TWI418543B - 環狀胺化合物 - Google Patents

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TWI418543B TW097129774A TW97129774A TWI418543B TW I418543 B TWI418543 B TW I418543B TW 097129774 A TW097129774 A TW 097129774A TW 97129774 A TW97129774 A TW 97129774A TW I418543 B TWI418543 B TW I418543B
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Description

環狀胺化合物
本發明係有關有用於作為雄激素受體調節劑等之環狀胺化合物。
雄激素於睪丸及腎上腺皮質中合成，與標的器官之雄激素受體結合，顯示多種生理活性。化學上而言，任何天然之雄激素屬於C19類固醇。其中主要雄激素為大部分於睪丸中合成、被攝入標的細胞中及顯示強力生理活性之睪固酮。女性中，腎上腺皮質為主要之雄激素供應來源。
雄激素涉及生殖器官(前列腺、精囊腺、副睪、輸精管等)之生長及功能維持、胚胎階段之性別分化、精蟲形成、第二性特徵(男性化之誘導，例如肌肉－骨架、聲音、脂肪分佈等)之表現、促進肌肉中等之蛋白質精製、骨骼代謝等。因此，由於睪丸功能失調、去勢等之雄激素缺乏造成上述作用不足，因而導致各種疾病及生活品質(QOL)下降。欲處理此情況，通常使用雄激素替代療法。除了睪固酮之外，顯示不同雄激素平衡作用之合成雄激素也已被研究及於臨床狀況中付諸實施。
另一方面，當雄激素涉及病變進展時，雄激素去除療法也被採用。舉例而言，於雄激素依賴性前列腺癌中，去勢及投與GnRH促效劑，減少睪固酮及增加治療效果。
於雄激素替代療法中，通常使用睪固酮及合成雄激素。然而，彼等具有類固醇架構，對肝臟造成許多負擔或 顯示其他類固醇激素作用。因此，具有非類固醇架構之雄激素受體調節劑(特別是促效劑)被認為可用於改善由雄激素作用不足(性腺機能減退、男性更年期障礙等)引起之病變及被預期由於雄激素之作用而有所改善之病變(骨質疏鬆等)。
一般已知，具吡咯啶環之萘衍生物具有優越之雄激素受體調節劑作用(WO 2004/16576)。然而，此參考案並未揭示於吡咯啶環位置3具有取代基之吡咯啶苯衍生物。
雖然顯示抗雄激素作用之具吡咯啶環之苯衍生物(JP 2002－88073 A與WO 2005/090282)，及用於骨質疏鬆等之具吡咯啶環之苯衍生物(WO 2005/108351)為已知，惟於吡咯啶環位置3具有取代基之化合物並未被揭示。
本發明之目的在於提供具有更優越之雄激素受體調節作用之化合物。
本發明人等鑑於前述問題已進行精深研究及意料之外地發現式(I)所示之環狀胺基苯化合物具有優越之雄激素受體調節作用，因而完成本發明。
因此，本發明係有關[1]一種下式(I)所示之化合物或其鹽 式中R1 為氫原子、鹵原子、經由碳原子之基團、經由氮原子之基團、經由氧原子之基團或經由硫原子之基團；R2 為氫原子、鹵原子、經由碳原子之基團、經由氮原子之基團、經由氧原子之基團或經由硫原子之基團；R3 為吸電子基團；R4 為氫原子、鹵原子、經由碳原子之基團、經由氮原子之基團、經由氧原子之基團或經由硫原子之基團；R5 為氫原子、鹵原子、經由碳原子之基團、經由氮原子之基團、經由氧原子之基團或經由硫原子之基團；R6 為氫原子、鹵原子、經由碳原子之基團、經由氮原子之基團、經由氧原子之基團或經由硫原子之基團；R7 為視需要具有取代基之烷基或視需要具有取代基之芳烷基；R8 為氫原子、視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烯基或視需要具有取代基之環烷基；R9 為經由氧原子之基團；及 A環為視需要進一步具有取代基之5或6員環(於此情形中，A環可為與C3－6 環烷形成螺鍵之5或6員環)；[2]如上述[1]之化合物，其中A環為視需要進一步具有取代基之吡咯啶環或視需要進一步具有取代基之哌啶環(該吡咯啶環及哌啶環視需要與C3－6 環烷形成螺鍵)；[3]如上述[1]之化合物，其中R1 為氫原子、鹵原子或視需要具有取代基之低級烷基；R2 為鹵原子、視需要具有取代基之低級烷基或視需要具有取代基之低級烷氧基；R3 為氰基；R4 為氫原子或鹵原子；R5 為氫原子；R6 為氫原子；R7 為視需要具有取代基之低級烷基或視需要具有取代基之芳烷基；R8 為氫原子、視需要具有取代基之低級烷基或視需要具有取代基之C3－6 環烷基；R9 為羥基；及A環為5員環(吡咯啶環)，其視需要具有選自鹵原子、視需要具有羥基之低級烷基、低級烯基與芳烷基之1或2個取代基；或為與C3－6 環烷形成螺鍵之5員環(吡咯啶環)；[4]如上述[1]之化合物，其中該式(I)為式(I’) 式中R1 為氫原子、鹵原子或視需要具有取代基之低級烷基；R2 為鹵原子、視需要具有鹵原子之低級烷基或視需要具有鹵原子之低級烷氧基；R4 為氫原子或鹵原子；R5 與R6 各為氫原子；R7 為視需要具有取代基之低級烷基或視需要具有取代基之芳烷基；R8 為氫原子、視需要具有取代基之低級烷基或視需要具有取代基之C3－6 環烷基；及R10 與R11 相同或不同，各為氫原子、鹵原子、視需要具有羥基之低級烷基、低級烯基或芳烷基；於此情形中，R10 與R11 可與鄰接碳原子一起形成C3－6 環烷；[5]如上述[4]之化合物，其中R1 為氫原子、鹵原子或低級烷基；R2 為鹵原子、視需要具有鹵原子之低級烷基或視需要具有鹵原子之低級烷氧基；R7 為視需要具有選自羥基、低級烷氧基與C3－6 環烷基之取代基之低級烷基，或視需要具有選自鹵原子與氰基之取代 基之芳烷基；R8 為氫原子、低級烷基或C3－6 環烷基；及R10 與R11 相同或不同，各為氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烯基、芳烷基、或被羥基取代之低級烷基(於此情形中，R10 與R11 視需要與鄰接碳原子一起形成環丙烷)；[6]4－[(2S,3S)－2－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈、或其鹽；[7]2－氯－4－[(4S,5S)－4－羥基－5－甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈、或其鹽；[8]4－[(4R,5S)－5－乙基－3,3－二氟－4－羥基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－甲氧苯甲腈、或其鹽；[9]2－氯－4－[(2S,3S,4S)－2－乙基－3－羥基－4－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈、或其鹽；[10]2－氯－4－[(4R,5S)－5－乙基－3,3－二氟－4－羥基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈、或其鹽；[11]4－[(2S,3S)－2－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈；[12]2－氯－4－[(4S,5S)－4－羥基－5－甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈；[13]4－[(4R,5S)－5－乙基－3,3－二氟－4－羥基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－甲氧苯甲腈；[14]2－氯－4－[(2S,3S,4S)－2－乙基－3－羥基－4－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈；[15]2－氯－4－[(4R,5S)－5－乙基－3,3－二氟－4－羥基－2－酮基吡咯 啶－1－基]苯甲腈；[16]上述[1]化合物之前驅藥物；[17]一種醫藥劑，其含有上述[1]之化合物或其前驅藥物；[18]如上述[17]之醫藥劑，其為雄激素受體調節劑；[19]如上述[17]之醫藥劑，其為雄激素受體促效劑；[20]如上述[17]之醫藥劑，其為組織選擇性雄激素受體調節劑；[21]如上述[17]之醫藥劑，其為性腺機能減退、男性更年期障礙、虛弱(frailty)、惡病質或骨質疏鬆之預防或治療用劑；[22]如上述[17]之醫藥劑，其為虛弱抑制劑、肌肉強度增進劑、肌肉增加劑、惡病質抑制劑、體重減少抑制劑、前列腺肥大、肌萎縮症或由疾病引起的肌肉喪失之預防或治療用劑或前列腺重量減少劑；[23]一種用於預防或治療哺乳類性腺機能減退、男性更年期障礙、虛弱、惡病質或骨質疏鬆之方法，該方法包括投與有效量之上述[1]之化合物或其前驅藥物；[24]一種使用上述[1]之化合物或其前驅藥物製造性腺機能減退、男性更年期障礙、虛弱、惡病質或骨質疏鬆之預防或治療用劑之用途。
茲於下文說明化合物(I)諸取代基之界定。
R1 、R2 、R4 、R5 或R6 所示“鹵原子”之實例包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
R1 、R2 、R4 、R5 或R6 所示“經由碳原子之基團”之實例 包括氰基、視需要具有取代基之烴基、醯基、視需要酯化之羧基、視需要具有取代基之醯亞胺基、視需要具有取代基之甲脒基、視需要具有取代基之胺甲醯基、視需要具有取代基之胺(硫甲醯)基、視需要具有取代基之經由碳原子之雜環基團等。
上述“視需要具有取代基之烴基”之實例包括視需要具有取代基之烷基、視需要具有取代基之烯基、視需要具有取代基之炔基、視需要具有取代基之環烷基、視需要具有取代基之芳基、視需要具有取代基之芳烷基等。
上述“視需要具有取代基之烷基”之“烷基”之實例包括低級烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等)等。該低級烷基為碳數1至6之烷基。
上述“視需要具有取代基之烷基”可具有之取代基之實例包括(i)鹵原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子及碘原子)、(ii)C1－6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等)、(iii)C2－6 烯基(例如，乙烯基、烯丙基等)、(iv)C2－6 炔基(例如，乙炔基、炔丙基等)、(v)胺基、(vi)單－C1－6 烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基等)、(vii)二－C1－6 烷胺基(例如，二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基等)、 (viii)單－C1－6 烷基－羰胺基(例如，乙醯基胺基、乙基羰胺基等)、(ix)二(C1－6 烷基－羰基)胺基(例如，二(乙醯基)胺基、二(乙羰基)胺基、二(丙羰基)胺基等)、(x)羥基、(xi)氰基、(xii)甲脒基、(xiii)羧基、(xiv)C1－6 烷氧基－羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)、(xv)胺甲醯基、(xvi)單－C1－6 烷基－胺甲醯基(例如，甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基等)、(xvii)二－C1－6 烷基－胺甲醯基(例如，二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基等)、(xviii)環狀胺羰基(例如，1－氮雜環丁基羰基、N－哌啶基羰基、N－嗎啉基羰基等)、(xix)脲基、(xx)C1－6 烷基－脲基(例如，甲基脲基、乙基脲基等)、(xxi)C3－6 環烷基(例如，環丙基等)等；於可取代位置可存在1至3個取代基。
上述“視需要具有取代基之烯基”之“烯基”之實例包括低級烯基(例如，乙烯基、烯丙基、2－甲基丙－2－烯－1－基等)等。該低級烯基為碳數2至6之烯基。
上述“視需要具有取代基之烯基”可具有之取代基之實例包括與上述“視需要具有取代基之烷基”可具有之取代基類似者、低級烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等)等，於可取代位置可存在1至3個取代基。
上述“視需要具有取代基之炔基”之“炔基”之實例包括低級炔基(例如，乙炔基、炔丙基等)等。該低級炔基為碳數2至6之炔基。
上述“視需要具有取代基之炔基”可具有之取代基之實例包括與上述“視需要具有取代基之烯基”可具有之取代基相似者等，於可取代位置可存在1至3個取代基。
上述“視需要具有取代基之環烷基”之“環烷基”之實例包括C3－8 環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等)等。
上述“視需要具有取代基之環烷基”可具有之取代基之實例包括與上述“視需要具有取代基之烯基”可具有之取代基相似者等，於可取代位置可存在1至3個取代基。
上述“視需要具有取代基芳基”之“芳基”之實例包括C6－14 芳基(例如，苯基、萘基、蒽基等)等。
上述“視需要具有取代基之芳基”可具有之取代基之實例包括與上述“視需要具有取代基之烯基”可具有之取代基相似者等，於可取代位置可存在1至3個取代基。
上述“視需要具有取代基芳烷基”之“芳烷基”之實例包括C7－14 芳烷基(例如，苄基、苯基乙基、萘基甲基等)等。
上述“視需要具有取代基之芳烷基”可具有之取代基之實例包括與上述“視需要具有取代基之烯基”可具有之取代基相似者等，於可取代位置可存在1至3個取代基。
上述“醯基”之實例包括使上述“視需要具有取代基之烴基”與羰基結合形成之基團。
上述“視需要酯化之羧基”之實例包括視需要被上述“視需要具有取代基之烴基”酯化之羧基。
上述“視需要具有取代基之醯亞胺基”之實例包括視需要具有1或2個上述“視需要具有取代基之烴基”之醯亞胺基。
上述“視需要具有取代基之甲脒基”之實例包括視需要具有1至3個上述“視需要具有取代基之烴基”之甲脒基。
上述“視需要具有取代基之胺甲醯基”之實例包括視需要具有1或2個上述“視需要具有取代基之烴基”之胺甲醯基。
上述“視需要具有取代基之胺(硫甲醯)基”之實例包括視需要具有1或2個上述“視需要具有取代基之烴基”之胺(硫甲醯)基。
至於上述“視需要具有取代基之經由碳原子之雜環基團”之“經由碳原子之雜環基團”，係使用除了碳原子外，各含有至少一個，較佳為1至4個，更佳為1或2個，選自氧原子、硫原子、氮原子等之1至3種(較佳為1或2種)雜原子作為環組成原子(環原子)，及於碳原子處具有鍵結之芳族雜環基團或飽和或不飽和非芳族雜環基非芳族(脂 族雜環基團)。
“芳族雜環基團”係使用，例如，5或6員單環芳族雜環基團例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基、1,3,4－二唑基、呋呫基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,3－三唑基、1,2,4－三唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基等，以及例如，8至12員縮合多環狀芳族雜環基團例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H－吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、1,2－苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1,2－苯并異噻唑基、1H－苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹啉基、酞基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α－咔啉基、β－咔啉基、γ－咔啉基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基、啡噻基、噻嗯基、啡啶基、啡啉基、吲基、吡咯并[1,2－b]嗒基、吡唑并[1,5－a]吡啶基、咪唑并[1,2－a]吡啶基、咪唑并[1,5－a]吡啶基、咪唑并[1,2－b]嗒基、咪唑并[1,2－a]嘧啶基、1,2,4－三唑并[4,3－a]吡啶基、1,2,4－三唑并[4,3－b]嗒基等。
“非芳族雜環基團”係使用，例如，3至8員(較佳為5或6員)飽和或不飽和(較佳為飽和)非芳族雜環基團(脂族雜環基團)例如環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁烷基(thietanyl)、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基基、 哌基等，或其中前述單環芳族雜環基團或縮合多環芳族雜環基團之雙鍵係部分或完全飽和之非芳族雜環基團例如1,2,3,4－四氫喹啉基、1,2,3,4－四氫異喹啉基等。
上述“視需要具有取代基之經由碳原子之雜環基團”可具有之取代基之實例包括與上述“視需要具有取代基之烯基”可具有之取代基相似者等，於可取代位置可存在1至3個取代基。
R1 、R2 、R4 、R5 或R6 所示“經由氮原子之基團”包括(i)胺基、(ii)被上述“經由碳原子之基團”單取代之胺基及(iii)被上述“經由碳原子之基團”及C1－6 烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)等二取代之胺基等。
R1 、R2 、R4 、R5 、R6 或R9 所示“經由氧原子之基團”之實例包括視需要被上述“經由碳原子之基團”取代之羥基等。
R1 、R2 、R4 、R5 或R6 所示“經由硫原子之基團”包括視需要被上述“經由碳原子之基團”取代之硫醇等；該硫醇可被氧化。
R3 所示之“吸電子基團”通常意指具有從分子中其他以氫為基礎者吸引電子傾向之基團，此等基團只要係用於有機化學者即可，並無特別限制。可述及者為，例如，氰基、硝基、鹵原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、醯基(與上述“醯基”相似)、視需要酯化之羧基(與上述“視需要酯化之羧基”相似)、視需要經取代之胺甲醯基(與上述“視需要經取代之胺甲醯基”相似)或被1至5個鹵原子取代之C1－6 烷基(例如，氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、 三氟甲基、三氯甲基等)等。
R7 或R8 所示“視需要具有取代基之烷基”之實例包括與上述“視需要具有取代基之烷基”相似者。
R7 所示“視需要具有取代基之芳烷基”之實例包括與上述“視需要具有取代基之芳烷基”相似者。
R8 所示“視需要具有取代基之烯基”之實例包括與上述“視需要具有取代基之烯基”相似者。
R8 所示“視需要具有取代基之環烷基”之實例包括與上述“視需要具有取代基之環烷基”相似者。
A環為除了R6 至R9 外，視需要具有取代基之5或6員環。A環之實例包括吡咯啶環及哌啶環。
A環可進一步具有之取代基之實例包括與上述“視需要具有取代基之烯基”可具有之取代基相似者、具有羥基之低級烷基(例如，羥甲基、1－羥基－1－甲基乙基等)、低級烯基(例如，乙烯基、烯丙基、2－甲基丙－2－烯－1－基等)、C6－14 芳基(例如，苯基、萘基、蒽基等)、C7－14 芳烷基(例如，苄基、苯基乙基、萘基甲基等)等，於可取代位置可存在1至3個取代基。此外，A環視需要與C3－6 環烷(例如，環丙烷、環丁烷、環己烷)形成螺鍵。
R1 較佳為氫原子、鹵原子或視需要具有取代基之低級烷基。其中，以(i)氫原子、(ii)鹵原子或(iii)低級烷基為佳。特別以(i)氫原子、(ii)氟原子或(iii)甲基較佳。
R2 較佳為鹵原子、視需要具有取代基之低級烷基或視需要具有取代基之低級烷氧基。其中，以鹵原子、視需要 具有鹵原子之低級烷基或視需要具有鹵原子之低級烷氧基為佳。特別以氟原子、氯原子、視需要具有氟原子之甲基(例如，三氟甲基等)或甲氧基較佳。
R3 較佳為氰基。
R4 較佳為氫原子或鹵原子。其中，以氫原子或氟原子較佳。
R5 較佳為氫原子。
R6 較佳為氫原子。
R7 較佳為視需要具有取代基之低級烷基或視需要具有取代基之芳烷基。其中，以視需要具有選自低級烷氧基、羥基與C3－6 環烷基之取代基之低級烷基、或視需要具有選自鹵原子與氰基之取代基之芳烷基為佳。特別以(1)視需要具有選自甲氧基、羥基與環丙基之取代基之甲基、(2)乙基、(3)正丙基、(4)異丙基、(5)異丁基、或(6)視需要具有選自氟原子與氰基之取代基之苄基較佳。
R8 較佳為氫原子、視需要具有取代基之低級烷基或視需要具有取代基之C3－6 環烷基。其中，以氫原子、低級烷基或C3－6 環烷基為佳。特別以氫原子、甲基或環丙基較佳。
R9 較佳為羥基。
A環較佳為除了R6 至R9 外，視需要進一步具有選自鹵原子、視需要具有羥基之低級烷基、低級烯基與芳烷基之1或2個取代基之5員環(吡咯啶環)；或與C3－6 環烷形成螺鍵之5員環(吡咯啶環)。其中，以除了R6 至R9 外，視需要進一步具有選自氟原子、甲基、乙基、1－羥基－1－甲 基乙基、異丁基、2－甲基丙－2－烯－1－基與苄基之5員環(吡咯啶環)或與環丙烷形成螺鍵之5員環(吡咯啶環)較佳。
化合物(I)較佳為下述化合物其中R1 為氫原子、鹵原子或視需要具有取代基之低級烷基；R2 為鹵原子、視需要具有取代基之低級烷基或視需要具有取代基之低級烷氧基；R3 為氰基；R4 為氫原子或鹵原子；R5 為氫原子；R6 為氫原子；R7 為視需要具有取代基之低級烷基或視需要具有取代基之芳烷基；R8 為氫原子、視需要具有取代基之低級烷基或視需要具有取代基之C3－6 環烷基；R9 為羥基；及A環為視需要具有選自鹵原子、視需要具有羥基之低級烷基、低級烯基與芳烷基之1或2個取代基之5員環(吡咯啶環)；或為與C3－6 環烷烴形成螺鍵之5員環(吡咯啶環)。
特別是，較佳者為下述化合物其中R1 為(i)氫原子、(ii)鹵原子或(iii)低級烷基；R2 為鹵原子、視需要具有鹵原子之低級烷基或視需要具有鹵原子之低級烷氧基；R3 為氰基； R4 為氫原子或鹵原子；R5 為氫原子；R6 為氫原子；R7 為視需要具有取代基之低級烷基或視需要具有取代基之芳烷基；R8 為氫原子、低級烷基或C3－6 環烷基；R9 為羥基；及A環較佳為除了R6 至R9 外，進一步視需要具有選自鹵原子、視需要具有羥基之低級烷基、低級烯基與芳烷基之1或2個取代基之5員環(吡咯啶環)；或與環丙烷形成螺鍵之5員環(吡咯啶環)。
進一步地，較佳者為下式(I’)之化合物 式中R1 為氫原子、鹵原子或視需要具有取代基之低級烷基；R2 為鹵原子、視需要具有鹵原子之低級烷基或視需要具有鹵原子之低級烷氧基；R4 為氫原子或鹵原子；R5 與R6 各為氫原子；R7 為視需要具有取代基之低級烷基或視需要具有取代基 之芳烷基；R8 為氫原子、視需要具有取代基之低級烷基或視需要具有取代基之C3－6 環烷基；及R10 與R11 相同或不同，各為氫原子、鹵原子、視需要具有羥基之低級烷基、低級烯基或芳烷基；其中R10 與R11 可與鄰接碳原子一起形成C3－6 環烷。
化合物(I’)較佳為下述化合物其中R1 為氫原子、鹵原子(例如，氟原子)或低級烷基(例如，甲基)；R2 為鹵原子(例如，氟原子、氯原子)、視需要具有鹵原子之低級烷基(例如，三氟甲基)或視需要具有鹵原子之低級烷氧基(例如，甲氧基)；R7 為視需要具有選自羥基、低級烷氧基(例如，甲氧基)與C3－6 環烷基(例如，環丙基)之取代基之低級烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基)、或視需要具有選自鹵原子(例如，氟原子)與氰基之取代基之芳烷基(例如，苄基)；R8 為氫原子、低級烷基(例如，甲基)或C3－6 環烷基(例如，環丙基)；及R10 與R11 相同或不同，各為氫原子、鹵原子(例如，氟原子)、低級烷基(例如，甲基、乙基、異丁基)、低級烯基(例如，2－甲基丙－2－烯－1－基等)、芳烷基(例如，苄基)、被羥基取代之低級烷基(例如，1－羥基－1－甲基乙基)(於此情形中，R10 與R11 可與鄰接碳原子一起形成環丙烷)。
較佳之化合物(I)為見述於下文提及之實施例1至84之更具體之化合物及其鹽。
茲於下文敘述化合物(I)之製法。化合物(I)可利用一般有機合成方法，或根據已知合成方法(例如，WO 2004－016576)製造。
舉例而言，化合物(I)可利用使式(II)所示化合物 式中M為脫離基，其餘符號如上文所界定，與式(III)所示化合物 式中各符號如上文所界定，於鈀觸媒及適當配位體存在下反應，移除存在時之保護基而製得。
作為起始物質用之化合物(II)及(III)可根據已知方法或其類似方法，例如，根據下文參考例所示方法，予以合成。
上述(II)及(III)化合物亦包括其鹽，此等鹽係使用與化合物(I)之鹽類似者等。此外，化合物(II)及(III)中之基團可以一般有機合成中使用之保護基保護，需要時，可根據已知方法於反應後移除保護基。
M所示之“脫離基”可使用，例如，鹵素如氯、溴、碘等、三氟甲磺醯基氧基等。
每1莫耳化合物(II)所用化合物(III)之量通常為1至3 莫耳。需要時，該反應亦可藉由添加鹼例如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、三乙胺等而順利進行。
鈀觸媒可使用乙酸鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等。其中，以參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)較佳。
該反應所用配位體可使用參(鄰甲苯基)膦、BINAP、1,1’－雙(二苯基膦基)二茂鐵、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃等。其中，以4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃較佳。
反應可於惰性溶劑，例如，四氫呋喃、乙醚、1,2－二甲氧基乙烷、1,4－二烷、甲苯、苯、二甲苯、N,N－二甲基甲醯胺(DMF)等、或其混合溶劑中進行。反應在約0℃至180℃之溫度範圍內進行。反應時間並無特別限制，惟通常為0.1小時至100小時，較佳為0.5小時至72小時。
此外，化合物(I)中A環上之一個或多個取代基可轉化為其他取代基。舉例而言，可將羰基還原為醇；利用脫水反應使醇成為烯烴；或根據本質上已知之方法將醇烷基化為醚。
當化合物(I)為式(I’)所示化合物時 式中各符號如上文所界定，化合物(I’)可，舉例而言，根據下述合成方法1至3、或與其類似之合成方法之任一者予以製造。
合成方法1至3中之化合物(IV)至(XVI)亦包括其鹽，此等鹽係使用與化合物(I)之鹽類似者。此外，化合物(IV)至(XVI)中之基團可以一般有機合成中使用之保護基保護，需要時，可根據已知方法於反應後移除保護基。
茲於下文示出反應方法1之簡化表示法。
(反應方法1)
化合物(VII)(式中各符號如上文所界定)可根據已知合 成方法(例如，J.R.Luly,et al.,J.Org.Chem.,52,1487－1492(1987),A.Wyslouch.,et al.,Tetrahedron Asymmetry,3,1401－1410(1992),S.Steurer,et al.,Eur.J.Org.Chem.,1551－1560(1999),D.Schirlin,et al.,Tetrahedron,52,305－318(1996))或其類似方法合成。
化合物(VII)可利用使化合物(IV)(式中R6 至R8 如上文所界定，P為胺基－保護基)與化合物(V)或化合物(VI)(式中R10 與R11 如上文所界定，R12 為低級烷基例如第三丁基等)反應予以製造。
P所示之胺基－保護基，以Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis third edition,pages 494－653中敘述之保護基為佳。其中，以苄基氧羰基(Z基團)或第三丁氧羰基(Boc基團)較佳。
使用化合物(V)時，反應可根據已知雷福馬斯基(Reformatsky)反應之條件進行(例如，Org.React.,22,423(1975)；Synthesis,571(1989))。
每1莫耳化合物(IV)通常使用1至3莫耳化合物(V)。
化合物(VII)可利用使化合物(IV)與雷福馬斯基試劑反應予以製造，其中雷福馬斯基試劑係以化合物(V)與每1莫耳化合物(V)通常為1至3莫耳鋅製得。
製備雷福馬斯基試劑時，每1莫耳化合物(V)通常以共存在0.1至1莫耳三甲基矽烷基氯或氯化銅(I)為有效。
該反應可於惰性溶劑，例如四氫呋喃、乙醚、1,2－二甲氧基乙烷、1,4－二烷、甲苯、苯、二甲苯等、及其混 合溶劑中進行。反應在約－40℃至100℃之溫度範圍內進行。反應時間並無特別限制，惟通常為0.1小時至100小時，較佳為0.5小時至72小時。
使用化合物(VI)時，化合物(VII)可利用使化合物(VI)與鹼例如二異丙基胺化鋰等反應，然後使所得化合物與化合物(IV)反應而製造。
至於鹼，除了二異丙基胺化鋰外，可使用六甲基二矽烷基胺化鋰、六甲基二矽烷基胺化鈉、六甲基二矽烷基胺化鉀等。每1莫耳化合物(VI)其用量通常為1至5莫耳。
反應可於惰性溶劑，例如四氫呋喃、乙醚、1,2－二甲氧基乙烷、1,4－二烷、甲苯、苯、二甲苯等、及其混合溶劑中進行。反應在約－40℃至100℃，較佳為－40℃至25℃之溫度範圍內進行。反應時間並無特別限制，惟通常為0.1小時至100小時，較佳為0.5小時至72小時。
化合物(VIII)(式中R6 至R11 如上文所界定，R13 為氫原子、低級烷基例如第三丁基等)可根據例如Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis third edition,pages 494 to 653中敘述之方法或其類似方法，自化合物(VII)移除胺基－保護基P予以製造。
純度可利用使化合物(VIII)與無機或有機酸之鹽再結晶而提高。與無機酸之鹽，係使用與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。與有機酸之鹽，係使用與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯 磺酸等之鹽。
化合物(X)(式中各符號如上文所界定)可利用使化合物(VIII)與化合物(IX)反應而製造。
每1莫耳化合物(VIII)通常使用1至3莫耳之化合物(IX)。需要時，該反應亦可利用每1莫耳化合物(IX)添加1至3莫耳鹼例如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、二異丙胺等而順利進行。
反應可於惰性溶劑，例如四氫呋喃、乙醚、1,2－二甲氧基乙烷、1,4－二烷、甲苯、苯、二甲苯、二甲基甲醯胺、二甲亞碸等、及其混合溶劑中進行。反應在約－40℃至120℃，較佳為25℃至100℃之溫度範圍內進行。反應時間並無特別限制，惟通常為0.1小時至100小時，較佳為0.5小時至72小時。
化合物(I’)(式中各符號如上文所界定)可利用化合物(X)之環化反應予以製造。
該反應可於惰性溶劑，例如四氫呋喃、乙醚、1,2－二甲氧基乙烷、1,4－二烷、甲苯、苯、二甲苯、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙酸、三氟乙酸等、及其混合溶劑中進行。反應在約0℃至120℃，較佳為25℃至80℃之溫度範圍內進行。反應時間並無特別限制，惟通常為0.1小時至100小時，較佳為0.5小時至72小時。
需要時，該反應可利用每1莫耳化合物(X)通常添加1至3莫耳鹼例如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸 氫鈉、氫氧化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、二異丙胺等、乙酸、三氟乙酸、硫酸等而順利進行。
茲於下文示出反應方法2之簡化表示法。
(反應方法2)
化合物(XIII)(式中R8 至R11 如上文所界定，R14 為低級烷基例如甲基、乙基、丙基等，或芳烷基例如苄基等)可利用使化合物(IV)(式中各符號如上文所界定)與化合物(XI)或化合物(XII)(式中各符號如上文所界定)於如化合物 (VII)製法之相同條件下反應予以製造。
化合物(XIV)(式中各符號如上文所界定)可以化合物(XIII)為起始物質，利用如化合物(VIII)製法之相同方式製造。
化合物(XV)(式中各符號如上文所界定)可利用化合物(XIV)之環化反應製造。
該反應可於惰性溶劑，例如四氫呋喃、乙醚、1,2－二甲氧基乙烷、1,4－二烷、甲苯、苯、二甲苯、二甲基甲醯胺、二甲亞碸等、及其混合溶劑中進行。反應在約0℃至120℃，較佳為25℃至80℃之溫度範圍內進行。反應時間並無特別限制，惟通常為0.1小時至100小時，較佳為0.5小時至72小時。
需要時，該反應亦可利用每1莫耳化合物(XIV)添加1至3莫耳鹼例如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、二異丙胺等而順利進行。
化合物(I’)可利用使化合物(XV)與化合物(XVI)(式中各符號如上文所界定)於如以化合物(II)與化合物(III)製造化合物(I)之方法之相同條件下反應予以製造。
茲於下文示出反應方法3之簡化表示法。
(反應方法3)
化合物(XX)[式中各符號如上文所界定，其為R7 至R11 均為氫原子之化合物(I’)]可利用下述方法，以胺基酸(XVII)(式中各符號如上文所界定)為起始物質予以製造。
化合物(XVIII)可利用胺基酸(XVII)與化合物(IX)(式中各符號如上文所界定)之縮合反應製造。
該反應每1莫耳化合物(XVII)通常可使用1至3莫耳化合物(IX)，於惰性溶劑例如四氫呋喃、乙醚、1,2－二甲氧基乙烷、1,4－二烷、甲苯、苯、二甲苯、二甲基甲醯胺、二甲亞碸等、及其混合溶劑中進行。反應在約0℃至120℃，較佳為25℃至100℃之溫度範圍內進行。反應時間並無特別限制，惟通常為0.1小時至100小時，較佳為0.5小時至72小時。
需要時，該反應亦可利用每1莫耳化合物(XVII)添加 1至3莫耳鹼例如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、二異丙胺等而順利進行。
化合物(XIX)可利用使化合物(XVIII)與N,N’－羰基二咪唑等反應，得到活性酯，使該酯與梅仲酸(Meldrum’s acid)反應而製造。
除了N,N’－羰基二咪唑之外，可使用二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、碳二亞胺(例如，1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)水溶液及氯甲酸異丙酯。特別以N,N’－羰基二咪唑較佳。
需要時，該反應可利用添加1－羥基苯并三唑、4－(N,N－二甲胺基)吡啶等而順利進行。
該反應每1莫耳化合物(XVIII)通常可使用各為1至3莫耳之縮合劑及梅仲酸，於惰性溶劑例如四氫呋喃、乙醚、1,2－二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、1,4－二烷、甲苯、苯、二甲苯、二甲基甲醯胺、二甲亞碸及其混合溶劑中進行。反應在約0℃至120℃，較佳為25℃至80℃之溫度範圍內進行。反應時間並無特別限制，惟通常為0.1小時至100小時，較佳為0.5小時至72小時。
化合物(XX)可利用使化合物(XIX)還原而製造。
至於還原劑，可使用硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化二異丁鋁等，較佳者為硼氫化鈉。每1莫耳化合物(XIX)使用1至5莫耳還原劑，反應可於惰性溶劑例如四氫呋喃、乙醚、1,2－二甲氧基乙烷、1,4－二烷、甲苯、苯、二甲苯及其混 合溶劑中進行。反應溫度在約0℃至100℃，較佳為0℃至50℃之溫度範圍內進行。反應時間並無特別限制，惟通常為0.1小時至100小時，較佳為0.5小時至72小時。
如此製得之化合物(I)可利用本質上已知之分離方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、液態轉化、鹽析、結晶化、再結晶、相轉移、層析法等，進行單離及純化。
於製得呈游離型之化合物(I)時，可利用本質上已知之方法或其修飾方法將其轉化為所需鹽；相反地，於製得呈鹽型之化合物(I)時，可利用本質上已知之方法或其修飾方法將其轉化為所需游離型。
化合物(I)可為水合物或非水合物。
於製得呈光學活性型混合物之化合物(I)時，彼等可利用本質上已知之光學解析方式分離成為目標光學活性型。
化合物(I)可以同位素(例如，2 H、3 H、14 C等)等予以標記。
化合物(I)之前驅藥物意指於活體內生理條件下，由於酵素、胃酸等之反應轉化為化合物(I)之化合物；亦即，利用酵素性氧化、還原、水解等作用而轉化為化合物(I)之化合物；由於胃酸等之水解等作用而轉化成化合物(I)之化合物。化合物(I)之前驅藥物可為使化合物(I)之胺基進行醯基化、烷基化或磷醯基化製得之化合物[例如，使化合物(I)之胺基進行花生醯基化、丙胺醯基化、戊胺基羰基化、(5－甲基－2－酮基－1,3－二環戊烯－4－基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化及第三丁 基化等製得之化合物]；使化合物(I)之羥基進行醯基化、烷基化、磷醯基化或硼酸化製得之化合物[例如，使化合物(I)之羥基進行乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺甲基羰基化等製得之化合物]；使化合物(I)之羧基進行酯化或醯胺化製得之化合物[例如使化合物(I)之羧基進行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲胺基甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、乙氧羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5－甲基－2－酮基－1,3－二環戊烯－4－基)甲基酯化、環己氧羰基乙基酯化及甲基醯胺化等製得之化合物]等。其中，任何彼等化合物可使用本質上已知之方法，由化合物(I)製得。
化合物(I)之前驅藥物亦可於例如見述於IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163－198,1990,Published by HIROKAWA SHOTEN之生理條件下轉化為化合物(I)者。
本發明化合物(包括前驅藥物)可形成鹽。該化合物之鹽並無特別限制，只要不抑制反應即可。可述及者為，例如，與無機鹼形成之鹽、銨鹽、與有機鹼形成之鹽、與無機酸形成之鹽、與有機酸形成之鹽、與胺基酸形成之鹽等。與無機鹼之鹽之較佳實例包括鹼金鹽例如鈉鹽、鉀鹽等，鹼土金屬鹽例如鈣鹽、鎂鹽等，及鋁鹽、銨鹽等。與有機鹼之鹽之較佳實例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6－二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 環己胺、二環己胺、N,N’－二苄基伸乙二胺等之鹽。與無機酸之鹽之較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽。與有機酸形成之鹽之較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。與鹼性胺基酸之鹽之較佳實例包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽。與酸性胺基酸之鹽之較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。
本發明化合物(I)或其鹽或其前驅藥物(下文有時縮寫為本發明化合物)具有雄激素受體調節作用，特別是雄激素受體促效作用，可於哺乳動物中用於預防或治療投與雄激素受體促效劑有效之疾病。投與雄激素受體促效劑有效之該等疾病包括性腺機能減退、骨質疏鬆、激素抗性癌症(特別是LHRH促效劑抗性癌症)、更年期障礙(特別是男性更年期障礙)、虛弱、惡病質、貧血、動脈硬化、阿茲海默症、勃起功能失調、抑鬱症、消耗症、高三酸甘油酯血症(高脂血症)等。特別是用於預防或治療性腺機能減退、男性更年期障礙、虛弱、惡病質或骨質疏鬆。
本發明化合物具有組織選擇性雄激素受體調節作用及顯示，例如，對前列腺之拮抗作用及對肌肉之促效作用。詳言之，本發明化合物於增加肌肉(例如，提肛肌等)重量之劑量下，顯示不增加前列腺重量之作用。更詳言之，其於增加約20%或20%以上(較佳為約20%至約50%)提肛肌重量之劑量下，增加約10%或10%以下(較佳為0%或0% 以下)前列腺重量。於此，所謂“增加0%或0%以下前列腺重量”，增加0%意指前列腺並未增加或減少，增加0%以下意指前列腺重量較其絕對值減少。因此，本發明化合物可作為如下示之醫藥劑用：(1)虛弱抑制劑；(2)肌肉強度增進劑或肌肉增加劑(提供無長期臥床之年老病患、康復期縮短等效應)；(3)由例如AIDS、癌症等引致之惡病質之抑制劑；(4)體重減少抑制劑；(5)前列腺肥大之預防或治療劑(降低前列腺重量)；(6)肌萎縮症之預防或治療劑；(7)前列腺重量減少劑；(8)由疾病[例如，肌肉營養不良、肌肉萎縮、X－連鎖脊髓延髓肌肉萎縮症(SBMA)、惡病質、營養失調、痲瘋症、糖尿病、腎臟病、COPD(慢性阻塞性肺疾)、癌症、末期腎衰竭、肌肉減少症(由於年齡大而肌肉喪失)、肺氣腫、軟骨病、HIV感染、AIDS、心肌症等]引致之肌肉喪失之預防或治療劑；(9)停經後女性肌肉強度喪失抑制劑；(10)停經後女性骨骼礦物質密度抑制劑；(11)停經後女性熱潮紅(例如，發熱、出汗等)抑制劑；(12)LHRH調節劑例如LHRH促效劑(亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(nafarelin)、曲普瑞林(triptorelin)、戈那瑞林 (gonadorelin)等)、LHRH拮抗劑(加尼瑞克(ganirelix)、西曲瑞克(cetrorelix)、安他瑞克(antarelix)、阿巴瑞克(abarelix)、舒福苟克(sufugolix)等)等之副作用減少劑；(13)投與醫藥劑例如LHRH調節劑等後肌肉強度喪失之抑制劑；(14)投與醫藥劑例如LHRH調節劑等後骨骼礦物質密度減少之抑制劑；(15)投與醫藥劑例如LHRH調節劑等後熱潮紅(例如，發熱、出汗等)抑制劑。
此外，於作為前列腺肥大之預防或治療劑或前列腺重量減少劑使用時，本發明化合物顯示虛弱抑制劑、肌肉強度增進劑或肌肉增加劑之效力。因此預期縮短復原期，不致產生年老住院病患的長期臥床。於無前列腺重量增加之副作用下，預期可為有前列腺癌高可能性之病患提供前列腺癌之預防或治療劑。再者，於無男性化(virilization)之副作用下，可用於女性，且預期提供停經後女性之肌肉強度喪失或骨骼礦物質密度喪失之抑制劑，或停經後女性熱潮紅(發熱、出汗等)之抑制劑。更進一步地，亦預期作為LHRH促效劑(亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林等)、及LHRH拮抗劑(加尼瑞克、西曲瑞克、安他瑞克、阿巴瑞克、舒福苟克等)之副作用減少劑、投與彼等醫藥劑後之肌肉強度喪失或骨骼礦物質密度喪失之抑制劑、或投與彼等醫藥劑後之熱潮紅(發熱、出汗等)抑制劑。
本發明化合物藉由於對雄激素過敏而已由激素治療獲得抗性之癌症逆向地施放過量刺激，而達成生長抑制及細胞死亡。因此，可作為獲得激素抗性之乳癌、前列腺癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、甲狀腺癌、骨骼腫瘤與陰莖癌等各種癌症之預防或治療劑，特別是作為前列腺癌之預防或治療劑。
可述及之激素抗性癌症為，例如，LHRH衍生物抗性癌症，較佳為LHRH促效劑抗性癌症。
本發明化合物顯示低毒性，可於哺乳動物(例如，人類、馬、牛、狗、貓、大鼠、小鼠、兔、豬、猴等)中就其本身作為醫藥劑，或呈摻合一般已知之醫藥上可接受載劑等之醫藥組成物用。
除了本發明化合物之外，該醫藥組成物可含其他活性成分，例如，下述激素治療劑、抗癌劑(例如，化學治療劑、免疫治療劑、或抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體作用之醫藥劑)、止吐劑等。
作為供哺乳類(例如人類)用之醫藥劑時，本發明化合物可呈例如，錠劑、膠囊(包括軟膠囊及微膠囊)、粉劑、粒劑等形式經口投與，或呈注射劑、栓劑、丸劑等形式非經腸投與。“非經腸投與途徑”之實例包括經靜脈內、肌內、皮下、組織內、鼻內、皮膚內、滴注、大腦內、直腸內、陰道內、腹膜內、腫瘤內、與腫瘤並置(juxtaposition)及直接投與病變處。
本發明化合物之劑量視途徑投與、症狀等而不同。舉 例而言，於呈抗癌劑經口投與乳癌或前列腺癌病患(體重40至80 kg)時，其劑量為，例如，每天0.1至200 mg/kg體重，較佳為每天1至100 mg/kg體重，更佳為每天1至50 mg/kg體重。此量可每天投與一次或分為2至3次。
本發明化合物可利用摻合醫藥上可接受之載劑，呈例如錠劑、膠囊、粒劑、粉劑等固體劑量型；或例如糖漿、注射劑等液體製劑，經口或非經腸投與。
醫藥上可接受之載劑，可使用習知作為製劑材料用之多種有機或無機載劑物質。可述及者為，例如，用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑；及用於液體製劑之溶劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑及舒緩劑等。需要時，可使用製劑添加劑例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、D－甘露糖醇、澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸酐等。
潤滑劑之較佳實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠態矽石等。
黏合劑之較佳實例包括結晶纖維素、蔗糖、D－甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等。
崩解劑之較佳實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉等。
溶劑之較佳實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。
增溶劑之較佳實例包括聚乙二醇、丙二醇、D－甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑之較佳實例包括界面活性劑例如硬脂醯基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、胺基丙酸月桂基酯、卵磷脂、氯化苄烷銨、氯化苄乙氧銨、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
等張劑之較佳實例包括氯化鈉、甘油、D－甘露糖醇等。
緩衝劑之較佳實例包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝溶液。
舒緩劑之較佳實例包括苄醇等。
防腐劑之較佳實例包括對氧基苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑之較佳實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
醫藥組成物可根據習知方法，以相對於製劑總量通常為0.1至95%(w/w)之比例(惟視劑量型、投與方法、載劑等而有變化)添加本發明化合物予以製造。
此外，下述組合可更有效預防及/或治療癌症：(1)投與有效量之本發明化合物及(2)選自下述組群之1至3者：(i)投與有效量之其他抗癌劑、(ii)投與有效量之其他激素治療劑與(iii)非藥物療法。非藥物療法係使用，例如，手術、使用血管收縮素II等之高血壓化學療法、輻射療法、基因 療法、熱療法、冷凍療法、雷射灼燒術等，可結合彼等之兩種或兩種以上。
舉例而言，本發明化合物可組合其他激素治療劑、其他抗癌劑[例如，化學治療劑、免疫治療劑(包括疫苗)、抗體、基因療法藥物、抑制細胞生長因子及其受體之作用之醫藥劑、抑制血管新生之醫藥劑]、止吐劑等[於下文縮寫為附隨藥物(concomitant drug)]使用。
在本發明化合物即使呈單一製劑使用亦展現優越抗癌作用之同時，將其與上述一種或多種附隨藥物組合使用(多劑共投與)，更可提升其效力或病患之QOL。
“激素治療劑”之實例包括弗菲唑(fosfestrol)、二乙基己烯雄酚、三對甲氧苯氯乙烯、甲羥孕酮乙酸鹽、甲地孕酮乙酸鹽、氯地孕酮乙酸鹽、環丙氯地孕酮乙酸鹽、達那唑(danazol)、地諾孕素(dienogest)、阿索普立尼(asoprisnil)、烯丙基雌烯醇、孕三烯酮、諾美孕酮(nomegestrol)、他丹南(tadenan)、甲帕黴素(mepartricin)、洛希吩(raloxifene)、歐希吩(ormeloxifene)、左旋美希吩(levormeloxifene)、抗雌激素[例如，塔莫希吩(tamoxifen)檸檬酸鹽、特美吩(toremifene)檸檬酸鹽等]、ER向下調節劑[例如，氟維司群(fulvestrant)等]、人體停經後促性腺激素、促濾泡素、丸劑型、美斯丹(mepitiostane)、睪內酯、胺基導眠能(aminoglutethimide)、LH－RH衍生物[例如，LH－RH促效劑(例如，戈舍瑞林乙酸鹽、布含瑞林、亮丙瑞林等)、LH－RH拮抗劑]、朵希吩(droloxifene)、抑普斯 丹(epitiostanol)、乙炔基雌二醇磺酸鹽、芳香酶抑制劑[例如，弗達唑(fadrozole)鹽酸鹽、安斯唑(anastrozole)、利特唑(letrozole)、抑美丹(exemestane)、弗洛唑(vorozole)、弗美丹(formestane)等]、抗雄激素[例如，弗塔醯胺(flutamide)、必卡醯胺(bicalutamide)、尼塔醯胺(nilutamide)等]、5α－還原酶抑制劑[例如，非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、依立雄胺(epristeride)等]、皮質類固醇[例如，地塞美松(dexamethasone)、氫化潑尼松(prednisolone)、貝他美松(betamethasone)、氟羥脫氫皮質固醇(triamcinolone)等]、雄激素合成抑制劑[例如，阿必特酮(abiraterone)等]、類視黃素及延緩類視黃素代謝之藥物[例如，利唑(liarozole)等]等；較佳者為LH－RH衍生物。
“化學治療劑”之實例包括烷化劑、代謝拮抗劑、抗腫瘤抗生素、衍生自植物之抗腫瘤劑、其他化學治療劑等。
“烷化劑”之實例包括氮芥、氮芥－N－氧化物鹽酸鹽、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、硫替派(thiotepa)、卡布醌(carboquone)、抑普速芬(improsulfan)甲苯磺酸鹽、白消安(busulfan)、尼莫司汀(nimustine)鹽酸鹽、米特普(mitobronitol)、美法崙(melphalan)、達卡巴(dacarbazine)、雷米司汀(ranimustine)、抑特司汀(estramustine)磷酸鈉、三伸乙基蜜胺、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈佐星(streptozocin)、派普溴滿(pipobroman)、抑格喜(etoglucid)、卡鉑錠(carboplatin)、順鉑錠(cisplatin)、米鉑錠(miboplatin)、尼 鉑錠(nedaplatin)、草鉑錠(oxaliplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、安布司汀(ambamustine)、迪普斯定(dibrospidium)鹽酸鹽、弗特司汀(fotemustine)、得尼司汀(prednimustine)、普替派(pumitepa)、洛普司汀(ribomustin)、特莫醯胺(temozolomide)、特舒芬(treosulphan)、參磷醯胺(trophosphamide)、辛諾抑制素(zinostatin stimalamer)、卡布醌(carboquone)、阿朵辛(adozelesin)、希莫司汀(cystemustine)、必利辛(bizelesin)等。
“抗代謝劑”之實例包括氫硫基嘌呤、6－氫硫基嘌呤核糖苷、硫肌苷、胺甲喋呤、抑塔本(enocitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷歐弗酸鹽(cytarabine ocfosfate)、安希塔本(ancitabine)鹽酸鹽、5－FU藥物[例如，氟尿嘧啶、特加弗(tegafur)、UFT、朵西弗定(doxifluridine)、卡莫弗(carmofur)、加弗希本(gallocitabine)、抑特弗(emitefur)等]、胺基喋呤、甲醯四氫葉酸(leucovorin)鈣、塔布得(tabloid)、布克辛(butocine)、亞葉酸鈣、左旋亞葉酸鈣、克奇本(cladribine)、抑特弗(emitefur)、氟達拉本(fludarabine)、真希達本(gemcitabine)、羥基脲、噴司它汀(pentostatin)、吡特辛(piritrexim)、碘苷(idoxuridine)、米格松(mitoguazone)、噻唑靈(thiazoplirine)、安莫司汀(ambamustine)等。
“抗腫瘤抗生素”之實例包括放線菌素D、放線菌素C、絲裂黴素C、色黴素A3、博萊黴素鹽酸鹽、博萊黴素硫酸鹽、普洛黴素(peplomycin)硫酸鹽、道諾黴素(daunorubicin) 鹽酸鹽、小紅莓(doxorubicin)鹽酸鹽、阿克拉紅黴素(aclarubicin)鹽酸鹽、皮洛紅黴素(pirarubicin)鹽酸鹽、表紅黴素(epirubicin)鹽酸鹽、新卡抑制素(neocarzinostatin)、米拉黴素(mithramycin)、賽克黴素(sarcomycin)、卡辛諾吩(carzinophilin)、米特丹(mitotane)、索紅黴素(zorubicin)鹽酸鹽、米托恩醌(mitoxantrone)鹽酸鹽、抑達紅黴素(idarubicin)鹽酸鹽等。
“衍生自植物之抗腫瘤劑”之實例包括依托泊苷(etoposide)、依托泊苷磷酸鹽、長春花鹼硫酸鹽、長春新鹼硫酸鹽、長春地新硫酸鹽、鬼臼毒苷(teniposide)、紫杉醇(paclitaxel)、朵賽醇(docetaxel)、DJ－927、長春瑞賓(vinorelbine)、伊立替康(irinotecan)、拓樸替康(topotecan)等。
“其他化學治療劑”之實例包括索布佐生(sobuzoxane)等。
“免疫治療劑(BRM)”之實例包括溶鏈菌制劑(picibanil)、雲芝多醣(krestin)、裂褶菌多醣(schizophyllan)、香菇多醣(lentinan)、烏苯美司(ubenimex)、干擾素、介白素、巨噬細胞群落刺激因子、粒細胞群落刺激因子、促紅血球生成素、淋巴毒素、小棒桿菌(Corynebacterium parvum )、佐旋咪唑(levamisole)、多醣K、普達唑(procodazole)等。至於疫苗，係使用BCG疫苗、PROVENGE、Onyvax－P、PROSTVAC－VF、GVAX、DCVax－前列腺、SAPOIMMUNE、VPM－4－001等。
“抗體”之實例包括對EpiCAM之抗體、對PSCA之抗體，對PSMA之抗體。
該“抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體之作用之醫藥劑”中之“生長因子”可為只要能促進細胞增殖之任何物質，其通常為分子量不超過20,000，於低濃度時藉由結合於受體能展現其活性之肽。其實例包括(1)EGF(表皮生長因子)或實質上與其具有相同活性之物質[例如，EGF、赫利格林(heregulin)TGF－α 、HB－EGF等]、(2)胰島素或實質上與其具有相同活性之物質[例如，胰島素、IGF(類胰島素生長因子)－1、IGF－2等]、(3)FGF(纖維母細胞生長因子)或實質上與其具有相同活性之物質[例如，酸性FGF、鹼性FGF、KGF(角質細胞生長因子)、FGF－10等]、(4)其他細胞生長因子[例如，CSF(群落刺激因子)、EPO(促紅血球生成素)、IL－2(介白素－2)、NGF(神經生長因子)、PDGF(血小板衍生之生長因子)、TGFβ(轉形生長因子β )、HGF(肝細胞生長因子)、VEGF(血管內皮細胞生長因子)等]等。
“生長因子受體”之實例包括能與前述細胞生長因子結合之任何受體，例如EGF受體、與EGF受體屬於相同家族之HER2、HER3與HER4、胰島素受體、IGF受體、FGF受體－1、FGF受體－2等。
“抑制細胞生長因子及其受體之作用之醫藥劑”之實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab)[賀癌平(Herceptin(商標名))；HER2抗體]、伊馬替尼(imatinib)甲磺酸鹽、ZD1839、西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、爾洛替尼 (erlotinib)等。
“抑制血管新生之醫藥劑”之實例包括對VEGF之抗體(例如，巴瓦希單抗(Bevacizumab)、對VEGF受體之抗體、VEGF受體激酶抑制劑(例如，SU11248等)、PDGF受體激酶抑制劑、Tie2激酶抑制劑、沙利竇邁(thalidomide)等。
除了前述藥物之外，亦可使用L－天冬醯胺酶、醋葡醛內酯(aceglatone)、甲基苄肼(procarbazine)鹽酸鹽、前血紫質－鈷錯合物鹽、血紫質汞－鈉、分化誘導劑(例如，類視黃素、維生素D等)、α －阻斷劑[例如，坦索羅辛(tamsulosin)鹽酸鹽、萘哌地爾(naftopidil)、烏拉地爾(urapidil)、阿夫唑(alfuzosin)、特拉唑(terazosin)、哌唑(prazosin)、西羅多辛(silodosin)等]、絲胺酸－蘇胺酸激酶抑制劑、內皮肽受體拮抗劑[例如，阿曲生坦(atrasentan)等]、蛋白酶體抑制劑[例如，硼替左米(bortezomib)等]、Hsp90抑制劑(例如，17－AAG等)、螺旋內酯、米諾地爾(minoxidil)、11α －羥基黃體酮、及骨再吸收抑制性．轉移壓抑劑[例如，唑來膦酸(zoledronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、依替膦酸(etidronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、氯膦酸(clodronic acid)等。
“止吐劑”可使用胃蠕動增進劑例如5－HT3 拮抗劑如昻丹司瓊(ondansetron)、托烷司瓊(tropisetron)鹽酸鹽、阿扎司瓊(azasetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、格蘭司瓊(granisetron)、多拉司瓊(dolasetron)甲磺酸鹽、帕洛諾司瓊(palonosetron)等，5－HT4 拮抗劑如多潘立酮 (domperidone)、莫沙必利(mosapride)、甲氧氯普胺(metoclopramide)等；胃腸道蠕動調節劑例如曲美布汀(trimebutine)等；吩噻(phenothiazine)醫藥劑例如丙氯拉(prochlorperazine)順丁烯二酸鹽、異丙(promethazine)、硫乙拉(thiethylperazine)等；鎮定劑例如氟哌啶酮(haloperidol)、氯丙酚酞尼酸鹽(chlorpromazine phenolphthalinate)、苯甲二氮(diazepam)、達哌啶醇(droperidol)等；類固醇例如地塞米松、氫化潑尼松、貝他美松、氟羥脫氫皮質固醇等；以及二甲基海德林酸(dimethylhydrin acid)、苯海拉明(diphenhydramine)、東莨菪鹼(hyoscine)、東莨菪鹼氫溴酸鹽、丁苯那(tetrabenazine)等。
前述LH－RH衍生物係使用對激素依賴性疾病，特別是性激素依賴性疾病例如性激素依賴性癌症(例如，前列腺癌、子宮癌、乳癌、腦下垂體腫瘤、肝癌等)、前列腺肥大、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、性早熟、月經困難、閉經、經前症候群、多囊性卵巢症候群等及避孕(或停止用藥後反彈反應時之不孕症)有效力之LH－RH衍生物或其鹽。此外，亦使用對無關性激素惟對LH－RH敏感之良性或惡性腫瘤等有效力之LH－RH衍生物或其鹽。
LH－RH衍生物或其鹽之明確實例包括見述於Treatment with GnRH analogs：Controversies and perspectives(The Parthenon Publishing Group Ltd.,1996年出版)、JP－A－3－503165、JP－A－3－101695、JP－A－7－97334、 JP－A－8－259460等之肽類。
LH－RH衍生物之實例包括LH－RH促效劑及LH－RH拮抗劑。LH－RH拮抗劑係使用例如下式所示之生理活性肽或其鹽等：X－D2Nal－D4ClPhe－D3Pal－Ser－A－B－Leu－C－Pro－DAlaNH2 式中X為N(4H2 －呋喃甲醯基)Gly或NAc，A為選自NMeTyr、Tyr、Aph(Atz)與NMeAph(Atz)之殘基，B為選自DLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et2 )、DAph(Atz)與DhCi之殘基，C為Lys(Nisp)、Arg或hArg(Et2 )；特別是較佳為阿巴瑞克、加尼瑞克、西曲瑞克、5－(N－苄基－N－甲胺基甲基)－1－(2,6－二氟苄基)－6－[4－(3－甲氧基脲基)苯基]－3－苯基噻吩并[2,3－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮、5－(N－苄基－N－甲胺基甲基)－1－(2,6－二氟苄基)－6－[4－(3－乙基脲基)苯基]－3－苯基噻吩并[2,3－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮、5－(N－苄基－N－甲胺基甲基)－1－(2,6－二氟苄基)－6－[4－(3－乙基脲基)苯基]－3－苯基噻吩并[2,3－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮鹽酸鹽等。
LH－RH促效劑係使用例如下式所示之生理活性肽或其鹽等：5－酮基－Pro－His－Trp－Ser－Tyr－Y－Leu－Arg－Pro－Z式中Y為選自DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal與DHis(ImBzl)之殘基，Z為NH－C2 H5 或Gly－NH2 。例如，彼等為戈舍瑞林乙酸鹽、布舍瑞林等。特別以其中Y為DLeu及Z為NH－C2 H5 (亦即，5－酮基 －Pro－His－Trp－Ser－Tyr－DLeu－Leu－Arg－Pro－NH－C2 H5 所示之A肽；亮丙瑞林)之肽或其鹽(例如，乙酸鹽)較佳。
以縮寫表示本發明說明書所述多肽之胺基酸、肽、保護基等時，係根據IUPAC－IUB Commission on Biochemical Nomenclature之縮寫或此項領域中之習用縮寫；由於胺基酸而存在光學異構物時，除非另行指明，否則其意指L型。
縮寫之實例如下：Abu：胺基丁酸Aibu：2－胺基丁酸Ala：丙胺酸Arg：精胺酸Gly：甘胺酸His：組胺酸Ile：異白胺酸Leu：白胺酸Met：甲硫胺酸Nle：正白胺酸Nval：正纈胺酸Phe：苯基丙胺酸Phg：苯基甘胺酸Pro：脯胺酸(Pyr)Glu：焦麩胺酸Ser：絲胺酸Thr：蘇胺酸 Trp：色胺酸Tyr：酪胺酸Val：纈胺酸D2Nal：D－3－(2－萘基)丙胺酸殘基DSer(tBu)：O－第三丁基－D－絲胺酸DHis(ImBzl)：Nim －苄基－D－組胺酸PAM：苯基乙醯胺甲基Boc：第三丁基氧基羰基Fmoc：9－茀基甲氧基羰基Cl－Z：2－氯－苄基氧基羰基Br－Z：2－溴－苄基氧基羰基Bzl：苄基Cl2 －Bzl：2,6－二氯苄基Tos：對甲苯磺醯基HONb：N－羥基－5－降－2,3－二羧亞胺HOBt：1－羥基苯并三唑HOOBt：3－羥基－3,4－二氫－4－酮基－1,2,3－苯并三MeBzl：4－甲基苄基Bom：苄基氧基甲基Bum：第三丁氧基甲基Trt：三苯甲基DNP：二硝苯基DCC：N,N’－二環己基碳二亞胺
前述藥物中，較佳之附隨藥物為LH－RH促效劑(例 如，戈舍瑞林乙酸鹽、布舍瑞林、亮丙瑞林等)等。
組合使用本發明化合物與附隨藥物時，本發明化合物與該附隨藥物之投與時間並未受限，本發明化合物或附隨藥物可同時投與至投與對象、或可於不同時間投與。附隨藥物之劑量可根據其臨床使用劑量決定，及可視投與對象、投與途徑、疾病、組合等適當選定。
本發明化合物與附隨藥物之投與方式並無特別限制，僅需將本發明化合物與附隨藥物組合投與。此等投與方式之實例包括：(1)投與同時處理本發明化合物與附隨藥物所得之單一製劑；(2)經由相同投與途徑，同時投與分別製造之本發明化合物及附隨藥物的兩種製劑；(3)以錯開方式，經由相同投與途徑投與分別製造之本發明化合物及附隨藥物的兩種製劑；(4)經由不同投與途徑，同時投與分別製造之本發明化合物及附隨藥物的兩種製劑；(5)以錯開方式(例如，依本發明化合物然後附隨藥物之順序投與，或依相反順序投與)，經由不同投與途徑投與分別製造之本發明化合物及附隨藥物的兩種製劑等。下文中，彼等投與方式全部簡稱為本發明之投與方式。
本發明化合物具低毒性，舉例而言，可根據本質上已知之方法將本發明化合物及/或上述附隨藥物與藥理上可接受之載劑混合，得到可安全地經口或非經腸(例如，局部、直腸、靜脈等)投與之例如錠劑(包括糖衣錠劑、膜衣錠劑)、粉劑、粒劑、膠囊(包括軟膠囊)、溶液、注射劑、 栓劑、緩釋製劑等醫藥組成物。注射劑可經靜脈內、肌內、皮下、至器官內、鼻內、皮膚內、滴注、大腦內、直腸內、陰道內及腹膜內、腫瘤內、靠近腫瘤等進行投與，或直接投與病變處。
至於可用於製造本發明附隨藥物之藥理上可接受之載劑，可使用與可用於本發明醫藥組成物之前述藥理上可接受之載劑類似者。
於本發明組合劑中，本發明化合物對附隨藥物之複合比可視投與對象、投與途徑、疾病等適當選定。
例如，於本發明組合劑中，本發明化合物之含量視製劑型而不同，以整個製劑計之，通常為約0.01至100重量%，較佳為約0.1至50重量%，進一步較佳為約0.5至20重量%。
於本發明組合劑中，附隨藥物之含量視製劑型而不同，以整個製劑計之，通常為約0.01至100重量%，較佳為約0.1至50重量%，進一步較佳為約0.5至20重量%。
於本發明組合劑中，例如載劑等添加劑之含量視製劑型而不同，以整個製劑計之，通常為約1至99.99重量%，較佳為約10至90重量%。
於分別製備本發明化合物與附隨藥物之情形下，可採用相同含量。
彼等製劑可利用製劑製程中通常使用之本質上已知之方法製造。
舉例而言，本發明化合物及附隨藥物可與分散劑[例 如，Tween 80(美國Atlas Powder公司製造)、HCO 60(Nikko Chemicals公司製造)、聚乙二醇、羧甲基纖維素、海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、糊精等]、安定劑(例如，抗壞血酸、焦亞硫酸鈉等)、界面活性劑(例如，聚山梨醇酯80、聚乙二醇等)、溶解劑(例如，甘油、乙醇等)、緩衝劑(例如，磷酸及其鹼金屬鹽、檸檬酸及其鹼金屬鹽等)、等張劑(例如，氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖等)、pH調整劑(例如，鹽酸、氫氧化鈉等)、防腐劑(例如，對羥基苯甲酸乙酯、苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苄基醇等)、溶解劑(例如，濃縮甘油、甲基葡胺等)、增溶劑(例如，丙二醇、蔗糖等)、舒緩劑(例如，葡萄糖、苄基醇等)等一起製成水性注射劑；或於植物油例如橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油等或增溶劑例如丙二醇中溶解、懸浮或乳化，製成油性注射劑；因而提供注射劑。
製備口服製劑時，舉例而言，可根據本質上已知之方法，在本發明化合物或附隨藥物中添加賦形劑(例如，乳糖、蔗糖、澱粉等)、崩解劑(例如，澱粉、碳酸鈣等)、黏合劑(例如，澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素等)、潤滑劑(例如，滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等)等；壓縮所得混合物，若需要，則採用本質上已知之方法被覆壓縮產物，以達到遮掩味道、腸衣性質或持久性等目的，而獲得口服製劑。可使用之膜衣劑包括，例如，羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、Tween 80、Pluronic F68、 纖維素乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、Eudoragit(德國Rohm公司製造，甲基丙烯酸．丙烯酸共聚物)、色料(例如，紅色氧化鐵、二氧化鈦等)等。口服製劑可為立即釋放性(即釋性)製劑或緩慢釋放性(緩釋性)製劑之任一者。
舉例而言，欲製得栓劑時，可根據本質上已知之方法將本發明化合物及附隨藥物製成油性或水性固態、半固態或液態栓劑。用於上述組成物之油性基質可列舉者為，例如，較高碳數脂肪酸之甘油酯[例如，可可脂、Witepsols(德國Dynamit Nobel公司製造)等]、中鏈脂肪酸[例如，Miglyols(德國Dynamit Nobel公司製造)等]、或植物油(例如，芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。又，可列舉之水性基質為，例如，聚乙二醇類、丙二醇；可列舉之水性凝膠基質為，例如，天然橡膠、纖維素衍生物、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物等。
上述緩釋性製劑係使用緩釋性微膠囊等。
緩釋性微膠囊可根據本質上已知方法製造，舉例而言，較佳為形成及投與例如下述[2]所示之緩釋性製劑。
本發明化合物較佳為模製成口服製劑例如固體製劑(例如，粉劑、粒劑、錠劑、膠囊)等；或模製成直腸投與製劑例如栓劑；特別以口服製劑較佳。
附隨藥物可視藥物種類而製成上述藥物型。
茲於下文詳細敘述[1]本發明化合物或附隨藥物之注射劑、及其製法；[2]本發明化合物或附隨藥物之緩釋性製 劑或即釋性製劑、及其製法；[3]本發明化合物或附隨藥物之舌下、頰內或口內迅速崩解劑、及其製法。
[1]注射劑及其製法
較佳者為使本發明化合物或附隨藥物溶於水中製得之注射劑。此注射劑可含有苯甲酸鹽及/或水楊酸鹽。
該注射劑係將本發明化合物或附隨藥物，及需要時之苯甲酸鹽及/或水楊酸鹽溶於水中而製得。
上述苯甲酸鹽及水楊酸之鹽類係使用，例如，鹼金屬如鈉、鉀等鹽、鹼土金屬如鈣、鎂等鹽、銨鹽、甲基葡胺鹽、與有機酸形成之鹽如胺基丁三醇(trometamol)等。
注射劑中，本發明化合物或附隨藥物之濃度為0.5至50 w/v%，較佳約0.3至20 w/v%。苯甲酸鹽及/或水楊酸鹽濃度為0.5至50 w/v%，較佳為約3至20 w/v%。
於此注射劑中，可適當摻合注射劑常用之添加劑，例如，安定劑(例如，抗壞血酸、焦亞硫酸鈉等)、界面活性劑(例如，聚山梨醇酯80、聚乙二醇等)、溶解劑(例如，甘油、乙醇等)、緩衝劑(例如，磷酸及其鹼金屬鹽、檸檬酸及其鹼金屬鹽等)、等張劑(例如，氯化鈉、氯化鉀等)、分散劑(例如，羥丙基甲基纖維素、糊精)、pH調整劑(例如，鹽酸、氫氧化鈉等)、防腐劑(例如，對羥基苯甲酸乙酯、苯甲酸等)、溶解劑(例如，濃縮甘油、甲基葡胺等)、增溶劑(例如，丙二醇、蔗糖等)、舒緩劑(例如，葡萄糖、苄基醇等)。彼等添加劑通常以注射劑常用之比例予以摻合。
較有利的為，添加pH調整劑將注射劑之pH調為2至 12，較佳為2.5至8.0。
注射劑係由本發明化合物或附隨藥物與需要時之苯甲酸鹽及/或水楊酸鹽，及需要時之上述添加劑溶於水中製得；彼等可依任何順序溶解，及以製造注射劑習用方法之相同方式溶解。
較有利的為，將注射用水溶液加熱，或者，例如，以習知注射劑之相同方式進行過濾滅菌、高壓加熱滅菌等，以提供注射劑。
較有利的為，於100至121℃，使注射用水溶液進行高壓加熱滅菌5至30分鐘。
此外，亦可製造具有抗細菌性質溶液之製劑，俾使其可作為分割劑量供多次投與用之製劑。
[2]緩釋性或即釋性製劑及其製法
以緩釋性製劑較佳，其係於需要時利用膜衣劑被覆含有本發明化合物或附隨藥物之核心製得，其中膜衣劑為例如水不溶性物質、膨脹性聚合物等。舉例而言，以每天投與一次之口服用緩釋性製劑較佳。
膜衣劑中所用水不溶性物質，可列舉者為例如，纖維素醚類如乙基纖維素、丁基纖維素等，纖維素酯類如纖維素乙酸酯、纖維素丙酸酯等，聚乙烯酯類如聚乙酸乙烯酯、聚丁酸乙烯酯等，丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧乙酯/甲基丙烯酸肉桂基乙酯/甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基醯胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲 基丙烯酸酯類、聚甲基丙烯醯胺類、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物，特別是，丙烯酸系聚合物如Eudoragit(Rohm Pharma)例如Eudoragit RS－100、RL－100、RS－30D、RL－30D、RL－PO、RS－PO[丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/氯化三甲銨甲基丙烯酸乙酯(trimethylammoniumethyl methacrylate chloride)共聚物、Eudoragit NE－30D(甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)等，氫化油類如氫化第麻油[例如，Lubri wax(Freund Corporation)等]等，蠟類例如巴西棕櫚蠟、脂肪酸甘油酯、石蠟等，聚甘油脂肪酸酯類等。
膨脹性聚合物，較佳者為具有酸性可解離基團且顯示依賴pH性可膨脹之聚合物，以具有酸性可解離基團且在酸性區域例如胃中顯示小膨脹，而於中性區域例如小腸與大腸中顯示大幅膨脹之聚合物較佳。
此等具有酸性可解離基團且顯示pH依賴性可膨脹之聚合物，可列舉者為，可交聯之聚丙烯酸聚合物舉例而言如，Carbomer 934P、940、941、974P、980、1342等，聚卡波非(polycarbophil)、聚卡波非鈣(後二者由BF Goodrich公司製造)、Hiviswako 103、104、105、304(均由Wako Pure Chemical Industries,Ltd.製造)等。
用於緩釋性製劑之膜衣劑可進一步含有親水性物質。
可述及之親水性物質為，例如，可含硫酸根之多醣類例如普路蘭(pullulan)、糊精、鹼金屬海藻酸鹽等、具有羥烷基或羧烷基之多醣類例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉等、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。
緩釋性製劑之膜衣劑中，水不溶性物質之含量為約30至約90%(w/w)，較佳為約35至約80%(w/w)，進一步較佳為約40至約75%(w/w)；可膨脹聚合物含量為約3至約30%(w/w)；較佳為約3至約15%(w/w)。膜衣劑可進一步含有親水性物質，於此情形中，膜衣劑中親水性物質之含量為約50%(w/w)或50%(w/w)以下，較佳為約5至約40%(w/w)，進一步較佳為約5至約35%(w/w)。此%(w/w)表示以膜衣劑組成物計之重量%，其中膜衣劑組成物係自膜衣劑溶液中去除溶劑(例如，水、低碳數醇類如甲醇、乙醇等)獲得。
緩釋性製劑製法為製備含有如下文例示藥物之核，然後，以膜衣劑溶液被覆所得核，該膜衣劑溶液製法為加熱熔解水不溶性物質、膨脹性聚合物等，或使其溶解或分散於溶劑中。
I.含藥物之核之製備
欲被覆膜衣劑之含藥物之核(下文有時簡稱核)，其形狀並無特定限制，較佳為使其成為粒狀，例如如顆粒或細粒。
當核由顆粒或細粒構成時，其平均粒徑較佳為約150至約2000 μm，進一步較佳為約500至約1400 μm。
核可利用一般製法進行製備。例如，使適當賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、安定劑等與藥物混合，使此混 合物進行濕式擠壓造粒法、流化床造粒法等，以製備核。
核中藥物之含量為約0.5至約95%(w/w)，較佳為約5.0至約80%(w/w)，進一步較佳為約30至約70%(w/w)。
核中所含賦形劑係使用，例如，醣類如蔗糖、乳糖、甘露糖醇、葡萄糖等、澱粉、結晶纖維素、磷酸鈣、玉米澱粉等。其中，以結晶纖維素、玉米澱粉較佳。
黏合劑係使用，例如，聚乙烯醇、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、Pluronic F68、阿拉伯膠、明膠、澱粉等。崩解劑係使用，例如，羧甲基纖維素鈣(ECG505)、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac－Di－Sol)、交聯聚乙烯吡咯啶酮(Crospovidone)、低取代之羥丙基纖維素(L－HPC)等。其中，以羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、低取代之羥丙基纖維素較佳。潤滑劑與凝結抑制劑係使用，例如，滑石、硬脂酸鎂及其無機鹽；潤滑劑係使用聚乙二醇等。安定劑係使用酸例如酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸等。
除了以上所述外，亦可利用其他方法製備核，舉例而言，滾動造粒法[其係於噴霧溶於適當溶劑例如水、低碳數醇(例如，甲醇、乙醇等)等中之黏合劑時，分數次添加藥物或藥物與賦形劑、潤滑劑等之混合物至核之芯之惰性載劑顆粒上]、盤式被覆法、流化床被覆法或熔融造粒法。惰性載劑顆粒可使用，例如，由蔗糖、乳糖、澱粉、結晶纖維素或蠟類製造者，其平均粒徑較佳為約100 μm至約1500 μm。
為了分隔含於核中的藥物及膜衣劑，核之表面可被覆保護劑。保護劑係使用，例如，上述親水性物質、水不溶性物質等。作為保護劑，較佳為使用聚乙二醇、及具有羥烷基或羧烷基之多醣類，更佳為使用羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。保護劑可含有酸例如酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸等作為安定劑，及含有潤滑劑例如滑石等。使用保護劑時，其被覆量以核計，為約1至約15%(w/w)，較佳為約1至約10%(w/w)，進一步較佳為約2至約8%(w/w)。
保護劑可利用習知被覆法予以被覆，詳言之，保護劑可利用噴霧被覆該核進行被覆，例如，利用流化床被覆法、盤式被覆法等。
II.以膜衣劑被覆核
使用膜衣劑溶液被覆上述步驟I製得之核，得到緩釋性製劑；其中該膜衣劑溶液係利用加熱熔解上述水不溶性物質、pH依賴性可膨脹聚合物、及親水性物質等，或使彼等溶解或分散於溶劑中製得。
使用膜衣劑溶液被覆核之方法，可列舉者為，例如，噴霧被覆法等。
適當選定水不溶性物質、可膨脹聚合物或親水性物質於膜衣劑溶液中之組成比例，俾使彼等成分於被覆膜中之含量分別為上述含量。
膜衣劑之被覆量，以核計(不包括保護劑之被覆量)，為約1至約90%(w/w)，較佳約5至約50%(w/w)，進一步 較佳為約5至約35%(w/w)。
膜衣劑溶液中之溶劑，可單獨使用水或有機溶劑，或呈其摻合物使用。於呈摻合物使用時，水對有機溶劑之混合比(水/有機溶劑：重量比)可在1至100%之範圍內變化，較佳為1至約30%。有機溶劑並無特別限制，只要其溶解水不溶性物質即可，係使用例如，低碳數醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等，低碳數烷酮如丙酮等，乙腈、氯仿、二氯甲烷等。其中，以低碳數醇類較佳，特佳者為乙醇及異丙醇。較佳為使用水、及水與有機溶劑之混合物作為膜衣劑之溶劑。於此情形中，若需要，亦可於膜衣劑溶液中添加酸例如如酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸等，以安定膜衣劑溶液。
利用噴霧被覆之被覆操作，可採用一般被覆法達成。詳言之，其可利用流化床被覆法、盤式被覆法等，將被覆膜衣劑溶液噴霧於核而進行。於此情形中，若需要，亦可添加滑石、氧化鈦、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、輕質矽酸酐等作為潤滑劑，及亦可添加甘油脂肪酸酯、氫化蓖麻油、檸檬酸三乙酯、鯨蠟醇、硬脂醇等作為增塑劑。
被覆膜衣劑後，若需要，亦可混合抗靜電劑例如滑石等。
即釋性製劑可為液體(溶液、懸浮液、乳液等)或固體(粒劑、丸劑、錠劑等)。可使用口服劑及非經腸劑例如注射劑等，以口服劑較佳。
即釋性製劑除了活性成分藥物外，通常亦可含有載 劑、添加劑及製藥領域中習用之賦形劑(下文有時簡稱賦形劑)。所用製劑賦形劑並無特別限制，只要其為通常作為製劑賦形劑用之賦形劑即可。舉例而言，用於口服固體製劑之賦形劑可列舉者為，例如，乳糖、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素(Avicel PH101，Asahi Kasei公司製造等)、粉糖、粒糖、甘露糖醇、輕質矽酸酐、碳酸鎂、碳酸鈣、L－半胱胺酸等，以玉米澱粉及甘露糖醇較佳。彼等賦形劑可單獨使用或組合二種或多種使用。賦形劑含量，舉例而言，以即釋性製劑總量計，為約4.5至約99.4 w/w%，較佳為約20至約98.5 w/w%，進一步較佳為約30至約97 w/w%。
即釋性製劑中之藥物含量，以即釋性製劑總量計，可於約0.5%至約95%，較佳為約1%至60%之範圍內適當選定。
當即釋性製劑為口服固體製劑時，該製劑除了如上述成分外，通常含有崩解劑。崩解劑係使用，例如，羧甲基纖維素鈣(ECG505,Gotoku Yakuhin公司製造)、交聯羧甲基纖維素鈉(例如，Actisol,Asahi Kasei公司製造)、交聯聚乙烯吡咯啶酮(例如，Kollidon CL,BASF製造)、低取代之羥丙基纖維素(Shin－Etsu chemical Co.,Ltd.製造)、羧甲基澱粉(Matsutani Kagaku K.K.製造)、羧甲基澱粉鈉(Exprotab,Kimura Sangyo製造)、部份預糊化之澱粉(PCS,Asahi Kasei公司製造)等；舉例而言，可使用於吸附水或與水接觸時，會崩解顆粒，使其膨脹，或於構成核之有效成分與賦形劑間形成通道者。彼等崩解劑可單獨使用或組 合二種或多種使用。所用崩解劑之用量視所用藥物之種類與混合量、釋放性設計等而適當選定；例如，以即釋性製劑總重計，為約0.05至約30 w/w%，較佳約0.5至約15 w/w%。
當即釋性製劑為口服固態製劑時，該製劑除了如上述組成外，若需要，可進一步包含固態製劑中習用之添加劑。此等添加劑係使用，例如，黏合劑(例如，蔗糖、明膠、阿拉伯膠粉劑、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、普路蘭、糊精等)、潤滑劑[例如，聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石、輕質矽酸酐(例如，Aerosil(Nippon Aerosil))]、界面活性劑(例如，陰離子性界面活性劑如烷基硫酸鈉等，非離子性界面活性劑如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等)、著色劑(例如，焦油著色劑、焦糖、紅色氧化鐵、氧化鈦、核黃素類)，若需要，食慾增進劑(例如，甜味劑、調味劑等)、吸附劑、防腐劑、潤濕劑、抗靜電劑等。此外，亦可添加有機酸例如酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、反丁烯二酸等作為安定劑。
上述黏合劑，較佳為使用羥丙基纖維素、聚乙二醇與聚乙烯吡咯啶酮等。
即釋性製劑可根據製造製劑之習用技術，使上述成分混合，若需要，則進一步揉揑該混合物，予以模製而製備。上述混合係利用一般所用方法，例如，混合、揉揑等進行。詳言之，例如，當即釋性製劑係形成粒劑時，可根據如製 備上述緩釋性製劑之核之相同方式，使用直立式造粒器、全面性揉揑器(Hata Tekkosho製造)、流化床造粒器FD－5S(Powrex Corporation製造)等混合諸成分，然後，利用濕式擠壓造粒法、流化床造粒法等將該混合物造粒予以製備。
如此製得之即釋性製劑及緩釋性製劑可就其本身製成製劑，或利用一般方法，分別適當地與製劑賦形劑等一起製成製劑，然後，可同時投與或以任何投與間隔組合投與；或者彼等可就其本身製成單一口服製劑(例如，粒劑、細粒、錠劑、膠囊等)或適當地與製劑賦形劑等一起製成單一口服製劑。亦容許將彼等製成粒劑或細粒，填裝於相同膠囊中，作為供經口投與之製劑。
[3]舌下、頰內或口內迅速崩解劑及其製法
舌下、頰內或口內迅速崩解劑可為固體製劑例如錠劑等，或可為口服黏膜貼片(膜)。
較佳之舌下、頰內或口內迅速崩解劑為含有本發明化合物或附隨藥物及賦形劑之製劑。該製劑亦可含有輔助劑例如潤滑劑、等張劑、親水性載劑、水可分散性聚合物、安定劑等。進一步地，為了容易吸收及增加生體利用率，亦可含有β －環糊精或β －環糊精衍生物(例如，羥丙基－β －環糊精等)等。
上述賦形劑，可列舉者為乳糖、蔗糖、D－甘露糖醇、澱粉、結晶纖維素、輕質矽酸酐等。較佳之潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠態矽石等，特別以硬脂酸鎂及膠態矽石較佳。可列舉之等張劑為氯化鈉、葡萄糖、果糖、 甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、甘油、尿素等，特別以甘露糖醇較佳。可列舉之親水性載劑為膨脹性親水性載劑例如結晶纖維素、乙基纖維素、可交聯之聚乙烯吡咯啶酮、輕質矽酸酐、矽酸、磷酸二鈣、碳酸鈣等，特別以結晶纖維素(例如，微晶纖維素等)較佳。可列舉之水可分散性聚合物為膠類(例如，黃耆膠、阿拉伯膠、關華豆膠)、海藻酸鹽(例如，海藻酸鈉)、纖維素衍生物(例如，甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、明膠、澱粉水溶液、聚丙烯酸類(例如，卡波姆(Carbomer))、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚卡波非、抗壞血酸棕櫚酸鹽等；以羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、海藻酸鹽、明膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇等為佳。特別以羥丙基甲基纖維素較佳。可列舉之安定劑為半胱胺酸、硫代山梨糖醇、酒石酸、檸檬酸、碳酸鈉、抗壞血酸、甘胺酸、亞硫酸鈉等，特別以檸檬酸及抗壞血酸較佳。
舌下、頰內或口內迅速崩解劑可利用本質上已知方法，使本發明化合物或附隨藥物及賦形劑混合而製備。進一步地，若需要，則可混合上述輔助劑例如潤滑劑、等張劑、親水性載劑、水可分散性聚合物、安定劑、著色劑、甜味劑、防腐劑等。舌下、頰內或口內迅速崩解錠劑係利用同時或間隔一段時間混合上述諸成分，然後於加壓下使該混合物進行製錠模製而製得。為了獲得適當硬度，若需要，亦容許於製錠程序之前或之後使用溶劑(例如水、醇等) 潤濕材料，於模製後予以乾燥，以製得產物。
於模製成黏膜貼片(膜)之情形下，係使本發明化合物或附隨藥物及上述水可分散性聚合物(較佳為，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、賦形劑等溶於溶劑例如水等中，然後將所得溶液鑄塑成膜。進一步，亦可添加添加劑例如增塑劑、安定劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑、緩衝劑、甜味劑等。為了賦與膜適當彈性，亦可含有二醇類例如聚乙二醇、丙二醇等；或者為了增加膜與口腔黏膜內層之黏著性，亦可含有生物黏著性聚合物[例如，聚卡波非、卡波(carbopol)]。於鑄塑中，係將溶液傾注於非黏著性表面，以敷用工具例如醫生用刀片等塗敷至均一厚度(較佳為，約10至1000微米)，然後，乾燥溶液形成膜。較有利的為，於室溫或加熱下乾燥如此形成之膜，及切割成所需面積。
較佳之口內迅速崩解製劑係使用由網絡體(network body)構成之固態迅速消散劑量型，其中該網絡體包含本發明化合物或附隨藥物及對本發明化合物或附隨藥物呈惰性之水性或水可擴散性載劑。此網絡體係使本發明化合物或附隨藥物溶於適當溶劑中所製備之溶液構成之固態組成物中之溶劑昇華而製得。
口內迅速崩解製劑之組成物除了本發明化合物或附隨藥物之外，較佳為含有基質(matrix)形成劑與第二成分。
該基質形成劑之實例包括動物性蛋白質或植物性蛋白質例如明膠、糊精、大豆、小麥與車前草種子蛋白質等；橡膠物質例如阿拉伯膠、關華豆膠、瓊脂、黃原膠等；多 醣類；海藻酸類；羧甲基纖維素類；鹿角菜膠類；環糊精類；果膠類；合成聚合物例如聚乙烯吡咯啶酮等；衍生自明膠－阿拉伯膠複合物之物質等。進一步，可含有醣類例如甘露糖醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、海藻糖等；環狀醣類例如環糊精等；無機鹽類例如磷酸鈉、氯化鈉與矽酸鋁等；具有2至12個碳原子之胺基酸例如甘胺酸、L－丙胺酸、L－天冬胺酸、L－麩胺酸、L－羥基脯胺酸、L－異白胺酸、L－白胺酸、L－苯基丙胺酸等。
進行固化之前，可於溶液或懸浮液中引入一種或多種基質形成劑。基質形成劑可於含有界面活性劑下存在，或可於不含界面活性劑下存在。基質形成劑除了形成基質之外，有助於使本發明化合物或附隨藥物於溶液或懸浮液中維持擴散狀態。
組成物中可含第二成分例如防腐劑、抗氧化劑、界面活性劑、增稠劑、著色劑、pH調控劑、調味劑、甜味劑、食物味道遮掩劑等。可列舉之適當著色劑為紅色、黑色及黃色氧化鐵、Ellis & Everard製造之FD & C染料例如FD & C藍色2號與FD & C紅色40號等。適當調味劑之實例包括薄荷、覆盆子、甘草精、柳橙、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃、葡萄香料及其組合物。適當pH調控劑之實例包括檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸及順丁烯二酸。適當甜味劑之實例包括阿斯巴甜(aspartame)、乙磺內酯鉀(acesulfame K)與甜蛋白(thaumatine)。適當食物味道遮掩劑之實例包括碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環糊精包合物、 吸附物質與微膠囊化之阿朴嗎啡(apomorphine)。
製劑中本發明化合物或附隨藥物之含量通常為約0.1至約50重量%，較佳為約0.1至約30重量%，較佳者為可於約1至約60分鐘，較佳為約1至約15分鐘，更佳為約2至約5分鐘之時間範圍內溶解90%或90%以上本發明化合物或附隨藥物(於水中)之製劑(如上述舌下製劑、頰內製劑等)，及可於置入口胺內後1至60秒，較佳為1至30秒，進一步較佳為1至10秒內崩解之口內迅速崩解製劑。
上述賦形劑於整個製劑中之含量為約10至約99重量%，較佳為約30至約90重量%。β －環糊精或β －環糊精衍生物於整個製劑中之含量為0至約30重量%。潤滑劑於整個製劑中之含量為約0.01至約10重量%，較佳為約1至約5重量%。等張劑於整個製劑中之含量為約0.1至約90重量%，較佳為約10至約70重量%。親水性載劑於整個製劑中之含量為約0.1至約50重量%，較佳為約10至約30重量%。水可分散性聚合物於整個製劑中之含量為約0.1至約30重量%，較佳為約10至約25重量%。安定劑於整個製劑中之含量為約0.1至約10重量%，較佳為約1至5重量%。若需要，則上述製劑可進一步含有例如著色劑、甜味劑、防腐劑等添加劑。
本發明組合劑之劑量視本發明化合物種類、病患年齡、體重、狀況、藥物型、投與方法、投與期間等而不同；舉例而言，針對一前列腺癌病患(成人，體重：約60 kg)，分別就本發明化合物或附隨藥物而言，該組合劑係經靜脈 內，以約0.01至約1000 mg/kg/天，較佳為約0.01至約100 mg/kg/天，更佳為約0.1至約100 mg/kg/天，特別是約0.1至約50 mg/kg/天，尤其為約1.5至約30 mg/kg/天之劑量，一天一次或分數次投與。當然，由於如上述之劑量視各種條件而不同，因此有時用量比上述劑量少即足夠，有時則必須投與超過該範圍之用量。
附隨藥物之用量除非考量副作用之問題，否則可設定於任何範圍。就附隨藥物而言，其每日劑量視症狀嚴重性、患者之年齡、性別、體重、敏感性差異、投與期間、間隔、醫藥製劑之性質、調配、種類、有效成分種類等而不同，並無特別限制；例如，於口服投藥情形下，藥物用量每1公斤哺乳動物通常為約0.001至2000 mg，較佳為約0.01至500 mg，進一步較佳為約0.1至100 mg；此劑量通常一天投與一次至分成4次。
投與本發明之組合製劑時，可先投與附隨藥物後，才投與本發明化合物或者先投與本發明化合物後，才投與附隨藥物；然而彼等亦可同時投與。當間隔一段時間投與時，此間隔視所投與有效成分、藥物型及投與方法而不且同；舉例而言，於先投與附隨藥物時，例示之方法為其中本發明化合物於投與附隨藥物後1分鐘至3天，較佳為10分鐘至1天，更佳為15分鐘至1小時之時間範圍內進行投與；於先投與本發明化合物時，例示之方法為其中附隨藥物於投與本發明化合物後1分鐘至1天，較佳為10分鐘至6小時，更佳為15分鐘至1小時之時間範圍內進行投與。
例如，於較佳投與方法中，係以約0.001至200 mg/kg之每日劑量，經口投與已模製為口服製劑之附隨藥物；約15分鐘後，以約0.005至100 mg/kg之每日劑量，經口投與已模製為口服製劑之本發明化合物。
再者，本發明醫藥組成物或附隨藥物可與非藥物療法例如(1)外科手術、(2)使用血管收縮素II等之高血壓化學療法、(3)基因療法、(4)熱療法、(5)冷凍療法、(6)雷射灼燒術、(7)輻射療法等結合。
例如，藉由於手術等前後、或結合前述二或三種處理前後使用本發明醫藥組成物或本發明附隨藥物，可獲得防止抗性表現、無病存活延長、抑制癌症轉移或復發、延長壽命等效果。
此外，使用本發明醫藥組成物或本發明附隨藥物之治療可與下述支持療法結合：(i)用於各種感染疾病併發症之抗生素[例如，β －內醯胺例如泛司頗靈(pansporin)等、巨環內酯類例如克拉黴素(clarithromycin)等]之投與；(ii)用於改善營養失調之高熱量輸液、胺基酸製劑或一般維生素製劑之投與；(iii)用於減輕疼痛之嗎啡之投與；(iv)用於減少例如噁心、嘔吐、缺乏食慾、腹瀉、白血球減少、血小板減少、血紅素濃度下降、掉髮、肝病、腎病、DIC、發燒等副作用之醫藥劑之投與，(v)用於抑制癌症等之多重抗藥性之醫藥劑之投與。
用於該等目的，例如，“止吐劑”，之醫藥劑之詳細實例包括胃蠕動增進劑例如5－HT3 拮抗劑(例如，昻丹司瓊 (ondansetron)、托烷司瓊(tropisetron)鹽酸鹽、阿扎司瓊(azasetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、格蘭司瓊(granisetron)、多拉司瓊(dolasetron)甲磺酸鹽、帕洛諾司瓊(palonosetron)等)；NK1受體拮抗劑[例如，森代得(sendide)、CP－99994、CP－100263、CP－122721－1、CP－96345、FK224、RPR100893、NKP608、止敏吐(aprepitant)(EMEND(商標名))等；5－HT4 拮抗劑(例如，多潘立酮(domperidone)、莫沙必利(mosapride)、甲氧氯普胺(metoclopranide)等)等；胃腸道蠕動調節劑例如曲美布汀(trimebutine)等；吩噻醫藥劑例如丙氯拉(prochlorperazine)順丁烯二酸鹽、異丙(promethazine)、硫乙拉(thiethylperazine)等；鎮定劑例如氟哌啶酮(haloperidol)、氯丙(chlorpromazine)酚酞尼酸鹽、苯甲二氮(diazepam)、達哌啶醇(droperidol)等；類固醇類例如地塞米松、氫化潑尼松、貝他美松、氟羥脫氫皮質固醇等；以及二甲基(dimethylhydrin acid)海德林酸、苯海拉明(diphenyldramine)、東莨菪鹼(hyoscine)、東莨菪鹼氫溴酸鹽、丁苯那(fetrabenazine)等。
較佳為，於進行上述治療之前或之後，經口(包括緩釋性製劑)、經靜脈內[包括快速推注劑、輸注劑及籠形化合物(clathrates)]、皮下及肌內(包括推注劑、輸注劑及緩釋性製劑)、經皮膚、腫瘤內或近側投與本發明醫藥組成物或本發明組合劑。
至於外科手術等之前投與本發明醫藥組成物或本發明組合劑之期間，舉例而言，可於該外科手術等之前約30 分鐘至24小時投與一次，或於該外科手術等之前約3至6個月投與1至3個循環。以此方式，可容易地進行該外科手術等，因為藉由在該外科手術等之前投與本發明醫藥組成物或本發明組合劑，舉例而言，癌組織會減少。
至於外科手術等之後投與本發明醫藥組成物或本發明組合劑之期間，舉例而言，可於該外科手術等之後約30分鐘至24小時重複投與，進行數週至3個月為一單元。以此方式，藉由在該外科手術等之後投與本發明醫藥組成物或本發明組合劑，可增強該外科手術等之效果。
 實施例
茲參照下述參考例、實施例、製備例及實驗例更具細節地說明本發明，惟彼等不擬構成侷限。
參考例及實施例中管柱層析法之溶洗係利用TLC觀測下進行(薄層層析法)。該TLC觀測中，使用Kieselgel 60F254 板(Merck)作為TLC板，以於管柱層析法中作為溶洗溶劑用之溶劑作為展開溶劑，所用檢測方式為UV檢測器。至於管柱所用矽膠，係再使用Merck製造之Kieselgel 60F254 (70－230網眼)或MORITEX製造之Purif－Pack(SI 60 μm)、Purif－Pack(NH 60 μm)。使用VARIAN Gemini－200(200 MHz型分光計)、VARIAN Mercury－300(300 MHz)或JMTCO400/54(400 MHz type)(JEOL Ltd.)下，利用質子NMR顯示NMR光譜，以四甲基矽烷作為內標準；δ值以ppm表示。使用微波反應裝置進行之反應係以Biotage製 造之Emrys Optimizer進行。紅外線吸收光譜(IR)使用PerkinElmer製造之Paragon 1000測定。熔點使用Stanford Research System製造之MPA100型熔點測量裝置，Optimelt，進行測量。
參考例及實例中所用縮寫意義如下：s：單峰br：寬峰brs：寬單峰d：雙峰t：三峰q：四峰dd：雙雙峰ddd：雙雙雙峰dt：雙三峰dq：雙四峰m：多峰J：偶聯常數Hz：赫茲THF：四氫呋喃DMSO：二甲亞碸DMF：N,N－二甲基甲醯胺
參考例1
1－溴－3－氟－4－碘－2－甲基苯
冷卻二異丙胺(6.06 mL)之THF(100 mL)溶液至－78℃，逐滴添加正丁基鋰－己烷(24.9 mL,1.6 mol/L)，滴加結束後，於－78℃攪拌此混合物1小時。隨後，逐滴添加4－溴－2－氟－1－碘苯(10.0 g)之THF(50 mL)溶液，此混合物進一步於－78℃攪拌1小時。－78℃下，逐滴添加甲基碘(2.90 mL)，此混合物進一步於－78℃攪拌2小時，將混合物加溫至室溫。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到呈褐色油之標題化合物(產量：10.5 g，產率：100%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.37(3H,d,J＝2.6Hz),7.10(1H,dd,J＝8.5,1.1Hz),7.39－7.46(1H,m).
參考例2
4－溴－2－氟－3－甲基苯甲腈
於1－溴－3－氟－4－碘－2－甲基苯(2.00 g)之DMF(15 mL)溶液中，添加氰化鋅(336 mg)與肆(三苯基膦)鈀(0)(367 mg)，氬氣氛圍下，於100℃攪拌此混合物5.5小時。添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用 矽膠管柱層析法純化，得到呈無色固體之標題化合物(產量：1.21 g，89%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.39(3H,d,J＝2.6Hz),7.29－7.36(1H,m),7.44－7.50(1H,m).
參考例3
4－[(2S,3S)－3－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－氟－3－甲基苯甲腈
氬氣氛圍下，於80℃，攪拌4－溴－2－氟－3－甲基苯甲腈(1.10 g)、(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－甲基吡咯啶－2－酮(1.18 g)、碳酸銫(2.51 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(235 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(297 mg)之二烷(30 mL)溶液8小時。添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化，得到呈無色固體之標題化合物(產量：347 mg,19%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.11(6H,d,J＝7.2Hz),0.91(9H,s),1.04(3H,d,J＝6.4Hz),2.19(3H,d,J＝2.3Hz),2.50(1H,dd,J＝16.8,2.4Hz),2.78(1H,dd,J＝16.8,5.4Hz),4.09－4.22(1H,m),4.44－4.50(1H,m),6.96(1H,d,J＝8.7Hz),7.45－7.53(1H,m).
參考例4
4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2－二甲基－3－酮基戊酸乙酯
回流下，攪拌根據Tetrahedron Letters,vol.41,pages 3979－3982,2000中所述方法合成之(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－3－酮基戊酸乙酯(13.8 g)、甲基碘(8.79 mL)與碳酸鉀(13.01 g)之丙酮(200 mL)溶液隔夜。添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化，得到呈無色油之標題化合物(產量：11.82 g，78%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.22(3H,t,J＝7.2Hz),1.31(3H,d,J＝6.8Hz),1.41(3H,s),1.43(3H,s),4.06－4.22(2H,m),4.74(1H,dd,J＝8.5,7.2Hz),5.02－5.17(2H,m),5.23－5.37(1H,m),7.28－7.46(5H,m).
參考例5
3,3,5－三甲基吡咯啶－2,4－二酮
於4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2－二甲基－3－酮基戊酸乙酯(10.5 g)之甲醇(150 mL)溶液中，添加10%鈀碳(含50%水，5.0 g)，此混合物於氫氣氛圍下攪拌隔夜。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。所得固體以己烷洗滌，得到呈無色固體之標題化合物(產量：4.00g，87%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.26(3H,s),1.27(3H,s),1.40(3H,d,J＝6.8Hz),4.08(1H,q,J＝6.9Hz),6.07(1H,brs).
參考例6
2－氯－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈
使用4－溴－2－氯苯甲腈(199 mg)、3,3,5－三甲基吡咯啶－2,4－二酮(100 mg)、碳酸銫(346 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(65 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(82 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：135 mg，69%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.35(3H,s),1.40(3H,s),1.46(3H,d,J＝6.8Hz),4.61(1H,q,J＝6.9Hz),7.55(1H,dd,J＝8.6,2.1Hz),7.72(1H,d,J＝8.5Hz),7.87(1H,d,J＝2.1Hz).
參考例7
4－胺基－2－甲氧基苯甲腈
使2－甲氧基－4－硝基苯甲腈(5.0 g)與鐵粉(7.84 g)懸浮於乙醇(150 mL)中，室溫下，逐滴添加濃鹽酸(35 mL)。此反應混合物於室溫攪拌3小時，以碳酸氫鈉中和，並以乙 酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化，所得固體以己烷洗滌，得到呈紅褐色固體之標題化合物(產量：3.05 g，73%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.86(3H,s),4.15(2H,brs),6.16(1H,d,J＝2.1Hz),6.22(1H,dd,J＝8.3,2.1Hz),7.30(1H,d,J＝8.3Hz).
參考例8
4－碘－2－甲氧基苯甲腈
室溫下，於碘化銅(4.63 g)之乙腈(50 mL)懸浮液中，添加亞硝酸第三丁酯(3.61 mL)，65℃下，於其內逐滴添加4－胺基－2－甲氧基苯甲腈(3.00 g)之乙腈(30 mL)溶液，滴加結束後，混合物進一步於65℃攪拌2小時。添加反應混合物至硫代硫酸鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化，所得固體以異丙醚洗滌，得到呈黃色固體之標題化合物(產量：2.56 g，49%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.93(3H,s),7.24(1H,d,J＝8.1Hz),7.33(1H,d,J＝1.1Hz),7.39(1H,dd,J＝8.1,1.1Hz).
參考例9
2－甲氧基－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈
使用4－碘－2－甲氧苯甲腈(835 mg)、3,3,5－三甲基吡咯啶－2,4－二酮(350 mg)、碳酸銫(1.21 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(227 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(287 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：330 mg，49%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.35(3H,s),1.40(3H,s),1.46(3H,d,J＝6.8Hz),3.97(3H,s),4.62(1H,q,J＝6.9Hz),6.88(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.60(1H,d,J＝8.5Hz),7.66(1H,d,J＝2.1Hz).
參考例10
4－碘－2－(三氟甲基)苯甲腈
使用碘化銅(6.14 g)、亞硝酸第三丁酯(4.79 mL)與4－胺基－2－(三氟甲基)苯甲腈(5.00 g)，以參考例8之相同方式，製得呈淡黃色固體之標題化合物(產量：4.40 g，55%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：7.54(1H,d,J＝8.1Hz),8.06(1H,dd,J＝8.1,1.1Hz),8.14(1H,s).
參考例11
2－(三氟甲基)－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯 甲腈
使用4－碘－2－(三氟甲基)苯甲腈(957 mg)、3,3,5－三甲基吡咯啶－2,4－二酮(350 mg)、碳酸銫(1.21 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(227 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(287 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：452 mg，59%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.36(3H,s),1.42(3H,s),1.48(3H,d,J＝7.0Hz),4.68(1H,q,J＝6.8Hz),7.86(1H,dd,J＝8.7,1.5Hz),7.91(1H,d,J＝8.7Hz),8.12(1H,d,J＝1.5Hz).
參考例12
2,6－二氟－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈
使用4－溴－2,6－二氟苯甲腈(502 mg)、3,3,5－三甲基吡咯啶－2,4－二酮(250 mg)、碳酸銫(866 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(162 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(205 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：305 mg，62%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.35(3H,s),1.40(3H,s),1.50(3H,d,J＝7.0Hz),4.54(1H,q,J＝7.0Hz),7.38－7.45(2H,m).
參考例13
2－氯－3－甲基－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈
使用以參考例8之相同方法自4－胺基－2－氯－3－甲基苯甲腈合成之2－氯－4－碘－3－甲基苯甲腈(894 mg)、3,3,5－三甲基吡咯啶－2,4－二酮(350 mg)、碳酸銫(1.21 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(227 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(287 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：46 mg，6%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.30(3H,d,J＝6.8Hz),1.38(3H,brs),1.40(3H,s),2.31(3H,s),4.15－4.58(1H,m),7.21(1H,d,J＝8.3Hz),7.63(1H,d,J＝8.3Hz).
參考例14
5－乙基－3,3－二甲基吡咯啶－2,4－二酮
使用4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－3－酮基己酸乙酯，以參考例4及參考例5之相同方式，製得呈無色固體之標題化 合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.97(3H,t,J＝7.5Hz),1.23(3H,s),1.26(3H,s),1.63－1.94(2H,m),3.98(1H,dd,J＝6.6,5.1Hz),6.28(1H,brs).
參考例15
2－氯－4－(5－乙基－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈
使用4－溴－2－氯苯甲腈(219 mg)、5－乙基－3,3－二甲基吡咯啶－2,4－二酮(120 mg)、碳酸銫(378 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(71 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(89 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：147 mg，65%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.76(3H,t,J＝7.5Hz),1.34(3H,s),1.36(3H,s),1.77－1.91(1H,m),1.99－2.14(1H,m),4.62－4.66(1H,m),7.55(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.73(1H,d,J＝8.5Hz),7.84(1H,d,J＝2.1Hz).
參考例16
4－(5－乙基－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)－2－甲氧基苯甲腈
使用4－碘－2－甲氧基苯甲腈(459 mg)、5－乙基－3,3－二甲基吡咯啶－2,4－二酮(250 mg)、碳酸銫(787 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(148 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(186 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：300 mg，65%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.78(3H,t,J＝7.5Hz),1.34(3H,s),1.36(3H,s),1.79－1.95(1H,m),1.97－2.13(1H,m),3.97(3H,s),4.63－4.68(1H,m),6.90(1H,dd,J＝8.5,1.9Hz),7.57－7.62(2H,m).
參考例17
4－(5－乙基－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)－2－(三氟甲基)苯甲腈
使用4－碘－2－(三氟甲基)苯甲腈(526 mg)、5－乙基－3,3－二甲基吡咯啶－2,4－二酮(250 mg)、碳酸銫(787 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(148 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(186 mg)，以參考例3之相同方式，製得 呈淡黃色油之標題化合物(產量：298 mg,57%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.77(3H,t,J＝7.4Hz),1.36(3H,s),1.38(3H,s),1.77－1.93(1H,m),2.02－2.17(1H,m),4.71(1H,dd,J＝6.1,2.7Hz),7.86(1H,dd,J＝8.4,1.9Hz),7.91(1H,d,J＝8.4Hz),8.08(1H,d,J＝1.9Hz).
參考例18
2－氯－4－(5－乙基－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)－3－甲基苯甲腈
使2－氯－4－碘－3－甲基苯甲腈(983 mg)、5－乙基－3,3－二甲基吡咯啶－2,4－二酮(550 mg)、碳酸銫(1.73 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(325 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(615 mg)之二烷溶液於微波反應器中，120℃，反應5小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化，以THF/己烷再結晶，得到呈無色固體之標題化合物(產量：294 mg，27%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.78－0.95(3H,m),1.31－1.42(6H,m),1.49－1.95(2H,m),2.32(3H,s),4.18－4.57(1H,m),7.15－7.39(1H,m),7.62(1H,d,J＝8.1Hz).
參考例19
4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2－二甲基－3－羥基戊酸乙酯
0℃下，於4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2－二甲基－3－酮基戊酸乙酯(5.76 g)之甲醇(100 mL)溶液中，添加硼氫化鈉(940 mg)，此混合物於室溫攪拌17小時。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙醇萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/3)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：4.26 g，74%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.01(3H,d,J＝6.8Hz),1.12－1.40(10H,m),3.39－3.64(1H,m),3.76－4.24(3H,m),4.85－5.33(3H,m),7.22－7.42(5H,m).
參考例20
4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2－二甲基－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)戊酸乙酯
以冰冷卻下，於4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2－二甲基－3－羥基戊酸乙酯(5.7 g)與2,6－二甲基吡啶(2.27 mL)之THF(80 mL)溶液中，添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(3.44 mL)，加溫至室溫後，攪拌此混合物17小時。添加 反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→2/1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：5.42 g，70%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.03－0.20(6H,m),0.88－0.95(9H,m),1.06－1.33(12H,m),3.73－4.19(4H,m),4.55－5.22(3H,m),7.26－7.41(5H,m).
參考例21
(4RS,5SR)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基吡咯啶－2－酮
於4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2－二甲基－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)戊酸乙酯(2.73 g)之甲醇(13 mL)溶液中，添加10%鈀碳(含50%水，170 mg)，此混合物於室溫，氫氣氛圍下，攪拌3小時，並予以過濾。減壓濃縮濾液，使殘留物溶於乙醇(20 mL)中。於其內添加乙醇鈉－乙醇之20%溶液(4 mL)，回流加熱此混合物2小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/2)，得到各自呈油狀物之標題化合物(產量：700 mg，44%)及(4RS,5RS)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基吡 咯啶－2－酮(產量：380 mg，24%)。
(4RS,5SR)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基吡咯啶－2－酮1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.09(6H,s),0.90(9H,s),1.06(3H,s),1.15(3H,s),1.25(3H,d,J＝6.2Hz),3.31－3.44(1H,m),3.55(1H,d,J＝6.8Hz),5.17－5.42(1H,m).
(4RS,5RS)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基吡咯啶－2－酮1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.07(3H,s),0.08(3H,s),0.92(9H,s),1.12(3H,s),1.15(3H,s),1.18(3H,d,J＝6.8Hz),3.69－3.82(1H,m),4.00(1H,d,J＝6.4Hz),6.04－6.48(1H,m).
參考例22
消旋－2－氯－4－[(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用(4RS,5SR)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基吡咯啶－2－酮(105.9 mg)、4－溴－2－氯苯甲腈(89 mg)、碳酸銫(200 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(20 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(25 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：121 mg，75%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.13－0.16(6H,m),1.12(9H,s),1.12(3H,s),1.28(3H,s),1.31(3H,d,J＝6.1Hz),3.72(1H,d,J＝6.1Hz),3.90(1H,t,J＝6.1Hz),7.39(1H,dd,J＝8.7,2.1Hz),7.59－7.71(2H,m).
參考例23
消旋－2－氯－4－[(4R,5R)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用(4RS,5RS)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基吡咯啶－2－酮(380 mg)、4－溴－2－氯苯甲腈(320 mg)、碳酸銫(722 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(68 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(85 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：400 mg，69%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.13(3H,s),0.14(3H,s),0.95(9H,s),1.21－1.22(6H,m),1.28(3H,d,J＝6.6Hz),4.18(1H,d,J＝7.4Hz),4.25－4.37(1H,m),7.55－7.68(2H,m),7.89(1H,d,J＝1.9Hz).
參考例24
(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－甲基吡咯啶－2－酮
冷卻(4S,5S)－4－羥基－5－甲基吡咯啶－2－酮(3.0 g)之THF(50 mL)溶液至0℃，於其內添加2,6－二甲基吡啶(4.55 mL)與三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(6.6 mL)，加溫至室溫後，於室溫攪拌此混合物18小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/2)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：4.54 g，76%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.07(6H,s),0.90(9H,s),1.17(3H,d,J＝6.3Hz),2.27(1H,dd,J＝16.5,4.2Hz),2.52(1H,dd,J＝16.5,9.3Hz),3.70－3.80(1H,m),4.37－4.45(1H,m),6.00(1H,br).
參考例25
2－氯－4－[(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氣基)－5－甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－甲基吡咯啶－2－酮(1.06g)、4－溴－2－氯苯甲腈(1.0g)、碳酸銫(2.25 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(210 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(399 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：1.2 g，71%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.12(6H,s),0.92－0.93(9H,m),1.26(3H,d,J＝6.3Hz),2.58－2.80(2H,m),4.27－4.36(1H,m),4.50－4.60(1H,m),7.55(1H,dd,J＝8.7,2.1Hz),7.64(1H,d,J＝8.7Hz),7.81(1H,d,J＝2.1Hz).
參考例26
2－氯－4－[(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
使用(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－甲基吡咯啶－2－酮(495 mg)、4－溴－2－氯－3－甲基苯甲腈(500 mg)、碳酸銫(1.05 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(99 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(124 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：505 mg，74%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.10－0.13(6H,m),0.92(9H,s),1.03(3H,d,J＝6.3Hz),2.31(3H,s),2.49(1H,dd,J＝16.8,2.1Hz),2.77(1H,dd,J＝16.8,5.1Hz),4.00－4.30(1H,m),4.40－4.55(1H,m),7.07(1H,d,J＝8.1Hz),7.55(1H,d,J＝8.1Hz).
參考例27
4－[(第三丁氧羰基)胺基]－2,4,5－三去氧－2,2－二氟－L－蘇－戊糖酸乙酯
使[(1S)－1－甲基－2－酮乙基]胺甲酸第三丁酯(7.21 g)與溴二氟乙酸乙酯(25.1 g)溶於THF(65 mL)中，於室溫，以30分鐘，逐滴添加此溶液至含鋅粉(25.1 g)之THF(14 mL)懸浮液中。回流加熱此懸浮液30分鐘，冷卻至0℃。添加1 mol/L鹽酸水溶液(200 mL)，此混合物以乙酸乙酯(100 mL)萃取。經萃取之有機層以水(100 mL)與飽和食鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝1/10→3/10)，得到呈淡黃色油之標題化合物(產量：5.45 g，44%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.33(3H,d,J＝7.2Hz),1.36(3H,t,J＝7.1Hz),1.44(9H,s),3.83－4.07(2H,m),4.35(2H,q,J＝7.1Hz),4.80(1H,brs).
參考例28
(4R,5S)－3,3－二氟－4－羥基－5－甲基吡咯啶－2－酮
使4－[(第三丁氧碳基)胺基]－2,4,5－三去氧－2,2－二氟－L－蘇－戊糖酸乙酯(5.45 g)溶於氯化氫/乙酸乙酯之4 mol/L溶液(100 mL)中，此混合物於室溫攪拌1.5小時。減壓濃縮 反應溶液，於其內添加THF(200 mL)與二異丙基乙胺(9.9 mL)，回流加熱此混合物3小時。減壓濃縮反應溶液，加水(50 mL)於殘留物。此混合物以乙酸乙酯(100mL×5)及乙酸乙酯/THF＝2/1(100mL×3)萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以異丙醚洗滌，得到呈白色粉末之標題化合物(產量：1.55 g，46%)。
1 H－NMR(CD3 SOCD3 )δ：1.07(3H,d,J＝6.4Hz),3.56－3.85(1H,m),4.10－4.40(1H,m),6.12(1H,d,J＝5.9Hz),8.86(1H,brs).
IR(KBr)：3470,3250,1721,1598cm－1 .
mp：139－142℃.
參考例29
4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2,5－三甲基－3－酮基己酸乙酯
在0℃，於N－[(苄氧基)羰基]－L－纈胺酸(25.0 g)之無水THF(100 mL)溶液中，分少量多次添加1,1’－羰基雙－1H－咪唑(19.4 g)，於室溫攪拌此混合物隔夜(溶液1)。於－78℃，氬氣氛圍下，於二異丙胺(30.2 g)之無水THF(330 mL)溶液中，逐滴添加1.6 mol/L正丁基鋰－己烷溶液(186.5 mL)，攪拌此混合物30分鐘，於其內逐滴添加乙酸乙酯(29.2 mL)之無水THF(100 mL)溶液。此混合物於－78℃攪拌30分鐘，逐滴添加溶液1，滴加結束後，混合物進一步於－78℃攪拌1小時。添加乙酸(25 mL)於反應混合物，加溫此混合物至室溫。添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和 食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷－乙酸乙酯＝50：1→1：1)，得到呈無色油之4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－5－甲基－3－酮基己酸乙酯(產量：24.0 g，75%)。於4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－5－甲基－3－酮基己酸乙酯(12.0 g)之丙酮溶液(150 mL)中，添加碳酸鉀(10.3 g)與碘甲烷(7.0 mL)，回流加熱此混合物隔夜。令其至室溫後，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷－乙酸乙酯＝50：1→1：1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：7.35 g，56%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.78(3H,d,J＝6.8Hz),0.96(3H,d,J＝6.8Hz),1.22(3H,t,J＝7.1Hz),1.41(3H,s),1.43(3H,s),2.09－2.22(1H,m),4.04－4.22(2H,m),4.66(1H,dd,J＝9.8,4.0Hz),5.07－5.23(3H,m),7.30－7.39(5H,m).
參考例30
5－異丙基－3,3－二甲基吡咯啶－2,4－二酮
於4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2,5－三甲基－3－酮基己酸乙酯(7.2 g)之甲醇(80 mL)溶液中，添加10%鈀碳(含50%水，3.0 g)，此混合物於氫氣氛圍下攪拌隔夜。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。所得固體以己烷洗滌，得到呈無色固體之標題化合物(產量：2.64 g，76%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.90(3H,d,J＝6.8Hz),1.04(3H,d,J＝7.0Hz),1.21(3H,s),1.25(3H,s),2.10－2.27(1H,m),3.91(1H,d,J＝4.3Hz),6.50(1H,brs).
參考例31
2－氯－4－(5－異丙基－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈
使用5－異丙基－3,3－二甲基吡咯啶－2,4－二酮(400 mg)、4－溴－2－氯苯甲腈(614 mg)、碳酸銫(1.16 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(216 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(410 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色結晶之標題化合物(產量：343 mg，48%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.79(3H,d,J＝7.0Hz),1.21(3H,d,J＝7.2Hz),1.32(3H,s),1.33(3H,s),2.09－2.24(1H,m),4.51(1H,d,J＝3.2Hz),7.46－7.51(1H,m),7.70－7.75(1H,m),7.78－7.81(1H,m).
mp：116－117℃.
參考例32
4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2,6－三甲基－3－酮基庚酸乙酯
使用N－[(苄氧基)羰基]－L－白胺酸，以參考例29之相同方式，製得呈無色油之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.91(3H,d,J＝6.8Hz),0.96(3H,d,J＝6.6Hz),1.22(3H,t,J＝7.2Hz),1.26－1.38(2H,m),1.41(3H,s),1.43(3H,s),1.62－1.77(1H,m),4.07－4.24(2H,m),4.74(1H,td,J＝10.0,3.7Hz),5.01－5.19(3H,m),7.28－7.42(5H,m).
參考例33
5－異丁基－3,3－二甲基吡咯啶－2,4－二酮
使用4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2,6－三甲基－3－酮基庚酸乙酯(5.0 g)，以參考例30之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：2.21 g，87%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.97(6H,t,J＝6.2Hz),1.25(3H,s),1.26(3H,s),1.34－1.54(1H,m),1.67－1.83(2H,m),4.01(1H,dd,J＝9.8,3.6Hz),6.31(1H,brs).
參考例34
2－氯－4－(5－異丁基－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈
使用5－異丁基－3,3－二甲基吡咯啶－2,4－二酮(500 mg)、4－溴－2－氯苯甲腈(709 mg)、碳酸銫(1.33 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(125 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(237 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色油之標題化合物(產量：744 mg，86%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.85(3H,d,J＝6.6Hz),0.96(3H,d,J＝6.4Hz),1.33(3H,s),1.40(3H,s),1.58－1.91(3H,m),4.54－4.60(1H,m),7.53(1H,dd,J＝8.6,2.1Hz),7.72(1H,d,J＝8.6Hz),7.84(1H,d,J＝2.1Hz).
參考例35
3,3－二乙基－5－甲基吡咯啶－2,4－二酮
於4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－3－酮基戊酸乙酯(3.0 g)之丙酮(50 mL)溶液中，添加碳酸鉀(2.83 g)與碘乙烷(2.45 mL)，回流加熱此混合物隔夜。令其至室溫後，添加碳酸鉀(2.83 g)與碘乙烷(2.45 mL)，回流加熱此混合物1天。令其至室溫後，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷－乙酸乙酯＝20：1 →3：2)，得到呈無色油之4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2－二乙基－3－酮基戊酸乙酯(產量：1.91 g，53%)。於4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2－二乙基－3－酮基戊酸乙酯(1.91 g)之甲醇(15 mL)溶液中，添加10%鈀碳(含50%水，1.0 g)，此混合物於氫氣氛圍下攪拌隔夜。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，得到呈無色固體之標題化合物(產量：920 mg，99%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.80(3H,t,J＝7.5Hz),0.86(3H,t,J＝7.6Hz),1.34(3H,d,J＝6.8Hz),1.68－1.80(4H,m),3.88(1H,q,J＝7.0Hz),6.23(1H,brs).
參考例36
2－氯－4－(3,3－二乙基－5－甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈
使用3,3－二乙基－5－甲基吡咯啶－2,4－二酮(150 mg)、4－溴－2－氯苯甲腈(230 mg)、碳酸銫(433 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(40.6 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(76.9 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色結晶之標題化合物(產量：101 mg，37%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.81－0.92(6H,m),1.40(3H,d,J＝7.0Hz),1.77－1.93(4H,m),4.42(1H,q,J＝6.9Hz),7.54(1H,dd,J＝8.6,2.1Hz),7.73(1H,d,J＝8.6Hz),7.84(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：93.5－94.5℃.
參考例37
(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－5－第三丁氧基－3－酮基戊酸乙酯
在0℃，於N－[(苄氧基)羰基]－O－(第三丁基)－L－絲胺酸(25.0 g)之無水THF(100 mL)溶液中，分少量多次添加1,1’－羰基雙－1H－咪唑(16.5 g)，於室溫攪拌此混合物隔夜(溶液1)。於氬氣氛圍下，在－78℃，於二異丙胺(25.7 g)之無水THF(330 mL)溶液中，逐滴添加1.6 mol/L正丁基鋰－己烷溶液(158.7 mL)。此混合物於－78℃攪拌30分鐘，逐滴添加乙酸乙酯(24.8 mL)之無水THF(100 mL)溶液。滴加結束後，攪拌此混合物30分鐘，逐滴添加溶液1。此混合物於－78℃攪拌1小時，於反應混合物中添加乙酸(25 mL)。加溫至室溫後，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷－乙酸乙酯＝50：1→1：1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：19.2 g，62%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.14(9H,s),1.26(3H,t,J＝7.1Hz),3.48－3.63(3H,m),3.85(1H,dd,J＝9.3,3.4Hz),4.18(2H,q,J＝7.1Hz),4.48－4.55(1H,m),5.12(2H,s),5.70(1H,d,J＝7.6Hz),7.30－7.40(5H,m).
參考例38
4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－5－第三丁氧基－2,2－二甲基－3－酮基戊酸乙酯
於(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－5－第三丁氧基－3－酮基戊酸乙酯(9.0 g)之丙酮(120 mL)溶液中，添加碳酸鉀(6.81 g)與碘甲烷(4.6 mL)，回流加熱此混合物隔夜。令其至室溫後，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷－乙酸乙酯＝50：1→1：1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：8.83 g，91%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.11(9H,s),1.20(3H,t,J＝7.1Hz),1.39(3H,s),1.40(3H,s),3.46(1H,dd,J＝8.8,5.1Hz),3.71(1H,dd,J＝8.8,3.7Hz),3.98－4.18(2H,m),4.71－4.81(1H,m),5.10(2H,s),5.42(1H,d,J＝9.1Hz),7.28－7.39(5H,m).
參考例39
5－(第三丁氧基甲基)－3,3－二甲基吡咯啶－2,4－二酮
於4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－5－第三丁氧基－2,2－二甲基－3－酮基戊酸乙酯(8.7 g)之甲醇(100 mL)溶液中，添加10%鈀碳(含50%水，4.0 g)，此混合物於氫氣氛圍下攪拌隔夜。 過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。所得固體以己烷洗滌，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：3.81 g，81%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.15(9H,s),1.24(3H,s),1.25(3H,s),3.50－3.64(2H,m),4.07－4.12(1H,m),6.04(1H,brs).
參考例40
4－[5－(第三丁氧基甲基)－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基]－2－氯苯甲腈
使用5－(第三丁氧基甲基)－3,3－二甲基吡咯啶－2,4－二酮(1.20 g)、4－溴－2－氯苯甲腈(1.46 g)、碳酸銫(2.75 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(258 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(488 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色結晶之標題化合物(產量：1.59 g，81%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.98(9H,s),1.32(3H,s),1.37(3H,s),3.55(1H,dd,J＝9.7,2.5Hz),3.76(1H,dd,J＝9.7,1.8Hz),4.55－4.58(1H,m),7.56(1H,dd,J＝8.5,2.0Hz),7.71(1H,d,J＝8.5Hz),7.84(1H,d,J＝2.0Hz).
mp：124－125℃
參考例41
2－氯－4－[5－(羥甲基)－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
於0℃，添加三氟乙酸(10 mL)於4－[5－(第三丁氧基甲基)－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基]－2－氯苯甲腈(900 mg)，此混合物於室溫攪拌1小時。冷卻反應混合物至0℃，以飽和碳酸氫鈉溶液中和。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷－乙酸乙酯＝4：1→1：4)，以己烷－乙酸乙酯再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：655 mg，87%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.35(3H,s),1.39(3H,s),1.75(1H,t,J＝4.9Hz),3.84－3.95(1H,m),4.06－4.17(1H,m),4.59(1H,t,J＝2.2Hz),7.57(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.73(1H,d,J＝8.5Hz),7.88(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：150－152℃.
參考例42
2－氟－3－甲基－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈
使用3,3,5－三甲基吡咯啶－2,4－二酮(400 mg)、4－溴－2－氟－3－甲基苯甲腈(667 mg)、碳酸銫(1.39 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(130 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(246 mg)，以參考例18之相同方式，製得呈無色結晶之標題化合物(產量：137 mg，18%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.30(3H,d,J＝6.8Hz),1.38(3H,s),1.40(3H,s),2.19(3H,d,J＝2.5Hz),4.43(1H,brs),7.09(1H,d,J＝8.3Hz),7.52－7.61(1H,m).
參考例43
(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－5－甲氧基－3－酮基戊酸乙酯
使用N－[(苄氧基)羰基]－O－甲基絲胺酸，以參考例37之相同方式，製得呈無色油之標題化合物(產量：11.1 g，50%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.27(3H,t,J＝7.1Hz),3.33(3H,s),3.51－3.66(3H,m),3.87(1H,dd,J＝9.8,3.6Hz),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),4.51－4.63(1H,m),5.13(2H,s),5.72(1H,d,J＝7.4Hz),7.29－7.43(5H,m).
參考例44
4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－5－甲氧基－2,2－二甲基－3－酮基戊酸乙酯
使用4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－5－甲氧基－3－酮基戊酸乙酯(11.0 g)、碳酸鉀(9.40 g)與碘甲烷(14.5 g，6.4 mL)，以參考例38之相同方式，製得呈無色油之標題化合物(產量：10.5 g，88%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.22(3H,t,J＝7.1Hz),1.40(3H,s),1.41(3H,s),3.29(3H,s),3.51(1H,dd,J＝9.7,4.6Hz),3.68－3.78(1H,m),4.02－4.21(2H,m),4.77－4.87(1H,m),5.11(2H,s),5.46(1H,d,J＝9.1Hz),7.29－7.38(5H,m).
參考例45
5－(甲氧基甲基)－3,3－二甲基吡咯啶－2,4－二酮
於4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－5－甲氧基－2,2－二甲基－3－酮基戊酸酯(10.2 g)之甲醇(100 mL)溶液中，添加10%鈀碳(含50%水，3.1 g)，此混合物於氫氣氛圍下攪拌隔夜。過濾去除鈀碳，減壓濃縮濾液。所得固體以己烷洗滌，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：4.16 g，84%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.23(3H,s),1.26(3H,s),3.35(3H,s),3.52－3.67(2H,m),4.12－4.16(1H,m),6.51(1H,brs).
參考例46
2－氯－4－[5－(甲氧基甲基)－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用5－(甲氧基甲基)－3,3－二甲基吡咯啶－2,4－二酮(700 mg)、4－溴－2－氯苯甲腈(1.06 g)、碳酸銫(2.00 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(187 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(355 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色結晶之標題化合物(產量：219 mg，17%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.33(3H,s),1.36(3H,s),3.21(3H,s),3.60(1H,d,J＝10.2Hz),3.78(1H,d,J＝10.2Hz),4.54－4.58(1H,m),7.55(1H,d,J＝8.5Hz),7.72(1H,d,J＝8.3Hz),7.85(1H,s).
mp：98－99℃.
參考例47
(2S,3S)－3－羥基－2－甲基吡咯啶－1－羧酸苄酯
以冰冷卻及氮氣流下，於(4S,5S)－4－羥基－5－甲基吡咯啶－2－酮(10.45 g)之無水THF(418 mL)懸浮液中，逐滴添加Red－Al(104.9 g：363 mmol：70%甲苯溶液)。於室溫攪拌此混合物20分鐘，進一步回流3小時。再以冰冷卻反應混合物，於氮氣流下，添加碳酸鈉十水合物(41.6 g)。此混合 物於室溫攪拌隔夜，通過矽藻土過濾不溶物質，以THF洗滌。合併濾液與洗液，減壓濃縮，得到(2S,3S)－3－羥基－2－甲基吡咯啶。未進一步純化下，以DMSO稀釋此化合物，得到0.9 mol/L－DMSO溶液。以水(200 mL)稀釋(2S,3S)－3－羥基－2－甲基吡咯啶之0.9 mol/L－DMSO溶液(170 mL)，添加碳酸氫鈉(24.6 g)與氯甲酸苄酯(15 mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到呈淡黃色油之標題化合物(產量：20.64 g，84%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.10－1.30(3H,br),1.60－2.20(3H,m),3.40－4.40(5H,m),7.20－7.40(5H,m).
參考例48
(2S)－2－甲基－3－酮基吡咯啶－1－羧酸苄酯
於(2S,3S)－3－羥基－2－甲基吡咯啶－1－羧酸苄酯(20.5 g)之乙腈(150 mL)溶液中，添加分子篩4A(25 g)粉末與4－甲基嗎啉－N－氧化物(20.4 g)。冷卻至0℃後，添加過釕酸四正丙銨(3.0 g)，此混合物於0℃攪拌1小時，於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，使殘留物懸浮於乙酸乙酯中。通過Hyflo Super－Cel過濾不溶物質。減壓濃縮濾液，殘留 物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝9/1→2/1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：18.0 g，89%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.34(3H,d,J＝6.6Hz),2.50－2.70(2H,m),3.60－3.75(1H,m),3.90－4.10(2H,m),5.15(1H,d,J＝12.3Hz),5.20(1H,d,J＝12.3Hz),7.30－7.40(5H,m).
參考例49
(2S,3S)－3－羥基－2,3－二甲基吡咯啶－1－羧酸苄酯
冷卻氯化鈰(47 g)之THF(300 mL)懸浮液至－78℃，調整溶液溫度至－70℃或－70℃以下，逐滴添加溴化甲基鎂－乙醚溶液(56 mL,3 mol/L)。滴加結束後，於－78℃攪拌此混合物30分鐘，調整溶液溫度至－70℃或－70℃以下，逐滴添加(2S)－2－甲基－3－酮基吡咯啶－1－羧酸苄酯(18 g)之THF(60 mL)溶液。以2小時將反應混合物加溫至0℃，添加乙酸乙酯(1 L)，過濾去除不溶物質。以水劃分濾液，以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：16.2 g，84%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.10－1.35(3H,br),1.34(3H,s),1.47(1H,s),1.75－1.90(1H,m),1.91－2.00(1H,m),3.49(2H,t,J＝7.2Hz),3.55－3.65(1H,m),5.05－5.20(2H,m),7.20－7.40(5H,m).
參考例50
(2S,3S)－2,3－二甲基吡咯啶－3－醇0.5草酸鹽
於(2S,3S)－3－羥基－2,3－二甲基吡咯啶－1－甲酸苄酯(16.1 g)之甲醇(200 mL)溶液中，添加含50%水之10% Pd/C(0.4 g)，氫氣氛圍下，急劇攪拌此混合物。過濾去除觸媒，於濾液中添加草酸(2.90 g)，減壓濃縮此混合物。使殘留之固體懸浮於乙酸乙酯中，過濾，得到呈無色固體之標題化合物(產量：9.09 g，88%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.05(3H,d,J＝6.6Hz),1.18(3H,s),1.74－1.86(2H,m),2.80－2.95(2H,m),2.98－3.10(1H,m),4.00－5.20(3H,m).
參考例51
(2S,3S)－3－羥基－2,3－二甲基吡咯啶－1－羧酸第三丁酯
於(2S,3S)－2,3－二甲基吡咯啶－3－醇0.5草酸鹽(3.31 g)之THF(50 mL)溶液中，依序添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液(40 mL)及二碳酸二－第三丁酯(5.42 g)之THF(10 mL)溶液。於室溫攪拌此混合物20小時，於反應混合物中加水(50 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物兩次。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝1/10→4/10)，得到呈白色粉末之標題化合物(產量：3.21 g，72%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.21(3H,d,J＝6.4Hz),1.33(3H,s),1.46(9H,s),1.66(1H,s),1.73－1.85(1H,m),1.86－1.98(1H,m),3.40(2H,dd,J＝7.2,6.7Hz),3.46－3.57(1H,m).
mp：109－112℃.
參考例52
(2S,3S)－3－羥基－2,3－二甲基－5－酮基－吡咯啶－1－羧酸第三丁酯
在室溫，於(2S,3S)－3－羥基－2,3－二甲基吡咯啶－1－羧酸第三丁酯(3.05 g)之乙酸乙酯(45 mL)溶液中，依序添加水(68 mL)、二氧化釕單水合物(566 mg)與過碘酸鈉(4.57 g)。此混合物於室溫攪拌40小時，分離有機層及水層，其水層以乙酸乙酯萃取。混合所得有機層，添加異丙醇(0.7 mL)，此混合物於室溫攪拌5分鐘。以無水硫酸鎂乾燥反應溶液，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝1/10→4/10)，得到呈白色粉末之標題化合物(產量：1.11 g，34%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.34(3H,d,J＝6.4Hz),1.46(3H,s),1.54(9H,s),1.72(1H,s),2.47(1H,d,J＝17.0Hz),2.73(1H,d,J＝17.0Hz),3.91(1H,q,J＝6.4Hz).
mp：122－125℃.
參考例53
(4S,5S)－4－羥基－4,5－二甲基吡咯啶－2－酮
使(2S,3S)－3－羥基－2,3－二甲基－5－酮基－吡咯啶－1－羧酸第三丁酯(1.00g)溶於氯化氫－乙酸乙酯溶液(10mL,4mol/L)中，此混合物於室溫攪拌14小時。減壓濃縮反應溶液，以異丙醇/正己烷再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(309 mg，55%)。進一步地，減壓濃縮濾液。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯→甲醇/乙酸乙酯＝1/10)，所得固體以異丙醚再結晶，得到呈白色粉末之標題化合物(220 mg，39%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.00(3H,d,J＝6.4Hz),1.20(3H,s),2.06(1H,d,J＝16.2Hz),2.23(1H,d,J＝16.2Hz),3.33(1H,q,J＝6.4Hz),4.70(1H,brs),7.48(1H,brs).
mp：169－173℃.
參考例54
消旋－4－((4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基)－2－氯－3－甲基苯甲腈
使用(4RS,5SR)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基吡咯啶－2－酮(200 mg)、2－氯－4－碘－3－甲基苯甲腈(250 mg)、碳酸銫(380 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(36 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(45 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈淡黃色油之標題化合物(產量：103mg，產率：33.7%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.13(3H,s),0.15(3H,s),0.94(9H,s),1.04－1.36(9H,m),2.26(3H,s),3.60－3.91(2H,m),7.01－7.17(1H,m),7.50－7.60(1H,m).
參考例55
1－[2－(二苄胺基)丙醯基]環丙烷羧酸乙酯
回流下，攪拌根據Journal of Organic Chemistry,vol.62,pp.2292－2297(1997)中所述方法合成之(4S)－4－(二苄胺基)－3－酮基戊酸乙酯(500 mg)、1,2－二溴乙烷(0.19 mL)與碳酸鉀(405 mg)之丙酮(15 mL)溶液隔夜。添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱 層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→2/1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：231.4 mg，43.0%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.01(3H,t,J＝7.2Hz),1.07－1.19(2H,m),1.20(3H,d,J＝6.8Hz),1.58－1.73(2H,m),3.56(2H,d,J＝14.0Hz),3.61(2H,d,J＝14.0Hz),3.72(1H,10.8,7.2Hz),3.96(1H,dq,J＝10.8,7.2Hz),4.40(1H,q,J＝6.8Hz),7.19－7.27(2H,m),7.27－7.39(8H,m).
參考例56
1－[(1RS,2RS)－2－(二苄胺基)－1－羥丙基]環丙烷羧酸乙酯
冷卻1－[2－(二苄胺基)丙醯基]環丙烷羧酸乙酯(1.31 g)之甲醇(60 mL)溶液至0℃，添加90%硼氫化鈉(350 mg)，此混合物於室溫攪拌17小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：1.31 g，99%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.53－0.66(1H,m),0.95－1.09(2H,m),1.05(3H,d,J＝6.7Hz),1.06(3H,t,J＝7.1Hz),1.14－1.22(1H,m),3.03(1H,dq,J＝9.6,6.7Hz),3.33(2H,d,J＝13.2Hz),3.60(1H,d,J＝9.6Hz),3.83(2H,d,J＝13.2Hz),3.96(1H,q,J＝7.1Hz),3.97(1H,q,J＝7.1Hz),4.20(1H,brs),7.17－7.38(10H,m).
參考例57
1－[(1RS,2RS)－1－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－(二苄胺基)丙基]環丙烷羧酸乙酯
冷卻1－[(1RS,2RS)－2－(二苄胺基)－1－羥丙基]環丙烷甲酸乙酯(1.30 g)之THF(15 mL)溶液至0℃，添加第三丁基(二甲基)矽烷三氟甲磺酸鹽(0.98 mL)與2,6－二甲基吡啶(0.621 mL)，此混合物於室溫攪拌17小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→4/1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：1.30 g，76%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.04(3H,S),0.11(3H,s),0.81－1.36(4H,m),0.88(9H,s),1.03(3H,t,J＝7.1Hz),1.11(3H,d,J＝7.0Hz),3.19(1H,dd,J＝6.9,4.4Hz),3.40(2H,d,J＝14.0Hz),3.80(2H,q,J＝7.1Hz),4.02(2H,d,J＝14.0Hz),4.06－4.17(1H,m),7.10－7.42(10H,m).
參考例58
(6RS,7RS)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－5－氮雜螺[2.4]庚烷－4－酮
於1－[(1RS,2RS)－1－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－(二苄胺基)丙基]環丙烷羧酸乙酯(1.36 g)之甲醇(16 mL)溶液中，添加10%氫氧化鈀－碳(含50%水，280 mg)，氫氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物18小時。過濾反應混合物。減壓濃縮濾液，殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/4)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：164 mg，產率：22.8%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.02(3H,s),0.05(3H,s),0.61－0.71(1H,m),0.85－1.21(3H,m),0.90(9H,s),1.17(3H,d,J＝6.6Hz),3.75－3.88(1H,m),4.43(1H,d,J＝6.8Hz),5.45(1H,brs).
參考例59
消旋－4－((6R,7R)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.41庚－5－基)－2－氯苯甲腈
使用(6RS,7RS)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－5－氮雜螺[2.4]庚烷－4－酮(162 mg)、4－溴－2－氯苯甲腈(157 mg)、碳酸銫(310 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(30 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(75 mg)，以 參考例3之相同方式,製得呈無色固體之標題化合物(產量：140 mg，56%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.07(3H,s),0.12(3H,s),0.67－0.79(1H,m),0.88－1.37(3H,m),0.93(9H,s),1.30(3H,d,J＝6.4Hz),4.29－4.41(1H,m),4.59(1H,d,J＝7.2Hz),7.01－8.04(3H,m).
參考例60
(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2－二甲基－3－酮基戊酸乙酯
冷卻二異丙胺(0.665 mL)之THF(25 mL)溶液至－78℃，逐滴添加正丁基鋰－己烷溶液(2.93 mL,1.6 mol/L)。滴加結束後，於－78℃攪拌此混合物1小時。隨後，逐滴添加2－甲基丙酸乙酯(0.675 mL)，此混合物進一步於－78℃攪拌1小時。於－78℃，逐滴添加(4S)－4－甲基－2,5－二酮基－1,3－唑啶－3－羧酸苄酯(900 mg)之THF(5.0 mL)溶液，此混合物進一步於－78℃攪拌20分鐘。於反應混合物中添加乙酸(2.0 mL)，加溫至室溫後，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：905 mg，產率：78.0%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.22(3H,t,J＝7.2Hz),1.31(3H,d,J＝6.8Hz),1.41(3H,s),1.43(3Hs),4.06－4.22(2H,m),4.74(1H,dd,J＝8.5,7.2Hz),5.02－5.17(2H,m),5.23－5.37(1H,m),7.28－7.46(5H,m).
參考例61
(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基吡咯啶－2－酮
冷卻(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2－二甲基－3－酮基戊酸乙酯(905 mg)之甲醇(30 mL)溶液至0℃，添加90%硼氫化鈉(180 mg)，此混合物於0℃攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)，得到呈無色油之(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2－二甲基－3－羥基戊酸乙酯(產量：720 mg，79%)。
冷卻(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－2,2－二甲基－3－羥基戊酸乙酯(720 mg)之THF(20 mL)溶液至0℃，添加第三丁基(二甲基)矽烷基三氟甲磺酸鹽(0.589 mL)與2,6－二甲基吡啶(0.390 mL)，此混合物於室溫攪拌3小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1)，得到呈無色油之(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2,2－二甲基戊酸乙酯(產量：0.916 g，94%)。
於(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－3－(第三丁基二甲基矽 烷氧基)－2,2－二甲基戊酸乙酯(0.916 g)之甲醇(20 mL)溶液中，添加10%鈀碳(含50%水，89 mg)，氫氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物16小時並予以過濾。減壓濃縮濾液，使殘留物溶於THF(15 mL)中。添加二異丙基乙胺(1.5 mL)，回流此混合物3小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)，得到各自呈無色固體之標題化合物(產量：161.8 mg，產率：30.1%)及(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基吡咯啶－2－酮(產量：289 mg，產率：53.7%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.07(6H,s),0.90(9H,s),1.17(3H,d,J＝6.3Hz),2.27(1H,dd,J＝16.5,4.2Hz),2.25(1H,dd,J＝16.5,9.3Hz),3.70－3.80(1H,m),4.37－4.45(1H,m),6.00(1H,brs).
(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基吡咯啶－2－酮1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.09(6H,s),0.90(9H,s),1.06(3H,s),1.15(3H,s),1.25(3H,d,J＝6.2Hz),3.31－3.44(1H,m),3.55(1H,d,J＝6.8Hz),5.17－5.42(1H,m).
參考例62
4－((4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基)－2－(三氟甲基)苯甲腈
使用(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基吡咯啶－2－酮(161.8 mg)、4－碘－2－(三氟甲基)苯甲腈(205 mg)、碳酸銫(307 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(30 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(73 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：232.2 mg，產率：87%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.14(3H,s),0.15(3H,s),0.96(9H,s),1.23(3H,s),1.24(3H,s),1.30(3H,d,J＝6.6Hz),4.20(1H,d,J＝7.4Hz),4.30－4.44(1H,m),7.77－7.93(2H,m),8.16(1H,d,J＝2.1Hz).
參考例63
4－[(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
使用(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基吡咯啶－2－酮(266.6 mg)、4－碘－2－(三氟甲基)苯甲腈(340 mg)、碳酸銫(505 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(47 mg) 與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(120 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色油之標題化合物(產量：391.7 mg，產率：89%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.15(6H,s),0.95(9H,s),1.13(3H,s),1.30(3H,s),－1.31(3H,d,J＝6.2Hz),3.75(1H,d,J＝6.2Hz),3.89－4.02(1H,m),7.58－7.74(1H,m),7.80－7.93(2H,m).
參考例64
4－[(2S,3S)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
使用(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－甲基吡咯啶－2－酮(5.00 g)、4－碘－2－(三氟甲基)苯甲腈(6.80 g)、碳酸銫(10.65 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.00 g)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(2.52 g)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：5.617 g，產率：64.7%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.13(6H,s),0.93(9H,s),1.28(3H,d,J＝6.4Hz),2.65(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),2.76(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),4.30－4.44(1H,m),4.57(1H,q,J＝7.0Hz),7.82(1H,d,J＝8.7Hz),7.89(1H,dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),8.04(1H,d,J＝2.1Hz).
參考例65
1－((2S)－2－{[(苄氧基)羰基]胺基}丙醯基)環丙烷羧酸第三丁酯
冷卻二異丙胺(0.740 mL)之THF(25 mL)溶液至－78℃，逐滴添加正丁基鋰－己烷溶液(3.26 mL,1.6 mol/L)，滴加結束後，此混合物於－78℃攪拌1小時。隨後，逐滴添加環丙烷羧酸第三丁酯(0.800 g)之THF(5 mL)溶液，此混合物進一步於－78℃攪拌30分鐘。於－78℃，以10分鐘，逐滴添加(4S)－4－甲基－2,5－二酮基－1,3－唑啶－3－甲酸芳酯(1.00 g)之THF(10 mL)溶液，此混合物進一步於－78℃攪拌30分鐘。於反應混合物中添加乙酸(2.0 mL)，加溫至室溫後，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：401 mg，29%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.10－1.54(2H,m),1.41(3H,d,J＝7.0Hz),1.49(9H,s),1.54－1.78(2H,m),5.11(2H,s),5.16－5.33(1H,m),5.46－5.62(1H,m),7.27－7.43(5H,m).
參考例66
1－((2S)－2－{[(苄氧基)羰基]胺基}－1－羥丙基)環丙烷羧酸第三丁酯
冷卻1－((2S)－2－{[(苄氧基)羰基]胺基}丙醯基)環丙烷羧酸第三丁酯(1.66 g)之甲醇(25 mL)溶液至0℃，添加90%硼氫化鈉(305 mg)，此混合物於0℃攪拌30分鐘。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：1.58 g，94%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.68－1.35(7H,m),1.44(9H,s),2.87－3.05(1H,m),3.53－4.20(2H,m),4.91－5.17(3H,m),7.29－7.40(5H,m).
參考例67
1－((2S)－2－{[(苄氧基)羰基]胺基}－1－(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)環丙烷羧酸第三丁酯
冷卻1－((2S)－2－{[(苄氧基)羰基]胺基}－1－羥丙基)環丙烷羧酸第三丁酯(1.58 g)之THF(15 mL)溶液至0℃，添加第三丁基(二甲基)矽烷基三氟甲磺酸鹽(1.56 mL)與2,6－二甲基吡啶(1.05 mL)，此混合物於室溫攪拌16小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：1.57 g，75%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.03－0.14(6H,m),0.78－1.29(7H,m),0.88(9H,s),1.41(9H,s),3.83－4.28(3H,s),3.84－4.99(2H,m),7.28－7.41(5H,m).
參考例68
(6S)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－5－氮雜螺[2.4]庚烷－4－酮
於1－((2S)－2－{[(苄氧基)羰基]胺基}－1－(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙)環丙烷羧酸第三丁酯(693.9 mg)之甲醇(8 mL)溶液中，添加10%鈀碳(含50%水，80 mg)，此混合物於室溫，氫氣氛圍下，攪拌3小時，並予以過濾。減壓濃縮濾液，使殘留物溶於甲醇(10 mL)中。添加甲醇鈉(404 mg)，回流此混合物4小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：200.8 mg，產率：60%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.00－0.09(6H,m),0.57－1.38(4H,m),0.86－0.92(9H,m),1.26－1.33(3H,m),3.47－4.49(2H,m),5.66－5.95(1H,m).
參考例69
4－[(6S,7S)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－氯苯甲腈
使用(6S)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－5－氮雜螺[2.4]庚烷－4－酮(200.8 mg)、4－溴－2－氯苯甲腈(194.3 mg)、碳酸銫(384 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(36 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(91 mg)，以參考例3之相同方式，製得各自呈無色固體之標題化合物(產量：68.4 mg，產率：22.2%)及4－[(6S,7R)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－氯苯甲腈(產量：161 mg，產率：52.4%)。
4－[(6S,7S)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－氯苯甲腈；1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.07(3H,s),0.12(3H,s),0.67－0.79(1H,m),0.88－1.37(3H,m),0.93(9H,s),1.30(3H,d,J＝6.4Hz),4.29－4.41(1H,m),4.59(1H,d,J＝7.2Hz),7.01－8.04(3H,m).
4－[(6S,7R)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－氯苯甲腈1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.06(3H,s),0.10(3H,s),0.89(9H,s),0.97－1.17(2H,m),1.21－1.42(2H,m),1.36(3H,d,J＝6.6Hz),3.79－3.82(1H,m),4.06－4.19(1H,m),7.54－7.69(2H,m),7.91－7.95 (1H,m).
mp：169－172℃.
參考例70
2－氯－4－[(6S)－6－甲基－4,7－二酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]苯甲腈
冷卻草醯氯(0.050 mL)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液至－60℃，逐滴添加二甲亞碸(0.062 mL)，此混合物於相同溫度攪拌30分鐘。於反應混合物中逐滴添加2－氯－4－[(6S,7R)－7－羥基－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]苯甲腈(40.1 mg)之二氯甲烷(2.5 mL)溶液，此混合物於－40℃攪拌1小時。添加三乙胺(0.202 mL)，此混合物於0℃攪拌30分鐘。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/1)，得到呈淡黃色油之標題化合物(產量：35 mg，88%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.50(3H,d,J＝6.8Hz),1.78－1.96(4H,m),4.68(1H,q,J＝6.9Hz),7.57(1H,dd,J＝8.6,2.1Hz),7.72(1H,d,J＝8.6Hz),7.90(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：169－172℃
參考例71
4－[(6S,7R)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
使用(6S)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－5－氮雜螺[2.4]庚烷－4－酮(720.5 mg)、4－碘－2－三氟甲基苯甲腈(921.3 mg)、碳酸銫(1.38 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(129 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(326 mg)，以參考例3之相同方式，製得各自呈無色固體之標題化合物(產量：670 mg，產率：56%)及4－[(6S,7S)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈(產量：309 mg，26%)。
4－[(6S,7R)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.06(3H,s),0.10(3H,s),0.90(9H,s),0.99－1.18(2H,m),1.21－1.33(1H,m),1.31－1.44(1H,m),1.37(3H,d,J＝6.4Hz),3.79－3.86(1H,m),4.09－4.25(1H,m),－7.79－7.86(2H,m),8.23(1H,s).
4－[(6S,7S)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.08(3H,s),0.13(3H,s),0.69－0.81(1H,m),0.93(9H,s),0.93－1.09(1H,m),1.18－1.41(2H,m),1.32(3H,d, J＝6.4Hz),4.43－4.46(1H,m),4.61(1H,d,J＝7.2Hz),7.80(1H,d,J＝8.7Hz),7.95(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),8.25(1H,d,J＝2.3Hz).
參考例72
4－[(6S,7R)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－甲氧基苯甲腈
使用(6S)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－5－氮雜螺[2.4]庚烷－4－酮(762.2 mg)、4－溴－2－甲氧苯甲腈(724 mg)、碳酸銫(1.46 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(136.6 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(345.3 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：760 mg，66%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.06(3H,s),0.09(3H,s),0.90(9H,s),0.96－1.14(2H,m),1.19－1.38(2H,m),1.36(3H,d,J＝6.6Hz),3.80(1H,d,J＝1.9Hz),3.93(3H,s),4.11－4.21(1H,m),6.80(1H,dd,J＝8.5,1.9Hz),7.53(1H,d,J＝8.5Hz),7.92(1H,d,J＝1.9Hz).
參考例73
(4S)－4－乙基－1,3－唑啶－2,5－二酮
室溫下，於(2S)－2－胺基丁酸(10 g)與活性碳(116 mg) 之四氫呋喃(50 mL)懸浮液中，逐滴添加三光氣(10.07 g)之四氫呋喃(50 mL)溶液，此混合物於50℃攪拌2小時。進行相同實驗程序兩次，每次均以矽藻土過濾去除不溶物質，合併濾液，減壓濃縮。殘留物以己烷洗滌，得到呈固體之標題化合物(產量：22.39 g，89%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.06(3H,t,J＝7.5Hz),1.81－2.03(2H,m),4.29－4.38(1H,m),5.79(1H,brs).
參考例74
(4S)－4－乙基－2,5－二酮基－1,3－唑啶－3－羧酸苄酯
冷卻(4S)－4－乙基－1,3－唑啶－2,5－二酮(69.57 g)與氯甲酸苄酯(101.1 g)之四氫呋喃(800 mL)溶液至0℃，逐滴添加N－甲基嗎啉(81.74 g)，此混合物於0℃攪拌2小時。0℃下，逐滴添加4 mol/L氯化氫－乙酸乙酯溶液(86.9 mL)至反應混合物中，以矽藻土過濾分離沉澱之嗎啉鹽酸鹽。減壓濃縮濾液，得到呈淡黃色油之標題化合物(產量：91.58 g，52%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.95(3H,t,J＝7.5Hz),1.75－2.35(2H,m),4.74(1H,dd,J＝6.0,3.2Hz),5.27－5.44(2H,m),7.28－7.49(5H,m).
參考例75
1－((2S)－2－{[(苄氧基)羰基]胺基}丁醯基)環丙烷羧酸第三丁酯
冷卻二異丙胺(3.76 mL)之四氫呋喃(50 mL)溶液至－78℃，逐滴添加正丁基鋰－己烷溶液(16.56 mL,1.6 mol/L)，滴加結束後，此混合物於－78℃攪拌1小時。隨後，逐滴添加環丙烷羧酸第三丁酯(3.77 g)之四氫呋喃(10 mL)溶液，此混合物進一步於－78℃攪拌30分鐘。於－78℃，逐滴添加(4S)－4－乙基－2,5－二酮基－1,3－唑啶－3－羧酸苄酯(3.49 g)之四氫呋喃(50 mL)溶液30分鐘，此混合物於－78℃攪拌30分鐘。於－78℃，於反應混合物中添加乙酸，加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→2/1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：1.16 g，24%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.89(3H,t,J＝7.6Hz),1.04－1.79(6H,m),1.50(9H,s),5.07－5.17(2H,m),5.25－5.38(1H,m),5.42－5.52(1H,m),7.29－7.40(5H,m).
參考例76
1－((2S)－2－{[(苄氧基)羰基]胺基}－1－(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基)環丙烷羧酸第三丁酯
於0℃，於1－((2S)－2－{[(苄氧基)羰基]胺基}丁醯基)環 丙烷羧酸第三丁酯(1.16 g)之甲醇(25 mL)溶液中，添加硼氫化鈉(180 mg)，此混合物於0℃攪拌30分鐘。於反應混合物中添加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/1)，得到呈無色油之1－((2S)－2－{[(苄氧基)羰基]胺基}－1－羥丁基)環丙烷羧酸第三丁酯(產量：914.8mg，產率：78%)。
以冰冷卻下，於1－((2S)－2－{[(苄氧基)羰基]胺基}－1－羥丁基)環丙烷羧酸第三丁酯(914.8 mg)與2,6－二甲基吡啶(0.632 mL)之四氫呋喃(20 mL)溶液中，添加第三丁基二甲基矽烷三氟甲磺酸鹽(0.934 mL)，加溫至室溫後，攪拌混合物1小時。添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→2/1)，得到呈無色油之標題化合物(產量：1.18 g，98%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.03－0.10(6H,m),0.77－1.48(9H,m),0.81－0.92(9H,m),1.36－1.47(9H,m),3.61－3.77(1H,m),4.19－4.28(1H,m),4.71－4.84(1H,m),5.03－5.18(2H,m),7.13－7.41(5H,m).
參考例77
(6S)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－乙基－5－氮雜螺[2.4]庚烷－4－酮
於1－((2S)－2－{[(苄氧基)羰基]胺基}－1－(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基)環丙烷羧酸第三丁酯(1.18 g)之甲醇(20 mL)溶液中，添加10%鈀碳(150 mg)，氫氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物18小時並予以過濾。減壓濃縮濾液，使殘留物溶於甲醇(20 mL)中。添加甲醇鈉(230 mg)，回流加熱此混合物2.5小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/2)，得到呈無色油之標題化合物(產量：397.8 mg，60%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.00－0.07(6H,m),0.59－1.29(7H,m),0.87－0.92(9H,m),1.40－1.57(1H,m),1.60－1.81(1H,m),3.34－3.66(1H,m),3.84－3.90(1H,m),5.51－5.73(1H,m).
參考例78
4－[(6S,7R)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－乙基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
使用(6S)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－乙基－5－氮雜螺[2.4]庚烷－4－酮(397.8 mg)、4－碘－2－三氟甲基苯甲腈 (482 mg)、碳酸銫(721 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(68 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(171 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：433.7mg，產率：67%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.07(3H,s),0.11(3H,s),0.90(9H,s),0.96(3H,t,J＝7.6Hz),1.02－1.17(2H,m),1.30－1.38(2H,m),1.65－1.83(2H,m),3.83－3.91(1H,m),4.05－4.16(1H,m),7.80－7.86(2H,m),8.28(1H,s).
參考例79
(4S,5S)－1－(3－氯－4－碘苯基)－3,3－二氟－4－羥基－5－甲基吡咯啶－2－酮
於(4S,5S)－1－(3－氯苯基)－3,3－二氟－4－羥基－5－甲基吡咯啶－2－酮(110.5 mg)與N－碘琥珀醯亞胺(130 mg)之乙酸(3 mL)溶液中，逐滴添加濃硫酸(3滴)，此混合物於室溫攪拌18小時。濃縮反應混合物，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/2)，得到呈淡黃色油之標題化合物(產量：113 mg，69%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.38(3H,dd,J＝6.5,1.2Hz),2.38(1H,brs),4.05－4.23(2H,m),7.14(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),7.64(1H,d, J＝2.5Hz),7.90(1H,d,J＝8.7Hz).
參考例80
4－[(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
使用(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基吡咯啶－2－酮(266.6 mg)、4－碘－2－三氟甲基苯甲腈(340 mg)、碳酸銫(505 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(47 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(120 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈淡黃色油之標題化合物(產量：391.7 mg，產率：89%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.15(3H,s),0.15(3H,s),0.95(9H,s),1.13(3H,s),1.30(3H,s),1.31(3H,d,J＝6.2Hz),3.75(1H,d,J＝6.2Hz),3.89－4.02(1H,m),7.58－7.74(1H,m),7.80－7.93(2H,m).
參考例81
(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－乙基吡咯啶－2－酮
冷卻二異丙胺(74.5 mL)之四氫呋喃(1 L)溶液至－78 ℃，逐滴添加正丁基鋰－己烷溶液(329 mL,1.6 mol/L)，攪拌此混合物1小時。逐滴添加乙酸乙酯(51.6 mL)，此混合物於－78℃攪拌1小時。接著，於－78℃，逐滴添加以(2S)－2－{[(苄氧基)羰基]胺基}丁酸(50 g)與N,N’－羰基二咪唑(39.5 g)製備之[(1S)－1－(1H－咪唑－1－基羰基)丙基]胺甲酸苄酯之四氫呋喃(300 mL)溶液。於－78℃攪拌1小時後，於反應混合物中添加乙酸。加水於此混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→2/1)，得到呈無色油之(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－3－酮基己酸乙酯(產量：36.7 g，57%)。
於－78℃，於(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－3－酮基己酸乙酯(70.68 g)之甲醇(500 mL)溶液中，添加硼氫化鈉(9.66 g)，此混合物於－78℃攪拌1小時，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯)，得到呈無色固體之(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－3－羥基己酸乙酯(產量：63.2 g，89%)。
以冰冷卻下，於(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－3－羥基己酸乙酯(63.2 g)與2,6－二甲基吡啶(47.6 mL)之四氫呋喃(800 mL)溶液中，添加第三丁基二甲基矽烷三氟甲磺酸鹽(70 mL)，加溫至室溫後，攪拌此混合物1小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸 鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1)，得到呈無色油之(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)己酸乙酯(產量：64.0 g，74%)。
於(4S)－4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)己酸乙酯(64.0 g)之甲醇(500 mL)溶液中，添加10%鈀碳(含50%水，6.5 g)，氫氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物3.5小時並予以過濾。於濾液中添加甲醇鈉(13.6 g)，此混合物於室溫攪拌2小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝20/1→1/4)，得到分別呈無色固體及無色油之標題化合物(產量：21.6 g，59%)及(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－乙基吡咯啶－2－酮(產量：4.64 g，13%)。
(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－乙基吡咯啶－2－酮1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.07(3H,s),0.08(3H,s),0.88(9H,s),0.96(3H,t,J＝7.5Hz),1.33－1.54(1H,m),1.54－1.71(1H,m),2.26(1H,dd,J＝16.9,4.6Hz),2.60(1H,dd,J＝16.9,6.9Hz),3.30－3.41(1H,m),4.05－4.18(1H,m),5.71(1H,brs).
(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－乙基吡咯啶－2－酮1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.068(3H,s),0.070(3H,s),0.89(9H,s),0.95(3H,t,J＝7.5Hz),1.43－1.76(2H,m),2.26(1H,dd,J＝16.9,4.2Hz),2.51(1H,dd,J＝16.7,6.3Hz),3.43－3.56(1H,m),4.39－4.50(1H,m),5.94(1H,brs).
參考例82
4－[(2S,3R)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－乙基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－氯苯甲腈
使用(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－乙基吡咯啶－2－酮(320 mg)、4－溴－2－氯苯甲腈(325 mg)、碳酸銫(643 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(60 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(152 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：366 mg，73%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.11(3H,s),0.12(3H,s),0.89(9H,s),0.97(3H,t,J＝7.5Hz),1.42－1.58(1H,m),1.65－1.79(1H,m),2.48(1H,dd,J＝17.6,1.3Hz),2.91(1H,dd,J＝17.6,5.9Hz),3.97(1H,dd,J＝9.3,2.1Hz),4.21－4.28(1H,m),7.56(1H,dd,J＝8.7,1.9Hz),7.65(1H,d,J＝8.7Hz),7.90(1H,d,J＝1.9Hz).
參考例83
4－[(2S,3S)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－乙基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－氯苯甲腈
使用(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－乙基吡咯啶－2－酮(470 mg)、4－溴－2－氯苯甲腈(477 mg)、碳酸銫(944 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(88.5 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(224 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：550 mg，75%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.13(3H,s),0.13(3H,s),0.92(9H,s),0.96(3H,t,J＝7.6Hz),1.60－1.77(1H,m),1.76－1.92(1H,m),2.63(1H,dd,J＝17.0,6.8Hz),2.73(1H,dd,J＝17.0,6.8Hz),4.09－4.22(1H,m),4.63(1H,q,J＝6.8Hz),7.49(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.65(1H,d,J＝8.5Hz),7.76(1H,d,J＝2.1Hz).
參考例84
4－[(2S,3R)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－乙基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
使用(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－乙基吡咯啶－2－酮(1.00 g)、4－碘－2－三氟甲基苯甲腈(1.46 g)、碳酸銫(2.08 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(193 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(490 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：1.32 g，78%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.12(3H,s),0.13(3H,s),0.89(9H,s),0.98 (3H,t,J＝7.5Hz),1.42－1.61(1H,m),1.64－1.80(1H,m),2.50(1H,dd,J＝17.6,1.5Hz),2.94(1H,dd,J＝17.6,5.9Hz),3.97－4.07(1H,m),4.23－4.31(1H,m),7.77－7.92(2H,m),8.14(1H,d,J＝2.1Hz).
參考例85
4－[(2S,3R)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－乙基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－甲氧苯甲腈
使用(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－乙基吡咯啶－2－酮(1.00 g)、4－溴－2－甲氧苯甲腈(1.00 g)、碳酸銫(2.08 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(193 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(490 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：1.04 g，65%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.11(3H,s),0.12(3H,s),0.89(9H,s),0.96(3H,t,J＝7.6Hz),1.39－1.55(1H,m),1.63－1.83(1H,m),2.48(1H,dd,J＝17.4,1.5Hz),2.91(1H,dd,J＝17.4,5.9Hz),3.94(3H,s),3.94－4.03(1H,m),4.19－4.28(1H,m),6.82(1H,dd,J＝8.5,1.9Hz),7,53(1H,d,J＝8.5Hz),7.78(1H,d,J＝1.9Hz).
參考例86
4－[(2S,3R)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－乙基－5－酮基吡 咯啶－1－基]－2－氯－3－甲基苯甲腈
使用(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－乙基吡咯啶－2－酮(1.00 g)、2－氯－4－碘－3－甲基苯甲腈(1.31 g)、碳酸銫(2.08 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(193 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(490 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：650 mg，39%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.13(3H,s),0.13(3H,s),0.89－0.94(3H,m),0,92(9H,s),1.33－1.51(1H,m),1.51－1.67(1H,m),2.34(3H,s),2.44(1H,dd,J＝17.3,2.1Hz),2.85(1H,dd,J＝17.3,5.8Hz),3.59－3.76(1H,m),4.26(1H,m),7.15(1H,d,J＝8.1Hz),7.57(1H,d,J＝8.1Hz).
參考例87
4－[(2S,3S)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－乙基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－氯－3－甲基苯甲腈
使用(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－乙基吡 咯啶－2－酮(1.00 g)、2－氯－4－碘－3－甲基苯甲腈(1.31 g)、碳酸銫(2.08 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(193 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(490 mg)，以參考例3之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：134.5 mg，產率：8%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.12(3H,s),0.15(3H,s),0.85(3H,t,J＝7.4Hz),0.91(9H,s),1.49－1.76(2H,m),2.31(3H,s),2.45－2.56(1H,m),2.74(1H,dd,J＝16.8,4.9Hz),3.83－3.97(1H,m),4.51－4.59(1H,m),6.99－7.16(1H,m),7.55(1H,d,J＝8.3Hz).
參考例88
4－[(2S,3S)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－乙基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
於80℃，攪拌(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－乙基吡咯啶－2－酮(6.00g)、4－碘－2－三氟甲基苯甲腈(8.42 g)、碳酸銫(12.05g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.13g)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(2.14g)於甲苯(70 mL)中之懸浮液18小時。於反應混合物中添加水及乙酸乙酯，過濾分離不溶物質。濾液以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/2)，得到呈淡 黃色固體之標題化合物(產量：7.76 g，76%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.14(3H,s),0.14(3H,s),0.93(9H,s),0.96(3H,t,J＝7.5Hz),1.60－1.78(1H,m),1.77－1.94(1H,m),2.66(1H,dd,J＝17.0,6.8Hz),2.76(1H,dd,J＝17.0,7.2Hz),4.16－4.26(1H,m),4.66(1H,q,J＝6.9Hz),7.81－7.87(2H,m),7.94－7.99(1H,m).
參考例89
[(1S)－1－甲基－2－酮基丙基]胺甲酸第三丁酯
氮氣氛圍下，以乾冰/丙酮冷卻{(1S)－1－[甲氧(甲基)胺甲醯基]乙基}胺甲酸第三丁酯(5.26 g)之四氫呋喃(300 mL)溶液，添加1.6 mol/L－甲基鋰/乙醚溶液(38.8 mL)。於相同溫度攪拌1.5小時後，添加飽和氯化銨水溶液(100 mL)於反應溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到呈無色油之標題化合物(產量：4.48 g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.34(3H,d,J＝7.2Hz),1.44(9H,s),2.21(3H,s),4.23－4.40(1H,m),5.26(1H,brs).
參考例90
(4S,5S)－4－羥基－4,5－二甲基吡咯啶－2－酮
氮氣氛圍下，以冰冷卻二異丙胺(3.44 g)之四氫呋喃(50mL)溶液，添加1.6mol/L正丁基鋰－己烷溶液(20.8mL)。此混合物於相同溫度攪拌20分鐘，以乾冰/丙酮冷卻反應溶液。添加乙酸乙酯(3.28 mL)於反應溶液，此混合物於相同溫度攪拌30分鐘。添加[(1S)－1－甲基－2－酮基丙基]胺甲酸第三丁酯(4.48g)之四氫呋喃(10mL)溶液。此混合物於相同溫度攪拌5小時，添加飽和氯化銨水溶液(100mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝0→30%)，使所得油溶於4 mol/L氯化氫－乙酸乙酯溶液(50 mL)中，此混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應溶液，使殘留物溶於四氫呋喃(150 mL)中，添加二異丙基乙胺(11.5 mL)。回流加熱反應溶液4小時，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：甲醇/乙酸乙酯＝0→10%)，所得固體以異丙醇/己烷再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：1.51 g，55%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.00(3H,d,J＝6.4Hz),1.20(3H,s),2.06(1H,d,J＝6.2Hz),2.24(1H,d,J＝6.2Hz),3.33(1H,q,J＝6.4Hz),4.72(1H,s),7.48(1H,brs).
mp：168－171℃.
參考例91
[(1S)－1－乙基－2－酮丙基]胺甲酸第三丁酯
氮氣氛圍下，使用乾冰/丙酮冷卻{(1S)－1－[甲氧基(甲基)胺甲醯基]丙基}胺甲酸第三丁酯(15.0g)之四氫呋喃(150mL)溶液，添加1.0 mol/L－甲基鋰/乙醚溶液(300mL)。此混合物於相同溫度攪拌4小時，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液(300mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到呈無色油之標題化合物(產量：12.75 g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.89(3H,dd,J＝7.6,7.4Hz),1.44(9H,s),1.52－1.73(1H,m),1.86－2.03(1H,m),2.20(3H,s),4.21－4.38(1H,m),5.22(1H,brs).
參考例92
(4S,5S)－5－乙基－4－羥基－4－甲基吡咯啶－2－酮
氮氣氛圍下，以冰冷卻二異丙胺(7.50 g)之四氫呋喃(110 mL)溶液，添加1.6 mol/L正丁基鋰－己烷溶液(45.4 mL)。此混合物於相同溫度攪拌30分鐘，以乾冰/丙酮冷卻反應溶液。於反應溶液中添加乙酸乙酯(7.17 mL)，此混合物於相同溫度攪拌1小時。添加[(1S)－1－乙基－2－酮基丙基] 胺甲酸第三丁酯(9.75 g)之四氫呋喃(60 mL)溶液，此混合物於相同溫度攪拌5.5小時。添加飽和氯化銨水溶液(200 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝10→30%)，使所得油溶於4 mol/L氯化氫－乙酸乙酯溶液(80 mL)中，此混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應溶液，使殘留物溶於四氫呋喃(285 mL)中，添加二異丙基乙胺(22.2 mL)。回流加熱反應溶液4小時，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：甲醇/乙酸乙酯＝3→13%)，所得固體以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：4.69 g，68%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.04(3H,dd,J＝7.5Hz),1.40(3H,s),1.44－1.62(1H,m),1.62－1.80(1H,m),2.46(2H,d,J＝1.5Hz),2.80(1H,s),3.32(1H,dd,J＝9.4,4.2Hz),6.78(1H,brs).
mp：87－111℃.
參考例93
[(1S)－2－環丙基－1－甲基－2－酮基乙基]胺甲酸第三丁酯
氮氣氛圍下，使用乾冰/丙酮冷卻{(1S)－1－[甲氧(甲基)胺甲醯基]乙基}胺甲酸第三丁酯(10.0 g)之四氫呋喃(110 mL)溶液，添加1.0 mol/L溴化環丙基鎂/四氫呋喃溶液(100 mL)。加溫此混合物至室溫，攪拌5小時，於反應溶液中 添加飽和氯化銨水溶液(200 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝0→30%)，得到呈黃色油之標題化合物(產量：3.65 g，40%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.88－1.01(2H,m),1.02－1.17(2H,m),1.42(3H,d,J＝7.4Hz),1.45(9H,s),1.95－2.06(1H,m),4.43－4.60(1H,m),5.35(1H,brs).
參考例94
(4R,5S)－4－環丙基－4－羥基－5－甲基吡咯啶－2－酮
氮氣氛圍下，以冰冷卻二異丙胺(4.06g)之四氫呋喃(40mL)溶液，添加1.6mol/L正丁基鋰－己烷溶液(24.6mL)。此混合物於相同溫度攪拌20分鐘，以乾冰/丙酮冷卻反應溶液。於反應溶液中添加乙酸乙酯(3.88mL)，此混合物於相同溫度攪拌30分鐘，添加[(1S)－2－環丙基－1－甲基－2－酮基乙基]胺甲酸第三丁酯(3.65g)之四氫呋喃(10mL)溶液，此混合物於相同溫度攪拌7小時。添加飽和氯化銨水溶液(100 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝0→30%)，使所得油溶於4 mol/L氯化氫－乙酸乙酯溶液(30 mL)中，此 混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應溶液，使殘留物溶於四氫呋喃(80 mL)中，添加二異丙基乙胺(8.09 mL)。回流加熱反應溶液4小時，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：甲醇/乙酸乙酯＝0→5%)，所得固體以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：1.65g，71%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.27－0.61(4H,m),0.93－1.06(1H,m),1.24(3H,d,J＝6.6Hz),2.04(1H,s),2.22(1H,d,J＝17.2Hz),2.38(1H,d,J＝17.2Hz),3.71(1H,q,J＝6.6Hz),5.90(1H,brs).
mp：133－140℃.
參考例95
[(1S)－1－(環丙基羰基)丙基]胺甲酸第三丁酯
氮氣氛圍下，以冰冷卻{(1S)－1－[甲氧基(甲基)胺甲醯基]丙基}胺甲酸第三丁酯(14.3 g)之四氫呋喃(130 mL)溶液，添加1.0 mol/L漠化環丙基鎂/四氫呋喃溶液(300 mL)。此混合物於相同溫度攪拌4.5小時，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液(300 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝0→16%)，得到呈無色油之標題化合物(產量：10.7 g，94%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.90(3H,dd,J＝7.6,7.4Hz),0.88－1.16(4H, m),1.44(9H,s),1.67－1.81(1H,m),1.92－2.11(2H,m),4.44－4.59(1H,m),5.32(1H,brs).
參考例96
(4R,5S)－4－環丙基－5－乙基－4－羥基吡咯啶－2－酮
氮氣氛圍下，以冰冷卻二異丙胺(7.28 g)之四氫呋喃(110 mL)溶液，添加1.6 mol/L正丁基鋰－己烷溶液(44.1 mL)。此混合物於相同溫度攪拌20分鐘，以乾冰/丙酮冷卻反應溶液。於反應溶液中添加乙酸乙酯(6.96 mL)，此混合物於相同溫度攪拌1小時，添加[(1S)－1－(環丙基羰基)丙基]胺甲酸第三丁酯(10.7 g)之四氫呋喃(60 mL)溶液。此混合物於相同溫度攪拌5小時，添加飽和氯化銨水溶液(300 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝5→25%)，使所得油溶於4 mol/L氯化氫－乙酸乙酯溶液(100 mL)中，此混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應溶液，使殘留物溶於四氫呋喃(300 mL)中，添加二異丙基乙胺(22.7 mL)。回流加熱反應溶液4小時，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：甲醇/乙酸乙酯＝3→10%)，所得固體以乙酸乙酯/乙醚/己烷再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：2.80 g，39%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.29－0.55(4H,m),0.95－1.08(1H,m),1.04(3H,dd,J＝7.6,7.4Hz),1.45－1.63(1H,m),1.65－1.82(1H,m),2.23(1H,d,J＝17.0Hz),2.37(1H,d,J＝17.0Hz),2.44(1H,s),3.45(1H,dd,J＝9.4,4.0Hz),6.69(1H,brs).
mp：87－102℃.
參考例97
(2S)－2－[(3－氯苯基)胺基]丙烷－1－醇
氬氣氛圍下，於80℃，攪拌(2S)－2－胺基丙烷－1－醇(11.7 g)、1－氯－3－碘苯(36.1 g)、磷酸三鉀(66.4 g)、碘化銅(1.42 g)與乙二醇(16.7 mL)之丙烷－2－醇(155 mL)溶液24小時。於反應溶液中加水(500 mL)，此混合物以乙醚萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝0→30%)，得到呈無色油之標題化合物(產量：26.9 g，97%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.21(3H,d,J＝6.0Hz),1.78(1H,brs),3.47－3.68(3H,m),3.72(1H,brd,J＝10.0Hz),6.51(1H,ddd,J＝8.1,2.3,0.8Hz),6.63(1H,dd,J＝2.3,2.1Hz),6.68(1H,ddd,J＝7.9,2.1,0.8Hz),7.07(1H,dd,J＝8.1,7.9Hz).
參考例98
N－[(1S)－2－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－1－甲基乙基]－3－氯苯胺
於(2S)－2－[(3－氯苯基)胺基]丙烷－1－醇(7.00 g)之N,N－二甲基甲醯胺(19 mL)溶液中，添加咪唑(2.82 g)與第三丁基(氯)二甲基矽烷(6.38 g)，此混合物於50℃攪拌14小時。於反應溶液中加水(200 mL)，此混合物以乙醚萃取。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝0→40%)，得到呈無色油之標題化合物(產量：7.40 g，65%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.04(3H,s),0.05(3H,s),0.90(9H,s),1.19(3H,d,J＝6.2Hz),3.46－3.57(1H,m),3.61(2H,d,J＝4.2Hz),3.90(1H,d,J＝7.4Hz),6.46(1H,d,J＝8.1Hz),6.58(1H,s),6.63(1H,d,J＝7.9Hz),7.05(1H,dd,J＝8.1,7.9Hz).
參考例99
(3－氯苯基)[(1S)－2－羥基－1－甲基乙基]胺甲酸第三丁酯
氮氣氛圍下，使用乾冰/丙酮冷卻N－[(1S)－2－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－1－甲基乙基]－3－氯苯胺(2.66 g)之四氫呋喃(20 mL)溶液，添加1.6 mol/L正丁基鋰－己烷溶液(6.65 mL)。此混合物於相同溫度攪拌30分鐘，添加二碳酸二－第三丁酯(2.52 g)之四氫呋喃(5 mL)溶液。加溫反應溶液至室溫，攪拌4小時，添加水(50 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝0→5%)，使所得油溶於四氫呋喃(25 mL)中。於反應溶液中添加1.0 mol/L氟化四丁銨/四氫呋喃溶液(11.5 mL)，此混合物於室溫攪拌4小時。於反應溶液中加水(50 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝0→40%)，得到呈無色油之標題化合物(產量：1.61 g，64%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.08(3H,d,J＝7.2Hz),1.37(9H,s),2.42(1H,brs),3.46－3.59(1H,m),3.62－3.74(1H,m),4.29－4.45(1H,m),7.04－7.08(1H,m),7.16－7.19(1H,m),7.26－7.30(2H,m).
參考例100
(3－氯苯基)[(1S)－1－甲基－2－酮乙基]胺甲酸第三丁酯
氮氣氛圍下，使用乾冰/丙酮冷卻草醯氯(318 mg)之二氯甲烷(6 mL)溶液，添加DMSO(258 mg)之二氯甲烷(6 mL)溶液。此混合物於相同溫度攪拌10分鐘，添加(3－氯苯基)[(1S)－2－羥基－1－甲基乙基]胺甲酸第三丁酯(500 mg)之二氯甲烷(8 mL)溶液，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。添加三乙胺(0.925 mL)溶液，此混合物於相同溫度攪拌30分鐘。添加水(30 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到呈無色油之標題化合物(產量：480 mg，96%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.38－1.44(3H,m),1.42(9H,s),4.09－4.20(1H,m),7.09－7.16(1H,m),7.22－7.34(3H,m),9.75(1H,s).
參考例101
(4S,5S)－1－(3－氯苯基)－3,3－二氟－4－羥基－5－甲基吡咯啶－2－酮
使(3－氯苯基)[(1S)－1－甲基－2－酮基乙基]胺甲酸第三丁酯(19.5 g)與溴二氟乙酸乙酯(41.3 g)溶於四氫呋喃(110 mL)中，室溫下，逐滴添加此溶液至含鋅粉(13.6 g)之四氫 呋喃(25 mL)懸浮液中。回流加熱1小時後，冷卻混合物至室溫，添加1 mol/L硫酸氫鉀水溶液(300 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。經萃取之有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝0→10%)，使所得油溶於4 mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(100 mL)中，此混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應溶液，添加四氫呋喃(275 mL)與二異丙基乙胺(21.3 mL,119 mmol)，回流加熱此混合物12小時。冷卻反應溶液至室溫，添加水(200 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝10→40%)，得到呈黃色油之標題化合物(產量：3.76 g，21%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.37(3H,dd,J＝6.4,1.3Hz),2.47(1H,brs),4.02－4.19(2H,m),7.26－7.31(1H,m),7.33－7.43(2H,m),7.47－7.53(1H,m).
參考例102
[(1S)－1－甲醯基丙基]胺甲酸第三丁酯
氮氣氛圍下，以冰冷卻[(1S)－1－(羥甲基)丙基]胺甲酸第三丁酯(30.0 g)之二甲亞碸(300 mL)溶液，依序添加三乙胺(64.4 mL)與三氧化硫．吡啶複合物(80.7 g)之二甲亞碸(300 mL)溶液。此混合物於相同溫度攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌3小時，於反應溶液中添加1 mol/L檸檬酸水溶液(500 mL)，此混合物以乙醚萃取。所得有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝0→30%)，得到呈白色粉末之標題化合物(產量：24.3 g，85%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.97(3H,dd,J＝7.6,7.4Hz),1.45(9H,s),1.54－1.77(1H,m),1.85－2.02(1H,m),4.14－4.29(1H,m),5.11(1H,brs),9.59(1H,s).
mp：39－43℃.
參考例103
(4R,5S)－5－乙基－3,3－二氟－4－羥基吡咯啶－2－酮
使[(1S)－1－甲醯基丙基]胺甲酸第三丁酯(24.00 g)與溴二氟乙酸乙酯(77.0 g)溶於四氫呋喃(220 mL)中，室溫下，逐滴添加此溶液至含鋅粉(25.4 g)之四氫呋喃(50 mL)懸浮液中。回流加熱1小時後，冷卻混合物至室溫，添加1 mol/L硫酸氫鉀水溶液(400 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。經萃取之有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝10→40%)，使所得油溶於4 mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(150 mL)中，此混合物於室溫攪拌2小時。 減壓濃縮反應溶液，使殘留物溶於四氫呋喃(600 mL)中。添加二異丙基乙胺(32.8 mL)，回流加熱此混合物4小時。減壓濃縮反應溶液，殘留物通過矽膠予以過濾，減壓濃縮濾液。所得殘留物以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到呈白色粉末之標題化合物(產量：7.20 g，54%)。
1 H－NMR(CD3 SOCD3 )δ：0.89(3H,dd,J＝7.5,7.5Hz),1.18－1.38(1H,m),1.51－1.75(1H,m),3.47(1H,dd,J＝13.0,6.6Hz),4.14－4.39(1H,m),6.12(1H,brd,J＝5.7Hz),8.99(1H,brs).
mp：118－121℃.
參考例104
[(1S)－1－甲醯基丙基]胺甲酸苄酯
氮氣氛圍下，以冰冷卻[(1S)－1－(羥甲基)丙基]胺甲酸苄酯(30.0 g)之二甲亞碸(260 mL)溶液，依序添加三乙胺(56.9 mL)與三氧化硫．吡啶複合物(71.3 g)之二甲亞碸(260 mL)溶液。此混合物於相同溫度攪拌1小時，於室溫攪拌4小時。於反應溶液中添加1 mol/L檸檬酸水溶液(450 mL)，此混合物以乙醚萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝0→30%)，得到呈無色油之標題化合物(產量：16.3 g，55%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.96(3H,dd,J＝7.5,7.5Hz),1.63－1.81(1H, m),1.90－2.08(1H,m),4.24－4.39(1H,m),5.12(2H,s),5.37(1H,brs),7.31－7.42(5H,m),9.59(1H,s).
參考例105
N－(4－溴－3－氯－2－氟苯基)乙醯胺
於0℃，於4－溴－3－氯－2－氟苯胺(15.0 g)之乙酸乙酯(200 mL)溶液中，逐滴添加乙酸酐(7.57 mL)。接著，逐滴添加吡啶(10.8 mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋混合物，以水及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得固體以己烷洗滌，得到呈無色固體之標題化合物(產量：17.1 g，96%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.10(3H,s),7.58(1H,dd,J＝9.1,1.9Hz),7.83－7.90(1H,m),9.98(1H,s).
參考例106
4－胺基－2－氯－3－氟苯甲腈
於150℃，攪拌N－(4－溴－3－氯－2－氟苯基)乙醯胺(17.0 g)與氰化銅(I)(5.88 g)於N,N－二甲基甲醯胺中之混合物隔夜。加溫至室溫後，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶 劑，得到N－(3－氯－4－氰基－2－氟苯基)乙醯胺。添加乙醇(250 mL)－濃氯化氫(26.6 mL)至N－(3－氯－4－氰基－2－氟苯基)乙醯胺中，回流加熱此混合物隔夜。以冰冷卻混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，所得殘留物利用管柱層析法純化，所得固體以己烷洗滌，得到呈淡黃色固體之標題化合物(產量：7.0 g，64%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：4.35(2H,br.s.),6.63－6.71(1H,m),7.25(1H,dd,J＝8.5,1.7Hz).
參考例107
2－氯－3－氟－4－碘苯甲腈
於室溫，於碘化銅(I)(9.24 g)之乙腈(100 mL)懸浮液中，添加亞硝酸第三丁酯(90%,6.95 g)。然後，於65℃，以1小時，逐滴添加4－胺基－2－氯－3－氟苯甲腈(6.9 g)之乙腈(100 mL)溶液。攪拌此混合物2小時，令其至室溫，添加硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，所得殘留物利用鹼性矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷→己烷/乙酸乙酯＝4：1)。所得固體以己烷洗滌，得到呈黃色結晶之標題化合物(產量：7.1 g，62%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：7.22(1H,dd,J＝8.2,1.4Hz),7.80(1H,dd, J＝8.2,5.6Hz).
參考例108
N－(3－氯－4－氰苯基)苯基丙胺酸
於2－氯－4－氟苯甲腈(5.0 g)之二甲亞碸(100 mL)溶液中，添加苯基丙胺酸(6.37 g)與碳酸銫(13.6 g)，此混合物於90℃攪拌隔夜。令其至室溫後，添加乙酸乙酯，此混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取3次。合併水層，以檸檬酸酸化，以乙酸乙酯萃取此混合物兩次。合併有機層，以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，得到呈褐色油之標題化合物(產量：9.67 g，100%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.09－3.19(1H,m),3.24－3.32(1H,m),4.37－4.47(1H,m),4.67－4.76(1H,m),6.44(1H,dd,J＝8.6,2.4Hz),6.59(1H,d,J＝2.3Hz),7.12－7.19(2H,m),7.27－7.35(3H,m),7.40(1H,d,J＝8.7Hz).
參考例109
4－(2－苄基－3－羥基－5－酮基－2,5－二氫－1H－吡咯－1－基)－2－氯苯甲腈
於0℃，於N－(3－氯－4－氰苯基)苯基丙胺酸(2.0 g)、梅仲酸(1.05 g)與4－(N,N－二甲胺基)吡啶(1.22 g)之四氫呋喃(30 mL)溶液中，添加N,N’－羰基二咪唑(1.29 g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加5%硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以5%硫酸氫鉀水溶液及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，使殘留物溶於乙酸乙酯(30 mL)中，回流加熱此混合物45分鐘。令其至室溫後，以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取混合物3次。合併水層，以檸檬酸酸化，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以四氫呋喃－己烷再結晶，得到呈淡黃色結晶之標題化合物(產量：1.41 g，65%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.01－3.21(2H,m),4.80(1H,s),5.25(1H,t,J＝3.9Hz),6.73－6.81(2H,m),7.13－7.18(3H,m),7.70(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),7.96(1H,d,J＝8.7Hz),8.00(1H,d,J＝1.9Hz),12.50(1H,br.s.).
mp：188－189℃.
參考例110
N－(3－氯－4－氰苯基)正纈胺酸
於2－氯－4－氟苯甲腈(5.0 g)之二甲亞碸(80 mL溶液中，添加L－正纈胺酸(4.52 g)與碳酸銫(13.6 g)，此混合物於90℃攪拌隔夜。令其至室溫後，添加乙酸乙酯，此混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取兩次。合併水層，以檸檬酸酸化，以乙酸乙酯萃取此混合物兩次。合併有機層，以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，得到呈褐色油之標題化合物(產量：8.12 g，100%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.97(3H,t,J＝7.3Hz),1.40－1.54(2H,m),1.71－2.00(2H,m),4.08－4.16(1H,m),4.71(1H,br.s.),6.50(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),6.64(1H,d,J＝2.5Hz),7.42(1H,d,J＝＝8.5Hz).
參考例111
2－氯－4－(3－羥基－5－酮基－2－丙基－2,5－二氫－1H－吡咯－1－基)苯甲腈
於0℃，於N－(3－氯－4－氰苯基)正纈胺酸(4.0 g)、梅仲酸(2.40 g)與4－(N,N－二甲基)胺基吡啶(2.90 g)之四氫呋喃(60 mL)溶液中，添加N,N’－羰基二咪唑(3.08 g)，此混合物 於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加5%硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以5%硫酸氫鉀水溶液及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，使殘留物溶於乙酸乙酯(60 mL)中，回流加熱此混合物45分鐘。令其至室溫後，此混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取兩次。合併水層，以檸檬酸酸化，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以乙酸乙酯洗滌，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：1.89 g，43%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.69－0.80(3H,m),0.90－1.14(2H,m),1.69－1.81(2H,m),5.00(1H,t,J＝4.0Hz),5.03(1H,s),7.66(1H,dd,J＝8.7,2.1Hz),7.92(1H,d,J＝8.9Hz),8.05(1H,d,J＝1.9Hz),12.40(1H,br.s.).
mp：156－158℃.
參考例112
N－(3－氯－4－氰苯基)－4－氟苯基丙胺酸
於2－氯－4－氟苯甲腈(1.8 g)之二甲亞碸(30 mL)溶液中，添加4－氟苯基丙胺酸(2.54 g)與碳酸銫(4.90 g)，此混合物於90℃攪拌隔夜。令其至室溫後，添加乙酸乙酯，此混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取兩次。合併水層，以檸 檬酸酸化，以乙酸乙酯萃取此混合物兩次。合併有機層，以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，得到呈褐色油之標題化合物(產量：3.69 g，100%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.07－3.30(2H,m),4.40(1H,q,J＝5.9Hz),4.72(1H,d,J＝6.6Hz),6.46(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),6.60(1H,d,J＝2.3Hz),6.94－7.05(2H,m),7.07－7.16(2H,m),7.41(1H,d,J＝8.7Hz).
參考例113
2－氯－4－[2－(4－氟苄基)－3－羥基－5－酮基－2,5－二氫－1H－吡咯－1－基]苯甲腈
於0℃，於N－(3－氯－4－氰苯基)－4－氟苯基丙胺酸(3.67 g)、梅仲酸(1.74 g)與4－(N,N－二甲胺基)吡啶(2.11 g)之四氫呋喃(50 mL)溶液中，添加N,N’－羰基二咪唑(2.24 g，13.8 mmol)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加5%硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以5%硫酸氫鉀水溶液及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，使殘留物溶於乙酸乙酯(50 mL)中，回流加熱此混合物45分鐘。令其至室溫後，其有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以乙酸乙酯－異丙醚洗滌，得到呈無色結晶之標題化合物 (產量：2.54 g，64%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.99－3.20(2H,m),4.82(1H,s),5.24(1H,t,J＝3.8Hz),6.74－6.86(2H,m),6.94－7.06(2H,m),7.70(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),7.95(1H,d,J＝8.7Hz),8.00(1H,d,J＝2.1Hz),12.52(1H,br.s.).
mp：192－194℃.
參考例114
N－(3－氯－4－氰苯基)纈胺酸
於2－氯－4－氟苯甲腈(3.50 g)之二甲亞碸(60 mL)溶液中，添加L－纈胺酸(3.16 g)與碳酸銫(9.53 g)，此混合物於90℃攪拌隔夜。令其至室溫後，添加乙酸乙酯，此混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取兩次。合併水層，以檸檬酸酸化，以乙酸乙酯萃取此混合物兩次。合併有機層，以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，得到呈褐色油之標題化合物(產量：5.69 g，100%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.07(6H,t,J＝6.7Hz),2.16－2.31(1H,m),3.91－3.99(1H,m),4.71(1H,d,J＝8.9Hz),6.51(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),6.67(1H,d,J＝2.5Hz),7.42(1H,d,J＝8.7Hz).
參考例115
2－氯－4－[3－羥基－2－(1－甲基乙基)－5－酮基－2,5－二氫－1H－吡咯 －1－基]苯甲腈
於0℃，於N－(3－氯－4－氰苯基)纈胺酸(5.66 g)、梅仲酸(3.39 g)與4－(N,N－二甲胺基)吡啶(4.11 g)之四氫呋喃(70 mL)溶液中，添加N,N’－羰基二咪唑(4.36 g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加5%硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以5%硫酸氫鉀水溶液及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，使殘留物溶於乙酸乙酯(70 mL)中，回流加熱此混合物45分鐘。令其至室溫後，其有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以乙酸乙酯－異丙醚洗滌，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：653 mg，11%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.65(3H,d,J＝6.8Hz),1.12(3H,d,J＝7.0Hz),2.01－2.16(1H,m),4.90(1H,d,J＝2.6Hz),5.03(1H,s),7.61(1H,dd,J＝8.7,1.9Hz),7.92(1H,d,J＝8.5Hz),8.02(1H,d,J＝2.1Hz),12.33(1H,br.S.).
mp：217－219℃.
參考例116
N－(3－氯－4－氰苯基)－4－氰苯基丙胺酸
於2－氯－4－氟苯甲腈(0.90 g)之二甲亞碸(20 mL)溶液中，添加4－氰苯基丙胺酸(1.00 g)與碳酸銫(2.23 g)，此混合物於90℃攪拌隔夜。加溫至室溫後，添加乙酸乙酯，此混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取兩次。合併水層，以檸檬酸酸化，以乙酸乙酯萃取此混合物兩次。合併有機層，以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，得到呈褐色油之標題化合物(產量：1.57 g，92%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.17－3.38(2H,m),4.41－4.51(1H,m),4.78(1H,d,J＝7.7Hz),6.49(1H,dd,J＝8.6,2.4Hz),6.63(1H,d,J＝2.5Hz),7.24－7.30(2H,m),7.44(1H,d,J＝8.5Hz),7.56－7.64(2H,m).
參考例117
2－氯－4－[2－(4－氰苄基)－3－羥基－5－酮基－2,5－二氫－1H－吡咯－1－基]苯甲腈
於0℃，於N－(3－氯－4－氰苯基)－4－氰苯基丙胺酸(1.57 g)、梅仲酸(0.76 g)與4－(N,N－二甲胺基)吡啶(0.88 g)之四氫呋喃(70 mL)溶液中，添加N,N’－羰基二咪唑(0.94 g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加5%硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以5%硫酸氫鉀水溶液及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，使殘留物溶於乙酸乙酯(30 mL)中，回流加熱此混合物45分鐘。令其至室溫後，其有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以乙酸乙酯－異丙醚洗滌，得到呈淡黃色結晶之標題化合物(產量：578 mg，34%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.08－3.30(2H,m),4.84(1H,s),5.33(1H,t,J＝4.0Hz),6.98(2H,d,J＝8.1Hz),7.63－7.73(3H,m),7.94－8.00(2H,m),12.60(1H,br.s.).
mp：190－192℃.
參考例118
N－(3－氯－4－氰苯基)－3－環丙基丙胺酸
於2－氯－4－氟苯甲腈(1.33 g)之二甲亞碸(20 mL)溶液中，添加3－環丙基－L－丙胺酸(1.00 g)與碳酸銫(3.28 g)，此混合物於90℃攪拌隔夜。令其至室溫後，添加乙酸乙酯， 此混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取兩次。合併水層，以檸檬酸酸化，以乙酸乙酯萃取此混合物兩次。合併有機層，以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，得到呈褐色油之標題化合物(產量：2.05 g，100%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.10－0.21(2H,m),0.47－0.58(2H,m),0.72－0.87(1H,m),1.71－1.92(2H,m),4.14－4.24(1H,m),4.95(1H,d,J＝7.9Hz),6.51(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),6.66(1H,d,J＝2.3Hz),7.41(1H,d,J＝8.5Hz).
參考例119
2－氯－4－[2－(環丙基甲基)－3－羥基－5－酮基－2,5－二氫－1H－吡咯－1－基]苯甲腈
於0℃，於N－(3－氯－4－氰苯基)－3－環丙基丙胺酸(2.05 g)、梅仲酸(1.35 g)與4－(N,N－二甲胺基)吡啶(1.56 g)之四氫呋喃(40 mL)溶液中，添加N,N’－羰基二咪唑(1.66 g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加5%硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以5%硫酸氫鉀水溶液及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，使殘留物溶於乙酸乙酯(40 mL)中，回流加熱此混合物45分鐘。令其至室溫後，其有機層以水及飽和食鹽水洗 滌，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以乙酸乙酯－異丙醚洗滌，得到呈淡黃色結晶之標題化合物(產量：844 mg，34%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：－0.40 to－0.29(1H,m),－0.10 to 0.02(1H,m),0.15－0.45(3H,m),1.64－1.81(2H,m),5.04(1H,t,J＝3.8Hz),5.08(1H,s),7.67(1H,dd,J＝8.7,2.1Hz),7.91(1H,d,J＝8.7Hz),8.04(1H,d,J＝2.1Hz),12.39(1H,s).
mp：152－154℃.
實施例1
2－氟－4－[(2S,3S)－3－羥基－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
於4－[(2S,3S)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－氟－3－甲基苯甲腈(330mg)之THF(10mL)溶液中，添加氟化四丁銨－THF溶液(1.18 mL,1 mol/L)，此混合物於室溫攪拌5小時。添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化，以己烷－乙酸乙酯再結晶，得到呈無色固體之標題化合物(產量：139 mg，62%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.13(3H,d,J＝6.4Hz),1.80(1H,d,J＝4.2Hz), 2.20(3H,d,J＝2.7Hz),2.60(1H,dd,J＝17.4,2.3Hz),2.87(1H,dd,J＝17.4,5.7Hz),4.15－4.26(1H,m),4.54－4.61(1H,m),6.98(1H,d,J＝7.6Hz),7.45－7.55(1H,m).
mp：114－115℃.
實施例2
消旋－2－氯－4－[(2R,3R)－3－羥基－2,3,4,4－四甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
冷卻2－氯－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(90 mg)之THF(5 mL)溶液至－78℃，氮氣氛圍下，添加溴化甲基鎂－乙醚溶液(0.22 mL,3 mol/L)，將反應混合物加溫至室溫。再冷卻反應混合物至－78℃，添加3mol/L溴化甲基鎂－乙醚溶液(0.89 mL)溶液，將反應混合物加溫至室溫。添加反應混合物至飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化，以己烷－乙酸乙酯再結晶，得到呈無色固體之標題化合物(產量：29 mg，30%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.12(3H,s),1.25(3H,d,J＝6.4Hz),1.25(3H,s),1.32(3H,s),1.41(1H,s),4.11(1H,q,J＝6.4Hz),7.36(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.56(1H,d,J＝2.1Hz),7.67(1H,d, J＝8.5Hz).
mp：161－163℃.
實施例3
消旋－4－[(2R,3R)－3－羥基－2,3,4,4－四甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－甲氧苯甲腈
使用2－甲氧基－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(100 mg)與溴化甲基鎂－THF溶液(3.67 mL,1.0 mol/L)，以實施例2之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：96 mg，90%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.13(3H,s),1.23－1.27(6H,m),1.32(3H,s),1.45(1H,s),3.94(3H,s),4.08－4.16(1H,m),6.75(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.26(1H,d,J＝1.9Hz),7.54(1H,d,J＝8.3Hz).
mp：134－135℃.
實施例4
消旋－4－[(2R,3R)－3－羥基－2,3,4,4－四甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
使用2－(三氟甲基)－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(100 mg)與溴化甲基鎂－THF溶液(3.22 mL,1.0 mol/L)，以實施例2之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：77 mg，73%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.13(3H,s),1.26(3H,d,J＝6.2Hz),1.26(3H,s),1.34(3H,s),1.47(1H,s),4.18(1H,q,J＝6.4Hz),7.68(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.79(1H,d,J＝2.1Hz),7.84(1H,d,J＝8.5Hz).
mp：197－199℃.
實施例5
消旋－4－[(4R,5R)－4－羥基－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
冷卻2－(三氟甲基)－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(50 mg)之THF(5 mL)溶液至－78℃，添加三(第二丁基)硼氫化鋰－THF溶液(0.242 mL,1 mol/L)，此混合物於－78℃攪拌30分鐘。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化，所得固體以己烷－乙酸乙酯再結晶，得到呈無色固體之標題化合物(產量：32.2 mg，64%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.24(3H,s),1.31－1.36(6H,m),1.80(1H,d,J＝5.1Hz),4.12(1H,t,J＝5.3Hz),4.42－4.53(1H,m),7.75(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),7.85(1H,d,J＝8.7Hz),7.93(1H,d,J＝2.3Hz).
mp：120.5－121.5℃.
實施例6
消旋－4－[(4R,5R)－4－羥基－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－甲氧基苯甲腈
使用2－甲氧基－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(100 mg)與三(第二丁基)硼氫化鋰－THF溶液(0.551 mL,1 mol/L)，以實施例5之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：75 mg，74%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.23(3H,s),1.30－1.34(6H,m),1.78(1H,d,J＝5.3Hz),3.94(3H,s),4.10(1H,t,J＝5.4Hz),4.37－4.47(1H,m),6.80(1H,dd,J＝8.5,1.9Hz),7.46(1H,d,J＝1.9Hz),7.55(1H,d,J＝8.5Hz).
mp：130－132℃.
實施例7
消旋－2,6－二氟－4－[(4R,5R)－4－羥基－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用2,6－二氟－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(100 mg)與三(第二丁基)硼氫化鋰－THF溶液(0.539 mL,1 mol/L)，以實施例5之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：67 mg，67%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.23(3H,s),1.30(3H,s),1.36(3H,d,J＝6.6Hz),1.83(1H,d,J＝5.1Hz),4.13(1H,t,J＝5.6Hz),4.31－4.41(1H,m),7.25－7.32(2H,m).
mp：139.5－140.5℃.
實施例8
消旋－2－氯－4－[(4R,5R)－4－羥基－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
使用2－氯－3－甲基－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(23 mg)與三(第二丁基)硼氫化鋰－THF溶液(0.119 mL,1 mol/L)，以實施例5之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：15 mg，66%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.10(3H,d,J＝6.6Hz),1.27(3H,brs),1.31 (3H,s),1.75(1H,d,J＝4.3Hz),2.29(3H,s),4.05(1H,t,J＝4.3Hz),4.29(1H,brs),7.05(1H,brs),7.56(1H,d,J＝8.1Hz).
mp：219－221℃.
實施例9
消旋－2－氯－4－[(4R,5R)－5－乙基－4－羥基－3,3－二甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用2－氯－4－(5－乙基－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(60 mg)與三(第二丁基)硼氫化鋰－THF溶液(0.307 mL,1 mol/L)，以實施例5之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：50 mg，84%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.03(3H,t,J＝7.5Hz),1.20(3H,s),1.32(3H,s),1.60－1.84(3H,m),4.04－4.15(2H,m),7.34(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.56(1H,d,J＝2.1Hz),7.67(1H,d,J＝8.5Hz).
mp：166－168℃.
實施例10
消旋－4－[(4R,5R)－5－乙基－4－羥基－3,3－二甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－甲氧基苯甲腈
使用4－(5－乙基－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)－2－甲氧基苯甲腈(120 mg)與三(第二丁基)硼氫化鋰－THF溶液(0.629 mL,1 mol/L)，以實施例5之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：93 mg，77%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.01(3H,t,J＝7.5Hz),1.21(3H,s),1.32(3H,s),1.48－1.88(3H,m),3.94(3H,s),4.11(2H,dd,J＝4.0,1.9Hz),6.74(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.26(1H,d,J＝1.9Hz),7.55(1H,d,J＝8.3Hz).
mp：143.4－145℃.
實施例11
消旋－4－[(4R,5R)－5－乙基－4－羥基－3,3－二甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
使用4－(5－乙基－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)－2－(三氟甲基)苯甲腈(120 mg)與三(第二丁基)硼氫化鋰－THF溶液(0.555 mL,1 mol/L)，以實施例5之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：76 mg，63%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.04(3H,t,J＝7.5Hz),1.22(3H,s),1.33(3H,s),1.64－1.83(3H,m),4.11－4.22(2H,m),7.65(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.81(1H,d,J＝2.1Hz),7.84(1H,d,J＝8.5Hz).
mp：141.5－143℃.
實施例12
消旋－2－氯－4－[(2R,3R)－2－乙基－3－羥基－3,4,4－三甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用2－氯－4－(5－乙基－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(48 mg)與溴化甲基鎂－THF溶液(1.65 mL,1.0 mol/L)，以實施例2之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：27 mg，53%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.01(3H,t,J＝7.6Hz),1.11(3H,s),1.23(3H,s),1.39(3H,s),1.50(1H,s),1.63－1.77(1H,m),1.78－1.93(1H,m),3.89(1H,dd,J＝8.7,3.0Hz),7.34(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.55(1H,d,J＝2.1Hz),7.67(1H,d,J＝8.5Hz).
mp：197.1－198.5℃.
實施例13
消旋－2－氯－4－[(4R,5R)－5－乙基－4－羥基－3,3－二甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
使用2－氯－4－(5－乙基－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)－3－甲基苯甲腈(310 mg)與三(第二丁基)硼氫化鋰－THF溶液(1.53 mL,1 mol/L)，以實施例5之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：211 mg，68%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.92(3H,t,J＝7.5Hz),1.13－1.51(8H,m),1.72(1H,d,J＝4.2Hz),2.23－2.35(3H,m),3.88－4.13(2H,m),6.99－7.19(1H,m),7.55(1H,d,J＝8.1Hz).
mp：180.5－181.5℃.
實施例14
消旋－2－氯－4－[(2R,3R)－3－羥基－2,3,4,4－四甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
使用2－氯－3－甲基－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(40 mg)與溴化甲基鎂－THF溶液(1.38 mL,1.0 mol/L)，以實施例2之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：24 mg，57%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.95－1.12(3H,m),1.15－1.25(6H,m),1.30 (3H,s),1.40－1.47(1H,m),2.24－2.34(3H,m),3.93－4.11(1H,m),6.98－7.23(1H,m),7.51－7.59(1H,m).
mp：174.5－175.5℃.
實施例15
消旋－2－氯－4－[(4R,5S)－4－羥基－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
於消旋－2－氯－4－[(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈(121 mg)之THF(5.5 mL)溶液中，添加氟化四丁銨－THF溶液(0.5 mL,1 mol/L)，此混合物於室溫攪拌7小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/2)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：47.2 mg，55%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.17(3H,s),1.31(3H,s),1.37(3H,d,J＝6.2Hz),1.91(1H,d,J＝5.7Hz),3.79(1H,t,J＝5.9Hz),3.90－4.03(1H,m),7.40(1H,dd,J＝8.4,2.2Hz),7.61－7.73(2H,m).
mp：163－164℃.
實施例16
消旋－2－氯－4－[(4R,5R)－4－羥基－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶 －1－基]苯甲腈
使用消旋－2－氯－4－[(4R,5R)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈(400 mg)與氟化四丁銨－THF溶液(3 mL,1 mol/L)，以實施例15之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：204 mg，72%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.23(3H,s),1.31(3H,s),1.32(3H,d,J＝6.6Hz),1.81(1H,brs),4.06－4.16(1H,m),4.33－4.48(1H,m),7.39－7.50(1H,m),7.61－7.73(2H,m).
mp：143－144℃.
實施例17
2－氯－4－[(4S,5S)－4－羥基－5－甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用2－氯－4－[(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈(1.2 g)與氟化四丁銨－THF溶液(4 mL,1 mol/L)，以實施例15之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：690 mg，62%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.32(3H,d,J＝6.3Hz),2.00(1H,d,J＝4.5Hz), 2.68(1H,dd,J＝17.4,5.4Hz),2.85(1H,dd,J＝17.4,6.6Hz),4.30－4.42(1H,m),4.56－4.65(1H,m),7.48(1H,dd,J＝8.7,1.8Hz),7.66(1H,d,J＝8.7Hz),7.73(1H,d,J＝1.8Hz).
mp：161－162℃.
實施例18
2－氯－4－[(4S,5S)－4－羥基－5－甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
使用2－氯－4－[(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈(500 mg)與氟化四丁銨－THF溶液(1.4 mL,1 mol/L)，以實施例15之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：210 mg，44%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.12(3H,d,J＝6.6Hz),1.90(1H,d,J＝4.2Hz),2.32(3H,s),2.59(1H,dd,J＝17.4,2.1Hz),2.87(1H,dd,J＝17.4,5.7Hz),4.10－4.30(1H,br),4.50－4.60(1H,m),7.00－7.20(1H,m),7.56(1H,d,J＝8.1Hz).
mp：172－173℃.
實施例19
2－氯－4－[(4R,5S)－3,3－二氟－4－羥基－5－甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用4－溴－2－氯苯甲腈(556 mg)、(4R,5S)－3,3－二氟－4－羥基－5－甲基吡咯啶－2－酮(448 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(219 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(113 mg)與碳酸銫(1.18 g)，以參考例3之相同方式，製得呈白色粉末之標題化合物(產量：34.2 mg，5%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.38(3H,d,J＝5.3Hz),2.79(1H,brs),4.36－4.72(2H,m),7.60(1H,dd,J＝8.7,1.7Hz),7.74(1H,d,J＝8.7Hz),7.85(1H,d,J＝1.7Hz).
IR(KBr)：3427,2233,1730,1598cm－1 .
mp：126－127℃.
實施例20
消旋－2－氯－4－[(4R,5R)－4－羥基－5－異丙基－3,3－二甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用2－氯－4－(5－異丙基－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(300 mg)與三(第二丁基)硼氫化鋰－THF溶液(1.48 mL,1 mol/L)，以實施例5之相同方式，製得呈無色 固體之標題化合物(產量：209 mg，69%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.90(3H,d,J＝7.0Hz),1.06(3H,d,J＝7.0Hz),1.19(3H,s),1.29(3H,s),1.63(1H,d,J＝5.3Hz),2.24－2.46(1H,m),4.07－4.26(2H,m),7.36(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.55(1H,d,J＝2.1Hz),7.67(1H,d,J＝8.5Hz).
mp：119－121℃.
實施例21
消旋－2－氯－4－[(4R,5R)－4－羥基－5－異丁基－3,3－二甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用2－氯－4－(5－異丁基－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(620 mg)與三(第二丁基)硼氫化鋰－THF溶液(2.92 mL,1 mol/L)，以實施例5之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：363 mg，58%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.95(3H,d,J＝6.6Hz),1.03(3H,d,J＝6.4Hz),1.20(3H,s),1.31(3H,s),1.35－1.47(1H,m),1.64－1.90(3H,m),4.09(1H,t,J＝4.8Hz),4.21－4.33(1H,m),7.31(1H,d,J＝8.5Hz),7.55(1H,s),7.67(1H,d,J＝8.5Hz).
mp：224－226℃.
實施例22
消旋－2－氯－4－[(4R,5R)－3,3－二乙基－4－羥基－5－甲基－2－酮基吡 咯啶－1－基]苯甲腈
使用2－氯－4－(3,3－二乙基－5－甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(67 mg)與三(第二丁基)硼氫化鋰－THF溶液(0.33 mL,1 mol/L)，以實施例5之相同方式，製得呈無色結晶之標題化合物(產量：34.5 mg，51%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.92(3H,t,J＝7.6Hz),1.02(3H,t,J＝7.6Hz),1.30(3H,d,J＝6.4Hz),1.57－1.95(5H,m),4.16(1H,t,J＝5.3Hz),4.34－4.45(1H,m),7.41(1H,dd,J＝8.6,2.0Hz),7.63－7.69(2H,m).
mp：166－168℃.
實施例23
消旋－2－氯－4－[(4R,5R)－4－羥基－5－(羥甲基)－3,3－二甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用2－氯－4－[5－(羥甲基)－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈(80 mg)與三(第二丁基)硼氫化鋰－THF溶液(0.82 mL,1 mol/L)，以實施例5之相同方式，製得呈無色 結晶之標題化合物(產量：45.4 mg，56%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.24(3H,s),1.32(3H,s),2.40(1H,t,J＝5.9Hz),2.66(1H,d,J＝4.7Hz),3.90－4.07(2H,m),4.33－4.45(2H,m),7.48(1H,dd,J＝8.5,2.0Hz),7.68(1H,d,J＝8.5Hz),7.72(1H,d,J＝2.0Hz).
mp：142－143℃.
實施例24
消旋－2－氟－4－[(4R,5R)－4－羥基－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
使用2－氟－3－甲基－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(60 mg)與三(第二丁基)硼氫化鋰－THF溶液(0.33 mL,1 mol/L)，以實施例5之相同方式，製得呈無色結晶之標題化合物(產量：41.4 mg，69%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.11(3H,d,J＝6.6Hz),1.27(3H,s),1.31(3H,s),1.78(1H,d,J＝4.3Hz),2.16(3H,d,J＝2.5Hz),4.05(1H,t,J＝4.4Hz),4.23－4.34(1H,m),6.97(1H,d,J＝8.5Hz),7.45－7.52(1H,m).
mp：177－178℃.
實施例25
消旋－2－氟－4－[(2R,3R)－3－羥基－2,3,4,4－四甲基－5－酮基吡咯 啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
使用2－氟－3－甲基－4－(3,3,5－三甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基)苯甲腈(60 mg)與溴化甲基鎂－THF溶液(2.19 mL,1.0 mol/L)，以實施例2之相同方式，製得呈無色結晶之標題化合物(產量：40 mg，63%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.02(3H,d,J＝6.4Hz),1.18(3H,brs),1.22(3H,s),1.30(3H,s),1.43(1H,brs),2.18(3H,brs),4.04(1H,brs),6.83－7.15(1H,m),7.47(1H,t,J＝7.6Hz).
mp：174.5－175.5℃.
實施例26
消旋－2－氯－4－[(4R,5R)－4－羥基－5－(甲氧基甲基)－3,3－二甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用2－氯－4－[5－(甲氧基甲基)－3,3－二甲基－2,4－二酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈(170 mg)與三(第二丁基)硼氫化鋰－THF溶液(0.83 mL,1 mol/L)，以實施例5之相同方式，製得呈無色結晶之標題化合物(產量：142 mg，83%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.23(3H,s),1.29(3H,s),2.84(1H,d,J＝6.2Hz),3.31(3H,s),3.62－3.75(2H,m),4.27(1H,t,J＝6.1Hz),4.39－4.48(1H,m),7.47(1H,dd,J＝8.5,2.0Hz),7.67(1H,d,J＝8.5Hz),7.73(1H,d,J＝2.0Hz).
mp：130.5－131.5℃.
實施例27
2－甲氧基－4－[(4R,5S)－3,3－二氟－4－羥基－5－甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用4－溴－2－甲氧基苯甲腈(2.34 g)、(4R,5S)－3,3－二氟－4－羥基－5－甲基吡咯啶－2－酮(2.00 g)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(976 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(504 mg)與碳酸銫(5.30 g)，以參考例18之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：201 mg，7%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.16(3H,d,J＝6.4Hz),3.94(3H,s),4.50－4.81(2H,m),7.36(1H,dd,J＝8.5,1.9Hz),7.57(1H,dd,J＝1.9Hz),7.82(1H,d,J＝8.5hz).
實施例28
2－三氟甲基－4－[(4R,5S)－3,3－二氟－4－羥基－5－甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用2－三氟甲基－4－碘苯甲腈(1.64g)、(4R,5S)－3,3－二氟－4－羥基－5－甲基吡咯啶－2－酮(1.00g)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(488mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(303mg)與碳酸銫(2.54g)，以參考例18之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：84.7 mg，5%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.35－1.46(3H,m),2.77(1H,brs),4.47－4.73(2H,m),7.93(2H,s),8.05(1H,s).
mp：128－131℃.
實施例29
2－氯－4－[(2S,3S)－3－羥基－2,3－二甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用4－溴－2－氯苯甲腈(615 mg)、(4S,5S)－4－羥基－4,5－二甲基吡咯啶－2－酮(423 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(241 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(125 mg)與碳酸銫(1.31 g)，以參考例18之相同方式，製得呈無色固體之標題化合物(產量：431 mg，60%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.28(3H,d,J＝6.4Hz),1.52(3H,s),2.01(1H,s),2.63(1H,d,J＝17.0Hz),2.79(1H,d,J＝17.0Hz),4.07(1H,q,J＝6.4Hz),7.46(1H,d,J＝8.7Hz),7.67(1H,d,J＝8.7Hz),7.70(1H,s).
mp：93－99℃.
實施例30
消旋－2－氯－4－[(4R,5S)－4－羥基－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
於消旋－4－[(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－氯－3－甲基苯甲腈(103 mg)之THF(5 mL)溶液中，添加氟化四丁銨－THF溶液(1.00 mL,1 mol/L)，此混合物於室溫攪拌17小時。添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/3)，以己烷－乙酸乙酯再結晶，得到呈無色固體之標題化合物(產量：41.4 mg，28.4%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.11－1.25(3H,m),1.14(3H,d,J＝6.0Hz),1.31(3H,s),1.93(1H,d,J＝5.9Hz),2.27(3H,s),3.73－3.91(2H,m),7.03－7.18(1H,m),7.57(1H,d,J＝8.3Hz).
mp：148－149℃.
實施例31
2－氯－4－[(2S,3S,4S)－3－羥基－2,4－二甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
冷卻二異丙胺(0.150mL)之THF(7mL)溶液至－78℃，逐滴添加正丁基鋰－己烷溶液(0.648 mL,1.6 mol/L)。滴加結束後，混合物於－78℃攪拌1小時。隨後，逐滴添加2－氯－4－[(2S,3S)－3－羥基－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈(100 mg)之THF(2.5 mL)溶液，此混合物進一步於－78℃攪拌30分鐘。於－78℃，逐滴添加甲基碘(0.124 mL)，此混合物進一步於－10℃至－78℃攪拌30分鐘。於反應混合物中添加乙酸(1.0 mL)，加溫此混合物至室溫。添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：44.4mg,42.0%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.30－1.36(6H,m),1.92(1H,brs),2.63－2.76(1H,m),4.11－4.25(1H,m),4.29－4.43(1H,m),7.61－7.67(2H,m),7.95(1H,t,J＝1.2Hz).
mp：149－151℃.
實施例32
2－氯－4－[(2S,3S,4R)－3－羥基－4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
冷卻二異丙胺(0.150mL)之THF(7mL)溶液至－78℃，逐滴添加正丁基鋰－己烷溶液(0.648 mL,1.6 mol/L)。滴加結束後，此混合物於－78℃攪拌1小時。隨後，逐滴添加2－氯－4－[(2S,3S)－3－羥基－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈(100 mg)之THF(1.5 mL)溶液，此混合物進一步於－78℃攪拌30分鐘。於－78℃，逐滴添加丙酮(0.124 mL)，此混合物進一步於－20℃至－78℃攪拌40分鐘。於反應混合物中添加乙酸(1.0 mL)，加溫此混合物至室溫。添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：30.1 mg，24.5%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.32(3H,d,J＝6.4Hz),1.37(3H,s),1.49(3H,s),2.72(1H,d,J＝3.4Hz),2.81(1H,d,J＝9.6Hz),2.91(1H,brs),4.33－4.49(1H,m),4.48－4.62(1H,m),7.56－7.70(2H,m),7.98(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：131－132℃.
實施例33
2－氯－4－[(3S,4S,5S)－3－乙基－4－羥基－5－甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
冷卻二異丙胺(0.150mL)之THF(8 mL)溶液至－78℃，逐滴添加正丁基鋰－己烷溶液(0.650 mL,1.6 mol/L)。滴加結束後，此混合物於－78℃攪拌1小時。隨後，逐滴添加2－氯－4－[(2S,3S)－3－羥基－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈(100 mg)之THF(2.0 mL)溶液，此混合物進一步於－78℃攪拌1小時。於－78℃，逐滴添加碘乙烷(0.150 mL)，此混合物進一步於－78℃至－30℃攪拌1小時。於反應混合物中添加乙酸(1.0 mL)，加溫此混合物至室溫。添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝20/1→1/4)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：6.7 mg，6.0%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.10(3H,t,J＝7.5Hz),1.32(3H,d,J＝6.0Hz),1.61－1.80(1H,m),1.81－1.98(2H,m),2.53－2.66(1H,m),4.26－4.42(2H,m),7.56－7.70(2H,m),7.93(1H,d,J＝1.5Hz).
mp：109－110℃.
實施例34
4－[(3S,4S,5S)－3－苄基－4－羥基－5－甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－氯苯甲腈
冷卻二異丙胺(0.150mL)之THF(8 mL)溶液至－78℃，逐滴添加正丁基鋰－己烷溶液(0.648 mL,1.6 mol/L)。滴加結束後，此混合物於－78℃攪拌1小時。隨後，逐滴添加2－氯－4－[(2S,3S)－3－羥基－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈(100 mg)之THF(2.5 mL)溶液，此混合物進一步於－78℃攪拌30分鐘。於－78℃，逐滴添加苄基溴(0.16 mL)之THF(1.5 mL)溶液，此混合物進一步於－78℃至－30℃攪拌1小時。於反應混合物中添加乙酸(1.0 mL)，加溫此混合物至室溫。添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/2)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：40.8 mg，30.0%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.25(3H,d,J＝6.6Hz),1.48(1H,d,J＝4.2Hz),2.58－3.04(2H,m),3.25－3.36(1H,m),4.11－4.24(1H,m),4.25－4.36(1H,m),7.21－7.40(5H,m),7.51－7.61(1H,m),7.61－7.68(1H,m),7.88(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：99－101℃.
實施例35
2－氯－4－[(2S,3S,4S)－3－羥基－2－甲基－4－(2－甲基丙－2－烯－1－基)－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
冷卻二異丙胺(0.300mL)之THF(15mL)溶液至－78℃，逐滴添加正丁基鋰－己烷溶液(1.26 mL,1.6 mol/L)。滴加結束後，此混合物於－78℃攪拌1小時。隨後，逐滴添加2－氯－4－[(2S,3S)－3－羥基－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈(200 mg)之THF(4.0 mL)溶液，此混合物進一步於－78℃攪拌1小時。於－78℃，逐滴添加3－溴－2－甲基丙烯(0.10 mL)，此混合物進一步於－78℃至－10℃攪拌1小時。於反應混合物中添加乙酸(1.0 mL)，加溫此混合物至室溫。添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/2)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：111.8 mg，46.1%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.32(3H,d,J＝6.4Hz),1.84(3H,s),2.10(1H,d,J＝3.6Hz),2.22(1H,dd,J＝14.0,10.4Hz),2.68－2.80(1H,m),2.86(1H,ddd,J＝10.4,8.3,4.2Hz),4.26－4.46(2H,m),4.88－4.96(2H,m)7.59－7.69(2H,m),7.95(1H,d,J＝0.9Hz).
mp：110－112℃.
實施例36
2－氯－4－[(2S,3S,4S)－3－羥基－4－異丁基－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
於2－氯－4－[(2S,3S,4S)－3－羥基－2－甲基－4－(2－甲基丙－2－烯－1－基)－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈(22.3 mg)之甲醇(3.0 mL)溶液中，添加鈀/絲心蛋白(12.0 mg)，氫氣氛圍下，攪拌此混合物48小時。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。所得殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/1)，得到呈淡黃色油之標題化合物(產量：4.3 mg，19.1%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.97－1.02(6H,m),1.32(3H,d,J＝6.4Hz),1.35－1.53(1H,m),1.67－1.83(1H,m),1.90－2.16(2H,m),2.69(1H,dt,J＝7.8,6.0Hz),4.19－4.43(2H,m),7.54－7.72(2H,m),7.90(1H,d,J＝1.9Hz).
實施例37
消旋－2－氯－4－[(6R,7R)－7－羥基－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]苯甲腈
於消旋－4－((6R,7R)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基)－2－氯苯甲腈(140 mg)之THF(5 mL)溶液中，添加氟化四丁銨－THF溶液(2.00 mL,1 mol/L)，此混合物於室溫攪拌18小時。添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→3/1)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：32.3 mg，32.5%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.93－1.08(1H,m),1.17－1.37(3H,m),1.37(3H,d,J＝6.4Hz),1.61－1.72(1H,m),4.34(1H,t,J＝6.0Hz),4.39－4.45(1H,m),7.51(1H,dd,J＝8.6,2.1Hz),7.66(1H,d,J＝8.6Hz),7.76(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：134－136℃.
實施例38
4－[(4S,5S)－4－羥基－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
於4－((4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基)－2－(三氟甲基)苯甲腈(232.2 mg)之THF(6 mL)溶液中，添加氟化四丁銨－THF溶液(2.0 mL,1 mol/L)，此混合物於室溫攪拌1小時。添加反應混合物 至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)，以己烷－乙酸乙酯再結晶，得到呈無色固體之標題化合物(產量：38.9 mg，22.9%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.24(3H,s),1.31－1.36(6H,m),1.80(1H,d,J＝5.1Hz),4.12(1H,t,J＝5.3Hz),4.42－4.53(1H,m),7.75(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),7.85(1H,d,J＝8.7Hz),7.93(1H,d,J＝2.3Hz).
mp：120－121℃.
實施例39
4－[(4R,5S)－4－羥基－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
於4－[(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]]－2－(三氟甲基)苯甲腈(391.7 mg)之THF(12 mL)與甲醇(12 mL)混合溶液中，添加6 mol/L鹽酸(12.0 mL)，此混合物於室溫攪拌4小時。添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)，得到呈無色油之標題化合物(產量： 203.6 mg，66%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.18(3H,s),1.33(3H,s),1.39(3H,d,J＝6.2Hz),1.98(1H,d,J＝5.8Hz),3.82(1H,t,J＝5.8Hz),3.96－4.09(1H,m),7.11(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.85(1H,d,J＝8.5Hz),7.91(1H,d,J＝2.1Hz).
實施例40
4－[(2S,3S)－3－羥基－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
於4－[(2S,3S)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈(5.61 g)之THF(50 mL)溶液中，添加氟化四丁銨－THF溶液(20.0 mL,1 mol/L)，此混合物於室溫攪拌24小時。添加反應混合物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)，得到呈無色油之標題化合物(產量：1.42 g，35%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.34(3H,d,J＝6.6Hz),1.84(1H,d,J＝4.7Hz),2.71(1H,dd,J＝17.4,5.4Hz),2.88(1H,dd,J＝17.4,6.8Hz),4.37－4.50(1H,m),4.57－4.70(1H,m),7.77－7.89(2H,m),7.92－7.98(1H,m).
實施例41
4－[(2S,3S,4S)－3－羥基－2,4－二甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
冷卻二異丙胺(0.860mL)之THF(30mL)溶液至－78℃，逐滴添加正丁基鋰－己烷溶液(3.64 mL,1.6 mol/L)。滴加結束後，此混合物於－78℃攪拌1小時。隨後，逐滴添加4－[(2S,3S)－3－羥基－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈(661 mg)之THF(5.0 mL)溶液，此混合物進一步於－78℃攪拌1小時。於－78℃，逐滴添加碘甲烷(0.75 mL)，此混合物進一步於－78℃攪拌1小時。於反應混合物中添加乙酸(3.0mL)，加溫此混合物至室溫。添加水，以乙酸乙酯萃取此混令物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：442.9 mg，63.7%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.34(3H,d,J＝6.9Hz),1.35(3H,d,J＝6.4Hz),1.95－2.06(1H,m),2.64－2.81(1H,m),4.21(1H,ddd,J＝9.2,7.2,5.4Hz),4.35－4.51(1H,m),7.77－7.87(1H,m),7.90－8.00(1H,m),8.20(1H,d,J＝2.3Hz).
mp：82－85℃.
實施例42
2－氯－4－[(6S,7S)－7－羥基－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]苯甲腈
於4－[(6S,7S)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－氯苯甲腈(89.0 mg)之THF(6 mL)與甲醇(6 mL)混合溶劑之溶液中，添加6 mol/L鹽酸(4.0 mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化，以己烷－乙酸乙酯再結晶，得到呈無色固體之標題化合物(產量：48.7 mg，66%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.93－1.08(1H,m),1.17－1.37(3H,m),1.37(3H,d,J＝6.4Hz),1.61－1.72(1H,m),4.34(1H,t,J＝6.0Hz),4.39－4.45(1H,m),7.51(1H,dd,J＝8.6,2.1Hz),7.66(1H,d,J＝8.6Hz),7.76(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：164－166℃.
實施例43
2－氯－4－[(6S,7R)－7－羥基－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]苯甲腈
於4－[(6S,7R)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－氯苯甲腈(65.7 mg)之THF(6 mL)與甲醇(6 mL)混合溶劑溶液中，添加6 mol/L鹽酸(4.0 mL)，此混合物於室溫攪拌1小時。添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化，以己烷－乙酸乙酯再結晶，得到呈無色固體之標題化合物(產量：42.0 mg，90%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.07－1.47(4H,m),1.39(3H,d,J＝6.6Hz),1.85－1.95(1H,m),3.77(1H,d,J＝3.8Hz),4.33(1H,q,J＝6.6Hz),7.59－7.71(2H,m),7.99－8.01(1H,m).
mp：169－172℃.
實施例44
2－氯－4－[(6S,7S)－7－羥基－6,7－二甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]苯甲腈
以冰冷卻下，於2－氯－4－[(6S)－6－甲基－4,7－二酮基－5－氮 雜螺[2.4]庚－5－基]苯甲腈(35 mg)之四氫呋喃(6.0 mL)溶液中，逐滴添加1 mol/L溴化甲基鎂/四氫呋喃溶液(1.3 mL)，此混合物於相同溫度攪拌1小時。於反應混合物中添加食鹽水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：27.5 mg，74%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.92－1.05(1H,m),1.07－1.32(3H,m),1.29(3H,s),1.35(3H,d,J＝6.4Hz),1.44(1H,s),4.14(1H,q,J＝6.4Hz),7.51(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.66(1H,d,J＝8.5Hz),7.75(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：150－152℃.
實施例45
4－[(6S,7R)－7－羥基－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
於4－[(6S,7R)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈(670 mg)之四氫呋喃(12 mL)－甲醇(6 mL)溶液中，添加6 mol/L鹽酸(5 mL)，此混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取 液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：381.9 mg，78%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.08－1.24(2H,m),1.41(3H,d,J＝6.6Hz),1.31－1.45(2H,m),1.91(1H,d,J＝1.7Hz),3.80(1H,d,J＝4.7Hz),4.39(1H,q,J＝6.7Hz),7.81(1H,d,J＝8.5Hz),7.96(1H,d,J＝8.5Hz),8.27(1H,s).
mp：109－110℃.
實施例46
4－[(6S,7S)－7－羥基－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
於4－[(6S,7S)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈(309.4 mg)之四氫呋喃(3 mL)－甲醇(3 mL)溶液中，添加6 mol/L鹽酸(3 mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：152.3 mg，67%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.97－1.10(1H,m),1.20－1.36(3H,m),1.37 (3H,d,J＝6.4Hz),1.66(1H,d,J＝6.4Hz),4.36(1H,t,J＝6.2Hz),4.48－4.61(1H,m),7.76－7.88(2H,m),8.02(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：155－156℃.
實施例47
4－[(6S,7R)－7－羥基－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－甲氧基苯甲腈
於4－[(6S,7R)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－甲基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－甲氧基苯甲腈(320 mg)之四氫呋喃(8 mL)－甲醇(8 mL)溶液中，添加6 mol/L鹽酸(6 mL)，此混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：49.7 mg，22%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.10－1.21(2H,m),1.30－1.42(2H,m),1.39(3H,d,J＝6.6Hz),1.78(1H,d,J＝5.1Hz),3.77(1H,d,J＝5.1Hz),3.93(3H,s),4.31－4.41(1H,m),6.90(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.54(1H,d,J＝8.5Hz),7.97(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：167－169℃.
實施例48
4－[(6S,7R)－6－乙基－7－羥基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
於4－[(6S,7R)－7－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－6－乙基－4－酮基－5－氮雜螺[2.4]庚－5－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈(433.7 mg)之四氫呋喃(6 mL)－甲醇(12 mL)溶液中，添加6 mol/L鹽酸(5 mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/2)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：266.1 mg，83%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.01(3H,t,J＝7.5Hz),1.15－1.24(2H,m),1.35－1.45(2H,m),1.59－1.72(1H,m),1.74－1.89(2H,m),3.89(1H,d,J＝4.9Hz),4.25(1H,dd,J＝8.9,2.8Hz),7.82(1H,d,J＝8.7Hz),7.92(1H,dd,J＝8.7,2.1Hz),8.25(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：106－110℃.
實施例49
2－氯－4－[(4S,5S)－3,3－二氟－4－羥基－5－甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
於(4S,5S)－1－(3－氯－4－碘苯基)－3,3－二氟－4－羥基－5－甲基吡咯啶－2－酮(113 mg)之DMF(3.5 mL)溶液中，添加氰化鋅(12 mg)與肆(三苯膦)鈀(0)(34 mg)，此混合物於100℃攪拌4小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/2)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：75 mg，90%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.44(3H,dd,J＝6.6,1.5Hz),2.38－2.46(1H,m),4.15－4.23(1H,m),4.23－4.30(1H,m),7.62(1H,dd,J＝8.7,2.1Hz),7.74(1H,d,J＝8.7Hz),7.86(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：133－139℃.
實施例50
4－[(4R,5S)－4－羥基－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
於4－[(4R,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－3,3,5－三甲基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈(391.7 mg) 之四氫呋喃(12 mL)－甲醇(12 mL)溶液中，添加6 mol/L鹽酸(12 mL)，此混合物於室溫攪拌4小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)，得到呈無色油之標題化合物(產量：203.6 mg，71%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.18(3H,s),1.33(3H,s),1.39(3H,d,J＝6.2Hz),1.98(1H,d,J＝5.8Hz),3.82(1H,t,J＝5.8Hz),3.96－4.09(1H,m),7.11(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.85(1H,d,J＝8.5Hz),7.91(1H,d,J＝2.1Hz).
實施例51
2－氯－4－[(2S,3R)－2－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
於4－[(2S,3R)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－乙基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－氯苯甲腈(366 mg)之四氫呋喃(5 mL)－甲醇(5 mL)溶液中，添加6 mol/L鹽酸(5 mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：221.2 mg，87%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.00(3H,t,J＝7.5Hz),1.41－1.59(1H,m),1.69－1.85(1H,m),1.97(1H,brs),2.55(1H,dd,J＝18.0,1.2Hz),3.01(1H,dd,J＝18.0,5.9Hz),4.08(1H,dd,J＝9.3,3.0Hz),4.32－4.40(1H,m),7.59(1H,dd,J＝8.7,2.1Hz),7.66(1H,d,J＝8.7Hz),7.91(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：118－120℃.
實施例52
2－氯－4－[(2S,3R,4R)－2－乙基－3－羥基－4－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
冷卻二異丙胺(0.208 mL)之四氫呋喃(8 mL)溶液至－78℃，逐滴添加正丁基鋰－己烷溶液(0.885 mL,1.6 mol/L)，攪拌此混合物1小時。逐滴添加2－氯－4－[(2S,3R)－2－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈(145.5 mg)之四氫呋喃(2 mL)溶液，此混合物於－78℃攪拌1小時。於－78℃，逐滴添加碘甲烷(0.176 mL)之四氫呋喃(2 mL)溶液，此混合物於－78℃攪拌30分鐘，於0℃攪拌30分鐘。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/3)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：57.0 mg，37%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.90(3H,t,J＝7.5Hz),1.39(3H,d,J＝7.4Hz),1.48－1.65(1H,m),1.80－1.95(1H,m),2.25(1H,d,J＝4.5Hz),2.55－2.67(1H,m),3.89－3.99(2H,m),7.42(1H,dd,J＝8.5,2.0Hz),7.67(1H,d,J＝8.5Hz),7.69(1H,d,J＝2.0Hz).
mp：120－123℃.
實施例53
2－氯－4－[(2S,3S)－2－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
於4－[(2S,3S)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－乙基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－氯苯甲腈(550 mg)之四氫呋喃(3 mL)－甲醇(3 mL)溶液中，添加6 mol/L鹽酸(4 mL)，此混合物於室溫攪拌72小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：93.3 mg，24%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.02(3H,t,J＝7.3Hz),1.69－1.82(3H,m),2.67(1H,dd,J＝16.8,3.9Hz),2.85(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),4.06－4.18(1H,m),4.62－4.73(1H,m),7.40(1H,d,J＝8.5Hz),7.59－7.72(2H,m).
mp：138－140℃.
實施例54
2－氯－4－[(2S,3R)－2－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
於4－[(2S,3R)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－乙基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－氯－3－甲基苯甲腈(650 mg)之四氫呋喃(20 mL)－甲醇(10 mL)溶液中，添加6 mol/L鹽酸(10 mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/9)，得到呈無色固體之標題化合物(產量；227.1 mg，49%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.91(3H,t,J＝7.4Hz),1.33－1.50(1H,m),1.51－1.68(1H,m),2.31(3H,s),2.44－2.55(1H,m),2.50(1H,dd,J＝17.6,2.4Hz),2.94(1H,dd,J＝17.6,6.2Hz),3.69－3.82(1H,m),4.31－4.41(1H,m),7.18(1H,d,J＝8.3Hz),7.56(1H,d,J＝8.3Hz).
mp：153－155℃.
實施例55
2－氯－4－[(2S,3S,4S)－2－乙基－3－羥基－4－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
於－78℃，於二異丙胺(0.111mL)之四氫呋喃(5 mL)溶液中，逐滴添加正丁基鋰－3烷溶液(0.472mL,1.6mol/L)，攪拌此混合物1小時後，逐滴添加2－氯－4－[(2S,3S)－3－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈(80 mg)之四氫呋喃(3 mL)溶液。此混合物於－78℃攪拌30分鐘，於－78℃，逐滴添加碘甲烷(0.100 mL)，此混合物於0℃攪拌2小時。於反應混合物中逐滴添加乙酸(0.500 mL)，加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/3)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：10.8 mg，13%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.00(3H,t,J＝7.5Hz),1.30(3H,d,J＝7.2Hz),1.60－1.80(1H,m),1.80－1.99(1H,m),2.34(1H,brs),2.65－2.81(1H,m),4.08－4.31(2H,m),7.54(1H,d,J＝8.5Hz),7.65(1H,d,J＝8.5Hz),7.86(1H,s).
mp：121－125℃.
實施例56
4－[(2S,3R)－2－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
於4－[(2S,3R)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－乙基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈(1.32 g)之四氫呋喃(30 mL)－乙醇(15 mL)溶液中，添加6 mol/L鹽酸(15 mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝6/1→1/9)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：507.3 mg，53%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.00(3H,t,J＝7.5Hz),1.41－1.59(1H,m),1.69－1.85(1H,m),1.97(1H,brs),2.55(1H,dd,J＝18.0,1.2Hz),3.01(1H,dd,J＝18.0,5.9Hz),4.08(1H,dd,J＝9.3,3.0Hz),4.32－4.40(1H,m),7.59(1H,dd,J＝8.7,2.1Hz),7.66(1H,d,J＝8.7Hz),7.91(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：116－118℃.
實施例57
4－[(2S,3R)－2－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－甲氧基苯甲腈
於4－[(2S,3R)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－乙基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－甲氧基苯甲腈(1.04 g)之四氫呋喃(30 mL)－乙醇(15 mL)溶液中，添加6 mol/L鹽酸(15 mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝5/1→0/1)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：528.3 mg，73%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.99(3H,t,J＝7.6Hz),1.40－1.61(1H,m),1.70－1.87(1H,m),2.01(1H,d,J＝4.2Hz),2.55(1H,dd,J＝18.0,1.3Hz),3.01(1H,dd,J＝18.0,6.0Hz),3.94(3H,s),4.08(1H,dd,J＝9.3,2.8Hz),4.30－4.39(1H,m),6.87(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.53(1H,d,J＝8.5Hz),7.76(1H,d,J＝2.1Hz)
mp：138－141℃.
實施例58
2－氯－4－[(2S,3S)－2－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
於4－[(2S,3S)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－乙基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－氯－3－甲基苯甲腈(134.5 mg)之四氫呋喃(10 mL)－甲醇(5 mL)溶液中，添加6 mol/L鹽酸(5 mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/4)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：66.2 mg，69%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.94(3H,t,J＝7.4Hz),1.29－1.50(1H,m),1.55－1.77(1H,m),1.72(1H,brs),2.32(3H,brs),2.58(1H,d,J＝17.4Hz),2.85(1H,dd,J＝17.4,5.3Hz),3.84－4.05(1H,m),4.57－4.68(1H,m),6.99－7.17(1H,m),7.56(1H,d,J＝8.3Hz).
mp：142－146℃.
實施例59
4－[(2S，3S)－2－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
於4－[(2S,3S)－3－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－2－乙基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈(7.76 g)之四氫呋喃(60 mL)－乙醇(30 mL)溶液中，添加6 mol/L鹽酸(60 mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/4)，所得固體以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到呈無色固體之標題化合物(產量：2.36 g，42%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.03(3H,t,J＝7.5Hz),1.70－1.86(3H,m),2.70(1H,dd,J＝17.4,4.0Hz),2.87(1H,dd,J＝17.4,6.6Hz),4.15－4.24(1H,m),4.66－4.75(1H,m),7.73(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.85(1H,d,J＝8.5Hz),7.86(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：111－112℃.
實施例60
4－[(2S,3S,4S)－2－乙基－3－羥基－4－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
於－78℃，於二異丙胺(0.603 mL)之四氫呋喃(8 mL)溶液中，逐滴添加正丁基鋰－己烷溶液(2.56 mL,1.6 mol/L)，攪拌此混合物1小時後，逐滴添加4－[(2S,3S)－2－乙基－3－羥 基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈(490 mg)之四氫呋喃(6 mL)溶液。此混合物於－78℃攪拌30分鐘，於－78℃，逐滴添加碘甲烷(0.510 mL)，此混合物於0℃攪拌1小時。於反應混合物中添加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/4)及進一步利用鹼性矽膠層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/4)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：66.5 mg，13%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.01(3H,t,J＝7.5Hz),1.32(3H,d,J＝7.2Hz),1.64－1.81(1H,m),1.83－2.00(2H,m),2.62－2.82(1H,m),4.19－4.37(2H,m),7.82(1H,d,J＝8.5Hz),7.89(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),8.09(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：113－119℃.
實施例61
4－[(2S,3S,4S)－2－乙基－3－羥基－4－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－甲氧基苯甲腈
於－78℃，於二異丙胺(0.291 mL)之四氫呋喃(8 mL)溶液中，逐滴添加正丁基鋰－己烷溶液(1.24 mL,1.6 mol/L)，攪拌此混合物1小時後，逐滴添加4－[(2S,3S)－2－乙基－3－羥 基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－甲氧苯甲腈(206.5 mg)之四氫呋喃(6 mL)溶液。此混合物於－78℃攪拌30分鐘，於－78℃，逐滴添加碘甲烷(0.247 mL)，此混合物於0℃攪拌1小時。於反應混合物中添加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/4)，得到呈無色固體之標題化合物(產量：108.8 mg，50%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.00(3H,t,J＝7.5Hz),1.31(3H,d,J＝7.2Hz),1.62－1.82(1H,m),1.81－2.00(1H,m),1.91(1H,d,J＝5.1Hz),2.65－2.79(1H,m),3.93(3H,s),4.15－4.33(2H,m),6.84(1H,dd,J＝8.5,1.9Hz),7.53(1H,d,J＝8.5Hz),7.72(1H,d,J＝1.9Hz).
mp：78－81℃.
實施例62
2－氯－4－[(2S,3S)－3－羥基－2,3－二甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
緊緊密封2－氯－4－碘－3－甲基苯甲腈(1.29 g)、(4S,5S)－4－羥基－4,5－二甲基吡咯啶－2－酮(500 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(343 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(177 mg)與碳酸銫(1.86 g)之1,4－二烷(4 mL)溶液， 使用微波反應器，於120℃攪拌此混合物3小時。通過矽膠過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝30→70%，鹼性矽膠溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝30→80%)，所得固體以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：603 mg，56%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.05(3H,d,J＝6.6Hz),1.52(3H,s),1.68(1H,brs),2.33(3H,s),2.67(2H,s),3.98(1H,brs),7.00－7.18(1H,m),7.57(1H,d,J＝8.3Hz).
mp：164－171℃.
實施例63
4－[(2S,3S)－3－羥基－2,3－二甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
使用4－碘－2－(三氟甲基)苯甲腈(958 mg)、(4S,5S)－4－羥基－4,5－二甲基吡咯啶－2－酮(500 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(286 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(148 mg)與碳酸銫(1.55 g)，以實施例62之相同方式，製得呈無色結晶之標題化合物(產量：508 mg，52%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.30(3H,d,J＝6.6Hz),1.54(3H,s),1.93(1H,s),2.65(1H,d,J＝17.2Hz),2.82(1H,d,J＝17.2Hz),4.14 (1H,q,J＝6.6Hz),7.78(1H,dd,J＝8.7,1.9Hz),7.85(1H,d,J＝8.7Hz),7.92(1H,d,J＝1.9Hz).
mp：134－137℃(乙酸乙酯/己烷)。
實施例64
4－[(2S,3S)－3－羥基－2,3－二甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－甲氧基苯甲腈
使用4－溴－2－甲氧基苯甲腈(684 mg)、(4S,5S)－4－羥基－4,5－二甲基吡咯啶－2－酮(500 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(286 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(148 mg)與碳酸銫(1.55 g)，以實施例62之相同方式，製得呈無色非晶固體之標題化合物(產量：410 mg，48%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.27(3H,d,J＝6.4Hz),1.52(3H,s),1.97(1H,s),2.63(1H,d,J＝17.0Hz),2.79(1H,d,J＝17.0Hz),3.93(3H,s),4.08(1H,q,J＝6.4Hz),6.82(1H,dd,J＝8.5,1.9Hz),7.42(1H,d,J＝1.9Hz),7.54(1H,d,J＝8.5Hz).
LCMS(m/z)：261(M＋H)＋ .
實施例65
2－氟－4－[(2S,3S)－3－羥基－2,3－二甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
使用4－溴－2－氟－3－甲基苯甲腈(484 mg)、(4S,5S)－4－羥基－4,5－二甲基吡咯啶－2－酮(350 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(200 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(103 mg)與碳酸銫(1.08 g)，以實施例62之相同方式，製得呈無色結晶之標題化合物(產量：376 mg，63%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.05(3H,d,J＝6.6Hz),1.51(3H,s),1.81(1H,s),2.20(3H,d,J＝2.5Hz),2.66－2.66(2H,m),3.99(1H,q,J＝6.6Hz),6.98(1H,d,J＝8.1Hz),7.48(1H,dd,J＝8.1,7.0Hz).
mp：138－141℃(乙酸乙酯/己烷)。
實施例66
2－氯－4－[(2S,3S)－2－乙基－3－羥基－3－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用4－溴－2－氯苯甲腈(459 mg)、(4S,5S)－5－乙基－4－羥基－4－甲基吡咯啶－2－酮(350 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(180 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(93 mg)與碳酸銫(929 mg)，以實施例62之相同方式，製得呈 無色結晶之標題化合物(產量：318 mg，56%)。
1 H－NMR(CD3 SOCD3 )δ：0.86(3H,dd,J＝7.6,7.4Hz),1.38(3H,s),1.44－1.64(1H,m),1.66－1.84(1H,m),2.49(1H,d,J＝17.0Hz),2.69(1H,d,J＝17.0Hz),4.11(1H,dd,J＝7.7,3.4Hz),5.30(1H,s),7.65(1H,dd,J＝8.7,1.9Hz),7.97(1H,d,J＝8.7Hz),8.00(1H,d,J＝1.9Hz).
mp：144－146℃(乙酸乙酯/己烷)。
實施例67
2－氯－4－[(2S,3S)－2－乙基－3－羥基－3－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
使用2－氯－4－碘－3－甲基苯甲腈(565 mg)、(4S,5S)－5－乙基－4－羥基－4－甲基吡咯啶－2－酮(350 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(180 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(93 mg)與碳酸銫(929 mg)，以實施例62之相同方式，製得呈無色結晶之標題化合物(產量：132 mg，22%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.87(3H,dd,J＝7.6Hz),1.31－1.51(1H,m),1.59(3H,s),1.63－1.84(1H,m),1.68(1H,s),2.32(3H,s),2.67(2H,s),3.77(1H,s),7,12(1H,d,J＝8.3Hz),7.57(1H,d,J＝8.3Hz).
mp：156－158℃(乙酸乙酯/己烷)。
實施例68
4－[(2S,3S)－2－乙基－3－羥基－3－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
使用4－碘－2－(三氟甲基)苯甲腈(605 mg)、(4S,5S)－5－乙基－4－羥基－4－甲基吡咯啶－2－酮(350 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(180 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(93 mg)與碳酸銫(929 mg)，以實施例62之相同方式，製得呈白色粉末之標題化合物(產量：422 mg，66%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.00(3H,dd,J＝7.6,7.4Hz),1.59(3H,s),1.71(1H,dddd,J＝14.7,7.6,7.4,3.2Hz),1.78(1H,s),1.91(1H,dddd,J＝15.0,14.7,7.6,7.4Hz),2.63(1H,d,J＝17.2Hz),2.89(1H,d,J＝17.2Hz),3.96(1H,dd,J＝7.7,3.4Hz),7.75－7.91(2H,m),7.99(1H,s).
mp：137－139℃(乙酸乙酯/己烷)。
實施例69
2－氯－4－[(2S,3R)－3－環丙基－3－羥基－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用4－溴－2－氯苯甲腈(424 mg)、(4R,5S)－4－環丙基－4－羥基－5－甲基吡咯啶－2－酮(350 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(166 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(86 mg)與碳酸銫(902 mg)，以實施例62之相同方式，製得呈白色粉末之標題化合物(產量：58 mg，11%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.29－0.53(4H,m),0.97－1.20(1H,m),1.12(3H,d,J＝6.2Hz),2.37－2.65(2H,m),4.33(1H,q,J＝6.2Hz),4.97(1H,s),7.61(1H,dd,J＝8.7,1.7Hz),7.90(1H,d,J＝1.7Hz),7.97(1H,d,J＝8.7Hz).
mp：93－100℃(乙酸乙酯/己烷)。
實施例70
2－氯－4－[(2S,3R)－3－環丙基－3－羥基－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
使用2－氯－4－碘－3－甲基苯甲腈(522 mg)、(4R,5S)－4－環 丙基－4－羥基－5－甲基吡咯啶－2－酮(350 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(166 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(86 mg)與碳酸銫(902 mg)，以實施例62之相同方式，製得呈白色粉末之標題化合物(產量：308 mg，54%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.36－0.53(2H,m),0.53－0.66(2H,m),0.97－1.21(1H,m),1.08(3H,d,J＝6.4Hz),1.69(1H,brs),2.33(3H,s),2.38(1H,d,J＝17.0Hz),2.53(1H,d,J＝17.0Hz),4.13(1H,brs),7.06－7.19(1H,m),7.57(1H,d,J＝8.3Hz).
mp：231－236℃(乙酸乙酯/己烷)。
實施例71
4－[(2S,3R)－3－環丙基－3－羥基－2－甲基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－(三氟甲基)苯甲腈
使用4－碘－2－(三氟甲基)苯甲腈(558 mg)、(4R,5S)－4－環丙基－4－羥基－5－甲基吡咯啶－2－酮(350 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(166 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(86 mg)與碳酸銫(902 mg)，以實施例62之相同方式，製得標題化合物呈黃色粉末(產量：123 mg，20%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.38－0.69(4H,m),1.09－1.25(1H,m),1.32(3H,d,J＝6.4Hz),1.70(1H,s),2.53(1H,d,J＝17.2Hz),2.62(1H, d,J＝17.2Hz),4.26(1H,q,J＝6.4Hz),7.78(1H,d,J＝8.5Hz),7.85(1H,d,J＝8.5Hz),7.92(1H,s).
mp：84－90℃.
實施例72
2－氯－4－[(2S,3R)－3－環丙基－2－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用4－溴－2－氯苯甲腈(389 mg)、(4R,5S)－4－環丙基－5－乙基－4－羥基吡咯啶－2－酮(350 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(153 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(79 mg)與碳酸銫(786 mg)，以實施例62之相同方式，製得呈淡黃色結晶之標題化合物(產量：104 mg，20%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.38－0.53(2H,m),0.53－0.69(2H,m),0.99(3H,dd,J＝7.5,7.4Hz),1.12－1.33(1H,m),1.62－1.78(1H,m),1.65(1H,s),1.80－2.01(1H,m),2.50(1H,d,J＝17.2Hz),2.74(1H,d,J＝17.2Hz),4.00(1H,dd,J＝7.6,3.1Hz),7.54(1H,dd,J＝8.7,2.1Hz),7.66(1H,d,J＝8.7Hz),7.81(1H,d,J＝2.1Hz).
mp：128－132℃(乙酸乙酯/正庚烷)。
實施例73
2－氯－4－[(2S,3R)－3－環丙基－2－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]－3－甲基苯甲腈
使用2－氯－4－碘－3－甲基苯甲腈(478 mg)、(4R,5S)－4－環丙基－5－乙基－4－羥基吡咯啶－2－酮(350 mg)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(153 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(79 mg)與碳酸銫(786 mg)，以實施例62之相同方式，製得呈無色結晶之標題化合物(產量：78 mg，14%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.39－0.53(4H,m),0.76(3H,dd,J＝6.8,6.6Hz),1.08－1.27(2H,m),1.60－1.75(1H,m),2.24(3H,s),2.29(1H,d,J＝6.2Hz),2.49－2.62(1H,m),4.05(1H,brs),4.95(1H,brs),7.45－7.49(1H,m),7.90(1H,d,J＝8.3Hz).
mp：177－179℃(乙酸乙酯/正庚烷)。
實施例74
2－氯－4－[(4R,5S)－5－乙基－3,3－二氟－4－羥基－2－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
使用4－溴－2－氯苯甲腈(2.28 g)、(4R,5S)－5－乙基－3,3－二氟－4－羥基吡咯啶－2－酮(2.00 g)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(954 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(554 mg)與碳酸銫(4.84 g)，以實施例62之相同方式，製得呈淡黃色結晶之標題化合物(產量：153 mg，10%)。
1 H－NMR(CD3 SOCD3 )δ：0.83(3H,dd,J＝7.4,7.4Hz),1.30－1.79(2H,m),4.45－4.78(2H,m),6.54(1H,d,J＝4.2Hz),7.76(1H,d,J＝8.7Hz),8.06(1H,s),8.08(1H,d,J＝8.7Hz).
mp：137－140℃(乙酸乙酯/己烷)。
實施例75
4－[(4R,5S)－5－乙基－3,3－二氟－4－羥基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－甲氧基苯甲腈
使用4－溴－2－甲氧基苯甲腈(2.14 g)、(4R,5S)－5－乙基－3,3－二氟－4－羥基吡咯啶－2－酮(2.00 g)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(954 mg)、參(二亞苄基丙酮)二 鈀(0)(554 mg)與碳酸銫(4.84 g)，以實施例62之相同方式，製得呈白色粉末之標題化合物(產量：895 mg，30%)。
1 H－NMR(CD3 SOCD3 )δ：0.83(3H,dd,J＝7.3Hz),1.35－1.79(2H,m),3.93(3H,s),4.45－4.74(2H,m),6.53(1H,s),7.26(1H,d,J＝8.5Hz),7.47(1H,s),7.82(1H,d,J＝8.5Hz).
mp：161－164℃(乙酸乙酯/己烷)。
實施例76
4－[(4R,5S)－5－乙基－3,3－二氟－4－羥基－2－酮基吡咯啶－1－基]－2－氟－3－甲基苯甲腈
氮氣氛圍下，以冰冷卻[(1S)－1－甲醯基丙基]胺甲酸苄酯(3.00 g)與溴二氟乙酸乙酯(4.21 g)之乙腈(110 mL)溶液，添加氯化參(三苯基鏻)銠(I)(126 mg)。此混合物於相同溫度攪拌30分鐘，添加1.0 mol/L－二乙基鋅/己烷溶液(20.3 mL)，此混合物於相同溫度攪拌4小時，於室溫攪拌14小時。於反應混合物中添加水(100 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝0→30%)。使所得油溶於甲醇(10 mL)中，以冰冷卻此溶液。添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液(7.2 mL)，此混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應溶液，於所得殘留物中添加乙酸乙酯與水。分離水層，添加6 mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物。減壓濃縮所得有機層，使所得殘留物溶於甲醇(10 mL)中，添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液(4.37 mL)與10%鈀碳(含50%水，146 mg)。氫氣氛圍下，攪拌此反應溶液20小時，通過矽藻土予以過濾。減壓濃縮濾液，使所得殘留物溶於二甲亞碸(10 mL)中。添加2,4－二氟－3－甲基苯甲腈(982 mg)與二異丙基乙胺(2.47 mL)，於100℃攪拌此混合物12小時。冷卻反應溶液至室溫，添加1 mol/L鹽酸水溶液(30 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。減壓濃縮所得有機層，於殘留物中添加乙酸(5 mL)，此混合物於100℃攪拌18小時。冷卻反應溶液至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝20→50%，鹼性矽膠溶洗液：乙酸乙酯/己烷＝60→100%)，所得固體以乙酸乙酯/乙醚/己烷再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：91 mg，2%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.79(3H,dd,J＝7.2,7.0Hz),1.17－1.39(1H,m),1.46－1.69(1H,m),2.08(3H,s),4.26(1H,brs),4.57－4.70(1H,m),6.57(1H,brs),7.47(1H,brd,J＝7.6Hz),7.91(1H,dd,J＝7.6Hz).
mp：176－180℃(乙酸乙酯/乙醚/己烷)。
實施例77
4－[(2S,3S)－2－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－甲氧基苯甲腈
氬氣氛圍下，於80℃，攪拌(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－乙基吡咯啶－2－酮(340 mg)、4－碘－2－甲氧基苯甲腈(434 mg)、碳酸銫(683 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(64.0 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(121 mg)之二烷(10 mL)溶液6.5小時。令其至室溫後，於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用鹼性矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷－乙酸乙酯＝99：1→1：1)。使所得殘留物溶於乙醇(10 mL)－四氫呋喃(10 mL)中，添加6 mol/L鹽酸(4.66 mL)，於室溫攪拌此混合物隔夜。以冰冷卻下，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和混合物，並以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，所得殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷：乙酸乙酯＝9：1→1：9)，以四氫呋喃－己烷再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：115 mg，32%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.01(3H,t,J＝7.5Hz),1.68－1.82(3H,m),2.62－2.70(1H,m),2.81－2.90(1H,m),3.94(3H,s),4.08－4.17 (1H,m),4.62－4.72(1H,m),6.80(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.31(1H,d,J＝1.7Hz),7.55(1H,d,J＝8.3Hz).
mp：158－160℃.
實施例78
2－氯－4－[(2S,3S)－2－乙基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]－3－氟苯甲腈
氬氣氛圍下，於80℃，攪拌(4S,5S)－4－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－乙基吡咯啶－2－酮(300 mg)、2－氯－3－氟－4－碘苯甲腈(416 mg)、碳酸銫(602 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(56.4 mg)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯并吡喃(107 mg)之二烷(10 mL)溶液隔夜。令其至室溫後，於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用鹼性矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷→己烷－乙酸乙酯＝2：1)。使所得殘留物溶於乙醇(10 mL)－四氫呋喃(10 mL)中，添加濃鹽酸(2.06 mL)，於室溫攪拌此混合物隔夜。以冰冷卻下，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和混合物，並以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，所得殘留物利用矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷→乙酸乙酯)，以己烷－乙酸乙酯再結晶，得到呈 無色結晶之標題化合物(產量：86 mg，25%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.99(3H,t,J＝7.4Hz),1.40－1.74(3H,m),2.61(1H,dd,J＝17.6,1.5Hz),2.86(1H,dd,J＝17.4,5.7Hz),4.06－4.16(1H,m),4.59－4.68(1H,m),7.38－7.45(1H,m),7.50－7.55(1H,m).
mp：142－144℃.
實施例79
消旋－4－[(2S,3S)－2－苄基－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]－2－氯苯甲腈
於0℃，於4－(2－苄基－3－羥基－5－酮基－2,5－二氫－1H－吡咯－1－基)－2－氯苯甲腈(400 mg)與乙酸(0.60 mL)之乙腈(20 mL)混合物中，分少量多次添加硼氫化鈉(86 mg)。加溫此混合物至室溫，攪拌3小時。添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，所得殘留物利用鹼性矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷：乙酸乙酯＝4：1→乙酸乙酯)，以四氫呋喃－己烷再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：310 mg，77%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.38(1H,dd,J＝16.8,5.7Hz),2.65(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),2.82(1H,dd,J＝13.6,5.3Hz),3.01(1H,dd,J＝13.6,7.7Hz),4.34(1H,br.s.),4.65－4.74(1H,m),5.61(1H, d,J＝2.6Hz),7.09－7.24(5H,m),7.58(1H,dd,J＝8.7,2.1Hz),7.76(1H,d,J＝2.1Hz),7.89(1H,d,J＝8.7Hz).
mp：168－169℃.
實施例80
2－氯－4－[(2S,3S)－3－羥基－5－酮基－2－丙基吡咯啶－1－基]苯甲腈
0℃下，於2－氯－4－(3－羥基－5－酮基－2－丙基－2,5－二氫－1H－吡咯－1－基)苯甲腈(800 mg)與乙酸(1.82 mL)之乙腈(25 mL)混合物中，分少量多次添加硼氫化鈉(273 mg)。加溫此混合物至室溫，攪拌1小時。添加水及飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，所得殘留物利用鹼性矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷：乙酸乙酯＝4：1→乙酸乙酯)，以四氫呋喃－己烷再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：578 mg，72%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.96(3H,t,J＝7.2Hz),1.28－1.81(4H,m),1.90(1H,d,J＝4.9Hz),2.61－2.88(2H,m),4.14－4.24(1H,m),4.59－4.69(1H,m),7.38(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.64(1H,d,J＝1.9Hz),7.68(1H,d,J＝8.5Hz).
mp：143－146℃.
實施例81
消旋－2－氯－4－[(2S,3S)－2－(4－氟苄基)－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
於0℃，2－氯－4－[2－(4－氟苄基)－3－羥基－5－酮基－2,5－二氫－1H－吡咯－1－基]苯甲腈(1.00 g)與乙酸(1.84 mL)之乙腈(10 mL)混合物中，分少量多次添加硼氫化鈉(276 mg)。加溫此混合物至室溫，攪拌1小時。添加水及飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，所得殘留物利用鹼性矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷：乙酸乙酯＝4：1→乙酸乙酯)，以四氫呋喃－己烷再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：717 mg，71%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.89(1H,d,J＝4.3Hz),2.47－2.58(1H,m),2.70－2.82(1H,m),2.93－3.12(2H,m),4.44－4.58(2H,m),6.94－7.04(2H,m),7.13－7.23(2H,m),7.47(1H,dd,J＝8.7,1.9Hz),7.65－7.71(2H,m).
mp：154－156℃.
實施例82
2－氯－4－[(2S,3S)－3－羥基－2－(1－甲基乙基)－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
於0℃，2－氯－4－[3－羥基－2－(1－甲基乙基)－5－酮基－2,5－二氫－1H－吡咯－1－基]苯甲腈(300 mg)與乙酸(0.68 mL)之乙腈(10 mL)混合物中，分少量多次添加硼氫化鈉(103 mg)。加溫此混合物至室溫，攪拌1小時。添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，所得殘留物利用鹼性矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷：乙酸乙酯＝4：1→乙酸乙酯)，以己烷－乙酸乙酯再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：76 mg，25%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.93(3H,d,J＝7.2Hz),1.08(3H,d,J＝7.2Hz),1.90(1H,d,J＝4.9Hz),2.19－2.38(1H,m),2.65－2.89(2H,m),4.22－4.28(1H,m),4.79－4.90(1H,m),7.45(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.67(1H,d,J＝8.5Hz),7.70(1H,d,J＝1.9Hz).
mp：100－102℃.
實施例83
消旋－2－氯－4－[(2S,3S)－2－(4－氰苄基)－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
於0℃，2－氯－4－[2－(4－氰苄基)－3－羥基－5－酮基－2,5－二氫－1H－吡咯－1－基]苯甲腈(300 mg)與乙酸(0.54 mL)之乙腈(10 mL)混合物中，分少量多次添加硼氫化鈉(81 mg)。加溫此混合物至室溫，攪拌1小時。添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，所得殘留物利用鹼性矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷：乙酸乙酯＝4：1→乙酸乙酯)，以四氫呋喃－己烷再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：162 mg，54%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.97(1H,d,J＝4.5Hz),2.52(1H,dd,J＝17.3,4.2Hz),2.72－2.85(1H,m),3.01－3.24(2H,m),4.47－4.58(2H,m),7.37(2H,d,J＝8.5Hz),7.48(1H,dd,J＝8.6,2.2Hz),7.60(2H,d,J＝8.5Hz),7.67(1H,d,J＝1.9Hz),7.70(1H,d,J＝8.5Hz).
mp：176－178℃.
實施例84
2－氯－4－[(2S,3S)－2－(環丙基甲基)－3－羥基－5－酮基吡咯啶－1－基]苯甲腈
於0℃，2－氯－4－[2－(環丙基甲基)－3－羥基－5－酮基－2,5－二氫－1H－吡咯－1－基]苯甲腈(400 mg)與乙酸(0.87 mL)之乙腈(10 mL)混合物中，分少量多次添加硼氫化鈉(131 mg)。加溫此混合物至室溫，攪拌1小時。添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，所得殘留物利用鹼性矽膠管柱層析法純化(溶洗液：己烷：乙酸乙酯＝4：1→乙酸乙酯)，以四氫呋喃－己烷再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物(產量：310 mg，77%)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.06－0.16(2H,m),0.46－0.56(2H,m),0.66－0.79(1H,m),1.41－1.52(1H,m),1.74－1.87(1H,m),1.96(1H,d,J＝4.7Hz),2.68－2.91(2H,m),4.31－4.39(1H,m),4.71－4.80(1H,m),7.45(1H,dd,J＝8.7,2.1Hz),7.63－7.69(2H,m).
mp：137－139℃.
實驗例1 AR結合抑制試驗
於含有野生型雄激素受體(AR)之溶液中，添加輻射標記物米勃龍(mibolerone)(3 nM)及化合物(100 nM)，此混合物於4℃培育3小時。利用葡聚糖/活性碳法分離B(結合)/F(游離)。測量B之標記計數，計算化合物之抑制率。 結果示於表1。
實驗例2 使用Cos－7細胞之受體試驗系統中之化合物評估
將Cos－7(5,000,000個細胞)接種於150cm2 培養瓶中，於培養基中(含有10%葡聚糖活性碳(DCC)－胎牛血清(FBS)、2 mM麩胺醯胺之DMEM培養基)培養24小時。利用脂質體法進行含有AR基因之載體DNA、及結合於衍生自MMTV(小鼠乳腺腫瘤病毒)之雄激素回應啟動子下游之含有蟲螢光素酶基因之載體DNA之共轉染。培養4小時後，獲取細胞，將10,000個細胞平板培養於96槽盤中，培養2小時。添加5α －二氫睪酮(1 μM)或化合物(100 nM)，進一步培養細胞24小時，隨後測定蟲螢光素酶活性。以添加5α －二氫睪酮(1 μM)誘發之蟲螢光素酶活性為100計算化合物之誘發率。結果示於表2。
調配例1 含實施例1化合物之注射劑
使實施例1化合物(5.0 mg)及氯化鈉(20.0 mg)溶於蒸餾水中，加水至總量為2.0 ml。過濾此溶液，於無菌操作下裝填於安瓿(2 ml)中。將安瓿殺菌，密封，得到注射用溶液。
工業應用性
本發明化合物具有作為雄激素受體調節劑(特別是促效劑)之優越作用，可用於預防或治療投與雄激素受體調節劑(特別是促效劑)有效之性腺機能減退、男性更年期障礙、虛弱、惡病質、骨質疏鬆等。
本申請案係根據在日本申請之專利申請案2007－205966及2007－299658，其全部內容均併入本文以資參考。
茲雖已參照本發明較佳具體實施例提出或敘述本發 明，然而，熟習此項技藝者將瞭解，在不偏離隨附專利申請範圍揭示之本發明範疇下，可針對該等形式及細節進行各種修飾。本說明書中所示或引用之所有專利案、專利公告案及其他文獻，其全部內容均併入本文以資參考。

Claims (19)

  1. 一種式(I’)所示之化合物或其鹽， 式中R1 為氫原子、鹵原子或C1-6 烷基；R2 為鹵原子、視需要具有鹵原子之C1-6 烷基或視需要具有鹵原子之C1-6 烷氧基；R4 為氫原子或鹵原子；R5 與R6 各為氫原子；R7 為視需要具有選自羥基、C1-6 烷氧基與C3-6 環烷基之取代基之C1-6 烷基或視需要具有選自鹵原子與氰基之取代基之C7-14 芳烷基；R8 為氫原子、C1-6 烷基或C3-6 環烷基；及R10 與R11 相同或不同，各為氫原子、鹵原子、視需要具有羥基之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C7-14 芳烷基；於此情形中，R10 與R11 可與鄰接碳原子一起形成C3-6 環烷。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R10 與R11 相同或不同，各為氫原子、鹵原子、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C7-14 芳烷基、或經羥基取代之C1-6 烷基(於 此情形中，R10 與R11 視需要與鄰接碳原子一起形成環丙烷)。
  3. 一種化合物或其鹽，該化合物係4-[(2S,3S)-2-乙基-3-羥基-5-酮基吡咯啶-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈。
  4. 一種化合物或其鹽，該化合物係2-氯-4-[(4S,5S)-4-羥基-5-甲基-2-酮基吡咯啶-1-基]苯甲腈。
  5. 一種化合物或其鹽，該化合物係4-[(4R,5S)-5-乙基-3,3-二氟-4-羥基-2-酮基吡咯啶-1-基]-2-甲氧基苯甲腈。
  6. 一種化合物或其鹽，該化合物係2-氯-4-[(2S,3S,4S)-2-乙基-3-羥基-4-甲基-5-酮基吡咯啶-1-基]苯甲腈。
  7. 一種化合物或其鹽，該化合物係2-氯-4-[(4R,5S)-5-乙基-3,3-二氟-4-羥基-2-酮基吡咯啶-1-基]苯甲腈。
  8. 一種化合物，其係4-[(2S,3S)-2-乙基-3-羥基-5-酮基吡咯啶-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈。
  9. 一種化合物，其係2-氯-4-[(4S,5S)-4-羥基-5-甲基-2-酮基吡咯啶-1-基]苯甲腈。
  10. 一種化合物，其係4-[(4R,5S)-5-乙基-3,3-二氟-4-羥基-2-酮基吡咯啶-1-基]-2-甲氧基苯甲腈。
  11. 一種化合物，其係2-氯-4-[(2S,3S,4S)-2-乙基-3-羥基-4-甲基-5-酮基吡咯啶-1-基]苯甲腈。
  12. 一種化合物，其係2-氯-4-[(4R,5S)-5-乙基-3,3-二氟-4-羥基-2-酮基吡咯啶-1-基]苯甲腈。
  13. 一種醫藥劑，其含有申請專利範圍第1項之化合物或其鹽。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥劑，其為雄激素受體調節劑。
  15. 如申請專利範圍第13項之醫藥劑，其為雄激素受體促效劑。
  16. 如申請專利範圍第13項之醫藥劑，其為組織選擇性雄激素受體調節劑。
  17. 如申請專利範圍第13項之醫藥劑，其為性腺機能減退、男性更年期障礙、虛弱、惡病質或骨質疏鬆之治療用劑。
  18. 如申請專利範圍第13項之醫藥劑，其為虛弱抑制劑、肌肉強度增進劑、肌肉增加劑、惡病質抑制劑、體重減少抑制劑，治療前列腺肥大、肌萎縮症或由疾病引起的肌肉喪失之藥劑或前列腺重量減少劑。
  19. 一種申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之用途，係用於製造性腺機能減退、男性更年期障礙、虛弱、惡病質或骨質疏鬆之治療用劑。
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