FR3014693A1 - Utilisation de la 3-(2-chloro-phenyl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl]-propenone pour la prevention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-perineales - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne l'utilisation de la 3- (2-Chloro-phényl ) -1- [4- (4-fluoro-benzyl) -pipérazin-1-yl ] -propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales, notamment du syndrome de la vessie douloureuse.

Description

Utilisation de la 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)- pipérazin-l-y1]-propénone pour la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales L'invention concerne la 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro- benzy1)-pipérazin-l-y1]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales.

La 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1- y1]-propénone représenté par la formule ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que son utilisation comme antiagrégant plaquettaire, dans le traitement tant curatif que préventif de la thrombose artérielle ou veineuse, de l'angor stable, des troubles du rythme cardiaque, de l'infarctus du myocarde, de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque, des accidents vasculaires cérébraux, des syndromes coronaires aigus, pour inhiber la prolifération des cellules musculaires lisses (resténose), dans le traitement tant curatif que préventif des désordres inflammatoires, des maladies pulmonaires, des maladies gastro-intestinales, du développement de la fibrose chez les patients atteints de maladies chroniques du foie, des maladies de la peau, pour le traitement tant curatif que préventif de la prolifération des cellules endothéliales, fibroblastes, cardiofibroblastes, gliales, musculaires lisses ou cancéreuses sont décrit dans le brevet WO 2007/147824. Les pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales englobent différentes pathologies. Ces pathologies sont mieux définies par 30 l'exclusion de toutes les pathologies lésionnelles, tissulaire révélées par la biologie, l'imagerie ou l'endoscopie comme les cancers, les pathologies infectieuses prouvées, métaboliques ou endocriniennes. Une des pathologies fonctionnelles pelvipérinéales est le syndrome de la vessie douloureuse qui est défini comme étant une douleur pelvienne chronique, c'est à dire évoluant depuis plus de six mois, qui entraîne un inconfort perçu en relation avec la vessie et accompagné par une pollakiurie et une nycturie, en l'absence d'autres pathologies telles qu'une infection urinaire. La pollakiurie se définit par une fréquence anormalement élevée des mictions, au-delà de huit mictions sur une période de 24 heures. La nycturie est définie comme la plainte d'un patient d'avoir à se réveiller une ou plusieurs fois au cours de la nuit pour uriner. Initialement le syndrome de la vessie douloureuse était défini par une douleur liée au remplissage vésical mais qui a évolué vers une douleur en relation avec la vessie accompagnée de symptômes urinaires. Le diagnostic du syndrome de la vessie douloureuse est basé sur l'interrogatoire et la réalisation de calendrier mictionnel. La réalisation d'une cytoscopie sous anesthésie générale est l'examen indispensable pour confirmer le diagnostic.

Classiquement cet examen met en évidence des glomérulations de la muqueuse vésicale avec ou sans lésions de Hunner. Il permet dans le même temps de réaliser des biopsies de vessie et une hydrodistension vésicale. L'hydrodistension consiste en une dilatation de la vessie avec de l'eau réalisée sous anesthésie.

Les autres examens complémentaires, imagerie, bilan urodynamique, biologie, cytologie ne sont pas indispensables au diagnostic mais sont utiles pour le diagnostic différentiel car le syndrome de la vessie douloureuse reste un diagnostic d'exclusion. La cystite interstitielle fait partie du syndrome de la vessie douloureuse avec en plus des caractéristiques typiques cytoscopiques et/ou histologiques. La cystite interstitielle constitue la première cause de vessie douloureuse. Il est difficile de connaître le nombre exact de personnes atteintes par cette maladie, qui est probablement sous-diagnostiquée. La prévalence varie selon les pays. En Europe, les estimations vont d'une personne atteinte sur 12500 à une personne sur 1500. Aux Etats-Unis, la prévalence est estimée à un individu sur 1500 environ. Si tout le monde peut être affecté, 90% des patients souffrant de cystite interstitielle sont des femmes. La cystite interstitielle peut atteindre les personnes de toute origine, mais la prévalence de la maladie semble plus importante dans les pays occidentaux et les pays nordiques. L'étiologie de la cystite interstitielle reste indéterminée.

Différentes études suggèrent que la physiopathologie de la cystite interstitielle est multifactorielle. La théorie la plus courante considère l'association probable à des degrés divers de cinq mécanismes : - un mécanisme infectieux, même si des analyses bactériennes, virales et fongiques réalisées chez des patients atteints d'une cystite interstitielle n'ont jamais pu incriminer une cause infectieuse responsable de la cystite interstitielle. L'infection avec des germes « atypiques » a été proposée par de nombreux auteurs. Il a été suggéré que les germes retrouvés dans la cystite interstitielle ne sont pas les agents directement incriminés, mais leur présence peut être responsable d'une réaction immunoallergique qui joue un rôle dans sa survenue. - Une altération de la perméabilité urothéliale, la muqueuse vésicale est couverte par une couche de mucine qui est composée de nombreux glycosaminoglycanes (GAG) et de glycoprotéines. Ces GAG ont comme caractéristique de posséder une charge négative leur permettant de former une barrière hydrophobe imperméable. Cette couche mucineuse empêche ainsi l'urine de pénétrer dans l'urothélium. Chez les patients atteints de cystite interstitielle, cette couche est défectueuse et l'urothélium est anormalement perméable. Par conséquent, les substances potentiellement toxiques dans l'urine pénètrent la couche musculeuse de la paroi vésicale et dépolarisent les nerfs sensitifs entraînant les symptômes de la cystite interstitielle. - Une réaction mastocytaire, des cellules mastocytaires ont été trouvées dans la paroi de la vessie chez 30 à 65% des patients atteints de cystite interstitielle. Les mastocytes contiennent des granules cytoplasmiques comportant des substances, telles que l'histamine, les leukotriènes, les prostaglandines et les tryptases. Toutes ces substances interviennent dans la réaction inflammatoire. Cependant le rôle éventuel primaire ou secondaire des mastocytes dans l'étiologie de la cystite interstitielle reste débattu à ce jour. - Une mécanisme neuronal, c'est le processus par lequel les nerfs arrivent à sécréter des médiateurs locaux de l'inflammation. Ce mécanisme est décrit dans la cystite interstitielle aussi bien que dans d'autres syndromes douloureux, comme la fibromyalgie, le syndrome du côlon irritable. Le composant majeur de ce mécanisme est la substance P. Cette théorie s'appuie sur la présence d'une concentration importante de substance P et d'un nombre important de fibres nerveuses contenant de la substance P dans la paroi de la vessie de patients atteints de cystite interstitielle. De façon intéressante il a été montré que la concentration urinaire en substance P est proportionnelle au degré de douleur. - Un mécanisme auto-immun, le rôle exact du mécanisme auto-immun dans la cystite interstitielle demeure controversé. L'altération de la perméabilité urothéliale peut avoir comme conséquence des réactions inflammatoires et auto-immunes pouvant expliquer la pathogénie de la cystite interstitielle. L'existence du facteur kappa B nucléaire activé dans les biopsies de vessie des patients porteurs d'une cystite interstitielle a renforcé cette théorie. Ce facteur a été également trouvé dans d'autres maladies auto-immunes, y compris l'arthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin et l'asthme bronchique. La symptomatologie de la cystite interstitielle est riche. Les symptômes pour lesquels les patients consultent comprennent la pollakiurie, la douleur pelvienne, la gêne pelvienne, les spasmes vésicaux, la dyspareunie et la dysurie. La dyspareunie est une douleur de nature et d'intensité variable ressentie chez la femme lors des rapports sexuels. La dysurie est une difficulté à la miction. L'urgenturie, qui se définit par une hyperactivité vésicale fait partie des définitions classiques de la cystite interstitielle. Cependant les patients atteints de cystite interstitielle ne se plaignent pas d'une véritable urgenturie mais plutôt d'une envie mictionnelle permanente allant de la simple gêne à une véritable douleur et qui est soulagée par la miction. Ce soulagement par la miction explique l'empressement de ces patients à vider leur vessie ce qui entraîne la confusion avec l'urgenturie. Si le besoin ne peut être soulagé, la gêne ou la douleur s'accentue sans qu'il se produise des fuites urinaires ce qui est, en revanche, souvent le cas pour l'urgenturie. Cela est vrai pour la majorité des patients atteints d'une cystite interstitielle, mais il est possible d'avoir une cystite interstitielle et une urgenturie associée, ce qui complique le bilan diagnostic. La vessie hyperactive qui est également une des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales englobe deux entités : la vessie instable et la vessie hyperréflexique. Dans le premier cas il n'y a pas de maladie neurologique connue, le dysfonctionnement vésical est soit secondaire à une obstruction urinaire infravésical soit idiopathique ce qui est le cas chez la très grande majorité des personnes ayant une vessie instable. En revanche, la vessie hyperréflexique est la conséquence d'une maladie neurologique définie, comme la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, le traumatisme de la moelle... La vessie instable est principalement une maladie fonctionnelle, une activation prématurée du réflexe mictionnel en serait la cause. Toute contraction du détrusor, qui est le muscle de la vessie dont la contraction aboutit à sa vidange ne s'accompagne cependant pas nécessairement d'une fuite urinaire involontaire. Une hypertrophie progressive des faisceaux musculaires lisses va se produire. Avec le temps, une dégénérescence fibreuse peut se manifester au sein de ces faisceaux musculaires hypertrophiés, remplaçant les fibres musculaires lisses par des dépôts de collagène et de tissu fibreux. La vessie deviendra de moins en moins distensible, sa capacité de plus en plus réduite et sa contractilité de moins en moins efficace. Ce processus peut donc aboutir à une vessie de petite capacité, non distensible et acontractile. L'expérience montre que la présence d'une triade de symptômes peut raisonnablement suggérer une instabilité de la vessie. La triade comporte une augmentation de la fréquence des mictions, des mictions impérieuses avec ou sans incontinence et un éveil de la sensation de besoin mictionnel au son et/ou au contact de l'eau. Parmi les pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales, on peut citer également les incontinences.

L'incontinence urinaire se définit par une perte accidentelle ou involontaire d'urine par l'urètre. Cette affection touche aussi bien les hommes que les femmes et l'origine est souvent multifactorielle. La prévalence de ce trouble représente environ 3 millions de personnes en France.

Elle est particulièrement fréquente chez les personnes âgées. La continence urinaire nécessite un plancher pelvien fonctionnant correctement une intégrité des sphincters et des commandes nerveuses agissant sur ceux-ci et sur le détrusor. Toute altération de l'une de ces structures peut conduire à l'incontinence. Plusieurs formes d'incontinences sont classiquement distinguées - l'incontinence urinaire d'effort, caractérisée par une fuite d'urine survenant à l'occasion d'un effort physique, à la toux et aux éternuements, peu abondante sans sensation de besoin 30 préalable. - L'incontinence urinaire par urgences mictionnelles caractérisée par une fuite d'urine accompagnée ou immédiatement précédée d'un besoin urgent et irrépressible d'uriner aboutissant à une miction ne pouvant être différée et retenue.

L'incontinence urinaire mixte combine les deux types d'incontinence prédéfinie. - L'incontinence urinaire par regorgement, caractérisant une vidange incomplète de la vessie, observée notamment en cas d'affection de la prostate. - L'incontinence urinaire fonctionnelle survenant chez les personnes présentant un déficit psychomoteur. - L'énurésie nocturne se manifestant notamment chez l'enfant par des mictions involontaires survenant la nuit.

Outre la gêne occasionnée, l'incontinence urinaire peut avoir des répercussions psychologiques, (l'anxiété, la dépression) et sociales (repli sur soi). L'incontinence urinaire peut être favorisée par l'âge, le stress, l'obésité, des troubles neurologiques, une infection, un prolapsus ou d'un relâchement sphinctérien ou de muscles du plancher pelvien des suites d'une chirurgie abdominale ou d'un accouchement par exemple. L'incontinence anale, correspond à l'émission involontaire de gaz et/ou de selles liquides et/ou solides, alors que l'incontinence fécale exclut l'émission du gaz. L'incontinence anale ne concerne pas seulement les personnes âgées mais aussi les personnes de tous les âges, les femmes étant plus souvent touchées que les hommes. En effet, les accouchements et la survenue de la ménopause sont des facteurs favorisant cette incontinence. Parmi les autres facteurs de risques figurent certains traumatismes ou actes chirurgicaux au niveau du sphincter anal. Mais l'incontinence peut aussi résulter de certaines pathologies neurologiques (accidents vasculaires cérébraux, diabète, sclérose en plaques...) de certaines chirurgies anales ou de malformations congénitales dominées par les imperforations anales. L'incontinence fécale peut également accompagner un prolapsus du rectum ou être le symptôme d'une autre maladie comme le cancer par exemple. Les douleurs pelvi-périnéales chroniques qui font également parties des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales, sont des douleurs caractérisées également par leur chronicité (de plus de six mois), l'absence de pathologie maligne et leur topographie : le pelvis d'une part, le périnée d'autre part. Il existe une importante dissociation entre l'ampleur de la plainte du patient 5 et l'absence de facteurs lésionnels susceptibles de les justifier. La moitié des patients se plaignent d'une douleur pelvienne isolée, un quart des patients souffre également du syndrome du colon irritable, 10% des patients souffrent d'un syndrome pollakiurie-urgence mictionnelle, les 15% restants 10 cumulent les 3 syndromes. Les associations sont très fréquentes entre toutes les pathologies douloureuses : cystite interstitielle, vestibulodynie, syndrome du colon irritable, douleurs pelviennes, fibromyalgie, et douleurs myofasciales. Les patients se plaignent d'allodynie, c'est à dire une douleur 15 suscitée par un stimulus qui n'est pas normalement ressenti comme douloureux. Il existe un terrain favorisant l'expression de la douleur, en cas de fibromyalgie, syndrome de fatigue chronique, migraines, syndrome douloureux régional complexe, anxiété, dépression. Le syndrome douloureux vésical prend ici tout son 20 sens car cela peut recouvrir de véritables maladies de la paroi vésicale avec une intolérance au remplissage vésical mais cela peut également recouvrir des hypersensibilités vésicales dont l'origine n'est pas forcément dans la vessie. Comme pour beaucoup de maladies dont on ne connaît pas les 25 causes exactes, il n'existe aucun traitement permettant de guérir le syndrome douloureux vésical. Cependant, plusieurs options thérapeutiques permettent de soulager les patients en réduisant les symptômes. Des médicaments vont agir sur la douleur et l'inflammation principalement, ainsi que directement sur la paroi 30 irritée de la vessie pour la protéger. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent soulager les douleurs et l'inflammation mais ils sont rarement suffisants et leur effet est peu durable dans le temps. Ils sont généralement bien tolérés mais ils peuvent entraîner des effets secondaires indésirables. De manière générale, tous les médicaments antidouleur peuvent être essayés. Le paracétamol et les antalgiques opiacés, les dérivés de la morphine peuvent être efficaces, seuls ou en association avec d'autres antidouleurs. Les antidépresseurs tricycliques administrés à des doses inférieures à celles utilisées pour traiter la dépression, ont également une action sur la douleur. Il en va de même pour les antispasmodiques qui atténuent les contractions musculaires douloureuses ou les anticonvulsivants qui agissent sur le système nerveux. L'administration d'antihistaminiques peut être efficace, surtout chez les patients souffrant conjointement d'allergies avérées. L'hydrodistension peut soulager les patients pendant quelques semaines mais les effets s'estompent au fur et à mesure des interventions. L'injection d'autres produits dans la vessie par cathéter peut soulager mais elle nécessite des interventions en hôpital, parfois sous anesthésie du fait des douleurs liées à l'instillation. L'instillation est une méthode thérapeutique consistant à introduire goutte à goutte une solution médicamenteuse dans un conduit naturel ou une cavité de l'organisme, pour laver, désinfecter et traiter ce conduit ou cette cavité. L'administration de la solution médicamenteuse dans la vessie se fait au moyen d'une sonde ou d'un cathéter. Parmi les produits ayant montré une efficacité on trouve l'héparine qui a des propriétés anti-inflammatoires et protectrices et qui contribue à renforcer temporairement la couche altérée de glycoprotéines. Cependant l'héparine n'est efficace qu'au bout de quelques mois, de plus comme il s'agit d'un anticoagulant, elle augmente évidemment le risque d'hémorragie. Le diméthyle sulfoxyde a montré un effet contre la douleur, notamment en association avec des corticoïdes, de l'héparine et/ou un anesthésique local. Les résultats sont généralement bons au début du traitement, mais il faudra répéter les instillations comme pour la plupart des autres médicaments. Cependant ce produit est très mal toléré chez certains patients chez qui il provoque des brûlures et peut même aggraver les symptômes. L'acide hyaluronique qui a un effet de restauration de la paroi vésicale détériorée a montré une efficacité chez certains patients. Un autre médicament, administré par voie orale agit sur la muqueuse de la vessie, il s'agit du polysulfate de pentosane sodique. La chirurgie doit être envisagée en dernier recours, lorsque tous les autres traitements ont échoué et que les symptômes deviennent extrêmement invalidants. En effet la chirurgie est assez lourde, traumatisante et parfois même inefficace. Parmi les différentes interventions possibles, la plus radicale est la cystectomie, qui est une ablation de la vessie. Ainsi de nombreux traitements ont été proposés pour la prise en charge des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales mais l'efficacité de ces différents traitements a été modeste avec des essais sur des petits nombres de patients et pas toujours encadrés par des essais prospectifs randomisés. Il apparaît donc clairement que les traitements proposés aux personnes atteintes du syndrome de la vessie douloureuse sont loin d'être suffisants. Il existe un besoin médical important pour de nouveaux médicaments ayant le moins d'effets indésirables possibles puisqu'ils s'adressent à des personnes physiologiquement fragilisées. Les récepteurs PAR (protease-activated receptors) sont des récepteurs heptahélicoïdaux, couplé aux protéines G trimériques, on distingue les PAR1 composés de 425 acides aminés, les PAR2 avec 397 acides aminés, les PAR3 constitués de 374 acides aminés et les PAR4 avec 385 acides aminés. La thrombine active les PARI, PAR3 et PAR4 en clivant leur extrémité N-terminale extracellulaire entre l'arginine 41 et la sérine 42. Le peptide clivé n'a pas d'activité particulière, la nouvelle extrémité N-terminale du récepteur joue le rôle d'agoniste en se repliant vers la surface cellulaire et en interagissant avec les domaines extracellulaires.

Sur la paroi de la vessie, les récepteurs PARI s'expriment à la fois sur les cellules urothéliales mais également sur les cellules du dextrusor (Saban et al. 2007). Il a été démontré que l'activation des PARI par la thrombine induisait une inflammation de la vessie dans différents modèles animaux (De Garavilla et al. 2007 ; Saban et al. 2007). De plus, l'inflammation induite par ces récepteurs semble être générée par divers stimuli ce qui conforte le rôle important des PARI dans la cystite interstitielle. En outre, l'activation des PARI avec des agonistes spécifiques induit une extravasation plasmatique de la vessie due à une libération de la substance P des terminaisons nerveuses afférentes. Les inventeurs ont montré qu'un antagoniste sélectif des PARI constitue une approche thérapeutique innovante pour traiter l'inflammation et la douleur associée dans les pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales et notamment dans le syndrome de la vessie douloureuse et encore plus particulièrement dans la cystite interstitielle. De façon inattendue, les inventeurs ont découvert que la 3- (2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]- propénone, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est capable de protéger la vessie en diminuant efficacement ses réponses contractiles myogéniques. Dans la présente invention, le terme « pharmaceutiquement acceptable » se réfère à des entités moléculaires et des compositions qui ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand elles ont administrées à un humain. Quand utilisé ici, le terme « excipient pharmaceutiquement acceptable » inclut tout diluant, adjuvant ou excipient, tels que des agents préservatifs, des agents de remplissage, des agents désintégrant, mouillant, émulsifiant, dispersant, antibactérien ou antifongique, ou bien encore des agents qui permettraient de retarder l'absorption et la résorption intestinale et digestive. L'utilisation de ces milieux ou vecteurs est bien connu de l'homme du métier. Les sels pharmaceutiquement acceptables pour l'usage thérapeutique du composé de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels du composé de l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique. Ces sels peuvent être synthétisés à partir du composé de 15 l'invention contenant une partie basique et les acides correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles. Les solvates acceptables pour l'usage thérapeutique du composé de la présente invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de 20 préparation du composé de l'invention du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'éthanol. La 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1- y1]-propénone est un antagoniste sélectif des PARI. 25 L'invention a pour objet l'utilisation de la 3-(2-Chloro- phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme médicament dans la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales. 30 L'invention a aussi pour objet l'utilisation de la 3-(2- Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome de la vessie douloureuse.

L'invention a également pour objet l'utilisation de la 3-(2- Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables chez des patients présentant une cystite interstitielle.

L'invention a également pour objet l'utilisation de la 3-(2- Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables chez des patients présentant une vessie hyperactive ou une vessie instable.

Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de la 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]- propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables chez des patients présentant une incontinence urinaire et/ou une incontinence anale ou fécale.

Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de la 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]- propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables chez des patients présentant des douleurs pelviennes, des douleurs pelvi-périnéales, notamment des douleurs pelvi-périnéales chroniques. La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant la 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro- benzy1)-pipérazin-1-yl]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament dans la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales, notamment du syndrome de la vessie douloureuse, plus particulièrement de la cystite interstitielle, de la vessie hyperactive, de la vessie instable, des douleurs pelviennes, des douleurs pelvipéritonéales chroniques. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant la 3-(2-Chloro-phény1)- 1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-l-y1]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament chez des patients présentant une incontinence urinaire et/ou une incontinence annale ou fécale. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration à l'être humain. Les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée ou transdermique, topique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaires, les formes d'administration intravésicales, intramurales ou rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, la silice ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange 30 obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillant, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des gels, crèmes, poudres, suspensions, solutions, mousses ou des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylènes glycols. Pour une administration parentérale (intraveineuse, intramusculaire, intradermique, sous-cutanée), intra-nasale, intraoculaire, intravésicale, intramurale on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut également être formulé sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports 20 additifs. Les formulations appropriées pour la forme d'administration choisie sont connues par l'homme du métier et décrites, par exemple dans : Remington, The science and Practice of Pharmacy, 19ème édition, 1995, Mack Publishing Company. 25 Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à une administration par voie locale, on parle de traitement endovésical, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à être utilisée sous une forme d'administration endovésicale. Parmi les 30 traitements endovésicaux on préfèrera l'instillation vésicale, et/ou l'injection intramurale, c'est-à-dire une administration dans l'épaisseur de la paroi de la vessie.

Les dosages de la 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro- benzy1)-pipérazin-l-y1]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans les compositions de l'invention peuvent être ajustés afin d'obtenir une quantité de substance qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée pour une composition particulière à la méthode d'administration. La dose efficace du composé de l'invention varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, la nature de la pathologie, le type du ou des traitements anticancéreux administrés et la sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la posologie optimale devra être déterminée par le spécialiste en la matière en fonction des paramètres qu'il juge pertinents. Bien que les doses efficaces puissent varier dans de larges proportions, les doses journalières pourraient s'échelonner entre 0,1 mg et 1000 mg par 24 heures, et préférentiellement entre 1 et 200 mg, pour un adulte d'un poids moyen de 70 kg, en une ou plusieurs prises. L'exemple suivant permet de mieux comprendre l'invention 20 sans en limiter la portée. Exemple : modèle de vessie isolée de rat (Shimizu et al., Biol. Pharm. Bull. 34(7):1122-1125, 2011). But de l'expérience Evaluer le rôle de la 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro25 benzy1)-pipérazin-l-y1]-propénone sur l'amplitude de contraction vésicale à la trypsine et au TFLLR. L'expérience est menée parallèlement sur des vessies naïves et sur des vessies ayant subies une procédure d'inflammation. L'effet du composé de l'invention est comparé à celui d'un antagoniste PARI. de 30 référence le composé SCH203099, (Ahn et al. Biochem. Pharmacol. 60(10):1425-1434, 2000).

Protocole Afin d'induire une inflammation de la vessie, le cyclophophamide est injecté bilatéralement chez des rats (Wistar Han femelles, pesant 250 à 275g le jour de l'expérimentation, provenant de Charles River laboratory France) par voie intrapéritonéale à la dose de 150 mg/kg dans un volume final de 5 mL/kg. Une évaluation de la douleur est réalisée 2 heures après l'administration du cyclophosphamide.

Chez des animaux naïfs (sans administration de cyclophosphamide) ou 24 heures après l'administration du cyclophosphamide, les animaux sont anesthésiés au pentobarbital (60 mg/kg) et euthanasies. La vessie est rapidement prélevée et placée dans une solution oxygénée de Krebs-Henseleit modifiée de la composition suivante (mM) NaC1 114 ; KC1 4,7 ; CaC12 2,5 ; Mg504 1,2 ; KH2PO4 1,2 ; NaHCO3 25 et glucose 11,7 (pH 7,4 avec 95% 02 et 5% CO2). La vessie est nettoyée de son tissu conjonctif, pesée, les portions distales et proximales sont enlevées et la vessie est coupée dans le sens longitudinal en deux « strips » égaux. Ces strips sont attachés par du fil de soie et immergés dans une cuve à organe isolé de 10 mL (EMKA Technologies) contenant la solution oxygénée de Krebs-Henseleit avec un mélange 02/CO2 de 95%/5% et maintenu à 37°C. Les strips de vessie sont connectés par le fil de soie à des capteurs isométriques (modèle IT50, EMKA Technologies) connectés à des amplificateurs (EMKA Technologies). Les réponses contractiles sont enregistrées en utilisant le logiciel IOX2C) (EMKA Technologies). Pendant une période de stabilisation initiale d'au moins 90 minutes, des rinçages sont réalisés toutes les 15 minutes et la tension de chaque strip de vessie est réajustée à 1,0g. Ensuite les strips sont exposés à 50 mM de KC1 pour vérifier leur viabilité. Si l'amplitude de contraction des strips est inférieure à 1,0g, les tissus sont écartés et ne sont pas inclus dans l'expérience. Après une deuxième période de stabilisation et de lavage d'au moins 45 minutes, une concentration du composé de l'invention, ou du produit de référence (SCH203099) ou de véhicule est incubée pendant 30 minutes. Ensuite une courbe concentration-réponse cumulative à l'agoniste sélectif PARI, TFLLR (0,1 pM à 0,1 mM) ou à la trypsine (10 U à 10000 U BAEE/mL) est réalisée. Résultats En présence de trypsine à 3000 U BAEE/mL, l'inflammation augmente d'un facteur 2,5 la contractilité vésicale due l'activation PAR. L'amplitude de contraction est de 0,99 ± 0,20g pour le groupe véhicule naïf versus 2,73 ± 0,34g pour le groupe véhicule traité par du cyclophosphamide. Le composé de l'invention antagonise la contraction vésicale 15 à la trypsine seulement aux fortes concentrations chez les animaux naïfs comme le montre la figure 1. L'amplitude de contraction vésicale est divisée par deux avec le composé de l'invention à 30pM versus véhicule (0,55 ± 0,24g versus 0,99 ± 0,20g) et rien n'est observé aux autres concentrations du composé 20 de l'invention. Le composé de l'invention antagonise de façon concentration-dépendante la contraction vésicale à la trypsine en condition inflammée (Figure 2). Jusqu'à 3pM le composé de l'invention semble inactif, à 10gM le composé de l'invention diminue de 35% 25 la contraction vésicale (1,76 ± 0,30g versus 2,73 ± 0,34g). A 30pM le composé de l'invention réduit de 70% environ la contraction vésicale (0,92 ± 0,17g versus 2,73 ± 0,34g). Le produit de référence (SCH203099) antagonise la contraction vésicale à la trypsine seulement aux fortes 30 concentrations chez les animaux naïfs (Figure 3). L'amplitude de contraction vésicale est divisée par deux en présence de lOpM de SCH203099 versus le véhicule (0,48 ± 0,11g versus 0,99 ± 0,20g) et rien n'est observé aux autres concentrations du SCH203099.

Le composé SCH203099 antagonise de façon concentration-dépendante la contraction vésicale à la trypsine en condition inflammée (Figure 4). Une réduction de 25% est observée avec 3pM de SCH203099 (2,05 ± 053g versus 2,73 ± 0,34g), une diminution de 35% est notée en présence lOpM de SCH203099 (1,77 ± 0,38g versus 2,73 ± 0,34g) et le SCH203099 à 30pM réduit de 60% la contraction vésicale (1,04 ± 0,16g versus 2,73 ± 0,34g). En présence de 100pM de TFLLR, l'inflammation augmente d'un facteur 2 la contractilité vésicale due à l'activation PARI.

L'amplitude de contraction est de 0,59 ± 0,14g pour le groupe véhicule naïf versus 1,10 ± 0,18g pour le groupe véhicule traité par du cyclophosphamide. Le composé de l'invention antagonise de façon concentration-dépendante la contraction vésicale au TFLLR chez les animaux naïfs. A 1pM, le composé de l'invention paraît inactif à 3pM une diminution de 45% de la contraction vésicale est observée (0,33 ± 0,05g versus 0,59 ± 0,14g). A lOpM le composé de l'invention réduit de 70% la contraction vésicale (0,18 ± 0,04g versus 0,59 ± 0,14g). A 30pM le composé de l'invention abolit complètement la contraction vésicale (0,00 ± 0,04g versus 0,59 ± 0,14g) avec même une relaxation du tissu au cours de l'expérience (Figure 5). Le composé de l'invention antagonise également de façon concentration-dépendante la contraction vésicale au TFLLR en condition inflammée (Figure 6). Jusqu'à 3pM peu d'effet probant (10% de réduction seulement), à lOpM le composé de l'invention diminue de 60% la contraction vésicale (0,45 ± 0,13g versus 1,10 ± 0,18g) et à 30pM le composé de l'invention réduit de 90% la réponse contractile (0,11 ± 0,04g versus 1,10 ± 0,18g). Le produit de référence (SCH203099) antagonise la contraction vésicale au TFLLR seulement aux fortes concentrations chez les animaux naïfs (Figure 7). L'amplitude de contraction vésicale est divisée par deux en présence de lOpM de SCH203099 versus le véhicule (0,26 ± 0,07g versus 0,59 ± 0,14g) et rien n'est observé aux autres concentrations du SCH203099.

Le composé SCH203099 antagonise de façon concentration-dépendante la contraction vésicale au SFLLR en condition inflammée (Figure 8). A 3pM de SCH203099, peu d'effet probant n'est observé (réduction de 10%). Une diminution de 35% est notée en présence lOpM de SCH203099 (0,73 ± 0,10g versus 1,10 ± 0,18g) et le SCH203099 à 30pM réduit de 55% la contraction vésicale (0,49 ± 0,08g versus 1,10 ± 0,18g). En résumé, les contractions vésicales induites par la trypsine sont antagonisées de la même manière par le produit de référence (SCH203099) et le composé de l'invention. En revanche, sur les contractions vésicales induites par l'agoniste PARI, le composé de l'invention est plus puissant sur les vessies inflammées. Les inventeurs ont ainsi démontré de façon surprenante que 15 le composé de l'invention réduit efficacement les réponses contractiles exacerbées d'une vessie inflammée, c'est-à-dire que le composé de l'invention semble particulièrement intéressant dans les cas de cystite interstitielle et/ou de vessie hyperactive. 20

Claims (9)

1. REVENDICATIONS1. La 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1- y1]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation comme médicament pour la prévention et/ou pour le traitement des pathologies fonctionnelles pelvipérinéales.
2. 2. La
3. 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1- y1]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables 10 pour son utilisation selon la revendication 1, chez des patients présentant un syndrome de la vessie douloureuse. 3. La 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1- y1]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation selon la revendication 1, chez des patients 15 présentant une cystite interstitielle.
4. 4. La 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1- y1]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation selon la revendication 1, chez des patients présentant une vessie hyperactive ou une vessie instable. 20
5. 5. La 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1- y1]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation selon la revendication 1, chez des patients présentant une incontinence urinaire.
6. 6. La 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1- 25 yl]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptablespour son utilisation selon la revendication 1, chez des patients présentant des douleurs pelviennes.
7. 7. La 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1- y1]-propénone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables 5 pour son utilisation selon la revendication 1, chez des patients présentant des douleurs pelvi-périnéales chroniques.
8. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif la 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4- fluoro-benzy1)-pipérazin-l-y1]-propénone ou l'un de ses sels 10 pharmaceutiquement acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament pour la prévention et/ou pour le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales.
9. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, pour 15 son utilisation sous une forme d'administration endovésicale.