BRPI0814957B1 - composto, agente farmacêutico, e, uso do composto - Google Patents

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Abstract

composto, pró-droga, agente farmacêutico, e, uso do composto um composto representado pela fórmula (i) de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo tem uma ação moduladora do receptor de androgênio superior.

Description

COMPOSTO, AGENTE FARMACÊUTICO, E, USO DO COMPOSTO Campo Técnico A presente invenção diz respeito a um composto de amina cíclica útil como um modulador do receptor de androgênio e outros. Fundamento da Invenção O androgênio é sintetizado em um testículo e córtex adrenal, ligado a um receptor de androgênio em um órgão alvo e apresenta várias atividades fisiológicas. Quimicamente, qualquer androgênio natural pertence ao esteróide C19. O androgênio principal entre eles é a testosterona principalmente sintetizada em um testículo, absorvida em uma célula alvo e mostra atividade fisiológica forte. No sexo feminino, o córtex adrenal é uma fonte principal de fornecimento de androgênio. O androgênio está envolvido no crescimento e manutenção da função de órgãos genitais (próstata, glândula vesicular, epidídimo, canal deferente, etc.), a diferenciação sexual no estágio embrionário, a expressão da formação de espermatozóide de características sexuais secundárias (indução de masculinização, por exemplo, músculo-esqueleto, voz, distribuição de gordura etc. e outros), promoção da elaboração de proteína em músculo e outros, metabolismo ósseo e outros. Portanto, a falta de androgênio devido à disfunção testicular, castração e outros resulta nas ações insuficientes mencionadas acima, levando assim a várias doenças e QOL (qualidade de vida) degradada. Para lidar com a situação, uma terapia de reposição de androgênio é no geral utilizada. Além da testosterona, o androgênio sintético que apresenta equilíbrio diferente da ação androgênica foi estudado e colocado em uso prático em situações clínicas.
Por outro lado, quando o androgênio está envolvido na progressão da patologia, uma terapia de privação de androgênio é utilizada.
Por exemplo, no câncer de próstata dependente de androgênio, a castração e administração de agonista de GnRH diminui a testosterona e aumenta um efeito de tratamento.
Para a terapia de substituição de androgênio, a testosterona e androgênio sintético são no geral usados. Entretanto, eles têm um esqueleto de esteróide, que coloca muita carga sobre o fígado ou mostra outra ação de hormônio esteróide. Portanto, um modulador do receptor de androgênio (particularmente agonista) tendo um esqueleto não esteroidal é considerado ser útil para a melhora da patologia causada pela ação de androgênio insuficiente (hipogonadismo, distúrbio climatérico masculino e outros) e a patologia esperada mostrar melhora pela ação do androgênio (osteoporose e outros). E conhecido que um derivado de naftaleno tendo um anel de pirrolidina tem uma ação superior do modulador do receptor de androgênio (WO 2004/16576). Entretanto, esta referência não divulga um derivado de pirrolidinobenzeno tendo um substituinte na posição 3 do anel de pirrolidina.
Embora um derivado de benzeno tendo um anel de pirrolidina, que mostra uma ação anti-androgênica (JP 2002-88073 A e WO 2005/090282) e um derivado de benzeno tendo um anel de pirrolidina, que é usado para osteoporose e outros (WO 2005/108351) sejam conhecidos, um composto tendo um substituinte na posição 3 de um anel de pirrolidina não é divulgado.
Divulgação da Invenção Problemas a serem resolvidos pela Invenção A presente invenção visa fornecer um composto tendo um more ação moduladora do receptor de androgênio superior.
Meios de Solucionar os Problemas Os presentes inventores conduziram estudos intensivos em vista dos problemas anteriormente mencionados e descobriram que um composto de aminobenzeno cíclico representado pela fórmula (I) inesperadamente tem uma ação moduladora do receptor de androgênio superior, que resultou na conclusão da presente invenção.
Consequentemente, a presente invenção diz respeito a [1] um composto representado pela fórmula (I) em que R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo por via de um átomo de carbono, um grupo por via de um átomo de nitrogênio, um grupo por via de um átomo de oxigênio ou um grupo por via de um átomo de enxofre; R é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo por via de um átomo de carbono, um grupo por via de um átomo de nitrogênio, um grupo por via de um átomo de oxigênio ou um grupo por via de um átomo de enxofre; R é um grupo que retira elétron; R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo por via de um átomo de carbono, um grupo por via de um átomo de nitrogênio, um grupo por via de um átomo de oxigênio ou um grupo por via de um átomo de enxofre; R5 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo por via de um átomo de carbono, um grupo por via de um átomo de nitrogênio, um grupo por via de um átomo de oxigênio ou um grupo por via de um átomo de enxofre; R é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo por via de um átomo de carbono, um grupo por via de um átomo de nitrogênio, um grupo por via de um átomo de oxigênio ou um grupo por via de um átomo de enxofre; R é um grupo alquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s);
Q R é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s), um grupo alquenila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo cicloalquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R9 é um grupo por via de um átomo de oxigênio; e O anel A é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente tendo ainda substituinte(s) (neste caso, o anel pode ser um anel de 5 ou 6 membros que forma uma ligação espiro com cicloalcano C3_6), ou um sal destes;
[2] o composto do [1] mencionado acima em que o anel A é um anel pirrolidina opcionalmente tendo ainda substituinte(s) ou um anel piperidina opcionalmente tendo ainda substituinte(s) (o anel pirrolidina e anel piperidina opcionalmente formam uma ligação espiro com cicloalcano C3.ó);
[3] o composto do [1] mencionado acima em que R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R é um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R3 é um grupo ciano; R4 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 é um átomo de hidrogênio; R6 é um átomo de hidrogênio; R é um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo cicloalquila C3.6 opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R9 é um grupo hidróxi; e O anel A é um anel de 5 membros (anel pirrolidina) que opcionalmente tem 1 ou 2 substituintes selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo um grupo hidróxi, um grupo alquenila inferior e um grupo aralquila, ou um anel de 5 membros (anel pirrolidina) que forma uma ligação espiro com cicloalcano C3.6;
[4] o composto do [1] mencionado acima em que a fórmula (I) é a fórmula (Γ) em que R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo átomo(s) de halogênio ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente tendo átomo(s) de halogênio; R4 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 e R6 são cada um átomo de hidrogênio; R7 é um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo cicloalquila C3_6 opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); e R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo um grupo hidróxi, um grupo alquenila inferior ou um grupo aralquila; neste caso, R10 e R11 podem formar cicloalcano C3.6 juntos com o átomo de carbono adjacente;
[5] o composto do [4] mencionado acima em que R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior ; R é um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo átomo(s) de halogênio ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente tendo átomo(s) de halogênio; R é um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) selecionado(s) de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior e um grupo cicloalquila C3.6, ou um grupo aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio e um grupo ciano; o R é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo cicloalquila C3-6 ; e R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo aralquila, ou um grupo alquila inferior substituídos por um grupo hidroxila (neste caso, R10 e R11 opcionalmente formam ciclopropano juntos com o átomo de carbono adjacente);
[6] 4-[(2S,3S)-2-etil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-l-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrila, ou um sal destes;
[7] 2-cloro-4-[(4S,5S)-4-hidróxi-5-metil-2-oxopirrolidin-l- il]benzonitrila, ou um sal destes;
[8] 4-[(4R,5S)-5-etil-3,3-difluoro-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-l-il]-2-metoxibenzonitrila, ou um sal destes;
[9] 2-cloro-4-[(2S,3S,4S)-2-etil-3-hidróxi-4-metil-5-oxo-pirrolidin-l-il]benzonitrila, ou um sal destes;
[10] 2-cloro-4-[(4R,5S)-5-etil-3,3-difluoro-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-l-il]benzonitrila, ou um sal destes;
[11] 4-[(2S,3S)-2-etil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-l-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrila;
[ 12] 2-cloro-4-[(4S,5 S)-4-hidróxi-5-metil-2-oxopirrolidin-1 - il]benzonitrila;
[13] 4-[(4R,5S)-5-etil-3,3-difluoro-4-hidróxi-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-2-metoxibenzonitrila;
[14] 2-cloro-4-[(2S,3S,4S)-2-etil-3-hidróxi-4-metil-5-oxopirrolidin-1 -il]benzonitrila;
[ 15] 2-cloro-4-[(4R,5S)-5-etil-3,3-difluoro-4-hidróxi-2- oxopirrolidin-1 -il]benzonitrila;
[16] uma pró-droga do composto do [1] mencionado acima;
[17] um agente farmacêutico que compreende o composto do [1] mencionado acima ou uma pró-droga destes;
[18] o agente farmacêutico do [17] mencionado acima, que é um modulador do receptor de androgênio;
[19] o agente farmacêutico do [17] mencionado acima, que é um agonista de receptor de androgênio;
[20] o agente farmacêutico do [17] mencionado acima, que é um modulador do receptor de androgênio seletivo em tecido;
[21] o agente farmacêutico do [17] mencionado acima, que é um agente para a profilaxia ou tratamento de hipogonadismo, distúrbio climatérico masculino, fraqueza, caquexia ou osteoporose;
[22] o agente farmacêutico do [17] mencionado acima, que é um supressor de fraqueza, um realçador da força muscular, um agente que aumenta músculo, um supressor da caquexia, um supressor que diminui o peso corporal, um agente para a profilaxia ou tratamento da hipertrofia prostática, amiotrofia ou perda muscular causada por uma doença ou um agente para diminuir o peso prostático;
[23] um método para a profilaxia ou tratamento de hipogonadismo, distúrbio climatérico masculino, fraqueza, caquexia ou osteoporose em um mamífero, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto do [1] mencionado acima ou uma pró-droga destes;
[24] use do composto do [1] mencionado acima ou uma pró-droga deste para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de hipogonadismo, distúrbio climatérico masculino, fraqueza, caquexia ou osteoporose; e outros.
As definições dos substituintes do composto (I) explicadas abaixo.
Os exemplos de “átomo de halogênio” para R1, R2, R4, R5 ou R6incluem um átomo de flúor, um átomo de cloreto, um átomo de brometo e um átomo de iodo.
Os exemplos do “grupo por via de um átomo de carbono” para R1, R2, R4, R5 ou R6 incluem ciano, um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo o(s) substituinte(s), acila, carboxila opcionalmente esterificada, imidoila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s), amidino opcionalmente tendo o(s) substituinte(s), carbamoíla opcionalmente tendo o(s) substituinte(s), tiocarbamoíla opcionalmente tendo o(s) substituinte(s), um grupo heterocíclico por via de um átomo de carbono, que opcionalmente tem substituinte(s) e outros.
Os exemplos do “grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” acima mencionados incluindo alquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s), alquenila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s), alquinila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s), cicloalquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s), arila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s), aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) e outros.
Os exemplos de “alquila” do “alquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” acima mencionados incluindo alquila inferior (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila etc.) e outros. O alquila inferior é alquila tendo um número de carbono de 1 a 6.
Os exemplos de substituinte do “alquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) acima mencionados” pode ter incluem (i) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloreto, átomo de brometo e átomo de iodo), (ii) alcóxi Cm (por exemplo, metóxi etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi etc.), (iii) alquenila C2_6 (por exemplo, vinila, alila etc.), (iv) alquinila C2.6 (por exemplo etinila, propargila etc.), (v) amino, (vi) mono-alquila C].6 amino (por exemplo, metilamino etilamino, propilamino etc.), (vii) di-alquila Ci_6 amino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino etc.), (viii) mono-aquila Cj_6 carboniamino (por exemplo, acetilamino etilcarbonilamino etc.), (ix) di(alquila Ci_6 carbonil)amino (por exemplo, di(acetila)amino, di(etilcarbonila)amino, di(propilcarbonila)amino etc.), (x) hidróxi, (xi) ciano, (xii) amidino, (xiii) carboxila, (xiv) alcóxi C)_6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila etoxicarbonila, propoxicarbonila etc.), (xv) carbamoíla, (xvi) mono-alquila Ci_6 carbamoíla (por exemplo, metil-carbamoíla etilcarbamoíla etc.) (xvii) di-alquila Ci_6 carbamoíla (por exemplo, dimetil-carbamoíla, dietilcarbamoíla etc.), (xviii) aminocarbonila cíclica (por exemplo, 1-azetinilcarbonila, piperidinocarbonila, morfolinocarbonila etc.), (xix) ureído, (xx) alquila Ci_6 ureído (por exemplo, metilureído etilureído etc.), (xxi) cicloalquila C3.6 (por exemplo, ciclopropila etc.) e outros e 1 a 3 substituintes podem estar presentes na(s) posição(es) substituível(is).
Os exemplos de “alquenila” do “alquenila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” acima mencionados incluindo alquenila inferior (por exemplo, vinila, alila, 2-metilprop-2-en-l-ila etc.) e outros. O alquenila inferior é alquenila tendo um número de carbono de 2 a 6.
Os exemplos de substituinte do “alquenila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” acima mencionados incluem aqueles similares aos substituintes do “alquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)”acima mencionados podem ter, alquila inferior (por exemplo, metila etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila etc.) e outros e 1 a 3 substituintes podem estar presentes na(s) posição(es) substituível(is).
Os exemplos de “alquinila” do “alquinila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” acima mencionado incluem alquinila inferior (por exemplo etinila, propargila etc.) e outros. O alquinila inferior é alquinila tendo um número de carbono de 2 a 6.
Os exemplos de substituinte que o “alquinila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima incluem aqueles similares aos substituintes do “alquenila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima podem ter e outros e 1 a 3 substituintes podem estar presentes na(s) posição(es) substituível(is).
Os exemplos de “cicloalquila” do “cicloalquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima incluindo cicloalquila C3_8 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila etc.) e outros.
Os exemplos de substituinte que o “cicloalquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima podem ter incluem aqueles similares aos substituinte que o “alquenila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima podem ter e outros e 1 a 3 substituintes podem estar presentes na(s) posição(es) substituível(is).
Os exemplos do “arila” do arila “opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima incluindo arila C6_]4 (por exemplo, fenila, naftila, antrila etc.) e outros.
Os exemplos de substituinte que o “arila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima incluem aqueles similares aos substituintes do “alquenila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima podem ter e outros e 1 a 3 substituintes podem estar presentes na(s) posição(es) substituível(is).
Os exemplos de “aralquila” do “aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) mencionado(s) acima” incluem aralquila C7.14 (por exemplo, benzila, feniletila, naftilmetila etc.) e outros.
Os exemplos de substituinte que o “aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) mencionado(s) acima” incluem aqueles similares aos substituintes do “alquenila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima podem ter e outros e 1 a 3 substituintes podem estar presentes na(s) posição(es) substituível(is).
Os exemplos do “acila” mencionado acima incluem um grupo formado pela ligação do “grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” acima mencionado com carbonila.
Os exemplos do “carboxila opcionalmente esterificado” mencionado acima incluem carboxila opcionalmente esterificado pelo “grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” acima mencionado.
Os exemplos do “imidoila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima incluem imidoila opcionalmente tendo 1 ou 2 do “grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” acima mencionado.
Os exemplos do “amidino opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima incluem amidino opcionalmente tendo 1 a 3 do “grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” acima mencionado.
Os exemplos do “carbamoíla opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima incluem carbamoíla opcionalmente tendo 1 ou 2 do “grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” acima mencionado.
Os exemplos do “tiocarbamoíla opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima incluem tiocarbamoíla opcionalmente tendo 1 ou 2 do “grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” acima mencionado.
Como o “grupo heterocíclico por intermédio de um átomo de carbono” do “grupo heterocíclico por intermédio de um átomo de carbono, que opcionalmente tem substituinte(s)” mencionado acima, um grupo heterocíclico aromático ou um grupo heterocíclico não aromático saturado ou não saturado (grupo heterocíclico alifático), cada um contendo, como um átomo constituinte do anel (átomo do anel) além dos átomos de carbono, pelo menos um, preferivelmente de 1 a 4, mais preferivelmente 1 ou 2, heteroátomos de 1 a 3 tipos (preferivelmente 1 ou 2 tipos) selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e outros e tendo uma ligação em um átomo de carbono e outros são usados.
Como o “grupo heterocíclico aromático”, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros monocíclico tal como furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila e outros e, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático policíclico condensado de 8 a 12 membros tal como benzofuranila, isobenzofuranila, benzo[b]tienila, indolila, isoindolila, 1H-indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, 1,2-benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzopiranila, 1,2-benzoisotiazolila, lH-benzotriazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalalazinila, nafliridinila, purinila, pteridinila, carbazolila, a-carbolinila, β-carbolinila, γ-carbolinila, acridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila, fenoxatiinila, tiantrenila, fenantridinila, fenantrolinila, indolizinila, pirrolo[l,2- b]piridazinila, pirazolo[l,5-a]piridila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5-ajpiridila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l,2-a]pirimidinila, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridila, l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinila e outros e outros são usados.
Como o “grupo heterocíclico não aromático”, por exemplo, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 8 membros (preferivelmente 5 ou 6 membros) saturado ou não saturado (preferivelmente saturado) (grupo heterocíclico alifático) tal como oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetraidrofurila, tiolanila, piperidila, tetraidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila e outros e outros, ou um grupo heterocíclico não aromático em que a ligação dupla do grupo heterocíclico aromático monocíclico anteriormente mencionado ou grupo heterocíclico aromático policíclico condensado é parcialmente ou inteiramente saturado tal como 1,2,3,4-tetraidroquinolila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila e outros e outros são usados.
Os exemplos de substituinte que o “grupo heterocíclico por intermédio de um átomo de carbono, que opcionalmente tem substituinte(s)” mencionado acima incluem aqueles similares aos substituintes que o “grupo alquenila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima podem ter e outros e 1 a 3 substituintes podem estar presentes na(s) posição(es) substituível(is).
Os exemplos do “grupo por intermédio de um átomo de nitrogênio” para R1, R2, R4, R5 ou R6 incluem (i) amino, (ii) amino não substituído pelo “grupo por intermédio de um átomo de carbono” mencionado acima e (iii) amino di-substituído pelo “grupo por intermédio de um átomo de carbono” mencionado acima e alquila Ci_6 (por exemplo, metila etila, propila etc.) e outros.
Os exemplos do “grupo por intermédio de um átomo de oxigênio” para R1, R2, R4, R5, R6 ou R9 incluem hidroxila opcionalmente substituído pelo “grupo por intermédio de um átomo de carbono” mencionado acima e outros.
Os exemplos do “grupo por intermédio de um átomo de enxofre” para R1, R2, R4, R5 ou R6 incluem tiol opcionalmente substituído pelo “grupo por intermédio de um átomo de carbono” mencionado acima e outros. O tiol pode ser oxidado. O “grupo que retira elétron” para R no geral significa um grupo tendo uma tendência para atrair um elétron de outros com base no hidrogênio em uma molécula e não é particularmente limitado contanto que o mesmo seja usado na química orgânica. Por exemplo, ciano, nitro, átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloreto, átomo de brometo, átomo de iodo), acila (similar ao “acila” mencionado acima), carboxila opcionalmente esterificado (similar ao “carboxila opcionalmente esterificado” mencionado acima), carbamoíla opcionalmente substituído (similar ao “carbamoíla” opcionalmente substituído mencionado acima) ou alquila Ci.6 substituído por 1 a 5 átomo de halogênios (por exemplo, fluorometila, clorometila, difluorometila, diclorometila, trifluorometila, triclorometila etc.) e outros podem ser mencionados.
Os exemplos do “grupo alquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” para R7 ou R8 incluem aqueles similares ao “alquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima.
Os exemplos do “grupo aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” para R7 incluem aqueles similares aos “aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima.
Os exemplos do “grupo alquenila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” para R8 incluem aqueles similares ao “alquenila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima.
Os exemplos do “grupo cicloalquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” para R8 incluem aqueles similares aos do “cicloalquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima. O anel A é um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) além dos R6 a R9. Os exemplos do anel A incluem um anel pirrolidina e um anel piperidina.
Os exemplos de substituinte que o anel A pode ainda ter incluem aqueles similares aos substituintes do “alquenila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s)” mencionado acima podem ter, alquila inferior tendo hidróxi (por exemplo, hidroximetila, 1-hidróxi-1-metiletila etc.), alquenila inferior (por exemplo, vinila, alila, 2-metilprop-2-en-l-ila etc.), arila Cô-h (por exemplo, fenila, naftila, antrila etc.), aralquila C7.14 (por exemplo, benzila, feniletila, naftilmetila etc.) e outros e 1 a 3 substituintes podem estar presentes na(s) posição(es) substituível(is). Além disso, o anel A opcionalmente forma uma ligação espiro com cicloalcano C3_6 (por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, cicloexano).
Preferido como R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s). Destes, (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio ou (iii) um grupo alquila inferior é preferível. Particularmente, (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de flúor ou (iii) metila é preferível.
Preferido como R2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s). Destes, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo átomo(s) de halogênio ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente tendo átomo(s) de halogênio é preferível. Particularmente, um átomo de flúor, um átomo de cloreto, metila opcionalmente tendo átomo(s) de flúor (por exemplo, trifluorometila etc.) ou metóxi é preferível.
Preferido como R é um grupo ciano.
Preferido como R4 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio. Destes, um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor é preferível.
Preferido como R5 é um átomo de hidrogênio.
Preferido como R6 é um átomo de hidrogênio.
Preferido como R é um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s). Destes, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) selecionado(s) de um grupo alcóxi inferior, um grupo hidróxi e um grupo cicloalquila C3.6, ou um grupo aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio e um grupo ciano é preferível. Particularmente, (1) metila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) selecionado de metóxi, hidróxi e ciclopropila, (2) etila, (3) n-propila, (4) isopropila, (5) isobutila, ou (6) benzila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de flúor e ciano é preferível.
Preferido como R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo cicloalquila C3.6 opcionalmente tendo o(s) substituinte(s). Destes, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo cicloalquila C3_6 é preferível. Particularmente, um átomo de hidrogênio, metila ou ciclopropila é preferível.
Preferido como R9 é um grupo hidróxi.
Preferido como o anel A é um anel de 5 membros (anel pirrolidina) que opcionalmente tem ainda, além dos R6 a R9, 1 ou 2 substituintes selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tem um grupo hidróxi, um grupo alquenila inferior e um grupo aralquila, ou um anel de 5 membros (anel pirrolidina) que forma uma ligação espiro com cicloalcano C3_6· Destes, um anel de 5 membros (anel pirrolidina) que opcionalmente tem, além dos R6 a R9, 1 ou 2 substituintes selecionado de um átomo de flúor, metila etila, 1-hidróxi-1-metiletila, isobutila, 2-metilprop-2-en-l-ila e benzila ou um anel de 5 membros (anel pirrolidina) que forma uma ligação espiro com ciclopropano é preferível.
Preferido como composto (I) é um composto em que R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R é um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R3 é um grupo ciano; R4 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 é um átomo de hidrogênio; R6 é um átomo de hidrogênio; R e um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R e um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo cicloalquila C3.6 opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R9 é um grupo hidróxi; e O anel A é um anel de 5 membros (anel pirrolidina) que opcionalmente tem 1 ou 2 substituintes selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo um grupo hidróxi, um grupo alquenila inferior e um grupo aralquila, ou um anel de 5 membros (anel pirrolidina) que forma uma ligação espiro com cicloalcano C3.6.
Particularmente, preferido é um composto em que R1 é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio ou (iii) um grupo alquila inferior ; R é um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo átomo(s) de halogênio ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente tendo átomo(s) de halogênio; R3 é um grupo ciano; R4 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 é um átomo de hidrogênio; R6 é um átomo de hidrogênio; R é um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo cicloalquila C3„6; R9 é um grupo hidróxi; e O anel A é preferivelmente um anel de 5 membros (anel pirrolidina) que ainda opcionalmente tem, além dos R6 a R9, 1 ou 2 substituintes selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo um grupo hidróxi, um grupo alquenila inferior e um grupo aralquila, ou um anel de 5 membros (anel pirrolidina) que forma uma ligação espiro com ciclopropano.
Além disso, preferido é um composto da fórmula (Γ) em que R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R é um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo átomo(s) de halogênio ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente tendo átomo(s) de halogênio; R4 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 e R6 são cada um átomo de hidrogênio; y R é um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo cicloalquila C3.6 opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); e R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo um grupo hidróxi, um grupo alquenila inferior ou um grupo aralquila; em que R10 e R11 podem formar cicloalcano C3.6 juntos com o átomo de carbono adjacente.
Preferido como composto (Γ) é um composto em que R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) ou um grupo alquila inferior (por exemplo, metila); R é um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloreto), um grupo alquila inferior opcionalmente tendo átomo(s) de halogênio (por exemplo, trifluorometila) ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente tendo átomo(s) de halogênio (por exemplo, metóxi); R é um grupo alquila inferior (por exemplo, metila etila, n-propila, isopropila, isobutila) opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) selecionado(s) de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior (por exemplo, metóxi) e um grupo cicloalquila C3.6 (por exemplo, ciclopropila), ou um grupo aralquila (por exemplo, benzila) opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo ciano; R é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior (por exemplo, metila) ou um grupo cicloalquila C3.6 (por exemplo, ciclopropila); e R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo alquila inferior (por exemplo, metila etila, isobutila), um grupo alquenila inferior (por exemplo, 2-metilprop-2-en-1 -ila etc.), um grupo aralquila (por exemplo, benzila), um grupo alquila inferior substituídos por um grupo hidróxi (por exemplo, 1-hidróxi-1-metiletila) (neste caso, R10 e R11 podem formar ciclopropano juntos com o átomo de carbono adjacente).
Preferido como composto (I) são mais especialmente os compostos descritos nos Exemplos 1 a 84 mencionados abaixo e seus sais.
Os métodos de produção do composto (I) são descritos no seguinte. O composto (I) pode ser produzido por um método sintético orgânico geral, ou consequentemente um método sintético conhecido (por exemplo, WO 2004-016576). O composto (I) pode ser produzido, por exemplo, pela reação de um composto representado pela fórmula (II) em que M é um grupo de partida e os outros símbolos são como definidos acima, com um composto representado pela fórmula (III) em que cada símbolo é como definido acima, na presença de um catalisador de paládio e um ligando adequado e remover um grupo de proteção quando o mesmo estiver presente.
Os compostos (II) e (III) a serem usados como materiais de partida podem ser sintetizados consequentemente um método conhecido ou um método análogo deste, por exemplo, consequentemente os métodos mostrados nos Exemplos de Referência abaixo.
Os compostos (II) e (III) mencionados acima também incluem seus sais e como tais sais, aqueles similares aos sais do composto (I) e outros são usados. Além disso, os grupos nos compostos (II) e (III) podem ser protegidos pelos grupos de proteção usados na síntese orgânica geral e, quando desejado, os grupos de proteção podem ser removidos depois da reação, consequentemente os métodos conhecidos.
Como o “grupo de partida” para M, por exemplo, um halogênio tal como cloro, bromo, iodo e outros, trifluorometano-sulfonilóxi e outros podem ser usados. O composto (III) é no geral usado em uma quantidade de 1 a 3 mol por 1 mol do composto (II). A reação também se processa suavemente, onde necessário, pela adição de uma base tal como carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidrogeno carbonato de sódio, hidróxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina e outros.
Como o catalisador de paládio, acetato de paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) e outros podem ser usados. Destes, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) é preferível.
Como o ligando a ser usado para a reação, tris(orto-tolil)fosfina, BINAP, l,l’-bis(difenilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenil-fosfino)-9,9-dimetilxanteno e outros podem ser usados. Destes, 4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno é preferível. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, por exemplo, tetraidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benzeno, xileno, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) etc., ou um solvente deste misturado. A reação pode ser realizada em uma faixa de temperatura de cerca de 0°C a 180°C. O tempo de reação não é particularmente limitado mas é no geral de 0,1 hora a 100 horas, preferivelmente de 0,5 hora a 72 horas.
Além disso, um ou mais substituintes no anel A no composto (I) podem ser convertidos a outros substituintes. Por exemplo, é possível reduzir um grupo carbonila para álcool, levar o álcool para olefina pela hidratação, ou alquilar o álcool para éter consequentemente um método conhecido por si.
Quando o composto (I) é um composto representado pela fórmula (Γ) em que cada símbolo é como definido acima, composto (Γ) pode ser produzido, por exemplo, consequentemente qualquer um dos seguintes métodos sintéticos de 1 a 3, ou um método sintético análogo deste.
Os compostos (IV) a (XVI) nos métodos sintéticos de 1 a 3 também incluem seus sais e como tais sais, aqueles similares aos sais do composto (I) e outros são usados. Além disso, os grupos nos compostos (IV) a (XVI) podem ser protegidos pelos grupos de proteção no geral usados para as sínteses orgânicas e, quando desejado, os grupos de proteção podem ser removidos depois da reação, consequentemente métodos conhecidos.
Uma representação simplificada do método de reação 1 é representada abaixo. (método de reação 1) O composto (VII) em que cada símbolo é como definido acima pode ser sintetizado consequentemente um método sintético conhecido (por exemplo, J. R. Luly et al., J. Org. Chem., 52, 1487-1492 (1987), A. Wyslouch. et al., Tetrahedron Asymmetry, 3, 1401-1410 (1992), S. Steurer et al. eur. J. Org. Chem., 1551-1560 (1999), D. Schirlin et al., Tetrahedron, 52, 305-318 (1996)) ou um método análogo deste. O composto (VII) pode ser produzido pela reação do composto 6 8 (IV) em que R a R são como definidos acima e P é um grupo de proteção de amino, com o composto (V) ou composto (VI) em que R10 e R11 são como definidos acima e R é alquila inferior tal como terc-butila e outros.
Como o grupo de proteção de amino para P, os grupos de proteção descritos na Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis terceira edição, páginas 494-653. Entre aqueles descritos, um grupo benziloxicarbonila (grupo Z) ou um grupo terc-butoxicarbonila (grupo Boc) são preferíveis.
Quando o composto (V) é usado, um reação pode ser realizada consequentemente as condições de uma reação de Reformatsky conhecidas (por exemplo, Org. React., 22, 423 (1975); Synthesis, 571 (1989)). O composto (V) é no geral usado em 1 a 3 mol por 1 mol do composto (IV). O composto (VII) pode ser produzido pela reação do composto (IV) com um reagente de Reformatsky preparado a partir do composto (V) e no geral 1 a 3 mol de zinco por 1 mol do composto (V). para a preparação de um reagente de Reformatsky, a co-presença no geral de 0,1 a 1 mol cloreto de trimetisilila ou cloreto de cobre (I) por 1 mol do composto (V) é eficaz. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como tetraidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benzeno, xileno e outros e um solvente misto destes. A reação é realizada dentro de uma temperatura na faixa de cerca de -40°C a 100°C. Embora o tempo de reação não seja particularmente limitado, o mesmo é no geral de 0,1 hora a 100 horas, preferivelmente de 0,5 hora a 72 horas.
Quando o composto (VI) é usado, o composto (VII) pode ser produzido pela reação do composto (VI) com um base tal como diisopropilamida de lítio e outros e depois reagir o composto resultante com o composto (IV).
Como a base livre, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de sódio, hexametildisilazida de potássio e outros podem ser usados além disso diisopropilamida de lítio. A quantidade destes a ser usado é no geral de 1 a 5 mol por 1 mol do composto (VI). A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como tetraidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benzeno, xileno e outros e um solvente misto destes. A reação é realizada dentro de uma temperatura na faixa de cerca de -40°C a 100°C, preferivelmente -40°C a 25°C. Embora o tempo de reação não seja particularmente limitado, o mesmo é no geral de 0,1 hora a 100 hora, preferivelmente de 0,5 hora a 72 horas. O composto (VIII) em que R6 a R11 são como definidos acima 13^ r e R é um átomo de hidrogênio, alquila inferior tal como terc-butila e outros podem ser produzidos pela remoção de um grupo de proteção de amino P do composto (VII) consequentemente o método descrito, por exemplo, na Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis terceira edição, páginas 494 a 653 ou um método análogo deste. A pureza pode ser melhorada pela recristalização de um sal do composto (VIII) com um ácido orgânico ou inorgânico. Como o sal com um ácido inorgânico, um sal com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e outros são usados. Como o sal com um ácido orgânico, um sal com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácidos oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e outros são usados. O composto (X) em que cada símbolo é como definido acima pode ser produzido pela reação do composto (VIII) com o composto (IX). O composto (IX) é no geral usado em 1 a 3 mol por 1 mol do composto (VIII). A reação também pode ser realizada suavemente pela adição, onde necessário, uma base tal como carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidrogeno carbonato de sódio, hidróxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, diisopropilamina e outros em 1 a 3 mol por 1 mol do composto (IX). A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como tetraidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benzeno, xileno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e outros e um solvente misto destes. A reação é realizada dentro de uma temperatura na faixa de cerca de -40°C a 120°C, preferivelmente 25°C a 100°C. Embora o tempo de reação não seja particularmente limitado, o mesmo é no geral de 0,1 hora a 100 hora, preferivelmente de 0,5 hora a 72 horas. O composto (Γ) em que cada símbolo é como definido acima pode ser produzido por uma reação de ciclização do composto (X). A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como tetraidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benzeno, xileno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, ácido acético, ácido trifluoroacético e outros e um solvente misto destes. A reação é realizada dentro de uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a 120°C, preferivelmente de 25°C a 80°C. Embora o tempo de reação não seja particularmente limitado, o mesmo é no geral de 0,1 hora a 100 hora, preferivelmente de 0,5 hora a 72 horas. A reação pode ser realizada suavemente pela adição, onde necessário, uma base tal como carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidrogeno carbonato de sódio, hidróxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, diisopropilamina e outros, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido sulfurico e outros no geral de 1 a 3 mol por 1 mol do composto (X).
Uma representação simplificada do método de reação 2 é representada abaixo. (método de reação 2) ο 11 Ο composto (XIII) em que R a R são como definidos acima e R14 é alquila inferior tal como metila etila, propila e outros, ou aralquila tal como benzila e outros podem ser produzidos pela reação do composto (IV) em que cada símbolo é como definido acima com o composto (XI) ou composto (XII) em que cada símbolo é como definido acima sob as mesmas condições como para o método de produção do composto (VII). O composto (XIV) em que cada símbolo é como definido acima pode ser a partir do composto (XIII) da mesma maneira como no método da produção do composto (VIII). O composto (XV) em que cada símbolo é como definido acima pode ser produzido por uma reação de ciclização do composto (XIV). A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como tetraidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benzeno, xileno, dimetilformamlda, sulfóxido de dimetila e outros e um solvente misto destes. A reação é realizada dentro de uma temperatura na faixa de cerca de 0° C a 120° C, preferivelmente de 25°C a 80°C. Embora o tempo de reação não seja particularmente limitado, o mesmo é no geral de 0,1 hora a 100 hora, preferivelmente de 0,5 hora a 72 horas. A reação também pode ser realizada suavemente pela adição, onde necessário, de uma base tal como carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidrogeno carbonato de sódio, hidróxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, diisopropilamina e outros em 1 a 3 mol por 1 mol do composto (xiv). O composto (Γ) pode ser produzido pela reação do composto (XV) com o composto (XVI) em que cada símbolo é como definido acima sob as mesmas condições como para o método de produção do composto (I) do composto (II) e composto (III).
Uma representação simplificada do método de reação 3 é representada abaixo. (método de reação 3) O composto (XX) em que cada símbolo é como definido acima, que é composto (Γ) em que R a R são átomos e hidrogênio podem ser produzidos a partir do aminoácido (XVII) em que cada símbolo é como definido acima pelo seguinte método. O composto (XVIII) pode ser produzido por uma reação de condensação do aminoácido (XVII) e composto (IX) em que cada símbolo é como definido acima. A reação pode ser realizada usando composto (IX) no geral em 1-3 mol por 1 mol do composto (XVII) em um solvente inerte, tal como tetraidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benzeno, xileno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e outros e um solvente misto destes. A reação é realizada dentro de uma temperatura na faixa de cerca de 0° C a 120° C, preferivelmente 25° C a 100° C. Embora o tempo de reação não seja particularmente limitado, o mesmo é no geral de 0,1 hora a 100 hora, preferivelmente de 0,5 hora a 72 horas. A reação também pode ser realizada suavemente pela adição, onde necessário, de uma base tal como carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidrogeno carbonato de sódio, hidróxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, diisopropilamina e outros em 1 a 3 mol por 1 mol do composto (XVII). O composto (XIX) pode ser produzido pela reação do composto (XVIII) com Ν,Ν’-carbonildiimidazol e outros para dar um éster ativo e reagir o éster com Ácido de Meldrum.
Além disso o Ν,Ν’-carbonildiimidazol, dicicloexilcarbodi-imida, diisopropilcarbodiimida, carbodiimida aquosa (por exemplo, cloridreto l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) e cloro-formiato de isopropila podem ser usados. Particularmente, Ν,Ν’-carbonildiimidazol é preferível.
Onde necessário, a reação pode ser realizada suavemente pela adição, onde necessário, 1-hidroxibenzotriazol, 4-(N,N-dimetilamino)piridina e outros. A reação pode ser realizada usando um agente de condensação e ácido de Meldrum cada um no geral em 1-3 mol por 1 mol do composto (XVIII) em um solvente inerte, tal como tetraidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, acetato de etila, 1,4-dioxano, tolueno, benzeno, xileno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e um solvente misto destes. A reação é realizada dentro de uma temperatura na faixa de cerca de 0° C a 120° C, preferivelmente de 25° C a 80° C. Embora o tempo de reação não seja particularmente limitado, o mesmo é no geral de 0,1 hora a 100 hora, preferivelmente de 0,5 hora a 72 horas. O composto (XX) pode ser produzido pela composto de redução (XIX).
Como o agente de redução, boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, hidreto de diisobutilalumínio e outros podem ser usados, com a preferência dado ao boroidreto de sódio. Usando o agente de redução em 1 a 5 mol por 1 mol do composto (XIX), a reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como tetraidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benzeno, xileno e um solvente misto destes. A reação é realizada dentro de uma temperatura na faixa de cerca de 0° C a 100° C, preferivelmente de 0° C a 50° C. Embora o tempo de reação não seja particularmente limitado, o mesmo é no geral de 0,1 hora a 100 hora, preferivelmente de 0,5 hora a 72 horas.
Assim o composto (I) obtido pode ser isolado e purificado por uma forma de separação conhecida por si só, tal como concentração, concentração sob pressão reduzida, solvente de extração, conversão de líquido, coagulação, cristalização, recristalização, transferência de fase, cromatografia e outros.
Quando o composto (I) é obtido como um forma livre, o mesmo pode ser convertido a um sal desejado por um método conhecido por si ou uma modificação deste; ao contrário, quando o composto (I) é obtido como um sal, o mesmo pode ser convertido a uma forma livre ou outro sal desejado por um método conhecido por si ou uma modificação destes. O composto (I) pode ser um hidrato ou um não hidrato.
Quando o composto (I) é obtido como uma mistura da forma opticamente ativa ele pode ser separado da forma opticamente ativa objeto meio de resolução óptica conhecido por si. O composto (I) pode ser rotulado com um isótopo (por exemplo, 2H, 3H, 14C etc.) e outros.
Uma pró-droga do composto (I) significa um composto que é convertido ao composto (I) com uma reação devido a uma enzima, um ácido gástrico etc. sob as condições fisiológicas no corpo vivo, isto é, um composto que é convertido ao composto (I) com oxidação, redução, hidrólise etc. consequentemente uma enzima; um composto que é convertido ao composto (I) pela hidrólise etc. devido ao ácido gástrico etc. Uma pró-droga do composto (I) pode ser um composto obtido submetendo-se o amino no composto (I) a uma acilação, alquilação ou fosforilação (por exemplo, um composto obtido submetendo-se o amino no composto (I) a uma eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metoxicarbonilação, tetraidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloilóxi -metilação e terc-butilação etc.); um composto obtido submetendo-se o hidróxi no composto (I) a uma acilação, alquilação, fosforilação ou boração (por exemplo, um composto obtido submetendo-se o hidróxi no composto (I) a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação, dimetilaminometil-carbonilação etc.); um composto obtido submetendo-se a um grupo carboxila no composto (I) a uma esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo carboxila no composto (I) a uma etil esterificção, fenil esterificação, carboximetil esterificação, dimetilaminometil esterificação, pivaloiloximetil esterificação, etoxicarboniloxietil esterificação, ftalalidil esterificação, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metil esterificação, cicloexilóxi-carboniletil esterificação e metil amidação etc.) e outros. Qualquer um destes compostos podem ser produzidos a partir do composto (I) por um método conhecido por si.
Uma pró-droga para o composto (I) também pode ser um que é convertido no composto (I) sob uma condição fisiológica, tal como aquele descrito na IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p, 163-198, 1990, publicado por HIROKAWA SHOTEN. O composto (incluindo o pró-droga) da presente invenção também forma um sal. Um sal do composto não é particularmente limitado contanto que o mesmo não iniba a reação. Por exemplo, um sal com base inorgânica, um sal de amônio, um sal com base orgânica, um sal com ácido inorgânico, um sal com ácido orgânico, um sal com aminoácido e outros podem ser mencionados. Os exemplos preferíveis de sais com base inorgânica incluem sal de metal alcalino tal como sal de sódio, sal de potássio e outros, sal de metal alcalino terroso tal como sal de cálcio, sal de magnésio e outros e sal de alumínio, sal de amônio e outros. Os exemplos preferíveis de sais com base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, cicloexilamina, dicicloexilamina, Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina e outros. Os exemplos preferíveis de sais com ácido inorgânico incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e outros. Os exemplos preferíveis de sais com ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácidos oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e outros. Os exemplos preferíveis de sais com aminoácido básico incluem sais com arginina, lisina, omitina e outros e os exemplos preferíveis de sais com aminoácido ácido incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e outros. O composto (I) da presente invenção ou um sal deste ou uma pró-droga deste (depois disto algumas vezes seja abreviado como o composto da presente invenção) tem uma ação de modulação do receptor de androgênio, particularmente uma ação agonística do receptor do androgênio e pode ser usado para a profilaxia ou tratamento de doenças em animais, para as quais a administração de um agonista do receptor de androgênio é eficaz. As doenças para as quais a administração de um agonista do receptor de androgênio é eficaz incluem hipogonadismo, osteoporose, câncer resistente ao hormônio (particularmente Câncer resistente ao agonista de LHRH), distúrbio climatérico (particularmente distúrbio climatérico masculino), fraqueza, caquexia, anemia, arteriosclerose, doença de Alzheimer, disfunção erétil, depressão, doença devastadora, hipertrigliceridemia (hiperlipidemia) e outros.
Particularmente, o mesmo é usado para a profilaxia ou tratamento de hipogonadismo, distúrbio climatérico masculino, fraqueza, caquexia ou osteoporose. O composto da presente invenção tem uma ação de modulação do receptor de androgênio seletivo em tecido e mostra, por exemplo, uma ação antagonística na próstata e uma ação agonística no músculo. Especificamente, o composto da presente invenção mostra uma ação para não aumentar o peso da próstata em uma dose que aumenta o peso do músculo (por exemplo, músculo levator ani e outros). Mais especialmente, o mesmo aumenta o peso da próstata em cerca de 10% ou menos (preferivelmente 0% ou menos) em uma dose que aumenta o peso do músculo levator ani em cerca de 20% ou mais (preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 50%). Aqui, quando da referência “o aumento no peso da próstata de 0% ou menos”, um aumento de 0% significa que o peso da próstata não aumenta ou diminui e um aumento de menos do que 0% significa que o peso da próstata diminui pelo valor absoluto deste. Consequentemente, o composto da presente invenção pode ser usado como um agente farmacêutico representada abaixo. (1) Um supressor de fraqueza. (2) um realçador da força muscular ou agente que aumenta músculo (fornecer efeitos de pacientes idoso não acamados, período de reabilitação encurtado e outros). (3) Um supressor de caquexia causado, por exemplo, por AIDS, câncer e outros. (4) Um supressor da diminuição do peso corporal. (5) Um agente para a profilaxia ou tratamento da hipertrofia prostática (que diminui o peso da próstata). (6) Um agente para a profilaxia ou tratamento de amiotrofia. (7) Um agente para reduzir o peso da próstata. (8) Um agente para a profilaxia ou tratamento de perda muscular causado pela doenças (por exemplo, distrofia muscular, atrofia muscular, atrofia muscular alongada da ligação X da medula espinhal (SBMA), caquexia, deficiência de nutrição, doença de Hansen, diabete, doença renal, COPD (doenças pulmonar obstrutiva crônica), câncer, insuficiência renal terminal, sarcopenia (perda de músculo devido a idade avançada) enfisema, osteomalacia, infecção pelo HIV, AIDS, cardiomiopatia e outros). (9) Um supressor de perda da força muscular na pós menopausa feminina. (10) Um supressor da densidade mineral óssea da pós menopausa feminina. (11) Um supressor de calor do climatério (por exemplo, calores, transpiração e outros) na pós menopausa feminina. (12) Um agente para reduzir os efeitos colaterais dos moduladores de LHRH tais como agonistas de LHRH (leuprorelina, goserelina, buserelina, nafarelina, triptorelina, gonadorelina e outros), agonistas de LHRH (ganirelix, cetrorelix, antarelix, abarelix, sufugolix e outros) e outros. (13) Um supressor da perda de força muscular depois da administração de um agente farmacêutico tal como um modulador de LHRH e outros. (14) Um supressor da densidade mineral óssea diminuída depois da administração de um agente farmacêutico tal como um modulador de LHRH e outros. (15) Um supressor de calor do climatério (por exemplo, calores, transpiração e outros) depois da administração de um agente farmacêutico tal como um modulador de LHRH e outros.
Além disso, o composto da presente invenção mostra o efeito como um supressor de fraqueza, um realçador da força muscular ou um agente que aumenta músculo durante o uso como um agente para a profilaxia ou tratamento da hipertrofia prostática ou um agente para reduzir o peso da próstata. Consequentemente, é esperado encurtar o período de reabilitação sem deixar pacientes internados idosos acamados. Sem o efeito colateral de aumentar o peso da próstata, é esperado fornecer um agente para a profilaxia ou tratamento do câncer da próstata em pacientes com alta possibilidade de câncer da próstata. Sem o efeito colateral de virilização, além disso, o mesmo pode ser aplicado às mulheres e é esperado fornecer um supressor da perda de força muscular ou perda da densidade mineral óssea na pós menopausa feminina, ou um supressor de calor do climatério (calores, transpiração etc.) na pós menopausa feminina. Além disso, também é esperado como um agente para reduzir os efeitos colaterais dos agonistas de LHRH (leuprorelina, goserelina, buserelina, nafarelina, triptorelina, gonadorelina e outros) e agonistas de LHRH (ganirelix, cetrorelix, antarelix, abarelix, sufugolix e outros), um supressor da perda de força muscular ou perda da densidade mineral óssea depois da administração destes agentes farmacêuticos, ou um supressor de calor do climatério (calores, transpiração e outros) depois da administração destes agentes farmacêuticos. O composto da presente invenção alcança a inibição do crescimento e morte celular pela colocação de modo inverso de uma estimulação excessiva sobre o câncer que tem resistência adquirida a um tratamento hormonal por ser hipersensível ao androgênio. Assim, o mesmo pode ser usado como um agente para a profilaxia ou tratamento de, vários canceres, câncer de mama, câncer da próstata, câncer endometrial, câncer do colo do útero, câncer ovariano, câncer da bexiga urinária, câncer da tireóide, tumor ósseo e câncer peniano, que adquiriram resistência ao hormônio e é particularmente útil como um agente para a profilaxia ou tratamento do câncer da próstata.
Como câncer resistente ao hormônio, por exemplo, Câncer resistente derivado de LHRH, preferivelmente câncer resistente ao agonista de LHRH pode ser mencionado. O composto da presente invenção mostrou toxicidade baixa e pode ser usado como um agente farmacêutico como tal, ou como uma composição farmacêutica na mistura com um veículo habitualmente conhecido farmaceuticamente aceitável etc. em animais (por exemplo, seres humanos, cavalos, bovinos, cães, gatos, ratos, camundongos, coelhos, porcos, macacos e outros).
Além do composto da presente invenção, a dita composição farmacêutica pode conter outros ingredientes ativos, por exemplo, os seguintes agentes terapêuticos hormonais, agente anticâncer (por exemplo, agentes quimioterapêuticos, agentes imunoterapêuticos, ou agentes farmacêuticos que inibem a ação do fator de crescimento celular ou receptores do fator de crescimento celular), antiemético e outros.
Como um agente farmacêutico para mamíferos tais como seres humanos, o composto da presente invenção pode ser administrado oralmente na forma de, por exemplo, tabletes, cápsulas (incluindo cápsulas moles e microcápsulas), pós, grânulos e outros, ou parenteralmente na forma de injeções, supositórios, pílula e outros. Os exemplos da “via de administração parenteral” incluem administração intravenosa, intramuscular, subcutânea intratecido, intranasal, intradérmica, instilação, intracerebral, intra-retal, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, justaposição de tumor e diretamente na lesão. A dose do composto da presente invenção varia dependendo da via de administração, sintomas etc. Por exemplo, quando a mesma é administrada oralmente como um agente anticâncer a um paciente (peso corporal de 40 a 80 kg) com câncer de mama ou câncer da próstata, sua dose é, por exemplo, de 0,1 a 200 mg/kg peso corporal por dia, preferivelmente de 1 a 100 mg/kg peso corporal por dia e mais preferivelmente de 1 a 50 mg/kg peso corporal por dia. Esta quantidade pode ser administrada uma vez ou em 2 a 3 porções diárias divididas. O composto da presente invenção pode ser oralmente ou parenteralmente administrado na forma de uma forma de dosagem sólida tal como tablete, cápsulas, grânulo, pó e outros; ou uma preparação líquida tal como xarope, injeção e outros, misturando-se com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Como um veículo farmaceuticamente aceitável, várias substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usados como materiais de preparação pode ser usados. Por exemplo excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante para preparações sólidas, solvente, agentes de solubilização, agentes de suspensão, agente de isotonicidade, tampão e agente suavizante para preparações líquidas e outros podem ser mencionados. Onde necessário, os aditivos de preparação tais como conservantes, antioxidantes, corantes, agentes adoçantes e outros podem ser usados.
Os exemplos preferíveis de excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e outros.
Os exemplos preferíveis de lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e outros.
Os exemplos preferíveis de aglutinante incluem celulose cristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona e outros.
Os exemplos preferíveis de desintegrante incluem amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, carboximetil amido sódico e outros.
Os exemplos preferíveis de solvente incluem água for injeção, álcool, propileno glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho e outros.
Os exemplos preferíveis de agentes de solubilização incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trissaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e outros.
Os exemplos preferíveis de agentes de suspensão incluem tensoativos tais como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, aminopropionato de laurila, lectina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerila e outros; polímeros hidrofilicos tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidróxi-propilcelulose e outros; e outros.
Os exemplos preferíveis de agente de isotonicidade incluem cloreto de sódio, glicerol, D-manitol e outros.
Os exemplos preferíveis de tampão incluem tampões tais como fosfato, acetato, carbonato, citrato e outros; e outros.
Os exemplos preferíveis de agente suavizante incluem álcool benzílico e outros.
Os exemplos preferíveis de conservante incluem paraoxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenotílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e outros.
Os exemplos preferíveis de antioxidante incluem sulfato, ácido ascórbico e outros.
Uma composição farmacêutica pode ser produzida de acordo com um método convencional pela adição do composto da presente invenção no geral em uma proporção de 0,1 a 95% (p/p) em relação à quantidade total da preparação, não obstante submetida a mudanças dependendo da forma de dosagem, método de administração, veículo e outros.
Além disso, uma combinação de (1) administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e (2) 1 a 3 selecionados do grupo que consiste de (i) administração de uma quantidade eficaz de outros agentes anticâncer, (ii) administração de uma quantidade eficaz de outros agentes terapêuticos hormonais e (iii) terapia não medicamentosa pode prevenir e/ou tratar câncer mais eficazmente. Como a terapia não medicamentosa, por exemplo, cirurgia, terapia química hipertensiva usando angiotensina II e outros, radioterapia, terapia de gene, termoterapia, crioterapia, cauterização por laser e outros são usados e dois ou mais destes podem ser combinados.
Por exemplo, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com outros agentes terapêuticos hormonais, outros agentes anticâncer (por exemplo, agente quimioterapêutico, agente imunoterapêutico (incluindo vacina), anticorpo, medicamentos da terapia de gene, agentes farmacêuticos que inibem a ação do fator de crescimento celular e receptores desses, agentes farmacêuticos que inibem a angiogênese), antieméticos e outros (daqui em diante sendo abreviado como medicamento concomitante).
Embora o composto da presente invenção exibe excelente ação anticâncer mesmo quando usado como um agente único, seu efeito pode ser ainda mais realçado ou QOL dos pacientes pode ser melhorado usando-o em combinação com um ou mais dos medicamentos concomitante(s) mencionados acima (co-administração de agente múltiplo).
Os exemplos de “agentes terapêuticos hormonais” incluem fosfestrol, dietilestilbestrol, clorotrianiseno, acetato de medróxi-progesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato ciproterona, danazol, dienogest, asoprisnila, alilestrenol, gestrinona, nomegestrol, tadenan, mepartricina, raloxifeno, ormeloxifeno, levormeloxifeno, anti-estrogeno (por exemplo, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno etc.) Infra regulador de ER (por exemplo, fulvestrant etc.), ganadotropina pós-menopáusica humana, folitropina, preparação de pílula, mepitiostano, testrolactona, aminoglutetimida, derivados de LH-RH (por exemplo, agonista de LH-RH (por exemplo, acetato de goserelina, buserelina, leuprorelina etc.), agonistas LH-RH), droloxifeno epitiostanol, sulfonato de etinilestradiol, inibidor de aromatase (por exemplo, cloridreto de fadrozol, anastrozol, exemestano de letrozol, vorozol, formestano etc.), anti-androgênios (por exemplo, flutamida, bicalutamida, nilutamida etc.), inibidor de 5cc-redutase (por exemplo, finasterida, dutasterida, epristerida etc.), corticosteroide (por exemplo, dexametasona, prednisolona, betametasona, triancinolona etc.), inibidor da síntese da androgênio (por exemplo, abiraterona etc.), iretinóide e medicamentos que retardam o metabolismo da retinóide (por exemplo, liarozol etc.) e outros. Preferido é o derivado de LH-RH.
Os exemplos de “agentes quimioterapêuticos” incluem o agente de alquilação, antagonista metabólico, antibióticos antitumor, pantibióticos antitumor derivado de planta, outros agentes quimioterapêuticos e outros.
Os exemplos do “agente de alquilação” incluem mostarda nitrogenada, cloridreto de N-óxido de mostarda nitrogenada, clorambutila, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carboquona, tosilato de improssulfano, bussulfano, cloridreto de nimustina, mitobronitol, melfalano, dacarbazina, ranimustina, fosfato de estramustina sódica, trietilenomelamina, carmustina, lomustina, estreptozocina, etoglucida pipobromano, carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, altretamina, ambamustina, cloridreto de dibrospidio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustina, temozolomida, treossulfano, trofosfamida, estimalamero zinostatin, carboquona, adozelesina, cistemustina, bizelesina e outros.
Os exemplos de “antimetabólitos” incluem mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosídeo, tioinosina, metotrexato enocitabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, cloridreto de ancitabina, medicamentos 5-FU (por exemplo, fluorouracila, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, galocitabina, emitefur etc.), aminopterina, leucovorina cálcica, tablóide, butocina, folinato cálcico, levofolinato cálcico, cladribina, emitefur, fludarabina, gencitabina, hidróxi-carbamida, pentostatina, piritrexim, idoxuridina, mitoguazona, tiazofrina, ambamustina e outros.
Os exemplos de “antibióticos antitumor” incluem actinomicina D, actinomicina C, mitomicina C, cromomicina A3, cloridreto de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, cloridreto de daunorrubicina, cloridreto de doxorrubicina, cloridreto de aclarrubicina, cloridreto de pirarrubicina, cloridreto de epirrubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofilina, mitotano, cloridreto de zorrubicina, cloridreto de mitoxantrona, cloridreto de idarrubicina e outros.
Os exemplos de “agente antitumor derivado de planta” inclui etoposídeo, fosfato de etoposídeo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, teniposídeo, paclitaxel, docetaxel, DJ-927, vinorelbina, irinotecano, topotecano e outros.
Os exemplos de “outros agentes quimioterapêuticos” incluem sobuzoxana e outros.
Os exemplos de “agente imunoterapêutico (BRM)” incluem picibanila, crestina, esquizofilano, lentinano, ubenimex, interferon, interleucina, fator estimulador de colônia de macrófago, fator estimulador de colônia de granulócito, eritropoietina, linfotoxina, Corynebacterium parvum, levamisol, polissacarídeo K, procodazol e outros. Como a vacina, a vacina BCG, PROVENGE, Onyvax-P, PROSTVAC-VF, GVAX, DCVax-Próstata, SAPOIMMUNE, VPM-4-001 e outras são usadas.
Os exemplos de “anticorpo” incluem um anticorpo para EpiCAM, um anticorpo para PSCA e um anticorpo para PSMA. O “fator de crescimento” nos ditos “agentes farmacêuticos que inibem a ação do fator de crescimento celular ou receptores do fator de crescimento celular” pode ser qualquer um contanto que promova a proliferação celular, que é normalmente peptídeo tendo um peso molecular de não mais do que 20.000 que é capaz de exibir sua atividade em concentrações baixas pela ligação a um receptor. Os seus exemplos incluem (1) EGF (fator de crescimento epidérmico) ou substâncias que possuem substancialmente a mesma atividade como o mesmo [por exemplo EGF, heregulina TGF-α, HB-EGF etc.], (2) insulina ou substâncias que possuem substancialmente a mesma atividade como o mesmo [por exemplo, insulina, IGF (fator de crescimento equivalente a insulan)-l, IGF-2 e outros], (3) FGF (fator de crescimento de fibroblasto) ou substâncias que possuem substancialmente a mesma atividade como o mesmo [por exemplo, FGF ácido, FGF básico, KGF (fator de crescimento de queracinócito), FGF-10 e outros], (4) outros fatores de crescimento celular [por exemplo, CSF (fator de estimulação de colônia) EPO (eritropoietina), IL-2 (interleucina-2), NGF (fator de crescimento de nervo), PDGF (fator de crescimento derivado de plaqueta), TGFp (fator β crescimento de transformação), HGF (fator de crescimento de hepatócito), VEGF (fator de crescimento celular endotelial vascular) e outros] e outros.
Os exemplos de “receptores de fator de crescimento” incluem quaisquer receptores capazes de ligar aos fatores de crescimento de célula anteriormente mencionados, tais como receptor EGF, HER2, HER3 e HER4 que pertencem a mesma família como aquela do receptor EGF, receptor de insulina, receptor de IGF, receptor-1 de FGF, receptor-2 de FGF e outros.
Os exemplos de “agentes farmacêuticos que inibem a ação do fator de crescimento celular e receptores desses” incluem trastuzumab (Herceptina (marca registrada); anticorpo de HER2), imatinib mesilato, ZD1839, cetuximab, gefitinib erlotinib e outros.
Os exemplos de “agentes farmacêuticos que inibem a angiogênese” incluem anticorpos para VEGF (por exemplo, bevacizumab), anticorpos para receptores de VEGF, inibidores da cinase do receptor de VEGF (por exemplo, SU11248 etc.), inibidores da cinase do receptor de PDGF, inibidores da cinase de Tie2, talidomida e outros.
Além dos medicamentos acima mencionados, L-asparaginase, aceglatona, cloridreto de procarbazina, sal de complexo de protoporfirin-cobalto, hematoporfirina mercúrica-sódica, indutor de diferenciação (por exemplo, retinóide, vitamina D etc.), α-bloqueador (por exemplo, cloridreto de tansulosina, naftopidila, urapidila, alfuzosina, terazosina, prazosina, silodosina etc.) agonista do receptor de endotelina inibidor da serina/treonina cinase (por exemplo, atrasentano etc.), inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomib etc.), inibidor de Hsp90 (por exemplo, 17-AAG etc.), espironolactona, minoxidila, 11 α-hidroxiprogesterona e agente inibidor da absorção óssea · supressor da metástase (por exemplo, ácido zoldrônico, ácido alendrônico, ácido pamidrônico, ácido etidrônico, ácido ibandrômico, ácido clodrônico) também pode ser usado.
Como o “antiemético”, realçadores de motilidade gástrica tais como antagonista 5-HT3 tal como ondansetron, cloridreto de tropisetron, azasetron, ramosetron, granisetron, mesilato de dolasetron, palonosetron e outros, antagonistas 5-HT4 tais como domperidona, mosaprida, metoclopramida e outros e outros; reguladores de motilidade do trato gastrointestinal tais como trimebutina e outros; agentes farmacêuticos de fenotiazina tais como maleato de proclorperazina, prometazina, tietilperazina e outros; tranquilizadores tais como haloperidol, clorpromazina fenolftalalinato, diazepam, droperidol e outros; esteróides tais como dexametasona, prednisolona, betametasona, triancinolona e outros; assim como ácido dimetilidrina, difenidramina, hioscina, bromidreto de hioscina, tetrabenazina e outros podem ser usados.
Como o derivado de LH-RH anteriormente mencionado, um derivado de LH-RH ou um sal destes eficaz para doença dependente de hormônio, particularmente doença sexual dependente de hormônio tal como câncer dependente de hormônio sexual (por exemplo, câncer da próstata, câncer uterino, câncer de mama, tumor da glândula pituitária, câncer hepático e outros), hipertrofia prostática, endometriose, histeromoma, puberdade precoce, dismenorréia, amenorréia, síndrome pré-menstrual, síndrome do ovário policístico e outros e contracepção (ou infertilidade quando efeito de rebote depois da cessação do medicamento é usado) são usados. Além disso, um derivado de LH-RH ou um sal destes eficaz para tumor benigno ou maligno, que é independente do hormônio sexual mas sensível a LH-RH e outros também é usado.
Os exemplos específicos de derivado de LH-RH ou um sal destes incluem peptídeos descritos em Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives (The Parthenon Publishing Group Ltd., publicado em 1996), JP-A-3-503165, JP-A-3-101695, JP-A-7-97334, JP-A-8-259460 e outros.
Os exemplos de derivado de LH-RH incluem um agonista de LH-RH e um agonista LH-RH. Como o agonista de LH-RH, por exemplo, peptídeo fisiologicamente ativo representado pela fórmula X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2 em que X é N(4H2-furoil)Gly ou NAc, A é um resíduo selecionado de NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) e NMeAph(Atz), B é um resíduo selecionado de DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et2), DAph(Atz) e DhCi e C é Lys(Nisp), Arg ou hArg(Et2), ou um sal destes e outros são usados, de modo particularmente preferível abarelix, ganirelix, cetrorelix, 5-(N-benzil-N-metilaminometil)-l-(2,6-difluoro-benzil)-6-[4-(3-metoxiureído)fenil]-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(lH,3H)-diona, 5-(N-benzil-N-metilaminometil)-l-(2,6-difluoro-benzil)-6-[4-(3- etilureído)fenil]-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(lH,3H)-diona, cloridreto de 5-(N-benzil-N-metilaminometil)-l-(2,6-difluoro-benzil)-6-[4-(3-etilureído)fenil]-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(lH,3H)-diona e outros são usados.
Como o agonista de LH-RH, por exemplo, peptídeo fisiologicamente ativo representado pela fórmula 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z em que Y é um resíduo selecionado de DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal e DHis(ImBzl) e Z é NH-C2H5 ou Gly-NH2, ou um sal destes e outros são usados. Por exemplo, estes são acetato de goserelina, buserelina e outros. Particularmente, peptídeo em que Y é DLeu e Z é NH-C2H5 (isto é, peptídeo A representado por 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5; leuprorelina) ou um sal destes (por exemplo, acetato) é preferível.
Quando o aminoácido, peptídeo, grupo de proteção e outros do polipeptídeo descrito no presente relatório descritivo são indicados usando abreviações, estas são fundamentadas nas abreviações de acordo com a IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature ou as abreviações convencionais no campo. Quando um isômero óptico devido ao aminoácido está presente, este significa uma forma L a menos que de outro modo especificado.
Os exemplos de abreviações são como segue.
Abu : ácido aminobutírico Aibu : ácido 2-aminobutírico Ala : alanina Arg : arginina Gly : glicina His : histidina Ile : isoleucina Leu : leucina Met: metionina Nle : norleucina Nval : norvalina Phe : fenilalanina Phg : fenilglicina Pro : prolina (Pir)Glu : ácido piroglutâmico Ser : serina Thr : treonina Trp : triptofano Tyr : tirosina Vai: valina D2Nal: resíduo de D-3-(2-naftil)alanina DSer(tBu): O-terc-butil-D-serina DHis(ImBzl): N'm-benzil-D-histidina PAM : fenilacetamidometila Boc : t-butiloxicarbonila Fmoc : 9-fluorenilmetiloxicarbonila Cl-Z : 2-cloro-benziloxicarbonila Br-Z : 2-bromo-benziloxicarbonila Bzl : benzila Cl2-Bzl: 2,6-diclorobenzila Tos : p-toluenossulfonila HONb : N-hidróxi-5-norbomano-2,3-dicarboxiimida HOBt: 1 -hidroxibenzotriazol HOOBt: 3-hidróxi-3,4-diidro-4-oxo-l,2,3-benzotriazina MeBzl : 4-metilbenzila Bom : benziloximetila Bum : t-butóxi metila Trt: tritila DNP : dinitrofenila DCC : Ν,Ν’-dicicloexilcarbodiimida Dos medicamentos anteriormente mencionados, os medicamentos concomitantes preferidos são um agonista LH-RH (por exemplo, acetato de goserelina, buserelina, leuprorelina etc.) e outros.
Quando do uso do composto da presente invenção e um medicamento concomitante em combinação, o tempo de administração do composto da presente invenção e do medicamento concomitante não são restrito e o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante podem ser administrados a um objeto de administração simultaneamente, ou podem ser administrados em tempos diferentes. A dosagem dos medicamentos concomitante pode ser determinada consequentemente a dose clinicamente usada e pode ser apropriadamente selecionada dependendo de um objeto de administração, via de administração, doença, combinação e outros. O modo de administração do composto da presente invenção e o medicamento concomitante não são particularmente limitados e o composto da presente invenção e o medicamento concomitante apenas precisam ser combinados na administração. Os exemplos de tal modo de administração incluem os seguintes: (1) administração de uma preparação única obtida processando-se simultaneamente o composto da presente invenção e o medicamento concomitante, (2) a administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, que foi produzido separadamente, pela mesma via de administração, (3) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, que foi produzido separadamente, pela mesma via de administração em uma maneira escalonada, (4) a administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, que foi produzido separadamente, por vias de administração diferentes, (5) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, que foi produzido separadamente, por vias de administração diferentes em uma maneira escalonada (por exemplo, administração na ordem do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, ou na ordem reversa) e outros. No seguinte, estes modos de administração são coletivamente abreviados como o medicamento concomitante da presente invenção. O medicamento concomitante da presente invenção tem toxicidade baixa e por exemplo, o composto da presente invenção e/ou o medicamento concomitante mencionado acima podem ser misturados, consequentemente um método conhecido por si, com um veículo farmacologicamente aceitável para dar composições farmacêuticas, tais como tabletes (tablete revestido com açúcar, tablete revestido com película), pós, grânulos, cápsulas (incluindo cápsulas moles), soluções, injeções, supositórios, agentes de liberação prolongada e outros, que podem ser seguramente administrados oralmente ou parenteralmente (por exemplo, local, reto, veia e outros). Uma injeção pode ser administrada intravenosa, intramuscular, subcutaneamente, no órgão, intranasal, intradermicamente, pela instilação, intracerebral, intra-retal, vaginal e intraperitoneal, intratumoralmente, próximo ao tumor e outros, ou diretamente na lesão.
Como um veículo farmacologicamente aceitável que pode ser usado para produzir o medicamento concomitante da presente invenção, aqueles similares aos veículos anteriormente mencionados farmacologicamente aceitáveis que podem ser usados para a composição farmacêutica da presente invenção podem ser usados. A razão de combinação do composto da presente invenção para o medicamento concomitante no agente de combinação da presente invenção pode ser apropriadamente selecionado dependendo de um objeto de administração, via de administração, doenças e outros.
Por exemplo, o conteúdo do composto da presente invenção no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação e usualmente é de cerca de 0,01 a 100% em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a 50% em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 20% em peso, com base na preparação inteira. O conteúdo dos medicamentos concomitante no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de um preparação e usualmente é de cerca de 0,01 a 100% em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a 50% em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 20 % em peso, com base na preparação inteira. O conteúdo de aditivos tais como veículo e outros no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação e usualmente de cerca de 1 a 99,99 % em peso, preferivelmente de cerca de 10 a 90 % em peso, com base na preparação inteira.
No caso quando o composto da presente invenção e o medicamento concomitante são separadamente preparados respectivamente, os mesmos teores podem ser adotados.
Estas preparações podem ser produzidas por um método conhecido por si habitualmente usado em um processo de preparação.
Por exemplo, o composto da presente invenção e o medicamento concomitante podem ser fabricados em uma injeção aquosa junto com um agente de dispersão (por exemplo, Tween 80 (fabricada pela Atlas Powder, US), HCO 60 (fabricada pela Nikko Chemicals), polietileno glicol, carboximetilcelulose, alginato de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, dextrina e outros), um estabilizador (por exemplo, ácido ascórbico, pirossulfato de sódio e outros), um tensoativo (por exemplo, Polissorbato 80, macrogol e outros), um solubilizador (por exemplo, glicerina, etanol e outros), um tampão (por exemplo, ácido fosfórico e sal de metal alcalino destes, ácido cítrico e sal de metal alcalino destes e outros), um agente de isotonização (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol, sorbitol, glicose e outros), um regulador de pH (por exemplo, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e outros), um conservante (por exemplo paraidroxibenzoato de etila, ácido benzóico, metilparabeno, propilparabeno, álcool benzílico e outros), um agente de dissolução (por exemplo, glicerina cone., meglumina e outros), um agente de solubilização (por exemplo, propileno glicol, sacarose e outros), um agente suavizante (por exemplo, glicose, álcool benzílico e outros) e outros, ou podem ser dissolvidos, colocados em suspensão ou emulsificados em um óleo vegetal tal como óleo de oliva, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho e outros ou um agentes de solubilização tal como propileno glicol e preparado em uma injeção de óleo, por meio do qual uma injeção é produzida.
Para produzir uma preparação para administração oral, um excipiente (por exemplo, lactose, sacarose, amido e outros), um agente de desintegração (por exemplo, amido, carbonato de cálcio e outros), um aglutinante (por exemplo, amido, goma arábica, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose e outros), um lubrificante (por exemplo, talco, estearato de magnésio, polietileno glicol 6000 e outros) e outros, por exemplo, podem ser adicionados ao composto da presente invenção ou o medicamento concomitante, consequentemente um método conhecido por si e a mistura podem ser moldados por compressão, depois se desejado, o produto moldado pode ser revestido por um método conhecido por si para o propósito de mascaramento de sabor, propriedade entérica ou durabilidade, para obter uma preparação para administração oral. Como o agente de revestimento, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, hidroximetilcelulose, hidróxi-propilcelulose, polioxietileno glicol, Tween 80, Pluronic F68, acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroximetilcelulose, Eudoragit (copolímero de ácido metacrílico*ácido acrílico, fabricado pela Rohm, DE), pigmento (por exemplo, óxido vermelho de ferro, dióxido de titânio etc.) e outros podem ser usados. A preparação para administração oral pode ser qualquer uma de uma preparação de liberação imediata e uma preparação de liberação prolongada.
Por exemplo, para dar um supositório, o composto da presente invenção e o medicamento concomitante podem ser fabricados em um supositório oleoso ou aquoso, sólido, semi-sólido ou líquido consequentemente um método conhecido por si. Como o substrato oleoso a ser usado para a composição anteriormente mencionada, por exemplo, glicerídeos ácidos graxos mais altos [por exemplo, manteiga de cacau, Witepsols (fabricada pela Dynamit Nobel, Alemanha) etc.], ácido graxo de cadeia média [por exemplo, Miglyols (fabricado pela Dynamit Nobel, Alemanha) etc.], ou óleos vegetais (por exemplo, óleo de gergelim, óleo de feijão de soja, óleo de semente de algodão e outros) e outros são listados. Além disso, como o substrato aquoso, por exemplo, polietileno glicóis, propileno glicol são listados e como o substrato de gel aquoso, por exemplo, gomas naturais, derivados de celulose, polímeros de vinila, polímeros de ácido acrílico e outros são listados.
Como a preparação de liberação prolongada mencionada acima, microcápsulas de liberação prolongada e outras são usadas.
As microcápsulas de liberação prolongadas podem ser produzidas por um método conhecido por si e, por exemplo, uma preparação de liberação prolongada tal como aquela mostrada no [2] seguinte é preferivelmente formada e administrada. O composto da presente invenção é preferivelmente moldado em uma preparação de administração oral tal como preparação sólida (por exemplo, pó, grânulo, tablete, cápsulas) e outros, ou moldado em preparação de uma administração retal tal como um supositório. Particularmente, uma preparação de administração oral é preferível. O medicamento concomitante pode ser fabricado na forma medicamentosa mencionada acima dependendo do tipo de medicamento.
[1] Um injeção do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante e preparação destes, [2] uma preparação de liberação prolongada ou preparação de liberação imediata do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante e preparação destes, [3] um agente de integração rápida sublingual, bucal ou intraoral do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante e preparação destes, serão especialmente descritos no seguinte.
[1] Injeção e preparação desta Um preparado de injeção pela dissolução do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante em água é preferível. Esta injeção pode ser deixada conter um benzoato e/ou salicilato. A injeção é obtida pela dissolução do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante e se desejável, um benzoato e/ou salicilato, em água.
Como os sais mencionados acima do ácido benzóico e ácido silícico, por exemplo, sais de metais alcalinos tais como sódio, potássio e outros, sais de metais alcalino terrosos tais como cálcio, magnésio e outros, sais de amônio, sais de meglumina, sais com ácido orgânico sais tais como trometamol e outros etc. são usados. A concentração do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante em uma injeção é de 0,5 a 50 % p/v, preferivelmente de cerca de 3 a 20 % p/v. A concentração de um benzoato ou/e salicilato é de 0,5 a 50 % p/v, preferivelmente de cerca de 3 a 20 % p/v.
Nesta injeção, aditivos habitualmente usado em uma injeção, por exemplo, um estabilizador (por exemplo, ácido ascórbico, pirossulfato de sódio e outros), um tensoativo (por exemplo, Polissorbato 80, macrogol e outros), um solubilizador (por exemplo, glicerina etanol e outros), um tampão (por exemplo, ácido fosfórico e sal de metal alcalino destes, ácido cítrico e sal de metal alcalino destes e outros), um agente de isotonização (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio e outros), um agente de dispersão (por exemplo, hidroxipropilmetil-celulose, dextrina), um regulador de pH (por exemplo, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e outros), um conservante (por exemplo para-hidróxi-benzoato de etila, ácido benzóico e outros), um agente de dissolução (por exemplo, glicerina cone, meglumina e outros), um agente de solubilização (por exemplo, propileno glicol, sacarose e outros), um agente suavizante (por exemplo, glicose, álcool benzílico e outros) e outros, podem ser apropriadamente misturados. Estes aditivos são no geral misturados em uma preparação habitualmente usada em uma injeção. E vantajoso que o pH de uma injeção seja controlado do pH 2 a 12, preferivelmente de pH 2,5 a 8,0 pela adição de um regulador de pH.
Uma injeção é obtida pela dissolução do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante e se desejável, um benzoato e/ou um salicilato e se necessário, os aditivos mencionados acima em água. Estes podem ser dissolvidos em qualquer ordem e podem ser apropriadamente dissolvidos da mesma maneira como em um método convencional de produzir uma injeção.
Uma solução aquosa para injeção é vantajosamente aquecida, altemativamente, por exemplo, esterilização por filtração, esterilização térmica em alta pressão e outros podem ser conduzidos da mesma maneira como para uma injeção usual, para fornecer uma injeção. E vantajoso que uma solução aquosa para injeção seja submetida à esterilização térmica em alta pressão de 100 a 121°C por 5 a 30 min.
Além disso, uma preparação dotada com uma propriedade antibacteriana de uma solução também pode ser produzida de modo que a mesma possa ser usada como uma preparação que é dividida e administrada em tempos múltiplos.
[2] Preparação de liberação prolongada ou preparação de liberação imediata e preparação desta Uma preparação de liberação prolongada é preferível, que é obtida, se desejável, pelo revestimento de um núcleo que contém o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante com um agente de película tal como uma substância insolúvel em água, polímero intumescível e outros. Por exemplo, uma preparação de liberação prolongada para administração oral de uma vez ao dia é preferível.
Como a substância insolúvel em água usada em um agente de película, são listados, por exemplo, éteres de celulose tais como etilcelulose, butilcelulose e outros, ésteres de celulose tais como acetato de celulose, propionato de celulose e outros, ésteres polivinílicos tais como celulose acetato polivinila, butirato de polivinila e outros, copolímeros de ácido acrílico/ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, copolímeros de metacrilato de etoxietila/ metacrilato de cinamoetila/ metacrilato de aminoalquila, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, copolímeros de ácido metacrílico alquilamida, poli(metacrilato de metila), polimetacrilatos, polimetacrilamidas, copolímeros de metacrilato de aminoalquila, poli(anidrido metacrílico), copolímeros de metacrilato de glicidila, particularmente, polímeros com base em ácido acrílico tais como Eudoragit (Rohm Pharma) tal como Eudoragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (copolímero de acrilato de etila/ metacrilato de metila/cloreto de metacrilato de trimetilamônioetila) eudoragit NE-30D (copolímero metacrilato de metila/acrilato de etila) e outros, óleos hidrogenados tais como óleo de mamona hidrogenada (por exemplo, Lubri wax (Freund Corporation) e outros) e outros, ceras tais como cera de carnaúba, éster de ácido graxo de glicerina, parafina e outros, ésteres graxos de poliglicerina e outros.
Como o polímero intumescível, polímeros tendo um grupo de dissociação ácida e mostrando intumescimento independente de pEl são preferíveis e polímeros tendo um grupo de dissociação ácida, que manifestam pequeno intumescimento nas regiões ácidas tais como no estômago e intumescimento grande nas regiões neutras tais como no intestino delgado e intestino grosso, são preferível.
Como um tal polímero tendo um grupo de dissociação ácida e mostrando intumescimento dependente de pH, copolímeros de ácido acrílico reticulados tais como, por exemplo, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 e outros, policarbofila, policarbofila de cálcio (os dois últimos são fabricada pela BF Goodrich), Hiviswako 103, 104, 105, 304 todos são fabricados pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) e outros, são listados. O agente de película usado em uma preparação de liberação prolongada pode conter ainda uma substância hidrofílica.
Como a substância hidrofílica, por exemplo, polissacarídeos que podem conter um grupo sulfato tal como pululano, dextrina, alginato de metal alcalino e outros, polissacarídeos tendo hidroxialquila ou carboxialquila tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose sódica e outros, metilcelulose, polivinil-pirrolidona, álcool polivinílico, polietileno glicol e outros podem ser mencionados. O conteúdo de uma substância insolúvel em água no agente de película de uma preparação de liberação prolongada é de cerca de 30 a cerca de 90 % (p/p), preferivelmente de cerca de 35 a cerca de 80 % (p/p), mais preferivelmente de cerca de 40 a cerca de 75 % (p/p), o conteúdo de um polímero intumescível é de cerca de 3 a cerca de 30 % (p/p), preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 15 % (p/p). O agente de película pode conter ainda uma substância hidrofílica e caso este em que, o conteúdo de uma substância hidrofílica no agente de película é de cerca de 50 % (p/p) ou menos, preferivelmente de cerca de 5 a 40 % (p/p), mais preferivelmente de cerca de 5 a 35 % (p/p). Esta % (p/p) indica % em peso com base em uma composição de agente de película que é obtida pela remoção de um solvente (por exemplo, água, álcoois inferiores tais como metanol etanol e outros) de um agente de película solução. A preparação de liberação prolongada é produzido preparando-se um núcleo que contém um medicamento como exemplificado abaixo, depois, revestir o núcleo resultante com uma solução de agente de película preparada pela dissolução por calor uma substância insolúvel em água, polímero intumescível e outros ou pela dissolução ou dispersando-o em um solvente. I. Preparação do núcleo que contém medicamento A forma do núcleo que contém um medicamento a ser revestido com um agente de película (depois disto, algumas vezes simplesmente aludido como núcleo) não é particularmente restrito e preferivelmente, o núcleo é formado em partículas tais como um grânulo ou partícula fina.
Quando o núcleo é composto de grânulos ou partículas finas, o tamanho da partícula média destes é preferivelmente de cerca de 150 a cerca de 2000 pm, mais preferivelmente, de cerca de 500 a cerca de 1400 pm. A preparação do núcleo pode ser efetuada por um método de produção usual. Por exemplo, um excipiente adequado, agente de ligação, agente de desintegração, lubrificante, estabilizador e outros são misturados com um medicamento e a mistura é submetida a um método de granulação por extrusão úmida, método de granulação em leito fluidizado ou semelhante, para preparar um núcleo. O conteúdo do medicamento em um núcleo é de cerca de 0,5 a cerca de 95 % (p/p), preferivelmente de cerca de 5,0 a cerca de 80 % (p/p), mais preferivelmente de cerca de 30 a cerca de 70 % (p/p).
Como o excipiente contido no núcleo, por exemplo, sacarídeos tais como sacarose, lactose, manitol, glicose e outros, amido, celulose cristalina, fosfato de cálcio, amido de milho e outros são usados. Entre eles, celulose cristalina, amido de milho são preferíveis.
Como o agente de ligação, por exemplo, álcool polivinílico, hidroxipropilcelulose, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, Pluronic F68, goma arábica, gelatina, amido e outros são usados. Como o agente de desintegração, por exemplo, carboximetilcelulose de cálcio (ECG505), croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol), polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), hidroxipropilcelulose substituída inferior (L-HPC) e outros são usados. Entre eles, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose substituída inferior são preferíveis. Como o lubrificante e inibidor de coagulação, por exemplo, talco, estearato de magnésio e seus sais inorgânicos são usados e como o lubrificante, polietileno glicol e outros são usados. Como o estabilizador, ácidos tais como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico e outros, são usados.
Um núcleo também pode ser preparado, além do mencionado acima, por exemplo, por um método de granulação rotativa em que um medicamento ou uma mistura de um medicamento com um excipiente, lubrificante e outros são adicionados às porções sobre um partícula de veículo inerte que é o centro do núcleo enquanto se pulveriza um aglutinante dissolvido em um solvente adequado tal como água, álcool inferior (por exemplo, metanol etanol e outros) e outros, um método de revestimento de tacho, um método de revestimento de leito fluidizado ou um método de granulação por fusão. Como a partícula de veículo inerte, por exemplo, aquelas fabricadas de sacarose, lactose, amido, celulose cristalina ou ceras podem ser usadas e o tamanho da partícula média destas é preferivelmente de cerca de 100 pm a cerca de 1500 pm.
Para separar um medicamento contido em um núcleo e um agente de película, a superfície do núcleo pode ser revestida com um agente protetor. Como o agente protetor, por exemplo, as substâncias hidrofílicas mencionadas acima, substâncias insolúveis em água e outros são usados.
Como o agente protetor, preferivelmente polietileno glicol e polissacarídeos tendo hidroxialquila ou carboxialquila são usados, mais preferivelmente, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose são usados. O agente protetor pode conter, como estabilizador, ácidos tais como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico e outros e lubrificantes tais como talco e outros. Quando o agente protetor é usado, a quantidade de revestimento é de cerca de 1 a cerca de 15 % (p/p), preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 % (p/p), mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 8 % (p/p), com base no núcleo. O agente protetor pode ser revestido por um método de revestimento usual e especificamente, o agente protetor pode ser revestido revestindo-se o núcleo pela pulverização, por exemplo, por um método de revestimento de leito fluidizado, um método de revestimento de tacho e outros. II. Revestimento do núcleo com agente de película Um núcleo obtido na etapa I mencionado acima é revestido com uma solução de agente de película obtido pela dissolução por calor a substância insolúvel em água mencionada acima e polímero intumescível dependente de pH e uma substância hidrofílica, ou pela dissolução ou dispersando-os em um solvente, para dar uma preparação de liberação prolongada.
Como o método para o revestimento de um núcleo com uma solução de agente de película, por exemplo, um método de revestimento por pulverização e outros são listados. A razão da composição de uma substância insolúvel em água, polímero intumescível ou substância hidrofílica em uma solução de agente de película são apropriadamente selecionados assim que os conteúdos destes componentes em uma película de revestimento são os conteúdos mencionados acima, respectivamente. A quantidade de revestimento de um agente de película é de cerca de 1 a cerca de 90 % (p/p), preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 50 % (p/p), mais preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 35 % (p/p), com base em um núcleo (não incluindo a quantidade de revestimento do agente protetor).
Como o solvente em uma solução de agente de película, água ou um solvente orgânico podem ser usados sozinhos ou na mistura destes. No caso de uso na mistura, a razão da mistura de água para um solvente orgânico (água/solvente orgânico: em peso) pode ser variado em uma faixa de 1 a 100 % e é preferivelmente de 1 a cerca de 30 %. O solvente orgânico não é particularmente restrito contanto que ele dissolva uma substância insolúvel em água e por exemplo, álcoois inferiores tais como álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool n-butílico e outros, alcanona inferior tal como acetona e outros, acetonitrila, clorofórmio, cloreto de metileno e outros são usados. Entre eles, álcoois inferiores são preferíveis e álcool etílico e álcool isopropílico são particularmente preferível. Agua e uma mistura de água com um solvente orgânico são preferivelmente usados como um solvente para um agente de película. Neste caso, se necessário, um ácido tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico e outros também pode ser adicionados em uma solução de agente de película para estabilizar a solução do o agente de película.
Uma operação de revestimento pelo revestimento por pulverização pode ser efetuada por um método de revestimento usual e especificamente, pode ser realizada pelo revestimento por pulverização de uma solução de agente de película em um núcleo por um método de revestimento de leito fluidizado, um método de revestimento de tacho e outros. Neste caso, se necessário, talco, óxido de titânio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido silícico anidro leve e outros também podem ser adicionados como um lubrificante e éster de ácido graxo de glicerina, óleo de mamona hidrogenada, citrato de trietila, álcool cetílico, álcool estearílico e outros também podem ser adicionados como um plastificante.
Depois de revestimento com um agente de película, se necessário, um agente antiestático tal como talco e outros podem ser misturados. A preparação de liberação imediata pode ser líquida (solução, suspensão emulsão e outros) ou sólida (partícula, pílula, tablete e outros). Oral agentes e agentes parenterais tais como uma injeção e outros são usados e agentes orais são preferíveis. A preparação de liberação imediata, usualmente, pode conter, além de um medicamento de componente ativo, também veículos, aditivos e excipientes convencionalmente usados no campo da produção (depois disto, algumas vezes abreviados como excipiente). O excipiente de preparação a ser usado não é particularmente restrito contanto que o mesmo seja um excipiente ordinariamente usado como um excipiente de preparação. Por exemplo, como o excipiente para uma preparação sólida oral, lactose, amido, amido de milho, celulose cristalina (Avicel PH101, fabricada pela Asahi Kasei Corporation e outros), açúcar em pó, açúcar granulado, manitol, ácido silícico anidro leve, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, L-cisteína e outros são listados e preferivelmente, amido de milho e manitol e outros são listados. Estes excipientes podem ser usados sozinhos ou em combinação de dois ou mais. O conteúdo do excipiente é, por exemplo, de cerca de 4,5 a cerca de 99,4 % p/p, preferivelmente de cerca de 20 a cerca de 98,5 % p/p, mais preferivelmente de cerca de 30 a cerca de 97 % p/p, com base na quantidade total da preparação de liberação imediata. O conteúdo de um medicamento na preparação de liberação imediata pode ser apropriadamente selecionado na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 95 %, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 60 % com base na quantidade total d preparação de liberação imediata.
Quando a preparação de liberação imediata é uma preparação sólida oral, a mesma usualmente contém, além dos componentes mencionados acima, também um agente de integração. Como este agente de integração, por exemplo, carboximetilcelulose de cálcio (ECG-505, fabricada pela Gotoku Yakuhin), croscarmelose sódica (por exemplo, Actisol, fabricada pela Asahi Kasei Corporation), crospovidona (por exemplo, Kollidon CL, fabricada pela BASF), hidroxipropilcelulose substituída inferior (fabricada pela Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboximetilamido (fabricado pela Matsutani Kagaku K. K.), carboximetilamido de sódio (Exprotab, fabricado pela Kimura Sangyo), particularmente amido pregelatinizado (PCS, fabricado pela Asahi Kasei Corporation) e outros são usados e por exemplo, aqueles que desintegram um grânulo pela absorção de água em contato com água, causando intumescimento, ou fazendo um canal entre um ingrediente eficaz constitui o núcleo e um excipiente, pode ser usado. Estes agentes de desintegração podem ser usados sozinhos ou em combinação de dois ou mais. A quantidade do agente de desintegração a ser usada é apropriadamente selecionada dependendendo do tipo e quantidade de mistura de um medicamento a ser usado, planejamento de propriedade de liberação e outros e por exemplo, de cerca de 0,05 a cerca de 30 % p/p, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 15 % p/p, com base na quantidade total do agente de liberação rápida.
Quando a preparação de liberação imediata é uma preparação sólida oral, a mesma pode conter ainda, além da composição mencionada acima, se desejado, aditivos convencionais em preparações sólidas. Como um tal aditivo, outros são usados, por exemplo, um aglutinante (por exemplo, sacarose, gelatina, pó de goma arábica, metil-celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetil-celulose, polivinilpirrolidona, pululano, dextrina e outros), um lubrificante (por exemplo, polietileno glicol, estearato de magnésio, talco, ácido silícico anidro leve (por exemplo, Aerosila (Nippon Aerosil)), um tensoativo (por exemplo, tensoativos aniônicos tais como alquilsulfato de sódio e outros, tensoativos não iônicos tais como éster de ácido graxo polioxietileno e éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, derivados de polioxietileno de óleo de mamona e outros), um corante (por exemplo, matéria corante de alcatrão, caramelo, óxido vermelho de ferro, óxido de titânio, riboflavinas), se necessário, um agente estimulante de apetite (por exemplo, agente adoçante, agente flavorizante e outros), um absorvente, conservante, agente umectante , agente antiestático e outros. Além disso, como o estabilizador, um ácido orgânico tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico e outros também podem ser adicionados.
Como o aglutinante mencionado acima, hidroxipropil-celulose, polietileno glicol e polivinilpirrolidona e outros são preferivelmente usados. A preparação de liberação imediata pode ser preparada, com base em um tecnologia usual de produzir preparações, misturando-se os componentes mencionados acima e se necessário, amassando-se ainda a mistura e moldando-a. A mistura mencionada acima é conduzida no geral pelos métodos usados, por exemplo, mistura, amassamento e outros. Especificamente, quando uma preparação de liberação imediata é formada, por exemplo, em uma partícula, a mesma pode ser preparada, consequentemente do mesmo modo como no método mencionado acima para preparar um núcleo de uma preparação de liberação prolongada, misturando-se os componentes usando um granulador vertical, misturador universal (fabricado pela Hata Tekkosho), granulador de leito fluidizado FD-5S (fabricado pela Powrex Corporation) e outros e depois, granulando-se mistura pelo método de granulação de extrusão úmida, método de granulação de leito fluidizado e outros.
Assim a preparação de liberação imediata e a preparação de liberação prolongada obtidas podem ser elas mesmas fabricadas em preparações ou fabricadas em preparações apropriadamente junto com excipientes de preparação e outros, separadamente, por um método ordinário, depois, pode ser administrado simultaneamente ou pode ser administrado em combinação em qualquer intervalo de administração, ou podem ser elas mesmas fabricados em uma preparação oral (por exemplo, grânulo, partícula fina, tablete, cápsulas e outros) ou fabricadas em uma preparação oral apropriadamente junto com excipientes de preparação e outros. Também pode ser permissível que elas sejam fabricadas em grânulos ou partículas finas e enchidas nas mesmas cápsulas a serem usadas como uma preparação para administração oral.
[3] Agente de desintegração rápida sublingual, bucal ou intraoral e preparação destes Agentes de desintegração rápida sublingual, bucal ou intraoral pode ser uma preparação sólida tal como tablete e outros, ou podem ser um emplastro da membrana mucósica oral (película).
Como o agente de desintegração rápida sublingual, bucal ou intraoral, uma preparação que contém o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante e um excipiente é preferível. O mesmo também pode conter agentes auxiliares tais como um lubrificante, agente de isotonização, veículo hidrofílico, polímero dispersável em água, estabilizador e outros. Além disso, para a absorção fácil e biodisponibilidade aumentada, derivados de β-ciclodextrina ou β-ciclodextrina (por exemplo, hidroxipropil-β-ciclodextrina e outros) e outros também podem estar contidos.
Como o excipiente mencionado acima, lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e outros são listados. Como o lubrificante, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e outros são listados e particularmente, estearato de magnésio e sílica coloidal são preferíveis. Como o agente de isotonização, cloreto de sódio, glicose, frutose, manitol, sorbitol, lactose, sacarose, glicerina, uréia e outros são listados e particularmente, manitol é preferível. Como o veículo hidrofílico, veículos hidrofilicos intumescíveis tais como celulose cristalina, etilcelulose, polivinilpirrolidona reticulada, ácido silícico anidro leve, ácido silícico, difosfato de cálcio, carbonato de cálcio e outros são listados e particularmente, celulose cristalina (por exemplo, microcelulose cristalina e outros) é preferível. Como o polímero dispersável em água, gomas (por exemplo, goma tragacanto, goma acácia, goma guar), alginatos (por exemplo, alginato de sódio), derivados de celulose (por exemplo, metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), gelatina, amido aquoso, ácidos ácido poliacrílicos (por exemplo, Carbomer), ácido polimetacríclico, álcool polivinílico, polietileno glicol, polivinil-pirrolidona, policarbofila, ascorbato, palmitatos e outros são listados e hidroxipropilmetilcelulose, ácido poliacrílico, alginato, gelatina, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e outros são preferíveis. Particularmente, hidroxipropilmetilcelulose é preferível. Como o estabilizador, cisteína, tiossorbitol, ácido tartárico, ácido cítrico, carbonato de sódio, ácido ascórbico, glicina, sulfato de sódio e outros são listados e particularmente, ácido cítrico e ácido ascórbico são preferíveis. O agente de desintegração rápida sublingual, bucal ou intraoral podem ser produzidos misturando-se o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante e um excipiente por um método conhecido por si. Além disso, se desejado, os agentes auxiliares mencionados acima tais como um lubrificante, agente de isotonização, veículo hidrofílico, polímero dispersável em água, estabilizador, corante, agente adoçante, conservante e outros podem ser misturados. O agente de desintegração rápida sublingual, bucal ou intraoral é obtido misturando-se os componentes mencionados acima simultaneamente ou em um intervalo de tempo, depois submetendo-se a mistura à moldagem de fabricação de tablete sob pressão. Para se obter a dureza adequada, também pode ser permissível que os materiais sejam umedecidos usando-se um solvente tal como água, álcool e outros se desejado antes e depois do processo de fabricação de tablete e depois da moldagem, os materiais são secados, para obter um produto.
No caso depois da moldagem em um emplastro de membrana mucósica (película), o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante e o polímero dispersável em água mencionado acima (preferivelmente, hidroxipropilcelulose, hidróxi-propilmetilcelulose) excipiente e outros são dissolvidos em um solvente tal como água e outros e a solução resultante é moldada para dar uma película. Além disso, aditivos tais como um plastificante, estabilizador, antioxidante, conservante, corante, tampão, agente adoçante e outros também podem ser adicionados. Para comunicar elasticidade adequada à película, glicóis tais como polietileno glicol, propileno glicol e outros podem ser contidos, ou para realçar a adesão da película a um revestimento de membrana mucósica intraoral, um polímero bio-adesivo (por exemplo, policarbofila, carbopol) também pode estar contido. Na moldagem, uma solução é vertida na superfície não adesiva, espalhada até uma espessura uniforme (preferivelmente, cerca de 10 a 1000 microns) por uma ferramenta de aplicação tal como uma lâmina doctor e outros, depois, a solução é secada para formar uma película. Pode ser vantajoso que a película assim formada seja secada na temperatura ambiente ou sob aquecimento e cortada em uma área desejada.
Como o agente de desintegração rápida intraoral preferível, são usadas formas de dosagem de dispersão rápida sólidas compostas de um corpo de rede que compreende o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante e um veículo aquoso ou veículo difusível em água que é inerte ao composto da presente invenção ou medicamento concomitante. Este corpo de rede é obtido sublimando-se um solvente da composição sólida constituído de uma solução preparada pela dissolução do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante em um solvente adequado. E preferível que a composição de um agente de desintegração rápida intraoral que contém um agente de formação de matriz e um componente secundário além do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante.
Os exemplos do agente de formação de matriz incluem proteínas animais ou proteínas vegetais tais como gelatinas, dextrinas, proteína de feijão de soja, trigo e semente de psyllium e outros; substâncias de borracha tais como goma arábica, goma guar, ágar, goma xantana e outros; polissacarídeos; ácidos algínicos; carboximetil-celuloses; carragenanos; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona e outros; substâncias derivadas de um complexo de gelatina-goma arábica e outros. Além disso, os sacarídeos tais como manitol, dextrose, lactose, galactose, trealose e outros; sacarídeos cíclicos tais como ciclodextrina e outros; sais inorgânicos tais como fosfato de sódio, cloreto de sódio e silicato de alumínio e outros; os aminoácidos tendo de 2 a 12 átomos de carbono tais como glicina, L-alanina, Ácido L-aspártico, ácido L-glutâmico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina, L-fenilalanina e outros, são contidos.
Um ou mais dos agentes de formação de matriz podem ser introduzidos em uma solução ou suspensão antes da solidificação. Tal como agente de formação de matriz pode estar presente além de um tensoativo, ou pode estar presente enquanto um tensoativo é excluído. O agente de formação de matrizes ajuda a manter o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante na solução ou suspensão em condição difusa, além da formação da matriz. A composição pode conter componentes secundários tais como um conservante, antioxidante, tensoativo, agente de espessamento, corante, agente que controla o pH, agente flavorizante, agente adoçante, agente mascarador de sabor e outros. Como o corante adequado, são listados óxidos de ferro vermelho, preto e amarelo e corantes FD & C tais como FD & C azul 2, FD & C vermelho 40 e outros fabricados pela Ellis e Everard. Os exemplos de agente flavorizante adequados incluem sabor de hortelã, framboesa, alcaçuz, laranja, limão, toranja, caramelo, baunilha, cereja, uva e combinações destes. Os exemplos do agente adequado que controla o pH incluem ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorídrico e ácido maléico. Os exemplos do agente adoçante adequados incluem aspartame, acessulfame K e taumatina e outros. Os exemplos de agente mascarador de sabor adequados incluem bicarbonato de sódio, resina de troca iônica, compostos de inclusão de ciclodextrina, substâncias absorventes e apomorfina microencapsulada. A preparação contém o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante em uma quantidade usualmente de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 30% em peso e preferíveis são as preparações (tais como o agente sublingual, bucal e outros mencionados acima) que podem dissolve 90% ou mais do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante (em água) dentro da faixa de tempo de cerca de 1 a cerca de 60 minutos, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 15 minutos, mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 5 minutos e preparações de desintegração rápida intraoral que são desintegradas dentro da faixa de 1 a 60 segundos, preferivelmente de 1 a 30 segundos, mais preferivelmente de 1 a 10 segundos, depois de colocadas em uma cavidade oral.
O conteúdo do excipiente mencionado acima na preparação completa é de cerca de 10 a cerca de 99% em peso, preferivelmente de cerca de 30 a cerca de 90% em peso. O conteúdo do derivado de β-ciclodextrina ou β-ciclodextrina na preparação completa é de 0 a cerca de 30% em peso. O conteúdo do lubrificante na preparação completa é de cerca de 0,01 a cerca de 10% em peso, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5% em peso. O conteúdo do agente de isotonização na preparação completa é de cerca de 0,1 a cerca de 90% em peso, preferivelmente, de cerca de 10 a cerca de 70% em peso. O conteúdo do veículo hidrofílico na preparação completa é de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso, preferivelmente, de cerca de 10 a cerca de 30% em peso. O conteúdo do polímero dispersável em água na preparação completa é de cerca de 0,1 a cerca de 30% em peso, preferivelmente, de cerca de 10 a cerca de 25% em peso. O conteúdo do estabilizador na preparação completa é de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, preferivelmente, de cerca de 1 a 5% em peso. A preparação mencionada acima pode conter ainda aditivos tais como um corante, agente adoçante, conservante e outros, se necessário. A dosagem de um agente de combinação da presente invenção difere dependendo do tipo de um composto da presente invenção, idade, peso corporal, condição, forma de medicamento, método de administração, período de administração e outros e por exemplo, para um paciente com câncer da próstata (adulto, peso corporal: cerca de 60 kg), o agente de combinação é administrado intravenosamente, em uma dose de cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg/kg/dia, preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg/dia, mais preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg/dia, particularmente cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg/dia especialmente cerca de 1,5 a cerca de 30 mg/kg/dia, em termos do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante, respectivamente, uma vez ou várias vezes ao dia. Naturalmente, visto que a dosagem como descrita acima varia dependendo de várias condições, quantidades menores do que a dosagem mencionada acima algumas vezes podem ser algumas suficientes, além disso, quantidades acima desta faixa algumas vezes tem ser administradas. A quantidade dos medicamentos concomitante pode ser ajustada em qualquer valor a menos que os efeitos colaterais sejam problemáticos. A dosagem diária em termos dos medicamentos concomitante difere dependendo da severidade do sintoma, idade, sexo, peso corporal, diferença de sensibilidade do paciente, período de administração, intervalo e natureza, farmácia, tipo de preparação farmacêutica, tipo do ingrediente eficaz e outros e não particularmente restrito e a quantidade de um medicamento é, no caso da administração oral por exemplo, usualmente de cerca de 0,001 a 2000 mg, preferivelmente de cerca de 0,01 a 500 mg, mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 100 mg, por 1 kg de um mamífero e este é usualmente administrado uma vez a 4 vezes ao dia.
Na administração de um agente de combinação da presente invenção, pode ser permissível que o composto da presente invenção seja administrado depois da primeira administração dos medicamentos concomitantes ou vice versa, embora possam ser administrados simultaneamente. Quando administrado em um intervalo de tempo, o intervalo difere dependendo do ingrediente eficaz a se administrado, forma de medicamento e método de administração e por exemplo, quando o medicamento concomitante é administrado primeiro, um método em que o composto da presente invenção é administrado dentro da faixa de tempo de 1 min a 3 dias, preferivelmente de 10 minutos a 1 dia, mais preferivelmente de 15 minutos a 1 hora depois da administração dos medicamentos concomitante é exemplificado. Quando o composto da presente invenção é administrado primeiro, um método em que o medicamento concomitante é administrado dentro da faixa de tempo de 1 minuto a 1 dia, preferivelmente de 10 minutos a 6 horas, mais preferivelmente de 15 minutos a 1 hora depois da administração do composto da presente invenção é exemplificado.
Em um método de administração preferível, por exemplo, o medicamento concomitante que foi moldado em uma preparação de administração oral é administrado oralmente em uma dose diária de cerca de 0,001 a 200 mg/kg e cerca de 15 minutos mais tarde, o composto da presente invenção que foi moldado em uma preparação de administração oral é administrado oralmente em uma dose diária de cerca de 0,005 a 100 mg/kg.
Além disso, a composição farmacêutica ou o medicamento concomitante da presente invenção pode ser combinado com uma terapia não medicamentosa tal como (1) cirurgia, (2) quimioterapia hipertensiva usando angiotensina II etc., (3) terapia de gene, (4) termoterapia, (5) crioterapia, (6) cauterização por laser, (7) radioterapia e outros.
Por exemplo, usando-se a composição farmacêutica da presente invenção ou o medicamento concomitante da presente invenção antes e depois de um operação e outros, ou antes e depois de um tratamento combinando dois ou três tipos destes, os efeitos de prevenção do prolongamento da expressão de resistência da Sobrevivência Isenta de Doença, supressão da metástase ou recaída de câncer, apotanásia e outros podem ser obtidos.
Além disso, um tratamento com a composição farmacêutica da presente invenção ou o medicamento concomitante da presente invenção podem ser combinados com uma terapia de suporte [(i) administração de antibiótico (por exemplo, β-lactama tal como pansporina e outros, macrolídeos tais como claritromicina e outros etc.) para complicação com várias doenças infecciosas, (ii) administração de infusão de alta caloria, preparação de aminoácido ou preparação de vitamina general para melhora de deficiência de nutrição, (iii) administração de morfina para mitigação da dor, (iv) administração do agente farmacêutico para reduzir efeitos colaterais tais como náusea, vômito, anorexia, diarréia, leucopenia, trombocitopenia, diminuição de concentração de hemoglobina, perda de cabelo, hepatopatia, renopatia, DIC, febre e outros e (v) administração de agente farmacêutico para a supressão da resistência a medicamento múltiplo de câncer etc.].
Exemplos específicos de um agente farmacêutico para tal objetivo, por exemplo, “antiemético”, incluem realçadores de motilidade gástrica tal como antagonistas 5-HT3 (por exemplo, ondansetron, cloridreto de tropisetron, azasetron, ramosetron, granisetron, mesilato de dolasetron, palonosetron e outros); antagonistas do receptor NK1 (por exemplo, sendide, CP-99994, CP-100263, CP-122721-1, CP-96345, FK224, RPR100893, NKP608, aprepitant (EMEND (marca registrada)) e outros antagonistas; 5-HT4 (por exemplo, domperidona, mosapride, metoclopramida e outros) e outros; reguladores de motilidade do trato gastrointestinal tal como trimebutina e outros; agentes farmacêuticos de fenotiazina tais como maleato de proclorperazina, prometazina, tietil-perazina e outros; tranquilizadores tais como haloperidol, fenolftalalinato de clorpromazina, diazepam, droperidol e outros; esteróides tais como dexametasona, prednisolona, betametasona, triancinolona e outros; assim como ácido dimetilidrina, difenidramina, hioscina, bromidreto de hioscina, tetrabenazina e outros.
Preferivelmente, a composição farmacêutica da presente invenção ou do agente de combinação da presente invenção são administrados oralmente (incluindo preparações de liberação prolongada), intravenosamente (incluindo bolos, infusões e clatratos), subcutânea e intramuscularmente (incluindo bolos, infusões e preparações de liberação prolongada), transdérmica, intratumoral ou proximamente antes ou depois do tratamento descrito acima é conduzido.
Como um período para administração da composição farmacêutica da presente invenção ou do agente de combinação da presente invenção antes da cirurgia etc., por exemplo, a mesma pode ser administrada uma vez cerca de 30 minutos a 24 horas antes da cirurgia etc., ou em 1 a 3 ciclos por cerca de 3 a 6 meses antes da cirurgia etc. Deste modo, a cirurgia etc. pode ser facilmente conduzida porque, por exemplo, um tecido canceroso pode ser reduzido pela administração da composição farmacêutica da presente invenção ou do agente de combinação da presente invenção antes da cirurgia e outros.
Como um período para administração da composição farmacêutica da presente invenção ou do agente de combinação da presente invenção depois da cirurgia e outros, por exemplo, a mesma pode ser administrada repetidamente por cerca de 30 minutos a 24 horas depois da cirurgia e outros em uma unidade de várias semanas a 3 meses. Deste modo, o efeito da cirurgia e outros pode se realçado pela administração da composição farmacêutica da presente invenção ou do agente de combinação da presente invenção depois da cirurgia e outros.
Exemplos A presente invenção é explicada em detalhes no seguinte por referência aos Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de Preparação e Exemplos Experimentais, que não devem ser interpretados como limitativo. A eluição na cromatografia de coluna nos Exemplos de Referência e Exemplos foi realizada sob observação pela TLC (cromatografia de camada fina). Na observação pela TLC, placa de Kieselgel 6OF254 (Merck) foi usada como uma placa de TLC, o solvente usado como um solvente de eluição na cromatografia de coluna foi usado como um solvente de desenvolvimento e os meios de detecção usados foi um detetor de UV. Como gel de sílica para a coluna, Kieselgel 6OF254 (70 a 230 malhas) mais uma vez fabricado pela Merck ou Purif-Pack (SI 60 pm), Purif-Pack (NH 60 pm) fabricado pela MORITEX foi usado. Os espectros de RMN são mostrados pela RMN de próton com tetrametilsilano como o padrão interno, usando VARIAN Gemini-200 (espectrômetro tipo 200 MHz), VARIAN Mercury-300 (300 MHz) ou JMTC0400/54 (tipo 400 MHz) (JEOL Ltd.); o valores 5 são expressados em ppm. A reação usando um aparelho de reação de microonda foi realizada usando Emrys Optimizer fabricado pela Biotage. O espectro de absorção de infravermelho (IR) foi medido usando Paragon 1000 fabricado pela PerkinElmer. O ponto de fusão foi medido usando aparelho de medição do ponto de fusão tipo MPA100, Optimelt, fabricado pela Stanford Research System.
As abreviações usadas nos Exemplos de Referência e Exemplos significam os seguintes. s : singleto br : amplo brs: singleto amplo d : dubleto t : tripleto q : quarteto dd : dubleto duplo ddd: dubleto duplo duplo dt: trupleto duplo dq : quarteto dubleto m : multipleto J : constante de ligação Hz : hertz THF : tetraidrofurano DMSO: sulfóxido de dimetila DMF : Ν,Ν-dimetilformamida Exemplo de Referência 1 1 -bromo-3 -fluoro-4~iodo-2-metilbenzeno Uma solução de diisopropilamina (6,06 ml) em THF (100 ml) foi esfriada a -78°C, n-butilítio-hexano (24,9 ml, 1,6 mol/L) foi adicionado às gotas e depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. Subsequentemente, uma solução de 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzeno (10,0 g) em THF (50 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi ainda agitada a -78°C por 1 hora. Iodeto de metila (2,90 ml) foi adicionado às gotas a -78°C e a mistura foi ainda agitada a -78°C por 2 horas e a mistura foi aquecida na temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo marrom (rendimento: 10,5 g, rendimento: 100%). 'H-RMN (CDC13) δ : 2,37 (3H, d, J = 2,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 7,39 - 7,46 (1H, m).
Exemplo de Referência 2 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitrila A uma solução de l-bromo-3-fluoro-4-iodo-2-metilbenzeno (2,00 g) em DMF (15 ml) foram adicionados cianeto de zinco (336 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (367 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 100°C por 5,5 horas. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 1,21 g, 89%). Ή-RMN (CDC13) δ : 2,39 (3H, d, J = 2,6 Hz), 7,29 - 7,36 (1H, m), 7,44 - 7,50 (1H, m).
Exemplo de Referência 3 4-[(2S,3S)-3-(terc-butÍldimetilsililóxi)-2-metil-5-oxopirrolidin- l-il]-2-fluoro-3-metilbenzonitrila A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitrila (1,10 g), (4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-metilpirrolidin-2-ona (1,18 g), carbonato de césio (2,51 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (235 mg) e 4,5-bis(difenilfosfmo)-9,9-dimetilxanteno (297 mg) em dioxano (30 ml) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 80°C por 8 horas. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 347 mg, 19%). 'll-RMN (CDC13) δ : 0,11 (6H, d, J = 7,2 Hz), 0,91 (9H, s), 1,04 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,19 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,50 (1H, dd, J = 16,8, 2,4 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 16,8, 5,4 Hz), 4,09 - 4,22 (1H, m), 4,44 - 4,50 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,45 - 7,53 (1H, m).
Exemplo de Referência 4 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2,2-dimetil-3-oxopentanoato de etila Uma solução de (4S)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-oxopentanoato de etila (13,8 g) sintetizado consequentemente o método descrito na Tetrahedron Letters, vol. 41, páginas 3979-3982, 2000, iodeto de metila (8,79 ml) e carbonato de potássio (13,01 g) e acetona (200 ml) foi agitada sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 11,82 g, 78%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,41 (3H, s), 1,43 (3H, s), 4,06 - 4,22 (2H, m), 4,74 (1H, dd, J = 8,5, 7,2 Hz), 5,02 - 5,17 (2H, m), 5,23 - 5,37 (1H, m), 7,28 - 7,46 (5H, m).
Exemplo de Referência 5 3,3,5-trimetilpirrolidina-2,4-diona A uma solução de 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2,2-dimetil- 3-oxopentanoato de etila (10,5 g) em metanol (150 ml) foi adicionado paládio a 10% em carbono (contendo 50% de água, 5,0 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e concentrado sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com hexano para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 4,00 g, 87%). ’Η-RMN (CDCI3) δ : 1,26 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,40 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,08 (1H, q, J = 6,9 Hz), 6,07 (1H, brs).
Exemplo de Referência 6 2-cloro-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxopirrolidin-1 -il)benzonitrila Usando 4-bromo-2-clorobenzonitrila (199 mg), 3,3,5-trimetilpirrolidina-2,4-diona (100 mg), carbonato de césio (346 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (65 mg) e 4,5-bis(difenilfosfmo)-9,9-dimetilxanteno (82 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 135 mg, 69%). ’Η-RMN (CDC13) 3 : 1,35 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,61 (1H, q, J = 6,9 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo de Referência 7 4-amino-2-metoxibenzonitrila 2-Metóxi-4-nitrobenzonitrila (5,0 g) e pó de ferro (7,84 g) foram colocados em suspensão em etanol (150 ml) e ácido clorídrico concentrado (35 ml) foi adicionado às gotas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, neutralizada com hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica e o sólido obtido foi lavado com hexano para dar o composto do título como um sólido marrom vermelho (rendimento: 3,05 g, 73%). 1 H-RMN (CDC13) δ : 3,86 (3H, s), 4,15 (2H, brs), 6,16 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,22 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Exemplo de Referência 8 4-iodo-2-metoxibenzonitrila A uma suspensão de iodeto de cobre (4,63 g) em acetonitrila (50 ml) foi adicionado nitrito de terc-butila (3,61 ml) na temperatura ambiente, uma solução de 4-amino-2-metoxibenzonitrila (3,00 g) em acetonitrila (30 ml) foi adicionada às gotas a esta a 65°C e depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi ainda agitada a 65°C por 2 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de tiossulfato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica e o sólido obtido foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto do título como um sólido amarelo (rendimento: 2,56 g, 49%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 3,93 (3H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,1, 1,1 Hz).
Exemplo de Referência 9 2-metóxi-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxopirrolidin-1 -il)benzonitrila Usando 4-iodo-2-metoxibenzonitrila (835 mg), 3,3,5-tri-metilpirrolidina-2,4-diona (350 mg), carbonato de césio (1,21 g), tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (227 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (287 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 330 mg, 49%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,35 (3H, s), 1,40 (3Η, s), 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,97 (3H, s), 4,62 (1H, q, J = 6,9 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo de Referência 10 4-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrila Usando iodeto de cobre (6,14 g), nitrito de terc-butila (4,79 ml) e 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitrila (5,00 g) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 8, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro (rendimento: 4,40 g, 55%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 7,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8,1, 1,1 Hz), 8,14 (1H, s).
Exemplo de Referência 11 2-(trifluorometil)-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxopirrolidin-1 - il)benzonitrila Usando 4-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrila (957 mg), 3,3,5-trimetilpirrolidina-2,4-diona (350 mg), carbonato de césio (1,21 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (227 mg) e 4,5-bis(difenil-fosfino)- 9,9-dimetilxanteno (287 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 452 mg, 59%).
’Η-RMN (CDC13) δ : 1,36 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 7,0 Hz), 4,68 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 8,7, 1,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Exemplo de Referência 12 2,6-difluoro-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxopinOlidin-l- il)benzonitrila Usando 4-bromo-2,6-difluorobenzonitrila (502 mg), 3,3,5-trimetilpirrolidina-2,4-diona (250 mg), carbonato de césio (866 mg), tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (162 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (205 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 305 mg, 62%). 'H-RMN (CDC13) δ : 1,35 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 7,0 Hz), 4,54 (1H, q, J = 7,0 Hz), 7,38 - 7,45 (2H, m).
Exemplo de Referência 13 2-cloro-3-metil-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxopirrolidin-l- il)benzonitrila Usando 2-cloro-4-Íodo-3-metilbenzonitrila (894 mg) sintetizada a partir de 4-amino-2-cloro-3-metilbenzonitrila no mesmo método como no Exemplo de Referência 8, 3,3,5-trimetilpirrolidina-2,4-diona (350 mg), carbonato de césio (1,21 g), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (227 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (287 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 46 mg, 6%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,30 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,38 (3H, brs), 1,40 (3H, s), 2,31 (3H, s), 4,15 - 4,58 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Exemplo de Referência 14 5 -etil-3,3 -dimetilpirrolidina-2,4-diona Usando 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-oxoexanoato de etila e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 4 e Exemplo de Referência 5, o composto do título foi obtido como um sólido incolor. ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,97 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,23 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,63 - 1,94 (2H, m), 3,98 (1H, dd, J = 6,6, 5,1 Hz), 6,28 (1H, brs).
Exemplo de Referência 15 2-cloro-4-(5-etil-3,3 -dimetil-2,4-dioxopirrolidin-1 - il)benzonitrila Usando 4-bromo-2-clorobenzonitrila (219 mg), 5-etil-3,3-dimetilpirrolidina-2,4-diona (120 mg), carbonato de césio (378 mg), tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (71 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (89 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 147 mg, 65%). 'H-RMN (CDC13) δ : 0,76 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,7 - 1,91 (1H, m), 1,99 - 2,14 (1H, m), 4,62 - 4,66 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo de Referência 16 4-(5-etil-3,3-dimetil-2,4-dioxopirrolidin-l-il)-2- metoxibenzonitrila Usando 4-iodo-2-metoxibenzonitrila (459 mg), 5-etil-3,3-dimetilpirrolidina-2,4-diona (250 mg), carbonato de césio (787 mg), tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (148 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (186 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 300 mg, 65%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,78 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,79 - 1,95 (1H, m), 1,97 - 2,13 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,63 - 4,68 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,57 - 7,62 (2H, m).
Exemplo de Referência 17 4-(5-etil-3,3-dimetil-2,4-dioxopirrolidin-l-il)-2- (trifluorometil)-benzonitrila Usando 4-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrila (526 mg), 5-etil- 3,3-dimetilpirrolidina-2,4-diona (250 mg), carbonato de césio (787 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (148 mg) e 4,5-bis(difenil-fosfmo)- 9,9-dimetilxanteno (186 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento: 298 mg, 57%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,7 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,36 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,7 - 1,93 (1H, m), 2,02 - 2,17 (1H, m), 4,71 (1H, dd, J - 6,1,2,7 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo de Referência 18 2-cloro-4-(5-etil-3,3-dimetil-2,4-dioxopirrolidin-l-il)-3-metilbenzonitrila Uma solução de 2-cloro-4-iodo-3-metilbenzonitrila (983 mg), 5-etil-3,3-dimetilpirrolidina-2,4-diona (550 mg), carbonato de césio (1,73 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (325 mg) e 4,5-bis-(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno (615 mg) em dioxano foi reagida em um reator de microonda a 120°C por 5 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica e recristalizado a partir de THF/hexano para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 294 mg, 27%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,78 - 0,95 (3H,m), 1,31-1,42 (6H, m), 1,49 - 1,95 (2H, m), 2,32 (3H, s), 4,18 - 4,57 (1H, m), 7,15 - 7,39 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo de Referência 19 4- {[(benzilóxi)carbonil]amino} -2,2-dimetil-3-hidroxipentanoato de etila A uma solução de 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2,2-dimetil- 3-oxopentanoato de etila (5,76 g) em metanol (100 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (940 mg) a 0°C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente for 17 horas. A solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 50/1 —> 1/3) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 4,26 g, 74%). ’H-RMN (CDC13) δ : 1,01 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,12-1,40 (10H, m), 3,39 - 3,64 (1H, m), 3,76 - 4,24 (3H, m), 4,85 - 5,33 (3H, m), 7,22 -7,42 (5H, m).
Exemplo de Referência 20 4- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -2,2-dimetil-3 -(terc-butildimetilsililóxi)-pentanoato de etila A uma solução de 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2,2-dimetil- 3-hidroxipentanoato de etila (5,7 g) e 2,6-lutidina (2,27 ml) em THF (80 ml) foi adicionado sob esfriamento de gelo trifluorometano-sulfonato de terc-butildimetilsilila (3,44 ml) e depois esfriado na temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 17 horas. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 50/1 —> 2/1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 5,42 g, 70%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,03 - 0,20 (6H, m), 0,88 - 0,95 (9H, m), 1,06 - 1,33 (12H, m), 3,73 - 4,19 (4H, m), 4,55 - 5,22 (3H, m), 7,26 - 7,41 (5H, m).
Exemplo de Referência 21 (4RS,5SR)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5-trimetilpirrolidin- 2- ona A uma solução de 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2,2-dimetil- 3- (terc-butildimetilsililóxi)pentanoato de etila (2,73 g) em metanol (13 ml) foi adicionado paládio a 10% em carbono (contendo 50% de água, 170 mg) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em etanol (20 ml). Uma solução a 20% (4 ml) de etóxido de sódio-etanol foi adicionada a esta e a mistura foi refluxada por 2 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 10/1 —» 1/2) para dar o composto do título (rendimento: 700 mg, 44%) e (4RS,5RS)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5-trimetilpirrolidin-2-ona (rendimento: 380 mg, 24%) cada um como um óleo. (4RS,5SR)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5-trimetilpirrolidin- 2-ona Ή-RMN (CDC13) δ : 0,09 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,06 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,31 - 3,44 (1H, m), 3,55 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,17-5,42 (1H, m). (4RS,5RS)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5-trimetilpirrolidin- 2-ona ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,07 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,92 (9H, s), 1,12 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,18 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,69 - 3,82 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,04 - 6,48 (1H, m).
Exemplo de Referência 22 rac-2-cloro-4-[(4R,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-1 -il]benzonitrila U sando (4RS, 5 SR)-4-(terc-butildimetil si 1 i 1 óxi) - 3,3,5- trimetilpirrolidin-2-ona (105,9 mg), 4-bromo-2-clorobenzonitrila (89 mg), carbonato de césio (200 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (20 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (25 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 121 mg, 75%). 1 H-RMN (CDC13) δ : 0,13 - 0,16 (6H, m), 1,12 (9H, s), 1,12 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,31 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,72 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,90 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,59 - 7,71 (2H, m).
Exemplo de Referência 23 rac-2-cloro-4-[(4R,5R)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-1 -il]benzonitrila Usando (4RS,5RS)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5-tri-metilpirrolidin-2-ona (380 mg), 4-bromo-2-clorobenzonitrila (320 mg), carbonato de césio (722 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (68 mg) e 4,5-bis(difenilfosfmo)-9,9-dimetilxanteno (85 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 400 mg, 69%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,13 (3H, s), 0,14 (3H, s), 0,95 (9H, s), 1,21-1,22 (6H, m), 1,28 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,18 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,25 - 4,37 (1H, m), 7,55 - 7,68 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo de Referência 24 (4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-metilpirrolidin-2-ona Uma solução de (4S,5S)-4-hidróxi-5-metilpirrolidin-2-ona (3,0 g) em THF (50 ml) foi esfriada a 0°C, 2,6-lutidina (4,55 ml) e trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilila (6,6 ml) foram adicionados a esta e depois aquecidos na temperatura ambiente, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 9/1 —» 1/2) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 4,54 g, 76%). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,07 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,17 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,27 (1H, dd, J = 16,5, 4,2 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 16,5, 9,3 Hz), 3,70 - 3,80 (1H, m), 4,37 - 4,45 (1H, m), 6,00 (1H, br).
Exemplo de Referência 25 2-cloro-4-[(4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-metil-2-oxopirrolidin-1 -iljbenzonitrila Usando (4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-metil-pirrolidin-2-ona (1,06 g), 4-bromo-2-clorobenzonitrila (1,0 g), carbonato de césio (2,25 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (210 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno (399 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 1,2 g, 71%). ’Η-RMN (CDCla) δ : 0,12 (6H, s), 0,92 - 0,93(9H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,58 - 2,80 (2H, m), 4,27 - 4,36 (1H, m), 4,50 - 4,60 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2.1 Hz).
Exemplo de Referência 26 2-cloro-4-[(4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-metil-2-oxopirrolidin-1 -il]-3-metilbenzonitrila Usando (4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-metil-pirrolidin-2-ona (495 mg), 4-bromo-2-cloro-3-metilbenzonitrila (500 mg), carbonato de césio (1,05 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (99 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (124 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 505 mg, 74%). ’Η-RMN (CDCI3) δ : 0,10 - 0,13 (6H, m), 0,92 (9H, s), 1,03 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,31 (3H, s), 2,49 (1H, dd, J = 16,8, 2,1 Hz), 2,7 (1H, dd, J = 16,8, 5,1 Hz), 4,00 - 4,30 (1H, m), 4,40 - 4,55 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo de Referência 27 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,4,5-trideóxi-2,2-difluoro-L-treo-pentonato de etila [(lS)-l-metil-2-oxoetil]carbamato de terc-butila (7,21 g) e bromodifluoro acetato de etila (25,1 g) foram dissolvidos em THF (65 ml) e a solução foi adicionada às gotas a uma suspensão de pó de zinco (25,1 g) em THF (14 ml) na temperatura ambiente em 30 minutos. A suspensão aquecida sob refluxo por 30 minutos e esfriada a 0°C. Uma solução aquosa 1 mol/L de ácido clorídrico (200 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com o acetato de etila (100 ml). A camada de extrato orgânico foi lavada com água (100 ml) e salmoura saturada (100 ml), secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 1/10 —> 3/10) para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (rendimento: 5,45 g, 44%). 'H-RMN (CDCls) δ : 1,33 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (9H, s), 3,83 - 4,07 (2H, m), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,80 (1H, brs).
Exemplo de Referência 28 (4R,5S)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5-metilpirrolidin-2-ona 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,4,5-trideóxi-2,2-difluoro-L-treo-pentonato de etila (5,45 g) foi dissolvido em uma solução de 4 mol/L (100 ml) de cloreto de hidrogênio/acetato de etila e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o THF (200 ml) e diisopropiletilamina (9,9 ml) foram adicionados a esta e a mistura foi aquecida sob refluxo por 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a água (50 ml) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com o acetato de etila (100 ml x 5) e acetato de etila/THF = 2/1 (100 ml x 3). O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto do título como um pó branco (rendimento: 1,55 g, 46%). ’Η-RMN (CD3SOCD3) δ : 1,07 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,56 - 3,85 (1H, m), 4,10 - 4,40 (1H, m), 6,12 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,86 (1H, brs). IR(KBr): 3470, 3250, 1721, 1598 cm’1, pf: 139- 142°C.
Exemplo de Referência 29 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2,2,5-trimetil-3-oxoexanoato de etila A uma solução de N-[(benzilóxi)carbonil]-L-valina (25,0 g) em THF seco (100 ml) foi adicionado l,l’-carbonilbis-lH-imidazol (19,4 g) a 0°C em pequenas porções e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite (solução 1). A uma solução de diisopropilamina (30,2 g) em THF seco (330 ml) foi adicionada às gotas uma solução 1,6 mol/L de n-butilítio-hexano (186,5 ml) sob uma atmosfera de argônio a -78°C e a mistura foi agitada por 30 minutos e uma solução de o acetato de etila (29,2 ml) em THF seco (100 ml) foi adicionada às gotas a esta. A mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos e solução 1 foi adicionada às gotas e depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi ainda agitada a -78°C por 1 hora. O ácido acético (25 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi aquecida na temperatura ambiente. Agua foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 50:1 —» 1:1) para dar 4-{[(benzilóxi)- carbonil]amino}-5-metil-3-oxoexanoato de etila como um óleo incolor (rendimento: 24,0 g, 75%). A uma solução (150 ml) de 4-{[(benzilóxi)-carbonil]amino}-5-metil-3-oxoexanoato de etila (12,0 g) e acetona foram adicionados carbonato de potássio (10,3 g) e iodometano (7,0 ml) e a mistura foi refluxada durante a noite. Depois de deixar na temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 50:1 -> 1:1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 7,35 g, 56%). ’Η-RMN (CDCla) δ : 0,78 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,41 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,09 - 2,22 (1H, m), 4,04 - 4,22 (2H, m), 4,66 (1H, dd, J = 9,8, 4,0 Hz), 5,07 - 5,23 (3H, m), 7,30 - 7,39 (5H, m).
Exemplo de Referência 30 5-isopropil-3,3-dimetilpirrolidina-2,4-diona A uma solução de 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2,2,5-tri-metil-3-oxoexanoato de etila (7,2 g) em metanol (80 ml) foi adicionado paládio a 10% em carbono (contendo 50% de água, 3,0 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com hexano para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 2,64 g, 76%). ’Η-RMN (CDCla) δ : 0,90 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,04 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,21 (3H, s), 1,25 (3H, s), 2,10 - 2,27 (1H, m), 3,91 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,50 (1H, brs).
Exemplo de Referência 31 2-cloro-4-(5-isopropil-3,3-dimetil-2,4-dioxopirrolidin-l- il)benzonitrila Usando 5-isopropil-3,3-dimetilpirrolidina-2,4-diona (400 mg), 4-bromo-2-clorobenzonitrila (614 mg), carbonato de césio (1,16 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (216 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino) - 9,9-dimetilxanteno (410 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 343 mg, 48%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,79 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,32 (3H, s), 1,33 (3H, s), 2,09 - 2,24 (1H, m), 4,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,46 - 7,51 (1H, m), 7,70 - 7,75 (1H, m), 7,78 - 7,81 (1H, m). pf: 116- 117°C.
Exemplo de Referência 32 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2,2,6-trimetil-3-oxoeptanoato de etila Usando N-[(benzilóxi)carbonil]-L-leucina e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 29, o composto do título foi obtido como um óleo incolor . ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,91 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,96 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,26 - 1,38 (2H, m), 1,41 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,62 - 1,7 (1H, m), 4,07 - 4,24 (2H, m), 4,74 (1H, td, J = 10,0, 3,7 Hz), 5,01-5,19 (3Η, m), 7,28 - 7,42 (5H, m).
Exemplo de Referência 33 5-isobutil-3,3-dimetilpirrolidina-2,4-diona Usando 4-{ [(benzilóxi)carbonil]amino}-2,2,6-trimetil-3-oxoeptanoato de etila (5,0 g) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 30, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 2,21 g, 87%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,97 (6H, t, J = 6,2 Hz), 1,25 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,34 - 1,54 (1H, m), 1,67 - 1,83 (2H, m), 4,01 (1H, dd, J = 9,8, 3,6 Hz), 6,31 (1H, brs).
Exemplo de Referência 34 2-cloro-4-(5-isobutil-3,3 -dimetil-2,4-dioxopirrolidin-1 - il)benzonitrila Usando 5-isobutil-3,3-dimetilpirrolidina-2,4-diona (500 mg), 4-bromo-2-clorobenzonitrila (709 mg), carbonato de césio (1,33 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (125 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino) - 9,9-dimetilxanteno (237 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um óleo incolor (rendimento: 744 mg, 86%). ’Η-RMN (CDCI3) δ : 0,85 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,96 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,33 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,58 - 1,91 (3H, m), 4,54 - 4,60 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo de Referência 35 3,3 -dietil-5-metilpirrolidina-2,4-diona A uma solução de 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-oxo-pentanoato de etila (3,0 g) e acetona (50 ml) foram adicionados carbonato de potássio (2,83 g) e iodoetano (2,45 ml) e a mistura foi refluxada durante a noite. Depois de deixar na temperatura ambiente, carbonato de potássio (2,83 g) e iodoetano (2,45 ml) foram adicionados e a mistura foi refluxada por 1 dia. Depois de deixar na temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 20:1 3:2) para dar 4- {[(benzilóxi)carbonil]-amino}-2,2-dietil-3-oxopentanoato de etila como um óleo incolor (rendimento: 1,91 g, 53%). A uma solução de 4-{[(benzilóxi)carbonil]-amino}-2,2-dietil-3-oxopentanoato de etila (1,91 g) em metanol (15 ml) foi adicionado paládio a 10% em carbono (contendo 50% de água, 1,0 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 920 mg, 99%). 'H-RMN (CDCls) δ : 0,80 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,68 - 1,80 (4H, m), 3,88 (1H, q, J = 7,0 Hz), 6,23 (1H, brs).
Exemplo de Referência 36 2-cloro-4-(3,3-dietil-5-metil-2,4-dioxopirrolidin-l- il)benzonitrila Usando 3,3-dietil-5-metilpirrolidina-2,4-diona (150 mg), 4-bromo-2-clorobenzonitrila (230 mg), carbonato de césio (433 mg), tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (40,6 mg) e 4,5-bis(difenilfosfmo)-9,9-dimetilxanteno (76,9 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 101 mg, 37%). ’Η-RMN (CDCla) δ : 0,81 - 0,92 (6H, m), 1,40 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,7 - 1,93 (4H, m), 4,42 (1H, q, J = 6,9 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,1 Hz). pf: 93,5 - 94,5°C.
Exemplo de Referência 37 (4S)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-5-terc-butóxi-3-oxopentanoato de etila A uma solução de N-[(benzilóxi)carbonil]-O-(terc-butil)-L-serina (25,0 g) em THF seco (100 ml) foi adicionado l,l’-carbonilbis-lH-imidazol (16,5 g) a 0°C em porções pequenas e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite (solução 1). A uma solução de diisopropilamina (25,7 g) em THF seco (330 ml) foi adicionada às gotas uma solução 1,6 mol/L de n-butilítio-hexano (158,7 ml) sob uma atmosfera de argônio a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos e uma solução de o acetato de etila (24,8 ml) em THF seco (100 ml) foi adicionada às gotas.
Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada por 30 minutos e a solução 1 foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora e ácido acético (25 ml) foi adicionado à mistura de reação. Depois de aquecida na temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 50:1 -> 1:1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 19,2 g, 62%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,14 (9H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3.48 - 3,63 (3H, m), 3,85 (1H, dd, J = 9,3, 3,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4.48 - 4,55 (1H, m), 5,12 (2H, s), 5,70 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,30 - 7,40 (5H, m).
Exemplo de Referência 38 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-5-terc-butóxi-2,2-dimetil-3-oxo-pentanoato de etila A uma solução de (4S)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-5-terc-butóxi-3-oxopentanoato de etila (9,0 g) e acetona (120 ml) foram adicionados carbonato de potássio (6,81 g) e iodometano (4,6 ml) e a mistura foi refluxada durante a noite. Depois de deixar na temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 50:1 —» 1:1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 8,83 g, 91%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,11 (9H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,39 (3H, s), 1,40 (3H, s), 3,46 (1H, dd, J = 8,8, 5,1 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 8,8, 3,7 Hz), 3,98 - 4,18 (2H, m), 4,71 - 4,81 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,42 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,28 - 7,39 (5H, m).
Exemplo de Referência 39 5-(terc-butoximetil)-3,3-dimetilpirrolidina-2,4-diona A uma solução de 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-5-terc-butóxi-2,2-dimetil-3-oxopentanoato de etila (8,7 g) em metanol (100 ml) foi adicionado paládio a 10% em carbono (contendo 50% de água, 4,0 g) e a mistura foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com hexano para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 3,81 g, 81%). 1 H-RMN (CDC13) δ : 1,15 (9H, s), 1,24 (3H, s), 1,25 (3H, s), 3,50 - 3,64 (2H, m), 4,07 - 4,12 (1H, m), 6,04 (1H, brs).
Exemplo de Referência 40 4-[5-(terc-butoximetil)-3,3-dimetil-2,4-dioxopirrolidin-l-il]-2- cloro-benzonitrila Usando 5-(terc-butoximetil)-3,3-dimetilpirrolidina-2,4-diona (1,20 g), 4-bromo-2-clorobenzonitrila (1,46 g), carbonato de césio (2,75 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (258 mg) e 4,5-bis-(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno (488 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 1,59 g, 81%). 'H-RMN (CDC13) δ : 0,98(9H, s), 1,32 (3H, s), 1,37 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 9,7,2,5 Hz), 3,76 (1H, dd, J = 9,7, 1,8 Hz), 4,55 - 4,58 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz).
pf: 124 - 125° C
Exemplo de Referência 41 2-cloro-4- [5 -(hidroximetil)-3,3 -dimetil-2,4-dioxopirrolidin-1 - il]-benzonitrila A 4-[5-(terc-butóxi metil)-3,3-dimetil-2,4-dioxopirrolidin-l-il]-2-clorobenzonitrila (900 mg) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 ml) a 0°C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada a 0°C e neutralizada com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 -> 1:4) e recristalizado a partir de hexano-acetato de etila para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 655 mg, 87%). 'H-RMN (CDC13) δ : 1,35 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,75 (1H, t, J = 4,9 Hz), 3,84 - 3,95 (1H, m), 4,06 - 4,17 (1H, m), 4,59 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,1 Hz). pf: 150- 152°C.
Exemplo de Referência 42 2-fluoro-3-metil-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxopirrolidin-l- il)benzonitrila Usando 3,3,5-trimetilpirrolidina-2,4-diona (400 mg), 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitrila (667 mg), carbonato de césio (1,39 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (130 mg) e 4,5-bis(difenil-fosfino)- 9,9-dimetilxanteno (246 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 18, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 137 mg, 18%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,30 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,38 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,19 (3H, d, J = 2,5 Hz), 4,43 (1H, brs), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,52-7,61 (1H, m).
Exemplo de Referência 43 (4S)-4- {[(benzilóxi)carbonil]amino} -5-metóxi-3 -oxopentanoato de etila Usando N-[(benzilóxi)carbonil]-O-metilserina e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 37, o composto do título foi obtido como um óleo incolor (rendimento: 11,1 g, 50%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,33 (3H, s), 3.51 - 3,66 (3Η, m), 3,87 (1H, dd, J = 9,8, 3,6 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4.51 - 4,63 (1H, m), 5,13 (2H, s), 5,72 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,29 - 7,43 (5H, m).
Exemplo de Referência 44 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-5-metóxi-2,2-dimetil-3-oxopentanoato de etila Usando 4-{ [(benzilóxi)carbonil]amino}-5-metóxi-3-oxo-pentanoato de etila (11,0 g), carbonato de potássio (9,40 g) e iodometano (14,5 g, 6,4 ml) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 38, o composto do título foi obtido como um óleo incolor (rendimento: 10,5 g, 88%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (3H, s), 1,41 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 9,7, 4,6 Hz), 3,68 - 3,78 (1H, m), 4,02 - 4,21 (2H, m), 4,7 - 4,87 (1H, m), 5,11 (2H, s), 5,46 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 - 7,38 (5H, m).
Exemplo de Referência 45 5 -(metoximetil)-3,3 -dimetilpirrolidina-2,4-diona A uma solução de 4-{[(benzilóxi)carbonil] amino}-5-metóxi -2,2-dimetil-3-oxopentanoato (10,2 g) em metanol (100 ml) foi adicionado paládio a 10% em carbono (contendo 50% de água, 3,1 g) e a mistura foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. Paládio em carbono foi separado por filtração e concentrado sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com hexano para dar 0 composto do título como cristais incolores (rendimento: 4,16 g, 84%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,23 (3H, s), 1,26 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,52 - 3,67 (2H, m), 4,12 - 4,16 (1H, m), 6,51 (1H, brs).
Exemplo de Referência 46 2-cloro-4- [5 -(metoximetil)-3,3 -dimetil-2,4-dioxopirrolidin-1 - il]-benzonitrila Usando 5-(metoximetil)-3,3-dimetilpirrolidina-2,4-diona (700 mg), 4-bromo-2-clorobenzonitrila (1,06 g), carbonato de césio (2,00 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (187 mg) e 4,5-bis(difenil-fosfino)- 9,9-dimetilxanteno (355 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 219 mg, 17%). ’Η-RMN (CDCla) δ : 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,60 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,78 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,54 - 4,58 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, s). pf: 98 - 99°C.
Exemplo de Referência 47 (2S,3S)-3-hidróxi-2-metilpirrolidina-l-carboxilato de benzila A uma suspensão de (4S,5S)-4-hidróxi-5-metilpirrolidin-2-ona (10,45 g) em THF seco (418 ml) foi adicionado às gotas Red-Al (104,9 g: 363 mmol: solução a 70% em tolueno) sob esfriamento de gelo e uma corrente de nitrogênio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos e ainda submetida a refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi mais uma vez esfriada em gelo e carbonato de sódio decaidratado (41,6 g) foi adicionado sob uma corrente de nitrogênio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, materiais insolúveis foram filtrados através de celite e lavados com THF. O filtrado e lavagem foram combinados e concentrados sob pressão reduzida para dar (2S,3S)-3-hidróxi-2-metilpirrolidina. Sem outra purificação, este composto foi diluído com DMSO para dar uma solução de 0,9 mol/L-DMSO. Uma solução (170 ml) de (2S,3S)-3-hidróxi-2-metilpirrolidina em 0,9 mol/L-DMSO foi diluída com água (200 ml), hidrogeno carbonato de sódio (24,6 g) e cloroformiato de benzila (15 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (rendimento: 20,64 g, 84%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,10 - 1,30 (3H, br), 1,60 - 2,20 (3H, m), 3,40 - 4,40 (5H, m), 7,20 - 7,40 (5H, m).
Exemplo de Referência 48 (2S)-2-metil-3-oxopirrolidina-l-carboxilato de benzila A uma solução de (2S,3S)-3-hidróxi-2-metilpirrolidina-l-carboxilato de benzila (20,5 g) em acetonitrila (150 ml) foram adicionados peneiras moleculares 4A em pó (25 g) e 4-metilmorfolino-N-xido (20,4 g).
Depois de esfriar até 0°C, perrutenato de tetra-n-propilamônio (3,0 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C por 1 hora e na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi colocados em suspensão em acetato de etila. Os materiais insolúveis foram filtrados através de Hyflo Super-Cel. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 9/1 —> 2/1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 18,0 g, 89%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,50 - 2,70 (2H, m), 3,60 - 3,75 (1H, m), 3,90 - 4,10 (2H, m), 5,15 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,20 (1H, d, J = 12,3 Hz), 7,30 - 7,40 (5H, m).
Exemplo de Referência 49 (2 S ,3 S)-3 -hidróxi-2,3 -dimetilpirrolidina-1 -carboxilato de benzila Uma suspensão de cloreto de cério (47 g) em THF (300 ml) foi esfriada a -78°C, solução de brometo de metilmagnésio-éter dietílico (56 ml, 3 mol/L) foi adicionada às gotas enquanto se ajusta a temperatura da solução a -70°C ou abaixo. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada a -78° C por 30 minutos, uma solução de (2S)-2-metil-3-oxopirrolidina-l-carboxilato de benzila (18 g) em THF (60 ml) foi adicionada às gotas enquanto se ajusta a temperatura da solução a -70°C ou abaixo. A mistura de reação foi aquecida até 0°C em 2 horas, o acetato de etila (1 L) foi adicionada e materiais insolúveis foram separados por filtração. O filtrado foi particionado com água e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 9/1 —> 1/1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 16,2 g, 84%). ’Η-RMN (CDClú δ : 1,10 - 1,35 (3H, br), 1,34 (3H, s), 1,47 (1H, s), 1,75 - 1,90 (1H, m), 1,91 - 2,00 (1H, m), 3,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,55 - 3,65 (1H, m), 5,05 - 5,20 (2H, m), 7,20 - 7,40 (5H, m).
Exemplo de Referência 50 sal do ácido 0,5 oxálico de (2S,3S)-2,3-dimetilpirrolidin-3-ol A uma solução de (2S,3S)-3-hidróxi-2,3-dimetilpirrolidina-l-carboxilato de benzila (16,1 g) em metanol (200 ml) foi adicionado Pd/C a 10% contendo 50% de água (0,4 g) e a mistura foi vigorosamente agitada sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi separado por filtração, ácidos oxálico (2,90 g) foi adicionado ao filtrado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido residual foi colocado em suspensão em acetato de etila e filtrado para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 9,09 g, 88%). ’Η-RMN (DMSO-d6) δ : 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,18 (3H, s), 1,74 - 1,86(2H, m), 2,80 - 2,95 (2H, m), 2,98 - 3,10 (1H, m), 4,00 - 5,20 (3H, m).
Exemplo de Referência 51 (2S,3S)-3-hidróxi-2,3-dimetilpirrolidina-l -carboxilato terc- butila A uma solução de (2S,3S)-2,3-dimetilpirrolidina-3-ol sal do ácido 0,5 oxálico (3,31 g) em THF (50 ml) foram sucessivamente adicionados solução aquosa 1 mol/L de hidróxido de sódio (40 ml) e uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (5,42 g) em THF (10 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas, água (50 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano =1/10 -> 4/10) para dar o composto do título como um pó branco (rendimento: 3,21 g, 72%). ‘lI-RMN (CDC13) δ : 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,33 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,66 (1H, s), 1,73 - 1,85 (1H, m), 1,86 - 1,98 (1H, m), 3,40 (2H, dd, J = 7,2, 6,7 Hz), 3,46 - 3,57 (1H, m). pf: 109-112° C.
Exemplo de Referência 52 (2S,3 S)-3-hidróxi-2,3-dimetil-5-oxo-pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila A uma solução de (2S,3S)-3-hidróxi-2,3-dimetilpirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (3,05 g) em o acetato de etila (45 ml) foram sucessivamente adicionados água (68 ml), dióxido de rutênio monoidratado (566 mg) e periodato de sódio (4,57 g) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 40 horas, a camada orgânica e a camada aquosa foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas obtidas foram misturadas, isopropanol (0,7 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos. A solução de reação foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 1/10 4/10) para dar o composto do título como um pó branco (rendimento: 1,11 g, 34%). ’Η-RMN (CDClj) δ : 1,34 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,46 (3H, s), 1,54 (9H, s), 1,72 (1H, s), 2,47 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,73 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,91 (1H, q, J = 6,4 Hz). pf: 122 - 125° C.
Exemplo de Referência 53 (4S,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetilpirrolidin-2-ona I (2S,3S)-3-hidróxi-2,3-dimetil-5-oxo-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (1,00 g) foi dissolvido em solução de cloreto de hidrogenio-o acetato de etila (10 ml, 4 mol/L) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e recristalizada a partir de isopropanol/n-hexano para dar o composto do título (309 mg, 55%) como cristais incolores. Além disso, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila —» metanol/acetato de etila = 1/10) e o sólido obtido foi cristalizado a partir do éter diisopropílico para dar o composto do título (220 mg, 39%) como um pó branco. ’Η-RMN (DMSO-d6) δ : 1,00 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,20 (3H, s), 2,06 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,33 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,70 (1Η, brs), 7,48 (1H, brs). pf: 169- 173° C.
Exemplo de Referência 54 rac-4-((4R,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-1 -il)-2-cloro-3-metilbenzonitrila Usando (4RS,5SR)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5-tri-metilpirrolidin-2-ona (200 mg), 2-cloro-4-iodo-3-metilbenzonitrila (250 mg), carbonato de césio (380 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (36 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (45 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento: 103 mg, rendimento: 33,7%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,13 (3H, s), 0,15 (3H, s), 0,94 (9H, s), 1,04 - 1,36 (9H, m), 2,26 (3H, s), 3,60 - 3,91 (2H, m), 7,01 - 7,17 (1H, m), 7,50 - 7,60 (1H, m).
Exemplo de Referência 55 1 -[2-(dibenzilamino)propanoil]ciclopropanocarboxilato de etila Uma solução de (4S)-4-(dibenzilamino)-3-oxopentanoato de etila (500 mg) sintetizada consequentemente o método descrito no Journal of Organic Chemistry, vol. 62, pp. 2292-2297 (1997), 1,2-di-bromoetano (0,19 ml) e carbonato de potássio (405 mg) e acetona (15 ml), foi agitada sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 1/0 —> 2/1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 231,4 mg, 43,0%). 'H-RMN (CDCfi) δ : 1,01 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,07-1,19 (2H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,58 - 1,73 (2H, m), 3,56 (2H, d, J = 14,0 Hz), 3,61 (2H, d, J = 14,0 Hz), 3,72 (1H,1O,8, 7,2 Hz), 3,96 (1H, d q, J = 10,8, 7,2 Hz), 4,40 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,19 - 7,27 (2H, m), 7,27 - 7,39 (8H, m).
Exemplo de Referência 56 1 - [(1 RS ,2RS)-2-(dibenzilamino)-1 -hidroxipropil]ciclopropano-carboxilato de etila Uma solução de l-[2-(dibenzilamino)propanoil]ciclo-propanocarboxilato de etila (1,31 g) em metanol (60 ml) foi esfriada a 0°C, 90% de boroidreto de sódio (350 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 17 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 1/0 —» 1/1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 1,31 g, 99%). 'H-RMN (CDC13) δ : 0,53 - 0,66 (1H, m), 0,95 - 1,09 (2H, m), 1,05 (3Η, d, J = 6,7 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,14 - 1,22 (1H, m), 3,03 (1H, d q, J 9,6, 6,7 Hz), 3,33 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,60 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,83 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,96 (1H, q, J = 7,1 Hz), 3,97 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,20 (1H, brs), 7,17 - 7,38(10H, m).
Exemplo de Referência 57 1 - [(1 RS,2RS)-1 -(terc-butildimetilsililóxi)-2-(dibenzilamino)propil]-ciclopropanocarboxilato de etila Uma solução de l-[(lRS,2RS)-2-(dibenzilamino)-l-hidróxi-propiljciclopropanocarboxilato de etila (1,30 g) em THF (15 ml) foi esfriada a 0°C, trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)silila (0,98 ml) e 2,6-dimetilpiridina (0,621 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 17 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 1/0 —> 4/1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 1,30 g, 76%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,04 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,81-1,36 (4H, m), 0,88 (9H, s), 1,03 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,11 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 6,9, 4,4 Hz), 3,40 (2H, d, J = 14,0 Hz), 3,80 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,02 (2H, d, J = 14,0 Hz), 4,06 - 4,17 (1H, m), 7,10 - 7,42 (10H, m).
Exemplo de Referência 58 (6RS,7RS)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-5-azaspiro [2,4] heptan-4-ona A uma solução de l-[(lRS,2RS)-l-(terc-butildimetil-sililóxi)-2-(dibenzilamino)propil]ciclopropanocarboxilato DE etila (1,36 g) em metanol (16 ml) foram adicionados hidróxido de paládio a 10% em carbono (contendo 50% de água, 280 mg) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila =10/1 1/4) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 164 mg, rendimento: 22,8%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,02 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,61 - 0,71 (1H, m), 0,85 - 1,21 (3H, m), 0,90 (9H, s), 1,17 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,75 - 3,88 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,45 (1H, brs).
Exemplo de Referência 59 rac-4-((6R,7R)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo-5- azaspiro-[2,4]hept-5-il)-2-clorobenzonitrila Usando (6RS,7RS)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-5-azaspiro[2,4]heptan-4-ona (162 mg), 4-bromo-2-clorobenzonitrila (157 mg), carbonato de césio (310 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (30 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (75 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 140 mg, 56%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,07 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,67 - 0,79 (1H, m), 0,88 - 1,37 (3H, m), 0,93 (9H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,29 - 4,41 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,01 - 8,04 (3H, m).
Exemplo de Referência 60 (4S)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2,2-dimetil-3-oxopentanoato de etila Uma solução de diisopropilamina (0,665 ml) em THF (25 ml) foi esfriada a -78°C e solução de n-butilítio-hexano (2,93 ml, 1,6 mol/L) foi adicionada às gotas. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. Subsequentemente 2-metilpropanoato de etila (0,675 ml) foi adicionado às gotas e a mistura foi ainda agitada a -78°C por 1 hora. Uma solução de (4S)-4-metil-2,5-dioxo-l,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (900 mg) em THF (5,0 ml) foi adicionada às gotas a -78°C e a mistura foi ainda agitada a -78° C por 20 minutos. Ácido acético (2,0 ml) foi adicionado à mistura de reação e depois de aquecida na temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 1/0 1/1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 905 mg, rendimento: 78,0%). 'H-RMN (CDCI3) δ : 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,41 (3H, s), 1,43 (3H, s),4,06 - 4,22 (2H, m), 4,74 (1H, dd, J = 8,5, 7,2 Hz), 5,02 - 5,17 (2H, m), 5,23 - 5,37 (1H, m), 7,28 - 7,46 (5H, m).
Exemplo de Referência 61 (4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5-trimetilpirrolidin-2- ona Uma solução de (4S)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2,2-dimetil-3-oxopentanoato de etila (905 mg) em metanol (30 ml) foi esfriada a 0°C, 90% boroidreto de sódio (180 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. A solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 30/1 —> 1/3) para dar (4S)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2,2-dimetil-3-hidroxipentanoato de etila como um óleo incolor (rendimento: 720 mg, 79%).
Uma solução de (4S)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2,2-dimetil-3-hidroxipentanoato de etila (720 mg) em THF (20 ml) foi esfriada a 0°C, trifluorometanossulfonato de (dimetil)silila (0,589 ml) e 2,6-dimetil-piridina de terc-butila (0,390 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 1/0 —> 1/1) para dar (4S)-4-{[(benzilóxi)-carbonil]amino}-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2,2- dimetilpentanoato de etila como um óleo incolor (rendimento: 0,916 g, 94%). A uma solução de (4S)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2,2-dimetilpentanoato de etila (0,916 g) em metanol (20 ml) foi adicionado paládio a 10% em carbono (contendo 50% de água, 89 mg) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em THF (15 ml). Diisopropiletilamina (1,5 ml) foi adicionada e a mistura foi fluxada por 3 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 30/1—>1/3) para dar o composto do título (rendimento: 161,8 mg, rendimento: 30,1%) e (4R,5S)-4-(terc- butildimetilsililóxi)-3,3,5-trimetilpirrolidin-2-ona (rendimento: 289 mg, rendimento: 53,7%) cada um como um sólido incolor. 'H-RMN (CDC13) δ : 0,07 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,17 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,27 (1H, dd, J = 16,5, 4,2 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,5, 9,3 Hz), 3,70 - 3,80 (1H, m), 4,37 - 4,45 (1H, m), 6,00 (1H, brs). (4R,5 S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5 -trimetilpirrolidin-2- ona 'H-RMN (CDC13) δ : 0,09 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,06 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,31 - 3,44 (1H, m), 3,55 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,17-5,42 (1H, m).
Exemplo de Referência 62 4-((4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-1 -il)-2-(trifluorometil)benzonitrila Usando (4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5-trimetil-pirrolidin-2-ona (161,8 mg), 4-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrila (205 mg), carbonato de césio (307 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (30 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (73 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 232,2 mg, rendimento: 87%). ’Η-RMN (CDCls) δ : 0,14 (3H, s), 0,15 (3H, s), 0,96 (9H, s), 1,23 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,20 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4.30 - 4,44 (1H, m), 7,7 - 7,93 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo de Referência 63 4- [(4R,5 S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-1 -il]-2-(trifluorometil)benzonitrila Usando (4R,5 S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5-trimetil- pirrolidin-2-ona (266,6 mg), 4-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrila (340 mg), carbonato de césio (505 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (47 mg) e 4,5-bis(difenilfosfíno)-9,9-dimetilxanteno (120 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um óleo incolor (rendimento: 391,7 mg, rendimento: 89%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,15 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,13 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1,31 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,75 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,89 - 4,02 (1H, m), 7,58 - 7,74 (1H, m), 7,80 - 7,93 (2H, m).
Exemplo de Referência 64 4-[(2S,3S)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-metil-5-oxopirrolidin- l-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila Usando (4S,5 S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-metil-pirrolidin-2-ona (5,00 g), 4-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrila (6,80 g), carbonato de césio (10,65 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,00 g) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (2,52 g) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 5,617 g, rendimento: 64,7%). Ή-RMN (CDCls) δ : 0,13 (6H, s), 0,93 (9H, s), 1,28 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 17,0,7,0 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 4,30 - 4,44 (1H, m), 4,57 (1H, q, J = 7,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Ηζ,1Η),8,04 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo de Referência 65 l-((2S)-2- {[(benzilóxi)carbonil]amino}propanoil)ciclopropano-carboxilato de terc-butila Uma solução de diisopropilamina (0,740 ml) em THF (25 ml) foi esfriada a -78°C, solução de n-butilítio-hexano (3,26 ml, 1,6 mol/L) foi adicionada às gotas e depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. Subsequentemente, uma solução de ciclopropanocarboxilato de terc-butila (0,800 g) em THF (5 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi ainda agitada a -78°C por 30 minutos. Uma solução de (4S)-4-metil-2,5-dioxo-l,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (1,00 g) em THF (10 ml) foi adicionada às gotas a -78°C em 10 minutos e a mistura foi ainda agitada a -78° C por 30 minutos. Ácido acético (2,0 ml) foi adicionado à mistura de reação e depois de aquecida na temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 50/1 —> 1/1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 401 mg, 29%). 1 H-RMN (CDC13) δ : 1,10 - 1,54 (2H, m), 1,41 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (9H, s), 1,54 - 1,78 (2H, m), 5,11 (2H, s), 5,16 - 5,33 (1H, m), 5,46 - 5,62 (1H, m), 7,27 - 7,43 (5H, m).
Exemplo de Referência 66 1 -((2S)-2- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -1 -hidroxipropil)ciclopropano-carboxilato terc-butila Uma solução de l-((2S)-2-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-propanoil)ciclopropanocarboxilato de terc-butila (1,66 g) em metanol (25 ml) foi esfriada a 0°C, 90% boroidreto de sódio (305 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 30/1—>1/1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 1,58 g, 94%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,68 - 1,35 (7H, m), 1,44 (9H, s), 2,87 -3,05 (1H, m), 3,53 - 4,20 (2H, m), 4,91-5,17 (3H, m), 7,29 - 7,40 (5H, m).
Exemplo de Referência 67 1 -((2 S)-2- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -1 -(terc-butildimetilsililóxi)-propil)ciclopropanocarboxilato de terc-butila Uma solução de l-((2S)-2-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-l-hidroxipropil)ciclopropanocarboxilato de terc-butila (1,58 g) em THF (15 ml) foi esfriada a 0°C, trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)silila (1,56 ml) e 2,6-dimetilpiridina (1,05 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 1/0 -» 1/1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 1,57 g, 75%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,03 - 0,14 (6H, m), 0,78 - 1,29 (7H, m), 0,88 (9H, s), 1,41 (9H, s), 3,83 - 4,28 (3H, s), 3,84 - 4,99 (2H, m), 7,28 - 7,41 (5H, m).
Exemplo de Referência 68 (6S)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-5-azaspiro [2,4]heptan-4-ona A uma solução de l-((2S)-2-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-l-(terc-butildimetilsililóxi)propil)ciclopropanocarboxilato de terc-butila (693,9 mg) em metanol (8 ml) foi adicionado paládio a 10% em carbono (contendo 50% de água, 80 mg) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol (10 ml). Metóxido de sódio (404 mg) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 4 horas. Uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 30/1 1/3) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 200,8 mg, rendimento: 60%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,00 - 0,09 (6H, m), 0,57 - 1,38 (4H, m), 0,86 - 0,92 (9H, m), 1,26 - 1,33 (3H, m), 3,47 - 4,49 (2H, m), 5,66 - 5,95 (1H, m).
Exemplo de Referência 69 4-[(6S,7S)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo-5-azaspiro [2,4] -hept-5 -il] -2-clorobenzonitrila Usando (6S)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-5-azaspiro - [2,4]heptan-4-ona (200,8 mg), 4-bromo-2-clorobenzonitrila (194,3 mg), carbonato de césio (384 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (36 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (91 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título (rendimento: 68,4 mg, rendimento: 22,2%) e 4-[(6S,7R)-7-(terc-butil-dimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo-5-azaspiro[2,4]hept-5-il]-2-clorobenzo-nitrila (rendimento: 161 mg, rendimento: 52,4%) foram obtidos cada um como um sólido incolor. 4-[(6S,7S)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo-5-azaspiro [2,4] -hept-5 -il] -2-clorobenzonitrila; Ή-RMN (CDCls) δ : 0,07 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,67 - 0,79 (1H, m), 0,88 - 1,37 (3H, m), 0,93 (9H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,29 - 4,41 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,01 - 8,04 (3H, m). 4-[(6S,7R)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo-5-azaspiro [2,4] -hept-5 -il] -2-clorobenzonitrila Ή-RMN (CDCls) δ : 0,06 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,97 - 1,17 (2H, m), 1,21-1,42 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,79 - 3,82 (1H, m), 4,06 - 4,19 (1H, m), 7,54 - 7,69 (2H, m), 7,91 - 7,95 (1H, m). pf: 169 - 172°C.
Exemplo de Referência 70 2-cloro-4-[(6S)-6-metil-4,7-dioxo-5-azaspiro[2,4]hept-5- il]benzonitrila Uma solução de cloreto de oxalila (0,050 ml) em cloreto de metileno (2,0 ml) foi esfriada a -60° C, sulfóxido de dimetila (0,062 ml) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Uma solução de 2-cloro-4-[(6S,7R)-7-hidróxi-6-metil-4-oxo-5-azaspiro[2,4]hept-5-il]benzonitrila (40,1 mg) em cloreto de metileno (2,5 ml) foi adicionada às gotas à mistura de reação e a mistura foi agitada a -40° C por 1 hora. Trietilamina (0,202 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0° C por 30 minutos. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano/acetato de etila = 50/1 —> 1/1) para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (rendimento: 35 mg, 88%). ’Η-RMN (CDCb) δ : 1,50 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,78 - 1,96 (4H, m), 4,68 (1H, q, J = 6,9 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,1 Hz).
pf: 169- 172° C
Exemplo de Referência 71 4-[(6S,7R)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo-5-azaspiro [2,4] -hept-5 -il] -2-(trifluorometil)benzonitrila Usando (6S)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-5-azaspiro- [2,4]heptan-4-ona (720,5 mg), 4-iodo-2-trifluorometilbenzonitrila (921,3 mg), carbonato de césio (1,38 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (129 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (326 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título (rendimento: 670 mg, rendimento 56%) e 4-[(6S,7S)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo- 5-azaspiro[2,4]hept-5-il]-2-(trifluoro-metil)benzonitrila (rendimento: 309 mg, 26%) foram obtidos cada um como um sólido incolor. 4-[(6S,7R)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo-5- azaspiro[2,4]-hept-5-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,06 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,90 (9H, s), 0,99 - 1,18 (2H, m), 1,21-1,33 (1H, m), 1,31 - 1,44 (1H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,79 - 3,86 (1H, m), 4,09 - 4,25 (1H, m), 7,79 - 7,86 (2H, m), 8,23 (1H, s). 4- [(6 S ,7S)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo-5-azaspiro [2,4] -hept-5 -il] -2-(trifluorometil)benzonitrila 1 H-RMN (CDC13) δ : 0,08 (3H, s), 0,13 (3H, s), 0,69 - 0,81 (1H, m), 0,93 (9H, s), 0,93 - 1,09 (1H, m), 1,18 - 1,41 (2H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,43 - 4,46 (1H, m), 4,61 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Exemplo de Referência 72 4-[(6S,7R)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo-5-azaspiro [2,4] -hept-5 -il] -2-metoxibenzonitrila Usando (6S)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-5-azaspiro - [2,4]heptan-4-ona (762,2 mg), 4-bromo-2-metoxibenzonitrila (724 mg), carbonato de césio (1,46 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (136,6 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (345,3 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 760 mg, 66%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,06 (3H, s), 0,09 (3H, s), 0,90 (9H, s), 0,96 - 1,14 (2H, m), 1,19 - 1,38 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 3,93 (3H, s), 4,11-4,21 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo de Referência 73 (4S)-4-etil-l,3-oxazolidina-2,5-diona A uma suspensão de ácido (2S)-2-aminobutanóico (10 g) e carbono ativado (116 mg) em tetraidrofurano (50 ml) foi adicionada às gotas uma solução de trifosgênio (10,07 g) em tetraidrofurano (50 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 50°C por 2 horas. O mesmo processo experimental foi realizado duas vezes, em cada um dos quais os materiais insolúveis foram separados por filtração com celite e os filtrados foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com hexano para dar o composto do título como um sólido (rendimento: 22,39 g, 89%). Ή-RMN (CDCb) δ : 1,06 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,81 - 2,03 (2H, m), 4,29 - 4,38 (1H, m), 5,79 (1H, brs).
Exemplo de Referência 74 (4S)-4-etil-2,5-dioxo-l,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila Uma solução de (4S)-4-etil-l,3-oxazolidina-2,5-diona (69,57 g) e cloroformiato de benzila (101,1 g) em tetraidrofurano (800 ml) foi esfriada a 0°C, N-metilmorfolina (81,74 g) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. Uma solução 4 mol/L cloreto de hidrogênio - o acetato de etila (86,9 ml) foi adicionada às gotas a 0°C à mistura de reação e o cloreto de morfolima precipitado foi separado por filtração com celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (rendimento: 91,58 g, 52%). Ή-RMN (CDCls) δ : 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,75 - 2,35 (2H, m), 4,74 (1H, dd, J = 6,0, 3,2 Hz), 5,27 - 5,44 (2H, m), 7,28 - 7,49 (5H, m).
Exemplo de Referência 75 l-((2S)-2- {[(benzilóxi)carbonil]amino}butanoil)ciclopropanocarboxilato de terc-butila Uma solução de diisopropilamina (3,76 ml) em tetraidrofurano (50 ml) foi esfriada a -78°C, solução de n-butilítio-hexano (16,56 ml, 1,6 mol/L) foi adicionada às gotas e depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. Subsequentemente, uma solução de ciclopropanocarboxilato (3,7 g) em tetraidrofurano de terc-butila (10 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi ainda agitada a -78°C por 30 minutos. Uma solução de (4S)-4-etil-2,5-dioxo-l,3-oxazolidina-3-carboxilato de benzila (3,49 g) em tetraidro-furano (50 ml) foi adicionada às gotas a -78°C por 30 minutos e a mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos. O ácido acético foi adicionado à mistura de reação a -78°C, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 1/0 —> 2/1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 1,16 g, 24%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,89 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,04 - 1,79 (6H, m), 1,50 (9H, s), 5,07 - 5,17 (2H, m), 5,25 - 5,38 (1H, m), 5,42 - 5,52 (1H, m), 7,29 - 7,40 (5H, m).
Exemplo de Referência 76 1 -((2S)-2- {[(benzilóxi)carbonil] amino} -1 -(terc-butildimetilsililóxi)-butil)ciclopropanocarboxilato de terc-butila A uma solução de l-((2S)-2-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-butanoil)ciclopropanocarboxilato de terc-butila (1,16 g) em metanol (25 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (180 mg) a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. Cloreto de amônio aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 50/1 -> 1/1) para dar l-((2S)-2-{[(benzilóxi)carbonil]amino} -1 -hidroxibutil)ciclopropano-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor (rendimento: 914,8 mg, rendimento:78%). A uma solução de l-((2S)-2-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-l-hidroxibutil)ciclopropanocarboxilato de terc-butila (914,8 mg) e 2,6-lutidina (0,632 ml) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionado sob esfriamento de gelo trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilano (0,934 ml) e depois de aquecido na temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 50/1 —> 2/1) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 1,18 g, 98%). 'H-RMN (CDC13) δ : 0,03 - 0,10 (6H, m), 0,7 - 1,48 (9H, m), 0,81 - 0,92 (9H, m), 1,36 - 1,47 (9H, m), 3,61 - 3,7 (1H, m), 4,19 - 4,28 (1H, m), 4,71 - 4,84 (1H, m), 5,03 - 5,18 (2H, m), 7,13 - 7,41 (5H, m).
Exemplo de Referência 77 (6S)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-etil-5-azaspiro[2,4]heptan- 4-ona A uma solução de l-((2S)-2-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-l-(terc-butildimetilsililóxi)butil)ciclopropanocarboxilato de terc-butila (1,18 g) em metanol (20 ml) foi adicionado paládio a 10% em carbono (150 mg) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol (20 ml). Metóxido de sódio (230 mg) foi adicionado e a mistura foi refluxada for 2,5 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 30/1 —> 1/2) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 397,8 mg, 60%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,00 - 0,07 (6H, m), 0,59 - 1,29 (7H, m), 0,87 - 0,92 (9H, m), 1,40 - 1,57 (1H, m), 1,60 - 1,81 (1H, m), 3,34 - 3,66 (1H, m), 3,84 - 3,90 (1H, m), 5,51 - 5,73 (1H, m).
Exemplo de Referência 78 4-[(6S,7R)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-etil-4-oxo-5- azaspiro[2,4]hept-5-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila Usando (6S)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-etil-5-azaspiro- [2,4]heptan-4-ona (397,8 mg), 4-iodo-2-trifluorometilbenzonitrila (482 mg), carbonato de césio (721 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (68 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (171 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 433,7mg, rendimento: 67%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,07 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,90 (9H, s), 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,02-1,17 (2H, m), 1,30 - 1,38 (2H, m), 1,65 - 1,83 (2H, m), 3,83 - 3,91 (1H, m), 4,05 - 4,16 (1H, m), 7,80 - 7,86 (2H, m), 8,28 (1H, s).
Exemplo de Referência 79 (4S,5S)-l-(3-cloro-4-iodofenil)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5- metilpirrolidin-2-ona A uma solução de (4S,5S)-l-(3-clorofenil)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5-metilpirrolidin-2-ona (110,5 mg) e N-iodossuccinimida (130 mg) em ácido acético (3 ml) foi adicionado às gotas ácido sulfurico cone. (3 gotas) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano/acetato de etila = 50/1 1/2) para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (rendimento: 113 mg, 69%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,38 (3H, dd, J = 6,5, 1,2 Hz), 2,38 (1H, brs), 4,05 - 4,23 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,7,2,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,7Hz).
Exemplo de Referência 80 4- [(4R,5 S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5 -trimetil-2-oxopirrolidin-1 -il]-2-(trifluorometil)benzonitrila Usando (4R,5 S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-3,3,5 -trimetil- pirrolidin-2-ona (266,6 mg), 4-iodo-2-trifluorometilbenzonitrila (340 mg), carbonato de césio (505 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (47 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (120 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento: 391,7 mg, rendimento: 89%). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,15 (3H, s), 0,15 (3H, s), 0,95 (9H, s), 1,13 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,31 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,75 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,89 - 4,02 (1H, m), 7,58 - 7,74 (1H, m), 7,80 - 7,93 (2H, m).
Exemplo de Referência 81 (4R,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-etilpirrolidin-2-ona Uma solução de diisopropilamina (74,5 ml) em tetraidrofurano (1 L) foi esfriada a -78°C, solução de n-butilítio-hexano (329 ml, 1,6 mol/L) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada por 1 hora. O acetato de etila (51,6 ml) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. Depois, uma solução de [(lS)-l-(lH-imidazol-l-ilcarbonila)propil]carbamato de benzila preparada a partir do ácido (2S)-2-{[(benzilóxi)carbonil]amino}butanóico (50 g) e N,N’-carbonildi-imidazol (39,5 g) em tetraidrofurano (300 ml) foi adicionado às gotas a -78°C. Depois de agitar a -78°C por 1 hora, ácido acético foi adicionado à mistura de reação. Agua foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 1/0 —> 2/1) para dar (4S)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-oxo-exanoato de etila como um óleo incolor (rendimento: 36,7 g, 57%). A uma solução de (4S)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-oxoexanoato de etila (70,68 g) em metanol (500 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (9,66 g) a -78° Cea mistura foi agitada a -78°C por 1 hora e na temperatura ambiente por 1 hora. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila) para dar (4S)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}- 3-hidroxiexanoato de etila (rendimento: 63,2 g, 89%) como um sólido incolor. A uma solução de (4S)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-hidroxiexanoato de etila (63,2 g) e 2,6-lutidina (47,6 ml) em tetra-hidrofurano (800 ml) foi adicionado trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilano (70 ml) sob esfriamento de gelo e depois de aquecido na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 hora. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 1/0 —> 1/1) para dar etila (4S)-4- {[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-(terc-butildimetil-sililóxi)hexanoato como um óleo incolor (rendimento: 64,0 g, 74%). A uma solução de (4S)-4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-(terc-butildimetilsililóxi)hexanoato de etila (64,0 g) em metanol (500 ml) foi adicionado paládio a 10% em carbono (contendo 50% de água, 6,5 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e filtrada. Metóxido de sódio (13,6 g) foi adicionado ao filtrado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 20/1—>1/4) para dar o composto do título (rendimento: 21,6 g, 59%) e (4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-etil-pirrolidin-2-ona (rendimento: 4,64 g, 13%) como um sólido incolor e um óleo incolor, respectivamente. (4R,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-etilpirrolidin-2-ona ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,07 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,88 (9H, s), 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,33 - 1,54 (1H, m), 1,54 - 1,71 (1H, m), 2,26 (1H, dd, J = 16,9,4,6 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 16,9, 6,9 Hz), 3,30 - 3,41 (1H, m), 4,05 -4,18(1H, m), 5,71 (1H, brs). (4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-etilpirrolidin-2-ona ’Η-RMN (CDCb) δ : 0,068 (3H, s), 0,070 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,43 - 1,76 (2H, m), 2,26 (1H, dd, J = 16,9,4,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 16,7,6,3 Hz), 3,43 - 3,56 (1H, m), 4,39 - 4,50 (1H, m), 5,94 (1H, brs).
Exemplo de Referência 82 4-[(2S,3R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-etil-5-oxopirrolidin-1 -il]-2-clorobenzonitrila Usando (4R,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-etilpirrolidin-2-ona (320 mg), 4-bromo-2-clorobenzonitrila (325 mg), carbonato de césio (643 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (60 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno (152 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 366 mg, 73%). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,11 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,97 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,42 - 1,58 (1H, m), 1,65 - 1,79 (1H, m), 2,48 (1H, dd, J = 17,6,1,3 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 17,6, 5,9 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 9,3,2,1 Hz), 4,21 - 4,28 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (1H, d,J=l,9Hz).
Exemplo de Referência 83 4-[(2S,3S)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-etil-5-oxopirrolidin-1 -il]-2-clorobenzonitrila Usando (4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-etilpirrolidin-2-ona (470 mg), 4-bromo-2-clorobenzonitrila (477 mg), carbonato de césio (944 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (88,5 mg) e 4,5- bis(difenilfosfmo)-9,9-dimetilxanteno (224 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 550 mg, 75%). 'H-RMN (CDC13) δ : 0,13 (3H, s), 0,13 (3H, s), 0,92 (9H, s), 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,60 - 1,7 (1H, m), 1,76 - 1,92 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J = 17,0, 6,8 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 17,0, 6,8 Hz), 4,09 - 4,22 (1H, m), 4,63 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo de Referência 84 4-[(2S,3R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-etil-5-oxopirrolidin- l-il]-2-(tri-fbiorometil)benzonitrila Usando (4R,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-etilpirrolidin-2-ona (1,00 g), 4-iodo-2-trifluorometilbenzonitrila (1,46 g), carbonato de césio (2,08 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (193 mg) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (490 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 1,32 g, 78%). 1 H-RMN (CDC13) δ : 0,12 (3H, s), 0,13 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,42 - 1,61 (1H, m), 1,64 - 1,80 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J = 17,6, 1,5 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 17,6, 5,9 Hz), 3,97 - 4,07 (1H, m), 4,23 - 4,31 (1H, m), 7,7 - 7,92 (2H, m), 8,14 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo de Referência 85 4-[(2S,3R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-etil-5-oxopirrolidin-1 -il]-2-metoxibenzonitrila Usando (4R,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-etilpirrolidin-2-ona (1,00 g), 4-bromo-2-metoxibenzonitrila (1,00 g), carbonato de césio (2,08 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (193 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno (490 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 1,04 g, 65%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,11 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,39 - 1,55 (1H, m), 1,63 - 1,83 (1H, m), 2,48 (1H, dd, J = 17,4, 1,5 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 17,4, 5,9 Hz), 3,94 (3H, s), 3,94 - 4,03 (1H, m), 4,19 - 4,28 (1H, m), 6,82 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo de Referência 86 4-[(2S,3R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-etil-5-oxopirrolidin- l-il]-2-cloro-3-metilbenzonitrila Usando (4R,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-etilpirrolidin-2-ona (1,00 g), 2-cloro-4-iodo-3-metilbenzonitrila (1,31 g), carbonato de césio (2,08 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (193 mg) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (490 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 650 mg, 39%). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,13 (3H, s), 0,13 (3H, s), 0,89 - 0,94 (3H, m), 0,92 (9H, s), 1,33 - 1,51 (1H, m), 1,51 - 1,67 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,44 (1H, dd, J = 17,3, 2,1 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 17,3, 5,8 Hz), 3,59 - 3,76 (1H, m), 4,26 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo de Referência 87 4-[(2S,3S)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-etil-5-oxopirrolidin-l-il]-2-cloro-3 -metilbenzonitrila Usando (4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-etilpirrolidin-2-ona (1,00 g), 2-cloro-4-iodo-3-metilbenzonitrila (1,31 g), carbonato de césio (2,08 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (193 mg) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (490 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 134,5 mg, rendimento: 8%). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,12 (3H, s), 0,15 (3H, s), 0,85 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,91 (9H, s), 1,49 - 1,76 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,45 - 2,56 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 16,8, 4,9 Hz), 3,83 - 3,97 (1H, m), 4,51 - 4,59 (1H, m), 6,99 - 7,16 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Exemplo de Referência 88 4-[(2S,3S)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-etil-5-oxopirrolidin- l-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrila Uma suspensão de (4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-etilpirrolidin-2-ona (6,00 g), 4-iodo-2-trifluorometilbenzonitrila (8,42 g), carbonato de césio (12,05 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,13 g) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (2,14 g) em tolueno (70 ml) foi agitada a 80°C por 18 horas. Agua e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação e o material insolúvel foi separado por filtração. O filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 50/1 —> 1/2) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (rendimento: 7,76 g, 76%). 'il-RMN (CDC13) δ : 0,14 (3H, s), 0,14 (3H, s), 0,93 (9H, s), 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 - 1,78 (1H, m), 1,7 - 1,94 (1H, m), 2,66 (1H, dd, J = 17,0, 6,8 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 17,0, 7,2 Hz), 4,16 - 4,26 (1H, m), 4,66 (1H, q, J = 6,9 Hz), 7,81 - 7,87 (2H, m), 7,94 - 7,99 (1H, m).
Exemplo de Referência 89 [(lS)-l-metil-2-oxopropil]carbamato de terc-butila Uma solução de {(lS)-l-[metóxi(metil)carbamoil]etil}-carbamato de terc-butil (5,26 g) em tetraidrofurano (300 ml) foi esfriada com gelo seco/acetona sob uma atmosfera de nitrogênio e solução 1,6 mol/L de metilítio/éter dietílico (38,8 ml) foi adicionada. Depois de agitar na mesma temperatura por 1,5 hora, a solução saturada aquosa de cloreto de amônio (100 ml) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 4,48 g). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,34 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,44 (9H, s), 2,21 (3H, s), 4,23 - 4,40 (1H, m), 5,26 (1H, brs).
Exemplo de Referência 90 (4 S, 5 S )-4-hidróxi-4,5-dimetilpinOlidin-2-ona Uma solução de diisopropilamina (3,44 g) em tetraidro-furano (50 ml) foi esfriada a gelo sob uma atmosfera de nitrogênio e solução 1,6 mol/L de n-butilítio-hexano (20,8 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e a solução de reação foi esfriada com gelo seco/acetona. O acetato de etila (3,28 ml) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Uma solução de [(lS)-l-metil-2-oxo-propil]carbamato de terc-butila (4,48 g) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 horas, a solução saturada aquosa de cloreto de amônio (100 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 0 —> 30%), o óleo obtido foi dissolvido em solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-o acetato de etila (50 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (150 ml) e diisopropiletilamina (11,5 ml) foi adicionada. A solução de reação foi refluxada sob aquecimento por 4 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: metanol/acetato de etila = 0 -> 10%) e o sólido obtido foi recristalizado a partir de isopropanol/hexano para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 1,51 g, 55%). Ή-RMN (CDC13) δ : 1,00 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,20 (3H, s), 2,06 (1H, d, J = 6,2 Hz), 2,24 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,33 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,72 (1H, s), 7,48 (1H, brs). pf: 168- 171°C.
Exemplo de Referência 91 [(lS)-l-etil-2-oxopropil]carbamato de terc-butila Uma solução de {(lS)-l-[metóxi(metil)carbamoil]propil}-carbamato de terc-butila (15,0 g) em tetraidrofurano (150 ml) foi esfriada usando gelo seco/acetona sob uma atmosfera de nitrogênio e solução 1,0 mol/L de metilítio/éter dietílico (300 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 4 horas, a solução saturada aquosa de cloreto de amônio (300 ml) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com a solução saturada aquosa de cloreto de amônio e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 12,75 g). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,89 (3H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 1,44 (9H, s), 1,52 - 1,73 (1H, m), 1,86 - 2,03 (1H, m), 2,20 (3H, s), 4,21 - 4,38 (1H, m), 5,22 (1H, brs).
Exemplo de Referência 92 (4S,5S)-5-etil-4-hidróxi-4-metilpirrolidin-2-ona Uma solução de diisopropilamina (7,50 g) em tetraidrofurano (110 ml) foi esfriada a gelo sob uma atmosfera de nitrogênio e solução 1,6 mol/L de n-butilítio-hexano (45,4 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e a solução de reação foi esfriada com gelo seco/acetona. O acetato de etila (7,17 ml) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Uma solução de terc-butila [(lS)-l-etil-2-oxopropil]carbamato (9,75 g) em tetraidrofurano (60 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5,5 horas. Uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio (200 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com a solução saturada aquosa de cloreto de amônio e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 10 —> 30%) e o óleo obtido foi dissolvido em solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-o acetato de etila (80 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (285 ml) e diisopropiletilamina (22,2 ml) foi adicionada. A solução de reação foi refluxada sob aquecimento por 4 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: metanol/acetato de etila = 3 -> 13%) e o sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 4,69 g, 68%). 'H-RMN (CDC13) δ : 1,04 (3H, dd, J = 7,5 Hz), 1,40 (3H, s), 1,44 - 1,62 (1H, m), 1,62 - 1,80 (1H, m), 2,46 (2H, d, J = 1,5 Hz), 2,80 (1H, s), 3,32 (1H, dd, J = 9,4, 4,2 Hz), 6,78 (1H, brs). pf: 87- 111°C.
Exemplo de Referência 93 [(lS)-2-ciclopropil-l-metil-2-oxoetil]carbamato de terc-butila Uma solução de {(lS)-l-[metóxi(metil)carbamoil]etil}-carbamato de terc-butila (10,0 g) em tetraidrofurano (110 ml) foi esfriada usando gelo seco/acetona sob uma atmosfera de nitrogênio e solução 1,0 mol/L de brometo de ciclopropilmagnésio/tetraidrofurano (100 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida na temperatura ambiente e agitada por 5 horas, a solução saturada aquosa de cloreto de amônio (200 ml) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:acetato de etila/hexano = 0 —> 30%) para dar o composto do título como um óleo amarelo (rendimento: 3,65 g, 40%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,88 - 1,01 (2H, m), 1,02 - 1,17 (2H, m), 1,42 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,45 (9H, s), 1,95 - 2,06 (1H, m), 4,43 - 4,60 (1H, m), 5,35 (1H, brs).
Exemplo de Referência 94 (4R,5S)-4-ciclopropil-4-hidróxi-5-metilpirrolidin-2-ona Uma solução de diisopropilamina (4,06 g) em tetraidrofurano (40 ml) foi esfriada a gelo sob uma atmosfera de nitrogênio e solução 1,6 mol/L de n-butilítio-hexano (24,6 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e a solução de reação foi esfriada com gelo seco/acetona. O acetato de etila (3,88 ml) foi adicionado à solução de reação, a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e uma solução [(lS)-2-ciclopropil-l-metil-2-oxoetil]carbamato de terc-butila (3,65 g) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na mesma temperatura for 7 horas, a solução saturada aquosa de cloreto de amônio (100 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 0 —> 30%), o óleo obtido foi dissolvido em solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-o acetato de etila (30 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (80 ml) e diisopropiletilamina (8,09 ml) foi adicionada. A solução de reação foi refluxada sob aquecimento por 4 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: metanol/acetato de etila = 0 -> 5%) e o sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 1,65 g, 71%). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,27 - 0,61 (4H, m), 0,93 - 1,06 (1H, m), 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,04 (1H, s), 2,22 (1H, d, J = 17,2 Hz), 2,38 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,71 (1H, q, J = 6,6 Hz), 5,90 (1H, brs). pf: 133 - 140°C.
Exemplo de Referência 95 [(lS)-l-(ciclopropilcarbonil)propil]carbamato de terc-butila Uma solução de {(lS)-l-[metóxi(metil)carbamoil]propil}-carbamato de terc-butila (14,3 g) em tetraidrofurano (130 ml) foi esfriada a gelo sob uma atmosfera de nitrogênio e solução 1,0 mol/L de brometo de ciclopropilmagnésio/tetraidrofurano (300 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 4,5 horas, a solução saturada aquosa de cloreto de amônio (300 ml) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com a solução saturada aquosa de cloreto de amônio e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 0 -» 16%) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 10,7 g, 94%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,90 (3H, dd, J = 7,6,7,4 Hz), 0,88 - 1,16 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,67 - 1,81 (1H, m), 1,92 - 2,11 (2H, m), 4,44 - 4,59 (1H, m), 5,32 (1H, brs).
Exemplo de Referência 96 (4R,5S)-4-ciclopropil-5-etil-4-hidroxipirrolidin-2-ona Uma solução de diisopropilamina (7,28 g) em tetraidro-furano (110 ml) foi esfriada a gelo sob uma atmosfera de nitrogênio e solução 1,6 mol/L de n-butilítio-hexano (44,1 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e a solução de reação foi esfriada com gelo seco/acetona. O acetato de etila (6,96 ml) foi adicionado à solução de reação, a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e uma solução de [(lS)-l-(ciclopropilcarbonil)-propil]carbamato de terc-butila (10,7 g) em tetraidrofurano (60 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 horas, a solução saturada aquosa de cloreto de amônio (300 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com a solução saturada aquosa de cloreto de amônio e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 5 —» 25%), o óleo obtido foi dissolvido em solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-o acetato de etila (100 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (300 ml) e diisopropiletilamina (22,7 ml) foi adicionada. A solução de reação foi refluxada sob aquecimento por 4 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: metanol/acetato de etila = 3 —> 10%) e o sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/éter dietílico/hexano para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 2,80 g, 39%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,29 - 0,55 (4H, m), 0,95 - 1,08 (1H, m), 1,04 (3H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 1,45 - 1,63 (1H, m), 1,65 - 1,82 (1H, m), 2,23 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,37 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,44 (1H, s), 3,45 (1H, dd, J = 9,4, 4,0 Hz), 6,69 (1H, brs). pf: 87 - 102°C.
Exemplo de Referência 97 (2S)-2-[(3-clorofenil)amino]propan-1 -ol Uma solução de (2S)-2-aminopropan-l-ol (11,7 g), l-cloro-3-iodobenzeno (36,1 g), fosfato de tripotássio (66,4 g), iodeto de cobre (1,42 g) e etileno glicol (16,7 ml) em propano-2-ol (155 ml) foi agitada a 80° C por 24 horas sob uma atmosfera de argônio. Agua (500 ml) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 0 —> 30%) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 26,9 g, 97%). Ή-RMN (CDC13) δ : 1,21 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,78 (1H, brs), 3,47 - 3,68 (3H, m), 3,72 (1H, brd, J = 10,0 Hz), 6,51 (1H, ddd, J = 8,1, 2,3, 0,8 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 2,3, 2,1 Hz), 6,68 (1H, ddd, J = 7,9, 2,1, 0,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,1, 7,9 Hz).
Exemplo de Referência 98 N-[(lS)-2-(terc-butildimetilsililóxi)-l-metiletil]-3-cloroanilina A uma solução de (2S)-2-[(3-clorofenil)amino]propane-l-ol (7,00 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (19 ml) foram adicionados imidazol (2,82 g) e terc-butil(cloro)dimetilsilano (6,38 g) e a mistura foi agitada a 50°C por 14 horas. Agua (200 ml) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica obtida foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano =0 —> 40%) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 7,40 g, 65%). 'H-RMN (CDC13) δ : 0,04 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,90 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,46 - 3,57 (1H, m), 3,61 (2H, d, J = 4,2 Hz), 3,90 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,58 (1H, s), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,1, 7,9 Hz).
Exemplo de Referência 99 (3-clorofenil)[(lS)-2-hidróxi-l-metiletil]carbamato de terc- butila Uma solução de N-[(lS)-2-(terc-butildimetilsililóxi)-l-metiletil]-3-cloroanilina (2,66 g) em tetraidrofurano (20 ml) foi esfriada usando gelo seco/acetona sob uma atmosfera de nitrogênio e solução 1,6 mol/L de n-butilítio-hexano (6,65 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (2,52 g) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionada. A solução de reação foi aquecida na temperatura ambiente e agitada por 4 horas, água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 0 —» 5%), o óleo obtido foi dissolvido em tetraidrofurano (25 ml). Solução 1,0 mol/L de fluoreto de tetrabutil-amônio /tetraidrofurano (11,5 ml) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Água (50 ml) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 0 —» 40%) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 1,61 g, 64%). Ή-RMN (CDCls) δ : 1,08 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 2,42 (1H, brs), 3,46 - 3,59 (1H, m), 3,62 - 3,74 (1H, m), 4,29 - 4,45 (1H, m), 7,04 - 7,08 (1H, m), 7,16 - 7,19 (1H, m), 7,26 - 7,30 (2H, m).
Exemplo de Referência 100 (3-clorofenil)[(lS)-l-metil-2-oxoetil]carbamato de terc-butila Uma solução de cloreto de oxalila (318 mg) em cloreto de metileno (6 ml) foi esfriada usando gelo seco/acetona sob uma atmosfera de nitrogênio e uma solução de DMSO (258 mg) em cloreto de metileno (6 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 min, uma solução de (3-clorofenil)[(lS)-2-hidróxi-l-metiletil]carbamato de terc-butila (500 mg) em cloreto de metileno (8 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Trietilamina (0,925 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Água (30 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 480 mg, 96%). ’H-RMN (CDC13) δ : 1,38 - 1,44 (3H, m), 1,42 (9H, s), 4,09 - 4,20 (1H, m), 7,09 - 7,16 (1H, m), 7,22 - 7,34 (3H, m), 9,75 (1H, s).
Exemplo de Referência 101 (4S,5S)-l-(3 -clorofenil)-3,3 -difluoro-4-hidróxi-5 -metilpirrolidin-2-ona (3-clorofenil)[(lS)-l-metil-2-oxoetil]carbamato de terc-butila (19,5 g) e bromodifluoro acetato de etila (41,3 g) foram dissolvidos em tetraidrofurano (110 ml) e a uma suspensão de um pó de zinco (13,6 g) em tetraidrofurano (25 ml) foi adicionada às gotas a solução na temperatura ambiente. Depois de aquecer sob refluxo por 1 hora, a mistura foi esfriada na temperatura ambiente, solução 1 mol/L aquosa de hidrogeno sulfato de potássio (300 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de extrato orgânico foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 0 -» 10%), o óleo obtido foi dissolvido em solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio/o acetato de etila (100 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, tetraidrofurano (275 ml) e diisopropil-etilamina (21,3 ml, 119 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida sob refluxo por 12 horas. A solução de reação foi esfriada na temperatura ambiente, água (200 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 10 —> 40%) para dar o composto do título como um óleo amarelo (rendimento: 3,76 g, 21%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,37 (3H, dd, J = 6,4, 1,3 Hz), 2,47 (1H, brs), 4,02 - 4,19 (2H, m), 7,26 - 7,31 (1H, m), 7,33 - 7,43 (2H, m), 7,47 - 7,53 (1H, m).
Exemplo de Referência 102 [(lS)-l-formilpropil]carbamato de terc-butila Uma solução de [(lS)-l-(hidroximetil)propil]carbamato de terc-butil (30,0 g) em sulfóxido de dimetila (300 ml) foi esfriada a gelo sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (64,4 ml) e uma solução de complexo de trióxido de enxofre*piridina (80,7 g) em sulfóxido de dimetila (300 ml) foram sucessivamente adicionadas. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e depois na temperatura ambiente por 3 horas, solução 1 mol/L aquosa de ácido cítrico (500 ml) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 0 —>■ 30%) para dar o composto do título como um pó branco (rendimento: 24,3 g, 85%). 'H-RMN (CDC13) δ : 0,97 (3H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 1,45 (9H, s), 1,54- 1,7 (1H, m), 1,85 - 2,02 (1H, m), 4,14 - 4,29 (1H, m), 5,11 (1H, brs), 9,59 (1H, s). pf: 39 - 43°C.
Exemplo de Referência 103 (4R,5S)-5-etil-3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(lS)-l-formilpropil]carbamato de terc-butila (24,00 g) e bromodifluoro acetato de etila (77,0 g) foram dissolvidos em tetraidro-furano (220 ml) e a uma suspensão de um pó de zinco (25,4 g) em tetraidrofurano (50 ml) foi adicionada às gotas a solução na temperatura ambiente. Depois de aquecer sob refluxo por 1 hora, a mistura foi esfriada na temperatura ambiente, solução 1 mol/L aquosa de hidrogeno sulfato de potássio (400 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de extrato orgânico foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 1 —» 40%), o óleo obtido foi dissolvido em solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio/o acetato de etila (150 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (600 ml). Diisopropiletilamina (32,8 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida sob refluxo por 4 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi filtrado através de gel de sílica e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto do título como um pó branco (rendimento: 7,20 g, 54%). Ή-RMN (CD3SOCD3) δ : 0,89 (3H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 1,18 - 1,38 (1Η, m), 1,51 - 1,75 (1H, m), 3,47 (1H, dd, J = 13,0, 6,6 Hz), 4,14 - 4,39 (1H, m), 6,12 (1H, brd, J = 5,7 Hz), 8,99 (1H, brs). pf: 118- 121°C.
Exemplo de Referência 104 [(lS)-l-formilpropil]carbamato de benzila Uma solução de [(lS)-l-(hidroximetil)propil]carbamato de benzila (30,0 g) em sulfóxido de dimetila (260 ml) foi esfriada a gelo sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (56,9 ml) e uma solução de complexo de enxofre de trióxido*piridina (71,3 g) em sulfóxido de dimetila (260 ml) foi sucessivamente adicionada. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e na temperatura ambiente por 4 horas. Uma solução 1 mol/L aquosa de ácido cítrico (450 ml) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 0 —> 30%) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 16,3 g, 55%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,96 (3H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 1,63 - 1,81 (1H, m), 1,90 - 2,08 (1H, m), 4,24 - 4,39 (1H, m), 5,12 (2H, s), 5,37 (1H, brs), 7,31 - 7,42 (5H, m), 9,59 (1H, s).
Exemplo de Referência 105 N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)acetamida A uma solução de 4-bromo-3-cloro-2-fluoroanilina (15,0 g) em o acetato de etila (200 ml) foi adicionado às gotas anidrido acético (7,57 ml) a 0°C. Depois, piridina (10,8 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com hexano para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 17,1 g, 96%). 1 H-RMN (DMSO-d6) δ : 2,10 (3H, s), 7,58 (1H, dd, J = 9,1, 1,9 Hz), 7,83 - 7,90 (1H, m), 9,98 (1H, s).
Exemplo de Referência 106 4-amino-2-cloro-3-fluorobenzonitrila Uma mistura de N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-acetamida (17,0 g) e cianeto de cobre (I) (5,88 g) em Ν,Ν-dimetil-formamida foi agitada a 150°C durante a noite. Depois de aquecida na temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar N-(3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil)acetamida. Etanol (250 ml)-cloreto de hidrogênio concentrado (26,6 ml) foi adicionado a N-(3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil)acetamida e a mistura foi refluxada durante a noite. A mistura foi esfriada a gelo e neutralizada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela coluna e o sólido obtido foi lavado com hexano para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (rendimento: 7,0 g, 64%). Ή-RMN (CDC13) δ : 4,35 (2H, br, s.), 6,63 - 6,71 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz).
Exemplo de Referência 107 2-cloro-3-fluoro-4-iodobenzonitrila A uma suspensão de iodeto de cobre (I) (9,24 g) em acetonitrila (100 ml) foi adicionado nitrito de terc-butila (90%, 6,95 g) na temperatura ambiente. Depois, uma solução de 4-amino-2-cloro-3-fluorobenzonitrila (6,9 g) em acetonitrila (100 ml) foi adicionada às gotas a 65°C em 1 hora. A mistura foi agitada por 2 horas e deixada na temperatura ambiente, solução aquosa de tiossulfato de sódio foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano —> hexano/acetato de etila = 4:1). O sólido obtido foi lavado com hexano para dar o composto do título como cristais amarelos (rendimento: 7,1 g, 62%). Ή-RMN (CDCI3) δ : 7,22 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,2, 5,6 Hz).
Exemplo de Referência 108 N-(3-cloro-4-cianofenil)fenilalanina A uma solução de 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (5,0 g) em sulfóxido de dimetila (100 ml) foram adicionados fenilalanina (6,37 g) e carbonato de césio (13,6 g) e a mistura foi agitada a 90°C durante a noite. Depois de deixar na temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado e a mistura foi extraída 3 vezes com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A camada aquosas foi combinada e acidificada com ácido cítrico e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada e secadas em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo marrom (rendimento: 9,67 g, 100%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 3,09 - 3,19 (1H, m), 3,24 - 3,32 (1H, m), 4,37 - 4,47 (1H, m), 4,67 - 4,76 (1H, m), 6,44 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12 - 7,19 (2H, m), 7,27 - 7,35 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo de Referência 109 4-(2-benzil-3-hidróxi-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirrol-l-il)-2-cloro- benzonitrila A uma solução de N-(3-cloro-4-cianofenil)fenilalanina (2,0 g), ácido de Meldrum (1,05 g) e 4-(N,N-dimetilamino)piridina (1,22 g) em tetraidrofurano (30 ml) foi adicionado Ν,Ν’-carbonildiimidazol (1,29 g) a 0° Cea mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma solução aquosa de hidrogeno sulfato de potássio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 5% de hidrogeno sulfato de potássio e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em o acetato de etila (30 ml) e a mistura foi refluxada por 45 minutos. Depois de deixar na temperatura ambiente, a mistura foi extraída 3 vezes com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. As camadas aquosas foram combinadas e acidifícadas com ácido cítrico e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi recristalizado a partir de tetraidrofurano-hexano para dar o composto do título como cristais amarelos claros (rendimento: 1,41 g, 65%). ’Η-RMN (DMSO-d6) δ : 3,01 - 3,21 (2H, m), 4,80 (1H, s), 5,25 (1H, t, J = 3,9 Hz), 6,73 - 6,81 (2H, m), 7,13 - 7,18 (3H, m), 7,70 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,9 Hz), 12,50 (1H, br. s.). pf: 188 - 189°C.
Exemplo de Referência 110 N-(3-cloro-4-cianofenil)norvalina A uma solução de 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (5,0 g) em sulfóxido de dimetila (80 ml) foram adicionados L-norvalina (4,52 g) e carbonato de césio (13,6 g) e a mistura foi agitada a 90°C durante a noite. Depois de deixar na temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado e a mistura foi extraída duas vezes com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. As camadas aquosas foram combinadas e acidificadas com ácido cítrico e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada e secadas em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo marrom (rendimento: 8,12 g, 100%). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 - 1,54 (2H, m), 1,71 - 2,00 (2H, m), 4,08 - 4,16 (1H, m), 4,71 (1H, br, s.), 6,50 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo de Referência 111 2-cloro-4-(3-hidróxi-5-oxo-2-propil-2,5-diidro-1 Η-pirrol-1-il)- benzonitrila A uma solução de N-(3-cloro-4-cianofenil)norvalina (4,0 g), ácido de Meldrum (2,40 g) e 4-(N,N-dimetil)aminopiridina (2,90 g) em tetraidrofurano (60 ml) foi adicionado N,N’-carbonildiimidazol (3,08 g) a 0° Cea mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma solução aquosa de hidrogeno sulfato de potássio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 5% de hidrogeno sulfato de potássio e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em o acetato de etila (60 ml) e a mistura foi refluxada por 45 minutos. Depois de deixar na temperatura ambiente, a mistura foi extraída duas vezes com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. As camadas aquosas foram combinadas e acidificadas com ácido cítrico e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi lavado com acetato de etila para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 1,89 g, 43%). ’Η-RMN (DMSO-d6) δ : 0,69 - 0,80 (3H, m), 0,90 - 1,14 (2H, m), 1,69 - 1,81 (2H, m), 5,00 (1H, t, J = 4,0 Hz), 5,03 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,9 Hz), 12,40 (1H, br, s.). pf: 156- 158° C.
Exemplo de Referência 112 N-(3-cloro-4-cianofenil)-4-fluorofenilalanina A uma solução de 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (1,8 g) em sulfóxido de dimetila (30 ml) foram adicionados 4-fluorofenilalanina (2,54 g) e carbonato de césio (4,90 g) e a mistura foi agitada a 90°C durante a noite. Depois de deixar na temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado e a mistura foi extraída duas vezes com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. As camadas aquosas foram combinadas e acidifícadas com ácido cítrico e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada e secadas em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo marrom (rendimento: 3,69 g, 100%). 'H-RMN (CDC13) δ : 3,07 - 3,30 (2H, m), 4,40 (1H, q, J = 5,9 Hz), 4,72 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,94 - 7,05 (2H, m), 7,07 - 7,16 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo de Referência 113 2-cloro-4- [2-(4-fluorobenzil)-3 -hidróxi-5-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-1 -il]-benzonitrila A uma solução de N-(3-cloro-4-cianofenil)-4-fluorofenil-alanina (3,67 g), ácido de Meldrum (1,74 g) e 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (2,11 g) em tetraidrofurano (50 ml) foi adicionado Ν,Ν’-carbonildiimidazol (2,24 g, 13,8 mmol) a 0° C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma solução aquosa de hidrogeno sulfato de potássio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 5% de hidrogeno sulfato de potássio e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em o acetato de etila (50 ml) e a mistura foi refluxada por 45 minutos. Depois de deixar na temperatura ambiente, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi lavado com acetato de éter etil-isopropílico para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 2,54 g, 64%). Ή-RMN (DMSO-d6) δ : 2,99 - 3,20 (2H, m), 4,82 (1H, s), 5,24 (1H, t, J = 3,8 Hz), 6,74 - 6,86 (2H, m), 6,94 - 7,06 (2H, m), 7,70 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,1 Hz), 12,52 (1H, br, s.). pf: 192 - 194°C.
Exemplo de Referência 114 N-(3-cloro-4-cianofenil)valina A uma solução de 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (3,50 g) em sulfóxido de dimetila (60 ml) foram adicionados L-valina (3,16 g) e carbonato de césio (9,53 g) e a mistura foi agitada a 90°C durante a noite. Depois de deixar na temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado e a mistura foi extraída duas vezes com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. As camadas aquosas foram combinadas e acidificadas com ácido cítrico e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada e secadas em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo marrom (rendimento: 5,69 g, 100%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,07 (6H, t, J = 6,7 Hz), 2,16 - 2,31 (1H, m), 3,91 - 3,99 (1H, m), 4,71 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo de Referência 115 2-cloro-4- [3 -hidróxi-2-( 1 -metiletil)-5-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-1 -il]-benzonitrila A uma solução de N-(3-cloro-4-cianofenil)valina (5,66 g), ácido de Meldrum (3,39 g) e 4-(N,N-dimetilamino)piridina (4,11 g) em tetraidrofurano (70 ml) foi adicionado N,N’-carbonildiimidazol (4,36 g) a 0° Cea mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma solução aquosa de hidrogeno sulfato de potássio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 5% de hidrogeno sulfato de potássio e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em o acetato de etila (70 ml) e a mistura foi refluxada por 45 minutos. Depois de deixar na temperatura ambiente, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi lavado com acetato de éter etil-isopropílico para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 653 mg, 11%). Ή-RMN (DMSO-d6) δ : 0,65 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,01 - 2,16 (1H, m), 4,90 (1H, d, J = 2,6 Hz), 5,03 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,1 Hz), 12,33 (1H, br, s.). pf: 217-219° C.
Exemplo de Referência 116 N-(3-cloro-4-cianofenil)-4-cianofenilalanina A uma solução de 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (0,90 g) em sulfóxido de dimetila (20 ml) foram adicionados 4-cianofenilalanina (1,00 g) e carbonato de césio (2,23 g) e a mistura foi agitada a 90°C durante a noite. Depois de aquecida na temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado e a mistura foi extraída duas vezes com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. As camadas aquosas foram combinadas e acidificadas com ácido cítrico e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada e secadas em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo marrom (rendimento: 1,57 g, 92%). Ή-RMN (CDCls) δ : 3,17 - 3,38 (2H, m), 4,41 - 4,51 (1H, m), 4,78 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 - 7,64 (2H, m).
Exemplo de Referência 117 2-cloro-4-[2-(4-cianobenzil)-3-hidróxi-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirrol-1 -il]-benzonitrila A uma solução de N-(3-cloro-4-cianofenil)-4-cianofenil-alanina (1,57 g), ácido de Meldrum (0,76 g) e 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (0,88 g) em tetraidrofurano (70 ml) foi adicionado Ν,Ν’-carbonildiimidazol (0,94 g) a 0° C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma solução aquosa de hidrogeno sulfato de potássio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 5% de hidrogeno sulfato de potássio e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em o acetato de etila (30 ml) e a mistura foi refluxada por 45 minutos. Depois de deixar na temperatura ambiente, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi lavado com acetato de éter etil-isopropílico para dar o composto do título como cristais amarelos claros (rendimento: 578 mg, 34%). 1 H-RMN (DMSO-d6) δ : 3,08 - 3,30 (2H, m), 4,84 (1H, s), 5,33 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 - 7,73 (3H, m), 7,94 -8,00 (2H, m), 12,60 (1H, br, s.). pf: 190- 192°C.
Exemplo de Referência 118 N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopropilalanina A uma solução de 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (1,33 g) em sulfóxido de dimetila (20 ml) foram adicionados 3-ciclopropil-L-alanina (1,00 g) e carbonato de césio (3,28 g) e a mistura foi agitada a 90°C durante a noite. Depois de deixar na temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado e a mistura foi extraída duas vezes com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. As camadas aquosas foram combinadas e acidificadas com ácido cítrico e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada e secadas em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo marrom (rendimento: 2,05 g, 100%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,10 - 0,21 (2H, m), 0,47 - 0,58 (2H, m), 0,72 - 0,87 (1H, m), 1,71 - 1,92 (2H, m), 4,14 - 4,24 (1H, m), 4,95 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo de Referência 119 2-cloro-4-[2-(ciclopropilmetil)-3-hidróxi-5-oxo-2,5-dndro-lH-pirrol-1 -il]benzonitrila A uma solução de N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopropil-alanina (2,05 g), ácido de Meldrum (1,35 g) e 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (1,56 g) em tetraidrofurano (40 ml) foi adicionado Ν,Ν’-carbonildiimidazol (1,66 g) a 0° C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma solução aquosa de hidrogeno sulfato de potássio foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 5% de hidrogeno sulfato de potássio e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em o acetato de etila (40 ml) e a mistura foi refluxada por 45 minutos. Depois de deixar na temperatura ambiente, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi lavado com acetato de éter etil-isopropílico para dar o composto do título como cristais amarelos claros (rendimento: 844 mg, 34%). Ή-RMN (DMSO-d6) δ : -0,40 a -0,29 (1H, m), -0,10 a 0,02 (1H, m), 0,15 - 0,45 (3H, m), 1,64 - 1,81 (2H, m), 5,04 (1H, t, J = 3,8 Hz), 5,08 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J = 8,7,2,1 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,1 Hz), 12,39 (1H, s). pf: 152- 154°C.
Exemplo 1 2-fluoro-4-[(2S,3S)-3-hidróxi-2-metil-5-oxopirrolidin-l-il]-3- metil-benzonitrila A uma solução de 4-[(2S,3S)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-metil-5-oxopirrolidin-l-il]-2-fluoro-3-metilbenzonitrila (330 mg) em THF (10 ml) foi adicionado solução de fluoreto de tetrabutilamônio-THF (1,18 ml, 1 mol/L) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica e recristalizado a partir de hexano-acetato de etila para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 139 mg, 62%). 'H-RMN (CDC13) δ : 1,13 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,80 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,20 (3H, d, J = 2,7 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 17,4, 2,3 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 17,4, 5,7 Hz), 4,15 - 4,26 (1H, m), 4,54 - 4,61 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,45 - 7,55 (1H, m). pf: 114-115° C.
Exemplo 2 rac-2-cloro-4-[(2R,3R)-3-hidróxi-2,3,4,4-tetrametil-5-oxopirrolidin-1 -il]-benzonitrila Uma solução de 2-cloro-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-pirrolidin-1-il)benzonitrila (90 mg) em THF (5 ml) foi esfriada a -78° C, solução de brometo de metilmagnésio-éter (0,22 ml, 3 mol/L) foi adicionada sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação foi aquecida na temperatura ambiente. A mistura de reação foi mais uma vez esfriada a -78°C, uma solução de um 3 mol/L de brometo de metilmagnésio-éter (0,89 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada à solução saturada aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica e recristalizado a partir de hexano-acetato de etila para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 29 mg, 30%). ’H-RMN (CDC13) δ : 1,12 (3H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,25 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,41 (1H, s), 4,11 (1H, q, J = 6,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz). pf: 161 - 163°C.
Exemplo 3 rac-4-[(2R,3R)-3-hidróxi-2,3,4,4-tetrametil-5-oxopirrolidin-l- il]-2-metoxibenzonitrila Usando 2-metóxi-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxopirrolidin-l-il)-benzonitrila (100 mg) e solução de brometo de metilmagnésio-THF (3,67 ml, 1,0 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 96 mg, 90%). Ή-RMN (CDC13) δ : 1,13 (3H, s), 1,23 - 1,27 (6H, m), 1,32 (3H, s), 1,45 (1H, s), 3,94 (3H, s), 4,08 - 4,16 (1H, m), 6,75 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz). pf: 134- 135°C.
Exemplo 4 rac-4-[(2R,3R)-3-hidróxi-2,3,4,4-tetrametil-5-oxopirrolidin-l- il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrila Usando 2-(trifluorometil)-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxo- pirrolidin-l-il)benzonitrila (100 mg) e solução de brometo de metil-magnésio-THF (3,22 ml, 1,0 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 77 mg, 73%). Ή-RMN (CDC13) δ : 1,13 (3H, s), 1,26 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,26 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,47 (1H, s), 4,18 (1H, q, J = 6,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz). pf: 197 - 199° C.
Exemplo 5 rac-4-[(4R,5R)-4-hidróxi-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-l-il]-2- (trifluoro-metil)benzonitrila Uma solução de 2-(trifluorometil)-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxopirrolidin-1-iljbenzonitrila (50 mg) em THF (5 ml) foi esfriada a -78° C, solução de tri(sec-butil)boroidreto de lítio-THF (0,242 ml, 1 mol/L) foi adicionada e a mistura foi agitada a -78° C por 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica e o sólido obtido foi recristalizado a partir de hexano-acetato de etila para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 32,2 mg, 64%). 'H-RMN (CDC13) δ : 1,24 (3H, s), 1,31 - 1,36 (6H, m), 1,80 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,12 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,42 - 4,53 (1H, m), 7,75 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,3 Hz). pf: 120,5 - 121,5°C.
Exemplo 6 rac-4-[(4R,5R)-4-hidróxi-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-l-il]-2- metóxi-benzonitrila Usando 2-metóxi-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxopirrolidin-1 - il)benzonitrila (100 mg) e solução de tri(sec-butil)boroidreto de lítio-THF (0,551 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 5, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 75 mg, 74%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,23 (3H, s), 1,30 - 1,34 (6H, m), 1,78 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,94 (3H, s), 4,10 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,37 - 4,47 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,5 Hz). pf: 130 - 132°C.
Exemplo 7 rac-2,6-difluoro-4-[(4R,5R)-4-hidróxi-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-1 -iljbenzonitrila Usando 2,6-difluoro-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxopirrolidin-l-il)benzonitrila (100 mg) e solução de tri(sec-but)boroidreto de lítio-THF (0,539 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 5, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 67 mg, 67%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,23 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,36 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,83 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,13 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,31 - 4,41 (1H, m), 7,25 - 7,32 (2H, m). pf: 139,5 - 140,5°C.
Exemplo 8 rac-2-cloro-4-[(4R,5R)-4-hidróxi-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-1 -il]-3-metilbenzonitrila Usando 2-cloro-3-metil-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-pirrolidin-l-il)benzonitrila (23 mg) e solução de tri(sec-but)boroidreto de lítio-THF (0,119 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 5, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 15 mg, 66%). Ή-RMN (CDC13) δ : 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,27 (3H, brs), 1.31 (3H, s), 1,75 (1H, d, J = 4,3 Hz), 2,29 (3H, s), 4,05 (1H, t, J = 4,3 Hz), 4,29 (1H, brs), 7,05 (1H, brs), 7,56 (1H, d, J = 8,1 Hz). pf: 219-221°C.
Exemplo 9 rac-2-cloro-4-[(4R,5R)-5-etil-4-hidróxi-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1 -iljbenzonitrila Usando 2-cloro-4-(5-etil-3,3-dimetil-2,4-dioxopirrolidin-l-il)benzonitrila (60 mg) e solução de tri(sec-but)boroidreto de lítio-THF (0,307 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 5, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 50 mg, 84%). Ή-RMN (CDC13) δ : 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1,60 - 1,84 (3H, m), 4,04 - 4,15 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz). pf: 166- 168°C.
Exemplo 10 rac-4-[(4R,5R)-5-etil-4-hidróxi-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-l- il]-2-metoxibenzonitrila Usando 4-(5-etil-3,3-dimetil-2,4-dioxopirrolidin-l-il)-2- metoxibenzonitrila (120 mg) e solução de tri(sec-but)boroidreto de lítio-THF (0,629 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 5, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 93 mg, 77%). 'H-RMN (CDC13) δ : 1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,48 - 1,88 (3H, m), 3,94 (3H, s), 4,11 (2H, dd, J = 4,0, 1,9 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz). pf: 143,4 - 145°C.
Exemplo 11 rac-4-[(4R,5R)-5-etil-4-hidróxi-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-l- il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrila Usando 4-(5-etil-3,3-dimetil-2,4-dioxopirrolidin-l-il)-2-(tri-fluorometiljbenzonitrila (120 mg) e solução de tri(sec-but)boroidreto de lítio-THF (0,555 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 5, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 76 mg, 63%). ’Η-RMN (CDCls) δ : 1,04 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,22 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,64 - 1,83 (3H, m), 4,11 - 4,22 (2H, m), 7,65 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz). pf: 141,5- 143°C.
Exemplo 12 rac-2-cloro-4-[(2R,3R)-2-etil-3-hidróxi-3,4,4-trimetil-5-oxopirrolidin-1 -iljbenzonitrila Usando 2-cloro-4-(5-etil-3,3-dimetil-2,4-dioxopirrolidin-l-il)benzonitrila (48 mg) e solução de brometo de metilmagnésio-THF (1,65 ml, 1,0 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 27 mg, 53%). ’Η-RMN (CDCb) δ : 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,11 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,50 (1H, s), 1,63 - 1,7 (1H, m), 1,78 - 1,93 (1H, m), 3,89 (1H, dd, J = 8,7, 3,0 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz). pf: 197,1 - 198,5°C.
Exemplo 13 rac-2-cloro-4-[(4R,5R)-5-etil-4-hidróxi-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1 -il]-3 -metilbenzonitrila Usando 2-cloro-4-(5-etil-3,3-dimetil-2,4-dioxopirrolidin-l-il)- 3-metilbenzonitrila (310 mg) e solução de tri(sec-but)boroidreto de lítio-THF (1,53 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 5, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 211 mg, 68%). Ή-RMN (CDCIj) δ : 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,13 - 1,51(8H, m), 1,72 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,23 - 2,35 (3H, m), 3,88 - 4,13 (2H, m), 6,99 - 7,19 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,1 Hz). pf: 180,5 - 181,5°C.
Exemplo 14 rac-2-cloro-4-[(2R,3R)-3-hidróxi-2,3,4,4-tetrametil-5-oxopirrolidin-1 -il] -3 -metilbenzonitrila Usando 2-cloro-3-metil-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxopirrolidin -1-il)benzonitrila (40 mg) e solução de brometo de metilmagnésio-THF (1,38 ml, 1,0 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 24 mg, 57%). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,95 - 1,12 (3H, m), 1,15 - 1,25 (6H, m), 1,30 (3H, s), 1,40 - 1,47 (1H, m), 2,24 - 2,34 (3H, m), 3,93 - 4,11 (1H, m), 6,98 - 7,23 (1H, m), 7,51 - 7,59 (1H, m). pf: 174,5 - 175,5°C.
Exemplo 15 rac-2-cloro-4-[(4R,5S)-4-hidróxi-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-1 -il]-benzonitrila A uma solução de rac-2-cloro-4-[(4R,5S)-4-(terc-butil-dimetilsililóxi)-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-l -iljbenzonitrila (121 mg) em THF (5,5 ml) foi adicionada solução de fluoreto de tetrabutilamônio-THF (0,5 ml, 1 mol/L) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 7 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 10/1 —> 1/2) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 47,2 mg, 55%). 'H-RMN (CDC13) δ : 1,17 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,37 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,91 (1H, d, J = 5,7 Hz), 3,79 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,90 - 4,03 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,61 - 7,73 (2H, m). pf: 163 - 164° C.
Exemplo 16 rac-2-cloro-4-[(4R,5R)-4-hidróxi-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-1 -il]-benzonitrila Usando rac-2-cloro-4-[(4R,5R)-4-(terc-butildimetilsililóxi)- 3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-l-il]benzonitrila (400 mg) e solução de fluoreto de tetrabutilamônio-THF (3 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 15, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 204 mg, 72%). ’Η-RMN (CDCb) δ : 1,23 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,81 (1H, brs), 4,06 - 4,16 (1H, m), 4,33 - 4,48 (1H, m), 7,39 - 7,50 (1H, m), 7,61 - 7,73 (2H, m). pf: 143.144°C.
Exemplo 17 2-cloro-4-[(4S,5S)-4-hidróxi-5-metil-2-oxopirrolidin-l- il]benzonitrila Usando 2-cloro-4-[(4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-metil-2-oxopirrolidin-l-il]benzonitrila (1,2 g) e solução de fluoreto de tetrabutilamônio-THF (4 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 15, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 690 mg, 62%). ’Η-RMN (CDCb) δ : 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,00 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 17,4, 5,4 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 17,4, 6,6 Hz), 4,30 - 4,42 (1H, m), 4,56 - 4,65 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,8 Hz). pf: 161 - 162°C.
Exemplo 18 2-cloro-4-[(4S,5S)-4-hidróxi-5-metil-2-oxopirrolidin-1 -il]-3 -metil-benzonitrila Usando 2-cloro-4-[(4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-metil-2-oxopirrolidin-l-il]-3-metilbenzonitrila (500 mg) e solução de fluoreto de tetrabutilamônio-THF (1,4 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 15, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 210 mg, 44%). Ή-RMN (CDC13) δ : 1,12 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,90 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,32 (3H, s), 2,59 (1H, dd, J = 17,4, 2,1 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 17,4, 5,7 Hz), 4,10 - 4,30 (1H, br),4,50 - 4,60 (1H, m), 7,00 - 7,20 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,1 Hz). pf: 172- 173°C.
Exemplo 19 2-cloro-4-[(4R,5S)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5-metil-2-oxopirrolidin-1 -il]-benzonitrila Usando 4-bromo-2-clorobenzonitrila (556 mg), (4R,5S)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5-metilpirrolidin-2-ona (448 mg), 4,5-bis(difenil-fosfíno)- 9,9-dimetilxanteno (219 mg), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (113 mg) e carbonato de césio (1,18 g) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi obtido como um pó branco (rendimento: 34,2 mg, 5%). 'H-RMN (DMSO-d6) δ : 1,38 (3H, d, J = 5,3 Hz), 2,79 (1H, brs), 4,36 - 4,72 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J = 8,7, 1,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,85 (1H, d, J= 1,7 Hz). IR(KBr): 3427,2233, 1730, 1598 cm'1, pf: 126 - 127° C.
Exemplo 20 rac-2-cloro-4-[(4R,5R)-4-hidróxi-5-isopropil-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin -1-iljbenzonitrila Usando 2-cloro-4-(5-isopropil-3,3-dimetil-2,4-dioxo- pirrolidin-1-iljbenzonitrila (300 mg) e solução de tri(sec-but)boroidreto de lítio-THF (1,48 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 5, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 209 mg, 69%). 'H-RMN (CDC13) δ : 0,90 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,06 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,19 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,63 (1H, d, J = 5,3 Hz), 2,24 - 2,46 (1H, m), 4,07 - 4,26 (2H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz). pf: 119- 121°C.
Exemplo 21 rac-2-cloro-4-[(4R,5R)-4-hidróxi-5-isobutil-3,3-dimetil-2- oxopirrolidin-1 -il]benzonitrila Usando 2-cloro-4-(5-isobutil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-pirrolidin-l-il)benzonitrila (620 mg) e solução de tri(sec-but)boroidreto de lítio-THF (2,92 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 5, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 363 mg, 58%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,20 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,35 - 1,47 (1H, m), 1,64 - 1,90 (3H, m), 4,09 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,21 - 4,33 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz). pf: 224 - 226°C.
Exemplo 22 rac-2-cloro-4- [(4R,5R)-3,3 -dietil-4-hidróxi-5-metil-2-oxopirrolidin-1 -il]-benzonitrila Usando 2-cloro-4-(3,3-dietil-5-metil-2,4-dioxopirrolidin-l-il)benzonitrila (67 mg) e solução de tri(sec-but)boroidreto de lítio-THF (0,33 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 5, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 34,5 mg, 51%). ’Η-RMN (CDCb) δ : 0,92 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,57 - 1,95 (5H, m), 4,16 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,34 - 4,45 (1Η, m), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,63 - 7,69 (2H, m). pf: 166 - 168°C.
Exemplo 23 rac-2-cloro-4-[(4R,5R)-4-hidróxi-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil- 2-oxo-pirrolidin-1 -il]benzonitrila Usando 2-cloro-4-[5 -(hidroximetil)-3,3-dimetil-2,4-dioxo- pirrolidin-l-il]benzonitrila (80 mg) e solução de tri(sec-but)boroidreto de lítio-THF (0,82 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 5, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 45,4 mg, 56%). Ή-RMN (CDC13) δ : 1,24 (3H, s), 1,32 (3H, s), 2,40 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,66 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,90 - 4,07 (2H, m), 4,33 - 4,45 (2H, m), 7,48 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,0 Hz). pf: 142 - 143°C.
Exemplo 24 rac-2-fluoro-4-[(4R,5R)-4-hidróxi-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-1 -il]-3-metilbenzonitrila Usando 2-fluoro-3-metil-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-pirrolidin- 1-iljbenzonitrila (60 mg) e solução de tri(sec-but)boroidreto de lítio-THF (0,33 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 5, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 41,4 mg, 69%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,11 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,27 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,78 (1H, d, J = 4,3 Hz), 2,16 (3H, d, J = 2,5 Hz), 4,05 (1H, t, J = 4,4 Hz), 4,23 - 4,34 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 - 7,52 (1H, m). pf: 177- 178°C.
Exemplo 25 rac-2-fluoro-4-[(2R,3R)-3-hidróxi-2,3,4,4-tetrametil-5-oxopirrolidin-1 -il]-3-metilbenzonitrila Usando 2-fluoro-3-metil-4-(3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-pirrolidin- 1- iljbenzonitrila (60 mg) e solução de brometo de metil-magnésio-THF (2,19 ml, 1,0 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 40 mg, 63%). 'H-RMN (CDCI3) δ : 1,02 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,18 (3H, brs), 1,22 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,43 (1H, brs), 2,18 (3H, brs), 4,04 (1H, brs), 6,83 - 7,15 (1H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz). pf: 174,5 - 175,5°C.
Exemplo 26 rac-2-cloro-4-[(4R,5R)-4-hidróxi-5-(metoximetil)-3,3-dimetil- 2- oxo-pirrolidin-1 -iljbenzonitrila Usando 2-cloro-4-[5-(metoximetil)-3,3-dimetil-2,4-dioxo-pirrolidin-l-il]benzonitrila (170 mg) e solução de tri(sec-but)boroidreto de lítio-THF (0,83 ml, 1 mol/L) e da mesma maneira como no Exemplo 5, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 142 mg, 83%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,23 (3H, s), 1,29 (3H, s), 2,84 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,31 (3H, s), 3,62 - 3,75 (2H, m), 4,27 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,39 - 4,48 (1H, m), 7,47 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,0 Hz). pf: 130,5 - 131,5°C.
Exemplo 27 2-metóxi-4-[(4R,5S)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5-metil-2-oxopirrolidin-1 -il]benzonitrila Usando 4-bromo-2-metoxibenzonitrila (2,34 g), (4R,5S)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5-metilpirrolidin-2-ona (2,00 g), 4,5-bis(difenil-fosfmo)- 9,9-dimetilxanteno (976 mg), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (504 mg) e carbonato de césio (5,30 g) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 18, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 201 mg, 7%). ’Η-RMN (DMSO-d6) δ : 1,16 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,94 (3H, s), 4,50 - 4,81 (2H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 1,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo 28 2-trifluorometil-4-[(4R,5S)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5-metil-2-oxo-pirrolidin-1 -iljbenzonitrila Usando 2-trifluorometil-4-iodobenzonitrila (1,64 g), (4R,5S)- 3,3-difluoro-4-hidróxi-5-metilpirrolidin-2-ona (1,00 g), 4,5-bis- (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (488 mg), tris(dibenzilideno-acetonajdipaládio (0) (303 mg) e carbonato de césio (2,54 g) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 18, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 84,7 mg, 5%). 'H-RMN (CDC13) δ : 1,35 - 1,46 (3H, m), 2,7 (1H, brs), 4,47 -4,73 (2H, m), 7,93 (2H, s), 8,05 (1H, s). pf: 128- 131°C.
Exemplo 29 2-cloro-4-[(2S,3S)-3-hidróxi-2,3-dimetil-5-oxopinOlidin-l -iljbenzonitrila Usando 4-bromo-2-clorobenzonitrila (615 mg), (4S,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetilpirrolidin-2-ona (423 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (241 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (125 mg) e carbonato de césio (1,31 g) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 18, o composto do título foi obtido como um sólido incolor (rendimento: 431 mg, 60%). Ή-RMN (CDCb) δ : 1,28 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,52 (3H, s), 2,01 (1H, s), 2,63 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,79 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,07 (1H, q, J = 6,4 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (1H, s). pf: 93 - 99°C.
Exemplo 30 rac-2-cloro-4-[(4R,5S)-4-hidróxi-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-1 -il]-3-metilbenzonitrila A uma solução de rac-4-[(4R,5S)-4-(terc-butildimetil-sililóxi)- 3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-l-il]-2-cloro-3-metilbenzonitrila (103 mg) em THF (5 ml) foi adicionada solução de fluoreto de tetrabutilamônio-THF (1,00 ml, 1 mol/L) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 50/1 —> 1/3) e recristalizado a partir de hexano-acetato de etila para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 41,4 mg, 28,4%). Ή-RMN (CDCls) δ : 1,11 - 1,25 (3H, m), 1,14 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,31 (3H, s), 1,93 (1H, d, J = 5,9 Hz), 2,27 (3H, s), 3,73 - 3,91 (2H, m), 7,03 - 7,18 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,3 Hz). pf: 148 - 149°C.
Exemplo 31 2-cloro-4-[(2S,3S,4S)-3-hidróxi-2,4-dimetil-5-oxopirrolidin-l- il]-benzonitrila Uma solução de diisopropilamina (0,150 ml) em THF (7 ml) foi esfriada a -78°C e solução de n-butilítio-hexano (0,648 ml, 1,6 mol/L) foi adicionada às gotas. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. Subsequentemente, uma solução de 2-cloro-4-[(2S,3S)-3-hidróxi-2-metil-5-oxopirrolidin-l-il]-benzo-nitrila (100 mg) em TEOF (2,5 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi ainda agitada a -78°C por 30 minutos. Iodeto de metila (0,124 ml) foi adicionado às gotas a -78°C e a mistura foi ainda agitada a -10°C a -78°C por 30 minutos. Ácido acético (1,0 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi aquecida na temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 10/1 —> 1/3) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 44,4 mg, 42,0%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,30 - 1,36 (6H, m), 1,92 (1H, brs), 2,63 - 2,76 (1H, m), 4,11 - 4,25 (1H, m), 4,29 - 4,43 (1H, m), 7,61 - 7,67 (2H, m), 7,95 (1H, t, J= 1,2 Hz). pf: 149 - 151°C.
Exemplo 32 2-cloro-4-[(2S,3S,4R)-3-hidróxi-4-(l-hidróxi-l-metiletil)-2-metil-5-oxo-pirrolidin-1 -iljbenzonitrila Uma solução de diisopropilamina (0,150 ml) em THF (7 ml) foi esfriada a -78°C e solução de n-butilítio-hexano (0,648 ml, 1,6 mol/L) foi adicionada às gotas. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. Subsequentemente, uma solução de 2-cloro-4-[(2S,3S)-3-hidróxi-2-metil-5-oxopinOlidin-l-il]-benzonitrila (100 mg) em THF (1,5 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi ainda agitada a -78°C por 30 minutos. Acetona (0,124 ml) foi adicionada às gotas a -78°C e a mistura foi ainda agitada de -20°C a -78°C por 40 minutos. Ácido acético (1,0 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi aquecida na temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 10/1 —> 1/3) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 30,1 mg, 24,5%). 'H-RMN (CDC13) δ : 1,32 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,37 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 3,4 Hz), 2,81 (1H, d, J = 9,6 Hz), 2,91 (1H, brs), 4,33 - 4,49 (1H, m), 4,48 - 4,62 (1H, m), 7,56 - 7,70 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 2,1 Hz). pf: 131 - 132°C.
Exemplo 33 2-cloro-4-[(3S,4S,5S)-3-etil-4-hidróxi-5-metil-2-oxopirrolidin- l-il]-benzonitrila Uma solução de diisopropilamina (0,150 ml) em THF (8 ml) foi esfriada a -78°C e solução de n-butilítio-hexano (0,650 ml, 1,6 mol/L) foi adicionada às gotas. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. Subsequentemente, uma solução de 2-cloro-4-[(2S,3S)-3-hidróxi-2-metil-5-oxopirrolidin-l-il]-benzonitrila (100 mg) em THF (2,0 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi ainda agitada a -78°C por 1 hora. Iodoetano (0,150 ml) foi adicionado às gotas a -78°C e a mistura foi ainda agitada de -78°C a -30°C por 1 hora. Ácido acético (1,0 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi aquecida na temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 20/1 —» 1/4) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 6,7 mg, 6,0%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,61 - 1,80 (1H, m), 1,81 - 1,98 (2H, m), 2,53 - 2,66 (1H, m), 4,26 - 4,42 (2H, m), 7,56 - 7,70 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 1,5 Hz). pf: 109- 110° C.
Exemplo 34 4-[(3S,4S,5S)-3-benzil-4-hidróxi-5-metil-2-oxopirrolidin-l-il]- 2-cloro-benzonitrila Uma solução de diisopropilamina (0,150 ml) em THF (8 ml) foi esfriada a -78°C e solução de n-butilítio-hexano (0,648 ml, 1,6 mol/L) foi adicionado às gotas. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. Subsequentemente, uma solução de 2-cloro-4-[(2S,3S)-3-hidróxi-2-metil-5-oxopirrolidin-l-il]-benzonitrila (100 mg) em THF (2,5 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi ainda agitada a -78°C por 30 minutos. Uma solução de brometo de benzila (0,16 ml) em THF (1,5 ml) foi adicionada às gotas a -78°C e a mistura foi ainda agitada de -78°C a -30°C por 1 hora. Ácido acético (1,0 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi aquecida na temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 50/1 —> 1/2) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 40,8 mg, 30,0%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,25 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,58 - 3,04 (2H, m), 3,25 - 3,36 (1H, m), 4,11 - 4,24 (1H, m), 4,25 -4,36 (1H, m), 7,21 - 7,40 (5H, m), 7,51 - 7,61 (1H, m), 7,61 - 7,68 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 2,l Hz). pf: 99- 101°C.
Exemplo 35 2-cloro-4-[(2S,3S,4S)-3-hidróxi-2-metil-4-(2-metilprop-2-en- 1 -il)-5-oxopirrolidin-1 -iljbenzonitrila Uma solução de diisopropilamina (0,300 ml) em THF (15 ml) foi esfriada a -78°C e solução de n-butilítio-hexano (1,26 ml, 1,6 mol/L) foi adicionada às gotas. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. Subsequentemente, uma solução de 2-cloro-4-[(2S,3S)-3-hidróxi-2-metil-5-oxopirrolidin-l-il]-benzonitrila (200 mg) em THF (4,0 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi ainda agitada a -78°C por 1 hora. 3-Bromo-2-metilpropeno (0,10 ml) foi adicionado às gotas a -78°C e a mistura foi ainda agitada a -78°C a -10°C por 1 hora. Ácido acético (1,0 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi aquecida na temperatura r ambiente. Agua foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 30/1 -> 1/2) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 111,8 mg, 46,1%). Ή-RMN (CDC13) δ : 1,32 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,84 (3H, s), 2,10 (1H, d, J = 3,6 Hz), 2,22 (1H, dd, J = 14,0, 10,4 Hz), 2,68 - 2,80 (1H, m), 2,86 (1H, ddd, J = 10,4, 8,3, 4,2 Hz), 4,26 - 4,46 (2H, m), 4,88 - 4,96 (2H, m), 7,59 - 7,69 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 0,9 Hz). pf: 110- 112°C.
Exemplo 36 2-cloro-4-[(2S,3S,4S)-3-hidróxi-4-isobutil-2-metil-5- oxopirrolidin-1 -il]-benzonitrila A uma solução de 2-cloro-4-[(2S,3S,4S)-3-hidróxi-2-metil-4-(2-metilprop-2-en-l-il)-5-oxopirrolidin-1-iljbenzonitrila (22,3 mg) em metanol (3,0 ml) foi adicionado paládio/fibroína (12,0 mg) e a mistura foi agitada por 48 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 50/1 -> 1/1) para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (rendimento: 4,3 mg, 19,1%). 'H-RMN (CDC13) δ : 0,97 - 1,02 (6H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,35 - 1,53 (1H, m), 1,67 - 1,83 (1H, m), 1,90 - 2,16 (2H, m), 2,69 (1H, dt, J = 7,8, 6,0 Hz), 4,19 - 4,43 (2H, m), 7,54 - 7,72 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo 37 rac-2-cloro-4-[(6R,7R)-7-hidróxi-6-metil-4-oxo-5-azaspiro [2,4 Jhept-5 -il] benzonitrila A uma solução de rac-4-((6R,7R)-7-(terc-butildimetil-sililóxi)- 6-metil-4-oxo-5-azaspiro[2,4Jhept-5-il)-2-clorobenzonitrila (140 mg) em THF (5 ml) foi adicionada solução de fluoreto de tetrabutil-amônio-THF (2,00 ml, 1 mol/L) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila - 1/0 —> 3/1) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 32,3 mg, 32,5%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,93 - 1,08 (1H, m), 1,17 - 1,37 (3H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,61-1,72 (1H, m), 4,34 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,39 - 4,45 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,l Hz). pf: 134- 136°C.
Exemplo 38 4- [(4 S, 5 S)-4-hidróxi-3,3,5 -trimetil-2-oxopirrolidin-1 -il] -2-(trifluoro-metil)benzonitrila A uma solução de 4-((4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)- 3,3,5-trimetil-2-oxopinOlidin-l-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (232,2 mg) em THF (6 ml) foi adicionada solução de fluoreto de tetrabutil amônio-THF (2,0 ml, 1 mol/L) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila - 30/1 —> 1/3) e recristalizado a partir de hexano-acetato de etila para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 38,9 mg, 22,9%). Ή-RMN (CDC13) δ : 1,24 (3H, s), 1,31-1,36 (6H, m), 1,80 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,12 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,42 - 4,53 (1H, m), 7,75 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,3 Hz). pf: 120 - 121°C.
Exemplo 39 4-[(4R,5S)-4-hidróxi-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-l-il]-2- (trifluoro-metil)benzonitrila A uma solução mista de 4-[(4R,5S)-4-(terc-butildimetil-sililóxi)-3,3,5-trimetil-2-oxopinOlidin-1 -il)]-2-(trifluorometil)benzo-nitrila (391,7 mg) em THF (12 ml) e metanol (12 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (12,0 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi adicionada ao hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 10/1 —> 1/3) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 203,6 mg, 66%). Ή-RMN (CDC13) δ : 1,18 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,39 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,98 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,82 (1H, t, J = 5,8 Hz), 3,96 - 4,09 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo 40 4-[(2S,3S)-3-hidróxi-2-metil-5-oxopirrolidin-l-il]-2- (trifluorometil)-benzonitrila A uma solução de 4-[(2S,3S)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-metil-5-oxopirrolidin-l-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila (5,61 g) em THF (50 ml) foi adicionada solução de fluoreto de tetrabutilamônio-THF (20,0 ml, 1 mol/L) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 30/1 —> 1/3) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 1,42 g, 35%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,84 (1H, d, J = 4,7 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 17,4, 5,4 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 17,4, 6,8 Hz), 4,37 - 4,50 (1H, m), 4,57 - 4,70 (1H, m), 7,7 - 7,89 (2H, m), 7,92 - 7,98 (1H, m).
Exemplo 41 4-[(2S,3S,4S)-3-hidróxi-2,4-dimetil-5-oxopirrolidin-l-il]-2- (trifluoro-metil)benzonitrila Uma solução de diisopropilamina (0,860 ml) em THF (30 ml) foi esfriada a -78°C e solução de n-butilítio-hexano (3,64 ml, 1,6 mol/L) foi adicionado às gotas. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. Subsequentemente, uma solução de 4-[(2S,3S)-3-hidróxi-2-metil-5-oxopirrolidin-1 -il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrila (661 mg) em THF (5,0 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi ainda agitada a -78°C por 1 hora. Iodometano (0,75 ml) foi adicionado às gotas a -78°C e a mistura foi ainda agitada a -78°C por 1 hora. Ácido acético (3,0 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi aquecida na temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 10/1 —» 1/3) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 442,9 mg, 63,7%). 1 H-RMN (CDC13) δ : 1,34 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1,95 - 2,06 (1H, m), 2,64 - 2,81 (1H, m), 4,21 (1H, ddd, J = 9,2, 7,2, 5.4 Hz), 4,35 - 4,51 (1H, m), 7,7 - 7,87 (1H, m), 7,90 - 8,00 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz). pf: 82 - 85°C.
Exemplo 42 2-cloro-4-[(6S,7S)-7-hidróxi-6-metil-4-oxo-5-azaspiro[2,4]hept-5-il]-ben~— A uma solução de 4-[(6S,7S)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo-5-azaspiro[2,4]hept-5-il]-2-clorobenzonitrila (89,0 mg) em um solvente misto de THF (6 ml) e metanol (6 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (4,0 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi adicionada ao hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica e recristalizado a partir de hexano-acetato de etila para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 48,7 mg, 66%). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,93 - 1,08 (1H, m), 1,17 - 1,37 (3H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,61 - 1,72 (1H, m), 4,34 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,39 - 4,45 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,l Hz). pf: 164- 166° C.
Exemplo 43 2-cloro-4-[(6S,7R)-7-hidróxi-6-metil-4-oxo-5- azaspiro[2,4]hept-5-il]-benzonitrila A uma solução de 4-[(6S,7R)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo-5-azaspiro[2,4]hept-5-il]-2-clorobenzonitrila (65,7 mg) em um solvente misto de THF (6 ml) e metanol (6 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (4,0 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi adicionada ao hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica e recristalizado a partir de hexano-acetato de etila para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 42,0 mg, 90%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,07 - 1,47 (4H, m), 1,39 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,85 - 1,95 (1H, m), 3,7 (1H, d, J = 3,8 Hz), 4,33 (1H, q, J = 6,6 Hz), 7,59 - 7,71 (2H, m), 7,99 - 8,01 (1H, m). pf: 169- 172°C.
Exemplo 44 2-cloro-4-[(6S,7S)-7-hidróxi-6,7-dimetil-4-oxo-5-azaspiro [2,4] hept- 5 -il]benzonitrila A uma solução de 2-cloro-4-[(6S)-6-metil-4,7-dioxo-5-azaspiro[2,4]hept-5-il]benzonitrila (35 mg) em tetraidrofurano (6,0 ml) foi adicionado às gotas solução 1 mol/L de brometo de metil-magnésio/tetraidrofurano (1,3 ml) sob esfriamento de gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Salmoura foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano/acetato de etila = 10/1 —> 1/3) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 27,5 mg, 74%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,92 - 1,05 (1H, m), 1,07 - 1,32 (3H, m), 1,29 (3H, s), 1,35 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,44 (1H, s), 4,14 (1H, q, J = 6,4 Hz), 7,51 (1Η, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,1 Hz). pf: 150- 152° C.
Exemplo 45 4-[(6S,7R)-7-hidróxi-6-metil-4-oxo-5-azaspiro[2,4]hept-5-il]- 2-(tri-fluorometil)benzonitrila A uma solução de 4-[(6S,7R)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo-5-azaspiro[2,4]hept-5-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila (670 mg) em tetraidrofurano (12 ml)-metanol (6 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 30/1 —> 1/3) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 381,9 mg, 78%). 'H-RMN (CDC13) δ : 1,08 - 1,24 (2H, m), 1,41 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,31 - 1,45 (2H, m), 1,91 (1H, d, J = 1,7 Hz), 3,80 (1H, d, J = 4,7 Hz), 4,39 (1H, q, J = 6,7 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (1H, s). pf: 109- 110°C.
Exemplo 46 4-[(6S,7S)-7-hidróxi-6-metil-4-oxo-5-azaspiro[2,4]hept-5-il]- 2-(tri-fluorometil)benzonitrila A uma solução de 4-[(6S,7S)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo-5-azaspiro[2,4]hept-5-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila (309,4 mg) em tetraidrofurano (3 ml)-metanol (3 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 30/1 —> 1/3) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 152,3 mg, 67%). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,97 - 1,10 (1H, m), 1,20 - 1,36 (3H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,66 (1H, d, J = 6,4 Hz), 4,36 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,48 - 4,61 (1H, m), 7,76 - 7,88 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 2,1 Hz). pf: 155 - 156° C.
Exemplo 47 4-[(6S,7R)-7-hidróxi-6-metil-4-oxo-5-azaspiro[2,4]hept-5-il]- 2-metóxi-benzonitrila A uma solução de 4-[(6S,7R)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-metil-4-oxo-5-azaspiro[2,4]hept-5-il]-2-metoxibenzonitrila (320 mg) em tetraidrofurano (8 ml)-metanol (8 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (6 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 30/1 -> 1/3) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 49,7 mg, 22%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,10 - 1,21 (2H, m), 1,30 - 1,42 (2H, m), 1,39 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,78 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,7 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,93 (3H, s), 4,31 - 4,41 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,1 Hz). pf: 167 - 169°C.
Exemplo 48 4-[(6S,7R)-6-etil-7-hidróxi-4-oxo-5-azaspiro[2,4]hept-5-il]-2- (trifluoro-metil)benzonitrila A uma solução de 4-[(6S,7R)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-6-etil-4-oxo-5-azaspiro[2,4]hept-5-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila (433,7 mg) em tetraidrofurano (6 ml)-metanol (12 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 30/1 -> 1/2) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 266,1 mg, 83%). Ή-RMN (CDC13) δ : 1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,15-1,24 (2H, m), 1,35 - 1,45 (2H, m), 1,59 - 1,72 (1H, m), 1,74 - 1,89 (2H, m), 3,89 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,7 ,2,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,1 Hz). pf: 106- 110°C.
Exemplo 49 2-cloro-4-[(4S,5S)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5-metil-2-oxopirrolidin-1 -il]-benzonitrila A uma solução de (4S,5S)-l-(3-cloro-4-iodofenil)-3,3-difluoro-4-hidróxi-5-metilpirrolidin-2-ona (113 mg) em DMF (3,5 ml) foram adicionados cianeto de zinco (12 mg) e tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0) (34 mg) e a mistura foi agitada a 100°C por 4 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano/acetato de etila = 30/1 —» 1/2) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 75 mg, 90%). Ή-RMN (CDC13) δ : 1,44 (3H, dd, J = 6,6, 1,5 Hz), 2,38 - 2,46 (1H, m), 4,15 - 4,23 (1H, m), 4,23 - 4,30 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,1 Hz). pf: 133 - 139°C.
Exemplo 50 4-[(4R,5S)-4-hidróxi-3,3,5-trimetil-2-oxopirrolidin-l-il]-2- (trifluoro-metil)benzonitrila A uma solução de 4-[(4R,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)- 3,3,5-trimetil-2-oxopinOlidin-l -il]-2-(trifluorometil)benzonitrila (391,7 mg) em tetraidrofurano (12 ml)-metanol (12 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (12 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Água foí adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 10/1 —> 1/3) para dar o composto do título como um óleo incolor (rendimento: 203,6 mg, 71%). ’Η-RMN (CDC13) δ:1,18 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,39 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,98 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,82 (1H, t, J = 5,8 Hz), 3,96 - 4,09 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo 51 2-cloro-4-[(2S,3R)-2-etil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-l- iljbenzonitrila A uma solução de 4-[(2S,3R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-etil-5-oxopirrolidin-l-il]-2-clorobenzonitrila (366 mg) em tetraidro-furano (5 ml)-metanol (5 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano/acetato de etila = 10/1 —> 1/3) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 221,2 mg, 87%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,41 - 1,59 (1H, m), 1,69 - 1,85 (1H, m), 1,97 (1H, brs), 2,55 (1H, dd, J = 18,0, 1,2 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 18,0, 5,9 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 9,3, 3,0 Hz), 4,32 - 4,40 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,1 Hz). pf: 118 - 120°C.
Exemplo 52 2-cloro-4- [(2S ,3 R,4R)-2-etil-3 -hidróxi-4-metil-5 -oxopirrolidin-1 -il]-benzonitrila Uma solução de diisopropilamina (0,208 ml) em tetraidrofurano (8 ml) foi esfriada a -78°C, solução de n-butilítio-hexano (0,885 ml, 1,6 mol/L) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada por 1 hora. Uma solução de 2-cloro-4-[(2S,3R)-2-etil-3-hidróxi-5-oxo-pirrolidin-l-iljbenzonitrila (145,5 mg) em tetraidrofurano (2 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada a -78° C por 1 hora. Uma solução de iodometano (0,176 ml) em tetraidrofurano (2 ml) foi adicionada às gotas a -78° C e a mistura foi agitada a -78° C por 30 minutos e a 0° C por 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 50/1 -> 1/3) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 57,0 mg, 37%). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,90 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,39 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,48 - 1,65 (1H, m), 1,80 - 1,95 (1H, m), 2,25 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,55 - 2,67 (1H, m), 3,89 - 3,99 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,0 Hz). pf: 120 - 123°C.
Exemplo 53 2-cloro-4-[(2S,3S)-2-etil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-l- iljbenzonitrila A uma solução de 4-[(2S,3S)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-etil-5-oxopirrolidin-l-il]-2-clorobenzonitrila (550 mg) em tetraidro-furano (3 ml)-metanol (3 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (4 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 72 horas. Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano/acetato de etila = 10/1 —» 1/3) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 93,3 mg, 24%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,69 - 1,82 (3H, m), 2,67 (1H, dd, J = 16,8, 3,9 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 4,06 -4,18 (1H, m), 4,62 - 4,73 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 - 7,72 (2H, m). pf: 138 - 140°C.
Exemplo 54 2-cloro-4-[(2S,3R)-2-etil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-l-il]-3- metil-benzonitrila A uma solução de 4-[(2S,3R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-etil-5-oxopirrolidin-l-il]-2-cloro-3-metilbenzonitrila (650 mg) em tetra-hidrofurano (20 ml)-metanol (10 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (10 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente-.hexano/acetato de etila = 10/1 —> 1/9) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 227,1 mg, 49%). ’Η-RMN (CDCfi) δ : 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,33 - 1,50 (1H, m), 1,51-1,68 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,44 - 2,55 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J = 17,6, 2,4 Hz), 2,94 (1H, dd, J= 17,6, 6,2 Hz), 3,69 - 3,82 (1H, m), 4,31 - 4,41 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz). pf: 153 - 155°C.
Exemplo 55 2-cloro-4-[(2S,3S,4S)-2-etil-3-hidróxi-4-metil-5-oxopirrolidin-1 -il]-benzonitrila A uma solução de diisopropilamina (0,111 ml) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionada às gotas solução de n-butilítio-hexano (0,472 ml, 1,6 mol/L) a -78° C, a mistura foi agitada por 1 hora e uma solução de 2-cloro-4-[(2S,3S)-2-etil-3-hidróxi-5-oxopinOlidin-l-il]benzonitrila (80 mg) em tetraidrofurano (3 ml) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos, iodometano (0,100 ml) foi adicionado às gotas a -78° C e a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. Ácido acético (0,500 ml) foi adicionado às gotas à mistura de reação, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 50/1 —» 1/3) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 10,8 mg, 13%). Ή-RMN (CDCh) δ : 1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,30 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,60 - 1,80 (1H, m), 1,80 - 1,99 (1H, m), 2,34 (1H, brs), 2,65 - 2,81 (1H, m), 4,08 - 4,31 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,86 (1H, s). pf: 121 - 125°C.
Exemplo 56 4-[(2S,3R)-2-etil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-l-il]-2- (trifluorometil)-benzonitrila A uma solução de 4-[(2S,3R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-etil-5-oxopirrolidin-l-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila (1,32 g) em tetra-hidrofurano (30 ml)-etanol (15 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (15 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano/acetato de etila = 6/1 —> 1/9) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 507,3 mg, 53%). 'H-RMN (CDC13) δ : 1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,41 - 1,59 (1H, m), 1,69 - 1,85 (1H, m), 1,97 (1H, brs), 2,55 (1H, dd, J = 18,0, 1,2 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 18,0, 5,9 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 9,3, 3,0 Hz), 4,32 - 4,40 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,1 Hz). pf: 116- 118°C.
Exemplo 57 4- [(2 S ,3 R)-2-etil-3 -hidróxi- 5 -oxopirrolidin-1 -il] -2-metoxibenzonitrila A uma solução de 4-[(2S,3R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-etil-5-oxopirrolidin-l-il]-2-metoxibenzonitrila (1,04 g) em tetraidro-furano (30 ml)-etanol (15 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (15 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano/acetato de etila = 5/1 —> 0/1) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 528,3 mg, 73%). 1 H-RMN (CDCI3) δ : 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,40 - 1,61 (1H, m), 1,70 - 1,87 (1H, m), 2,01 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 18,0, 1,3 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 18,0, 6,0 Hz), 3,94 (3H, s), 4,08 (1H, dd, J = 9,3, 2,8 Hz), 4,30 - 4,39 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,lHz) pf: 138 - 141°C.
Exemplo 58 2-cloro-4- [(2S,3 S)-2-etil-3 -hidróxi-5 -oxopirrolidin-1 -il] -3 -metil-benzonitrila A uma solução de 4-[(2S,3S)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-etil-5-oxopirrolidin-l-il]-2-cloro-3-metilbenzonitrila (134,5 mg) em tetraidrofurano (10 ml)-metanol (5 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano/acetato de etila = 10/1 —> 1/4) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 66,2 mg, 69%). Ή-RMN (CDCls) δ : 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,29 - 1,50 (1H, m), 1,55 - 1,7 (1H, m), 1,72 (1H, brs), 2,32 (3H, brs), 2,58 (1H, d, J = 17,4 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 17,4, 5,3 Hz), 3,84 - 4,05 (1H, m), 4,57 - 4,68 (1H, m), 6,99 - 7,17 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz). pf: 142 - 146°C.
Exemplo 59 4-[(2S,3S)-2-etil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-l-il]-2- (trifluorometil)-benzonitrila A uma solução de 4-[(2S,3S)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-2-etil-5-oxopirrolidin-l-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila (7,76 g) em tetra-hidrofurano (60 ml)-etanol (30 ml) foram adicionados 6 mol/L de ácido clorídrico (60 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente :hexano/acetato de etila = 50/1 -> 1/4) e o sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 2,36 g, 42%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,70 - 1,86 (3H, m), 2,70 (1H, dd, J = 17,4, 4,0 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 17,4, 6,6 Hz), 4,15 - 4,24 (1H, m), 4,66 - 4,75 (1H, m), 7,73 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,1 Hz). pf: 111 - 112°C.
Exemplo 60 4-[(2S,3S,4S)-2-etil-3-hidróxi-4-metil-5-oxopirrolidin-l-il]-2- (trifluoro-metíl)benzonitrila A uma solução de diisopropilamina (0,603 ml) em tetraidrofurano (8 ml) foi adicionada às gotas solução de n-butilítio-hexano (2,56 ml, 1,6 mol/L) a -78° C, a mistura foi agitada por 1 hora e uma solução de 4-[(2S,3S)-2-etil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-l-il]-2-(tri- fluorometil)benzonitrila (490 mg) em tetraidrofurano (6 ml) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos, iodometano (0,510 ml) foi adicionado às gotas a -78° C e a mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. Solução aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 30/1 —> 1/4) e purificada ainda pela cromatografia em gel de sílica básica (eluente: hexano/acetato de etila = 30/1 —> 1/4) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 66,5 mg, 13%). 1 H-RMN (CDC13) δ : 1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,64 - 1,81 (1H, m), 1,83 - 2,00 (2H, m), 2,62 - 2,82 (1H, m), 4,19 - 4,37 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,1 Hz). pf: 113 - 119°C.
Exemplo 61 4-[(2S,3S,4S)-2-etil-3-hidróxi-4-metil-5-oxopirrolidin-l-il]-2- metóxi-benzonitrila A uma solução de diisopropilamina (0,291 ml) em tetra-hidrofurano (8 ml) foi adicionada às gotas solução de n-butilítio-hexano (1,24 ml, 1,6 mol/L) a -78° C, a mistura foi agitada por 1 hora e uma solução de 4-[(2S,3S)-2-etil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-l-il]-2-metóxi-benzonitrila (206,5 mg) em tetraidrofurano (6 ml) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada a -78° C por 30 minutos, iodometano (0,247 ml) foi adicionado às gotas a -78° Cea mistura foi agitada a 0° C por 1 hora. A solução aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 30/1 —> 1/4) para dar o composto do título como um sólido incolor (rendimento: 108,8 mg, 50%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,31 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,62 - 1,82 (1H, m), 1,81 - 2,00 (1H, m), 1,91 (1H, d, J = 5,1 Hz), 2,65 - 2,79 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,15 - 4,33 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,9 Hz). pf:78-81°C.
Exemplo 62 2-cloro-4-[(2S,3S)-3-hidróxi-2,3-dimetil-5-oxopinOlidin-l-il]- 3-metil-benzonitrila Uma solução de 2-cloro-4-iodo-3-metilbenzonitrila (1,29 g), (4S,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetilpirrolidin-2-ona (500 mg), 4,5-bis(difenil-fosfmo)-9,9-dimetilxanteno (343 mg), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (177 mg) e carbonato de césio (1,86 g) em 1,4-dioxano (4 ml) foi firmemente selada e a mistura foi agitada a 120°C por 3 horas usando reator de microonda. A mistura de reação foi filtrada através de gel de sílica e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 30 —> 70%, eluente básico de gel de sílica:acetato de etila/hexano = 30 —» 80%) e o sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 603 mg, 56%). Ή-RMN (CDCls) δ : 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,52 (3H, s), 1,68 (1H, brs), 2,33 (3H, s), 2,67 (2H, s), 3,98 (1H, brs), 7,00 - 7,18 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,3 Hz). pf: 164- 171°C.
Exemplo 63 4-[(2S,3S)-3-hidróxi-2,3-dimetil-5-oxopirrolidin-l-il]-2- (trifluorometil)-benzonitrila Usando 4-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrila (958 mg), (4S,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetilpirrolidin-2-ona (500 mg), 4,5-bis(difenil-fosfino)-9,9-dimetilxanteno (286 mg), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (148 mg) e carbonato de césio (1,55 g) e da mesma maneira como no Exemplo 62, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 508 mg, 52%). ’Η-RMN (CDCla) δ : 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,54 (3H, s), 1,93 (1H, s), 2,65 (1H, d, J = 17,2 Hz), 2,82 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,14 (1H, q, J = 6,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J - 8,7, 1,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,92 (1H, d, J= 1,9 Hz). pf: 134 - 137°C (acetato de etila/hexano).
Exemplo 64 4-[(2S,3S)-3-hidróxi-2,3-dimetil-5-oxopirrolidin-l-il]-2- metoxibenzo-nitrila Usando 4-bromo-2-metoxibenzonitrila (684 mg), (4S,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetilpirrolidin-2-ona (500 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (286 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (148 mg) e carbonato de césio (1,55 g) e da mesma maneira como no Exemplo 62, o composto do título foi obtido como um sólido amorfo incolor (rendimento: 410 mg, 48%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 1,27 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,52 (3H, s), 1,97 (1H, s), 2,63 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,79 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,93 (3H, s), 4,08 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz). LCMS (m/z): 261 (M + H)+.
Exemplo 65 2-fluoro-4-[(2S ,3 S)-3 -hidróxi-2,3 -dimetil-5 -oxopirrolidin-1 -il]-3-metil-benzonitrila Usando 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitrila (484 mg), (4S,5S)-4-hidróxi-4,5-dimetilpirrolidin-2-ona (350 mg), 4,5-bis(difenil-fosfmo)-9,9-dimetilxanteno (200 mg), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (103 mg) e carbonato de césio (1,08 g) e da mesma maneira como no Exemplo 62, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 376 mg, 63%). ’Η-RMN (CDCb) δ : 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,51 (3H, s), 1,81 (1H, s), 2,20 (3H, d, J = 2,5 Hz), 2,66 - 2,66 (2H, m), 3,99 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,1,7,0 Hz). pf: 138 - 141°C (acetato de etila/hexano).
Exemplo 66 2-cloro-4-[(2S,3S)-2-etil-3-hidróxi-3-metil-5-oxopirrolidin-l- il]benzo-nitrila Usando 4-bromo-2-clorobenzonitrila (459 mg), (4S,5S)-5-etil- 4- hidróxi-4-metilpirrolidin-2-ona (350 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (180 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (93 mg) e carbonato de césio (929 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 62, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 318 mg, 56%). Ή-RMN (CD3SOCD3) δ : 0,86 (3H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 1,38 (3H, s), 1,44 - 1,64 (1H, m), 1,66 - 1,84 (1H, m), 2,49 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,69 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,11 (1H, dd, J = 7,7, 3,4 Hz), 5,30 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,9 Hz). pf: 144 - 146°C (acetato de etila/hexano).
Exemplo 67 2-cloro-4-[(2S,3S)-2-etil-3-hidróxi-3-metil-5-oxopirrolidin-l-il]-3-metil-benzonitrila Usando 2-cloro-4-iodo-3-metilbenzonitrila (565 mg), (4S,5S)- 5- etil-4-hidróxi-4-metilpirrolidin-2-ona (350 mg), 4,5-bis(di-fenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (180 mg), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (93 mg) e carbonato de césio (929 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 62, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 132 mg, 22%). ‘H-RMN (CDC13) δ : 0,87 (3H, dd, J = 7,6 Hz), 1,31 - 1,51 (1H, m), 1,59 (3H, s), 1,63 - 1,84 (1H, m), 1,68 (1H, s), 2,32 (3H, s), 2,67 (2H, s), 3,7 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,3 Hz). pf: 156 - 158°C (acetato de etila/hexano).
Exemplo 68 4-[(2S,3S)-2-etil-3-hidróxi-3-metil-5-oxopirrolidin-l-il]-2- (trifluoro-metil)benzonitrila Usando 4-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrila (605 mg), (4S,5S)-5-etil-4-hidróxi-4-metilpirrolidin-2-ona (350 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (180 mg), tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0) (93 mg) e carbonato de césio (929 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 62, o composto do título foi obtido como um pó branco (rendimento: 422 mg, 66%). ’Η-RMN (CDCI3) δ : 1,00 (3H, dd, J = 7,6,7,4 Hz), 1,59 (3H, s), 1,71 (1H, dddd, J = 14,7, 7,6, 7,4, 3,2 Hz), 1,78 (1H, s), 1,91 (1H, dddd, J = 15,0, 14,7, 7,6, 7,4 Hz), 2,63 (1H, d, J = 17,2 Hz), 2,89 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 7,7, 3,4 Hz), 7,75 - 7,91 (2H, m), 7,99 (1H, s). pf: 137 - 139°C (acetato de etila/hexano).
Exemplo 69 2-cloro-4- [(2S ,3 R)-3 -ciclopropil-3-hidróxi-2-metil-5 -oxopirrolidin-1 -il]-benzonitrila Usando 4-bromo-2-clorobenzonitrila (424 mg), (4R,5S)-4-ciclopropil-4-hidróxi-5-metilpirroiidin-2-ona (350 mg), 4,5-bis(difenilfosfmo)-9,9-dimetilxanteno (166 mg), tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0) (86 mg) e carbonato de césio (902 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 62, o composto do título foi obtido como um pó branco (rendimento: 58 mg, 11%). Ή-RMN (DMSO-d6) δ : 0,29 - 0,53 (4H, m), 0,97 - 1,20 (1H, m), 1,12 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,37 - 2,65 (2H, m), 4,33 (1H, q, J = 6,2 Hz), 4,97 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 8,7, 1,7 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,7 Hz). pf: 93 - 100°C (acetato de etila/hexano).
Exemplo 70 2-cloro-4- [(2 S ,3 R)-3 -ciclopropil-3 -hidróxi-2-metil-5 -oxopirrolidin-1 -il]-3-metilbenzonitrila Usando 2-cloro-4-iodo-3-metÍlbenzonitrila (522 mg), (4R,5S)-4-ciclopropil-4-hidróxi-5-metilpirrolidin-2-ona (350 mg), 4,5-bis(difenilfosfmo)-9,9-dimetilxanteno (166 mg), tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (0) (86 mg) e carbonato de césio (902 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 62, o composto do título foi obtido como um pó branco (rendimento: 308 mg, 54%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,36 - 0,53 (2H, m), 0,53 - 0,66 (2H, m), 0,97 - 1,21 (1H, m), 1,08 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,69 (1H, brs), 2,33 (3H, s), 2,38 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,53 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,13 (1H, brs), 7,06 - 7,19 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,3 Hz). pf: 231 - 236°C (acetato de etila/hexano).
Exemplo 71 4- [(2 S ,3 R)-3 -ciclopropil-3 -hidróxi-2-metil-5 -oxopirrolidin-1 -il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrila Usando 4-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrila (558 mg), (4R,5S)-4-ciclopropil-4-hidróxi-5-metilpirrolidin-2-ona (350 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (166 mg), tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0) (86 mg) e carbonato de césio (902 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 62, o composto do título foi obtido como um pó amarelo (rendimento: 123 mg, 20%). ’Η-RMN (CDCb) δ : 0,38 - 0,69 (4H, m), 1,09 - 1,25 (1H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,70 (1H, s), 2,53 (1H, d, J = 17,2 Hz), 2,62 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,26 (1H, q, J = 6,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,92 (1H, s). pf: 84 - 90°C.
Exemplo 72 2-cloro-4-[(2S,3R)-3-ciclopropil-2-etil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-1 -il]-benzonitrila Usando 4-bromo-2-clorobenzonitrila (389 mg), (4R,5S)-4-ciclopropil-5-etil-4-hidroxipirrolidin-2-ona (350 mg), 4,5-bis(difenil-fosfino)- 9,9-dimetilxanteno (153 mg), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (79 mg) e carbonato de césio (786 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 62, o composto do título foi obtido como cristais amarelos claros (rendimento: 104 mg, 20%). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,38 - 0,53 (2H, m), 0,53 - 0,69 (2H, m), 0,99 (3H, dd, J = 7,5, 7,4 Hz), 1,12 - 1,33 (1H, m), 1,62 - 1,78 (1H, m), 1,65 (1H, s), 1,80 - 2,01 (1H, m), 2,50 (1H, d, J = 17,2 Hz), 2,74 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 7,6, 3,1 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,1 Hz). pf: 128 - 132°C (acetato de etila/n-heptano).
Exemplo 73 2-cloro-4-[(2S,3R)-3-ciclopropil-2-etil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-1 -il]-3-metilbenzonitrila Usando 2-cloro-4-iodo-3-metilbenzonitrila (478 mg), (4R,5S)-4-ciclopropil-5-etil-4-hidroxipirrolidin-2-ona (350 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (153 mg), tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0) (79 mg) e carbonato de césio (786 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 62, o composto do título foi obtido como cristais incolores (rendimento: 78 mg, 14%). ’Η-RMN (DMSO-d6) δ : 0,39 - 0,53 (4H, m), 0,76 (3H, dd, J = 6,8, 6,6 Hz), 1,08 - 1,27 (2H, m), 1,60 - 1,75 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,29 (1H, d, J = 6,2 Hz), 2,49 - 2,62 (1H, m), 4,05 (1H, brs), 4,95 (1H, brs), 7,45 - 7,49 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz). pf: 177 - 179°C (acetato de etila/n-heptano).
Exemplo 74 2-cloro-4-[(4R,5S)-5-etil-3,3-difluoro-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-1 -il]-benzonitrila Usando 4-bromo-2-clorobenzonitrila (2,28 g), (4R,5S)-5-etil- 3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidin-2-ona (2,00 g), 4,5-bis(difenil-fosfino)-9,9-dimetilxanteno (954 mg), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (554 mg) e carbonato de césio (4,84 g) e da mesma maneira como no Exemplo 62, o composto do título foi obtido como cristais amarelos claros (rendimento: 153 mg, 10%). Ή-RMN (CD3SOCD3) δ : 0,83 (3H, dd, J = 7,4,7,4 Hz), 1,30 - 1,79 (2H, m), 4,45 - 4,78 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,06 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,7 Hz). pf: 137 - 140°C (acetato de etila/hexano).
Exemplo 75 4-[(4R,5S)-5-etil-3,3-difluoro-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-l-il]- 2-metóxi-benzonitrila Usando 4-bromo-2-metoxibenzonitrila (2,14 g), (4R,5S)-5-etil- 3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidin-2-ona (2,00 g), 4,5-bis(difenil-fosfmo)-9,9-dimetilxanteno (954 mg), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (554 mg) e carbonato de césio (4,84 g) e da mesma maneira como no Exemplo 62, o composto do título foi obtido como um pó branco (rendimento: 895 mg, 30%). Ή-RMN (CD3SOCD3) δ : 0,83 (3H, dd, J = 7,3 Hz), 1,35 - 1,79 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,45 - 4,74 (2H, m), 6,53 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz). pf: 161 - 164°C (acetato de etila/hexano).
Exemplo 76 4-[(4R,5S)-5-etil-3,3-difluoro-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-l-il]- 2-fluoro-3-metilbenzonitrila Uma solução de benzila [(lS)-l-formilpropil]carbamato (3,00 g) e bromodifluoro acetato de etila (4,21 g) em acetonitrila (110 ml) foi esfriada a gelo sob uma atmosfera de nitrogênio e tris(trifenil-fosfônio)ródio (I) cloreto (126 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, solução 1,0 mol/L de dietil-zinco/hexano (20,3 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 4 horas e na temperatura ambiente por 14 horas. Água (100 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 0 —» 30%). O óleo obtido foi dissolvido em metanol (10 ml) e a solução foi esfriada a gelo, solução aquosa 1 mol/L de hidróxido de sódio (7,2 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e acetato de etila e água foram adicionados to o resíduo obtido. A camada aquosa foi separada, 6 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi dissolvido em metanol (10 ml) e solução aquosa 1 mol/L de hidróxido de sódio (4,37 ml) e paládio a 10% em carbono (contendo 50% de água, 146 mg) foram adicionados. A solução de reação foi agitada por 20 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (10 ml). 2,4-Difluoro-3-metilbenzonitrila (982 mg) e diiso-propiletilamina (2,47 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100°C por 12 horas. A solução de reação foi esfriada na temperatura ambiente, solução aquosa 1 mol/L de ácido clorídrico (30 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida, ácido acético (5 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi agitada a 100°C por 18 horas. A solução de reação foi esfriada na temperatura ambiente, solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (50 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/hexano = 20 —> 50%, gel de sílica básico eluente:acetato de etila/hexano = 60 —> 100%) e o sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/éter dietílico/hexano para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 91 mg, 2%). Ή-RMN (DMSO-d6) δ : 0,79 (3H, dd, J = 7,2, 7,0 Hz), 1,17 - 1,39 (1H, m), 1,46 - 1,69 (1H, m), 2,08 (3H, s), 4,26 (1H, brs), 4,57 - 4,70 (1H, m), 6,57 (1H, brs), 7,47 (1H, brd, J = 7,6 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 7,6 Hz). pf: 176 - 180°C (acetato de etila/éter dietílico/hexano).
Exemplo 77 4-[(2S,3S)-2-etil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-l-il]-2- metoxibenzonitrila Uma solução de (4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-etil-pirrolidin-2-ona (340 m), 4-iodo-2-metoxibenzonitrila (434 mg), carbonato de césio (683 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (64,0 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (121 mg) em dioxano (10 ml) foi agitada a 80° C por 6,5 horas sob uma atmosfera de argônio. Depois de deixar na temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 99:1 —> 1:1). O resíduo obtido foi dissolvido em etanol (10 ml)-tetraidrofurano (10 ml), 6 mol/L de ácido clorídrico (4,66 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio sob esfriamento de gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-.acetato de etila = 9:1 —> 1:9) e recristalizado a partir de tetraidrofurano-hexano para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 115 mg, 32%). ’Η-RMN (CDCb) δ : 1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,68 - 1,82 (3H, m), 2,62 - 2,70 (1H, m), 2,81 - 2,90 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,08 - 4,17 (1H, m), 4,62 - 4,72 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz). pf: 158 - 160°C.
Exemplo 78 2-cloro-4- [(2S,3 S)-2-etil-3 -hidróxi-5 -oxopirrolidin-1 - i 1] - 3 -fluorobenzo-nitrila Uma solução de (4S,5S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-5-etilpirrolidin-2-ona (300 mg), 2-cloro-3-fluoro-4-iodobenzonitrila (416 mg), carbonato de césio (602 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (56,4 mg) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (107 mg) em dioxano (10 ml) foi agitada a 80° C durante a noite sob uma atmosfera de argônio. Depois de deixar até temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano -» hexano-acetato de etila = 2:1). O resíduo obtido foi dissolvido em etanol (10 ml)-tetraidrofurano (10 ml), ácido clorídrico concentrado (2,06 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio sob esfriamento de gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano —» acetato de etila) e recristalizado a partir de hexano-acetato de etila para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 86 mg, 25%). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 - 1,74 (3H, m), 2,61 (1H, dd, J = 17,6, 1,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 17,4, 5,7 Hz), 4,06 - 4,16 (1H, m), 4,59 - 4,68 (1H, m), 7,38 - 7,45 (1H, m), 7,50 - 7,55 (1H, m). pf: 142 - 144°C.
Exemplo 79 rac-4-[(2S,3S)-2-benzil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-l-il]-2- clorobenzo-nitrila A uma mistura de 4-(2-benzil-3-hidróxi-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirrol-1 -il)-2-clorobenzonitrila (400 mg) e ácido acético (0,60 ml) em acetonitrila (20 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (86 mg) a 0°C em pequenas porções. A mistura foi aquecida na temperatura ambiente e agitada por 3 horas. Agua foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano:acetato de etila = 4:1 —> acetato de etila) e recristalizado a partir de tetraidrofurano-hexano para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 310 mg, 77%). ’Η-RMN (DMSO-d6) δ : 2,38 (1H, dd, J = 16,8, 5,7 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 13,6,5,3 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 13,6, 7,7 Hz), 4,34 (1H, br. s.), 4,65 - 4,74 (1H, m), 5,61 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,09 - 7,24 (5H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,7Hz). pf: 168- 169°C.
Exemplo 80 2-cloro-4-[(2S,3S)-3-hidróxi-5-oxo-2-propilpirrolidin-l- iljbenzonitrila A uma mistura de 2-cloro-4-(3-hidróxi-5-oxo-2-propil-2,5-diidro-lH-pirrol-1-iljbenzonitrila (800 mg) e ácido acético (1,82 ml) em acetonitrila (25 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (273 mg) a 0°C em pequenas porções. A mistura foi aquecida na temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Água e salmoura saturada foram adicionadas e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano .-acetato de etila = 4:1 —> acetato de etila) e recristalizado a partir de tetraidrofurano-hexano para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 578 mg, 72%). Ή-RMN (CDC13) δ : 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,28-1,81 (4H, m), 1,90 (1H, d, J = 4,9 Hz), 2,61 - 2,88 (2H, m), 4,14 - 4,24 (1H, m), 4,59 - 4,69 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz). pf: 143 - 146°C.
Exemplo 81 rac-2-cloro-4-[(2S,3S)-2-(4-fluorobenzil)-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-1 -iljbenzonitrila A uma mistura de 2-cloro-4-[2-(4-fluorobenzil)-3-hidróxi-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirrol-l-il]benzonitrila (1,00 g) e ácido acético (1,84 ml) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (276 mg) a 0°C em pequenas porções. A mistura foi aquecida na temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Agua e salmoura saturada foram adicionadas e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano .-acetato de etila = 4:1 —> acetato de etila) e recristalizado a partir de tetraidrofurano-hexano para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 717 mg, 71%). 'H-RMN (CDC13) δ : 1,89 (1H, d, J = 4,3 Hz), 2,47 - 2,58 (1H, m), 2,70 - 2,82 (1H, m), 2,93 - 3,12 (2H, m), 4,44 - 4,58 (2H, m), 6,94 - 7,04 (2H, m), 7,13 - 7,23 (2H, m), 7,47 (1H, dd, J = 8,7,1,9 Hz), 7,65 - 7,71 (2H, m). pf: 154- 156°C.
Exemplo 82 2-cloro-4- [(2 S,3 S)-3 -hidróxi-2-( 1 -metiletil)-5-oxopirrolidin-1 - iljbenzo-nitrila A uma mistura de 2-cloro-4-[3-hidróxi-2-(l-metiletil)-5-oxo- 2,5-diidro-lH-pirrol-l-iljbenzonitrila (300 mg) e ácido acético (0,68 ml) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (103 mg) a 0°C em pequenas porções. A mistura foi aquecida na temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Agua foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano:acetato de etila = 4:1 -> acetato de etila) e recristalizado a partir de hexano-acetato de etila para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 76 mg, 25%). ’Η-RMN (CDC13) δ : 0,93 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,08 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,90 (1H, d, J = 4,9 Hz), 2,19 - 2,38 (1H, m), 2,65 - 2,89 (2H, m), 4,22 - 4,28 (1H, m), 4,79 - 4,90 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1,9 Hz). pf: 100- 102°C.
Exemplo 83 rac-2-cloro-4-[(2S,3S)-2-(4-cianobenzil)-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-1 -il]-benzonitrila A uma mistura de 2-cloro-4-[2-(4-cianobenzil)-3-hidróxi-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirrol-l-il]benzonitrila (300 mg) e ácido acético (0,54 ml) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (81 mg) a 0°C em pequenas porções. A mistura foi aquecida na temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Agua foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano:acetato de etila = 4:1 -> acetato de etila) e recristalizado a partir de tetraidrofurano-hexano para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 162 mg, 54%). ’Η-RMN (CDCb) δ : 1,97 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 17,3,4,2 Hz), 2,72 - 2,85 (1H, m), 3,01 - 3,24 (2H, m), 4,47 - 4,58 (2H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz). pf: 176- 178°C.
Exemplo 84 2-cloro-4-[(2S,3S)-2-(ciclopropilmetil)-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-1 -il]-benzonitrila A uma mistura de 2-cloro-4-[2-(ciclopropilmetil)-3-hidróxi-5-oxo-2,5-diidro-lΗ-pirrol-1 -iljbenzonitrila (400 mg) e ácido acético (0,87 ml) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (131 mg) a 0°C em pequenas porções. A mistura foi aquecida na temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Agua foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano:acetato de etila = 4:1 -> acetato de etila) e recristalizado a partir de tetraidrofurano-hexano para dar o composto do título como cristais incolores (rendimento: 310 mg, 77%). Ή-RMN (CDCls) δ : 0,06 - 0,16 (2H, m), 0,46 - 0,56 (2H, m), 0,66 - 0,79 (1H, m), 1,41 - 1,52 (1H, m), 1,74 - 1,87 (1H, m), 1,96 (1H, d, J = 4,7 Hz), 2,68 - 2,91 (2H, m), 4,31 - 4,39 (1H, m), 4,71 - 4,80 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,63 - 7,69 (2H, m). pf: 137 - 139°C.
Exemplo Experimental 1 teste inibidor da ligação AR A uma solução que contém um receptor de androgênio (AR) do tipo selvagem foram adicionados mibolerona radiorrotulada (3 nM) e um composto (100 nM) e a mistura foi incubada a 4°C por 3 horas. B (Ligada)/F (Livre) foram separadas pelo método do dextrano/carvão vegetal. A contagem de rótulo de B foi medida e a razão inibidora do composto foi calculada. Os resultados são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1 Exemplo Experimental 2 Avaliação de composto no sistema de ensaio repórter usando célula Cos-7 Cos-7 (5.000.000 células) foram semeadas em um frasco de 150 cm e cultivadas em um meio de cultura (meio DMEM que contém 10% de Dextrano Carvão vegetal (DCC)-Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de glutamina) por 24 horas. O DNA de vetor que contém o gene AR e o DNA vetor que contém o gene da luciferase ligados à jusante de um promotor responsivo ao androgênio derivado de MMTV (Vírus do Tumor Mamário de Camundongo) foram co-transfectados por um método de lipossoma. Depois de cultivar por 4 horas, as células foram colhidas e 10.000 células foram plaqueadas em uma placa de 96 reservatórios e cultivadas por 2 horas. 5ot-Diidrotestosterona (1 μΜ) ou um composto (100 nM) foram adicionados e as células foram cultivadas ainda por 24 horas, depois do que a atividade da luciferase foi medida. A razão de indução pelo composto foi calculada com a atividade de luciferase induzida pela adição de 5a-diidrotestosterona (1 μΜ) como 100. Os resultados são mostrados ma Tabela 2.
Tabela 2 Exemplo de Formulação 1 Injeção que contém composto do Exemplo 1 (1) Composto do Exemplo 1 5,0 mg (2) cloreto de sódio 20,0 mg (3) água destilada quantidade para perfazer 2 ml totais O composto (5,0 mg) do Exemplo 1 e cloreto de sódio (20,0 mg) foram dissolvidos em água destilada e a água foi adicionada à quantidade total de 2,0 ml. A solução foi filtrada e assepticamente enchida em uma ampola (2 ml). A ampola é esterilizada e firmemente selada para dar uma solução para injeção.
Aplicabilidade Industrial O composto da presente invenção tem uma ação superior como um modulador do receptor de androgênio (particularmente agonista) e é útil para a profilaxia ou tratamento de hipogonadismo, distúrbio climatérico masculino, fraqueza, caquexia, osteoporose e outros, para as quais a administração de modulador do receptor de androgênio (particularmente agonista) é eficaz.
Este pedido é fundamentado nos pedidos de patente N22 2007 -205966 e 2007 - 299658 depositados no Japão, os conteúdos dos quais são completamente incorporados aqui por esta referência.
Embora a presente invenção tenha sido apresentada ou descrita pela referência às formas de realização preferidas desta invenção, será, entretanto, entendido por aqueles de habilidade comum na técnica que várias modificações podem ser feitas às formas e detalhes sem divergir do escopo da invenção como apresentado nas reivindicações anexas. Todas as patentes, publicações de patente e outras publicações indicadas ou citadas no relatório descritivo são por meio deste incorporadas em suas totalidades por referência.
REIVINDICAÇÕES

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I) em que R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R3 é um grupo ciano; R4 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 é um átomo de hidrogênio; R6 é um átomo de hidrogênio; R7 é um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo aralquila opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo o(s) substituinte(s) ou um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente tendo o(s) substituinte(s); R9 é um grupo hidróxi; e O anel A é um anel pirrolidina que opcionalmente tem 1 ou 2 substituintes selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo um grupo hidróxi, um grupo alquenila inferior e um grupo aralquila, ou um anel pirrolidina que forma uma ligação espiro com cicloalcano C3-6.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (I) é a fórmula (I’) em que R1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior; R2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo átomo(s) de halogênio ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente tendo átomo(s) de halogênio; R4 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 e R6 são cada um átomo de hidrogênio; R7 é um grupo alquila inferior opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) de um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior, e um grupo cicloalquila C3-6; ou um grupo aralquila opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio e um grupo ciano; R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo cicloalquila C3-6; e R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo um grupo hidróxi, um grupo alquenila inferior ou um grupo aralquila ; neste caso, R10 e R11 podem formar cicloalcano C3-6 juntos com o átomo de carbono adjacente, ou um sal do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo aralquila, ou um grupo alquila inferior substituídos por um grupo hidroxila (neste caso, R10 e R11 opcionalmente formam ciclopropano juntos com o átomo de carbono adjacente), ou um sal do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 4-[(2S,3S)-2-etil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-1-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrila, ou um sal destes.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 2-Cloro-4-[(4S,5S)-4-hidróxi-5-metil-2-oxopirrolidin-1-il]benzonitrila, ou um sal destes.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 4-[(4R,5S)-5-etil-3,3-difluoro-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il]-2-metoxibenzonitrila, ou um sal destes.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 2-Cloro-4-[(2S,3S,4S)-2-etil-3-hidróxi-4-metil-5-oxo-pirrolidin-1-il]benzonitrila, ou um sal destes.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 2-Cloro-4-[(4R,5S)-5-etil-3,3-difluoro-4-hidróxi-2-oxo-pirrolidin-1-il]benzonitrila, ou um sal destes.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 4-[(2S,3S)-2-etil-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-1-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 2-Cloro-4-[(4S,5S)-4-hidróxi-5-metil-2-oxopirrolidin-1-il]benzonitrila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 4-[(4R,5S)-5-etil-3,3-difluoro-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il]-2-metoxibenzonitrila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 2-Cloro-4-[(2S,3S,4S)-2-etil-3-hidróxi-4-metil-5-oxo-pirrolidin-1-il]benzonitrila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 2-Cloro-4-[(4R,5S)-5-etil-3,3-difluoro-4-hidróxi-2-oxo-pirrolidin-1-il]benzonitrila.
14. Agente farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1.
15. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é um modulador do receptor de androgênio.
16. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é um agonista do receptor de androgênio.
17. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é um modulador do receptor de androgênio seletivo em tecido.
18. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é um agente para a profilaxia ou tratamento de hipogonadismo, distúrbio climatérico masculino, fraqueza, caquexia ou osteoporose.
19. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é um supressor de fraqueza, um realçador da força muscular, um agente que aumenta músculo, um supressor da caquexia, um supressor da diminuição do peso corporal, um agente para a profilaxia ou tratamento da hipertrofia prostática, amiotrofia ou perda muscular causada por uma doença ou um agente para diminuir o peso prostático.
20. Uso do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de hipogonadismo, distúrbio climatérico masculino, fraqueza, caquexia ou osteoporose.
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