JP2010514730A - ムスカリンm1、m2およびm3受容体の選択的阻害を有する薬剤の製造のための10−[(3r)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル]−10h−フェノチアジンの使用 - Google Patents
ムスカリンm1、m2およびm3受容体の選択的阻害を有する薬剤の製造のための10−[(3r)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル]−10h−フェノチアジンの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
・切迫尿意(排尿筋の反射亢進)による失禁、膀胱の異常収縮が不随意に生じ、急な尿意をもたらす。
・腹圧性尿失禁
これらは尿道抵抗性の低下による受動的失禁を含む。咳やくしゃみなどの際に異常な圧力がかかった場合に尿漏れが生じる。
・括約筋機能不全に関連する神経因性膀胱の失禁
・外傷による失禁
・尿道の異所吻合による失禁
・遺尿(4歳を超える小児の場合)
・ヒトM1、M2、M3ムスカリン受容体に対する親和性が極めて有力で、ナノモル範囲であること
・右旋性鏡像異性体(V0162)がムスカリン受容体に対して、ラセミ体および左旋性鏡像異性体よりも親和性が高いこと
・ムスカリンの標的化がM1>M3>M2の順の混合型であり、この阻害が失禁現象の阻害に質的かつ量的に最適であると判断されること
・in vivoにおいて右旋性鏡像異性体は静脈内投与により抗コリン作用性があるが、左旋性鏡像異性体は明らかな活性を示さず、経口投与でも同じであること
・V0162懸濁液のin vivo粘膜適用は、明らかな全身経路によって発現され、ムスカリン受容体標的に対する薬理活性に適合した循環レベルをもたらすこと
・ラットin vivo唾液過剰分泌モデルにおいて、V0162は経口投与後の唾液分泌に有意な低下を誘発すること
・酢酸に曝すことによって誘発されるin vivo膀胱過活動モデル(切迫失禁)において、V0162はシストマノメトリー(cystomanometry)により評価される膀胱腔内圧を低下させること
が示される。
本試験の目的は、in vitroにおいて3つのクラスのヒトムスカリン受容体に対する化合物の親和性定数を求めることである。選択したモデルは、3つのヒトムスカリン受容体の各々をコードするcDNAで安定的にトランスフェクトされたCHO細胞である。まず、各タイプの受容体を発現する細胞の、その標的ムスカリン受容体に対して100%の固定が確立されたリガンドに対する親和性を測定する。組換え受容体M1に最適なリガンドは2nMのトリチウム化ピレンゼピンであり(Dorje F., et coll, JPET, 1991)、組換え受容体M2の場合は2nMのトリチウム化メトクトラミンであり、受容体M3の場合は0.2nMの4−DAMPである(Peralta E.G., et coll., EMBO, 1987)。各細胞タイプによって発現された受容体の結合特異性を、並行して1pMのアトロピンの非固定性を評価することによって確認した。受容体に対する結合は、過剰量の非放射性リガンドの存在下で測定された全体の結合と非特異的結合の差と定義される。結果は、モデルリガンドで得られた最適結合(100%)に対する%として表される。競合曲線の非線形回帰分析により、IC50(最適なリガンドとその対応する標的受容体の結合を50%阻害するのに必要な濃度)およびHill係数(nH)を求めた。
この実験の目的は、生体器官に対するV0162の抗コリン活性を確認することであった。このために、モルモットから採取した外植片を生きた状態で維持した。これらの調製物の形態はバッチ間で均質であった。各外植片を生存チャンバーに入れ、組成(mM):NaCl(118);KC1(4.7);HgSO4(1.2);CaCl2(2.5);KH2PO4(1.2);NaHCO3(25);グルコース(11)の生理学的溶液中、37℃、pH7.4に浸漬した。試験前に、アセチルコリンに対する非特異的応答を遮断するために生存バッファーに次の薬剤を分散させた:β2−アドレナリン応答を遮断するためにプロパノール(10−6M);2型ヒスタミン応答を遮断するためにシメチジン(10−5M);セロトニン応答を遮断するためにメチセルジン(10−6M);およびそれ自体が生成されることによるプロスタグランジンの放出による筋緊張の発生を防ぐためにインドメタシン(3×10−6M)。これらの組織は採取の際に、張力の変動を継続的に記録するためにトランスポンダーにつないだ。これらの調製物を60分間較正した後、組織を種々の濃度のV0162に曝した。推定阻害剤の不在下での刺激に対する調製物の応答を調べるため、用量応答としてアセチルコリンにより誘発される収縮を行った。
in vitroにおいて細胞受容体レベルで、そして、ex vivoにおいて標的組織のレベルで抗コリン活性が示されたが、これらの実験の目的は、経口投与後に唾液分泌の阻害が見られるかどうかを判定することであった。排尿筋収縮と唾液分泌に関与するM3受容体の遮断はしばしば、オキシブチニンまたはトルテロジンによる失禁処置の同時作用としての口内乾燥の現象を引き起こす。新たな失禁阻害剤に対する検討は長年、受容体の選択性に基づいてきた。M2受容体よりもM3受容体に対する薬剤の特異性が受容体発現の領域に対して阻害を限定し、従って、例えば、心臓系または唾液腺などの失禁に関与しない生理学的標的の阻害を回避することを可能とすると推測される。しかしながら、我々がこれまでに見てきたように、失禁に対抗するための薬剤の選択性は、ムスカリン受容体サブタイプの発現の組織選択性にもっぱら依存しているわけではない。実際に、これら受容体の分布は本当に組織の違いに関連するのではない(すなわち、排尿筋にはM2受容体も見られる)。機能面では、ある種の受容体の活性化は同じムスカリンファミリーの他の受容体の活性化レベルを制御する。よって、もっぱら排尿筋に活性のある化合物を選択する目的で、唾液分泌に影響を及ぼし得る化合物を排除するのは無意味なことにつながる。結論として、最近の開発は、唾液分泌の阻害に対する試験において、失禁対抗薬の評価に向けて推し進めている。このように、動物のex vivo、またはさらにはin vivoモデルで唾液分泌を阻害し得る化合物は、ヒトにおいて臨床的口内乾燥に対する作用を欠いていることが分かるかもしれない。しかしながらやはり、唾液分泌の阻害活性は依然として抗コリン活性の選択の確かな手段をなす。
本発明者らはこの化合物が経口投与後に抗コリン活性を誘発できたことを見出した。さらに、排尿筋収縮、従って失禁の阻害のための、抗コリン作用薬の作用の泌尿器系に対する選択性は、ムスカリン受容体のサブタイプ(それらは偏在発現されるので)に対する選択性によらない。従って、選択性に到達するための手段の1つは、それらの作用部位である尿路下方におけるそれらの濃度を高めつつ、抗コリン作用薬の全身循環を低減することである。この化合物の膣適用は、有効性を高めつつ副作用を制限することができる。薬理面では、膀胱は本体と基部に分けられる。ムスカリン受容体は主として本体に分布し、コリン性刺激に対する収縮応答も同じレベルに存在する。同様に、禁制の維持に関与する他の機構である筋肉弛緩に対する直接的活動も同じ場所に存在するその制御を受ける。また、最近の研究では、抗コリン作用薬の局所注射により膀胱の収縮を軽減することができることが示された。よって、抗コリン作用薬は排尿筋収縮におけるアセチルコリンの拮抗薬としてだけでなく、膀胱の求心経路のムスカリン受容体を遮断することによっても働き得る。
この研究の目的は、動物において、経口投与および膣投与した場合の抗ムスカリン作用薬の泌尿器選択性を試験する目的で膀胱腔内圧と唾液分泌を測定することであった。膀胱腔内圧を評価する目的で、記録(シストマノメトリー:膀胱圧の連続的記録)を可能とするために動物の膀胱にカテーテルを挿管した。供試生成物を5mg.Kg−1で経口投与するか、ビヒクル中0.4%のV0162懸濁液をシクロデキストリンおよびアルギニンの基剤とともに局所適用により投与した。ムスカリン拮抗薬のベタネコール(200μg/kg、iv)を投与するために、頚静脈にもカニューレを挿管した。ベタネコールを投与する度に膀胱圧の変動(ΔPV、mmHg)および唾液量(mg)を評価および定量した。陽性対照はオキシブチリン(Ditropan(登録商標);10、100および1000μg/kg、iv)を処置した動物群からなった。
Claims (11)
- M1、M2およびM3ムスカリン受容体の選択的阻害により障害、病気および/または病態を予防または治療することを目的とした薬剤の製造のための、10−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル]−10H−フェノチアジンならびにその薬学上許容される塩の使用。
- 鼻漏の処置を目的とした薬剤の製造のための、特にそれらの鼻腔投与に適合する形態での、請求項1に記載の使用。
- 尿失禁および関連の障害の予防または治療を可能とする薬剤の製造のための、請求項1に記載の使用。
- 10−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル]−10H−フェノチアジンが、少なくとも95〜100%の10−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル]−10H−フェノチアジン、96〜100%の10−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル]−10H−フェノチアジン、97〜100%の10−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル]−10H−フェノチアジン、98〜100%の10−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル]−10H−フェノチアジン、99〜100%の10−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル]−10H−フェノチアジン、および純粋な10−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル]−10H−フェノチアジンを含んでなる混合物から選択される混合物である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- 失禁および関連の障害が、切迫尿意(排尿筋の反射亢進)、不随意に生じ、急な尿意をもたらす膀胱の異常収縮による失禁;腹圧性尿失禁;膀胱括約筋機能不全に関連する神経因性膀胱の失禁;外傷による失禁;尿道の異所吻合による失禁;遺尿(4歳を超える小児)から選択される、請求項3に記載の使用。
- 泌尿器障害に関連する病態または症状が、膀胱過活動から誘発される細菌または真菌感染症である、請求項3に記載の使用。
- 薬剤が経口投与に適合した形態で提供される、請求項3に記載の使用。
- 薬剤が、1μg.kg−1〜10mg.kg−1、有利には0.01mg.kg−1〜1mg.kg−1の経口投与形で提供される、請求項3に記載の使用。
- 薬剤が、有効物質濃度0.01%〜10%のゲルとしての局所用腟内投与形で提供される、請求項3に記載の使用。
- 薬剤が、10mg〜500mgの有効物質当量を含んでなる坐剤におけるオーブルとしての局所用腟内投与形で提供される、請求項3に記載の使用。
- 薬剤が、血漿1mL当たり0.2ng〜100ngの10−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル]−10H−フェノチアジン、有利には血漿1mL当たり2ng〜50ngの10−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル]−10H−フェノチアジンの、粘膜周辺の循環中への放出を可能とする用量の、膣リング徐放性デバイスの形態で膣内投与するためのものである、請求項3に記載の使用。
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