CN101573120A - 10-[(3r)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10h-吩噻嗪在制备选择性抑制 m1、m2和 m3型毒蕈碱受体的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及10－[(3R)－1－氮杂双环[2.2.2]辛烷－3－基甲基]－10H－吩噻嗪及其药学上可接受的盐在制备通过局部和/或口服途径的尤其是用于治疗或预防尿失禁的药物中的用途。

Description

10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪在制备选择性抑制M1、M2和M3型毒蕈碱受体的药物中的用途
本发明涉及10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪及其药学上可接受的盐在制备通过局部和/或口服给药的尤其可能用于预防或治疗尿失禁的药物中的用途。如专利中所述的合成，10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪衍生自外消旋化合物：d，l-美喹他嗪。最开始，美喹他嗪是有效治疗过敏病状如季节性或持久性过敏性关节炎、药物过敏和过敏性或病毒感染性皮肤病表现(瘙痒症)的药物。美喹他嗪是抗H1的抗组织胺药。其具有不对称的碳，形成两个不同的空间构型：左旋和右旋(R构型)。这两种对映异构体的属性消耗性分析(l’analyse poussée des propriétés)显示，右旋对映异构体对于毒蕈碱受体M1/M2/M3具有非常高的亲和力，示例如下，而另一对映异构体显示对毒蕈碱受体的亲和力较低。乙酰胆碱是副交感神经系统主要的神经递质。乙酰胆碱的生理作用通过毒蕈碱受体或烟碱受体介导。这些受体都是异源受体：例如目前为止，毒蕈碱受体家族包含5个亚型(亚型M1、M2、M3、M4和M5)。每种受体由不同的基因编码，并且其生理分布和功能也不相同。然而，几种毒蕈碱受体能一同起作用，诱导常见的生理效应，正如在调节失禁中的情况一样。
M3受体是一种有助于参与控制膀胱括约肌(膀胱逼尿肌：膀胱壁/膀胱的全部平滑肌)的肌肉收缩的受体。
有些形成失禁的原因，当鉴定出这些原因时，失禁能消失，这些原因有：例如尿道感染、结石(石头)和便秘。也可能发生的是，控制问题可与药物治疗有关。对于老年人，失禁可由于生活环境改变，对环境适应不良有关。对于绝经妇女，雌激素的饱和状态下降经常与形成失禁现象有关，激素替代治疗在该人群中属于治疗性贮备。除了这些原因之外，能通过特异性检查鉴定出失禁的原因。失禁的治疗可使用药物、再教育，或在某些情况下，通过手术治疗。膀胱的过度反应性可通过特异性抗解痉药物治疗。括约肌的无力可通过使用拟交感神经性药物而改善，或者，对于妇女，通过雌激素而改善。交感神经性药物可用于使过度收缩的括约肌舒张。
根据病因学因素，尿失禁有几种类型，分为暂时性或持久性尿失禁。因此，以下为常见类型：
—尿急引起的失禁(逼尿肌反射过弱)，不由自主出现的膀胱收缩异常并导致迫切排尿。
—应激引起的尿失禁。
上述类型包括由于尿道阻力下降引起的被动性失禁。当咳嗽、打喷嚏等时，腹部压力增加，出现漏尿。
—与膀胱括约肌功能障碍有关的神经源性膀胱失禁，
—创伤引起的失禁，
—尿道的异位吻合引起的失禁，
—遗尿症(见于4岁以上儿童)。
尿急引起的失禁，应激引起的尿失禁和尿道的异位吻合引起的失禁仅在妇女中发现，而那些由于溢漏引起的失禁见于男性。
“膀胱机能亢进”的初始治疗基于使用抗胆碱能药物或抗毒蕈碱药物。最近的荟萃分析(méta-analyses)显示，尽管治疗伴有如心动过速、便秘、或口干的副作用，但是与安慰剂相比，其临床益处是不容否认的，这些副作用能解释患者对于治疗的低依从性(Herbison P.etcoll.，BMJ，2003)。相对于其他器官，膀胱对于抗毒蕈碱药物缺乏选择性的事实可解释这一点。尽管M2毒蕈碱受体是那些在膀胱上大量表达而在尿道表达量较少的受体，但按比例这是小部分，并且M3毒蕈碱受体在逼尿肌收缩的功能性调节水平(plan)发挥更重要的作用。在基于间接体内(ex vivo)模型的功能性研究中，使用活的逼尿肌碎片，已显示，鉴定出毒蕈碱受体M3亚型是参与大鼠(Longhurst P.A.et coll.，Br.J.Pharmacol.，1995)、家兔(Choppin A.，et coll.，Brit.J.Pharmacol.，1998)和人类(l’homme)(Chess-Williams R.，et coll.，J.Auton.Pharmacol.，2002)肌肉收缩的唯一的受体亚型。关于M3受体调节的重要性的数据已经在缺乏M3受体的转基因小鼠模型上得到证实(Matsui M.，et coll.，PNAS，2000)。在力学水平上和在正常状态下，乙酰胆碱与M3受体结合，由此释放出第二信使IP3(三磷酸肌醇)和DAG(二酰基甘油)，诱导平滑肌收缩。乙酰胆碱还通过抑制腺苷单磷酸的释放诱导收缩，和通过逆转去甲肾上腺素经β受体诱导的舒张诱导收缩。
使用抗胆碱能药物抑制失禁的主要副作用之一是口干现象。自相矛盾的是，在药理学上，正是通过口干效应选择对失禁有潜在用途的候选药物，如下所列。在临床前动物研究中，奥昔布宁(l’oxybutynine)和氢溴酸达非那新(darifénacine)这两种用于抗失禁的抑制剂，减少流涎，且对于M3受体比对于M2受体更有选择性。相反，托特罗定减少流涎的作用较弱，而对于逼尿肌的收缩更有活性。托特罗定对于M2受体比对于M3受体更有特异性(Gillberg P.G.，et coll.，Eur.J.Pharmacol.，1998)。然而，尽管提出了对于M2受体或M3受体的选择性有可能区分抑制剂的效应，然而在临床上结果是不清楚的，并且对于失禁综合征，似乎对于M2受体和M3受体的同时作用可有效地联合在一起。因此，显示出对于M3毒蕈碱受体的亲和力比对于M2毒蕈碱受体的亲和力高7倍的氢溴酸达非那新，其膀胱选择性或对于唾液腺并未得到证实。总之，M3受体调节膀胱平滑肌的收缩，而M2受体在该收缩的启动中发挥作用(Krichevski V.P.，et coll.，J.Urol.，1999)。
因为之前引用过的原因，似乎候选抑制剂应具有对M2受体和M3受体混合的结合作用以在诱导收缩和在其调节中具有完整的作用。此外，M1毒蕈碱受体，这一在本领域中受怀疑的受体似乎也在逼尿肌中发挥作用(Maruyama S.，et coll.，J.Urol.，2006)。
为了减少由抗毒蕈碱制剂诱导的副作用，已经使用过各种装置。这些装置透皮使用，或以持续释放的阴道环的形式原位放置于妇女体内(
Figure A20078004676800061
A.，et coll.，Urol.，2000)。为了限制由于活性物质的全身性播散引起的副作用，已成功试验出以透皮装置形式的透皮使用的奥昔布宁(Stakmann J.S.，et coll.，Urol.，2006)。通过这条途径，观察到效应的限制或口干或眼干、视力问题、便秘和偏头痛减轻；另一方面，出现了皮肤对于装置的不耐受。然而，最初经肝脏途径的现象消失，这限制了由奥昔布宁(l’oxibutynine)的非常强效的肝脏代谢产物(N-脱氧布宁N-desoxybutynine)诱导的次级活性，口服奥昔布宁后，N-脱氧布宁的血浆水平比奥昔布宁的血浆水平高6至9倍。正是这两种物质的结合引发抑制失禁的效应，以及诱导出副作用的效应。
因此，抗毒蕈碱药物的活性代谢产物的血浆水平的限制也可停止，除了基于给药途径的特异性，基于并不产生活性代谢产物的特异性肝脏代谢之外，能加强最初给药药物的效应，以及增加副作用的频率和强度。
此外，产物较长的半衰期，较低的给药频率，以这种方式提高治疗的依从性。
本发明的主题是基于10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪(美喹他嗪的右旋对映异构体，此处以V0162的名字将其编号)的特异性和非预期的属性。例子如下所示：
-对于人的M1、M2、M3毒蕈碱受体的亲和力非常强，且在纳摩尔的范围内，
-对于毒蕈碱受体，与外消旋化合物和左旋对映异构体相比，右旋的对映异构体(V0162)的亲和力更强。
-毒蕈碱靶向是以M1＞M3＞M2的亲和力的顺序的混合，该抑制作用是对于抑制失禁现象的的定性和定量的最佳判断，
-体内右旋对映异构体是通过静脉给药抗胆碱能的，而左旋对映异构体未被证实具有清楚的活性。对于口服给药同样如此，
-体内粘膜施用悬浮液的V0162表现出清楚地全身性传送，导致对于毒蕈碱受体靶标，与药理活性相适应的循环水平，
-体内在大鼠的流涎模型，V0162诱导在口服给药后唾液分泌的明显下降，
-体内在通过暴露于乙酸而诱导产生的膀胱机能亢进模型(急性失禁)，通过膀胱内压力测定，V0162降低膀胱内的压力。
以本专利的实施例的方式引入的所有这些属性的总和以意想不到的方式显示出，V0162(10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪)是用于尿失禁及其相关问题的活性化合物。
实施例1：V0162(10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪)与人毒蕈碱受体的体外的亲和力
本研究的目的是测定，在体外，化合物对于三种类型的人毒蕈碱受体的亲和力常数。选择的模型是稳定转染编码三种人毒蕈碱受体中的每种受体的cDNA的CHO细胞。首先，测定表达每种类型受体的细胞对于配体的亲和力，其中已经形成100％配体与靶毒蕈碱受体结合。对于重组受体M1的最佳配体是2nM的氚化哌仑西平(D orje F.，et coll，JPET，1991)，对于重组受体M2的最佳配体是2nM的氚化美索曲明，对于受体M3的最佳配体是0.2nM的4-DAMP(Peralta E.G.，et coll，EMBO，1987)。通过估计1μM的非结合阿托品，平行验证每种细胞类型表达的受体的结合特异性。与受体的结合被定义如下：在过量的冷配体(ligand froid)存在条件下，测定的全部结合与非特异性结合之间的区别。结果以模型配体获得的最佳结合的百分数表达(100％)。IC50(50％抑制最佳配体与其相适应的靶受体结合的必要浓度)和Hill系数(nH)的测定是通过竞争曲线的非线性回归分析。抑制常数(Ki)通过Cheng-Prusoff公式(Ki＝IC50/(1+L/KD))计算；其中L是放射性配体浓度，且KD是放射性配体与受体的亲和力。
表1：V0162受体体外结合
  人受体   试验化合物   IC50(nM)   Ki(nM)   nH
  M1(h)   (10-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪(10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪(10-[(3R，3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪   5.91.62.1   5.11.41.8   1.11.00.8
  M2(h)   (10-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪(10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基   9410   667   1.01.1
  甲基]-10H-吩噻嗪(10-[(3R，3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪 20 14 0.9
  M3(h)   (10-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪(10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪(10-[(3R，3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪   175.58   123.95.7   1.01.11.2
这些结果显示，V0162((10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪是与毒蕈碱受体强烈结合的化合物。它的结合特异性比例M2/M3在1.5至2之间。它的对于M1的亲和力也在纳摩尔范围内。
因此，证明在体外该化合物对参与逼尿肌收缩的启动、调节和维持的毒蕈碱受体具有非常高的亲和力。对于这三种受体，对映异构体和外消旋化合物之间在Ki上的区别在3的因子和10的因子之间变化。
实施例2：V0162((10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪)间接体内的抗胆碱能活性。
这些实验的目的是证实V0162对于活器官的抗胆碱能活性。为了做到这一点，将取自豚鼠的移植物保持存活。制备物的形态批次间均一。在37℃温度和在pH为7.4的条件下，将每个移植物放入存活的仓室中并使其淹没于组合物的生理性溶液(mM)：NaCl(118)；KCl(4.7)；MgSO4(1.2)；CaCl2(2.5)；KH2PO4(1.2)；NaHCO3(25)；葡萄糖(11)中。在试验之前，将下列试剂分散于存活缓冲液中以阻断对乙酰胆碱的非特异性反应：丙醇(10-6M)阻断β2-肾上腺能反应；西咪替丁(10-5M)阻断2型组胺能反应；美西麦角(10-6M)阻断血清素能反应，和吲哚美辛(3×10-6M)预防出现由于制备物本身释放的前列腺素而引起的肌肉痉挛。在采集时，将组织与脉冲转发机相连，以连续记录张力变化。在将制备物进行60分钟的校准之后，将组织暴露于各种浓度的V0162中。实施随剂量反应的乙酰胆碱诱导的收缩，以确定制备物在缺乏公认的抑制剂的情况下对刺激的反应。
表2：V0162间接体内抗胆碱能效应
Figure A20078004676800101
结果以均数±sem的形式表示，每组n＝6；*：p＜0.05组内，且#：p＜0.05组间
该抗胆碱能评价系统通过以乙酰胆碱作为肌肉收缩的生理递质获得的剂量-效应进行验证。这些通过非配对值Student’“t”检验分析的结果显示，V0162对抗乙酰胆碱的收缩活性。在间接体内模型中，证实了体外获得的数据：V0162表现类似于乙酰胆碱的竞争性拮抗剂。其自30nM开始具有活性。
实施例3：V0162(10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪)体内流涎抑制活性
在体外细胞受体水平上，之后间接体内在靶组织水平上已经证实抗胆碱能活性，这些实验的目标是确定在口服给药后是否出现唾液分泌的抑制。M3受体参与逼尿肌收缩和唾液分泌，该受体的阻断经常造成口干现象，该现象是奥昔布宁或托特罗定治疗失禁伴发的效应。对于新的失禁抑制剂的研究很长时间以来是基于受体的选择性。据推测，制剂对于M3受体而不是对于M2受体具有特异性，将可能限制对受体表达的区域的抑制，并因此避免对不参与失禁的生理靶标的抑制，例如心脏系统或唾液腺。然而，正如我们以前看到的，制剂对于抗失禁的选择性不完全依赖于毒蕈碱受体亚型的表达的组织选择性。的确，这些受体的分布并非真正与组织区别有关(即：在逼尿肌上也发现了M2受体)。在功能水平上，某些受体的激活控制同一毒蕈碱家族的其他受体的激活水平。因此，为了选择完全作用于逼尿肌(且因此作用于失禁)的活性化合物的目的，能影响唾液分泌的化合物的消除导致感觉丧失。因此，最近的开发向评价在抑制唾液分泌的试验中对抗失禁的制剂推进。主要点是分散到靶组织中的化合物的能力。因此结果是，能在动物间接体内或者在体内模型中抑制唾液分泌的化合物在人类可不引起临床上的口干效应。然而，抑制唾液分泌的活性构成选择抗胆碱能活性的确实的工具。
为了评价大鼠毛果云香碱诱导流涎的有效模型中的抗胆碱能活性的目的，禁食多组动物，并于次日在经腹膜注射毛果云香碱(0.5mg.kg-1)之前90分钟，口服给予产物。受试化合物以2.5、5和10mg.kg-1的剂量给药。之前，将V0162(10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪)悬浮在载体中：0.5％羧甲基纤维素。阿托品作为阳性实验对照以1mg.kg-1的剂量给药。将动物麻醉，随后收集唾液分泌60分钟，每10分钟一收集。然后将样品干燥并称重。
表3：口服(p.o.)给药后抑制大鼠唾液分泌，体内的抗胆碱能效应
  治疗   n   剂量(mg.kg-1)   分泌(mg)   抑制(％)
  载体   10   -   1045.8   -
  V0162   10   2.5   735.6   29
  V0162   10   5   338.9   67*
  V0162   10   10   45.1   95*
  阿托品   10   1   17.9   98*
结果以均值的形式表示，每组n＝10；*：p＜0.05
流涎评价系统在模型中通过阿托品的活性进行验证。结果显示，口服给药后，作为例子引用的化合物显著地减轻动物的唾液分泌。获得的效应是剂量依赖性的。化合物V0162(10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪)的作用与此处以阿托品用作标准方法获得的结果相似。因此证明，化合物V0162及其药学上可接受的盐可用于制造药物，尤其是适合于鼻腔给药形式的药物，用于治疗鼻漏。
此后，根据之前描述的同一实验方案，在口服给药后，对这两种对映异构体的抗胆碱能活性在单一剂量上进行比较。
表4：将外消旋混合物和对映异构体p.o.给药后，抑制大鼠唾液分泌，体内的抗胆碱能效应
  治疗   n   剂量(mg.kg-1)   抑制(％)
  载体   7   -   -
  左旋对映异构体(10-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪)   7   5   -4
  右旋对映异构体(V0162)(10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪)   7   5   77*
  2外消旋混合物(10-[(3R，3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪)   6   5   73*
结果以均值的形式表示，每组n＝10；*：p＜0.05
总之，这些实验证实了以前体外和间接体内获得的结果，并以意想不到的方式证明V0162(10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪)口服(per os.)是有效抗胆碱能的。此外，它属于失禁的潜在抑制剂类，因为正如奥昔布宁、氢溴酸达非那新或托特罗定，在以无毒的和良好耐受的药学剂量给药后，它减少动物唾液腺的分泌。
此外，与所预期的相反，在对动物以右旋对映异构体治疗后，唯一有效的是对胆碱能通路的抑制。证明左旋对映异构体在体外的抗胆碱能活性，但是这些结果与口服给药后不同。
因此，这些结果显示仅V0162在体内表现出抗胆碱能活性。
实施例4：V0162(10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪)悬浮液的透粘膜途径，家兔体内。
我们已经发现，该化合物能够在口服给药后诱导抗胆碱能活性。此外，为了抑制逼尿肌的收缩并因此抑制失禁的目的，已经确定，对泌尿系统的抗胆碱能活性的选择性并非依赖于对毒蕈碱受体亚型的选择性，因为它们的表达无所不在。因此，达到选择性的方法之一是减少抗毒蕈碱药物的全身循环，同时增加它们在其作用部位：下位尿道的浓度。该化合物的阴道给药可能在提高效力的同时，限制其副作用。在药学水平上，可将膀胱分成两部分：膀胱体和膀胱底。毒蕈碱受体主要分布在体部，且胆碱能刺激引起的收缩反应位于同一水平上。同样地，参与维持控制的另一机制，对肌肉舒张的直接活性，发现其控制位于同一位置。而且，最近的工作已显示，通过局部注射抗胆碱能制剂可能降低膀胱的收缩。因此，抗胆碱能制剂不仅可作为逼尿肌肌肉收缩的乙酰胆碱拮抗剂发挥作用，而且还可通过阻断膀胱传入通路的毒蕈碱受体发挥作用。
因此，原位使用拮抗剂化合物对于治疗失禁(尤其是绝经妇女)构成一种可供选择的方法。主要限制是抗毒蕈碱制剂穿过阴道粘膜靶向膀胱附近的毒蕈碱传入的能力(Yongtae K.，et coll.，J.Urol.，2005)。
为了分析该化合物穿过模型粘膜的倾向，通过喷雾的方式将V0162施用于家兔鼻腔粘膜，而后采集血液样品以测定V0162的潜在循环水平。以0.4％质量/体积滴定的悬浮液每日为48只家兔鼻腔给药，共28天。按照下列方法将动物分成3组：盐水溶液、载体、V0162。每组中雌兔和雄兔数量相等。鼻腔施用悬浮液每日两次，共28天。于D1、D2、D7、D28、D35采集血浆样品。使用通过测定V0162证实了的LC/MS/MS方法分析样品。
表5：重复鼻腔给药后，V0162的循环水平
  样品日期和时间   V0162水平(ng.mL-1)
  第1天/给药前   BLQ
  第1天/给药后4小时   0.88
  第2天/给药前   0.22
  第7天/给药前   0.41
  第28天/给药后4小时   1.35
  第28天/给药后24小时   0.23
  第35天/给药前   BLQ
结果以均值的形式表示，每组n＝10；BLQ：在定量限以下
结果显示，鼻腔施用V0162悬浮液诱导与药学作用相适应的相邻的循环水平为4nM。的确，以前我们发现，V0162的IC50对于M3毒蕈碱受体是5nM，且对于M1毒蕈碱受体是1nM。
因此可得出结论，粘膜施用V0162以有效的途径表达，该途径与其抗胆碱能活性所需的循环水平相适应。该施用不诱导对于鼻腔粘膜的有害效应。获得的循环水平在该模型的组织水平上和活体功能上：呼吸节律、心率、行为均不导致毒性效应。
因此，可能将感兴趣的化合物通过简单的给药方法施用于粘膜，以达到局部递送抗胆碱能制剂的目的。
实施例5：V0162(10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪)悬浮液的体内抑制失禁的活性。
本研究的目标是，当抗毒蕈碱药物口服或阴道给药时，为了试验它们的泌尿选择性，测定动物的膀胱内压和唾液分泌。为了评价膀胱内的压力，为动物膀胱插上导管从而可以记录(膀胱内压测定：连续记录膀胱内压力)。将待试验产品以5mg.Kg-1的剂量口服，或以基于环糊精和精氨酸的载体中含0.4％的V0162悬浮液局部给药。颈静脉也插上导管以施用毒蕈碱激动剂：氨甲酰甲胆碱(200μg/kg，iv)。每次施用氨甲酰甲胆碱时，测定膀胱压力的变化(ΔPV，mmHg)和唾液的量(mg)并定量。阳性对照由一组以奥昔布宁(
Figure A20078004676800141
10、100和1000μg/kg，iv)治疗的动物组成。
结果(仅在文中表示)显示，与奥昔布宁相比，口服或局部施用V0162显著降低参考激动剂：氨甲酰甲胆碱诱导的膀胱内压力增加。
在先的实验显示，化合物V0162经口服施用后能够诱导抗胆碱能活性。此外，该化合物能够穿过粘膜。化合物V0162具有潜在的抗胆碱能特征：体外nM，体内口服mg.Kg-1。通过口服途径，该化合物具有活性，且也能以胶凝状制备物的形式局部施用于粘膜从而靶向于表示毒蕈碱受体直接控制或调节控制的区域。

Claims (11)

1、10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪及其一种药学上可接受的盐在制备预防或治疗由M1、M2、M3毒蕈碱受体的选择性抑制所导致的障碍、痛苦和/或病状的药物中的用途。
2、根据权利要求1所述的用途，该用途是在制备治疗鼻漏的药物中的用途，所述药物尤其是适合于鼻腔给药的形式。
3、根据权利要求1所述的用途，该用途是在制备可能预防或治疗尿失禁及相关障碍的药物中的用途。
4、根据权利要求1至3中一项所述的用途，其中10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪是混合物，其选自下列包含至少95-100％的10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪、96-100％的10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪、97-100％的10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪98-100％的10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪、99-100％的10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪或纯的10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪的混合物。
5、根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述失禁及相关障碍选自：尿急引起的失禁(逼尿肌反射明显减弱)、不由自主出现的膀胱收缩异常并导致迫切排尿；应激引起的尿失禁；与膀胱括约肌功能障碍有关的神经源性膀胱失禁；创伤引起的失禁；尿道的异位吻合引起的失禁；遗尿症(见于4岁以上儿童)。
6、根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述与泌尿障碍相关的病状或症状是源于膀胱的高活性的细菌或真菌感染。
7、根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述药物是适合于口服给药的形式。
8、根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述药物是1μg.kg-1至10mg.kg-1的剂量的口服剂型，优选0.01mg.kg-1至1mg.kg-1。
9、根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述药物是凝胶状的局部阴道内剂型，凝胶中活性物质的浓度是0.01％至10％。
10、根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述药物是胚珠状的局部阴道内剂型，在栓剂中包含10mg至500mg的活性物质等效物。
11、根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述药物是以阴道环持续释放装置的形式用于阴道内给药，其可能释放至外周粘膜循环中的剂量是每mL血浆含0.2ng至100ng的10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪，优选是每mL血浆含2ng至50ng的10-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪。
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