TWI423806B - １０-〔（３ｒ）-１-氮雜雙環〔２，２，２〕辛-３-基甲基〕-１０ｈ-啡噻供製備發揮ｍ１、ｍ２及ｍ３蕈毒素受體選擇性抑制作用之藥物的用途 - Google Patents

１０-〔（３ｒ）-１-氮雜雙環〔２，２，２〕辛-３-基甲基〕-１０ｈ-啡噻供製備發揮ｍ１、ｍ２及ｍ３蕈毒素受體選擇性抑制作用之藥物的用途 Download PDF

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Description

10－[(3R)－1－氮雜雙環[2,2,2]辛－3－基甲基]－10H－啡噻 供製備發揮M1、M2及M3蕈毒素受體選擇性抑制作用之藥物的用途 發明領域
本發明係關於10－[(3R)－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基甲基]－10H－啡噻和其醫藥上可接受的鹽之用途，其使用來製備一能藉由局部及/或口服給藥以特別防止或治療小便失禁之藥物。
 發明背景
使用描述在專利中的合成，從外消旋鹽d,l－美喹塔衍生出10－[(3R)－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基甲基]－10H－啡噻。美喹塔原始為一種有效治療過敏症狀的藥物，諸如季節性或永久性過敏性鼻炎、對藥療法過敏及過敏或病毒起因的皮膚學表現(搔癢病)。美喹塔為一種抗－H1抗組織胺。其擁有一導致二種可區別的空間結構之不對稱碳：左旋及右旋(R組態)。二種鏡像物性質之透徹分析顯示出右旋鏡像物對蕈毒素受體M1 /M2 /M3 具有非常高的親和力(例示在下列)，然而其它鏡像物顯示出對蕈毒素受體較低的親和力。乙醯膽鹼為副交感神經系統的主要神經介體(neuromediator)。乙醯膽鹼的生理作用由蕈毒素或菸鹼酸受體調節。這些受體每種具有異質性：例如，蕈毒素受體家族目前包含5種亞型(M1 、M2 、M3 、M4 及M5 )。每種受體由不同基因編碼出且擁有可區別的生理分佈及功能。但是，一些蕈毒素受體可一起作用以引發常見的生理效應，如在 失禁調節的實例中。
M3 受體為關於膀胱括約肌(膀胱的迫尿肌：膀胱壁/膀胱的平滑肌之總體)控制的肌肉收縮促成因素之一。
有一些原因是失禁可消除的原由，即，當它們經鑑定為下列病症時：例如，泌尿道感染、結石病(結石)及便秘。且亦發生可與藥物治療相關的節制問題。在年長者中，失禁可與生活環境改變且對環境失調相應。在停經女性中，雌激素飽和度減少經常與失禁現象顯露有關，且在此患者群中，激素替換治療為合適的治療武器。在這些情況外，可藉由特定的測驗來鑑定失禁原因。失禁之管理可使用藥療法、再訓練或在某些實例中外科手術。可藉由特定的止痙攣藥療法來治療膀胱的過度反應性。括約肌衰弱可藉由模仿交感神經作用的藥療法(或在女性中，藉由雌激素)來改善。可使用消除交感神經作用的藥療法來放鬆過度收縮的括約肌。
根據病原學因素，已有數種臨時或連續性小便失禁型式。因此，通常可區別出下列型式：－來自急迫性排尿(迫肌之過度減低的反射)、不由自主地發生膀胱異常收縮而導致壓迫想要小便的失禁。
－來自壓力的小便失禁。
這些包括因尿道阻力減低的被動性失禁。當在咳嗽、打噴嚏等等那時發揮腹壓而發生尿漏。
－源自神經性膀胱與膀胱括約肌(vesicosphincteric)官能障礙相關聯的失禁； －來自外傷的失禁；－來自尿道異位吻合的失禁；－遺尿(在年齡超過四歲的小孩中)。
來自急迫性失禁、來自壓力的小便失禁及來自尿道異位吻合的失禁僅在女性中發現，然而來自溢流的失禁為男性。
"膀胱過度活動"之主要治療以使用抗副交感神經劑或抗蕈毒素藥物為主。最近的綜合分析(meta－analyses)顯示出其相對於安慰劑的臨床利益無可置疑，即使此治療伴隨著如心跳過速、便秘或口乾之副作用，此可解釋為患者對此治療的低容量彈性(赫比森(Herbison)P.et coll.，BMJ，2003)。此現象可由抗蕈毒素藥缺乏膀胱選擇性(相對於其它器官)之事實來解釋。即使M2 蕈毒素受體為定量地大部分表現在膀胱及下泌尿道中的那些，但此就比例來說為小部分；及M3 蕈毒素受體顯示出它們本身在迫肌收縮的功能性調節水平上有較大的重要性。在以體外模型為主的功能性(使用活的迫肌斷片)研究中，已經顯示出蕈毒素受體之M3亞型經鑑別在大白鼠中(隆賀斯特(Longhurst)P.A.et coll.，Br.J.Pharmacol.，1995)、在兔子中(丘蘋(Choppin)A.，et coll.，Brit.J.Pharmacol.，1998)及在人類中(雀斯－威廉斯(Chess－Williams)R.，et coll.，J.Auton.Pharmacol.，2002)為與肌肉收縮相關之唯一受體亞型。就M3 受體調節來說，這些相關重要性之資料已在M3 受體有缺陷的轉殖基因老鼠模型中證實(松井(Matsui)M.，et coll.，PNAS，2000)。在機 制水平及在正常狀態下，乙醯膽鹼固定至M3 受體，其將釋放出第二信息IP3(三磷酸肌醇酯)與將引起平滑肌收縮的DAG(二醯基甘油)。乙醯膽鹼亦藉由抑制腺苷單磷酸釋放及藉由逆轉由正腎上腺素經由β受體所引發的鬆弛來引發收縮。
使用抗副交感神經劑來抑制失禁的主要副作用之一為口乾現象。可相反地藉由此效應來藥理學地選擇在失禁上潛在有用的候選藥物(如提出在下列)。在臨床前動物研究中，二種使用來對抗失禁的抑制劑奧昔布寧(oxybutynine)及達利芬拿辛(darifenacine)可減低流涎，且對M3 受體的選擇性比對M2 更多。比較上，托特羅定(tolterodine)在減低流涎上較少而在迫肌收縮上具有更多活性。托特羅定對M2 受體比對M3 受體更特定(吉爾堡(Gillberg)P.G.，et coll.，Eur.J.Pharmacol.，1998)。但是，即使假定對M2 或M3 受體的選擇性可讓抑制劑之效應能區別，在臨床上，關於失禁症候群的結果較不清楚且顯示出在M2 及M3 受體上之同步作用將為有效的組合。因此，達利芬拿辛顯示出對M3 蕈毒素受體之親和力比對M2 蕈毒素受體高7倍，但此並未證實有膀胱選擇性或朝向唾液腺。總而言之，M3 受體調節膀胱平滑肌的收縮，且M3 受體在此收縮開始時扮演一部分的角色(理雀弗斯基(Krichevski)V.P.，et coll.，J.Urol.，1999)。
對先前所引用的理由來說，已顯露出候選抑制劑應該對M2 受體及M3 受體二者擁有混合的黏結作用，以在收縮之誘導上及在其調節上具有完全作用。此外，M1 蕈毒素受體 (其在此領域中已受懷疑)似乎在迫肌上亦扮演一定角色(丸山(Maruyama)S.，et coll.，J.Urol.，2006)。
對減低由抗蕈毒素劑所引發的副作用之目的來說，已使用多種裝置。它們經皮，或以持續釋放的陰道環形式就地放置在女性中(梭得(Schroder)A.，et coll.，Urol.，2000)。呈經皮裝置形式的經皮奧昔布寧已經成功測試出可限制由於活性物質的全身性散播之副作用(史戴克門(Stakmann)J.S.，et coll.，Urol.，2006)。透過此途徑，所觀察到的效應限制或口或眼睛乾燥、視力問題、便秘及偏頭痛較少；另一方面，已顯露出皮膚對此裝置的不耐受性。然而，初始的肝通路現象取消，此限制由非常強效性肝代謝物奧西布寧(oxibutynine)(N－去奧昔布寧(deoxybutynine))所引發的二級活性，且在口服奧西布寧給藥後之血漿程度大於奧昔布寧的6至9倍。其為觸發失禁抑制效應和誘導副作用這二種本質之結合。
因此，抗蕈毒素藥物的活性新陳代謝產物之血漿程度限制除了依賴給藥途徑特異性、不產生活性新陳代謝產物的特定肝新陳代謝外，亦能加重初始給藥藥物的效應和增加副作用之頻率及強度。
此外，產物的半生期愈長，給藥頻率愈低，以此方式促進治療的容量彈性。
 發明概要
本發明之主題以10－[(3R)－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基甲 基]－10H－啡噻(美喹塔的右旋鏡像物，於此之下以V0162的名稱編纂)之特定及出乎意料的性質為基礎。下列實施例顯示出：－對人類M1 、M2 、M3 蕈毒素受體之親和力非常強大及在奈莫耳範圍內；－對蕈毒素受體來說，右旋鏡像物(V0162)具有比外消旋鹽及比左旋鏡像物更大的親和力；－以親和力M1 >M3 >M2 之順序與蕈毒素標的混合，此抑制經定性及定量地判斷對抑制失禁現象最理想；－右旋鏡像物藉由靜脈內給藥時活體內為抗副交感神經劑，然而左旋鏡像物不顯露出清楚的活性。其對口服給藥來說相同；－黏膜塗敷在懸浮液中的V0162，藉由清楚的全身性通路活體內表現而導致對蕈毒素受體標的之循環程度與藥理學活性一致；－在大白鼠的流涎模型中，在口服給藥V0162後，活體內引發唾液分泌明顯減少；－在藉由曝露至醋酸來引發活體內膀胱活動過度模型(急迫性失禁)中，V0162可減低膀胱內壓力，此藉由膀胱內壓測量計(cystomanometry)來評估。
全部這些性質之組合(由本專利之實施例所取用)以出乎意料的方式顯示出V0162(10－[(3R)－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基甲基]－10H－啡噻)為在小便失禁及與其相關的問題上之活性化合物。
 較佳實施例之詳細說明
實施例1 ：V0162(10－[(3R)－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基甲基]－10H－啡噻)對人類蕈毒素受體之親和力(試管內)。
此研究之目的為試管內測量化合物對三種人類蕈毒素受體的親和力常數。所選擇的模型為穩定轉移可編碼出三種人類蕈毒素受體每種的cDNAs之CHO細胞。首先，測量表現出每種型式受體的細胞對已經建立出100%固定至標的蕈毒素受體之配體的親和力。對重組受體M1 的最理想配體為在2 nM下之經氚化的派侖西平(pirenzepine)(朵傑(Dorje)F.，et col.，JPET，1991)；對重組受體M2 來說為在2 nM下之經氚化的美索托明(methoctramine)；對受體M3 來說為在0.2 nM下之4－DAMP(佩拉塔(Peralta)E.G.，et coll.，EMBO，1987)。由每種細胞型式所表現出的受體之黏結特異性已類似地藉由評估在1 μM下未固定的阿托品(atropine)來證實。對受體的黏結定義如下：在整體黏結與非特定黏結間的差異(於過量冷配體存在下測量)。結果以模型配體所獲得的最理想黏結(100%)之百分比表示。藉由競爭曲線之非線性回歸分析來測量IC50 (抑制最理想配體與其相應標的受體之黏結50%所需要的濃度)及希爾(Hill)係數(nH )。藉由鄭普魯索夫(Cheng Prusoff)方程式(Ki ＝IC50 /(1＋L/KD ))來計算抑制常數(Ki )，其中L為放射性配體濃度及KD 為放射性配體對受體之親和力。
這些結果顯示出V0162((10－[(3R)－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基甲基]－10H－啡噻為一種強烈黏合至蕈毒素受體的化合物。其特異性比率M2 /M3 在1.5至2間。其對M1 的親和力亦在奈莫耳範圍內。
因此，此化合物顯露出試管內對與迫肌收縮之起始、調節及維持相關的蕈毒素受體具有非常高的親和力。就Ki 來說，關於這三種受體在鏡像物與外消旋鹽間之差異在因子3至因子10間變化。
實施例2 ：V0162(10－[(3R)－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基甲基]－10H－啡噻)之體外抗副交感神經活性。
這些實驗之目的為證實V0162在活器官上的抗副交感神經活性。為了如此，將從天竺鼠所採截出的移出物保持 活著。製劑的形態在批次與批次間一致。將每個移出物放在存活室中且於溫度37℃與pH 7.4下浸入下列組合物之生理溶液(mM)中：NaCl(118)；KCl(4.7)；MgSO4 (1.2)；CaCl2 (2.5)；KH2 PO4 (1.2)；NaHCO3 (25)；葡萄糖(11)。在測試前，將下列藥劑分散在下列之存活緩衝液中以阻斷對乙醯膽鹼之非特定反應：丙醇(10－6 M)，以阻斷β2 －腎上腺素反應；西咪替丁(cimetidine)(10－5 M)，以阻斷型式2組織胺反應；美西麥角(methysergide)(10－6 M)，以阻斷血清素激合反應；及吲哚美辛(indomethacine)(3×10－6 M)，以防止由於製劑其自身造成前列腺素釋放而顯露出肌肉緊張。在採集那時，將組織連接至感應器以連續記錄張力變化。在校正製劑60分鐘後，將組織曝露至不同的V0162濃度。進行由乙醯膽鹼所引發的收縮(如為劑量反應)，以測量於缺乏推定的抑制劑下製劑對刺激之反應。
抗副交感神經劑評估系統藉由使用乙醯膽鹼作為肌肉收縮的生理學介體所獲得之劑量效應來證實。藉由學生"t" 檢測對未成對值分析的這些結果顯示出V0162能對抗乙醯膽鹼的收縮作用。在此體外模型中，試管內所獲得的資料已證實V0162表現為乙醯膽鹼的拮抗競爭者。其在30 nM處開始作用。
實施例3 ：V0162(10－[(3R)－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基甲基]－10H－啡噻)之活體內流涎抑制活性。
已在細胞受體程度處試管內顯露出、然後在標的組織的程度處體外顯露出抗副交感神經劑活性，這些實驗之目標為測量在口服給藥後是否顯露出唾液分泌抑制。阻礙與迫肌收縮及唾液分泌相關的M3 受體經常造成口乾現象，如藉由奧昔布寧或托特羅定治療失禁所伴隨的效應。在新型失禁抑制劑上的研究已有一段長時間以受體選擇性為準。已假設對M3 受體而非M2 受體具特異性的藥劑將使其可限制性地抑制受體表現性區域，因此避免抑制與失禁不相關的生理標的(諸如例如，心臟系統或唾液腺)。但是，如吾人先前已看見，對抗失禁的藥劑之選擇性不唯一與表現蕈毒素受體亞型的組織選擇性相依。更確切來說，這些受體之分佈不與組織差異實際相關(即：M2 受體亦在迫肌中找到)。在功能性水平上，某些受體之活化亦控制相同蕈毒素家族之其它受體的活化程度。因此，為了選擇專門在迫肌上(因此在失禁上)具活性之化合物的目的，消除能影響唾液分泌的化合物導致無意義。因此，最新發展為將對抗失禁的藥劑之評估推向在唾液分泌之抑制上的測試。主要特點為此化合物朝向標的組織擴散的能力。因此，能在體外或 甚至動物的活體內模型中抑制唾液分泌之化合物可證明是在人類中缺乏臨床口乾的效應。仍然存在的是，抑制唾液分泌的活性構成一對抗副交感神經活性之選擇的確定工具。
對評估在由毛果芸香鹼引發流涎之經證實的大白鼠模型中之抗副交感神經活性的目的來說，讓動物組禁食且隔天在腹膜內注射毛果芸香鹼(0.5毫克公斤－1 )前90分鐘口服給藥產物。以劑量2.5、5及10毫克公斤－1 給藥測試化合物。事先將V0162(10－[(3R)－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基甲基]－10H－啡噻)以0.5%懸浮在媒劑羧基甲基纖維素中。以劑量1毫克公斤－1 給藥阿托品(作為正實驗對照)。麻醉動物，然後每十分鐘收集唾液分泌物60分鐘。然後，乾燥及稱重樣品。
流涎評估系統藉由阿托品在模型中的作用證實。結果顯示出在口服給藥引用作為實施例的化合物後，於動物中明顯減低唾液分泌。所獲得的效應具劑量相依性。化合物V0162(10－[(3R)－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基甲基]－10H－啡噻)的效力類似於使用於此所使用的阿托品(作為標準方法)所獲得之效力。因此，化合物V0162和其醫藥上可接受的鹽證明對用來治療鼻漏的藥物(特別為採用於鼻給藥的形式)之製造有用。
隨後，根據如先前描述之相同的實驗概要，比較在口服給藥後二種鏡像物於單一劑量下的抗副交感神經活性。
總而言之，這些實驗證實先前所獲得的試管內及體外結果，且以出乎意料的方式顯露出V0162(10－[(3R)－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基甲基]－10H－啡噻)為一種口服強效性抗副交感神經劑。再者，其屬於有潛力的失禁抑制劑種類，因為其如奧西布寧、達利芬拿辛或托特羅定般可在給藥無毒具良好耐受性的藥物劑量後，於動物中減少唾液分泌。
此外，與所期望相反，在以右旋鏡像物治療動物後，唯一有效的抑制為膽鹼激素途徑。左旋鏡像物顯露出試管內抗副交感神經活性，但是這些結果在口服給藥後不相同。 因此，這些結果顯示出僅有V0162活體內發揮抗副交感神經活性。
實施例4 ：V0162(10－[(3R)－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基甲基]－10H－啡噻)之懸浮液在兔子活體內經黏膜的通路。
吾人已看見此化合物能在口服給藥後引發抗副交感神經活性。再者，已經建立出抗副交感神經劑在泌尿系統上的作用之選擇性(為了抑制迫肌收縮因此失禁的目的)不依賴對蕈毒素受體亞型的選擇性，因為它們無所不在地表現。因此，用來達成選擇性的方法之一為減少抗蕈毒素藥的全身性循環，同時增加其在其作用位置處(下泌尿道)的濃度。陰道塗敷此化合物可使其能限制副作用，同時增加功效。在藥理學水平上，膀胱可分成二種：主體及基部。蕈毒素受體主要分佈在主體中且對膽鹼激素刺激的收縮反應位於相同程度處。同樣地，與在肌肉鬆弛上之直接活性節制的維持相關之其它機制看見其控制位於相同位置。再者，最近的操作已顯示出藉由局部注射抗副交感神經藥劑減少膀胱收縮的可能性。因此，抗副交感神經劑可不僅在迫尿肌收縮中作用為乙醯膽鹼的拮抗劑，而且亦阻斷蕈毒素受體之膀胱的傳入路徑。
因此，就地使用拮抗劑化合物將對治療失禁構成一選擇方法，特別在停經女性中。主要限制為抗蕈毒素藥劑穿越陰道黏膜以便達成蕈毒素傳入在膀胱的鄰近區域中之標的的能力(楊泰(Yongtae)K.，et coll.，J.Urol.，2005)。
為了分析有興趣的化合物穿越模型黏液薄膜之傾向的 目的，V0162藉由噴灑在兔子的鼻黏膜上來給藥；然後為了測量V0162之可能的循環程度之目的，採取血液樣品。每日以0.4質量/體積%的懸浮液滴定來鼻治療48隻兔子28天。以下列方式分配3組動物：鹽液溶液、媒劑、V0162。每組由相等的雄性及雌性組成。每天進行懸浮液鼻給藥兩次28天。在D1、D2、D7、D28、D35時採取血漿樣品。藉由LC/MS/MS方法、藉由V0162之試驗證實來分析樣品。
結果顯示出鼻給藥V0162懸浮液會在4 nM鄰近區域中引發與藥理學作用一致的循環程度。更確切來說，吾人先前已看見V0162的IC50 對蕈毒素受體M3 來說為5 nM及對蕈毒素受體M1 來說為1 nM。
因此可推斷，V0162的黏膜給藥由與其抗副交感神經活性所需要的循環程度相容之有效通路來表現。此給藥不在鼻黏膜上引發有害的影響。在此模型中，所獲得的循環程度不在組織學水平上也不在生命功能(呼吸節律、心搏數、行為)上導致有毒的效應。
因此，對局部傳輸抗副交感神經劑的目的來說，可藉由簡單地塗敷至黏膜來給藥有興趣的化合物。
實施例5 ：V0162(10－[(3R)－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基甲基]－10H－啡噻)懸浮液之活體內失禁抑制劑活性。
對測試抗蕈毒素藥之泌尿選擇性的目的來說，此研究的目標為測量當它們口服及陰道給藥時在動物中之膀胱內壓力及流涎。為了評估膀胱內壓力，動物的膀胱插入導管以便可進行記錄(膀胱內壓測量計：連續記錄膀胱壓力)。以劑量5毫克公斤－1 口服給藥欲測試的產物或藉由局部塗敷0.4%在含有環糊精與精胺酸的基礎之媒劑中的V0162懸浮液。頸靜脈亦插套管以便給藥蕈毒素同效劑：貝膽鹼(bethanechol)(200微克/公斤，靜脈注射)。在每次給藥貝膽鹼時，評估及定量膀胱壓力的變化(△PV，毫米汞柱)及唾液量(毫克)。正對照由以奧昔布寧(尿多靈(Ditropan)；10、100及1000微克/公斤，靜脈注射)治療的動物組組成。
結果(僅以文字表示)顯示出與奧昔布寧比較，口服或藉由局部塗敷V0162明顯減少由參考的同效劑貝膽鹼所引發的膀胱內壓力增加。
前述實驗顯示出化合物V0162能在口服給藥後引發抗副交感神經活性。再者，此化合物能穿過黏膜。化合物V0162擁有強效性抗副交感神經劑的特徵：試管內nM及口服活體內毫克公斤－1 。對把表現出直接控制或調節節制蕈毒素受體之區域作為標的的目的來說，可藉由口服途徑活化且亦可以凝膠製劑形式局部給藥至黏膜。

Claims (16)

  1. 一種使用10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基]-10H-啡噻和其醫藥上可接受之鹽中的一者於製造一藥物的用途，該藥物可藉由抑制M1 、M2 及M3 蕈毒素受體來防止或治療尿失禁及相關病症。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基]-10H-啡噻為一包含至少95-100%的10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基]-10H-啡噻的混合物。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥物之10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基]-10H-啡噻為一包含至少96-100%的10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基]-10H-啡噻的混合物。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基]-10H-啡噻為一包含至少97-100%的10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基]-10H-啡噻的混合物。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基]-10H-啡噻為一包含至少98-100%的10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基]-10H-啡噻的混合物。
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基]-10H-啡噻為一包含至少99-100%的10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲 基]-10H-啡噻的混合物。
  7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基]-10H-啡噻為純的10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基]-10H-啡噻。
  8. 如申請專利範圍第1項之用途，其特徵為該失禁及相關病症選自於下列：因急迫性排尿、不由自主地發生膀胱異常收縮而導致壓迫想要小便的失禁；來自壓力的小便失禁；源自神經性膀胱與膀胱括約肌官能障礙相關的失禁；來自外傷的失禁；來自尿道異位吻合的失禁；遺尿。
  9. 如申請專利範圍第1項之用途，其特徵為該相關病症為衍生自膀胱活動過度之細菌或黴菌感染。
  10. 如申請專利範圍第1項之用途，其特徵為該藥物以採用於口服給藥的形式存在。
  11. 如申請專利範圍第1項之用途，其特徵為該藥物以口服劑形存在，其劑量在1微克公斤-1 至10毫克公斤-1 間。
  12. 如申請專利範圍第1項之用途，其特徵為該藥物以口服劑形存在，其劑量在0.01毫克公斤-1 至1毫克公斤-1 間。
  13. 如申請專利範圍第1項之用途，其特徵為該藥物以局部陰道內劑形存在，活性物質濃度在0.01%至10%間之凝膠。
  14. 如申請專利範圍第1項之用途，其特徵為此藥物以局部陰道內劑形如小卵存在，以包含活性物質同等物在10毫克至500毫克間之栓劑存在。
  15. 如申請專利範圍第3項之用途，其特徵為該藥物以陰道 環持續釋放裝置的形式用於陰道內給藥，使得可釋放至黏膜周圍循環中的劑量為每毫升血漿0.2奈克至100奈克之10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基]-10H-啡噻。
  16. 如申請專利範圍第3項之用途，其特徵為該藥物以陰道環持續釋放裝置的形式用於陰道內給藥，使得可釋放至黏膜周圍循環中的劑量為每毫升血漿2奈克至50奈克的10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基]-10H-啡噻。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015133989A (ja) * 2015-04-28 2015-07-27 重泉 達志 健康食品
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Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1173445B (it) * 1984-03-16 1987-06-24 Guidotti & C Spa Labor Agenti ad attivita' antibroncospastica e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1251161B (it) * 1991-08-07 1995-05-04 Derivati ammonio quaternari di (-) e (+)-3-(10 h-fenotiazin-10-ilmetil)-l-azabiciclo (2.2.2.)ottano e composizioni farmaceutiche che li contengono
AU6686700A (en) * 1999-08-23 2001-03-19 H. Lundbeck A/S Treatment of urinary incontinence
CA2471400A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Femmepharma, Inc. Vaginal delivery of drugs

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Di Bugno C, et al., "Absolute configuration and biological activity of mequitamium iodide enantiomers" Chirality 1994 6(5):382-388 *
Stanton T, et al "Antagonism of the five cloned human muscarinic cholinergic receptors expressed in CHO-K1 cells by antidepressants and antihistaminics" Biochemical Pharmacology 1993;45(11):2352-2354 *

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