如四肢之鑄造或夾板療法)、脊髓損傷或中風之發生之繼發結果而發生之肌肉萎縮。此外，在脊髓損傷或中風之上下文中，本發明化合物可用作標準康復療法(例如物理或職業療法、鍛煉、輔助性散步及/或力量訓練)之輔助。甚至此外，本發明化合物可用於治療或預防由於摔倒由於下肢肌肉萎縮而引起之併存病，如藉由評估老年人摔倒風險之客觀量度之變化所證實(參見Close及Lord，BMJ 2011；343：d5153)。
據信可使用本發明化合物之另一特定方法係在前列腺癌之激素療法(亦稱為雄性激素剝奪療法(ADT)或雄性激素抑制療法)之不良作用之逆轉、治療或預防中。
術語「有效量」意指治療哺乳動物之肌肉萎縮、性腺功能減退症或惡病質所需要之本發明化合物的量或劑量。本發明化合物通常在寬廣的劑量範圍內有效。例如，每日劑 量通常介於約0.001 mg/kg體重至約10 mg/kg體重之範圍內。在一些情形下，低於上述範圍下限之劑量量可能係過量的，而在其他情形下可使用更大劑量同時保持有利之益處/風險分佈曲線(profile)，且因此以上劑量範圍並不意欲以任何方式限制本發明之範圍。應瞭解，化合物之實際投與量可由醫師根據包括以下之相關情況予以確定：欲治療之病況、所選投與途徑、實際投與之一或多種化合物、個體患者之年齡、體重及反應以及患者症狀之嚴重程度。
本文所用之術語「治療(treating)」(或「treat」或「treatment」)係指阻止、限制、減慢、終止或逆轉現有症狀、病況或病症之進展或嚴重程度。本文所用之術語「預防(preventing)」(或「prevent」或「prevention」)係指阻止、限制或抑制症狀、病況或病症之發生或出現。症狀、病況或病症可作為「急性」或「慢性」事件而存在。在急性事件中，化合物係在症狀、病況或病症發作時投與且在事件消失時停止投與，而慢性症狀、病況或病症係在事件之整個過程中進行治療。本發明涵蓋急性及慢性治療二者。
本發明化合物可與多種無機及有機酸中之任一者反應形成醫藥上可接受之酸加成鹽。醫藥上可接受之鹽及其常見之製備方法已為熟習此項技術者所熟知。參見，例如，P.Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use ，第2修訂版(Wiley-VCH,2011)；S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，Journal of Pharmaceutical Sciences ，第66卷，第1期，1977年1月。
熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物包含可含有至多三個對掌性中心之核心，如下文I(a)中所圖解說明：
儘管本發明涵蓋該等化合物之所有個別對映異構體以及對映異構體之混合物(包括外消旋物)，但具有如下文I(b)中所圖解說明之絕對組態之化合物係本發明之較佳化合物。
本發明化合物之同分異構體可從首先自本文所使用及所揭示之層析分離方法溶析者(較短之保留時間)開始標記為同分異構體1、同分異構體2等。
熟習此項技術者應瞭解，可藉由選擇某些變量在本發明化合物中產生額外對掌性中心。本發明涵蓋該等化合物之所有個別對映異構體或非對映異構體以及對映異構體與非 對映異構體之混合物，包括外消旋物。
熟習此項技術者亦應瞭解，所有對掌性中心之Cahn-Ingold-Prelog(R)或(S)名稱將端視特定化合物之取代模式而有所變化。單一對映異構體或非對映異構體可從對掌性試劑開始或藉由立體選擇性或立體特異性合成技術來製備。或者，單一對映異構體或非對映異構體可藉由標準對掌性層析或結晶技術在本發明化合物合成期間之任一便利時刻自混合物分離。本發明化合物之單一對映異構體及非對映異構體係本發明之較佳實施例。
作為AR之調節劑，本發明化合物可用於治療肌肉萎縮。此外，本發明化合物可用於治療性腺功能減退症。甚至此外，本發明化合物可用於治療惡病質。本發明之另一實施例係本發明化合物用於治療能夠藉由調節AR而改善或預防之疾病或病況。本發明之又一實施例係本發明化合物用於製造用以治療能夠藉由調節AR而改善或預防之疾病或病況之藥劑的用途。
本發明化合物較佳調配成可藉由多種途徑投與之醫藥組合物。較佳地，該等組合物適於經皮遞送，且調配成貼劑、局部凝膠劑、局部噴霧劑或局部乳霜。該等醫藥組合物及其製備方法已為熟習此項技術者所熟知。參見(例如)Remington：The Science and Practice of Pharmacy (A.Gennaro等人編輯，第21版，Mack Publishing公司，2005)。
儘管所例示之所有本發明化合物皆為雄性激素受體激動 劑，但某些類別之化合物係較佳的。以下段落闡述此等較佳類別：a)n係1；b)n係2；c)X係-CH2 -；d)X係-O-；e)R1 係-CH3 ；f)R1 係-CH2 CH3 ；g)R2 係-CH3 ；h)R2 係H；i)R3 係-H；j)R3 係-OH；k)當R3 係-OH時，R1 係-CH2 CH3 ；l)當X係-O-時，R1 係-CH2 CH3 ；m)當X係-CH2 -時，R1 係-CH3 ；n)本發明化合物係游離鹼；o)本發明化合物係乙醇溶劑合物；p)本發明化合物係異丙醇溶劑合物。
本發明化合物之一較佳實施例係關於具有下式之本發明化合物： 其中n係1或2；R1 係-CH3 或-CH2 CH3 ；R2 係-H或-CH3 ；R3 係-H或-OH；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物之另一較佳實施例係關於具有下式之本發明化合物： 其中n係1或2；R1 係-CH3 或-CH2 CH3 ；R2 係-H或-CH3 ；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物之又一較佳實施例係關於具有下式之化合物： 其中R1 係-CH3 或-CH2 CH3 ；R2 係-H或-CH3 ；R3 係-H或-OH；或其醫藥上可接受之鹽。在該實施例中，較佳地，R1 係-CH3 。亦較佳地，在該實施例中，當R3 係-OH時，R1 係-CH2 CH3 。
本發明化合物之又一較佳實施例係關於具有下式之化合物： 其中R1 係-CH3 或-CH2 CH3 ；R2 係-H或-CH3 ；R3 係-H或-OH；或其醫藥上可接受之鹽。在該實施例中，較佳地，R1 係-CH3 。亦較佳地，在該實施例中，當R3 係-OH時，R1 係-CH2 CH3 。
本發明化合物之另一較佳實施例係關於具有下式之化合物： 其中R1 係-CH3 或-CH2 CH3 ；R2 係-H或-CH3 ；或其醫藥上可接受之鹽。在該實施例中，較佳地，R1 係-CH2 CH3 。
本發明化合物之又一較佳實施例係關於具有下式之化合物： 其中R1 係-CH3 或-CH2 CH3 ；R2 係-H或-CH3 ；或其醫藥上可接受之鹽。在該實施例中，較佳地，R1 係-CH2 CH3 。
本發明之又一較佳實施例係關於具有下式之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之尤其佳實施例係關於化合物2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一尤其佳實施例係關於化合物2-氯-4-[[(1S,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈 或其醫藥上可接受之鹽。
本文所用之以下術語具有以下指示含義：「abs」係指絕對的；「CMV啟動子」係指巨細胞病毒啟動子；「Bn」係指苄基；「BOC」係指第三丁氧基羰基；「CS-FBS」係指經活性炭處理之胎牛血清；「DMAC」係指二甲基乙醯胺； 「DMEM」係指杜貝克改良鷹氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)；「DMF」係指二甲基甲醯胺；「DMSO」係指二甲基亞碸；DTT」係指二硫蘇糖醇；「EDTA」係指乙二胺四乙酸；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「EtOH」係指乙醇；「Ex」係指實例；「FBS」係指胎牛血清；「h」係指小時；「HEK」係指人類胚腎；「HEPES」係指4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡嗪乙磺酸；「IPM」係指肉豆蔻酸異丙基酯；「LDA」係指二異丙基胺化鋰；「MCPBA」係指間-氯過氧苯甲酸；「MeOH」係指甲醇；「MTBE」係指甲基第三丁基醚；「min」係指分鐘；「NCS」係指N -氯琥珀醯亞胺；「Prep」係指製備；「rel」係指相對的；「SFC」係指超臨界流體層析；「TBAF」係指四丁基氟化銨；「TBDMS」係指第三丁基二甲基甲矽烷基；「TBDPS」係指第三丁基二苯基甲矽烷基；「TEA」係指三乙胺；「TEMPO」係指2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-N-氧化物；「THF」係指四氫呋喃；「TMS」係指三甲基甲矽烷基；「TK啟動子」係指胸苷激酶啟動子；且「XRD」係指x射線繞射。
在下文反應圖中，除非另有說明，否則所有取代基均係如先前所定義。試劑及起始材料通常可由熟習此項技術者容易地獲得。其他可藉由標準有機及雜環化學技術來製得，該等技術與已知之結構類似之化合物的合成以及下文製備及實例中所闡述之程序(包括任何新穎程序)類似。
本發明化合物包含多達三個或更多個對掌性中心。熟習 此項技術者應認識到，存在可用於分離及鑒定非對映異構體或對映異構體之常見技術。該等技術包括用以分離非對映異構體之矽膠層析、用以分離對映異構體之對掌性層析、使用已知組態之起始材料進行合成、或利用已知在對掌性中心提供確定立體化學或一種相對非對映異構組態(例如順式或反式)之合成技術。
反應圖1繪示式(8)之胺基醇之形成。
在步驟A中，將式(1)之環狀烯烴氧化成式(2)之環氧化物。將烯烴(1)在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中在0至40℃下用氧化劑(例如MCPBA)處理2 h至24 h，獲得環氧化物(2)。
在步驟B中，使式(2)之環氧化物開環，提供式(3)之疊氮基醇。反應在水與MeOH之溶劑混合物中使用疊氮化物源(例如疊氮化鈉)在氯化銨存在下在50℃至70℃之溫度下進行2 h至24 h之時間。或者，反應可在諸如DMF等溶劑中在 添加或不添加路易士酸(Lewis acid)(例如高氯酸鋰)下在50℃至100℃下(較佳在約90℃下)實施12 h至72 h。
在步驟C中，將疊氮化物(3)還原成式(4)之胺，其可直接與氟苯甲腈反應(反應圖5)。胺(4)可藉由在鈀觸媒(例如10%碳載鈀)上在惰性溶劑(例如MeOH或EtOH)中於約10℃至40℃下氫化來獲得。
或者，在步驟B1 (其中R2 係甲基)中，胺(4)可藉由環氧化物(2)與氫氧化銨之反應直接自環氧化物(2)獲得。反應在壓力容器中在水/EtOH之溶劑混合物中於70℃至100℃下進行約2 h至18 h。
關於式(4)之胺(其中R2 =H)，甲基可使用步驟D至G引入。在步驟D中用BOC基團保護胺(4)得到式(5)之經保護胺基醇。胺保護之較佳條件使用二碳酸二-第三丁基酯在丙酮與水之溶劑混合物中在諸如NaHCO3 等無機鹼存在下。
在反應圖1步驟E中，將經保護之胺基醇(5)氧化成酮(6)。熟習此項技術者應認識到，有許多方法可實現此氧化。較佳條件使用熟知的史溫(Swern)氧化。因此，將草醯氯及DMSO在-80℃至-60℃之溫度下合併於惰性溶劑(例如二氯甲烷或THF)中，並在該溫度下反應約5 min至20 min之時間，產生反應性中間體氯化二甲基氯鋶。隨後再次在-80℃至-60℃之溫度下添加醇(5)且反應約30 min至60 min之時間。最後，在相同溫度下添加有機鹼(例如TEA)。添加至少2當量之鹼，通常約5當量至6當量之TEA，且使反應經1 h至24 h升溫至室溫。
或者，可使用Anelli條件來氧化醇(5)，其中以催化方式使用TEMPO在約5 mol%之觸媒負載下在溴化鉀存在下在二氯甲烷及次氯酸鈉水溶液之雙相溶劑系統中，其中添加碳酸鉀或其他無機鹼以將次氯酸鈉溶液調節至約pH=7.5-8。將存於二氯甲烷中之TEMPO加醇(5)冷卻至-5℃至5℃之溫度。在添加pH經調節之次氯酸鈉溶液期間及在持續約20 min至4 h以提供酮(6)之其餘反應時間期間保持該溫度。
在步驟F中，酮(6)經歷與甲基溴化鎂之格林納(Grignard)反應以提供式(7)之三級醇。反應在惰性溶劑(例如二乙醚或THF)中進行。在-80℃至5℃之溫度下，較佳在-5℃至5℃之溫度下緩慢地添加格林納試劑甲基溴化鎂，且使反應經12 h至48 h升溫至室溫。
在步驟G中，移除BOC保護基團，得到式(8)之未經保護之胺。用於移除boc基團之酸性條件(例如存於二噁烷中之HCl)已為熟習此項技術者所熟知。
熟習此項技術者可使用不同保護基團。例如，式(4)之胺可在諸如丙酮/水等溶劑系統中在無機鹼(例如碳酸鉀)存在下藉由雙-烷基化用苄基溴加以保護，且在40℃至溶劑之回流溫度下加熱以提供二苄基胺基類似物。氧化成酮且隨後與甲基溴化鎂反應可提供三級胺基醇。可使用氫化用熟習此項技術者常見之Pd觸媒(例如鈀黑或碳載氫氧化鈀)來移除苄基。
熟習此項技術者應認識到，一些胺(4)可作為純立體異構體(例如(1R,2S)-2-胺基環戊醇)從市面購得，由此避免了 對於步驟A-C之需要。
反應圖2繪示式(12)及(14)之胺基醇之形成，其中對掌性係使用Jacobsen化學方法以式(9)(其中Y=CH2 、CH2 CH2 或O)之內消旋環氧化物開始來引入。
例如，在步驟A中，用疊氮基三甲基矽烷使用對掌性(salen)Cr(II)錯合物或對掌性(salen)Co(II)錯合物(例如(1R,2R)-(-)-1,2-環己烷二胺基-N,N'-雙(3,5-二-第三丁基亞水楊基)鈷(II))使內消旋環氧化物(9)經歷不對稱開環(參見Jacobsen,E.N等人，J.Org.Chem. 1997,62,4197-4199)。反應在不摻雜其他物質的情況下在室溫至60℃下進行4 h至24 h。
在步驟B中，如先前對於反應圖1之步驟C所述，將疊氮化物(10)還原成式(11)之胺。隨後可使用氟陰離子(例如用TBAF)移除TMS基團，以提供對掌性胺基醇(12)。
若期望插入甲基，則可用經BOC基團保護之胺實施進一步保護基團操作(步驟D)，移除TMS(步驟D1 )且隨後遵循步驟E、F及G(其與反應圖1中之步驟E、F及G恰好類似)製成 式(14)之胺基醇。
使用其他對掌性salen錯合物(例如(1S,2S)-(-)-1,2-環己烷二胺基-N,N'-雙(3,5-二-第三丁基亞水楊基)鈷(II))得到立體化學與中間體(10)至(14)之所顯示立體化學相對之分子。在附接至苯甲腈(反應圖5)後，可使用矽膠層析便利地分離非對映異構體(胺基及羥基，順式及反式)。
反應圖3繪示式(19)之順式-胺基醇之形成，其以式(15)(其中Y=CH2 或O)之對掌性二醇開始。
在步驟A中，使二醇(15)與TBDMSCl(1.1當量)在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中在有機鹼(例如TEA)存在下於室溫下反應2至5天，得到甲矽烷氧基-羥基(16)。
在步驟B中，使用標準條件使(16)之另一羥基甲磺醯化，得到甲磺醯鹽(17)。反應在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中在2,6-二甲基吡啶及有機鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下使用甲磺醯氯進行。反應在-20℃至室溫下實施4 h至24 h。
在反應圖3之步驟C中，甲磺醯鹽(17)經歷與疊氮化鈉之SN 2置換，得到式(18)之甲矽烷氧基疊氮化物，其中反應 碳原子處之立體化學已經顛倒。反應在惰性溶劑(例如DMF)中在60℃至130℃下進行2天至2週。可添加相轉移觸媒，例如四丁基碘化銨。
在步驟D中，使用如先前對於反應圖1之步驟C所述之條件，將甲矽烷氧基疊氮化物(18)還原成甲矽烷氧基胺(19)。
使用二醇(15)之對映異構體得到另一順式對映異構體。
反應圖4繪示式(23a)及(23b)之環戊基及環己基胺基二醇之形成。
在步驟A中，使用MCPBA將式(20)之烯烴氧化成環氧化物(21a)及(21b)。反應在二氯甲烷及碳酸氫鈉水溶液之雙相溶劑系統中在0℃至室溫下實施4 h至24 h。可視需要添加額外的MCPBA及碳酸氫鈉水溶液。藉由層析來分離非對映異構體環氧化物，且在步驟B及C中單獨實施。
在步驟B中，如先前對於反應圖1之步驟B所述，用疊氮化鈉使環氧化物(21a)或(21b)開環，得到疊氮基醇(22a)及(22b)。
步驟C，即疊氮化物(22a)或(22b)之還原與反應圖1之步 驟C類似，以提供胺基醇(23a)或(23b)。
反應圖4A中繪示使用Davies化學方法(參見Aciro,C.等人，Org.Biomol.Chem. 2008,6 ,3751-3761；Aciro,C.等人，Org.Biomol.Chem. 2008,6 ,3762-3770；Bond,C.W.等人，J.Org.Chem. 2009,74 ,6735-6748)獲得式(25a-d)之胺基-二醇之所有四種非對映異構體、尤其(25c)及(25d)之非對映異構體之替代方法，其中胺與毗鄰羥基彼此呈順式。
二苄基烯丙基胺(24)可藉由溴化、隨後用二苄基胺進行溴化物置換自環己烯獲得(參見Davies)。或者，可用苄基胺實施置換，隨後用苄基溴實施苄基烯丙基胺之苄基化。或者，二苄基烯丙基胺(24)可藉由用二苄基胺或苄基胺還原胺化對應酮、隨後用苄基溴進行苄基化直接獲得。式(24)(其中R2 =Me)之二苄基烯丙基胺可藉由以下來獲得：用NCS及二甲硫醚處理2-甲基-2-環戊烯-1-醇或2-甲基-2-環己烯-1-醇，得到5-氯-1-甲基-環戊烯或對應環己烯(參見Funk,R.L.等人，Tetrahedron 1985,41 ,3479-3495，化合 物46b)。如先前所述應用相同之置換化學方法。熟習此項技術者應認識到，氯化物亦可藉由用亞硫醯氯處理醇而獲得。
熟習此項技術者應認識到，仍可在文獻中得到其他可用以獲得非對映異構體(25a-d)之方法。例如，Whitten及同事(參見Whitten,J.P.,McCarthy,J.R.及Whalon,M.R.J.Org.Chem. 1985,50 ,4399-4402)自類似的乙醯胺(而非二苄基胺)開始獲得所有四種非對映異構體(其中n=1，R2 =H)。此外，Donohoe及同事(Blades,K.,Donohoe,T.J.,Winter,J.J.G.及Stemp,G.Tetrahedron Lett. ,2000,41 ,4701-4704)使用類似的烯丙基三氯乙醯胺使用催化四氧化鋨在奎寧環-N-氧化物存在下達成syn 選擇性。
反應圖5顯示本發明化合物，即式(29)及(31)之胺基苯甲腈的形成(立體化學未顯示；R3a 係H或若X=CH2 ，則R3a 亦可為OTBDPS；R4 =H或TBDMS)。
在步驟A中，式(26)之氟-苯甲腈經歷與式(27)之胺之親核芳香取代，式(27)之胺之合成闡述於反應圖1-4a中。反應在惰性溶劑(例如DMF、DMAC或DMSO，較佳為7/1至10/1比率之DMSO/水之溶劑混合物)中在無機鹼(較佳為碳酸鋰，但亦可為碳酸鈉)存在下進行。反應在壓力容器中在100℃至150℃，較佳約130℃下實施16 h至48 h。或者，反應可使用微波輻照僅使用有機鹼(例如二異丙基乙胺)，而無其他溶劑，在170℃至190℃，較佳180℃之溫度下成功地進行，以提供式(28)之胺基苯甲腈。
在步驟B中，如反應圖2之步驟C所述，使用氟陰離子(例如用TBAF)脫去含有甲矽烷基保護基團(R3a 或R4 )之胺基苯甲腈(28)的保護基團。
若需要時，可使用步驟C及D，將式(28)(其中R2 =R4 =H)之化合物進一步製成化合物(31)(其中R2 =CH3 )。在步驟C中，如先前反應圖1之步驟E所述，使用史溫條件將胺基苯甲腈(28)之羥基氧化成α-酮基胺基苯甲腈(30)。
在步驟D中，α-酮基胺基苯甲腈(30)經歷與甲基溴化鎂之格林納反應，得到式(31)之α-甲基-α-羥基胺基苯甲腈。反應在惰性溶劑(例如THF)中，在0℃至室溫下進行15 min至24 h之時間。
式(26)(其中R1 =CH3 或CH2 CH3 )之2-氯-3-烷基-4-氟-苯甲 腈係在一個步驟中，由2-氯-4-氟-苯甲腈使用強有機鹼(例如LDA)合成，LDA可使用二異丙基胺及正丁基鋰於原位產生。LDA係經4 h至20 h之時間，在-80℃至-60℃，較佳-70℃之溫度下逐滴添加至存於溶劑(例如THF)中之苯甲腈中。歷經約2 h至3 h，在相同溫度下添加碘甲烷或碘乙烷，且使溫度升高至-10℃至5℃，保持約12 h至24 h。
胺基苯甲腈(29)及(31)之非對映異構體或對映異構體可藉由諸如矽膠層析或對掌性層析等技術來分離。
製備及實例
以下製備及實例進一步闡釋本發明，且係本發明化合物之典型合成。試劑及起始材料可容易地得到，或可由熟習此項技術者容易地合成。應瞭解，製備及實例係作為例示陳述且不具有限制性，且熟習此項技術者可作出各種改變。
以下製備及實例之命名通常使用SYMYX® Draw 3.2.NET版中之IUPAC命名特徵來實施。
絕對立體化學已知之圖式標記為「絕對」。僅已知胺基與羥基之間之順式或反式關係的圖式標記為「相對」，且對應圖式使用楔形鍵指示相對立體化學。關於立體化學名稱，單環狀環上之非對映異構體關係通常使用順式/反式命名來指示。在單環狀環上具有三個對掌性中心之少數化合物上之非對映異構體關係係藉由(例如)rel -(1R,2S,3S)來指出，其指示(1R,2S,3S)同分異構體及(1S,2R,3R)同分異構體均存在於非對映異構體混合物中。
製備1 2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈
在-5℃下，在氮氣氛圍中，經3 h向二異丙基胺(474 mL,3.35 mol)存於無水THF(5.8 L)中之溶液中逐滴添加2.5 M存於己烷中之正丁基鋰(1.24 L,3.10 mol)，並將所得混合物在-5℃下再攪拌1小時。在-70℃下，經6 h將LDA溶液逐滴添加至2-氯-4-氟-苯甲腈(400 g,2.58 mol)存於無水THF(5.8 L)中之溶液中，且隨後在-70℃下攪拌過夜。經2.5 h逐滴添加碘甲烷(643 mL,10.32 mol)，且將溫度升高至-5℃，保持17 h。添加飽和氯化銨水溶液(3 L)。溶液用水(3.5 L)稀釋並用二乙醚(2×2 L)萃取。分離有機相，合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得黑色固體。經由矽膠墊用EtOAc/己烷(1/40)溶析來純化固體，獲得標題化合物(323 g,74%)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.08(dd,J =8.6,8.6 Hz,1H),7.54(dd,J =8.6,5.6 Hz,1H),2.36(d,J =2.4 Hz,3H)。
製備2 2-氯-3-乙基-4-氟-苯甲腈
標題化合物係藉由基本上遵循製備1中所述之程序使用2-氯-4-氟-苯甲腈(12.2 g,78.4 mmol)及碘乙烷(18.4 g,9.43 mL,118 mmol)來製備。在矽膠上使用15-50%二氯甲烷/己烷純化粗產物，得到閃亮白色晶體狀標題化合物(4.06 g,28%)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.54(dd,J=5.6,8.6 Hz,1H),7.07(t,J=8.6 Hz,1H),2.85(qd,J=7.5,2.3 Hz,2H),1.19(t,J=7.5 Hz,3H)。
製備3 1-甲基-6-氧雜二環[3.1.0]己烷
將1-甲基環戊烯(25 mL,0.24 mol)存於二氯甲烷(770 mL)中之溶液在氮氣中冷卻至5℃。逐份添加MCPBA(87.5 g,0.36 mol,1.5當量，71% wt)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物經由矽藻土墊過濾。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液(500 mL)及10%硫代硫酸鈉水溶液(100 mL)洗滌。有機部分在減壓下濃縮，同時保持水浴溫度低於20℃，獲得標題化合物(24 g,99%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 3.42(s,1H),1.81-1.99(m,2H),1.38-1.65(m,4H),1.42(s,3H)。GC-MS m/z 98(M+ )。
製備4 反式-2-胺基-1-甲基-環戊醇
在玻璃壓力容器中，將1-甲基-6-氧雜二環[3.1.0]己烷(25 g,0.25 mol)、氫氧化銨(50 mL,0.36 mmol)、水(50 mL)及乙醇(100 mL)之溶液在90℃下加熱4 h。濃縮反應混合物，並將殘留物與異丙醇(100 mL)共蒸發兩次，獲得標題化合物(28.4 g)，藉由NMR測定其至多45%純度。GC-MS m/z 115(M+ )。粗材料未經額外純化即用於下一步驟(實例1)中。
製備5 (1R,2S)-2-(二苄基胺基)環戊醇
向(1R,2S)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽(9.3 g,67.6 mmol)及碳酸鉀(28.02 g,203 mmol)存於丙酮(675 mL)及水(48 mL)中之溶液中一次性添加苄基溴(16.1 mL,135 mmol)，並將混合物回流過夜。移除加熱，並在減壓下濃縮反應。殘留物用1 M HCl水溶液稀釋並用乙醚洗滌。用氫氧化鈉使水性層呈鹼性並用EtOAc萃取。有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得黃色油狀標題化合物(16.98 g,89%)。ES/MS m/z 282(M+1)。
製備6 (2S)-2-(二苄基胺基)環戊酮
在-60℃下，在氮氣中，向草醯氯(6.28 mL,72.4 mmol)存於二氯甲烷(75 mL)中之溶液中逐滴添加DMSO(10.7 mL,151 mmol)存於二氯甲烷(75 mL)中之溶液，並在-60℃下攪拌15 min。添加存於二氯甲烷(75 mL)中之(1R,2S)-2-(二苄基胺基)環戊醇(17.0 g,60 mmol)，並將反應在-60℃下攪拌30 min。添加TEA(46 mL,330 mmol)，並使反應升溫至室溫，並攪拌1 h。添加水(100 mL)，並將反應攪拌過夜。分離二氯甲烷層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得橙色油狀標題化合物(13.96 g,83%)。ES/MS m/z 280(M+1)。
製備7 (1R,2S)-2-(二苄基胺基)-1-甲基-環戊醇(對映異構體富集)
在-78℃下，向(2S)-2-(二苄基胺基)環戊酮(8.31g,29.7 mmol)存於二乙醚(149 mL)中之溶液中緩慢地添加甲基溴化鎂(29.7 mL,89.1 mmol，3 M，存於二乙醚中)。將混合物在-78℃下攪拌4 h，且隨後使反應升溫至室溫。向反應中添加水，產生乳液。添加1 M鹽酸水溶液以破碎乳液， 同時保持水相呈鹼性。用EtOAc萃取水相兩次。合併之有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(10% EtOAc/己烷)純化所得殘留物，獲得產物。將材料溶解於1 M鹽酸中並用EtOAc萃取四次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，獲得橙色固體狀標題化合物(3.49 g,40%)。ES/MS m/z 296(M+1)。
製備8 (1R,2S)-2-胺基-1-甲基-環戊醇(對映異構體富集)
將鈀黑(1.617 g)、MeOH(150 mL)及(1R,2S)-2-(二苄基胺基)-1-甲基-環戊醇(3.49 g,11.8 mmol)合併於Parr瓶中，並在50-60 psi下在室溫下氫化過夜。藉由ES/MS未觀察到變化，且另外添加鈀黑(0.51 g)，並在30℃/60 psi下持續氫化6 h。無明顯變化。過濾反應，並用新製鈀黑(1.04 g)在MeOH中重新氫化。20 h後，ES/MS仍然顯示起始材料，未觀察到產物。過濾並濃縮混合物。在30℃/60 psi下在MeOH(100 mL)中使用鈀黑(1.02 g)使材料重新氫化24 h。反應進程無變化。在45-60 psi下在60℃下加熱下持續氫化約52 h。藉由GC-MS顯示起始材料仍然存在。過濾並濃縮混合物。在30℃/60 psi下使用鈀黑(1.57 g)在MeOH(100 mL)中將所得材料重新氫化24 h。ES/MS提供移除一個苄基且仍存在少量起始材料的證據。添加20%碳載氫氧化鈀 (0.41 g)，並在30℃/60 psi下持續氫化20 h。ES/MS顯示無起始材料，但亦未觀察到產物峰。過濾並濃縮反應混合物。在30℃/60 psi下使用新製鈀黑(1.20 g)在MeOH(100 mL)中將所得材料重新氫化23 h。ES/MS仍然顯示未形成產物。在40℃下加熱下持續氫化24 h。藉由ES/MS顯示無變化。添加20%碳載氫氧化鈀(2.05 g)，並在室溫/60 psi下持續氫化67 h。過濾並濃縮反應。(少量分液(74 mg)在60℃/60 psi下在第三丁醇(25 mL)中用氧化釕(IV)(104 mg)氫化過夜。此導致苯環經還原且不脫去保護基團，如藉由ES/MS所顯示。)在40℃/50-60 psi下使用20%碳載氫氧化鈀(1.01 g)在MeOH(100 mL)中將所得材料重新氫化21 h。在ES/MS上，在116(M+1)處存在少量產物且在206(M+1)處存在經單苄基化之中間體的顯著峰。添加鈀黑(1.01 g)且在30℃/60 psi下持續氫化23 h。ES/MS未顯示任何起始材料或中間體，具有峰116(M+1)及在158處之可能雜質。經由矽藻土過濾反應混合物並在減壓下濃縮，獲得茶色油狀粗標題化合物(1.61 g，定量)。材料未經進一步純化即用於下一步驟(實例2)中，且稍後發現部分經外消旋化。ES/MS m/z 116(M+1)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.84-7.85(m,1H),5.11(s,1H),3.03-3.05(m,1H),1.92-1.94(m,1H),1.75-1.76(m,1H),1.49-1.51(m,1H),1.21(s,3H)。
2-胺基-1-甲基-環戊醇之替代製備1 (製備9-12) 製備9 反式-N-[-2-羥基環戊基]胺基甲酸第三丁基酯
在室溫下，在氮氣中，向反式-2-胺基環戊醇鹽酸鹽(100 g,726.7 mmol)存於MeOH(1.45 L)中之溶液中添加碳酸鈉(77 g,726.7 mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(182 mL,835.7 mmol)。將混合物攪拌過夜。在濾紙上過濾混合物，並蒸發甲醇。所得殘留物用水稀釋並攪拌30 min，得到米白色固體，藉由過濾予以收集。在真空中乾燥固體，獲得灰乳白色固體狀標題化合物(172.4 g,89%)。1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ 6.72(d,1H,NH),4.61(br s,1H),3.76(m,1H),3.48(m,1H),1.66-1.96(m,2H),1.48-1.64(m,2H),1.21-1.44(m,2H),1.38(s,9H)。
製備10 N-(2-側氧基環戊基)胺基甲酸第三丁基酯
將2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-N-氧化物(2.2 g,14.2 mmol)及溴化鉀(8.5 g,71 mmol)添加至外消旋反式-N-[2-羥基環戊基]胺基甲酸第三丁基酯(75 g,283 mmol)存於二氯甲烷(285 mL)中之溶液中。將混合物在攪拌下冷卻至5℃。在攪拌下向反應混合物中添加新製備的冰冷(5℃)次氯酸鈉水溶 液(766 mL,566 mmol，藉由添加10 g固體碳酸鉀將pH調節至7.5-8)，同時保持溫度低於5℃。將混合物在5℃下再攪拌30 min。用飽和氯化鈉水溶液(150 mL)稀釋反應混合物。分離有機層並蒸發。油性紅色殘留物在矽膠墊上用EtOAc/己烷(1/3)溶析進行純化，獲得乳白色固體狀標題化合物(43 g,76%)。1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ 6.99(d,1H,NH),3.76(q,1H),1.63-2.31(m,6H),1.37(s,9H)。
製備11 2-[羥基-2-甲基-環戊基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-(2-側氧基環戊基)胺基甲酸第三丁基酯(外消旋)(25 g,125.5 mmol)存於二乙醚(250 mL)中之溶液冷卻至-5℃。添加甲基溴化鎂(125 mL,375 mmol，3 M，存於二乙醚中)，同時保持溫度在0℃。將反應劇烈攪拌並經2 h升溫至22℃，且隨後使其升溫至室溫，保持過夜。將反應混合物冷卻至5℃，並藉由添加氯化銨之經冷卻(5℃)飽和溶液(150 mL)而驟冷。使混合物升溫至室溫。分離各相且水相用MTBE(3×150 mL)萃取。合併之有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，獲得作為粗材料之標題化合物(26.4 g,78%)，其未經進一步純化即使用。
製備12 2-胺基-1-甲基-環戊醇之鹽酸鹽
向2-羥基-2-甲基-環戊基胺基甲酸第三丁基酯(25 g,104.5 mmol)存於二氯甲烷(210 mL)中之溶液中添加存於二噁烷中之氯化氫(156 mL,6 mol,4 M)，並將反應在室溫下攪拌3 h。蒸發溶劑，並將所得材料在真空中乾燥至恒重，獲得暗褐色油狀標題化合物(20.4 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。GC-MS 115.1(M+)；GC-MS分析顯示為約3/2比率之順式/反式混合物。
2-胺基-1-甲基-環戊醇之另一替代製備 (製備13-18) 製備13 [(1S,2S)-2-疊氮基環戊氧基]-三甲基-矽烷
將順式-1,2-環氧基環戊烷(11.0 g,131 mmol)用(1R,2R)-(-)-1,2-環己烷二胺基-N,N'-雙(3,5-二-第三丁基亞水楊基)鈷(II)(1.58 g,2.62 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌5 min，用疊氮基三甲基矽烷(20.9 mL,18.1 g,157 mmol)處理，並加熱至50℃，保持16 h。將反應用EtOAc、己烷及二乙醚稀釋，隨後添加矽藻土。經由矽藻土墊過濾混合物，隨後用二乙醚及己烷沖洗。濃縮濾液，得到黑色油狀粗產物。在矽膠(660 g，0-2% EtOAc/己烷，在KMnO4 染色之TLC上觀察)上純化粗材料，得到15.98 g淺黃色油狀標 題化合物(61%)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.00-3.96(m,1H),3.65-3.61(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.80-1.75(m,2H),1.58-1.53(m,2H),0.13(s,9H)。
製備14 N-[(1S,2S)-2-三甲基甲矽烷氧基環戊基]胺基甲酸第三丁基酯
將[(1S,2S)-2-疊氮基環戊氧基]-三甲基-矽烷(15.4 g,77.6 mmol)存於EtOH(141 mL)中之溶液用10%碳載鈀(1.82 g,1.71 mmol)處理，並在室溫下氫化(60 psi)過夜。經由矽藻土過濾反應混合物並用EtOH(50 mL)沖洗。在真空中濃縮濾液並溶解於丙酮(81 mL)中。添加水(81 mL)及碳酸鈉(8.17 g,77.1 mmol)。將混合物冷卻至0℃，且隨後用二碳酸二-第三丁基酯(18.6 g,85.3 mmol)處理。將反應在室溫下攪拌72 h，且隨後在真空中濃縮以移除丙酮。用EtOAc(3×150 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到黃色油狀標題化合物(15.5 g,73%)。GC-MS m/z 156(M-NHBoc)+ ,202(M-Si(Me3 ))+ 。
製備15 N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]胺基甲酸第三丁基酯
將存於THF(113 mL)中之N-[(1S,2S)-2-三甲基甲矽烷氧基環戊基]胺基甲酸第三丁基酯(15.5 g,56.7 mmol)及四丁基氟化銨(85.0 mL,85.0 mmol)在室溫下攪拌1 h。添加水(50 mL)，並在真空中濃縮混合物以移除THF。用EtOAc(3×75 mL)萃取所得混合物。合併之有機部分用鹽水(2×30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到14.7 g黃色油狀粗產物。在矽膠(330 g)上使用25% EtOAc/己烷純化材料，得到白色固體狀標題化合物(10.25 g,90%)。LC-ES/MS m/z 224(M+Na)。
製備16 N-[(1S)-2-側氧基環戊基]胺基甲酸第三丁基酯
將草醯氯(6.47 mL,74.5 mmol)存於THF(166 mL)中之混合物在氮氣中冷卻至-72℃，並用逐滴DMSO(10.59 mL,149.1 mmol)處理。將混合物攪拌5 min，其後添加(1S,2S)-2-羥基環戊基胺基甲酸第三丁基酯(10.0 g,49.7 mmol)。在-75℃下持續攪拌45 min。緩慢地添加三乙胺(37.4 mL,268.3 mmol)，同時保持溫度低於-68℃。添加完成後，使反應緩慢升溫至室溫，保持過夜。將此反應與來自先前完成之試驗性反應(200 mg規模)之反應混合物合併。添加水 (100 mL)，並在真空中濃縮反應以移除THF。用EtOAc(3×150 mL)萃取混合物。合併之有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到12.41 g黃色油狀粗產物。在矽膠(330 g,10-40% EtOAc/己烷)上純化材料，得到標題化合物(9.17 g,93%)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 5.04-5.02(m,1H),3.98-3.96(m,1H),2.65-2.63(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.21-2.11(m,1H),2.04(s,1H),1.89-1.85(m,1H),1.66-1.59(m,1H),1.44(s,9H)。GC-MS m/z 199(M+ )。[a]D 20 =+96.9°(c 1.0,CHCl3 )[文獻(Aube,J.；Wolfe,M.S.；Yantiss,R.K.；Cook,S.M.；Takusagawa,F.Synthetic Communications 1992,22 ,3003-3012)[a]D 25 =+125°(c 0.2,CHCl3 )]。
製備17 N-[(1S)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下，在氮氣中，向N-[(1S)-2-側氧基環戊基]胺基甲酸第三丁基酯(9.04 g,45.4 mmol)存於二乙醚(227 mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(37.8 mL,113.4 mmol,3.0 M，存於二乙醚中)。將反應升溫至室溫並攪拌2 h。處理分液並藉由NMR進行分析，顯示反應似乎完成。用飽和氯化銨水溶液(10 mL)及水(100 mL)小心地驟冷反應。添加EtOAc(200 mL)及1 N HCl(50 mL)以溶解白色沈澱。分離各層並用EtOAc(2×200 mL)萃取水性部分。合併之有機部 分經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到黃色油狀物(9.48 g)。藉由GC-MS及NMR分析顯示仍然剩餘約20%的起始材料。將材料(7.25 g)再溶解於二乙醚(227 mL)中並冷卻至0℃。逐份添加甲基溴化鎂(13.2 mL,39.5 mmol)，同時保持溫度低於7℃。將反應升溫至室溫，並逐份添加另一部分甲基溴化鎂(15.1 mL,45.4 mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜，此時GC-MS顯示剩餘5%的起始材料。用飽和氯化銨水溶液(20 mL)小心地驟冷反應。添加水(200 mL)及5 N HCl(20 mL)，並用EtOAc(3×300 mL)萃取混合物。合併之有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到暗琥珀色油狀物(6.97 g)。GC-MS m/z 158(M-t Bu)+ 。GC-MS分析顯示為68：32比率之順式/反式混合物。未經進一步純化按原樣使用。
製備18 (2S)-2-胺基-1-甲基-環戊醇之鹽酸鹽
將N-[(1S)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基甲酸第三丁基酯(順式及反式非對映異構體之混合物)(6.66 g,30.9 mmol)、存於二噁烷中之4 M HCl(46.4 mL,185.6 mmol)及二氯甲烷(62 mL)之溶液在室溫下攪拌1 h。在真空中濃縮反應，且隨後再溶解於MeOH中並再次濃縮，得到褐色油狀標題化合物(5.09 g)。LC-ES/MS m/z 116(M+1)。
製備19 2-胺基-1-甲基-環己醇之鹽酸鹽
在-78℃下，將甲基溴化鎂(4.7 mL,14,1 mmol,3 M，存於二乙醚中)逐滴添加至2-側氧基-環己基胺基甲酸第三丁基酯(1.00 g,4.69 mmol)存於二乙醚(50 mL)中之攪拌溶液中。添加完成後，將反應升溫至室溫並攪拌22 h。用稀鹽酸驟冷反應並用EtOAc萃取兩次。合併有機部分並經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得粗標題化合物(1.02 g)，其可能為N-(2-羥基-2-甲基-環己基)胺基甲酸第三丁基酯(ES-MS m/z 252(M+Na))與環狀化合物7a-甲基-3,3a,4,5,6,7-六氫-1,3-苯并噁唑-2-酮(ES-MS m/z 156(M+1))之混合物。粗材料未經進一步純化按原樣使用。
將材料溶解於1,4-二噁烷(15 mL)中，並在室溫下在攪拌下用12 M鹽酸(1.1 mL)處理3天。將反應在真空中濃縮，用MeOH稀釋，並在真空中再次濃縮及乾燥，獲得標題化合物(730 mg，對於兩個步驟為94%)。ES-MS m/z 130.1(M+1)。
製備20 3,6-二氫-2H-吡喃
將4-溴四氫吡喃(20 g,121 mmol)及5 N氫氧化鈉(30 mL)在90℃下攪拌及加熱18 h。將混合物冷卻至室溫，並將有 機層與水性層分開。將僅含有產物之有機層傾倒至含有硫酸鈉之預稱重燒瓶中以便乾燥，獲得淺黃色油狀標題化合物(9.99 g,98%)。將標題化合物在硫酸鈉上儲存，此乃因揮發性使得不能進行任何過濾、沖洗及在真空中濃縮。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 5.78-5.74(m,1H),5.69-5.66(m,1H),3.96-3.94(m,2H),3.61(t,J =5.5 Hz,2H),2.01-1.99(m,2H)。
製備21 4,7-二氧雜二環[4.1.0]庚烷
在0℃下，將MCPBA(29.28 g,130.6 mmol,77 wt/wt%)添加至3,6-二氫-2H-吡喃(9.99 g,118.8 mmol)存於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中，並攪拌1 h，隨後升溫至室溫並攪拌18 h。小心地添加飽和碳酸氫鈉水溶液並劇烈攪拌混合物。將有機層與水性層分開，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得標題化合物(9.7 g,82%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 3.84(dd,J=2.7,13.4 Hz,1H),3.74-3.70(m,1H),3.38-3.26(m,3H),3.10-3.09(m,1H),1.87-1.82(m,2H)。
製備22 反式-4-疊氮基四氫吡喃-3-醇
將疊氮化鈉(50.4 g,775 mmol)添加至4,7-二氧雜二環[4.1.0]庚烷(9.7 g,96.9 mmol)及氯化銨(23.0 g,426 mmol)存於甲醇(484 mL)及水(97 mL)中之攪拌溶液中，並在氮氣中加熱至65℃，保持18 h。將混合物冷卻至室溫，並添加水(200 mL)。在真空中移除甲醇，並用EtOAc(3×)萃取剩餘的水性層。合併有機部分，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得茶色油狀標題化合物(5.63 g,41%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 5.40-5.33(m,1H),3.78-3.74(m,2H),3.40-3.32(m,3H),2.97-2.90(m,1H),1.82-1.77(m,1H),1.46-1.41(m,1H)。
製備23 反式-4-胺基四氫吡喃-3-醇
將反式-4-疊氮基四氫吡喃-3-醇(5.63 g,39.3 mmol)及10% Pd/C(2.09 g,1.97 mmol)存於甲醇(157 mL)中之混合物在室溫下氫化(45 psi)18 h。經由矽藻土過濾混合物後，在真空中濃縮濾液，獲得茶色半固體狀標題產物(4.8 g，定量)。ES-MS m/z 118.1(M+1)。
製備24 反式-4-疊氮基四氫呋喃-3-醇
標題化合物係藉由基本上遵循如對於製備22所述之程序使用3,4-環氧基四氫呋喃來製備。獲得淺黃色油狀粗產物 (10.5 g)。GC-MS m/z 129(M+ )。
製備25 反式-N-[4-羥基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
將反式-4-疊氮基四氫呋喃-3-醇(9.55 g,74.0 mmol)存於乙醇(247 mL)中之溶液用10%碳載鈀(787 mg,0.370 mmol)處理，並在室溫下在60 psi氫氣中攪拌16 h。經由矽藻土過濾反應混合物並用EtOH(100 mL)沖洗。在真空中濃縮濾液並溶解於丙酮(77 mL)中。添加水(77 mL)及碳酸鈉(7.79 g,73.5 mmol)，並將混合物冷卻至0℃，隨後添加二碳酸二-第三丁基酯(17.8 g,81.3 mmol)。將反應在室溫下攪拌72 h且隨後在真空中濃縮。用EtOAc(3×300 mL)萃取混合物，且合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到白色固體狀標題化合物(10.71 g,71%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.82-4.81(m,1H),4.28(d,J =0.3 Hz,1H),4.10-4.02(m,2H),3.96-3.95(m,1H),3.69(dd,J =3.0,10.0 Hz,1H),3.61(dd,J =3.0,9.5 Hz,1H),3.29-3.27(m,1H),1.48-1.44(m,9H)。
製備26 N-(4-側氧基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
將草醯氯(3.20 mL,36.9 mmol)存於THF(137 mL)中之混合物在氮氣中冷卻至-78℃，並用逐滴DMSO(5.24 mL,73.8 mmol)處理。將混合物在-78℃下攪拌20 min，其後添加反式-N-[4-羥基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(5.00 g,24.6 mmol)。在-78℃下持續攪拌1 h。添加三乙胺(18.5 mL,133 mmol)，並使反應升溫至室溫。將反應攪拌16 h，隨後添加水(100 mL)，並在真空中濃縮反應以移除THF。用EtOAc(3×70 mL)萃取混合物，合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮，得到6.4 g橙色油狀粗產物。在矽膠(220 g,15-30% EtOAc/己烷)上純化粗產物，得到黃色油狀標題化合物(2.20 g,44%)。GC-MS m/z 201(M)+ ,143(M-t -Bu)+ 。
製備27及28 順式-N-[4-羥基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯及反式-N-[4-羥基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下，在氮氣中，向N-(4-側氧基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.12 g,10.5 mmol)存於二乙醚(53 mL)中之溶液中逐份添加甲基溴化鎂(10.5 mL,31.6 mmol,3.0 M，存於二乙醚中)。使反應升溫至室溫並攪拌16 h。用飽和氯化銨水溶液(10 mL)及水(100 mL)小心地驟冷反應。用 EtOAc(3×70 mL)萃取反應混合物，合併之有機部分經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到黃色油狀粗產物(2.11 g)。在矽膠[80 g,10-30% EtOAc/(1：1二氯甲烷/己烷)]上純化材料。第一溶析非對映異構體係以無色油狀物形式獲得之外消旋N-[(3S,4S)-4-羥基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(及對映異構體)(1.04 g,45%)。基於實例10之NMR指定順式立體化學。LC-ES/MS m/z 240(M+Na)。第二溶析產物係以白色固體形式獲得之外消旋N-[(3S,4R)-4-羥基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(及對映異構體)(460 mg,20%)。基於實例11之NMR指定反式立體化學。LC-ES/MS m/z 240(M+Na)。
製備29 反式-4-胺基-3-甲基-四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽
將外消旋N-[(3S,4R)-4-羥基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(450 mg,2.07 mmol)、存於二噁烷中之4.0 M HCl(5.2 mL,21 mmol)、二噁烷(5 mL)及甲醇(0.8 mL)之溶液在室溫下攪拌16 h。在真空中濃縮反應混合物。將所得殘留物在二氯甲烷中製成漿液並在真空中濃縮，隨後溶解於MeOH中並在真空中濃縮，得到茶色油狀粗標題化合物(366 mg，定量)。LC-ES/MS m/z 118(M+1)。
製備30 順式-4-胺基-3-甲基-四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽
標題化合物係藉由基本上遵循如製備29中所述之程序使用順式N-[(3S,4S)-4-羥基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(外消旋)來製備。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.18-8.17(m,2H),3.99-3.94(m,1H),3.68-3.64(m,2H),3.54(d,J =8.35 Hz,1H),3.41-3.39(m,1H),1.31(s,3H)。
製備31 (3S,4R)-4-三甲基甲矽烷氧基四氫呋喃-3-胺
將[(3R,4S)-4-疊氮基四氫呋喃-3-基]氧基-三甲基-矽烷(870 mg,4.2 mmol；按照Jacobsen,E.N.；Larrow,J.F.；Schaus,S.E.J.Org.Chem. 1997,62 ,4197-4199中所見之原樣程序製備；只是使用市售(1R,2R)-(-)-1,2-環己烷二胺基-N,N'-雙(3,5-二-第三丁基亞水楊基)鈷(II)作為觸媒)、10%碳載鈀(230 mg,216 μmol)及THF(22 mL)之混合物在室溫下在氫氣(60 psi)中攪拌16 h。經由矽藻土墊過濾反應，並用THF(50 mL)中洗墊。在真空中濃縮濾液，得到褐色油狀標題化合物(825 mg，定量)。LC-ES/MS m/z 176(M+1)。
製備32 (3R,4S)-4-三甲基甲矽烷氧基四氫呋喃-3-胺
標題化合物係藉由基本上遵循製備31中所述之程序使用[(3S,4R)-4-疊氮基四氫呋喃-3-基]氧基-三甲基-矽烷(9.34 g,46.4 mmol；與Jacobsen,E.N.；Larrow,J.F.；Schaus,S.E.J.Org.Chem. 1997,62 ,4197-4199中所見之程序相比以相反立體化學組態來製備；只是使用市售(1S,2S)-(+)-1,2-環己烷二胺基-N,N'-雙(3,5-二-第三丁基亞水楊基)鈷(II)作為觸媒)來製備，以提供無色油狀物(7.55 g,93%)。LC-ES/MS m/z 176(M+1)。
製備33 (3S,4S)-4-(第三丁基(二甲基)甲矽烷基)氧基四氫呋喃-3-醇
將(3S,4S)-四氫呋喃-3,4-二醇(9.35 g,89.8 mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(14.9 g,98.8 mmol)、TEA(13.8 mL,98.8 mmol)及二氯甲烷(100 mL)之混合物在室溫下攪拌4天。在真空中濃縮反應，並在矽膠(330 g,35-80% EtOAc/ 己烷，在使用KMnO4 染色之TLC上觀察)上純化，得到3.66 g(19%)淺黃色油狀標題化合物。GC-MS m/z 161(M-t Bu)+ 。
製備34 [(3S,4S)-4-(第三丁基(二甲基)甲矽烷基)氧基四氫呋喃-3-基]甲磺酸鹽
在氮氣中，將(3S,4S)-4-(第三丁基(二甲基)甲矽烷基)氧基四氫呋喃-3-醇(3.30 g,15.1 mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.200 mL,1.72 mmol)及二異丙基乙胺(2.90 mL,16.6 mmol)存於二氯甲烷(50 mL)中之溶液冷卻至-10℃，並用甲磺醯氯(1.23 mL,15.9 mmol)緩慢地處理。使反應升溫至室溫並攪拌16 h。第二次添加甲磺醯氯(0.351 mL,4.53 mmol)，並將反應在室溫下再攪拌16 h。將反應與稀HCl水溶液及二氯甲烷一起振盪。分離各層，且有機部分經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色油狀標題化合物(3.99 g,89%)。GC-MS m/z 239(M-t Bu)+ 。
製備35 [(3R,4R)-4-疊氮基四氫呋喃-3-基]氧基-第三丁基-二甲基-矽烷
將[(3S,4S)-4-(第三丁基(二甲基)甲矽烷基)氧基四氫呋喃-3-基]甲磺酸鹽(3.00 g,10.1 mmol)溶解於DMF(50 mL)中。添加疊氮化鈉(1.32 g,20.2 mmol)，並將反應加熱至60℃，保持72 h。添加四-正丁基碘化銨(0.400 g,1.08 mmol)，並將溫度升高至120℃，保持14天。添加水並將產物萃取至EtOAc中。用水第二次洗滌有機層，且隨後經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到2.9 g淺黃色油狀粗產物。在矽膠(120 g,2-20% EtOAc/己烷，在KMnO4 染色之TLC上觀察)上純化粗產物，得到無色油狀標題化合物(1.3 g,53%)。GC-MS m/z 186(M-t Bu)+ 。
製備36 (3R,4R)-4-(第三丁基(二甲基)甲矽烷基)氧基四氫呋喃-3-胺
將[(3R,4R)-4-疊氮基四氫呋喃-3-基]氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(1.27 g,5.22 mmol)及10%碳載鈀(25 mg,0.023 mmol)存於乙醇(20 mL)中之混合物在室溫下在氫氣球中攪拌16 h。經由矽藻土墊過濾反應，並在真空中濃縮濾液， 得到無色油狀標題化合物(1.0 g,88%)。LC-ES/MS m/z 218(M+1)。
製備37 2-甲基環戊-2-烯-1-醇
在-30℃下在氮氣中，將硼氫化鈉(8.86 g,234 mmol)添加至2-甲基-2-環戊烯-1-酮(20.7 g,215 mmol)存於二乙醚(430 mL)中之溶液中。使反應升溫至0℃並用甲醇(9.48 mL,234 mmol)處理。使反應升溫至室溫並攪拌16 h。將反應用甲醇(9.48 mL,234 mmol)處理，且隨後1 h之後再次用甲醇(9.48 mL,234 mmol)處理。將反應在室溫下攪拌72 h，用鹽水(200 mL)處理並萃取至二乙醚(3×300 mL)中。合併之有機部分經硫酸鎂乾燥，過濾並使用30℃水浴在真空中濃縮，獲得無色油狀標題化合物(24.2 g，定量)。GC-MS m/z 98(M+ )。
製備38 第三丁基-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)氧基-二苯基-矽烷
在室溫下，經15 min，向2-甲基環戊-2-烯-1-醇(23.06 g,235.0 mmol)、1H -咪唑(32.0 g,470 mmol)及N,N-二甲基-4-胺基吡啶(5.74 g,47.0 mmol)存於二氯甲烷(470 mL)中之溶液中添加第三丁基氯二苯基矽烷(90.41 g,328.94 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h後，添加水(300 mL)並分 離各層。用二氯甲烷(2×200 mL)萃取水性層。合併之有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到無色油狀粗產物(108 g)。以20 g批料在330 g矽膠上使用0-20%二氯甲烷/己烷純化粗產物(在使用KMnO4 染色之TLC上觀察到產物)，得到無色油狀標題化合物(25.3 g,32%)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.72-7.69(m,4H),7.44-7.41(m,6H),5.44-5.41(m,1H),4.72-4.70(m,1H),2.33-2.29(m,1H),2.06-2.01(m,2H),1.74-1.69(m,1H),1.66-1.65(m,3H),1.09(s,9H)。
製備39及製備40 rel -第三丁基-[[(1S,4S,5S)-5-甲基-6-氧雜二環[3.1.0]己-4-基]氧基]-二苯基-矽烷(非對映異構體1)及rel -第三丁基-[[(1R,4S,5R)-5-甲基-6-氧雜二環[3.1.0]己-4-基]氧基]-二苯基-矽烷(非對映異構體2)
將MCPBA(77% wt,5.03 g,22.5 mmol,0.8當量)添加至第三丁基-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)氧基-二苯基-矽烷(9.45 g,28.1 mmol)存於二氯甲烷(94 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(28 mL)中之0℃溶液中。將反應在室溫下攪拌16 h，且隨後用更多MCPBA(77% wt,2.52 g,11.2 mmol,0.4當量)及飽和碳酸氫鈉水溶液(56 mL)處理。在室溫下攪拌2 h之後，藉由添加飽和Na2 SO3 水溶液並在室溫下攪拌30 min來驟冷 反應。用二氯甲烷(3×70 mL)萃取反應。合併之有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(330 g,30-60%二氯甲烷/己烷)上純化粗產物。矽膠管柱之第一溶析產物係rel -第三丁基-[[(1S,4S,5S)-5-甲基-6-氧雜二環[3.1.0]己-4-基]氧基]-二苯基-矽烷(對映異構體之混合物，藉由NMR分析測定相對立體化學)(3.03 g,31%，無色油狀物)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.68-7.64(m,4H),7.45-7.42(m,6H),4.21-4.20(m,1H),3.35(s,1H),1.93-1.88(m,2H),1.45(s,3H),1.43-1.40(m,2H),1.08(s,9H)。LC-ES/MS m/z 353(M+1)。矽膠管柱之第二溶析產物係rel -第三丁基-[[(1R,4S,5R)-5-甲基-6-氧雜二環[3.1.0]己-4-基]氧基]-二苯基-矽烷(對映異構體之混合物)(5.82 g,59%，乳白色油狀物)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.73-7.69(m,4H),7.46-7.42(m,6H),4.03(t,J =7.9 Hz,1H),3.11(s,1H),1.90-1.85(m,1H),1.48-1.43(m,3H),1.30(s,3H),1.08(s,9H)。LC-ES/MS m/z 353(M+1)。
製備41 rel -(1S,2R,5S)-2-疊氮基-5-(第三丁基(二苯基)甲矽烷基)氧基-1-甲基-環戊醇
將rel-第三丁基-[[(1S,4S,5S)-5-甲基-6-氧雜二環[3.1.0]己-4-基]氧基]-二苯基-矽烷(對映異構體混合物)(1.0 g,2.8 毫莫耳)、疊氮化鈉(782 mg,11.9 mmol)及DMF(10 mL)之 混合物在60℃下攪拌16 h。添加高氯酸鋰(604 mg,5.7 mmol)及額外疊氮化鈉(931 mg,14.2 mmol)，並將反應加熱至90℃，保持72 h，隨後冷卻至室溫。用水(50 mL)處理反應並用EtOAc(3×70 mL)萃取。合併之有機部分經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，獲得淺黃色油狀標題化合物(2.51 g)。材料未經進一步純化或分析特徵即以粗物質用於下一步驟。
製備42 rel -(1S,2R,5R)-2-疊氮基-5-(第三丁基(二苯基)甲矽烷基)氧基-1-甲基-環戊醇
標題化合物係藉由基本上遵循如製備41中所述之程序使用rel -第三丁基-[[(1R,4S,5R)-5-甲基-6-氧雜二環[3.1.0]己-4-基]氧基]-二苯基-矽烷(對映異構體混合物)來製備，只是將反應加熱至90℃，保持48 h，且省略添加高氯酸鋰及第二次添加疊氮化鈉。
製備43 rel -(1S,2R,5S)-2-胺基-5-(第三丁基(二苯基)甲矽烷基)氧基-1-甲基-環戊醇
將rel -(1S,2R,5S)-2-疊氮基-5-(第三丁基(二苯基)甲矽烷基)氧基-1-甲基-環戊醇(2.28 g,5.76 mmol，對映異構體混 合物)及10%碳載鈀(61 mg)存於乙醇(29 mL)中之混合物在室溫下氫化(60 psi)16 h。經由矽藻土墊過濾反應並用EtOH(50 mL)沖洗。在真空中濃縮濾液，溶解於二氯甲烷(10 mL)中，並在真空中濃縮。在矽膠(120 g,1-6%存於甲醇中之2 M氨/二氯甲烷)上純化粗產物，獲得不透明黃色油狀標題化合物(419 mg,20%)。LC-ES/MS m/z 353(M+1)。
製備44 rel -(1S,2R,5R)-2-胺基-5-(第三丁基(二苯基)甲矽烷基)氧基-1-甲基-環戊醇
標題化合物係藉由基本上遵循製備43中所述之程序使用rel -(1S,2R,5R)-2-疊氮基-5-(第三丁基(二苯基)甲矽烷基)氧基-1-甲基-環戊醇來製備，以提供淺黃色油狀產物。LC-ES/MS m/z 370(M+1)。
實例1 2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
在玻璃壓力容器中，將反式-2-胺基-1-甲基-環戊醇(8.75 g,53 mmol,1.5當量)、2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈(6 g,35.4 mmol)及碳酸鋰(7.84 g,106 mmol)存於DMSO(72 mL)及水(7.2 mL)中之混合物藉由使氮氣鼓泡通過混合物而脫氣15 min。將容器密封並在130℃下加熱36 h。冷卻至室溫後，在冰/水(700 mL)上在5℃(內部溫度)下在攪拌下驟冷混合物。15 min後，最初之黏性固體變成乳狀固體，藉由過濾予以收集並用冷水洗滌。將固體在EtOAc(100 mL)中攪拌30 min，並經由矽藻土墊過濾。濃縮EtOAc濾液，獲得15 g黃色固體。藉由矽膠層析使用二氯甲烷溶析雜質且使用10% EtOAc/二氯甲烷溶析最終產物來純化材料，獲得外消旋標題化合物(9.2 g,98%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.48(d,1H),6.90(d,1H),5.51(d,1H),4.66(s,1H),3.65-3.74(m,1H),2.21(s,3H),2.01-2.13(m,1H),1.50-1.78(m,5H),1.07(s,3H)。LC-ES/MS m/z(35 Cl/37 Cl)265.2/267.1(M+1)。將化合物溶解於MeOH(70 mL)中。在串聯排列之兩個CHIRALPAK® AD-H管柱(2×25 cm,5 μm)上藉由超臨界流體層析以21 mg注射物分離對映異構體。流動相：20%異丙醇/二氧化碳。流速：65 mL/min。偵測：215 nm。每次運行6.48 min。第一溶析峰係作為同分異構體1獲得，且第二溶析峰係作為標題化合物，即同分異構體2(4.13 g，100%對映異構體過量)獲得。藉由SFC在CHIRALPAK® AD-H(4.6×100 mm,5 μm)管柱上使用20%異丙醇/二氧化碳來測定對映異構體過量。流速：2.5 mL/min。偵測：215 nm。同分異構體1 TR =2.53 min。同分 異構體2(標題化合物)TR =3.06 min。
實例1A(替代程序) 2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
下文反應分6批平行實施。
將反式-2-胺基-1-甲基-環戊醇(34.93 g,212.3 mmol)、2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈(30 g,176.9 mmol)、碳酸鋰(26.14 g,353.8 mmol)、DMSO(270 mL)、水(30 mL)存於420 mL壓力反應器中之混合物藉由鼓入氮氣而脫氣15 min，密封，並在劇烈攪拌下在130℃下加熱48 h。冷卻至室溫後，將3份批料傾倒至水(9 L)及MTBE(1 L)上，攪拌30 min，經由矽藻土過濾並轉移至分液漏斗中。分離有機層，並用MTBE(2×1 L)將水相洗滌兩次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。對於剩餘三份批料，重複此處理，並將所有批次合併以分離出期望粗產物(400 g)。在矽膠上用0至10% EtOAc/二氯甲烷溶析來純化材料，獲得純外消旋標題化合物(反式非對映異構體)(280 g,99%)。將化合物以10.3 mg/mL之濃度溶解於25%異丙醇/75%庚烷流動相中。藉由製備型HPLC在CHIRALPAK® AD-H管柱(11×35 cm,20 μm)上使用穩態再循環(SSR)方法(10.2 g/h通量)以 每次注射1.16 g(113 mL)分份分離對映異構體。流動相：25%異丙醇/庚烷。流速：850 mL/min。偵測：290 nm。第一溶析峰係作為同分異構體1(>98%對映異構體過量)獲得，且第二溶析峰係作為標題化合物，即同分異構體2(137 g，97.7%對映異構體過量)獲得。藉由HPLC在CHIRALPAK® AD-H(4.6×150 mm,5 μm)管柱上使用25%異丙醇/庚烷來測定對映異構體過量。流速：0.6 mL/min。偵測：270 nm。同分異構體1 TR =6.7 min。期望之同分異構體在該等對掌性HPLC條件下第二溶析出來。同分異構體2(標題化合物)TR =7.9 min。
實例1B 用於測定絕對立體化學之重結晶及單晶x射線 2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
將2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(21.62 g,81.66 mmol)置於配備有加熱套、內部溫度計及攪拌棒之圓底燒瓶中。添加丙酮(33 mL)，將漿液攪拌並加熱至50℃。在此溫度下，淡黃色固體完全進入溶液中。將溶液加熱至60℃。使用加液漏斗緩慢地添加庚烷。添加75 mL之後，每滴溶劑產生混濁，其幾乎在60℃ 下攪拌後立即消失。再添加庚烷(50 mL)後，由於溶液變得飽和，混濁消失花費較長時間。溶液保持混濁，且停止添加庚烷。將溫度升高至62℃，並添加丙酮(5 mL)，此使得溶液再次完全澄清。逐滴添加庚烷(100 mL)，此使得溶液再次混濁。將溫度升高至67℃，蒸餾丙酮並收集於Dean-Stark裝置中。使漿液逐漸冷卻至室溫並靜置18 h。過濾出所得白色固體並在高度真空中放置。在高度真空中4 h後，藉由NMR觀察到存在大量丙酮。在高度真空中再放置一段時間未移除丙酮。將材料在己烷中製成漿液，保持30 min，過濾並再次置於高度真空中，得到白色固體狀最終化合物(18.1 g)。LC-ES/MS m/z 265.0(M+1)。
絕對立體化學之測定： 化合物具有明顯的與幾乎全部在其中具有大溶解度之溶劑形成溶劑合物結構之趨勢。作為分子之絕對立體化學的證據，使用對掌性溶劑形成晶體，由此其立體中心之已知對掌性可與藥物分子之未知立體中心之對掌性聯繫起來。此作為絕對立體化學之測定之一個原因。用於其測定的第二方法係藉由精修絕對結構參數來達成。當將參數精修至0.054(11)之值時，在很大程度上緣於「較重」氯原子之反常色散足夠明顯到直接推斷出化合物之絕對立體化學。兩種方法均為藉由X射線晶體學測定有機分子之未知立體中心之對掌性之普遍接受的方法，且獲得一致結果。所研究之結構作為如本文所述之S-(-)-乳酸甲酯之「半」溶劑合物結晶，具有兩個藥物分子對應一個溶劑分子之比率。將2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環 戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(35 mg，自上文所述之18.1 g批次獲得)溶解於S-(-)-乳酸甲酯(500 μL)中。將試樣小瓶「不蓋蓋子(lid-less)」置於較大容器(含有正戊烷之100 mL Pyrex®瓶)中，並將較大瓶蓋上蓋子。蒸氣擴散過夜，由此更具揮發性之正戊烷擴散至2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈及S-(-)乳酸甲酯之溶液中，從而影響單晶之生長。藉由輕輕倒出過量溶液來收穫晶體。分離出一顆大晶體並藉由單晶X射線繞射進行分析。此溶劑合物形式之單晶結構測定之數據採集及結果具有以下特徵。
將單晶在100(2)°K下安裝於薄玻璃纖維上。使用CuKα 輻射源(λ=1.54178 Å)及裝備有SMART 6000CCD平面偵測器之Bruker D8基礎三圓測角器繞射計(Bruker-AXS.Madison,Wisconsin,USA)來採集數據。使用SAINT 程式V7.68a(Sheldrick,G.M.SHELXS86.Acta Cryst. (1990)A46,467-473)來實施晶胞精修及數據簡化。將單位晶胞指標化(indexed)，從而具有以下單斜晶系參數：a=7.5457(2)Å，b=17.1858(6)Å，c=12.3017(4)Å且β=97.6870(10)°。晶體結構之晶胞體積為1580.93(9)Å3 。在100 °K下分子之計算密度係1.331 g/cm3 。藉由直接方法來解析結構(Sheldrick,G.M.SHELXS86.Acta Cryst. (1990)A46,467-473)。獨立地精修所有非氫原子參數。藉由基於F2 之全矩陣最小二乘方精修之成功收斂來確認P2(1)之空間群選擇(Sheldrick,G.M.(1993).SHELXS93 。晶體結構精修程式Institute fur anorg chemie,Göttingen,Germany)，且最終擬合優度為1.038。最終殘差因數(residual factor)R1 係0.0344且wR2係0.089。最終精修循環後之最大差異峰值及谷值(largest difference peak and hole)分別為0.239及-0.298(e． A-3 )。藉由將絕對結構參數精修至0.054(11)來測定絕對立體化學，此表明分子之立體化學係如所描繪(1R,2R)。
無水形式之X射線粉末繞射數據(XRPD)特徵分析
晶體之XRD圖案係在Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射計上獲得，該繞射計裝備有CuKα源(λ=1.54056 Å)及Vantec偵測器，在35 kV及50 mA下操作且具有1 mm發散及接收狹縫及0.1 mm偵測狹縫。在4°2θ與40°2θ之間掃描每一試樣。將乾燥粉末裝填至凹進式頂部加載試樣固定器中，並使用玻璃載波片獲得平滑表面。在環境溫度及相對濕度下採集晶體形式之繞射圖案。
晶體學領域中已熟知，對於任一給定晶體形式，繞射峰之相對強度可由於由諸如晶體形態及習性等因素產生之較佳定向而變化。在存在較佳定向之影響的情況下，峰強度會改變，但多晶型之特徵峰位置不改變。參見，例如，The United States Pharmacopeia #23,National Formulary #18，第1843-1844頁，1995。此外，晶體學領域中亦已熟知，對於任一給定晶體形式，角峰位置可略微變化。例如，峰位置可由於分析試樣時之溫度或濕度之變化、試樣位移或存在或不存在內標而發生移位。在此情況中，±0.1 2θ之峰位置變化性將考慮到該等潛在變化，此並不妨礙指 定晶體形式之明確識別。
實例1C 2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈之結晶形式1
將2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(430 mg)溶解至丙酮(1 mL)中，向其中添加庚烷(5 mL)。將混合物在60℃下攪拌。隨後使混合物濃縮，得到濃稠白色漿液，且由於濃縮在60℃下繼續而納入庚烷(3 mL)。將材料真空過濾，得到308 mg(72%)，並進一步在真空中在70℃下乾燥過夜。
晶體形式之確認可基於有區別的峰(通常為更突出的峰，以° 2θ為單位)之任一獨特組合來實施。因此，2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈之結晶形式1之製備試樣係使用CuKα輻射藉由XRD圖案來分析特徵，其具有如下表1中所述之繞射峰(2-θ值)，且尤其具有9.18處之峰與一或多個選自由14.87、17.97及18.46組成之群之峰的組合；且繞射角之公差為0.1°。
實例1D 2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈之結晶形式2
使用在實例1B中重結晶之材料來分析形式2之特徵。
晶體形式之確認可基於有區別的峰(通常為更突出的峰，以° 2θ為單位)之任一獨特組合。因此，2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈之結晶形式2之製備試樣係使用CuKα輻射藉由XRD圖案來分析特徵，其具有如下表2中所述之繞射峰(2-θ值)，且尤其具有20.45處之峰與一或多個選自由17.77、16.15及12.59組成之群之峰的組合；且繞射角之公差為0.1°。
實例1E 2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈之結晶乙醇溶劑合物
將2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(104 mg)稱取至小的試樣小瓶中。添加乙醇(0.50 mL)。將試樣攪拌整個週末。隨後藉由X射線繞射來分析所分離出材料之特徵。快速採集圖案以使相轉化最小化，其使用與上文相同的設置，但使用較大之步長0.017° 2-θ且每步0.1秒。
晶體形式之確認可基於有區別的峰(通常為更突出的峰，以° 2θ為單位)之任一獨特組合。因此，2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈之結晶乙醇溶劑合物晶體形式之製備試樣係使用CuKα輻射藉由XRD圖案來分析特徵，其具有如下表3中所述之繞射峰(2-θ值)，且尤其具有7.00處之峰與一或多個選自由17.26、23.34及12.30組成之群之峰的組合；且繞射角之公差為0.2°。
實例1F 2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈之結晶異丙醇溶劑合物
將2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(114 mg)稱取至小的試樣小瓶中。添加異丙醇(0.50 mL)。將試樣攪拌整個週末。隨後藉由X射線繞射來分析所分離出材料之特徵。
晶體形式之確認可基於有區別的峰(通常為更突出的峰，以° 2θ為單位)之任一獨特組合來實施。因此，2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈之結晶異丙醇溶劑合物晶體形式之製備試樣係使用CuKα輻射藉由X射線粉末繞射圖案來分析特徵，其具有如下表4中所述之繞射峰(2-θ值)，且尤其具有7.07處之峰與一或多個選自由6.93、17.12及23.13組成之群之峰的組合；且繞射角之公差為0.2°。
實例1G 大規模重結晶 2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
在3 L 3頸圓底燒瓶中，將存於丙酮(200 mL)中之2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(131.4 g,496.3 mmol)加熱至50℃，直至所有固體均溶解。將溫度升高至60℃，並使用加液漏斗緩慢地添加庚烷(約1.35 L)。將溫度升高至65℃，並蒸餾丙酮(約15 mL)並用Dean-Stark捕集器收集。1 h之後，將溫度升高至67℃。給溶液播種結晶2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(1 g)，並蒸餾丙酮(約80 mL)。種晶可自實例1B獲得，或自實例1或1A中獲得的固體產生，或可使用熟習此項技術者常見之其他方法來獲得，例如少量分 液之重結晶。1 h之後，關閉加熱，並使漿液緩慢地冷卻至室溫。藉由過濾來收集白色固體，並在真空中靜置過夜，獲得116.0 g產物。藉由過濾自母液收集額外產物(5.6 g)。在3 L燒瓶中，給116.0 g產物存於己烷(1.5 L)中之漿液播種2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(約2 g)並攪拌4 h。藉由過濾收集白色固體，並在氮氣流中靜置超過48小時。額外產物(2.6 g)自母液沈澱，並藉由過濾予以收集。分離出總量為109.7 g的2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.47(d,1H),6.90(d,1H),5.48(d,1H),4.64(s,1H),3.65-3.74(m,1H),2.19(s,3H),2.01-2.13(m,1H),1.50-1.78(m,5H),1.03(s,3H)。LC-ES/MS m/z (35 Cl/37 Cl)265.2/267.2(M+1)。[a]D 20 =+20.2°(c 1.0,EtOH)。
實例2 2-氯-4-[[(1S,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
在密閉壓力容器中，將2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈(1.2 g,7.08 mmol)、(1R,2S)-2-胺基-1-甲基-環戊醇(1.63 g,14.2 mmol)及碳酸鋰(1.10 g,14.9 mmol)存於DMSO(14.4 mL)及 水(1.4 mL)中之混合物在130℃下加熱過夜。在使反應冷卻至室溫之後，將混合物用EtOAc稀釋並用1 N鹽酸洗滌兩次。有機相在減壓下濃縮並使用徑向層析用EtOAc/己烷(20%至50% EtOAc/己烷梯度)溶析進行純化。所得殘留物使用徑向層析用1%甲醇/二氯甲烷再次純化。將分離出的產物用乙醚/己烷重結晶，藉由過濾收集，並在減壓下乾燥，獲得白色固體狀標題化合物(450 mg,24%)。亦分離出第二批產物(84 mg)。LC-ES/MS m/z (35 Cl/37 Cl)265/267(M+1)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.16(s,3H),1.71-1.73(m,5H),2.12-2.13(m,1H),2.14(s,3H),3.46-3.50(m,1H),4.93(s,1H),5.26-5.30(m,1H),6.63(d,J=8.8 Hz,1H),7.47(d,J=8.6 Hz,1H)。對掌性HPLC顯示材料具有67%之對映異構體過量。對映異構體過量係藉由SFC在CHIRALPAK® AS-H(4.6×150 mm,5 μm)管柱上使用20%乙醇/二氧化碳來測定。流速：5 mL/min。偵測：225 nm。同分異構體1標題化合物)：TR =1.39 min；同分異構體2：TR =1.99 min。同分異構體1(1S,2R)之絕對立體化學係藉由如實例3中所述將保留時間與同分異構體1及同分異構體2聯繫起來而獲知。
將對映異構體富集材料(534 mg)溶解於甲醇(5.5 mL)中，並以500 μL注射物藉由SFC在CHIRALPAK® AS-H(2.1×25 cm,5 μm)管柱上使用20%乙醇/二氧化碳進行純化。流速：70 mL/min。偵測：225 nm。標題化合物係作為第一溶析峰分離，其為99%對映異構體過量之同分異構 體1(326 mg)。對映異構體過量係藉由SFC如上文所述來測定。
替代程序 (實例2A及2B) 實例2A 順式-2-氯-4-[[2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
在壓力反應器容器中，將2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈(12.4 g,73.2 mmol)添加至新製備之外消旋2-胺基-1-甲基-環戊醇之鹽酸鹽(20.4 g)存於DMSO(145 mL)中之溶液中。添加碳酸鋰(15.5 g,209 mmol)及水(14.5 mL)。將混合物攪拌並用氮氣脫氣10 min。密封反應器並將反應在130℃下攪拌28 h。將混合物冷卻至室溫並用水(1 L)及MTBE(150 mL)稀釋。將混合物在室溫下攪拌10 min並經由矽藻土墊過濾。分離有機層，且水性層用MTBE(2×100 mL)萃取。將有機部分合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，獲得粗材料。使用矽膠層析首先用100%二氯甲烷溶析來純化材料，獲得順式-2-氯-4-[[2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈化合物(5.6 g,20%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.47(d,J=8.6 Hz,1H),6.63(d,J=8.8 Hz,1H),5.26-5.30(m, 1H),4.93(s,1H),3.46-3.50(m,1H),2.14(s,3H),2.12-2.13(m,1H),1.71-1.73(m,5H),1.16(s,3H)。LC-ES/MS m/z 265.2(M+1)。
在分離順式同分異構體之後，使用二氯甲烷/EtOAc(9/1)之混合物繼續溶析，獲得(3.6 g,12%)反式-2-氯-4-[[2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.48(d,1H),6.90(d,1H),5.51(d,1H),4.66(s,1H),3.65-3.74(m,1H),2.21(s,1H),2.01-2.13(m,1H),1.50-1.78(m,5H),1.07(s,3H)。LC-ES/MS m/z 265.2(M+1)。
實例2B 2-氯-4-[[(1S,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
順式-2-氯-4-[[2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(9.5 g)係以70 mg注射物藉由超臨界流體層析在串聯排列之兩個CHIRALPAK® Chiralpak AS-H管柱(2×25 cm,5 um)上用20%乙醇/炭溶析來純化。流速：65 mL/min。偵測：215 nm。每次運行4.5 min。第一溶析峰提供作為同分異構體1之標題化合物(4.23 g，>98%對映異構體過量)。同分異構體1(標題化合物)：TR =1.40 min；同分異構體2： TR =1.77 min。同分異構體1(1S,2R)之絕對立體化學係藉由如實例3中所述將保留時間與同分異構體1及同分異構體2聯繫起來而獲知。
將自SFC純化獲得之材料溶解於MTBE(10 L/Kg)中，且隨後用炭(200 mg)及矽膠(1 g)處理。將混合物攪拌1 h且隨後經由矽藻土墊過濾。收集濾液並蒸發，獲得白色固體狀標題化合物(4.1 g)。LC-ES/MS m/z 265.2(M+1)；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.16(s,3H),1.73-1.71(m,5H),2.13-2.12(m,1H),2.14(s,3H),3.50-3.46(m,1H),4.93(s,1H),5.30-5.26(m,1H),6.63(d,J=8.8 Hz,1H),7.47(d,J=8.6 Hz,1H)；對掌性純度98% ee，Chiralpak AS-H,20% EtOH/CO2 ,65 mL/min,215 nm。
實例3 2-氯-4-[[(1R,2S)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
2-氯-4-[[2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈係基本上如實例1中所述使用2-胺基-1-甲基-環戊醇之鹽酸鹽及2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈來製備。使用矽膠層析(25-55% EtOAc/己烷)來純化粗材料，獲得非對映異構體1(0.54 g)及非對映異構體2(1.56 g)。基於與AR之共晶體將非對映異構 體2指定為反式組態。
將非對映異構體1(順式-2-氯-4-[[(2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈)(500 mg)溶解於5：1甲醇/二氯甲烷(6 mL)中。對映異構體係以750 μL注射物藉由超臨界流體層析在CHIRALPAK® AD-H管柱(2.1×25 cm)上分離。流動相：20%乙醇/二氧化碳。流速：70 mL/min。偵測：280 nm。每次運行3.1 min。第一溶析峰係作為同分異構體1(206 mg，99%對映異構體過量)獲得。同分異構體1(1S,2R)之絕對立體化學係藉由AR共晶體之X射線來測定。
第二溶析峰係作為標題化合物(1R,2S)，即同分異構體2(256 mg，99%對映異構體過量)來獲得。對映異構體過量係藉由SFC在CHIRALPAK® AD-H(2.1×25 cm,5 μm)管柱上使用20%乙醇/二氧化碳來測定。流速：5 mL/min。偵測：225 nm。同分異構體1 TR =1.37 min；同分異構體2TR =1.86 min。LC-ES/MS m/z 264.8(M+1)。
實例4及實例5 順式-2-氯-4-[[2-羥基-2-甲基-環己基]胺基]-3-甲基-苯甲腈 及反式-2-氯-4-[[2-羥基-2-甲基-環己基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
2-氯-4-[2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈係基本上如實例1中所述使用2-胺基-1-甲基-環己醇鹽酸鹽及2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈來製備。使用矽膠層析(25-55% EtOAc/己烷)來純化粗材料，獲得第一溶析化合物作為非對映異構體1(順式)(482 mg)，LC-ES/MS m/z 279(M+1)且獲得第二溶析化合物作為非對映異構體2(反式)(101 mg)。LC-ES/MS m/z 279(M+1)。基於實例6之NMR來指定相對立體化學。
實例6及7 2-氯-4-[[(1R,2S)-2-羥基-2-甲基-環己基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(對映異構體1)及2-氯-4-[[(1S,2R)-2-羥基-2-甲基-環己基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(對映異構體2)
將順式-2-氯-4-[[2-羥基-2-甲基-環己基]胺基]-3-甲基-苯甲腈之對映異構體混合物(450 mg)溶解於2：1：1甲醇/乙醇/ 二氯甲烷(4 mL)中，並以300 μL注射物藉由超臨界流體層析在CHIRALPAK® AD-H管柱(2.1×15 cm,5 μm)上分離。流動相：20%乙醇/二氧化碳。流速：70 mL/min。偵測：225 nm。第一溶析峰係作為對映異構體1獲得，且第二溶析峰係作為對映異構體2獲得。對映異構體過量係藉由SFC在CHIRALPAK® AD-H(2.1×25 cm,5 μm)管柱上使用20%乙醇/二氧化碳來測定。流速：5 mL/min。偵測：225 nm。
實例6對映異構體1： 216 mg，TR =1.44 min，99% ee；LC-ES/MS m/z 279(M+1)；藉由NMR測定為順式相對立體化學。1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.10-1.90(m,12H),2.19(s,3H),3.10-3.25(m,1H),4.66(d,1H),6.40(d,1H),7.31(d,1H)。
實例7對映異構體2： 205 mg，TR =1.83 min，99% ee；LC-ES/MS m/z 279(M+1)。藉由X射線用AR測定為絕對立體化學(1S,2R)。
實例8 2-氯-3-乙基-4-[[(1S,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]苯甲腈
2-氯-3-乙基-4-[[(1S)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]苯甲 腈係基本上如實例1中所述使用(2S)-2-胺基-1-甲基-環戊醇鹽酸鹽(製備18)及2-氯-3-乙基-4-氟-苯甲腈來製備。使用矽膠層析(20-60% EtOAc/己烷)來純化粗材料(350 mg)，獲得非對映異構體1(順式)(82 mg)及非對映異構體2(反式)(29 mg)。
實例8非對映異構體1： LC-ES/MS m/z 279(M+1)。NMR分析顯示與順式非對映異構體結構一致。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.33(d,J =8.7 Hz,1H),6.45(d,J =8.8 Hz,1H),5.15-5.11(m,1H),3.49-3.41(m,1H),2.76-2.70(m,2H),2.28-2.24(m,1H),1.89-1.84(m,3H),1.72-1.67(m,3H),1.36(s,3H),1.14(t,J =7.6 Hz,3H)。對映異構體過量係藉由SFC在CHIRALPAK® AS-H(2.1×25 cm)管柱上使用20% EtOH/二氧化碳來測定。流速：5 mL/min。偵測：225 nm。70% ee，85% @ TR =1.24 min，15% @ TR =1.75 min。
非對映異構體2： LC-ES/MS m/z 279(M+1)。對掌性LC顯示60% ee。
下表5中之化合物係藉由基本上遵循如實例1中所述之程序使用反式-4-胺基四氫吡喃-3-醇(製備23)及2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈或2-氯-3-乙基-4-氟-苯甲腈來製備。
實例10 順式-2-氯-3-乙基-4-[[4-羥基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲腈
標題化合物係藉由基本上遵循如實例1中所述之程序使用順式-4-胺基-3-甲基-四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽(製備30)及2-氯-3-乙基-4-氟-苯甲腈來製備。NMR分析與實例1及2之比較表明順式相對立體化學。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.36-7.33(m,1H),6.37(d,J =8.7 Hz,1H),5.30-5.25(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.87(d,J =9.9 Hz,1H),3.78-3.74 (m,2H),3.64-3.59(m,1H),2.76(q,J =7.6 Hz,2H),2.13(s,1H),1.44-1.43(m,3H),1.16(t,J =7.6 Hz,3H)。LC-ES/MS m/z 281(M+1)。
實例11 反式-2-氯-3-乙基-4-[[4-羥基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲腈
標題化合物係藉由基本上遵循如實例1中所述之程序使用反式-4-胺基-3-甲基-四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽(製備29)及2-氯-3-乙基-4-氟-苯甲腈來製備。NMR分析與實例1及2之比較表明反式相對立體化學。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.36(d,J =8.6 Hz,1H),6.71(d,J =8.8 Hz,1H),4.45(dd,J =6.2,9.6 Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.84(d,J =9.8 Hz,1H),3.71(d,J =9.8 Hz,1H),3.62(dd,J =4.1,9.6 Hz,1H),2.81-2.70(m,2H),2.35-2.34(m,1H),1.32(s,3H),1.13(t,J =7.6 Hz,3H)。LC-ES/MS m/z 281(M+1)。
實例12 2-氯-4-[[(3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
標題化合物係藉由基本上遵循如實例1中所述之程序使用(3R,4R)-4-(第三丁基(二甲基)甲矽烷基)氧基四氫呋喃-3-胺(製備36)及2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈來製備。在矽膠上使用40-70% EtOAc/己烷來純化粗產物。將分離出的產物溶解於THF中以製得0.5 M溶液。添加TBAF(2.0 mL,2 mmol,1 M溶液，存於THF中)，並在室溫下攪拌16 h。在真空中濃縮溶液，添加EtOAc，並用水(2×)洗滌溶液。有機部分經硫酸鎂亁燥，過濾並濃縮。藉由反相層析在結合二氧化矽之C18上使用15-95%乙腈/水+0.1%甲酸來純化殘留物。將含有標題化合物之流份在真空中濃縮以移除乙腈，隨後用EtOAc萃取。有機物經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，得到白色固體狀標題化合物(134 mg,19%)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.53(d,J =8.7 Hz,1H),6.73(d,J =8.8 Hz,1H),5.60-5.56(m,1H),5.53(d,J =4.9 Hz,1H),4.33-4.29(m,1H),4.05-3.99(m,2H),3.92(dd,J =4.6,9.6 Hz,1H),3.63(dd,J =2.4,9.5 Hz,1H),3.53-3.50(m,1H),2.19(s,3H)。LC-ES/MS m/z 253(M+1)。
下表6中之實例係藉由基本上遵循實例12中所述之程序使用適當的經TMS或TBDMS保護之胺基醇及2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈或2-氯-3-乙基-4-氟-苯甲腈來製備。
製備46 2-氯-3-甲基-4-[(3-側氧基四氫吡喃-4-基)胺基]苯甲腈
在-60℃下，向草醯氯(1.22 mL,14.1 mmol)存於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中逐滴添加二甲基亞碸(2.08 mL,29.3 mmol)存於二氯甲烷(15 mL)中之溶液，並在-60℃下攪拌15 min。向該溶液中添加存於二氯甲烷(30 mL)中之反式-2-氯-4-[(3-羥基四氫吡喃-4-基)胺基]-3-甲基-苯甲腈(3.13 g,11.7 mmol，實例9)，並在-60℃下攪拌30 min。添加三乙胺(9 mL,64.5 mmol)，並將混合物升溫至室溫並攪拌3 h。混合物用EtOAc稀釋並用1 N鹽酸洗滌兩次。有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到橙色半固體狀粗標題化合物(2.53 g,81%)。LC-ES/MS m/z 265.2(M+1)。
下表7中之側氧基四氫吡喃或側氧基四氫呋喃係藉由基本上遵循製備46中所述之程序使用適當的醇作為起始材料且用1.2當量至1.5當量草醯氯及2.5當量至3當量DMSO在-60℃至-75℃下在THF中進行來製備。
實例16及17 2-氯-4-[[(3S,4S)-4-羥基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]胺基]-3-甲基-苯甲腈及2-氯-4-[[(3S,4R)-4-羥基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
將2-氯-3-甲基-4-[[(3S)-4-側氧基四氫呋喃-3-基]胺基]苯甲腈(148 mg,0.590 mmol)存於THF(2.4 mL)中之0℃下之溶液在氮氣中用逐滴甲基溴化鎂(0.49 mL,1.50 mmol,3 M，存於二乙醚中)處理。使反應升溫至室溫並攪拌16 h。用飽和氯化銨水溶液(5 mL)驟冷反應並用EtOAc(3×40 mL)萃取。合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到143 mg粗產物。在矽膠(24 g,5-80% EtOAc/己烷)上純化粗產物，得到標題化合物。
實例163S ,4S -同分異構體： 首先自管柱溶析出來的係3S,4S -同分異構體，其以黃色薄膜(25 mg,16%)形式分離出來。其非對映異構(diastereomerism)及因此絕對立體化 學係藉由NMR分析來測定。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.35(d,J =8.6 Hz,1H),6.37(d,J =8.6 Hz,1H),5.10(d,J =7.0 Hz,1H),4.28(dd,J =7.1,9.0 Hz,1H),3.88(d,J =9.9 Hz,1H),3.77(dt,J =9.9,5.6 Hz,2H),3.62(dd,J =7.0,9.0 Hz,1H),2.34-2.30(m,1H),2.25(s,3H),1.44(s,3H)。LC-ES/MS m/z 267(M+1)。
實例173S,4R -同分異構體： 第二個自管柱溶析出來的係3S,4R -同分異構體，其以茶色薄膜(48 mg,30%)形式分離出來。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.40-7.38(m,1H),6.72-6.70(m,1H),4.48-4.44(m,1H),4.14-4.13(m,1H),4.06-4.04(m,1H),3.86-3.83(m,1H),3.72(d,J =9.8 Hz,1H),3.64-3.59(m,1H),2.23(s,3H),2.14(s,1H),1.31(s,3H)。LC-ES/MS m/z 267(M+1)。
實例18及19 2-氯-4-[[(3R,4R)-4-羥基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]胺基]-3-甲基-苯甲腈及2-氯-4-[[(3R,4S)-4-羥基-4-甲基-四氫呋喃-3-基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
標題化合物係藉由基本上遵循如對於實例16及17所述之程序使用2-氯-3-甲基-4-[[(3R)-4-側氧基四氫呋喃-3-基]胺 基]苯甲腈來製備。在矽膠(5-80% EtOAc/己烷)上純化粗產物。
實例183R,4R -同分異構體： 首先自管柱溶析出來的係3R,4R -同分異構體，其以白色固體(60 mg,7%)形式分離出來。其非對映異構及因此絕對立體化學係藉由NMR分析來測定。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.35(d,J =8.6 Hz,1H),6.37(d,J =8.6 Hz,1H),5.25-5.24(m,1H),4.28(dd,J =7.1,9.0 Hz,1H),3.88(d,J =9.9 Hz,1H),3.79-3.75(m,2H),3.62(dd,J=6.9,9.0 Hz,1H),2.26(s,3H),1.44(s,3H)。LC-ES/MS m/z 267(M+1)。
實例193R,4S -同分異構體： 第二個自管柱溶析出來的係3R,4S -同分異構體，其以白色固體(115 mg,13%)形式分離出來。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.38(d,J =8.6 Hz,1H),6.71(d,J =8.7 Hz,1H),4.45(dd,J =6.2,9.6 Hz,1H),4.14-4.09(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.84(d,J =9.9 Hz,1H),3.71(d,J =9.8 Hz,1H),3.63-3.60(m,1H),2.23(s,3H),2.04(s,1H),1.31(s,3H)。LC-ES/MS m/z 267(M+1)。
實例20及21 2-氯-4-[[(1S,2R,3S)-2,3-二羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(同分異構體1)及2-氯-4-[[(1R,2S,3R)-2,3-二羥 基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(同分異構體2)
經TBDPS保護之標題化合物係藉由基本上遵循實例1中所述之程序使用rel -(1S,2R,5R)-2-胺基-5-(第三丁基(二苯基)甲矽烷基)氧基-1-甲基-環戊醇(9.84 g,26.62 mmol，製備44)及2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈(3.42 g,20.17 mmol)來製備。將0.2 M粗產物存於THF中之溶液用TBAF(30.25 mL,30.25 mmol,1.0 M，存於THF中)處理，並在室溫下攪拌16 h。將混合物用水處理，在真空中濃縮並萃取至EtOAc中。有機萃取物經硫酸鎂亁燥，過濾並濃縮。在矽膠(25-75% EtOAc/己烷)上純化所得殘留物，得到淺黃色固體狀外消旋標題化合物(3.27 g,58%)。NMR分析指示所顯示之相對立體化學。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.48(d,J =8.8 Hz,1H),6.89(d,J =8.8 Hz,1H),5.60-5.58(m,1H),4.74(d,J =5.4 Hz,1H),4.27(s,1H),3.82-3.80(m,1H),3.55-3.53(m,1H),3.29(s,1H),3.15(d,J =5.2 Hz,1H),2.20(s,3H),2.04-2.01(m,1H),1.86-1.84(m,1H),1.64-1.61(m,2H),0.95(s,3H)。LC-ES/MS m/z 281(M+1)。
將化合物溶解於異丙醇及氯仿(2：1)中。對映異構體係以150 mg注射物藉由超臨界流體層析在CHIRALPAK® AD-H管柱(0.5×1.5 cm)上分離。流動相：30%異丙醇/二氧化 碳。流速：300 mL/min。偵測：290 nm。第一溶析峰係作為同分異構體1獲得，且第二溶析峰係作為同分異構體2獲得。對映異構體過量係藉由SFC在CHIRALPAK® AD-H(4.6×100 mm)管柱上使用20%異丙醇/二氧化碳來測定。偵測：215 nm。
實例20(同分異構體1-1S,2R,3S)： 以白色固體(1.5 g,27%)形式分離出來。TR =1.80 min，>99% ee。LC-ES/MS m/z 281(M+1)。
實例21(同分異構體2-1R,2S,3R)： 以白色固體(1.4 g,25%)形式分離出來。TR =2.75 min，>99% ee。LC-ES/MS m/z 281(M+1)。同分異構體2之絕對立體化學(1R,2S,3R)係如上文對於實例21之圖式所繪示藉由AR共晶體之X射線來測定。
實例22 rel -2-氯-4-[[(1R,2S,3S)-2,3-二羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
標題化合物係藉由基本上遵循實例1中所述之程序使用rel -(1S,2R,5S)-2-胺基-5-(第三丁基(二苯基)甲矽烷基)氧基-1-甲基-環戊醇(409 mg,1.1 mmol，製備43)及2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈(142 mg,0.84 mmol)來製備。將0.2 M粗 產物存於THF中之溶液用四丁基氟化銨(1.3 mL,1.3 mmol,1.0 M，存於THF中)處理，並在室溫下攪拌16 h。將混合物用水處理，在真空中濃縮並用EtOAc萃取。有機萃取物經硫酸鎂亁燥，過濾並濃縮。在矽膠(25-100% EtOAc/己烷)上純化所得材料，得到淺黃色油狀標題化合物(15 mg,6%)。相對立體化學係藉由NMR研究來測定。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.47(d,J=8.8 Hz,1H),6.78(d,J=8.8 Hz,1H),5.60-5.57(m,1H),4.98(d,J=4.2 Hz,1H),4.68(s,1H),3.73-3.70(m,2H),2.12(s,3H),2.09-2.09(m,2H),1.69-1.67(m,1H),1.52-1.49(m,1H),1.07(s,3H)。LC-ES/MS m/z 281(M+1)。
實例23 rel -2-氯-4-[[(1R,2S,3R)-2,3-二羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-乙基-苯甲腈
標題化合物係藉由基本上遵循實例20中所述之程序使用rel -(1S,2R,5R)-2-胺基-5-(第三丁基(二苯基)甲矽烷基)氧基-1-甲基-環戊醇及2-氯-3-乙基-4-氟-苯甲腈實施取代反應隨後用TBAF移除TBDPS來製備。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.44(d,J=8.7 Hz,1H),6.87(d,J=9.0 Hz,1H),5.74-5.70(m,1H),4.74(d,J=5.4 Hz,1H),4.27(s,1H), 3.82-3.79(m,1H),3.58-3.51(m,1H),2.80-2.78(m,2H),2.03-2.02(m,1H),1.88-1.86(m,1H),1.69-1.68(m,1H),1.52-1.51(m,1H),1.01-0.97(m,3H),0.93(s,3H)。LC-ES/MS m/z 295(M+1)。
實例24 2-氯-4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
將2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈(500 mg,2.95 mmol)、二異丙基乙胺(1.29 mL,7.37 mmol)及(1S,2R)-2-胺基環己醇鹽酸鹽(670 mg,4.42 mmol,Acros®)之混合物使用CEM®微波在190℃下微波處理2 h且在180℃下微波處理4 h。將混合物用二氯甲烷稀釋並用1 N HCl洗滌。再次用二氯甲烷萃取水性層。合併之有機相經硫酸鈉亁燥，過濾並在真空中濃縮。使用徑向層析用2%甲醇/二氯甲烷溶析來純化所得殘留物。分離出的產物用乙醚及己烷重結晶，獲得白色固體狀標題化合物(231 mg,29%)。LC-ES/MS m/z 265.0(M+1)。
下表8中之化合物係藉由基本上遵循實例24中所述之程序使用適當的對掌性胺基醇(市售)及2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈來製備。
實例28 2-氯-4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]-3-甲基-苯甲腈
將2-氯-4-氟-3-甲基-苯甲腈(500 mg,2.95 mmol)、(1R,2S)-2-胺基環己醇鹽酸鹽(671 mg,4.42 mmol,Small Molecules公司)及碳酸氫鈉(991 mg,11.8 mmol)存於DMSO(14.7 mL)及水(2.1 mL)中之溶液在130℃下加熱48 h。冷卻至室溫後，將混合物用1 N HCl稀釋並用EtOAc萃取兩次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用徑向層析用2%甲醇/二氯甲烷溶析來純化所得殘留物，提供米白色固體狀標題化合物(527 mg,68%)。LC-ES/MS m/z 265.2(M+1)。
實例29及30 2-氯-4-[[3-羥基-3-甲基-四氫吡喃-4-基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(非對映異構體1)及2-氯-4-[[3-羥基-3-甲基-四氫吡喃-4-基]胺基]-3-甲基-苯甲腈(非對映異構體2)
向2-氯-3-甲基-4-[(3-側氧基四氫吡喃-4-基)胺基]苯甲腈(2.53 g,9.56 mmol，製備46)存於THF(38 mL)中之0℃下之溶液中添加甲基溴化鎂(9.56 mL,28.7 mmol,3 M，存於二乙醚中)，並使反應升溫至室溫。1 h之後，用飽和氯化銨水溶液驟冷反應。添加EtOAc並用水洗滌混合物。有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用矽膠層析用5% MeOH/二氯甲烷溶析來純化所得殘留物。所得材料用 2% MeOH/二氯甲烷再純化，隨後再次用1.5% MeOH/二氯甲烷純化，以分離非對映異構體。使用二氯甲烷及乙醚將每一產物重結晶，獲得標題產物。
實例29非對映異構體1： 以米白色固體(549 mg,21%)形式分離出來。相對立體化學未知。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 7.47(d,J =8.7 Hz,1H),6.74-6.72(m,1H),5.04-5.00(m,1H),4.95(s,1H),3.80-3.75(m,1H),3.58-3.54(m,2H),3.42-3.38(m,1H),3.26(d,J =7.6 Hz,1H),2.15(s,3H),1.72-1.69(m,2H),0.94(s,3H)。LC-ES/MS m/z 281.2(M+1)。
實例30非對映異構體2： 以米白色固體(300 mg,11%)形式分離出來。相對立體化學未知。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 7.42(d,J =8.7 Hz,1H),6.94(d,J =9.0 Hz,1H),5.28-5.24(m,1H),4.68(s,1H),3.82-3.78(m,1H),3.61-3.60(m,1H),3.40(d,J=10.9 Hz,1H),3.35-3.31(m,1H),3.09(d,J =11.0 Hz,1H),2.19(s,3H),1.77-1.75(m,2H),1.11(s,3H)。LC-ES/MS m/z 281.2(M+1)。
實例31及32 2-氯-3-乙基-4-[[3-羥基-3-甲基-四氫吡喃-4-基]胺基]苯甲腈(非對映異構體1)及2-氯-3-乙基-4-[[3-羥基-3-甲基-四氫吡喃-4-基]胺基]苯甲腈(非對映異構體2)
標題化合物係以與實例29及30中之製備類似之方式作為外消旋非對映異構體來製備。使用矽膠層析用1.5% MeOH/二氯甲烷溶析來分離非對映異構體。使用矽膠層析用10%丙酮/二氯甲烷溶析將非對映異構體進一步純化並分離。
實例31非對映異構體1： 以米白色固體(551 mg,19%)形式分離出來。相對立體化學未知。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 7.47-7.45(m,1H),6.76-6.73(m,1H),5.16-5.14(m,1H),5.04-4.99(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.60-3.58(m,2H),3.43-3.42(m,1H),3.26-3.23(m,1H),2.71-2.70(m,2H),1.72-1.70(m,2H),1.12-1.02(m,3H),0.95(s,3H)。LC-ES/MS m/z 295.0(M+1)。
實例32非對映異構體2： 以米白色固體(392 mg,13%)形式分離出來。相對立體化學未知。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 7.40(d,J =8.9 Hz,1H),6.96(d,J =9.1 Hz,1H),5.41-5.38(m,1H),4.69(s,1H),3.86-3.81(m,1H),3.59-3.58(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.34-3.28(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.78-2.75(m,2H),1.81-1.80(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.10(s,3H),1.01(t,J =7.4 Hz,3H)。LC- ES/MS m/z 295.0(M+1)。
實例33及34 2-氯-3-乙基-4-[[3-羥基-3-甲基-四氫吡喃-4-基]胺基]苯甲腈(同分異構體1)及2-氯-3-乙基-4-[[3-羥基-3-甲基-四氫吡喃-4-基]胺基]苯甲腈(同分異構體2)
將實例32(非對映異構體2)溶解於2：1甲醇/二氯甲烷(9 mL)中，並以1000 μL注射物藉由超臨界流體層析在CHIRALPAK® AD-H管柱(2.1×15 cm,5 μm)上分離。流動相：25%乙醇/二氧化碳。流速：70 mL/min。偵測：225 nm。每次運行3.5 min。第一溶析峰係作為同分異構體1獲得，且第二溶析峰係作為同分異構體2獲得。對映異構體過量係藉由SFC在CHIRALPAK® AD-H(2.1×15 cm,5 μm)管柱上使用25%乙醇/二氧化碳來測定。流速：5 mL/min。偵測：225 nm。
實例33同分異構體1： 以米白色發泡體(256 mg,49%)形式分離出來。TR =1.14 min，99% ee。
實例34同分異構體2： 以米白色發泡體(221 mg,42%)形式分離出來。TR =1.86 min，99% ee。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 7.47-7.45(m,1H),6.76-6.73(m,1H),5.16-5.14(m,1H),5.04-4.99(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.60-3.58(m,2H),3.43-3.42(m,1H),3.26-3.23(m,1H),2.71-2.70(m,2H),1.72-1.70(m,2H),1.12-1.02(m,3H),0.95(s,3H)。LC-ES/MS m/z 295.0(M+1)。
類固醇激素核受體結合分析
使用過表現人類MR(鹽皮質激素受體)、GR(糖皮質激素受體)、AR(雄性激素受體)或PR(孕酮受體)之人類胚腎HEK293細胞之細胞溶解物來實施受體-配體競爭結合分析以測定Ki 值。下文提供典型程序。
簡言之，類固醇受體競爭結合分析係在含有20 mM HEPES緩衝液(pH=7.6)、0.2 mM EDTA、75 mM NaCl、1.5 mM MgCl2 、20%甘油、20 mM鉬酸鈉、0.2 mM DTT、20 μg/mL抑肽酶及20 μg/mL亮抑酶肽(leupeptin)之緩衝液(分析緩衝液)中運行。通常，類固醇受體結合分析之各孔包括經放射性標記的配體，例如0.25 nM用於MR結合之[3 H]-醛固酮、0.3 nM用於GR結合之[3 H]-地塞米松(dexamethasone)、0.36 nM用於AR結合之[3 H]-甲基去甲雄三烯醇酮及0.29 nM用於PR結合之[3 H]-甲基去甲雄三烯醇酮以及20 μg 293-MR溶解物、20 μg 293-GR溶解物、22 μg 293-AR溶解物或40 μg 293-PR溶解物。分析通常以96孔格式運行。以介於約0.01 nM至10 μM範圍內之多個濃度添加競爭測試化合物。非特異性結合係在500 nM用於MR結合之醛固酮、500 nM用於GR結合之地塞米松或500 nM用於AR及PR結合之甲基去甲雄三烯醇酮存在下測定。將結合反應(140 μL)在4℃下培育過夜，隨後向各反應中添加70 μL冷的炭-葡聚糖緩衝液(每50 mL分析緩衝液含有0.75 g炭及0.25 g葡聚糖)。將板在定軌振盪器上在4℃下混合8 min。隨後將板在3,000 rpm下在4℃下離心10 min。隨後將120 μL結合反應混合物 之分液轉移至另一96孔板，並向各孔中添加175 μL Wallac Optiphase Hisafe 3TM 閃爍流體。將板密封並在定軌振盪器上劇烈振盪。培育2 h之後，在Wallac MICROBETA®計數器中讀取板。
使用數據來計算估計IC50 及10 μM下之抑制百分比。藉由飽和結合來測定用於MR結合之[3 H]-醛固酮、用於GR結合之[3 H]-地塞米松、用於AR結合之[3 H]-甲基去甲雄三烯醇酮或用於PR結合之[3 H]-甲基去甲雄三烯醇酮之Kd。使用Cheng-Prushoff公式將化合物之IC50 值轉化成Ki。
本文實例之化合物係基本上如上文所述進行測試，且對於AR展示小於1 μM之Ki值。本發明之以下例示化合物係基本上如上文所述進行測試，且對於AR展示以下如下表9中所示之親和性。
表9中之數據顯示表9中之化合物係AR之強效且選擇性配體。
C2C12 AR/ARE報導子分析
作為肌肉組織中之激動劑活性之指示，實施C2C12 AR/ARE報導子分析。簡言之，使用FugeneTM 試劑共轉染小鼠成肌細胞C2C12細胞。用組成型表現人類雄性激素受體(AR)之質粒使用病毒CMV啟動子轉染含有GRE/ARE(糖皮質激素反應元件/雄性激素反應元件)及螢光素酶報導子cDNA之TK啟動子上游之報導子質粒。將細胞轉染於T150 cm2 燒瓶中之含有4% CS-FBS之DMEM培養基中。培育5 h之後，使經轉染細胞經受胰蛋白酶處理，鋪板於96孔盤中之含有4% CS-FBS之DMEM培養基中，培育2 h，且隨後暴露於介於約0.01 nM至10 μM範圍內之多個濃度之測試化合物。與化合物一起培育24 h之後，使細胞溶解並藉由標準技術測定螢光素酶活性。將數據擬合至4參數擬合邏輯方程以確定EC50 值。相對於用10 nM甲基去甲雄三烯醇酮獲得之最大刺激來測定%功效。
熟習此項技術者可容易地設計與上文所述類似之類固醇激素核激素受體調節之功能分析。本文實例之化合物係基本上如上文所述如下表10中所示進行測試。
表10中之數據證實，表10中之化合物係人類AR之激動 劑。
功效及選擇性之活體內模型
性腺功能減退症誘導之肌肉衰減症肌肉萎縮可因多種疾病狀況而發生，包括衰老、癌症惡病質、敗血症、去神經支配、廢用性、不活動、燒傷、HIV獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)、慢性腎衰竭或心臟衰竭、卸載(unloading)/微重力及肌營養不良症等。在該等不同狀況下導致肌肉損失之事件之順序係不同的，但共同導致肌肉同化與肌肉異化路徑之不平衡，由此存在肌肉質量及功能之淨損失，其可在延遲大鼠性腺切除術模型中經由肛提肌(LA)肌肉及球海綿體肌(Bulbo Cavernosus)(BC)會陰肌肉濕重之變化來量測。
根據認可程序(Charles River Labs)將雄性Sprague Dawley大鼠(8週齡)閹割(切除性腺或「GDX」)，並使其消瘦6週。亦準備年齡匹配之假手術之大鼠。(接受假手術之大鼠係暴露於與經閹割動物相同之手術程序但睪丸未移除之動物)。將動物圈養在具有顛倒的12小時明/暗循環(暗10：00/22：00)之溫度控制室(24℃)中，且可自由飲水及取食。
為證實活體內功效，每天經皮施用本發明化合物，投與給經閹割之14週齡大鼠(體重約為400-450 g)。基於體重將動物隨機分組編入試驗組，以使所有治療群組之起始體重均在彼此之5%以內。使用習用媒劑將測試化合物投與給動物。例如，對於經皮調配物，使用81.6%乙醇、7.6%肉豆蔻酸異丙基酯、9.6%水、0.4% Carbopol®、0.826%依地 醇(edetol)(乙二胺-N,N,N',N'-四-2-丙醇)。以不接受治療之假手術之大鼠作為治療陽性對照，而僅用媒劑治療之經閹割之大鼠作為治療陰性對照。
經兩週時間期對測試動物經皮投與(例如)0.3、1或5 mg/kg/天之本發明化合物。治療兩週之後，測定測試組之LA肌肉及BC肌肉之濕重，作為活性之指標，並與經閹割之僅用媒劑治療之對照組之LA及BC的濕重進行比較。將在測試組及僅用媒劑治療之群組中獲得之肌肉的濕重相對於總體重進行校準化。依類似方式比較測試動物之前列腺(P)之濕重與假手術對照組之前列腺之濕重，作為組織選擇性活性指標。再次，將自測試組及假手術對照組獲得之前列腺的濕重相對於總體重進行校準化。
功效百分比(% Eff.)值可如下來測定：% Eff.=((測試動物中之LA或BC或P之濕重/測試動物之總體重)/(對照動物中之LA或BC或P之濕重/對照動物之總體重))×100。
遵循基本上如上文所述之程序，實例1之化合物在上述大鼠活體內功效及選擇性模型中顯示以下如下表11中所示之活性： TD=經皮投與途徑；LA=肛提肌；BC=球海綿體肌；P=前列腺；GDX=切除性腺
類似地，實例2之化合物在上述大鼠活體內功效及選擇性模型中展示以下如下表12中所示之活性： TD=經皮投與途徑；LA=肛提肌；BC=球海綿體肌；P=前列腺；GDX=切除性腺
總而言之，該等結果展示，實例1及實例2係選擇性雄性 激素受體調節劑(SARM)，其顯示使用延遲大鼠性腺切除術模型在治療兩週之後高度反應性橫紋肌LA及BC之劑量依賴性增加，且在相同動物中雄性激素風險之增加(前列腺濕重之增加)極小。
由AR調節劑誘導之HDL膽固醇降低之活體內模型
本研究使用食蟹猴，實施本研究以評價雄性激素受體調節劑對HDL(高密度脂蛋白)膽固醇之效應。已顯示此動物模型藉由降低HDL膽固醇來因應雄性激素，且將其視為在人類中具有相同反應之預示(Nantermet P.等人，Endocrinol 149(4)：1551-1561)。
將重量為約5-8 kg之年輕成年雌性猴子單獨圈養在具有12小時明/暗循環之氣候受控室(溫度為72±8℉且相對濕度為30%-70%)中，且可自由飲水及取食。對於每一種化合物，每天藉由局部施用將本發明化合物投與給6隻猴子，持續2週。若在給定研究中測試一種以上化合物，則將猴子分配成群組，以便每一群組具有類似的體重。將頸背上之兩個施用位點剃毛，並藉由使用1 mL注射器用16號針塗抹於整個剃毛區域上來施用化合物。在兩個位點之間交替每天施用，以使皮膚刺激之可能性最小化。使用適於局部施用之媒劑將測試化合物投與給動物，例如81.6%乙醇、7.6% IPM、9.6%水、0.4% Carbopol®及0.826%依地醇(乙二胺-N,N,N',N'-四-2-丙醇)之組合。標準劑量體積係0.15 mL/kg。
在開始投藥之前，在至少兩天在過夜禁食之後自猴子抽 血，以便建立臨床病理學參數(定義為Chem18+HDL組，其包括血液學及血清臨床化學參數)之基線。投藥第一天定義為第1天。在為期14天之研究過程期間，亦抽三次血(例如，在第3、7及13天)，以使用Roche系統分析儀評價Chem18+HDL組。在此程序之前，動物禁食過夜。每天觀察猴子之異常(包括皮膚刺激)及疼痛或不適體徵。在投藥之前及研究接近結束時，採集體重。亦在第1天及第14天採集血液以評價藥物代謝動力學端點，以便證實暴露。評定其他參數以評價動物之健康狀況。
遵循基本上如上文所述之程序，實例1之化合物在投藥3次、7次及14次之後在上述猴子活體內HDL降低模型中展示以下如下表13中所示之活性。HDL膽固醇數據表示為相對於投藥之前兩個基線測定值之算術平均值之降低百分比。
該等數據展示，經皮遞送實例1之化合物對猴子中之HDL具有極小效應。
圖1係2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈之結晶形式1之代表性X射線粉末繞射(XRD) 圖案之譜圖。該XRD譜圖係如上文實例1C中所述來獲得。圖2係2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈之結晶形式2之代表性XRD圖案之譜圖。該XRD譜圖係如上文實例1D中所述來獲得。圖3係2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈之結晶乙醇溶劑合物之代表性XRD圖案之譜圖。該XRD譜圖係如上文實例1E中所述來獲得。圖4係2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈之結晶異丙醇溶劑合物之代表性XRD圖案之譜圖。該XRD譜圖係如上文實例1F中所述來獲得。

Claims (19)

  1. 一種下式化合物， 其中n係1或2；X係-CH2 -或-O-；R1 係-CH3 或-CH2 CH3 ；R2 係-H或-CH3 ；R3 係-H或-OH；其中當X係-O-時，R3 係-H；或其醫藥上可接受之鹽、乙醇溶劑合物或異丙醇溶劑合物。
  2. 如請求項1之化合物，其具有下式： 其中n係1或2；R1 係-CH3 或-CH2 CH3 ； R2 係-H或-CH3 ；R3 係-H或-OH；或其醫藥上可接受之鹽、乙醇溶劑合物或異丙醇溶劑合物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其具有下式： 其中R1 係-CH3 或-CH2 CH3 ；R2 係-H或-CH3 ；R3 係-H或-OH；或其醫藥上可接受之鹽、乙醇溶劑合物或異丙醇溶劑合物。
  4. 如請求項1或2之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受之鹽、乙醇溶劑合物或異丙醇溶劑合物。
  5. 如請求項1或2之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受之鹽、乙醇溶劑合物或異丙醇溶劑合物。
  6. 如請求項5之化合物，其係2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈。
  7. 如請求項1或2之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受之鹽、乙醇溶劑合物或異丙醇溶劑合物。
  8. 如請求項7之化合物，其係2-氯-4-[[(1S,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈。
  9. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、乙醇溶劑合物或異丙醇溶劑合物，其用於療法中。
  10. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、乙醇溶劑合物或異丙醇溶劑合物，其用於治療肌肉萎縮。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、乙醇溶劑合物或異丙醇溶劑合物，及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形 劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其調配成貼劑。
  13. 如請求項11之醫藥組合物，其調配成局部凝膠劑。
  14. 如請求項11之醫藥組合物，其調配成局部乳霜。
  15. 如請求項11之醫藥組合物，其調配成局部噴霧劑。
  16. 如請求項11之醫藥組合物，其包含該乙醇溶劑合物或異丙醇溶劑合物。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其係呈結晶形式之2-氯-4-[[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]胺基]-3-甲基-苯甲腈‧乙醇溶劑合物，該溶劑合物係藉由自CuKα源(λ=X Å)獲得之X射線粉末繞射圖案來分析特徵，該圖案包含以下位置之峰：a)7.00、17.26、12.30及23.34+/- -0.2 2θ；或b)7.00、8.59、12.30、16.76、17.26及23.34+/- -0.2 2θ；或c)7.00、8.59、10.13、11.89、12.30、12.91、13.95、16.76、17.26、23.34+/- -0.2 2θ。
  18. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、乙醇溶劑合物或異丙醇溶劑合物之用途，其用於製造用以治療肌肉萎縮之藥劑。
  19. 如請求項18之用途，其用於治療與髖或膝置換或髖骨骨折有關之肌肉萎縮。
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