RU2678309C1 - Применение антагонистов активируемых протеазой рецепторов 1 (par-1) для профилактики и/или лечения функциональных патологических состояний в области таза и промежности - Google Patents
Применение антагонистов активируемых протеазой рецепторов 1 (par-1) для профилактики и/или лечения функциональных патологических состояний в области таза и промежности Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678309C1 RU2678309C1 RU2016127158A RU2016127158A RU2678309C1 RU 2678309 C1 RU2678309 C1 RU 2678309C1 RU 2016127158 A RU2016127158 A RU 2016127158A RU 2016127158 A RU2016127158 A RU 2016127158A RU 2678309 C1 RU2678309 C1 RU 2678309C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bladder
- pharmaceutically acceptable
- pelvic
- syndrome
- minus
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 title 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 title 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 title 1
- 101150093826 par1 gene Proteins 0.000 title 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 claims abstract description 42
- QWKAUGRRIXBIPO-UHFFFAOYSA-N Atopaxar Chemical compound N=C1C=2C(F)=C(OCC)C(OCC)=CC=2CN1CC(=O)C(C=C(C=1OC)C(C)(C)C)=CC=1N1CCOCC1 QWKAUGRRIXBIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229950007648 atopaxar Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229940098892 Protease-activated receptor-1 antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010061339 Perineal pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 28
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 32
- 229960005044 vorapaxar Drugs 0.000 abstract description 21
- ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N vorapaxar Chemical compound C(/[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(O[C@@H]2C)=O)C[C@H]2[C@H]1CC[C@H](C2)NC(=O)OCC)=C\C(N=C1)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 91
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 47
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 13
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- 102100037136 Proteinase-activated receptor 1 Human genes 0.000 description 8
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 7
- 101001098529 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 1 Proteins 0.000 description 7
- 101000713169 Homo sapiens Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2 Proteins 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 5
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- YQDHCCVUYCIGSW-LBPRGKRZSA-N ethyl (2s)-2-benzamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 YQDHCCVUYCIGSW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 4
- -1 3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholinophenyl Chemical group 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- 101001113471 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 4 Proteins 0.000 description 3
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 3
- 102000032626 PAR-1 Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010070519 PAR-1 Receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 3
- 102100023710 Proteinase-activated receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 3
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- HAGOWCONESKMDW-FRSCJGFNSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 HAGOWCONESKMDW-FRSCJGFNSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000603877 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 1 group I member 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001098560 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001098557 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000713170 Homo sapiens Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXQPEKZIGPIJW-UHFFFAOYSA-N N3-cyclopropyl-7-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(C=CC=2C3=C(N)N=C(NC4CC4)N=2)=C3C=C1 AVXQPEKZIGPIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002020 Protease-activated receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050009310 Protease-activated receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100037132 Proteinase-activated receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100037133 Proteinase-activated receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 210000003903 pelvic floor Anatomy 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- UNMBLVOFOAGGCG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl)-2-(5,6-diethoxy-4-fluoro-3-imino-1h-isoindol-2-yl)ethanone;hydrobromide Chemical compound Br.N=C1C=2C(F)=C(OCC)C(OCC)=CC=2CN1CC(=O)C(C=C(C=1OC)C(C)(C)C)=CC=1N1CCOCC1 UNMBLVOFOAGGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAOSCCRYLYQBES-UHFFFAOYSA-N 2-[[[4-hydroxy-2-oxo-1-(phenylmethyl)-3-quinolinyl]-oxomethyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 CAOSCCRYLYQBES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 101000613565 Homo sapiens PRKC apoptosis WT1 regulator protein Proteins 0.000 description 1
- 101001135199 Homo sapiens Partitioning defective 3 homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 108010070503 PAR-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000032628 PAR-2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 101710121440 Proteinase-activated receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000009799 cystectomy Methods 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004395 cytoplasmic granule Anatomy 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007435 diagnostic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- IHWKYASJAJITBL-MSGZWQTISA-N ethyl n-[(1r,3ar,4ar,6r,8ar,9s,9as)-1-methyl-3-oxo-9-[(e)-2-(5-pyridin-2-ylpyridin-2-yl)ethenyl]-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydro-1h-benzo[f][2]benzofuran-6-yl]carbamate Chemical compound C(/[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(O[C@@H]2C)=O)C[C@H]2[C@H]1CC[C@H](C2)NC(=O)OCC)=C\C(N=C1)=CC=C1C1=CC=CC=N1 IHWKYASJAJITBL-MSGZWQTISA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000007230 neural mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000009800 partial cystectomy Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001696 purinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине. Предложено применение антагониста PAR1, выбранного из ворапаксара, атопаксара, 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенона и их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения функционального патологического состояния в области таза и промежности, выбранного из группы синдром раздраженного мочевого пузыря, синдром гиперактивного мочевого пузыря, хронической боли в области таза и промежности и недержания мочи, и фармацевтическая композиция того же назначения на основе указанных соединений. Технический результат состоит в снижении усиленных сократительных реакций воспалённого или гиперактивного мочевого пузыря. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 12 ил.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к антагонистам активируемых протеазой рецепторов 1 (англ. PAR-1) и, в частности, к ворапаксару (англ. Vorapaxar), атопаксару (англ. Atopaxar) и 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенону или одной из их фармацевтически приемлемых солей, для профилактики и/или лечения функциональных патологических состояний в области таза и промежности.
Функциональные патологические состояния области таза и промежности включают в себя различные патологические состояния, затрагивающие область таза и промежности, за исключением злокачественных образований и любых подтвержденных инфекционных, метаболических или эндокринных заболеваний. К функциональным патологическим состояниям области таза и промежности относится синдром раздраженного мочевого пузыря, также называемый интерстициальным циститом, выявляемый, при отсутствии какой-либо подтвержденной инфекции мочевых путей или других объективных патологий, в виде хронической тазовой боли продолжительностью более 6 месяцев, иногда воспринимаемой как ощущения давления или дискомфорта, связанные с мочевым пузырем, и сопровождающейся по меньшей мере одним мочевым симптомом: постоянным сильным позывом к мочеиспусканию или поллакиурией. Данный синдром раздраженного мочевого пузыря очень часто сопровождается ноктурией (ночной полиурией). Поллакиурию определяют как аномально высокую частоту мочеиспускания более восьми актов мочеиспускания в течение 24 часов. Ноктурию определяют как потребность пациента в пробуждении ночью для опорожнения мочевого пузыря один или более раз. Диагностика синдрома раздраженного мочевого пузыря или интерстициального цистита основана на выяснении анамнеза и определении календаря мочеиспусканий. Клиническое обследование призвано исключить все другие причины болей в мочевом пузыре, при этом диагностика синдрома раздраженного мочевого пузыря является диагностикой методом исключения. При возникновении подозрения на синдром раздраженного мочевого пузыря ключевым обследованием для оценки и диагностики является цистоскопия под общей или местной анестезией. Обычно такое обследование позволяет подтвердить наличие гломеруляций слизистой оболочки мочевого пузыря с язвами Ханнера (англ. Hunner) или без таковых. В то же время, иногда на начальной стадии заболевания при отсутствии язв Ханнера цистоскопия может оказаться нормальной. В таком случае предусматривают наряду с этим выполнение биопсии мочевого пузыря и гидродистенции мочевого пузыря. Гидродистенция представляет собой растяжение мочевого пузыря водой, выполняемое под анестезией. Другие дополнительные обследования, диагностическая визуализация, оценка уродинамики, биологические, цитологические исследования являются необязательными в плане диагностики, однако полезны для постановки дифференциального диагноза, поскольку синдром интерстициального цистита остается диагностикой методом исключения.
По-видимому, существует две категории пациентов: пациенты с повреждением стенки мочевого пузыря и, в частности, с язвами Ханнера (20% случаев), и пациенты без таковых. Однако между этими различными клиническими проявлениями существует континуум. Трудно оценить точное число людей, страдающих этим заболеванием, которое, по всей вероятности, зачастую не диагностируется. Число случаев заболевания различается в разных странах. В странах Европы эти данные колеблются от одного заболевшего на 12500 человек до одного заболевшего на 1500 человек. В США распространенность заболевания исчисляется одним заболевшим приблизительно на 1500 человек. В то время как представители обоих полов могут страдать данным заболеванием, 90% пациентов с синдромом раздраженного мочевого пузыря составляют женщины. Этот синдром может поражать людей любого происхождения, однако число случаев заболевания выше в европейских и скандинавских странах.
Этиология синдрома раздраженного мочевого пузыря остается неясной. Различные исследования указывают на многофакторность его патофизиологии. Были предложены различные патогенные теории, хотя ни одна из этих этиологий не может быть признана единственно возможным причинным фактором. Наиболее вероятно, что вовлечения в патологический процесс и взаимодействия протекают между этими различными факторами.
- Инфекционный механизм: даже в случае, если анализы на бактерии, вирусы и грибы у пациентов, страдающих синдромом раздраженного мочевого пузыря, никогда не позволяли выявить инфекционную причину, ответственную за данное заболевание. Пациенты, страдающие синдромом раздраженного мочевого пузыря, зачастую имеют в анамнезе инфекцию мочевого пузыря, и у 50% пациентов болезнь начинается после появления инфекции. Однако вплоть до настоящего времени ни инфекционный, ни бактериальный, ни вирусный факторы не были определены в качестве причины заболевания, и противоинфекционные терапии были неэффективными. Рядом авторов было предложено инфицирование "атипичными" патогенными микроорганизмами. Было высказано предположение, что патогенные микроорганизмы, обнаруживаемые при синдроме раздраженного мочевого пузыря, не являются агентами, непосредственно ответственными за заболевание, однако их присутствие может обуславливать иммуноаллергическую реакцию, которая играет определенную роль для начала заболевания.
- Ухудшение проницаемости уротелия: слизистая оболочка мочевого пузыря покрыта слоем муцина, состоящего из большого числа гликозаминогликанов и гликопротеинов. Особенность этих гликозаминогликанов заключается в наличии у них отрицательного заряда, позволяющего им образовывать непроницаемый гидрофобный барьер. Соответственно, такой слой муцина препятствует проникновению мочи в уротелий. У пациентов, страдающих синдромом раздраженного мочевого пузыря, этот слой является поврежденным. В результате потенциально токсичные вещества попадают в мышечный слой стенки мочевого пузыря и деполяризуют чувствительные нервные волокна, приводя к появлению симптомов синдрома раздраженного мочевого пузыря.
- Реакция мастоцитов; клетки мастоцитов были обнаружены в стенке мочевого пузыря от 30 до 65% пациентов, страдающих синдромом раздраженного мочевого пузыря. Мастоциты содержат цитоплазматические гранулы, содержащие в себе такие вещества, как гистамин, лейкотриены, простагландины и триптазы. Все эти вещества принимают участие в воспалительной реакции. При синдроме раздраженного мочевого пузыря отечность, фиброз и неоваскуляризация могут быть обусловлены высвобождением этих медиаторов, транспортируемых клетками мастоцитов. Активация мастоцитов зависит от вещества Р, и исследования под электронным микроскопом показали увеличение нервных окончаний, богатых веществом Р, при контакте с мастоцитами. В целом, по-видимому, такие клетки мастоцитов играют важную роль при синдроме раздраженного мочевого пузыря. Несмотря на то что четкая первичная или вторичная роль мастоцитов в этиологии синдрома раздраженного мочевого пузыря в настоящее время остается предметом дискуссий, множество исследований направлены на получение информации относительно роли активации этих клеток и их ответственности в симптоматике.
- Нейронный механизм: этот механизм представляет собой процесс, посредством которого нервные волокна управляют секрецией локальных медиаторов воспаления. При синдроме раздраженного мочевого пузыря имеет место увеличение симпатической иннервации и активация пуринергической нейротрансмиссии. Наличие локального нейрогенного воспаления могло быть причиной каскада цепных реакций. Такой механизм описан при синдроме раздраженного мочевого пузыря и других болезненных синдромах, таких как фибромиалгия, синдром раздраженного кишечника. Основным компонентом такого механизма является вещество Р. Эта теория основана на присутствии высокой концентрации вещества Р и большого числа нервных волокон, содержащих вещество Р, в стенке мочевого пузыря пациентов, страдающих синдромом раздраженного мочевого пузыря. Что примечательно, было показано, что концентрация вещества Р в моче пропорциональна уровню боли.
- Аутоиммунный механизм: 5% пациентов с синдромом раздраженного мочевого пузыря страдают аутоиммунным заболеванием: волчанкой, тиреоидитом, склеродермией, полиартритом, синдромом Гужеро-Шегрена. Некоторые исследования приводят доводы в пользу иммунных изменений при синдроме раздраженного мочевого пузыря. Тем не менее, аутоиммунный механизм или точная роль аутоиммунного механизма при синдроме раздраженного мочевого пузыря остаются дискуссионными. Ухудшение уротелиальной проницаемости может приводить к воспалительным, аутоиммунным реакциям, возможно, обуславливающим патогенез синдрома раздраженного мочевого пузыря. Наличие ядерного фактора каппа-В, активированного при биопсии мочевого пузыря у пациентов с таким синдромом, подтверждает эту теорию. Этот фактор также обнаружен при других аутоиммунных заболеваниях, включая ревматоидный артрит, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта и бронхиальную астму. Однако ни одно из этих исследований не было доказательным, а изменения иммунной реакции не являются специфическими и могут быть лишь вторичными по отношению к ухудшению ткани мочевого пузыря.
Симптоматика синдрома раздраженного мочевого пузыря является полной и, прежде всего, характеризуется болезненными симптомами, топография боли - подлобковая, мочепузырная (везикальная) с распространением в сторону уретры, но также может затрагивать влагалище, промежность, прямую кишку, таз, крестец… Боль определяют как жжение, постоянную "грызущую" боль, чувство давления или дискомфорта. Боль в той или иной степени провоцируется заполнением мочевого пузыря и иногда ослабевает при его опорожнении. Пациенты просыпаются ночью от боли и позывов к мочеиспусканию. Боль приходит приступообразно, с очень болезненными периодами, длящимися несколько дней, и периодами, когда боль становится более терпимой, однако она всегда присутствует.
Постоянным мочевым симптомом является сильный стойкий позыв к мочеиспусканию. Он может сопровождаться дневной и ночной поллакиурией. Может присутствовать экстренная или острая потребность в мочеиспускании, но это встречается, главным образом, - и такой диагноз следует исключить - в случае гиперактивного мочевого пузыря, когда такие экстренные потребности являются безболезненными. Зачастую пациенты, страдающие синдромом раздраженного мочевого пузыря, жалуются не столько на какую-либо действительную острую потребность, а в значительно большей степени - на постоянное желание опорожнить мочевой пузырь, переходящее от простого дискомфорта к действительной боли, которая ослабевает при мочеиспускании. Это облегчение, происходящее при мочеиспускании, является основной причиной желания таких пациентов опорожнить их мочевой пузырь и приводит к волнениям из-за неотложного недержания мочи. Если потребность не может быть облегчена, дискомфорт или боль обычно усиливаются без какого-либо истечения мочи, которое, с другой стороны, могло произойти из-за неотложного недержания мочи. Это характерно для большинства пациентов, страдающих синдромом раздраженного мочевого пузыря, однако можно иметь синдром раздраженного мочевого пузыря и сопутствующее неотложное недержание мочи, что усложняет диагностическую оценку.
Клинический синдром гиперактивного мочевого пузыря может иметь несколько причин: неврологическую причину (медуллярная травма, болезнь Паркинсона, множественный склероз…), психо-поведенческую причину, либо он может быть неясного происхождения в пределах сферы нозологии функциональных патологических состояний области таза и промежности. Клинический синдром гиперактивного мочевого пузыря может сопровождаться либо не сопровождаться неингибированными сокращениями детрузора, являющегося мышцей мочевого пузыря. Однако не каждое сокращение детрузора сопровождается непроизвольным истечением мочи. Некоторые сокращения, вероятно, большая часть сокращений, происходят на фоне закрытого сфинктера мочеиспускательного канала. С точки зрения физиопатологии, такая ситуация может быть эквивалентна инфравезикальной обструкции мочевых путей. Со временем может произойти прогрессивная гипертрофия гладкомышечных пучков. При цистоскопии в зависимости от частоты, амплитуды и длительности таких сокращений на стенке мочевого пузыря будет наблюдаться образование трабекул большего или меньшего объема, возможно даже приводя к мультидивертикулярному мочевому пузырю. С течением времени внутри таких гипертрофированных мышечных пучков может произойти дегенерация волокон, замещающая гладкомышечные волокна наслоениями коллагена и волокнистой ткани. Мочевой пузырь будет становиться все менее эластичным, его емкость будет уменьшаться и его сократительная способность станет менее эффективной. Соответственно, этот процесс может привести к мочевому пузырю небольшой емкости, который будет неэластичным и несокращающимся (или по меньшей мере обладающим недостаточной сократительной способностью). Синдром гиперактивного мочевого пузыря, имеющий переменные проявления, сочетается с неотложными недержаниями мочи, сопряженными или не сопряженными с недержанием и/или дневной или ночной поллакиурией. Отсутствует единственный симптом, который являлся бы патогномичным для гиперактивного мочевого пузыря, скорее, имеется совокупность симптомов, которые могут указывать на эту патологию: наличие совокупности трех симптомов может в достаточной мере свидетельствовать о гиперактивности.
Неотложные недержания мочи или острые потребности соответствуют срочной потребности в мочеиспускании, сопровождающейся боязнью подтекания. Они могут сопровождаться, а могут и не сопровождаться неотложным мочеиспусканием, которое пациент не может контролировать или отсрочить, вследствие чего происходит подтекание из-за острой потребности.
В числе функциональных патологических состояний области таза и промежности следует упомянуть недержание.
Недержание мочи определяют как непреднамеренное или непроизвольное выделение мочи через мочеиспускательный канал. Этим расстройством страдают как мужчины, так и женщины, и причины зачастую являются многофакторными. Уровень распространения данного расстройства составляет около 3 миллионов человек во Франции. Особенно часто оно встречается у пожилых людей. Удержание мочи требует нормального функционирования тазового дна, целостности сфинктера и нервного регулирования их и детрузора. Любое ухудшение одной из этих структур может привести к недержанию. Традиционно различают несколько форм недержания:
- недержание мочи при напряжении, характеризующееся истечением мочи при физической активности, кашле и чихании без какого-либо предшествующего позыва;
- неотложное недержание мочи, характеризующееся истечением мочи, сопровождающимся или непосредственно предваряемым неотложным (империтивным) позывом к мочеиспусканию, приводящее к мочевыделению, которое не может быть отсрочено или сдержано;
- смешанное недержание мочи, объединяющее два предшествующих типа недержания;
- энурез, особенно часто встречающийся у детей, характеризующийся непроизвольным мочеиспусканием в ночное время.
Помимо ощущения дискомфорта недержание мочи может иметь психологические (тревожность, депрессия) и социальные (замыкание в себе) последствия. Факторы, способствующие недержанию мочи, включают в себя возраст, стресс, чрезмерную полноту, неврологические расстройства, инфекции, выпадение или ослабление мышц сфинктера или тазового дна, например, после хирургии органов брюшной полости или родов.
Анальное недержание представляет собой непроизвольное выделение газов и/или жидких и/или твердых фекалий, при этом недержание кала исключает выделение газов. Анальное недержание беспокоит не только людей пожилого возраста, но также и людей любого возраста, при этом женщины страдают этим расстройством значительно чаще, чем мужчины. Роды и наступление менопаузы являются факторами, способствующими возникновению этого вида недержания. Другие факторы риска включают в себя некоторые травмы или хирургические вмешательства в области анального сфинктера. Однако недержание может также проистекать из некоторых неврологических патологий (апоплексия, диабет, множественный склероз…), из некоторых хирургических анальных процедур или врожденного дефекта развития. Недержание кала может также сопровождаться выпадением прямой кишки или может быть симптомом другого заболевания, например, такого как онкологическое заболевание.
Хроническая боль в области таза и промежности, в том числе синдром раздраженного мочевого пузыря, представляет собой боль, характеризующуюся хроническим течением (более шести месяцев), отсутствием злокачественной патологии и ее топографией: область таза и промежности. Имеется основное несоответствие между выраженностью жалобы пациента и отсутствием факторов поражения, типичных для подтверждения жалобы. Половина пациентов жалуется на изолированную тазовую боль, четверть пациентов также страдают синдромом раздраженного кишечника, 10% пациентов страдают клиническим синдромом гиперактивного мочевого пузыря, а оставшиеся 15% аккумулируют все три синдрома. Очень часто существуют взаимосвязи между всеми болезненными патологиями: синдромом раздраженного мочевого пузыря, вестибулодинией, синдромом раздраженного кишечника, тазовой болью, фибромиалгией и миофасциальным болевым синдромом. Пациенты жалуются на аллодинию, то есть боль, вызываемую воздействием, которое обычно не причиняет боль. Существует предрасположенность, способствующая проявлению боли в случае фибромиалгии, синдрома хронической усталости, мигрени, комплексного регионального болевого синдрома, тревоги, депрессии. Синдром раздраженного мочевого пузыря приобретает здесь свое наибольшее значение, поскольку он может скрывать истинные заболевания стенки мочевого пузыря с непереносимостью к заполнению мочевого пузыря, но он также может скрывать гиперчувствительность мочевого пузыря, основная причина которой необязательно находится внутри мочевого пузыря.
Как и в случае большинства заболеваний, точные причины возникновения которых неизвестны, отсутствуют методы лечения, позволяющие устранить синдром раздраженного мочевого пузыря. Однако некоторые терапевтические подходы позволяют оказать помощь пациентам за счет облегчения симптомов. На ранней стадии заболевания изменение образа жизни и уход за собой могут улучшить симптомы и должны применяться по мере возможности. Кроме того, следует способствовать профилактике стрессовых ситуаций для сдерживания обострения симптомов, вызванных стрессом. Также может быть предложена физиотерапия с использованием подходящих мануальных техник.
На фармакологическом уровне можно применять лекарственные средства, по существу, воздействующие на боль и воспаление и непосредственно на поврежденную стенку мочевого пузыря для ее защиты или восстановления. Нестероидные противовоспалительные средства могут облегчить боль и воспаление, однако обычно их недостаточно, и они не оказывают длительного эффекта. В большинстве случаев они хорошо переносятся, однако могут вызывать нежелательные побочные реакции. Как правило, можно использовать все обезболивающие лекарственные средства. Парацетамол и опиатсодержащие обезболивающие средства, производные морфина могут быть эффективны сами по себе или в сочетании с другими обезболивающими средствами. Трициклические антидепрессанты, вводимые в более низких дозах, чем при лечении депрессии, также воздействуют на боль. Может оказаться эффективным введение антигистаминных препаратов, локальная секреция гистамина мастоцитами, возможно, играет частичную роль при воспалении. Можно также вводить полисульфат пентозана; он является полисахаридом, имеющим структуру, аналогичную структуре гликозаминогликанов, и выводится с мочой и, как предполагают, восстанавливает поврежденный слой.
Гидродистенция может приносить пациентам облегчение в течение нескольких недель, однако эффекты постепенно ослабевают с повторными процедурами, и их повторение способствует риску начала нарушения растяжимости. Могут быть предложены инстилляции различных продуктов; преимуществом местной терапии является прямое воздействие продукта при контакте со слизистой оболочкой и уменьшение системного воздействия. Инстилляция представляет собой терапевтический метод, при котором раствор вводят в естественный канал или полость тела для промывки, дезинфекции и лечения этого канала или этой полости. Для введения раствора в мочевой пузырь используют катетер. Среди таких продуктов, обладающих доказанной эффективностью - гепарин, имеющий противовоспалительные и защитные свойства и способствующий временному укреплению поврежденного гликопротеинового слоя. Из-за отсутствия каких-либо достаточно надежных исследований сложно должным образом оценить преимущества и риски такого лечения. По-видимому, оно позволяет улучшить состояние лишь выборки пациентов. Для уменьшения боли можно также вводить малыми дозами в мочевой пузырь местные анестезирующие средства, такие как лидокаин. Диметилсульфоксид обладает эффективностью против боли, в частности, в сочетании с кортикостероидами, гепарином и/или местным анестезирующим средством. Как правило, в начале лечения получают хорошие результаты, но инстилляции необходимо повторять, как и в случае большинства других лекарственных средств. Однако этот продукт очень болезненно переносится некоторыми пациентами, у которых он вызывает ожоги и может даже отягчать симптомы в начале лечения. Гиалуроновая кислота или хондроитинсульфат, обладающие восстановительным действием на поврежденную стенку мочевого пузыря, подтвердили свою эффективность у некоторых пациентов.
Инстилляция продуктов в мочевой пузырь может приносить облегчение и в силу этого может быть предложена несмотря на недостатки, заключающиеся в необходимости катетеризации мочевого пузыря с рисками его повреждения и сепсиса.
Хирургическое вмешательство следует рассматривать лишь в качестве крайней меры лечения, когда все прочие способы лечения не увенчались успехом, а симптомы становятся все в большей степени инвалидизирующими. Хирургическая операция является достаточно тяжелой, травматичной и нередко обеспечивает лишь минимальное улучшение. Различные возможные процедуры варьируются от частичной цистэктомии до наиболее радикальной полной цистэктомии с уретрэктомией (удалением мочеиспускательного канала).
Таким образом, предложено множество способов лечения для оказания помощи при синдроме раздраженного мочевого пузыря, однако эффективность таких способов лечения является умеренной в исследованиях с небольшим числом пациентов, не всегда входящих в состав проспективных рандомизированных исследований. Из этого совершенно очевидно, что способы лечения, предлагаемые для лиц, страдающих данным синдромом, далеки от совершенства. Таким образом, существует значительная потребность в медицинском лечении и, соответственно, потребность в новых лекарственных средствах, обладающих минимальными возможными побочными эффектами, поскольку предназначены для физиологически ослабленных лиц.
Рецепторы PAR (активируемые протеазой рецепторы) являются семиспиральными рецепторами, сопряженными с тримерными G-белками: различают PAR1 рецепторы, состоящие из 425 аминокислот, PAR2 рецепторы с 397 аминокислотами, PAR3 рецепторы, состоящие из 374 аминокислот, и PAR4 рецепторы с 385 аминокислотами. Тромбин активирует PAR1, PAR3 и PAR4 рецепторы расщеплением их внеклеточной N-концевой области между аргинином 41 и серином 42. Расщепленный пептид не обладает специфической активностью, новая N-концевая область рецептора выполняет функцию агониста, укладываясь к поверхности клеток и взаимодействуя с внеклеточными доменами.
PAR1 рецептор играет ключевую роль в активации тромбоцитов при низких концентрациях тромбина, тогда как PAR4 реагирует при высоких концентрациях. Была определена роль PAR1 в области сосудистой биологии и атеротромбоза. Антагонисты PAR1 предложены в качестве новых, перспективных антитромботических средств, действующих при пероральном применении. Можно упомянуть ворапаксар, атопаксар, для которых получены многообещающие клинические данные (Capodanno et al. 2012). Ворапаксар получил регистрацию FDA (англ. Food and Drug Administration - Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами) в 2014 для показания "уменьшение тромботических явлений у пациентов с инфарктом миокарда или заболеванием периферических артерий в анамнезе". Атопаксар в настоящее время не подлежит дальнейшей разработке в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов.
На стенке мочевого пузыря PAR1 и PAR2 экспрессируются на уротелиальных клетках и клетках детрузора (Saban et al. 2007).
Исследования показали значительное вовлечение PAR2 в сократительную способность мочевого пузыря (Nakahara et al. 2004).
В ходе исследований на различных животных продемонстрировано, что активация PAR тромбином индуцирует воспаление мочевого пузыря (De Garavilla et al. 2007; Saban et al. 2007).
Авторы изобретения показали, что селективный антагонист PAR1 рецепторов формирует терапевтический подход нового типа к лечению воспаления и сопутствующей боли при функциональных патологических состояниях в области таза и промежности и, в частности, при синдроме раздраженного мочевого пузыря.
Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что ворапаксар, атопаксар и 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенон или одна из их фармацевтически приемлемых солей позволяют защищать мочевой пузырь, при этом эффективно снижая его миогенные сократительные реакции.
Ворапаксар описан в Заявке на патент WO 03089428: он представляет собой этил-N-[(3R,3aS,4S,4aR,7R,8aR,9aR)-4-[(Е)-2-[5-(3-фторфенил)-2-пиридил]винил]-3-метил-1-оксо-3а,4,4а,5,6,7,8,8а,9,9а-декагидро-3Н-бензо[f]изобензофуран-7-ил]карбамат.
Атопаксар представляет собой бромгидрат [(1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-морфолинофенил)-2-(5,6-диэтоксифтор-1 -имино-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этанона.
3-(2-Хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1 -ил]пропенон, представленный формулой:
его фармацевтически приемлемые соли и их применение в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов для лечения и профилактики артериального или венозного тромбоза, стабильной стенокардии, нарушений сердечного ритма, инфаркта миокарда, гипертонии, сердечной недостаточности, апоплексии, острых коронарных синдромов, для ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток (рестеноза), для лечения и профилактики воспалительных заболеваний, заболеваний легких, заболеваний желудочно-кишечного тракта, развития фиброза у пациентов, страдающих хронической печеночной недостаточностью, кожными заболеваниями, для лечения и профилактики пролиферации эндотелия, фибробластов, кардиофибробластов, глиальных клеток, гладкомышечных клеток или злокачественных клеток - описаны в патентном документе WO 2007/147824.
Согласно настоящему изобретению, термин "фармацевтически приемлемый" относится к химическим соединениям и композициям, которые не оказывают какого-либо неблагоприятного, аллергического воздействия или другой нежелательной реакции при введении человеку. При использовании в данном контексте термин "фармацевтически приемлемый наполнитель" включает в себя любой разбавитель, адъювант или наполнитель, такой как консерванты, заполнители, разрыхлители, увлажнители, эмульгаторы, диспергаторы, антибактериальные или противогрибковые средства, или агенты, позволяющие осуществлять отсроченные абсорбцию и резорбцию в желудочно-кишечном тракте. Применение таких сред и носителей хорошо известно специалистам в данной области техники.
Фармацевтически приемлемые соли для терапевтического применения соединения по настоящему изобретению включают в себя известные нетоксичные соли соединения по изобретению, такие как соли, полученные из неорганических и органических кислот. В качестве примеров следует упомянуть соли, полученные из таких неорганических кислот, как соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная кислоты, и соли, полученные из таких органических кислот, как уксусная, трифторуксусная, пропионовая, янтарная, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, глутаминовая, бензойная, салициловая кислоты, толуолсульфокислота, метансульфокислота, стеариновая, молочная кислоты.
Эти соли могут быть синтезированы из соединения по изобретению, содержащего основную часть, и соответствующих кислот в соответствии с общепринятыми химическими способами.
Сольваты, подходящие для терапевтического применения соединения по настоящему изобретению, включают в себя обычные сольваты, такие как образуются на последней стадии при получении соединения по изобретению за счет присутствия растворителей. В качестве примера можно упомянуть сольваты, образующиеся в результате присутствия воды или этанола.
Ворапаксар, атопаксар и 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенон являются селективными антагонистами PAR1.
Антагонистами PAR1, известными в настоящее время, являются N3-циклопропил-7-([4-(1-метилэтил)фенил]метил)-7Н-пирроло[3,2-f]хиназолин-1,3-диамин (SCH-79797), ворапаксар (SCH-530348), атопаксар (Е5555) и SCH-602539.
Предметом изобретения является применение антагониста PAR1 в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения функциональных патологических состояний в области таза и промежности.
Предметом изобретения является применение ворапаксара в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения функциональных патологических состояний в области таза и промежности.
Предметом изобретения является применение атопаксара в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения функциональных патологических состояний в области таза и промежности.
Предметом изобретения является применение 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенона в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения функциональных патологических состояний в области таза и промежности.
Предметом изобретения является применение антагониста PAR1 в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения синдрома раздраженного мочевого пузыря.
Предметом изобретения является применение ворапаксара в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения синдрома раздраженного мочевого пузыря.
Предметом изобретения является применение атопаксара в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения синдрома раздраженного мочевого пузыря.
Предметом изобретения является применение 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенона в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения синдрома раздраженного мочевого пузыря.
Предметом изобретения является применение антагониста PAR1 в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря.
Предметом изобретения является применение ворапаксара в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря.
Предметом изобретения является применение атопаксара в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря.
Предметом изобретения является применение 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенона в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря.
Еще одним предметом изобретения является применение антагониста PAR1 у пациентов, страдающих недержанием мочи и/или анальным недержанием или недержанием кала.
Еще одним предметом изобретения является применение ворапаксара у пациентов, страдающих недержанием мочи и/или анальным недержанием или недержанием кала.
Еще одним предметом изобретения является применение атопаксара у пациентов, страдающих недержанием мочи и/или анальным недержанием или недержанием кала.
Еще одним предметом изобретения является применение 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенона у пациентов, страдающих недержанием мочи и/или анальным недержанием или недержанием кала.
Еще одним предметом изобретения является применение антагониста PAR1 у пациентов с хронической болью в области таза и промежности.
Еще одним предметом изобретения является применение ворапаксара у пациентов с хронической болью в области таза и промежности.
Еще одним предметом изобретения является применение атопаксара у пациентов с хронической болью в области таза и промежности.
Еще одним предметом изобретения является применение 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенона у пациентов с хронической болью в области таза и промежности.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей антагонист PAR1 в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, для применения ее в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения функциональных патологических состояний в области таза и промежности, в частности, синдрома раздраженного мочевого пузыря, синдрома гиперактивного мочевого пузыря, хронической боли в тазово-брюшинной области. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей антагонист PAR1 в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, для применения ее в качестве лекарственного средства у пациентов, страдающих недержанием мочи и/или анальным недержанием или недержанием кала.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретеию могут быть приготовлены для введения человеку. Композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально, сублингвально (подъязычно), подкожно, внутримышечно, внутривенно, чрескожно, местно или ректально. При этом активный ингредиент может вводиться человеку в стандартных формах для введения в смеси с общепринятыми фармацевтическими субстратами. Подходящие стандартные формы для введения включают формы для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы и растворы или пероральные суспензии, формы для подъязычного и защечного введения, формы для подкожного или чрескожного введения, местного введения, внутримышечного, внутривенного, интраназального и интраокулярного введения, формы для внутрипузырного (интравезикального) введения, интрамурального (внутристеночного) или ректального введения.
При приготовлении твердой композиции в форме таблетки основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь, диоксид кремния или тому подобное. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими материалами, или они могут быть обработаны таким образом, чтобы иметь продленное или отсроченное высвобождение, а также непрерывное высвобождение заранее определенного количества активного ингредиента.
Капсулированный препарат готовят путем смешивания активного ингредиента с разбавителем и засыпания полученной смеси в твердые или мягкие капсулы.
Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный ингредиент вместе с подсластителем, антисептиком, улучшителем вкуса и подходящим красителем.
Диспергируемые в воде порошки или гранулы могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими или увлажняющими агентами либо суспендирующими агентами, а также с улучшителями вкуса или подсластителями.
Для ректального введения применяют гели, крема, порошки, суспензии, растворы, пены или суппозитории, которые готовят с использованием связующих, плавящихся при ректальной температуре, например, масла какао или полиэтиленгликолей.
Для парентерального введения (внутривенного, внутримышечного, внутри кожного, подкожного), интраназального, интраокулярного, внутрипузырного введения или интрамурального введения применяют водные суспензии, изотонические растворы или стерильные, инъекционные растворы, содержащие фармакологически совместимые диспергирующие агенты и/или увлажняющие агенты.
Активный ингредиент также может быть приготовлен в форме микрокапсул необязательно с одним или более дополнительным субстратом.
Подходящие рецептуры для выбранной формы введения известны специалистам в данной области и описаны, например, в работе: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, 1995, Mack Publishing Company.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения предназначена для местного введения: используют термин внутрипузырное введение, фармацевтическая композиция настоящего изобретения предназначено для применения в форме для внутрипузырного введения. В ряду внутрипузырных способов лечения предпочтение отдается везикальной (мочепузырной) инстилляции и/или интрамуральной инъекции, то есть введению в толщу стенки мочевого пузыря.
Дозирование антагониста PAR1 в композициях по изобретению можно отрегулировать с получением количества вещества, эффективного для получения требуемого терапевтического ответа для конкретной композиции при данном способе введения. Эффективная доза соединения по изобретению варьируется в зависимости от многочисленных параметров, таких как выбранный способ введения, вес пациента, возраст, пол, тип патологии, тип применяемого лечения (лечений) и чувствительность пациента, подлежащего лечению. Таким образом, оптимальная доза должна быть определена специалистом в зависимости от параметров, считающихся релевантными. Хотя эффективные дозы могут варьироваться в широких диапазонах, суточные дозы могут составлять от 0,1 мг до 1000 мг через каждые 24 часа и, предпочтительно, от 1 до 200 мг для взрослого пациента с массой тела около 70 кг при приеме за один или более раз.
Следующие примеры позволяют лучше понять изобретение без ограничения его объема.
Описание примеров осуществления изобретения
Пример 1
Воздействие 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенона на модели изолированного мочевого пузыря крысы (Shimizu et al., Biol. Pharm. Bull. 34(7):1122-1125, 2011)
Цель эксперимента: Оценить роль 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенона на амплитуду сокращения мочевого пузыря под действием трипсина и TFLLR (англ. Thr-Phe-Leu-Leu-Arg-NH2). Опыт проводили параллельно на не использовавшихся ранее в опытах мочевых пузырях и на мочевых пузырях, подвергнутых процедуре воспаления. Влияние соединения по изобретению сравнивали с таковым референсного антагониста PAR1: соединения SCH203099, (Ahn et al. Biochem. Pharmacol. 60(10:1425-1434, 2000).
Протокол
Чтобы вызвать воспаление мочевого пузыря крысам делали билатеральные инъекции циклофосфамида (использовались самки крыс линии Wistar Han весом от 250 до 275 г в день эксперимента, полученные из корпорации Charles River laboratory, Франция) внутрибрюшинно в дозе 150 мг/кг при конечном объеме 5 мл/кг.
Оценку боли проводили через 2 часа после введения циклофосфамида.
В случае не использовавшихся ранее в опытах крыс (циклофосфамид не вводили) либо спустя 24 часа после введения циклофосфамида животных анестезировали пентобарбиталом (60 мг/кг) и умерщвляли. Быстро извлекали мочевой пузырь и помещали его в модифицированный раствор Кребса-Хенселейта, насыщенный кислородом, имеющий следующий состав (мМ): NaCl - 114; KCI - 4,7; CaCl2 - 2,5; MgSO4 - 1,2; KH2PO4 - 1,2; NaHCO3 - 25 и глюкоза - 11,7 (рН 7,4 с 95% O2 и 5% CO2). Мочевой пузырь очищали от соединительной ткани, взвешивали, удаляли дистальные и проксимальные части и разрезали его в продольном направлении на две одинаковые полоски. К этим полоскам прикрепляли шелковую нить и погружали их в систему для исследования изолированного органа емкостью 10 мл (компания ЕМКА Technologies), содержащую раствор Кребса-Хенселейта, насыщенный кислородом в смеси с CO2 при соотношении O2/CO2 95%:5%, поддерживаемый при температуре 37°С. Полоски мочевого пузыря были соединены шелковой нитью с изометрическими датчиками (модель IT50, ЕМКА Technologies), соединенными в свою очередь с усилителями (ЕМКА Technologies). Сократительные реакции регистрировали при помощи программного обеспечения IOX2® (ЕМКА Technologies).
В течение начального периода стабилизации по меньше мере 90 минут каждые 15 минут выполняли операции полоскания и натяжения каждой полоски мочевого пузыря, откорректированной до 1,0 г. Затем полоски подвергали воздействию 50 мМ KCI, чтобы проверить их жизнеспособность. Если амплитуда сокращения полосок составляла менее 1,0 г, ткани отбраковывали и не включали в эксперимент. После второй стабилизации и промывки продолжительностью по меньшей мере 45 минут концентрацию соединения по изобретению, или препарата сравнения (SCH203099), или носителя инкубировали в течение 30 минут. Строили кривую зависимости концентрация-аккумулятивный отклик для селективного агониста PAR1, для TFLLR (от 0,1 мкМ до 0,1 мМ) или для трипсина (от 10 Ед. до 10000 ВАЕЕ Ед/мл).
Результаты
В присутствии 3000 ВАЕЕ (англ. Benzoyl Arginine Ethyl-Ester - этиловый эфир N-альфа-бензоил-L-аргинина) Ед/мл трипсина воспаление увеличивало сократительную способность мочевого пузыря благодаря активации PAR в 2,5 раза. Амплитуда сокращения составляла 0,99 плюс/минус 0,20 г для группы, не использовавшейся ранее в опытах, получающей носитель, по сравнению с 2,73 плюс/минус 0,34 г для группы, получающей носитель, обработанной циклофосфамидом.
Соединение по изобретению антагонизирует индуцированное трипсином сокращение мочевого пузыря только при высоких концентрациях у животных, не использовавшихся ранее в опытах, как показано на Фиг. 1. Амплитуда сокращения мочевого пузыря уменьшалась вдвое в случае соединения по изобретению при концентрации 30 мкМ по сравнению с носителем (0,55 плюс/минус 0,24 г против 0,99 плюс/минус 0,20 г) и ничего не наблюдалось при других концентрациях соединения по изобретению.
Соединение по изобретению оказывало зависимое от концентрации антагонистическое действие на индуцированное трипсином сокращение мочевого пузыря в условиях воспаления (Фиг. 2). При концентрации до 3 мкМ соединение по изобретению, по-видимому, является неактивным, при 10 мкМ соединение по изобретению уменьшает сокращение мочевого пузыря на 35% (1,76 плюс/минус 0,30 г против 2,73 плюс/минус 0,34 г). При концентрации 30 мкМ соединение по изобретению уменьшает сокращение мочевого пузыря приблизительно на 70% (0,92 плюс/минус 0,17 г против 2,73 плюс/минус 0,34 г).
Препарат сравнения (SCH203099) антагонизировал индуцированное трипсином сокращение мочевого пузыря только при высоких концентрациях у животных, не использовавшихся ранее в опытах (Фиг. 3). Амплитуда сокращения мочевого пузыря сокращалась вдвое в присутствии 10 мкМ SCH203099 по сравнению с наполнителем (0,48 плюс/минус 0,11 г против 0,99 плюс/минус 0,20 г) и не наблюдалось никакого эффекта при других концентрациях SCH203099.
Соединение SCH203099 оказывало зависимое от концентрации антагонистическое действие на индуцированное трипсином сокращение мочевого пузыря в условиях воспаления (Фиг. 4). Уменьшение на 25% наблюдалось в случае 3 мкМ SCH203099 (2,05 плюс/минус 0,53 г против 2,73 плюс/минус 0,34 г), уменьшение на 35% наблюдалось в присутствии 10 мкМ SCH203099 (1,77 плюс/минус 0,38 г против 2,73 плюс/минус 0,34 г) и 30 мкМ SCH203099 уменьшало сокращение мочевого пузыря на 60% (1,04 плюс/минус 0,16 г против 2,73 плюс/минус 0,34 г).
В присутствии 100 мкМ TFLLR воспаление увеличивало сократимость мочевого пузыря благодаря активации PAR1 в 2 раза. Амплитуда сокращения составляла 0,59 плюс/минус 0,14 г для группы, не использовавшейся ранее в опытах, получающей носитель, против 1,10 плюс/минус 0,18 г для группы, получающей носитель, обработанной циклофосфамидом.
Соединение по изобретению оказывает зависимое от концентрации антагонистическое действие на индуцированное TFLLR сокращение мочевого пузыря у животных, не использовавшихся ранее в опытах. При концентрации 1 мкМ соединение по изобретению, по-видимому, является неактивным, при 3 мкМ наблюдалось сокращение мочевого пузыря на 45% (0,33 плюс/минус 0,05 г против 0,59 плюс/минус 0,14 г). При концентрации 10 мкМ соединение по изобретению уменьшало сокращение мочевого пузыря на 70% (0,18 плюс/минус 0,04 г против 0,59 плюс/минус 0,14 г). При концентрации 30 мкМ соединение по изобретению полностью устраняло сокращение мочевого пузыря (0,00 плюс/минус 0,04 г против 0,59 плюс/минус 0,14 г) даже при релаксации ткани во время эксперимента (Фиг. 5).
Соединение по изобретению также оказывает зависимое от концентрации антагонистическое действие на индуцированное TFLLR сокращение мочевого пузыря в условиях воспаления (Фиг. 6). При концентрации до 3 мкМ отсутствует однозначный эффект (уменьшение только на 10%), при концентрации 10 мкМ соединение по изобретению уменьшало сокращение мочевого пузыря на 60% (0,45 плюс/минус 0,13 г против 1,10 плюс/минус 0,18 г) и при 30 мкМ соединение по изобретению уменьшало сократительную реакцию на 90% (0,11 плюс/минус 0,04 г против 1,10 плюс/минус 0,18 г).
Препарат сравнения (SCH203099) антагонизировал индуцированное TFLLR сокращение мочевого пузыря только при высоких концентрациях у животных, не использовавшихся ранее в опытах (Фиг. 7). Амплитуда сокращения мочевого пузыря уменьшалась вдвое в присутствии 10 мкМ SCH203099 по сравнению с наполнителем (0,26 плюс/минус 0,07 г против 0,59 плюс/минус 0,14 г), и не наблюдалось никакого эффекта при других концентрациях SCH203099.
Соединение SCH203099 оказывает зависимое от концентрации антагонистическое действие на индуцированное TFLLR сокращение мочевого пузыря в условиях воспаления (Фиг. 8). При концентрации 3 мкМ SCH203099 не наблюдалось однозначного эффекта (10% уменьшение). Уменьшение на 35% было отмечено в присутствии 10 мкМ SCH203099 (0,73±0,10 г против 1,10 плюс/минус 0,18 г), и 30 мкМ SCH203099 уменьшало сокращение мочевого пузыря на 55% (0,49 плюс/минус 0,08 г против 1,10 плюс/минус 0,18 г).
Подводя итог, индуцированные трипсином сокращения мочевого пузыря аналогичным образом антагонизируются препаратом сравнения (SCH203099) и соединением по изобретению. С другой стороны, в случае сокращений мочевого пузыря, индуцированных агонистом PAR1, соединение по изобретению оказывает более сильное воздействие на воспаленные мочевые пузыри.
Таким образом, авторы изобретения неожиданно показали, что соединение по изобретению эффективно уменьшает усиленные сократительные реакции воспаленного и/или гиперактивного мочевого пузыря, то есть соединение по изобретению, по-видимому, представляет особый интерес в случаях синдрома раздраженного мочевого пузыря, а также в случае синдрома гиперактивного мочевого пузыря.
Пример 2
Воздействия ворапаксара и атопаксара на модели изолированного мочевого пузыря крысы
Целью данного исследования было оценить воздействия ворапаксара и атопаксара на амплитуду сокращения мочевого пузыря, индуцированного трипсином и TFLLR.
Опыты проводили на не использовавшихся ранее в опытах мочевых пузырях. Протокол был таким же, как протокол, описанный в Примере 1.
Результаты, полученные для ворапаксара
В присутствии трипсина при 3000 ВАЕЕ Ед/мл, воспаление увеличивает сократимость мочевого пузыря в два раза. Амплитуда сокращения увеличивалась от 0,93 плюс/минус 0,10 г до 1,97 плюс/минус 0,14 г. Ворапаксар при концентрации 3 мкМ антагонизирует индуцированное трипсином сокращение мочевого пузыря у животных, не использовавшихся ранее в опытах, как показано на Фиг. 9. Амплитуда сокращения мочевого пузыря антагонизируется в присутствии 3 мкМ ворапаксара по сравнению с носителем (0,79 плюс/минус 0,14 г против 1,04 плюс/минус 0,16 г, соответственно). Уменьшение эффективности при концентрации 10 мкМ обусловлено низкой растворимостью соединения. Это подтверждено при концентрации 30 мкМ.
В присутствии 100 мкМ TFLLR сократимость мочевого пузыря при активации PAR1 увеличивается. Амплитуда сокращения составляет 0,57 плюс/минус 0,11 г. Ворапаксар оказывает зависящее от концентрации антагонистическое действие на индуцированное TFLLR сокращение мочевого пузыря у животных, не использовавшихся ранее в опытах (Фиг. 10). При концентрации 3 нМ ворапаксар индуцирует уменьшение приблизительно на 50% сокращения мочевого пузыря (0,31 плюс/минус 0,12 г против 0,57 плюс/минус 0,11 г). При концентрации 10 нМ ворапаксар уменьшает сокращение мочевого пузыря на 75% (0,14 плюс/минус 0,02 г против 0,57 плюс/минус 0,11 г). Начиная с 1 мкМ ворапаксар полностью устраняет сокращение мочевого пузыря (0,04 плюс/минус 0,03 г. плюс/минус 0,57 плюс/минус 0,11 г), как показано на Фиг. 10.
Результаты, полученные для атопаксара
В присутствии 3000 ВАЕЕ Ед/мл трипсина амплитуда сокращения увеличивается более, чем в два раза (0,76 плюс/минус 0,08 г против 1,93 плюс/минус 0,09 г). Атопаксар оказывает зависящее от концентрации антагонистическое действие на индуцированное трипсином сокращение мочевого пузыря у животных, не использовавшихся ранее в опытах, как показано на Фиг. 11. При концентрации 1 мкМ атопаксар индуцирует небольшое уменьшение сокращения мочевого пузыря (1,02 плюс/минус 0,20 г против 1,17 плюс/минус 0,10 г). При концентрации 3 мкМ атопаксар вызывает уменьшение сокращения мочевого пузыря на 38% (0,74 плюс/минус 0,19 г против 1,17 плюс/минус 0,10 г). При концентрации 10 мкМ атопаксар уменьшает сокращение мочевого пузыря на 70% (0,36 плюс/минус 0,15 г против 1,17 плюс/минус 0,10 г) и полностью устраняет сокращение при 30 мкМ (Фиг. 11).
В присутствии 100 мкМ TFLLR сократимость мочевого пузыря увеличивается при активации PAR1. Амплитуда сокращения достигает 0,50 плюс/минус 0,09 г. Атопаксар оказывает зависящее от концентрации антагонистическое действие на индуцированное TFLLR сокращение мочевого пузыря у животных, не использовавшихся ранее в опытах, начиная с 10 нМ (Фиг. 12). При концентрации 10 нМ атопаксар индуцирует уменьшение сокращения мочевого пузыря более чем на 50% (0,21 плюс/минус 0,03 г против 0,50 плюс/минус 0,09 г). При концентрации атопаксара 1 мкМ сокращение мочевого пузыря практически полностью устраняется с уменьшением более чем на 80% (0,08 плюс/минус 0,03 г против 0,50 плюс/минус 0,09 г), как показано на Фиг. 12.
В заключение, ворапаксар и атопаксар предупреждают сокращения мочевого пузыря в физиологических условиях. Таким образом, авторы изобретения показали, что антагонисты PAR1 эффективно уменьшают сократительные реакции, то есть они, по-видимому, представляют особый интерес в случае функциональных патологических состояний в области таза и промежности и, в частности, при синдроме раздраженного мочевого пузыря.
Claims (17)
1. Применение антагониста PAR1 в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения функционального патологического состояния в области таза и промежности, отличающееся тем, что
- указанный антагонист PAR1 выбран из группы, состоящей из ворапаксара, атопаксара, 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенона и их фармацевтически приемлемых солей, и
- указанное функциональное патологическое состояние в области таза и промежности выбрано из группы, состоящей из синдрома раздраженного мочевого пузыря, синдрома гиперактивного мочевого пузыря, хронической боли в области таза и промежности и недержания мочи.
2. Применение по п. 1, где указанный антагонист PAR1 представляет собой ворапаксар или атопаксар или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
3. Применение по п. 1, где указанный антагонист PAR1 представляет собой 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенон или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
4. Применение по п. 1 у пациентов с синдромом раздраженного мочевого пузыря.
5. Применение по п. 4, где указанный антагонист PAR1 представляет собой ворапаксар или атопаксар или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
6. Применение по п. 4, где указанный антагонист PAR1 представляет собой 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенон или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
7. Применение по п. 1 у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.
8. Применение по п. 7, где указанный антагонист PAR1 представляет собой ворапаксар или атопаксар или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
9. Применение по п. 7, где указанный антагонист PAR1 представляет собой 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенон или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
10. Применение по п. 1 у пациентов с недержанием мочи.
11. Применение по п. 1 у пациентов с хронической болью в области таза и промежности.
12. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения функционального патологического состояния в области таза и промежности, выбранного из группы, состоящей из синдрома раздраженного мочевого пузыря, синдрома гиперактивного мочевого пузыря, хронической боли в области таза и промежности и недержания мочи, которая содержит в качестве активного ингредиента антагонист PAR1, выбранный из группы, состоящей из ворапаксара, атопаксара, 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенона и их фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, которая содержит в качестве активного ингредиента ворапаксар или атопаксар или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12, которая содержит в качестве активного ингредиента 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенон или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
15. Фармацевтическая композиция по п. 12 для применения в форме, предназначенной для внутрипузырного введения.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1362682 | 2013-12-16 | ||
FR1362682A FR3014693B1 (fr) | 2013-12-16 | 2013-12-16 | Utilisation de la 3-(2-chloro-phenyl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl]-propenone pour la prevention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-perineales |
PCT/EP2014/073453 WO2015090705A1 (fr) | 2013-12-16 | 2014-10-31 | Utilisation d'antagonistes par-1 pour la prevention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-perineales |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2678309C1 true RU2678309C1 (ru) | 2019-01-25 |
Family
ID=50424483
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016127158A RU2678309C1 (ru) | 2013-12-16 | 2014-10-31 | Применение антагонистов активируемых протеазой рецепторов 1 (par-1) для профилактики и/или лечения функциональных патологических состояний в области таза и промежности |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9980970B2 (ru) |
EP (1) | EP3082818A1 (ru) |
JP (1) | JP6612233B2 (ru) |
KR (1) | KR20160089518A (ru) |
CN (1) | CN105813642B (ru) |
AU (1) | AU2014365665B2 (ru) |
CA (1) | CA2931161A1 (ru) |
FR (1) | FR3014693B1 (ru) |
HK (1) | HK1221913A1 (ru) |
IL (1) | IL246216A0 (ru) |
MA (1) | MA39072A1 (ru) |
MX (1) | MX370061B (ru) |
RU (1) | RU2678309C1 (ru) |
SA (1) | SA516371348B1 (ru) |
TN (1) | TN2016000196A1 (ru) |
UA (1) | UA120603C2 (ru) |
WO (1) | WO2015090705A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3090317B1 (fr) * | 2018-12-19 | 2021-05-07 | Cvasthera | Utilisation d’un antagoniste de par-1 pour le traitement d’une maladie inflammatoire chronique intestinale |
CN110393718B (zh) * | 2019-08-20 | 2022-10-04 | 青岛海洋生物医药研究院 | 阿托帕沙溴酸作为新型jak-stat3信号通路抑制剂的用途和研究方法 |
FR3109089B1 (fr) * | 2020-04-08 | 2023-04-14 | Cvasthera | Composition pharmaceutique pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2430113C2 (ru) * | 2004-11-04 | 2011-09-27 | Тафтс Медикал Сентер, Инк. | Химерный полипептид, селективно взаимодействующий с родственным ему рецептором хемокина, фармацевтическая композиция и применение химерного полипептида (варианты) |
RU2440997C2 (ru) * | 2006-06-19 | 2012-01-27 | Пьер Фабр Медикамент | Производные циннамоил-пиперазина и их применение в качестве антагонистов par-1 |
WO2012151687A1 (en) * | 2011-05-12 | 2012-11-15 | UNIVERSITé LAVAL | Par1 inhibitors for use in the treatment or prevention of paramyxoviridae infections |
RU2468759C1 (ru) * | 2011-09-23 | 2012-12-10 | Ольга Викторовна Тарабанова | Способ лечения нарушений анатомических соотношений органов малого таза у женщин с атрофией мышц, поднимающих задний проход, и/или множественными дефектами ректо-вагинальной фасции |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2062890B1 (en) | 2002-04-16 | 2011-01-05 | Schering Corporation | Tricyclic thrombin receptor antagonist |
-
2013
- 2013-12-16 FR FR1362682A patent/FR3014693B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-10-31 CN CN201480068095.9A patent/CN105813642B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-10-31 TN TN2016000196A patent/TN2016000196A1/fr unknown
- 2014-10-31 CA CA2931161A patent/CA2931161A1/fr not_active Abandoned
- 2014-10-31 MX MX2016007795A patent/MX370061B/es active IP Right Grant
- 2014-10-31 KR KR1020167017262A patent/KR20160089518A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-31 AU AU2014365665A patent/AU2014365665B2/en not_active Ceased
- 2014-10-31 JP JP2016540042A patent/JP6612233B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-10-31 EP EP14793086.1A patent/EP3082818A1/fr not_active Withdrawn
- 2014-10-31 WO PCT/EP2014/073453 patent/WO2015090705A1/fr active Application Filing
- 2014-10-31 RU RU2016127158A patent/RU2678309C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-10-31 MA MA39072A patent/MA39072A1/fr unknown
- 2014-10-31 US US15/101,170 patent/US9980970B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-10-31 UA UAA201607312A patent/UA120603C2/uk unknown
-
2016
- 2016-06-14 IL IL246216A patent/IL246216A0/en unknown
- 2016-06-16 SA SA516371348A patent/SA516371348B1/ar unknown
- 2016-08-25 HK HK16110155.2A patent/HK1221913A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-04-25 US US15/962,837 patent/US10265322B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2430113C2 (ru) * | 2004-11-04 | 2011-09-27 | Тафтс Медикал Сентер, Инк. | Химерный полипептид, селективно взаимодействующий с родственным ему рецептором хемокина, фармацевтическая композиция и применение химерного полипептида (варианты) |
RU2440997C2 (ru) * | 2006-06-19 | 2012-01-27 | Пьер Фабр Медикамент | Производные циннамоил-пиперазина и их применение в качестве антагонистов par-1 |
WO2012151687A1 (en) * | 2011-05-12 | 2012-11-15 | UNIVERSITé LAVAL | Par1 inhibitors for use in the treatment or prevention of paramyxoviridae infections |
RU2468759C1 (ru) * | 2011-09-23 | 2012-12-10 | Ольга Викторовна Тарабанова | Способ лечения нарушений анатомических соотношений органов малого таза у женщин с атрофией мышц, поднимающих задний проход, и/или множественными дефектами ректо-вагинальной фасции |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SABAH R. et al. Mandatory role of proteinase-activated receptor 1 in experimental bladder inflammation. BMC Physiol. 2007 Mar 30; 7: 4-13. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL246216A0 (en) | 2016-07-31 |
UA120603C2 (uk) | 2020-01-10 |
CN105813642A (zh) | 2016-07-27 |
WO2015090705A1 (fr) | 2015-06-25 |
US9980970B2 (en) | 2018-05-29 |
US20160287603A1 (en) | 2016-10-06 |
FR3014693B1 (fr) | 2016-01-08 |
JP6612233B2 (ja) | 2019-11-27 |
EP3082818A1 (fr) | 2016-10-26 |
MA39072A1 (fr) | 2017-05-31 |
JP2016540799A (ja) | 2016-12-28 |
SA516371348B1 (ar) | 2019-11-10 |
FR3014693A1 (fr) | 2015-06-19 |
AU2014365665B2 (en) | 2019-08-29 |
MX2016007795A (es) | 2016-09-07 |
TN2016000196A1 (fr) | 2017-10-06 |
KR20160089518A (ko) | 2016-07-27 |
HK1221913A1 (zh) | 2017-06-16 |
MX370061B (es) | 2019-11-29 |
CN105813642B (zh) | 2019-05-03 |
AU2014365665A1 (en) | 2016-07-14 |
US20180311253A1 (en) | 2018-11-01 |
CA2931161A1 (fr) | 2015-06-25 |
US10265322B2 (en) | 2019-04-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5312027B2 (ja) | 病気の治療法 | |
US20220152059A1 (en) | Methods and compositions for treating various disorders | |
US20050131049A1 (en) | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence | |
US20090081314A1 (en) | Glycemic Control, Diabetes Treatment, and Other Treatments with Acetyl Cholinesterase Inhibitors | |
US10265322B2 (en) | Use of PAR-1 antagonists for preventing and/or treating pelvi-perineal functional pathological conditions | |
EP2352495A1 (en) | Combined use of an alpha-adrenergic receptor antagonist and an anti-muscarinic agent | |
RU2671575C2 (ru) | Применение солифенацина и стимуляторов слюноотделения в лечении гиперактивного мочевого пузыря | |
JP5313686B2 (ja) | 失禁治療方法 | |
AU2022407131A1 (en) | New oral pharmaceutical composition and dose regimen for the therapy of progressive fibrosing interstitial lung diseases | |
US20220062247A1 (en) | Use of a par-1 antagonist for the treatment of a chronic inflammatory intestinal disease | |
US20230173032A1 (en) | Treatment of Hyperuricemia | |
CN115337300B (zh) | 金合欢素水溶性前药有效治疗肺动脉高压的用途 | |
PT1458376E (pt) | Darifenacina para utilização no tratamento da urgência urinária induzida por bexiga hiperactiva | |
OA17905A (fr) | Utilisation d'antagonistes PAR-1 pour la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales. | |
CN110604735B (zh) | 一种治疗肝纤维化、硬皮病的化合物及其应用 | |
Saygisever-Faikoglu et al. | Efficacy and safety of propiverine in patients with overactive bladder and neurogenic detrusor overactivity | |
WO2016066789A1 (fr) | Utilisation d'antagonistes par-1 pour la prevention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-perineales | |
JP2007290970A (ja) | 腹圧性及び混合型尿失禁治療剤 | |
YUCE | URINARY INCONTINENCE MANAGEMENT IN GERIATRIC PATIENT GROUP | |
WO2023200738A1 (en) | Combination treatment of dilated cardiomyopathy comprising a tyrosine kinase inhibitor and a statin | |
US20080194471A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Wounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201101 |