CN101821235A - 作为雄激素受体调节剂的吡咯烷-2-酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

根据权利要求1的由式(I)表示的化合物或其盐，其具有优异的雄激素受体调节作用。

Description

作为雄激素受体调节剂的吡咯烷-2-酮衍生物
技术领域
本发明涉及用作雄激素受体调节剂的环胺化合物等。
背景技术
雄激素在睾丸和肾上腺皮质中合成，在靶器官中结合至雄激素受体，且显示各种生理活性。化学上，任何天然雄激素属于C19甾族化合物。它们中的主要雄激素为睾酮，其主要在睾丸中合成，在靶细胞中吸收并显示强的生理活性。在雌性中，肾上腺皮质为主要的雄激素供给源。
雄激素在生殖器官(前列腺，囊状腺(vesicular gland)，附睾，输精管等)的生长和功能维持，胚胎期的性别分化，精子形成，第二性征的表达(雄性化的诱导，例如，肌肉-骨骼，嗓音，脂肪分布等，等)，促进肌肉等中的蛋白质加工，骨代谢等中涉及。因此，由于睾丸功能障碍、阉割等引起的雄激素的缺乏导致上述作用的不足，从而导致各种疾病和下降的QOL(生活质量)。为处理该情况，通常使用雄激素替换治疗。除了睾酮，已对显示不同的雄激素作用平衡的合成雄激素进行了研究且在临床情形中实际应用。
另一方面，当在病理的进展中涉及雄激素时，使用雄激素剥夺治疗。例如，在雄激素依赖性前列腺癌中，阉割和给药GnRH激动剂降低睾酮且增加治疗效果。
对于雄激素替代治疗，通常使用睾酮和合成的雄激素。然而，它们具有甾族骨架，其使肝承受更大负荷或显示其它甾类激素作用。因此，认为具有非甾族骨架的雄激素受体调节剂(特别是激动剂)可用于改善雄激素作用不足引起的病理(性腺功能减退症、男性更年期疾病等)和预期可通过雄激素作用得到改善的病理(骨质疏松等)。
已知具有吡咯烷环的萘衍生物具有优异的雄激素受体调节剂作用(WO2004/16576)。然而，该文献没有公开在吡咯烷环的3-位具有取代基的吡咯烷基苯(pyrrolidinobenzene)衍生物。
尽管已知显示抗雄激素作用的具有吡咯烷环的苯衍生物(JP2002-88073A和WO 2005/090282)，和用于骨质疏松等的具有吡咯烷环的苯衍生物(WO2005/108351)，但没有公开在吡咯烷环的3-位具有取代基的化合物。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明目的是提供具有更优异的雄激素受体调节作用的化合物。
解决问题的手段
本发明者对上述问题进行了深入研究，发现式(I)表示的环状氨基苯化合物出人意料地具有优异的雄激素受体调节作用，从而完成了本发明。
因此，本发明涉及
[1]式(I)表示的化合物或其盐
Figure GPA00001087104700021
其中
R1为氢原子，卤素原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团或经由硫原子连接的基团；
R2为氢原子，卤素原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团或经由硫原子连接的基团；
R3为吸电子基团；
R4为氢原子，卤素原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团或经由硫原子连接的基团；
R5为氢原子，卤素原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团或经由硫原子连接的基团；
R6为氢原子，卤素原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团或经由硫原子连接的基团；
R7为任选具有取代基的烷基或任选具有取代基的芳烷基；
R8为氢原子，任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的烯基或任选具有取代基的环烷基；
R9为经由氧原子连接的基团；和
环A为任选进一步具有取代基的5-或6-元环(在该情况下，环A可为与C3-6环烷烃形成螺键的5-或6-元环)；
[2]上述[1]的化合物或盐，其中环A为任选进一步具有取代基的吡咯烷环或任选进一步具有取代基的哌啶环(该吡咯烷环和哌啶环任选与C3-6环烷烃形成螺键)；
[3]上述[1]的化合物或盐，其中
R1为氢原子，卤素原子或任选具有取代基的低级烷基；
R2为卤素原子，任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的低级烷氧基；
R3为氰基；
R4为氢原子或卤素原子；
R5为氢原子；
R6为氢原子；
R7为任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的芳烷基；
R8为氢原子，任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的C3-6环烷基；
R9为羟基；和
环A为任选具有1或2个选自卤素原子、任选具有羟基的低级烷基、低级烯基和芳烷基的取代基的5-元环(吡咯烷环)，或与C3-6环烷烃形成螺键的5-元环(吡咯烷环)；
[4]上述[1]的化合物或盐，其中式(I)为式(I’)
其中
R1为氢原子，卤素原子或任选具有取代基的低级烷基；
R2为卤素原子，任选具有卤素原子的低级烷基或任选具有卤素原子的低级烷氧基；
R4为氢原子或卤素原子；
R5和R6各自为氢原子；
R7为任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的芳烷基；
R8为氢原子，任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的C3-6环烷基；和
R10和R11相同或不同且各自为氢原子，卤素原子，任选具有羟基的低级烷基，低级烯基或芳烷基；
在该情况下，R10和R11可与相邻碳原子形成C3-6环烷烃；
[5]上述[4]的化合物或盐，其中R1为氢原子、卤素原子或低级烷基；
R2为卤素原子，任选具有卤素原子的低级烷基或任选具有卤素原子的低级烷氧基；
R7为任选具有选自羟基、低级烷氧基和C3-6环烷基的取代基的低级烷基，或任选具有选自卤素原子和氰基的取代基的芳烷基；
R8为氢原子、低级烷基或C3-6环烷基；和
R10和R11相同或不同且各自为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烯基、芳烷基或被羟基取代的低级烷基(在该情况下，R10和R11任选与相邻碳原子形成环丙烷)；
[6]4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈，或其盐；
[7]2-氯-4-[(4S，5S)-4-羟基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈，或其盐；
[8]4-[(4R，5S)-5-乙基-3，3-二氟-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈，或其盐；
[9]2-氯-4-[(2S，3S，4S)-2-乙基-3-羟基-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈，或其盐；
[10]2-氯-4-[(4R，5S)-5-乙基-3，3-二氟-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈，或其盐；
[11]4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈；
[12]2-氯-4-[(4S，5S)-4-羟基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈；
[13]4-[(4R，5S)-5-乙基-3，3-二氟-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈；
[14]2-氯-4-[(2S，3S，4S)-2-乙基-3-羟基-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈；
[15]2-氯-4-[(4R，5S)-5-乙基-3，3-二氟-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈；
[16]上述[1]的化合物的前药；
[17]药物，其包含上述[1]的化合物或盐或其前药；
[18]上述[17]的药物，其为雄激素受体调节剂；
[19]上述[17]的药物，其为雄激素受体激动剂；
[20]上述[17]的药物，其为组织选择性雄激素受体调节剂；
[21]上述[17]的药物，其为预防或治疗性腺功能减退症、男性更年期疾病、虚弱(frailty)、恶病质或骨质疏松的药物；
[22]上述[17]的药物，其为虚弱抑制剂，肌力增强剂，肌肉增加剂，恶病质抑制剂，体重减轻抑制剂，预防或治疗前列腺肥大、肌萎缩或疾病引起的肌肉损失的药物或用于减少前列腺重量的药物；
[23]在哺乳动物中预防或治疗性腺功能减退症、男性更年期疾病、虚弱、恶病质或骨质疏松的方法，其包括给药有效量的上述[1]的化合物或盐或其前药；
[24]上述[1]的化合物或盐或其前药在制备用于预防或治疗性腺功能减退症、男性更年期疾病、虚弱、恶病质或骨质疏松的药物中的用途；等。
化合物(I)的取代基的定义在以下解释。
R1、R2、R4、R5或R6的“卤素原子”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
R1、R2、R4、R5或R6的“经由碳原子连接的基团”的实例包括氰基，任选具有取代基的烃基，酰基，任选酯化的羧基，任选具有取代基的亚氨酰基(imidoyl)，任选具有取代基的脒基，任选具有取代基的氨基甲酰基，任选具有取代基的硫代氨基甲酰基，任选具有取代基的经由碳原子的杂环基等。
上述“任选具有取代基的烃基”的实例包括任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的烯基，任选具有取代基的炔基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的芳基，任选具有取代基的芳烷基等。
上述“任选具有取代基的烷基”的“烷基”的实例包括低级烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等)等。该低级烷基为碳数为1至6的烷基。
上述“任选具有取代基的烷基”可具有的取代基的实例包括
(i)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子和碘原子)，
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等)，
(iii)C2-6烯基(例如，乙烯基，烯丙基等)，
(iv)C2-6炔基(例如，乙炔基，炔丙基等)，
(v)氨基，
(vi)单-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基等)，
(vii)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基等)，
(viii)单-C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基，乙基羰基氨基等)，
(ix)二(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，二(乙酰基)氨基，二(乙基羰基)氨基，二(丙基羰基)氨基等)，
(x)羟基，
(xi)氰基，
(xii)脒基，
(xiii)羧基，
(xiv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基等)，
(xv)氨基甲酰基，
(xvi)单-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基等)
(xvii)二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基等)，
(xviii)环状氨基羰基(例如，1-氮杂环丁烯基羰基(1-azetinylcarbonyl)，哌啶子基羰基，吗啉代羰基等)，
(xix)脲基，
(xx)C1-6烷基-脲基(例如，甲基脲基，乙基脲基等)，
(xxi)C3-6环烷基(例如，环丙基等)等，且在可取代的位置可存在1至3个取代基。
上述“任选具有取代基的烯基”的“烯基”的实例包括低级烯基(例如，乙烯基，烯丙基，2-甲基丙-2-烯-1-基等)等。该低级烯基为碳数为2至6的烯基。
上述“任选具有取代基的烯基”可具有的取代基的实例包括类似于上述“任选具有取代基的烷基”可具有的那些取代基，低级烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等)等，且1至3个取代基可存在于可取代的位置。
上述“任选具有取代基的炔基”的“炔基”的实例包括低级炔基(例如，乙炔基，炔丙基等)等。该低级炔基为碳数为2至6的炔基。
上述“任选具有取代基的炔基”可具有的取代基的实例包括类似于上述“任选具有取代基的烯基”可具有的那些取代基等，且在可取代的位置可存在1至3个取代基。
上述“任选具有取代基的环烷基”的“环烷基”的实例包括C3-8环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等)等。
上述“任选具有取代基的环烷基”可具有的取代基的实例包括类似于上述“任选具有取代基的烯基”可具有的那些取代基等，且在可取代的位置可存在1至3个取代基。
上述“任选具有取代基的芳基”的“芳基”的实例包括C6-14芳基(例如，苯基，萘基，蒽基等)等。
上述“任选具有取代基的芳基”可具有的取代基的实例包括类似于上述“任选具有取代基的烯基”可具有的那些取代基等，且在可取代的位置可存在1至3个取代基。
上述“任选具有取代基的芳烷基”的“芳烷基”的实例包括C7-14芳烷基(例如，苄基，苯基乙基，萘基甲基等)等。
上述“任选具有取代基的芳烷基”可具有的取代基的实例包括类似于上述“任选具有取代基的烯基”可具有的那些取代基等，且在可取代的位置可存在1至3个取代基。
上述“酰基”的实例包括通过将上述“任选具有取代基的烃基”与羰基结合形成的基团。
上述“任选酯化的羧基”的实例包括任选被上述“任选具有取代基的烃基”酯化的羧基。
上述“任选具有取代基的亚氨酰基”的实例包括任选具有1或2个上述“任选具有取代基的烃基”的亚氨酰基。
上述“任选具有取代基的脒基”的实例包括任选具有1至3个上述“任选具有取代基的烃基”的脒基。
上述“任选具有取代基的氨基甲酰基”的实例包括任选具有1或2个上述“任选具有取代基的烃基”的氨基甲酰基。
上述“任选具有取代基的硫代氨基甲酰基”的实例包括任选具有1或2个上述“任选具有取代基的烃基”的硫代氨基甲酰基。
作为上述“任选具有取代基的经由碳原子的杂环基”的“经由碳原子的杂环基”，使用芳香杂环基或饱和或不饱和的非芳香杂环基(脂族杂环基)，其各自除了碳原子外含有至少一个，优选1至4，更优选1或2个选自氧原子、硫原子、氮原子等的1至3种(优选1或2种)杂原子作为成环原子(环原子)，且各自在碳原子上具有键，等。
作为“芳香杂环基”，使用例如，5-或6-元单环芳香杂环基如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等，和例如，8-至12-元稠合的多环芳香杂环基如苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并吡喃基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，萘啶基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩噁塞基，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]哒嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基，1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等，等。
作为“非芳香杂环基”，使用例如，3-至8-元(优选5-或6-元)饱和或不饱和的(优选饱和的)非芳香杂环基(脂族杂环基)如氧杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基等，等，或非芳香杂环基(其中上述单环芳香杂环基或稠合的多环芳香杂环基的双键部分或完全饱和)，如1，2，3，4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基等，等。
上述“任选具有取代基的经由碳原子的杂环基”可具有的取代基的实例包括类似于上述“任选具有取代基的烯基”可具有的那些取代基等，且在可取代的位置可存在1至3个取代基。
对于R1，R2，R4，R5或R6，“经由氮原子连接的基团”的实例包括(i)氨基，(ii)被上述”经由碳原子连接的基团”单取代的氨基和(iii)被上述”经由碳原子连接的基团”和C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)二取代的氨基等。
对于R1，R2，R4，R5，R6或R9，“经由氧原子连接的基团”的实例包括任选被上述“经由碳原子连接的基团”取代的羟基等。
对于R1，R2，R4，R5或R6，“经由硫原子连接的基团”的实例包括任选被上述“经由碳原子连接的基团”取代的巯基等。该巯基可被氧化。
对于R3，“吸电子基团”通常指具有基于分子中的氢从其它基团吸引电子的倾向的基团，且没有特别限制，只要其可在有机化学中使用。例如，可提及氰基，硝基，卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，酰基(类似于上述“酰基”)，任选酯化的羧基(类似于上述“任选酯化的羧基”)，任选取代的氨基甲酰基(类似于上述“任选取代的氨基甲酰基”)或被1至5个卤素原子(例如，氟甲基，氯甲基，二氟甲基，二氯甲基，三氟甲基，三氯甲基等)取代的C1-6烷基等。
对于R7或R8，“任选具有取代基的烷基”的实例包括类似于上述“任选具有取代基的烷基”的那些基团。
对于R7，“芳任选具有取代基的烷基”的实例包括类似于上述“芳任选具有取代基的烷基”的那些基团。
对于R8，“任选具有取代基的烯基”的实例包括类似于上述“任选具有取代基的烯基”的那些基团。
对于R8，“任选具有取代基的环烷基”的实例包括类似于上述“任选具有取代基的环烷基”的那些基团。
环A为任选具有取代基(除了R6至R9)的5-或6-元环。环A的实例包括吡咯烷环和哌啶环。
环A可进一步具有的取代基的实例包括类似于上述“任选具有取代基的烯基”可具有的那些取代基，具有羟基的低级烷基(例如，羟基甲基，1-羟基-1-甲基乙基等)，低级烯基(例如，乙烯基，烯丙基，2-甲基丙-2-烯-1-基等)，C6-14芳基(例如，苯基，萘基，蒽基等)，C7-14芳烷基(例如，苄基，苯基乙基，萘基甲基等)等，且在可取代的位置可存在1至3个取代基。此外，环A任选与C3-6环烷烃(例如，环丙烷，环丁烷，环己烷)形成螺键。
优选地，R1为氢原子，卤素原子或任选具有取代基的低级烷基。这些之中，优选(i)氢原子，(ii)卤素原子或(iii)低级烷基。具体地，优选(i)氢原子，(ii)氟原子或(iii)甲基。
优选地，R2为卤素原子，任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的低级烷氧基。这些之中，优选卤素原子，任选具有卤素原子的低级烷基或任选具有卤素原子的低级烷氧基。具体地，优选氟原子，氯原子，任选具有氟原子的甲基(例如，三氟甲基等)或甲氧基。
优选地，R3为氰基。
优选地，R4为氢原子或卤素原子。这些之中，优选氢原子或氟原子。
优选地，R5为氢原子。
优选地，R6为氢原子。
优选地，R7为任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的芳烷基。这些之中，优选任选具有选自低级烷氧基、羟基和C3-6环烷基的取代基的低级烷基，或任选具有选自卤素原子和氰基的取代基的芳烷基。具体地，优选(1)任选具有选自甲氧基、羟基和环丙基的取代基的甲基，(2)乙基，(3)正丙基，(4)异丙基，(5)异丁基，或(6)任选具有选自氟原子和氰基的取代基的苄基。
优选地，R8为氢原子，任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的C3-6环烷基。这些之中，优选氢原子、低级烷基或C3-6环烷基。具体地，优选氢原子，甲基或环丙基。
优选地，R9为羟基。
优选地，环A为任选还具有(除了R6至R9)1或2个取代基的5-元环(吡咯烷环)，所述取代基选自卤素原子、任选具有羟基的低级烷基、低级烯基和芳烷基，或环A为与C3-6环烷烃形成螺键的5-元环(吡咯烷环)。这些之中，优选任选还具有(除了R6至R9)1或2个选自氟原子、甲基、乙基、1-羟基-1-甲基乙基、异丁基、2-甲基丙-2-烯-1-基和苄基的取代基的5-元环(吡咯烷环)或与环丙烷形成螺键的5-元环(吡咯烷环)。
优选地，化合物(I)为以下化合物，其中
R1为氢原子，卤素原子或任选具有取代基的低级烷基；
R2为卤素原子，任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的低级烷氧基；
R3为氰基；
R4为氢原子或卤素原子；
R5为氢原子；
R6为氢原子；
R7为任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的芳烷基；
R8为氢原子，任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的C3-6环烷基；
R9为羟基；和
环A为任选具有1或2个选自卤素原子、任选具有羟基的低级烷基、低级烯基和芳烷基的取代基的5-元环(吡咯烷环)，或与C3-6环烷烃形成螺键的5-元环(吡咯烷环)。
具体地，优选为以下化合物，其中
R1为(i)氢原子，(ii)卤素原子或(iii)低级烷基；
R2为卤素原子，任选具有卤素原子的低级烷基或任选具有卤素原子的低级烷氧基；
R3为氰基；
R4为氢原子或卤素原子；
R5为氢原子；
R6为氢原子；
R7为任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的芳烷基；
R8为氢原子、低级烷基或C3-6环烷基；
R9为羟基；和
环A优选为任选还具有(除了R6至R9)1或2个选自卤素原子、任选具有羟基的低级烷基、低级烯基和芳烷基的取代基的5-元环(吡咯烷环)，或与环丙烷形成螺键的5-元环(吡咯烷环)。
而且，优选为式(I’)的化合物
Figure GPA00001087104700121
其中
R1为氢原子，卤素原子或任选具有取代基的低级烷基；
R2为卤素原子，任选具有卤素原子的低级烷基或任选具有卤素原子的低级烷氧基；
R4为氢原子或卤素原子；
R5和R6各自为氢原子；
R7为任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的芳烷基；
R8为氢原子，任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的C3-6环烷基；和
R10和R11相同或不同且各自为氢原子，卤素原子，任选具有羟基的低级烷基，低级烯基或芳烷基；
其中R10和R11可与相邻碳原子形成C3-6环烷烃。
优选地，化合物(I’)为以下化合物，其中
R1为氢原子、卤素原子(例如，氟原子)或低级烷基(例如，甲基)；
R2为卤素原子(例如，氟原子，氯原子)、任选具有卤素原子的低级烷基(例如，三氟甲基)或任选具有卤素原子的低级烷氧基(例如，甲氧基)；
R7为任选具有选自羟基、低级烷氧基(例如，甲氧基)和C3-6环烷基(例如，环丙基)的取代基的低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基)，或任选具有选自卤素原子(例如，氟原子)和氰基的取代基的芳烷基(例如，苄基)；
R8为氢原子、低级烷基(例如，甲基)或C3-6环烷基(例如，环丙基)；和
R10和R11相同或不同且各自为氢原子、卤素原子(例如，氟原子)、低级烷基(例如，甲基，乙基，异丁基)、低级烯基(例如，2-甲基丙-2-烯-1-基等)、芳烷基(例如，苄基)、被羟基取代的低级烷基(例如，1-羟基-1-甲基乙基)(在该情况下，R10和R11可与相邻碳原子形成环丙烷)。
优选地，化合物(I)更具体地为下述实施例1至84描述的化合物及其盐。
化合物(I)的制备方法在以下描述。化合物(I)可通过一般有机合成方法制备，或根据已知的合成方法(例如，WO 2004-016576)。
化合物(I)可通过，例如，将式(II)表示的化合物
Figure GPA00001087104700131
其中M为离去基团，且其它符号如上定义，与式(III)表示的化合物在钯催化剂和合适的配体的存在下反应，且当保护基存在时将其去除而制备
Figure GPA00001087104700132
其中各符号如上定义。
用作原料的化合物(II)和(III)可根据已知方法或与其类似的方法合成，例如，根据以下参考例所示的方法。
上述化合物(II)和(III)还包括其盐，且作为这些盐，使用与化合物(I)的盐类似的那些等。此外，化合物(II)和(III)中的基团可通过一般有机合成中使用的保护基保护，且当需要时，该保护基可根据已知方法在反应后去除。
作为M的“离去基团”，可使用例如，卤素如氯，溴，碘等，三氟甲烷磺酰基氧基等。
化合物(III)通常的使用量为每1mol化合物(II)1至3mol。当需要时，该反应也可通过添加碱如碳酸锂，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，氢氧化钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，三乙胺等而顺利进行。
作为钯催化剂，可使用乙酸钯(II)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)等。这些之中，优选三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。
作为用于反应的配体，可使用三(邻-甲苯基)膦，BINAP，1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xanthene)等。这些之中，优选4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨。
该反应可在惰性溶剂，例如，四氢呋喃，乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷，甲苯，苯，二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等，或其混合溶剂中进行。反应可进行的温度范围为约0℃至180℃。反应时间没有特别限制但通常为0.1小时至100小时，优选0.5小时至72小时。
而且，化合物(I)中环A上的一个或多个取代基可转化为其它取代基。例如，可根据本身已知的方法将羰基还原为醇，通过脱水将醇形成烯烃，或将醇烷基化为醚。
当化合物(I)为式(I’)表示的化合物时
Figure GPA00001087104700141
其中各符号如上定义，化合物(I’)可根据，例如，以下合成方法1至3的任一个，或与其类似的合成方法制备。
合成方法1至3中的化合物(IV)至(XVI)还包括其盐，且作为这些盐，使用类似于化合物(I)的盐的那些等。此外，化合物(IV)至(XVI)中的基团可被通常用于有机合成的保护基保护，且当需要时，该保护基可根据已知方法在反应后去除。
反应方法1的简化表示示于以下。
(反应方法1)
Figure GPA00001087104700151
化合物(VII)(其中各符号如上定义)可根据已知的合成方法合成(例如，J.R.Luly，等人，J.Org.Chem.，52，1487-1492(1987)，A.Wyslouch.，等人，Tetrahedron Asymmetry，3，1401-1410(1992)，S.Steurer，等人，Eur.J.Org.Chem.，1551-1560(1999)，D.Schirlin，等人，Tetrahedron，52，305-318(1996))或其类似方法。
化合物(VII)可通过将化合物(IV)(其中R6至R8如上定义，且P为氨基保护基)与化合物(V)或化合物(VI)(其中R10和R11如上定义，且R12为低级烷基如叔丁基等)反应而制备。
作为P表示的氨基保护基，可使用Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis第三版，494-653页中描述的保护基。在上述之中，优选苄基氧基羰基(Z基)或叔丁氧基羰基(Boc基)。
当使用化合物(V)时，可根据已知的Reformatsky反应的条件进行(例如，Org.React.，22，423(1975)；Synthesis，571(1989))。
通常每1mol化合物(IV)使用1至3mol化合物(V)。
化合物(VII)可通过将化合物(IV)与从化合物(V)制备的Reformatsky试剂反应而制备，且通常每1mol化合物(V)用1至3mol锌。
为制备Reformatsky试剂，有效的是每1mol化合物(V)同时存在通常0.1至1mol三甲基氯硅烷或氯化亚铜(I)。
该反应可在惰性溶剂，如四氢呋喃，乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷，甲苯，苯，二甲苯等，及其混合溶剂中进行。该反应进行的温度范围为约-40℃至100℃。尽管反应时间没有特别限制，其通常为0.1小时至100小时，优选0.5小时至72小时。
当使用化合物(VI)时，化合物(VII)可通过将化合物(VI)与碱如二异丙基氨基锂等反应，然后将所得化合物与化合物(IV)反应而制备。
作为碱，除了二异丙基氨基锂，可使用六甲基二硅基氨基锂(lithiumhexamethyl disilazide)，六甲基二硅基氨基钠，六甲基二硅基氨基钾等。其使用的量通常为每1mol化合物(VI)1至5mol。
该反应可在惰性溶剂，如四氢呋喃，乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷，甲苯，苯，二甲苯等，及其混合溶剂中进行。该反应进行的温度范围为约-40℃至100℃，优选-40℃至25℃。尽管反应时间没有特别限制，其通常为0.1小时至100小时，优选0.5小时至72小时。
化合物(VIII)，其中R6至R11如上定义，且R13为氢原子、低级烷基如叔丁基等，可通过从化合物(VII)去除氨基-保护基P而制备，其根据描述于以下的方法制备，例如，Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis第三版，94至653页或其类似方法。
纯度可通过重结晶化合物(VIII)与无机酸或有机酸的盐而改善。作为与无机酸的盐，使用与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。作为与有机酸的盐，使用与甲酸，乙酸，三氟乙酸，苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。
化合物(X)(其中各符号如上定义)可通过将化合物(VIII)与化合物(IX)反应而制备。
通常每1mol化合物(VIII)使用1至3mol化合物(IX)。当需要时，该反应也可通过添加碱而顺利进行，所述碱如碳酸锂，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，氢氧化钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，三乙胺，二异丙基胺等，其量为每1mol化合物(IX)1至3mol。
该反应可在惰性溶剂，如四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等、及其混合溶剂中进行。该反应进行的温度范围为约-40℃至120℃，优选25℃至100℃。尽管反应时间没有特别限制，其通常为0.1小时至100小时，优选0.5小时至72小时。
化合物(I’)(其中各符号如上定义)可通过化合物(X)的环化反应制备。
该反应可在惰性溶剂，如四氢呋喃，乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷，甲苯，苯，二甲苯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙酸，三氟乙酸等，及其混合溶剂中进行。该反应进行的温度范围为约0℃至120℃，优选25℃至80℃。尽管反应时间没有特别限制，其通常为0.1小时至100小时，优选0.5小时至72小时。
当需要时，该反应可通过添加碱而顺利进行，该碱如碳酸锂，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，氢氧化钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，三乙胺，二异丙基胺等，乙酸，三氟乙酸，硫酸等，其量通常为每1mol化合物(X)1至3mol。
反应方法2的简化表示示于以下。
(反应方法2)
Figure GPA00001087104700181
化合物(XIII)(其中R8至R11如上定义，且R14为低级烷基如甲基，乙基，丙基等，或芳烷基如苄基等)可通过将化合物(IV)(其中各符号如上定义)与化合物(XI)或化合物(XII)(其中各符号如上定义)在与化合物(VII)的制备方法相同的条件下反应而制备。
化合物(XIV)(其中各符号如上定义)可以与化合物(VIII)的制备方法相同的方式从化合物(XIII)制备。
化合物(XV)(其中各符号如上定义)可通过化合物(XIV)的环化反应制备。
该反应可在惰性溶剂，如四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等、及其混合溶剂中进行。该反应进行的温度范围为约0℃至120℃，优选25℃至80℃。尽管反应时间没有特别限制，其通常为0.1小时至100小时，优选0.5小时至72小时。
当需要时，该反应也可通过添加碱而顺利进行，所述碱如碳酸锂，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，氢氧化钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，三乙胺，二异丙基胺等，其量为每1mol化合物(XIV)1至3mol。
化合物(I’)将化合物(XV)与化合物(XVI)(其中各符号如上定义)在与从化合物(II)和化合物(III)制备化合物(I)的制备方法相同的条件下反应而制备。
反应方法3的简化表示如下所示。
(反应方法3)
Figure GPA00001087104700191
化合物(XX)(其中各符号如上定义)，其为化合物(I’)(其中R7至R11为氢原子)，可通过以下方法从氨基酸(XVII)(其中各符号如上定义)制备。
化合物(XVIII)可通过氨基酸(XVII)和化合物(IX)(其中各符号如上定义)的缩合反应制备。
该反应可使用化合物(IX)(通常为每1mol化合物(XVII)1-3mol)在惰性溶剂，如四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等、及其混合溶剂中进行。该反应进行的温度范围为约0℃至120℃，优选25℃至100℃。尽管反应时间没有特别限制，其通常为0.1小时至100小时，优选0.5小时至72小时。
当需要时，该反应也可通过添加碱而顺利进行，所述碱如碳酸锂，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，氢氧化钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，三乙胺，二异丙基胺等，其量为每1mol化合物(XVII)1至3mol。
化合物(XIX)可通过将化合物(XVIII)与N，N’-羰基二咪唑等反应以得到活性酯，并将该酯与米氏酸(Meldrum’s acid)反应而制备。
除了N，N’-羰基二咪唑，可使用二环己基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺，水性碳二亚胺(aqueous carbodiimide)(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)和氯甲酸异丙酯。具体地，优选N，N’-羰基二咪唑。
当需要时，该反应可通过添加1-羟基苯并三唑，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等而顺利进行。
该反应可使用缩合剂和米氏酸(各自通常为每1mol化合物(XVIII)1-3mol)在惰性溶剂，如四氢呋喃，乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，乙酸乙酯，1，4-二噁烷，甲苯，苯，二甲苯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜及其混合溶剂中进行。该反应进行的温度范围为约0℃至120℃，优选25℃至80℃。尽管反应时间没有特别限制，其通常为0.1小时至100小时，优选0.5小时至72小时。
化合物(XX)可通过还原化合物(XIX)制备。
作为还原剂，可使用硼氢化钠，硼氢化锂，二异丁基氢化铝等，优选硼氢化钠。每1mol化合物(XIX)使用1至5mol还原剂，该反应可在惰性溶剂，如四氢呋喃，乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷，甲苯，苯，二甲苯及其混合溶剂中进行。该反应进行的温度范围为约0℃至100℃，优选0℃至50℃。尽管反应时间没有特别限制，其通常为0.1小时至100小时，优选0.5小时至72小时。
所得化合物(I)可通过本身已知的分离手段如浓缩，减压下浓缩，溶剂萃取，液体转化，盐析，结晶，重结晶，相转移，色谱法等分离和纯化。
当化合物(I)以游离形式获得时，其可通过本身已知的方法或其变体转化为所需的盐；相反，当化合物(I)以盐获得时，其可通过本身已知的方法或其变体转化为游离形式或其它所需的盐。
化合物(I)可为水合物或非水合物。
当化合物(I)以旋光形式的混合物获得时，它们可通过本身已知的光学拆分手段分离为目标旋光形式。
化合物(I)可用同位素(例如，2H，3H，14C等)等标记。
化合物(I)的前药是指是指在生理条件下在活体内由于酶、胃酸等反应而转化为化合物(I)的化合物，即，根据酶通过氧化、还原、水解等转化为化合物(I)的化合物；由于胃酸通过水解等转化为化合物(I)的化合物，等。化合物(I)的前药可为通过将化合物(I)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)中的氨基进行二十烷酰化，丙氨酰化，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰基氧基甲基化和叔丁基化得到的化合物，等)；通过将化合物(I)中的羟基进行酰化，烷基化，磷酸化或硼酸化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)中的羟基进行乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，新戊酰基化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰化，二甲基氨基甲基羰基化得到的化合物，等)；通过将化合物(I)中的羧基进行酯化或酰胺化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)中的羧基进行乙基酯化，苯基酯化，羧基甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰基氧基甲基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化，环己基氧基羰基乙基酯化和甲基酰胺化得到的化合物，等)等。任意这些化合物可通过本身已知的方法从化合物(I)制备。
化合物(I)的前药也可为在生理条件下转化为化合物(I)的化合物，如描述于如描述于HIROKAWA SHOTEN(1990)出版的医药品的开发(Development of Pharmaceuticals)，卷7，Design of Molecures，163-198页的那些。
本发明的化合物(包括前药)可形成盐。化合物的盐没有特别限制，只要其不抑制反应。例如，可提及与无机碱的盐，铵盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，与氨基酸的盐等。与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐，钾盐等，碱土金属盐如钙盐，镁盐等，和铝盐，铵盐等。与有机碱的盐的优选实例包括与三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己基胺，二环己基胺，N，N’-二苄基乙二胺等的盐。与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐，且与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。
本发明的化合物(I)或其盐或其前药(下文有时缩写为本发明的化合物)具有雄激素受体调节作用，特别是雄激素受体激动作用，且可用于预防或治疗哺乳动物疾病，该哺乳动物疾病给药雄激素受体激动剂是有效的。给药雄激素受体激动剂是有效的的疾病包括性腺机能减退，骨质疏松，耐激素性癌症(特别是耐LHRH激动剂性癌症)，更年期疾病(特别是男性更年期疾病)，虚弱(frailty)，恶病质，贫血，动脉硬化，阿尔茨海默病，勃起功能障碍，抑郁症，消耗性疾病，高甘油三酸酯血症(高脂血症)等。具体地，其用于预防或治疗性腺功能减退症、男性更年期疾病、虚弱、恶病质或骨质疏松。
本发明的化合物具有组织选择性雄激素受体调节作用，且显示，例如，对前列腺的拮抗作用和对肌肉的激动作用。具体地，本发明的化合物显示在增加肌肉(例如，肛提肌等)的重量的剂量下不增加前列腺的重量的作用。更具体地，其在增加肛提肌重量约20％或更多(优选约20％至约50％)的剂量下增加前列腺重量约10％或更少(优选0％或更少)。在此，所述“增加前列腺重量0％或更少”中，0％的增加是指前列腺重量没有增加或减少，少于0％的增加是指前列腺重量绝对值减少。因此，本发明的化合物可用作以下药物。
(1)虚弱抑制剂。
(2)肌力增强剂或肌肉增加剂(对非卧床不起的老年患者提供作用，缩短的康复期等)。
(3)由例如，AIDS、癌症等引起的恶病质的抑制剂。
(4)体重减轻抑制剂。
(5)预防或治疗前列腺肥大的药物(其降低前列腺重量)。
(6)预防或治疗肌萎缩的药物。
(7)减少前列腺重量的药物。
(8)预防或治疗由疾病(例如，肌肉萎缩症，肌萎缩，X-linkage脊延髓肌萎缩症(SBMA)，恶病质，营养不良，Hansen’s疾病，糖尿病，肾病，COPD(慢性阻塞性肺疾病)，癌症，末端肾衰竭(terminal renal failure)，sarcopenia(由于年龄老化引起的肌肉损失)，气肿，骨软化症，HIV感染，AIDS，心肌病等)引起的肌肉损失的药物。
(9)经绝后女性肌力损失的抑制剂。
(10)经绝后女性骨矿物质密度的抑制剂。
(11)经绝后女性热潮红(例如，发红，出汗等)的抑制剂。
(12)减少LHRH调节剂如LHRH激动剂(亮丙瑞林，戈舍瑞林，布舍瑞林，那法瑞林，曲普瑞林，戈那瑞林等)，LHRH拮抗剂(加尼瑞克，西曲瑞克，安雷利克斯，阿巴瑞克，sufugolix等)等的副作用的药物。
(13)给药药物如LHRH调节剂等后肌力损失的抑制剂。
(14)给药药物如LHRH调节剂等后降低的骨矿物质密度的抑制剂。
(15)给药药物如LHRH调节剂等后热潮红(例如，发红，出汗等)的抑制剂。
此外，当用作预防或治疗前列腺肥大的药物或减少前列腺重量的药物时，本发明的化合物显示虚弱抑制剂、肌力增强剂或肌肉增加剂作用。因此，其预期能缩短康复期且不使年老的住院病人卧床不起。不具有增加前列腺重量的副作用，预期能对患有高可能性前列腺癌的患者提供预防或治疗前列腺癌的药物。而且，没有男性化的副作用，其可施用于女性，且预期能提供经绝后女性的肌力损失或骨矿物质密度损失的抑制剂，或经绝后女性热潮红(发红，出汗等)的抑制剂。而且，其也预期作为减少LHRH激动剂(亮丙瑞林，戈舍瑞林，布舍瑞林，那法瑞林，曲普瑞林，戈那瑞林等)和LHRH拮抗剂(加尼瑞克，西曲瑞克，安雷利克斯，阿巴瑞克，sufugolix等)的副作用的药物，给药这些药物后肌力损失或骨矿物质密度损失的抑制剂，或给药这些药物后热潮红(发红，出汗等)的抑制剂。
本发明的化合物通过相反地向对激素治疗具有获得性抗性的癌症进行过度刺激而实现生长抑制和细胞死亡，其是由于对雄激素高度敏感。因此，其可用作预防或治疗以下获得激素抗性的不同癌症的药物：乳腺癌，前列腺癌，子宫内膜癌，子宫颈癌，卵巢癌，膀胱癌，甲状腺癌，骨肿瘤和阴茎癌，且特别用作预防或治疗前列腺癌的药物。
作为耐激素性癌症，例如，可提及耐LHRH衍生物性癌症，优选耐LHRH激动剂性癌症。
本发明的化合物在哺乳动物(例如，人，马，牛，狗，猫，大鼠，小鼠，兔，猪，猴等)中显示低毒性，且可原样用作药物，或可与通常已知的药物可接受的载体混合作为药物组合物等。
除了本发明的化合物，所述药物组合物可包含其它活性成分，例如，以下激素治疗剂，抗癌剂(例如，化学治疗剂，免疫治疗剂，或抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体作用的药物)，止吐剂等。
作为哺乳动物如人的药物，本发明的化合物可以例如，片剂、胶囊(包括软胶囊和微囊)、粉末、颗粒等形式口服给药，或以注射剂、栓剂、丸剂等形式肠胃外给药。“肠胃外给药途径”的实例包括静脉内，肌内，皮下，组织内，鼻内，皮内，滴注，大脑内，直肠内，阴道内，腹腔内，瘤内，接近肿瘤和直接给药于损伤。
本发明的化合物的剂量根据给药途径、症状等而改变。例如，当其作为抗癌剂口服给药于患有乳腺癌或前列腺癌的患者(体重40至80kg)时，其剂量为，例如，0.1至200mg/kg体重/天，优选1至100mg/kg体重/天，且更优选1至50mg/kg体重/天。该量可一天给药一次或分为2至3份。
本发明的化合物可通过与药物可接受的载体混合以固体剂型如片剂，胶囊，颗粒，粉末等；或液体制剂如糖浆，注射剂等的形式口服或肠胃外给药，。
作为药物可接受的载体，可使用作为制剂材料常规使用的各种有机或无机载体物质。例如，可提及用于固体制剂的赋形剂，润滑剂，粘合剂和崩解剂，用于液体制剂的溶剂，增溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲液和安抚剂等。当需要时，可使用制剂添加剂如防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂等。
赋形剂的优选实例包括乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等。
润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，胶体二氧化硅等。
粘合剂的优选实例包括结晶纤维素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等。
崩解剂的优选实例包括淀粉，羧基甲基纤维素，钙羧基甲基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠等。
溶剂的优选实例包括注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油等。
增溶剂的优选实例包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苄基苯甲酸酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠等。
悬浮剂的优选实例包括表面活性剂如硬脂基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，月桂基氨基丙酸酯，卵磷脂，苯扎氯铵，苄索氯铵，甘油基单硬脂酸酯等；亲水性聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧基甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素等；等。
等渗剂的优选实例包括氯化钠，甘油，D-甘露醇等。
缓冲液的优选实例包括缓冲液如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等；等。
安抚剂的优选实例包括苄醇等。
防腐剂的优选实例包括对羟基苯甲酸酯(paraoxybenzoates)，氯丁醇，苄醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸等。
抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐，抗坏血酸等。
药物组合物可根据常规方法通过添加相对制剂的总量比例通常为0.1至95％(w/w)的本发明的化合物而制备，但根据剂型、给药方法、载体等而改变。
此外，(1)给药有效量的本发明的化合物和(2)选自(i)给药有效量的其它抗癌剂，(ii)给药有效量的其它激素治疗剂和(iii)非药物治疗的1至3个的组合可更有效预防和/或治疗癌症。作为非药物治疗，使用例如，外科手术，使用血管紧张素II等的高血压化学治疗，放射治疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼等，且可组合这些的两种或多种。
例如，本发明的化合物可与其它激素治疗剂、其它抗癌剂(例如，化学治疗剂、免疫治疗剂(包括疫苗)、抗体、基因治疗药物、抑制细胞生长因子及其受体作用的药物、抑制血管发生的药物)、止吐剂等(下文缩写为并用药物)组合使用。
尽管本发明的化合物即使当作为单一药物时也显示优异的抗癌作用，但通过将其与一种或多种上述并用药物组合使用还可增强其作用或改善患者的QOL(多药物共同给药)。
“激素治疗剂”的实例包括磷雌酚，己烯雌酚，氯烯雌醚，醋酸甲羟孕酮，乙酸甲地孕酮，乙酸氯地孕酮，乙酸环丙孕酮，达那唑，地诺孕素，asoprisnil，烯丙雌醇，孕三烯酮，诺美孕酮，太得恩，美帕曲星，雷洛昔芬，奥美昔芬，左美洛昔芬，抗雌激素(例如，柠檬酸他莫昔芬，柠檬酸托瑞米芬等)，ER减量调节剂(例如，氟维司群等)，人绝经后促性腺素，促滤泡素，丸制剂(pillpreparation)，美雄烷，testrolactone，氨鲁米特，LH-RH衍生物(例如，LH-RH激动剂(例如，乙酸戈舍瑞林，布舍瑞林，亮丙瑞林等)，LH-RH拮抗剂)，屈洛昔芬，环硫雄醇，炔雌醇磺酸酯，芳香酶抑制剂(例如，盐酸法倔唑，阿那曲唑，来曲唑，依西美坦，伏氯唑，福美坦等)，抗雄激素(例如，氟他胺，比卡鲁胺，尼鲁米特等)，5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺，度他雄胺，爱普列特等)，皮质类固醇(例如，地塞米松，泼尼松龙，倍他米松，曲安西龙等)，雄激素合成抑制剂(例如，阿比特龙等)，类维生素A和延缓类维生素A代谢的药物(例如，利阿唑等)等。优选的为LH-RH衍生物。
“化学治疗剂”的实例包括烷化剂，代谢拮抗剂，抗肿瘤抗生素，植物衍生的抗肿瘤剂，其它化学治疗剂等。
“烷化剂”的实例包括氮芥，氮芥-N-氧化物盐酸盐，chlorambutyl，环磷酰胺，异环磷酰胺，塞替派，卡波醌，英丙舒凡甲苯磺酸盐，白消安，尼莫司汀盐酸盐，二溴甘露醇，美法仑，达卡巴嗪，雷莫司汀，雌氮芥磷酸钠，曲他胺，卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，哌泊溴烷，依托格鲁，卡铂，顺铂，米铂，奈达铂，奥沙利铂，六甲蜜胺，氨莫司汀，二溴螺铵盐酸盐(dibrospidiumhydrochloride)，福莫司汀，泼尼莫司汀，嘌嘧替派，盐酸苯达莫司汀，替莫唑胺，曲奥舒凡，氯乙环磷酰胺，净司他丁斯酯，卡波醌，阿多来新，半胱胺亚硝脲，比折来新，等。
“抗代谢物”的实例包括疏基嘌呤，6-疏基嘌呤核苷，硫代肌苷，甲氨蝶呤，依诺他滨，阿糖胞苷，阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)，安西他滨盐酸盐，5-FU药物(例如，氟尿嘧啶，替加氟，UFT，去氧氟尿苷，卡莫氟，加洛他滨，乙嘧替氟等)，氨蝶呤钠，亚叶酸钙，tabloid，甘氨硫嘌呤，亚叶酸钙，左亚叶酸钙，克拉屈滨，乙嘧替氟，氟达拉滨，吉西他滨，羟基脲，喷司他丁，吡曲克辛，碘苷，米托胍腙，thiazophrine，氨莫司汀等。
“抗肿瘤抗生素”的实例包括放线菌素D，放线菌素C，丝裂霉素C，色霉素A3，盐酸博来霉素，硫酸博来霉素，硫酸培洛霉素，盐酸柔红霉素，盐酸多柔比星，盐酸阿柔比星，盐酸吡柔比星，盐酸表柔比星，新制癌菌素，光神霉素，肉瘤霉素，嗜癌霉素，米托坦，盐酸佐柔比星，盐酸米托蒽醌，盐酸伊达比星等。
“植物衍生的抗肿瘤剂”的实例包括依托泊苷，磷酸依托泊苷，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，硫酸长春地辛，替尼泊苷，紫杉醇，多西紫杉醇，DJ-927，长春瑞滨，伊立替康，拓扑替康等。
“其它化学治疗剂”的实例包括索布佐生等。
“免疫治疗剂(BRM)”的实例包括溶链菌素，云星，裂褶多糖(schizophyllan)，蘑菇多糖，乌苯美司，干扰素，白介素，巨噬细胞集落刺激因子，粒细胞集落刺激因子，红细胞生成素，淋巴毒素，短小棒状杆菌，左旋咪唑，多糖K，丙考达唑等。作为疫苗，使用BCG疫苗，PROVENGE，Onyvax-P，PROSTVAC-VF，GVAX，DCVax-前列腺，SAPOIMMUNE，VPM-4-001等。
“抗体”的实例包括抗EpiCAM的抗体，抗PSCA的抗体，和抗PSMA的抗体。
所述“抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体的作用的药物”中的“生长因子”可为任一种，只要其促进细胞增殖，其通常为分子量不大于20，000的肽，且能够通过结合至受体以低浓度显示其活性。其实例包括(1)EGF(表皮生长因子)或与其具有基本相同活性的物质[例如，EGF，heregulin TGF-α，HB-EGF等]，(2)胰岛素或与其具有基本相同活性的物质[例如，胰岛素，IGF(胰岛素样生长因子)-1，IGF-2，等]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或与其具有基本相同活性的物质[例如，酸性FGF，碱性FGF，KGF(角质形成细胞生长因子)，FGF-10，等]，(4)其它细胞生长因子[例如，CSF(集落刺激因子)，EPO(红细胞生成素)，IL-2(白介素-2)，NGF(神经生长因子)，PDGF(血小板-衍生的生长因子)，TGFβ(转化生长因子β)，HGF(肝细胞生长因子)，VEGF(血管内皮细胞生长因子)，等]，等。
“生长因子受体”的实例包括任何能结合至上述细胞生长因子的受体，如EGF受体，与EGF受体属于相同家族的HER2、HER3和HER4，胰岛素受体，IGF受体，FGF受体-1，FGF受体-2等。
“抑制细胞生长因子及其受体作用的药物”的实例包括曲妥单抗(Herceptin(商标)；HER2抗体)，甲磺酸伊马替尼，ZD1839，西妥昔单抗，吉非替尼，埃罗替尼等。
“抑制血管发生的药物”的实例包括抗VEGF的抗体(例如，贝伐单抗)，抗VEGF受体的抗体，VEGF受体激酶抑制剂(例如，SU11248等)，PDGF受体激酶抑制剂，Tie2激酶抑制剂，沙利度胺等。
除了上述药物，还可使用L-门冬酰胺酶，醋葡醛内酯，盐酸丙卡巴肼，原卟啉-钴络合物盐，汞血卟啉-钠，分化诱导剂(例如，类维生素A，维生素D等)，α-阻滞剂(例如，盐酸坦洛新，萘哌地尔，乌拉地尔，阿夫唑嗪，特拉唑嗪，哌唑嗪，西罗多辛等)丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，内皮缩血管肽受体拮抗剂(例如，阿曲生坦等)，蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米等)，Hsp90抑制剂(例如，17-AAG等)，螺内酯，米诺地尔，11α-羟孕酮，和骨再吸收抑制剂/转移抑制剂(例如，唑来膦酸，阿仑磷酸，帕米磷酸，依替膦酸，伊班膦酸，氯膦酸)。
作为“止吐剂”，可使用胃蠕动增强剂如5-HT3拮抗剂如昂丹司琼，盐酸托烷司琼，阿扎司琼，雷莫司琼，格拉司琼，甲磺酸多拉司琼，帕洛诺司琼等，5-HT4拮抗剂如多潘立酮，莫沙必利，甲氧氯普胺等，等；胃肠道蠕动调节剂如曲美布汀等；吩噻嗪药物如马来酸丙氯拉嗪，异丙嗪，硫乙拉嗪等；安定药如氟哌啶醇，氯丙嗪酚酞啉盐(phenolphthalinate)，地西泮，氟哌利多等；甾族化合物如地塞米松，泼尼松龙，倍他米松，曲安西龙等；以及dimethylhydrin acid，苯海拉明，东莨菪碱，氢溴酸东莨菪碱，丁苯那嗪等。
作为上述LH-RH衍生物，使用对激素依赖性疾病，特别是性激素依赖性疾病如性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌，子宫癌，乳腺癌，脑下垂体瘤，肝癌等)，前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫肌瘤，性早熟，痛经，闭经，经前期综合征，多囊性卵巢综合征等和避孕(或当使用停止药物后的回弹作用的不孕)有效的LH-RH衍生物或其盐。此外，还使用对良性或恶性肿瘤有效的LH-RH衍生物或其盐，其为性激素非依赖性的但为LH-RH敏感的，等。
LH-RH衍生物或其盐的具体实例包括描述于Treatment with GnRHanalogs：Controversies and perspectives(The Parthenon Publishing Group Ltd.，公开于1996)，JP-A-3-503165，JP-A-3-101695，JP-A-7-97334，JP-A-8-259460等的肽。
LH-RH衍生物的实例包括LH-RH激动剂和LH-RH拮抗剂。作为LH-RH拮抗剂，使用例如，下式表示的生理活性的肽
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
其中X为N(4H2-糠酰基)Gly或NAc，A为选自NMeTyr，Tyr，Aph(Atz)和NMeAph(Atz)的残基，B为选自DLys(Nic)，DCit，DLys(AzaglyNic)，DLys(AzaglyFur)，DhArg(Et2)，DAph(Atz)和DhCi的残基，和C为Lys(Nisp)、Arg或hArg(Et2)，或其盐等，特别优选使用阿巴瑞克，加尼瑞克，西曲瑞克，5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-乙基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-乙基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐等。
作为LH-RH激动剂，使用例如，下式表示的生理活性的肽
5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
其中Y为选自DLeu，DAla，DTrp，DSer(tBu)，D2Nal和DHis(ImBzl)的残基，且Z为NH-C2H5或Gly-NH2，或其盐等。例如，它们为乙酸戈舍瑞林，布舍瑞林等。具体地，优选以下肽，其中Y为DLeu且Z为NH-C2H5(即，5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5表示的肽A；亮丙瑞林)或其盐(例如，乙酸盐)。
当本说明书描述的多肽的氨基酸、肽、保护基等使用缩写表示时，它们基于IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature的缩写或本领域的常规缩写。当由于氨基酸存在旋光异构体时，其除非另有所述是指L形式。
缩写的实例如下所示。
Abu：氨基丁酸
Aibu：2-氨基丁酸
Ala：丙氨酸
Arg：精氨酸
Gly：甘氨酸
His：组氨酸
Ile：异亮氨酸
Leu：亮氨酸
Met：蛋氨酸
Nle：正亮氨酸
Nval：正缬氨酸
Phe：苯基丙氨酸
Phg：苯基甘氨酸
Pro：脯氨酸
(Pyr)Glu：焦谷氨酸(pyroglutamic acid)
Ser：丝氨酸
Thr：苏氨酸
Trp：色氨酸
Tyr：酪氨酸
Val：缬氨酸
D2Nal：D-3-(2-萘基)丙氨酸残基
DSer(tBu)：O-叔丁基-D-丝氨酸
DHis(ImBzl)：Nim-苄基-D-组氨酸
PAM：苯基乙酰氨基甲基
Boc：叔丁基氧基羰基
Fmoc：9-芴基甲基氧基羰基
Cl-Z：2-氯-苄基氧基羰基
Br-Z：2-溴-苄基氧基羰基
Bzl：苄基
Cl2-Bzl：2，6-二氯苄基
Tos：对-甲苯磺酰基
HONb：N-羟基-5-降冰片烷-2，3-二羧基亚胺(dicarboxyimide)
HOBt：1-羟基苯并三唑
HOOBt：3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪
MeBzl：4-甲基苄基
Bom：苄基氧基甲基
Bum：叔丁氧基甲基
Trt：三苯甲基
DNP：二硝基苯基
DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺
在上述药物中，优选的并用药物为LH-RH激动剂(例如，乙酸戈舍瑞林，布舍瑞林，亮丙瑞林等)等。
当组合使用本发明的化合物和并用药物时，本发明的化合物和并用药物的给药时间没有限制，且本发明的化合物或并用药物可同时给药于给药对象，或可在不同时间给药。并用药物的剂量可根据临床使用的剂量确定，且可根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当选择.
本发明的化合物和并用药物的给药方式没有特别限制，本发明的化合物和并用药物仅需要组合给药。该给药方式的实例包括以下：
(1)给药同时加工本发明的化合物和并用药物得到的单一制剂，(2)同时给药本发明的化合物和并用药物的两种制剂，该两种制剂单独制备，通过相同给药途径，(3)给药本发明的化合物和并用药物的两种制剂，该两种制剂单独制备，以交错方式通过相同给药途径，(4)同时给药本发明的化合物和并用药物的两种制剂，该两种制剂单独制备，通过不同给药途径，(5)给药本发明的化合物和并用药物的两种制剂，该两种制剂单独制备，以交错方式通过不同给药途径(例如，给药以本发明的化合物和并用药物的顺序，或以相反顺序)等。在下文，这些给药方式都缩写为本发明的并用药物。
本发明的并用药物具有低毒性，且例如，本发明的化合物和/或上述并用药物可根据本身已知的方法与药理可接受的载体混合以得到药物组合物，如片剂(包括糖衣片剂，膜包衣片剂)，粉末，颗粒，胶囊(包括软胶囊)，溶液，注射剂，栓剂，缓释剂等，其可口服或肠胃外(例如，局部，直肠，静脉，等)安全给药。注射剂可静脉内，肌内，皮下，给于器官，鼻内，皮内，滴注，大脑内，直肠内，阴道和向腹膜内，瘤内，接近肿瘤等进行给药，或直接给药于损伤。
作为可用于制备本发明的并用药物的药理可接受的载体，可使用类似于可用于本发明的药物组合物的上述药理可接受的载体的那些。
本发明的化合物与并用药物在本发明的组合药物中的混合比可根据给药对象、给药途径、疾病等适当选择。
例如，本发明的组合药物中本发明的化合物的含量根据制剂的形式而不同，且通常为约0.01至100％重量，优选约0.1至50％重量，还优选约0.5至20％重量，基于整个制剂。
本发明的组合药物中并用药物的含量根据制剂的形式而不同，且通常为约0.01至100％重量，优选约0.1至50％重量，还优选约0.5至20％重量，基于整个制剂。
添加剂如载体等在本发明的组合药物中的含量根据制剂的形式而不同，且通常为约1至99.99％重量，优选约10至90％重量，基于整个制剂。
在本发明的化合物和并用药物分别单独制备的情况下，可采用同样含量。
这些制剂可通过制备过程通常使用的本身已知的方法制备。
例如，本发明的化合物和并用药物可与以下物质一起制成水性注射剂：分散剂(例如，Tween 80(由Atlas Powder，US制备)，HCO 60(由NikkoChemicals制备)，聚乙二醇，羧基甲基纤维素，藻酸钠，羟基丙基甲基纤维素，糊精等)，稳定剂(例如，抗坏血酸，焦亚硫酸钠，等)，表面活性剂(例如，聚山梨酯80，聚乙二醇等)，增溶剂(例如，甘油，乙醇等)，缓冲剂(例如，磷酸和其碱金属盐，柠檬酸和其碱金属盐，等)，等渗剂(例如，氯化钠，氯化钾，甘露醇，山梨醇，葡萄糖等)，pH调节剂(例如，盐酸，氢氧化钠等)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯，苯甲酸，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苄醇等)，溶解剂(例如，浓缩甘油，葡甲胺等)，增溶剂(例如，丙二醇，蔗糖等)，安抚剂(例如，葡萄糖，苄醇等)，等，或可溶解、悬浮或乳化于植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等或增溶剂如丙二醇并制备为油性注射剂，从而得到注射剂。
为制备口服给药制剂，例如，可根据本身已知的方法，将赋形剂(例如，乳糖，蔗糖，淀粉等)，崩解剂(例如，淀粉，碳酸钙等)，粘合剂(例如，淀粉，阿拉伯胶，羧基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素等)，润滑剂(例如，滑石，硬脂酸镁，聚乙二醇6000等)等添加至本发明的化合物或并用药物中，且该混合物可进行压模，然后如果需要，该模塑产品可通过本身已知的方法包衣用于掩蔽味觉、肠溶特性或耐久性，以得到口服给药的制剂。作为包衣剂，可使用例如，羟基丙基甲基纤维素，乙基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙二醇，Tween 80，Pluronic F68，邻苯二甲酸乙酸纤维素，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙酸琥珀酸羟基甲基纤维素，Eudoragit(甲基丙烯酸·丙烯酸共聚物，由Rohm，DE制备)，色素(例如，氧化铁红，二氧化钛，等)等。用于口服给药的制剂可为速释制剂和缓释制剂的任一种。
例如，为得到栓剂，本发明的化合物和并用药物可根据本身已知的方法制备为油性或水性固体、半固体或液体栓剂。作为用于上述组合物的油性底物，列举例如，高级脂肪酸[例如，可可脂，Witepsols(由Dynamit Nobel，Germany制备)，等]、中链脂肪酸[例如，Miglyols(由Dynamit Nobel，Germany制备)，等]的甘油酯，或植物油(例如，芝麻油，大豆油，棉籽油等)，等。而且，作为水性底物，列举例如，聚乙二醇，丙二醇，且作为水性凝胶底物，列举例如，天然胶，纤维素衍生物，乙烯基聚合物，丙烯酸聚合物等。
作为上述缓释制剂，列举缓释微囊等。
该缓释微囊可通过本身已知的方法制备，且例如，优选形成和给药缓释制剂如以下[2]中所示的制剂。
本发明的化合物优选成形为口服给药制剂如固体制剂(例如，粉末，颗粒，片剂，胶囊)等，或成形为直肠给药制剂如栓剂。具体地，优选口服给药制剂。
该并用药物可根据药物种类制备为上述药物形式。
[1]本发明的化合物或并用药物的注射剂，及其制备，[2]本发明的化合物或并用药物的缓释制剂或速释制剂，及其制备，[3]本发明的化合物或并用药物的舌下、口腔或口内快速崩解剂，及其制备，将在下文具体描述。
[1]注射剂及其制备
优选通过将本发明的化合物或并用药物溶解于水制备的注射剂。该注射剂可包含苯甲酸盐和/或水杨酸盐。
该注射剂通过将本发明的化合物或并用药物，和视需要的苯甲酸盐和/或水杨酸盐溶解于水中而获得。
作为上述苯甲酸和水杨酸的盐，使用例如，碱金属如钠、钾等的盐，碱土金属如钙、镁等的盐，铵盐，葡甲胺盐，与有机酸的盐，如tromethamol的盐等，等。
本发明的化合物或并用药物在注射剂中的浓度为0.5至50w/v％，优选约3至20w/v％。苯甲酸盐或/和水杨酸盐的浓度为0.5至50w/v％，优选约3至20w/v％。
在该注射剂中，可适当混合注射剂通常使用的添加剂，例如，稳定剂(例如，抗坏血酸，焦亚硫酸钠等)，表面活性剂(例如，聚山梨酯80，聚乙二醇等)，增溶剂(例如，甘油，乙醇等)，缓冲剂(例如，磷酸和其碱金属盐，柠檬酸和其碱金属盐，等)，等渗剂(例如，氯化钠，氯化钾等)，分散剂(例如，羟基丙基甲基纤维素，糊精)，pH调节剂(例如，盐酸，氢氧化钠等)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯，苯甲酸等)，溶解剂(例如，浓缩甘油，葡甲胺等)，增溶剂(例如，丙二醇，蔗糖等)，安抚剂(例如，葡萄糖，苄醇等)，等。这些添加剂通常以注射剂通常使用的比例混合。
有利地是通过添加pH调节剂注射剂的pH控制在pH 2至12，优选pH2.5至8.0。
注射剂通过将本发明的化合物或并用药物，和视需要的苯甲酸盐和/或水杨酸盐，和视需要的上述添加剂溶解于水中而获得。这些物质可以任何顺序溶解，且可以与制备注射剂的常规方法相同的方式适当溶解。
有利地将用于注射剂的水溶液加热，或者例如，可以与通常的注射剂相同的方式进行过滤灭菌、高压加热灭菌等，以提供注射剂。
有利地是将注射用水溶液在100至121℃进行高压加热灭菌5至30分钟。
而且，也可制备赋予溶液抗菌特性的制剂，从而其可用作划分开和多次给药的制剂。
[2]缓释制剂或速释制剂，及其制备
缓释制剂是优选的，如果可取的话，其通过将含本发明的化合物或并用药物的核用膜试剂如水不溶性物质、膨胀性聚合物等包衣而获得。例如，优选每天口服给药一次的缓释制剂。
作为膜试剂中使用的水不溶性物质，可列举，例如，纤维素醚如乙基纤维素，丁基纤维素等，纤维素酯如纤维素乙酸酯，纤维素丙酸酯等，聚乙烯基酯如聚乙酸乙烯酯，聚丁酸乙烯酯等，丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，乙氧基乙基甲基丙烯酸酯/cinnamoethyl甲基丙烯酸酯/氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰胺，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)，甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物，具体地，丙烯酸-基聚合物如Eudoragit(Rohm Pharma)如Eudoragit RS-100，RL-100，RS-30D，RL-30D，RL-PO，RS-PO(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物共聚物)，Eudoragit NE-30D(甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)，等，氢化油如氢化蓖麻油(例如，Lubri蜡(FreundCorporation)等)等，蜡如巴西棕榈蜡，甘油脂肪酸酯，石蜡等，聚甘油脂肪酯，等。
作为膨胀性聚合物，优选具有酸性离解基团(acidic dissociating group)且显示pH依赖性膨胀的聚合物，且优选具有酸性离解基团，且在酸性区域如胃中显示较小膨胀且在中性区域如小肠和大肠中显示较大膨胀的聚合物。
作为这种具有酸性离解基团且显示pH依赖性膨胀的聚合物，列举可交联聚丙烯酸聚合物如，例如，Carbomer 934P，940，941，974P，980，1342等，聚卡波非，聚卡波非钙(后两个由BF Goodrich制备)，Hiviswako 103，104，105，304(均由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制备)，等。
缓释制剂中使用的膜试剂可进一步包含亲水性物质。
作为亲水性物质，可提及例如，可包含硫酸根基团的多糖如支链淀粉，糊精，碱金属藻酸盐等，具有羟基烷基或羧基烷基的多糖如羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠等，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇等。水不溶性物质在缓释制剂的膜试剂中的含量为约30至约90％(w/w)，优选约35至约80％(w/w)，还优选约40至约75％(w/w)，膨胀性聚合物的含量为约3至约30％(w/w)，优选约3至约15％(w/w)。膜试剂可进一步包含亲水性物质，且在该情况下，亲水性物质在膜试剂中的含量为约50％(w/w)或更少，优选约5至40％(w/w)，还优选约5至35％(w/w)。该％(w/w)表示基于通过从膜试剂溶液去除溶剂(例如，水，低级醇如甲醇，乙醇等)获得的膜试剂组合物的％重量。
该缓释制剂通过以下制备，制备包含以下所示药物的核，然后用通过将水不溶性物质、膨胀性聚合物等热溶解或将其溶解或分散于溶剂制备的膜试剂溶液包衣所得核。
I.制备包含药物的核
待用膜试剂包衣的包含药物的核(下文有时简称为核)的形式没有特别限制，且优选地，该核成形为颗粒如颗粒或细颗粒。
当核由颗粒或细颗粒组成时，其平均颗粒尺寸优选为约150至约2000μm，还优选地，约500至约1400μm。
核的制备可通过通常的制备方法进行。例如，合适的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂等与药物混合，且将混合物进行湿式挤出造粒方法，流化床造粒方法等，以制备核。
核中的药物含量为约0.5至约95％(w/w)，优选约5.0至约80％(w/w)，还优选约30至约70％(w/w)。
作为核中包含的赋形剂，使用例如，糖如蔗糖，乳糖，甘露醇，葡萄糖等，淀粉，结晶纤维素，磷酸钙，玉米淀粉等。其中，优选结晶纤维素，玉米淀粉。
作为粘合剂，使用例如，聚乙烯醇，羟基丙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，Pluronic F68，阿拉伯胶，明胶，淀粉等。作为崩解剂，使用例如，羧基甲基纤维素钙(ECG505)，交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)，交联聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯聚吡咯烷酮)，低取代的羟基丙基纤维素(L-HPC)等。其中，优选羟基丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，低取代的羟基丙基纤维素。作为润滑剂和凝固抑制剂，使用例如，滑石，硬脂酸镁及其无机盐，且作为润滑剂，使用聚乙二醇等。作为稳定剂，使用酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等。
除了上述，核也可通过例如，辊压粒化方法(其中药物或药物与赋形剂、润滑剂等的混合物分批添加至惰性载体颗粒，该惰性载体颗粒为核的核心，同时喷涂溶于合适溶剂如水、低级醇(例如，甲醇，乙醇等)等中的粘合剂)，锅包衣方法，流化床包衣方法或熔融粒化方法制备。作为惰性载体颗粒，可使用例如，由蔗糖，乳糖，淀粉，结晶纤维素或蜡制备的那些，且其平均颗粒尺寸优选为约100μm至约1500μm。
为分离核中包含的药物和膜试剂，核的表面可用保护剂包衣。作为保护剂，使用例如，上述亲水性物质、水不溶性物质等。作为保护剂，优选塑聚乙二醇，和具有羟基烷基或羧基烷基的多糖，更优选地，使用羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基纤维素。该保护剂可包含，作为稳定剂，酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等，和润滑剂如滑石等。当使用保护剂时，包衣的量为约1至约15％(w/w)，优选约1至约10％(w/w)，还优选约2至约8％(w/w)，基于核。
保护剂可通过一般的包衣方法包衣，且具体地，该保护剂可通过喷涂核而包衣，例如，通过流化床包衣方法、锅包衣方法等。
II.用膜试剂包衣核
将上述步骤I获得的核用膜试剂溶液包衣，该膜试剂溶液通过热溶解上述水不溶性物质和pH-依赖性膨胀性聚合物，和亲水性物质，或通过将它们溶解或分散于溶剂中而获得，以得到缓释制剂。
作为用膜试剂溶液包衣核的方法，列举例如，喷涂方法等。
水不溶性物质、膨胀性聚合物或亲水性物质在膜试剂溶液中的组成比例适当选择，以使这些成分在包衣膜中的含量分别为上述含量。
膜试剂的包衣量为约1至约90％(w/w)，优选约5至约50％(w/w)，还优选约5至约35％(w/w)，基于核(不包括保护剂的包衣量)。
作为膜试剂溶液中的溶剂，水或有机溶剂可单独使用或以其混合物使用。在混合使用时，水与有机溶剂的混合比(水/有机溶剂：重量)可在1至100％的范围内变化，且优选为1至约30％。该有机溶剂没有特别限制，只要其溶解水不溶性物质，且例如，使用低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，低级酮如丙酮等，乙腈，氯仿，二氯甲烷等。其中，优选低级醇，且特别优选乙醇和异丙醇。水，以及水与有机溶剂的混合物优选用作膜试剂的溶剂。在该情况下，如果需要的话，也可将酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等添加至膜试剂溶液以稳定膜试剂溶液。
通过喷涂进行的包衣操作可通过一般的包衣方法进行，且特别是，其可通过流化床包衣方法、锅包衣方法等将膜试剂溶液喷涂至核而进行。在该情况下，如果需要的话，也可将滑石，氧化钛，硬脂酸镁，硬脂酸钙，轻质无水硅酸等作为润滑剂添加，且也可将甘油脂肪酸酯，氢化蓖麻油，柠檬酸三乙酯，鲸蜡醇，硬脂醇等作为增塑剂添加。
在用膜试剂包衣后，如果需要的话，可混合抗静电剂如滑石等。
速释制剂可为液体(溶液，悬浮液，乳剂等)或固体(颗粒，丸剂，片剂等)。使用口服药物和肠胃外药物如注射剂等，且优选口服药物。
该速释制剂通常除了活性成分药物还可包含制备领域通常使用的载体、添加剂和赋形剂(下文有时缩写为赋形剂)。该可使用的制剂赋形剂没有特别限制，只要其是制剂赋形剂通常使用的赋形剂。例如，作为口服固体制剂的赋形剂，列举乳糖，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素(Avicel PH101，由AsahiKasei Corporation制备，等)，粉末糖，砂糖，甘露醇，轻质无水硅酸，碳酸镁，碳酸钙，L-半胱氨酸等，且优选地，列举玉米淀粉和甘露醇等。这些赋形剂可单独使用或组合使用两种或多种。赋形剂的含量为，例如，约4.5至约99.4w/w％，优选约20至约98.5w/w％，还优选约30至约97w/w％，基于速释制剂的总量。
速释制剂中药物的含量可适当地选自约0.5至约95％的范围，优选约1至约60％，基于速释制剂的总量。
当该速释制剂为口服固体制剂时，除了上述成分，其通常还包含崩解剂(integrating agent)。作为该崩解剂，使用例如，羧基甲基纤维素钙(ECG-505，由Gotoku Yakuhin制备)，交联羧甲基纤维素钠(例如，Actisol，由Asahi KaseiCorporation制备)，聚乙烯聚吡咯烷酮(例如，Kollidon CL，由BASF制备)，低取代的羟基丙基纤维素(由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制备)，羧基甲基淀粉(由Matsutani Kagaku K.K.制备)，羧基甲基淀粉钠(Exprotab，由Kimura Sangyo制备)，部分预胶凝淀粉(PCS，由Asahi Kasei Corporation制备)，等，且例如，可使用通过与水接触吸附水，引起膨胀，或在构成核的有效成分和赋形剂之间形成通道而崩解颗粒的那些。这些崩解剂可单独使用或组合两种或多种而使用。待使用的崩解剂的量根据使用的药物的种类和混合量、释放性质的设计等而适当选择，且例如，为约0.05至约30w/w％，优选约0.5至约15w/w％，基于速释剂的总量。
当该速释制剂为口服固体制剂时，如果需要，其除了上述组合物还可包含固体制剂中的常规添加剂。作为这种添加剂，使用例如，粘合剂(例如，蔗糖，明胶，阿拉伯胶粉末，甲基纤维素，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，支链淀粉，糊精等)，润滑剂(例如，聚乙二醇，硬脂酸镁，滑石，轻质无水硅酸(例如，Aerosil(Nippon Aerosil))，表面活性剂(例如，阴离子表面活性剂如烷基硫酸钠等，非离子表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物等)，着色剂(例如，焦油色料(tar coloring matter)，焦糖，氧化铁红，氧化钛，核黄素)，如果需要的话，美味剂(例如，甜味剂，增味剂等)，吸附剂，防腐剂，湿润剂，抗静电剂，等。而且，作为稳定剂，还可添加有机酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸等。
作为上述粘合剂，优选使用羟基丙基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等。
该速释制剂可通过以下制备，基于制备制剂的一般技术，混合上述成分，且视需要，进一步捏和混合物，并使之成形。上述混合通过通常使用的方法进行，例如，混合、捏和等。具体地，当速释制剂成形为例如颗粒时，其可根据与上述制备缓释制剂的核的方法相同的手段制备，通过使用垂直制粒机、通用捏和机(由Hata Tekkosho制备)、流化床制粒机FD-5S(由PowrexCorporation制备)等混合该成分，然后，通过湿挤出粒化方法、流化床粒化方法等使该混合物粒化。
所得速释制剂和缓释制剂可通过普通方法本身制备为制剂或适当地与制剂赋形剂等单独制备为制剂，然后，可同时给药或以任何给药间隔组合给药，或它们可以本身制备为一种口服制剂(例如，颗粒、细颗粒、片剂、胶囊等)或适当地与制剂赋形剂等一起制备为一种口服制剂。还可以将它们制备为颗粒或细颗粒，并填充进相同的胶囊，用作口服给药的制剂。
[3]舌下、口腔或口内快速崩解剂及其制备
舌下、口腔或口内快速崩解剂可为固体制剂如片剂等，或可为口腔粘膜贴片(膜).
作为舌下、口腔或口内快速崩解剂，优选含本发明的化合物或并用药物和赋形剂的制剂。其也可包含助剂如润滑剂，等渗剂，亲水性载体，水分散性聚合物，稳定剂等。而且，为易于吸收且增加生物利用度，也可包含β-环糊精或β-环糊精衍生物(例如，羟基丙基-β-环糊精等)等。
作为上述赋形剂，列举乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等。作为润滑剂，列举硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，胶体二氧化硅等，且具体地，优选硬脂酸镁和胶体二氧化硅。作为等渗剂，列举氯化钠，葡萄糖，果糖，甘露醇，山梨醇，乳糖，蔗糖，甘油，尿素等，且具体地，优选甘露醇。作为亲水性载体，列举膨胀性亲水性载体如结晶纤维素，乙基纤维素，可交联聚乙烯吡咯烷酮，轻质无水硅酸，硅酸，磷酸二钙，碳酸钙等，且具体地，优选结晶纤维素(例如，微晶纤维素等)。作为水分散性聚合物，列举胶(例如，黄蓍胶，阿拉伯胶，瓜尔胶)，藻酸盐(例如，藻酸钠)，纤维素衍生物(例如，甲基纤维素，羧基甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素)，明胶，淀粉水溶液，聚丙烯酸(例如，Carbomer)，聚甲基丙烯酸，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚卡波非，ascorbate palmitates等，且优选羟基丙基甲基纤维素，聚丙烯酸，藻酸盐，明胶，羧基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇等。具体地，优选羟基丙基甲基纤维素。作为稳定剂，列举半胱氨酸，硫代山梨醇，酒石酸，柠檬酸，碳酸钠，抗坏血酸，甘氨酸，亚硫酸钠等，且具体地，优选柠檬酸和抗坏血酸。
该舌下、口腔或口内快速崩解剂可通过本身已知的方法混合本发明的化合物或并用药物和赋形剂而制备。而且，如果需要的话，可混合上述助剂如润滑剂，等渗剂，亲水性载体，水分散性聚合物，稳定剂，着色剂，甜味剂，防腐剂等。该舌下、口腔或口内快速崩解剂通过以下获得，同时或以一定时间间隔混合上述成分，然后将混合物在压力下进行压片成形。为得到合适的硬度，可以使用溶剂如水、醇等视需要在压片过程前和后润湿材料，且在成形后，干燥材料以得到产物。
在成形为粘膜贴片(膜)的情况下，将本发明的化合物或并用药物和上述水分散性聚合物(优选地，羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素)、赋形剂等溶于溶剂如水等，且将所得溶液流延以得到膜。而且，也可添加添加剂如增塑剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，着色剂，缓冲液，甜味剂等。为向膜赋予合适的弹性，可加入二醇如聚乙二醇、丙二醇等，或为增强膜与口腔内粘膜衬里(lining)的粘着，还可加入生物粘附聚合物(例如，聚卡波非，卡波普)。在流延(casting)过程中，将溶液倾倒于非粘着表面，通过涂敷工具如刮刀等铺展成均匀厚度(优选地，约10至1000微米)，然后，将溶液干燥形成膜。有利地是可将形成的膜在室温或在加热下干燥，并切成所需面积。
作为优选的口内快速崩解剂，使用由包含本发明的化合物或并用药物的网状体和水性或水扩散性载体构成的固体快速分散剂型，该水性或水扩散性载体对本发明的化合物或并用药物是惰性的。该网状体通过将溶剂从固体组合物升华而获得，该固体组合物由通过将本发明的化合物或并用药物溶解于合适的溶剂制成的溶液构成。
优选口内快速崩解剂的组合物除了本发明的化合物或并用药物还包含基质形成剂(matrix forming agent)和次级组份。
基质形成剂的实例包括动物蛋白或植物蛋白如明胶，糊精，大豆，小麦和欧车前子蛋白等；橡胶物质如阿拉伯胶，瓜尔胶，琼脂，黄原胶(xanthanegum)等；多糖；海藻酸；羧基甲基纤维素；鹿角菜胶；葡聚糖；果胶(pectines)；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮等；衍生自明胶-阿拉伯胶复合物的物质等。而且，包含糖如甘露醇，右旋糖，乳糖，半乳糖，海藻糖等；环状糖如环糊精等；无机盐如磷酸钠，氯化钠和硅酸铝等；具有2至12个碳原子的氨基酸如甘氨酸，L-丙氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-羟基脯氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸，L-苯基丙氨酸等。
可在固化前将一种或多种基质形成剂引入溶液或悬浮液。如除了表面活性剂可存在基质形成剂，或当不包括表面活性剂时存在基质形成剂。该基质形成剂除了帮助形成基质外，还有助于本发明的化合物或并用药物在溶液或悬浮液中保持扩散的状态。
该组合物可包含次级组份如防腐剂，抗氧化剂，表面活性剂，增稠剂，着色剂，pH控制剂，增味剂，甜味剂，食品味觉掩蔽剂等。作为合适的着色剂，可列举红、黑和黄氧化铁，和Ellis和Everard制备的FD&C染料如FD&CBlue 2，FD&C Red 40等。合适的增味剂的实例包括薄荷，覆盆子，甘草，橙，柠檬，葡萄柚，焦糖，香草，樱桃，葡萄香精及其组合。合适的pH控制剂的实例包括柠檬酸，酒石酸，磷酸，盐酸和马来酸。合适的甜味剂的实例包括阿司帕坦，乙酰舒泛K和索马汀等。合适的食品味觉掩蔽剂的实例包括碳酸氢钠，离子交换树脂，环糊精包合物，吸附剂物质和微囊化的阿扑吗啡。
该制剂包含的本发明的化合物或并用药物的量通常为约0.1至约50％重量，优选约0.1至约30％重量，且优选为可在约1至约60分钟，优选约1至约15分钟，更优选约2至约5分钟的时间范围内溶解90％或更多本发明的化合物或并用药物(溶于水)的制剂(如上述舌下试剂，含剂等)，和在置于口腔后在1至60秒，优选1至30秒，还优选1至10秒内崩解的口内快速崩解制剂。
上述赋形剂在整个制剂中的含量为约10至约99％重量，优选约30至约90％重量。β-环糊精或β-环糊精衍生物在整个制剂中的含量为0至约30％重量。润滑剂在整个制剂中的含量为约0.01至约10％重量，优选约1至约5％重量。等渗剂在整个制剂中的含量为约0.1至约90％重量，优选地，约10至约70％重量。亲水性载体在整个制剂中的含量为约0.1至约50％重量，优选地，约10至约30％重量。水分散性聚合物在整个制剂中的含量为约0.1至约30％重量，优选地，约10至约25％重量。稳定剂在整个制剂中的含量为约0.1至约10％重量，优选地，约1至5％重量。上述制剂可视需要进一步包含添加剂如着色剂，甜味剂，防腐剂等。
本发明的组合药物的剂量根据本发明的化合物的种类，年龄，体重，状态，药物形式，给药方法，给药时间等而不同，且例如，对于一个前列腺癌患者(成人，体重：约60kg)，该组合药物静脉内给药的剂量为约0.01至约1000mg/kg/天，优选约0.01至约100mg/kg/天，更优选约0.1至约100mg/kg/天，特别约0.1至约50mg/kg/天，尤其约1.5至约30mg/kg/天，分别基于本发明的化合物或并用药物，一天给药一次或分成几次给药。当然，因为剂量如上所述根据不同条件而改变，有时少于上述剂量的量是足够的，而有时候必须给药超过上述范围的量。
并用药物的量可设定为任何值，除非副作用有问题。并用药物的日剂量根据症状的严重性、年龄、性别、体重、受试者的敏感性差异、给药期限、间隔、以及药物制剂的性质、药学、种类，有效成分的种类等而不同，且没有特别限制，且在口服给药的情况下，药物的量为例如，通常约每1kg哺乳动物0.001至2000mg，优选约0.01至500mg，还优选约0.1至100mg，且其通常一天给药一次至四次(分成几份)。
在本发明的组合药物的给药中，可以首先给药并用药物后再给药本发明的化合物，或反之亦然，但它们可以同时给药。当以一定时间间隔给药时，该间隔根据待给予的有效成分、药物形式和给药方法而不同，且例如，当首先给药并用药物时，可列举以下方法，其中在给药并用药物后，本发明的化合物在1分钟至3天，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时的时间范围内给药。当首先给药本发明的化合物时，可列举以下方法，其中在给药本发明的化合物后，并用药物在1分钟至1天，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时的时间范围内给药。
在优选的给药方法中，例如，已形成在口服给药制剂中的并用药物口服给药的日剂量为约0.001至200mg/kg，且约15分钟后，已形成在口服给药制剂中的本发明的化合物口服给药的日剂量为约0.005至100mg/kg。
而且，本发明的药物组合物或并用药物可与非药物治疗如(1)外科手术，(2)使用血管紧张素II等的高血压(hypertensive)化学治疗，(3)基因治疗，(4)热疗，(5)冷冻疗法，(6)激光烧灼，(7)放射治疗等组合。
例如，通过在手术前和后等或在组合它们两种或多种的治疗之前和之后使用本发明的药物组合物或本发明的并用药物，可实现防止抵抗表达(resistance expression)，延长无瘤生存率(Disease-Free Survival)，抑制癌症转移或复发，延长寿命等作用。
此外，使用本发明的药物组合物或本发明的并用药物的治疗可与支持治疗[(i)给药抗生素(例如，β-内酰胺如头孢替安等，大环内酯如克拉霉素等，等)用于不同传染病的并发症，(ii)给药高卡路里输注液、氨基酸制剂或一般维生素制剂用于营养不良的改善，(iii)给药吗啡用于疼痛减轻，(iv)给药药物用于降低副作用如恶心，呕吐，厌食症，腹泻，白细胞减少症，血小板减少症，血红蛋白浓度减少，掉发，肝病，肾病，DIC，发热等，和(v)给药药物用于抑制癌症的多重抗药性等]组合。
用于该目的的药物的具体实例，例如，“止吐剂”，包括胃蠕动增强剂如5-HT3拮抗剂(例如，昂丹司琼，盐酸托烷司琼，阿扎司琼，雷莫司琼，格拉司琼，甲磺酸多拉司琼，帕洛诺司琼等)；NK1受体拮抗剂(例如，sendide，CP-99994，CP-100263，CP-122721-1，CP-96345，FK224，RPR100893，NKP608，aprepitant(EMEND(商标))等；5-HT4拮抗剂(例如，多潘立酮，莫沙必利，甲氧氯普胺等)，等；胃肠道蠕动调节剂如曲美布汀等；吩噻嗪药物如马来酸丙氯拉嗪，异丙嗪，硫乙拉嗪等；安定药如氟哌啶醇，氯丙嗪酚酞啉盐，地西泮，氟哌利多等；甾族化合物如地塞米松，泼尼松龙，倍他米松，曲安西龙等；以及dimethylhydrin acid，苯海拉明，东莨菪碱，氢溴酸东莨菪碱，丁苯那嗪等。
优选地，本发明的药物组合物或本发明的组合药物在上述治疗进行之前或之后口服(包括缓释制剂)，静脉内(包括快速浓注、输液和包合物(clathrates))，皮下和肌内(包括快速浓注、输液和缓释制剂)，经皮，瘤内或接近(proximally)给药。
作为外科手术等之前给药本发明的药物组合物或本发明的组合药物的时间，例如，其可在外科手术等之前约30分钟至24小时给药一次，或在外科手术前约3至6个月给药1至3个疗程，等。以这种方式，外科手术等可容易进行，因为，例如，在外科手术等之前癌组织可通过给药本发明的药物组合物或本发明的组合药物而减少。
作为外科手术等之后给药本发明的药物组合物或本发明的组合药物的时间，例如，其可在外科手术等之后约30分钟至24小时重复给药，以几周至3个月的单位。以这种方式，外科手术等的效果可通过在外科手术等之后给药本发明的药物组合物或本发明的组合药物而增强。
实施例
本发明在以下参考参考例、实施例、制备例和实验例进行详细阐述，其不解释为限制。
参考例和实施例中柱色谱法中的洗脱在TLC(薄层色谱法)的观察下进行。在TLC观察中，Kieselgel 60F254板(Merck)用作TLC板，柱色谱法中用作洗脱溶剂的溶剂用作显影溶剂，且使用的检测装置为UV检测器。作为柱的硅胶，还使用Merck制造的Kieselgel 60F254(70-230目)，或使用MORITEX制造的Purif-Pack(SI 60μm)，Purif-Pack(NH 60μm)。NMR光谱通过质子NMR显示，且使用四甲基硅烷作为内标，使用VARIAN Gemini-200(200MHz型分光计)，VARIAN Mercury-300(300MHz)或JMTCO400/54(400MHz型)(JEOL Ltd.)；δ值以ppm表示。使用微波反应装置的反应使用Biotage制造的Emrys Optimizer进行。红外吸收光谱(IR)使用PerkinElmer制造的Paragon 1000测量。使用Stanford Research System制造的MPA100型熔点测量装置Optimelt测量熔点。
参考例和实施例中使用的缩写是指以下。
s：单峰
br：宽峰
brs：宽单峰
d：双峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双重双峰
ddd：双重双重双峰
dt：双重三峰
dq：双重四峰
m：多重峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲亚砜
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
参考例1
1-溴-3-氟-4-碘-2-甲基苯
Figure GPA00001087104700441
将二异丙基胺(6.06mL)在THF(100mL)中的溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂-己烷(24.9mL，1.6mol/L)，滴加完成后，将混合物在-78℃搅拌1小时。随后，滴加4-溴-2-氟-1-碘苯(10.0g)在THF(50mL)中的溶液，且将混合物进一步在-78℃搅拌1小时。在-78℃滴加碘甲烷(2.90mL)且将混合物进一步在-78℃搅拌2小时，且将混合物温热至室温。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩以得到棕色油状的标题化合物(产量：10.5g，产率：100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37(3H，d，J＝2.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.5，1.1Hz)，7.39-7.46(1H，m).
参考例2
4-溴-2-氟-3-甲基苄腈
向1-溴-3-氟-4-碘-2-甲基苯(2.00g)在DMF(15mL)中的溶液中添加氰化锌(336mg)和四(三苯基膦)合钯(0)(367mg)，且将混合物在氩气氛下在100℃搅拌5.5小时。将反应混合物添加至水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到无色固体状的标题化合物(产量：1.21g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.39(3H，d，J＝2.6Hz)，7.29-7.36(1H，m)，7.44-7.50(1H，m).
参考例3
4-[(2S，3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-氟-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104700452
将4-溴-2-氟-3-甲基苄腈(1.10g)，(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.18g)，碳酸铯(2.51g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(235mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xanthene)(297mg)在二噁烷(30mL)中的溶液在氩气氛下在80℃搅拌8小时。将反应混合物添加至水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到无色固体状的标题化合物(产量：347mg，19％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.11(6H，d，J＝7.2Hz)，0.91(9H，s)，1.04(3H，d，J＝6.4Hz)，2.19(3H，d，J＝2.3Hz)，2.50(1H，dd，J＝16.8，2.4Hz)，2.78(1H，dd，J＝16.8，5.4Hz)，4.09-4.22(1H，m)，4.44-4.50(1H，m)，6.96(1H，d，J＝8.7Hz)，7.45-7.53(1H，m).
参考例4
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基-3-氧代戊酸乙酯
Figure GPA00001087104700461
将根据Tetrahedron Letters，2000年vol.41，3979-3982页所述的方法合成得到的(4S)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-氧代戊酸乙酯(13.8g)、碘甲烷(8.79mL)和碳酸钾(13.01g)在丙酮(200mL)中的溶液在回流下搅拌过夜。将反应混合物添加至水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到无色油状的标题化合物(产量：11.82g，78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.31(3H，d，J＝6.8Hz)，1.41(3H，s)，1.43(3H，s)，4.06-4.22(2H，m)，4.74(1H，dd，J＝8.5，7.2Hz)，5.02-5.17(2H，m)，5.23-5.37(1H，m)，7.28-7.46(5H，m).
参考例5
3，3，5-三甲基吡咯烷-2，4-二酮
向4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基-3-氧代戊酸乙酯(10.5g)在甲醇(150mL)中的溶液中添加10％钯碳(含50％水，5.0g)，且将混合物在氢气氛下搅拌过夜。过滤反应混合物，且将滤液在减压下浓缩。所得固体用己烷洗涤，得到无色固体状的标题化合物(产量：4.00g，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，s)，1.27(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，4.08(1H，q，J＝6.9Hz)，6.07(1H，brs).
参考例6
2-氯-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈
Figure GPA00001087104700471
使用4-溴-2-氯苄腈(199mg)，3，3，5-三甲基吡咯烷-2，4-二酮(100mg)，碳酸铯(346mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(65mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(82mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状的标题化合物(产量：135mg，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，s)，1.40(3H，s)，1.46(3H，d，J＝6.8Hz)，4.61(1H，q，J＝6.9Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.72(1H，d，J＝8.5Hz)，7.87(1H，d，J＝2.1Hz).
参考例7
4-氨基-2-甲氧基苄腈
Figure GPA00001087104700472
将2-甲氧基-4-硝基苄腈(5.0g)和铁粉(7.84g)悬浮于乙醇(150mL)，且在室温滴加浓盐酸(35mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时，用碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，且所得固体用己烷洗涤，得到红棕色固体状的标题化合物(产量：3.05g，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.86(3H，s)，4.15(2H，brs)，6.16(1H，d，J＝2.1Hz)，6.22(1H，dd，J＝8.3，2.1Hz)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz).
参考例8
4-碘-2-甲氧基苄腈
Figure GPA00001087104700473
在室温向碘化铜(copper iodide)(4.63g)在乙腈(50mL)中的悬浮液中添加亚硝酸叔丁酯(3.61mL)，在65℃向其中滴加4-氨基-2-甲氧基苄腈(3.00g)在乙腈(30mL)中的溶液，滴加完成后，将混合物进一步在65℃搅拌2小时。将反应混合物添加至硫代硫酸钠水溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，且所得固体用二异丙基醚洗涤，得到黄色固体状的标题化合物(产量：2.56g，49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(3H，s)，7.24(1H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝1.1Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.1，1.1Hz).
参考例9
2-甲氧基-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈
Figure GPA00001087104700481
使用4-碘-2-甲氧基苄腈(835mg)，3，3，5-三甲基吡咯烷-2，4-二酮(350mg)，碳酸铯(1.21g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(227mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(287mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：330mg，49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，s)，1.40(3H，s)，1.46(3H，d，J＝6.8Hz)，3.97(3H，s)，4.62(1H，q，J＝6.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.66(1H，d，J＝2.1Hz).
参考例10
4-碘-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104700482
使用碘化铜(6.14g)，亚硝酸叔丁酯(4.79mL)和4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(5.00g)，以与参考例8相同的方式，得到淡黄色固体状的标题化合物(产量：4.40g，55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.1，1.1Hz)，8.14(1H，s).
参考例11
2-(三氟甲基)-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈
Figure GPA00001087104700491
使用4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(957mg)，3，3，5-三甲基吡咯烷-2，4-二酮(350mg)，碳酸铯(1.21g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(227mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(287mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：452mg，59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H，s)，1.42(3H，s)，1.48(3H，d，J＝7.0Hz)，4.68(1H，q，J＝6.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.7，1.5Hz)，7.91(1H，d，J＝8.7Hz)，8.12(1H，d，J＝1.5Hz).
参考例12
2，6-二氟-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈
Figure GPA00001087104700492
使用4-溴-2，6-二氟苄腈(502mg)，3，3，5-三甲基吡咯烷-2，4-二酮(250mg)，碳酸铯(866mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(162mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(205mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：305mg，62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，s)，1.40(3H，s)，1.50(3H，d，J＝7.0Hz)，4.54(1H，q，J＝7.0Hz)，7.38-7.45(2H，m).
参考例13
2-氯-3-甲基-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈
Figure GPA00001087104700501
使用与参考例8相同方法从4-氨基-2-氯-3-甲基苄腈合成得到的2-氯-4-碘-3-甲基苄腈(894mg)，3，3，5-三甲基吡咯烷-2，4-二酮(350mg)，碳酸铯(1.21g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(227mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(287mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：46mg，6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，d，J＝6.8Hz)，1.38(3H，brs)，1.40(3H，s)，2.31(3H，s)，4.15-4.58(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，d，J＝8.3Hz).
参考例14
5-乙基-3，3-二甲基吡咯烷-2，4-二酮
Figure GPA00001087104700502
使用4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-氧代己酸乙酯，且以与参考例4和参考例5相同的方式，得到无色固体状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23(3H，s)，1.26(3H，s)，1.63-1.94(2H，m)，3.98(1H，dd，J＝6.6，5.1Hz)，6.28(1H，brs).
参考例15
2-氯-4-(5-乙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈
Figure GPA00001087104700503
使用4-溴-2-氯苄腈(219mg)，5-乙基-3，3-二甲基吡咯烷-2，4-二酮(120mg)，碳酸铯(378mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(71mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(89mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：147mg，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.76(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，s)，1.36(3H，s)，1.77-1.91(1H，m)，1.99-2.14(1H，m)，4.62-4.66(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，d，J＝2.1Hz).
参考例16
4-(5-乙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苄腈
Figure GPA00001087104700511
使用4-碘-2-甲氧基苄腈(459mg)，5-乙基-3，3-二甲基吡咯烷-2，4-二酮(250mg)，碳酸铯(787mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(148mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(186mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：300mg，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.78(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，s)，1.36(3H，s)，1.79-1.95(1H，m)，1.97-2.13(1H，m)，3.97(3H，s)，4.63-4.68(1H，m)，6.90(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.57-7.62(2H，m).
参考例17
4-(5-乙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104700512
使用4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(526mg)，5-乙基-3，3-二甲基吡咯烷-2，4-二酮(250mg)，碳酸铯(787mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(148mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(186mg)，以与参考例3相同的方式，得到淡黄色油状的标题化合物(产量：298mg，57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.77(3H，t，J＝7.4Hz)，1.36(3H，s)，1.38(3H，s)，1.77-1.93(1H，m)，2.02-2.17(1H，m)，4.71(1H，dd，J＝6.1，2.7Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.4，1.9Hz)，7.91(1H，d，J＝8.4Hz)，8.08(1H，d，J＝1.9Hz).
参考例18
2-氯-4-(5-乙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104700521
将2-氯-4-碘-3-甲基苄腈(983mg)，5-乙基-3，3-二甲基吡咯烷-2，4-二酮(550mg)，碳酸铯(1.73g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(325mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(615mg)在二噁烷中的溶液在微波反应器中在120℃反应5小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化且从THF/己烷重结晶，得到无色固体状的标题化合物(产量：294mg，27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.78-0.95(3H，m)，1.31-1.42(6H，m)，1.49-1.95(2H，m)，2.32(3H，s)，4.18-4.57(1H，m)，7.15-7.39(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.1Hz).
参考例19
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基-3-羟基戊酸乙酯
Figure GPA00001087104700522
在0℃向4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基-3-氧代戊酸乙酯(5.76g)在甲醇(100mL)中的溶液中添加硼氢化钠(940mg)，且将混合物在室温搅拌17小时。将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/3)，得到无色固体状的标题化合物(产量：4.26g，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.12-1.40(10H，m)，3.39-3.64(1H，m)，3.76-4.24(3H，m)，4.85-5.33(3H，m)，7.22-7.42(5H，m).
参考例20
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)戊酸乙酯
Figure GPA00001087104700531
在冰冷却下向4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基-3-羟基戊酸乙酯(5.7g)和2，6-二甲基吡啶(2.27mL)在THF(80mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(3.44mL)，且温热至室温后，将混合物搅拌17小时。将反应混合物添加至水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→2/1)以得到无色油状的标题化合物(产量：5.42g，70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.03-0.20(6H，m)，0.88-0.95(9H，m)，1.06-1.33(12H，m)，3.73-4.19(4H，m)，4.55-5.22(3H，m)，7.26-7.41(5H，m).
参考例21
(4RS，5SR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基吡咯烷-2-酮
Figure GPA00001087104700532
向4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)戊酸乙酯(2.73g)在甲醇(13mL)中的溶液中添加10％钯碳(含50％水，170mg)，且将混合物在室温在氢气氛下搅拌3小时并过滤。将滤液在减压下浓缩，且将残余物溶于乙醇(20mL)。向其中添加乙醇钠-乙醇的20％溶液(4mL)，且将混合物回流2小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/2)以得到标题化合物(产量：700mg，44％)和(4RS，5RS)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基吡咯烷-2-酮(产量：380mg，24％)，均为油状物。
(4RS，5SR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基吡咯烷-2-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.09(6H，s)，0.90(9H，s)，1.06(3H，s)，1.15(3H，s)，1.25(3H，d，J＝6.2Hz)，3.31-3.44(1H，m)，3.55(1H，d，J＝6.8Hz)，5.17-5.42(1H，m).
(4RS，5RS)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基吡咯烷-2-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(3H，s)，0.08(3H，s)，0.92(9H，s)，1.12(3H，s)，1.15(3H，s)，1.18(3H，d，J＝6.8Hz)，3.69-3.82(1H，m)，4.00(1H，d，J＝6.4Hz)，6.04-6.48(1H，m).
参考例22
外消旋-2-氯-4-[(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104700541
使用(4RS，5SR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基吡咯烷-2-酮(105.9mg)，4-溴-2-氯苄腈(89mg)，碳酸铯(200mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(20mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(25mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：121mg，75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.13-0.16(6H，m)，1.12(9H，s)，1.12(3H，s)，1.28(3H，s)，1.31(3H，d，J＝6.1Hz)，3.72(1H，d，J＝6.1Hz)，3.90(1H，t，J＝6.1Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.59-7.71(2H，m).
参考例23
外消旋-2-氯-4-[(4R，5R)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104700542
使用(4RS，5RS)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基吡咯烷-2-酮(380mg)，4-溴-2-氯苄腈(320mg)，碳酸铯(722mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(68mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(85mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：400mg，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.13(3H，s)，0.14(3H，s)，0.95(9H，s)，1.21-1.22(6H，m)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，4.18(1H，d，J＝7.4Hz)，4.25-4.37(1H，m)，7.55-7.68(2H，m)，7.89(1H，d，J＝1.9Hz).
参考例24
(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基吡咯烷-2-酮
Figure GPA00001087104700551
将(4S，5S)-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(3.0g)在THF(50mL)中的溶液冷却至0℃，向其中添加2，6-二甲基吡啶(4.55mL)和叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(6.6mL)，且温热至室温后，将混合物在室温搅拌18小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/2)，得到无色固体状的标题化合物(产量：4.54g，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(6H，s)，0.90(9H，s)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，2.27(1H，dd，J＝16.5，4.2Hz)，2.52(1H，dd，J＝16.5，9.3Hz)，3.70-3.80(1H，m)，4.37-4.45(1H，m)，6.00(1H，br).
参考例25
2-氯-4-[(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104700552
使用(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.06g)，4-溴-2-氯苄腈(1.0g)，碳酸铯(2.25g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(210mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(399mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：1.2g，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.12(6H，s)，0.92-0.93(9H，m)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)，2.58-2.80(2H，m)，4.27-4.36(1H，m)，4.50-4.60(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.64(1H，d，J＝8.7Hz)，7.81(1H，d，J＝2.1Hz).
参考例26
2-氯-4-[(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104700561
使用(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(495mg)，4-溴-2-氯-3-甲基苄腈(500mg)，碳酸铯(1.05g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(99mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(124mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：505mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.10-0.13(6H，m)，0.92(9H，s)，1.03(3H，d，J＝6.3Hz)，2.31(3H，s)，2.49(1H，dd，J＝16.8，2.1Hz)，2.77(1H，dd，J＝16.8，5.1Hz)，4.00-4.30(1H，m)，4.40-4.55(1H，m)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz).
参考例27
4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-L-苏型-戊酸乙酯
Figure GPA00001087104700562
将[(1S)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(7.21g)和溴二氟乙酸乙酯(25.1g)溶于THF(65mL)，且在室温将该溶液经30分钟滴加至锌粉(25.1g)在THF(14mL)中的悬浮液中。将悬浮液在回流下加热30分钟并冷却至0℃。添加1mol/L盐酸水溶液(200mL)，且混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。萃取的有机层用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/10→3/10)以得到淡黄色油状的标题化合物(产量：5.45g，44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，d，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(9H，s)，3.83-4.07(2H，m)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，4.80(1H，brs).
参考例28
(4R，5S)-3，3-二氟-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮
Figure GPA00001087104700571
将4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，4，5-三脱氧-2，2-二氟-L-苏型-戊酸乙酯(5.45g)溶于氯化氢/乙酸乙酯的4mol/L溶液(100mL)，且将混合物在室温搅拌1.5小时。将反应溶液在减压下浓缩，向其中添加THF(200mL)和二异丙基乙基胺(9.9mL)，且将混合物在回流下加热3小时。将反应溶液在减压下浓缩且将水(50mL)添加至残余物。将混合物用乙酸乙酯(100mL×5)和乙酸乙酯/THF＝2/1(100mL×3)萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物用二异丙基醚洗涤，得到白色粉末状的标题化合物(产量：1.55g，46％)。
1H-NMR(CD3SOCD3)δ：1.07(3H，d，J＝6.4Hz)，3.56-3.85(1H，m)，4.10-4.40(1H，m)，6.12(1H，d，J＝5.9Hz)，8.86(1H，brs).
IR(KBr)：3470，3250，1721，1598cm-1.
mp：139-142℃.
参考例29
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2，5-三甲基-3-氧代己酸乙酯
在0℃向N-[(苄基氧基)羰基]-L-缬氨酸(25.0g)在无水THF(100mL)中的溶液中逐部分地添加1，1’-羰基二-1H-咪唑(19.4g)，且将混合物在室温搅拌过夜(溶液1)。在氩气氛下在-78℃向二异丙基胺(30.2g)在无水THF(330mL)中的溶液中滴加1.6mol/L正丁基锂-己烷溶液(186.5mL)且将混合物搅拌30分钟，且向其中滴加乙酸乙酯(29.2mL)在无水THF(100mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟且滴加溶液1，滴加完成后，将混合物进一步在-78℃搅拌1小时。将乙酸(25mL)添加至反应混合物，且将混合物温热至室温。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝50∶1→1∶1)以得到4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-甲基-3-氧代己酸乙酯，其为无色油状物(产量：24.0g，75％)。向4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-甲基-3-氧代己酸乙酯(12.0g)在丙酮中的溶液(150mL)中添加碳酸钾(10.3g)和碘甲烷(7.0mL)，且将混合物回流过夜。温度回到室温后，添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝50∶1→1∶1)以得到无色油状的标题化合物(产量：7.35g，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.78(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41(3H，s)，1.43(3H，s)，2.09-2.22(1H，m)，4.04-4.22(2H，m)，4.66(1H，dd，J＝9.8，4.0Hz)，5.07-5.23(3H，m)，7.30-7.39(5H，m).
参考例30
5-异丙基-3，3-二甲基吡咯烷-2，4-二酮
向4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2，5-三甲基-3-氧代己酸乙酯(7.2g)在甲醇(80mL)中的溶液中添加10％钯碳(含50％水，3.0g)，且将混合物在氢气氛下搅拌过夜。过滤反应混合物，且将滤液在减压下浓缩。所得固体用己烷洗涤，得到无色固体状的标题化合物(产量：2.64g，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，1.04(3H，d，J＝7.0Hz)，1.21(3H，s)，1.25(3H，s)，2.10-2.27(1H，m)，3.91(1H，d，J＝4.3Hz)，6.50(1H，brs).
参考例31
2-氯-4-(5-异丙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈
使用5-异丙基-3，3-二甲基吡咯烷-2，4-二酮(400mg)，4-溴-2-氯苄腈(614mg)，碳酸铯(1.16g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(216mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(410mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：343mg，48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.79(3H，d，J＝7.0Hz)，1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，1.32(3H，s)，1.33(3H，s)，2.09-2.24(1H，m)，4.51(1H，d，J＝3.2Hz)，7.46-7.51(1H，m)，7.70-7.75(1H，m)，7.78-7.81(1H，m).
mp：116-117℃.
参考例32
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2，6-三甲基-3-氧代庚酸乙酯
使用N-[(苄基氧基)羰基]-L-亮氨酸，以与参考例29相同的方式，得到无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26-1.38(2H，m)，1.41(3H，s)，1.43(3H，s)，1.62-1.77(1H，m)，4.07-4.24(2H，m)，4.74(1H，td，J＝10.0，3.7Hz)，5.01-5.19(3H，m)，7.28-7.42(5H，m).
参考例33
5-异丁基-3，3-二甲基吡咯烷-2，4-二酮
Figure GPA00001087104700592
使用4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2，6-三甲基-3-氧代庚酸乙酯(5.0g)，以与参考例30相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：2.21g，87％)。
1H-NMR(CDCL3)δ：0.97(6H，t，J＝6.2Hz)，1.25(3H，s)，1.26(3H，s)，1.34-1.54(1H，m)，1.67-1.83(2H，m)，4.01(1H，dd，J＝9.8，3.6Hz)，6.31(1H，brs).
参考例34
2-氯-4-(5-异丁基-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈
Figure GPA00001087104700593
使用5-异丁基-3，3-二甲基吡咯烷-2，4-二酮(500mg)，4-溴-2-氯苄腈(709mg)，碳酸铯(1.33g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(125mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(237mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色油状的标题化合物(产量：744mg，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(3H，s)，1.40(3H，s)，1.58-1.91(3H，m)，4.54-4.60(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz)，7.84(1H，d，J＝2.1Hz).
参考例35
3，3-二乙基-5-甲基吡咯烷-2，4-二酮
向4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-氧代戊酸乙酯(3.0g)在丙酮(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.83g)和碘乙烷(2.45mL)，且将混合物回流过夜。温度回到室温后，添加碳酸钾(2.83g)和碘乙烷(2.45mL)，且将混合物回流1天。温度回到室温后，添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝20∶1→3∶2)以得到4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2-二乙基-3-氧代戊酸乙酯，其为无色油状物(产量：1.91g，53％)。向4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2-二乙基-3-氧代戊酸乙酯(1.91g)在甲醇(15mL)中的溶液中添加10％钯碳(含50％水，1.0g)，且将混合物在氢气氛下搅拌过夜。过滤反应混合物，且将滤液在减压下浓缩，得到无色固体状的标题化合物(产量：920mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80(3H，t，J＝7.5Hz)，0.86(3H，t，J＝7.6Hz)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，1.68-1.80(4H，m)，3.88(1H，q，J＝7.0Hz)，6.23(1H，brs).
参考例36
2-氯-4-(3，3-二乙基-5-甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈
使用3，3-二乙基-5-甲基吡咯烷-2，4-二酮(150mg)，4-溴-2-氯苄腈(230mg)，碳酸铯(433mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(40.6mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(76.9mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：101mg，37％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81-0.92(6H，m)，1.40(3H，d，J＝7.0Hz)，1.77-1.93(4H，m)，4.42(1H，q，J＝6.9Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.73(1H，d，J＝8.6Hz)，7.84(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：93.5-94.5℃.
参考例37
(4S)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-叔丁氧基-3-氧代戊酸乙酯
在0℃向N-[(苄基氧基)羰基]-O-(叔丁基)-L-丝氨酸(25.0g)在无水THF(100mL)中的溶液中逐小部分地添加1，1’-羰基二-1H-咪唑(16.5g)，且将混合物在室温搅拌过夜(溶液1)。在氩气氛下在-78℃向二异丙基胺(25.7g)在无水THF(330mL)中的溶液中滴加1.6mol/L正丁基锂-己烷溶液(158.7mL)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，并滴加乙酸乙酯(24.8mL)在无水THF(100mL)中的溶液。滴加完成后，将混合物搅拌30分钟，且滴加溶液1。将混合物在-78℃搅拌1小时，且将乙酸(25mL)添加至反应混合物。温热至室温后，添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝50∶1→1∶1)以得到无色油状的标题化合物(产量：19.2g，62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，3.48-3.63(3H，m)，3.85(1H，dd，J＝9.3，3.4Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.48-4.55(1H，m)，5.12(2H，s)，5.70(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30-7.40(5H，m).
参考例38
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代戊酸乙酯
Figure GPA00001087104700621
向(4S)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-叔丁氧基-3-氧代戊酸乙酯(9.0g)在丙酮(120mL)中的溶液中添加碳酸钾(6.81g)和碘甲烷(4.6mL)，且将混合物回流过夜。温度回到室温后，添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝50∶1→1∶1)以得到无色油状的标题化合物(产量：8.83g，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(9H，s)，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39(3H，s)，1.40(3H，s)，3.46(1H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，3.71(1H，dd，J＝8.8，3.7Hz)，3.98-4.18(2H，m)，4.71-4.81(1H，m)，5.10(2H，s)，5.42(1H，d，J＝9.1Hz)，7.28-7.39(5H，m).
参考例39
5-(叔丁氧基甲基)-3，3-二甲基吡咯烷-2，4-二酮
向4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代戊酸乙酯(8.7g)在甲醇(100mL)中的溶液中添加10％钯碳(含50％水，4.0g)，且将混合物在氢气氛下搅拌过夜。过滤反应混合物，且将滤液在减压下浓缩。所得固体用己烷洗涤，得到无色晶体状的标题化合物(产量：3.81g，81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(9H，s)，1.24(3H，s)，1.25(3H，s)，3.50-3.64(2H，m)，4.07-4.12(1H，m)，6.04(1H，brs).
参考例40
4-[5-(叔丁氧基甲基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基]-2-氯苄腈
Figure GPA00001087104700623
使用5-(叔丁氧基甲基)-3，3-二甲基吡咯烷-2，4-二酮(1.20g)，4-溴-2-氯苄腈(1.46g)，碳酸铯(2.75g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(258mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(488mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：1.59g，81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(9H，s)，1.32(3H，s)，1.37(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝9.7，2.5Hz)，3.76(1H，dd，J＝9.7，1.8Hz)，4.55-4.58(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，d，J＝2.0Hz).
mp：124-125℃
参考例41
2-氯-4-[5-(羟基甲基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104700631
在0℃向4-[5-(叔丁氧基甲基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基]-2-氯苄腈(900mg)添加三氟乙酸(10mL)，且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，且用饱和碳酸氢钠溶液中和。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝4∶1→1∶4)，且从己烷-乙酸乙酯重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：655mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，s)，1.39(3H，s)，1.75(1H，t，J＝4.9Hz)，3.84-3.95(1H，m)，4.06-4.17(1H，m)，4.59(1H，t，J＝2.2Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：150-152℃.
参考例42
2-氟-3-甲基-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈
Figure GPA00001087104700641
使用3，3，5-三甲基吡咯烷-2，4-二酮(400mg)，4-溴-2-氟-3-甲基苄腈(667mg)，碳酸铯(1.39g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(130mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(246mg)，以与参考例18相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：137mg，18％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，d，J＝6.8Hz)，1.38(3H，s)，1.40(3H，s)，2.19(3H，d，J＝2.5Hz)，4.43(1H，brs)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52-7.61(1H，m).
参考例43
(4S)-4-{[苄基氧基)羰基]氨基}-5-甲氧基-3-氧代戊酸乙酯
Figure GPA00001087104700642
使用N-[(苄基氧基)羰基]-O-甲基丝氨酸，以与参考例37相同的方式，得到无色油状的标题化合物(产量：11.1g，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，3.33(3H，s)，3.51-3.66(3H，m)，3.87(1H，dd，J＝9.8，3.6Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51-4.63(1H，m)，5.13(2H，s)，5.72(1H，d，J＝7.4Hz)，7.29-7.43(5H，m).
参考例44
4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代戊酸乙酯
Figure GPA00001087104700643
使用4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-甲氧基-3-氧代戊酸乙酯(11.0g)，碳酸钾(9.40g)和碘甲烷(14.5g，6.4mL)，以与参考例38相同的方式，得到无色油状的标题化合物(产量：10.5g，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(3H，s)，1.41(3H，s)，3.29(3H，s)，3.51(1H，dd，J＝9.7，4.6Hz)，3.68-3.78(1H，m)，4.02-4.21(2H，m)，4.77-4.87(1H，m)，5.11(2H，s)，5.46(1H，d，J＝9.1Hz)，7.29-7.38(5H，m).
参考例45
5-(甲氧基甲基)-3，3-二甲基吡咯烷-2，4-二酮
Figure GPA00001087104700651
向4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代戊酸酯(10.2g)在甲醇(100mL)中的溶液中添加10％钯碳(含50％水，3.1g)，且将混合物在氢气氛下搅拌过夜。过滤掉钯碳，且将滤液在减压下浓缩。所得固体用己烷洗涤，得到无色晶体状的标题化合物(产量：4.16g，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，s)，1.26(3H，s)，3.35(3H，s)，3.52-3.67(2H，m)，4.12-4.16(1H，m)，6.51(1H，brs).
参考例46
2-氯-4-[5-(甲氧基甲基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104700652
使用5-(甲氧基甲基)-3，3-二甲基吡咯烷-2，4-二酮(700mg)，4-溴-2-氯苄腈(1.06g)，碳酸铯(2.00g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(187mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(355mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：219mg，17％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，3.21(3H，s)，3.60(1H，d，J＝10.2Hz)，3.78(1H，d，J＝10.2Hz)，4.54-4.58(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，s).
mp：98-99℃.
参考例47
(2S，3S)-3-羟基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄基酯
Figure GPA00001087104700661
在冰冷却和氮气流下向(4S，5S)-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(10.45g)在无水THF(418mL)中的悬浮液中滴加Red-Al(104.9g∶363mmol∶70％甲苯溶液)。将混合物在室温搅拌20分钟，且进一步回流3小时。将反应混合物再次冰冷却，且在氮气流下添加碳酸钠十水合物(41.6g)。将混合物在室温搅拌过夜，不溶物通过硅藻土过滤并用THF洗涤。将滤液和洗涤物合并且在减压下浓缩以得到(2S，3S)-3-羟基-2-甲基吡咯烷。不用进一步纯化，将该化合物用DMSO稀释以得到0.9mol/L-DMSO溶液。将(2S，3S)-3-羟基-2-甲基吡咯烷在0.9mol/L-DMSO中的溶液(170mL)用水(200mL)稀释，添加碳酸氢钠(24.6g)和氯甲酸苄基酯(15mL)，且将混合物在室温搅拌18小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩以得到淡黄色油状的标题化合物(产量：20.64g，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.30(3H，br)，1.60-2.20(3H，m)，3.40-4.40(5H，m)，7.20-7.40(5H，m).
参考例48
(2S)-2-甲基-3-氧代吡咯烷-1-羧酸苄基酯
Figure GPA00001087104700662
向(2S，3S)-3-羟基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄基酯(20.5g)在乙腈(150mL)中的溶液中添加粉末状分子筛4A(25g)和4-甲基吗啉-N-氧化物(20.4g)。冷却至0℃后，添加四正丙基过钌酸铵(3.0g)，且将混合物在0℃搅拌1小时，并在室温搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩，且将残余物悬浮于乙酸乙酯。通过Hyflo Super-Cel过滤不溶物。将滤液在减压下浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝9/1→2/1)以得到无色油状的标题化合物(产量：18.0g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，2.50-2.70(2H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.90-4.10(2H，m)，5.15(1H，d，J＝12.3Hz)，5.20(1H，d，J＝12.3Hz)，7.30-7.40(5H，m).
参考例49
(2S，3S)-3-羟基-2，3-二甲基吡咯烷-1-羧酸苄基酯
Figure GPA00001087104700671
将氯化铈(47g)在THF(300mL)中的悬浮液冷却至-78℃，滴加甲基镁化溴-乙醚溶液(56mL，3mol/L)，同时调节溶液温度至-70℃或以下。滴加完成后，将混合物在-78℃搅拌30分钟，滴加(2S)-2-甲基-3-氧代吡咯烷-1-羧酸苄基酯(18g)在THF(60mL)中的溶液，同时调节溶液温度至-70℃或以下。将反应混合物经2小时温热至0℃，添加乙酸乙酯(1L)，且过滤掉不溶物。滤液用水进行分液，且有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/1)以得到无色油状的标题化合物(产量：16.2g，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.35(3H，br)，1.34(3H，s)，1.47(1H，s)，1.75-1.90(1H，m)，1.91-2.00(1H，m)，3.49(2H，t，J＝7.2Hz)，3.55-3.65(1H，m)，5.05-5.20(2H，m)，7.20-7.40(5H，m).
参考例50
(2S，3S)-2，3-二甲基吡咯烷-3-醇0.5草酸盐
Figure GPA00001087104700672
向(2S，3S)-3-羟基-2，3-二甲基吡咯烷-1-羧酸苄基酯(16.1g)在甲醇(200mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.4g，含50％水)，且将混合物在氢气氛下强烈搅拌。过滤掉催化剂，将草酸(2.90g)添加至滤液，且将混合物在减压下浓缩。将残余固体悬浮于乙酸乙酯，且过滤，得到无色固体状的标题化合物(产量：9.09g，88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H，d，J＝6.6Hz)，1.18(3H，s)，1.74-1.86(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，2.98-3.10(1H，m)，4.00-5.20(3H，m).
参考例51
(2S，3S)-3-羟基-2，3-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001087104700681
向(2S，3S)-2，3-二甲基吡咯烷-3-醇0.5草酸盐(3.31g)在THF(50mL)中的溶液中依次添加1mol/L氢氧化钠水溶液(40mL)和焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl-dicarbonate)(5.42g)在THF(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌20小时，将水(50mL)添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取两次。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/10→4/10)，得到白色粉末状的标题化合物(产量：3.21g，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(3H，s)，1.46(9H，s)，1.66(1H，s)，1.73-1.85(1H，m)，1.86-1.98(1H，m)，3.40(2H，dd，J＝7.2，6.7Hz)，3.46-3.57(1H，m).
mp：109-112℃.
参考例52
(2S，3S)-3-羟基-2，3-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001087104700682
在室温向(2S，3S)-3-羟基-2，3-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.05g)在乙酸乙酯(45mL)中的溶液中依次添加水(68mL)，二氧化钌一水合物(566mg)和高碘酸钠(4.57g)。将混合物在室温搅拌40小时，分离有机层和水层，且水层用乙酸乙酯萃取。混合所得有机层，添加异丙醇(0.7mL)，且将混合物在室温搅拌5分钟。将反应溶液用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/10→4/10)，得到白色粉末状的标题化合物(产量：1.11g，34％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝6.4Hz)，1.46(3H，s)，1.54(9H，s)，1.72(1H，s)，2.47(1H，d，J＝17.0Hz)，2.73(1H，d，J＝17.0Hz)，3.91(1H，q，J＝6.4Hz).
mp：122-125℃.
参考例53
(4S，5S)-4-羟基-4，5-二甲基吡咯烷-2-酮
Figure GPA00001087104700691
将(2S，3S)-3-羟基-2，3-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.00g)溶于氯化氢-乙酸乙酯溶液(10mL，4mol/L)，且将混合物在室温搅拌14小时。将反应溶液在减压下浓缩，且从异丙醇/正己烷重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(309mg，55％)。而且，将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯→甲醇/乙酸乙酯＝1/10)，且所得固体从二异丙基醚重结晶以得到标题化合物(220mg，39％)，其为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，s)，2.06(1H，d，J＝16.2Hz)，2.23(1H，d，J＝16.2Hz)，3.33(1H，q，J＝6.4Hz)，4.70(1H，brs)，7.48(1H，brs).
mp：169-173℃.
参考例54
外消旋-4-((4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-氯-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104700692
使用(4RS，5SR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基吡咯烷-2-酮(200mg)，2-氯-4-碘-3-甲基苄腈(250mg)，碳酸铯(380mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(36mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(45mg)，以与参考例3相同的方式，得到淡黄色油状的标题化合物(产量：103mg，产率：33.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.13(3H，s)，0.15(3H，s)，0.94(9H，s)，1.04-1.36(9H，m)，2.26(3H，s)，3.60-3.91(2H，m)，7.01-7.17(1H，m)，7.50-7.60(1H，m).
参考例55
1-[2-(二苄基氨基)丙酰基]环丙烷羧酸乙酯
Figure GPA00001087104700701
将根据Journal ofOrganic Chemistry，vol.62，2292-2297页(1997)描述的方法合成的(4S)-4-(二苄基氨基)-3-氧代戊酸乙酯(500mg)、1，2-二溴乙烷(0.19mL)和碳酸钾(405mg)在丙酮(15mL)中的溶液，在回流下搅拌过夜。将反应混合物添加至水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→2/1)以得到无色油状的标题化合物(产量：231.4mg，43.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H，t，J＝7.2Hz)，1.07-1.19(2H，m)，1.20(3H，d，J＝6.8Hz)，1.58-1.73(2H，m)，3.56(2H，d，J＝14.0Hz)，3.61(2H，d，J＝14.0Hz)，3.72(1H，10.8，7.2Hz)，3.96(1H，dq，J＝10.8，7.2Hz)，4.40(1H，q，J＝6.8Hz)，7.19-7.27(2H，m)，7.27-7.39(8H，m).
参考例56
1-[(1RS，2RS)-2-(二苄基氨基)-1-羟基丙基]环丙烷羧酸乙酯
Figure GPA00001087104700702
将1-[2-(二苄基氨基)丙酰基]环丙烷羧酸乙酯(1.31g)在甲醇(60mL)中的溶液冷却至0℃，添加90％硼氢化钠(350mg)，且将混合物在室温搅拌17小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1)以得到无色油状的标题化合物(产量：1.31g，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.53-0.66(1H，m)，0.95-1.09(2H，m)，1.05(3H，d，J＝6.7Hz)，1.06(3H，t，J＝7.1Hz)，1.14-1.22(1H，m)，3.03(1H，dq，J＝9.6，6.7Hz)，3.33(2H，d，J＝13.2Hz)，3.60(1H，d，J＝9.6Hz)，3.83(2H，d，J＝13.2Hz)，3.96(1H，q，J＝7.1Hz)，3.97(1H，q，J＝7.1Hz)，4.20(1H，brs)，7.17-7.38(10H，m).
参考例57
1-[(1RS，2RS)-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(二苄基氨基)丙基]环丙烷羧酸乙酯
Figure GPA00001087104700711
将1-[(1RS，2RS)-2-(二苄基氨基)-1-羟基丙基]环丙烷羧酸乙酯(1.30g)在THF(15mL)中的溶液冷却至0℃，添加叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(0.98mL)和2，6-二甲基吡啶(0.621mL)，且将混合物在室温搅拌17小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→4/1)以得到无色油状的标题化合物(产量：1.30g，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(3H，s)，0.11(3H，s)，0.81-1.36(4H，m)，0.88(9H，s)，1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，3.19(1H，dd，J＝6.9，4.4Hz)，3.40(2H，d，J＝14.0Hz)，3.80(2H，q，J＝7.1Hz)，4.02(2H，d，J＝14.0Hz)，4.06-4.17(1H，m)，7.10-7.42(10H，m).
参考例58
(6RS，7RS)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-4-酮
Figure GPA00001087104700721
向1-[(1RS，2RS)-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(二苄基氨基)丙基]环丙烷羧酸乙酯(1.36g)在甲醇(16mL)中的溶液中添加10％氢氧化钯-碳(含50％水，280mg)，且将混合物在室温在氢气氛下搅拌18小时。过滤反应混合物。将滤液在减压下浓缩且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/4)，得到无色固体状的标题化合物(产量：164mg，产率：22.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.02(3H，s)，0.05(3H，s)，0.61-0.71(1H，m)，0.85-1.21(3H，m)，0.90(9H，s)，1.17(3H，d，J＝6.6Hz)，3.75-3.88(1H，m)，4.43(1H，d，J＝6.8Hz)，5.45(1H，brs).
参考例59
外消旋-4-((6R，7R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-2-氯苄腈
Figure GPA00001087104700722
使用(6RS，7RS)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-4-酮(162mg)，4-溴-2-氯苄腈(157mg)，碳酸铯(310mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(30mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(75mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：140mg，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(3H，s)，0.12(3H，s)，0.67-0.79(1H，m)，0.88-1.37(3H，m)，0.93(9H，s)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，4.29-4.41(1H，m)，4.59(1H，d，J＝7.2Hz)，7.01-8.04(3H，m).
参考例60
(4S)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基-3-氧代戊酸乙酯
Figure GPA00001087104700731
将二异丙基胺(0.665mL)在THF(25mL)中的溶液冷却至-78℃，且滴加正丁基锂-己烷溶液(2.93mL，1.6mol/L)。滴加完成后，将混合物在-78℃搅拌1小时。随后，滴加2-甲基丙酸乙酯(0.675mL)，且将混合物进一步在-78℃搅拌1小时。在-78℃滴加(4S)-4-甲基-2，5-二氧代-1，3-噁唑烷-3-羧酸苄基酯(900mg)在THF(5.0mL)中的溶液，且将混合物进一步在-78℃搅拌20分钟。将乙酸(2.0mL)添加至反应混合物，且温热至室温后，添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1)以得到无色油状的标题化合物(产量：905mg，产率：78.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.31(3H，d，J＝6.8Hz)，1.41(3H，s)，1.43(3Hs)，4.06-4.22(2H，m)，4.74(1H，dd，J＝8.5，7.2Hz)，5.02-5.17(2H，m)，5.23-5.37(1H，m)，7.28-7.46(5H，m).
参考例61
(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基吡咯烷-2-酮
Figure GPA00001087104700732
将(4S)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基-3-氧代戊酸乙酯(905mg)在甲醇(30mL)中的溶液冷却至0℃，添加90％硼氢化钠(180mg)，且将混合物在0℃搅拌2小时。将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)以得到(4S)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基-3-羟基戊酸乙酯，其为无色油状物(产量：720mg，79％)。
将(4S)-4-{{(苄基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基-3-羟基戊酸乙酯(720mg)在THF(20mL)中的溶液冷却至0℃，添加叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(0.589mL)和2，6-二甲基吡啶(0.390mL)，且将混合物在室温搅拌3小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1)以得到(4S)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2，2-二甲基戊酸乙酯，其为无色油状物(产量：0.916g，94％)。
向(4S)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2，2-二甲基戊酸乙酯(0.916g)在甲醇(20mL)中的溶液添加10％钯碳(含50％水，89mg)，且将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时并过滤。将滤液在减压下浓缩，且将残余物溶于THF(15mL)。添加二异丙基乙基胺(1.5mL)，且将混合物回流3小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)以得到标题化合物(产量：161.8mg，产率：30.1％)和(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基吡咯烷-2-酮(产量：289mg，产率：53.7％)，各自为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(6H，s)，0.90(9H，s)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，2.27(1H，dd，J＝16.5，4.2Hz)，2.25(1H，dd，J＝16.5，9.3Hz)，3.70-3.80(1H，m)，4.37-4.45(1H，m)，6.00(1H，brs).
(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基吡咯烷-2-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.09(6H，s)，0.90(9H，s)，1.06(3H，s)，1.15(3H，s)，1.25(3H，d，J＝6.2Hz)，3.31-3.44(1H，m)，3.55(1H，d，J＝6.8Hz)，5.17-5.42(1H，m).
参考例62
4-((4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
使用(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基吡咯烷-2-酮(161.8mg)，4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(205mg)，碳酸铯(307mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(30mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(73mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：232.2mg，产率：87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.14(3H，s)，0.15(3H，s)，0.96(9H，s)，1.23(3H，s)，1.24(3H，s)，1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，4.20(1H，d，J＝7.4Hz)，4.30-4.44(1H，m)，7.77-7.93(2H，m)，8.16(1H，d，J＝2.1Hz).
参考例63
4-[(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104700751
使用(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基吡咯烷-2-酮(266.6mg)，4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(340mg)，碳酸铯(505mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(47mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(120mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色油状的标题化合物(产量：391.7mg，产率：89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.15(6H，s)，0.95(9H，s)，1.13(3H，s)，1.30(3H，s)，1.31(3H，d，J＝6.2Hz)，3.75(1H，d，J＝6.2Hz)，3.89-4.02(1H，m)，7.58-7.74(1H，m)，7.80-7.93(2H，m).
参考例64
4-[(2S，3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
使用(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(5.00g)，4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(6.80g)，碳酸铯(10.65g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(1.00g)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(2.52g)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：5.617g，产率：64.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.13(6H，s)，0.93(9H，s)，1.28(3H，d，J＝6.4Hz)，2.65(1H，dd，J＝17.0，7.0Hz)，2.76(1H，dd，J＝17.0，7.0Hz)，4.30-4.44(1H，m)，4.57(1H，q，J＝7.0Hz)，7.82(1H，d，J＝8.7Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，8.04(1H，d，J＝2.1Hz).
参考例65
1-((2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙酰基)环丙烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001087104700761
将二异丙基胺(0.740mL)在THF(25mL)中的溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂-己烷溶液(3.26mL，1.6mol/L)，且滴加完成后，将混合物在-78℃搅拌1小时。随后，滴加环丙烷羧酸叔丁酯(0.800g)在THF(5mL)中的溶液，且将混合物进一步在-78℃搅拌30分钟。在-78℃经10分钟滴加(4S)-4-甲基-2，5-二氧代-1，3-噁唑烷-3-羧酸苄基酯(1.00g)在THF(10mL)中的溶液，且将混合物进一步在-78℃搅拌30分钟。将乙酸(2.0mL)添加至反应混合物，且温热至室温后，添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/1)以得到无色油状的标题化合物(产量：401mg，29％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.54(2H，m)，1.41(3H，d，J＝7.0Hz)，1.49(9H，s)，1.54-1.78(2H，m)，5.11(2H，s)，5.16-5.33(1H，m)，5.46-5.62(1H，m)，7.27-7.43(5H，m).
参考例66
1-((2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-羟基丙基)环丙烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001087104700762
将1-((2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙酰基)环丙烷羧酸叔丁酯(1.66g)在甲醇(25mL)中的溶液冷却至0℃，添加90％硼氢化钠(305mg)，且将混合物在0℃搅拌30分钟。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/1)以得到无色油状的标题化合物(产量：1.58g，94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.68-1.35(7H，m)，1.44(9H，s)，2.87-3.05(1H，m)，3.53-4.20(2H，m)，4.91-5.17(3H，m)，7.29-7.40(5H，m).
参考例67
1-((2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)环丙烷羧酸叔丁酯
将1-((2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-羟基丙基)环丙烷羧酸叔丁酯(1.58g)在THF(15mL)中的溶液冷却至0℃，添加叔丁基(二甲基)硅烷基三氟甲磺酸酯(1.56mL)和2，6-二甲基吡啶(1.05mL)，且将混合物在室温搅拌16小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1)以得到无色油状的标题化合物(产量：1.57g，75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.03-0.14(6H，m)，0.78-1.29(7H，m)，0.88(9H，s)，1.41(9H，s)，3.83-4.28(3H，s)，3.84-4.99(2H，m)，7.28-7.41(5H，m).
参考例68
(6S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-4-酮
Figure GPA00001087104700772
向1-((2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)环丙烷羧酸叔丁酯(693.9mg)在甲醇(8mL)中的溶液中添加10％钯碳(含50％水，80mg)，且将混合物在室温在氢气氛下搅拌3小时并过滤。将滤液在减压下浓缩，且将残余物溶于甲醇(10mL)。添加甲醇钠(404mg)且将混合物回流4小时。将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)，得到无色固体状的标题化合物(产量：200.8mg，产率：60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.00-0.09(6H，m)，0.57-1.38(4H，m)，0.86-0.92(9H，m)，1.26-1.33(3H，m)，3.47-4.49(2H，m)，5.66-5.95(1H，m).
参考例69
4-[(6S，7S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-氯苄腈
Figure GPA00001087104700781
使用(6S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-4-酮(200.8mg)，4-溴-2-氯苄腈(194.3mg)，碳酸铯(384mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(36mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(91mg)，以与参考例3相同的方式，获得标题化合物(产量：68.4mg，产率：22.2％)和4-[(6S，7R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-氯苄腈(产量：161mg，产率：52.4％)，各自为无色固体。
4-[(6S，7S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-氯苄腈；
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(3H，s)，0.12(3H，s)，0.67-0.79(1H，m)，0.88-1.37(3H，m)，0.93(9H，s)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，4.29-4.41(1H，m)，4.59(1H，d，J＝7.2Hz)，7.01-8.04(3H，m).
4-[(6S，7R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-氯苄腈
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(3H，s)，0.10(3H，s)，0.89(9H，s)，0.97-1.17(2H，m)，1.21-1.42(2H，m)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，3.79-3.82(1H，m)，4.06-4.19(1H，m)，7.54-7.69(2H，m)，7.91-7.95(1H，m).
mp：169-172℃.
参考例70
2-氯-4-[(6S)-6-甲基-4，7-二氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]苄腈
将草酰氯(0.050mL)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液冷却至-60℃，滴加二甲亚砜(0.062mL)，且将混合物在相同温度搅拌30分钟。将2-氯-4-[(6S，7R)-7-羟基-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]苄腈(40.1mg)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液滴加至反应混合物，且将混合物在-40℃搅拌1小时。添加三乙胺(0.202mL)，且将混合物在0℃搅拌30分钟。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/1)以得到淡黄色油状的标题化合物(产量：35mg，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(3H，d，J＝6.8Hz)，1.78-1.96(4H，m)，4.68(1H，q，J＝6.9Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：169-172℃
参考例71
4-[(6S，7R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104700792
使用(6S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-4-酮(720.5mg)，4-碘-2-三氟甲基苄腈(921.3mg)，碳酸铯(1.38g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(129mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(326mg)，以与参考例3相同的方式，获得标题化合物(产量：670mg，产率56％)和4-[(6S，7S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-(三氟甲基)苄腈(产量：309mg，26％)，各自为无色固体。
4-[(6S，7R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-(三氟甲基)苄腈
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(3H，s)，0.10(3H，s)，0.90(9H，s)，0.99-1.18(2H，m)，1.21-1.33(1H，m)，1.31-1.44(1H，m)，1.37(3H，d，J＝6.4Hz)，3.79-3.86(1H，m)，4.09-4.25(1H，m)，7.79-7.86(2H，m)，8.23(1H，s).
4-[(6S，7S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-(三氟甲基)苄腈
1H-NMR(CDCl3)δ：0.08(3H，s)，0.13(3H，s)，0.69-0.81(1H，m)，0.93(9H，s)，0.93-1.09(1H，m)，1.18-1.41(2H，m)，1.32(3H，d，J＝6.4Hz)，4.43-4.46(1H，m)，4.61(1H，d，J＝7.2Hz)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，8.25(1H，d，J＝2.3Hz).
参考例72
4-[(6S，7R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-甲氧基苄腈
使用(6S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-4-酮(762.2mg)，4-溴-2-甲氧基苄腈(724mg)，碳酸铯(1.46g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(136.6mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(345.3mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：760mg，66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(3H，s)，0.09(3H，s)，0.90(9H，s)，0.96-1.14(2H，m)，1.19-1.38(2H，m)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，3.80(1H，d，J＝1.9Hz)，3.93(3H，s)，4.11-4.21(1H，m)，6.80(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，d，J＝1.9Hz).
参考例73
(4S)-4-乙基-1，3-噁唑烷-2，5-二酮
在室温向(2S)-2-氨基丁酸(10g)和活性炭(116mg)在四氢呋喃(50mL)中的悬浮液中滴加三光气(10.07g)在四氢呋喃(50mL)中的溶液，且将混合物在50℃搅拌2小时。相同的实验过程进行两次，在每一次用硅藻土过滤掉不溶物，且合并滤液并在减压下浓缩。残余物用己烷洗涤以得到固体标题化合物(产量：22.39g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(3H，t，J＝7.5Hz)，1.81-2.03(2H，m)，4.29-4.38(1H，m)，5.79(1H，brs).
参考例74
(4S)-4-乙基-2，5-二氧代-1，3-噁唑烷-3-羧酸苄基酯
将(4S)-4-乙基-1，3-噁唑烷-2，5-二酮(69.57g)和氯甲酸苄基酯(101.1g)在四氢呋喃(800mL)中的溶液冷却至0℃，滴加N-甲基吗啉(81.74g)，且将混合物在0℃搅拌2小时。在0℃将4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(86.9mL)滴加至该反应混合物，且沉淀的吗啉盐酸盐用硅藻土过滤掉。将滤液在减压下浓缩以得到淡黄色油状的标题化合物(产量：91.58g，52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.75-2.35(2H，m)，4.74(1H，dd，J＝6.0，3.2Hz)，5.27-5.44(2H，m)，7.28-7.49(5H，m).
参考例75
1-((2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丁酰基)环丙烷羧酸叔丁酯
将二异丙基胺(3.76mL)在四氢呋喃(50mL)中的溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂-己烷溶液(16.56mL，1.6mol/L)，且滴加完成后，将混合物在-78℃搅拌1小时。随后，滴加环丙烷羧酸叔丁酯(3.77g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，且将混合物进一步在-78℃搅拌30分钟。在-78℃经30分钟滴加(4S)-4-乙基-2，5-二氧代-1，3-噁唑烷-3-羧酸苄基酯(3.49g)在四氢呋喃(50mL)中的溶液且将混合物在-78℃搅拌30分钟。在-78℃将乙酸添加至反应混合物，添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→2/1)以得到无色油状的标题化合物(产量：1.16g，24％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，t，J＝7.6Hz)，1.04-1.79(6H，m)，1.50(9H，s)，5.07-5.17(2H，m)，5.25-5.38(1H，m)，5.42-5.52(1H，m)，7.29-7.40(5H，m).
参考例76
1-((2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丁基)环丙烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001087104700821
在0℃向1-((2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丁酰基)环丙烷羧酸叔丁酯(1.16g)在甲醇(25mL)中的溶液中添加硼氢化钠(180mg)，且将混合物在0℃搅拌30分钟。将氯化铵水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/1)以得到1-((2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-羟基丁基)环丙烷羧酸叔丁酯，其为无色油状物(产量：914.8mg，产率：78％)。
在冰冷却下向1-((2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-羟基丁基)环丙烷羧酸叔丁酯(914.8mg)和2，6-二甲基吡啶(0.632mL)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基硅烷三氟甲磺酸酯(0.934mL)，且温热至室温后，将混合物搅拌1小时。将反应混合物添加至水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→2/1)以得到无色油状的标题化合物(产量：1.18g，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.03-0.10(6H，m)，0.77-1.48(9H，m)，0.81-0.92(9H，m)，1.36-1.47(9H，m)，3.61-3.77(1H，m)，4.19-4.28(1H，m)，4.71-4.84(1H，m)，5.03-5.18(2H，m)，7.13-7.41(5H，m).
参考例77
(6S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-乙基-5-氮杂螺[2.4]庚-4-酮
向1-((2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丁基)环丙烷羧酸叔丁酯(1.18g)在甲醇(20mL)中的溶液中添加10％钯碳(150mg)，且将混合物在室温在氢气氛下搅拌18小时并过滤。将滤液在减压下浓缩且将残余物溶于甲醇(20mL)。添加甲醇钠(230mg)且将混合物回流2.5小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/2)以得到无色油状的标题化合物(产量：397.8mg，60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.00-0.07(6H，m)，0.59-1.29(7H，m)，0.87-0.92(9H，m)，1.40-1.57(1H，m)，1.60-1.81(1H，m)，3.34-3.66(1H，m)，3.84-3.90(1H，m)，5.51-5.73(1H，m).
参考例78
4-[(6S，7R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-乙基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104700832
使用(6S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-乙基-5-氮杂螺[2.4]庚-4-酮(397.8mg)，4-碘-2-三氟甲基苄腈(482mg)，碳酸铯(721mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(68mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(171mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：433.7mg，产率：67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(3H，s)，0.11(3H，s)，0.90(9H，s)，0.96(3H，t，J＝7.6Hz)，1.02-1.17(2H，m)，1.30-1.38(2H，m)，1.65-1.83(2H，m)，3.83-3.91(1H，m)，4.05-4.16(1H，m)，7.80-7.86(2H，m)，8.28(1H，s).
参考例79
(4S，5S)-1-(3-氯-4-碘苯基)-3，3-二氟-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮
Figure GPA00001087104700841
向(4S，5S)-1-(3-氯苯基)-3，3-二氟-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(110.5mg)和N-碘代琥珀酰亚胺(130mg)在乙酸(3mL)中的溶液中滴加浓硫酸(3滴)，且将混合物在室温搅拌18小时。浓缩反应混合物，添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/2)以得到淡黄色油状的标题化合物(产量：113mg，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，dd，J＝6.5，1.2Hz)，2.38(1H，brs)，4.05-4.23(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.64(1H，d，J＝2.5Hz)，7.90(1H，d，J＝8.7Hz).
参考例80
4-[(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104700842
使用(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基吡咯烷-2-酮(266.6mg)，4-碘-2-三氟甲基苄腈(340mg)，碳酸铯(505mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(47mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(120mg)，以与参考例3相同的方式，得到淡黄色油状的标题化合物(产量：391.7mg，产率：89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.15(3H，s)，0.15(3H，s)，0.95(9H，s)，1.13(3H，s)，1.30(3H，s)，1.31(3H，d，J＝6.2Hz)，3.75(1H，d，J＝6.2Hz)，3.89-4.02(1H，m)，7.58-7.74(1H，m)，7.80-7.93(2H，m).
参考例81
(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基吡咯烷-2-酮
Figure GPA00001087104700851
将二异丙基胺(74.5mL)在四氢呋喃(1L)中的溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂-己烷溶液(329mL，1.6mol/L)，且将混合物搅拌1小时。滴加乙酸乙酯(51.6mL)且将混合物在-78℃搅拌1小时。然后，在-78℃滴加从(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丁酸(50g)和N，N’-羰基二咪唑(39.5g)制备的[(1S)-1-(1H-咪唑-1-基羰基)丙基]氨基甲酸苄基酯在四氢呋喃(300mL)中的溶液。在-78℃搅拌1小时后，将乙酸添加至反应混合物。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→2/1)以得到(4S)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-氧代己酸乙酯，其为无色油状物(产量：36.7g，57％)。
在-78℃向(4S)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-氧代己酸乙酯(70.68g)在甲醇(500mL)中的溶液中添加硼氢化钠(9.66g)，且将混合物在-78℃搅拌1小时并在室温搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)以得到(4S)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-羟基己酸乙酯(产量：63.2g，89％)，其为无色固体。
在冰冷却下向(4S)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-羟基己酸乙酯(63.2g)和2，6-二甲基吡啶(47.6mL)在四氢呋喃(800mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基硅烷三氟甲磺酸酯(70mL)，且温热至室温后，且将混合物搅拌1小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1)以得到(4S)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)己酸乙酯，其为无色油状物(产量：64.0g，74％)。
向(4S)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)己酸乙酯(64.0g)在甲醇(500mL)中的溶液中添加10％钯碳(含50％水，6.5g)，且将混合物在氢气氛下在室温搅拌3.5小时并过滤。将甲醇钠(13.6g)添加至滤液，且将混合物在室温搅拌2小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝20/1→1/4)以得到标题化合物(产量：21.6g，59％)和(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基吡咯烷-2-酮(产量：4.64g，13％)，它们分别为无色固体和无色油状物。
(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基吡咯烷-2-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(3H，s)，0.08(3H，s)，0.88(9H，s)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33-1.54(1H，m)，1.54-1.71(1H，m)，2.26(1H，dd，J＝16.9，4.6Hz)，2.60(1H，dd，J＝16.9，6.9Hz)，3.30-3.41(1H，m)，4.05-4.18(1H，m)，5.71(1H，brs).
(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基吡咯烷-2-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.068(3H，s)，0.070(3H，s)，0.89(9H，s)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.43-1.76(2H，m)，2.26(1H，dd，J＝16.9，4.2Hz)，2.51(1H，dd，J＝16.7，6.3Hz)，3.43-3.56(1H，m)，4.39-4.50(1H，m)，5.94(1H，brs).
参考例82
4-[(2S，3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-氯苄腈
使用(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基吡咯烷-2-酮(320mg)，4-溴-2-氯苄腈(325mg)，碳酸铯(643mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(60mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(152mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：366mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.11(3H，s)，0.12(3H，s)，0.89(9H，s)，0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42-1.58(1H，m)，1.65-1.79(1H，m)，2.48(1H，dd，J＝17.6，1.3Hz)，2.91(1H，dd，J＝17.6，5.9Hz)，3.97(1H，dd，J＝9.3，2.1Hz)，4.21-4.28(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.65(1H，d，J＝8.7Hz)，7.90(1H，d，J＝1.9Hz).
参考例83
4-[(2S，3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-氯苄腈
Figure GPA00001087104700871
使用(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基吡咯烷-2-酮(470mg)，4-溴-2-氯苄腈(477mg)，碳酸铯(944mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(88.5mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(224mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：550mg，75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.13(3H，s)，0.13(3H，s)，0.92(9H，s)，0.96(3H，t，J＝7.6Hz)，1.60-1.77(1H，m)，1.76-1.92(1H，m)，2.63(1H，dd，J＝17.0，6.8Hz)，2.73(1H，dd，J＝17.0，6.8Hz)，4.09-4.22(1H，m)，4.63(1H，q，J＝6.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76(1H，d，J＝2.1Hz).
参考例84
4-[(2S，3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104700872
使用(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基吡咯烷-2-酮(1.00g)，4-碘-2-三氟甲基苄腈(1.46g)，碳酸铯(2.08g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(193mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(490mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：1.32g，78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.12(3H，s)，0.13(3H，s)，0.89(9H，s)，0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42-1.61(1H，m)，1.64-1.80(1H，m)，2.50(1H，dd，J＝17.6，1.5Hz)，2.94(1H，dd，J＝17.6，5.9Hz)，3.97-4.07(1H，m)，4.23-4.31(1H，m)，7.77-7.92(2H，m)，8.14(1H，d，J＝2.1Hz).
参考例85
4-[(2S，3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈
Figure GPA00001087104700881
使用(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基吡咯烷-2-酮(1.00g)，4-溴-2-甲氧基苄腈(1.00g)，碳酸铯(2.08g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(193mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(490mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：1.04g，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.11(3H，s)，0.12(3H，s)，0.89(9H，s)，0.96(3H，t，J＝7.6Hz)，1.39-1.55(1H，m)，1.63-1.83(1H，m)，2.48(1H，dd，J＝17.4，1.5Hz)，2.91(1H，dd，J＝17.4，5.9Hz)，3.94(3H，s)，3.94-4.03(1H，m)，4.19-4.28(1H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，d，J＝1.9Hz).
参考例86
4-[(2S，3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104700891
使用(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基吡咯烷-2-酮(1.00g)，2-氯-4-碘-3-甲基苄腈(1.31g)，碳酸铯(2.08g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(193mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(490mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：650mg，39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.13(3H，s)，0.13(3H，s)，0.89-0.94(3H，m)，0.92(9H，s)，1.33-1.51(1H，m)，1.51-1.67(1H，m)，2.34(3H，s)，2.44(1H，dd，J＝17.3，2.1Hz)，2.85(1H，dd，J＝17.3，5.8Hz)，3.59-3.76(1H，m)，4.26(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz).
参考例87
4-[(2S，3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈
使用(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基吡咯烷-2-酮(1.00g)，2-氯-4-碘-3-甲基苄腈(1.31g)，碳酸铯(2.08g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(193mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(490mg)，以与参考例3相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：134.5mg，产率：8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.12(3H，s)，0.15(3H，s)，0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，0.91(9H，s)，1.49-1.76(2H，m)，2.31(3H，s)，2.45-2.56(1H，m)，2.74(1H，dd，J＝16.8，4.9Hz)，3.83-3.97(1H，m)，4.51-4.59(1H，m)，6.99-7.16(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz).
参考例88
4-[(2S，3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
将(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基吡咯烷-2-酮(6.00g)，4-碘-2-三氟甲基苄腈(8.42g)，碳酸铯(12.05g)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(1.13g)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(2.14g)在甲苯(70mL)中的悬浮液在80℃搅拌18小时。将水和乙酸乙酯添加至反应混合物且过滤掉不溶物。将滤液用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/2)以得到淡黄色固体的标题化合物(产量：7.76g，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.14(3H，s)，0.14(3H，s)，0.93(9H，s)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.60-1.78(1H，m)，1.77-1.94(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝17.0，6.8Hz)，2.76(1H，dd，J＝17.0，7.2Hz)，4.16-4.26(1H，m)，4.66(1H，q，J＝6.9Hz)，7.81-7.87(2H，m)，7.94-7.99(1H，m).
参考例89
[(1S)-1-甲基-2-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯
将{(1S)-1-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(5.26g)在四氢呋喃(300mL)中的溶液用干冰/丙酮在氮气氛下冷却，且添加1.6mol/L-甲基锂/乙醚溶液(38.8mL)。在相同温度搅拌1.5小时后，将饱和氯化铵水溶液(100mL)添加至反应溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩以得到无色油状的标题化合物(产量：4.48g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝7.2Hz)，1.44(9H，s)，2.21(3H，s)，4.23-4.40(1H，m)，5.26(1H，brs).
参考例90
(4S，5S)-4-羟基-4，5-二甲基吡咯烷-2-酮
Figure GPA00001087104700911
将二异丙基胺(3.44g)在四氢呋喃(50mL)中的溶液在氮气氛下用冰冷却且添加1.6mol/L正丁基锂-己烷溶液(20.8mL)。将混合物在相同温度搅拌20分钟，且将反应溶液用干冰/丙酮冷却。将乙酸乙酯(3.28mL)添加至反应溶液，且将混合物在相同温度搅拌30分钟。添加[(1S)-1-甲基-2-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(4.48g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将混合物在相同温度搅拌5小时，添加饱和氯化铵水溶液(100mL)，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝0→30％)，将所得油状物溶于4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(50mL)，且将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，将残余物溶于四氢呋喃(150mL)，且添加二异丙基乙基胺(11.5mL)。在加热下将反应溶液回流4小时，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：甲醇/乙酸乙酯＝0→10％)，且所得固体从异丙醇/己烷重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：1.51g，55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，s)，2.06(1H，d，J＝6.2Hz)，2.24(1H，d，J＝6.2Hz)，3.33(1H，q，J＝6.4Hz)，4.72(1H，s)，7.48(1H，brs).
mp：168-171℃.
参考例91
[(1S)-1-乙基-2-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001087104700912
将{(1S)-1-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(15.0g)在四氢呋喃(150mL)中的溶液使用干冰/丙酮在氮气氛下冷却，且添加1.0mol/L-甲基锂/乙醚溶液(300mL)。将混合物在相同温度搅拌4小时，将饱和氯化铵水溶液(300mL)添加至反应溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩以得到无色油状的标题化合物(产量：12.75g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，dd，J＝7.6，7.4Hz)，1.44(9H，s)，1.52-1.73(1H，m)，1.86-2.03(1H，m)，2.20(3H，s)，4.21-4.38(1H，m)，5.22(1H，brs).
参考例92
(4S，5S)-5-乙基-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-酮
Figure GPA00001087104700921
将二异丙基胺(7.50g)在四氢呋喃(110mL)中的溶液在氮气氛下用冰冷却，且添加1.6mol/L正丁基锂-己烷溶液(45.4mL)。将混合物在相同温度搅拌30分钟，且将反应溶液用干冰/丙酮冷却。将乙酸乙酯(7.17mL)添加至反应溶液，且将混合物在相同温度搅拌1小时。添加[(1S)-1-乙基-2-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(9.75g)在四氢呋喃(60mL)中的溶液，且将混合物在相同温度搅拌5.5小时。添加饱和氯化铵水溶液(200mL)，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝10→30％)且将所得油状物溶于4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(80mL)，且将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，将残余物溶于四氢呋喃(285mL)，并添加二异丙基乙基胺(22.2mL)。在加热下将反应溶液回流4小时，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：甲醇/乙酸乙酯＝3→13％)，且所得固体从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：4.69g，68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，dd，J＝7.5Hz)，1.40(3H，s)，1.44-1.62(1H，m)，1.62-1.80(1H，m)，2.46(2H，d，J＝1.5Hz)，2.80(1H，s)，3.32(1H，dd，J＝9.4，4.2Hz)，6.78(1H，brs).
mp：87-111℃.
参考例93
[(1S)-2-环丙基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
将{(1S)-1-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(10.0g)在四氢呋喃(110mL)中的溶液使用干冰/丙酮在氮气氛下冷却，且添加1.0mol/L-环丙基溴化镁/四氢呋喃溶液(100mL)。将混合物温热至室温并搅拌5小时，将饱和氯化铵水溶液(200mL)添加至反应溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝0→30％)以得到黄色油状的标题化合物(产量：3.65g，40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-1.01(2H，m)，1.02-1.17(2H，m)，1.42(3H，d，J＝7.4Hz)，1.45(9H，s)，1.95-2.06(1H，m)，4.43-4.60(1H，m)，5.35(1H，brs).
参考例94
(4R，5S)-4-环丙基-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮
Figure GPA00001087104700932
将二异丙基胺(4.06g)在四氢呋喃(40mL)中的溶液在氮气氛下用冰冷却，且添加1.6mol/L正丁基锂-己烷溶液(24.6mL)。将混合物在相同温度搅拌20分钟，且将反应溶液用干冰/丙酮冷却。将乙酸乙酯(3.88mL)添加至反应溶液，将混合物在相同温度搅拌30分钟，且添加[(1S)-2-环丙基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.65g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将混合物在相同温度搅拌7小时，添加饱和氯化铵水溶液(100mL)，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝0→30％)，将所得油状物溶于4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(30mL)，且将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，将残余物溶于四氢呋喃(80mL)，且添加二异丙基乙基胺(8.09mL)。在加热下将反应溶液回流4小时，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：甲醇/乙酸乙酯＝0→5％)，且所得固体从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：1.65g，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.27-0.61(4H，m)，0.93-1.06(1H，m)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，2.04(1H，s)，2.22(1H，d，J＝17.2Hz)，2.38(1H，d，J＝17.2Hz)，3.71(1H，q，J＝6.6Hz)，5.90(1H，brs).
mp：133-140℃.
参考例95
[(1S)-1-(环丙基羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
将{(1S)-1-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(14.3g)在四氢呋喃(130mL)中的溶液在氮气氛下用冰冷却，且添加1.0mol/L-环丙基溴化镁/四氢呋喃溶液(300mL)。将混合物在相同温度搅拌4.5小时，将饱和氯化铵水溶液(300mL)添加至反应溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝0→16％)以得到无色油状的标题化合物(产量：10.7g，94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，dd，J＝7.6，7.4Hz)，0.88-1.16(4H，m)，1.44(9H，s)，1.67-1.81(1H，m)，1.92-2.11(2H，m)，4.44-4.59(1H，m)，5.32(1H，brs).
参考例96
(4R，5S)-4-环丙基-5-乙基-4-羟基吡咯烷-2-酮
将二异丙基胺(7.28g)在四氢呋喃(110mL)中的溶液在氮气氛下用冰冷却，且添加1.6mol/L正丁基锂-己烷溶液(44.1mL)。将混合物在相同温度搅拌20分钟，且将反应溶液用干冰/丙酮冷却。将乙酸乙酯(6.96mL)添加至反应溶液，将混合物在相同温度搅拌1小时，且添加[(1S)-1-(环丙基羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(10.7g)在四氢呋喃(60mL)中的溶液。将混合物在相同温度搅拌5小时，添加饱和氯化铵水溶液(300mL)，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝5→25％)，将所得油状物溶于4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(100mL)，且将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，将残余物溶于四氢呋喃(300mL)，且添加二异丙基乙基胺(22.7mL)。在加热下将反应溶液回流4小时，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：甲醇/乙酸乙酯＝3→10％)，且所得固体从乙酸乙酯/乙醚/己烷重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：2.80g，39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.29-0.55(4H，m)，0.95-1.08(1H，m)，1.04(3H，dd，J＝7.6，7.4Hz)，1.45-1.63(1H，m)，1.65-1.82(1H，m)，2.23(1H，d，J＝17.0Hz)，2.37(1H，d，J＝17.0Hz)，2.44(1H，s)，3.45(1H，dd，J＝9.4，4.0Hz)，6.69(1H，brs).
mp：87-102℃.
参考例97
(2S)-2-[(3-氯苯基)氨基]丙-1-醇
Figure GPA00001087104700951
将(2S)-2-氨基丙-1-醇(11.7g)，1-氯-3-碘苯(36.1g)，磷酸三钾(66.4g)，碘化铜(1.42g)和乙二醇(16.7mL)在丙烷-2-醇(155mL)中的溶液在80℃在氩气氛下搅拌24小时。将水(500mL)添加至反应溶液，且将混合物用乙醚萃取。所得有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝0→30％)以得到无色油状的标题化合物(产量：26.9g，97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，1.78(1H，brs)，3.47-3.68(3H，m)，3.72(1H，brd，J＝10.0Hz)，6.51(1H，ddd，J＝8.1，2.3，0.8Hz)，6.63(1H，dd，J＝2.3，2.1Hz)，6.68(1H，ddd，J＝7.9，2.1，0.8Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.1，7.9Hz).
参考例98
N-[(1S)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基乙基]-3-氯苯胺
Figure GPA00001087104700961
向(2S)-2-[(3-氯苯基)氨基]丙烷-1-醇(7.00g)在N，N-二甲基甲酰胺(19mL)中的溶液中添加咪唑(2.82g)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(6.38g)，且将混合物在50℃搅拌14小时。将水(200mL)添加至反应溶液，且将混合物用乙醚萃取。所得有机层用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝0→40％)以得到无色油状的标题化合物(产量：7.40g，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(3H，s)，0.05(3H，s)，0.90(9H，s)，1.19(3H，d，J＝6.2Hz)，3.46-3.57(1H，m)，3.61(2H，d，J＝4.2Hz)，3.90(1H，d，J＝7.4Hz)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，6.58(1H，s)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.1，7.9Hz).
参考例99
(3-氯苯基)[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001087104700962
将N-[(1S)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基乙基]-3-氯苯胺(2.66g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液使用干冰/丙酮在氮气氛下冷却，且添加1.6mol/L正丁基锂-己烷溶液(6.65mL)。将混合物在相同温度搅拌30分钟，添加焦碳酸二叔丁酯(2.52g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将反应溶液温热至室温并搅拌4小时，添加水(50mL)，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝0→5％)，将所得油状物溶于四氢呋喃(25mL)。将1.0mol/L四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(11.5mL)添加至反应溶液，且将混合物在室温搅拌4小时。将水(50mL)添加至反应溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝0→40％)以得到无色油状的标题化合物(产量：1.61g，64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7.2Hz)，1.37(9H，s)，2.42(1H，brs)，3.46-3.59(1H，m)，3.62-3.74(1H，m)，4.29-4.45(1H，m)，7.04-7.08(1H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.26-7.30(2H，m).
参考例100
(3-氯苯基)[(1S)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001087104700971
将草酰氯(318mg)在二氯甲烷(6mL)中的溶液使用干冰/丙酮在氮气氛下冷却，且添加DMSO(258mg)在二氯甲烷(6mL)中的溶液。将混合物在相同温度搅拌10分钟，添加(3-氯苯基)[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液，且将混合物在相同温度搅拌10分钟。添加三乙胺(0.925mL)，且将混合物在相同温度搅拌30分钟。添加水(30mL)，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩以得到无色油状的标题化合物(产量：480mg，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.44(3H，m)，1.42(9H，s)，4.09-4.20(1H，m)，7.09-7.16(1H，m)，7.22-7.34(3H，m)，9.75(1H，s).
参考例101
(4S，5S)-1-(3-氯苯基)-3，3-二氟-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮
Figure GPA00001087104700981
将(3-氯苯基)[(1S)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(19.5g)和溴代二氟乙酸乙酯(41.3g)溶于四氢呋喃(110mL)，且在室温向锌粉(13.6g)在四氢呋喃(25mL)中的悬浮液中滴加该溶液。在回流下加热1小时后，将混合物冷却至室温，添加1mol/L硫酸氢钾水溶液(300mL)，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝0→10％)，将所得油状物溶于4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(100mL)，且将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，添加四氢呋喃(275mL)和二异丙基乙基胺(21.3mL，119mmol)，且将混合物在回流下加热12小时。将反应溶液冷却至室温，添加水(200mL)，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝10→40％)以得到黄色油状的标题化合物(产量：3.76g，21％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，dd，J＝6.4，1.3Hz)，2.47(1H，brs)，4.02-4.19(2H，m)，7.26-7.31(1H，m)，7.33-7.43(2H，m)，7.47-7.53(1H，m).
参考例102
[(1S)-1-甲酰基丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001087104700982
将[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(30.0g)在二甲亚砜(300mL)中的溶液在氮气氛下用冰冷却，且依次添加三乙胺(64.4mL)和三氧化硫·吡啶络合物(80.7g)在二甲亚砜(300mL)中的溶液。将混合物在相同温度搅拌30分钟然后在室温搅拌3小时，将1mol/L柠檬酸水溶液(500mL)添加至反应溶液，且将混合物用乙醚萃取。所得有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝0→30％)，得到白色粉末状的标题化合物(产量：24.3g，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，dd，J＝7.6，7.4Hz)，1.45(9H，s)，1.54-1.77(1H，m)，1.85-2.02(1H，m)，4.14-4.29(1H，m)，5.11(1H，brs)，9.59(1H，s).
mp：39-43℃.
参考例103
(4R，5S)-5-乙基-3，3-二氟-4-羟基吡咯烷-2-酮
将[(1S)-1-甲酰基丙基]氨基甲酸叔丁酯(24.00g)和溴代二氟乙酸乙酯(77.0g)溶于四氢呋喃(220mL)，且在室温向锌粉(25.4g)在四氢呋喃(50mL)中的悬浮液中滴加该溶液。在回流下加热1小时后，将混合物冷却至室温，添加1mol/L硫酸氢钾水溶液(400mL)，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝10→40％)，将所得油状物溶于4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(150mL)，且将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，且将残余物溶于四氢呋喃(600mL)。添加二异丙基乙基胺(32.8mL)，且将混合物在回流下加热4小时。将反应溶液在减压下浓缩，将残余物通过硅胶过滤，且将滤液在减压下浓缩。所得残余物从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色粉末状的标题化合物(产量：7.20g，54％)。
1H-NMR(CD3SOCD3)δ：0.89(3H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，1.18-1.38(1H，m)，1.51-1.75(1H，m)，3.47(1H，dd，J＝13.0，6.6Hz)，4.14-4.39(1H，m)，6.12(1H，brd，J＝5.7Hz)，8.99(1H，brs).
mp：118-121℃.
参考例104
[(1S)-1-甲酰基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure GPA00001087104701001
将[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氨基甲酸苄基酯(30.0g)在二甲亚砜(260mL)中的溶液在氮气氛下用冰冷却，且依次添加三乙胺(56.9mL)和三氧化硫.吡啶络合物(71.3g)在二甲亚砜(260mL)中的溶液。将混合物在相同温度搅拌1小时，且在室温搅拌4小时。将1mol/L柠檬酸水溶液(450mL)添加至反应溶液，且将混合物用乙醚萃取。所得有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝0→30％)以得到无色油状的标题化合物(产量：16.3g，55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，1.63-1.81(1H，m)，1.90-2.08(1H，m)，4.24-4.39(1H，m)，5.12(2H，s)，5.37(1H，brs)，7.31-7.42(5H，m)，9.59(1H，s).
参考例105
N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)乙酰胺
Figure GPA00001087104701002
在0℃向4-溴-3-氯-2-氟苯胺(15.0g)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液中滴加乙酸酐(7.57mL)。然后，滴加吡啶(10.8mL)，且将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。所得固体用己烷洗涤，得到无色固体状的标题化合物(产量：17.1g，96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.10(3H，s)，7.58(1H，dd，J＝9.1，1.9Hz)，7.83-7.90(1H，m)，9.98(1H，s).
参考例106
4-氨基-2-氯-3-氟苄腈
Figure GPA00001087104701011
将N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)乙酰胺(17.0g)和氰化亚铜(I)(5.88g)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在150℃搅拌过夜。温热至室温后，添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂以得到N-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)乙酰胺。将乙醇(250mL)-浓盐酸(26.6mL)添加至N-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)乙酰胺，且将混合物回流过夜。将混合物用冰冷却，且用饱和碳酸氢钠水溶液中和，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，且在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过柱纯化，且所得固体用己烷洗涤以得到淡黄色固体的标题化合物(产量：7.0g，64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.35(2H，br.s.)，6.63-6.71(1H，m)，7.25(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz).
参考例107
2-氯-3-氟-4-碘代苄腈
Figure GPA00001087104701012
在室温向碘化亚铜(I)(9.24g)在乙腈(100mL)中的悬浮液中添加亚硝酸叔丁酯(90％，6.95g)。然后，在65℃经1小时滴加4-氨基-2-氯-3-氟苄腈(6.9g)在乙腈(100mL)中的溶液。将混合物搅拌2小时，并使之达到室温，添加硫代硫酸钠水溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，且在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过碱性(basic)硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷→己烷/乙酸乙酯＝4∶1)。所得固体用己烷洗涤，得到黄色晶体状的标题化合物(产量：7.1g，62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.22(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.2，5.6Hz).
参考例108
N-(3-氯-4-氰基苯基)苯基丙氨酸
Figure GPA00001087104701021
向2-氯-4-氟苄腈(5.0g)在二甲亚砜(100mL)中的溶液中添加苯基丙氨酸(6.37g)和碳酸铯(13.6g)，且将混合物在90℃搅拌过夜。温度回到室温后，添加乙酸乙酯，且将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取3次。合并水层，并用柠檬酸酸化，且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以得到棕色油状的标题化合物(产量：9.67g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.09-3.19(1H，m)，3.24-3.32(1H，m)，4.37-4.47(1H，m)，4.67-4.76(1H，m)，6.44(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.59(1H，d，J＝2.3Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.27-7.35(3H，m)，7.40(1H，d，J＝8.7Hz).
参考例109
4-(2-苄基-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氯苄腈
Figure GPA00001087104701022
在0℃向N-(3-氯-4-氰基苯基)苯基丙氨酸(2.0g)，米氏酸(Meldrum’sacid)(1.05g)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(1.22g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加’-羰基二咪唑(1.29g)，且将混合物在室温搅拌过夜。将5％硫酸氢钾水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，且将混合物回流45分钟。温度回到室温后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取3次。合并水层，并用柠檬酸酸化，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，且所得残余物从四氢呋喃-己烷重结晶以得到淡黄色晶体的标题化合物(产量：1.41g，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.01-3.21(2H，m)，4.80(1H，s)，5.25(1H，t，J＝3.9Hz)，6.73-6.81(2H，m)，7.13-7.18(3H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.96(1H，d，J＝8.7Hz)，8.00(1H，d，J＝1.9Hz)，12.50(1H，br.s.).
mp：188-189℃.
参考例110
N-(3-氯-4-氰基苯基)正缬氨酸
Figure GPA00001087104701031
向2-氯-4-氟苄腈(5.0g)在二甲亚砜(80mL)中的溶液中添加L-正缬氨酸(4.52g)和碳酸铯(13.6g)，且将混合物在90℃搅拌过夜。温度回到室温后，添加乙酸乙酯，且将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次。合并水层，并用柠檬酸酸化，且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以得到棕色油状的标题化合物(产量：8.12g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.54(2H，m)，1.71-2.00(2H，m)，4.08-4.16(1H，m)，4.71(1H，br.s.)，6.50(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，6.64(1H，d，J＝2.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz).
参考例111
2-氯-4-(3-羟基-5-氧代-2-丙基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)苄腈
Figure GPA00001087104701032
在0℃向N-(3-氯-4-氰基苯基)正缬氨酸(4.0g)，米氏酸(Meldrum’sacid)(2.40g)和4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(2.90g)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中添加’-羰基二咪唑(3.08g)，且将混合物在室温搅拌过夜。将5％硫酸氢钾水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(60mL)，且将混合物回流45分钟。温度回到室温后，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次。合并水层，并用柠檬酸酸化，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，且所得残余物用乙酸乙酯洗涤，得到无色晶体状的标题化合物(产量：1.89g，43％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.69-0.80(3H，m)，0.90-1.14(2H，m)，1.69-1.81(2H，m)，5.00(1H，t，J＝4.0Hz)，5.03(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.92(1H，d，J＝8.9Hz)，8.05(1H，d，J＝1.9Hz)，12.40(1H，br.s.).
mp：156-158℃.
参考例112
N-(3-氯-4-氰基苯基)-4-氟苯丙氨酸
Figure GPA00001087104701041
向2-氯-4-氟苄腈(1.8g)在二甲亚砜(30mL)中的溶液中添加4-氟苯丙氨酸(2.54g)和碳酸铯(4.90g)，且将混合物在90℃搅拌过夜。温度回到室温后，添加乙酸乙酯，且将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次。合并水层，并用柠檬酸酸化，且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以得到棕色油状的标题化合物(产量：3.69g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.07-3.30(2H，m)，4.40(1H，q，J＝5.9Hz)，4.72(1H，d，J＝6.6Hz)，6.46(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，6.60(1H，d，J＝2.3Hz)，6.94-7.05(2H，m)，7.07-7.16(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.7Hz).
参考例113
2-氯-4-[2-(4-氟苄基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]苄腈
在0℃向N-(3-氯-4-氰基苯基)-4-氟苯丙氨酸(3.67g)，米氏酸(1.74g)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(2.11g)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加N，N’-羰基二咪唑(2.24g，13.8mmol)，且将混合物在室温搅拌过夜。将5％硫酸氢钾水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)，且将混合物回流45分钟。温度回到室温后，有机层用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，且所得残余物用乙酸乙酯-异丙醚洗涤，得到无色晶体状的标题化合物(产量：2.54g，64％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.99-3.20(2H，m)，4.82(1H，s)，5.24(1H，t，J＝3.8Hz)，6.74-6.86(2H，m)，6.94-7.06(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.95(1H，d，J＝8.7Hz)，8.00(1H，d，J＝2.1Hz)，12.52(1H，br.s.).
mp：192-194℃.
参考例114
N-(3-氯-4-氰基苯基)缬氨酸
Figure GPA00001087104701052
向2-氯-4-氟苄腈(3.50g)在二甲亚砜(60mL)中的溶液添加L-缬氨酸(3.16g)和碳酸铯(9.53g)，且将混合物在90℃搅拌过夜。温度回到室温后，添加乙酸乙酯，且将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次。合并水层，并用柠檬酸酸化，且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以得到棕色油状的标题化合物(产量：5.69g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(6H，t，J＝6.7Hz)，2.16-2.31(1H，m)，3.91-3.99(1H，m)，4.71(1H，d，J＝8.9Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，6.67(1H，d，J＝2.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz).
参考例115
2-氯-4-[3-羟基-2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701061
在0℃向N-(3-氯-4-氰基苯基)缬氨酸(5.66g)，米氏酸(Meldrum’sacid)(3.39g)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(4.11g)在四氢呋喃(70mL)中的溶液中添加N，N’-羰基二咪唑(4.36g)，且将混合物在室温搅拌过夜。将5％硫酸氢钾水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(70mL)，且将混合物回流45分钟。温度回到室温后，有机层用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，且所得残余物用乙酸乙酯-异丙醚洗涤，得到无色晶体状的标题化合物(产量：653mg，11％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.65(3H，d，J＝6.8Hz)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，2.01-2.16(1H，m)，4.90(1H，d，J＝2.6Hz)，5.03(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.92(1H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，d，J＝2.1Hz)，12.33(1H，br.s.).
mp：217-219℃.
参考例116
N-(3-氯-4-氰基苯基)-4-氰基苯丙氨酸
向2-氯-4-氟苄腈(0.90g)在二甲亚砜(20mL)中的溶液添加4-氰基苯丙氨酸(1.00g)和碳酸铯(2.23g)，且将混合物在90℃搅拌过夜。温热至室温后，添加乙酸乙酯，且将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次。合并水层，并用柠檬酸酸化，且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以得到棕色油状的标题化合物(产量：1.57g，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.17-3.38(2H，m)，4.41-4.51(1H，m)，4.78(1H，d，J＝7.7Hz)，6.49(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.63(1H，d，J＝2.5Hz)，7.24-7.30(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.56-7.64(2H，m).
参考例117
2-氯-4-[2-(4-氰基苄基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]苄腈
在0℃向N-(3-氯-4-氰基苯基)-4-氰基苯基丙氨酸(1.57g)，米氏酸(0.76g)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.88g)在四氢呋喃(70mL)中的溶液添加N，N’-羰基二咪唑(0.94g)，且将混合物在室温搅拌过夜。将5％硫酸氢钾水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶干乙酸乙酯(30mL)，且将混合物回流45分钟。温度回到室温后，有机层用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，且所得残余物用乙酸乙酯-异丙醚洗涤以得到淡黄色晶体的标题化合物(产量：578mg，34％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.08-3.30(2H，m)，4.84(1H，s)，5.33(1H，t，J＝4.0Hz)，6.98(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63-7.73(3H，m)，7.94-8.00(2H，m)，12.60(1H，br.s.).
mp：190-192℃.
参考例118
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环丙基丙氨酸
Figure GPA00001087104701081
向2-氯-4-氟苄腈(1.33g)在二甲亚砜(20mL)中的溶液中添加3-环丙基-L-丙氨酸(1.00g)和碳酸铯(3.28g)，且将混合物在90℃搅拌过夜。温度回到室温后，添加乙酸乙酯，且将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次。合并水层，并用柠檬酸酸化，且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以得到棕色油状的标题化合物(产量：2.05g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.10-0.21(2H，m)，0.47-0.58(2H，m)，0.72-0.87(1H，m)，1.71-1.92(2H，m)，4.14-4.24(1H，m)，4.95(1H，d，J＝7.9Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，6.66(1H，d，J＝2.3Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz).
参考例119
2-氯-4-[2-(环丙基甲基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701091
在0℃向N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环丙基丙氨酸(2.05g)，米氏酸(1.35g)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(1.56g)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加N，N’-羰基二咪唑(1.66g)，且将混合物在室温搅拌过夜。将5％硫酸氢钾水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(40mL)，且将混合物回流45分钟。温度回到室温后，有机层用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，且所得残余物用乙酸乙酯-异丙醚洗涤以得到淡黄色晶体的标题化合物(产量：844mg，34％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：-0.40至-0.29(1H，m)，-0.10至0.02(1H，m)，0.15-0.45(3H，m)，1.64-1.81(2H，m)，5.04(1H，t，J＝3.8Hz)，5.08(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.91(1H，d，J＝8.7Hz)，8.04(1H，d，J＝2.1Hz)，12.39(1H，s).
mp：152-154℃.
实施例1
2-氟-4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104701092
向4-[(2S，3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-氟-3-甲基苄腈(330mg)在THF(10mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵-THF溶液(1.18mL，1mol/L)，且将混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物添加至水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，且从己烷-乙酸乙酯重结晶，得到无色固体状的标题化合物(产量：139mg，62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，J＝6.4Hz)，1.80(1H，d，J＝4.2Hz)，2.20(3H，d，J＝2.7Hz)，2.60(1H，dd，J＝17.4，2.3Hz)，2.87(1H，dd，J＝17.4，5.7Hz)，4.15-4.26(1H，m)，4.54-4.61(1H，m)，6.98(1H，d，J＝7.6Hz)，7.45-7.55(1H，m).
mp：114-115℃.
实施例2
外消旋-2-氯-4-[(2R，3R)-3-羟基-2，3，4，4-四甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701101
将2-氯-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(90mg)在THF(5mL)中的溶液冷却至-78℃，在氮气氛下添加甲基镁化溴-乙醚(ether)溶液(0.22mL，3mol/L)，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物再次冷却至-78℃，添加3mol/L甲基镁化溴-乙醚溶液(0.89mL)，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物添加至饱和氯化铵水溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，且从己烷-乙酸乙酯重结晶，得到无色固体状的标题化合物(产量：29mg，30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，s)，1.25(3H，d，J＝6.4Hz)，1.25(3H，s)，1.32(3H，s)，1.41(1H，s)，4.11(1H，q，J＝6.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.56(1H，d，J＝2.1Hz)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz).
mp：161-163℃.
实施例3
外消旋-4-[(2R，3R)-3-羟基-2，3，4，4-四甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈
Figure GPA00001087104701111
使用2-甲氧基-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(100mg)和甲基镁化溴-THF溶液(3.67mL，1.0mol/L)，并以与实施例2相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：96mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，s)，1.23-1.27(6H，m)，1.32(3H，s)，1.45(1H，s)，3.94(3H，s)，4.08-4.16(1H，m)，6.75(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.26(1H，d，J＝1.9Hz)，7.54(1H，d，J＝8.3Hz).
mp：134-135℃.
实施例4
外消旋-4-[(2R，3R)-3-羟基-2，3，4，4-四甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104701112
使用2-(三氟甲基)-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(100mg)和甲基镁化溴-THF溶液(3.22mL，1.0mol/L)，并以与实施例2相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：77mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6.2Hz)，1.26(3H，s)，1.34(3H，s)，1.47(1H，s)，4.18(1H，q，J＝6.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，7.84(1H，d，J＝8.5Hz).
mp：197-199℃.
实施例5
外消旋-4-[(4R，5R)-4-羟基-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104701121
将2-(三氟甲基)-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(50mg)在THF(5mL)中的溶液冷却至-78℃，添加三(仲丁基)硼氢化锂-THF溶液(0.242mL，1mol/L)，且将混合物在-78℃搅拌30分钟。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，且所得固体从己烷-乙酸乙酯重结晶，得到无色固体状的标题化合物(产量：32.2mg，64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，s)，1.31-1.36(6H，m)，1.80(1H，d，J＝5.1Hz)，4.12(1H，t，J＝5.3Hz)，4.42-4.53(1H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，d，J＝2.3Hz).
mp：120.5-121.5℃.
实施例6
外消旋-4-[(4R，5R)-4-羟基-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈
使用2-甲氧基-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(100mg)和三(仲丁基)硼氢化锂-THF溶液(0.551mL，1mol/L)，并以与实施例5相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：75mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，s)，1.30-1.34(6H，m)，1.78(1H，d，J＝5.3Hz)，3.94(3H，s)，4.10(1H，t，J＝5.4Hz)，4.37-4.47(1H，m)，6.80(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.46(1H，d，J＝1.9Hz)，7.55(1H，d，J＝8.5Hz).
mp：130-132℃.
实施例7
外消旋-2，6-二氟-4-[(4R，5R)-4-羟基-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701131
使用2，6-二氟-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(100mg)和三(仲丁基)硼氢化锂-THF溶液(0.539mL，1mol/L)，并以与实施例5相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：67mg，67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，s)，1.30(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.83(1H，d，J＝5.1Hz)，4.13(1H，t，J＝5.6Hz)，4.31-4.41(1H，m)，7.25-7.32(2H，m).
mp：139.5-140.5℃.
实施例8
外消旋-2-氯-4-[(4R，5R)-4-羟基-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104701132
使用2-氯-3-甲基-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(23mg)和三(仲丁基)硼氢化锂-THF溶液(0.119mL，1mol/L)，并以与实施例5相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：15mg，66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，brs)，1.31(3H，s)，1.75(1H，d，J＝4.3Hz)，2.29(3H，s)，4.05(1H，t，J＝4.3Hz)，4.29(1H，brs)，7.05(1H，brs)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz).
mp：219-221℃.
实施例9
外消旋-2-氯-4-[(4R，5R)-5-乙基-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
使用2-氯-4-(5-乙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(60mg)和三(仲丁基)硼氢化锂-THF溶液(0.307mL，1mol/L)，并以与实施例5相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：50mg，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，s)，1.32(3H，s)，1.60-1.84(3H，m)，4.04-4.15(2H，m)，7.34(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.56(1H，d，J＝2.1Hz)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz).
mp：166-168℃.
实施例10
外消旋-4-[(4R，5R)-5-乙基-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈
Figure GPA00001087104701142
使用4-(5-乙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苄腈(120mg)和三(仲丁基)硼氢化锂-THF溶液(0.629mL，1mol/L)，并以与实施例5相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：93mg，77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，s)，1.32(3H，s)，1.48-1.88(3H，m)，3.94(3H，s)，4.11(2H，dd，J＝4.0，1.9Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.26(1H，d，J＝1.9Hz)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz).
mp：143.4-145℃.
实施例11
外消旋-4-[(4R，5R)-5-乙基-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104701151
使用4-(5-乙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(120mg)和三(仲丁基)硼氢化锂-THF溶液(0.555mL，1mol/L)，并以与实施例5相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：76mg，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，1.22(3H，s)，1.33(3H，s)，1.64-1.83(3H，m)，4.11-4.22(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.81(1H，d，J＝2.1Hz)，7.84(1H，d，J＝8.5Hz).
mp：141.5-143℃.
实施例12
外消旋-2-氯-4-[(2R，3R)-2-乙基-3-羟基-3，4，4-三甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
使用2-氯-4-(5-乙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(48mg)和甲基镁化溴-THF溶液(1.65mL，1.0mol/L)，并以与实施例2相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：27mg，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H，t，J＝7.6Hz)，1.11(3H，s)，1.23(3H，s)，1.39(3H，s)，1.50(1H，s)，1.63-1.77(1H，m)，1.78-1.93(1H，m)，3.89(1H，dd，J＝8.7，3.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.55(1H，d，J＝2.1Hz)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz).
mp：197.1-198.5℃.
实施例13
外消旋-2-氯-4-[(4R，5R)-5-乙基-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104701161
使用2-氯-4-(5-乙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)-3-甲基苄腈(310mg)和三(仲丁基)硼氢化锂-THF溶液(1.53mL，1mol/L)，并以与实施例5相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：211mg，68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，1.13-1.51(8H，m)，1.72(1H，d，J＝4.2Hz)，2.23-2.35(3H，m)，3.88-4.13(2H，m)，6.99-7.19(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz).
mp：180.5-181.5℃.
实施例14
外消旋-2-氯-4-[(2R，3R)-3-羟基-2，3，4，4-四甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104701162
使用2-氯-3-甲基-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(40mg)和甲基镁化溴-THF溶液(1.38mL，1.0mol/L)，并以与实施例2相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：24mg，57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.12(3H，m)，1.15-1.25(6H，m)，1.30(3H，s)，1.40-1.47(1H，m)，2.24-2.34(3H，m)，3.93-4.11(1H，m)，6.98-7.23(1H，m)，7.51-7.59(1H，m).
mp：174.5-175.5℃.
实施例15
外消旋-2-氯-4-[(4R，5S)-4-羟基-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701171
向外消旋-2-氯-4-[(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈(121mg)在THF(5.5mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵-THF溶液(0.5mL，1mol/L)，且将混合物在室温搅拌7小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/2)，得到无色固体状的标题化合物(产量：47.2mg，55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，s)，1.31(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.2Hz)，1.91(1H，d，J＝5.7Hz)，3.79(1H，t，J＝5.9Hz)，3.90-4.03(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.61-7.73(2H，m).
mp：163-164℃.
实施例16
外消旋-2-氯-4-[(4R，5R)-4-羟基-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701172
使用外消旋-2-氯-4-[(4R，5R)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈(400mg)和四丁基氟化铵-THF溶液(3mL，1mol/L)，并以与实施例15相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：204mg，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，s)，1.31(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.81(1H，brs)，4.06-4.16(1H，m)，4.33-4.48(1H，m)，7.39-7.50(1H，m)，7.61-7.73(2H，m).
mp：143-144℃.
实施例17
2-氯-4-[(4S，5S)-4-羟基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701181
使用2-氯-4-[(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈(1.2g)和四丁基氟化铵-THF溶液(4mL，1mol/L)，并以与实施例15相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：690mg，62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，d，J＝6.3Hz)，2.00(1H，d，J＝4.5Hz)，2.68(1H，dd，J＝17.4，5.4Hz)，2.85(1H，dd，J＝17.4，6.6Hz)，4.30-4.42(1H，m)，4.56-4.65(1H，m)，7.48(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.73(1H，d，J＝1.8Hz).
mp：161-162℃.
实施例18
2-氯-4-[(4S，5S)-4-羟基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104701182
使用2-氯-4-[(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈(500mg)和四丁基氟化铵-THF溶液(1.4mL，1mol/L)，并以与实施例15相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：210mg，44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，d，J＝6.6Hz)，1.90(1H，d，J＝4.2Hz)，2.32(3H，s)，2.59(1H，dd，J＝17.4，2.1Hz)，2.87(1H，dd，J＝17.4，5.7Hz)，4.10-4.30(1H，br)，4.50-4.60(1H，m)，7.00-7.20(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz).
mp：172-173℃.
实施例19
2-氯-4-[(4R，5S)-3，3-二氟-4-羟基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701191
使用4-溴-2-氯苄腈(556mg)，(4R，5S)-3，3-二氟-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(448mg)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(219mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(113mg)和碳酸铯(1.18g)，以与参考例3相同的方式，获得白色粉末状标题化合物(产量：34.2mg，5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38(3H，d，J＝5.3Hz)，2.79(1H，brs)，4.36-4.72(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.7，1.7Hz)，7.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.85(1H，d，J＝1.7Hz).IR(KBr)：3427，2233，1730，1598cm-1.
mp：126-127℃.
实施例20
外消旋-2-氯-4-[(4R，5R)-4-羟基-5-异丙基-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701192
使用2-氯-4-(5-异丙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(300mg)和三(仲丁基)硼氢化锂-THF溶液(1.48mL，1mol/L)，并以与实施例5相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：209mg，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.0Hz)，1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，1.19(3H，s)，1.29(3H，s)，1.63(1H，d，J＝5.3Hz)，2.24-2.46(1H，m)，4.07-4.26(2H，m)，7.36(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.55(1H，d，J＝2.1Hz)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz).
mp：119-121℃.
实施例21
外消旋-2-氯-4-[(4R，5R)-4-羟基-5-异丁基-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
使用2-氯-4-(5-异丁基-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(620mg)和三(仲丁基)硼氢化锂-THF溶液(2.92mL，1mol/L)，并以与实施例5相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：363mg，58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，s)，1.31(3H，s)，1.35-1.47(1H，m)，1.64-1.90(3H，m)，4.09(1H，t，J＝4.8Hz)，4.21-4.33(1H，m)，7.31(1H，d，J＝8.5Hz)，7.55(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz).
mp：224-226℃.
实施例22
外消旋-2-氯-4-[(4R，5R)-3，3-二乙基-4-羟基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
使用2-氯-4-(3，3-二乙基-5-甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(67mg)和三(仲丁基)硼氢化锂-THF溶液(0.33mL，1mol/L)，并以与实施例5相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：34.5mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，t，J＝7.6Hz)，1.02(3H，t，J＝7.6Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.57-1.95(5H，m)，4.16(1H，t，J＝5.3Hz)，4.34-4.45(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.63-7.69(2H，m).
mp：166-168℃.
实施例23
外消旋-2-氯-4-[(4R，5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701211
使用2-氯-4-[5-(羟基甲基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基]苄腈(80mg)和三(仲丁基)硼氢化锂-THF溶液(0.82mL，1mol/L)，并以与实施例5相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：45.4mg，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，s)，1.32(3H，s)，2.40(1H，t，J＝5.9Hz)，2.66(1H，d，J＝4.7Hz)，3.90-4.07(2H，m)，4.33-4.45(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz).
mp：142-143℃.
实施例24
外消旋-2-氟-4-[(4R，5R)-4-羟基-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104701212
使用2-氟-3-甲基-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(60mg)和三(仲丁基)硼氢化锂-THF溶液(0.33mL，1mol/L)，并以与实施例5相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：41.4mg，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，s)，1.31(3H，s)，1.78(1H，d，J＝4.3Hz)，2.16(3H，d，J＝2.5Hz)，4.05(1H，t，J＝4.4Hz)，4.23-4.34(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45-7.52(1H，m).
mp：177-178℃.
实施例25
外消旋-2-氟-4-[(2R，3R)-3-羟基-2，3，4，4-四甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104701221
使用2-氟-3-甲基-4-(3，3，5-三甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基)苄腈(60mg)和甲基镁化溴-THF溶液(2.19mL，1.0mol/L)，并以与实施例2相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：40mg，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H，d，J＝6.4Hz)，1.18(3H，brs)，1.22(3H，s)，1.30(3H，s)，1.43(1H，brs)，2.18(3H，brs)，4.04(1H，brs)，6.83-7.15(1H，m)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz).
mp：174.5-175.5℃.
实施例26
外消旋-2-氯-4-[(4R，5R)-4-羟基-5-(甲氧基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701222
使用2-氯-4-[5-(甲氧基甲基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代吡咯烷-1-基]苄腈(170mg)和三(仲丁基)硼氢化锂-THF溶液(0.83mL，1mol/L)，并以与实施例5相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：142mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，s)，1.29(3H，s)，2.84(1H，d，J＝6.2Hz)，3.31(3H，s)，3.62-3.75(2H，m)，4.27(1H，t，J＝6.1Hz)，4.39-4.48(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz).
mp：130.5-131.5℃.
实施例27
2-甲氧基-4-[(4R，5S)-3，3-二氟-4-羟基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701231
使用4-溴-2-甲氧基苄腈(2.34g)，(4R，5S)-3，3-二氟-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(2.00g)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(976mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(504mg)和碳酸铯(5.30g)，以与参考例18相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：201mg，7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，3.94(3H，s)，4.50-4.81(2H，m)，7.36(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.57(1H，dd，J＝1.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.5hz).
实施例28
2-三氟甲基-4-[(4R，5S)-3，3-二氟-4-羟基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701232
使用2-三氟甲基-4-碘苄腈(1.64g)，(4R，5S)-3，3-二氟-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.00g)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(488mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(303mg)和碳酸铯(2.54g)，以与参考例18相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：84.7mg，5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.46(3H，m)，2.77(1H，brs)，4.47-4.73(2H，m)，7.93(2H，s)，8.05(1H，s).
mp：128-131℃.
实施例29
2-氯-4-[(2S，3S)-3-羟基-2，3-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701241
使用4-溴-2-氯苄腈(615mg)，(4S，5S)-4-羟基-4，5-二甲基吡咯烷-2-酮(423mg)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(241mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(125mg)和碳酸铯(1.31g)，以与参考例18相同的方式，得到无色固体状标题化合物(产量：431mg，60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，d，J＝6.4Hz)，1.52(3H，s)，2.01(1H，s)，2.63(1H，d，J＝17.0Hz)，2.79(1H，d，J＝17.0Hz)，4.07(1H，q，J＝6.4Hz)，7.46(1H，d，J＝8.7Hz)，7.67(1H，d，J＝8.7Hz)，7.70(1H，s).
mp：93-99℃.
实施例30
外消旋-2-氯-4-[(4R，5S)-4-羟基-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104701242
向外消旋-4-[(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈(103mg)在THF(5mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵-THF溶液(1.00mL，1mol/L)，且将混合物在室温搅拌17小时。将反应混合物添加至水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/3)，且从己烷-乙酸乙酯重结晶，得到无色固体状的标题化合物(产量：41.4mg，28.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.25(3H，m)，1.14(3H，d，J＝6.0Hz)，1.31(3H，s)，1.93(1H，d，J＝5.9Hz)，2.27(3H，s)，3.73-3.91(2H，m)，7.03-7.18(1H，m)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz).
mp：148-149℃.
实施例31
2-氯-4-[(2S，3S，4S)-3-羟基-2，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
将二异丙基胺(0.150mL)在THF(7mL)中的溶液冷却至-78℃，且滴加正丁基锂-己烷溶液(0.648mL，1.6mol/L)。滴加完成后，将混合物在-78℃搅拌1小时。随后，滴加2-氯-4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈(100mg)在THF(2.5mL)中的溶液，且将混合物进一步在-78℃搅拌30分钟。在-78℃滴加碘甲烷(0.124mL)，且将混合物进一步在-10℃至-78℃搅拌30分钟。将乙酸(1.0mL)添加至反应混合物，且将混合物温热至室温。添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)，得到无色固体状的标题化合物(产量：44.4mg，42.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.36(6H，m)，1.92(1H，brs)，2.63-2.76(1H，m)，4.11-4.25(1H，m)，4.29-4.43(1H，m)，7.61-7.67(2H，m)，7.95(1H，t，J＝1.2Hz).
mp：149-151℃.
实施例32
2-氯-4-[(2S，3S，4R)-3-羟基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701252
将二异丙基胺(0.150mL)在THF(7mL)中的溶液冷却至-78℃，且滴加正丁基锂-己烷溶液(0.648mL，1.6mol/L)。滴加完成后，将混合物在-78℃搅拌1小时。随后，滴加2-氯-4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈(100mg)在THF(1.5mL)中的溶液，且将混合物进一步在-78℃搅拌30分钟。在-78℃滴加丙酮(0.124mL)，且将混合物进一步在-20℃至-78℃搅拌40分钟。将乙酸(1.0mL)添加至反应混合物，且将混合物温热至室温。添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)，得到无色固体状的标题化合物(产量：30.1mg，24.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，d，J＝6.4Hz)，1.37(3H，s)，1.49(3H，s)，2.72(1H，d，J＝3.4Hz)，2.81(1H，d，J＝9.6Hz)，2.91(1H，brs)，4.33-4.49(1H，m)，4.48-4.62(1H，m)，7.56-7.70(2H，m)，7.98(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：131-132℃.
实施例33
2-氯-4-[(3S，4S，5S)-3-乙基-4-羟基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701261
将二异丙基胺(0.150mL)在THF(8mL)中的溶液冷却至-78℃，并滴加正丁基锂-己烷溶液(0.650mL，1.6mol/L)。滴加完成后，将混合物在-78℃搅拌1小时。随后，滴加2-氯-4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈(100mg)在THF(2.0mL)中的溶液，且将混合物进一步在-78℃搅拌1小时。在-78℃滴加碘乙烷(0.150mL)，且将混合物进一步在-78℃至-30℃搅拌1小时。将乙酸(1.0mL)添加至反应混合物，且将混合物温热至室温。添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝20/1→1/4)，得到无色固体状的标题化合物(产量：6.7mg，6.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.0Hz)，1.61-1.80(1H，m)，1.81-1.98(2H，m)，2.53-2.66(1H，m)，4.26-4.42(2H，m)，7.56-7.70(2H，m)，7.93(1H，d，J＝1.5Hz).
mp：109-110℃.
实施例34
4-[(3S，4S，5S)-3-苄基-4-羟基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-氯苄腈
Figure GPA00001087104701271
将二异丙基胺(0.150mL)在THF(8mL)中的溶液冷却至-78℃，并滴加正丁基锂-己烷溶液(0.648mL，1.6mol/L)。滴加完成后，将混合物在-78℃搅拌1小时。随后，滴加2-氯-4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈(100mg)在THF(2.5mL)中的溶液，且将混合物进一步在-78℃搅拌30分钟。在-78℃滴加溴苄(0.16mL)在THF(1.5mL)中的溶液，且将混合物进一步在-78℃至-30℃搅拌1小时。将乙酸(1.0mL)添加至反应混合物，且将混合物温热至室温。添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/2)，得到无色固体状的标题化合物(产量：40.8mg，30.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，1.48(1H，d，J＝4.2Hz)，2.58-3.04(2H，m)，3.25-3.36(1H，m)，4.11-4.24(1H，m)，4.25-4.36(1H，m)，7.21-7.40(5H，m)，7.51-7.61(1H，m)，7.61-7.68(1H，m)，7.88(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：99-101℃.
实施例35
2-氯-4-[(2S，3S，4S)-3-羟基-2-甲基-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
将二异丙基胺(0.300mL)在THF(15mL)中的溶液冷却至-78℃，并滴加正丁基锂-己烷溶液(1.26mL，1.6mol/L)。滴加完成后，将混合物在-78℃搅拌1小时。随后，滴加2-氯-4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈(200mg)在THF(4.0mL)中的溶液，且将混合物进一步在-78℃搅拌1小时。在-78℃滴加3-溴-2-甲基丙烯(0.10mL)，且将混合物进一步在-78℃至-10℃搅拌1小时。将乙酸(1.0mL)添加至反应混合物，且将混合物温热至室温。添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/2)，得到无色固体状的标题化合物(产量：111.8mg，46.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，d，J＝6.4Hz)，1.84(3H，s)，2.10(1H，d，J＝3.6Hz)，2.22(1H，dd，J＝14.0，10.4Hz)，2.68-2.80(1H，m)，2.86(1H，ddd，J＝10.4，8.3，4.2Hz)，4.26-4.46(2H，m)，4.88-4.96(2H，m)，7.59-7.69(2H，m)，7.95(1H，d，J＝0.9Hz).
mp：110-112℃.
实施例36
2-氯-4-[(2S，3S，4S)-3-羟基-4-异丁基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
向2-氯-4-[(2S，3S，4S)-3-羟基-2-甲基-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈(22.3mg)在甲醇(3.0mL)中的溶液中添加钯/丝心蛋白(fibroin)(12.0mg)，且在氢气氛下将混合物搅拌48小时。过滤反应混合物，且将滤液在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/1)以得到淡黄色油状的标题化合物(产量：4.3mg，19.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97-1.02(6H，m)，1.32(3H，d，J＝6.4Hz)，1.35-1.53(1H，m)，1.67-1.83(1H，m)，1.90-2.16(2H，m)，2.69(1H，dt，J＝7.8，6.0Hz)，4.19-4.43(2H，m)，7.54-7.72(2H，m)，7.90(1H，d，J＝1.9Hz).
实施例37
外消旋-2-氯-4-[(6R，7R)-7-羟基-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]苄腈
Figure GPA00001087104701291
向外消旋-4-((6R，7R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-2-氯苄腈(140mg)在THF(5mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵-THF溶液(2.00mL，1mol/L)，且将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物添加至水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/0→3/1)，得到无色固体状的标题化合物(产量：32.3mg，32.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93-1.08(1H，m)，1.17-1.37(3H，m)，1.37(3H，d，J＝6.4Hz)，1.61-1.72(1H，m)，4.34(1H，t，J＝6.0Hz)，4.39-4.45(1H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：134-136℃.
实施例38
4-[(4S，5S)-4-羟基-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104701301
向4-((4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(232.2mg)在THF(6mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵-THF溶液(2.0mL，1mol/L)，且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物添加至水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)，且从己烷-乙酸乙酯重结晶，得到无色固体状的标题化合物(产量：38.9mg，22.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，s)，1.31-1.36(6H，m)，1.80(1H，d，J＝5.1Hz)，4.12(1H，t，J＝5.3Hz)，4.42-4.53(1H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，d，J＝2.3Hz).
mp：120-121℃.
实施例39
4-[(4R，5S)-4-羟基-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104701302
向4-[(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)]-2-(三氟甲基)苄腈(391.7mg)在THF(12mL)和甲醇(12mL)中的混合溶液中添加6mol/L盐酸(12.0mL)，且将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物添加至饱和碳酸氢钠水溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)以得到无色油状的标题化合物(产量：203.6mg，66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，s)，1.33(3H，s)，1.39(3H，d，J＝6.2Hz)，1.98(1H，d，J＝5.8Hz)，3.82(1H，t，J＝5.8Hz)，3.96-4.09(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，d，J＝2.1Hz).
实施例40
4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
向4-[(2S，3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(5.61g)在THF(50mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵-THF溶液(20.0mL，1mol/L)，且将混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物添加至水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)以得到无色油状的标题化合物(产量：1.42g，35％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.84(1H，d，J＝4.7Hz)，2.71(1H，dd，J＝17.4，5.4Hz)，2.88(1H，dd，J＝17.4，6.8Hz)，4.37-4.50(1H，m)，4.57-4.70(1H，m)，7.77-7.89(2H，m)，7.92-7.98(1H，m).
实施例41
4-[(2S，3S，4S)-3-羟基-2，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
将二异丙基胺(0.860mL)在THF(30mL)中的溶液冷却至-78℃，且滴加正丁基锂-己烷溶液(3.64mL，1.6mol/L)。滴加完成后，将混合物在-78℃搅拌1小时。随后，滴加4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(661mg)在THF(5.0mL)中的溶液，且将混合物进一步在-78℃搅拌1小时。在-78℃滴加碘甲烷(0.75mL)，且将混合物进一步在-78℃搅拌1小时。将乙酸(3.0mL)添加至反应混合物，且将混合物温热至室温。添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)，得到无色固体状的标题化合物(产量：442.9mg，63.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝6.9Hz)，1.35(3H，d，J＝6.4Hz)，1.95-2.06(1H，m)，2.64-2.81(1H，m)，4.21(1H，ddd，J＝9.2，7.2，5.4Hz)，4.35-4.51(1H，m)，7.77-7.87(1H，m)，7.90-8.00(1H，m)，8.20(1H，d，J＝2.3Hz).
mp：82-85℃.
实施例42
2-氯-4-[(6S，7S)-7-羟基-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]苄腈
Figure GPA00001087104701321
向4-[(6S，7S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-氯苄腈(89.0mg)在THF(6mL)和甲醇(6mL)的混合溶剂中的溶液中添加6mol/L盐酸(4.0mL)，且将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物添加至饱和碳酸氢钠水溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，且从己烷-乙酸乙酯重结晶，得到无色固体状的标题化合物(产量：48.7mg，66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93-1.08(1H，m)，1.17-1.37(3H，m)，1.37(3H，d，J＝6.4Hz)，1.61-1.72(1H，m)，4.34(1H，t，J＝6.0Hz)，4.39-4.45(1H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：164-166℃.
实施例43
2-氯-4-[(6S，7R)-7-羟基-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]苄腈
Figure GPA00001087104701331
向4-[(6S，7R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-氯苄腈(65.7mg)在THF(6mL)和甲醇(6mL)的混合溶剂中的溶液中添加6mol/L盐酸(4.0mL)，且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物添加至饱和碳酸氢钠水溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，且从己烷-乙酸乙酯重结晶，得到无色固体状的标题化合物(产量：42.0mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07-1.47(4H，m)，1.39(3H，d，J＝6.6Hz)，1.85-1.95(1H，m)，3.77(1H，d，J＝3.8Hz)，4.33(1H，q，J＝6.6Hz)，7.59-7.71(2H，m)，7.99-8.01(1H，m).
mp：169-172℃.
实施例44
2-氯-4-[(6S，7S)-7-羟基-6，7-二甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]苄腈
Figure GPA00001087104701332
在冰冷却下向2-氯-4-[(6S)-6-甲基-4，7-二氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]苄腈(35mg)在四氢呋喃(6.0mL)中的溶液中滴加1mol/L-甲基镁化溴/四氢呋喃溶液(1.3mL)，且将混合物在相同温度搅拌1小时。将盐水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。
萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)，得到无色固体状的标题化合物(产量：27.5mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-1.05(1H，m)，1.07-1.32(3H，m)，1.29(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.4Hz)，1.44(1H，s)，4.14(1H，q，J＝6.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：150-152℃.
实施例45
4-[(6S，7R)-7-羟基-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-(三氟甲基)苄腈
向4-[(6S，7R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-(三氟甲基)苄腈(670mg)在四氢呋喃(12mL)-甲醇(6mL)中的溶液中添加6mol/L盐酸(5mL)，且将混合物在室温搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)，得到无色固体状的标题化合物(产量：381.9mg，78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.24(2H，m)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.31-1.45(2H，m)，1.91(1H，d，J＝1.7Hz)，3.80(1H，d，J＝4.7Hz)，4.39(1H，q，J＝6.7Hz)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，s).
mp：109-110℃.
实施例46
4-[(6S，7S)-7-羟基-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104701342
向4-[(6S，7S)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-(三氟甲基)苄腈(309.4mg)在四氢呋喃(3mL)-甲醇(3mL)中的溶液中添加6mol/L盐酸(3mL)，且将混合物在室温搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)，得到无色固体状的标题化合物(产量：152.3mg，67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97-1.10(1H，m)，1.20-1.36(3H，m)，1.37(3H，d，J＝6.4Hz)，1.66(1H，d，J＝6.4Hz)，4.36(1H，t，J＝6.2Hz)，4.48-4.61(1H，m)，7.76-7.88(2H，m)，8.02(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：155-156℃.
实施例47
4-[(6S，7R)-7-羟基-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-甲氧基苄腈
Figure GPA00001087104701351
向4-[(6S，7R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-甲基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-甲氧基苄腈(320mg)在四氢呋喃(8mL)-甲醇(8mL)中的溶液中添加6mol/L盐酸(6mL)，且将混合物在室温搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/3)，得到无色固体状的标题化合物(产量：49.7mg，22％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.21(2H，m)，1.30-1.42(2H，m)，1.39(3H，d，J＝6.6Hz)，1.78(1H，d，J＝5.1Hz)，3.77(1H，d，J＝5.1Hz)，3.93(3H，s)，4.31-4.41(1H，m)，6.90(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.54(1H，d，J＝8.5Hz)，7.97(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：167-169℃.
实施例48
4-[(6S，7R)-6-乙基-7-羟基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104701361
向4-[(6S，7R)-7-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-6-乙基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-2-(三氟甲基)苄腈(433.7mg)在四氢呋喃(6mL)-甲醇(12mL)中的溶液中添加6mol/L盐酸(5mL)，且将混合物在室温搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/2)，得到无色固体状的标题化合物(产量：266.1mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15-1.24(2H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.59-1.72(1H，m)，1.74-1.89(2H，m)，3.89(1H，d，J＝4.9Hz)，4.25(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.82(1H，d，J＝8.7Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，8.25(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：106-110℃.
实施例49
2-氯-4-[(4S，5S)-3，3-二氟-4-羟基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701362
向(4S，5S)-1-(3-氯-4-碘苯基)-3，3-二氟-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(113mg)在DMF(3.5mL)中的溶液中添加氰化锌(12mg)和四(三苯基膦)合钯(0)(34mg)，且将混合物在100℃搅拌4小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/2)，得到无色固体状的标题化合物(产量：75mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，dd，J＝6.6，1.5Hz)，2.38-2.46(1H，m)，4.15-4.23(1H，m)，4.23-4.30(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.86(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：133-139℃.
实施例50
4-[(4R，5S)-4-羟基-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104701371
向4-[(4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3，3，5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(391.7mg)在四氢呋喃(12mL)-甲醇(12mL)中的溶液中添加6mol/L盐酸(12mL)，且将混合物在室温搅拌4小时。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)以得到无色油状的标题化合物(产量：203.6mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，s)，1.33(3H，s)，1.39(3H，d，J＝6.2Hz)，1.98(1H，d，J＝5.8Hz)，3.82(1H，t，J＝5.8Hz)，3.96-4.09(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，d，J＝2.1Hz).
实施例51
2-氯-4-[(2S，3R)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701372
向4-[(2S，3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-氯苄腈(366mg)在四氢呋喃(5mL)-甲醇(5mL)中的溶液中添加6mol/L盐酸(5mL)，且将混合物在室温搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)，得到无色固体状的标题化合物(产量：221.2mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.41-1.59(1H，m)，1.69-1.85(1H，m)，1.97(1H，brs)，2.55(1H，dd，J＝18.0，1.2Hz)，3.01(1H，dd，J＝18.0，5.9Hz)，4.08(1H，dd，J＝9.3，3.0Hz)，4.32-4.40(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.91(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：118-120℃.
实施例52
2-氯-4-[(2S，3R，4R)-2-乙基-3-羟基-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701381
将二异丙基胺(0.208mL)在四氢呋喃(8mL)中的溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂-己烷溶液(0.885mL，1.6mol/L)，且将混合物搅拌1小时。滴加2-氯-4-[(2S，3R)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈(145.5mg)在四氢呋喃(2mL)中的溶液且将混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃滴加碘甲烷(0.176mL)在四氢呋喃(2mL)中的溶液，且将混合物在-78℃搅拌30分钟并在0℃搅拌30分钟。将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/3)，得到无色固体状的标题化合物(产量：57.0mg，37％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(3H，d，J＝7.4Hz)，1.48-1.65(1H，m)，1.80-1.95(1H，m)，2.25(1H，d，J＝4.5Hz)，2.55-2.67(1H，m)，3.89-3.99(2H，m)，7.42(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz).
mp：120-123℃.
实施例53
2-氯-4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701391
向4-[(2S，3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-氯苄腈(550mg)在四氢呋喃(3mL)-甲醇(3mL)中的溶液中添加6mol/L盐酸(4mL)，且将混合物在室温搅拌72小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/3)，得到无色固体状的标题化合物(产量：93.3mg，24％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.69-1.82(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝16.8，3.9Hz)，2.85(1H，dd，J＝16.8，6.9Hz)，4.06-4.18(1H，m)，4.62-4.73(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59-7.72(2H，m).
mp：138-140℃.
实施例54
2-氯-4-[(2S，3R)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104701392
向4-[(2S，3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈(650mg)在四氢呋喃(20mL)-甲醇(10mL)中的溶液中添加6mol/L盐酸(10mL)，且将混合物在室温搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/9)，得到无色固体状的标题化合物(产量：227.1mg，49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.33-1.50(1H，m)，1.51-1.68(1H，m)，2.31(3H，s)，2.44-2.55(1H，m)，2.50(1H，dd，J＝17.6，2.4Hz)，2.94(1H，dd，J＝17.6，6.2Hz)，3.69-3.82(1H，m)，4.31-4.41(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz).
mp：153-155℃.
实施例55
2-氯-4-[(2S，3S，4S)-2-乙基-3-羟基-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
在-78℃向二异丙基胺(0.111mL)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中滴加正丁基锂-己烷溶液(0.472mL，1.6mol/L)，将混合物搅拌1小时，滴加2-氯-4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈(80mg)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟，在-78℃滴加碘甲烷(0.100mL)，且将混合物在0℃搅拌2小时。将乙酸(0.500mL)滴加至反应混合物，添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/3)，得到无色固体状的标题化合物(产量：10.8mg，13％)。
1H-NMR(CDCL3)δ：1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.30(3H，d，J＝7.2Hz)，1.60-1.80(1H，m)，1.80-1.99(1H，m)，2.34(1H，brs)，2.65-2.81(1H，m)，4.08-4.31(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.86(1H，s).
mp：121-125℃.
实施例56
4-[(2S，3R)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104701402
向4-[(2S，3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(1.32g)在四氢呋喃(30mL)-乙醇(15mL)中的溶液中添加6mol/L盐酸(15mL)，且将混合物在室温搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝6/1→1/9)，得到无色固体状的标题化合物(产量：507.3mg，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.41-1.59(1H，m)，1.69-1.85(1H，m)，1.97(1H，brs)，2.55(1H，dd，J＝18.0，1.2Hz)，3.01(1H，dd，J＝18.0，5.9Hz)，4.08(1H，dd，J＝9.3，3.0Hz)，4.32-4.40(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.91(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：116-118℃.
实施例57
4-[(2S，3R)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈
Figure GPA00001087104701411
向4-[(2S，3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈(1.04g)在四氢呋喃(30mL)-乙醇(15mL)中的溶液中添加6mol/L盐酸(15mL)，且将混合物在室温搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/1→0/1)，得到无色固体状的标题化合物(产量：528.3mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.40-1.61(1H，m)，1.70-1.87(1H，m)，2.01(1H，d，J＝4.2Hz)，2.55(1H，dd，J＝18.0，1.3Hz)，3.01(1H，dd，J＝18.0，6.0Hz)，3.94(3H，s)，4.08(1H，dd，J＝9.3，2.8Hz)，4.30-4.39(1H，m)，6.87(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76(1H，d，J＝2.1Hz)
mp：138-141℃.
实施例58
2-氯-4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104701421
向4-[(2S，3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈(134.5mg)在四氢呋喃(10mL)-甲醇(5mL)中的溶液中添加6mol/L盐酸(5mL)，且将混合物在室温搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/4)，得到无色固体状的标题化合物(产量：66.2mg，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29-1.50(1H，m)，1.55-1.77(1H，m)，1.72(1H，brs)，2.32(3H，brs)，2.58(1H，d，J＝17.4Hz)，2.85(1H，dd，J＝17.4，5.3Hz)，3.84-4.05(1H，m)，4.57-4.68(1H，m)，6.99-7.17(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz).
mp：142-146℃.
实施例59
4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104701422
向4-[(2S，3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(7.76g)在四氢呋喃(60mL)-乙醇(30mL)中的溶液中添加6mol/L盐酸(60mL)，且将混合物在室温搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1→1/4)，且所得固体从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到无色固体状的标题化合物(产量：2.36g，42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，1.70-1.86(3H，m)，2.70(1H，dd，J＝17.4，4.0Hz)，2.87(1H，dd，J＝17.4，6.6Hz)，4.15-4.24(1H，m)，4.66-4.75(1H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.86(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：111-112℃.
实施例60
4-[(2S，3S，4S)-2-乙基-3-羟基-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104701431
在-78℃向二异丙基胺(0.603mL)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中滴加正丁基锂-己烷溶液(2.56mL，1.6mol/L)，将混合物搅拌1小时，且滴加4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(490mg)在四氢呋喃(6mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟，在-78℃滴加碘甲烷(0.510mL)，且将混合物在0℃搅拌1小时。将氯化铵水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/4)且进一步通过碱性硅胶色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/4)，得到无色固体状的标题化合物(产量：66.5mg，13％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，d，J＝7.2Hz)，1.64-1.81(1H，m)，1.83-2.00(2H，m)，2.62-2.82(1H，m)，4.19-4.37(2H，m)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，8.09(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：113-119℃.
实施例61
4-[(2S，3S，4S)-2-乙基-3-羟基-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈
Figure GPA00001087104701441
在-78℃向二异丙基胺(0.291mL)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中滴加正丁基锂-己烷溶液(1.24mL，1.6mol/L)，将混合物搅拌1小时，并滴加4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈(206.5mg)在四氢呋喃(6mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟，在-78℃滴加碘甲烷(0.247mL)，且将混合物在0℃搅拌1小时。将氯化铵水溶液添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝30/1→1/4)，得到无色固体状的标题化合物(产量：108.8mg，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31(3H，d，J＝7.2Hz)，1.62-1.82(1H，m)，1.81-2.00(1H，m)，1.91(1H，d，J＝5.1Hz)，2.65-2.79(1H，m)，3.93(3H，s)，4.15-4.33(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝1.9Hz).
mp：78-81℃.
实施例62
2-氯-4-[(2S，3S)-3-羟基-2，3-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
将2-氯-4-碘-3-甲基苄腈(1.29g)、(4S，5S)-4-羟基-4，5-二甲基吡咯烷-2-酮(500mg)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(343mg)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(177mg)和碳酸铯(1.86g)在1，4-二噁烷(4mL)中的溶液密封，且将混合物使用微波反应器在120℃搅拌3小时。通过硅胶过滤反应混合物，且将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝30→70％，碱性硅胶洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝30→80％)，且所得固体从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：603mg，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H，d，J＝6.6Hz)，1.52(3H，s)，1.68(1H，brs)，2.33(3H，s)，2.67(2H，s)，3.98(1H，brs)，7.00-7.18(1H，m)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz).
mp：164-171℃.
实施例63
4-[(2S，3S)-3-羟基-2，3-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104701451
使用4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(958mg)，(4S，5S)-4-羟基-4，5-二甲基吡咯烷-2-酮(500mg)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(286mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(148mg)和碳酸铯(1.55g)，且以与实施例62相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：508mg，52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.54(3H，s)，1.93(1H，s)，2.65(1H，d，J＝17.2Hz)，2.82(1H，d，J＝17.2Hz)，4.14(1H，q，J＝6.6Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.92(1H，d，J＝1.9Hz).
mp：134-137℃(乙酸乙酯/己烷).
实施例64
4-[(2S，3S)-3-羟基-2，3-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈
Figure GPA00001087104701452
使用4-溴-2-甲氧基苄腈(684mg)，(4S，5S)-4-羟基-4，5-二甲基吡咯烷-2-酮(500mg)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(286mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(148mg)和碳酸铯(1.55g)，且以与实施例62相同的方式，得到无色无定形固体状标题化合物(产量：410mg，48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，d，J＝6.4Hz)，1.52(3H，s)，1.97(1H，s)，2.63(1H，d，J＝17.0Hz)，2.79(1H，d，J＝17.0Hz)，3.93(3H，s)，4.08(1H，q，J＝6.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.42(1H，d，J＝1.9Hz)，7.54(1H，d，J＝8.5Hz).
LCMS(m/z)：261(M+H)+.
实施例65
2-氟-4-[(2S，3S)-3-羟基-2，3-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104701461
使用4-溴-2-氟-3-甲基苄腈(484mg)，(4S，5S)-4-羟基-4，5-二甲基吡咯烷-2-酮(350mg)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(200mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(103mg)和碳酸铯(1.08g)，且以与实施例62相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：376mg，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H，d，J＝6.6Hz)，1.51(3H，s)，1.81(1H，s)，2.20(3H，d，J＝2.5Hz)，2.66-2.66(2H，m)，3.99(1H，q，J＝6.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.1，7.0Hz).
mp：138-141℃(乙酸乙酯/己烷).
实施例66
2-氯-4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-3-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701462
使用4-溴-2-氯苄腈(459mg)，(4S，5S)-5-乙基-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-酮(350mg)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(180mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(93mg)和碳酸铯(929mg)，且以与实施例62相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：318mg，56％)。
1H-NMR(CD3SOCD3)δ：0.86(3H，dd，J＝7.6，7.4Hz)，1.38(3H，s)，1.44-1.64(1H，m)，1.66-1.84(1H，m)，2.49(1H，d，J＝17.0Hz)，2.69(1H，d，J＝17.0Hz)，4.11(1H，dd，J＝7.7，3.4Hz)，5.30(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.97(1H，d，J＝8.7Hz)，8.00(1H，d，J＝1.9Hz).
mp：144-146℃(乙酸乙酯/己烷).
实施例67
2-氯-4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-3-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104701471
使用2-氯-4-碘-3-甲基苄腈(565mg)，(4S，5S)-5-乙基-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-酮(350mg)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(180mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(93mg)和碳酸铯(929mg)，且以与实施例62相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：132mg，22％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，dd，J＝7.6Hz)，1.31-1.51(1H，m)，1.59(3H，s)，1.63-1.84(1H，m)，1.68(1H，s)，2.32(3H，s)，2.67(2H，s)，3.77(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz).
mp：156-158℃(乙酸乙酯/己烷).
实施例68
4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-3-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104701481
使用4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(605mg)，(4S，5S)-5-乙基-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-酮(350mg)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(180mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(93mg)和碳酸铯(929mg)，且以与实施例62相同的方式，获得白色粉末状标题化合物(产量：422mg，66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，dd，J＝7.6，7.4Hz)，1.59(3H，s)，1.71(1H，dddd，J＝14.7，7.6，7.4，3.2Hz)，1.78(1H，s)，1.91(1H，dddd，J＝15.0，14.7，7.6，7.4Hz)，2.63(1H，d，J＝17.2Hz)，2.89(1H，d，J＝17.2Hz)，3.96(1H，dd，J＝7.7，3.4Hz)，7.75-7.91(2H，m)，7.99(1H，s).
mp：137-139℃(乙酸乙酯/己烷).
实施例69
2-氯-4-[(2S，3R)-3-环丙基-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701482
使用4-溴-2-氯苄腈(424mg)，(4R，5S)-4-环丙基-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(350mg)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(166mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(86mg)和碳酸铯(902mg)，且以与实施例62相同的方式，获得白色粉末状标题化合物(产量：58mg，11％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.29-0.53(4H，m)，0.97-1.20(1H，m)，1.12(3H，d，J＝6.2Hz)，2.37-2.65(2H，m)，4.33(1H，q，J＝6.2Hz)，4.97(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.7，1.7Hz)，7.90(1H，d，J＝1.7Hz)，7.97(1H，d，J＝8.7Hz).
mp：93-100℃(乙酸乙酯/己烷).
实施例70
2-氯-4-[(2S，3R)-3-环丙基-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
使用2-氯-4-碘-3-甲基苄腈(522mg)，(4R，5S)-4-环丙基-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(350mg)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(166mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(86mg)和碳酸铯(902mg)，且以与实施例62相同的方式，获得白色粉末状标题化合物(产量：308mg，54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.36-0.53(2H，m)，0.53-0.66(2H，m)，0.97-1.21(1H，m)，1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，1.69(1H，brs)，2.33(3H，s)，2.38(1H，d，J＝17.0Hz)，2.53(1H，d，J＝17.0Hz)，4.13(1H，brs)，7.06-7.19(1H，m)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz).
mp：231-236℃(乙酸乙酯/己烷).
实施例71
4-[(2S，3R)-3-环丙基-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001087104701492
使用4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(558mg)，(4R，5S)-4-环丙基-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(350mg)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(166mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(86mg)和碳酸铯(902mg)，且以与实施例62相同的方式，得到黄色粉末状标题化合物(产量：123mg，20％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.38-0.69(4H，m)，1.09-1.25(1H，m)，1.32(3H，d，J＝6.4Hz)，1.70(1H，s)，2.53(1H，d，J＝17.2Hz)，2.62(1H，d，J＝17.2Hz)，4.26(1H，q，J＝6.4Hz)，7.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，s).
mp：84-90℃.
实施例72
2-氯-4-[(2S，3R)-3-环丙基-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701501
使用4-溴-2-氯苄腈(389mg)，(4R，5S)-4-环丙基-5-乙基-4-羟基吡咯烷-2-酮(350mg)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(153mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(79mg)和碳酸铯(786mg)，且以与实施例62相同的方式，得到淡黄色晶体状标题化合物(产量：104mg，20％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.38-0.53(2H，m)，0.53-0.69(2H，m)，0.99(3H，dd，J＝7.5，7.4Hz)，1.12-1.33(1H，m)，1.62-1.78(1H，m)，1.65(1H，s)，1.80-2.01(1H，m)，2.50(1H，d，J＝17.2Hz)，2.74(1H，d，J＝17.2Hz)，4.00(1H，dd，J＝7.6，3.1Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.81(1H，d，J＝2.1Hz).
mp：128-132℃(乙酸乙酯/正庚烷).
实施例73
2-氯-4-[(2S，3R)-3-环丙基-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104701511
使用2-氯-4-碘-3-甲基苄腈(478mg)，(4R，5S)-4-环丙基-5-乙基-4-羟基吡咯烷-2-酮(350mg)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(153mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(79mg)和碳酸铯(786mg)，且以与实施例62相同的方式，得到无色晶体状的标题化合物(产量：78mg，14％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.39-0.53(4H，m)，0.76(3H，dd，J＝6.8，6.6Hz)，1.08-1.27(2H，m)，1.60-1.75(1H，m)，2.24(3H，s)，2.29(1H，d，J＝6.2Hz)，2.49-2.62(1H，m)，4.05(1H，brs)，4.95(1H，brs)，7.45-7.49(1H，m)，7.90(1H，d，J＝8.3Hz).
mp：177-179℃(乙酸乙酯/正庚烷).
实施例74
2-氯-4-[(4R，5S)-5-乙基-3，3-二氟-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701512
使用4-溴-2-氯苄腈(2.28g)，(4R，5S)-5-乙基-3，3-二氟-4-羟基吡咯烷-2-酮(2.00g)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(954mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(554mg)和碳酸铯(4.84g)，且以与实施例62相同的方式，得到淡黄色晶体状标题化合物(产量：153mg，10％)。
1H-NMR(CD3SOCD3)δ：0.83(3H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，1.30-1.79(2H，m)，4.45-4.78(2H，m)，6.54(1H，d，J＝4.2Hz)，7.76(1H，d，J＝8.7Hz)，8.06(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.7Hz).
mp：137-140℃(乙酸乙酯/己烷).
实施例75
4-[(4R，5S)-5-乙基-3，3-二氟-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈
Figure GPA00001087104701521
使用4-溴-2-甲氧基苄腈(2.14g)，(4R，5S)-5-乙基-3，3-二氟-4-羟基吡咯烷-2-酮(2.00g)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(954mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(554mg)和碳酸铯(4.84g)，且以与实施例62相同的方式，获得白色粉末状标题化合物(产量：895mg，30％)。
1H-NMR(CD3SOCD3)δ：0.83(3H，dd，J＝7.3Hz)，1.35-1.79(2H，m)，3.93(3H，s)，4.45-4.74(2H，m)，6.53(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz).
mp：161-164℃(乙酸乙酯/己烷).
实施例76
4-[(4R，5S)-5-乙基-3，3-二氟-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-氟-3-甲基苄腈
Figure GPA00001087104701522
将[(1S)-1-甲酰基丙基]氨基甲酸苄基酯(3.00g)和溴二氟乙酸乙酯(4.21g)在乙腈(110mL)中的溶液在氮气氛下用冰冷却，且添加氯化三(三苯基鏻)合铑(I)(tris(triphenylphosphonium)rhodium(I)chloride)(126mg)。将混合物在相同温度搅拌30分钟，添加1.0mol/L-二乙基锌/己烷溶液(20.3mL)，且将混合物在相同温度搅拌4小时并在室温搅拌14小时。将水(100mL)添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝0→30％)。将所得油状物溶于甲醇(10mL)，且将该溶液用冰冷却。添加1mol/L氢氧化钠水溶液(7.2mL)，且将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，且将乙酸乙酯和水添加至所得残余物。分离水层，添加6mol/L盐酸，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层在减压下浓缩，将所得残余物溶于甲醇(10mL)，且添加1mol/L氢氧化钠水溶液(4.37mL)和10％钯碳(含50％水，146mg)。将反应溶液在氢气氛下搅拌20小时，且通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，且将所得残余物溶于二甲亚砜(10mL)。添加2，4-二氟-3-甲基苄腈(982mg)和二异丙基乙基胺(2.47mL)，且将混合物在100℃搅拌12小时。将反应溶液冷却至室温，添加1mol/L盐酸水溶液(30mL)，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层在减压下浓缩，将乙酸(5mL)添加至残余物，且将混合物在100℃搅拌18小时。将反应溶液冷却至室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，且混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝20→50％，碱性硅胶洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝60→100％)，且所得固体从乙酸乙酯/乙醚/己烷重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：91mg，2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.79(3H，dd，J＝7.2，7.0Hz)，1.17-1.39(1H，m)，1.46-1.69(1H，m)，2.08(3H，s)，4.26(1H，brs)，4.57-4.70(1H，m)，6.57(1H，brs)，7.47(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.6Hz).
mp：176-180℃(乙酸乙酯/乙醚/己烷).
实施例77
4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈
Figure GPA00001087104701531
将(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基吡咯烷-2-酮(340mg)，4-碘-2-甲氧基苄腈(434mg)，碳酸铯(683mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(64.0mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(121mg)在二噁烷(10mL)中的溶液在80℃在氩气氛下搅拌6.5小时。温度回到室温后，将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝99∶1→1∶1)。将所得残余物溶于乙醇(10mL)-四氢呋喃(10mL)，添加6mol/L盐酸(4.66mL)，且将混合物在室温搅拌过夜。将混合物在冰冷却下用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，且在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶9)，且从四氢呋喃-己烷重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：115mg，32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.68-1.82(3H，m)，2.62-2.70(1H，m)，2.81-2.90(1H，m)，3.94(3H，s)，4.08-4.17(1H，m)，4.62-4.72(1H，m)，6.80(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.31(1H，d，J＝1.7Hz)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz).
mp：158-160℃.
实施例78
2-氯-4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟苄腈
Figure GPA00001087104701541
将(4S，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-乙基吡咯烷-2-酮(300mg)，2-氯-3-氟-4-碘苄腈(416mg)，碳酸铯(602mg)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(56.4mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(107mg)在二噁烷(10mL)中的溶液在80℃在氩气氛下搅拌过夜。温度回到室温后，将水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷→己烷-乙酸乙酯＝2∶1)。将所得残余物溶于乙醇(10mL)-四氢呋喃(10mL)，添加浓盐酸(2.06mL)，且将混合物在室温搅拌过夜。将混合物在冰冷却下用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，且在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷→乙酸乙酯)，且从己烷-乙酸乙酯重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：86mg，25％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.74(3H，m)，2.61(1H，dd，J＝17.6，1.5Hz)，2.86(1H，dd，J＝17.4，5.7Hz)，4.06-4.16(1H，m)，4.59-4.68(1H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.50-7.55(1H，m).
mp：142-144℃.
实施例79
外消旋-4-[(2S，3S)-2-苄基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-氯苄腈
Figure GPA00001087104701551
在0℃向4-(2-苄基-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氯苄腈(400mg)和乙酸(0.60mL)在乙腈(20mL)中的混合物中逐小部分地添加硼氢化钠(86mg)。将混合物温热至室温，并搅拌3小时。添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，且在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→乙酸乙酯)，且从四氢呋喃-己烷重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：310mg，77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.38(1H，dd，J＝16.8，5.7Hz)，2.65(1H，dd，J＝16.8，6.8Hz)，2.82(1H，dd，J＝13.6，5.3Hz)，3.01(1H，dd，J＝13.6，7.7Hz)，4.34(1H，br.s.)，4.65-4.74(1H，m)，5.61(1H，d，J＝2.6Hz)，7.09-7.24(5H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.76(1H，d，J＝2.1Hz)，7.89(1H，d，J＝8.7Hz).
mp：168-169℃.
实施例80
2-氯-4-[(2S，3S)-3-羟基-5-氧代-2-丙基吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701561
在0℃向2-氯-4-(3-羟基-5-氧代-2-丙基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)苄腈(800mg)和乙酸(1.82mL)在乙腈(25mL)中的混合物中逐小部分地添加硼氢化钠(273mg)。将混合物温热至室温并搅拌1小时。添加水和饱和盐水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，且在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→乙酸乙酯)，且从四氢呋喃-己烷重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：578mg，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.28-1.81(4H，m)，1.90(1H，d，J＝4.9Hz)，2.61-2.88(2H，m)，4.14-4.24(1H，m)，4.59-4.69(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.64(1H，d，J＝1.9Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz).
mp：143-146℃.
实施例81
外消旋-2-氯-4-[(2S，3S)-2-(4-氟苄基)-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701562
在0℃向2-氯-4-[2-(4-氟苄基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]苄腈(1.00g)和乙酸(1.84mL)在乙腈(10mL)中的混合物中逐小部分地添加硼氢化钠(276mg)。将混合物温热至室温并搅拌1小时。添加水和饱和盐水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，且在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→乙酸乙酯)，且从四氢呋喃-己烷重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：717mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.89(1H，d，J＝4.3Hz)，2.47-2.58(1H，m)，2.70-2.82(1H，m)，2.93-3.12(2H，m)，4.44-4.58(2H，m)，6.94-7.04(2H，m)，7.13-7.23(2H，m)，7.47(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.65-7.71(2H，m).
mp：154-156℃.
实施例82
2-氯-4-[(2S，3S)-3-羟基-2-(1-甲基乙基)-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701571
在0℃向2-氯-4-[3-羟基-2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]苄腈(300mg)和乙酸(0.68mL)在乙腈(10mL)中的混合物中逐小部分地添加硼氢化钠(103mg)。将混合物温热至室温并搅拌1小时。添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，且在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→乙酸乙酯)，且从己烷-乙酸乙酯重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：76mg，25％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，d，J＝7.2Hz)，1.08(3H，d，J＝7.2Hz)，1.90(1H，d，J＝4.9Hz)，2.19-2.38(1H，m)，2.65-2.89(2H，m)，4.22-4.28(1H，m)，4.79-4.90(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，d，J＝1.9Hz).
mp：100-102℃.
实施例83
外消旋-2-氯-4-[(2S，3S)-2-(4-氰基苄基)-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
Figure GPA00001087104701581
在0℃向2-氯-4-[2-(4-氰基苄基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]苄腈(300mg)和乙酸(0.54mL)在乙腈(10mL)中的混合物中逐小部分地添加硼氢化钠(81mg)。将混合物温热至室温并搅拌1小时。添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，且在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→乙酸乙酯)，且从四氢呋喃-己烷重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：162mg，54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.97(1H，d，J＝4.5Hz)，2.52(1H，dd，J＝17.3，4.2Hz)，2.72-2.85(1H，m)，3.01-3.24(2H，m)，4.47-4.58(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.60(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，d，J＝1.9Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz).
mp：176-178℃.
实施例84
2-氯-4-[(2S，3S)-2-(环丙基甲基)-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈
在0℃向2-氯-4-[2-(环丙基甲基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]苄腈(400mg)和乙酸(0.87mL)在乙腈(10mL)中的混合物中逐小部分地添加硼氢化钠(131mg)。将混合物温热至室温并搅拌1小时。添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，且在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→乙酸乙酯)，且从四氢呋喃-己烷重结晶，得到无色晶体状的标题化合物(产量：310mg，77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06-0.16(2H，m)，0.46-0.56(2H，m)，0.66-0.79(1H，m)，1.41-1.52(1H，m)，1.74-1.87(1H，m)，1.96(1H，d，J＝4.7Hz)，2.68-2.91(2H，m)，4.31-4.39(1H，m)，4.71-4.80(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.63-7.69(2H，m).
mp：137-139℃.
实验例1AR结合抑制测试
向含野生型雄激素受体(AR)的溶液中添加放射性标记米勃龙(mibolerone)(3nM)和化合物(100nM)，且将该混合物在4℃培养3小时。通过葡聚糖/活性炭方法(dextran/charcoal method)分离B(Bound，结合的)/F(Free，游离的)。测量B的标记读数，并计算化合物的抑制率。结果示于表1。
表1
  化合物实施例号   100nM时的抑制率(％)
  8   90
  17   90
  40   90
  41   96
  55   99
  59   94
  74   97
  75   95
实验例2使用Cos-7细胞在指示器测试系统中的化合物评估
将Cos-7(5,000,000细胞)接种在150cm2瓶中，并在培养基(含10％葡聚糖炭(DCC)-胎牛血清(FBS)、2mM谷氨酰胺的DMEM培养基)中培养24小时。将含AR基因的载体DNA和含萤光素酶基因的载体DNA通过脂质体方法共转染，该萤光素酶基因结合在衍生自MMTV(小鼠乳房肿瘤病毒)的雄激素响应启动子(androgen responsive promoter)的下游。培养4小时后，收集细胞，将10,000个细胞铺板于96孔板并培养2小时。添加5α-二氢睾酮(1μM)或化合物(100nM)，且将细胞进一步培养24小时，然后测量萤光素酶活性。化合物的诱导率通过将添加5α-二氢睾酮(1μM)诱导的萤光素酶活性作为100而计算。结果示于表2。
表2
  化合物实施例号   100nM时的诱导率(％)
  8   106
  化合物实施例号   100nM时的诱导率(％)
  17   23
  40   40
  41   81
  55   80
  59   67
  74   79
  75   69
制剂实施例1含实施例1的化合物的注射剂
(1)实施例1的化合物 5.0mg
(2)氯化钠          20.0mg
(3)蒸馏水          使总共为2ml的量
将实施例1的化合物(5.0mg)和氯化钠(20.0mg)溶于蒸馏水，且将水添加至总量为2.0ml。过滤溶液，且无菌填充入安瓿(2ml)中。将该安瓿灭菌并密封以得到注射用溶液。
工业应用
本发明的化合物作为雄激素受体调节剂(特别是激动剂)具有优异的作用，且用于预防或治疗性腺功能减退症、男性更年期疾病、虚弱、恶病质、骨质疏松等，这些疾病给药雄激素受体调节剂(特别是激动剂)是有效的。
本申请基于日本提交的专利申请号2007-205966和2007-299658，其内容在此全部引入作为参考。
尽管本发明已通过参考本发明的优选实施方案提供或描述，然而，本领域技术人员应理解可对形式和细节进行各种修改而不偏离所附权利要求所述的范围。所有说明书中提及或引用的专利、专利出版物和其它出版物以其整体在此引入作为参考。

Claims (24)

1.式(I)表示的化合物或其盐
Figure FPA00001087104600011
其中
R1为氢原子，卤素原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团或经由硫原子连接的基团；
R2为氢原子，卤素原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团或经由硫原子连接的基团；
R3为吸电子基团；
R4为氢原子，卤素原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团或经由硫原子连接的基团；
R5为氢原子，卤素原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团或经由硫原子连接的基团；
R6为氢原子，卤素原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团或经由硫原子连接的基团；
R7为任选具有取代基的烷基或任选具有取代基的芳烷基；
R8为氢原子，任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的烯基或任选具有取代基的环烷基；
R9为经由氧原子连接的基团；和
环A为任选进一步具有取代基的5-或6-元环，在该情况下，环A可为与C3-6环烷烃形成螺键的5-或6-元环。
2.权利要求1所述的化合物或盐，其中环A为任选进一步具有取代基的吡咯烷环或任选进一步具有取代基的哌啶环，该吡咯烷环和哌啶环任选与C3-6环烷烃形成螺键。
3.权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1为氢原子，卤素原子或任选具有取代基的低级烷基；
R2为卤素原子，任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的低级烷氧基；
R3为氰基；
R4为氢原子或卤素原子；
R5为氢原子；
R6为氢原子；
R7为任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的芳烷基；
R8为氢原子，任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的C3-6环烷基；
R9为羟基；和
环A为任选具有1或2个选自卤素原子、任选具有羟基的低级烷基、低级烯基和芳烷基的取代基的吡咯烷环，或与C3-6环烷烃形成螺键的吡咯烷环。
4.权利要求1所述的化合物或盐，其中该式(I)为式(I’)
其中
R1为氢原子，卤素原子或任选具有取代基的低级烷基；
R2为卤素原子，任选具有卤素原子的低级烷基或任选具有卤素原子的低级烷氧基；
R4为氢原子或卤素原子；
R5和R6各自为氢原子；
R7为任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的芳烷基；
R8为氢原子，任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的C3-6环烷基；和
R10和R11相同或不同且各自为氢原子，卤素原子，任选具有羟基的低级烷基，低级烯基或芳烷基；
在该情况下，R10和R11可与相邻碳原子形成C3-6环烷烃。
5.权利要求4所述的化合物或盐，其中R1为氢原子，卤素原子或低级烷基；
R2为卤素原子，任选具有卤素原子的低级烷基或任选具有卤素原子的低级烷氧基；
R7为任选具有选自羟基、低级烷氧基和C3-6环烷基的取代基的低级烷基，或任选具有选自卤素原子和氰基的取代基的芳烷基；
R8为氢原子、低级烷基或C3-6环烷基；和
R10和R11相同或不同且各自为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烯基、芳烷基或被羟基取代的低级烷基(在该情况下，R10和R11任选与相邻碳原子形成环丙烷)。
6.4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈，或其盐。
7.2-氯-4-[(4S，5S)-4-羟基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈，或其盐。
8.4-[(4R，5S)-5-乙基-3，3-二氟-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈，或其盐。
9.2-氯-4-[(2S，3S，4S)-2-乙基-3-羟基-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈，或其盐。
10.2-氯-4-[(4R，5S)-5-乙基-3，3-二氟-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈，或其盐。
11.4-[(2S，3S)-2-乙基-3-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈。
12.2-氯-4-[(4S，5S)-4-羟基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈。
13.4-[(4R，5S)-5-乙基-3，3-二氟-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苄腈。
14.2-氯-4-[(2S，3S，4S)-2-乙基-3-羟基-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]苄腈。
15.2-氯-4-[(4R，5S)-5-乙基-3，3-二氟-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]苄腈。
16.权利要求1的化合物或盐的前药。
17.药物，该药物包含权利要求1的化合物或盐，或它们的前药。
18.权利要求17的药物，其为雄激素受体调节剂。
19.权利要求17的药物，其为雄激素受体激动剂。
20.权利要求17的药物，其为组织选择性雄激素受体调节剂。
21.权利要求17的药物，其为预防或治疗性腺功能减退症、男性更年期疾病、虚弱、恶病质或骨质疏松的药物。
22.权利要求17的药物，其为虚弱抑制剂，肌力增强剂，肌肉增加剂，恶病质抑制剂，体重减轻抑制剂，预防或治疗前列腺肥大、肌萎缩或疾病引起的肌肉损失的药物或用于减少前列腺重量的药物。
23.在哺乳动物中预防或治疗性腺功能减退症、男性更年期疾病、虚弱、恶病质或骨质疏松的方法，其包括给药有效量的权利要求1的化合物或盐或它们的前药。
24.权利要求1的化合物或盐或它们的前药在制备用于预防或治疗性腺功能减退症、男性更年期疾病、虚弱、恶病质或骨质疏松的药物中的用途。
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