UA120603C2 - Застосування антагоністів, що активуються протеазою рецепторів 1 (par1), для профілактики та/або лікування функціональних патологічних станів в області таза і промежини - Google Patents
Застосування антагоністів, що активуються протеазою рецепторів 1 (par1), для профілактики та/або лікування функціональних патологічних станів в області таза і промежини Download PDFInfo
- Publication number
- UA120603C2 UA120603C2 UAA201607312A UAA201607312A UA120603C2 UA 120603 C2 UA120603 C2 UA 120603C2 UA A201607312 A UAA201607312 A UA A201607312A UA A201607312 A UAA201607312 A UA A201607312A UA 120603 C2 UA120603 C2 UA 120603C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- equal
- bladder
- pharmaceutically acceptable
- atopaxar
- equals
- Prior art date
Links
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 229940098892 Protease-activated receptor-1 antagonist Drugs 0.000 title abstract 2
- QWKAUGRRIXBIPO-UHFFFAOYSA-N Atopaxar Chemical compound N=C1C=2C(F)=C(OCC)C(OCC)=CC=2CN1CC(=O)C(C=C(C=1OC)C(C)(C)C)=CC=1N1CCOCC1 QWKAUGRRIXBIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229950007648 atopaxar Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 229960005044 vorapaxar Drugs 0.000 claims abstract description 31
- ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N vorapaxar Chemical compound C(/[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(O[C@@H]2C)=O)C[C@H]2[C@H]1CC[C@H](C2)NC(=O)OCC)=C\C(N=C1)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 57
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 28
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 25
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 claims description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 22
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 15
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 14
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 14
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 14
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 8
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101000854346 Homo sapiens Inactive ribonuclease-like protein 9 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100036004 Inactive ribonuclease-like protein 9 Human genes 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- FAJFGLZHUIUNSS-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-5-[[amino(nitramido)methylidene]amino]pentanoate Chemical compound [O-][N+](=O)NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FAJFGLZHUIUNSS-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- YQDHCCVUYCIGSW-LBPRGKRZSA-N ethyl (2s)-2-benzamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 YQDHCCVUYCIGSW-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- MXRGZXBFSKSZPH-UHFFFAOYSA-N protheobromine Chemical compound O=C1N(CC(O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MXRGZXBFSKSZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000019617 pupation Effects 0.000 claims 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 92
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 49
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 13
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 10
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 5
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 235000020079 raki Nutrition 0.000 description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 3
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 3
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003903 pelvic floor Anatomy 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 2
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010005063 Bladder pain Diseases 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- 102100031077 Calcineurin B homologous protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000777270 Homo sapiens Calcineurin B homologous protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 102100023204 Potassium channel subfamily K member 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710180319 Protease 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002020 Protease-activated receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050009310 Protease-activated receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101710137710 Thioesterase 1/protease 1/lysophospholipase L1 Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000009799 cystectomy Methods 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004395 cytoplasmic granule Anatomy 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007435 diagnostic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000008949 local secretion Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008284 neuronal mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000009800 partial cystectomy Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 108010083945 potassium channel protein TREK-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001696 purinergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010727 rectal prolapse Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до застосування антагоністів PAR1, зокрема ворапаксару, атопаксару і 3-(2-хлорфеніл)-1-[4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл]пропенону або їх фармацевтично прийнятної солі, для профілактики та/або лікування функціональних патологічних станів в області таза і промежини і, зокрема, синдрому подразненого сечового міхура.
Description
(56) Тгєаїтепі ої Асце Согопагу Зупагюоте
Тгеаїтепі ої Апепа! Тиготровзів", ОРОС ОБ
ТНЕ ЕБОТИВЕ, (201202), мої. 37, по. 2, дої:10.1358/дої.2012.037.02.1766250, радев 89 - 97, ХРОО2734520 | 1-15 " раде 897
ЕВ 2 902 426 АТ, 21.12.2007
ЗАВАМ ВІСАНОО ЕТ АЇ, "Мапаайгу гоїє ої ргоїеіпазе-асіїмаїеа гесеріог 1 іп ехрегітепіа! ріадаєг іпїаттайоп", ВМС
РНУБІОГОСХУ,, ВІОМЕО СЕМТВАЇ І ТО., гОоМмроМм, ав, (20070330), мої. 7, по. 1, доїі:10.1186/1472-6793-7-4, ІБОМ 1472-6793, радев 1 - 15, ХРО21023623 |М| 1-15 " арзігасі "" раде 67" раде 97 (54) ЗАСТОСУВАННЯ АНТАГОНІСТІВ, ЩО АКТИВУЮТЬСЯ ПРОТЕАЗОЮ РЕЦЕПТОРІВ 1 (РАНІ), ДЛЯ
ПРОФІЛАКТИКИ ТА/АБО ЛІКУВАННЯ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ПАТОЛОГІЧНИХ СТАНІВ В ОБЛАСТІ ТАЗА І
ПРОМЕЖИНИ
(57) Реферат:
Даний винахід належить до застосування антагоністів РАКТ, зокрема ворапаксару, атопаксару і 3-(2-хлорфеніл)-1-(4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл|Іпропенону або їх фФфармацевтично прийнятної солі, для профілактики та/або лікування функціональних патологічних станів в області таза і промежини і, зокрема, синдрому подразненого сечового міхура.
Кантрапьні укови, тварини, які не використо веналися раніше в дослідженнях ї я-- ї Б
Е їй
БЕ у
Е в є «З
Е й е х ей щ «5 ШК сни не Й ря пса Й «й т ' ' А ' зо за 108 зао запа завоеа тТрЕпсвн лює ВАВ ієтнлових анНо М-альфа-бенеи-і аргініну; діви ст ДМСО ідкметилокльфокеиді (й дорівнює 5) а Спопуха за винаходом, ї мкм (й доріянює 61 а Сполука за винаходом, 0 мкм сп догівнюв а Спопука за винаходом, ЗО мк (п дорівнює Б)
ФІГ. і
Область техніки
Даний винахід відноситься до антагоністів, що активуються протеазою рецепторів 1 (англ.
РАВ-1) і, зокрема, до ворапаксару (англ. Могарахаг), атопаксару (англ. Аорахаг) і 3-(2- хлорфеніл)-1-44-(4-фторбензил)піперазин-1-іл)|Іпгропенону або однієї з їх фармацевтично прийнятних солей, для профілактики та/(або лікування функціональних патологічних станів в області таза і промежини.
Функціональні патологічні стани області і промежини включають в себе різні патологічні стани, що зачіпають область таза і промежини, за винятком злоякісних утворень і будь-яких підтверджених інфекційних, метаболічних або ендокринних захворювань. До функціональних патологічних станів області і промежини відноситься синдром подразненого сечового міхура, також званий інтерстиціальним циститом, що виявляється, при відсутності будь-якої підтвердженої інфекції сечових шляхів або інших об'єктивних патологій, у вигляді хронічного тазового болю тривалістю понад б місяців, іноді сприймається як відчуття тиску або дискомфорту, пов'язані з сечовим міхуром, і супроводжується щонайменше одним сечовим симптомом: постійним сильним позивом до сечовипускання або полакіурією. Даний синдром подразненого сечового міхура дуже часто супроводжується ноктурією (нічною поліурією).
Полакіурію визначають як аномально високу частоту сечовипускання більш восьми актів сечовипускання протягом 24 годин. Ноктурію визначають як потребу пацієнта в пробудженні вночі для спорожнення сечового міхура один або більше разів. Діагностика синдрому подразненого сечового міхура або інтерстиціального циститу заснована на з'ясуванні анамнезу та визначенні календаря сечовипускань. Клінічне обстеження покликане виключити всі інші причини болю в сечовому міхурі, при цьому діагностика синдрому подразненого сечового міхура є діагностикою методом виключення. При виникненні підозри на синдром подразненого сечового міхура ключовим обстеженням для оцінки і діагностики є цистоскопія під загальною або місцевою анестезією. Зазвичай таке обстеження дозволяє підтвердити наявність гломеруляцій слизової оболонки сечового міхура з виразками Ханнера (англ. Ниппег) або без таких. У той же час, іноді на початковій стадії захворювання при відсутності виразок Ханнера цистоскопія може виявитися нормальною. В такому випадку передбачають поряд з цим виконання біопсії сечового міхура і гідродистенції сечового міхура. Гідродистенція є розтягненням сечового міхура водою, що виконується під анестезією. Інші додаткові обстеження, діагностична візуалізація, оцінка уродинаміки, біологічні, цитологічні дослідження є необов'язковими в плані діагностики, проте корисні для встановлення диференціального діагнозу, оскільки синдром інтерстиці(ального циститу залишається діагностикою методом виключення.
Мабуть, існує дві категорії пацієнтів: пацієнти з пошкодженням стінки сечового міхура і, зокрема, з виразками Ханнера (2095 випадків), і пацієнти без таких. Однак між цими різними клінічними проявами існує континуум. Важко оцінити точне число людей, які страждають на це захворювання, яке, ймовірно, часто не діагностується. Число випадків захворювання різниться в різних країнах. У країнах Європи ці дані коливаються від одного хворого на 12500 осіб до одного хворого на 1500 осіб. У США поширеність захворювання обчислюється одним хворим приблизно на 1500 осіб. У той час як представники обох статей можуть страждати цим захворюванням, 9095 пацієнтів з синдромом подразненого сечового міхура складають жінки.
Цей синдром може вражати людей будь-якого походження, проте число випадків захворювання вище в європейських і скандинавських країнах.
Етіологія синдрому подразненого сечового міхура залишається неясною. Різні дослідження вказують на багатофакторність його патофізіології. Були запропоновані різні патогенні теорії, хоча жодна з цих етіологій не може бути визнана єдино можливим причинним фактором.
Найбільш ймовірно, що залучення в патологічний процес і взаємодії протікають між цими різними факторами. - Інфекційний механізм: навіть у разі, якщо аналізи на бактерії, віруси і гриби у пацієнтів, які страждають синдромом подразненого сечового міхура, ніколи не дозволяли виявити інфекційну причину, що відповідає за дане захворювання. Пацієнти, які страждають синдромом подразненого сечового міхура, найчастіше мають в анамнезі інфекцію сечового міхура, і у 5095 пацієнтів хвороба починається після появи інфекції. Однак аж до теперішнього часу ні інфекційний, ні бактеріальний, ні вірусний фактори не були визначені в якості причини захворювання, і протиінфекційні терапії були неефективними. Рядом авторів було запропоновано інфікування "атиповими" патогенними мікроорганізмами. Було висловлено припущення, що патогенні мікроорганізми, які виявляються при синдромі подразненого сечового міхура, не є агентами, безпосередньо відповідальними за захворювання, проте їх присутність бо може обумовлювати імуноалергічну реакцію, яка відіграє певну роль для початку захворювання.
- Погіршення проникності уротелію: слизова оболонка сечового міхура покрита шаром муцину, що складається з великого числа глікозаміногліканів і глікопротеїнів. Особливість цих глікозаміногліканів полягає в наявності у них негативного заряду, що дозволяє їм утворювати непроникний гідрофобний бар'єр. Відповідно, такий шар муцину перешкоджає проникненню сечі в уротелій. У пацієнтів, які страждають синдромом подразненого сечового міхура, цей шар є пошкодженим. В результаті потенційно токсичні речовини потрапляють в м'язовий шар стінки сечового міхура і деполяризують чутливі нервові волокна, що призводить до появи симптомів синдрому подразненого сечового міхура. - Реакція мастоцитів; клітини мастоцитів були виявлені в стінці сечового міхура від 30 до 6595 пацієнтів, які страждають синдромом подразненого сечового міхура. Мастоцити містять цитоплазматичні гранули, які містять в собі такі речовини, як гістамін, лейкотрієни, простагландини і триптази. Всі ці речовини беруть участь у запальній реакції. При синдромі подразненого сечового міхура набряклість, фіброз і неоваскуляризація можуть бути обумовлені вивільненням цих медіаторів, що транспортуються клітинами мастоцитів. Активація мастоцитів залежить від речовини Р, і дослідження під електронним мікроскопом показали збільшення нервових закінчень, багатих речовиною Р, при контакті з мастоцитами. В цілому, очевидно, такі клітини мастоцитів віграють важливу роль при синдромі подразненого сечового міхура.
Незважаючи на те, що чітка первинна або вторинна роль мастоцитів в етіології синдрому подразненого сечового міхура в даний час залишається предметом дискусій, безліч досліджень спрямовані на отримання інформації щодо ролі активації цих клітин та їх відповідальності в симптоматиці. - Нейронний механізм: цей механізм є процесом, за допомогою якого нервові волокна керують секрецією локальних медіаторів запалення. При синдромі подразненого сечового міхура має місце збільшення симпатичної іннервації і активація пуринергічної нейротрансмісії.
Наявність локального нейрогенного запалення могло бути причиною каскаду ланцюгових реакцій. Такий механізм описаний при синдромі подразненого сечового міхура та інших хворобливих синдромах, таких як фіброміалгія, синдром подразненого кишечника. Основним компонентом такого механізму є речовина Р. Ця теорія заснована на присутності високої концентрації речовини Р і великого числа нервових волокон, що містять речовину Р, в стінці
Зо сечового міхура пацієнтів, які страждають синдромом подразненого сечового міхура. Що примітно, було показано, що концентрація речовини Р в сечі пропорційна рівню болю. - Аутоїмунний механізм: 595 пацієнтів з синдромом подразненого сечового міхура страждають аутоїмунним захворюванням: вовчаком, тиреоіїдитом, склеродермією, поліартритом, синдромом Гужеро-Шегрена. Деякі дослідження наводять аргументи на користь імунних змін при синдромі подразненого сечового міхура. Проте, аутоїмунний механізм або точна роль аутоїмунного механізму при синдромі подразненого сечового міхура залишаються дискусійними. Погіршення уротеліальної проникності може призводити до запальних, аутоїмунних реакцій, можливо, обумовлює патогенез синдрому подразненого сечового міхура.
Наявність ядерного фактора каппа-В, активованого при біопсії сечового міхура у пацієнтів з таким синдромом, підтверджує цю теорію. Цей фактор також виявлений при інших аутоїмунних захворюваннях, включаючи ревматоїдний артрит, запальні захворювання шлунково-кишкового тракту і бронхіальну астму. Однак жодне з цих досліджень не було доказовим, а зміни імунної реакції не є специфічними і можуть бути лише вторинними по відношенню до погіршення тканини сечового міхура.
Симптоматика синдрому подразненого сечового міхура є повною і, перш за все, характеризується хворобливими симптомами, топографія болю - підлобкова, сечоміхурева (везикальна) з поширенням в сторону уретри, але також може зачіпати піхву, промежину, пряму кишку, таз, крижі... Біль визначають як печіння, постійний "гризучий" біль, відчуття тиску або дискомфорту. Біль в тій чи іншій мірі провокується заповненням сечового міхура та іноді слабкішає при його спорожненні. Пацієнти прокидаються вночі від болю і позивів до сечовипускання. Біль приходить нападоподібно, з дуже болючими періодами, що тривають декілька днів, і періодами, коли біль стає більш терпимою, проте вона завжди присутня.
Постійним сечовим симптомом є сильний стійкий позив до сечовипускання. Він може супроводжуватися денною і нічною полакіурією. Може бути присутньою екстрена або гостра потреба в сечовипусканні, але це зустрічається, головним чином, - і такий діагноз слід виключити - в разі гіперактивного сечового міхура, коли такі екстрені потреби є безболісними.
Найчастіше пацієнти, які страждають синдромом подразненого сечового міхура, скаржаться не стільки на будь-яку дійсну гостру потребу, а в значно більшому ступені - на постійне бажання спорожнити сечовий міхур, що переходить від простого дискомфорту до дійсної болю, яка бо слабкішає при сечовипусканні. Це полегшення, що відбувається при сечовипусканні, є основною причиною бажання таких пацієнтів спорожнити їх сечовий міхур, і призводить до хвилювань через невідкладне нетримання сечі. Якщо потреба не може бути полегшена, дискомфорт або біль зазвичай посилюються без будь-якого закінчення сечі, яке, з іншого боку, могло статися через невідкладне нетримання сечі. Це характерно для більшості пацієнтів, які страждають синдромом подразненого сечового міхура, проте можна мати синдром подразненого сечового міхура і супутнє невідкладне нетримання сечі, що ускладнює діагностичну оцінку.
Клінічний синдром гіперактивного сечового міхура може мати кілька причин: неврологічну причину (медулярна травма, хвороба Паркінсона, множинний склероз ...), психо-поведінкову причину, або він може бути неясного походження в межах сфери нозології функціональних патологічних станів області і промежини. Клінічний синдром гіперактивного сечового міхура може супроводжуватися або не супроводжуватися неінгібованими скороченнями детрузора, що є м'язом сечового міхура. Однак не кожне скорочення детрузора супроводжується мимовільним закінченням сечі. Деякі скорочення, ймовірно, велика частина скорочень, відбуваються на тлі закритого сфінктера сечовипускального каналу. З точки зору фізіопатології, така ситуація може бути еквівалентна інфравезикальній обструкції сечових шляхів. Згодом може статися прогресивна гіпертрофія гладком'язових пучків. При цистоскопії в залежності від частоти, амплітуди і тривалості таких скорочень на стінці сечового міхура буде спостерігатися утворення трабекул більшого або меншого обсягу, можливо навіть приводячи до мультидивертикулярного сечового міхура. Протягом часу всередині таких гіпертрофованих м'язових пучків може статися дегенерація волокон, що заміщає гладкі м'язи нашаруваннями колагену і волокнистої тканини.
Сечовий міхур буде ставати все менш еластичним, його ємність буде зменшуватися і його скорочувальна здатність стане менш ефективною. Відповідно, цей процес може привести до сечового міхура невеликої ємності, який буде нееластичним і нескоротним (або щонайменше має недостатню скорочувальну здатність). Синдром гіперактивного сечового міхура, який має змінні прояви, поєднується з невідкладними нетриманнями сечі, сполученими або не сполученими з нетриманням та/або денною або нічною полакіурією. Відсутній єдиний симптом, який був би патогномічним для гіперактивного сечового міхура, швидше, є сукупність симптомів, які можуть вказувати на цю патологію: наявність сукупності трьох симптомів може в достатній мірі свідчити про гіперактивність.
Зо Невідкладні нетримання сечі або гострі потреби відповідають терміновій потребі в сечовипусканні, що супроводжується страхом підтікання. Вони можуть супроводжуватися, а можуть і не супроводжуватися невідкладним сечовипусканням, яке пацієнт не може контролювати або відстрочити, внаслідок чого відбувається підтікання через гостру потребу.
У числі функціональних патологічних станів області і промежини слід згадати нетримання.
Нетримання сечі визначають як ненавмисне або мимовільне виділення сечі через сечовипускальний канал. Цим розладом страждають як чоловіки, так і жінки, і причини найчастіше є багатофакторними. Рівень поширення даного розладу становить близько 3 мільйонів осіб у Франції. Особливо часто воно зустрічається у літніх людей. Утримання сечі вимагає нормального функціонування тазового дна, цілісності сфінктера і нервового регулювання їх і детрузора. Будь-яке погіршення однієї з цих структур може привести до нетримання. Традиційно розрізняють кілька форм нетримання: - нетримання сечі при напрузі, що характеризується закінченням сечі при фізичній активності, кашлі і чханні без будь-якого попереднього позиву; - невідкладне нетримання сечі, що характеризується закінченням сечі, що супроводжується або безпосередньо яка випереджає невідкладним (імперитивним) позивам до сечовипускання, що приводить до сечовиділення, яке не може бути відстрочено або стримано; - змішане нетримання сечі, що об'єднує два попередніх типи нетримання; - енурез, особливо часто зустрічається у дітей, що характеризується мимовільним сечовипусканням в нічний час.
Крім відчуття дискомфорту нетримання сечі може мати психологічні (тривожність, депресія) і соціальні (замикання в собі) наслідки. Фактори, що сприяють нетриманню сечі, включають в себе вік, стрес, надмірну повноту, неврологічні розлади, інфекції, випадання або ослаблення м'язів сфінктера або тазового дна, наприклад, після хірургії органів черевної порожнини або пологів.
Анальне нетримання є мимовільним виділенням газів та/або рідких та/або твердих фекалій, при цьому нетримання калу виключає виділення газів. Анальне нетримання турбує не тільки людей похилого віку, але також і людей будь-якого віку, при цьому жінки страждають цим розладом значно частіше, ніж чоловіки. Пологи і настання менопаузи є факторами, які сприяють виникненню цього виду нетримання. Інші фактори ризику включають в себе деякі травми або бо хірургічні втручання в ділянці анального сфінктера. Однак нетримання може також виникати з деяких неврологічних патологій (апоплексія, діабет, множинний склероз ...), з деяких хірургічних анальних процедур або вродженого дефекту розвитку. Нетримання калу може також супроводжуватися випаданням прямої кишки або може бути симптомом іншого захворювання, наприклад, такого як онкологічне захворювання.
Хронічний біль в області і промежини, в тому числі синдром подразненого сечового міхура, є болем, що характеризується хронічним перебігом (більше шести місяців), відсутністю злоякісної патології та її топографією: область таза і промежини. Є основна невідповідність між виразністю скарження пацієнта і відсутністю факторів поразки, типових для підтвердження скарження.
Половина пацієнтів скаржиться на ізольовану тазову біль, чверть пацієнтів також страждають синдромом подразненого кишечника, 1095 пацієнтів страждають клінічним синдромом гіперактивного сечового міхура, а залишені 1595 акумулюють все три синдрому. Дуже часто існують взаємозв'язки між усіма хворобливими патологіями: синдромом подразненого сечового міхура, вестибулодинією, синдромом подразненого кишечника, тазового болю, фіброміалгією і міофасціальним больовим синдромом. Пацієнти скаржаться на алодинію, тобто біль, викликаний впливом, який зазвичай не завдає болю. Існує схильність, що сприяє прояву болю в разі фіброміалгії, синдрому хронічної втоми, мігрені, комплексного регіонального больового синдрому, тривоги, депресії. Синдром подразненого сечового міхура набуває тут своє найбільше значення, оскільки він може приховувати справжні захворювання стінки сечового міхура з непереносимістю до заповнення сечового міхура, але він також може приховувати гіперчутливість сечового міхура, основна причина якої необов'язково знаходиться всередині сечового міхура.
Як і у випадку більшості захворювань, точні причини виникнення яких невідомі, відсутні методи лікування, що дозволяють усунути синдром подразненого сечового міхура. Однак деякі терапевтичні підходи дозволяють надати допомогу пацієнтам за рахунок полегшення симптомів. На ранній стадії захворювання зміна способу життя і догляд за собою можуть поліпшити симптоми і повинні застосовуватися в міру можливості. Крім того, слід сприяти профілактиці стресових ситуацій для стримування загострення симптомів, викликаних стресом.
Також може бути запропонована фізіотерапія з використанням відповідних мануальних технік.
На фармакологічному рівні можна застосовувати лікарські засоби, які по суті впливають на
Зо біль і запалення, і безпосередньо на пошкоджену стінку сечового міхура для її захисту або відновлення. Нестероїдні протизапальні засоби можуть полегшити біль і запалення, проте зазвичай їх недостатньо, і вони не роблять тривалого ефекту. У більшості випадків вони добре переносяться, проте можуть викликати небажані побічні реакції. Як правило, можна використовувати всі знеболюючі лікарські засоби. Парацетомол і опіатмістячі знеболюючі засоби, похідні морфіну можуть бути ефективні самі по собі або в поєднанні з іншими знеболюючими засобами. Трициклічні антидепресанти, що вводяться в більш низьких дозах, ніж при лікуванні депресії, також впливають на біль. Може виявитися ефективним введення антигістамінних препаратів, локальна секреція гістаміну мастоцитами, можливо, відіграє часткову роль при запаленні. Можна також вводити полісульфат опентозану; він є полісахаридом, що має структуру, аналогічну структурі глікозаміногліканів, і виводиться з сечею і, як припускають, відновлює пошкоджений шар.
Гідродистенція може приносити пацієнтам полегшення протягом декількох тижнів, однак ефекти поступово слабшають з повторними процедурами, та їх повторення сприяє ризику початку порушення розтяжності. Можуть бути запропоновані інстиляції різних продуктів; перевагою місцевої терапії є прямий вплив продукту при контакті зі слизовою оболонкою і зменшення системного впливу. Інстиляція є терапевтичним методом, при якому розчин вводять в природний канал або порожнину тіла для промивання, дезінфекції та лікування цього каналу або цієї порожнини. Для введення розчину в сечовий міхур використовують катетер. Серед таких продуктів, що володіють доведеною ефективністю - гепарин, який має протизапальні та захисні властивості і сприяє тимчасовому зміцненню пошкодженого глікопротеїнового шару.
Через відсутність будь-яких досить надійних досліджень складно належним чином оцінити переваги і ризики такого лікування. Очевидно, воно дозволяє поліпшити стан лише вибірки пацієнтів. Для зменшення болю можна також вводити малими дозами в сечовий міхур місцеві анестезуючі засоби, такі як лідокаїн. Диметилсульфоксид має ефективність проти болю, зокрема, в поєднанні зі стероїдами, гепарином та/або місцевим анестезуючим засобом. Як правило, на початку лікування отримують хороші результати, але інстиляції необхідно повторювати, як і у випадку більшості інших лікарських засобів. Однак цей продукт дуже болісно переноситься деякими пацієнтами, у яких він викликає опіки і може навіть обтяжувати симптоми на початку лікування. Гіалуронова кислота або хондроіїтинсульфат, що мають відновлювальну бо дією на пошкоджену стінку сечового міхура, підтвердили свою ефективність у деяких пацієнтів.
Інстиляція продуктів в сечовий міхур може приносити полегшення і в силу цього може бути запропонована незважаючи на недоліки, які полягають в необхідності катетеризації сечового міхура з ризиками його пошкодження і сепсису.
Хірургічне втручання слід розглядати лише як крайній захід лікування, коли всі інші способи лікування не увінчалися успіхом, а симптоми стають все більшою мірою інвалідизуючими.
Хірургічна операція є досить важкою, травматичною і нерідко забезпечує лише мінімальне поліпшення. Різні можливі процедури варіюються від часткової цистектомії до найбільш радикальної повної цистектомії з уретректомією (видаленням сечовипускального каналу).
Таким чином, запропоновано багато способів лікування для надання допомоги при синдромі подразненого сечового міхура, проте ефективність таких способів лікування є помірною в дослідженнях з невеликим числом пацієнтів, не завжди входять до складу проспективних рандомізованих досліджень. З цього цілком очевидно, що способи лікування, пропоновані для осіб, які страждають цим синдромом, далекі від досконалості. Таким чином, існує значна потреба в медичному лікуванні і, відповідно, потреба в нових лікарських засобах, що мають мінімальні можливі побічні ефекти, оскільки призначені для фізіологічно ослаблених осіб.
Рецептори РАК (активовані протеазою рецептори) є семиспіральними рецепторами, сполученими з тримерними Сі-білками: розрізняють РАКІ рецептори, що складаються з 425 амінокислот, РАК2 рецептори з 397 амінокислотами, РАКЗ рецептори, що складаються з 374 амінокислот, і РАК4 рецептори з 385 амінокислотами. Тромбін активує РАКІ, РАКЗ і РАК4 рецептори розщепленням їх позаклітинної М-кінцевої області між аргініном 41 і серином 42.
Розщеплений пептид не має специфічної активності, нова М-кінцева область рецептора виконує функцію агоніста, вкладаючись до поверхні клітин і взаємодіючи з позаклітинними доменами.
РАКІ рецептор відіграє ключову роль в активації тромбоцитів при низьких концентраціях тромбіну, тоді як РАКА реагує при високих концентраціях. Була визначена роль РАК в області судинної біології і атеротромбозу. Антагоністи РАКІ! запропоновані як нові, перспективні антитромботичні засоби, що діють при пероральному застосуванні. Можна згадати ворапаксар, атопаксар, для яких отримані багатообіцяючі клінічні дані (Сародаппо еї аї. 2012). Ворапаксар отримав реєстрацію ЕОА (англ. Роса апа Огид Аатіпізігайоп - Управління з контролю за продуктами харчування і лікарськими засобами) в 2014 для свідчення "зменшення
Зо тромботичних явищ у пацієнтів з інфарктом міокарда або захворюванням периферичних артерій в анамнезі". Атопаксар в даний час не підлягає подальшій розробці в якості інгібітора агрегації тромбоцитів.
На стінці сечового міхура РАК! і РАК2 експресуються на уротеліальних клітинах і клітинах детрузора (Забап еї аї. 2007).
Дослідження показали значне залучення РАК2 в скоротливу здатність сечового міхура (МаКанага еїг а. 2004).
В ході досліджень на різних тваринах продемонстровано, що активація РАК тромбіном індукує запалення сечового міхура (Ое Сагаміра еї аІ. 2007; Забап еї а. 2007).
Автори винаходу показали, що селективний антагоніст РАК! рецепторів формує терапевтичний підхід нового типу до лікування запалення і супутнього болю при функціональних патологічних станах в області таза і промежини і, зокрема, при синдромі подразненого сечового міхура.
Несподівано автори винаходу виявили, що ворапаксар, атопаксар і 3-(2-хлорфеніл)-1-44- (4-фторбензил)піперазин-1-іл|(пропенон або одна з їх фармацевтично прийнятних солей дозволяють захищати сечовий міхур, при цьому ефективно знижуючи його міогенні скоротливі реакції.
Ворапаксар описаний в заявці на патент УМО 03089428: він являє собою етил-М-
КЗА,За5,4554ан, 7А,ван,Зан)-4-(Е)-2-І5-(3-фторфеніл)-2--піридилівініл|-3-метил--1-оксо-
За,4,4а,5,6,7,8,68а,9,да-декагідро-ЗН--бензо|Цізобензофуран--7-ілікарбамат.
Атопаксар являє собою бромгідрат ((1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-морфолінофеніл)-2-- (5,6-діетоксифтор-1-іміно-1,3-дигідро-2Н--іІзоіндол-2-іл)етанону. 3-(2-Хлорфеніл)--1-іІ4-(4-торбензил)піперазин-1-іл|Іпропенон, представлений формулою:
ІФ о хх м Е що; його фармацевтично прийнятні солі та їх застосування як інгібітора агрегації тромбоцитів для лікування і профілактики артеріального або венозного тромбозу, стабільної стенокардії, порушень серцевого ритму, інфаркту міокарда, гіпертонії, серцевої недостатності, апоплексії,
гострих коронарних синдромів, для пригнічення проліферації гладком'язових клітин (рестенозу), для лікування і профілактики запальних захворювань, захворювань легенів, захворювань шлунково-кишкового тракту, розвитку фіброзу у пацієнтів, які страждають хронічною печінковою недостатністю, шкірними захворюваннями, для лікування і профілактики проліферації ендотелію, фібробластів, кардіофібробластів, гліальних клітин, гладком'язових клітин або злоякісних клітин - описані в патентному документі УМО 2007/147824.
Згідно з даним винаходом, термін "фармацевтично прийнятний" відноситься до хімічних сполук і композицій, які не надають будь-якого несприятливого, алергічного впливу або іншої небажаної реакції при введенні людині. При використанні в даному контексті термін "фармацевтично прийнятний наповнювач" включає в себе будь-який розчинник, ад'ювант або наповнювач, такий як консерванти, наповнювачі, розпушувачі, зволожувачі, емульгатори, диспергатори, антибактеріальні або протигрибкові засоби, або агенти, що дозволяють здійснювати відстрочені абсорбцію і резорбцію в шлунково-кишковому тракті. Застосування таких середовищ і носіїв добре відомо фахівцям в даній області техніки.
Фармацевтично прийнятні солі для терапевтичного застосування сполуки за даним винаходом включають в себе відомі нетоксичні солі сполуки за винаходом, такі як солі, одержані з неорганічних і органічних кислот. Як приклади слід згадати солі, одержані з таких неорганічних кислот, як соляна, бромистоводнева, фосфорна, сірчана кислоти, і солі, одержані з таких органічних кислот, як оцтова, трифтороцтова, пропіонова, бурштинова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, глутамінова, бензойна, саліцилова кислоти, толуолсульфокислота, метансульфокислота, стеаринова, молочна кислоти.
Ці солі можуть бути синтезовані із сполуки за винаходом, що містить основну частину, і відповідних кислот відповідно до загальноприйнятих хімічних способів.
Сольвати, які підходять для терапевтичного застосування сполуки за даним винаходом, включають в себе звичайні сольвати, такі як утворюються на останній стадії при одержанні сполуки за винаходом за рахунок присутності розчинників. Як приклад можна згадати сольвати, що утворюються в результаті присутності води або етанолу.
Ворапаксар, атопаксар і 3-(2-хлорфеніл)-1-44-(4-фторбензил)піперазин-1-іл|пропенон є селективними антагоністами РАНІ.
Антагоністами РАВІ, відомими в даний час, Є МЗ-циклопропіл--7-4(14-(1- метилетил)феніл|метил)--7Н--піроло|3,2-Яхіназолін-1,3-діамін (ЗСН-79797), ворапаксар (5СН- 530348), атопаксар (Е5555) і БСН- 602539.
Предметом винаходу є застосування антагоніста РАК! як лікарського засобу для профілактики та/або лікування функціональних патологічних станів в області таза і промежини.
Предметом винаходу є застосування ворапаксару як лікарського засобу для профілактики та/або лікування функціональних патологічних станів в області таза і промежини.
Предметом винаходу є застосування атопаксару як лікарського засобу для профілактики та/або лікування функціональних патологічних станів в області таза і промежини.
Предметом винаходу є застосування 3-(2-хлорфеніл)-1-44-(4-фторбензил)піперазин--1- іл|пропенону як лікарського засобу для профілактики та/або лікування функціональних патологічних станів в області таза і промежини.
Предметом винаходу є застосування антагоніста РАК! як лікарського засобу для профілактики та/або лікування синдрому подразненого сечового міхура.
Предметом винаходу є застосування ворапаксару як лікарського засобу для профілактики та/або лікування синдрому подразненого сечового міхура.
Предметом винаходу є застосування атопаксару як лікарського засобу для профілактики та/або лікування синдрому подразненого сечового міхура.
Предметом винаходу є застосування 3-(2-хлорфеніл)-1-44-(4-фторбензил)піперазин--1- іл|Іпропенону як лікарського засобу для профілактики та/або лікування синдрому подразненого сечового міхура.
Предметом винаходу є застосування антагоніста РАКІ як лікарського засобу для профілактики та/або лікування синдрому гіперактивного сечового міхура.
Предметом винаходу є застосування ворапаксару як лікарського засобу для профілактики та/або лікування синдрому гіперактивного сечового міхура.
Предметом винаходу є застосування атопаксару як лікарського засобу для профілактики та/або лікування синдрому гіперактивного сечового міхура.
Предметом винаходу є застосування 3-(2-хлорфеніл)-1-44-(4-фторбензил)піперазин--1- іл|Іпропенону як лікарського засобу для профілактики та/або лікування синдрому гіперактивного сечового міхура. бо Ще одним предметом винаходу є застосування антагоніста РАК у пацієнтів, які страждають на нетримання сечі та/або анальне нетримання або нетримання калу.
Ще одним предметом винаходу є застосування ворапаксару у пацієнтів, які страждають на нетримання сечі та/або анальне нетримання або нетримання калу.
Ще одним предметом винаходу є застосування атопаксару у пацієнтів, які страждають на нетримання сечі та/або анальне нетримання або нетримання калу.
Ще одним предметом винаходу є застосування 3-(2-хлорфеніл)-1-44-(4- фторбензил)піперазин-1-іл|Іпропенону у пацієнтів, які страждають на нетримання сечі та/або анальне нетримання або нетримання калу.
Ще одним предметом винаходу є застосування антагоніста РАК у пацієнтів з хронічним болем в області таза і промежини.
Ще одним предметом винаходу є застосування ворапаксару у пацієнтів з хронічним болем в області таза і промежини.
Ще одним предметом винаходу є застосування атопаксару у пацієнтів з хронічним болем в області таза і промежини.
Ще одним предметом винаходу є застосування 3-(2-хлорфеніл)-1-44-(4- фторбензил)піперазин-1-іл|Ііпропенону у пацієнтів з хронічним болем в області таза і промежини.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить антагоніст
РАК! як активний інгредієнт і щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, для застосування її як лікарського засобу для профілактики та/або лікування функціональних патологічних станів в області таза і промежини, зокрема, синдрому подразненого сечового міхура, синдрому гіперактивного сечового міхура, хронічного болю в тазово-брюшинній області.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить антагоніст РАК1 як активний інгредієнт і щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, для застосування її як лікарського засобу у пацієнтів, які страждають на нетримання сечі та/або анальне нетримання або нетримання калу.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути приготовані для введення людині. Композиції за даним винаходом можна вводити перорально, сублінгвально (під'язиково), підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, черезшкірно, місцево або
Зо ректально. При цьому активний інгредієнт може вводитися людині в стандартних формах для введення в суміші з загальноприйнятими фармацевтичними субстратами. Відповідні стандартні форми для введення включають форми для перорального введення, такі як таблетки, капсули, порошки, гранули та розчини або пероральні суспензії, форми для під'язикового і защічного введення, форми для підшкірного або черезшкірного введення, місцевого введення, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, інтраназального та інтраокулярного введення, форми для внутрішньоміхурового (інтравезикального) введення, інтрамурального (внутрішньостіночного) або ректального введення.
При приготуванні твердої композиції у формі таблетки основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, таким як желатин, крохмаль, лактоза, магнію стеарат, тальк, аравійська камідь, діоксид кремнію або тощо. Таблетки можуть бути покриті сахарозою або іншими відповідними матеріалами, або вони можуть бути оброблені таким чином, щоб мати продовжене або відстрочене вивільнення, а також безперервне вивільнення заздалегідь певної кількості активного інгредієнта.
Капсульований препарат готують шляхом змішування активного інгредієнта з розчинником і засипання одержаної суміші в тверді або м'які капсули.
Препарат у формі сиропу або еліксиру може містити активний інгредієнт разом з підсолоджувачем, антисептиком, покращувачем смаку та відповідним барвником.
Дисперговані в воді порошки або гранули можуть містити активний інгредієнт в суміші з диспергуючими або зволожуючими агентами або суспендуючими агентами, а також з покращувачами смаку або підсолоджувачами.
Для ректального введення застосовують гелі, креми, порошки, суспензії, розчини, піни або супозиторії, які готують з використанням зв'язуючих, що плавляться при ректальній температурі, наприклад, масла какао або поліетиленгліколей.
Для парентерального введення (внутрішньовенного, внутрішньом'язового, внутрішньошкірного, підшкірного), інтраназального, інтраокулярного, внутрішньоміхурового введення або інтрамурального введення застосовують водні суспензії, ізотонічні розчини або стерильні, ін'єкційні розчини, які містять фармакологічно сумісні диспергуючі агенти та/або зволожуючі агенти.
Активний інгредієнт також може бути приготований в формі мікрокапсул необов'язково з 60 одним або більше додатковим субстратом.
Відповідні рецептури для обраної форми введення відомі фахівцям в даній області і описані, наприклад, в роботі: Кептіпоїоп, Те 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 191п Еайіоп, 1995, Маск
Рибіїзпіпд Сотрапу.
Переважно, фармацевтична композиція даного винаходу призначена для місцевого введення: використовують термін внутрішньоміхурове введення, фармацевтична композиція винаходу призначена для застосування в формі для внутрішньоміхурового введення. В ряді внутрішньоміхурових способів лікування перевага віддається везикальній (сечоміхуровій) інстиляції та/або інтрамуральній ін'єкції, тобто введення в товщу стінки сечового міхура.
Дозування антагоніста РАК! в композиціях за даним винаходом можна відрегулювати з одержанням кількості речовини, ефективної для одержання необхідної терапевтичної відповіді для конкретної композиції при даному способі введення. Ефективна доза сполуки за винаходом варіюється в залежності від численних параметрів, таких як обраний спосіб введення, вага пацієнта, вік, стать, тип патології, тип застосовуваного лікування (лікувань) і чутливість пацієнта, що підлягає лікуванню. Таким чином, оптимальна доза повинна бути визначена фахівцем в залежності від параметрів, що вважаються релевантними. Хоча ефективні дози можуть варіюватися в широких діапазонах, добові дози можуть становити від 0,1 мг до 1000 мг через кожні 24 години і, переважно, від 1 до 200 мг для дорослого пацієнта з масою тіла близько 70 кг при прийомі за один або більше разів.
Наступні приклади дозволяють краще зрозуміти винахід без обмеження його обсягу.
Опис прикладів втілення винаходу
Приклад 1
Вплив 3-(2-хлорфеніл)-1-4І4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл|пропенону на моделі ізольованого сечового міхура щура (Зпіті?и єї аї., Віої. Рнатт. ВиїІ. 34(7):1122-1125, 2011)
Завдання експерименту: Оцінити роль 3-(2-хлорфеніл)--1-44-(4-фторбензил)піперазин-1- іл|Іпропенону на амплітуду скорочення сечового міхура під дією трипсину і ТЕГІК (англ. Тиг-РПе-
І ен-Гей-Агуд-МН2). Дослідження проводили паралельно на тих, що не використовувалися раніше в дослідженнях, сечових міхурах і на сечових міхурах, підданих процедурі запалення.
Вплив сполуки за винаходом порівнювали з таким же референсного антагоніста РАК!1: сполуки
ЗСН2гО3099, (АнНп еї а. Віоспет. Рпаптасої. 60 (10: 1425-1434, 2000).
Зо Протокол
Щоб викликати запалення сечового міхура щурам робили білатеральні ін'єкції циклофосфаміду (використовувалися самки щурів лінії УМізїаг Нап вагою від 250 до 275 г в день експерименту, одержані з корпорації Спагієб5 Кімег Іабогаїюгу, Франція) внутрішньобрюшинно в дозі 150 мг/кг при кінцевому об'ємі 5 мл/кг.
Оцінку болю проводили через 2 години після введення циклофосфаміду.
У разі не використовуваних раніше в дослідженнях щурів (циклофосфамід не запроваджували) або через 24 години після введення циклофосфаміду тварин анестезували пентобарбіталом (60 мг/кг) і вбивали. Швидко витягували сечовий міхур і поміщали його в модифікований розчин Кребса-Хенселейта, насичений киснем, що має наступний склад (мМ):
Масі- 114; КСІ - 4,7; Сасі» - 2,5; Ма95О» - 1,2; КНгРО» - 1,2; МаНсСоОз - 25 і глюкоза - 11,7 (рн 7,4 з 9595 О» і 595 СбО2). Сечовий міхур очищали від сполучної тканини, зважували, видаляли дистальні і проксимальні частини і розрізали його в поздовжньому напрямку на дві однакові смужки. До цих смужок прикріплювали шовкову нитку і занурювали їх у систему для дослідження ізольованого органу ємністю 10 мл (компанія ЕМКА Тесппоїіодіе5), яка містить розчин Кребса-Хенселейта, насичений киснем в суміші з СО2 при співвідношенні О2/СО» 9595: 595, підтримуваний при температурі 37 "С. Смужки сечового міхура були з'єднані шовковою ниткою з ізометричними датчиками (модель ІТ50, ЕМКА ТеспПпоїодіе5), з'єднаними в свою чергу з підсилювачами (ЕМКА ТесппоЇодіе5). Скоротливі реакції реєстрували за допомогою програмного забезпечення І0Х2Ф (ЕМКА Тесппоїодіев5).
Протягом початкового періоду стабілізації щонайменше 90 хвилин кожні 15 хвилин виконували операції полоскання і натягу кожної смужки сечового міхура, відкоригованої до 1,0 м
Потім смужки піддавали дії 50 мМ КС, щоб перевірити їх життєздатність. Якщо амплітуда скорочення смужок становила менше 1,0 г, тканини відбраковуються і не включали в експеримент. Після другої стабілізації і промивання тривалістю щонайменше 45 хвилин концентрацію сполуки за винаходом, або препарат порівняння (ЗСН2О3099), або носія інкубували протягом 30 хвилин. Будували криву залежності концентрація-акумулятивний відгук для селективного агоніста РАК, для ТР Е (від 0,1 мкм до 0,1 мм) або для трипсину (від 10
Од. До 10000 ВАЕЕ Од / мл).
Результати бо У присутності 3000 ВАЕЕ (англ. Веп2оу! Агдіпіпе Е(ПУуІ-Евієї - етиловий ефір М-альфа-
бензоїл-І -аргініну) Од/мл трипсину запалення збільшувало скоротливу здатність сечового міхура завдяки активації РАК в 2,5 рази. Амплітуда скорочення становила 0,99 плюс/мінус 0,20 г для групи, що не використовувалася раніше в дослідженнях, що одержує носій, в порівнянні з 2,13 плюс/мінус 0,34 г для групи, яка отримує носій, обробленої циклофосфамідом.
Сполука за винаходом антагонізує індуковане трипсином скорочення сечового міхура тільки при високих концентраціях у тварин, які не використовувалися раніше в дослідженнях, як показано на Фіг. 1. Амплітуда скорочення сечового міхура зменшувалася вдвічі в разі сполуки за винаходом при концентрації 30 мкМ в порівнянні з носієм (0,55 плюс мінус 0,24 г проти 0,99 плюс/мінус 0,20 г) і нічого не спостерігалося при інших концентраціях сполуки за винаходом.
Сполука за винаходом надавала залежну від концентрації антагоністичну дію на індуковане трипсином скорочення сечового міхура в умовах запалення (Фіг. 2). При концентрації до З мкм сполука за винаходом, очевидно, є неактивною, при 10 мкМ сполука за винаходом зменшує скорочення сечового міхура на 3595 (1,76 плюс/мінус 0,30 г проти 2,73 плюс/мінус 0,34 г). При концентрації 30 мкМ сполука за винаходом зменшує скорочення сечового міхура приблизно на 7095 (0,92 плюс/мінус 0,17 г проти 2,73 плюс/мінус 0,34 г).
Препарат порівняння (5СН203099) антагонізував індуковане трипсином скорочення сечового міхура тільки при високих концентраціях у тварин, які не використовувалися раніше в дослідженнях (Фіг. 3). Амплітуда скорочення сечового міхура скорочувалася вдвічі в присутності 10 мкм 5СН203099 в порівнянні з наповнювачем (0,48 плюс/мінус 0,11 г проти 0,99 плюс/мінус 0,20 г) і не спостерігалося ніякого ефекту при інших концентраціях БСН2О3099.
Сполука 5СН203099 надавала залежну від концентрації антагоністичну дію на індуковане трипсином скорочення сечового міхура в умовах запалення (Фіг. 4). Зменшення на 25905 спостерігалося в разі З мкМ 5СН203099 (2,05 плюс/мінус 0,53 г проти 2,73 плюс/мінус 0,34 г), зменшення на 3595 спостерігалося в присутності 10 мкм 5СН2г03099 (1,77 плюс/мінус 0,38 г проти 2,73 плюс/мінус 0,34 г) і 30 мкМ ЗСН2г03099 зменшувало скорочення сечового міхура на 6095 (1,04 плюс/мінус 0,16 г проти 2,73 плюс/мінус 0,34 г).
У присутності 100 мкМ ТРК запалення збільшувало скоротність сечового міхура завдяки активації РАК! в 2 рази. Амплітуда скорочення становила 0,59 плюс/мінус 0,14 г для групи, що не використовувалася раніше в дослідженнях, що одержує носій, проти 1,10 плюс/мінус 0,18 г для групи, яка отримує носій, обробленої циклофосфамідом.
Сполука за винаходом надає залежну від концентрації антагоністичну дію на індуковане
ТЕСК скорочення сечового міхура у тварин, які не використовувалися раніше в дослідженнях.
При концентрації 1 мкМ сполука за винаходом, мабуть, є неактивною, при З мкМ спостерігалося скорочення сечового міхура на 4595 (0,33 плюс/мінус 0,05 г проти 0,59 плюс/мінус 0,14 г). При концентрації 10 мкМ сполука за винаходом зменшувала скорочення сечового міхура на 7090 (0,18 плюс/мінус 0,04 г проти 0,59 плюс/мінус 0,14 г). При концентрації 30 мкМ сполука за винаходом повністю усувала скорочення сечового міхура (0,00 плюс/мінус 0,04 г проти 0,59 плюс/мінус 0,14 г) навіть при релаксації тканини під час експерименту (Фіг. 5).
Сполука за винаходом також надає залежну від концентрації антагоністичну дію на індуковане ТЕГІК скорочення сечового міхура в умовах запалення (Фіг. 6). При концентрації до
З МКМ відсутній однозначнми ефект (зменшення лише на 1095), при концентрації 10 мкм сполука за винаходом зменшувала скорочення сечового міхура на 6095 (0,45 плюс/мінус 0,13 г проти 1,10 плюс/мінус 0, 18 г) і при 30 мкМ сполука за винаходом зменшувала скоротливу реакцію на 9095 (0,11 плюс/мінус 0,04 г проти 1,10 плюс/мінус 0,18 г).
Препарат порівняння (5СН203099) антагонізував індуковане ТРЕК скорочення сечового міхура тільки при високих концентраціях у тварин, які не використовувалися раніше в дослідженнях (Фіг. 7). Амплітуда скорочення сечового міхура зменшувалася вдвічі в присутності 10 мкм 5СН203099 в порівнянні з наповнювачем (0,26 плюс/мінус 0,07 г проти 0,59 плюс/мінус 0,14 г), і не спостерігалося ніякого ефекту при інших концентраціях БСН2гО3099.
Сполука 5СН2О03099 надає залежну від концентрації антагоністичну дію на індуковане
ТЕССК скорочення сечового міхура в умовах запалення (Фіг. 8). При концентрації З мкм 5СН2гО03099 не спостерігалося однозначного ефекту (1095 зменшення). Зменшення на 3595 було відзначено в присутності 10 мкм ЗСН2гО03099 (0,73 ж 0,10 г проти 1,10 плюс/мінус 0,18 г), і 30 мкм 5СН203099 зменшувало скорочення сечового міхура на 5595 (0,49 плюс/мінус 0,08 г проти 1,10 плюс/мінус 0,18 г).
Підводячи підсумок, індуковані трипсином скорочення сечового міхура аналогічним чином антагонізуються препаратом порівняння (5СН2гО03099) і сполукою за винаходом. З іншого боку, в разі скорочень сечового міхура, індукованих агоністом РАКТ, сполука за винаходом надає більш сильний вплив на запалені сечові міхури. 60 Таким чином, автори винаходу несподівано показали, що сполука за винаходом ефективно зменшує посилені скоротливі реакції запаленого та/або гіперактивного сечового міхура, тобто сполука за винаходом, мабуть, представляє особливий інтерес у випадках синдрому подразненого сечового міхура, а також в разі синдрому гіперактивного сечового міхура.
Приклад 2
Вплив ворапаксару і атопаксару на моделі ізольованого сечового міхура щура
Завданням даного дослідження було оцінити дії ворапаксару і атопаксару на амплітуду скорочення сечового міхура, індукованого трипсином і ТЕГ В.
Дослідження проводили на тих, що не використовувалися раніше в дослідженнях сечових міхурах. Протокол був таким же, як протокол, описаний в прикладі 1.
Результати, одержані для ворапаксару
У присутності трипсину при 3000 ВАЕЕ Од/мл, запалення збільшує скоротливість сечового міхура в два рази. Амплітуда скорочення збільшувалася від 0,93 плюс/мінус 0,10 г до 1,97 плюс/мінус 0,14 м Ворапаксар при концентрації З мкМ антагонізує індуковане трипсином скорочення сечового міхура у тварин, які не використовувалися раніше в дослідженнях, як показано на Фіг. 9. Амплітуда скорочення сечового міхура антагонізується в присутності З мкм ворапаксару в порівнянні з носієм (0,79 плюс/мінус 0,14 г проти 1,04 плюс/мінус 0,16 г, відповідно). Зменшення ефективності при концентрації 10 мкМ обумовлено низькою розчинністю сполуки. Це підтверджено при концентрації ЗО мкМ.
У присутності 100 мкМ ТЕГ СК скоротність сечового міхура при активації РАК збільшується.
Амплітуда скорочення становить 0,57 плюс/мінус 0,11 м Ворапаксар надає залежну від концентрації антагоністичну дію на індуковане ТЕГ К скорочення сечового міхура у тварин, які не використовувалися раніше в дослідженнях (Фіг. 10). При концентрації З нМ ворапаксар індукує зменшення приблизно на 5095 скорочення сечового міхура (0,31 плюс/мінус 0,12 г проти 0,57 плюс/мінус 0,11 г). При концентрації 10 нМ ворапаксар зменшує скорочення сечового міхура на 7595 (0,14 плюс/мінус 0,02 г проти 0,57 плюс/мінус 0,11 г). Починаючи з 1 мкм ворапаксар повністю усуває скорочення сечового міхура (0,04 плюс/мінус 0,03 м плюс/мінус 0,57 плюс/мінус 0,11 г), як показано на Фіг. 10.
Результати, одержані для атопаксару
У присутності 3000 ВАЕЕ Од/мл трипсину амплітуда скорочення збільшується більш, ніж в
Зо два рази (0,76 плюс/мінус 0,08 г проти 1,93 плюс/мінус 0,09 г). Атопаксар надає залежну від концентрації антагоністичну дію на індуковане трипсином скорочення сечового міхура у тварин, які не використовувалися раніше в дослідженнях, як показано на Фіг. 11. При концентрації 1 мкМ атопаксар індукує невелике зменшення скорочення сечового міхура (1,02 плюс/мінус 0,20 г проти 1,17 плюс/мінус 0,10 г). При концентрації З мкМ атопаксар викликає зменшення скорочення сечового міхура на 3890 (0,74 плюс/мінус 0,19 г проти 1,17 плюс/мінус 0,10 г). При концентрації 10 мкМ атопаксар зменшує скорочення сечового міхура на 7095 (0,36 плюс/мінус 0,15 г проти 1,17 плюс/мінус 0,10 г) і повністю усуває скорочення при 30 мкМ (Фіг. 11).
У присутності 100 мкМ ТЕГ СК скоротність сечового міхура збільшується при активації РАК'1.
Амплітуда скорочення досягає 0,50 плюс/мінус 0,09 м Атопаксар надає залежну від концентрації антагоністичну дію на індуковане ТРК скорочення сечового міхура у тварин, які не використовувалися раніше в дослідженнях, починаючи з 10 нМ (Фіг. 12). При концентрації 10 нм атопаксар індукує зменшення скорочення сечового міхура більш ніж на 5095 (0,21 плюс/мінус 0,03 г проти 0,50 плюс/мінус 0,09 г). При концентрації атопаксару 1 мкМ скорочення сечового міхура практично повністю усувається зі зменшенням більш ніж на 8095 (0,08 плюс/мінус 0,03 г проти 0,50 плюс/мінус 0,09 г), як показано на Фіг. 12.
На закінчення, ворапаксар і атопаксар, попереджають скорочення сечового міхура в фізіологічних умовах. Таким чином, автори винаходу показали, що антагоністи РАК1Т ефективно зменшують скоротливі реакції, тобто вони, мабуть, представляють особливий інтерес в разі функціональних патологічних станів в області таза і промежини і, зокрема, при синдромі подразненого сечового міхура.
Claims (15)
1. Застосування антагоніста РАКІ, вибраного з групи, що складається з ворапаксару, 55 атопаксару, 3-(2-хлорфеніл)-1-(4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл|пропенону та їх фармацевтично прийнятних солей, для виготовлення лікарського засобу, призначеного для профілактики та/або лікування функціональних патологічних станів в області таза і промежини.
2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що зазначений антагоніст РАК1Т являє собою ворапаксар або атопаксар, або одну з їх фармацевтично прийнятних солей.
3. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що зазначений антагоніст РАКІ1 являє собою 3- (2-хлорфеніл)-1-І4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл|Ііпропенон або одну з його фармацевтично прийнятних солей.
4. Застосування за п. 1 у пацієнтів з синдромом подразненого сечового міхура.
5. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що зазначений антагоніст РАКІ1 являє собою ворапаксар або атопаксар або одну з їх фармацевтично прийнятних солей.
6. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що зазначений антагоніст РАК1 являє собою 3- (2-хлорфеніл)-1-І4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл)|Ііпропенон або одну з його фармацевтично прийнятних солей.
7. Застосування за п. 1 у пацієнтів з синдромом гіперактивного сечового міхура.
8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що зазначений антагоніст РАКІ1 являє собою ворапаксар або атопаксар, або одну з їх фармацевтично прийнятних солей.
9. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що зазначений антагоніст РАКІ1 являє собою 3- (2-хлорфеніл)-1-І4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл)|Ііпропенон або одну з його фармацевтично прийнятних солей.
10. Застосування за п. 1 у пацієнтів з нетриманням сечі.
11. Застосування за п. 1 у пацієнтів з хронічним болем в області таза і промежини.
12. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт антагоніст РАКІ, вибраний з групи, що складається Кк ворапаксару, атопаксару, 3-(2-хлорфеніл)-1-(4-(4- фторбензил)піперазин-1-іл|пропенону та їх фармацевтично прийнятних солей і щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, для застосування її як лікарського засобу, для попередження та/або лікування функціональних патологічних станів в області таза і промежини.
13. Фармацевтична композиція за п. 12, що містить як активний інгредієнт ворапаксар або атопаксар, або одну з їх фармацевтично прийнятних солей.
14. Фармацевтична композиція за п. 12, що містить як активний інгредієнт 3-(2-хлорфеніл)-1-(|4- (4-фторбензил)піперазин-1-іл|Іпропенон або одну з його фармацевтично прийнятних солей.
15. Фармацевтична композиція за п. 12, для застосування у формі, призначеній для внутрішньоміхурового введення. Контрольні шаови, тнарени, яК не НЕО ристо вувалися раніше вдоспідженнях о я- Не ш- «а т ги є Же 5 їі жк 5 й т хх 5 ї
-- . є ІНН «В ві ' ' А ' за зо 12о зоб опо зевпа Треипсвн плюс БАЕЕ ієтнповищі ефір М-апьфа-пензап-і аргінін, Ода т ДМОСО ідиметипсьпьшоксиді п додівнює 1 я Спопука за винахолом, т мк іп дорівнює Б) А сСпопука за винаходом, ЗО БМ (З ДОН і а Спопука за винаходом, З0 км (л доряшнює 5 Фіг і жрюви запалення, тЕапини, які япробпеніпнклІНВНІСВ амедам
Б.
3.
4. р Ж - в ЕІ ро ж ' обу ро Ра Дж е- с т є р н х 2, й Н - н Ж 5 ей рай ; -- ее) їх м ит г й й ся ра
- 1.8 пн рай Й й п Ше ан й г Кз нанні зн нн зно зи по кон о зоровою аваюн ча а ща запо Мн ЗО ово Тошижнолпюс ВАЖЕ, Одуви З ДМСО (п дорівнює 101 « Сполука за винаходом. Її щем (й дорівнює 6 ш Спопука за нинакодаем, З МКМ (а дорівнює БЕ а Сполука за винаходом, ТО Щек п дорівнює 5) Ф Сполука за яевнаходом, ЗО вакРй сп дорівнюх Б
«г. Контрапьні змови, тваоннк, якіна веикопистовувапися раніше в доспідженнях - їх г і
- 2.Ж в : шк в є ї. З ВЖК за зо За їі000 о зО0ю тТрипосян дпює ВА Е, ОО дл с ДМСО сп дорівнює 6) Ї Препарат порішнямня, ЗНОСЛОЗИО ОЗ мкм іт довівнює 5 Препарат подішняння, ЗСХОЗЮО, Її мем й дорівнюю і а Препарат порівняння, Се ЗИВО, 80 мкм (п дорівнює г
Умови запапення, пвеарснкни, вк оброблені циклафост акидом Я,
щ 4. е-Е : щш З, Е х - М г Зоя ит их - и - що. Еш п Й уж ш й Що о - 2 Ж ЯЩи й І т в З Гра ж я ця Е ї, І ж й шк п ІЯ їй Я ж ей Е; ра а
КЕ. х ши с и Я, нс фр 15 35 34 ЗО) вас Зоб зо Триповн плюс НАБЕ, Сдлмл СЕ ДМСО (п дорівнює 30 З Препарат лодіянякня, ЗНОЛОЗОБУ, З мкм (п дорівнює В с Препарат порівняння, ЗНОС, ТО вк їз дорівмеє ВІ Ж Препарат пошщеняння, ЗМК, ЗИ МКМ (п дорівнює
ФІ. 4 Контрольні умови, тварини, як не ввкристовевапися рани В дослідженнях
4.5 т ї,35 ;
Ж б. Й тк : : не Б. г А у с в р те п. ї г - ; ще . ща ІЗ т ли й 5,34 Дт - - 7 як р -й 4 ; пола й Як -- з кон вв Зосссе МИ
0.3 5, ЯМ 8,0 36 за о ТАН гангтпо пТе-РНае- во ви ЗНО «з ДМСО В дерівня г я Симука за винаходом, 1 в в дерівноє жк Ж Спопука за винаходом, З МКМ (п дорівним 5 ж сполука ха виваходом, НІ ак м: деврівнює 5 я Спопука за винахолаем, 0 век (п детівнює З)
ФІГ. 5
Жкови запвлен ня, твасниМ, які сбробпені пикпофосфвакдом 1,х 1,3 - 3,3 ; Ж Кі Ж п, що
-. Ко є пут М, е є А й я - роЇ Ї їз. п. у є ої щі : -Е 2, т ий Фк й в МИ ен ек, В плити рити 8,1 2,5 3,8 3,5 їв зо їбя ТР, ек з ДСО ги деоріанює 10 я Спопука за вимаходам, | мкм іп лоавівмює б) м о сСтолека за винаходом, З МЕМ й дорівнює 8 в Сполука за винаколом, 10 мкм (з дорівнює 5) я Сполука за винаходом, ЗО мій (п дорівнює б
«Г.Б Контрольні умови, тварини, Япкіне внористо ивапися раннє в дослідженнях
3.5 3 З 3,1 Б Ж а,з Кам ї- ня в п ре Я и 7 прое пана Ж Крит Ки шк 9,34 Десь іх ве ан В вк У Як зн. зи пинннннннвннн пвнннввннннні: знинннвннвннн пининвнвннннн піни пий з,ї 0,3 1.5 3,0 16 За 18 ТРА, мкм о ДдМОоОсС п дорівнює т о Препарат порівняння, ВСАА, Я мМ с дорівнює М С Препарат порівняння, Омез, З мим (п дошвнює БІ 2 Прейзрах пореенання, ЗНСНоЙЖа, кВ (п дерівнює
ФІГ.
Умови зялалення, тварини, дві оброблені циклавфвовамдом 1,3 й
- 1.1 ;
Ф . Я НИ у, З м ря я Ф 9,7 ох и : Шк» ї т 55 Дт Ж - -5щ щ з 7 одекемнятв а а: й а това 80 к а,1 Фен Я шк ши а,ї Ж -5,1 у у й 5, 5.3 1,5 3 іо З Іа ТЕЦ, ек СОДИ кп дорівнює ЗЕ «ях ЙПвепарах перінямна, БСЕФАОВЯ, З мкм с дорівнае В Аа Презарат порівнямня, Сила. ТО вим с дерівним 8) Ж Препярат погениння, яна ЗОВО, ЗО мех (п дорівнює БІ г. 8
1.58 1759 т що 484 : . д 5 Фа с: в пот я ; Ду тя 5 2,79: й й З -- до й й т а.58- ва 2 У КЗ в.з КА а - у й
0.18: сей ан й п. днини 385 ща не зво ще Зоо Трипосвн ллє НАЕК дм е ДМСО (п дорівнює 5) а Вбрапаксар, ї мкм (й дорівнює 8) . Воранаксер, х шкі п дорівнює 9) а Норанаксар, 10 мем п дорівнює є х Борапаксар, ЗО лек й дорівнює 0) «г я
0,8 б,8- іч ше т
О.Б і ге б І. 0,5 і - | т мене т т х ЩЕ р т 0 Кк З : - п и вова. и тот СВ : шк І или 0,1 шани ов, ШЕ ЧИНИ о тн НЕ, еинай кН б, Гоа ніс ВН ук подннттнтсн ЩЕ бен Пн ння 0, 2,3 1,5 3,8 19 за 120 ТРИ Я, мем з ДМСО (п дорівнює 5 а Ворапаксар, 9,0 мкм бл дорівнює б) ж Борапаксер, СО мкВ (т дорівнює 4) 2 Верапаксер, 001 МКМ (п дорівнює 5) а Ворапаксвр, 0.1 мкм з дорівнює 5 п Борапаксвю, ї мкм (п дорівнює й) . Борапаксар, З МКМ (п доріннює 41 з Ворапаксар, 13 ем (п дорівнюг 4) Фіг Іа Як їм ї,39-
3 1.15 - Ж дик х 0,5 Як а Е вт ей А т я дак й 0.5 ри - є | хни Е 9,3 я : ІТА-3 кі ше . сет - 9,19 дет : и ЯН -9, 30 ; 16 зо 300 зов зоб 0 Зооп Трдвповн пос БВАБЕ, Суми з ДМСО (п дарівнює 5 ж Атопаксар, 1 мкм (п дорівнює 5 з Атапаксар, З МКМ (п дорівнює 5 ж Атопаксар, 10 мкм п дорівнює 51 а Атопаксар, ЗО МЕМ (п дДОоВрівнює 5 Фіг 11
ЕЕ М 5, ! ні і й Ез в. Е й І де Н я - і ія ра я ВО ра т т С І - Н пяти Е 2 2,21 а й ет ве : Шк й й в - І . ри и ШИ: 0,1 й, 1,59 3, 15 зо 109 ТЕБЕ, Я з ДМСО (п дорівнює 0) ж АтТОопаксар, ї НМ дорівнює Я п Атоваксар, З нм (А дорівнює 41 ж Атопаксар, ТО нім п дорівнює 51 о Атопаксар, 190 КМ п дорівнює 5)
.- Атопаксаю, з МЕМ (п дорівнює з)
ФГ.12
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1362682A FR3014693B1 (fr) | 2013-12-16 | 2013-12-16 | Utilisation de la 3-(2-chloro-phenyl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl]-propenone pour la prevention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-perineales |
| PCT/EP2014/073453 WO2015090705A1 (fr) | 2013-12-16 | 2014-10-31 | Utilisation d'antagonistes par-1 pour la prevention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-perineales |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120603C2 true UA120603C2 (uk) | 2020-01-10 |
Family
ID=50424483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201607312A UA120603C2 (uk) | 2013-12-16 | 2014-10-31 | Застосування антагоністів, що активуються протеазою рецепторів 1 (par1), для профілактики та/або лікування функціональних патологічних станів в області таза і промежини |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9980970B2 (uk) |
| EP (1) | EP3082818A1 (uk) |
| JP (1) | JP6612233B2 (uk) |
| KR (1) | KR20160089518A (uk) |
| CN (1) | CN105813642B (uk) |
| AU (1) | AU2014365665B2 (uk) |
| CA (1) | CA2931161A1 (uk) |
| FR (1) | FR3014693B1 (uk) |
| HK (1) | HK1221913A1 (uk) |
| IL (1) | IL246216A0 (uk) |
| MA (1) | MA39072A1 (uk) |
| MX (1) | MX370061B (uk) |
| RU (1) | RU2678309C1 (uk) |
| SA (1) | SA516371348B1 (uk) |
| TN (1) | TN2016000196A1 (uk) |
| UA (1) | UA120603C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015090705A1 (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3090317B1 (fr) * | 2018-12-19 | 2021-05-07 | Cvasthera | Utilisation d’un antagoniste de par-1 pour le traitement d’une maladie inflammatoire chronique intestinale |
| CN110393718B (zh) * | 2019-08-20 | 2022-10-04 | 青岛海洋生物医药研究院 | 阿托帕沙溴酸作为新型jak-stat3信号通路抑制剂的用途和研究方法 |
| FR3109089B1 (fr) * | 2020-04-08 | 2023-04-14 | Cvasthera | Composition pharmaceutique pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60317493T3 (de) | 2002-04-16 | 2018-07-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Trizyklische thrombin rezeptor antagonisten |
| EP2380904A1 (en) * | 2004-11-04 | 2011-10-26 | Tufts Medical Center, Inc. | G protein coupled receptor agonists and antagonists and methods of use |
| FR2902426B1 (fr) * | 2006-06-19 | 2008-09-05 | Pierre Fabre Medicament Sa | Derives de cinnamoyl-piperazine |
| EP2709630A4 (en) * | 2011-05-12 | 2014-10-22 | UNIVERSITé LAVAL | PAR1 INHIBITORS FOR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF PARAMYXOVIRIDAE INFECTIONS |
| RU2468759C1 (ru) * | 2011-09-23 | 2012-12-10 | Ольга Викторовна Тарабанова | Способ лечения нарушений анатомических соотношений органов малого таза у женщин с атрофией мышц, поднимающих задний проход, и/или множественными дефектами ректо-вагинальной фасции |
-
2013
- 2013-12-16 FR FR1362682A patent/FR3014693B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-10-31 TN TN2016000196A patent/TN2016000196A1/fr unknown
- 2014-10-31 MA MA39072A patent/MA39072A1/fr unknown
- 2014-10-31 UA UAA201607312A patent/UA120603C2/uk unknown
- 2014-10-31 AU AU2014365665A patent/AU2014365665B2/en not_active Ceased
- 2014-10-31 CN CN201480068095.9A patent/CN105813642B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-10-31 WO PCT/EP2014/073453 patent/WO2015090705A1/fr active Application Filing
- 2014-10-31 JP JP2016540042A patent/JP6612233B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-10-31 EP EP14793086.1A patent/EP3082818A1/fr not_active Withdrawn
- 2014-10-31 CA CA2931161A patent/CA2931161A1/fr not_active Abandoned
- 2014-10-31 MX MX2016007795A patent/MX370061B/es active IP Right Grant
- 2014-10-31 KR KR1020167017262A patent/KR20160089518A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-31 US US15/101,170 patent/US9980970B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-10-31 RU RU2016127158A patent/RU2678309C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-06-14 IL IL246216A patent/IL246216A0/en unknown
- 2016-06-16 SA SA516371348A patent/SA516371348B1/ar unknown
- 2016-08-25 HK HK16110155.2A patent/HK1221913A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-04-25 US US15/962,837 patent/US10265322B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2016540799A (ja) | 2016-12-28 |
| US9980970B2 (en) | 2018-05-29 |
| CA2931161A1 (fr) | 2015-06-25 |
| WO2015090705A1 (fr) | 2015-06-25 |
| FR3014693A1 (fr) | 2015-06-19 |
| CN105813642A (zh) | 2016-07-27 |
| AU2014365665A1 (en) | 2016-07-14 |
| JP6612233B2 (ja) | 2019-11-27 |
| US20180311253A1 (en) | 2018-11-01 |
| US10265322B2 (en) | 2019-04-23 |
| FR3014693B1 (fr) | 2016-01-08 |
| SA516371348B1 (ar) | 2019-11-10 |
| HK1221913A1 (zh) | 2017-06-16 |
| RU2678309C1 (ru) | 2019-01-25 |
| IL246216A0 (en) | 2016-07-31 |
| KR20160089518A (ko) | 2016-07-27 |
| MA39072A1 (fr) | 2017-05-31 |
| CN105813642B (zh) | 2019-05-03 |
| TN2016000196A1 (fr) | 2017-10-06 |
| EP3082818A1 (fr) | 2016-10-26 |
| MX2016007795A (es) | 2016-09-07 |
| MX370061B (es) | 2019-11-29 |
| US20160287603A1 (en) | 2016-10-06 |
| AU2014365665B2 (en) | 2019-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005209322B2 (en) | Novel interstitial therapy for immediate symptom relief and chronic therapy in interstitial cystitis | |
| Chapple et al. | A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial | |
| JP5312027B2 (ja) | 病気の治療法 | |
| Djavan et al. | The impact of tamsulosin oral controlled absorption system (OCAS) on nocturia and the quality of sleep: preliminary results of a pilot study | |
| US10265322B2 (en) | Use of PAR-1 antagonists for preventing and/or treating pelvi-perineal functional pathological conditions | |
| US20170231974A1 (en) | Combined Use of an Alpha-Adrenergic Receptor Antagonist and an Anti-Muscarinic Agent | |
| WO2009088054A1 (ja) | 精巣の疼痛又は不快感行動及び頻尿併発モデル動物 | |
| US20100331361A1 (en) | Pharmaceutical composition containing alpha-adrenergic receptor antagonist and an anti-muscarinic agent and method of improving lower urinary tract symptoms associated with prostatic hypertrophy | |
| Murota et al. | Emedastine difumarate: a review of its potential ameliorating effect for tissue remodeling in allergic diseases | |
| US20230173032A1 (en) | Treatment of Hyperuricemia | |
| SK2502004A3 (en) | Medicament comprising darifenacin, for the reduction of urgency in patients suffering from overactive bladder | |
| US6548487B2 (en) | Agent for treatment of bladder troubles | |
| OA17905A (fr) | Utilisation d'antagonistes PAR-1 pour la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales. | |
| EP3773545B1 (en) | Combination of 2-(4-methylphenyl) sulfonyl-5-nitrofuran with ramipril or empagliflozin for treating diabetic kidney disease. | |
| Saygisever-Faikoglu et al. | Efficacy and safety of propiverine in patients with overactive bladder and neurogenic detrusor overactivity | |
| WO2016066789A1 (fr) | Utilisation d'antagonistes par-1 pour la prevention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-perineales | |
| YUCE | URINARY INCONTINENCE MANAGEMENT IN GERIATRIC PATIENT GROUP | |
| US20200108069A1 (en) | Treatment of Fibrotic Conditions | |
| Hershkovitz et al. | Medical treatment for urinary retention in rehabilitating elderly women: is it necessary? | |
| JP2007290970A (ja) | 腹圧性及び混合型尿失禁治療剤 | |
| Nambiar et al. | Bladder Disorder of Function | |
| Mirshemirani et al. | Internal anal sphincter and late clinical outcome in patients with high type anorectal malformation | |
| Foon et al. | Detrusor overactivity | |
| JP2021502981A (ja) | ボツリヌス治療の副作用の処置 | |
| KR20080058465A (ko) | 복압요실금 및 혼합 요실금의 치료 |